CN102675415A

CN102675415A - 制备硼替佐米的方法

Info

Publication number: CN102675415A
Application number: CN2012101470575A
Authority: CN
Inventors: 王学海; 李�杰; 李莉娥; 许勇; 乐洋; 王磊; 周方舟; 田华; 魏威; 朱垒
Original assignee: WUHAN HUMANWELL HEALTHCARE GROUP CO Ltd
Current assignee: Hubei Co Ltd Of Bio-Pharmaceutical Industry Institute For Research And Technology
Priority date: 2012-05-11
Filing date: 2012-05-11
Publication date: 2012-09-19
Anticipated expiration: 2032-05-11
Also published as: CN102675415B

Abstract

本发明提出了制备硼替佐米的方法。该方法包括：（i）将式6所示化合物与式10所示化合物在适于缩合的条件下接触，以生成式11所示化合物；以及（ii）将式11所示化合物进行水解，以生成式13所示化合物。

Description

制备硼替佐米的方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域。具体的，本发明涉及制备硼替佐米的方法。

背景技术

硼替佐米（Bortezomib）由美国Millennium制药公司研发，是第一个二肽硼酸蛋白酶体抑制剂，能够与与26S蛋白酶体可逆地结合，阻断蛋白降解，防止肿瘤细胞恶性增殖。硼替佐米主要用于治疗多发性骨髓瘤，其化学名为【(1R)-3-甲基-1-{(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羰基)氨基]丙基]氨基}丁基】-硼酸。于2003年5月在美国上市，2005年9月在中国上市。

然而目前，硼替佐米的制备方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。

在本发明的一个方面，本发明提出了一种制备式13所示化合物(即硼替佐米)的方法。

根据本发明的实施例，该制备式13所示化合物的方法包括：

（i）将式6所示化合物与式10所示化合物在适于缩合的条件下接触，以生成式11所示化合物

（ii）将式11所示化合物进行水解，以生成式13所示化合物。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-13的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。

在本文中所使用的术语“第一”、“第二”等类似描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确的限定。

利用根据本发明实施例的方法，能够有效地制备式13所示化合物，即可以有效地制备硼替佐米。

根据本发明的实施例，可以采用的式6所示化合物的类型并不受特别限制，根据本发明的一些示例，可以采用的式6所示化合物为选自式6A和式6B所示化合物的至少一种

由此，可以进一步提高制备硼替佐米的效率。

另外，根据本发明的实施例，式6所示化合物和式10所示化合物均可以是通过化学合成手段合成的。例如，根据本发明的一个实施例，式6所示化合物是通过下列步骤制备的：

(i-1)将式1所示化合物（即异丁醛）与式2所示化合物（即R-叔丁基磺酰胺）接触，以生成式3所示化合物;

以及

(i-2)在得到式3所示化合物之后，将式3所示化合物与式4所示化合物接触，以生成式5所示化合物

以及

（i-3）在得到式5所示化合物之后，利用浓盐酸对式5所示化合物进行脱保护处理，以生成式6所示化合物。

关于利用式1所示化合物（即异丁醛）与式2所示化合物（即R-叔丁基磺酰胺），如前所述，“接触”的类型并不受特别限制。根据本发明的实施例，可以通过在在氮气保护下，将式1所示化合物、式2所示化合物和酸在第一溶剂中进行混合，回流18小时，实现将式1所示化合物与式2所示化合物接触，从而生成式3所示化合物。根据本发明的实施例，可以在0~80摄氏度下，将式1所示化合物、式2所示化合物和酸在第一溶剂中进行混合。根据本发明的实施例，可以使用的酸催化剂为选自有机酸和无机酸的至少一种，优选所述酸为吡啶对甲苯磺酸。根据本发明一些示例，式1所示化合物与式2所示化合物的重量比可以为1.7:2。另外，根据本发明的实施例，可以采用第一溶剂的类型并不受特别限制，例如所述第一溶剂为选自卤代烃、醚类有机溶剂的至少一种，优选所述卤代烃类有机溶剂为选自氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷和三氯乙烷中的至少一种，更优选所述卤代烃类有机溶剂为选自二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种，优选所述醚类有机溶剂为选自甲醚、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环和苯甲醚中至少一种，更优选所述醚类有机溶剂为选自石油醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二氧六环中的至少一种。根据本发明的实施例，在得到式3所示化合物之后，在进行后续操作之前，可以对产物进行纯化。由此，可以进一步提高制备硼替佐米的效率。

根据本发明的一个具体实施例，将式1所示化合物（即异丁醛）与式2所示化合物（即R-叔丁基磺酰胺）接触，以生成式3所示化合物的步骤包括：

将化合物2((R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，2g,16.5mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶对甲苯磺酸(PPTS，207mg，0.825mmol)、化合物1(异戊醛，1.7g，19.5mmol)以及无水硫酸镁(9.9g，82.5mmol)。反应液在在氮气保护下强力搅拌，回流18小时。反应过程用TLC监测至化合物2反应完全。反应液冷却过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(3×50mL)，滤液浓缩后得到2.1g无色透明液体化合物3。

