JP2799271B2 - 置換マレイミド類の製造方法 - Google Patents
置換マレイミド類の製造方法Info
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Description
【０００１】本発明は置換マレイミド類の製造方法に関
する。
する。
【０００２】より詳細には、本発明は、一般式
【０００３】
【化５】
【０００４】〔式中、Ｒ1はアルキル、アリールまたは
ヘテロアリールを表し、そしてＲ2は水素、アルキル、
アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリールまた
はヘテロアリールを表す〕で示される２−置換および
２，３−二置換マレイミド類の製造方法に関する。
ヘテロアリールを表し、そしてＲ2は水素、アルキル、
アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリールまた
はヘテロアリールを表す〕で示される２−置換および
２，３−二置換マレイミド類の製造方法に関する。
【０００５】冒頭の式Ｉを有する置換マレイミド類は価
値ある薬学特性を示す。例えばこれらは、例えばUS 505
7614、 EPA 0384349およびEPA 0470490に記述されている
如きプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤であるか、
或は例えばDE 4005970に記述されている如き抗増殖剤で
ある。
値ある薬学特性を示す。例えばこれらは、例えばUS 505
7614、 EPA 0384349およびEPA 0470490に記述されている
如きプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤であるか、
或は例えばDE 4005970に記述されている如き抗増殖剤で
ある。
【０００６】ここで用いる用語「アルキル」は、好適に
は最大で８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチルなどを意味する。用語「アルコ
キシ−カルボニル」は、アルコキシ基中に好適には最大
で８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アル
コキシ−カルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなどを意
味する。用語「シクロアルキル」は、好適には３〜８個
の炭素原子を有しそして随時置換されていてもよいシク
ロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味する。用語
「アリール」は、随時に置換されていてもよい単環式、
二環式もしくは多環式の芳香族環、例えばフェニル、ナ
フチル、アントリル、フェナントリルなどを意味する。
用語「ヘテロアリール」は、１個以上の炭素原子が１個
以上の窒素、酸素および／または硫黄原子で置き換えら
れている、随時置換されていてもよい単環式、二環式も
しくは多環式の芳香族環、例えばピリジル、チエニル、
インドリル、ベンゾチオフェニルなどを意味する。
は最大で８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチルなどを意味する。用語「アルコ
キシ−カルボニル」は、アルコキシ基中に好適には最大
で８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アル
コキシ−カルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなどを意
味する。用語「シクロアルキル」は、好適には３〜８個
の炭素原子を有しそして随時置換されていてもよいシク
ロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味する。用語
「アリール」は、随時に置換されていてもよい単環式、
二環式もしくは多環式の芳香族環、例えばフェニル、ナ
フチル、アントリル、フェナントリルなどを意味する。
用語「ヘテロアリール」は、１個以上の炭素原子が１個
以上の窒素、酸素および／または硫黄原子で置き換えら
れている、随時置換されていてもよい単環式、二環式も
しくは多環式の芳香族環、例えばピリジル、チエニル、
インドリル、ベンゾチオフェニルなどを意味する。
【０００７】本発明に従えば、前記式Ｉの置換マレイミ
ド類は、塩基の存在下に一般式
ド類は、塩基の存在下に一般式
【０００８】
【化６】
【０００９】〔式中、Ｒ1は上記の意味を有し、そして
Ｘは脱離性原子または基を表す〕で示される活性化グリ
オキシレートと、一般式
Ｘは脱離性原子または基を表す〕で示される活性化グリ
オキシレートと、一般式
【００１０】
【化７】
【００１１】〔式中、Ｒ2は上記の意味を有し、Ｒ3はア
ルキル、アリールまたはトリアルキルシリルを表し、そ
してＹは、酸素または硫黄を表す〕で示されるイミデー
ト（imidate）とを反応させ、そしてＲ2が水素またはア
ルキルを表す得られる反応生成物を強塩基で処理した
後、得られる一般式
ルキル、アリールまたはトリアルキルシリルを表し、そ
してＹは、酸素または硫黄を表す〕で示されるイミデー
ト（imidate）とを反応させ、そしてＲ2が水素またはア
ルキルを表す得られる反応生成物を強塩基で処理した
後、得られる一般式
【００１２】
【化８】
【００１３】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹは上記の
意味を有する〕で示されるヒドロキシピロリノンを加水
分解および脱水することにより製造される。
意味を有する〕で示されるヒドロキシピロリノンを加水
分解および脱水することにより製造される。
【００１４】式ＩＩを有する活性化グリオキシレート中
のＸで示した脱離性原子もしくは基は、例えば塩素の如
きハロゲン原子、アルコキシカルボニルオキシ基、例え
ばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキ
シ、イソプロポキシカルボニルオキシなど、或はペンタ
フルオロフェノキシ基などであってもよい。好適な具体
例において、Ｘはハロゲン原子、特に塩素を表す。
のＸで示した脱離性原子もしくは基は、例えば塩素の如
きハロゲン原子、アルコキシカルボニルオキシ基、例え
ばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキ
シ、イソプロポキシカルボニルオキシなど、或はペンタ
フルオロフェノキシ基などであってもよい。好適な具体
例において、Ｘはハロゲン原子、特に塩素を表す。
【００１５】式ＩＩの活性化ポリオキシレートと式ＩＩ
Ｉのイミデートとの反応は、反応条件下で不活性な有機
溶媒の中で便利に行われる。適切な塩基は、例えば第三
級アミン類、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−エチ
ルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕
オクタンなど、およびピリジンなどである。適切な溶媒
は、例えばハロゲン置換脂肪族炭化水素、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルムなど、任意にハロゲン置換され
ていてもよい芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエ
ン、クロロベンゼンなど、開鎖状および環状エーテル
類、例えばジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル、テトラヒドロフランなど、ホルムアミド類、例えば
ジメチルホルムアミドなど、エステル類、例えば酢酸エ
チルなど、並びにニトリル類、例えばアセトニトリルな
どである。この反応は、好適には約０℃〜約４０℃、特
におおよそ室温で行われる。
Ｉのイミデートとの反応は、反応条件下で不活性な有機
溶媒の中で便利に行われる。適切な塩基は、例えば第三
級アミン類、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−エチ
ルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕
オクタンなど、およびピリジンなどである。適切な溶媒
は、例えばハロゲン置換脂肪族炭化水素、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルムなど、任意にハロゲン置換され
ていてもよい芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエ
ン、クロロベンゼンなど、開鎖状および環状エーテル
類、例えばジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル、テトラヒドロフランなど、ホルムアミド類、例えば
ジメチルホルムアミドなど、エステル類、例えば酢酸エ
チルなど、並びにニトリル類、例えばアセトニトリルな
どである。この反応は、好適には約０℃〜約４０℃、特
におおよそ室温で行われる。
【００１６】Ｒ2が水素またはアルキルを表す式ＩＩの
置換グリオキシレートを用いる場合、この得られる反応
生成物を強塩基で処理する必要がある。特に適切な強塩
基は、アルカリ金属のアルコキサイド類、特にカリウム
第三ブトキサイドなどである。
置換グリオキシレートを用いる場合、この得られる反応
生成物を強塩基で処理する必要がある。特に適切な強塩
基は、アルカリ金属のアルコキサイド類、特にカリウム
第三ブトキサイドなどである。
【００１７】式Ｉの置換マレイミドを得るための、式Ｉ
Ｖを有するヒドロキシ−ピロリノンの加水分解および脱
水は、鉱酸、例えば塩酸、硫酸など、或は有機酸、例え
ばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などで処
理するか、或はアシル化剤、例えば無水トリフルオロ酢
酸と適切な塩基、例えばピリジンなどを用いて便利にお
およそ室温で処理する、ことによって好都合に行われ
る。式ＩＶのヒドロキシ−ピロリノンを、好適にはイン
サイチューで加水分解および脱水する、即ち、この方法
はいわゆる「１槽」方法で好適に行われる。
Ｖを有するヒドロキシ−ピロリノンの加水分解および脱
水は、鉱酸、例えば塩酸、硫酸など、或は有機酸、例え
ばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などで処
理するか、或はアシル化剤、例えば無水トリフルオロ酢
酸と適切な塩基、例えばピリジンなどを用いて便利にお
およそ室温で処理する、ことによって好都合に行われ
る。式ＩＶのヒドロキシ−ピロリノンを、好適にはイン
サイチューで加水分解および脱水する、即ち、この方法
はいわゆる「１槽」方法で好適に行われる。
【００１８】式ＩＩを有する活性化グリオキシレート出
