TW202026280A - 6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7h-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯的鹽及其製備方法 - Google Patents
6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7h-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯的鹽及其製備方法 Download PDFInfo
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Abstract
本發明提供了6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯的新穎鹽類，即草酸鹽
和二苯甲醯基酒石酸鹽
Description
本發明提供了6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯的新穎鹽類。
6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯，也稱為6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲基酯，以下稱為「化合物(2)」，是合成6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯並[7]輪烯-2-甲酸(下文稱「化合物(1)」)的N-1中間物。實際上，化合物(1)可以通過化合物(2)的皂化獲得。
如下所示的化合物(1)是選擇性雌激素受體降解劑(SERD)，SERD具有雌激素受體拮抗劑特性，並加速雌激素受體經蛋白酶體的降解。所述化合物可以特別用來作為抗癌劑。此化合物公開於專利申請案WO 2017/140669中。
對於醫藥產品中的活性成分及其合成中間物，總是需要找到更適合工業實施的新穎合成途徑。
本發明提供了化合物(2)的新穎鹽類形式，即所述化合物的草酸鹽：
和二苯甲醯基酒石酸鹽：
本發明還提供了製備上述化合物(2)的鹽類形式的方法，即：
- 製備化合物(2)之草酸鹽的方法，所述方法包括以下步驟：將草酸添加至在選自酯類溶劑、醚類溶劑和甲苯的溶劑中的所述化合物(2)；以及
- 製備化合物(2)之二苯甲醯基酒石酸鹽的方法，所述方法包括以下步驟：
將二苯甲醯基酒石酸添加至在甲苯和庚烷的混合物中的所述化合物。
根據本發明的所述鹽類，在如上定義之化合物(1)的製備框架中特別有用。從所述方法的詳細描述中，所述鹽類的優點將是顯而易見的。
根據本發明的鹽類可以根據下文詳述的製備方法獲得。
WO 2017/140669途徑
特定言之，根據本發明的鹽可以按照專利申請案WO 2017/140669中所描述的合成途徑來獲得，如下文反應流程3和4中所示。獲得鹽之前的步驟，係由下述流程表示。
所述步驟之後，可以進行如下文詳述的成鹽步驟。
本案的實例5係從中間物(D5)開始，用於經由鈴木偶聯來形成如上文定義的化合物(2)，所述化合物(2)本身係用來形成化合物(2)的鹽類。
或者，作為在下文中所詳述的改進方法，根據本發明的鹽類可以在化合物(2)的製備框架中於鈴木偶聯後藉由成鹽步驟來獲得。
改進方法
本文描述了實現上述鹽類形式的製備鹽形式之化合物(2)(化合物(1)的甲酯)的方法：
其特徵在於，化合物(2)可以通過以下方式來獲得：化合物(3)(其中LG表示離去基團)與有機硼試劑進行鈴木偶聯：
然後進行成鹽反應。
如上所述的化合物(3)可以通過以離去基團LG活化化合物(4)來獲得：
如上所述的化合物(4)可以通過以如下定義的1-LG'-2,4-二氯苯將5-側氧-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯((以下述化合物(5)表示)進行α-芳基化來獲得：
LG'代表任何離去基團。
LG'可表示：
式-O-SO2-CnF(2n+1)的離去基團，其中n=1至4，更特定為三氟甲磺酸酯(其中n=1)或全氟丁基磺酸酯(其中n=4)，或者
選自溴或碘的鹵素原子。
1-LG'-2,4-二氯苯可以是1-鹵(Hal)-2,4-二氯苯，其中鹵(Hal)表示選自溴或碘的鹵素原子：
離去基團LG和LG'定義為顯示有離去基團性質，並能在隨後的化學反應中進一步取代的化學部分。
更具體地，化合物(3)中的離去基團LG可以通過活化化合物(4)中的羰基官能團來獲得。習知用來活化化合物(4)中羰基官能團的反應，係可使用如所屬技術領域具有通常知識之人所已知者。
例如，化合物(3)中的離去基團LG可以是鹵素原子或烷基胺基磺酸酯(alkyl sulfamate)或芳基胺基磺酸酯(aryl sulfamate)，烷基磷酸酯或芳基磷酸酯，或烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，特別是鹵素原子或烷基磺酸酯或芳基磺酸酯。
離去基團LG可以是鹵素原子或甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、胺基磺酸酯、磷酸酯、三氟甲磺酸酯或全氟丁基磺酸酯基團。