在得到式3所示化合物之后，可以将式3所示化合物与式4所示化合物接触，以生成式5所示化合物。其中，根据本发明的实施例，可以将式3所示化合物与式4所述化合物溶解于第二溶剂中，并添加第一催化剂，并在氮气保护下搅拌48小时，以便实现式3所示化合物与式4所示化合物接触，以生成式5所示化合物。根据本发明的实施例，可以在-20~80摄氏度下进行所述搅拌。根据本发明的实施例，式3所示化合物与式4所述化合物的重量比可以为3:4.2。根据本发明的实施例，可以采用的第一催化剂为选自(ICy)CuOtBu以及

的至少一种，

关于式I所示的催化剂，将在后面进行详细描述。

根据本发明的实施例，可以采用的式4所示化合物为选自式4A和式4B的至少一种

根据本发明的实施例，第二溶剂的类型并不受特别限制。根据本发明的一些示例，可以采用的第二溶剂为选自酰胺类有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、醇类有机溶剂、醚类有机溶剂的至少一种，任选地所述第二溶剂为水与选自酰胺类有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、醇类有机溶剂和醚类有机溶剂的至少一种的混合物。

根据所采用的式4所示化合物的类型，所生成的式5所示化合物可以为：

根据本发明的一个具体实施例，将式3所示化合物与式4所示化合物接触，以生成式5所示化合物的步骤包括：

将化合物3(3.0g，16.2mmol)和化合物4A(联硼酸频那醇酯，4.2g，16.2mmol)溶于乙醇(60mL)中，加入催化剂

(300mg，0.81mmol)。反应体系用氮气置换3次，反应在氮气保护下室温搅拌48小时。反应过程用TLC监测，过滤反应液，滤液浓缩后用乙酸乙酯(30mL)溶解。有机层用1N的碳酸氢钠溶液(15mL)洗涤，水层用乙酸乙酯提取(2×10mL)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩(水浴温度小于34摄氏度)后得到粗产品。粗产品用柱层析纯化(用1%三乙胺处理过的300-400目硅胶)，洗脱剂为(石油醚：乙酸乙酯=4:1)，得到2.12g黄色液体化合物5A。

接下来，在得到式5所示化合物之后，可以利用盐酸对式5所示化合物进行脱保护处理，以便得到式6所示化合物。根据本发明的实施例，可以通过将式5所示化合物溶于第三溶剂中，在氮气保护下加入甲醇，接着加入盐酸，搅拌2小时，以便对式5所示化合物进行脱保护并生成式6所示化合物。根据本发明的实施例，可以采用的第三溶剂为二氧六环。根据本发明的实施例，可以采用的所述盐酸为浓度4.0M的浓盐酸，所述浓盐酸是通过滴加二氧六环盐酸气（二氧六环盐酸气是通过向二氧六环溶液通入氯化氢气体制得的）提供的。

根据本发明的一个具体实施例，利用盐酸对式5所示化合物进行脱保护处理，以便得到式6所示化合物包括下列步骤：

将化合物5A(310mg，16.2mmol)溶于二氧六环(5mL)中，氮气保护下室温加入甲醇(0.4mL)，接着滴加氯化氢的二氧六环溶液(4.0M，0.25mL)。反应液室温搅拌2小时，TLC监测直至原料反应完全。溶液浓缩后加入(正己烷：乙醚=2：1)混合溶液析出150mg白色固体化合物6A。

由此，可以有效地制备式6所示化合物。

另一方面，根据本发明的实施例，式10所示化合物可以通过下列步骤制备：

（i-4）将式8所示化合物与式7所示化合物接触，以生成式9所示化合物

以及

（i-5）将式9所示化合物进行水解，以生成式10所示化合物。

根据本发明的实施例，在步骤（i-4）中，可以通过将式8所示化合物、式7所示化合物与第一缩合试剂以及碱溶于第四溶剂中，并搅拌，实现将式8所示化合物与式7所示化合物接触，以生成式9所示化合物。根据本发明的实施例，可以采用的第一缩合试剂为选自O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸（TBTU）、1,3-二环己基碳二亚胺（DCC）和1-羟基苯并三唑(HOBT)的至少一种。根据本发明的实施例，可以采用的碱为选自有机碱和无机碱的至少一种。根据本发明的实施例，可以采用的第四试剂为选自卤代烃和醚类有机溶剂的至少一种，优选所述卤代烃类有机溶剂为选自氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷和三氯乙烷中的至少一种，更优选所述卤代烃类有机溶剂为选自二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种，优选所述醚类有机溶剂为选自甲醚、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环和苯甲醚中至少一种，更优选所述醚类有机溶剂为选自石油醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二氧六环中的至少一种。根据本发明的实施例，可以在-20~50摄氏度下，将式8所示化合物、式7所示化合物与第一缩合试剂以及碱溶于第四溶剂中，并搅拌。

