CN107253903B - 制备一种能够结合s1p受体化合物及其中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备一种能够结合S1P受体化合物及其中间体的方法，能够结合S1P受体的化合物可以作为免疫抑制剂用于移植器官的排斥，自身免疫性疾病，变应性疾病，炎症，感染，溃疡，淋巴瘤，恶性肿瘤，及与淋巴细胞渗入组织有关的疾病等。具体地说，本发明涉及一种制备式(Ⅰ)化合物及其中间体的方法，其中R1选自C1‑4烷基、C3‑6环烷基或C1‑4烷基苯基；R2代表氢原子或具有1～4个碳原子的烷基取代基，也可以与Y所示的间隔基团中的一个碳原子结合在一起形成含氮杂环基；Y代表具有1～4个碳原子的烷基间隔基团。该制备方法包括Heck反应，卤化反应，烷基化反应和氨解反应。本发明的制备方法采用立体有择反应得到基本上纯的单一(E)式构型异构体中间体，有效提高了中间体的纯度，并避免了分离异构体的困难，降低了生产成本。

Description

制备一种能够结合S1P受体化合物及其中间体的方法
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及制备一种能够结合S1P受体化合物及其中间体的方法。能够结合S1P受体的化合物可以作为免疫抑制剂用于移植器官的排斥，自身免疫性疾病，变应性疾病，炎症，感染，溃疡，淋巴瘤，恶性肿瘤，及与淋巴细胞渗入组织有关的疾病等，本发明涉及该类化合物及其中间体的立体有择制备方法。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate，S1P)受体具有很多生物学功能，在免疫系统、心血管系统以及某些肿瘤的发生、发展方面都发生重要作用。S1P受体是跨膜的G蛋白偶联受体，包括S1P1～S1P5 5种亚型。S1P受体都具有一个细胞外的N端、包含有N端连接的糖基化位点、7个跨膜区以及各自的细胞外和细胞内亲水性环状结构，细胞内的亲水环状结构区和C端含有几个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的磷酸化位点。受体主要与G蛋白α亚型偶联通过激活多条细胞内信号通路，进而发挥对正常生理和某些病理改变，特别是免疫系统、心血管系统和肿瘤的调节作用。
能够结合S1P受体的化合物可以作为免疫抑制剂用于移植器官的排斥，自身免疫性疾病，变应性疾病，炎症，感染，溃疡，淋巴瘤，恶性肿瘤，及与淋巴细胞渗入组织有关的疾病等。
WO2005020882公开了包括结构式如(Ⅰ)的一类化合物，
Figure BDA0001022603940000011
该类化合物可与神经鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)受体结合，专利对该类化合物的制备采用实施例34及35所述方法，如流程1所示：
流程1
Figure BDA0001022603940000012
流程1制备方法由3,4-二氢萘酮首先经过Wittig-Horner反应形成双键化合物，再经过还原反应形成醛化合物，由醛化合物经过氨解反应形成式(Ⅰ)化合物。
上述制备方法在Wittig-Horner反应过程中，形成的双键化合物为E/Z异构体混合物(WO2005020882实施例34)。由于反应选择性差，虽然经过反复尝试，但仍未找到令人满意的反应条件以生成我们所希望的单一构型，导致反应收率低，在WO2005020882专利方案中，亦未给出反应收率的提示。由于形成双键化合物E/Z异构体选择性差，因此采用上述制备方法生产的产品纯度同样难以令人满意，难以在工业化生产中实现。因此，需要开发提高纯度和收率的更适合工业化生产的制备方法，以达到产品质量可控，生产成本降低，进一步需要这种方法采用立体选择性反应以制备基本上纯的单一构型异构体。
发明详述
本发明涉及制备一种能够结合S1P受体化合物及其中间体的立体有择方法，克服了现有技术中存在的上述不足。本发明可任选按缩短步骤的反应进行，该反应所需步骤少或按其它常规方法制备这种化合物。
具体地说，本发明涉及制备由结构式(Ⅰ)表示的化合物的方法
Figure BDA0001022603940000021
其中：
R1选自C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷基苯基，所述C1-4烷基苯基其苯基可含有1-3个取代基，取代基可在下列基团中自由选择：氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或三氟甲基；
R2代表氢原子或具有1～4个碳原子的烷基取代基，也可以与Y所示的间隔基团中的一个碳原子结合在一起形成含氮杂环基；和
Y代表具有1～4个碳原子的烷基间隔基团，所述方法包括：
a)使式(Ⅱ)化合物
Figure BDA0001022603940000022
其中：
R1定义同式(Ⅰ)化合物中定义；和
X代表Cl、Br或I；
与式(Ⅲ)化合物
