NO165545B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye oksadiazolimidazo-benzodiazepinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye oksadiazolimidazo-benzodiazepinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165545B NO165545B NO860857A NO860857A NO165545B NO 165545 B NO165545 B NO 165545B NO 860857 A NO860857 A NO 860857A NO 860857 A NO860857 A NO 860857A NO 165545 B NO165545 B NO 165545B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- preparation
- compound
- oksadiazolimidazo
- therapeutic active
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- OUVUFAZUKYKNCJ-UHFFFAOYSA-N 4-imidazo[4,5-i][1,2]benzodiazepin-3-yloxadiazole Chemical class N=1N=C2C3=NC=NC3=CC=C2C=CC=1C1=CON=N1 OUVUFAZUKYKNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 4
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- -1 6- Methylisatoic acid Chemical compound 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DKTYBWNZGMFDNC-JTQLQIEISA-N (6as)-1-methyl-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2C DKTYBWNZGMFDNC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- AYFNYRYZQDBEIB-AWEZNQCLSA-N (7S)-5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-14-methyl-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaen-12-one Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2C)=C1C(ON=1)=NC=1C1CC1 AYFNYRYZQDBEIB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CFMIOXCGQIHWJP-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 CFMIOXCGQIHWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMOVLACKHLYYPM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methylbenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(N)=C1C(O)=O JMOVLACKHLYYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQMWCYHBHMGBDP-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzodiazepine-3,4-dione Chemical class N1C(=O)C(=O)C=C2C=CC=CC2=N1 VQMWCYHBHMGBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJBDXWPWJNDBOS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2C KJBDXWPWJNDBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSNVESLISHTIRS-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=CN2CC=CC2=C1 MSNVESLISHTIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- ZXQYNVAVKLMXEO-LBPRGKRZSA-N ethyl (7S)-13-methyl-11-oxo-2,4,10-triazatetracyclo[10.4.0.02,6.07,10]hexadeca-1(16),3,5,12,14-pentaene-5-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(C)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C2[C@@H]2CCN21 ZXQYNVAVKLMXEO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YSGOBGDYTSJDBX-ZDUSSCGKSA-N ethyl (7S)-14-methyl-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(C)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C2[C@@H]2CCCN21 YSGOBGDYTSJDBX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CC=NN=C2C3=NC=NC3=CC=C21 KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical class NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- JHRDEHLFNLLCQS-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-methylpropanimidamide Chemical compound CC(C)C(N)=NO JHRDEHLFNLLCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye oksadiazolylimidazobenzodiazepinderivater. Disse nye forbindelsene er egnet for anvendelse i psykofarmasøytiske preparater som antikonvulsjonsmidler, angstdempende midler, sovemidler og nootropiske midler.
De nye forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er oksadiazolylimidazobenzodiazepinderivater som har den generelle formel I: hvor R<3> betegner
hvori R" betyr C-^-g-alkyl eller C3_g-cykloalkyl og R<4> og R<5>
betyr sammen en 2-4 leddet alkylenkjede og RA betyr C-^-g-
alkyl.
Europeisk patentpublikasjon nr. 109 921 beskriver forskjel-
lige oksadiazolylderivater av imidazobenzodiazepiner som er i stand til å erstatte flunitrazepam fra benzodiazepin-
reseptorer.
Videre beskriver europeisk patentpublikasjon nr. 150 040 oksadiazolylderivater av imidazobenzodiazepiner. Selv om de generiske kravene i denne patentpublikasjonen innbefatter forbindelser som har generell formel II hvori R<3>, R<4>, R<5> og RA har de ovenfor angitte betydninger, inneholder europeisk patentpublikasjon nr. 150 040 ikke spesifikk beskrivelse av forbindelse hvori RA er alkoksy eller laverealkyl.
Det er funnet at de nye forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har forbedrede farmasøytiske egenskaper sammenlignet med velkjente beslektede forbindelser.
Det er velkjent (Squires, R.F. og Braestrup, C., Natur (London) 266, (1977) 734) at spesifikke posisjoner i sentralnervesystemet hos hvirveldyr viser en høy spesifikk affinitet for binding av 1,4- og 1,5-benzodiazepiner. Disse posisjonene kalles benzodiazepinreseptorer.
Den farmasøytiske potensen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved å bestemme evnen til utveksling av radioaktivt merket flunitrazepam og imidazo-benzodiazepin <3>H-R0 15-1788 fra slike benzodiazepinreseptorer.