根据本发明的具体实施例，将式8所示化合物与式7所示化合物接触，以生成式9所示化合物包括：

将化合物8(L-苯丙氨酸甲酯，1.5g，6.95mmol)、化合物7(2-吡嗪甲酸，0.88g，7.09mmol)和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU，2.56g，7.97mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中。在冰浴下滴加二异丙基乙胺(DIPEA，3.64mL)，反应30分钟，室温搅拌1.5小时。反应过程用TLC监测，至L-苯丙氨酸甲酯反应完全后，将反应液置于分液漏斗，有机相用水洗涤(3×50mL)，碳酸氢钠溶液饱和溶液洗涤(1×50mL)，水相用二氯甲烷提取(3×20mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩(水浴温度小于34摄氏度)后得到粗产品1.57g(化合物9)。

根据本发明的实施例，在得到式9所示化合物之后，可以将式9所示化合物进行水解，以便得到式10所示化合物。根据本发明的实施例，将式9所示化合物进行水解，以便得到式10所示化合物可以包括：将式9所示化合物溶于第五溶剂中，添加碱，并搅拌。根据本发明的实施例，所述第五溶剂为酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂、醚类有机溶剂的至少一种，任选地所述第五溶剂为水与选自酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂和醚类有机溶剂的至少一种的混合物。根据本发明的具体实施例，可以在冰浴下，添加碱，并且在0-80摄氏度的温度下进行搅拌30分钟。根据本发明的实施例，可以采用的碱为选自无机碱和有机碱的至少一种。

根据本发明的一个具体实施例，将式9所示化合物进行水解，以便得到式10所示化合物可以包括下列步骤：

将化合物9(10g，35mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冰浴下加入氢氧化钠溶液(1.3N，80mL)。反应液升至室温，搅拌3小时，TLC监控反应直至原料反应完全。减压条件下浓缩掉有机溶剂(水浴温度小于34摄氏度)，将溶液置于冰浴中，滴加1N的盐酸溶液调节pH=6，有白色晶体析出，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤。将析出晶体用真空干燥箱干燥后得到9.22g化合物10。

在分别合成式6和式10所示化合物之后，可以将将式6所示化合物与式10所示化合物进行缩合。根据本发明的实施例，将式6所示化合物与式10所示化合物在适于缩合的条件下接触可以进一步包括：将式10所示化合物、式6所示化合物、第二缩合试剂溶于第六溶剂中，添加碱，搅拌。根据本发明的实施例，可以采用的第二缩合试剂为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸、DCC和HOBT的至少一种。根据本发明的实施例，可以采用的第六溶剂为选自卤代烃、醚类有机溶剂的至少一种，优选所述卤代烃类有机溶剂为选自氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷和三氯乙烷中的至少一种，更优选所述卤代烃类有机溶剂为选自二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种，优选所述醚类有机溶剂为选自甲醚、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环和苯甲醚中至少一种，更优选所述醚类有机溶剂为选自石油醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二氧六环中的至少一种。根据本发明的实施例，在-20~50摄氏度的温度下进行搅拌。

根据本发明的实施例，根据所采用式6所示化合物类型的不同，所得到的式11所示化合物可以为：

在得到式11所示化合物之后，可以通过将式11进行水解以便得到式13所示化合物，即硼替佐米。根据本发明的实施例，可以通过将式11所示化合物溶于第七溶剂中，并添加酸，搅拌，进行水解以便得到式13所示化合物，即硼替佐米。根据本发明的实施例，可以采用的第七溶剂为酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂、醚类有机溶剂的至少一种，任选地所述第七溶剂为水与选自酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂和醚类有机溶剂的至少一种的混合物。根据本发明的实施例，可以采用的酸为选自有机酸和无机酸的至少一种，优选异丁基硼酸。根据本发明的实施例，可以在-20~50摄氏度的温度下，进行搅拌。根据本发明的具体实施例，进行脱Boc保护以便得到式13所示化合物，即硼替佐米包括：

将化合物11A(125mg，0.27mmol)溶于正戊烷(0.8mL)和甲醇(0.8mL)的混合溶液中，加入化合物12(异丁基硼酸，201mg，1.98mmol)，搅拌至溶解，再加入盐酸溶液(1N，0.6mL)。将两相体系在室温下剧烈搅拌20小时，TLC监测反应直至原料反应完全。将反应液分层，移去正戊烷层，水层用正戊烷提取(2×10mL)，水层浓缩掉甲醇(水浴温度小于34度)后，加入氢氧化钠溶液(2N，0.8mL)，水层用二氯甲烷提取(3×10mL)，水层滴加1N盐酸溶液，调节pH=6，水层再用二氯甲烷提取(3×10mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗产品，粗产品用制备TLC纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇=5:1)后得到最终产品70mg，67%化合物13，硼替佐米。

