CN103304629A

CN103304629A - 一种高光学纯度硼替佐米的制备方法及其中间体

Info

Publication number: CN103304629A
Application number: CN2013102586501A
Authority: CN
Inventors: 赵俊; 杜有国; 赵宇; 蔡开明; 吴晨晖; 杨建楠
Original assignee: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-06-26
Filing date: 2013-06-26
Publication date: 2013-09-18
Anticipated expiration: 2033-06-26
Also published as: CN103304629B

Abstract

本发明一种高光学纯度硼替佐米的制备方法及其中间体属于药物合成领域，公开了一种硼替佐米或其硼酸酐的合成方法及其相关中间体。该发明首先公开是式A所示的一类硼替佐米中间体及其制备方法，还公开了由这类中间体制备硼替佐米的方法。该方法引入新的手性配体，制备得到的硼替佐米光学纯度高，且原料成本低、简单易得，工艺简单、操作方便，大大降低了工艺的生产成本，产品收率高、光学纯度高，适合用于硼替佐米的工业化生产。

Figure 2013102586501100004DEST_PATH_IMAGE002

；其中，R为Cl、Br、NH₂或

Figure 2013102586501100004DEST_PATH_IMAGE004

，R₁为氢或氨基保护基。

Description

一种高光学纯度硼替佐米的制备方法及其中间体

技术领域

本发明一种高光学纯度硼替佐米的制备方法及其中间体属于药物合成技术领域，涉及的是一种合成硼替佐米或其硼酸酐的新制备方法及相关中间体。

背景技术

硼替佐米（英文名：Bortezomib，商品名：万珂）是由美国Millennium公司研发的蛋白酶抑制剂，2003年经FDA批准上市，是近十几年来第一个被批准用于治疗多发性骨髓瘤的新药，也是第一个以蛋白质降解酶复合物为靶治疗的癌症用药，关于其作用原理的研究在2004年获得诺贝尔化学奖。目前，硼替佐米被视为治疗复发性与顽固型多发性骨髓瘤的突破性疗法，可减缓、逆转或停止曾接受两种以上疗法但失败的患者病情继续恶化。

硼替佐米结构式如下：

；

其会以硼酸酐的方式存在，结构式如下：

目前，已公开的硼替佐米的制备方法主要如下：

WO 2005097809（CN200580017645）专利路线：

该专利路线以2-甲基丙烷硼酸为原料，（12,2S,3R,5S）-(+)-2,3-蒎烷二醇为手性配体缩合形成硼酸酯，然后在无水氯化锌催化下，进行Matteson同系化反应，接着进行胺基的亲核取代，然后脱三甲基硅基，接着和氨基偶联，最后和哌嗪酸偶联，通过六步合成硼替佐米。该路线使用（12,2S,3R,5S）-(+)-2,3-蒎烷二醇来构造手性中心，其在Matteson同系化反应时，较容易发生差向异构，所得中间体（1R）-（S）-蒎烷二醇1-三氟乙酸铵-3-甲基丁烷基-1-硼酸酯需要经过精制处理，否则，其异构体在后续反应中容易进一步生成其他杂质，最终制备的硼替佐米的光学纯度较低。

其后如WO2009004350、J .Med. Chem. 2009, 4192-4199等文献，虽然在工艺上有一定的改进，但仍是以（12,2S,3R,5S）-(+)-2,3-蒎烷二醇来构造手性中心，同样存在易发生差向异构的问题。

中国专利申请CN201010145281.1公开了一种新的硼替佐米的合成方法，其路线如下：

该路线以3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺为起始原料，通过合成手性亚胺再与联硼酸频那醇酯反应，经氢化脱保护、与L-苯丙氨酸手性缩合、与2-吡嗪羧酸缩合、最后硼酸化获得硼替佐米。虽然避免了手性配体蒎烷二醇的使用，但其获得手性纯度不尽如人意，且其异构体在产品中很难除去。