Utvekslingsaktiviteten for forbindelser av formel I er
bestemt ved å bestemme IC50- og ED50-verdiene. ICsg-verdien representerer konsentrasjonen (nM, 30'C), som forårsaker en utveksling av 50 % av den spesifikke bindingen av <3>H-R015-1788 fra benzodiazepinreseptorer i prøver som innbefatter et totalt volum på 1 ml.
Utvekslingsforsøket utføres på følgende måte:
750 pl av hjernebarkmembranhomogenat fra rotte ble inkubert med 1000 pl av 5nM <3>H-R0 15-1788 i vann ved 30°C.
100 pl av en oppløsning av forsøksforbindelsen og 50 pl Krebs-buffer ble tilsatt. Etter inkubering ble bindingsreak-sjonen terminert ved filtrering gjennom "Whatman GF/B" glassfiberfiltre etterfulgt av 2x5 ml vask med iskald buffer og radioaktiviteten ble målt ved scintillasjonstelling. IC50 ble bestemt på basis av minst fire konsentrasjoner av forsøksforbindelsen, og ved "log/probit"-analyse av de resulterende data.
ED5Q-verdien representerer dosen (mg/kg) av et forsøksstoff som forårsaker at den spesifikke bindingen av flunitrazepam til benzodiazepinreseptorer i en levende hjerne reduseres til 50 % av kontrollverdien.
Et slikt in vitro forsøk utføres som følger:
Grupper av mus ble injisert med forsøksstoffet i forskjellige doser og vanligvis subkutant. 15 minutter senere ble <3>H-flunitrazepam gitt intravenøst til musene og etter ytter-ligere 20 minutter ble musene avlivet, membranen i forhjernen ble fjernet og radioaktiviteten av disse forhjernemembranene ble målt ved scintillasjonstelling. ED50-verdien ble bestemt fra dose-responskurver.
Resultatene som ble oppnådd ved å underkaste noen av forbindelsene av formel I de ovenfor nevnte forsøkene vil fremgå av den følgende tabell 1.
Forbindelsene av formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved omsetning av et reaktivt derivat av en forbindelse som har den generelle formel III
hvor R<4>, R<5> og RA har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse som har formel IV hvori R" har den ovenfor angitte betydning, slik at det er dannet en forbindelse som har formel I hvori R<3> er
hvor R" har betydningen angitt ovenfor.
Utgangsmaterialene for anvendelse i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelige benzenderivater ved fremgangsmåter som er beskrevet i de europeiske patentpublikasjoner nr. 109 921 og 27 214 og i Synthesis, bind .10, side 681-2.
Fremstillingen av forbindelser av formel I skal nå beskrives i større detalj med referanse til følgende eksempel:
Eksempel 1
A. 6- Metylisatoinsyreanhvdrid
29,6 g 2-amino-6-metyl-benzosyrehydroklorid i 250 ml tørr dioksan og 150 ml tørr tetrahydrofuran ble blandet med 23,46 g fosgen i 130 ml toluen. Blandingen ble omrørt ved 80-90°C i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og inndampet til et volum på ca. 100 ml, hvilket ga utfelling av 24,4 g av det ønskede produktet.
Følgende forbindelse bléksyntetisért fra den aktuelle aminobenzosyren på tilsvarende måte:
6-metoksyisatoinsyreanhydrid.
B. ( S )- 6- metvl- l. 2. 4. lla- tetrahydro- 5H- pvrrolo( 2. 1- c)( 1. 4)-benzodiazepin- 5. 11( 10H)- dion 10 g 6-metylisatoinsyreanhydrid og 7,1 g L-prolin i 100 ml dimetylsulfoksyd ble omrørt ved 100'C i 1 time. Blandingen ble avkjølt og helt i 250 ml vann. Den vandige oppløsningen ble gjort sur og ble ekstrahert med 3 x 75 ml kloroform. Den organiske fasen ble inndampet, hvilket ga 8,4 g av det ønskede produktet. Smeltepunkt 207,6-209,9°C.
Følgende forbindelse ble syntetisert fra det egnede isatoin-syreanhydridderivat på tilsvarende måte: (S)-5-metyl-l,10a-dihydro-aceto(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-4,10-(2H,9H)-dion ved reaksjon med L-azetidin.