発材料は、公知の化合物であるか、或は公知の化合物に
類似または以下の実施例もしくはそれの類似形に記述さ
れているように製造され得る、公知化合物の類似物であ
る。
発材料は、公知の化合物であるか、或は公知の化合物に
類似または以下の実施例もしくはそれの類似形に記述さ
れているように製造され得る、公知化合物の類似物であ
る。
【００１９】式ＩＩＩのイミデート出発材料は、それら
が公知化合物または公知化合物の類似物でない場合、一
般式
が公知化合物または公知化合物の類似物でない場合、一
般式
【００２０】
【化９】 Ｒ2−ＣＨ2−ＣＮ （Ｖ） 〔式中、Ｒ2は上記の意味を有する〕で示されるニトリ
ルと、一般式
ルと、一般式
【００２１】
【化１０】 Ｈ−Ｙ−Ｒ3 （ＶＩ） 〔式中、Ｒ3は上記の意味を有する〕で示される化合物
とを反応させることによって製造されている。この反応
は、例えば塩化水素存在下の既知の方法で行われる。
とを反応させることによって製造されている。この反応
は、例えば塩化水素存在下の既知の方法で行われる。
【００２２】二者択一的に、一般式
【００２３】
【化１１】 Ｒ2−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2 （ＶＩＩ） 〔式中、Ｒ2は上記の意味を有する〕で示されるアミド
と、ハロトリアルキルシラン、例えばクロロトリメチル
シランとを、トリエチルアミン存在下で反応させること
によって、Ｒ3がトリアルキルシリルを表しそしてＹが
酸素を表す式ＩＩＩのイミデート出発材料を製造するこ
とができる。この反応は、既知の方法により、例えば、
反応条件下で不活性な溶媒、例えばハロゲン置換炭化水
素、例えばジクロロメタンなど中で、おおよそ室温で行
われる。
と、ハロトリアルキルシラン、例えばクロロトリメチル
シランとを、トリエチルアミン存在下で反応させること
によって、Ｒ3がトリアルキルシリルを表しそしてＹが
酸素を表す式ＩＩＩのイミデート出発材料を製造するこ
とができる。この反応は、既知の方法により、例えば、
反応条件下で不活性な溶媒、例えばハロゲン置換炭化水
素、例えばジクロロメタンなど中で、おおよそ室温で行
われる。
【００２４】式ＩＩを有する好適な活性化グリオキシレ
ート出発材料は、Ｒ1が随時置換されていてもよいフェ
ニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチオフェニルまたは
インドリル、特に一般式
ート出発材料は、Ｒ1が随時置換されていてもよいフェ
ニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチオフェニルまたは
インドリル、特に一般式
【００２５】
【化１２】
【００２６】〔式中、Ｒaはアルキル、特にメチルを表
すか、或はアルカノイル、特にアセチルを表し、そして
Ｒbは水素またはアルキル、特にメチルを表すか、或は
ＲaとＲbは一緒になってアシルオキシアルキル、特にア
セトキシメチルで随時置換されていてもよいテトラメチ
レン基を表す〕を有する３−インドリル基を表す材料で
ある。
すか、或はアルカノイル、特にアセチルを表し、そして
Ｒbは水素またはアルキル、特にメチルを表すか、或は
ＲaとＲbは一緒になってアシルオキシアルキル、特にア
セトキシメチルで随時置換されていてもよいテトラメチ
レン基を表す〕を有する３−インドリル基を表す材料で
ある。
【００２７】式ＩＩＩを有する好適なイミデート出発材
料は、Ｒ2が随時置換されていてもよいインドリル、特
に３−インドリルまたは１−アルキル−３−インドリ
ル、特に１−メチル−３−インドリルを表し、そしてＲ
3が第二アルキル、特にイソプロピルを表す材料であ
る。
料は、Ｒ2が随時置換されていてもよいインドリル、特
に３−インドリルまたは１−アルキル−３−インドリ
ル、特に１−メチル−３−インドリルを表し、そしてＲ
3が第二アルキル、特にイソプロピルを表す材料であ
る。
【００２８】上記のように、式Ｉを有する置換マレイミ
ド類は、例えば炎症性、免疫学的、気管支肺および心臓
血管障害の治療および予防で使用できるプロテインキナ
ーゼＣ阻害剤としてか、或は例えば免疫病およびアレル
ギー性障害の治療で使用できる抗増殖剤である。本発明
は、容易に入手可能な材料から出発し、良好な収率およ
び純度で上記置換マレイミド類を製造することを可能に
するものである。
ド類は、例えば炎症性、免疫学的、気管支肺および心臓
血管障害の治療および予防で使用できるプロテインキナ
ーゼＣ阻害剤としてか、或は例えば免疫病およびアレル
ギー性障害の治療で使用できる抗増殖剤である。本発明
は、容易に入手可能な材料から出発し、良好な収率およ
び純度で上記置換マレイミド類を製造することを可能に
するものである。
【００２９】以下の実施例で本発明をさらに具体的に説
明する。
明する。
【００３０】
【実施例】実施例１ ４Åのモレキュラーシーブが入っている乾燥ジクロロメ
タン２０ｍＬ中２６６ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピ
ル １−メチル−３−インドールアセトイミデート塩酸
塩と４０４ｍｇ（４ミリモル）のトリエチルアミンから
成る溶液に、乾燥ジクロロメタン２０ｍＬ中２３５ｍｇ
（１ミリモル）の１，２−ジメチルインドール−３−グ
リオキシリルクロライドから成る溶液を滴下した。添加
終了後、この混合物を窒素下室温で１８時間撹拌した。
次に、９５０ｍｇ（５ミリモル）のｐ−トルエンスルホ
ン酸を加えた後、撹拌を１時間継続した。この混合物を
濾過し、濾液を蒸発乾固した後、この残渣を、溶離用と
してジクロロメタン／酢酸エチル（８：１）を用いたシ
リカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで精製し
た。融点が＞２９０℃の赤色固体状として３−（１，２
−ジメチル−３−インドリル）−４−（１−メチル−３
−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが２
５７ｍｇ（７０％）得られた。
タン２０ｍＬ中２６６ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピ
ル １−メチル−３−インドールアセトイミデート塩酸
塩と４０４ｍｇ（４ミリモル）のトリエチルアミンから
成る溶液に、乾燥ジクロロメタン２０ｍＬ中２３５ｍｇ
（１ミリモル）の１，２−ジメチルインドール−３−グ
リオキシリルクロライドから成る溶液を滴下した。添加
終了後、この混合物を窒素下室温で１８時間撹拌した。
次に、９５０ｍｇ（５ミリモル）のｐ−トルエンスルホ
ン酸を加えた後、撹拌を１時間継続した。この混合物を
濾過し、濾液を蒸発乾固した後、この残渣を、溶離用と
してジクロロメタン／酢酸エチル（８：１）を用いたシ
リカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで精製し
た。融点が＞２９０℃の赤色固体状として３−（１，２
−ジメチル−３−インドリル）−４−（１−メチル−３
−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが２
５７ｍｇ（７０％）得られた。
【００３１】下記の如く製造したイソプロピル １−メ
チル−３−インドールアセトイミデート塩酸塩をこの出
発材料として用いた。
チル−３−インドールアセトイミデート塩酸塩をこの出
発材料として用いた。
【００３２】室温の乾燥イソプロパノール１００ｍＬ中
７．５ｇ（４４ミリモル）の１−メチルインドール−３
−アセトニトリルから成る撹拌している溶液の中に塩化
水素をバブリングした。４時間後、減圧下で溶媒を除去
し、そして残渣をジエチルエーテルと一緒にすり潰すこ
とによって、融点が１３３℃の白色固体として５．１７
ｇ（４４％）のイソプロピル １−メチル−３−インド
ールアセトイミデート塩酸塩が得られた。
７．５ｇ（４４ミリモル）の１−メチルインドール−３
−アセトニトリルから成る撹拌している溶液の中に塩化
水素をバブリングした。４時間後、減圧下で溶媒を除去
し、そして残渣をジエチルエーテルと一緒にすり潰すこ
とによって、融点が１３３℃の白色固体として５．１７
ｇ（４４％）のイソプロピル １−メチル−３−インド
ールアセトイミデート塩酸塩が得られた。
【００３３】実施例２ ジクロロメタン１００ｍＬ中１０ｇ（４１ミリモル）の
（Ｓ）−８−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−
テトラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インドールから成る
撹拌している溶液に、４．３ｍＬ（４９ミリモル）の塩
化オクザリルを滴下することによって処理した。５分
後、減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去し、そ
してこの残渣を１５０ｍＬのトルエン中に懸濁させた
後、９．５ｇ（４１ミリモル）のイソプロピル １−メ
チル−３−インドールアセトイミデート塩酸塩（実施例
１と同様に製造）で処理した。この撹拌している懸濁液
を０℃に冷却した後、これに２３ｍＬ（１６６ミリモ
ル）のトリエチルアミンを滴下することによって処理し
た。窒素下室温で１８時間撹拌した後、この濃密な懸濁
液を、ジクロロメタン、トルエンおよび０．５Ｍ塩酸の
間で分割した。この有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過した後、トルエン１００ｍＬ中１５．６ｇ
（８２ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸から成る懸
濁液で処理した。この混合物を室温で２．５時間撹拌
し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液そして食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発させること
で、褐色の固体が得られた。ジエチルエーテルと一緒に
すり潰すことで、１３．７３ｇ（７２％）の（Ｓ）−３
−〔８−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テト
ラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インドール−１０−イ
ル〕−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
ロール−２，５−ジオンが得られた。サンプルをジクロ
ロメタン／メタノールから結晶化させることで、融点が
２３８〜２４１℃のオレンジ色固体が得られた。
（Ｓ）−８−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−
テトラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インドールから成る