发明内容

本发明的目的在于针以上不足之处提供了一种硼替佐米的制备方法，该方法原料成本低、简单易得，工艺简单、操作方便，产品收率高、光学纯度高，适合用于硼替佐米的工业化生产。

为了实现上述目的，本发明的第一方面在于提供一类硼替佐米关键中间体。

本发明的另一方面，在于提供上述硼替佐米关键中间体的制备方法。

在发明的第一方面，本发明提供了一类新的硼替佐米关键中间体，其结构如下式A所示：

；

其中，R为Cl、Br、NH₂或

，R₁为氢或氨基保护基。

所述R₁优选为氢、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧羰基或吡嗪-2-羰基；更优选地R₁为氢、叔丁氧羰基或吡嗪-2-羰基。

所述硼替佐米关键中间体优选为如下化合物：

III IV

V VII

。

在本发明的第二方面，为制备得到上述硼替佐米中间体，本发明引入了式I化合物（1R,2R）-1,2-二环己基-1,2-二醇作为手性配体，首先由式Ⅰ化合物与异丁基硼酸反应制备得到式Ⅱ化合物，反应方程式如下：

。

其中，（1R,2R）-1,2-二环己基-1,2-二醇与异丁基硼酸用量的摩尔比优选为1：1.1～1.5。

在本发明的第二方面中，提供了一种式Ⅲ化合物的制备方法，包括以式Ⅱ化合物为原料，经Matteson重排反应制备得到，反应方程式为：

。

本发明提供了一种制备式Ⅲ化合物方法的优选实施方式，包括：式Ⅱ化合物与二氯甲烷在二异丙基氨基锂作用下形成硼的酸根型配合物，然后在路易斯酸催化剂下作用下发生Matteson重排反应，生成式Ⅲ化合物。

所述路易斯酸催化剂优选为无水氯化锌；所述式Ⅱ化合物：二氯甲烷：二异丙基氨基锂：无水氯化锌的用量摩尔比优选为1：3～4：1.2～1.8：1.2～2。

更优选地，所述制备式Ⅲ化合物的实施方式，包括如下步骤：

（1）在氮气保护下，将式Ⅱ化合物和二氯甲烷混合加入四氢呋喃，降温至-80～-40℃，滴加二异丙基氨基锂；

（2）向反应体系中加入无水氯化锌，加完后自然升温至室温反应4～20小时；

（3）反应结束后，浓缩至无馏出液，加入饱和氯化铵淬灭反应，经萃取、干燥、浓缩得到油状物，即式Ⅲ化合物。

在本发明的第二方面中，还提供了一种式Ⅳ化合物的制备方法，由式Ⅲ化合物制备得到：

。

一种优选的制备Ⅳ化合物的实施方式包括：式Ⅲ化合物在四氢呋喃中，在-80～-60℃下，与（双三甲基硅基胺基）锂（LiHMDS）反应，然后加入HCl或三氟乙酸脱去双三甲基硅基胺基，即可得到式Ⅳ化合物或其盐。

本发明提供的一种制备式Ⅳ化合物方法的优选实施方式，包括如下步骤：

（1）氮气保护下，将式Ⅲ化合物加入四氢呋喃，降温至-80～-60℃，滴加（双三甲基硅基胺基）锂（LiHMDS），自然升温至室温反应2～6小时；

（2）反应结束后，减压浓缩至无滴出液，加入正己烷析出副产物氯化锂，过滤，滤液浓缩至无滴出液；

(3) 向浓缩物中加入浓缩物体积1～4倍的二氧六环，在-15～10℃加入HCl，反应6～16小时，反应后，加入正己烷析出固体，即为式Ⅳ化合物的盐酸盐。

在本发明的第二方面中，还提供了式Ⅶ化合物的制备方法。

本发明提供的一种优选的制备式Ⅶ化合物的实施方式为：式Ⅳ化合物与N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸，在缩合剂和碱存在下反应，制备得到式Ⅶ化合物，反应式为

