JPH07238044A - ビスインドリルマレイミドの改良合成法 - Google Patents

ビスインドリルマレイミドの改良合成法

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JPH07238044A
JPH07238044A JP6299401A JP29940194A JPH07238044A JP H07238044 A JPH07238044 A JP H07238044A JP 6299401 A JP6299401 A JP 6299401A JP 29940194 A JP29940194 A JP 29940194A JP H07238044 A JPH07238044 A JP H07238044A
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マーガレット・メアリー・フォール
Jr William F Heath
ウィリアム・フランシス・ヒース・ジュニア
Michael R Jirousek
マイケル・ロバート・ジローセク
Iii John H Mcdonald
ジョン・ハンプトン・マクドナルド・ザ・サード
Christopher John Rito
クリストファー・ジョン・リトー
Larry Winerloski Leonard Jr
レオナルド・ラリー・ウィナーロスキー・ジュニア
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は、以下の式(II)： 【化１】 で示される化合物およびこの化合物の製造方法を提供す
る。 【効果】 本発明の式(II)で示される化合物をビスイン
ドリルマレイミドとカップリングさせることにより、強
力かつ効果的なＰＫＣ阻害物質である大員環のビスイン
ドリルマレイミドを製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、本明細書中に記載した
式(II)で示される化合物およびこの化合物の製造方法を
提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】治療学的に、プロテインキナーゼＣ（Ｐ
ＫＣ）に対するキナーゼ選択性およびＰＫＣアイソザイ
ム選択性の両方をもつアンタゴニストは、潜在的に有用
な薬理物質である［Hartenstein, J.H.ら、「医薬化学に
おける展望」, 99-118 (1993),VHC Publishers, New Yor
k］。このようなプロテインキナーゼＣのアンタゴニス
トはＰＫＣが関係している疾患を治療するのに有用であ
ろう［Lester, D.S.ら、「プロテインキナーゼＣ：現在
の概念および将来の展望」 Ellis Horwood New York (19
92)］。プロテインキナーゼＣの特異的アイソザイム
は、癌［Ahmedら、Mol.Pharma., 43, 858-86 (199
3)］、アルツハイマー病のようなＣＮＳ疾患［Demaersc
halckら、Biochem.Biophys.Acta., 1181, 214-218 (199
3)］、心臓血管疾患［Natarajanら、Mol.Cell.Endo., 1
01, 59-66 (1994)］、および糖尿病合発症［Kingら、Pr
oc.Nat.Acad.Sciences (USA), 88:22, 11059-63 (199
2)］に関係している。
【０００３】最近、式：
【化８】 で示されるビスインドリルマレイミドがＰＫＣ選択物質
として認識されており、ＰＫＣが関係する疾患を治療す
る治療物質としての有望性が示されている［Bitら、J.M
ed.Chem., 36:21 (1993)；Wikinson S.E.ら、Biochem
J., 299, 335 (1993)；Toullec, D.ら、J.Biol.Chem.,
266, 15771 (1991)；Davis, P.D.ら、J.Med.Chem., 35,
177 (1992)］。
【０００４】式(I)：
【化９】 で示される一群の化合物は、強力かつ効果的なＰＫＣの
阻害物質である。これら化合物は、ビスインドリルマレ
イミドを式(II):
【化１０】 で示されるリンカーとカップリングさせてＮとＮを結合
させたビスインドリルマレイミドを形成させることによ
って製造する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、式(II)で示
される新規な化合物およびこれら化合物の立体選択的合
成法を提供する。好ましい条件下、高価なクロマトグラ
フィー分離を利用せずかつ高収率で化合物を製造する。
この合成法は、式(I)の化合物を製造する立体選択的経
路をさらに提供するので、特に有益である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、式：
【化１１】 ［式中、Ｒ2はＮ3、ＮＨ−保護基、アミン保護基、また
はヒドロキシ保護基であり；Ｌ1は独立して脱離基であ
り；Ｚは−(ＣＨ2)n−であり；そしてｎは独立して１、
２、または３である］で示される化合物を提供する。
【０００７】本発明はさらに、これら化合物の立体選択
的な製造方法であって、 （ａ）式(III)：
【化１２】 で示される化合物を、リチウムアセチリド、セリウムア
セチリド、またはビニルカプレート、ビニルアルミニウ
ム、ビニルスズ、ビニルリチウム、もしくはビニルグリ
ニャールから選択されるビニル有機金属試薬でアルキル
化して、式(IV)：
【化１３】 で示される化合物を調製し； （ｂ）式(IV)で示される化合物を、式：
【化１４】 ［式中、Ｒ3はハロ、保護されたヒドロキシであるか、
または隣接炭素と結合してオレフィンを形成しており；
Ｒ4はクロロ、ブロモ、またはヨードである］で示され
る化合物と反応させて、式(V)：
【化１５】 で示される化合物を調製し； （ｃ）式(V)で示される化合物を式(II)の化合物に変換
する；ことから成る方法を提供する。
【０００８】化合物(II)は、強力なＰＫＣ阻害物質であ
る式(I)の化合物を製造するのに有用である。
【０００９】上記のように、本発明は式(II)：
【化１６】 で示される化合物の製造のための新規な合成法を提供す
る。特に好ましい式(II)の化合物は、Ｌ1とＬ1が同じで
ありかつメシルまたはヨードであり；ｎが１であり；そ
してＲ2が−Ｏ−トリチルまたは−Ｏ−モノもしくはジ
メトキシトリチルである；場合である。
【００１０】化合物(II)は、式(I)：
【化１７】 ［式中、Ｚは−(ＣＨ2)ｎ−であり；Ｒは独立して水
素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、ＮＲ5Ｒ6、または−
ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり；Ｒ1はＣ1〜Ｃ4ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、(ＣＨ2)mアリール、(Ｃ
Ｈ2)mアリールオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｃ
ＯＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯＯ((ＣＨ2)mアリー
ル)、−ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＮＲ5Ｒ6、−(ＮＲ
5Ｒ6)(ＯＲ5)、−ＮＨ(ＣＨ2)mアリール、−ＮＨ(Ｃ
Ｈ2)mピリジル、−ＣＯＮＨ((ＣＨ2)mアリール)、−Ｃ
ＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アル
キル)、−ＮＨＣＯ(ＣＨ2)mアリール、−ＯＣＯＮＨ(Ｃ
1〜Ｃ4アルキル)、−ＯＣＯＮＨ(ＣＨ2)mアリール、−
ＮＨＣＯＯ(アルキル)、−ＮＨＣＯＯ(ベンジル)、−Ｎ
ＨＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＮＨＳＯ2(ＣＨ2)mアリ
ール、−ＣＮ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−Ｓ
(アリール)、−ＳＯ2(ＮＲ5Ｒ6)、−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル)、または−ＳＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり；Ｒ
5およびＲ6は独立して水素、メチル、フェニル、ベンジ
ルであるか、またはそれらが結合している窒素に結合し
て飽和または不飽和の５もしくは６員環を形成してお
り；そしてｍは独立して０、１、２、または３である］
で示される化合物の製造に有用である。
【００１１】最も好ましい式(I)の化合物は、Ｒが水素
であり；Ｒ1がＮＲ5Ｒ6であり；ｎが１であり；ｍが１
であり；そしてＲ5およびＲ6がメチルである；化合物で
ある。
【００１２】ＰＫＣ阻害物質として、式Ｉの化合物は、
プロテインキナーゼＣが病理に役割を示している症状、
例えば、虚血、炎症、中枢神経系疾患、心臓血管疾患、
皮膚疾患、癌、および特に、糖尿病を治療するのに有用
である。
【００１３】本明細書中で用いる用語「ハロ」は、フッ
素、塩素、臭素、またはヨウ素を表す。
【００１４】用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、１〜４個の
炭素原子を有するシクロ、直鎖または分枝鎖アルキル
基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロ
ピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、t−ブチルなどを表す。「ハロアルキル」は、
１またはそれ以上のハロ原子、好ましくは１〜３個のハ
ロ原子で置換された上記アルキルのいずれかである。ハ
ロアルキルの例はトリフルオロメチルである。「Ｃ1〜
Ｃ4アルコキシ」は−Ｏ−結合によって共有結合された
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基である。
【００１５】用語「アリール」は置換または未置換のフ
ェニルまたはナフチルを表す。所望によりアリールは、
ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜
Ｃ4アルキル、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＲ5Ｒ6、−
ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＮＨＣＯ(ベンジル)、
−ＮＨＣＯ(フェニル)、ＳＨ、Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、
−ＯＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＳＯ2(ＮＲ5Ｒ6)、−
ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-SO2(フェニル）、またはハ
ロから独立して選択される、１つか２つの基で置換され
ていてもよい。用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−結合
によって共有結合された上記アリールのいずれかであ
る。用語「(ＣＨ2)mアリール」は、好ましくはベンジル
またはフェニルである。
【００１６】本明細書中で用いる用語「脱離基」は当業
者によって理解されている。通常、脱離基は、置換のた
めに結合している原子の求電子性を強める、あらゆる基
または原子である。好ましい脱離基はトリフレート、メ
シレート、トシレート、イミデート、塩素、臭素、およ
びヨウ素である。
【００１７】本明細書中で用いる用語「ヒドロキシ保護
基」は、化合物上の他の官能基において反応を行う間、
ヒドロキシ基をブロックまたは保護するために普通に使
用される、ヒドロキシ基のエーテルまたはエステル誘導
体の１つを指す。使用されるヒドロキシ保護基の種類
は、誘導されたヒドロキシ基が後の反応の条件に安定で
あり、分子の残りの部分を破壊することなく適当な時点
で除去し得る限り限定的ではない。Ｔ.Ｗ.ＧreeneとＰ.