Figure BDA0001022603940000023
其中：
L1选自羟基，甲磺酰氧基(OMs)，甲苯磺酰氧基(OTs)，叔丁基二甲基硅氧基或C1-4烷氧基；和
R3选自
Figure BDA0001022603940000031
或-CN，
进行Heck反应，形成式(Ⅳ)化合物；
Figure BDA0001022603940000032
b)式(Ⅳ)化合物发生卤化反应，形成式(Ⅴ)化合物
Figure BDA0001022603940000033
其中：
X选自Cl、Br或I；
c)式(Ⅴ)化合物进行烷基化反应，形成式(Ⅵ)化合物；和
Figure BDA0001022603940000034
d)式(Ⅵ)化合物进行氨解反应，形成式(Ⅰ)化合物。
式Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ中R1、R2、R3和L1的定义同式(Ⅰ)和式(Ⅲ)化合物的定义。
根据取代基不同，上述式(Ⅵ)化合物可以直接进行氨解反应形成式(Ⅰ)化合物，也可以先进行还原反应形成式(Ⅶ)化合物，
Figure BDA0001022603940000035
其中：
L2代表-OH或-NH2；和
式(Ⅶ)化合物被任选地分离和纯化，再进行氨解反应，形成式(Ⅰ)化合物；
式(Ⅶ)化合物还可以可选地先进行卤化反应，再进行氨解反应，形成式(Ⅰ)化合物。
在一个具体方面，本发明还涉及结构式(Ⅵ-1)表示的其中间体化合物的制备方法，
Figure BDA0001022603940000041
其中：
R4选自C1-4烷基或C1-4烷基苯基，所述C1-4烷基苯基其苯基可含有1-3个取代基，取代基可在下列基团中自由选择：氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3选自
Figure BDA0001022603940000042
或-CN，所述方法包括：
ⅰ)使式(Ⅱ-1)化合物与式(Ⅲ-1)化合物在60℃-135℃的温度下，在碱及钯催化剂存在条件下进行Heck反应，形成式(Ⅳ-1)化合物
Figure BDA0001022603940000043
其中：
X选自Cl、Br或I；和
ⅱ)式(Ⅳ-1)化合物发生卤化反应，形成式(Ⅴ-1)化合物
Figure BDA0001022603940000044
其中：
X选自Cl、Br或I；和
ⅲ)式(Ⅴ-1)化合物在60℃～130℃的温度下，在碱及钯催化剂存在条件下进行烷基化反应，形成式(Ⅵ-1)化合物。
式(Ⅱ-1)、(Ⅲ-1)、(Ⅳ-1)和(Ⅴ-1)中R3和R4的定义同式(Ⅵ-1)化合物的定义。
在上面结构式和本发明整个说明书中，术语的含义说明如下：
本发明所用的“C1-4烷基”表示包括直链或者支链的指定长度的那些烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基，及各种支链异构体；
C3-6环烷基”表示环结构中的指定长度的那些环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本发明所用的“C1-4烷基苯基”包括甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基及各种相应烷基异构体苯基；
本发明所用的“C1-4烷氧基”表示包括与氧原子连接的指定长度的那些烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，及各种异构体；
本发明所用的“具有1～4个碳原子的烷基取代基”表示包括直链或者支链的指定长度的那些烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基，及各种异构体；
本发明所用的“具有1～4个碳原子的烷基间隔基团”表示包括直链或者支链的指定长度的那些亚烷基，例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-及各种异构体；
本发明所用的“含氮杂环基”指含有1个氮原子的3-6元环基，例如氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基或氮杂环己基。
本发明所用的“与Y所示的间隔基团中的一个碳原子结合在一起形成含氮杂环基”指由R2上的一个碳原子与Y所示的间隔基团中的一个碳原子结合在一起形成的含氮杂环基，含氮杂环可具有烷基取代基。
本发明所用的常规术语“低级”指基团含有多达8个碳原子，尤其多达6个碳原子的基团。
按照本发明，可分别按流程2及流程3及其描述的方法制备式(Ⅰ)化合物及其中间体。以下反应流程中的反应可按本领域通常已知的方法，用本文所述的合适试剂进行。可理解有典型或优选的方法条件给出时，除另有说明，否则也可使用其它的条件方法。
流程2
Figure BDA0001022603940000051
流程3
Figure BDA0001022603940000061
上述流程2及流程3描述的制备方法详述如下：