撹拌している溶液に、４．３ｍＬ（４９ミリモル）の塩
化オクザリルを滴下することによって処理した。５分
後、減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去し、そ
してこの残渣を１５０ｍＬのトルエン中に懸濁させた
後、９．５ｇ（４１ミリモル）のイソプロピル １−メ
チル−３−インドールアセトイミデート塩酸塩（実施例
１と同様に製造）で処理した。この撹拌している懸濁液
を０℃に冷却した後、これに２３ｍＬ（１６６ミリモ
ル）のトリエチルアミンを滴下することによって処理し
た。窒素下室温で１８時間撹拌した後、この濃密な懸濁
液を、ジクロロメタン、トルエンおよび０．５Ｍ塩酸の
間で分割した。この有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過した後、トルエン１００ｍＬ中１５．６ｇ
（８２ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸から成る懸
濁液で処理した。この混合物を室温で２．５時間撹拌
し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液そして食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発させること
で、褐色の固体が得られた。ジエチルエーテルと一緒に
すり潰すことで、１３．７３ｇ（７２％）の（Ｓ）−３
−〔８−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テト
ラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インドール−１０−イ
ル〕−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
ロール−２，５−ジオンが得られた。サンプルをジクロ
ロメタン／メタノールから結晶化させることで、融点が
２３８〜２４１℃のオレンジ色固体が得られた。
【００３４】出発材料として用いた（Ｓ）−８−（アセ
トキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
〔１，２−ａ〕インドールは以下の如くして製造した。
トキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
〔１，２−ａ〕インドールは以下の如くして製造した。
【００３５】ジクロロメタン１００ｍＬ中４．４７ｇ
（２０．８ミリモル）の６，７，８，９−テトラヒドロ
ピリド〔１，２−ａ〕インドール−８−カルボン酸と
３．９ｇ（２５ミリモル）の１−メントールから成る混
合物を０．２５ｇ（２．０５ミリモル）の４−ジメチル
アミノピリジンで処理した後、氷中で冷却した。ジクロ
ロメタン２０ｍＬ中６．０８ｇ（２２．９ミリモル）の
ジシクロヘキシルカルボジイミドを１０分間かけて滴下
した。０．５時間後、この懸濁液を、ケイソウ土床を通
して濾過した後、この濾液を蒸発させた。フラッシュク
ロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン、１：
５）により、油状物として６．０９ｇ（８３％）の混合
ジアステレオイソマーが得られた。溶離用としてジエチ
ルエーテル／ヘキサン（１：９）を用いたシリカゲル使
用フラッシュクロマトグラフィーを用いるか、或はイソ
プロパノールを用いた分別結晶によって、上記異性体を
分離した。６，７，８，９−テトラヒドロピリド〔１，
２−ａ〕インドール−８（Ｓ）−カルボン酸メンチルの
融点は１１７〜１１８℃であり、そして回転〔α〕20
589＝−７６．２°（ｃ＝％、クロロホルム中）を示し
た。相当する（Ｒ）異性体の融点は８７〜８９℃であ
り、そして回転〔α〕589,20＝−２２．８°（ｃ＝％、
クロロホルム中）を示した。
（２０．８ミリモル）の６，７，８，９−テトラヒドロ
ピリド〔１，２−ａ〕インドール−８−カルボン酸と
３．９ｇ（２５ミリモル）の１−メントールから成る混
合物を０．２５ｇ（２．０５ミリモル）の４−ジメチル
アミノピリジンで処理した後、氷中で冷却した。ジクロ
ロメタン２０ｍＬ中６．０８ｇ（２２．９ミリモル）の
ジシクロヘキシルカルボジイミドを１０分間かけて滴下
した。０．５時間後、この懸濁液を、ケイソウ土床を通
して濾過した後、この濾液を蒸発させた。フラッシュク
ロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン、１：
５）により、油状物として６．０９ｇ（８３％）の混合
ジアステレオイソマーが得られた。溶離用としてジエチ
ルエーテル／ヘキサン（１：９）を用いたシリカゲル使
用フラッシュクロマトグラフィーを用いるか、或はイソ
プロパノールを用いた分別結晶によって、上記異性体を
分離した。６，７，８，９−テトラヒドロピリド〔１，
２−ａ〕インドール−８（Ｓ）−カルボン酸メンチルの
融点は１１７〜１１８℃であり、そして回転〔α〕20
589＝−７６．２°（ｃ＝％、クロロホルム中）を示し
た。相当する（Ｒ）異性体の融点は８７〜８９℃であ
り、そして回転〔α〕589,20＝−２２．８°（ｃ＝％、
クロロホルム中）を示した。
【００３６】乾燥テトラヒドロフラン１５ｍＬ中０．８
ｇ（２．２７ミリモル）の６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド〔１，２−ａ〕インドール−８（Ｓ）−カルボ
ン酸−１−メンチルから成る溶液に、１Ｍの水素化リチ
ウムアルミニウム２ｍＬ（２ミリモル）を窒素雰囲気下
で滴下することで処理した。１０分後、この混合物を氷
中で冷却し、続けて５ｍＬの酢酸エチルと３０ｍＬの水
で処理した後、１Ｍの塩酸で酸性にした。この混合物を
ジエチルエーテルで３回抽出し、そしてこの抽出液を一
緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発させた。
溶離用として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いた
シリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで、
（Ｓ）−８−（ヒドロキシメチル）−６，７，８，９−
テトラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インドールが白色固
体として得られ、これを５ｍＬのジクロロメタンに溶解
させた。０．４３ｇ（４．２１ミリモル）の無水酢酸と
０．９ｍＬ（６．５ミリモル）のトリエチルアミンを添
加した後、この溶液を１７時間放置した。この溶媒を蒸
発させた後、この残渣を、５％の重炭酸ナトリウム水溶
液とジエチルエーテルとの間で分割した。この有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発させ、そしてこの
残渣を水系エタノールから晶析することで、融点が６３
〜６４℃でありそして〔α〕20 589＝−４３．７°（ｃ
＝クロロホルム中１％）の白色固体として０．５１８ｇ
（９４％）の（Ｓ）−８−（アセトキシメチル）−６，
７，８，９−テトラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インド
ールが得られた。
ｇ（２．２７ミリモル）の６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド〔１，２−ａ〕インドール−８（Ｓ）−カルボ
ン酸−１−メンチルから成る溶液に、１Ｍの水素化リチ
ウムアルミニウム２ｍＬ（２ミリモル）を窒素雰囲気下
で滴下することで処理した。１０分後、この混合物を氷
中で冷却し、続けて５ｍＬの酢酸エチルと３０ｍＬの水
で処理した後、１Ｍの塩酸で酸性にした。この混合物を
ジエチルエーテルで３回抽出し、そしてこの抽出液を一
緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発させた。
溶離用として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いた
シリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで、
（Ｓ）−８−（ヒドロキシメチル）−６，７，８，９−
テトラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インドールが白色固
体として得られ、これを５ｍＬのジクロロメタンに溶解
させた。０．４３ｇ（４．２１ミリモル）の無水酢酸と
０．９ｍＬ（６．５ミリモル）のトリエチルアミンを添
加した後、この溶液を１７時間放置した。この溶媒を蒸
発させた後、この残渣を、５％の重炭酸ナトリウム水溶
液とジエチルエーテルとの間で分割した。この有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発させ、そしてこの
残渣を水系エタノールから晶析することで、融点が６３
〜６４℃でありそして〔α〕20 589＝−４３．７°（ｃ
＝クロロホルム中１％）の白色固体として０．５１８ｇ
（９４％）の（Ｓ）−８−（アセトキシメチル）−６，
７，８，９−テトラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インド
ールが得られた。
【００３７】実施例３ 実施例１と同様にして、２２２ｍｇ（１ミリモル）の１
−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライドと
２１３ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピル フェニルア
セトアミデート塩酸塩から、融点が２３０〜２３２℃の
オレンジ色固体状として１８５ｍｇ（６１％）の３−
（１−メチル−３−インドリル）−４−フェニル−１Ｈ
−ピロール−２，５−ジオンが得られた。
−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライドと
２１３ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピル フェニルア
セトアミデート塩酸塩から、融点が２３０〜２３２℃の
オレンジ色固体状として１８５ｍｇ（６１％）の３−
（１−メチル−３−インドリル）−４−フェニル−１Ｈ
−ピロール−２，５−ジオンが得られた。
【００３８】実施例４ 実施例１と同様にして、２２２ｍｇ（１ミリモル）の１
−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライドと
２６３ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピル ２−ナフタ
レンアセトイミデート塩酸塩から、融点が２６９〜２７
１℃のオレンジ色固体状として１７４ｍｇ（４９％）の
