CN103804414A

CN103804414A - 用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物以及由其制备瑞舒伐他汀钙的方法

Info

Publication number: CN103804414A
Application number: CN201410083107.7A
Authority: CN
Inventors: 洪浩; 詹姆斯·盖吉; 李九远; 申理滔; 张磊; 董长明
Original assignee: Asymchem Laboratories Fuxin Co Ltd; Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd; Asymchem Laboratories Jilin Co Ltd; Asymchem Life Science Tianjin Co Ltd; Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Asymchem Laboratories Fuxin Co Ltd; Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd; Asymchem Laboratories Jilin Co Ltd; Asymchem Life Science Tianjin Co Ltd; Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-03-07
Filing date: 2014-03-07
Publication date: 2014-05-21
Anticipated expiration: 2034-03-07
Also published as: CN103804414B

Abstract

本发明涉及一种用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物，其具有式（Ⅰ）所示结构。本发明还涉及一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，以前述中间体化合物为原料，经过Wittig反应步骤、脱除保护基和水解步骤、成钙盐步骤即得瑞舒伐他汀钙。使用本发明中间体化合物制备所得的产物立体选择性可得到大幅提高，纯度和收率也能得到明显改善，此外，该中间体化合物制备方法简便、成本较低。本发明提供的瑞舒伐他汀钙制备方法由于使用了上述中间体化合物，所得产物的立体选择性、纯度和收率都有了明显提高，整体工艺简便、成本大幅下降，具有大规模工业化应用前景。

Description

用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物以及由其制备瑞舒伐他汀钙的方法

技术领域

本发明涉及药物及药物中间体合成领域，具体涉及一种可用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物，以及由该中间体化合物制备瑞舒伐他汀钙的方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，商品名“CRESTOR”（中文商品名：可定），中文名为：双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸]钙，结构如式A所示。瑞舒伐他汀钙属于高效降低血脂的药物，可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症，具有高效低毒副作用的优点，倍受人们青睐，因此该药具有非常广阔的前景。

目前已经有很多专利报道了瑞舒伐他汀钙的合成工艺以及关键中间体的制备，概括起来分为以下两类：（1）嘧啶母核上引入醛基，侧链做成Wittig试剂，通过Wittig反应得到反式烯烃中间体，经过进一步转化得到产品；（2）嘧啶母核上引入叶立德试剂或其它试剂，侧链做成醛基化合物，通过Wittig反应得到反式烯烃中间体，经过进一步转化得到产品。下面将对几条比较适合工业化生产的工艺进行汇总。

专利WO2004103977A报道了一条通过化合物1与侧链醛在碱的作用下进行烯烃化反应可以以约50:1的选择性得到反式关键中间体化合物3。化合物3经过脱除保护基、水解和成钙盐，得到瑞舒伐他汀钙。该专利对关键原料和中间体1和3进行了化合物保护。

专利US2005/0124639A1报道了通过季磷盐化合物4和醛基侧链5进行烯烃化反应，以中等选择性得到反式关键中间体化合物6。化合物6经过脱除保护基、水解和成钙盐，得到瑞舒伐他汀钙，其中季磷盐的R¹，R²和R³基团可以为烷基和芳香基团，阴离子可以为卤素、三氟乙酰基和甲磺酰基等。该专利对关键原料4进行了化合物保护。

专利WO2010023678报道了通过原料7和化合物2的朱丽叶烯烃化反应得到关键中间体化合物3，然后经过类似的工艺得到瑞舒伐他汀钙。

专利EP0521471A1报道了通过嘧啶醛基化合物8和化合物9经过Wittig反应、脱除保护基、选择性还原已经水解等步骤制备瑞舒伐他汀钙。专利CN200510026350对该工艺进行了进一步改进。

以上路线虽然能够工业化生产出瑞舒伐他汀钙，但是在原料合成、反应的选择性、中间体和终产品的分离纯化等方面还是存在问题，因此，开发一条成本低廉、操作简单、成本低且产品品质高的制备方法是非常有必要的。