a)将结构式(Ⅱ)或(Ⅱ-1)所示的化合物与结构式(Ⅲ)或(Ⅲ-1)所示的化合物在60℃-135℃的温度下，在碱及钯催化剂存在条件下在溶剂中进行Heck反应，形成结构式(Ⅳ)或(Ⅳ-1)所示的化合物；
其中，所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、低级醇、丙酮、水等，如有必要，这些溶剂之间组成的混合溶剂也可使用，溶剂优选DMF、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环或低级醇，进一步优选DMF和1,4-二氧六环。
所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、二乙胺、乙二胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、丙胺、丁胺、叔丁胺、乙酸钾或乙酸钠等，优选二乙胺、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠，进一步优选碳酸钾或三乙胺。
所述金属钯催化剂选自氯化钯(PdCl2)、乙酸钯[Pd(OAc)2]、氢氧化钯[Pd(OH)2]、双(三苯基磷)二氯化钯[Pd(PPh3)2Cl2]、四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、双(三环己基膦)二氯化钯[PdCl2(PCy3)2]或双(氰苯)二氯化钯[PdCl2(PhCN)2]，优选PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4，进一步优选Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4。
b)式(Ⅳ)或(Ⅳ-1)化合物进行卤化反应，形成式(Ⅴ)或(Ⅴ-1)所示的化合物；
根据取代基L1的不同，当L1选自甲磺酰氧基(OMs)，甲苯磺酰氧基(OTs)，叔丁基二甲基硅氧基时，式(Ⅳ)或(Ⅳ-1)化合物可直接进行下述c)步骤中烷基化反应；
当L1选自羟基或C1-4烷氧基时，式(Ⅳ)或(Ⅳ-1)化合物先进行卤化反应，形成式(Ⅴ)或(Ⅴ-1)所示的化合物。卤化试剂可选自氯化亚砜、三卤化磷、五氯化磷或五溴化磷，其中三卤化磷包括三氯化磷、三溴化磷和三碘化磷。卤化反应可在以下条件下进行：在反应溶剂例如二氯甲烷或三氯甲烷中，以三溴化磷为卤化试剂，与式(Ⅳ)进行卤化取代反应形成式(Ⅴ)或(Ⅴ-1)所示的化合物。
c)式(Ⅳ)、式(Ⅴ)或(Ⅴ-1)化合物进行烷基化反应，形成式(Ⅵ)或(Ⅵ-1)所示的化合物；
当L1选自甲磺酰氧基(OMs)，甲苯磺酰氧基(OTs)或叔丁基二甲基硅氧基时，式(Ⅳ)化合物直接进行烷基化反应。烷基化反应可以选择按照本领域常规方法进行，例如在Lewis酸催化剂存在下，在-10℃～20℃(例如0℃)反应温度条件下进行，Lewis酸可选自如氯化铝(AlCl3)，氯化锌(ZnCl2)，溴化锌(ZnBr2)，氯化铁(FeCl3),氯化锡(SnCl4)或三氟化硼乙醚合物等。
当L1选自羟基或C1-4烷氧基时，式(Ⅳ)或(Ⅳ-1)化合物先进行卤化反应，形成式(Ⅴ)或(Ⅴ-1)所示的化合物，式(Ⅴ)或(Ⅴ-1)所示的化合物随后进行烷基化反应。烷基化反应优选在以下条件下进行：在60℃～130℃的反应温度下，在碱及钯催化剂存在条件下，和反应溶剂例如1,4-二氧六环中进行。碱用于提高烷基化反应的活性，可选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠或磷酸钾；钯催化剂选自氯化钯(PdCl2)、乙酸钯[Pd(OAc)2]、氢氧化钯[Pd(OH)2]、双(三苯基磷)二氯化钯[Pd(PPh3)2Cl2]、四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、双(三环己基膦)二氯化钯[PdCl2(PCy3)2]或双(氰苯)二氯化钯[PdCl2(PhCN)2]，优选Pd(OAc)2和Pd(PPh3)4。
d)式(Ⅵ)化合物进行氨解反应，形成式(Ⅰ)化合物。
根据取代基R3的不同，式(Ⅵ)化合物进行氨解反应形成式(Ⅰ)化合物的过程还进一步包括流程4或流程5描述的步骤：
流程4
Figure BDA0001022603940000071
流程5
Figure BDA0001022603940000081
当R3为
Figure BDA0001022603940000082
或
Figure BDA0001022603940000083
时，如流程4所示，式(Ⅵ)化合物进行还原反应得到羟基取代物，羟基取代物可选地进行卤化反应得到卤代化合物，羟基取代物或卤代化合物进一步进行氨解反应得到式(I)化合物。