。

其中，所述缩合剂优选为HATU、TBTU，所述碱优选为N,N-二异丙基乙基胺，式Ⅵ化合物：式Ⅳ化合物：缩合剂的摩尔比优选为1：1～1.1：1～1.1。

本发明还提供了另一种优选的制备式Ⅶ化合物的方法，反应式为：

，

其中R1为氢或氨基保护基，优选为氢、C1～C5的烷基或C1～C5的烷氧羰基。

一种优选的上述制备式Ⅶ化合物方法的实施方式中，先由式Ⅳ化合物与式Ⅵ’’化合物缩合制得式V化合物，然后由式V化合物制备式X化合物，再由式X化合物与吡嗪羧酸反应得到式Ⅶ化合物，反应式为：

。

上述实施方式优选为包括如下步骤：

(1) Boc-L-苯丙氨酸与式Ⅳ化合物在溶剂中，在缩合剂和碱存在下反应，制备式V化合物；

(2) 将式V化合物溶于溶剂中，在-5～30℃，滴加HCl的二氧六环溶液，反应2-8h，减压浓缩掉溶剂，加入正己烷，析出式X化合物；

(3) 将式X化合物、吡嗪羧酸在溶剂中，在缩合剂和碱存在下反应，制备出式Ⅶ化合物。

其中，所述溶剂优选二氯甲烷，所述缩合剂优选HATU或TBTU，所述碱优选N,N-二异丙基乙胺。

为实现本发明的目的，本发明提供了式Ⅶ化合物制备硼替佐米或其硼酸酐的方法，包括首先由式Ⅶ化合物与二乙醇胺反应得到式Ⅷ化合物，然后经水解反应得到硼替佐米，反应式为：

。

本发明提供的一种优选的制备硼替佐米的实施方式包括如下步骤：

（1）式Ⅶ化合物与二乙醇胺在溶剂中反应4～12小时，过滤，用溶剂淋洗、干燥，即得式Ⅷ化合物。

（2）将式Ⅷ化合物溶于溶剂中，降温至-10～10℃，滴加盐酸，反应8～16小时，用碳酸氢钠溶液调pH 至5～6，减压浓缩掉溶剂，经萃取，洗涤，干燥，浓缩后加入醚类溶剂，析出固体，过滤、干燥即可获得高纯度的硼替佐米或其硼酸酐。

其中，步骤（1）中，所述溶剂优选为异丙醇或丁醇；式Ⅶ化合物与二乙醇胺的摩尔比优选为1：5～25。其中过滤后的滤液可用于回收式I化合物，回收的式Ⅰ化合物可以进一步套用至式Ⅱ化合物的制备工艺中。

步骤（2）中，所述溶剂优选为醇类，如甲醇、乙醇；或醚类溶剂，如乙醚，异丙醚或甲基叔丁基醚。

本发明公开了一种新的合成较高光学纯度的硼替佐米的方法，采用（1R,2R）-1,2-二环己基-1,2-二醇作为手性配体，与异丁基硼酸反应生成式Ⅱ化合物，经Matteson重排反应，获得较高光学纯度的式Ⅲ化合物，与LiHMDS反应，经HCl脱去保护基，获得式Ⅳ化合物，其与式Ⅵ化合物经过缩合反应，然后脱去手性配体，获得较高光学纯度的硼替佐米。

本发明的优点在于：引入（1R,2R）-1,2-二环己基-1,2-二醇作为手性配体，制备得到的式Ⅱ化合物在Matteson重排反应中的选择性比（12,2S,3R,5S）-(+)-2,3-蒎烷二醇具有明显优势，其合成的式Ⅳ化合物不需纯化即可获得较高光学纯度的硼替佐米；大大降低了工艺的生产成本。总之，该方法原料成本低、简单易得，工艺简单、操作方便，产品收率高、光学纯度高，适合用于硼替佐米的工业化生产。

具体实施方式

以下实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例应认为是阐释性的而非限制性的。本领域技术人员应当理解，在不背离本发明的内容的情况下，在形式和细节上进行的各种改变，均属于本发明的范围。

