DK159150B - Isocyanomethylforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling af et oxadiazolimidazobenzodiazepinderivat - Google Patents
Isocyanomethylforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling af et oxadiazolimidazobenzodiazepinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- DK159150B DK159150B DK063388A DK63388A DK159150B DK 159150 B DK159150 B DK 159150B DK 063388 A DK063388 A DK 063388A DK 63388 A DK63388 A DK 63388A DK 159150 B DK159150 B DK 159150B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- isocyanomethyl
- alkyl
- mmol
- derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
i
DK 159150 B
Opfindelsen angår en hidtil ukendt isocyanomethylforbindelse og en fremgangsmåde til anvendelse af denne forbindelse til fremstilling af et oxadiazolimidazobenzodiazepinderivat. Dette derivat er anvendeligt i psykofarmaceutiske præparater såsom krampehæmmende midler, 5 angsthæmmende midler, hypnotiske midler og nootropiske midler.
Det nævnte oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivat har den almene formel I: i» Is y *3 oy ·
ii V
ra o 15 3 hvor R har formlen 2° _T\l 7-° V y-R1 eller \ R1
N N
1 4
hvor R betegner Cj r-alkyl eller C^ g-cycloalkyl, og hvor R
25 betegner hydrogen og R5 betegner C16-alkyl, eller hvor R4 og R5 tilsammen betegner en 2-4 ledet alkylenkæde, og RA betegner Cj_g- al kyl.
Europæisk patentansøgning nr. 109.921 omtaler forskellige oxadiazo-30 lylderivater af imidazobenzodiazepiner, som er i stand til at fortrænge flunitrazepam fra benzodiazepinreceptorer.
Europæisk patentansøgning nr. 150.040 omtaler også oxadiazolylderivater af imidazobenzodiazepiner. Skønt denne patentansøgnings 35
DK 159150 B
2
generiske krav inkluderer forbindelser med den almene formel II
^ N.
R3 ød
A H \S
R O R
3 4 5 A
hvor R , R , R og R har de ovennævnte betydninger, indeholder 10 Europæisk patentansøgning nr. 150.040 ingen specifik omtale af n forbindelser, hvor R betegner alkoxy eller lavere alkyl.
Det har vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har forbedrede farmaceutiske 15 egenskaber sammenlignet med kendte, beslægtede forbindelser.
Det er velkendt (Squires, R.F. og Bræstrup, C., Nature (London) 266.
(1977) 734), at specifikke steder i centralnervesystemet udviser en stor specifik affinitet for binding af 1,4- og 1,5-benzodiazepiner.
20 Disse steder kaldes benzodiazepinreceptorer.
Den farmaceutiske virkning af sådanne forbindelser kan illustreres ved at bestemme deres evne til at fortrænge radioaktivt mærket flunitrazepam og ethyl-3-carboxylat-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-25 8-fluoro-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin (^H-RO 15-1788) fra sådanne benzodiazepinreceptorer.
Fortrængningsaktiviteten af forbindelserne er blevet fastslået ved at bestemme ICgg- og EDgg-værdierne. ICgg-værdien repræsenterer den 30 koncentration (nM, 30°C), som forårsager en fortrængning af 50% af den specifikke binding af H-RO 15-1788 fra benzodiazepinreceptorerne i prøver, der omfatter en samlet mængde på 1 ml.
Fortrængningsprøven foretages på følgende måde: 35
750 /il rottehjerne cortikalmembranhomogenat inkuberes med 1Q0 /il af 5 nM ^H-RO 15-1788 i vand ved 30°C. 100 /il af en opløsning af prøveforbindelsen og 50 /il af Krebs puffer tilsættes. Efter inkubation stoppes bindingsreaktionen ved filtrering gennem Whatman GF/B
DK 159150 B
3 glasfiberfiltre efterfulgt af 2 x 5 ml vask med iskold puffer, og radioaktiviteten måles ved scintillationstælling. ICgQ-værdien bestemmes på basis af mindst 4 koncentrationer af prøveforbindelsen og ved log/probitanalyse af resultaterne.