化合物(3)中的離去基團可以是鹵素原子或甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、胺基磺酸酯、磷酸酯或三氟甲磺酸酯基團。
離去基團LG可以是三氟甲磺酸酯或全氟丁基磺酸酯基團。
有利地，離去基團LG是三氟甲磺酸酯基團(三氟甲磺醯基，對應於式-O-S(O)2-CF3)。
在本說明書的上下文中，除非在整個說明書中另有說明，否則下列術語具有以下定義：
-烷基：包含(除非另有提及)1至6個碳原子的直鏈或支鏈之以飽和碳氫為基礎的脂肪族基團(記為「(C1-C6)-烷基」)。作為示例，可以提及但不限於：甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、
戊基、異戊基、己基和異己基等。所述基團可以部分地或完全地被氟原子取代，並且包括但不限於全氟甲基、全氟乙基、全氟丙基、全氟丁基等；
-芳基：苯基、萘基或經取代的苯基，其中經取代的苯基定義為其中一個或多個氫係被相同或不同的取代基所取代的苯基，所述取代基包括但不限於：鹵素原子、烷基、硝基、氰基、烷氧基、芳基、雜芳基和三氟甲基等。
化合物(4)可以被活化成化合物(3')，其中化合物(3')定義為其中LG為三氟甲磺酸酯基團的化合物(3)。將化合物(4)活化成化合物(3)係為三氟甲磺醯化反應：
在此種反應中，使用三氟甲磺醯化試劑，例如N-苯基雙三氟甲磺醯亞胺或三氟甲磺酸酐。
有利地，N-苯基雙三氟甲磺醯亞胺，也稱為N,N-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺，係用來作為三氟甲磺醯化試劑。相對於化合物(4)，此試劑有利地以略微過量的量來使用，例如約1.3eq.(當量)。
合適的三氟甲磺醯化介質係取決於所使用的三氟甲磺醯化試劑，如所屬技術領域具有通常知識之人所已知者。
三氟甲磺醯化反應是在合適的有機溶劑(例如THF(四氫呋喃)、Me-THF(甲基-四氫呋喃)、乙腈、二噁烷、或甲苯與Me-THF的混合物)中進行。有利地，Me-THF係用來作為有機溶劑。
三氟甲磺醯化反應有利地用N-苯基雙三氟甲磺醯亞胺來作為三氟甲磺醯化試劑，在以Me-THF為有機溶劑中進行。三氟甲磺醯化反應的溫度有利地係於選自0℃至室溫。
三氟甲磺醯化係使用強鹼進行，所述強鹼是例如氫化鈉(NaH)，雙(三甲基矽烷基)胺化鉀(KHMDS)或如BEMP(2-第三丁基亞胺基-2-二乙基胺基
-1,3-二甲基全氫-1,3,2-二氮雜磷雜苯)或BTPP(第三丁基亞胺基-三(吡咯啶基)磷烷)之磷腈鹼。有利地，氫化鈉用作強鹼。
當用NaH作為強鹼時，三氟甲磺醯化反應係使用催化劑來進行，例如是DBU(1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯)或DBN(1,5-二氮雜二環(4.3.0)壬-5-烯)。有利地，係用DBU當作催化劑。
有利地，三氟甲磺醯化反應係以氫化鈉作為強鹼並以DBU作為催化劑的條件下來進行。有利地，催化量的DBU(例如約0.2當量)係用於三氟甲磺醯化反應中，且化學計量的NaH(例如約1.0至1.1當量)，或亞化學計量的NaH(約0.7至0.8當量)和化學計量的DBU(約1.0至1.2當量)。
根據所屬技術領域具有通常知識之人所已知的結晶技術，三氟甲磺醯化反應之後有利地係將所得產物加以結晶，以便獲得高純度的化合物(3)，例如等於或大於99%的純度，之後讓它經歷所述方法的下一步驟。這種結晶步驟可以在例如乙腈、第三戊醇、庚烷或二異丙醚中進行。有利地，結晶在乙腈中進行。在乙腈中的結晶有利地在0℃下進行，然後可以在約45℃下乾燥。
化合物(5)的α-芳基化以產生化合物(4)，可以用1-碘-2,4-二氯苯或1-溴-2,4-二氯苯來進行，它們都是可商購的反應物。有利地，1-溴-2,4-二氯苯係用來作為α-芳基化反應物。
此α-芳基化步驟可以在有機溶劑中，在作為催化劑的鈀衍生物存在下，在用於α-芳基化反應的適當配位體存在下和在礦物質鹼(mineral base)的存在下來進行。
有利地，α-芳基化步驟可以在作為有機溶劑的二甲苯、甲苯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯或THF中，使用乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)或三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2dba3)作為催化劑以及以Xantphos(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃，4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene)作為配位體來進行。或者，當Pd2dba3作為催化劑時，DPEPhos(雙[(2-二苯基膦基)苯基]醚)可用作配位體。用於α-芳基化步驟的另一種可能的鈀衍生物是[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(PdCl2(dtbpf))。有利地，α-芳基化步驟可以在作為
有機溶劑的甲苯中和用Pd2dba3作為催化劑來進行。在這些條件下，可以使用回流加熱。