发明内容

为克服现有瑞舒伐他汀钙在合成过程中存在的选择性不高、成本较高等缺陷，本发明的一个目的是提供一种用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物。

本发明的另一个目的是提供一种瑞舒伐他汀钙的制备方法。

本发明提供的用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物具有式（Ⅰ）所示结构。

本发明提供的瑞舒伐他汀钙制备方法，以上述技术方案所述中间体化合物为原料，首先与式（Ⅱ）所示化合物进行Wittig反应生成式（Ⅲ）所示中间体化合物，式（Ⅲ）所示中间体化合物再经过脱除保护基和水解步骤、成盐步骤即得所述瑞舒伐他汀钙；

式（Ⅱ）和式（Ⅲ）中，R¹表示TBS、TES或TIPS保护基，或两个OR¹基团形成

结构，此时R¹表示异丙基；R²表示C4～C10的烷基。

其中，R²表示叔丁基、叔戊基、环戊基或环己基。

上述制备方法中，所述Wittig反应过程为：向有机溶剂中加入权利要求1所述中间体化合物，降温至-80～-20℃后加入碱，在-80～-20℃下滴加式（Ⅱ）所示化合物的溶液，滴加完毕后，在-80～-20℃下反应1～3小时，回温到-45～25℃反应直至完全，淬灭反应，萃取，萃取液浓缩，向浓缩所得粗产物中加入溶剂析晶即得到式（Ⅲ）所示中间体化合物。

其中，所述碱选自氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、2,2,6,6-四甲基哌啶氯化镁（Cas：215863-85-7）、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、六甲基二硅基氨基钾、异丙基苯基氨基锂或异丙基苯基氨基钠；所述碱与前述技术方案所述式（Ⅰ）中间体化合物的摩尔比为0.9～2.0:1，优选为1.1:1。

其中，所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚的一种或两种任意比的混合溶剂，优选四氢呋喃；所述有机溶剂的用量相对于前述技术方案所述式（Ⅰ）中间体化合物为5～20mL/g。

其中，前述技术方案所述式（Ⅰ）中间体化合物与式（Ⅱ）所示化合物的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.2。

其中，所述萃取所用的溶剂选自乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯、二氯甲烷的一种或多种任意比的混合溶剂，优选为正庚烷或甲苯；所述溶剂的用量相对于前述技术方案所述式（Ⅰ）中间体化合物为5～40mL/g。

其中，所述析晶所用的溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇；所述溶剂的用量相对于前述技术方案所述式（Ⅰ）中间体化合物为2～20mL/g。

上述制备方法中，Wittig反应结束得到式（Ⅲ）所示中间体化合物之后，向式（Ⅲ）所示中间体化合物中加入酸进行脱保护基反应，再加入碱进行水解反应得到式（Ⅳ）所示化合物，然后向式（Ⅳ）所示化合物中加入钙盐进行成盐反应即得所述瑞舒伐他汀钙。

其中，所述酸为质量百分比浓度为0.02～10%的盐酸，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾中的一种或多种任意比混合的水溶液。

其中，所述钙盐选自氯化钙、硝酸钙或乙酸钙的质量百分比浓度为3～20%的水溶液。

与现有的类似中间体相比，使用本发明的中间体化合物所得的烯烃产物即式（Ⅲ）所示中间体的立体选择性和收率能够大幅提高，立体选择性E/Z>99:1，纯度和收率也能明显改善，还可以有效简化提纯步骤。此外，本发明的中间体化合物制备方法简便、成本较低、易于获取。

本发明提供的瑞舒伐他汀钙制备方法由于使用了上述中间体化合物，所得中间产物的立体选择性、纯度和收率都有明显提高，整体工艺简便、成本大幅下降，具有大规模工业化应用前景。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将进一步描述本发明的示例性实施例的技术方案。