具体来说，还原反应条件为：式(Ⅵ)化合物在有机溶媒中加入还原剂，还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、氯化镁、四氢铝锂和二异丁基氢化铝，还原剂优选硼氢化钠和二异丁基氢化铝；反应温度可在-20℃到40℃之间，优选-10℃到10℃之间；反应优选在惰性气氛条件下进行，得到羟基取代物。
卤化反应中卤化试剂可选自氯化亚砜、三卤化磷、五氯化磷或五溴化磷，优选三溴化磷或三氯化磷。卤化反应可在以下条件下进行：在反应溶剂例如二氯甲烷或三氯甲烷中，以三溴化磷为卤化试剂，与羟基取代物进行卤化反应形成卤代化合物。
氨解反应条件为：羟基物直接与胺盐进行氨解反应；卤化物与胺盐在碱存在条件下进行氨解反应，碱可以选自金属有机碱或无机碱，有机碱如叔丁醇钾或叔丁醇钠，无机碱如碳酸钾或碳酸钠。氨解反应温度可在-20℃到回流温度之间，优选10℃到回流温度之间。
当R3为-CN取代基时，如流程5所示，式(Ⅵ)化合物进行还原反应得到氨基物，氨基物进一步与卤代物或羟基物进行氨解反应得到式(I)化合物。
具体来讲，还原反应可以选用本领域通常已知的方法，例如将式(Ⅵ)化合物加入含有饱和氨气的单一或二种以上混合溶媒中，例如选自氨水、氨气/甲醇、氨气/四氢呋喃、氨气/N,N-二甲基甲酰胺的饱和氨气溶液；反应温度可在-10℃到回流温度之间；反应时间在24小时到72小时之间完成。
优选的还原反应条件为：将式(Ⅵ)化合物加入含有饱和氨气的单一或二种以上混合溶媒中，例如氨水、氨气/甲醇、氨气/四氢呋喃、氨气/N,N-二甲基甲酰胺的饱和氨气溶液，优选氨水或氨气/甲醇溶液，在催化剂存在条件下进行氢化加压反应，催化剂例如选择雷尼镍(Raney Ni)，氢气压力可在2kg/cm2到20kg/cm2之间，优选4kg/cm2到12kg/cm2之间，反应时间在6小时到48小时之间。
将上述得到的氨基物与羟基物或卤化物进行氨解反应得到式(I)化合物，氨解反应可以选择在碱存在条件下进行，碱可以选自金属有机碱和无机碱，有机碱如叔丁醇钾和叔丁醇钠，无机碱如碳酸钾和碳酸钠；反应温度可在-20℃到回流温度之间，优选10℃到回流温度之间。
发明效果
本发明的制备方法采用立体有择反应得到基本上纯的单一(E)式构型异构体中间体，有效提高了中间体的纯度，并避免了分离异构体的困难，使产品质量可控，降低了生产成本，并易于操作，该制备方法利于在工业生产中的实现。
具体实施方式
提供以下实施例仅为举例说明本发明，无意对本发明进行限定。例如最佳反应条件可随具体使用的反应物或溶剂而改变，反应条件可由本领域的普通技术人员通过常规优化方法确定。
实施例1
4-(4-苯丁氧基)溴苯的制备
Figure BDA0001022603940000091
将4-溴苯酚(8.6g,49.9mmol)，4-苯基丁基溴(11.2g,52.6mmol)和碳酸钾(13.7g,99.3mmol)搅拌条件下加入N,N-二甲基甲酰胺(40ml)中，反应液加热至回流并在回流条件下反应2小时。将反应液冷却至室温，加入水(160ml)，用乙醚(100ml×2)萃取，合并有机相。将有机相依次用0.5M氢氧化钠溶液(110ml)和水(110ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，将浓缩物经硅胶层析纯化得11.3g标题化合物，收率74.3％。
实施例2
4-(2-甲氧基-4-丙基-1-苯甲氧基)-溴苯
Figure BDA0001022603940000092
以1-(溴甲基)-2-甲氧基-4-丙基苯(采用WO2006064757实施例37中描述的方法制备)代替4-溴苯酚，按照类似实施例1的方法制备。
实施例3
(2E)-2-[(4-苯丁氧基)苯基]-3-(2-羟基乙基)-2-丁烯酸乙酯的制备
Figure BDA0001022603940000101
(3E)-3-羰基氧乙基-3-戊烯-1-醇可参考Joseph P.Marino等，Chemistry ofSubstituted (α-Carbethoxyviny1)cuprates.2.Stereospecific Olefin Synthesis，Journal of Organic Chemistry,48(24),1983,P4621-4628中描述的方法制备。
将4-(4-苯丁氧基)溴苯(6.3g,20.6mmol)，(3E)-3-羰基氧乙基-3-戊烯-1-醇(4.8g,30.4mmol)和三乙胺(4.1g,40.6mmol)搅拌条件下加入N,N-二甲基甲酰胺(35ml)中，置换氮气三次，向反应混合物中加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(0.7g,1.0mmol)，保持反应在氮气氛环境中进行。将反应液升温至95℃并保温反应10小时，反应完毕。向反应液中加入二氯甲烷(80ml)，用水(50ml×3)洗涤，水相再用二氯甲烷(80ml)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，抽滤除去不溶物，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶得类白色固体，经检测为E式单一构型标题化合物5.4g，收率68.4％。