有利地，α-芳基化步驟可以在礦物質鹼的存在下進行，所述礦物質鹼是例如K2CO3、K3PO4、Cs2CO3和tBuONa。相對於化合物(5)，礦物質鹼有利地係過量存在，例如1.5至4當量(eq)，更特別是2.5eq至4eq。
應用於化合物(3)以產生化合物(2)的鈴木反應，可以定義為使用有機硼試劑和基於過渡金基的催化劑(有利地是基於鈀的催化劑)的偶聯反應。
有利地，用於本文所述方法的鈴木偶聯步驟中的有機硼試劑，可以是試劑(1)，即(3S)-1-(3-氟丙基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]吡咯啶(其描述於專利申請案WO 2017/140669中)，或對應的酸(稱為試劑(2)，如下所示，其係通過水解試劑(1)的酯部分來得到)，或其鹽如三氟硼酸鉀鹽(稱為試劑(3)，如下所示，其藉由利用二氟氫鉀(KHF2)對試劑(2)或(1)的硼酸或酯部分進行成鹽作用來得到)：
專利申請案WO 2017/140669中用於製備(3S)-1-(3-氟丙基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]吡咯啶(試劑(1))的內容，係通過引用以併入本文。
用於本文所述方法的鈴木偶聯步驟中的有機硼試劑，可有利地以相對於化合物(3)的等摩爾量(即約1當量)來使用。
用於本文所述方法的鈴木偶聯步驟中的基於鈀的催化劑，可有利地為鈀錯合物：雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)，其化學式為PdCl2(PPh3)2。
它以催化量使用，例如以約0.05當量的量使用。
用於本文所述方法的鈴木偶聯步驟中的合適反應介質，係取決於所用的特定試劑，如所屬技術領域具有通常知識之人所已知者。
當雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)用作催化劑時，所述反應可有利地用無機鹼(如碳酸銫(Cs2CO3))並且在有機溶劑(如水/乙腈(CH3CN)混合物)中進行。
成鹽步驟
如下文所述的成鹽步驟可以實施於兩種合成途徑(WO 2017/140669途徑和其改進途徑)。
兩種途徑在此種成鹽步驟之前都包含有鈴木偶聯步驟。
仍然在製備化合物(2)的框架內，在鈴木偶聯步驟之後可以進行成鹽反應，以便獲得根據本發明之鹽形式的化合物(2)，所述鹽形式有利地為草酸鹽或二苯甲醯基酒石酸鹽的形式。
因此，鈴木偶聯之後可以是成鹽反應，例如用來獲得化合物(2)的草酸鹽或化合物(2)的二苯甲醯基酒石酸鹽。
本文提供之化合物(2)的草酸鹽，可以使用草酸在選自於酯類溶劑(例如乙酸酯溶劑，如乙酸乙酯或乙酸異丙酯)、醚類溶劑(例如MTBE(甲基第三丁基醚)或二異丙基醚)和甲苯的溶劑中獲得。
有利地，化合物(2)的草酸鹽可以使用草酸在乙酸異丙酯中在加熱下(例如在60℃和80℃之間，較佳在約70℃下)來獲得。
所述方法係構成本發明的一部分。
因此，本發明進一步提供了製備化合物(2)之草酸鹽的方法，所述方法包括以下步驟：將草酸添加至在選自於酯類溶劑、醚類溶劑和甲苯的溶劑中的化合物(2)。
在一個具體實施例中，酯類溶劑是乙酸酯溶劑，特別是乙酸乙酯或乙酸異丙酯，更特別是乙酸異丙酯。
在另一個實施例中，醚類溶劑係選自甲基-第三丁基醚和甲基-二
異丙基醚。
在一個具體實施例中，製備化合物(2)之草酸鹽的方法，是在乙酸異丙酯中，在加熱下(特別是在60℃和80℃之間，更特別是在70℃下)來進行。
本文提供的化合物(2)的二苯甲醯基酒石酸鹽，可以使用二苯甲醯基酒石酸(也稱為(2R,3R)-2,3-二苯甲醯氧基丁二酸)在甲苯和庚烷的混合物中來獲得。
所述方法係構成本發明的一部分。
因此，本發明進一步提供了製備化合物(2)之二苯甲醯基酒石酸鹽的方法，所述方法包括以下步驟：將二苯甲醯基酒石酸添加至在甲苯和庚烷的混合物中的化合物(2)。
如上所述的化合物(2)的術語「成鹽」是指形成鹽而使化合物(2)沈澱。
特別是對於草酸鹽，此種成鹽步驟能使化合物(2)以高純度從反應混合物中回收。它還能避免使用用來從反應混合物中高純度地回收化合物(2)的管柱層析法。
這種有鹽形成的合成途徑對於工業規模和化合物(2)的儲存特別方便。
本申請的實例6列示了用來獲得所請鹽類之各種方法的合適溶劑。
化合物(2)的二苯甲醯基酒石酸鹽係以約93%的純度沈澱，化合物(2)的草酸鹽係以等於或大於98%的純度沈澱。
鑒於以上描述，本文所述的製備化合物(2)的方法，係表示於下述流程1中，其中LG'和LG係如上所定義：
流程1：
本文所述的製備化合物(2)的方法，亦表示於下述流程2中，其中LG'係如上所定義：
流程2：
化合物(2)可以進行皂化反應，藉此酯官能團的水解將產生化合物(1)，其帶有對應之酸性官能團。此種皂化反應可以在所屬技術領域具有通常知識之人所已知的條件下進行，亦即係在鹼性介質中，有利地使用氫氧化鈉作為鹼，以及在有機溶劑中，有利地是醇溶劑，如甲醇。在皂化反應過程中係加熱(例如在約60℃下)以加速酯部分的水解。這種皂化反應係描述於專利申請案WO 2017/140669中。
當使用化合物(2)的鹽形式時，在進行皂化反應之前，係製備化合物(2)的游離鹼，例如使用碳酸鉀水溶液。
本文還描述了製備化合物(1)的方法：
藉由化合物(2)的皂化：
其中化合物(2)係通過前述方法獲得。
本文還公開了化合物(4)，(3)和(3’)，其中LG係代表如前所述的離去基團：