Ｗuts［Protective Groups in Organic Synthesis, Joh
n Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991］は、通常使
用される保護基のリストを提供している。好ましいヒド
ロキシ保護基はtert−ブチルジフェニルシリルオキキシ
(ＴＢＤＰＳ）、tert−ブチルジメチルシリルオキシ(Ｔ
ＢＤＭＳ）、トリフェニルメチル(トリチル）、モノも
しくはジメトキシトリチル、またはアルキルもしくはア
リールエステルである。関連用語「保護されたヒドロキ
シ」はヒドロキシ保護基を指す。
【００１８】本明細書中で用いる用語「アミノ保護基」
は、化合物上の他の官能基が反応している間、アミノ官
能基をブロックまたは保護するために普通に使用され
る、アミノ基の置換基を指す。使用されるアミノ保護基
の種類は、誘導されたアミノ基が後の反応の条件に安定
であり、分子の残りの部分を破壊することなく適当な時
点で除去し得る限り限定的ではない。Ｔ.Ｗ.Ｇreeneと
Ｐ.Ｗuts［Protective Groups in Organic Synthesis,
第7章］は、通常使用される保護基のリストを提供して
いる。また、Ｊ.Ｗ.Ｂarton［Protective Groups in Or
ganic Chemistry,第2章］をも参照。好ましいアミノ保
護基は、t−ブトキシカルボニル、フタルイミド、環式
アルキル、およびベンジルオキシカルボニルである。関
連用語「保護されたアミノ」は、先に定義したように、
アミノ保護基で置換されたアミノ基と定義する。
【００１９】本明細書中で用いる用語「−ＮＨ保護基」
は、化合物上の他の官能基が反応している間、−ＮＨ官
能基をブロックまたは保護するために普通に使用され
る、アミノ保護基のサブクラスを指す。使用される保護
基の種類は、誘導されたアミノ基が後の反応の条件に安
定であり、分子の残りの部分を破壊することなく適当な
時点で除去し得る限り限定的ではない。Ｔ.Ｗ.Ｇreene
とＰ. Ｗuts［ProtectiveGroups in Organic Synthesi
s, 第7章，362-385頁］は、通常使用される保護基のリ
ストを提供している。好ましい−ＮＨ保護基はカルバメ
ート、アミド、アルキルまたはアリールスルホンアミド
である。関連用語「保護された−ＮＨ」は、定義したよ
うに、−ＮＨ保護基で置換された基と定義する。
【００２０】式Ｉの大員環の合成を以下の反応式１のよ
うに実施する。
【化１８】 上記反応式において、Ｒ7はメチルまたは水素である。
Ｒおよびｍは上記定義と同じである。反応式１に示す反
応はグリニャール反応と称されることが多い。この反応
はＢrennerらによって一般的に記述されている［Tetrah
edron, 44, 2887-2892 (1988)］。通常、反応式１の反
応は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、また
はエーテルのような不活性溶媒中、室温から反応混合物
の還流温度の間の温度で実施される。好ましくは、化合
物(VII)を、当該技術分野において既知の方法により、
インドールおよびハロゲン化アルキルマグネシウム（例
えば、臭化エチルマグネシウムまたはヨウ化エチルマグ
ネシウム）からその場で調製する。
【００２１】最も重要なことは、反応式１の反応は溶媒
条件に依存するということである。トルエン:ＴＨＦ:エ
ーテル溶媒系で実施したときには、反応式１の反応によ
って化合物VIIIが８０％以上の収率かつ９５％以上の純
度で得られる。生成物を反応混合物から塩化アンモニウ
ム(ＮＨ4Ｃl）で沈澱させる。
【００２２】式(I)で示される大員環のリンカー部分を
反応式２に従って調製する。
【化１９】 ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびｎは上記定義と同じであ
る。反応式２は大員環のリンカー部分の立体選択的合成
法を示すものである。Ｓ−鏡像異性体が上に示されてい
るが、当業者は相補的な鏡像異性体または鏡像異性体の
混合物を同様の方法で調製し得ることを認識しているで
あろう。
【００２３】エポキシド｛化合物(III)｝の位置選択的
な開環は、式(III)：
【化２０】 で示される化合物を、リチウムアセチリド、セリウムア
セチリド、またはビニルカプレート、ビニルアルミニウ
ム、ビニルスズ、ビニルリチウム、もしくはビニルグリ
ニャールから選ばれる有機金属試薬でアルキル化するこ
とによって行われる。好ましくは、ビニル有機金属試薬
は、式：ビニルＭgＢr、ビニルＭgＣl、ビニルＬi、ビ
ニル(チエニル)Ｃu(ＣＮ)Ｌi2、ビニル(チエニル)Ｃu
(ＣＮ)ＬiＭgＢr、またはリチウムアセチレン:ＥＤＴＡ
錯体で示される化合物である。
【００２４】エポキシド(III)と有機金属の間の反応
は、当分野で認められている条件下で起こる。触媒カプ
レート（銅酸塩）の存在下でのビニルグリニャールとエ
ポキシドの間の反応は、Ｔius Ｍ.Ａ.ら［J.Am.Chem.So
c. 108(5): 1035-1039 (1986)］およびＤeＣampshuda
Ａ.ら［Synthesis-Stuttgart (4), 309-312 (1986)］に
よって記述されている。同様に、Ｇillet J.P.ら［Synt
hesis-stuttgart (5), 355-360 (1986)］は、エポキシ
ドを開環するためのルイス酸の存在下でのビニルリチウ
ム試薬の使用を記述している。Ｌipshutz Ｂ.Ｈ.ら［Te
trahedron Lett.29(8): 893-896 (1988)］はビニルエポ
キシドを開環するための高次カプレート（銅酸塩）を開
示している。Ｂehling Ｊ.Ｒ.［Tetrahedron Lett. 30
(1): 27-30 (1989)］はエポキシドを開環するのに有用
なスタンニルまたはビニルスズ試薬を開示している。Ａ
lexakis Ａ.ら［Tetrahedron Lett. 45(19): 6197-6202
(1989)］はエポキシドを開環するためのアルミン酸ビ
ニルの使用を開示している。エポキシドのリチウムアセ
チリド還元はＳynthesis［139-141 (1987)］に開示され
ている。リチウムアセチリドまたはセリウムアセチリド
で実施する場合、Ｈ2/リンドラー触媒での付加還元が、
アリル(化合物IV）を調製するために必要である。
【００２５】好ましくは、反応を、ＣuＩまたはＣuＢr
のような触媒カプレートの存在下、ビニルＭgＢrまたは
ＭgＣlを用いて実施する。この反応を、不活性溶媒中、
約−８０℃から反応混合物の還流温度の間の温度で実施
する。好ましくは、温度は−２０〜３０℃である。この
反応によって化合物(IV)が得られ、これを精製すること
なくさらに反応させることができる。
【００２６】アルコールをハロゲン化アルキルまたはア
リルにカップリングするために、当分野で認められてい
る条件下で、化合物IVをアルキル化またはアリル化し、
式:
【化２１】 で示されるエーテル｛化合物(V)｝を得る。この反応は
普通ウィリアムソン合成法として知られている。この反
応はハロゲン化物イオン(Ｒ4）によるアルコキシドイオ
ンの求核置換を包含する。好ましくは、アルコキシドイ
オンを、塩基、例えば、ＮaＯＨ、ＫＯＨ、またはＮaＨ
の存在下、非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＳＯ、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＦ、エーテル、またはトルエン中で生成させ
る。
【００２７】化合物(V)は、当分野で認められている技
術によって化合物(II)に変換される。例えば、Ｒ3がオ
レフィン（例えば、＝ＣＲ8Ｒ9；ここでＲ8およびＲ9は
独立して水素、アリール、またはＣ1〜Ｃ4アルキルであ
る）である場合、低温でオゾンを用いて処理することに
よって、化合物(V)をオゾニドに変換する。次いで、こ
のオゾニドをＮaＢＨ4、ＬiＡlＨ4、ＢＨ3での還元また
は過剰Ｈ2での触媒水素化で還元し、ヒドロキシ部分を
生成させる。このヒドロキシを脱離基Ｌ1に容易に変換
することができる。例えば、トリエチルアミン中でヒド
ロキシを塩化メタンスルホニルと反応させることによっ
て、メシル脱離基を調製する。別法として、例えばトリ
フェニルホスフィン中でＣＢr4を用いて、遊離ヒドロキ
シをヨウ化または臭化脱離基に変換する。
【００２８】当業者なら、反応式２の反応はＲ4が＝Ｃ
Ｈ2であるときに特に有利であることを認識するであろ
う。両方の二重結合がオゾニドに変換され、同時に還元
されてジオールが得られ、このジオールは両方のＬ1部
分が同じ脱離基である化合物(II)に容易に変換される。
【００２９】記述した方法による化合物(II)の調製は、
高収率で化合物(II)を調製するのに有利な方法である。
この方法は大スケールで行う場合に効果的であり、かつ
適している。この合成法はＲ2が保護されたヒドロキ
シ、特にＯ−トリチルである際にとりわけ有利である。
Ｒ2がＯ−トリチルである場合、化合物IIを反応混合物
から結晶化することができるので、高価なクロマトグラ
フィー工程を避けることができる。Ｒ2がＴＢＤＰＳま
たは他の保護基である場合、結晶化および精製はより困
難かつ高価である。高価なクロマトグラフィー工程なし
で高純度かつ高収率で結晶化合物を与える能力は、化合
物(II)を合成する他の方法よりも明らかに有利である。
【００３０】下記の反応式３のように化合物(II)を化合
物(VIII)にカップリングする。
【化２２】 反応式３に示された反応は、Ｎ−置換インドールを調製
する既知方法のいずれかによって行われる。通常、この
反応は、約等モル量の２つの試薬を用いるが、他の比率
（特に、アルキル化試薬が過剰である比率）も用い得
る。当分野で認められているように、この反応はアルカ
リ金属塩を用いて極性非プロトン性溶媒中で、または他
のこのようなアルキル化条件を用いて行うのが最良であ
る。脱離基がブロモまたはクロロである場合、触媒量の
ヨウ化カリウムのようなヨウ素塩を加えて反応を速めて