下面，对在本发明实施例中提到的式I所示化合物（催化剂）进行解释。根据本发明的实施例，在式I中，M代表金属原子，根据本发明的实施例，金属原子的类型和数目并不受特别限制。根据本发明的具体实施例，M代表金、银、铜、钴、铂、钯或汞，其中，优选钯、金、铂、铜或银，更优选铜或银。

根据本发明的实施例，X代表-CH₂CH₂-或-CH=CH-。

根据本发明的实施例，R₁和R₂相同或者不同，并且分别独立地代表选自下列的至少一种：取代或未取代的烷基，根据本发明的实施例，烷基可以为直链或者支链烷基，例如可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十八烷基等；取代或未取代的环烷基，根据本发明的实施例，环烷基含有3～10个碳原子，可以是饱和或不饱和的但不具有芳族特征，根据本发明的具体示例，环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；取代或未取代的杂环烷基，根据本发明的实施例，杂环烷基中可以含有至少一个选自O、N和S的杂原子；取代或未取代的芳基，根据本发明的实施例，芳基可以为苯基、邻甲苯基、1-萘基、2-萘基等；取代或未取代的杂芳基，根据本发明的实施例，杂芳基中可以含有至少一个选自O、N和S的杂原子，根据本发明的实施例，杂芳基可以为芳族单环基、芳族双环基或一个环为芳族而另一个环部分氢化的双环基，其中每个基团具有5-12个环原子并且在环系中包含1-3个选自O、N或S的杂原子；取代或未取代的芳烷基，根据本发明的实施例，芳烷基可以为苄基、苯基丙基、α，α-二甲基苄基或α-甲基苄基；取代或未取代的杂芳烷基的至少一种。根据本发明的实施例，对于各取代，可以分别独立地为被选自下列的至少一种取代：烷基可以为直链或者支链烷基，例如可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十八烷基等；卤素，根据本发明的实施例，可以用于取代的卤素为氟、氯、溴或碘；芳基，根据本发明的实施例，可以用于取代的芳基可以为苯基、邻甲苯基、1-萘基、2-萘基；羟基；氨基;烷氨基，根据本发明的实施例，可以用于取代的烷氨基可以为C1-C18烷基氨基、二(C1-C18烷基)氨基；酰氨基，根据本发明的实施例，可以用于取代的酰氨基，根据本发明的实施例，可以为乙酰氨基；烷氧基，根据本发明的实施例，可以为甲氧基；和芳氧基，根据本发明的实施例，可以为苯氧基。

式I所示催化剂的优选实例为：

可以通过多种方法合成式I所示化合物。例如：

制备方法A，包含下列步骤：

(1)在无水氯化钙存在下，将式II所示化合物和乙二醛水溶液进行缩合反应，反应完成后过滤掉氯化钙，浓缩溶剂，将得到的产物备用

H₂N-R

(II)

其中，R的含义与前面所描述R₁和R₂的含义相同；

(2)将N,N-二甲基二甲胺溶于二氯乙烷中，在冰浴中搅拌，缓慢滴加乙酰氯，滴加完毕后加入将步骤(1)所得的产物，移除冰浴，室温下搅拌反应30分钟，然后将反应液减压浓缩得到粗产品，任选地，对所得到的粗产品再经过重结晶精制；

(3)将步骤(2)所得产物溶于无水四氢呋喃中，在氮气保护下加入叔丁醇钠和金属化合物（其中金属化合物为相应金属的金属卤代物和金属氧化物，例如可以采用金属氯代物、金属溴代物或金属碘代物），将反应液室温下搅拌1-2小时。然后用硅藻土过滤浊液，减压浓缩后,得到的固体产物；

(4)将步骤(3)所得固体产物溶于无水四氢呋喃中，在氮气保护下加入叔丁醇钠，室温搅拌反应1-2小时。然后用硅藻土过滤浊液，减压浓缩后得到固体产物，即为式I所示的化合物。

2.2制备方法B，包含下列步骤：

(1)将咪唑溶于无水四氢呋喃中，冷却下加入氢化钠，反应搅拌2-3小时后加入式III所示化合物。回流条件下搅拌反应混合物至原料完全转化。冷却后过滤、浓缩，并用正己烷洗涤所得到的固体产物

Br-R₁Br-R₂

(III)(IV)，

关于式III和IV中R₁和R₂的含义，与前面对式I中R₁和R₂的定义相同；

(2)将步骤(1)所得的固体产物溶于无水四氢呋喃中，冰浴下加入氢化钠，反应搅拌2-3小时后加入式IV所示的化合物，回流条件下搅拌反应混合物至原料完全转化，冷却后过滤、浓缩，并用正己烷洗涤所得到的固体产物；