1H-NMR(CD3Cl):δ7.08-7.41(m,7H),6.65-6.69(m,2H),3.96-4.18(m,4H),3.59-3.63(m,2H),2.61-2.68(m,2H),2.07-2.15(m,2H),1.62-1.73(m,7H),1.34(m,3H)
元素分析：理论值(％)：C 75.36 H 7.91 O 16.73
实测值(％)：C 75.21 H 8.05 O 16.58
E构型含量：100％
实施例4
(2E)-2-[4-(2-甲氧基-4-丙基-1-苯甲氧基)]苯基-3-(2-羟基乙基)-2-丁烯酸乙酯的制备
Figure BDA0001022603940000102
以4-(2-甲氧基-4-丙基-1-苯甲氧基)-溴苯代替4-(4-苯丁氧基)溴苯，按照类似实施例3的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CD3Cl):δ7.03-7.20(m,3H),6.56-6.78(m,4H),5.24(s,2H),4.86-4.93(m,2H),3.85(s,3H),3.43-3.51(m,2H),2.55-2.62(m,2H),2.15-2.23(m,2H),1.66-1.74(m,5H),1.38-1.46(m,3H),1.21-1.24(m,3H)
元素分析：理论值(％)：C 72.79 H 7.82 O 19.39
实测值(％)：C 72.90 H 7.68 O 19.31
E构型含量：100％
实施例5
(2E)-2-[4-(2-甲氧基-4-丙基-1-苯甲氧基)]苯基-3-腈基-2-戊烯-5-醇的制备
Figure BDA0001022603940000111
(3E)-3-腈基-3-戊烯-1-醇可参考Jackson,W.Roy等，The Stereochemistry ofOrganometallic Compounds.XXX.Hydrocyanation of Alkynol Ethers:a NewStereospecific Route toα-Alkylideneγ-Lactones，Australian Journal ofChemistry,1988,41(2),p251-261；41(7),P1099-1106中描述的方法制备。
由4-(2-甲氧基-4-丙基-1-苯甲氧基)-溴苯与(3E)-3-腈基-3-戊烯-1-醇按照类似实施例3的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CD3Cl):δ7.20(m,2H),7.05(d,1H),6.58-6.71(m,4H),5.26(s,2H),3.88(s,3H),3.57(m,2H),2.71(s,2H),2.18(m,2H),2.02(br,1H),1.66-1.72(m,5H),1.19-1.23(m,3H)
元素分析：理论值(％)：C 75.59 H 7.45 N 3.83
实测值(％)：C 75.43 H 7.62 N 3.94
E构型含量：100％
实施例6
(2E)-2-[(4-苯丁氧基)苯基]-3-腈基-5-甲氧基甲氧基-2-戊烯的制备
5-甲氧基甲氧基-3-腈基-2-戊烯的制备方法可参考W.Roy Jackson等，A NewStereospecific Route to a-Alkylidene y-Lactones，Journal of the ChemicalSociety,Chemical Communications,1985,P1509中描述的方法制备。
5-甲氧基甲氧基-3-腈基-2-戊烯与4-(4-苯丁氧基)溴苯按照类似实施例3方法制备标题化合物。
1H-NMR(CD3Cl):δ7.19-7.22(m,4H),7.03-7.12(m,3H),6.72-6.76(m,2H),5.44(s,2H),3.94(m,2H),3.43(m,2H),3.24(s,3H),2.55-2.58(m,2H),2.13-2.18(m,2H),1.63-1.72(m,7H)
元素分析：理论值(％)：C 75.96 H 7.70 N 3.69
实测值(％)：C 75.77 H 7.62 N 3.84
E构型含量：100％
实施例7
(2E)-2-[(4-苯丁氧基)苯基]-3-(2-溴乙基)-2-丁烯酸乙酯的制备
将实施例3的羟基物(3.8g,10mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)中，将反应液冷却到0～5℃，保持溶液在0～5℃的条件下向该溶液中滴加溶于20ml无水二氯甲烷的三溴化磷(2.0g,7.38mmol)溶液，滴加完毕后使反应液在0℃～5℃条件下继续反应1小时，反应液升温至20～25℃，继续反应1小时。向反应液中依次加入乙酸乙酯(50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(90ml)，室温条件下搅拌30分钟，分离有机相，加入水(90ml)洗涤有机相，分离，再用饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，分离，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱色谱法分离，10％-60％乙酸乙酯/正己烷梯度洗脱，得标题化合物3.3g，收率84.2％。