化合物(4)，(3)和(3’)可用來作為製備化合物(2)的新穎中間物。
製備本文所述之化合物(2)的方法，對於工業實施是特別有利的，因為其包含比迄今已知的其他合成化合物(2)的方法有更少的反應步驟，其在專利申請案WO 2017/140669中所描述。
下述之流程3係說明了WO 2017/140669中所描述的合成化合物(2)的最短方法。在流程3中，每個中間物係以所述國際專利申請中所提供之相同名稱來命名。如流程3中所示的此方法，其係從商業上可獲得的中間物2-甲氧基
-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-5-酮開始，在下文中稱為「A途徑」。
流程3：A途徑
在流程3中所示的A途徑下，從5-側氧-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯開始(相同的化合物於本文中係稱為「化合物(5)」和WO 2017/140669中的「中間物(A5)」)，係以4個步驟來獲得化合物(2)。因此，相較於A途徑，本文所述之製備化合物(2)的方法，能從5-側氧-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯開始，僅以3步來獲得此化合物。
合成化合物(2)的第二種方法係描述於WO 2017/140669，其是從與上述流程3中相同的中間物2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-5-酮和中間物(A2)開始。合成化合物(2)的此種第二方法，係說明於在下述流程4中，其中每個中間物係以與專利申請案WO 2017/140669中所提供之相同名稱來命名。流程4下的此種方法，在下文中係稱為「B途徑」。
流程4：B途徑
因此，在流程4下製備化合物(2)的方法顯示比起流程3中的方法，係需要更多的反應步驟。
因此，與WO 2017/140669中所描述的A途徑和B途徑相比，本文所述之合成化合物(2)的方法以步驟數量而言係為更短。
以下描述了根據本文所述之合成方法，用來合成化合物(2)之鹽的方案實例。
實例1：有機硼衍生物「試劑(1)」的製備
試劑(1)的製備，有助於本文所述之合成化合物(2)方法的鈴木偶聯步驟，係描述於下方的流程5中，其係從專利申請案WO 2017/140669中所轉載。
流程5：
根據流程5，市售之化合物(a)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚)係在室溫下，於四氫呋喃(THF)中，使用N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺作為偶聯劑，縮合在(R)-1-N-Boc-3-羥基吡咯啶上。
根據步驟2，係使用酸性試劑(例如4N之HCl在二噁烷中的溶液)，在室溫下，將由此獲得的化合物(c)在甲醇(MeOH)中進行N-去保護。
然後在步驟3中，通過在約40℃下，在碳酸鉀(K2CO3)存在下，使化合物(d)與對應的1,1-二取代之1-鹵代-3-氟丙烷(例如1-碘-3-氟丙烷)在乙腈中反應，來進行吡咯啶氮的烷基化。
流程5的步驟1至3係由以下詳細方案來說明。
1H NMR光譜係在Bruker Avance DRX-400光譜儀上進行，其在303K的溫度下溶劑二甲基亞碸-d6(dDMSO-d6)中的化學位移(δ以ppm計)為2.50ppm。偶聯常數(J)以赫茲給出。
液相層析/質譜(LC/MS)數據係在UPLC Acquity Waters儀器、光散射偵測器Sedere和SQD Waters質譜儀上，使用UV偵測DAD 210<1<400nm和管柱Acquity UPLC CSH C181.7μm，尺寸2.1 x 30mm，移動相H2O+0,1% HCO2H/CH3CN+0,1% HCO2H來獲得。
化合物(c). (3S)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2基)苯氧基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在氬氣下，向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚(82.7g，364.51mmol)在THF(2L)中的溶液中，添加(R)-1-N-Boc-3-羥基吡咯啶(84.43g，437.41mmol)，接著添加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(99.1g，546.77mmol)。澄清的反應混合物係變為橙色，並且添加三苯基膦(143.41g，546.77mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，同時形成三苯基氧化膦沈澱物(Ph3P=O)。將反應混合物倒入水(1.5L)中，並且用乙酸乙酯(AcOEt，3 x 1.5L)來萃取。將收集到的有機相係經硫酸鎂(MgSO4)乾燥、過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物置於二異丙醚(1.5L)中，並且將所形成的固體(Ph3P=O)過濾。在減壓下濃縮溶劑，並且殘餘物通過管柱層析進行純化(以庚烷和AcOEt(90/10；v/v)的混合物來沖提)，以給出145g(100%)的(3S)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(c)，其係呈無色油狀。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.27(s,12H)；1.39(s,9H)；2.05(m,1H)；2.14(m,1H)；3.37(3H)；3,55(m,1H)；5.05(s,1H)；6.94(d,J=8.4Hz,2H)；7.61(d,J=8.4Hz,2H)。