(3)将步骤(2)所得固体产物溶于无水四氢呋喃中，氮气保护下加入叔丁醇钠和金属化合物（其中金属化合物为相应金属的金属卤代物和金属氧化物，例如可以采用金属氯代物、金属溴代物或金属碘代物），反应液室温下搅拌1-2小时。然后用硅藻土过滤浊液，减压浓缩，得到固体产物；

(4)将步骤(3)所得固体产物溶于无水四氢呋喃中，氮气保护下加入叔丁醇钠，室温搅拌反应1-2小时。然后用硅藻土过滤浊液，减压浓缩后，得到固体产物，即为式I所示化合物。

2.3制备方法C，包含下列步骤：

(1)在无水氯化钙存在下，将式II所示化合物和乙二醛水溶液进行缩合反应，反应完成后过滤掉氯化钙，浓缩溶剂，将得到的产物备用；

H₂N-R

(II)

(2)将步骤(1)所得产物溶于甲醇中，在冰浴中加入硼氢化钠，再升高温度至50度，反应2-3小时，反应完毕后浓缩反应液，加入二氯甲烷并用水洗涤后，有机相中加入浓盐酸成盐洗出固体，过滤，将得到的产物备用；

(3)将步骤(2)所得产物溶于原甲酸三乙酯中，反应12-24小时，反应完成后浓缩得到固体产物。

(4)将步骤(3)所得产物溶于无水四氢呋喃中，氮气保护下加入叔丁醇钠和金属化合物(其中金属化合物为相应金属的金属卤代物和金属氧化物，例如可以采用金属氯代物、金属溴代物或金属碘代物)，反应液室温下搅拌1-2小时。然后用硅藻土过滤浊液，减压浓缩后即可得到固体产物。

(5)将步骤(4)所得固体产物溶于无水四氢呋喃中，氮气保护下加入叔丁醇钠，室温搅拌反应1-2小时。然后用硅藻土过滤浊液，减压浓缩后，得到的固体产物即为式I所示化合物。

发明人惊奇地发现利用式I所示的催化剂能够有效地催化式3所示化合物与式4所示化合物生成式5所示的化合物：

利用式I所示化合物催化反应：

的收率和产物的光学纯度（ee%）总结如下

综上，利用根据本发明实施例的方法，可以有效地合成硼替佐米。由此，根据本发明的实施例，本发明提供一种更为优良的硼替佐米制备方法以克服现有技术的缺点至少之一。根据本发明的实施例的方法，使用手性的磺酰胺作为手性诱导试剂，使用简单易得的Cu做催化剂，在水或者乙醇中与各种联硼酸酯反应，经脱保护后，高dr值（非对映异构体选择性）地生成手性氨基硼酸。氨基硼酸再与N-哌嗪苯丙氨酸反应生成，脱保护后生成硼替佐米。与现有技术相比，根据本发明实施例的方法，所用的原料简单易得，并且收率也大大提高，反应条件也比较温和，并降低了生产成本，适合工业化生产。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。

一般方法

合成路线为：

制备硼替佐米的方法，包括以下步骤：

步骤1）在酸催化下，将异丁醛（化合物1）与R-叔丁基磺酰胺（化合物2）在溶剂中反应得到化合物3；

步骤2）将化合物3与催化剂（化合物4）、联二硼酸酯（化合物5）混合于溶剂中，反应数小时后，加入浓盐酸（以氯化氢的二氧六环溶液的形式提供）脱保护后得到化合物6；

步骤3）将2-吡嗪甲酸（化合物7）与苯丙氨酸甲酯盐酸盐（化合物8）在溶剂中与缩合试剂及碱共同作用得到化合物9；

步骤4）化合物9在溶剂中与碱溶液反应，水解得到化合物10；

步骤5）化合物10与化合物6在溶剂中与缩合试剂及碱共同作用缩合生成二肽化合物11；

步骤6）化合物11与酸在溶剂中脱保护生成硼替佐米。

实施例1

将化合物2((R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，2g,16.5mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶对甲苯磺酸(PPTS，207mg，0.825mmol)、化合物1(异戊醛，1.7g，19.5mmol)以及无水硫酸镁(9.9g，82.5mmol)。将反应液在在氮气保护下强力搅拌，回流18小时。反应过程用TLC（薄层色谱法）监测至化合物2反应完全。反应液冷却过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(3×50mL)，滤液浓缩后得到2.8g无色透明液体化合物3备用，收率89%。LC-MS(m/z)231[M+CH₃CN]⁺.

实施例2

(300mg，0.81mmol)。反应体系用氮气置换3次，反应在氮气保护下室温搅拌48小时。反应过程用TLC监测(原料没有反应完全)，反应液过滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯(30mL)溶解。有机层用1N的碳酸氢钠溶液(15mL)洗涤，水层用乙酸乙酯提取(2×10mL)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩(水浴温度低于34度)后得到粗产品。粗产品用柱层析纯化(用1%三乙胺处理过的300-400目硅胶)，洗脱剂为(石油醚：乙酸乙酯=4:1)，得到3.3g黄色液体化合物5A备用，收率70%。¹H-NMR(400MHz,CDCL3-d₁)δ0.83(s,3H),0.86(s,3H),1.12(s,6H),1.17(s,3H),1.18(s,3H),1.86(m,2H),3.00(m,1H),3.08(m,1H),6.16(s,1H).