C. Etvl ( S)- 8- metyl- ll. 12. 13. 13a- tetrahvdro- 9- okso- 9H-imidazo( 1. 5- a) pvrrolo( 2. 1- c)( 1. 4) benzodiazepin- 1-karboksvlat
8,1 g (S)-6-metyl-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo-(2, 1-c)(1,4)benzodiazepin-5,11(10H)-dion og 4,5 g K-t-butoksyd ble oppløst i 50 ml tørt dimetylformamid (DMF) og blandingen
ble omrørt i 10 minutter. Deretter ble det tilsatt 6,4 ml dietylklorfosfat og den resulterende blandingen ble avkjølt til —20° C og omrørt i 10 minutter.
En blanding av 5 g K-t-butoksyd og 4,9 ml etylisocyanoacetat i 20 ml tørr DMF ble tilsatt til den ovenfor fremstilte blandingen. Den resulterende blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, hvoretter den ble helt i en blanding av 4 ml eddik og 150 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med 200 ml metylenklorid. Den organisk fasen ble inndampet og søylekromatografert (kiselgel "Merck 60", etylacetat), hvilket ga 3,5 g av det ønskede produktet. Smeltepunkt 150,4-150,5"C.
Følgende forbindelser ble syntetisert fra de aktuelle benzodiazepin-dionene på tilsvarende måte: etyl (S)-8-metyl-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-(1,5-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-l-karboksylat, smp. 150,4-150, 5' C;
etyl (S)-8-metyl-10,11,12,12a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-(1,5-a)azeto(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-l-karboksylat, smp. 166,CC.
D. Acetamidoksim
13,8 g natrium, oppløst i 150 ml tørr metanol, ble tilsatt 40 g hydroksylaminhydroklorid i 300 ml tørr metanol. Det utfelte natriumklorid ble frafiltrert, hvoretter det ble tildryppet 34 ml acetonitril. Det ble omrørt ved romtemperatur natten over. Filtrering og inndampning ga 32,2 g av den ønskede forbindelsen.
Følgende forbindelser ble syntetisert fra egnede nitriler på tilsvarende måte:
Propionamidoksim,
isopropylkarboksamidoksim,
valeroamidoksim,
cyklopropylkarboksamidoksim.
E. S- l-( 5-( 3- etvl- l, 2. 4- oksadiaol)- yl)
8- metvl- 10. 11. 12. 12a- tetrahydro- 9- okso-9H- imidazol( 1. 5- a) azeto( 2. 1- c)( 1. 4)- benzodiazepin 50 mg natrium blir oppløst i 50 ml tørr etanol sammen med 5 g 4Å molekylsikter. 1,0 g propionamidoksim og 700 mg S-etyl 8-metyl-10,11,12,12a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo(1,5-a) azeto(2,1-c)(1,4)-benzodiazepin-l-karboksylat ble tilsatt og det ble tilbakekjølt i 4 timer. Det ble deretter filtrert og konsentrert i vakuum til ca. 10 ml. Tilsetning av vann resulterte i utfelling av 350 mg av det ønskede produktet. Smeltepunkt 2 04-204,10C.
Følgende forbindelser ble syntetisert fra de egnede karboksy-latene på tilsvarende måte: (S)-l-(5-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol)-yl)-8-metyl-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo(1,5-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin, smp. 170,3-170,5"C;
(S)-l-(5-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol)-yl)-8-metyl-10,11,12,12a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo(l,5-azeto(2,1-c)(1,4)benzodiazepin, smp. 204,4-204,6°C;
(S)-1-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-8-metyl-ll , 12 ,13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo(1,5-a)pyrrolo(2,1-c)(l,4)benzodiazepin, smp. 171,1-171,2'C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive oksadiazolylimidazobenzodiazepinderivater med den generelle formelen I:hvori R<3> betegnerhvori r" betyr <C>1_6-alkyl eller C3_g-<cy>kloalkyl og R<4> og R5 betyr sammen en 2-4 leddet alkylenkjede og RA betyr C^.g-alkyl, karakterisert ved omsetning av et reaktivt derivat av en forbindelse som har den generelle formelen IIIhvori R<4>, R<5> og RA har betydningene definert ovenfor, med en forbindelse som har formelen IVhvor r" har betydningen angitt ovenfor slik at det dannes en forbindelse som har formelen I, hvori R<3> erhvor r" har betydningen angitt ovenfor.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO890989A NO890989D0 (no) | 1985-03-08 | 1989-03-08 | Isocyanometylforbindelse samt fremgangsmaate for fremstilling av et oksadiazolimidazobenzodiazepinderivat. |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK108085A DK108085A (da) | 1985-03-08 | 1985-03-08 | Nye oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf |
| DK108185A DK108185A (da) | 1985-03-08 | 1985-03-08 | Nye oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf |
| DK220485A DK220485D0 (da) | 1985-05-17 | 1985-05-17 | Nye oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater samt fremgangsmaade tilfremstilling heraf |
| DK220385A DK220385D0 (da) | 1985-05-17 | 1985-05-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylderivater af imidazobenzodiazepiner og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
| DK476985A DK476985D0 (da) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylderivater af imidazobenzodiazepiner og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO860857L NO860857L (no) | 1986-09-09 |
| NO165545B true NO165545B (no) | 1990-11-19 |
| NO165545C NO165545C (no) | 1991-02-27 |
Family
ID=27512836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO860857A NO165545C (no) | 1985-03-08 | 1986-03-07 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye oksadiazolimidazo-benzodiazepinderivater. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4670433A (no) |
| EP (1) | EP0197282A1 (no) |
| AU (1) | AU587802B2 (no) |
| CA (1) | CA1261322A (no) |
| DE (1) | DE197282T1 (no) |
| DK (2) | DK157319C (no) |
| FI (1) | FI860894A (no) |
| GR (1) | GR860639B (no) |
| NO (1) | NO165545C (no) |
| PT (1) | PT82115B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1252462A (en) * | 1984-01-19 | 1989-04-11 | Walter Hunkeler | Imidazodiazepine derivatives |
| AU594676B2 (en) * | 1985-05-17 | 1990-03-15 | Novo Nordisk A/S | Oxadiazolyl imidazobenaodiazepine compound, pharmaceutical composition containing said compound, method of preparing said compound and method of treating a central nervous system ailment |
| US4771051A (en) * | 1985-05-17 | 1988-09-13 | A/S Ferrosan | 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments |
| US4622320A (en) * | 1985-05-17 | 1986-11-11 | As Ferrosan | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method |
| DK174086D0 (da) * | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Ferrosan As | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| DK522187D0 (da) * | 1987-10-06 | 1987-10-06 | Ferrosan As | Imidozothienopyrimidiner, deres fremstilling og anvendelse |
| NZ234760A (en) * | 1989-08-18 | 1991-09-25 | Sterling Drug Inc | Antiviral oxazole compounds and compositions |
| CA2143246C (en) * | 1994-03-16 | 2000-08-22 | Thierry Godel | Imidazodiazepines |
| TW349100B (en) * | 1994-11-11 | 1999-01-01 | Hoffmann La Roche | Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines |
| GB9503601D0 (en) | 1995-02-23 | 1995-04-12 | Merck Sharp & Dohme | Method of treatment and method of manufacture of medicament |
| FI101305B (fi) * | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Map Medical Technologies Oy | Radiofarmaseuttisena aineena käyttökelpoiset radiojodatut bentsodiatse piini-johdannaiset ja niiden käyttö diagnostiikassa |
| US20090054412A1 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | John Alan Kemp | Treatment of Sleep Disorders |
| BRPI0815579A2 (pt) * | 2007-08-20 | 2015-02-18 | Evotec Neurosciences Gmbh | Tratamento de distúrbio do sono |
| GB0917612D0 (en) * | 2009-10-08 | 2009-11-25 | Ge Healthcare Ltd | In vivo imaging agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4031079A (en) * | 1975-09-22 | 1977-06-21 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Intermediates for 2-aminobenzodiazepine-5-ones |
| CA1143728A (en) * | 1979-10-04 | 1983-03-29 | Max Gerecke | Imidazodiazepine derivatives |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DK151808C (da) * | 1982-11-16 | 1988-06-20 | Ferrosan As | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater |
| CA1252462A (en) * | 1984-01-19 | 1989-04-11 | Walter Hunkeler | Imidazodiazepine derivatives |
-
1986
- 1986-02-24 AU AU54013/86A patent/AU587802B2/en not_active Ceased
- 1986-02-27 EP EP86102535A patent/EP0197282A1/en not_active Ceased
- 1986-02-27 DE DE198686102535T patent/DE197282T1/de active Pending
- 1986-02-28 PT PT82115A patent/PT82115B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-28 DK DK094686A patent/DK157319C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-03 FI FI860894A patent/FI860894A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-03-05 CA CA000503329A patent/CA1261322A/en not_active Expired