实施例1：式Ⅱ化合物的合成

向10L洁净干燥的反应釜中加入6.2L的四氢呋喃，依次加入232.9g异丁基硼酸、600g式Ⅰ化合物，室温反应16小时，减压蒸馏，获得无色透明液体，向其加入8L的正己烷，用3L的饱和氯化钠洗涤一次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏至无滴出液，得到599g无色油状物，收率100%，GC含量99.8%。

实施例2：式Ⅲ化合物的合成

氮气保护，向10L洁净干燥的反应釜中加入6L四氢呋喃，500g式Ⅱ化合物，降温至-65℃，滴加855ml二异丙基氨基锂（2mol/L）2-3小时加完，加毕后，继续反应30分钟，分批加入350g无水氯化锌，加毕，继续反应30分钟，置于室温中继续反应8小时，反应结束，将反应浓缩至无滴出液，加入4L饱和氯化铵淬灭反应，加入8L的正己烷分两次萃取，4L饱和氯化钠溶液洗，合并有机相，2kg无水硫酸钠干燥，减压浓干得到淡黄色油状物，524g，收率，90%，GC含量92%。

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 0.80-0.83 (m, 6H), 0.91-1.89 (m, 25H), 3.51-3.55 (m, 1H), 3.84-3.86 (m, 2H). MS (ESI) m/z 339.5 (M-H)^-.

实施例3：式Ⅳ化合物盐酸盐的合成

氮气保护，向10L洁净干燥的反应釜中加入4.8L四氢呋喃，500g式Ⅲ化合物，降温-65℃，滴加1614ml（双三甲基硅基胺基）锂(1mol/L)，2-3小时滴加完，滴加完后，置于室温中继续反应6小时，反应毕，将反应浓缩至无滴出液，加入正己烷析出大量黄色固体，过滤，滤液浓缩至干，加入2L二氧六环，在-5～5℃滴加4L 2N的乙醚氯化氢，反应12小时，过滤，滤液浓缩至无滴出液，加入正己烷析出大量白色固体，过滤，烘干，得到式Ⅳ化合物的盐酸盐417.9g，收率80%。

¹H NMR (DMSO-d ₆, 400MHz) δ 0.80-0.85 (m, 6H), 0.98-1.92 (m, 25H), 2.83-2.80 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 2H), 7.65 (br, 3H). MS (ESI) m/z 332.5 (M-HCl+H)⁺.

实施例4：式Ⅳ化合物三氟乙酸盐的合成

氮气保护，向10L洁净干燥的反应釜中加入4.8L四氢呋喃，500g式Ⅲ化合物，降温-65℃，滴加1614ml（双三甲基硅基胺基）锂(1mol/L)，2-3小时滴加完，滴加完后，置于室温中继续反应6小时，反应毕，将反应浓缩至无滴出液，加入正己烷析出大量黄色固体，过滤，滤液浓缩至干，加入2L异丙醚，在-5～5℃滴加368g三氟乙酸和1L异丙醚的混合物，反应12小时，过滤，滤液浓缩至无滴出液，加入正己烷析出大量白色固体，过滤，烘干，得到式Ⅳ化合物的三氟乙酸盐517.4g，收率81%。

实施例5：式Ⅶ化合物的合成

向5L反应釜中加入3L二氯甲烷、400g式Ⅳ化合物的盐酸盐、242g式Ⅵ化合物，520.7gHATU，搅拌5分钟，降温-5～5℃滴加361g N,N-二异丙基乙基，反应4小时，加入1L碳酸氢钠洗，1L水洗，1L饱和氯化钠洗，1kg无水硫酸钠干燥，浓缩得式Ⅶ化合物610g，收率95%。

¹H NMR (DMSO-d ₆, 400MHz) δ 9.35(s，1H), 8.74 (d，1H，J = 2.2 Hz)，8.52 (s，1H), 8.36 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.30-7.21 (m，5H), 5.93 (d，1H，J = 4.6 Hz), 4.83-4.78 (m，1H), 4.32-4.30 (m，1H), 3.22(dd，1H，J = 6.2,13.8Hz), 3.18-3.12 (m，2H)，2.35-2.30 (m，1H), 2.19-2.16 (m，1H), 2.02-0.83 (m, 25H), 0.86-0.82 (m, 6H). MS (ESI) m/z 575.9 (M +H)⁺.