化合物(d). (3S)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2基)苯氧基]吡咯啶，鹽酸鹽
向(S)-第三丁基3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸酯(c)(80g，195.23mmol)在MeOH(450ml)的溶液中，係緩慢添加在二噁烷中的4N之HCl(250ml)。
1.5小時後，將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物在攪拌下置於Et2O中，以得到固體，然後將所述固體過濾，並且真空乾燥以得到61.8g的化合物(d)(95%)，其係呈白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.28(s：12H)；2.10(m：1H)；2.21(m：1H)；3.31(3H)；3.48(m,：1H)；5.19(m：1H)；6.97(d,J=8.4Hz：2H)；7.63(d,J=8.4Hz：2H)；9.48(s：1H)；9.71(s：1H)。
LC/MS(m/z,MH+)：290
試劑(1). (3S)-1-(3-氟丙基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]吡咯啶
在氬氣下，向(S)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)吡咯啶鹽酸鹽(d)(20g，61.42mmol)在乙腈(100ml)的懸浮液中，添加K2CO3(21.22g，153.54mmol)和1-碘-3-氟丙烷(12.15g，61.42mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌24小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並且用乙腈洗滌。將濾液在減壓下濃縮，並且將殘餘物置於DCM中，並且將所形成的固體過濾，並且用DCM洗滌。濃縮濾液，得到試劑(1)21.5g(100%)，其係呈
黃色泡沫狀。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.27(s,12H)；1.77(m,2H)；1.84(m,1H)；2.27(m,1H)；2.41(m,1H)；2.49(2H)；2.62(dd,J=2,6和10,4Hz,1H)；2.69(m,1H)；2.83(dd,J=6.2和1.4Hz,1H)；4.47(td,J=6.2和47Hz,2H)；4.99(m,1H)；6.77(d,J=8.4Hz,2H)；7.58(d,J=8.4Hz,2H)。
LC/MS(m/z,MH+)：350
實例2：從羧基甲氧基-苯並環庚酮(5)來合成化合物(2)
中間物和最終化合物(2)、(3’)、(4)和(5)的編號係參考前描之流程2。
在第一步驟S1中，化合物(5)(羧基甲氧基苯並環庚酮)的5側-氧-6,7,8,9-四氫苯並[7]輪烯核心，係與1-溴-2,4-二氯-苯在回流之甲苯中和碳酸鉀的存在下，通過鈀催化之偶聯化，在6位進行芳基化，以得出2,4-二氯苯基前體(4)，其在矽膠過濾後分離為Me-THF溶液。
在第二步驟S2中，化合物(4)的粗制Me-THF溶液係在催化性DBU和過量氫化鈉的存在下，與N-苯基-雙-三氟甲磺醯亞胺進行反應。於水洗和溶劑交換成乙腈後，通過結晶分離出所需之三氟甲磺醯化的化合物(3’)，其係呈白色固體。
在第三步驟S3中，環狀烯醇三氟甲磺酸酯(3’)係在40±3℃下，在乙腈/水混合物中，使用碳酸銫作為鹼所進行的鈀催化鈴木反應，來與前述之掌性硼酸酯「試劑(1)」進行偶聯。在水性後處理和以乙酸異丙酯進行之溶劑交換後，依序通過乙二胺、活性碳和二巰基三嗪接枝的二氧化矽處理，以除去殘留的鈀。藉由在乙酸異丙酯中結晶，來分離出化合物(2)的粗草酸鹽。
以下詳細方案係說明此些步驟。
1H NMR光譜係在300或400MHz Bruker Avance光譜儀上進行，其在303K的溫度下，溶劑二甲基亞碸-d6(dDMSO-d6)的化學位移(δ以ppm計)為2.50ppm。偶聯常數(J)以赫茲給出。
液相層析/質譜(LC/MS)數據係在UPLC-SQD Waters儀器、蒸發性光散射偵測器Sedere和SQD Waters質譜儀上，使用UV偵測DAD 210<1<400nm和管柱Acquity UPLC CSH C18 1.7μm，尺寸2.1 x 50mm，移動相H2O+0,1% HCO2H/CH3CN+0,1% HCO2H來獲得。
2.1：步驟S1和S2串聯