- 1986-03-06 US US06/837,100 patent/US4670433A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-07 NO NO860857A patent/NO165545C/no unknown
- 1986-03-07 GR GR860639A patent/GR860639B/el unknown
- 1986-12-16 US US06/942,162 patent/US4772696A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-16 US US06/942,200 patent/US4727153A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-02-08 DK DK063388A patent/DK159150C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO165545C (no) | 1991-02-27 |
| FI860894A0 (fi) | 1986-03-03 |
| CA1261322A (en) | 1989-09-26 |
| US4772696A (en) | 1988-09-20 |
| DK63388D0 (da) | 1988-02-08 |
| DK63388A (da) | 1988-02-08 |
| US4727153A (en) | 1988-02-23 |
| NO860857L (no) | 1986-09-09 |
| AU587802B2 (en) | 1989-08-31 |
| DK159150C (da) | 1991-02-11 |
| AU5401386A (en) | 1986-09-11 |
| EP0197282A1 (en) | 1986-10-15 |
| DK157319B (da) | 1989-12-11 |
| CA1266671C (no) | 1990-03-13 |
| US4670433A (en) | 1987-06-02 |
| DE197282T1 (de) | 1987-04-09 |
| DK94686A (da) | 1986-09-09 |
| DK157319C (da) | 1990-05-07 |
| FI860894A (fi) | 1986-09-09 |
| PT82115A (en) | 1986-03-01 |
| DK159150B (da) | 1990-09-10 |
| DK94686D0 (da) | 1986-02-28 |
| PT82115B (pt) | 1988-01-22 |
| GR860639B (en) | 1986-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2014332C1 (ru) | Способ получения замещенных пирролов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| KR100443438B1 (ko) | 트리사이클릭벤즈아제핀바소프레신길항제 | |
| JP2799271B2 (ja) | 置換マレイミド類の製造方法 | |
| NO165545B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye oksadiazolimidazo-benzodiazepinderivater. | |
| CA2258885A1 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| IE914518A1 (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical¹compositions containing them and process for preparing same | |
| JP2002241379A (ja) | ３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体 | |
| AU613125B2 (en) | Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use | |
| AU4376897A (en) | Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives | |
| US4894377A (en) | β-carbolines and their use as medicinal agents | |
| Fremont et al. | Free radical cyclizations leading to four-membered rings. I. Beta-lactam production using tributyltin hydride | |
| US5700796A (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| US5968946A (en) | Heterocyclic derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| US3226393A (en) | N-substituted derivatives of mitomycin a and mitomycin c | |
| US5808060A (en) | Fused isoindolones | |
| Kurihara et al. | Reaction of ethyl 3‐ethoxymethylene‐2, 4‐dioxovalerate and ethyl ethoxymethyleneoxaloacetate with 3‐aminopyrazole analogs. Synthesis and chemistry of 3, 6, 7‐trisubstituted pyrazolo [1, 5‐a] pyrimidine derivatives | |
| CA1256877A (en) | .beta.-CARBOLIN-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND METHODS OF PREPARING THEM | |
| Massa et al. | Syntheses of 3b, 4, 6, 7-Tetrahydro-5h, 9h-pyrazino [2, 1-c] phyrolo [1, 2-a][1, 4] benzodiazepine, a valuable precursor of potential central nervous system agents | |
| WO1997013751A1 (en) | Indole carbamates as leukotriene antagonists | |
| Artico et al. | One‐pot synthesis of novel spiro‐annelated pyrrole‐containing heterocyclic systems from suitable synthons | |
| HU176315B (en) | Process for producing substituted aminocarbonyloxy-isoindolinone-, -pyrrolo-pyridine-, pyrrolo-pyrasine and oxathiino-pyrrole derivatives | |
| PT86154B (pt) | Processo para a preparacao de novos pirrolobenzimidazoles e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CA1266671A (en) | Oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives, a method of preparing the same, pharmaceutical compositions thereof, and method of treating therewith | |
| Cao et al. | Synthesis of (3, 5‐Aryl/methyl‐1H‐Pyrazol‐1‐yl)‐(5‐Arylamino‐2H‐1, 2, 3‐Triazol‐4‐yl) Methanone | |
| Migliara et al. | Hydrazinolysis of 4‐acyl and 4‐ethoxycarbonyl‐3H‐imidazo [1, 5‐b]‐pyridazine‐5, 7‐(6H) diones: 8‐Oxo‐1, 4, 7, 8‐tetrahydropyridazino‐[4, 5‐c] pyridazine, 8‐oxo‐7, 8‐dihydropyridazino [4, 5‐c] pyridazine and 5, 8‐dioxo‐1, 4, 5, 6, 7, 8‐hexahydropyridazino [4, 5‐c] pyridazine derivatives |