３−（１−メチル−３−インドリル）−４−（２−ナフ
チル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得られた。
−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライドと
２６３ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピル ２−ナフタ
レンアセトイミデート塩酸塩から、融点が２６９〜２７
１℃のオレンジ色固体状として１７４ｍｇ（４９％）の
３−（１−メチル−３−インドリル）−４−（２−ナフ
チル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得られた。
【００３９】実施例１と同様な方法で２−ナフチルアセ
トニトリルから製造したイソプロピル ２−ナフタレン
アセトイミデート塩酸塩を出発材料として用いた。これ
は、融点が１８０〜１８４℃の白色固体状として得られ
た。
トニトリルから製造したイソプロピル ２−ナフタレン
アセトイミデート塩酸塩を出発材料として用いた。これ
は、融点が１８０〜１８４℃の白色固体状として得られ
た。
【００４０】実施例５ 実施例１と同様にして、２２２ｍｇ（１ミリモル）の１
−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライドと
２６９ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピル ３−ベンゾ
チオフェンアセトイミデート塩酸塩から、融点が２３８
〜２４１℃のオレンジ色固体状として１９６ｍｇ（５５
％）の３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオンが得られた。
−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライドと
２６９ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピル ３−ベンゾ
チオフェンアセトイミデート塩酸塩から、融点が２３８
〜２４１℃のオレンジ色固体状として１９６ｍｇ（５５
％）の３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオンが得られた。
【００４１】出発材料として用いたイソプロピル ３−
ベンゾチオフェンアセトイミデート塩酸塩は以下の如く
して製造した。
ベンゾチオフェンアセトイミデート塩酸塩は以下の如く
して製造した。
【００４２】実施例１と同様な方法で、ベンゾチオフェ
ン−３−アセトニトリルから、融点が９３〜９５℃のク
リーム色した固体としてイソプロピル ３−ベンゾチオ
フェンアセトイミデート塩酸塩が得られた。
ン−３−アセトニトリルから、融点が９３〜９５℃のク
リーム色した固体としてイソプロピル ３−ベンゾチオ
フェンアセトイミデート塩酸塩が得られた。
【００４３】実施例６ 実施例１と同様にして、２２２ｍｇ（１ミリモル）の１
−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライドと
２９４ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピル １−アセチ
ル−３−インドールアセトイミデート塩酸塩から、融点
が２５２〜２５３℃の赤色固体状として１８４ｍｇ（４
８％）の３−（１−アセチル−３−インドリル）−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオンが得られた。
−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライドと
２９４ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピル １−アセチ
ル−３−インドールアセトイミデート塩酸塩から、融点
が２５２〜２５３℃の赤色固体状として１８４ｍｇ（４
８％）の３−（１−アセチル−３−インドリル）−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオンが得られた。
【００４４】出発材料として用いたイソプロピル １−
アセチル−３−インドールアセトイミデート塩酸塩は以
下の如くして製造した。
アセチル−３−インドールアセトイミデート塩酸塩は以
下の如くして製造した。
【００４５】実施例１と同様な方法で、１−アセチルイ
ンドール−３−アセトニトリルから、融点が１２２〜１
２５℃の白色固体としてイソプロピル １−アセチル−
３−インドールアセトイミデート塩酸塩が得られた。
ンドール−３−アセトニトリルから、融点が１２２〜１
２５℃の白色固体としてイソプロピル １−アセチル−
３−インドールアセトイミデート塩酸塩が得られた。
【００４６】実施例７ 実施例１と同様にして、２２２ｍｇ（１ミリモル）の１
−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライドと
２２５ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピル ３−チオフ
ェンアセトイミデート塩酸塩から、融点が２２５〜２２
７℃のオレンジ色固体として１０５ｍｇ（５８％）の３
−（１−メチル−３−インドリル）−４−（３−チエニ
ル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得られた。
−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライドと
２２５ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピル ３−チオフ
ェンアセトイミデート塩酸塩から、融点が２２５〜２２
７℃のオレンジ色固体として１０５ｍｇ（５８％）の３
−（１−メチル−３−インドリル）−４−（３−チエニ
ル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得られた。
【００４７】出発材料として用いたイソプロピル ３−
チオフェンアセトイミデート塩酸塩は以下の如くして製
造した。
チオフェンアセトイミデート塩酸塩は以下の如くして製
造した。
【００４８】実施例１と同様な方法で、３−チオフェン
アセトニトリルから、融点が１１８〜１１９℃のベージ
ュ色固体としてイソプロピル ３−チオフェンアセトイ
ミデート塩酸塩が得られた。
アセトニトリルから、融点が１１８〜１１９℃のベージ
ュ色固体としてイソプロピル ３−チオフェンアセトイ
ミデート塩酸塩が得られた。
【００４９】実施例８ 実施例１と同様にして、２２２ｍｇ（１ミリモル）の１
−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライドと
２２５ｍｇ（１ミリモル）の３−イミノ−３−イソプロ
ポキシプロピオン酸イソプロピル塩酸塩から、融点が１
９９〜２０２℃のオレンジ色固体として７１ｍｇ（２３
％）の３−（イソプロポキシカルボニル）−４−（１−
メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−
ジオンが得られた。
−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライドと
２２５ｍｇ（１ミリモル）の３−イミノ−３−イソプロ
ポキシプロピオン酸イソプロピル塩酸塩から、融点が１
９９〜２０２℃のオレンジ色固体として７１ｍｇ（２３
％）の３−（イソプロポキシカルボニル）−４−（１−
メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−
ジオンが得られた。
【００５０】出発材料として用いた３−イミノ−３−イ
ソプロポキシプロピオン酸イソプロピル塩酸塩は以下の
如くして製造した。
ソプロポキシプロピオン酸イソプロピル塩酸塩は以下の
如くして製造した。
【００５１】実施例１と同様な方法で、２−シアノ酢酸
イソプロピルから、融点が７３〜７５℃のベージュ色固
体として３−イミノ−３−イソプロポキシプロピオン酸
イソプロピル塩酸塩が得られた。
イソプロピルから、融点が７３〜７５℃のベージュ色固
体として３−イミノ−３−イソプロポキシプロピオン酸
イソプロピル塩酸塩が得られた。
【００５２】実施例９ ０℃のジクロロメタン５０ｍＬ中３００ｍｇ（１．２４
ミリモル）の８−アセトキシメチル−６，７，８，９−
テトラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インドールから成る
撹拌している溶液に、１６５ｍｇ（１．３８ミリモル）
の塩化オクザリルを添加した。この得られる溶液を１５
分間撹拌した後、蒸発させることによって溶媒を除去し
た。この残渣を３０ｍＬのトルエン中に溶解させた後、
これを、トルエン２０ｍＬ中４９６ｍｇ（４．９６ミリ
モル）のトリエチルアミンと３３１ｍｇ（１．３１ミリ
モル）のイソプロピル ３−インドールアセトイミデー
ト塩酸塩から成る撹拌している溶液に滴下した。１８時
間後、１．１６ｇ（６．２ミリモル）のｐ−トルエンス
ルホン酸を添加し、そして撹拌を１時間継続した。次
に、この混合物をジクロロメタンと水との間で分割し
た。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発
乾固した。この残渣を、溶離用として酢酸エチル／石油
エーテル（１：１）を用いたシリカゲル使用フラッシュ
クロマトグラフィーで精製することにより、融点が２６
４〜２６５℃のオレンジ色固体として１７０ｍｇ（３８
％）の３−〔８−（アセトキシメチル）−６，７，８，
９−テトラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インドール−１
０−イル〕−４−〔３−インドリル）−１Ｈ−ピロール
−２，５−ジオンが得られた。
ミリモル）の８−アセトキシメチル−６，７，８，９−
テトラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インドールから成る
撹拌している溶液に、１６５ｍｇ（１．３８ミリモル）
の塩化オクザリルを添加した。この得られる溶液を１５
分間撹拌した後、蒸発させることによって溶媒を除去し
た。この残渣を３０ｍＬのトルエン中に溶解させた後、
これを、トルエン２０ｍＬ中４９６ｍｇ（４．９６ミリ
モル）のトリエチルアミンと３３１ｍｇ（１．３１ミリ
モル）のイソプロピル ３−インドールアセトイミデー
ト塩酸塩から成る撹拌している溶液に滴下した。１８時
間後、１．１６ｇ（６．２ミリモル）のｐ−トルエンス
ルホン酸を添加し、そして撹拌を１時間継続した。次
に、この混合物をジクロロメタンと水との間で分割し
た。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発