实施例3

将化合物3(3.0g，16.2mmol)和化合物4B(联硼酸新戊二醇酯，3.66g，16.2mmol)溶于乙醇(60mL)中，加入催化剂

(300mg，0.81mmol)。反应体系用氮气置换3次，反应在氮气保护下室温搅拌48小时。反应过程用TLC监测(原料没有反应完全)，反应液过滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯(30mL)溶解。有机层用1N的碳酸氢钠溶液(15mL)洗涤，水层用乙酸乙酯提取(2×10mL)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩(水浴温度低于34度)后得到粗产品。粗产品用柱层析纯化(用1%三乙胺处理过的300-400目硅胶)，洗脱剂为(石油醚：乙酸乙酯=4:1)，得到3.6g黄色液体化合物5B备用，收率81%。

实施例4

将化合物5A(297mg，1mmol)溶于二氧六环(5mL)中，氮气保护下室温加入甲醇(0.4mL)，接着滴加氯化氢的二氧六环溶液(4.0M，0.25mL)。反应液室温搅拌2小时，TLC监测直至原料反应完全。溶液浓缩后加入混合溶液(正己烷:乙醚=2:1)析出217mg白色固体化合物6A，收率87%。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.86(d,J＝4.0Hz,3H),0.87(d,J＝4.0Hz,3H),1.25(s,12H),1.45(m,2H),1.69(m,1H),2.72(m,1H),7.45(s,2.5H).

实施例5

将化合物5A(283mg，1mmol)溶于二氧六环(5mL)中，氮气保护下室温加入甲醇(0.4mL)，接着滴加氯化氢的二氧六环溶液(4.0M，0.25mL)。反应液室温搅拌2小时，TLC监测直至原料反应完全。溶液浓缩后加入混合溶液(正己烷：乙醚=2：1)析出210mg白色固体化合物6B备用，收率89%。¹H-NMR(400MHz,D₂O-d₂)δ0.78(s,6H),0.86(t,J＝6.4Hz,6H),1.47-1.63(m,3H),2.81(t,J＝7.2Hz,1H),3.31(s,4H).

实施例6

将化合物8(L-苯丙氨酸甲酯，1.5g，6.95mmol)、化合物7(2-吡嗪甲酸，0.88g，7.09mmol)和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU，2.56g，7.97mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中。在冰浴下滴加二异丙基乙胺(DIPEA，3.64mL)，反应30分钟，室温搅拌1.5小时。反应过程用TLC监测，至L-苯丙氨酸甲酯反应完全后，将反应液置于分液漏斗，有机相用水洗涤(3×50mL)，碳酸氢钠溶液饱和溶液洗涤(1×50mL)，水相用二氯甲烷提取(3×20mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩(水浴温度小于34度)后得到粗产品1.57g(化合物9)备用，收率79%。粗产品没有进一步纯化直接用于下一步反应。LC-MS(m/z)286[M+H]⁺

实施例7

将化合物9(10g，35mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冰浴下加入氢氧化钠溶液(1.3N，80mL)。反应液升至室温，搅拌3小时，TLC监控反应直至原料反应完全。减压条件下浓缩掉有机溶剂(水浴温度小于34度)，将溶液置于冰浴中，滴加1N的盐酸溶液调节pH=6，有白色晶体析出，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤。将析出晶体用真空干燥箱干燥后得到9.22g化合物10备用，收率92%。¹H-NMR(400MHz,CDCL3-d₁)δ3.26(m,1H),3.36(m,1H),5.12(m,1H),7.23(m,2H),7.28(m,4H),8.20(d,J＝8.08Hz,2H),8.54(t,J1=2.12Hz,J2=1.48Hz,1H),8.76(d,J＝2.36Hz,1H),9.37(d,J＝1.16Hz,1H).LC-MS(m/z)272[M+H]⁺

实施例8

将化合物10(111mg，0.41mmol)、化合物6A(100mg，0.40mmol)和TBTU(147mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在冰浴下滴加二异丙基乙胺(0.27mL)，反应30分钟，甚至室温搅拌1.5小时。反应过程用TLC监测，至化合物6A反应完全后，将反应液置于分液漏斗，有机相用水洗涤(3×20mL)，碳酸氢钠溶液饱和溶液洗涤(1×20mL)，水相用二氯甲烷提取(3×10mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩(水浴温度小于34度)后得到粗产品，粗产品用柱层析纯化，(洗脱液为：PE/EA=3:1-EA/PE=3:1)得到白色泡沫状固体140mg化合物11A备用，收率75%。¹H-NMR(400MHz,CDCL3-d₁)δ0.82(m,6H),1.25(d,J＝8.08Hz,12H),1.36(m,2H),1.41(m,1H),3.04(q,1H),3.19(m,2H),4.84(m,1H),6.17(s,1H),7.23(m,1H),7.28(m,4H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.53(m,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),9.34(d,J＝1.6Hz,1H).