5 EDgQ-værdien repræsenterer den dosis (mg/kg) af en prøveforbindelse, hvormed den specifikke binding af flunitrazepam til benzodiazepin-receptorer i en levende hjerne reduceres til 50% af kontrolværdien.
10 Et sådant in vivo forsøg udføres på følgende måde:
Grupper af mus injiceres med prøveforbindelsen i forskellige doser 3 og sædvanligvis subkutant. 15 minutter senere gives H-flunitrazepam intravenøst i musene og efter yderligere 20 minutter aflives musene, 15 deres forhjernemembraner fjernes, og radioaktiviteten i disse forhjernemembraner måles ved scintillationstælling. EDgQ-værdien bestemmes ud fra dosis-responskurver.
Ovennævnte europæiske patentansøgning nr. 109921 beskriver to 20 fremgangsmåder til fremstilling af oxadiazolimidazobenzodiazepinde-rivater. Den første af fremgangsmåderne omfatter følgende reaktioner: 25 30 35
DK 159150 B
4 5 Ρ&· — ρίΓ 3 RA1 o ch3 „ : ry-o-o - p£ 20 o c >NOH yOv* 12=-, JKt iu-
K O CH
30 H3 35
DK 159150 B
5 hvori betegner hydrogen eller en chlor- eller fluor- eller nitrosub-stituent i 7- eller 8-stillingen og 5 X betegner en "leaving group".
Den anden af de nævnte fremgangsmåder omfatter følgende reaktioner: 10 O~C02Et • lu — Hl O 3 20 rN>~C ONH, fV.
- ^ uf- O 3 RAI II CH- 25 O 3
NOH
rVcf rvKf 30 nh2 r^VN \ ^k^~c2u5 n\ — m.
o 35
DK 159150 B
6 hvori
Al R betegner H eller en chlor-, fluor- eller nitrosubstituent i 7-eller 8-sti11 ingen og X betegner en "leaving group".
5
Samtlige de i europæisk patentansøgning nr. 150 040 konkret beskrevne oxadiazolforbindelser fremstilles ved en fremgangsmåde, der er analog med den ovenfor beskrevne.
10 Begge kendte fremgangsmåder omfatter en række trin, hvilket ikke alene gør dem langsomme og besværlige, men også vanskeliggør opnåelse af høje udbytter. Hvis der ved hvert trin i en flertrinsreaktion kan opnås et udbytte på højest 90 % vil det endelige udbytte således højest kunne blive 64 % ved en 4-trinsreaktion og 58 % ved 15 en 5-trinsreaktion.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel 20
[o t y- r (HD
25 RA o X rS
4 5 A
hvor R , R , og R har de ovenfor angivne betydninger, og Y betegner en fraspaltelig gruppe, omsættes med en forbindelse med formlen 30 CN - CH2 - R3 (IV) 3 hvor R har den ovenfor angivne betydning.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der således fremstilles 35 forbindelser med formlen I ved en 1-trinsreaktion, dvs. en reaktion, der er 3 henholdsvis 4 trin kortere end de ovenfor omtalte kendte fremgangsmåder, hvilket ikke alene gør fremgangsmåden mere velegnet til industriel anvendelse, men også fører til væsentligt øgede udbytter.
DK 159150 B
7
Resultaterne, der opnås ved at underkaste nogle forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen afprøvning til bestemmelse af ICgQ- og EDgg-værdier, vil fremgå af den efterfølgende tabel 1.