乾固した。この残渣を、溶離用として酢酸エチル／石油
エーテル（１：１）を用いたシリカゲル使用フラッシュ
クロマトグラフィーで精製することにより、融点が２６
４〜２６５℃のオレンジ色固体として１７０ｍｇ（３８
％）の３−〔８−（アセトキシメチル）−６，７，８，
９−テトラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インドール−１
０−イル〕−４−〔３−インドリル）−１Ｈ−ピロール
−２，５−ジオンが得られた。
【００５３】出発材料として用いたイソプロピル ３−
インドールアセトイミデート塩酸塩は以下の如くして製
造した。
インドールアセトイミデート塩酸塩は以下の如くして製
造した。
【００５４】実施例１と同様な方法で、インドール−３
−アセトニトリルから、融点が１３２〜１３４℃のベー
ジュ色固体としてイソプロピル ３−インドールアセト
イミデート塩酸塩が得られた。
−アセトニトリルから、融点が１３２〜１３４℃のベー
ジュ色固体としてイソプロピル ３−インドールアセト
イミデート塩酸塩が得られた。
【００５５】実施例１０ ジクロロメタン２０ｍＬ中４０６ｍｇ（２ミリモル）の
１−メチル−３−インドリルグリオキシル酸から成る撹
拌している溶液を、２０２ｍｇ（２ミリモル）のトリエ
チルアミンと２７３ｍｇ（２ミリモル）のクロロ蟻酸イ
ソブチルで処理した。０．５時間後、この溶液を、ジク
ロロメタン５０ｍＬ中５３３ｍｇ（２ミリモル）のイソ
プロピル １−メチル−３−インドールアセトイミデー
ト塩酸塩と８０８ｍｇ（８ミリモル）のトリエチルアミ
ンから成る撹拌している溶液に滴下した。この得られる
溶液を窒素下１８時間還流に加熱した後、１．９ｇ（１
０ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸で処理した。１
時間後、減圧下で溶媒を除去した後、この残渣を、溶離
用としてジクロロメタン／酢酸エチル（８：１）を用い
たシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで精製
することにより、融点が＞３１０℃のオレンジ色固体と
して１０７ｍｇ（３０％）の３，４−ビス（１−メチル
−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
が得られた。 実施例１１ ジエチルエーテル２５ｍＬ中１．０ｇ（７．６ミリモ
ル）の１−メチルインドールから成る撹拌している溶液
を、窒素雰囲気下０℃で、１．８１ｇ（８．４ミリモ
ル）の臭化オクザリルで処理した。１時間後、この赤褐
色固体を濾別し、乾燥することで１．２ｇの臭化１−メ
チルインドール−３−グリオキシリルが得られた。ジク
ロロメタン２５ｍＬ中２６６ｍｇ（１ミリモル）の上記
臭化物から成る溶液を、乾燥ジクロロメタン２５ｍＬ中
２６６ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピル １−メチル
−３−インドールアセトイミデート塩酸塩と４０４ｍｇ
（４ミリモル）のトリエチルアミンから成る撹拌してい
る溶液に滴下した。１８時間後、９５０ｍｇ（５ミリモ
ル）のｐ−トルエンスルホン酸を加え、そしてこの混合
物を１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、この
残渣を、溶離用としてジクロロメタン／酢酸エチル
（８：１）を用いたシリカゲルで精製することにより、
融点が＞３１０℃の赤色固体として１３６ｍｇ（３８
％）の３，４−ビス（１−メチル−３−インドリル）−
１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得られた。
１−メチル−３−インドリルグリオキシル酸から成る撹
拌している溶液を、２０２ｍｇ（２ミリモル）のトリエ
チルアミンと２７３ｍｇ（２ミリモル）のクロロ蟻酸イ
ソブチルで処理した。０．５時間後、この溶液を、ジク
ロロメタン５０ｍＬ中５３３ｍｇ（２ミリモル）のイソ
プロピル １−メチル−３−インドールアセトイミデー
ト塩酸塩と８０８ｍｇ（８ミリモル）のトリエチルアミ
ンから成る撹拌している溶液に滴下した。この得られる
溶液を窒素下１８時間還流に加熱した後、１．９ｇ（１
０ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸で処理した。１
時間後、減圧下で溶媒を除去した後、この残渣を、溶離
用としてジクロロメタン／酢酸エチル（８：１）を用い
たシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで精製
することにより、融点が＞３１０℃のオレンジ色固体と
して１０７ｍｇ（３０％）の３，４−ビス（１−メチル
−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
が得られた。 実施例１１ ジエチルエーテル２５ｍＬ中１．０ｇ（７．６ミリモ
ル）の１−メチルインドールから成る撹拌している溶液
を、窒素雰囲気下０℃で、１．８１ｇ（８．４ミリモ
ル）の臭化オクザリルで処理した。１時間後、この赤褐
色固体を濾別し、乾燥することで１．２ｇの臭化１−メ
チルインドール−３−グリオキシリルが得られた。ジク
ロロメタン２５ｍＬ中２６６ｍｇ（１ミリモル）の上記
臭化物から成る溶液を、乾燥ジクロロメタン２５ｍＬ中
２６６ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピル １−メチル
−３−インドールアセトイミデート塩酸塩と４０４ｍｇ
（４ミリモル）のトリエチルアミンから成る撹拌してい
る溶液に滴下した。１８時間後、９５０ｍｇ（５ミリモ
ル）のｐ−トルエンスルホン酸を加え、そしてこの混合
物を１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、この
残渣を、溶離用としてジクロロメタン／酢酸エチル
（８：１）を用いたシリカゲルで精製することにより、
融点が＞３１０℃の赤色固体として１３６ｍｇ（３８
％）の３，４−ビス（１−メチル−３−インドリル）−
１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得られた。
【００５６】実施例１２ 実施例１と同様にして、２２２ｍｇ（１ミリモル）の１
−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライドと
２８３ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピル １−メチル
−３−インドールチオアセトイミデート塩酸塩から、融
点が＞３００℃の赤色固体として２４６ｍｇ（６９％）
の３，４−ビス（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ
−ピロール−２，５−ジオンが得られた。
−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライドと
２８３ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピル １−メチル
−３−インドールチオアセトイミデート塩酸塩から、融
点が＞３００℃の赤色固体として２４６ｍｇ（６９％）
の３，４−ビス（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ
−ピロール−２，５−ジオンが得られた。
【００５７】出発材料として用いたイソプロピル １−
メチル−３−インドールチオアセトイミデート塩酸塩は
以下の如くして製造した。
メチル−３−インドールチオアセトイミデート塩酸塩は
以下の如くして製造した。
【００５８】乾燥ジエチルエーテル７０ｍＬ中３ｇ（１
７．６ミリモル）の１−メチルインドール−３−アセト
ニトリルと６．７ｇ（８８ミリモル）の２−プロパンチ
オールから成る撹拌している溶液の中に塩化水素をバブ
リングした。この混合物を３日間放置した後、ジエチル
エーテルで希釈した。このエーテルをデカンテーション
で除去した後、残存しているゴム状物をジエチルエーテ
ルですり潰すことにより、融点が１５０℃の灰色固体と
して３．７６ｇ（８７％）のイソプロピル １−メチル
−３−インドールチオアセトイミデート塩酸塩が得られ
た。
７．６ミリモル）の１−メチルインドール−３−アセト
ニトリルと６．７ｇ（８８ミリモル）の２−プロパンチ
オールから成る撹拌している溶液の中に塩化水素をバブ
リングした。この混合物を３日間放置した後、ジエチル
エーテルで希釈した。このエーテルをデカンテーション
で除去した後、残存しているゴム状物をジエチルエーテ
ルですり潰すことにより、融点が１５０℃の灰色固体と
して３．７６ｇ（８７％）のイソプロピル １−メチル
−３−インドールチオアセトイミデート塩酸塩が得られ
た。
【００５９】実施例１３ 実施例１と同様にして、２２２ｍｇ（１ミリモル）の１
−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライドと
３０１ｍｇ（１ミリモル）のフェニル １−メチル−３
−インドールアセトイミデート塩酸塩から、融点が＞３
００℃の赤色固体として３５ｍｇ（１０％）の３，４−
ビス（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール
−２，５−ジオンが得られた。
−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライドと
３０１ｍｇ（１ミリモル）のフェニル １−メチル−３
−インドールアセトイミデート塩酸塩から、融点が＞３
００℃の赤色固体として３５ｍｇ（１０％）の３，４−
ビス（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール
−２，５−ジオンが得られた。
【００６０】出発材料として用いたフェニル １−メチ
ル−３−インドールチオアセトイミデート塩酸塩は以下
の如くして製造した。
ル−３−インドールチオアセトイミデート塩酸塩は以下
の如くして製造した。
【００６１】乾燥ジエチルエーテル７０ｍＬ中３ｇ（１
７６ミリモル）の１−メチルインドール−３−アセトニ
トリルと８．２８ｇ（８８ミリモル）のフェノールから
成る溶液の中に塩化水素をバブリングした後、この得ら
れる溶液を４日間放置した。溶媒を減圧下で除去した
後、この残存しているゴム状物をジエチルエーテルと一
緒にすり潰すことにより、融点が１１９℃の紫色固体と
して１．４ｇ（３０％）のフェニル １−メチル−３−
インドールアセトイミデート塩酸塩が得られた。 実施例１４ 乾燥ジクロロメタン２５ｍＬ中１３８ｍｇ（１ミリモ
ル）のイソプロピル エタンイミデート塩酸塩と４０４
ｍｇ（４ミリモル）のトリエチルアミンから成る撹拌し
ている溶液に、窒素雰囲気下、ジクロロメタン２５ｍＬ
中２２２ｍｇ（１ミリモル）の１−メチルインドール−
３−グリオキシリルクロライドから成る溶液を滴下し