实施例9

将化合物10(111mg，0.41mmol)、化合物6B(95mg，0.40mmol)和TBTU(147mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在冰浴下滴加二异丙基乙胺(0.27mL)，反应30分钟，甚至室温搅拌1.5小时。反应过程用TLC监测，至化合物6B反应完全后，将反应液置于分液漏斗，有机相用水洗涤(3×20mL)，碳酸氢钠溶液饱和溶液洗涤(1×20mL)，水相用二氯甲烷提取(3×10mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩(水浴温度小于34度)后得到粗产品，粗产品用柱层析纯化，(洗脱液为：PE/EA=3:1—EA/PE=3:1)得到白色泡沫状固体136mg化合物11B备用，收率76%。¹H-NMR(400MHz,CDCL3-d₁)δ0.74(d,J=6.8Hz,6H),0.88(s,6H),1.18-1.39(m,3H),2.93-2.97(m,1H),3.05-3.10(m,2H),4.29(s,4H),4.72-4.76(m,1H),7.13-7.27(m,6H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.66(d,J＝2.0Hz,1H),9.26(d,J＝2.0Hz,1H).

实施例10

将化合物11A(125mg，0.27mmol)溶于正戊烷(0.8mL)和甲醇(0.8mL)和混合溶液中，加入12(异丁基硼酸，201mg，1.98mmol)，搅拌至溶解，再加入盐酸溶液(1N，0.6mL)。将两相体系在室温下剧烈搅拌20小时，TLC监测反应直至原料反应完全。将反应液分层，移去正戊烷层，水层用正戊烷提取(2×10mL)，水层浓缩掉甲醇(水浴温度小于34度)后，加入氢氧化钠溶液(2N，0.8mL)，水层用二氯甲烷提取(3×10mL)，水层滴加1N盐酸溶液，调节pH=6，水层再用二氯甲烷提取(3×10mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗产品，粗产品用制备TLC纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇=5:1)后得到最终产品70mg，67%化合物13即硼替佐米。¹H-NMR(400MHz,CDCL3-d₁)δ0.80(m,6H),1.26(m,1H),1.45(m,2H),2.10(s,1H),2.91(s,1H),3.19(m,2H),3.47(s,1H),4.97(q,1H),7.10(s,1H),7.24(m,4H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.45(m,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H),9.26(d,J＝1.2Hz,1H).

实施例11

将化合物11B(122mg，0.27mmol)溶于正戊烷(0.8mL)和甲醇(0.8mL)和混合溶液中，加入12(异丁基硼酸，201mg，1.98mmol)，搅拌至溶解，再加入盐酸溶液(1N，0.6mL)。将两相体系在室温下剧烈搅拌20小时，TLC监测反应直至原料反应完全。将反应液分层，移去正戊烷层，水层用正戊烷提取(2×10mL)，水层浓缩掉甲醇(水浴温度小于34度)后，加入氢氧化钠溶液(2N，0.8mL)，水层用二氯甲烷提取(3×10mL)，水层滴加1N盐酸溶液，调节pH=6，水层再用二氯甲烷提取(3×10mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗产品，粗产品用制备TLC纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇=5:1)后得到最终产品70mg，67%化合物13即硼替佐米。¹H-NMR(400MHz,CDCL3-d₁)δ0.80(m,6H),1.26(m,1H),1.45(m,2H),2.10(s,1H),2.91(s,1H),3.19(m,2H),3.47(s,1H),4.97(q,1H),7.10(s,1H),7.24(m,4H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.45(m,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H),9.26(d,J＝1.2Hz,1H).

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims

1.一种制备式13所示化合物的方法，

其特征在于，包括：

（ii）将式11所示化合物进行水解，以生成式13所示化合物，任选地，式6所示化合物为选自式6A和式6B所示化合物的至少一种

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式6所示化合物是通过下列步骤制备的：

(i-1)将式1所示化合物与式2所示化合物接触，以生成式3所示化合物；

以及

(i-2)将式3所示化合物与式4所示化合物接触，以生成式5所示化合物

以及

（i-3）利用盐酸对式5所示化合物进行脱保护处理，以生成式6所示化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤（i-1）中，将式1所示化合物与式2所示化合物接触进一步包括：