5 10 15 20 25 30 35
DK 159150 B
8
® Tabel I
N\ ,
^/VR
N Λ 10 I Π V r4 (,) . ra 8 v I i in vitro in vivo 15 RAX~^ R4 R5 R3 IC50 nM EDS0 mg/kg (O) H CH3 ~4.n3^/ 44.8 2.2 2° ^3 o_n · [(¾ -CH2CH2- 30 °·4
N
C»3 \Γ\Χ -CH_CH0- / \\ 0.2 0.7
25 ^ 2 2 \V
CH3 N O
'(θ£ H “3 56 °·5 t CF3 30 ___ 35
DK 159150B
9
Udgangsmaterialerne til brug ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles ud fra kommercielt tilgængelige benzenderivater ved anvendelse af de i Europapatentansøgningerne nr. 109.921 og 27.214 og Synthesis, bind 10, s. 681-2 beskrevne metoder.
5
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan anvendes til formulering af farmaceutiske præparater f.eks. til oral og parenteral indgivelse hos pattedyr inklusive mennesker i overensstemmelse med sædvanlige gal eni ske farmaceutiske metoder.
10 Sædvanlige tilsætningsstoffer er sådanne farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, der er egnede til parenteral eller enteral indgivelse, og som ikke på skadelig vis reagerer med de aktive forbindelser.
15
Eksempler på sådanne bærere er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxy-ethoxyleret ricinusolie, gelatine, lactose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyremono-glycerider og fedtsyrediglycerider, pentaerythritolfedtsyreestere, 20 hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparater kan steriliseres, og om ønsket blandes med sådanne hjælpemidler som f.eks. smøremidler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, 25 salte til påvirkning af osmotisk tryk, puffere og/eller farvestoffer og lignende, som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.
Til parenteral anvendelse er injicerbare opløsninger eller suspen-30 sioner specielt egnede og fortrinsvis vandige opløsninger med den aktive forbindelse opløst i polyhydroxyleret ricinusolie.
Ampuller er hensigtsmæssige enhedsdoser.
35 Til oral anvendelse er tabletter, drageer eller kapsler, der indeholder talkum og/eller en kulhydratbærer eller binder eller lignende, specielt egnede, idet bæreren fortrinsvis er lactose og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse. En sirup, elixir eller lignende kan anvendes, hvori der kan bruges en sødet bærer.
DK 159150 B
10 I almindelighed anvendes forbindelserne i enhedsdosisform, idet en enhedsdosis omfatter 0,05-100 mg i en farmaceutisk acceptabel bærer.
Dosis af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge 5 opfindelsen er 0,1-300 mg/dag, fortrinsvis 1-30 mg/dag, når de indgives til patienter, f.eks. mennesker, som lægemiddel.
En typisk tablet, som kan fremstilles ved sædvanlige tabletteringsmetoder, indeholder: 10
Aktiv forbindelse 1,0 mg
Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
Avicel® 31,4 mg
Amberi ite® IRP 88 1,0 mg 15 Magnesiumstearat 0,25 mg Ph.Eur.
Opfindelsen vil nu blive beskrevet nærmere med henvisning til følgende eksempel: 20 Eksempel A. 3-CvcloDroDvl-5-isocvanomethvl-1.2.4-oxadiazol iL. 3-CvcloDroDvl-5-formvlaminomethv1-L2.4-oxadiazol.
25
En opløsning af ethyl formylaminomethylcarboxyl at (150 mmol) og cyclopropylcarboxamidoxim (100 mmol) i 100% EtOH (100 ml) tilsættes Na (200 mg) og en knust molekylsi (4A) (10 g). Den derved opnåede blanding omrøres og opvarmes til tilbagesvaling i 8 timer. Blandin-30 gen afkøles til stuetemperatur, filtreres gennem filter og filtratet inddampes i vakuum. Den olieagtige inddampningsrest deles i CHClg-fase, som tørres med Na2S0^ og inddampes.
bi 3-Cvcloproovl-5-i socvanomethvl-1♦2.4-oxadiazol 35
En omrørt blanding af 3-cyclopropyl-5-formylaminomethyl-l,2,4-oxadi-azol (60 mmol). og triethylamin (176 mmol) i CHgClg (100 ml) tilsættes dråbevis POClg (60 mmol) ved 0°C. Blandingen henstår derefter i 30 minutter med omrøring ved 0°C, hvorefter en opløsning af NaCOj
DK 159150 B
π (60 mmol) i HgO (50 ml) tilsættes. Blandingen opvarmes til stuetemperatur, hvorefter den organiske fase fraskilles, tørres og inddampes i vakuum. Inddampningsresten behandles med ether, dekanteres, og opløsningen inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form 5 af en olie.