实施例6：式Ⅶ化合物的合成

向5L反应釜中加入3L二氯甲烷、400g式Ⅳ化合物的盐酸盐、242g式Ⅵ化合物，440gTBTU，搅拌5分钟，降温-5～5℃滴加361gN，N-二异丙基乙基，反应4小时，加入1L碳酸氢钠洗，1L水洗，1L饱和氯化钠洗，1kg无水硫酸钠干燥，浓缩得式Ⅶ化合物601g，收率93.6%。

实施例7：式Ⅶ化合物的合成

向5L反应釜中加入3L二氯甲烷、361g式Ⅳ化合物的三氟乙酸盐、161g式Ⅵ化合物，347gHATU，搅拌5分钟，降温-5～5℃滴加240.6gN，N-二异丙基乙基，反应4小时，加入1L碳酸氢钠洗，1L水洗，1L饱和氯化钠洗，1kg无水硫酸钠干燥，浓缩得式Ⅶ化合物403g，收率84.6%。

实施例8：式Ⅶ化合物的合成

向5L反应釜中加入3L二氯甲烷、361g式Ⅳ化合物的三氟乙酸盐、161g式Ⅵ化合物，293gTBTU，搅拌5分钟，降温-5～5℃滴加240.6gN，N-二异丙基乙基，反应4小时，加入1L碳酸氢钠洗，1L水洗，1L饱和氯化钠洗，1kg无水硫酸钠干燥，浓缩得式Ⅶ化合物400.6g，收率84.1%。

实施例9：式Ⅷ化合物的合成

向5L反应釜中加入2L异丙醇、560g二乙醇胺、600g实施例5制得的式Ⅶ化合物，室温搅拌反应8小时，过滤，异丙醇洗，干燥得到白色固体式Ⅷ化合物378g，收率80%。

实施例10：硼替佐米的合成

向20L反应釜中加入6L甲醇、350g实施例9制得的式Ⅷ化合物，降温-5～5℃，滴加3L1N盐酸，滴加完，反应10小时，用饱和碳酸氢钠调PH至6，减压浓缩掉甲醇，加入4L二氯甲烷分两次萃取，合成二氯甲烷，2L饱和氯化钠溶液分两次洗，收集有机相，1kg无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无溶液滴出，向油状物中加入2L二氯甲烷溶解，滴加10L甲基叔丁基醚，析出大量白色固体，过滤，干燥得252g硼替佐米，收率 85%，HPLC含量，99.8%，光学纯度：88% de。

¹H NMR (DMSO-d ₆, 400MHz) δ 9.09 (d，1H，J = 1.6 Hz), 8.92-8.90 (m，2H), 8.84 (d，J = 2.4 Hz), 8.71(dd, 1H，J = 1.6, 2.4 Hz), 7.24-7.12 (m，5H), 4.93-4.87 (m，1H), 3.18-3.07(m，2H), 2.63-2.61 (m，1H), 1.56-1.50 (m，1H), 1.33-1.27 (m，1H), 1.21-1.16 (m，1H), 0.77-0.74 (m, 6H). MS (ESI) m/z 1121.6 (M+Na)⁺.硼替佐米原料药为三聚环状酸酐形式，其分子式为C₅₇H₆₉B₃N₁₂O₉，计算元素组成是C：62.31%、H：6.33%、N：15.30%、B：2.95%；用于测试的样品其实测平均值为：C：62.32%、H：6.33%、N：15.32%、B：2.90%，与理论值在误差允许范围以内。-48^o～-51^o（c = 10.0 mg in 1.0 mL 乙腈）.