將5-側氧-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯(5)(40g)、碳酸鉀(K2CO3，40g至101g，即1.5至4當量)、溴-二氯苯(62.1g)、Xantphos(21.2g)和Pd2dba3(8.39g)且除氣過的混合物，在甲苯(320ml)中，於氮氣下，並且在劇烈攪拌下進行回流，直至反應完成。
冷卻至室溫後，藉由在二氧化矽墊(80g)上過濾以除去不溶物質，然後用甲苯(600ml)來洗滌過濾器。從濾液中蒸餾出甲苯，並且與Me-THF交換，得到α-芳基化產物(4)(6-(2,4-二氯苯基)-5-側氧-6,7,8,9-四氫苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯)在MeTHF(400ml)中的溶液，其以原樣用於下一步驟。
藉由矽膠層析法(沖提液：二氯甲烷-庚烷)分離出純產物(4)的等分樣品。
經分離之化合物(4)的1H NMR(400MHz，以ppm計的DMSO-d6)：1.77(m,1 H)2.00(m,1 H)；2.18(m,2 H)；3.08(m,1 H)；3.20(m,1 H)；3.89(s,3 H)；4.46(dd,J=11.3,3.7Hz,1 H)；7.46(m,2 H)；7.59(d,J=2.0Hz,1 H)；7.64(d,J=7.9Hz,1 H)；7.91(dd,J=8.0,1.4Hz,1 H)；7.94(s,1 H)。
LC/MS([M+H]+)：363
向步驟S1中獲得之化合物(4)的Me-THF溶液(規模：40g化合物(4))中，添加N,N-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺(80g)。在攪拌下，將所得溶液在0℃下逐滴加入到含有DBU(5ml)的NaH(10g-60%油分散體)的Me-THF(200ml)懸浮液中。將反應混合物在室溫下進行攪拌，直至完成。
冷卻至0℃後，逐滴加入乙酸(4ml)，然後滴加水(400ml)。在室溫下分離出水相，並且用稀氯化鈉水溶液(NaCl，0.6M；3 x 400ml)來洗滌有機相。蒸餾出Me-THF並與乙腈交換。在熱乙腈中藉由過濾來除去不溶物質
後，化合物(3’)(6-(2,4-二氯苯基)-5-(三氟甲基磺醯基氧基)-8,9-二氫-7H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯)係在250ml乙腈中進行結晶，藉由過濾加以分離，並用冷乙腈和庚烷來洗滌，以得到61.2g的純三氟甲磺酸酯，其係呈白色固體。
產率：67.4%(於2步驟S1和S2中)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，以ppm計)：2.18(m,2 H)；2.41(m,2 H)；2.95(m,2 H)；3.90(s,3 H)；7.55(m,2 H)；7.68(d,J=8Hz,1 H)；7.80(d,J=1.8Hz,1 H)8.01(m,2 H)。
LC/MS(EI m/z)：494+
化合物(3’)的純度：99.0%，係以HPLC量測：
.移動相：水/乙腈/HCOOH；
.固定相：XSelect CSH C18-3.5μm(Waters)或同等物；
.管柱長：100mm；
.管柱內徑：4.6mm；
.流量：1mL/分鐘；
.注射體積：10μL；
.偵測：254nm(UV)。
2.2：步驟S3
將三氟甲磺酸酯(3’)(20g)、硼酸酯「試劑(1)」(14.1g)、Cs2CO3(19.7g)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(1.4g)、水(100ml)和乙腈(260ml)且除氣過的混合物，在氮氣下，在40℃下加以攪拌。完全轉化後，將反應介質冷卻至室溫，添加乙酸異丙酯(100ml)並且分離水相。將有機相用稀NaCl水溶液(0.3M；2 x 200ml)洗滌，以乙酸異丙酯進行共沸蒸餾加以乾燥，並且隨後用乙二胺、活性碳和二巰基三嗪接枝的二氧化矽處理，以除去殘留的鈀。
將得到的化合物(2)(即6-(2,4-二氯苯基)-5-{4-[1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯並環庚烯-2-甲酸甲酯)在乙酸異丙酯中的溶液(調節至200ml)加熱至70℃，並且在攪拌下逐滴加入草酸(3.6g)在乙酸異丙酯(43ml)中的溶液。接種(使用先前以習知結晶技術在另一批產品上製備
的種晶)並冷卻至0℃後，所欲之化合物(2)的草酸鹽(如下所示)係結晶化，並通過過濾分離之，產率為70%(18.6g，白色粉末)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，以ppm計)：7.92(d,J=2.0Hz,1H)；7.78(dd,J=8.0和2.0Hz,1H)；7.59(d,J=2.2Hz,1H)；7.29(dd,J=8.3和2.2Hz,1H)；7.22(d,J=8.3Hz,1H)；6.90(d,J=8.0Hz,1H)；6.78(d,J=9.0Hz,2H)；6.73(d,J=9.0Hz,2H)；4.98(m,1H)；4.50(dt,J=47.2和5.7Hz,2H)；3.86(s,3H)；3.49(dd,J=12.8和5.8Hz,1H)；從3.38至3.08(m,5H)；2.94(t,J=5.0Hz,2H)；2.34(m,1H)；從2.23至2.11(m,3H)；從2.07至1.93(m,2H)。