在氮气保护下，将式1所示化合物、式2所示化合物和酸在第一溶剂中进行混合，回流18小时；

任选地，在0~80摄氏度下，将式1所示化合物、式2所示化合物和酸在第一溶剂中进行混合，

任选地，所述酸为选自有机酸和无机酸的至少一种，优选所述酸为吡啶对甲苯磺酸，

任选地，式1所示化合物与式2所示化合物的重量比为1.7:2，

任选地，所述第一溶剂为选自卤代烃、醚类有机溶剂的至少一种，优选所述卤代烃类有机溶剂为选自氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷和三氯乙烷中的至少一种，更优选所述卤代烃类有机溶剂为选自二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种，优选所述醚类有机溶剂为选自甲醚、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环和苯甲醚中至少一种，更优选所述醚类有机溶剂为选自石油醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二氧六环中的至少一种。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤（i-2）中，将式3所示化合物与式4所示化合物接触进一步包括：

将式3所示化合物与式4所述化合物溶解于第二溶剂中，并添加第一催化剂，并在氮气保护下搅拌48小时；

任选地，在-20~80摄氏度下进行所述搅拌，

任选地，式3所示化合物与式4所述化合物的重量比为3:4.2，

任选地，所述催化剂为选自(ICy)CuOtBu以及

的至少一种，

其中，

M代表金属原子，

X代表-CH₂CH₂-或-CH=CH-，

R₁和R₂相同或者不同，并且分别独立地代表选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳烷基的至少一种，所述取代分别独立地为被选自烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氧基和芳氧基中的至少一种取代，

任选地，式4所示化合物为选自式4A和式4B的至少一种

任选地，所述第二溶剂为选自酰胺类有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、醇类有机溶剂和醚类有机溶剂的至少一种，任选地所述第二溶剂为水与选自酰胺类有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、醇类有机溶剂和醚类有机溶剂的至少一种的混合物。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤（i-3）中，利用盐酸对式5所示化合物进行脱保护处理进一步包括：

将式5所示化合物溶于第三溶剂中，在氮气保护下加入甲醇，接着加入浓盐酸，搅拌2小时，以便对式5所示化合物进行脱保护并生成式6所示化合物，

任选地，所述第三溶剂为二氧六环，

任选地，所述浓盐酸的浓度为4.0M，所述浓盐酸是通过滴加氯化氢的二氧六环溶液提供的。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式10所示化合物是通过下列步骤制备的：

以及

（i-5）将式9所示化合物进行水解，以生成式10所示化合物。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤（i-4）中，将式8所示化合物与式7所示化合物接触进一步包括：

将式8所示化合物、式7所示化合物与第一缩合试剂以及碱溶于第四溶剂中，并搅拌，

任选地，所述第一缩合试剂为选自O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸、DCC和HOBT的至少一种；

任选地，所述碱为选自有机碱和无机碱的至少一种；

任选地，所述第四试剂为选自卤代烃和醚类有机溶剂的至少一种，优选所述卤代烃类有机溶剂为选自氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷和三氯乙烷中的至少一种，更优选所述卤代烃类有机溶剂为选自二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种，优选所述醚类有机溶剂为选自甲醚、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环和苯甲醚中至少一种，更优选所述醚类有机溶剂为选自石油醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二氧六环中的至少一种；

任选地，在-20~50摄氏度下，将式8所示化合物、式7所示化合物与第一缩合试剂以及碱溶于第四溶剂中，并搅拌。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤（i-5）中，将式9所示化合物进行水解进一步包括：

将式9所示化合物溶于第五溶剂中，添加碱，并搅拌，

任选地，所述第五溶剂为酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂、醚类有机溶剂的至少一种，任选地所述第五溶剂为水与选自酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂、醚类有机溶剂的至少一种的混合物；

任选地，在冰浴下，添加碱，并且在0-80摄氏度的温度下进行搅拌30分钟，

任选地，所述碱为选自无机碱和有机碱的至少一种。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（i）中，将式6所示化合物与式10所示化合物在适于缩合的条件下接触进一步包括：

将式10所示化合物、式6所示化合物、第二缩合试剂溶于第六溶剂中，添加碱，搅拌，

任选地，所述第二缩合试剂为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸、DCC和HOBT的至少一种，

任选地，所述第六溶剂为选自卤代烃、醚类有机溶剂的至少一种，优选所述卤代烃类有机溶剂为选自氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷和三氯乙烷中的至少一种，更优选所述卤代烃类有机溶剂为选自二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种，优选所述醚类有机溶剂为选自甲醚、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环和苯甲醚中至少一种，更优选所述醚类有机溶剂为选自石油醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二氧六环中的至少一种，

任选地，在-20~50摄氏度的温度下进行搅拌。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（ii）中，将式11所示化合物进行水解进一步包括：

将式11所示化合物溶于第七溶剂中，并添加酸，搅拌，

任选地，所述第七溶剂为酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂和醚类有机溶剂的至少一种，任选地所述第七溶剂为水与选自酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂、醚类有机溶剂的至少一种的混合物，

任选地，所述酸为选自有机酸和无机酸的至少一种，

任选地，在-20~50摄氏度的温度下，进行搅拌。