本发明的一个方面提供了用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物，其具有式（Ⅰ）所示结构。

该中间体化合物的化学名为N-(5-((4,4’-甲基苯基磷酰基)-甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺，与现有的类似中间体化合物相比，由于甲基与苯基的超共轭效应以及位阻的改变，使用本发明中间体所得的烯烃产物在收率和立体选择性上均有明显提高。

上述中间体化合物以商业化的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇(化合物V，Cas：147118-36-3)为原料，可通过溴代和与化合物（Ⅶ）偶联两步反应制备而得。

本发明的另一个方面提供了一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，以上述式（Ⅰ）所示结构的中间体化合物为原料，先与式（Ⅱ）所示化合物进行Wittig反应生成式（Ⅲ）所示中间体，式（Ⅲ）所示中间体再经过脱除保护基和水解步骤、以及成盐步骤即得瑞舒伐他汀钙。

反应方程式如下：

结构，此时R¹表示异丙基；

R²表示C4～C10的烷基。

在根据本发明的制备方法的一个实施方式中，R²可表示叔丁基、叔戊基、环戊基或环己基。

具体而言，本发明的制备方法包括以下步骤：

（1）将N-(5-((4,4’-甲基苯基磷酰基)-甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺（即式（Ⅰ）所示结构的中间体化合物，以下简称“化合物Ⅰ”）先用碱进行处理，然后和式（Ⅱ）所示的醛（以下简称“化合物Ⅱ”）进行Wittig反应，生成式（Ⅲ）所示的中间体化合物（以下简称“化合物Ⅲ”）。

（2）式（Ⅲ）所示的中间体化合物依次经过脱除保护基和水解反应，得到钠盐中间体(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠（化合物Ⅳ）。

（3）(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠（化合物Ⅳ）与钙盐反应生成双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸]钙，即瑞舒伐他汀钙。

反应方程式如下：

具体而言，步骤（1）过程如下：向有机溶剂中加入N-(5-((4,4’-甲基苯基磷酰基)-甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺，搅拌至澄清降温至-80～-20℃后加入碱，在-80～-20℃下保温搅拌2小时后滴加式（Ⅱ）所示化合物的溶液，滴加完毕后，在-80～-20℃下反应1～3小时，回温到-45～25℃反应直至反应完全，淬灭反应，用有机溶剂萃取水相，合并有机相并浓缩，向浓缩得到的粗产物中加入溶剂析晶即得到式（Ⅲ）所示的中间体化合物。

其中，化合物Ⅱ和化合物Ⅰ的摩尔用量为1～2:1，优选为1.2:1。用于溶解反应物的有机溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚的一种或两种任意比的混合溶剂，优选为四氢呋喃，有机溶剂相对于化合物Ⅰ的用量为5～20mL/g。反应所用的碱选自氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、2,2,6,6-四甲基哌啶氯化镁、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、六甲基二硅基氨基钾、异丙基苯基氨基锂或异丙基苯基氨基钠；所加的碱与化合物Ⅰ的摩尔比为0.9～2.0:1，优选为1.1:1。萃取所用溶剂选自乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯、二氯甲烷的一种或多种任意比的混合溶剂，优选为正庚烷或甲苯；萃取溶剂相对于化合物Ⅰ的用量为5～40mL/g。析晶所用溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇；析晶溶剂相对于化合物Ⅰ的用量为2～20mL/g。

步骤（2）过程如下：向有机溶剂中加入化合物Ⅲ，搅拌均一后加入酸，反应至化合物Ⅲ消耗完全，然后向反应体系中加入碱溶液后搅拌，监测待二羟基酯中间体消失后，停止搅拌，反应体系在减压下除去有机溶剂后加入纯化水使体系变澄清，水相用有机溶剂萃取1～3次，所得水相减压下除去残留的有机溶剂，得到化合物Ⅳ的水溶液。