实施例11 式V化合物的合成

向5L反应釜中加入2.8L二氯甲烷，加入281gBoc-L-苯丙氨酸、461g式IV化合物三氟乙酸盐、443gHATU，搅拌10分钟，降温-5～5℃，滴加217gN，N-二异丙基乙胺，滴加完毕，升温至15～25℃反应4小时，反应毕，加入1L饱和碳酸氢钠洗涤，1L水洗，1L饱和氯化钠洗，1kg无水硫酸钠干燥，浓缩得，551g，收率91.4%。

¹H NMR (DMSO-d ₆, 400MHz) δ 8.64 (s，1H), 7.28-7.20 (m，5H), 7.04 (d，J = 8.5 Hz, 1H), 4.27-4.23 (m，1H), 3.23-3.20 (m，2H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.66-2.52 (m，1H), 2.10-0.88 (m, 25H), 1.36-1.30 (s, 9H), 0.88-0.84 (m, 6H). MS (ESI) m/z 567.9 (M-H)^-.

实施例12 式V化合物的合成

向5L反应釜中加入2.8L二氯甲烷，加入281gBoc-L-苯丙氨酸、379g式IV化合物盐酸盐、443gHATU，搅拌10分钟，降温-5～5℃，滴加217gN，N-二异丙基乙胺，滴加完毕，升温至15～25℃反应4小时，反应毕，加入1L饱和碳酸氢钠洗涤，1L水洗，1L饱和氯化钠洗，1kg无水硫酸钠干燥，浓缩得，548g，收率90.9%。

实施例13：式X化合物的合成

向10L反应釜中加入2.6L二氯甲烷，加入式V化合物500g，搅拌溶解，保持内温-5～0℃，滴加4mol/L的HCl二氧六环溶液，约2h甲烷，加完后，升温至室温，反应4小时，TLC（乙酸乙酯：石油醚=1:4）监控原料反应完毕，反应毕，将反应液浓缩至干，加入6L正己烷析晶2h，过滤，干燥得377.4 g，收率85%。

¹H NMR (DMSO-d ₆, 400MHz) δ 8.41 (br，3H), 7.23-7.18 (m，5H), 6.85 (m, 1H), 4.21-4.18 (m，1H), 3.20-3.18 (m，2H), 3.05 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.60-2.51 (m，1H), 2.00-0.91 (m, 25H), 0.85-0.81 (m, 6H). MS (ESI) m/z 469.8 (M-HCl+H)⁺。

实施例14：式Ⅶ化合物的合成

向5L反应釜中加入3.2L二氯甲烷、300g式X化合物的盐酸盐、77.4g吡嗪羧酸，248.4gHATU，搅拌5分钟，降温-5～5℃滴加142.4gN，N-二异丙基乙基，反应4小时，加入800ml碳酸氢钠洗，800ml水洗，800ml饱和氯化钠洗，700g无水硫酸钠干燥，浓缩得式Ⅶ化合物316.4g，收率92.7%。

实施例15：式Ⅷ化合物的合成

向5L反应釜中加入2L异丙醇、560g二乙醇胺、600g实施例14制得的式Ⅶ化合物，室温搅拌反应8小时，过滤，异丙醇洗，干燥得到白色固体式Ⅷ化合物378g，收率82%。

实施例16：硼替佐米的合成

向20L反应釜中加入6L甲醇、350g实施例15制得的式Ⅷ化合物，降温-5～5℃，滴加3L1N盐酸，滴加完，反应10小时，用饱和碳酸氢钠调PH至6，减压浓缩掉甲醇，加入4L二氯甲烷分两次萃取，合成二氯甲烷，2L饱和氯化钠溶液分两次洗，收集有机相，1kg无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无溶液滴出，向油状物中加入2L二氯甲烷溶解，滴加10L甲基叔丁基醚，析出大量白色固体，过滤，干燥得252g硼替佐米，收率 85%，HPLC含量，99.8%，光学纯度：90% de。产物经检测与实施例10产物相同。