1H-NMR(CD3Cl):δ7.10-7.42(m,7H),6.65-6.87(m,2H),4.22-4.27(m,2H),3.63-3.88(m,4H),2.61(m,2H),2.15(m,2H),1.62-1.73(m,7H),1.34(m,3H)
E构型含量：100％
实施例8
[6-(4-苯基丁氧基)-3,4-亚二氢萘-1(2H)-甲基-2-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0001022603940000121
将实施例7的溴化物(3.5g,7.9mmol)溶于1,4-二氧六环(55ml)中，在惰性氮气氛下，加入Pd(PPh3)4(0.9g,0.79mmol)和K3PO4(3.3g,15.5mmol)。将反应液加热至100℃，保持反应液在100～110℃条件下搅拌反应48小时，将反应液冷却至室温，加入1N盐酸溶液(30ml)淬灭反应。反应液用二氯甲烷萃取(60ml×3)，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将浓缩物溶于甲苯(50ml)，将该甲苯溶液缓慢加入正庚烷(330ml)中，得混悬液，继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用少量冷的正庚烷洗涤，40℃减压干燥至恒重，得类白色固体1.9g，收率65％。
1H-NMR(CD3Cl):δ7.26(m,2H),7.05-7.16(m,4H),6.54-6.60(m,2H),3.98-4.12(m,4H),2.55-2.61(m,4H),2.30(m,2H),1.62(m,2H),1.70-1.74(m,5H),1.30(m,3H)
元素分析：理论值(％)：C 79.09 H 7.74 O 13.17
实测值(％)：C 79.31 H 7.81 O 13.01
实施例9
[6-(4-苯基丁氧基)-3,4-亚二氢萘-1(2H)-甲基-2-甲醇的制备
将实施例8的[6-(4-苯基丁氧基)-3,4-亚二氢萘-1(2H)-甲基-2-甲酸乙酯(2.7g,7.4mmol)溶于无水甲苯(30ml)中，在惰性氮气氛下，将反应液体系温度降至0℃，将二异丁基氢化铝甲苯溶液(18.7ml,18.7mmol)滴加到反应体系中，滴加过程中保持反应体系温度0～8℃。滴加完毕，在0～5℃条件下继续反应1小时。向反应体系中加入氯化铵饱和溶液(20ml)将反应淬灭，向反应体系中加入乙酸乙酯(200ml)和1N的氢氧化钠溶液(100ml)，分液后，水层用乙酸乙酯(100ml)萃取一次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤1次，饱和NaCl溶液(200ml)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱色谱法分离，10-80％乙酸乙酯/正己烷梯度洗脱，得标题化合物2.2g，收率92.0％。
1H-NMR(CD3Cl):δ7.21(m,2H),7.06-7.14(m,4H),6.54-6.60(m,2H),4.22(s,2H),3.97-4.01(m,2H),2.55-2.61(m,4H),2.30(m,2H),2.08(br,1H),1.62(m,2H),1.70-1.74(m,5H)
元素分析：理论值(％)：C 81.95 H 8.13 O 9.92
实测值(％)：C 81.79 H 8.23 O 10.04
实施例10
[6-(4-苯基丁氧基)-3,4-亚二氢萘-1(2H)-甲基-2-溴甲烷的制备
将实施例9的羟基物(1.6g,5.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，将反应液体系温度降至0℃，滴加溶于二氯甲烷(10ml)中的的三溴化磷(1.0g,3.7mmol)溶液，调节滴加速度使反应液温度保持在0～5℃。滴加完毕，反应液在0～5℃条件下反应1小时，反应液升至室温，继续反应1小时。反应液中加入乙酸乙酯(30ml)，用饱和碳酸氢钠溶液(40ml)洗涤1次，水(40ml)洗涤1次，饱和NaCl溶液(40ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱色谱法分离，10-70％乙酸乙酯/正己烷梯度洗脱，得标题化合物1.5g，收率78.9％。