LC/MS([M+H]+)：568
化合物(2)之草酸鹽，純度：98.2%，以HPLC在與上述步驟S2中所述之相同條件下進行量測。
實例3：步驟S1的備選方案
3.1：備選方案1
在60℃下，將第三丁醇鈉的THF溶液(2M，19.48ml)逐滴加入到含有化合物(5)(5g)、1-溴-2,4-二氯苯(7.76g)、乙酸鈀(257mg)、Xantphos(660mg)和THF(20ml)且除氣過的混合物中。將反應在60℃加熱直至完成，冷卻至室溫，用KH2PO4的莫耳水溶液來猝滅。在經過乙酸乙酯萃取、水洗滌和通過矽膠層析法純化後，係分離出化合物(4)，產率70%，純度92%。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，以ppm計)：1.78(m,1 H)；2.01(m,1 H)；2.19(m,2 H)；3.10(m,1 H)；3.22(m,1 H)；3.89(s,3 H)；4.47(dd,J=11.3,3.6Hz,1 H)；7.47(m,2 H)；7.61(d,J=1.8Hz,1 H)；7.65(d,J=7.9Hz,1 H)；7.92(d,J=7.7Hz,1 H)；7.95(s,1 H)。
LC/MS([M+H]+)：363
3.2：備選方案2
將含有化合物(5)(0.5g)、1-碘-2,4-二氯苯(0.76ml)、甲苯(9ml)、水(1ml)、Cs2CO3(1.05g)，乙酸鈀(50mg)和Xantphos(250mg)且除氣過的混合物在約22小時內加熱至回流。冷卻至室溫後，將有機相用二氯甲烷稀釋，用水洗滌並在矽膠上藉由層析法加以純化，得到730mg(87%)的白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，以ppm計)：1.78(m,1 H)；2.01(m,1 H)；2.19(m,2 H)；3.09(m,1 H)；3.21(m,1 H)；3.89(s,3 H)；4.47(dd,J=11.3,3.7Hz,1 H)；7.47(m,2 H)；7.60(d,J=2.0Hz,1 H)；7.64(d,J=8.1Hz,1 H)；7.92(dd,J=7.9,1.5Hz,1 H)；7.95(s,1 H)。
實例4：步驟S2的備選方案
3.1：備選方案1
在-50℃下，將雙-三甲基甲矽烷基胺基鉀的0.5M THF溶液(7.70ml)逐滴加入到化合物(4)(1g)和N-苯基雙-三氟甲磺醯亞胺(1.22g)在THF(18ml)中的混合物中。升溫至室溫後，將反應介質用0至5℃的水來猝滅，用二氯甲烷萃取，然後用乙酸乙酯萃取，並藉由矽膠層析法(沖提液：二氯甲烷-庚烷)來純化，得到所需化合物(3’)，經由LC/MS量測，產率為80%，純度為90%。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，以ppm計)：2.18(m,2 H)；2.41(m,2 H)；2.95(m,2 H)；3.89(s,3 H)；7.55(m,2 H)；7.68(d,J=8.1Hz,1 H)；7.80(d,J=1.7Hz,1 H)；8.01(m,2 H)。
LC/MS([M+H]+)：494
3.2：備選方案2
將DBU(247μl)在0至5℃下逐滴加入到含有在乙腈(2ml)中的化合物(4)(500mg)和N,N-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺(639mg)的懸浮液中。在室溫下攪拌22小時後，轉化率約為80%。將反應混合物冷卻至0-5℃並添加氫
化鈉(27.5mg，60%油分散體)。在室溫下攪拌1.5小時後，轉化率約為100%。將所得懸浮液冷卻至0至5℃，過濾並用預冷的乙腈(0.5ml)來洗滌，然後用水(2ml)洗滌，得到460mg的化合物(3’)(產率：67.5%)，呈白色粉末，藉由LC/MS量測到的純度為98%。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，以ppm計)：2.18(m,2 H)；2.42(m,2 H)；2.95(m,2 H)；3.90(s,3 H)；7.55(m,2 H)；7.68(d,J=7.9Hz,1 H)；7.82(s,1 H)；8.02(m,2 H)。
如以上實例所示，本文所述之化合物(2)的鹽其合成方法讓化合物(5)到化合物(2)的總產率為約33%至49%。這比如在前述流程3中所描述的合成方法中所發現的產率更高，其中當從相同的化合物5-側氧-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯開始時，所獲得化合物(2)其產率為約26%。
此外，本文所述的合成方法能以良好的產率獲得新穎鹽形式的化合物(2)，而無需在鈴木偶聯步驟之後進行管柱層析，這在先前所知涉及化合物(2)鹼形式的合成途徑中是需要的，但這在尋求適用於工業量級的合成途徑時並不適用。
實例5：以二苯甲醯酒石酸鹽形式之化合物(2)的合成