Olien bruges uden yderligere rensning.
IR: cm”1: 2160.
10 3-ethyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol fremstilles ud fra 3-ethyl- 5-formylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol på lignende måde.
IR: cm"1: 2170.
15 B. 5-CvcloDropvl-3-isocvanomethvl-1.2.4-oxadiazol iL. Formviami nomethvl-carboxami doxi m 20 o,55 mol nyudskilt hydroxyl amin opløst i 370 ml methanol sættes til 53,6 g (0,638 mol) N-formylaminoacetonitril. Et isbad bruges til at holde temperaturen under 20°C under tilsætningen. Opløsningen får lov til at henstå natten over ved stuetemperatur, hvorefter den inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af blege 25 krystaller.
Dekomposition: 104-110°C.
L. 3-Formviami nomethvl-5-ethvl-1.2.4-oxadi azol 30
En blanding af 70 ml ethylpropionat, 20 g formylaminomethylcarboxa-midoxim, 1 g natrium og 30 g af en knust molekyl si (4Å) tilbagesvales i 300 ml abs. EtOH i 5 timer. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet inddampes. Den olieagtige inddampningsrest opslæmmes i 300 35 ml CHCl^, filtreres, og filtratet inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af en olie.
H-NMR (60 MHz, CDC13) 6 (ppm): 1,4 (3H, t, J=8 Hz), 2,9 (2H, q, J=Hz), 4,55 (2H,s), 7,8 (IH, bred-NH), 8,25 (IH,s).
DK 159150B
12 På lignende måde syntetiseres de følgende forbindelser ud fra passende ethyl estere: 3-formyl aminomethyl-5-cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol.
5 H-NMR (60 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,2 (4H,m), 2,8 (lH,m), 4,5 (2H, d, J=6 Hz), 7,8 (IH, bred-NH), 8,2 (IH,s).
3-formylami nomethyl-5-methyl-1,2,4-oxadi azol.
10 H-NMR (60 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,6 (3H,s), 4,6 (2H, d, J=3 Hz), 7,4 (IH, bred NH), 8,25 (IH,s).
3-formylaminoethyl-5-methoxymethyl-1,2,4-oxadiazol.
15 H-NMR (60 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,5 (3H,s), 4,7 (4H, s+d, J=6 Hz), 7,8 (IH, bred-NH), 8,25 (IH,s).
L. 5-CvcloproDvl-3-isocvanomethvl-1.2.4-oxadiazol 20
En omrørt opløsning af 5-cyclopropyl-3-formylaminomethyl-l,2,4-oxa-diazol (60 mmol) og triethylamin (176 mmol) i CH2C12 (100 ml) sættes dråbevis til P0C13 (60 mmol) ved 0°C. Blandingen får lov til at henstå i 30 minutter med omrøring ved 0°C, hvorefter en opløsning af 25 Na2C03 (60 mmol) i H20 (50 ml) tilsættes. Blandingen opvarmes til stuetemperatur, hvorefter den organiske fase fraskilles, tørres og inddampes i vakuum. Inddampningsresten behandles med ether og dekanteres, og opløsningen inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af en olie.
30
Olien bruges uden yderligere rensning.
IR: cm"1: 2160.
35 5-ethyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol, 5-methyl-3-isocyanome-thyl-1,2,4-oxadiazol og 5-methoxymethyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadi azol fremstilles på lignende måde. Alle forbindelserne er olier og kendetegnes ved deres IR-strækbånd ved 2160 cm"1.