其中，反应的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇或丙酮的一种或多种任意比混合溶剂，优选为乙腈。加入酸后的反应温度为10～50℃，优选为35～40℃。反应所加的酸选自质量百分比浓度为0.02～10%的盐酸，优选质量分数为0.06%的稀盐酸；所加的酸和化合物Ⅲ的摩尔比为0.001:1到5:1，优选为0.02:1。加酸后的反应时间可以为1～24小时，优选为4～5小时。所加的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾的一种或多种任意比混合的水溶液，优选为质量分数为4%的氢氧化钠水溶液。加碱后的反应温度为10～50℃，优选为20～25℃。所加碱和化合物Ⅲ的摩尔比为0.01:1到10:1，优选为1.1:1。加碱后的反应时间可以为1～24小时，优选为6～7小时。反应后处理的萃取溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、正庚烷、二甲苯的一种或多种任意比混合溶剂，优选为甲基叔丁基醚。

步骤（3）过程如下：向(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠（化合物Ⅳ）的水溶液中滴加水溶性钙盐，反应数小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤一次，抽干，滤饼真空干燥，得到瑞舒伐他汀钙。

其中，滴加的水溶性钙盐选自氯化钙、硝酸钙或乙酸钙的质量百分比浓度为3～20%的水溶液，优选为质量百分比浓度为10%的氯化钙水溶液。所加钙盐中的钙离子和化合物Ⅳ的摩尔比为0.5～3:1，优选为0.6:1。滴加水溶性钙盐的温度为20～80℃，优选为35～45℃。加完水溶性钙盐后的反应时间可以为1～24小时，优选为2～3小时。

为了充分说明本发明，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护范围的限制。

实施例所有实验用材料如无特殊说明均为市售购买产品。尽管本发明实施例的描述是以起始化合物开始，但是本领域技术人员可以理解在某一中间产物可以获得的情况下，本发明实施例的工艺过程可以从任何一个中间体和步骤开始。

实施例1化合物I的制备

将盛有61g二对甲基苯基亚膦酰（化合物（Ⅶ），参考文献Org.Lett.2005,7,4277～4280制备）和1L四氢呋喃溶液的2L四口瓶中降温至-20℃，然后在此温度下滴加109mL的正丁基锂溶液(2.5M)，滴加完毕搅拌30分钟，然后控温-20℃滴加溶解有N-(5-(溴亚甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-y基)-N-甲基甲磺酰胺(化合物V)，加毕继续反应至原料消失，淬灭至1L水中。分液，水相用0.5L乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩，得到的固体用甲苯重结晶，得到化合物I，收率87%，液相纯度>99%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.24(6H,d,J=6.4Hz),2.38(6H,s),3.42～3.51(7H,m),3.87(2H,d),6.89～6.93(2H,m),7.10～7.16(6H,m),7.28～7.32(4H,m)。

实施例2

（1）6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔戊酯（化合物Ⅲ）的制备

向5L的四口瓶中依次加入四氢呋喃2L（8mL/g）和N-(5-((4,4’-甲基苯基磷酰基)-甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺（化合物Ⅰ）250g（1mol），搅拌澄清后，降温至-70～-65℃，加入六甲基二硅基氨基钠486.2mL(1.1mol，按实际滴定含量折算)，体系于-70～-65℃保温2小时，滴加(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔戊酯132.4g(1.1mol)的四氢呋喃500mL（2mL/g）溶液，滴毕，保温搅拌2小时，回温至10℃左右反应至化合物Ⅰ消耗完全，然后将反应体系加入到1L（4mL/g）纯化水中淬灭，分液，水相用正庚烷1.25L（5mL/g）萃取2次，合并有机相，用750mL（3mL/g）饱和食盐水洗涤，浓缩至干，向浓缩后的体系中加入500mL（2mL/g）甲醇析晶，得到化合物Ⅲ，纯度约为98%，立体选择性为E/Z=99.8:0.2，收率为82%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:0.88(t,J=7.4Hz,3H);1.09～1.25(m,7H);1.39～1.52(m,13H);1.77(q,J=7.3Hz,2H);2.30(dd,J₁=15.1Hz,J₂=5.9Hz,1H);2.45(dd,J₁=15.3Hz,J₂=7.0Hz,1H);3.35～3.39(m,1H);3.51(s,3H);3.56(s,3H);4.28(br,1H);4.41～4.43(br,1H);5.46(dd,J₁=16.2Hz,J₂=5.0Hz,1H);6.51(d,J=16.3Hz,1H);7.05～7.09(m,2H);7.63～7.66(m,2H)；HRMS(ESI)计算C₃₀H₄₂FN₃O₆S;[M+1H]⁺=592.28,实验结果592.3。