もよい。反応条件としては、ジメチルホルムアミドまた
はテトラヒドロフラン中のヘキサメチルジシラザン化カ
リウム、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムが
含まれる。
【００３１】好ましくは、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、またはテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）のいずれか中、炭酸セシウムの緩慢逆添加の下で
反応を実施する。緩慢逆添加は、化合物(VIII)およびア
ルキル化物質(II)の混合物と塩基とを約０.1〜２.０ml/
時の速度で混合することからなる。混合物中の各試薬の
濃度は約１.５〜０.００１Ｍである。緩慢逆添加によっ
て、約０.０１μＭ〜１.５Ｍの反応容器中の試薬濃度を
得る。当業者なら、この反応において、より速い添加速
度のときにより低い試薬濃度を用い得ることを認識する
であろう。同様に、この反応において、より低い添加速
度のときにより高い試薬濃度を用いることができる。好
ましくは、この化合物を、約０.１４ml/時で、０.３７
Ｍのアルキル化物質および化合物と共に加える。Ｃs2Ｃ
Ｏ3を過剰に加えるのが好ましく、最も好ましくはＣs2
ＣＯ3：アルキル化物質が４：１の比率である。好まし
い極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジエチレングリコールメ
チルエーテル（ジグリム）、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、または試薬が可溶である他の極性非プロトン性溶
媒である。この反応を約０℃〜還流の温度範囲で行う。
【００３２】当業者は、化合物とアルキル化物質の混合
物の比率が限定的ではないことを認識するであろう。し
かし、これら試薬を互いの０.５：３等量の比率で混合
するのが好ましい。最も好ましくは、これら試薬を１：
１で混合する。溶解用溶媒中の化合物の濃度は飽和から
約０.０１Ｍである。
【００３３】化合物(XIII)は、当分野で既知のアルカリ
加水分解によって、対応する無水物を経て式Ｉの化合物
に変換される。アルカリ加水分解は、Ｃ1〜Ｃ4アルコー
ル（好ましくはエタノール）、ＤＭＳＯ/水、ジオキサ
ン/水、またはアセトニトリル/水において、約２５°Ｃ
から好ましくは還流温度までの温度範囲で、化合物(XII
I)を塩基と、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムと反応させることからなる。反応物質の濃度は限
定的ではない。
【００３４】無水物を、アンモノリシスによって式Ｉの
マレイミドに変換する。アンモノリシスは、ＤＭＦのよ
うな極性非プロトン性溶媒中、室温で、無水物を過剰の
ヘキサメチルジシラザンまたはアンモニウム塩（酢酸、
臭化、または塩化アンモニウム）およびＣ1〜Ｃ4アルコ
ール（好ましくはメタノール）と反応させることからな
る。好ましくは、ヘキサメチルジシラザンまたはアンモ
ニウム塩を無水物の約５：１当量以上の比率で反応させ
る。
【００３５】所望のＲ1部分へのＲ2の変換は、アミンま
たはヒドロキシを脱保護するための当分野で既知の技術
によって実施される。例えば、Ｒ2が−Ｏ−トリチルで
あるとき、この化合物を塩化メチレン中、ＨＣlガスで
脱トリチル化する。次いで、得られたヒドロキシまたは
アミンを標準条件下でＲ1の種々の置換基に変換するこ
とができる。例えば、Ｒ2がヒドロキシであるとき、Ｒ2
をＴＨＦ中、ＭＳ2Ｏおよびピリジンを用いてメシレー
トに変換し、次いでジメチルアミンまたは他のアミン置
換基に変換する。
【００３６】前述のように、本方法は式Ｉの化合物を調
製するのに有用である。式Ｉの化合物はＰＫＣ阻害物質
であり、ＰＫＣの関係する疾患を治療するのに有用であ
る。式Ｉの化合物は、１００μm以下のＩＣ50でＰＫＣ
を阻害する。さらに、この化合物はβ−１およびβ−２
ＰＫＣアイソザイムを選択的に阻害し、これらアイソザ
イムに対して１０μm以下のＩＣ50値をもつ。化合物の
投与量は哺乳動物においてＰＫＣ活性を阻害できる量で
ある。本発明に従って投与される化合物の特定の用量
は、もちろん、その症例を取り巻く特定の事情、例え
ば、投与される化合物、投与経路、治療される特定の症
状、および同様の考慮事項によって決定されるであろ
う。式Ｉの化合物は種々の経路、例えば、経口、直腸、
経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内、または鼻孔内経路
によって投与することができる。全症候について、通常
の１日用量は約０.０１〜２０mg/kgの本発明の活性化合
物を含有するであろう。好ましい１日用量は約０.０５
〜１０mg/kgであり、理想的には約０.１〜５mg/kgであ
ろう。しかし、局所投与のための通常の投与量は、罹患
組織１cm2につき約１〜５００μgの化合物である。好ま
しくは、化合物の適用量は約３０〜３００μg/cm2であ
り、より好ましくは約５０〜２００μg/cm2であり、最
も好ましくは約６０〜１００μg/cm2の範囲であろう。
【００３７】以下に実施例および製造例を挙げるが、こ
れらは単に本発明をさらに詳しく説明するためのもので
ある。本発明の範囲は、単に以下の実施例から構成され
るものとは解釈されない。以下の実施例および製造例に
おいて、融点、核磁気共鳴スペクトル、質量スペクト
ル、シリカゲルの高圧液体クロマトグラフィー、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、パラジウム−炭素、テトラヒ
ドロフラン、および酢酸エチルは、それぞれＭ.Ｐt.、
ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣ、ＤＭＦ、Ｐd/Ｃ、ＴＨＦ、お
よびＥtＯＡcと省略する。用語「ＮＭＲ」および「Ｍ
Ｓ」は、スペクトルが所望の構造と合致したことを指
す。
【００３８】製造例１ ジクロロ−Ｎ−メチルマレイミ
ド マグネティックスターラーバー、デジタル熱電対／温度
計、窒素パージおよび固体添加漏斗を取り付けた３Ｌの
３首フラスコに、ジクロロマレイン酸無水物（４５０
g、２６９.５mol）、メチルアミン塩酸塩（１９１g、２
８２.８mol）および酢酸（１.６Ｌ）を入れた。次い
で、この反応混合物を１０°Ｃに冷却し、１０〜１２°
Ｃの温度を保ちながら１時間かけて固体添加漏斗からＮ
aＯＭe（１６０g）を加えた。この反応液を室温で４２
時間撹拌し（２４時間で十分である）、次いで１００°
Ｃに３時間加熱した。この時のＨＰＬＣ分析によって、
全出発原料が消失していることが示された。この反応液
を室温まで冷却し、水（２Ｌ）を加えた。次いで、この
混合物を３〜１０°Ｃに１時間冷却し、４°Ｃで濾過し
た。次いで、この固体を冷却した脱イオン水（２Ｌ）で
すすいだ。この淡黄色の固体を一晩空気オーブン中で乾
燥させ、３６０g（７５％）収量の標記化合物を得た。
【００３９】製造例２ (Ｓ)−トリチルグリシドール Ｎ2下で塩化トリチル（２８６６g、１０.３mol）をＣＨ
2Ｃl2（７Ｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１１８
９g、１６３８ml、１１.８mol）を加え、次いですすぎ
液としてＣＨ2Ｃl2（１Ｌ）を用いて(Ｒ)−(−)−グリ
シドール（７９５.０g、１０.６mol）を加えた。反応溶
液を穏やかな還流温度（４２°Ｃ）まで３〜４時間加熱
した。反応液を室温まで冷却し、次いで塩水（３Ｌ）を
加えた。有機層をＮa2ＳＯ4（６００g）で乾燥させ、真
空下で蒸発させて、標記化合物をオイルとして得、これ
をエタノールから再結晶させて２３５４g（７０％）の
標記化合物を固体として得た。
【００４０】製造例３ ２,３−ビス−(１Ｈ−インドー
ル−３−イル)−Ｎ−メチルマレイミド インドール（１５７.４g、１.３４３mol、２.２eq.）、
トルエン（２.２８Ｌ）、およびＴＨＦ（４１２ml）
を、機械スターラー、熱電対／Ｈastelloyプローブ、温
度調節器、加熱マントル、コンデンサー、５００mlの添
加漏斗、および窒素入口を装備した１２Ｌの反応フラス
コに入れた。窒素下、周囲温度でこの無色溶液を短時間
撹拌した。
【００４１】Ｅt2Ｏ中の３.０Ｍ ＥtＭgＢr溶液（４５
２ml、１.３６mol、２.２eq.）を添加漏斗に入れ、３０
分かけてインドール溶液に滴下した。この間に５３°Ｃ
までの発熱が観察された。この淡緑色の溶液を６０°Ｃ
まで加熱し、そのまま１時間保持した。
【００４２】トルエン（５７８ml）中のジクロロ−Ｎ−
メチルマレイミド（１１０.０g、０.６１１mol、１.０e
q.）の溶液を調製し、反応混合物に５〜１０分かけて注
ぐように加えた。この間に６７°Ｃまでの発熱と暗色の
不均質混合物が生じた。この混合物を穏やかな還流温度
（８８°Ｃ）まで加熱し、ＨＰＬＣによって完了するま
でそのまま一晩保持した。
【００４３】この反応混合物を２０〜３０°Ｃに冷却し
た。塩化アンモニウム飽和溶液（１.７６Ｌ）を、３５
〜４０°Ｃまで発熱がおさまるまで最初は滴下して加
え、この時点で暗色の不均質混合物は赤色スラリーに変
化した。このスラリーを２５〜３０°Ｃで２〜４時間撹
拌した。この生成物を濾過によって単離し、水とトルエ
ンですすぎ、次いで真空オーブン中５０°Ｃで乾燥させ
た。１６８g（８０％）の生成物を得た。
【００４４】製造例４ １-(tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシ)-４-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-
ブタン-２-オール ３-ブテン-１-オール(１５g、０.２１mol)の無水ＣＨ2
Ｃl2(１１０ml)溶液に、イミダゾール(２８.６g、０.４
２mol、２eq.)、次いで塩化tert-ブチルジメチルシリル
(３２g、０.２２mol)を加えた。９０分後、ＴＬＣ(１０