13
DK 159150 B
C. 3-f 5-Ethvl-1.2.4-oxadiazol-3-vll-5.6-dihvdro-5-methvl-6-oxo-4H- 7-trifluormethvl-imidazon.5-aH1.4)benzodiazeDin 3.4- dihydro-4-methyl-6-trifluormethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5 5 (lH)dion (2 mmol) opløses i 15 ml tør dimethyl formamid (DMF) og tilsættes 2,5 mmol K-t-butylat. Opløsningen afkøles under til 20°C, hvorefter 2,6 mmol chlordiethylphosphat tilsættes.
Reaktionsblandingen holdes under Ng ved omrøring ved -20°C og 10 tilsættes en -30°C kold opløsning af 5-ethyl-3-isocyanomethyl- 1.2.4- oxadiazol (2,7 mmol), som er fremstillet som ovenfor beskrevet, og K-t-butylat 2,6 mmol i 15 ml tør DMF.
Den derved fremkomne blanding får lov at opvarme til stuetemperatur, 15 hvorefter den inddampes til tørhed i vakuum. Den olieagtige inddamp-ningsrest behandles med HgO/ether. Den organiske fase inddampes til tørhed i vakuum og inddampningsresten udkrystalliseres fra diethyl -ether til dannelse af 50 mg af ovennævnte forbindelse.
20 Smp. 230,4-231,3°C
3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-methyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-ox- o-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin, smp. 164°C, fremstilles på samme måde af 6-methyl-3,4-dihydro-4-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-25 2,5(lH)-dion ved omsætning med 3-ethyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxa-diazol fremstillet som ovenfor beskrevet.
30 35
Claims (4)
1. Isocyanomethylforbi ndel se med formlen
5 CN - CH2 - R3 (IV) 3 hvor R betegner -Ck'-Tm· N M 10 hvor R^ betegner Cj_g-alkyl eller C^g-cycloalkyl.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af et oxadiazolimidazobenzodiaze-pinderivat med formlen 15 V-r3 oa - » 'a 11 V 20. o R 3 hvor R betegner -O-.·..... N N
25 N 1 4 hvor R betegner C, .--alkyl eller C, K-cycloalkyl, og hvor R i_D 4 5 betegner hydrogen og R betegner C, ..-al kyl, eller hvor R og R 1-0 A tilsammen betegner en 2-4 ledet alkylenkæde, og R betegner Cj_g-alkyl kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene 30 formel R< (III)
35. Ty\ \ s R o R DK 159150 B hvor R^, og R^ har de ovenfor angivne betydninger og Y betegner en fraspaltelig gruppe, omsættes med en forbindelse med formlen CN - CH2 - R3 (IV) 5 3 hvor R har den ovenfor angivne betydning.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2 kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres under basiske betingelser. 10
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2 kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres under tilstedeværelse af et organisk opløsningsmiddel. 20 25 30 35
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK063388A DK159150C (da) | 1985-03-08 | 1988-02-08 | Isocyanomethylforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling af et oxadiazolimidazobenzodiazepinderivat |
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK108185 | 1985-03-08 | ||
| DK108085A DK108085A (da) | 1985-03-08 | 1985-03-08 | Nye oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf |
| DK108185A DK108185A (da) | 1985-03-08 | 1985-03-08 | Nye oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf |
| DK108085 | 1985-03-08 | ||
| DK220485A DK220485D0 (da) | 1985-05-17 | 1985-05-17 | Nye oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater samt fremgangsmaade tilfremstilling heraf |
| DK220385A DK220385D0 (da) | 1985-05-17 | 1985-05-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylderivater af imidazobenzodiazepiner og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
| DK220485 | 1985-05-17 | ||
| DK220385 | 1985-05-17 | ||
| DK476985 | 1985-10-17 | ||
| DK476985A DK476985D0 (da) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylderivater af imidazobenzodiazepiner og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
| DK63388 | 1988-02-08 | ||