た。１８時間後、この混合物を水で２回洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した後、減圧下で蒸発させた。窒素雰
囲気下で２５ｍＬの乾燥トルエン中に上記残渣を溶解し
た後、この得られる溶液を１１２ｍｇ（１ミリモル）の
カリウム第三ブトキサイドで処理した。室温で１時間撹
拌した後、３８０ｍｇ（２ミリモル）のｐ−トルエンス
ルホン酸を添加し、そして撹拌を更に１時間継続した。
次に、この混合物を水に注いだ後、ジクロロメタンで３
回抽出した。この有機抽出液を一緒にして硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した後、蒸発乾固した。この残渣を、溶離用
としてジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）を用いた
シリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで精製す
ることにより、融点が２２９〜２３１℃の黄色固体とし
て１０２ｍｇ（４５％）の３−（１−メチル−３−イン
ドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得られ
た。
７６ミリモル）の１−メチルインドール−３−アセトニ
トリルと８．２８ｇ（８８ミリモル）のフェノールから
成る溶液の中に塩化水素をバブリングした後、この得ら
れる溶液を４日間放置した。溶媒を減圧下で除去した
後、この残存しているゴム状物をジエチルエーテルと一
緒にすり潰すことにより、融点が１１９℃の紫色固体と
して１．４ｇ（３０％）のフェニル １−メチル−３−
インドールアセトイミデート塩酸塩が得られた。 実施例１４ 乾燥ジクロロメタン２５ｍＬ中１３８ｍｇ（１ミリモ
ル）のイソプロピル エタンイミデート塩酸塩と４０４
ｍｇ（４ミリモル）のトリエチルアミンから成る撹拌し
ている溶液に、窒素雰囲気下、ジクロロメタン２５ｍＬ
中２２２ｍｇ（１ミリモル）の１−メチルインドール−
３−グリオキシリルクロライドから成る溶液を滴下し
た。１８時間後、この混合物を水で２回洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した後、減圧下で蒸発させた。窒素雰
囲気下で２５ｍＬの乾燥トルエン中に上記残渣を溶解し
た後、この得られる溶液を１１２ｍｇ（１ミリモル）の
カリウム第三ブトキサイドで処理した。室温で１時間撹
拌した後、３８０ｍｇ（２ミリモル）のｐ−トルエンス
ルホン酸を添加し、そして撹拌を更に１時間継続した。
次に、この混合物を水に注いだ後、ジクロロメタンで３
回抽出した。この有機抽出液を一緒にして硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した後、蒸発乾固した。この残渣を、溶離用
としてジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）を用いた
シリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで精製す
ることにより、融点が２２９〜２３１℃の黄色固体とし
て１０２ｍｇ（４５％）の３−（１−メチル−３−イン
ドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得られ
た。
【００６２】実施例１５ 実施例１４と同様にして、２２２ｍｇ（１ミリモル）の
１−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライド
と３６１ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピルステアリミ
デート塩酸塩から、融点が１１２〜１１４℃の黄色固体
として２８９ｍｇ（６４％）の３−（１−ヘキサデシ
ル）−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
ロール−２，５−ジオンが得られた。
１−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライド
と３６１ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピルステアリミ
デート塩酸塩から、融点が１１２〜１１４℃の黄色固体
として２８９ｍｇ（６４％）の３−（１−ヘキサデシ
ル）−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
ロール−２，５−ジオンが得られた。
【００６３】出発材料として用いたイソプロピル ステ
アリミデート塩酸塩は以下の如くして製造した。
アリミデート塩酸塩は以下の如くして製造した。
【００６４】実施例１と同様にして、ステアロニトリル
から、融点が５４〜５５℃の白色固体としてイソプロピ
ル ステアリミデート塩酸塩が得られた。
から、融点が５４〜５５℃の白色固体としてイソプロピ
ル ステアリミデート塩酸塩が得られた。
【００６５】実施例１６ ジクロロメタン２５ｍＬ中２６６ｍｇ（１ミリモル）の
イソプロピル １−メチル−３−インドールアセトイミ
デート塩酸塩と４０４ｍｇ（４ミリモル）のトリエチル
アミンから成る撹拌している溶液に、ジクロロメタン２
０ｍＬ中３６９ｍｇ（１ミリモル）の１−メチルインド
ール−３−グリオキシリル酸ペンタフルオロフェニルか
ら成る溶液を添加した。この得られる溶液を窒素下で１
８時間還流に加熱し、冷却した後、９５０ｍｇ（５ミリ
モル）のｐ−トルエンスルホン酸で処理した。１時間
後、減圧下で溶媒を除去した後、この残渣を、溶離用と
してジクロロメタン／酢酸エチル（８：１）を用いたシ
リカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで精製する
ことにより、融点が＞３１０℃のオレンジ色固体として
１５９ｍｇ（４５％）の３，４−ビス−（１−メチル−
３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが
得られた。
イソプロピル １−メチル−３−インドールアセトイミ
デート塩酸塩と４０４ｍｇ（４ミリモル）のトリエチル
アミンから成る撹拌している溶液に、ジクロロメタン２
０ｍＬ中３６９ｍｇ（１ミリモル）の１−メチルインド
ール−３−グリオキシリル酸ペンタフルオロフェニルか
ら成る溶液を添加した。この得られる溶液を窒素下で１
８時間還流に加熱し、冷却した後、９５０ｍｇ（５ミリ
モル）のｐ−トルエンスルホン酸で処理した。１時間
後、減圧下で溶媒を除去した後、この残渣を、溶離用と
してジクロロメタン／酢酸エチル（８：１）を用いたシ
リカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで精製する
ことにより、融点が＞３１０℃のオレンジ色固体として
１５９ｍｇ（４５％）の３，４−ビス−（１−メチル−
３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが
得られた。
【００６６】出発材料として用いた１−メチルインドー
ル−３−グリオキシリル酸ペンタフルオロフェニルは以
下の如くして製造した。
ル−３−グリオキシリル酸ペンタフルオロフェニルは以
下の如くして製造した。
【００６７】乾燥テトラヒドロフラン５０ｍＬ中１ｇ
（５ミリモル）の１−メチルインドール−３−グリオキ
シリル酸から成る、氷で冷却している溶液に、１．１３
ｇ（５．５モル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを
添加した。窒素雰囲気下０℃で４時間撹拌した後、この
混合物を室温に温め、そして６０時間放置した。次に、
３ｍＬの氷酢酸を添加した後、この得られる混合物を濾
過した。この濾液を減圧下で濃縮した後、この残渣を、
溶離用としてジクロロメタンを用いたシリカゲル使用フ
ラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、融
点が１６８〜９℃の淡黄色固体として４０４ｍｇ（２２
％）の１−メチルインドール−３−グリオキシリル酸ペ
ンタフルオロフェニルが得られた。
（５ミリモル）の１−メチルインドール−３−グリオキ
シリル酸から成る、氷で冷却している溶液に、１．１３
ｇ（５．５モル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを
添加した。窒素雰囲気下０℃で４時間撹拌した後、この
混合物を室温に温め、そして６０時間放置した。次に、
３ｍＬの氷酢酸を添加した後、この得られる混合物を濾
過した。この濾液を減圧下で濃縮した後、この残渣を、
溶離用としてジクロロメタンを用いたシリカゲル使用フ
ラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、融
点が１６８〜９℃の淡黄色固体として４０４ｍｇ（２２
％）の１−メチルインドール−３−グリオキシリル酸ペ
ンタフルオロフェニルが得られた。
【００６８】実施例１７ 実施例１４と同様にして、２２２ｍｇ（１ミリモル）の
１−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライド
と２２０ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピルシクロヘキ
シルアセトイミデート塩酸塩から、融点が２２４〜２２
５℃の黄色固体として１０９ｍｇ（３７％）の３−シク
ロヘキシル−４−（１−メチル−３−インドリル）−１
Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得られた。
１−メチルインドール−３−グリオキシリルクロライド
と２２０ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピルシクロヘキ
シルアセトイミデート塩酸塩から、融点が２２４〜２２
５℃の黄色固体として１０９ｍｇ（３７％）の３−シク
ロヘキシル−４−（１−メチル−３−インドリル）−１
Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得られた。
【００６９】出発材料として用いたイソプロピル シク
ロヘキシルアセトイミデート塩酸塩は以下の如くして製
造した。
ロヘキシルアセトイミデート塩酸塩は以下の如くして製
造した。
【００７０】実施例１と同様にして、シクロヘキシルア
セトニトリルから、融点が１０８〜１１０℃の淡いピン
ク色固体としてイソプロピル シクロヘキシルアセトイ
ミデート塩酸塩が得られた。
セトニトリルから、融点が１０８〜１１０℃の淡いピン
ク色固体としてイソプロピル シクロヘキシルアセトイ
ミデート塩酸塩が得られた。
【００７１】実施例１８ 乾燥ジクロロメタン２５ｍＬ中１８８ｍｇ（１ミリモ
ル）の１−メチルインドール−３−アセトアミドと１１