將8-溴-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]-輪烯-3-甲酸甲酯溴酸鹽(25.0g)、2,4-二氯苯基硼酸(9.9g)、K2CO3(11.9g)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(1.4g)、水(75ml)和1,4-二噁烷(206ml)且除氣過的混合物，在氮氣下，在60℃下加以攪拌。然後將2,4-二氯苯基硼酸(9.9g)溶解在水和1,4-二噁烷(25ml)的混合物中並添加。完全轉化後，將反應介質冷卻至室溫，添加吡咯啶二硫代胺基甲酸酯(1.4g)在水(50ml)中的溶液。將混合物在20℃下攪拌並過濾。過濾器用甲苯洗滌，並且分離水相。用稀釋的NaCl水溶液(2M，3×75ml)來洗滌有機相。然後在20℃下添加活性碳(2.5g)和Al2O3(50.1g)。過濾混合物，並且用甲苯(3 x 50ml)洗滌過濾器。將有機相濃縮至1.8體積，以除去一部分的1,4-二噁烷。
將(-)二苯甲醯基酒石酸(15.4g)添加到所得化合物(2)(即6-(2,4-二氯苯基)-5-{4-[1-(3-氟丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯並環庚烯-2-甲酸甲酯)的溶液中。在攪拌下，在20℃下，逐滴加入正庚烷(300ml)。藉由過濾來分離化合物(2)的二苯甲醯基酒石鹽，產率85%(43.3g)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6，以ppm計)：1,82-1,98(m,3 H)；2,09-2,30(m,5 H)；2,89-3,22(m,7 H)；3,39(m,1 H)；3,86(s,3 H)；4,39(td,J=5,9和47,4Hz,2 H)；4,87(m,1 H)；5,76(s,2 H)；6,67(d,J=8,9Hz,2 H)；6,75(d,J=8,9Hz,2 H)；6,90(d,J=8,1Hz,1 H)；7,20(d,J=8,4Hz,1 H)；7,29(dd,J=2,0和8,4Hz,1 H)；7,54(t,J=7,9Hz,4 H)；7,60(d,J=2,0Hz,1 H)；7,68(tt,J=1,3和7,9Hz,2 H)；7,79(dd,J=1,8和8,1Hz,1 H)；7,96(d,J=1,8Hz,1 H)；7,98(t,J=7,9Hz,4 H)；10,70(m擴展，1 H)；13,00(m擴展，1 H)。
液相層析/質譜(LC/MS)數據係以下述方式獲得：
質譜分析數據
M+=568g.mol-1
M’(鹽)=358g.mol-1
質譜儀：Waters UPLC-SQD，電噴霧電離(ES+/-)
層析條件：
.管柱：ACQUITY UPLC CSH C18-1,7μm-2,1 x 50mm
.溶劑：A：H2O(+0,1%甲酸)B：CH3CN(+0,1%甲酸)
.管柱溫度：45℃
.速度：0.85ml/min
.梯度(2.5min)：2.5min內B從5%至100%；2.40min 100%B；在0.05min內B從100%到5%。
UV：從190nm到380nm
結果：
●在1.12min(UV純度為31%)：在ES-(對應於[M’-H]-)中m/z=357，
●在1.17min(UV純度為67%)：ES+(對應於[M]+)中的m/z=568
化合物(2)之二苯甲醯基鹽，純度：藉由HPLC量測到為93.2%：
實例6：化合物(2)的成鹽研究
化合物(2)的草酸鹽和二苯甲醯基酒石酸鹽是特別有利的，因為它們係從反應介質中所沈澱並結晶，從而自反應介質中回收化合物(2)的鹽。無論測試的溶劑和溫度如何，化合物(2)的鹼形式都無法使產物與反應介質分離。在以化合物(2)所測試的各種鹽中，草酸鹽和二苯甲醯基酒石酸鹽是唯一能夠明顯沈澱的鹽，如下表1所示。
表1：針對以0,25g鹼形式使用的化合物(2)和在20℃溫度的成鹽研究
Claims (8)
- 一種6-(2,4-二氯苯基)-5-{4-[1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯並環庚烯2-甲酸甲酯的草酸鹽，具有下式：
- 一種6-(2,4-二氯苯基)-5-{4-[1-(3-氟-丙基)-吡咯啶-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯並環庚烯2-甲酸甲酯的二苯甲醯基酒石酸鹽，具有下式：
- 一種製備如請求項1之鹽的方法，所述方法包括以下步驟：將草酸添加到在選自酯類溶劑、醚類溶劑和甲苯的溶劑中的下式之化合物(2)
- 如請求項3的方法，其中，所述酯類溶劑是乙酸酯溶劑，特別是乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
- 如請求項3的方法，其中，所述醚類溶劑係選自甲基第三丁基醚和二異丙基醚。
- 如請求項3或4中任一項的方法，其中所述酯類溶劑是乙酸異丙酯。
- 如請求項6的方法，其中所述方法在乙酸異丙酯中，在加熱下，特別是在60℃和80℃之間，更特別是在70℃下進行。
- 一種製備如請求項2之鹽的方法，所述方法包括下列步驟：將二苯甲醯酒石酸添加到在甲苯和庚烷的混合物中的下式之化合物(2)
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