％ＥtＯＡc／ヘキサン)により示されたように反応は完
了した。ＣＨ2Ｃl2溶液を分離漏斗に移し、ＣＨ2Ｃl
2(１１０ml)で希釈し、水(２００ml)および塩水(２００
ml)で洗浄した。有機層を集め、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾
過した。溶媒を除去してオイル(１-(Ｏ-ＴＢＤＭＳ)-３
-ブテン)を得、これを取り、次の反応に供した。ＭＳ。
【００４５】上記のオイルを、アセトン(４００ml)と水
(５０ml)の混合物中に溶解した。次いでＮ-メチルモル
ホリン-Ｎ-オキシド(８５.２g、０.６３mol、３eq.)を
加えた。得られたスラリーを０℃に冷却し、１０分後に
触媒量のＯsＯ4(０.３g)を加えた。得られたスラリーを
一晩撹拌し、徐々に室温に暖めた。ＴＬＣ(２５％ＥtＯ
Ａc／ヘキサン)は、反応が完了したことを示した。反応
混合物を重亜硫酸ナトリウムで失活させ、エーテル(１
Ｌ)で希釈し、水(４００ml)および塩水(４００ml)で洗
浄した。有機層を集めた。水層をエーテル(２×５００m
l)で抽出した。混合した有機層を乾燥し、濾過し、そし
て濃縮して４-(Ｏ-ＴＢＤＭＳ)-１,２-ブタンジオール
をオイルとして得、これを取り、次の反応に供した。
【００４６】上記のオイルを無水ＣＨ2Ｃl2(２５０ml)
に溶解した。イミダゾール(３０g、０.４４mol、２.５e
q.)をこの溶液に固体として撹拌しながら加えた。得ら
れた溶液を０℃に冷却した。１５分間冷却した後に、塩
化tert-ブチルジフェニルシリル(５０g、０.１８mol、
１eq.)のＣＨ2Ｃl2(５０ml)溶液を４５分かけて滴下し
た。添加が完了した後に、撹拌を０℃で２.５時間継続
した。溶液を分離漏斗に移し、ＣＨ2Ｃl2(２５０ml)で
希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥して濾過し
た。溶媒を減圧下で除去して粗生成物をオイルとして得
た。粗生成物はシリカゲルの短いカラムを用いて溶離
(１０％ＥtＯＡc／ヘキサン)することにより精製した。
溶離溶媒を真空下で除去して標記中間体の粘稠なオイル
を得た。(７８.１g；総収率９３％)。ＭＳ。
【００４７】
【化２３】 実施例１ (Ｓ)−１３−[(ジメチルアミノ)メチル]−１
０,１１,１４,１５−テトラヒドロ−４,９:１６−２１
−ジメテノ−１Ｈ,１３Ｈ−ジベンゾ[Ｅ,Ｋ]ピロロ[３,
４−Ｈ][１,４,１３]オキサジアザシクロヘキサデシン
−１,３(２Ｈ)−ジオン ２,３−ビス−(１Ｈ−インドール−３−イル)−Ｎ−メ
チルマレイミド（１１４.７g、０.３３６mol）および
(Ｓ)−３−[２−[(メチルスルホニル)オキシ]エトキシ]
−４−(トリフェニルメトキシ)−１−ブタノール メタ
ンスルホネート（２２０.０g、０.４０１mol、１.２e
q.）をＤＭＦ（４.３Ｌ）に溶解した。次いで、この試
薬溶液を、５０°ＣのＤＭＦ（７Ｌ）中の炭酸セシウム
（４３７.８g、１.３４mol、４.０eq.）のスラリーに７
０時間かけてゆっくり加えた（約１ml/分で）。７０〜
７２時間後、この反応液を冷却し、濾過して、ＤＭＦを
真空下で除去して残渣を得、これをＣＨ2Ｃl2（４.６
Ｌ）に溶解した。この有機層を１Ｎ ＨＣl水溶液（１.
１５Ｌ）で抽出し、次いで塩水（４.６Ｌ）で抽出し
た。混合した水層をＣＨ2Ｃl2（１.１Ｌ）で逆抽出し
た。混合した有機層を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、濾過し
た。溶媒の大部分を真空下で除去し、得られた溶液を、
追加のＣＨ2Ｃl2（４〜５ガロン）を用いてシリカゲル
（２kg）に通して濾過し、基本原料を除去した。溶媒を
真空下で除去し、得られた紫色固体を７倍量のアセトニ
トリル｛粗(Ｓ)−１０,１１,１４,１５−テトラヒドロ
−２−メチル−１３−[(トリフェニルメトキシ)メチル]
−４,９:１６,２１−ジメテノ−１Ｈ,１３Ｈ−ジベンゾ
[Ｅ,Ｋ]ピロロ[３,４−Ｈ][１,４,１３]オキサジアザシ
クロヘキサデシン−１,３(２Ｈ)−ジオンの重量を基に
した｝でトリチュレートし、乾燥後に１５０.２g（５７
％）の(Ｓ)−１０,１１,１４,１５−テトラヒドロ−２
−メチル−１３−[(トリフェニルメトキシ)メチル]−
４,９:１６,２１−ジメテノ−１Ｈ,１３Ｈ−ジベンゾ
[Ｅ,Ｋ]ピロロ[３,４−Ｈ][１,４,１３]−オキサジアザ
シクロヘキサデシン−１,３(２Ｈ)−ジオンを得た（標
準に対するＨＰＬＣにより８９％純粋）。
【００４８】(Ｓ)−１０,１１,１４,１５−テトラヒド
ロ−２−メチル−１３−[(トリフェニルメトキシ)メチ
ル]−４,９:１６,２１−ジメテノ−１Ｈ,１３Ｈ−ジベ
ンゾ[Ｅ,Ｋ]ピロロ[３,４−Ｈ][１,４,１３]−オキサジ
アザシクロヘキサデシン−１,３(２Ｈ)−ジオン（３２.
７g、４６.９mol）をエタノール（１.６Ｌ）と１０ＮＫ
ＯＨ（１.６Ｌ）に懸濁した。この反応混合物を穏やか
な還流温度（７８°Ｃ）で１９時間加熱した。ほとんど
の固体は還流到達で溶解した。この反応溶液を１０〜１
５°Ｃに冷却し、１０Ｎ ＨＣl水溶液（１.２Ｌ）を＜
１５°Ｃでゆっくり加え、pＨ＝１の酸性に調節した。
赤色スラリーが酸性化により現れた。反応混合物をＣＨ
2Ｃl2（５００ml）で希釈し、２０分間撹拌し、濾過し
てほとんどの塩を除去した。この塩を追加のＣＨ2Ｃl2
（１.５Ｌ）で洗浄し、濾液を水（１Ｌ）で２回抽出し
た。混合した水層をＣＨ2Ｃl2（１Ｌ）で逆抽出し、有
機層を乾燥させた（ＭgＳＯ4）。溶媒を真空下で除去
し、３６.０g（＞１００％）の(Ｓ)−１０,１１,１４,
１５−テトラヒドロ−１３−[(トリフェニルメトキシ)
メチル]−４,９:１６,２１−ジメテノ−１３Ｈ−ジベン
ゾ[Ｅ,Ｋ]フロ[３,４−Ｈ][１,４,１３]−オキサジアザ
シクロヘキサデシン−１,３−ジオンを紫色の固体とし
て得た（ＨＰＬＣ面積により８０％純粋）。
【００４９】(Ｓ)−１０,１１,１４,１５−テトラヒド
ロ−１３−[(トリフェニルメトキシ)メチル]−４,９:１
６,２１−ジメテノ−１３Ｈ−ジベンゾ[Ｅ,Ｋ]フロ[３,
４−Ｈ][１,４,１３]−オキサジアザシクロヘキサデシ
ン−１,３−ジオン（３６.０g、推定４６.９mmol）を窒
素下で乾燥ＤＭＦ（３２０ml）に溶解し、予め混合した
１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン（９９m
l、７５.７g、０.４６９mol、１０eq.）およびメタノー
ル（９.５ml、７.５１g、０.２３５mol、５eq.）の溶液
で処理した。得られた溶液を４５°Ｃで７時間加熱し
た。この反応をＨＰＬＣによってモニターすることがで
きる。ほとんどのＤＭＦを真空下で除去し、得られた残
渣を酢酸エチル（２００ml）中に抽出して、水（２００
ml）で洗浄し、そして５％ＬiＣl水溶液（１００ml）で
２回洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ml）で逆抽出
した。混合した有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液
（２００ml）で洗浄した。この混合した有機層を乾燥
（ＭgＳＯ4）および真空下で蒸発させて３５.９g（＞１
００％）の粗(Ｓ)−１０,１１,１４,１５−テトラヒド
ロ−１３−［（トリフェニルメトキシ）メチル］−４,
９:１６,２１−ジメテノ−１Ｈ;１３Ｈ−ジベンゾ[Ｅ,
Ｋ]ピロロ[３,４−Ｈ][１,４,１３]−オキサジアザシク
ロヘキサデシン−１,３(２Ｈ)−ジオンを紫色固体とし
て得た。この粗(Ｓ)−１０,１１,１４,１５−テトラヒ
ドロ−１３−[(トリフェニルメトキシ)メチル]−４,９:
１６,２１−ジメテノ−１Ｈ;１３Ｈ−ジベンゾ[Ｅ,Ｋ]
ピロロ[３,４−Ｈ][１,４,１３]−オキサジアザシクロ
ヘキサデシン−１,３(２Ｈ)−ジオン（３５.９g）をア
セトン（３５０ml）に溶解し、フッ化セシウム(４.０
g、２６.３mol、０.５eq.）を加え、そして得られた混
合物を１．５時間撹拌し、(Ｓ)−１０,１１,１４,１５
−テトラヒドロ−１３−[(トリフェニルメトキシ)メチ
ル]−４,９:１６,２１−ジメテノ−１Ｈ;１３Ｈ−ジベ
ンゾ[Ｅ,Ｋ]ピロロ[３,４−Ｈ][１,４,１３]−オキサジ
アザシクロヘキサデシン−１,３(２Ｈ)−ジオンのＮ−
シリル誘導体を除去した。この反応混合物を濾過し、セ
シウム塩をアセトンで洗浄した。溶媒を真空下で除去し
た。得られた残渣（９４１g）を酢酸エチル（３００m
l）で希釈し、水（１５０ml）と塩水（２５ml）で抽出
し、層分離を改善した。次いで、有機層を水（１５０ml
以上）で洗浄し、混合した有機層を塩水（１００ml）で
洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、そして溶媒を真空下で
除去して３４.２g（＞１００％）の(Ｓ)−１０,１１,１
４,１５−テトラヒドロ−１３−[(トリフェニルメトキ
シ)メチル]−４,９:１６,２１−ジメテノ−１Ｈ;１３Ｈ
−ジベンゾ[Ｅ,Ｋ]ピロロ[３,４−Ｈ][１,４,１３]−オ
キサジアザシクロヘキサデシン−１,３(２Ｈ)−ジオン
を紫色固体として得た（ＨＰＬＣ面積により９０％純
粋）。
【００５０】(Ｓ)−１０,１１,１４,１５−テトラヒド
ロ−１３−[(トリフェニルメトキシ)メチル]−４,９:１
６,２１−ジメテノ−１Ｈ;１３Ｈ−ジベンゾ[Ｅ,Ｋ]ピ
ロロ[３,４−Ｈ][１,４,１３]−オキサジアザシクロヘ
キサデシン−１,３(２Ｈ)−ジオン（３４.０、推定４
６.８mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（３５０ml）に溶解し、Ｎ2の
下で−２５°Ｃまで冷却した。無水ＨＣｌガスを＜０°
Ｃで約１〜２分間、反応溶液中に吹き込んだ。得られた
スラリーを室温まで温め、１時間撹拌した。この反応を
ＨＰＬＣによってモニターすることができる。スラリー
を濾過し、固体をＣＨ2Ｃｌ2(２００ml）で洗浄した。
この固体を真空オーブン中５０°Ｃで乾燥させ、１８.