０ｍｇ（１．１ミリモル）のトリエチルアミンから成る
撹拌している溶液に、１０９ｍｇ（１ミリモル）のクロ
ロトリメチルシランを添加した。室温で０．５時間後、
更に２０２ｍｇ（２ミリモル）のトリエチルアミンに続
いて、乾燥ジクロロメタン２５ｍＬ中２２２ｍｇ（１ミ
リモル）の１−メチルインドール−３−グリオキシリル
クロライドから成る溶液を添加した。添加終了後、この
得られる混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、９５
０ｍｇ（５ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸を加え
た後、撹拌を１時間継続した。減圧下で溶媒を蒸発させ
た後、この残渣を、溶離用としてジクロロメタン／酢酸
エチル（８：１）を用いたシリカゲル使用フラッシュク
ロマトグラフィーで精製することにより、融点が３０４
〜３０７℃の赤色固体として４９ｍｇ（１４％）の３，
４−ビス−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
ロール−２，５−ジオンが得られた。
ル）の１−メチルインドール−３−アセトアミドと１１
０ｍｇ（１．１ミリモル）のトリエチルアミンから成る
撹拌している溶液に、１０９ｍｇ（１ミリモル）のクロ
ロトリメチルシランを添加した。室温で０．５時間後、
更に２０２ｍｇ（２ミリモル）のトリエチルアミンに続
いて、乾燥ジクロロメタン２５ｍＬ中２２２ｍｇ（１ミ
リモル）の１−メチルインドール−３−グリオキシリル
クロライドから成る溶液を添加した。添加終了後、この
得られる混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、９５
０ｍｇ（５ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸を加え
た後、撹拌を１時間継続した。減圧下で溶媒を蒸発させ
た後、この残渣を、溶離用としてジクロロメタン／酢酸
エチル（８：１）を用いたシリカゲル使用フラッシュク
ロマトグラフィーで精製することにより、融点が３０４
〜３０７℃の赤色固体として４９ｍｇ（１４％）の３，
４−ビス−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
ロール−２，５−ジオンが得られた。
【００７２】実施例１９ ジクロロメタン２０ｍＬ中２６６ｍｇ（１ミリモル）の
イソプロピル １−メチル−３−インドールアセトイミ
デート塩酸塩と８０８ｍｇ（８ミリモル）のトリエチル
アミンから成る溶液に、ジクロロメタン２０ｍＬ中８０
２ｍｇのピルビン酸ペンタフルオロフェニルから成る溶
液を滴下した。滴下終了後、この混合物を室温で１８時
間撹拌した。次に、１．９ｇ（１０ミリモル）のｐ−ト
ルエンスルホン酸を加えた後、撹拌を１時間継続した。
減圧下で溶媒を除去した後、この残渣を、溶離用として
酢酸エチル／ジクロロメタン（１：８）を用いたシリカ
ゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで精製すること
により、融点が１８１℃の黄色固体として２４ｍｇ（１
０％）の３−メチル−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得られた。
イソプロピル １−メチル−３−インドールアセトイミ
デート塩酸塩と８０８ｍｇ（８ミリモル）のトリエチル
アミンから成る溶液に、ジクロロメタン２０ｍＬ中８０
２ｍｇのピルビン酸ペンタフルオロフェニルから成る溶
液を滴下した。滴下終了後、この混合物を室温で１８時
間撹拌した。次に、１．９ｇ（１０ミリモル）のｐ−ト
ルエンスルホン酸を加えた後、撹拌を１時間継続した。
減圧下で溶媒を除去した後、この残渣を、溶離用として
酢酸エチル／ジクロロメタン（１：８）を用いたシリカ
ゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで精製すること
により、融点が１８１℃の黄色固体として２４ｍｇ（１
０％）の３−メチル−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得られた。
【００７３】出発材料として用いたピルビン酸ペンタフ
ルオロフェニルは以下の如くして製造した。
ルオロフェニルは以下の如くして製造した。
【００７４】０℃のジクロロメタン１０ｍＬ中３５２ｍ
ｇ（４ミリモル）のピルビン酸から成る撹拌している溶
液に、窒素下、７３６ｍｇ（４ミリモル）のペンタフル
オロフェニルと８２５ｍｇ（４ミリモル）のジシクロヘ
キシルカルボジイミドを添加した。この得られる混合物
を４０ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、室温で１８
時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、この残渣
を、５ｍＬの冷酢酸エチルで処理した。この混合物を濾
過した後、この濾液を蒸発乾固した。この残渣を、溶離
用として酢酸エチル／ジクロロメタン（１：８）を用い
たシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで精製
することにより、８０２ｍｇのピルビン酸ペンタフルオ
ロフェニルが得られた。
ｇ（４ミリモル）のピルビン酸から成る撹拌している溶
液に、窒素下、７３６ｍｇ（４ミリモル）のペンタフル
オロフェニルと８２５ｍｇ（４ミリモル）のジシクロヘ
キシルカルボジイミドを添加した。この得られる混合物
を４０ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、室温で１８
時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、この残渣
を、５ｍＬの冷酢酸エチルで処理した。この混合物を濾
過した後、この濾液を蒸発乾固した。この残渣を、溶離
用として酢酸エチル／ジクロロメタン（１：８）を用い
たシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで精製
することにより、８０２ｍｇのピルビン酸ペンタフルオ
ロフェニルが得られた。
【００７５】実施例２０ 実施例１と同様にして、３３３ｍｇ（１ミリモル）の
〔８−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロピリド〔１，２−ａ〕インドール−１０−イル〕
グリオキシリルクロライドを、種々の温度の異なる溶媒
中２６６ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピル １−メチ
ル−３−インドールアセトイミデート塩酸塩で処理する
ことにより、３−〔８−（アセトキシメチル）−６，
７，８，９−テトラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インド
ール−１０−イル〕−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得られた。得
られる結果を表Ｉに挙げる。
〔８−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロピリド〔１，２−ａ〕インドール−１０−イル〕
グリオキシリルクロライドを、種々の温度の異なる溶媒
中２６６ｍｇ（１ミリモル）のイソプロピル １−メチ
ル−３−インドールアセトイミデート塩酸塩で処理する
ことにより、３−〔８−（アセトキシメチル）−６，
７，８，９−テトラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インド
ール−１０−イル〕−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得られた。得
られる結果を表Ｉに挙げる。
【００７６】
【表１】 実施例２１ 実施例１と同様にし、溶媒としてトルエンを用いそして
異なる塩基を用いて、３３３ｍｇ（１ミリモル）の〔８
−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド〔１，２−ａ〕インドール−１０−イル〕グリ
オキシリルクロライドと２６６ｍｇ（１ミリモル）のイ
ソプロピル １−メチル−３−インドールアセトイミデ
ート塩酸塩とを反応させることで、３−〔８−（アセト
キシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
〔１，２−ａ〕インドール−１０−イル〕−４−（１−
メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−
ジオンが得られた。結果を表ＩＩに挙げる。
異なる塩基を用いて、３３３ｍｇ（１ミリモル）の〔８
−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド〔１，２−ａ〕インドール−１０−イル〕グリ
オキシリルクロライドと２６６ｍｇ（１ミリモル）のイ
ソプロピル １−メチル−３−インドールアセトイミデ
ート塩酸塩とを反応させることで、３−〔８−（アセト
キシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
〔１，２−ａ〕インドール−１０−イル〕−４−（１−
メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−
ジオンが得られた。結果を表ＩＩに挙げる。
【００７７】
【表２】 ＊ＤＡＢＣＯ＝１，４−ジアミノビシクロ〔２，２，
２〕オクタン。
２〕オクタン。
【００７８】実施例２２ ジクロロメタン１５ｍＬ中２．４３ｇ（１０ミリモル）
の（Ｓ）−８−（アセトキシメチル）−６，７，８，９
−テトラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インドール（実施
例２に記述したようにして製造）を０℃で、５ｍＬのジ
クロロメタン中１．２７ｇ（１０ｍＬ）の塩化オクザリ
ルから成る溶液で処理した。この溶液を１５分間撹拌し
た後、２．６７ｇ（１０ミリモル）のイソプロピル １
−メチル−３−インドールアセトイミデート塩酸塩（実
施例１に記述したのと同様にして製造）に続いて１０ｍ
Ｌのジクロロメタンで処理した。この得られる混合物
を、５．０５ｇ（１０ミリモル）のトリエチルアミンで
処理し、室温に温めた後、２時間撹拌した。次に、この
混合物を水で洗浄した後、亜硫酸マグネシウム上で有機
相を乾燥した後、蒸発乾固した。この残渣を３０ｍＬの
ピリジンに溶解し、氷中で冷却した後、２．１０ｇ（１
０ミリモル）の無水トリフルオロ酢酸を２〜３分間かけ
て滴下することによって処理した。１５分後、真空中で
溶媒を除去し、そしてこの残渣を、ジクロロメタンと２
Ｍの塩酸との間で分割した。この有機相を水そして飽和
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、亜硫酸マグネシウム上