| DK063388A DK159150C (da) | 1985-03-08 | 1988-02-08 | Isocyanomethylforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling af et oxadiazolimidazobenzodiazepinderivat |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK63388A DK63388A (da) | 1988-02-08 |
| DK63388D0 DK63388D0 (da) | 1988-02-08 |
| DK159150B true DK159150B (da) | 1990-09-10 |
| DK159150C DK159150C (da) | 1991-02-11 |
Family
ID=27512836
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK094686A DK157319C (da) | 1985-03-08 | 1986-02-28 | Oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater |
| DK063388A DK159150C (da) | 1985-03-08 | 1988-02-08 | Isocyanomethylforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling af et oxadiazolimidazobenzodiazepinderivat |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK094686A DK157319C (da) | 1985-03-08 | 1986-02-28 | Oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4670433A (da) |
| EP (1) | EP0197282A1 (da) |
| AU (1) | AU587802B2 (da) |
| CA (1) | CA1261322A (da) |
| DE (1) | DE197282T1 (da) |
| DK (2) | DK157319C (da) |
| FI (1) | FI860894A (da) |
| GR (1) | GR860639B (da) |
| NO (1) | NO165545C (da) |
| PT (1) | PT82115B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0150040B1 (de) * | 1984-01-19 | 1994-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazodiazepin-Derivate |
| US4622320A (en) * | 1985-05-17 | 1986-11-11 | As Ferrosan | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method |
| US4771051A (en) * | 1985-05-17 | 1988-09-13 | A/S Ferrosan | 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments |
| AU594676B2 (en) * | 1985-05-17 | 1990-03-15 | Novo Nordisk A/S | Oxadiazolyl imidazobenaodiazepine compound, pharmaceutical composition containing said compound, method of preparing said compound and method of treating a central nervous system ailment |
| DK174086D0 (da) * | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Ferrosan As | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| DK522187D0 (da) * | 1987-10-06 | 1987-10-06 | Ferrosan As | Imidozothienopyrimidiner, deres fremstilling og anvendelse |
| NZ234760A (en) * | 1989-08-18 | 1991-09-25 | Sterling Drug Inc | Antiviral oxazole compounds and compositions |
| CA2143246C (en) * | 1994-03-16 | 2000-08-22 | Thierry Godel | Imidazodiazepines |
| TW349100B (en) * | 1994-11-11 | 1999-01-01 | Hoffmann La Roche | Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines |
| GB9503601D0 (en) | 1995-02-23 | 1995-04-12 | Merck Sharp & Dohme | Method of treatment and method of manufacture of medicament |
| FI101305B (fi) * | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Map Medical Technologies Oy | Radiofarmaseuttisena aineena käyttökelpoiset radiojodatut bentsodiatse piini-johdannaiset ja niiden käyttö diagnostiikassa |
| US20090054412A1 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | John Alan Kemp | Treatment of Sleep Disorders |
| KR101589314B1 (ko) | 2007-08-20 | 2016-01-28 | 에보텍 인터내셔널 게엠베하 | 수면 장애의 치료 |
| GB0917612D0 (en) * | 2009-10-08 | 2009-11-25 | Ge Healthcare Ltd | In vivo imaging agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4031079A (en) * | 1975-09-22 | 1977-06-21 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Intermediates for 2-aminobenzodiazepine-5-ones |
| CA1143728A (en) * | 1979-10-04 | 1983-03-29 | Max Gerecke | Imidazodiazepine derivatives |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DK151808C (da) * | 1982-11-16 | 1988-06-20 | Ferrosan As | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater |
| EP0150040B1 (de) * | 1984-01-19 | 1994-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazodiazepin-Derivate |
-
1986
- 1986-02-24 AU AU54013/86A patent/AU587802B2/en not_active Ceased
- 1986-02-27 EP EP86102535A patent/EP0197282A1/en not_active Ceased
- 1986-02-27 DE DE198686102535T patent/DE197282T1/de active Pending
- 1986-02-28 PT PT82115A patent/PT82115B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-28 DK DK094686A patent/DK157319C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-03 FI FI860894A patent/FI860894A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-03-05 CA CA000503329A patent/CA1261322A/en not_active Expired