1H-NMR(CD3Cl):δ7.26(m,2H),7.06-7.14(m,4H),6.54-6.60(m,2H),4.01(s,2H),3.97-4.01(m,2H),2.55-2.61(m,4H),2.30(m,2H),1.62(m,2H),1.71-1.76(m,5H)
实施例11
1-[6-(4-苯基丁氧基)-3,4-亚二氢萘-1(2H)-甲基-2-基]甲基吖丁啶-3-羧酸的制备
Figure BDA0001022603940000131
向反应瓶中加入实施例10的溴化物(3.0g,7.8mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(35ml)，将反应液加热至25～30℃，保温搅拌30min，向反应溶液中一次性加入吖丁啶-3-羧酸(1.1g，8.0mmol)，搅拌反应10～15分钟；向体系中加入碳酸钾(1.6g,11.72mmol)，搅拌10～15分钟，将反应液升温至38～42℃，保温搅拌反应12小时，TLC检测原料点消失。将反应液缓缓加入到冰水(70ml)中，加入速度以使反应液温度控制在0～20℃为宜。将反应液浓缩，用二氯甲烷萃取(100ml×3)，合并有机相，依次用饱和食盐水(90ml)、水洗涤(90ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用硅胶柱色谱法分离，20-80％甲醇-氯仿梯度洗脱得标题化合物2.5g，收率80％。
1H-NMR(CD3OD):δ7.26(m,2H),7.03-7.17(m,4H),6.55-6.60(m,2H),3.97(m,2H),3.62-3.68(m,2H),3.36-3.43(m,2H),3.06-3.10(m,3H),2.55-2.59(m,4H),2.29(m,2H),1.60-1.70(m,7H)
元素分析：理论值(％)：C 77.01 H 7.71 N 3.45
实测值(％)：C 76.88 H 7.74 N 3.51
实施例12
(2E)-2-[4-(2-甲氧基-4-丙基-1-苯甲氧基)]苯基-3-腈基-2-戊烯-5-溴的制备
将实施例5得到的羟基物参照实施例7的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CD3Cl):δ7.19(m,2H),7.07(m,1H),6.56-6.72(m,4H),5.24(s,2H),3.75(s,3H),3.34(m,2H),2.48-2.55(m,4H),1.66-1.72(m,5H),1.18-1.21(m,3H)
实施例13
1-甲基-2-腈基-[6-(2-甲氧基-4-丙基-1-苯甲氧基)-3,4-亚二氢萘的制备
Figure BDA0001022603940000141
将实施例12得到的溴化物参照实施例8的方法制备标题化合物。
实施例14
[6-(2-甲氧基-4-丙基-1-苯甲氧基)]-3,4-亚二氢萘-1-甲基-2-甲胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001022603940000151
将实施例13得到的1-甲基-2-腈基-[6-(2-甲氧基-4-丙基-1-苯甲氧基)-3,4-亚二氢萘(1.0g,2.9mmol)溶于无水乙醇(20ml)中，向反应液中加入25％氨水(6.5ml)，加入雷尼镍(Raney Ni,0.2g)催化剂，置换氢气三次，在氢气氛条件下，维持氢气压力10kg/cm2，反应温度30℃～40℃条件下反应24小时。反应完毕，将反应液通过铺有1g硅藻土的漏斗上过滤，滤饼用无水乙醇(7ml)洗涤一次，合并有机相，减压浓缩至无液体流出，得浅黄色油状物(含有少量乙醇)。向浓缩物中加入20ml乙酸乙酯/正己烷(1:1v/v)，搅拌10分钟，得澄清溶液，在0～20℃条件下向溶液中滴加1ml浓盐酸，滴加完毕有固体析出，继续搅拌30分钟。过滤，滤饼用3ml冷的乙酸乙酯/正己烷(1:1)洗涤一次；所得固体40℃条件下减压干燥4小时，得白色固体0.9g，收率81.8％。
实施例15
3-[6-(2-甲氧基-4-丙基-1-苯甲氧基)-3,4-亚二氢萘-1(2H)-甲基-2-基]甲基氨基-3-丙酸的制备
Figure BDA0001022603940000152
向反应瓶中加入实施例14所得氨基物(0.8g,2.3mmol)，10ml无水乙醇，和碳酸钾(0.7g,5.1mmol)向反应液中加入3-溴丙酸乙酯(0.45g,2.5mmol)，加热回流反应4小时。反应液减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯(15ml×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。向浓缩物中加入四氢呋喃(12ml)，1N氢氧化钠溶液(2.6ml)，搅拌50分钟，反应液用1N盐酸调节pH至5～6，反应液用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(40ml)、饱和食盐水(40ml)、水洗涤(40ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用硅胶柱色谱法分离，20-80％甲醇-氯仿梯度洗脱，获得标题化合物0.6g，收率62.5％。