（2）(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠（化合物Ⅳ）的制备

向5L的四口瓶中加入乙腈2L（10mL/g）和6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔戊酯（化合物Ⅲ）200g（1mol），搅拌均一后加入质量百分数为0.06%的盐酸14.8g（0.02mol，按滴定含量折算）水溶液，将体系升温至35℃，保温搅拌5小时，直至化合物Ⅲ消失。向反应体系中滴加质量百分数为4%的氢氧化钠32.5g（1.1mol）水溶液，于20℃下搅拌7小时，直至第一阶段生成的二羟基酯中间体消失。然后向浓缩出乙腈后的体系中加入纯化水2L（10mL/g），搅拌澄清后用甲基叔丁基醚400mL（2mL/g）萃取3次，水相继续浓缩至无有机溶剂残留，得到产品(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠（化合物Ⅳ）的水溶液，纯度>98%，收率为97%。

（3）瑞舒伐他汀钙（化合物A）的制备

向盛有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠（化合物Ⅳ）200g（1mol）的水溶液的5L四口瓶中滴加质量百分数为5%的氯化钙52.9g（1.2mol）水溶液，滴毕后，将体系升温至35℃，保温搅拌3小时。抽滤，滤饼用纯化水2L（10mL/g）打浆，抽干，滤饼真空干燥，得到瑞舒伐他汀钙，产品液相纯度>99.5%，收率为87%。

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ:1.20(d,J=6.0Hz,12H);1.34(br,2H);1.52(br,2H);2.05(br,2H);2.16(br,2H);3.41～3.44(br,10H);3.53(s,6H);3.82～3.88(br,2H);4.22(br,2H);5.07(br,2H);5.52(dd,J₁=16.0Hz,J₂=5.8Hz,2H);6.52(d,J=16.2Hz,2H);7.23～7.27(m,4H);7.70(br,4H)。HRMS(ESI)计算C₄₄H₅₄CaF₂N₆O₁₂S₂;[M+1H]+=482.17,实验结果482.1。

实施例3

（1）6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-己酸叔丁酯的制备

向5L的四口瓶中依次加入2-甲基四氢呋喃1.6L（8mL/g）和N-(5-((4,4’-甲基苯基磷酰基)-甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺（化合物Ⅰ）200g（1mol），搅拌澄清后，降温至-30℃，加入异丙基苯基氨基锂1.1mol，体系于-55℃下保温2小时，滴加(3R,5S)-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-6-氧代-己酸叔丁酯173.8g(1.1mol)的2-甲基四氢呋喃400mL（2mL/g）溶液，滴毕，保温搅拌3小时，升温至-15℃反应至化合物Ⅰ消耗完全，然后将反应体系加入到800mL（4mL/g）纯化水中淬灭，分液，水相用正庚烷1L（5mL/g）萃取2次，合并有机相，用600mL（3mL/g）饱和食盐水洗涤，浓缩至干，向浓缩后的体系中加入1L（5mL/g）甲醇析晶，得到化合物Ⅲ，纯度为99%，立体选择性为E/Z=99.7:0.3，收率为77%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:-0.41(s,6H);-0.36(s,6H);0.83(s,9H);0.91(s,9H);1.19～1.21(m,15H);1.31(m,1H);1.57(br,1H);2.03～2.06(br,1H)；2.17(br,1H);3.42(m,1H);3.54(s,3H);3.67(s,3H);3.89～3.91(m,1H);4.20(br,1H);5.53(dd,J1=16.0Hz,J2=5.8Hz,1H);6.53(d,J=15.8Hz,1H);7.21～7.25(m,2H);7.76～7.78(m,2H)。HRMS(ESI)计算C₃₈H₆₄FN₃O₆SSi₂;[M+1H]⁺=766.40,实验结果766.4。