で乾燥した後、蒸発させた。この残渣を３０ｍＬのメタ
ノールと一緒にすり潰した後、固体を濾過で取り出し
た。この生成物をメタノールで洗浄した後、乾燥するこ
とで、融点が２３８〜２４１℃の赤色固体として２．４
５ｇ（５２％）の（Ｓ）−３−〔８−（アセトキシメチ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド〔１，２−
ａ〕インドール−１０−イル〕−４−（１−メチル−３
−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得
られた。
の（Ｓ）−８−（アセトキシメチル）−６，７，８，９
−テトラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インドール（実施
例２に記述したようにして製造）を０℃で、５ｍＬのジ
クロロメタン中１．２７ｇ（１０ｍＬ）の塩化オクザリ
ルから成る溶液で処理した。この溶液を１５分間撹拌し
た後、２．６７ｇ（１０ミリモル）のイソプロピル １
−メチル−３−インドールアセトイミデート塩酸塩（実
施例１に記述したのと同様にして製造）に続いて１０ｍ
Ｌのジクロロメタンで処理した。この得られる混合物
を、５．０５ｇ（１０ミリモル）のトリエチルアミンで
処理し、室温に温めた後、２時間撹拌した。次に、この
混合物を水で洗浄した後、亜硫酸マグネシウム上で有機
相を乾燥した後、蒸発乾固した。この残渣を３０ｍＬの
ピリジンに溶解し、氷中で冷却した後、２．１０ｇ（１
０ミリモル）の無水トリフルオロ酢酸を２〜３分間かけ
て滴下することによって処理した。１５分後、真空中で
溶媒を除去し、そしてこの残渣を、ジクロロメタンと２
Ｍの塩酸との間で分割した。この有機相を水そして飽和
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、亜硫酸マグネシウム上
で乾燥した後、蒸発させた。この残渣を３０ｍＬのメタ
ノールと一緒にすり潰した後、固体を濾過で取り出し
た。この生成物をメタノールで洗浄した後、乾燥するこ
とで、融点が２３８〜２４１℃の赤色固体として２．４
５ｇ（５２％）の（Ｓ）−３−〔８−（アセトキシメチ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド〔１，２−
ａ〕インドール−１０−イル〕−４−（１−メチル−３
−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得
られた。
【００７９】本発明の特徴および態様は以下のとおりで
ある。
ある。
【００８０】１． 塩基の存在下に一般式
【００８１】
【化１３】
【００８２】〔式中、Ｒ1はアルキル、アリールまたは
ヘテロアリールを表し、そしてＸは、脱離性原子または
基を表す〕で示される活性化グリオキシレートと、一般
式
ヘテロアリールを表し、そしてＸは、脱離性原子または
基を表す〕で示される活性化グリオキシレートと、一般
式
【００８３】
【化１４】
【００８４】〔式中、Ｒ2は水素、アルキル、アルコキ
シカルボニル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ3はアルキル、アリールまたはトリアルキルシリルを
表し、そしてＹは酸素または硫黄を表す〕で示されるイ
ミデートとを反応させ、そしてＲ2が水素またはアルキ
ルを表す得られる反応生成物を強塩基で処理した後、得
られる一般式
シカルボニル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ3はアルキル、アリールまたはトリアルキルシリルを
表し、そしてＹは酸素または硫黄を表す〕で示されるイ
ミデートとを反応させ、そしてＲ2が水素またはアルキ
ルを表す得られる反応生成物を強塩基で処理した後、得
られる一般式
【００８５】
【化１５】
【００８６】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹは上記の
意味を有する〕を有するヒドロキシピロリノンを加水分
解および脱水することから成る一般式
意味を有する〕を有するヒドロキシピロリノンを加水分
解および脱水することから成る一般式
【００８７】
【化１６】
【００８８】〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有す
る〕で示される置換マレイミド類の製造方法。
る〕で示される置換マレイミド類の製造方法。
【００８９】２． Ｒ1が随時置換されていてもよいフ
ェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチオフェニルまた
はインドリルを表す式ＩＩの活性化グリオキシレートを
用いる第１項記載の方法。
ェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチオフェニルまた
はインドリルを表す式ＩＩの活性化グリオキシレートを
用いる第１項記載の方法。
【００９０】３． Ｒ1が一般式
【００９１】
【化１７】
【００９２】〔式中、Ｒaはアルキルまたはアルカノイ
ルを表し、そしてＲbは水素またはアルキルを表すか、
或はＲaとＲbが一緒になってアシルオキシアルキルで随
時置換されていてもよいテトラメチレン基を表す〕を有
する３−インドリル基を表す第２項記載の方法。
ルを表し、そしてＲbは水素またはアルキルを表すか、
或はＲaとＲbが一緒になってアシルオキシアルキルで随
時置換されていてもよいテトラメチレン基を表す〕を有
する３−インドリル基を表す第２項記載の方法。
【００９３】４． Ｒaがメチルまたはアセチルを表
し、そしてＲbが水素またはメチルを表すか、或はＲaと
Ｒbが一緒になってアセトキシメチルで任意に置換され
ていてもよいテトラメチレン基を表す第３項記載の方
法。
し、そしてＲbが水素またはメチルを表すか、或はＲaと
Ｒbが一緒になってアセトキシメチルで任意に置換され
ていてもよいテトラメチレン基を表す第３項記載の方
法。
【００９４】５． Ｘがハロゲン原子、特に塩素原子を
表す式ＩＩの活性化グリオキシレートを用いる第１〜４
項いずれか１項記載の方法。
表す式ＩＩの活性化グリオキシレートを用いる第１〜４
項いずれか１項記載の方法。
【００９５】６． Ｒ2が随時置換されていてもよいイ
ンドリル、特に３−インドリルまたは１−アルキル−３
−インドリル、好適には１−メチル−３−インドリルを
表す式ＩＩＩのイミデートを用いる第１〜５項いずれか
１項記載の方法。
ンドリル、特に３−インドリルまたは１−アルキル−３
−インドリル、好適には１−メチル−３−インドリルを
表す式ＩＩＩのイミデートを用いる第１〜５項いずれか
１項記載の方法。
【００９６】７． Ｒ3が第二アルキル、特にイソプロ
ピルを表す式ＩＩＩのイミデートを用いる第１〜６項い
ずれか１項記載の方法。
ピルを表す式ＩＩＩのイミデートを用いる第１〜６項い
ずれか１項記載の方法。
【００９７】８． 式ＩＩの活性化グリオキシレートと
式ＩＩＩのイミデートとの反応を第三級アミンまたはピ
リジン存在下で行う第１〜７項いずれか１項記載の方
法。
式ＩＩＩのイミデートとの反応を第三級アミンまたはピ
リジン存在下で行う第１〜７項いずれか１項記載の方
法。
【００９８】９． Ｒ2が水素またはアルキルを表す得
られる反応生成物を、アルカリ金属のアルコキサイド、
特にカリウム第三ブトキサイドで処理する第１〜８項い
ずれか１項記載の方法。
られる反応生成物を、アルカリ金属のアルコキサイド、
特にカリウム第三ブトキサイドで処理する第１〜８項い
ずれか１項記載の方法。
【００９９】１０． 式ＩＶを有するヒドロキシ−ピロ
リノンの加水分解および脱水を、鉱酸もしくは有機酸を
用いる処理か、或は塩基存在下でのアシル化剤を用いる
処理により行う第１〜９項いずれか１項記載の方法。
リノンの加水分解および脱水を、鉱酸もしくは有機酸を
用いる処理か、或は塩基存在下でのアシル化剤を用いる
処理により行う第１〜９項いずれか１項記載の方法。
【０１００】１１． 該段階ワン・ポツト法で行う第１
〜１０項いずれか１項記載の方法。
〜１０項いずれか１項記載の方法。
【０１０１】１３． 第１〜１２項いずれか１項記載の
方法か、或はそれらの明らかに化学的に同等の方法に従
って製造した第１項に記載の式Ｉを有する置換マレイミ
ド類。
方法か、或はそれらの明らかに化学的に同等の方法に従
って製造した第１項に記載の式Ｉを有する置換マレイミ
ド類。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−233281（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開397060（ＥＰ，Ａ) ＳＭＩＴＨ．ＰＥＴＥＲ Ａ．Ｓ．Ｅ Ｔ ＡＬ．，”ＴＨＥ ＣＨＥＭＩＳＴ ＲＹ ＯＦ ３−（α−ＣＹＡＮＯＢＥ ＮＺＹＬＩＤＥＮＥ）−１−ＰＨＥＮＹ ＬＴＲＩＡＺＥＮＥＳ ＡＮＤ ＴＨＥ ＩＲ ＣＯＮＶＥＲＳＩＯＮ ＴＯ Ｄ ＩＡＲＹＬＭＡＬＥＩＭＩＤＥＳ ＡＮ Ｄ ＰＨＥＮＡＮＴＨＲＥＮＥ−９，10 −ＤＩＣＡＲＢＯＸＩＭＩＤＥＳ”, Ｊ．ＯＲＧ．ＣＨＥＭ．，ＶＯＬ．55, ＮＯ．10，（1990），Ｐ．3351−3362 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 C07D 401/04 207 C07D 403/04 207 C07D 409/04 207 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 塩基の存在下に一般式 【化１】 〔式中、 Ｒ１はアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表わ
し、そしてＸは脱離性原子または基を表す〕で示される
活性化グリオキシレートと、一般式 【化２】 〔式中、 Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシカルボニル、シクロ
アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、 Ｒ３は、アルキル、アリールまたはトリアルキルシリル
を表し、そしてＹは、酸素または硫黄を表す〕で示され
るイミデートとを反応させ、そしてＲ２が水素またはア
ルキルを表す得られる反応生成物を強塩基で処理した
後、得られる一般式 【化３】 〔式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは上記の意味を有する〕で示
されるヒドロキシピロリノンを加水分解および脱水する
ことを特徴とする一般式 【化４】 〔式中、 Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する〕で示される置換
マレイミド類の製造方法。
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