1H-NMR(CD3OD):δ12.3(br,1H),7.03-7.11(m,2H),6.54-6.62(m,4H),5.20(s,2H),3.77(s,3H),3.22(s,2H),2.82(m,2H),2.55-2.59(m,4H),2.30-2.35(m,4H),1.66-1.70(m,5H),1.18(m,3H)
元素分析：理论值(％)：C 73.73 H 7.85 N 3.31
实测值(％)：C 73.90 H 7.97 N 3.24
实施例16
E构型含量检测方法
检测方法：高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)
色谱柱：CHIRALPAK AD-H柱(4.6mm×250mm，5μm)
流动相：正己烷-乙醇-三氟乙酸-三乙胺(100:15:0.1:0.1)
检测波长：240nm。

Claims (8)

1.一种制备式(Ⅰ)化合物的方法
Figure FDA0002708116520000011
其中：
R1选自C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷基苯基，所述C1-4烷基苯基其苯基可含有1-3个取代基，取代基可在下列基团中自由选择：氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或三氟甲基；
R2代表氢原子或具有1～4个碳原子的烷基取代基，也可以与Y所示的间隔基团中的一个碳原子结合在一起形成含氮杂环基；和
Y代表具有1～4个碳原子的烷基间隔基团，所述方法包括：
a)使式(Ⅱ)化合物
Figure FDA0002708116520000012
其中：
R1定义同式(Ⅰ)化合物中定义；和
X代表Cl、Br或I；
与式(Ⅲ)化合物
Figure FDA0002708116520000013
其中：
L1选自羟基或C1-4烷氧基；和
R3选自
Figure FDA0002708116520000014
或-CN，
进行Heck反应，形成式(Ⅳ)化合物；
Figure FDA0002708116520000021
b)式(Ⅳ)化合物发生卤化反应，形成式(Ⅴ)化合物
Figure FDA0002708116520000022
其中：
X选自Cl、Br或I；
c)式(Ⅴ)化合物进行烷基化反应，形成式(Ⅵ)化合物；和
Figure FDA0002708116520000023
d)式(Ⅵ)化合物进行还原反应，形成式(Ⅶ)化合物，
Figure FDA0002708116520000024
其中：
L2代表-OH或-NH2；和
e)式(Ⅶ)化合物进行氨解反应，形成式(Ⅰ)化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述Heck反应包括在60℃～135℃的温度下，在溶剂、碱及钯催化剂存在条件下进行。
3.权利要求2的方法，其中所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环。
4.权利要求2的方法，其中所述碱选自碳酸钾或三乙胺。
5.权利要求2的方法，其中所述钯催化剂选自Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4。
6.权利要求1的方法，所述的烷基化反应在碱及钯催化剂存在条件下进行。
7.一种制备式(Ⅵ-1)化合物的方法
Figure FDA0002708116520000031
其中：
R4选自C1-4烷基或C1-4烷基苯基，所述C1-4烷基苯基其苯基可含有1-3个取代基，取代基可在下列基团中自由选择：氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；和
R3选自
Figure FDA0002708116520000032
或-CN，所述方法包括：
ⅰ)使式(Ⅱ-1)化合物与式(Ⅲ-1)化合物在60℃-135℃的温度下，在三乙胺及钯催化剂存在条件下进行Heck反应，形成式(Ⅳ-1)化合物
Figure FDA0002708116520000033
其中：
X选自Cl、Br或I；
ⅱ)式(Ⅳ-1)化合物发生卤化反应，形成式(Ⅴ-1)化合物
Figure FDA0002708116520000034
其中：
X选自Cl、Br或I；和
ⅲ)式(Ⅴ-1)化合物在60℃～130℃的温度下，在磷酸钾及Pd(PPh3)4存在条件下进行烷基化反应，形成式(Ⅵ-1)化合物。
8.权利要求7的方法，其中所述Heck反应的钯催化剂是Pd(PPh3)2Cl2。
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