向2L的四口瓶中加入乙腈1.6L（8mL/g）和6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-己酸叔丁酯（化合物Ⅲ）100g（1mol），搅拌均一后加入质量百分数为0.09%的盐酸14.8g（0.03mol，按滴定含量折算）水溶液，将体系升温至40℃，保温搅拌4小时，直至化合物Ⅲ消失。向反应体系中滴加质量百分数为4%的氢氧化钠11.0g（1.1mol）水溶液，搅拌2.5小时，直至第一阶段生成的二羟基酯中间体消失。然后向浓缩出乙腈后的体系中加入纯化水2L（10mL/g），搅拌澄清后用甲基叔丁基醚300mL（3mL/g）萃取3次，水相继续浓缩至无有机溶剂残留，得到产品(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠（化合物Ⅳ）的水溶液，纯度>97%，收率为85%。

（3）瑞舒伐他汀钙（化合物A）的制备

向盛有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠（化合物Ⅳ）50g（1mol）的水溶液的1L四口瓶中滴加质量百分数为5%的醋酸钙8.6g（0.55mol）水溶液，滴毕后，将体系升温至40℃，保温搅拌5小时。抽滤，滤饼用纯化水2L（10mL/g）打浆，抽干，滤饼真空干燥，得到瑞舒伐他汀钙，产品液相纯度>99.5%，收率为82%。

实施例4

（1）6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸环戊酯（化合物Ⅲ）的制备

向5L的四口瓶中依次加入N,N-二甲基甲酰胺2.5L（10mL/g）和N-(5-((4,4’-甲基苯基磷酰基)-甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺（化合物Ⅰ）250g（1mol），搅拌澄清后，降温至-40℃，加入氢化钠12.7g(1.2mol，按实际含量折算)，体系于-40℃保温搅拌2小时，滴加(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸环戊酯143.4g(1.2mol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴毕，继续搅拌5小时，至化合物Ⅰ消耗完全，然后将反应体系加入到250L（1mL/g）纯化水中淬灭，分液，水相用正庚烷1.25L（5mL/g）萃取2次，合并有机相，用750mL（3mL/g）饱和食盐水洗涤，浓缩至干，向浓缩后的体系中加入750mL（3mL/g）甲醇析晶，得到化合物Ⅲ，纯度为94%，立体选择性为E/Z=99:1，收率为67%。为提高产品纯度，使用3mL/g的甲醇重结晶后再用于下一步反应。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.26(dd,J₁=6.5Hz,J₂=3.0Hz,6H),1.39(s,3H),1.45-1.54(m,2H),1.48(s,3H),1.55-1.62(m,2H),1.66-1.76(m,4H),1.80-1.90(m,2H),2.34(dd,J₁=15.3Hz,J₂=5.9Hz,1H),2.49(dd,J₁=15.3Hz,J₂=7.1Hz,1H),3.34-3.41(m,1H),3.51(s,3H),3.56(s,3H),4.27-4.35(m,1H),4.40-4.46(m,1H),5.16-5.21(m,1H),5.47(dd,J₁=16.2Hz,J₂=5.2Hz,1H),6.52(d,J=16.2Hz,1H),7.08(t,J=8.5Hz,2H),7.65(dd,J₁=8.5Hz,J₂=5.6Hz,2H).HRMS(ESI)计算C₃₀H₄₀FN₃O₆S;[M+1H]⁺=590.26,实验结果590.3。