- 1986-03-06 US US06/837,100 patent/US4670433A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-07 GR GR860639A patent/GR860639B/el unknown
- 1986-03-07 NO NO860857A patent/NO165545C/no unknown
- 1986-12-16 US US06/942,162 patent/US4772696A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-16 US US06/942,200 patent/US4727153A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-02-08 DK DK063388A patent/DK159150C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4727153A (en) | 1988-02-23 |
| PT82115B (pt) | 1988-01-22 |
| DK157319B (da) | 1989-12-11 |
| FI860894A (fi) | 1986-09-09 |
| US4772696A (en) | 1988-09-20 |
| NO860857L (no) | 1986-09-09 |
| NO165545C (no) | 1991-02-27 |
| EP0197282A1 (en) | 1986-10-15 |
| US4670433A (en) | 1987-06-02 |
| DK63388A (da) | 1988-02-08 |
| CA1261322A (en) | 1989-09-26 |
| AU587802B2 (en) | 1989-08-31 |
| DK63388D0 (da) | 1988-02-08 |
| GR860639B (en) | 1986-06-26 |
| DK94686D0 (da) | 1986-02-28 |
| CA1266671C (da) | 1990-03-13 |
| NO165545B (no) | 1990-11-19 |
| FI860894A0 (fi) | 1986-03-03 |
| AU5401386A (en) | 1986-09-11 |
| DK157319C (da) | 1990-05-07 |
| DK159150C (da) | 1991-02-11 |
| DE197282T1 (de) | 1987-04-09 |
| DK94686A (da) | 1986-09-09 |
| PT82115A (en) | 1986-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0225013B1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| EP0362695B1 (de) | Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| DK159150B (da) | Isocyanomethylforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling af et oxadiazolimidazobenzodiazepinderivat | |
| US4902686A (en) | Tricyclic heterocyclic compounds and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments | |
| JPH01500996A (ja) | ２―置換―ｅ―縮合―〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミジン類及びそれを含有する医薬組成物 | |
| US4772599A (en) | Benzodiazepine derivatives and their preparation and use | |
| US5644057A (en) | Deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands | |
| HU183156B (en) | Process for producing pyrqzolo-quinoline derivatives | |
| US4992442A (en) | Pyrrolo(3,2-e)pyrazolo(1,5-a)pyrimidine derivative and medicine comprising the same | |
| DE3835842A1 (de) | Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
| JP5995841B2 (ja) | ３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド誘導体、その調製、およびその治療的使用 | |
| AU627181B2 (en) | Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use | |
| HU197011B (en) | Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same | |
| DK160097B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)benzodiazepin samt 3-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| US5100895A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| US5276028A (en) | Imidazoquinoxaline compounds | |
| US5260298A (en) | Imidazatriazoloquinazoline compounds and their use | |
| US4745112A (en) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method III | |
| PT86154B (pt) | Processo para a preparacao de novos pirrolobenzimidazoles e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| NO890989L (no) | Isocyanometylforbindelse samt fremgangsmaate for fremstilling av et oksadiazolimidazobenzodiazepinderivat. | |
| NO177749B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av 2,4,8-tri-substituerte 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaace-naftylen-3,5-(4H)-dioner | |
| DE60010311T2 (de) | Triazolpurin-derivate, medikamentzusammensetzungen, die diese enthalten und mittel, die affinität zum adenosin a3 rezeptor zeigen | |
| DK154837B (da) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepinforbindelse og farmaceutisk praeparat indeholdende samme | |
| DK154142B (da) | Imidazo(1,5-a)quinoxalinforbindelse samt praeparat indeholdende samme | |
| JPS61207385A (ja) | 新規オキサジアゾリルイミダゾベンゾジアゼピン誘導体および該化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |