CN111689993A - 一种新的含硼类佐米药物关键中间体手性α-氨基硼酸酯的制备方法 - Google Patents

一种新的含硼类佐米药物关键中间体手性α-氨基硼酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成制备技术领域，具体涉及一种新的含硼类佐米药物关键中间体手性α‑氨基硼酸酯的制备方法。该制备方法不仅具有原料廉价易得、操作简单、反应较为温和、反应后处理简单、产物的光学纯度较高等优点，最终的产物无需再进一步纯化，符合工业化的要求，具有非常显著的经济实用性和发展潜力。

Description

一种新的含硼类佐米药物关键中间体手性α-氨基硼酸酯的制 备方法
技术领域
本发明属于药物合成制备技术领域，具体涉及一种新的含硼类佐米药物关键中间体手性α-氨基硼酸酯的制备方法。
背景技术
近年来，手性α-氨基硼酸作为丝氨酸酶拮抗性的关键药效基团在药物设计中受到越来越广泛的关注。特别是2003年美国千年制药公司研发的含手性α-氨基硼酸片段的硼替佐米(Bortezomib)被FDA批准，作为延缓、停止及治疗多发性骨髓瘤和被套细胞淋巴瘤恶化的癌症治疗药物，越来越多的包含手性α-氨基硼酸砌块的活性分子以及药物被设计并应用于临床研究。
含硼类佐米药物的合成难点在于合成砌块手性α-氨基硼酸酯及其衍生物的制备，例如[(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频哪醇酯(A),(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸多取代丙二醇酯(B)，(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸邻苯二酚酯(C)，(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯(D)以及(R)-1-氨基-3-甲基丁基氟硼酸钾(E)]等结构片段的合成。
Figure BDA0001991418650000011
具体的，已知含硼类佐米药物包括：硼替佐米(Bortezomib)，Lxazomib，Delanzomib等等。结构式分别如下：
Figure BDA0001991418650000021
现有技术公开了较多的含硼类佐米药物的制备方法，典型地，例如CN103044467A公开了一种制备用于合成硼替佐米的中间体的Matteson重排反应方法，包括：以3-甲基丁醛为起始原料，与联硼酸频哪醇酯发生加成反应，得到的α-羟基频哪醇硼酸酯再进行磺酰化或羟基的卤化反应，之后与R-(+)-1-苯乙胺发生亲核取代反应，之后催化加氢脱苄得到消旋的α-氨基硼酸酯，最后进行混旋体拆分得到手性的α-氨基硼酸酯。该方法通过混旋体拆分制备，步骤较长且工艺复杂，收率低，另外一个构型的α-氨基硼酸酯被浪费，成本较高，并不适宜工业生产。
Figure BDA0001991418650000022
另外，synlett2013,24,437–442公开了一种通过亚胺的硼氢化反应制备α-氨基硼酸酯的制备方案。对于烷基取代的亚胺，该方法可以取得温和的立体控制，但收率较低，产物要经过柱层析纯化，因此并不是一个理想的发展成工艺合成的放大路线。
Figure BDA0001991418650000023
同样地，CN103204867A设计了一种含手性辅剂导向的合成路线，用于手性α-氨基硼酸酯的制备。该方法用当量的手性亚磺酰胺作为胺源与异戊醛缩合得到亚胺前体，之后在1,3-二环己基咪唑卡宾与铜复合物催化条件下发生硼氢化反应制备手性α-氨基硼酸酯，该方法需要无水碱性环境，对反应条件要求较为苛刻，而手性叔丁基亚磺酰胺或者芳基取代的亚磺酰胺都是较贵的手性辅剂，后期将手性片段脱除造成了手性片段的损失，没有达到理想的手性片段利用效率，且该路线的成本较高，并不是一条有价格优势的合成路线。
Figure BDA0001991418650000031
类似的，J.Am.Chem.Soc.2008,130,6910-6911报道了与上述一样的对叔丁基亚磺酰基异戊醛亚胺的硼氢化反应得到手性α-胺基硼酸酯，该片段在酸性条件下，室温即可脱保护生成手性手性α-氨基硼酸酯。但是，该方法与专利CN103204867A一样，反应条件较为苛刻，并且，和CN102803271A的路线一样，前体叔丁基亚磺酰胺价格较贵，仍然是被应用于工业化路线的瓶颈。
Figure BDA0001991418650000032
另外，WO2010146172,EP2270019,US9315525设计了一条新的合成α-氨基硼酸酯的方法。首先通过氢化1-氯-3-甲基-1-频哪醇硼酸酯丁烯得到手性异丁基取代的α-氯代频哪醇硼酸酯，再与二(三甲基硅)氮化锂发生取代反应得到异丁基取代的α-胺基频哪醇硼酸酯，随后在酸性条件下把硅保护基脱除得到异丁基取代的α-氨基硼酸酯。该方法主要的缺点在于氢化过程中有部分氢解去氯的副产物，很难控制反应的进程，同时用二(三甲基硅)氮化锂时要求反应在低温下进行，反应条件较为苛刻，因此并非一条简便、廉价、操作方便的路线。
纵观目前已发展的合成α-氨基硼酸酯的方法，主要采用两种方法，一种是基于Matteson重排反应策略，不过通常条件下当量的手性蒎烷二醇被使用，反应还需要在低温下进行，条件要求比较苛刻；第二种是对亚胺的硼氢化反应，该方法一般需要在严格的无水无氧的碱性环境下操作，并不利于工业化生产。