６g（９０％）の(Ｓ)−１０,１１,１４,１５−テトラヒ
ドロ−１３−(ヒドロキシメチル)−４,９:１６,２１−
ジメテノ−１Ｈ,１３Ｈ−ジベンゾ[Ｅ,Ｋ]ピロロ[３,４
−Ｈ][１,４,１３]−オキサジアザシクロヘキサデシン
−１,３(２Ｈ)−ジオンを紫色固体として得た（ＨＰＬ
Ｃ面積により９３％純粋）。
【００５１】ＴＨＦ（９００ml）中の(Ｓ)−１０,１１,
１４,１５−テトラヒドロ−１３−(ヒドロキシメチル)
−４,９:１６,２１−ジメテノ−１Ｈ,１３Ｈ−ジベンゾ
[Ｅ,Ｋ]ピロロ[３,４−Ｈ][１,４,１３]−オキサジアザ
シクロヘキサデシン−１,３(２Ｈ)−ジオン（１８.２
g、４１.２mmol）の懸濁液をピリジン（９.７８g、１
０.０ml、０.１２４mmol、３eq.）および無水メタンス
ルホン酸（１４.３g、８０.４mmol、２eq.）で処理し、
Ｎ2下で１６時間、還流温度（６７°Ｃ）まで加熱し
た。この反応をＨＰＬＣによってモニターすることがで
きる。次いで、この反応液を冷却し、酢酸エチル(６０
０ml)で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ（３００ml）で２回、お
よび水（６００ml）で１回抽出した。この水層を酢酸エ
チル（３００ml）で逆抽出し、有機層を乾燥させた（Ｍ
gＳＯ4）。溶媒を真空下で除去し１９.０の(Ｓ)−１０,
１１,１４,１５−テトラヒドロ−１３−[(メチルスルホ
ニル)オキシ]メチル]−４,９:１６,２１−ジメテノ−１
Ｈ,１３Ｈ−ジベンゾ[Ｅ,Ｋ]ピロロ[３,４−Ｈ][１,４,
１３]−オキサジアザシクロヘキサデシン−１,３(２Ｈ)
−ジオンを得、これを熱い（４０°Ｃ）ＣＨ2Ｃｌ2（１
９０ml）でトリチュレートして、熱濾過し、室温の追加
のＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）で洗浄して、１７.３g（８１
％）の(Ｓ)−１０,１１,１４,１５−テトラヒドロ−１
３−[(メチルスルホニル)オキシ]メチル]−４,９:１６,
２１−ジメテノ−１Ｈ,１３Ｈ−ジベンゾ[Ｅ,Ｋ]ピロロ
[３,４−Ｈ][１,４,１３]−オキサジアザシクロヘキサ
デシン−１,３(２Ｈ)−ジオンを紫色固体として得た
（ＨＰＬＣ面積により９６％純粋）。
【００５２】(Ｓ)−１０,１１,１４,１５−テトラヒド
ロ−１３−[(メチルスルホニル)オキシ]メチル]−４,
９:１６,２１−ジメテノ−１Ｈ,１３Ｈ−ジベンゾ[Ｅ,
Ｋ]ピロロ[３,４−Ｈ][１,４,１３]−オキサジアザシク
ロヘキサデシン−１,３(２Ｈ)−ジオン（９.５０g、１
８.３mmol）をＴＨＦ（４７５ml）に溶解し、４０％ジ
メチルアミン水溶液（１７２ml、０.１７３mol、７５e
q.）を加え、得られた溶液を６５°Ｃで密閉反応器（８
〜１０psi.）中にて１９時間加熱した。この反応液を冷
却し、酢酸エチル（９００ml）で希釈し、有機層を水
（４５０ml）で２回および塩水（２００ml）で１回抽出
した。水層を追加の酢酸エチル（２５０ml）で逆抽出
し、有機層を乾燥させ（ＭgＳＯ4）、溶媒を真空下で除
去して７.８２g（９１％）の(Ｓ)−１３−[(ジメチルア
ミノ)メチル]−１０,１１,１４,１５−テトラヒドロ−
４,９:１６,２１−ジメテノ−１Ｈ,１３Ｈ−ジベンゾ
[Ｅ,Ｋ]ピロロ[３,４−Ｈ][１,４,１３]−オキサジアザ
シクロヘキサデシン−１,３(２Ｈ)−ジオンを得た。
【００５３】(Ｓ)−１３−[(ジメチルアミノ)メチル]−
１０,１１,１４,１５−テトラヒドロ−４,９:１６,２１
−ジメテノ−１Ｈ,１３Ｈ−ジベンゾ[Ｅ,Ｋ]ピロロ[３,
４−Ｈ][１,４,１３]−オキサジアザシクロヘキサデシ
ン−１,３(２Ｈ)−ジオン（３.０g、６.４０mmol）を３
Ａ型エタノール（６０ml）に再懸濁し、Ｎ2下で−１０
°Ｃに冷却した。無水ＨＣlガスを＜１０°Ｃで約１分
間、反応液中に吹き込み、得られたスラリーを温めて、
室温で２時間撹拌した。このスラリーを濾過し、固体を
エタノール（３０ml）で洗浄して、乾燥後に３.０４g
（９４％）の(Ｓ)−１３−[(ジメチルアミノ)メチル]−
１０,１１,１４,１５−テトラヒドロ−４,９:１６,２１
−ジメテノ−１Ｈ,１３Ｈ−ジベンゾ[Ｅ,Ｋ]ピロロ[３,
４−Ｈ][１,４,１３]−オキサジアザシクロヘキサデシ
ン−１,３(２Ｈ)−ジオン・一塩酸塩を得た。1Ｈ ＮＭ
Ｒ：（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ２.１(m，１Ｈ)；２.３５
(m，１Ｈ)；２.６８(s，６Ｈ)；３.２(m，１Ｈ)；３.３
３(m，１Ｈ)；３.６６(br.t，１Ｈ)；３.８(br.t，１
Ｈ)；３.８５(m，１Ｈ)；４.１７(m，１Ｈ)；４.２−
４.４(m，３Ｈ)；７.１(d，１Ｈ)；７.１３(d，１Ｈ)；
７.２(m，２Ｈ)；７.４４(s，１Ｈ)；７.４８(s，１
Ｈ)；７.５(d，１Ｈ)；７.５６(d，１Ｈ)；７.８２(br.
t，２Ｈ)；１０.５９(br.，１Ｈ)；１０.９６(s，１
Ｈ)。
【００５４】実施例２ (Ｓ)−３−[２−[(メチルスル
ホニル)オキシ]エトキシ]−４−(トリフェニルメトキ
シ)−１−ブタノール メタンスルホネート 臭化ビニルマグネシウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液（５.７６
Ｌ、５.７６mol、１.９６eq.）をＮ2下で−２０°Ｃに
冷却し、触媒量のヨウ化銅（２８.２g、０.１４８mol、
０.０５eq.）を加えた。得られた混合物を−２０°Ｃで
５分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（３.２Ｌ）中の(Ｓ)
−トリチル−グリシドール（９２９.０g、２.９４mol）
の溶液を−２０°Ｃで１.５時間かけて滴下した。この
反応混合物を−２０°Ｃで１時間撹拌した。反応混合物
を−３０°Ｃに冷却することによってこの反応を停止さ
せ、塩化アンモニウム飽和水溶液（５Ｌ）をゆっくり加
えた。次いで、有機層を１０％（重量/容量）エチレン
ジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）の溶
液（１Ｌ）で２回抽出し、あらゆる金属を除去した。有
機層を塩水（２Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、
真空下で蒸発させて１０６１g（９６％）の(Ｓ)−１−
(トリフェニルメトキシ)−４−ペンテン−２−オールを
オイルとして得た。
【００５５】鉱油中の６０％水素化ナトリウムの懸濁液
（２６８.９g、６.７２mol、１.５eq.）をＮ2下で乾燥
ＴＨＦ（２.８Ｌ）に懸濁し、乾燥ＴＨＦ（５.６Ｌ）中
の(Ｓ)−１−(トリフェニルメトキシ)−４−ペンテン−
２−オール（１５４３g、４.４８mol）の溶液を室温で
加えた。この反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、次
いで新たに蒸留した臭化アリル（７７０ml、８.８９mo
l、２.０eq.）を２０分かけて加えた。この反応液を４
５°Ｃで１〜２時間加熱した。この反応混合物を１５〜
２０°Ｃに冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２
Ｌ）をゆっくり加えて過剰の塩基を失活させた。得られ
た混合物を酢酸エチル（１Ｌ）と水（１Ｌ）で希釈し、
有機層を単離した。水層を酢酸エチル（５００ml）で逆
抽出し、混合した有機層を乾燥させ（ＭgＳＯ4）、真空
下で蒸発させて１８６７g（９８％）の(Ｓ)-１,１',１"
−[[[２−(２−プロペニルオキシ)−４−ペンテニル]オ
キシ]メチリジン]トリス[ベンゼン]を黄色のオイルとし
て得た。
【００５６】(Ｓ)-１,１',１"−[[[２−(２−プロペニ
ルオキシ)−４−ペンテニル]オキシ]メチリジン]トリス
[ベンゼン]（１２８１g、３.３３mol）を無水メチルア
ルコール（４Ｌ）およびＣＨ2Ｃl2（３.６Ｌ）の溶液に
溶解し、粘稠な反応溶液にＮ2を吹き込みながら−５０
〜−４０°Ｃに冷却した。ＳudanIII指示薬を反応液に
加え、反応液が桃色から明るい黄緑色に変わるまで、−
５０〜−３５°Ｃで１３時間、オゾンを反応混合物に吹
き込んだ。得られた反応混合物をＮ2下で０°Ｃまで温
め、次いで反応温度を３０°Ｃ以下に保ちながら、エタ
ノール（２.５Ｌ）/水（２.５Ｌ）中の水素化ホウ素ナ
トリウム(７５４g、１９.９mol、６eq.）の溶液に４０
分かけてゆっくりと加えた。次いで、この反応液を室温
で一晩撹拌した。この反応をＨＰＬＣによってモニター
することができる。この反応混合物を１０〜１５°Ｃに
冷却し、＜２０°Ｃで塩化アンモニウム飽和水溶液（４
Ｌ）にゆっくりと加えた。次いで、反応を停止させた混
合物を濾過し、この固体をＣＨ2Ｃl2（３Ｌ）で洗浄し
た。有機層を単離し、塩化アンモニウム飽和水溶液（３
Ｌ）で洗浄し、水層をＣＨ2Ｃl2（１Ｌ）で逆抽出し
た。この混合した有機層を乾燥させ（ＭgＳＯ4）、真空
下で蒸発させて１３６１g（＞１００％）の(Ｓ)−３−
(２−ヒドロキシエトキシ)−４−(トリフェニルメトキ
シ)−１−ブタノールをオイルとして得た。
【００５７】(Ｓ)−３−(２−ヒドロキシエトキシ)−４
−(トリフェニルメトキシ)−１−ブタノール（５００
g、１.２７mol）をＣＨ2Ｃl2（４.８Ｌ）に溶解し、Ｎ2
下で０°Ｃまで冷却し、トリエチルアミン（３８６.４
g、５３２ml、３.８１mol、３.０eq.）を加えた。次い
で、塩化メタンスルホニル（３９６.３g、２６８ml、
３.46mol、２.７eq.）を＜５°Ｃで３０分かけて滴下し
た。得られた反応混合物を０〜５°Ｃで１〜２時間撹拌
し、ＨＰＬＣによってモニターした。この反応混合物を
追加のＣＨ2Ｃl2で希釈し、水（２Ｌ）および塩化アン
モニウム飽和水溶液（２Ｌ）で２回洗浄した。水層をＣ
Ｈ2Ｃl2（１Ｌ）で逆抽出し、混合した有機層を乾燥さ
せ（ＭgＳＯ4）、真空下で蒸発させて粗固体を得、これ
を１/１ ヘプタン/酢酸エチルから再結晶させて、３回
の回収で６１５g（８８％）の(Ｓ)−３−[２−[(メチル
スルホニル)オキシ]エトキシ]−４−(トリフェニルメト
キシ)−１−ブタノール メタンスルホネートを固体とし
て得た。ＮＭＲ。ＭＳ。
【００５８】実施例３ ３−[２−ヨードエトキシ]−４
−(トリフェニルメトキシ−ヨードブトン) 塩化トリチル（１７５.２g、０.６１６mol）をＮ2下で
ＣＨ2Ｃl2（５００ml）に溶解した。トリエチルアミン
（７１.９g、１００ml、０.７１０mol）を加え、次いで
Ｒ,Ｓ−グリシドール（５０.０g、０.６４８mol）を加
え、この反応溶液を穏やかな還流温度（４２°Ｃ）で４
時間加熱した。この反応液を室温まで冷却し、塩化アン
モニウム飽和水溶液（２５０ml）で２回抽出し、次いで
塩水（２５０ml）で抽出した。水層をＣＨ2Ｃl2（１０
０ml）で逆抽出し、有機層を乾燥させ(ＭgＳＯ4）、真
空下で蒸発させてトリチル−グリシドールをオイルとし
て得、これをエタノールから再結晶させて１０４.４g
（５４％）のトリチル−グリシドールを固体として得
た。
【００５９】臭化ビニルマグネシウムの１Ｍ ＴＨＦ溶
液（５０ml、５０mmol、２.０eq.）をＮ2下で−２０°
Ｃまで冷却し、触媒量のヨウ化銅（０.２４g、１.２６m
mol、０.０５eq.）を加えた。得られた混合物を−２０
°Ｃで５分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（４０ml）中の
トリチル−グリシドール(７.９１g、２５.０mmol）の溶
液を−２０°Ｃで１５分かけて滴下した。反応混合物を
−２０°Ｃで３時間撹拌し、次いで室温まで温め、１５
分間撹拌した。この反応混合物を−３０°Ｃまで冷却し
て反応を停止させ、塩化アンモニウム飽和水溶液（１２
５ml）をゆっくりと加えた。得られた混合物を酢酸エチ
ル（２００ml）で抽出した。次いで、脱イオン水（１２
５ml）中のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和
物（ＥＤＴＡ）（０.９３g、２.５０mmol、０.１eq.）
の水溶液で有機層を抽出して、あらゆる金属を除去し
た。水層を酢酸エチル（５０ml）で逆抽出し、混合した
有機層を塩水（１００ml）で洗浄して、乾燥させ（Ｍg
ＳＯ4）、真空下で蒸発させてオイルを得、これを３/１
ヘキサン/酢酸エチル（１.２Ｌ）を用いてシリカ（７
６g）で濾過した。この濾液を真空下で蒸発させて９.０
７g（１００％）の１−(トリフェニルメトキシ）−４−
ペンテン−２−オールを明るい黄色のオイルとして得
た。
【００６０】鉱油中の６０％水素化ナトリウム懸濁液
（６.１３g、０.１５３mol、１.５eq.）を乾燥ＴＨＦ
（１７５ml）に懸濁して、室温で加えた。得られた混合
物を室温で１.５時間撹拌し、次いで新たに蒸留した臭
化アリル(１７.７ml、０.２０４mmol、２.０eq.）をシ
リンジで加えた。この反応液を４５°Ｃで１時間加熱し
た。この反応をＴＬＣまたはＨＰＬＣによってモニター
することができる。反応混合物を０°Ｃに冷却し、塩化
アンモニウム飽和水溶液（４００ml）をゆっくりと加え
て、過剰の塩基を失活させた。得られた混合物を酢酸エ
チル（８００ml）で抽出し、有機層を水（５００ml）で
洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ml）で逆抽出し、
混合した有機層を塩水（２００ml）で洗浄して、乾燥さ
せ（ＭgＳＯ4）、真空下で蒸発させて４１.５g（＞１０
０％）の１,１',１"−[[[２−(２−プロペニルオキシ)
−４−ペンテニル]オキシ]メチリジン]トリス[ベンゼ
ン]を黄色のオイルとして得た。
【００６１】１,１',１"−[[[２−(２−プロペニルオキ
シ)−４−ペンテニル]オキシ]メチリジン]トリス[ベン
ゼン]（３９.３g、０.１０２mol）を無水メチルアルコ
ール（３９０ml）およびＣＨ2Ｃl2（６０ml）の溶液に
溶解し、粘稠な反応溶液にＮ2を吹き込みながら−５０
〜−４０℃まで冷却した。次いで、反応液が淡青色に変
わるまで、−５０〜−４０°Ｃで８０分間、オゾンを反
応混合物に吹き込んだ。得られた反応混合物をＮ2下で
０°Ｃまで温め、次いで反応温度を１０°Ｃ以下に保ち
ながら、エタノール（８５ml）／水（８５ml）中の水素
化ホウ素ナトリウム（２３.１５g、０.６１２mol、６e
q.）の溶液をゆっくりと加えて反応を停止させた。この
反応液を氷浴中で３０分間撹拌し、次いで室温まで温め
て一晩撹拌した。温めたときに温度が３１°Ｃまで上昇
した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液
（４００ml）で希釈し、酢酸エチル（８００ml）で抽出
した。有機層を水（４００ml）で洗浄し、水層を酢酸エ
チル（１５０ml）で逆抽出した。この混合した有機層を
塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、真
空下で蒸発させて曇ったオイルを得た。このオイルを２
/１ ヘキサン/酢酸エチルから再結晶させ、３回の回収
で２８.９g（７２％）の３−(２−ヒドロキシエトキシ)
−４−(トリフェニルメトキシ)−１−ブトノールを得
た。
【００６２】３−(２−ヒドロキシエトキシ)−４−(ト
リフェニルメトキシ)−１−ブトノール（１４.０g、３
５.７mmol）をＣＨ2Ｃl2（１４０ml）に溶解し、Ｎ2下
で０°Ｃまで冷却し、トリエチルアミン（１０.８g、１
４.９ml、０.１０７mol、３.０eq.）を加えた。次い
で、塩化メタンスルホニル（１１.０g、７.４６ml、９
６.４mmol、２.７eq.）を＜５°Ｃで滴下した。得られ
た反応混合物を追加のＣＨ2Ｃl2（３００ml）で希釈
し、水（２００ml）および塩化アンモニウム飽和水溶液
（２００ml）で洗浄した。水層をＣＨ2Ｃl2（５０ml）
で逆抽出し、混合した有機層を塩水（１００ml）で洗浄
し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、真空下で蒸発させて１８.