截止到目前为止，α-氨基硼酸酯的制备方法中常用的配体为卡宾配体，该类催化剂需要在无水无氧的手操箱中保存，反应过程中往往也需要在无水无氧的体系下进行，这些缺点都为α-氨基硼酸酯的工业化生产造成了很大的阻碍。通过上述对已知合成α-氨基硼酸酯的合成路线进行分析，我们总结出目前存在的方法成本较高，反应条件较为苛刻，后处理也较为繁琐，中间体的纯化较为麻烦，并不利于工业化的生产。所以，开发和发展具有较强工业应用前景的手性α-氨基硼酸酯合成路线并应用于替米类药物的合成工业中，对于降低该类药物相关产品的生产成本及药物价格具有重大意义，同时对于广大患者是一大福音。发展更加稳定的、绿色的、原子经济性的方法无疑有巨大的优势，催化氢化作为一种绿色高效的合成方法在药物生产中有着普遍的应用，而且其优异的手性控制和原子经济性时期在药物生产受到广泛的关注。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明提供了新的制备工艺，并且，采用所述工艺，所得产物具有高选择性，合成路线简单，成本较低，操作简单，利于产业化应用生产。
具体的，为实现上述发明目的，本发明通过以下技术方案来实现，一种新的含硼类佐米药物关键中间体手性α-氨基硼酸酯的制备方法，包括以下制备步骤：
Figure BDA0001991418650000041
其中，星号(*)位的碳为手性碳，为R或者S构型；
R1为独立的C1-C8的直链或者支链烷基；
R2、R3分别为酰基、磺酰基、苄基或烷基类基团，其中酰基和磺酰基包括以下结构
Figure BDA0001991418650000051
COR’或者COOR’，其中R’为C1-C8烷基，或者取代或者未取代芳基，
R4、R5分别选自二醇类化合物，与硼酸形成硼酸酯化合物，其中，二醇类化合物选自如下结构
Figure BDA0001991418650000052
Figure BDA0001991418650000053
或者R4、R5分别选自-BF3K，虚线部分包含的意思是包括可能带有甲基等烷基取代的链烃。
通过大量的实验发现，采用本发明的前述技术方案，不仅具有原料廉价易得、操作简单、反应较为温和、反应后处理简单、产物的光学纯度较高等优点。
作为本发明的一种优选技术方案，所述R’选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、芳基等结构，还包括以下类似的环状包含酰基和烷基的结构
Figure BDA0001991418650000054
本发明优选磺酰基和羰基作为N上取代基，其中含羰基片段优选单芳基或者双芳基取代的
Figure BDA0001991418650000055
该片段廉价易得，苄基在Pd/C氢化条件下可以较为容易的脱除，对于后续制备非取代的α-氨基硼酸酯也提供了较为方便快捷的路线。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(1)氢化配体包括DuanPhos,SegPhos,JosiPhos,Ph-BPE,DuPhos,BINAP,BIPHEP,SynPhos,DBPP等等商业可购买到的配体；步骤(2)的催化氢化反应选择钯碳。在本发明中，优选(Rc,Sp)-DuanPhos或者(Sc,Rp)-DuanPhos作为优势配体用于关键中间体α-酰胺硼酸酯的制备。一方面相比于其他配体，DuanPhos在该不对称催化氢化反应表现出更高的反应活性；另一方面，使用DuanPhos作为配体，该反应体系较为干净，不会出现其他杂质，如果选用其他配体，因为活性或者其他原因，会有少量质子去硼化产物。
作为本发明的一种优选技术方案，所述方法包括以下步骤：
路线1：
Figure BDA0001991418650000061
路线2：
Figure BDA0001991418650000062
其中，
Figure BDA0001991418650000063
作为本发明的一种优选技术方案，所述方法包括以下步骤：
a)将异丁醛与三苯基膦和四溴化碳进行缩合反应，得到1,1-二溴异丁烯II；
b)将1,1-二溴异丁烯II与(S)-4-苯基恶唑二酮III-1或者(4S,5R)-4,5-二苯基恶唑二酮III-2进行Ullman反应，得到异丙基取代的炔胺IV-1或者IV-2；
c)将异丙基取代的炔胺IV-1或者IV-2在铜催化的条件下进行硼氢化反应，得到顺式的硼化产物V-1或者V-2；
d)将顺式的硼化产物V-1或者V-2进行加压氢化反应，得到双键被氢化后的产物异丁基取代的α-胺基硼酸频哪醇酯VI-1或者VI-2；
e)将异丁基取代的α-胺基硼酸频哪醇酯VI-1或者VI-2进行催化氢化脱苄，得到(1-氨基-3-甲基)丁基频哪醇硼酸酯VII或其盐。
或者一种可以替代步骤e)方案为，将α-胺基硼酸频哪醇酯VI-1或者VI-2转化为其相应的氟硼酸盐衍生物，再在催化氢化的条件下脱除苄基，得到α-氨基氟硼酸钾IX。
该方案中，氢化底物前体是通过a,b,c三步制备得到的，该路线应该得到该中间体最优的选择。一方面1,1-二溴异丁烯II的沸点相对较高，而且比较稳定，容易得到保存也比较方便，而且使用1,1-二溴异丁烯II作为偶联前体相比较于常用的炔溴沸点更高，路线上减少了一步，具有更好的步骤经济性；另一方面，在铜催化的炔胺IV-1或者IV-2的硼氢化反应中，具有相对较好的α-选择性，而且使用的金属、配体和频哪醇硼烷都比较容易得到，价格也较为便宜。相较于第二种方法，第一种方法更优，因为第二种方法在硼化反应时需要很低的反应温度，对反应的控制就要求较高，操作更为复杂繁琐。因此，相比较而言，第一中方法无疑是最好最便宜的路线。
作为前述方法的一种优选技术方案，
步骤a)中异丁醛I与三苯基膦和四溴化碳发生Corey-Fuchs反应。
优选按照如下步骤进行：将异丁醛I与四溴化碳加入反应容器中，加入有机溶剂A，搅拌溶解，之后降温后缓慢滴加三苯基膦的有机溶剂A溶液进行反应，反应完毕加入饱和氯化铵溶液，过滤。经过分液，有机相常压蒸馏得到目标产物。有机溶剂优选使用二氯甲烷或者四氢呋喃，异丁醛I，三苯基膦和四溴化碳的摩尔比例优选为1:1.95:2，优选为1:2:2，反应温度优选为零度反应。
步骤b)中铜催化的Ullman反应。
优选按照以下步骤进行：将(S)-4-苯基恶唑二酮III-1，碘化亚铜，碱加入到反应容器中，抽气换气，加入有机溶剂B，再分别加入1,1-二溴异丁烯II和配体A,在70度反应。反应结束，将反应液滴加到水中，过滤得到的固体用有机溶剂C重结晶得到目标产物。1,1-二溴异丁烯II，(S)-4-苯基恶唑二酮III-1，碘化亚铜，配体A和碱的比例优选为1.5:1.0:0.12:0.0.18:4.0,有机溶剂B优选为N，N-二甲基甲酰胺或者N，N-二甲基乙酰胺，配体A优选N,N’-二甲基乙二胺,碱优选为碳酸铯。
步骤c)中所述的铜催化的硼氢化反应。
优选按照如下步骤进行：将异丙基取代的炔胺，氯化亚铜，叔丁醇钠和XantPhos加入反应容器中，加入有机溶剂C，再缓慢滴加频哪醇硼烷，搅拌过夜反应。待反应结束，粗产物直接柱层析过滤，粗产品在乙酸乙酯和正己烷中重结晶得到目标产物。炔胺，频哪醇硼烷，氯化亚铜，XantPhos和叔丁醇钠优选比例为1：1.1：5％：5.5％：7％，有机溶剂C优选甲苯。
步骤d)中所述的催化加氢还原双键的反应。
优选按照如下步骤进行:将1-频哪醇硼酸酯-1-丁胺V与催化剂A加入反应容器中，加入反应溶剂E，50℃催化氢化15小时。反应完毕，过滤，有机相旋干直接得到目标产物。该反应中1-频哪醇硼酸酯-1-丁胺V与催化剂的比例有机催化剂优选摩尔比例为1:0.01，无机催化剂优选质量分数比例为1:0.3，优选的无机催化剂为Pd/C，有机催化剂为Rh(NBD)((Rc,Sp)-DuanPhos)BF4和Rh(NBD)((Sc,Rp)-DuanPhos)BF4,反应过程中催化剂优选Rh(NBD)((Rc,Sp)-DuanPhos)BF4和Rh(NBD)((Sc,Rp)-DuanPhos)BF4,，反应溶剂E优选异丙醇，甲醇，二氯乙烷或者乙酸乙酯。
步骤e)中催化加氢脱苄的反应。
优选按照以下进行：将异丁基取代的α-胺基频哪醇硼酸酯加入到反应容器中，加入催化剂B和有机溶剂F,完毕在60度条件下催化加压氢化15小时。反应完毕，过滤，有机相直接旋干，得到目标的α-氨基硼酸酯。反应中，异丁基取代的α-胺基频哪醇酯与催化剂B的质量分数比例优选为1:0.5-1.0，优选为1:0.5。催化剂B优选为钯碳或者氢氧化钯碳，优选钯碳。反应溶剂F优选为甲醇盐酸、醋酸、甲醇醋酸，优选为醋酸。
上述优选的合成路线如下所示：
Figure BDA0001991418650000101
如上，对于路线的选择优选第一条路线，第二条是备用路线。一方面在于炔胺的制备中，第一条路线操作起来更方便收率也更高，而第二条路线则更加复杂，目前采用的方法收率也更低；另一方面第一条路线采用烯炔的硼氢化反应构建催化氢化底物前体，反应的α-选择性也较高，而第二条路线得到的炔胺使用铜催化的硼氢化时反应的区域选择性结果很差，造成了分离纯化困难，而只能采用先溴代再锂化后硼化的方法。这步操作需要较低的反应温度，控制不好的话反应收率会很低。因此，对于异丙基取代的底物采用第一种方法是最优的选择，第二种可以作为备选，但是如果烷基取代基较大，第二种制备方法不失为一条比较好的选择。
与现有的技术相比，本发明提供的手性α-氨基硼酸酯，具体如R-(1-氨基-3-甲基)丁基频哪醇硼酸酯或其盐等的制备方法，不仅具有原料廉价易得、操作简单、反应较为温和、反应后处理简单、产物的光学纯度较高等优点，最终的产物α-氨基硼酸酯无需再进一步纯化，符合工业化的要求，具有非常显著的经济实用性和发展潜力。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1：合成1,1-二溴异戊烯
Figure BDA0001991418650000111
在250mL圆底烧瓶中，三苯基膦(43.6g)和3.5g异丁醛溶于45mL二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃，CBr4(27.6g)的15mL DCM溶液缓慢滴加到该混合物中。滴毕，缓慢升至室温并继续搅拌6小时。反应完毕，先冰浴冷却至0℃,再缓慢滴加20mL氯化铵的饱和溶液淬灭反应，过滤用30X3mL正己烷萃取，有机相旋干，常压蒸馏得到所要1,1-二溴异丁烯8.6g,>95％纯度，91％收率。直接用于下一步实验。
实施例2：合成3-(3-甲基丁炔)-4-恶唑二酮
Figure BDA0001991418650000112
在100mL烧瓶中，称取CuI(0.22g)，碳酸铯(14.0g)和恶唑二酮(0.88g)，置换成氩气后，再加入4.5g 1,1-二溴异戊烯的25mL DMF溶液。滴毕，加入DMEDA(N,N’-二甲基乙二胺)(0.25mL)，移入75℃油浴搅拌48h。冷却，缓慢滴加到冷水中，过滤的得到灰白色固体，干燥之后在乙酸乙酯和正己烷中重结晶得到3-(3-甲基丁炔)-4-恶唑二酮1.43g,92％收率，>90％纯度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.46–4.36(m,2H),3.88(dd,J＝8.7,7.3Hz,2H),2.69(dt,J＝17.7,6.9Hz,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.58,77.42,77.10,76.78,76.30,62.83,47.15,23.07,20.29.
实施例3：合成3-(3-甲基丁烯)-4-恶唑二酮-4-硼酸频哪醇酯
Figure BDA0001991418650000121
室温条件下，称取3-(3-甲基丁炔)-4-恶唑二酮(0.26g)、氯化亚铜(5.0mg)、叔丁醇钠(11.4mg)和XantPhos(30.9.5mg)，加入3mL无水甲苯，完毕搅拌5分钟。缓慢滴加频哪醇硼烷(0.24g)，完毕搅拌过夜直至反应完全。反应不经过后处理直接柱层析纯化得到白色固体粗产物，在正己烷和乙酸乙酯中重结晶得到目标产物0.37g,78％收率，>97％纯度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.13(d,J＝10.0Hz,1H),4.39(dd,J＝8.7,7.3Hz,2H),3.75(dd,J＝8.7,7.3Hz,2H),2.76-2.67(m,1H),1.27(s,12H),1.03(d,J＝6.6Hz,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ157.43,153.26,84.08,62.20,47.11,27.69,24.78,22.15.
实施例4：合成的3-(3-甲基丁烷)-4-恶唑二酮-4-硼酸频哪醇酯
Figure BDA0001991418650000122
氩气条件下，0.374mg Rh(NBD)2BF4和0.400mg(Rc,Sp)-Duanphos溶于1.0mL DCE中，搅拌30min。加入27.6mg 3-(3-甲基丁烯)-4-恶唑二酮-4-硼酸频哪醇酯，内部气体置换成氢气。50atm H2压力下，50℃反应15h，硅胶过滤，得到28.6mg白色固体产物，96％ee,>99％收率,>95％纯度。
采用相同的实验参数，其他配体在该反应中，结果如下：(S)-SegPhos 17％ee；(R,R)-iPr-DuPhos 3％ee；(R,S)-Cy-JosiPhos 14％ee；(S)-BINAP 10％ee；(R)-BIPHEP-30％ee；(R,R)-Ph-BPE-86％ee；(S,S)-f-Binaphane 61％ee；(2S,4S)-BDPP 59％ee；(S)-SynPhos 30％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.38–4.23(m,2H),3.67(td,J＝8.7,7.0Hz,1H),3.56–3.37(m,2H),1.63–1.51(m,2H),1.47–1.41(m,1H),1.26(s,12H),0.93(t,J＝6.8Hz,6H).11BNMR(128MHz,CDCl3)δ32.62.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.85,84.02,61.96,43.38,37.40,25.17,24.94,24.74,23.11,21.69.
实施例5：合成(S)-3-(3-甲基丁炔)-4-苯基恶唑二酮
Figure BDA0001991418650000131
在100mL烧瓶中，称取CuI(0.301g)，碳酸铯(17.2g)和(S)-4-苯基恶唑二酮(2.15g)，置换成氩气后，再加入4.5g 1,1-二溴异戊烯的25mL DMF溶液。滴毕，加入DMEDA(N,N’-二甲基乙二胺)(0.26mL)，移入75℃油浴搅拌48h。冷却，缓慢滴加到冷水中，过滤的得到灰白色固体，干燥之后在乙酸乙酯和正己烷中重结晶得到(S)-3-(3-甲基丁炔)-4-苯基恶唑二酮2.82g,62％收率，>90％纯度。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.41(ddd,J＝9.3,7.6,3.9Hz,3H),7.38–7.31(m,2H),4.99(dd,J＝8.6,7.2Hz,1H),4.71(t,J＝8.9Hz,1H),4.23(dd,J＝8.8,7.3Hz,1H),2.53(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.02(dd,J＝12.5,6.9Hz,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ156.15,136.37,129.29,129.13,126.91,78.24,70.47,68.61,62.15,22.94,22.91,20.23.
实施例6：合成(S)-(Z)-3-(3-甲基-1-(频哪醇硼酸酯)-1-(4-苯基恶唑-2-酮)丁烯
Figure BDA0001991418650000141
方法1:
称取(S)-3-(3-甲基丁炔)-4-苯基恶唑二酮(0.3g)和三甲基溴硅烷(0.4g)，然后加入8mL DCM，-78℃反应30分钟后滴加0.4mL水，缓慢升至室温并搅拌2h，监测反应直至反应完全。完毕，饱和硫代硫酸钠淬灭反应，DCM萃取，有机相干燥，旋干，产物不经过纯化直接进行下一步。-85度条件下，将得到的α-卤代N-(4-苯基恶唑二酮)-3-甲基丁烯溶于无水THF中，缓慢滴加叔丁基锂的正己烷溶液，完毕该温度先搅拌45分钟。再缓慢滴加硼酸三醇酯，完毕该温度下搅拌30分钟后缓慢升至室温并搅拌过夜。反应完毕，直接硅胶过滤，粗产品直接乙酸乙酯和正己烷中重结晶得到白色目标产物(S)-(Z)-3-(3-甲基-1-(频哪醇硼酸酯)-1-(4-苯基恶唑-2-酮)丁烯0.28g,60％收率，含有少量(E)-产物，85％纯度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(m,5H),6.07(d,J＝10.7Hz,1H),5.34(t,J＝8.9Hz,1H),4.67(t,J＝8.7Hz,1H),4.20(t,J＝8.7Hz,1H),2.79–2.58(m,1H),1.24(s,6H),1.22(s,6H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H),0.70(d,J＝6.6Hz,3H).11B NMR(128MHz,CDCl3)δ28.45.13CNMR(101MHz,CDCl3)δ156.53,155.52,138.16,129.23,128.80,127.74,83.97,69.93,61.41,28.27,25.13,24.47,22.06,21.28.
方法2:
室温条件下，称取(S)-3-(3-甲基丁炔)-4-苯基恶唑二酮(0.72g)、氯化亚铜(10.0mg)、叔丁醇钠(22.4mg)和XantPhos(61.5mg)，加入6mL无水甲苯，完毕搅拌5分钟。缓慢滴加频哪醇硼烷(0.47g)，完毕搅拌过夜直至反应完全。反应不经过后处理直接柱层析纯化得到目标产物0.75g,67％收率，>95％纯度。产物1H NMR核磁谱图与方法1基本一致，但是更干净纯度更高。
实施例7：合成的(4S)-3-(3-甲基-1-频哪醇硼酸酯)丁基)-4-苯基恶唑-2-酮
Figure BDA0001991418650000151
方法1：
在30atm H2条件下,20.0mg 50wc％Pd/C和40mg(S)-(Z)-3-(3-甲基-1-(频哪醇硼酸酯)-1-(4-苯基恶唑-2-酮)丁烯溶于1.0mL甲醇中，反应15h。反应完毕，过滤，旋干母液，直接得到目标产物43.2mg,>99％收率,>95％纯度，核磁确定1.4:1d.r.，在乙酸乙酯和正己烷中重结晶一次得到>30:1d.r.。
方法2：
氩气条件下，0.374mg Rh(NBD)2BF4和0.400mg(Rc,Sp)-Duanphos溶于1.0mL DCE中，搅拌30min。加入38mg(S)-(Z)-3-(3-甲基-1-(频哪醇硼酸酯)-1-(4-苯基恶唑-2-酮)丁烯，内部气体置换成氢气。50atm H2压力下，50℃反应15h，硅胶过滤，得到42.3mg目标产物，核磁确定7:1dr,>99％收率,>95％纯度。正己烷中重结晶一次，得到60:1dr,18.6mg，48％收率，>95％纯度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.32(m,5H),4.76(t,J＝8.5Hz,1H),4.59(t,J＝8.7Hz,1H),4.16(t,J＝8.5Hz,1H),2.73(dd,J＝8.8,6.2Hz,1H),1.68–1.53(m,1H),1.50–1.41(m,2H),1.17(s,12H),0.71(d,J＝6.3Hz,3H),0.52(d,J＝6.0Hz,3H).11B NMR(128MHz,CDCl3)δ32.49.13C NMR(151MHz,CDCl3)δ159.29,138.15,129.07,128.94,128.23,127.52,83.96,69.98,62.34,37.94,24.94(d,J＝11.3Hz),24.71,22.65,21.68.使用(Sc,Rp)-Duanphos作为配体时，结果为99％收率，核磁确定1:28dr。
实施例8：合成α-氨基频哪醇硼酸酯的盐酸盐
Figure BDA0001991418650000161
在10mL玻璃管中，加入25mg钯碳和25mg(4S)-3-(3-甲基-1-频哪醇硼酸酯)丁基)-4-苯基恶唑-2-酮，再加入0.5mL醋酸，完毕。置换内部气体为100atm氢气，升至110度反应20小时。完毕，过滤掉钯碳催化剂，二氯甲烷洗涤固体，有机相旋干得到目标产物16mg，>99％收率，正己烷和乙醚洗涤后，82％纯度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(s,2H),2.90-2.85(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.48-1.44(m,1H),1.26(s,12H),0.94(d,J＝4.0Hz,6H).11B NMR(128MHz,CDCl3)δ22.27。
然后氩气条件下，粗产物溶于二氧六环，缓慢滴加3M的二氧六环的氯化氢溶液，完毕搅拌2h。旋干，得到的出产物用乙醚和正己烷洗涤，得到胺基盐酸盐产物。
实施例9：合成(4S,5R)-3-(3-甲基丁炔)-1-(4-苯基-5-苯基恶唑二酮)
Figure BDA0001991418650000171
在100mL烧瓶中，称取CuI(0.3g)，碳酸铯(17.2g)和(4S,5R)-4-苯基-5-苯基恶唑二酮(2.5g)，置换成氩气后，再加入1,1-二溴异戊烯(4.5g)的25mLN，N-二甲基甲酰胺溶液。滴毕，加入DMEDA(N,N’-二甲基乙二胺)(0.26mL)，移入75℃油浴搅拌48h。冷却，缓慢滴加到冷水中，过滤的得到灰白色固体，干燥之后在乙酸乙酯和正己烷中重结晶得到(S)-3-(3-甲基丁炔)-4-苯基恶唑二酮3.06g,96％收率，>95％纯度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18–7.07(m,6H),6.97–6.84(m,4H),5.90(d,J＝8.2Hz,1H),5.29(d,J＝8.2Hz,1H),2.56(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.05(dd,J＝7.5,7.0Hz,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ156.47,133.56,132.84,128.48,128.39,128.13,128.02,127.50,126.12,80.66,67.23,22.92,20.26.
实施例10：合成(4S,5R)-(Z)-3-(3-甲基-1-(频哪醇硼酸酯)-1-(4-苯基-5-苯基恶唑-2-酮)丁烯
Figure BDA0001991418650000172
氩气条件下，联硼酸频哪醇酯(0.19g)缓慢滴加到CuI(6.5mg),Xantphos(40.0mg),叔丁醇钠(7.6mg)和(S)-3-(3-甲基丁炔)-4-苯基恶唑二酮(0.4g)的2mL无水甲苯溶液中，滴毕搅拌16小时。反应完毕，硅胶过滤，用3:1乙酸乙酯和正己烷极性大小的溶剂冲洗得到粗产物，收集的有机相旋干，之后直接用乙酸乙酯和正己烷重结晶得到白色(4S,5R)-(Z)-3-(3-甲基-1-(频哪醇硼酸酯)-1-(4-苯基-5-苯基恶唑-2-酮)丁烯0.44g,77％收率，>95％纯度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(dt,J＝9.4,3.1Hz,6H),7.01–6.89(m,3H),6.83–6.72(m,2H),5.86(d,J＝7.7Hz,1H),5.45(d,J＝7.7Hz,1H),2.69(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.20(s,6H),1.20(s,6H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.57(d,J＝6.7Hz,3H).11B NMR(128MHz,CDCl3)δ31.26(s).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.83,134.23,134.04,133.76,129.89,128.22,128.07,127.91,127.14,126.35,82.92,80.27,66.25,27.80,24.71,24.66,22.18,21.28.
实施例11：合成的(4S,5R)-3-(3-甲基-1-频哪醇硼酸酯)丁基)-1-(4-苯基-5-苯基恶唑-2-酮)
Figure BDA0001991418650000181
方法1：
在30atm H2条件下,20.0mg 50wc％Pd/C和40mg(4S,5R)-(Z)-3-(3-甲基-1-(频哪醇硼酸酯)-1-(4-苯基-5-苯基恶唑-2-酮)溶于1.0mL甲醇中，反应15h。反应完毕，过滤，旋干母液，直接得到目标产物43.6mg,>99％收率,>95％纯度，核磁显示1.8:1d.r.，在乙酸乙酯和正己烷中重结晶得到>20:1d.r.。
方法2：
氩气条件下，0.374mg Rh(NBD)2BF4和0.400mg(Rc,Sp)-Duanphos溶于1.0mL DCE中，搅拌30min。取0.1mL加入48.0mg(S)-(Z)-3-(3-甲基-1-(频哪醇硼酸酯)-1-(4-苯基恶唑-2-酮)丁烯的DCE溶液中，内部气体置换成氢气。50atm H2压力下，50℃反应15h，硅胶过滤，得到51.7mg目标产物，核磁显示d.r.42:1,>99％收率，>95％纯度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(dt,J＝6.2,3.5Hz,6H),7.01–6.90(m,4H),5.84(d,J＝8.3Hz,1H),5.13(d,J＝8.3Hz,1H),2.72(t,J＝7.8Hz,1H),1.61–1.44(m,3H),1.33(s,6H),1.31(s,6H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H),0.69(d,J＝6.3Hz,3H).11B NMR(128MHz,CDCl3)δ32.69(s).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.84,135.14,134.35,128.28,128.11,128.04,127.74,127.70,126.18,83.94,80.22,65.99,38.29,25.54,25.07,24.98,22.48,22.45.
实施例12：合成α-氨基频哪醇硼酸酯的盐酸盐
Figure BDA0001991418650000191
在10mL玻璃管中，加入35mg钯碳和36mg(4S,5R)-3-(3-甲基-1-频哪醇硼酸酯)丁基)-1-(4-苯基-5-苯基恶唑-2-酮)，再加入1.0mL醋酸，完毕。置换内部气体为60atm氢气，升至60度反应20小时。完毕，过滤掉钯碳催化剂，二氯甲烷洗涤固体，有机相直接旋干。粗产品用正己烷和乙醚洗涤后，得到目标产物18mg，>99％收率，85％纯度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(s,2H),2.90-2.85(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.48-1.44(m,1H),1.26(s,12H),0.94(d,J＝4.0Hz,6H).11B NMR(128MHz,CDCl3)δ22.27.
之后溶于无水二氧六环。缓慢滴加3M二氧六环的氯化氢溶液，搅拌3小时后旋干，乙醚和正己烷洗涤固体，得到异丁基取代的α-氨基硼酸酯的盐酸盐。
实施例13：合成的(4S,5R)-3-(3-甲基-1-氟硼酸钾)丁基)-1-(4-苯基-5-苯基恶唑-2-酮)
Figure BDA0001991418650000201
0℃条件下，氟硼酸钾(0.26g)的1.0mL水溶液缓慢滴加到(S)-(Z)-3-(3-甲基-1-(频哪醇硼酸酯)-1-(4-苯基恶唑-2-酮)丁烯VIII-2(0.140g，16:1dr)的2.0mL MeOH溶液中，完毕移入50℃油浴搅拌1.5h。把反应体系溶剂在低压下拉干，完毕加入甲醇与丙酮1:5的12mL的混合溶剂，搅拌半小时，过滤。残渣丙酮洗涤，有机相旋干得到目标产物。在丙酮和乙醚中重结晶，得到纯的固体产物0.24g,>90％纯度，16:1dr保持不变。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.06–6.95(m,8H),6.88(dd,J＝7.2,2.2Hz,2H),5.68(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(d,J＝8.4Hz,1H),2.14(dd,J＝9.6,4.7Hz,1H),1.88(ddd,J＝14.8,10.6,4.6Hz,1H),1.55(dd,J＝17.6,9.0Hz,1H),1.27(d,J＝12.1Hz,1H),0.75(d,J＝6.6Hz,3H),0.53(d,J＝6.5Hz,3H).11B NMR(128MHz,DMSO)δ2.50.13C NMR(151MHz,DMSO)δ157.70,137.62,137.20,128.66,127.87,127.48,127.42,127.28,126.52,78.59,65.94,38.51,25.11,24.17,22.41.
实施例14：合成α-氨基氟硼酸钾
Figure BDA0001991418650000211
室温条件下，将(4S,5R)-3-(3-甲基-1-氟硼酸钾)丁基)-1-(4-苯基-5-苯基恶唑-2-酮)VIII-2(50mg)溶于2.0mL甲醇和1.0mL四氢呋喃中，完毕气体置换成50atm H2，45℃搅拌过夜。加入0.1g氟氢化钾和2mL甲醇和4mL丙酮，搅拌30min后过滤收集母液。母液旋干得到目标产物28mg，>99％收率，丙酮和二氯甲烷洗涤后，>90％纯度。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ2.26-2.18(m,1H),1.76(td,J＝13.4,6.6Hz,1H),1.49–1.34(m,2H),0.94(dd,J＝10.2,6.6Hz,6H).11B NMR(128MHz,DMSO)δ2.48.13C NMR(101MHz,MeOD)δ38.94,24.41,22.07,21.22.
实施例15：合成(Z)-3-(3-甲基-1-(频哪醇硼酸酯)-1-(N-Boc-N-苄基)丁烯
Figure BDA0001991418650000212
称取N-Boc-N-苄基-3-甲基-1-丁胺(0.3g)和三甲基溴硅烷(0.5g)，然后加入10mLDCM，-78℃反应30分钟后滴加0.4mL水，缓慢升至室温并搅拌2h，监测反应直至反应完全。完毕，饱和硫代硫酸钠淬灭反应，DCM萃取，有机相干燥，旋干，产物不经过纯化直接进行下一步。-85度条件下，将得到的α-溴代N-Boc-N-苄基-3-甲基丁烯溶于无水THF中，缓慢滴加叔丁基锂的正己烷溶液，完毕该温度先搅拌45分钟。再缓慢滴加硼酸三醇酯，完毕该温度下搅拌30分钟后缓慢升至室温并搅拌过夜。反应完毕，直接硅胶过滤，得到白色目标产物(Z)-3-(3-甲基-1-(频哪醇硼酸酯)-1-(N-Boc-N-苄基)丁烯67％收率，含有少量(E)-产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.15(m,5H),6.25(t,J＝7.0Hz,1H),4.45(s,2H),2.76-2.67(m,1H),1.13(s,12H),1.03(d,J＝6.6Hz,6H),0.94(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ149.1,136.27,128.50,126.76,126.65,118.02,88.62,82.92,53.45,25.91,24.88,22.73.
实施例16：合成(Z)-3-(3-甲基-1-(频哪醇硼酸酯)-1-(N-Boc-N-苄基)丁烯
Figure BDA0001991418650000221
氩气条件下，0.374mg Rh(NBD)2BF4和0.400mg(Rc,Sp)-Duanphos溶于1.0mL DCE中，搅拌30min。取0.1mL加入27.4.0mg(Z)-3-(3-甲基-1-(频哪醇硼酸酯)-1-(N-Boc-N-苄基)丁烯的DCE溶液中，内部气体置换成氢气。50atm H2压力下，50℃反应15h，硅胶过滤，得到28.9mg目标产物，73％ee,>99％收率，90％纯度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δδ7.40-7.17(m,5H),4.43(s,2H),4.38–4.23(m,2H),3.67(td,J＝8.7,7.0Hz,1H),,1.47–1.41(m,1H),1.13(s,12H),1.03(d,J＝6.6Hz,6H),0.94(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.33,136.27,128.53,127.92,127.08,88.57,79.88,61.55,28.22,24.79,23.36.
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种新的含硼类佐米药物关键中间体手性α-氨基硼酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
Figure FDA0001991418640000011
其中，星号(*)位的碳为手性碳，为R或者S构型；
R1为独立的C1-C8的直链或者支链烷基；
R2、R3分别为酰基、磺酰基、苄基或烷基类基团，其中酰基和磺酰基包括以下结构
Figure FDA0001991418640000012
COR’或者COOR’，其中R’为C1-C8烷基，或者取代或者未取代芳基，
R4、R5分别选自二醇类化合物与硼形成的硼酸酯化合物，二醇类化合物选自
Figure FDA0001991418640000013
虚线部分是指带有甲基等烷基取代的链烃；或者选自-BF3K。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R’选自甲基、乙基、异丙基、叔，丁基、苄基、芳基等结构，还包括以下类似的环状包含酰基和烷基的结构
Figure FDA0001991418640000014
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
路线1：
Figure FDA0001991418640000021
路线2：
Figure FDA0001991418640000022
其中，
Figure FDA0001991418640000023
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)使用的配体包括DuanPhos,SegPhos,JosiPhos,Ph-BPE,DuPhos,BINAP,BIPHEP,SynPhos,DBPP等等，优选Rh(NBD)((Rc,Sp)-DuanPhos)BF4和Rh(NBD)((Sc,Rp)-DuanPhos)BF4。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
a)将异丁醛与三苯基膦和四溴化碳进行缩合反应，得到1,1-二溴异丁烯II；
b)将1,1-二溴异丁烯II与(S)-4-苯基恶唑二酮III-1或者(4S,5R)-4,5-二苯基恶唑二酮III-2进行Ullman反应，得到异丙基取代的炔胺IV-1或者IV-2；
c)将异丙基取代的炔胺IV-1或者IV-2在铜催化的条件下进行硼氢化反应，得到顺式的硼化产物V-1或者V-2；
d)将顺式的硼化产物V-1或者V-2进行加压氢化反应，得到双键被氢化后的产物异丁基取代的α-胺基硼酸频哪醇酯VI-1或者VI-2；
e)将异丁基取代的α-胺基硼酸频哪醇酯VI-1或者VI-2进行催化氢化脱苄，得到(1-氨基-3-甲基)丁基频哪醇硼酸酯VII或其盐。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
a)将异丁醛与三苯基膦和四溴化碳进行缩合反应，得到1,1-二溴异丁烯II；
b)将1,1-二溴异丁烯II与(S)-4-苯基恶唑二酮III-1或者(4S,5R)-4,5-二苯基恶唑二酮III-2进行Ullman反应，得到异丙基取代的炔胺IV-1或者IV-2；
c)将异丙基取代的炔胺IV-1或者IV-2在铜催化的条件下进行硼氢化反应，得到顺式的硼化产物V-1或者V-2；
d)将顺式的硼化产物V-1或者V-2进行加压氢化反应，得到双键被氢化后的产物异丁基取代的α-胺基硼酸频哪醇酯VI-1或者VI-2；
e)将α-胺基硼酸频哪醇酯VI-1或者VI-2转化为其相应的氟硼酸盐衍生物，再在催化氢化的条件下脱除苄基，得到α-氨基氟硼酸钾IX。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
步骤a)中异丁醛I与三苯基膦和四溴化碳发生Corey-Fuchs反应，按照如下步骤进行：将异丁醛I与四溴化碳加入反应容器中，加入有机溶剂A，搅拌溶解，之后降温后缓慢滴加三苯基膦的有机溶剂A溶液进行反应，反应完毕加入饱和氯化铵溶液，过滤，经过分液，有机相常压蒸馏得到目标产物；
步骤b)中铜催化的Ullman反应，按照以下步骤进行：将(S)-4-苯基恶唑二酮III-1，碘化亚铜，碱加入到反应容器中，抽气换气，加入有机溶剂B，再分别加入1,1-二溴异丁烯II和配体A,在70度反应；反应结束，将反应液滴加到水中，过滤得到的固体用有机溶剂C重结晶得到目标产物；
步骤c)中所述的铜催化的硼氢化反应，按照如下步骤进行：将异丙基取代的炔胺，氯化亚铜，叔丁醇钠和XantPhos加入反应容器中，加入有机溶剂C，再缓慢滴加频哪醇硼烷，搅拌过夜反应。待反应结束，粗产物直接柱层析过滤，粗产品在乙酸乙酯和正己烷中重结晶得到目标产物；
步骤d)中所述的催化加氢还原双键的反应，按照如下步骤进行:将1-频哪醇硼酸酯-1-丁胺V与催化剂A加入反应容器中，加入反应溶剂E，50℃催化氢化15小时。反应完毕，过滤，有机相旋干直接得到目标产物；
步骤e)中催化加氢脱苄的反应，按照以下步骤进行：将异丁基取代的α-胺基频哪醇硼酸酯加入到反应容器中，加入催化剂B和有机溶剂F，完毕在60度条件下催化加压氢化15小时；反应完毕，过滤，有机相直接旋干，得到目标的α-氨基硼酸酯。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，上述合成路线如下所示：
路线1：
Figure FDA0001991418640000051
路线2：
Figure FDA0001991418640000052
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
步骤a)中，有机溶剂A优选使用二氯甲烷或者四氢呋喃，异丁醛I，三苯基膦和四溴化碳的摩尔比例优选为1:1.95:2，优选为1:2:2，反应温度优选为零度反应；
步骤b)中，1,1-二溴异丁烯II，(S)-4-苯基恶唑二酮III-1，碘化亚铜，配体A和碱的比例优选为1.5:1.0:0.12:0.0.18:4.0,有机溶剂B优选为N，N-二甲基甲酰胺或者N，N-二甲基乙酰胺，配体A优选N,N’-二甲基乙二胺,碱优选为碳酸铯；
步骤c)中，炔胺，频哪醇硼烷，氯化亚铜，XantPhos和叔丁醇钠优选比例为1：1.1：5％：5.5％：7％，有机溶剂C优选甲苯；
步骤d)中，1-频哪醇硼酸酯-1-丁胺V与催化剂的比例有机催化剂优选摩尔比例为1:0.01，无机催化剂优选质量分数比例为1:0.3，优选的无机催化剂为Pd/C，有机催化剂为Rh(NBD)((Rc,Sp)-DuanPhos)BF4和Rh(NBD)((Sc,Rp)-DuanPhos)BF4,反应过程中催化剂优选Rh(NBD)((Rc,Sp)-DuanPhos)BF4和Rh(NBD)((Sc,Rp)-DuanPhos)BF4,，反应溶剂E优选异丙醇，甲醇，二氯乙烷或者乙酸乙酯；
步骤e)中，异丁基取代的α-胺基频哪醇酯与催化剂B的质量分数比例优选为1:0.5-1.0，优选为1:0.5；催化剂B优选为钯碳或者氢氧化钯碳，优选钯碳；反应溶剂F优选为甲醇盐酸、醋酸、甲醇醋酸，优选为醋酸。
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