４g（９４％）の３−(２−[(メチルスルホニル)オキシ]
エトキシ]−４−トリフェニルメトキシ)−１−ブタノー
ル メタンスルホネートを白色固体として得た。
【００６３】試薬級アセトン（５００ml）中の３−(２
−[(メチルスルホニル)オキシ]エトキシ]−４−トリフ
ェニルメトキシ)−１−ブタノール メタンスルホネート
（５.０g、９.１０mmol）を炭酸水素ナトリウム（０.０
７７０g、０９１０mmol、０.１eq.）およびヨウ化ナト
リウム（３４.２g、０.２２８mol、２５eq.）で処理し
た。得られた混合物をＮ2下に５０°Ｃで約１６時間撹
拌した。この反応をＨＰＬＣによってモニターすること
ができる。アセトンを反応混合物から真空下で除去し、
得られた固体を酢酸エチル（３００ml）/水（２００m
l）の混合物中に抽出した。有機層を水（２００ml以
上）で洗浄し、混合した水層を追加の酢酸エチル（１０
０ml）で逆抽出した。この混合した有機層を１０％亜硫
酸ナトリウム水溶液（２００ml）で洗浄し（この洗浄に
よって黄色が消える）、塩水（１００ml）で洗浄して、
乾燥させ（ＭgＳＯ4）、そして真空下で蒸発させて５.
４５g（９８％）の３−[２−ヨードエトキシ]−４−(ト
リフェニルメトキシ−ヨードブトンを透明オイルとして
得た。ＭＳ。ＮＭＲ。
【００６４】実施例４ １-(tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシ)-２-(３-ヨードプロピルオキシ)-４-(tert-ブ
チルジフェニルシリルオキシ)-ブタン 製造例４のアルコールの塩化メチレン(２０ml)／シクロ
ヘキサン(１００ml)溶液に、アリルトリクロロアセトイ
ミデート(１７.８２g、８８mmol、２.２eq.)を窒素バル
ーン下で加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸
(出発原料の５０μl/g、０.９２ml)を加えた。２０時間
後、溶液を濾過し、濾液をＮaＨＣＯ3飽和水溶液、水、
次いで塩水で洗浄した。有機層を集めてＭgＳＯ4で乾燥
した。溶媒を除去してオイルを得、これをフラッシュ・
クロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサンで溶離し、
移動層の極性を数リットルにわたりヘキサン中の５％酢
酸エチルに上昇させる)により精製し、１９.２７g（収
率９７％）のアルキルエーテルを明るい茶色のオイルと
して得た。ＭＳ。
【００６５】上記のアリルエーテル(１４.１６g、２８.
３８mmol、１eq.)のＴＨＦ(６０ml)溶液に、９-ＢＢＮ
(９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン、ＴＨＦ中の０.５
Ｍ溶液、６０ml、３０mmol、１.１eq.)を窒素下で滴下
した。３時間後、反応液のＴＬＣ(ヘキサン中１０％Ｅt
ＯＡc)は、出発原料が消費されたことを示した。この溶
液に、３Ｍ ＮaＯＨ水溶液(１０.４１ml、３１.２２mmo
l、１.１eq.)を加え、次いで３０％過酸化水素(１０.３
ml、９０.８２mmol、３.２eq.)をゆっくり(１.５時間)
滴下した。過酸化物クエンチ中の反応温度は５０℃以下
に保った(氷浴)。
【００６６】３０分後に、溶液が飽和するまで塩化ナト
リウムを加えた。有機層を除去し、水層をエーテルで抽
出し、合わせた有機層を乾燥して濾過し；濾液を濃縮し
てオイルを得た。粗オイルをフラッシュ・クロマトグラ
フィー(シリカゲル；１０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離
し、溶媒約１.５Ｌの後に極性を２０％ＥtＯＡc／ヘキ
サンに上昇させる)により精製し、９.５３g（収率６５
％）の明るい黄色のオイルを得た。ＭＳ。
【００６７】上記のアルコールの無水０℃エーテル(１
５０ml)溶液に、トリエチルアミン(２.９３g、２８.９
１mmol、１.５eq.)を加え、次いで塩化メシル(３.３１
g、２８.９１mmol、１.５eq.)を勢いよく撹拌しながら
滴下した。０℃で３時間後に、ＴＬＣ(ヘキサン中１０
％ＥtＯＡc)は、出発原料が消費されたことを示した。
反応液をエーテルで希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭgＳ
Ｏ4で乾燥し、溶媒を除去した。得られたオイルをシリ
カのパッド(２５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離)を通し、
溶離液を濃縮した。得られたオイルのアセトン(２００m
l)溶液にＮaＨＣＯ3(０.１７g、１.９３mmol、０.１e
q.)およびＮaＩ(２８.８８g、１９２.７mmol、１０eq.)
を加えた。窒素雰囲気下、室温で３０分間の撹拌後に、
反応液を水浴を用いて５０℃に加熱した。２.５時間
後、ＴＬＣ(ヘキサン中１０％ＥtＯＡc)は、メシレート
が消費されたことを示した。反応混合物をエーテル(５
００ml)で希釈し、冷Ｎa2ＳＯ3飽和水溶液、水、塩水で
洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、溶媒を除去した。得られ
たオイルをシリカのパッド(ヘキサン中５％ＥtＯＡcで
溶離)を通し、１０.３g（収率８５％）の精製した標記
化合物を無色オイルとして得た。
【００６８】
【化２４】 実施例５ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エトキシ)-
３'''(Ｏ)-４'''(ヒドロキシ)-ブタン)-ビス-(３,３'-
インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン ビス-(３,３'-インドリル)-１-(メチル)-ピロール-２,
５-ジオン(１７.９g、５２.５mmol、３eq.)のジメチル
ホルムアミド(２５０ml)溶液に、炭酸セシウム(６８.４
g、４eq.)を窒素下で加えた。得られた懸濁液に、ヨウ
化物、１-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-３-(２-
ヨードエトキシ)-４-(tert-ブチルジフェニルシリルオ
キシ)-ブタン(１０.７g、１７.５mmol)を加えた。反応
液を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ(５％酢酸エチル
／ヘキサン)は、ヨウ化物の消失を示した。反応液を酢
酸エチル(１２００ml)中に注ぎ、１Ｎ ＨＣl(４００ml)
で洗浄し、次いで酢酸エチル(２×)で逆洗浄した。混合
した酢酸エチル部分を重炭酸ナトリウム飽和溶液、塩水
(２×)で洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濾過して真空下で
濃縮した。キシレンと共沸させることによりジメチルホ
ルメートを除去した。得られた赤色ゴム状物質をジクロ
ロメタンおよびアセトニトリル中でスラリーにして固体
懸濁液を得た。これを濃縮し、さらにジクロロメタンを
加え、冷却し、濾過して赤色固体を得た。ジクロロメタ
ン次いで酢酸エチル中での別のトリチュレーションによ
り、一部の所望の生成物をこの固体から抽出した。濾液
を真空下で濃縮し、得られた残渣をシリカ上に吸収させ
て大きなフラッシュ・カラムに適用した。５ヘキサン／
１酢酸エチルを用いた溶離によりジアルキル化副産物を
除去し、次いで３ヘキサン／１酢酸エチルを用いた生成
物の溶離により、８.２g（５７％）のモノアルキル化生
成物、３-[(Ｎ-１-(２-エトキシ)-(３'''-(Ｏ)-４'''-
(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1'''-(tert-ブ
チルジメチルシリルオキシ)-ブタン))-インドール-３-
イル]-４-[インドール-３-イル]-１Ｎ(メチル)-ピロー
ル-２,５-ジオンを得た。
【００６９】tert-ブチルジメチルシリルエーテル、３-
[(Ｎ-１-(２-エトキシ-(３'''-(Ｏ)-４'''-(tert-ブチ
ルジフェニルシリルオキシ)-1'''-(tert-ブチルジメチ
ルシリルオキシ)-ブタン))-インドール-３-イル]-４-
[インドール-３-イル]-１Ｎ(メチル)-ピロール-２,５-
ジオン(８.２g、９.９mmol)のメタノール(４５０ml)溶
液にｐ-トルエンスルホン酸一水和物(０.１６g、.０８
５eq.)を窒素下、５℃で加えた。２時間後、ＴＬＣ(５
０％酢酸エチル／ヘキサン)は、反応がほとんど完了し
たことを示した。反応を固体重炭酸ナトリウム(０.１４
g)で停止させた。メタノールを真空下で除去した。得ら
れた残渣を酢酸エチル中に溶解し、０.１Ｎ水酸化ナト
リウム、塩水(２×)で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾
過し、真空下で濃縮して赤色泡状物を得た。この物質を
シリカ上に吸収させ、シリカパッド上に置いた。２ヘキ
サン／１酢酸エチルによる溶離は、残りの出発原料を除
去し、次いで１ヘキサン／１酢酸エチルおよび１ヘキサ
ン／２酢酸エチルを用いた溶離により、６.４g（９１
％）のアルコール、３-[(Ｎ-１-(２-エトキシ-(３'''-
(Ｏ)-４'''-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-
1'''-(ヒドロキシ)-ブタン))-インドール-３-イル]-４-
[インドール-３-イル]-１Ｎ(メチル)-ピロール-２,５-
ジオンを得た。
【００７０】アルコール、３-[(Ｎ-１-(２-エトキシ-
(３'''-(Ｏ)-４'''-(tert-ブチルジフェニルシリルオキ
シ)-１'''-(ヒドロキシ)-ブタン))-インドール-３-イ
ル]-４-[インドール-３-イル]-１Ｎ(メチル)-ピロール-
２,５-ジオン(６.３６g、８.９mmol)の無水エーテル(５
００ml)溶液に、トリエチルアミン(１.９ml、１.５eq.)
および塩化メタンスルホニル(１.０ml、１.５eq.)を窒
素下、５℃で加えた。３時間後、さらにトリエチルアミ
ン(１.２５ml、１.０eq.)および塩化メタンスルホニル
(０.７ml、１.０eq.)を加えた。１時間後、反応が完了
したことがＴＬＣ(５０％酢酸エチル／ヘキサン)により
示された。反応液をエーテル(２５０ml)で希釈し、水、
０.１Ｎ ＨＣlおよび塩水(２×)で洗浄した。エーテル
を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過し、真空下で濃縮して７.
０gのメシレート、３-[(Ｎ-１-(２-エトキシ-(３'''-
(Ｏ)-４'''-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-
1'''-(メタンスルホニルオキシ)-ブタン))-インドール-
３-イル]-４-[インドール-３-イル]-１Ｎ(メチル)-ピロ
ール-２,５-ジオン(７.０g)を得た。
【００７１】メシレート、３-[(Ｎ-１-(２-エトキシ)-
(３'''-(Ｏ)-４'''-(tert-ブチルジフェニルシリルオキ
シ)-１'''-(メタンスルホニルオキシ)-ブタン))-インド
ール-３-イル]-４-[インドール-３-イル]-１Ｎ(メチル)
-ピロール-２,５-ジオン(７.0g、８.９mmol)のアセトン
(２００ml)溶液に、ヨウ化ナトリウム(１３.３g、１０e
q.)および重炭酸ナトリウム(７５mg、０.１eq.)を窒素
下で加えた。混合物を５０℃で１３時間撹拌した。反応
液を真空下で濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、１０％
亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、エーテ
ル部分を１０％亜硫酸ナトリウム溶液、水、塩水(２×)
で洗浄し、乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残渣を
シリカパッドで１ヘキサン／１酢酸エチルおよび１ヘキ
サン／２酢酸エチルを用いて溶離して７.６gのヨウ化
物、３-[(Ｎ-１-(２-エトキシ-(３'''-(Ｏ)-４'''-(ter
t-ブチルジフェニルシリルオキシ)-１'''-(ヨード)-ブ
タン))-インドール-３-イル]-４-[インドール-３-イル]
-１Ｎ(メチル)-ピロール-２,５-ジオン(２工程に対する
収量)を赤色固体として得た。
【００７２】炭酸セシウム(１２.０g、４eq.)のジメチ
ルホルムアミド(１Ｌ)懸濁液に、ヨウ化物、３-[(Ｎ-１
-(２-エトキシ-(３'''-(Ｏ)-４'''-(tert-ブチルジフェ
ニルシリルオキシ)-1'''-(ヨード)-ブタン))-インドー
ル-３-イル]-４-[インドール-３-イル]-１Ｎ(メチル)-
ピロール-２,５-ジオン(７.６g、９.２mmol)を窒素下で
加え、ジメチルホルムアミド(２５ml)にシリンジポンプ
により６５時間かけて溶解した。添加完了の３時間後、
反応液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(７００m
l)に溶解し、水(２×３００ml)で洗浄し、水層を酢酸エ
チル(２×２００ml)で逆抽出した。混合した酢酸エチル
部分を塩水(２×２００ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ
4)、濾過し、真空下で濃縮して紫色の残渣を得た。この
物質をシリカ上に吸収させてフラッシュ・カラムに適用
した。３ヘキサン／１酢酸エチル、次いで１ヘキサン／
１酢酸エチルで溶離して５.２g（８２％）の大員環、
３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エトキシ)-３'''(Ｏ)-
４'''-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-ブタン)-
ビス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジ
オンを得た。
【００７３】５Ｎ ＫＯＨ(１５０ml)およびエタノール
(３００ml)中のＮ-メチルマレイミド、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-
１,１'-((２''-エトキシ)-３'''(Ｏ)-４'''-(tert-ブチ
ルジフェニルシリルオキシ)-ブタン)-ビス-(３,３'-イ
ンドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-2,５-ジオンの懸濁液を室
温で６５時間、次いで６０℃で１時間撹拌した。反応液
を真空下で濃縮し(１５０ml)、残渣を水に懸濁し、５℃
に冷却し、濃塩酸で酸性(pＨ３)にした。赤色水性懸濁
液を酢酸エチル(４×２００ml)で抽出し、乾燥させ、真
空下で濃縮して３.３gの粗無水アルコール、２,３-
[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エトキシ)-３'''(Ｏ)-４'''-
(ヒドロキシ)-ブタン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-フ
ラン-１,４-ジオンを紫色の固体として得た。
【００７４】無水物、２,３-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-
エトキシ)-３'''(Ｏ)-４'''-(ヒドロキシ)-ブタン)-ビ
ス-(３,３'-インドリル)]-フラン-１,４-ジオン(３.３
g、７.５mmol)のジメチルホルムアミド(２５０ml)溶液
に、１,１,１,３,３,３-ヘキサメチルジシラザン(３２m
l、２eq.)およびメタノール(３ml、１０eq.)を窒素下で
加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、次いで６０℃
で２時間加熱した。ジメチルホルムアミドを真空下で除
去し、そして得られた残渣をアセトニトリル(２５０ml)
に溶解した。１Ｎ ＨＣl(５０ml)を加えた。反応液を１
５分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル(１Ｌ)と
水(２５０ml)の間に分配した。生成物は沈殿した固体で
あり、アルコールマレイミド、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-
((２''-エトキシ)-３'''(Ｏ)-４'''-(ヒドロキシ)-ブタ
ン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,
５-ジオン(生成物の０.９２、２８％)が得られた。少量
(５０mg)をシリカ上に吸収させてフラッシュ・カラムに
適用した。ジクロロメタン、５％アセトニトリル／ジク
ロロメタン、次いで１０％アセトニトリル／ジクロロメ
タンで溶離して、３８mgの分析的に純粋な物質を得た。
酢酸エチルを濃縮して、クロマトグラフに付し、さらに
８％の粗生成物を得た。ＭＳ。1Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳ
Ｏ)：δ１.９６(１Ｈ,m)、２.０９(１Ｈ,m)、３.３１
(１Ｈ,m)、３.４０(１Ｈ,m)、３.５１(１Ｈ,m)、３.６
２(１Ｈ,m)、３.８９(１Ｈ,m)、４.１８(３Ｈ,m)、４.
３５(１Ｈ,m)、４.６８(１Ｈ,t,Ｊ＝２Ｈz)、７.１１
(２Ｈ,m)、７.１９(２Ｈ,m)、７.４４(１Ｈ,s)、７.４
６(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、７.５１(１Ｈ,s)、７.５３(１
Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、７.７９(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz)、７.８
３(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz)、１０.９１(１Ｈ,s)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウィリアム・フランシス・ヒース・ジュニ ア アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、タフトン・ストリート11214 番 (72)発明者 マイケル・ロバート・ジローセク アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、フォーン・リッジ・レイ ン10342番 (72)発明者 ジョン・ハンプトン・マクドナルド・ザ・ サード アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ポーツマス・コート433番 (72)発明者 クリストファー・ジョン・リトー アメリカ合衆国46158インディアナ州ムー レスビル、アーリントン581番 (72)発明者 レオナルド・ラリー・ウィナーロスキー・ ジュニア アメリカ合衆国46241インディアナ州イン ディアナポリス、ミルハウス・コート5902 番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ2はＮ3、ＮＨ−保護基、アミン保護基、また
    はヒドロキシ保護基であり；Ｌ1は独立して脱離基であ
    り；Ｚは−(ＣＨ2)n−であり；そしてｎは独立して１、
    ２、または３である］で示される化合物。
  2. 【請求項２】 式： 【化２】 で示される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式： 【化３】 で示される請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物
    の製造方法であって、 （ａ）式(III)： 【化４】 で示される化合物を、リチウムアセチリド、セリウムア
    セチリド、またはビニルカプレート、ビニルアルミニウ
    ム、ビニルスズ、ビニルリチウム、もしくはビニルグリ
    ニャールから選択される有機金属試薬でアルキル化し
    て、 式(IV)： 【化５】 で示される化合物を調製し； （ｂ）式(IV)で示される化合物を、式： 【化６】 ［式中、Ｒ3はハロ、保護されたヒドロキシであるか、
    または隣接炭素と結合してオレフィンを形成しており；
    Ｒ4はクロロ、ブロモ、またはヨードである］で示され
    る化合物と反応させて、式： 【化７】 で示される化合物を調製し； （ｃ）式(V)で示される化合物を請求項１〜３のいずれ
    かに記載の化合物に変換する；ことから成る方法。
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