向1L的四口瓶中加入甲醇500mL（10mL/g）和6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸环戊酯（化合物Ⅲ）50g（1mol），搅拌均一后加入质量百分数为3%的盐酸3.7g（1.2mol，按滴定含量折算）水溶液，搅拌直至化合物Ⅲ消失。向反应体系中滴加质量百分数为8%的氢氧化钠8.1g（2.4mol）水溶液，滴毕后，将体系升温至45℃，搅拌3小时，直至第一阶段生成的二羟基酯中间体消失。然后向浓缩出甲醇后的体系中加入纯化水500mL（10mL/g），搅拌澄清后用甲基叔丁基醚250mL（5mL/g）萃取1次，水相继续浓缩至无有机溶剂残留，得到产品(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠（化合物Ⅳ）的水溶液，纯度>98%，收率为89%。

（3）瑞舒伐他汀钙（化合物A）的制备

向盛有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠（化合物Ⅳ）50g（1mol）的水溶液的1L四口瓶中滴加质量百分数为5%的醋酸钙9.4g（0.6mol）水溶液，滴毕后，将体系升温至35℃，保温搅拌16小时。抽滤，滤饼用纯化水2L（10mL/g）打浆，抽干，滤饼于50℃下烘料，得到瑞舒伐他汀钙，产品液相纯度为>99.5%，收率为83%。

实施例5

（1）6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸环己酯（化合物Ⅲ）的制备

向2L的四口瓶中依次加入2-甲基四氢呋喃800mL（8mL/g）和N-(5-((4,4’-甲基苯基磷酰基)-甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺（化合物Ⅰ）100g（1mol），搅拌澄清后降温至-50℃，加入2,2,6,6-四甲基哌啶锂1.4mol，控温-50℃搅拌2小时，滴加(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸环己酯132.4g(1.1mol)的2-甲基四氢呋喃200mL（2mL/g）溶液，滴毕，保温搅拌2小时，升温至-20℃继续搅拌至化合物Ⅰ消耗完全，然后将反应体系淬灭到400mL水中，分液，水相用正庚烷1L（10mL/g）萃取3次，合并有机相，依次用纯化水200mL（2mL/g）、饱和食盐水300mL（3mL/g）洗涤后，减压浓缩至干，向浓缩后的体系中加入500mL（5mL/g）甲醇洗涤，得到化合物Ⅲ，纯度为98.5%，立体选择性为E/Z=99.8:0.2，收率为86%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.26(dd,J₁=6.6Hz,J₂=2.8Hz,6H),1.33～1.56(m,8H),1.36(s,3H),1.45(s,3H),1.67～1.75(m,2H),1.78～1.86(m,2H),2.36(dd,J₁=15.3Hz,J₂=5.9Hz,1H),2.50(dd,J₁=15.2Hz,J₂=7.0Hz,1H),3.34～3.40(m,1H),3.50(s,3H),3.56(s,3H),4.27～4.35(m,1H),4.40～4.46(m,1H),4.74～4.82(m,1H),5.46(dd,J₁=16.2Hz,J₂=5.3Hz,1H),6.52(d,J=16.2Hz,1H),7.07(t,J=8.6Hz,2H),7.64(dd,J₁=8.6Hz,J₂=5.5Hz,2H).HRMS(ESI)计算C₃₁H₄₂FN₃O₆S;[M+1H]+=604.28,实验结果604.3。

向1L的四口瓶中加入甲醇500mL（10mL/g）和6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸环己酯（化合物Ⅲ）50g（1mol），搅拌均一后加入质量百分数为0.06%的盐酸14.8g（0.02mol，按滴定含量折算）水溶液，将体系升温至40℃，保温搅拌4小时，直至化合物Ⅲ消失。向反应体系中滴加质量百分数为5%的氢氧化钠26g（1.1mol）水溶液，于25℃搅拌7小时，直至第一阶段生成的二羟基酯中间体消失。然后向浓缩出乙腈后的体系中加入纯化水2L（10mL/g），搅拌澄清后用甲基叔丁基醚400mL（2mL/g）萃取3次，水相继续浓缩至无有机溶剂残留，得到产品(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠（化合物Ⅳ）的水溶液，纯度>99%，收率为94%。

（3）瑞舒伐他汀钙（化合物A）的制备

向盛有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠（化合物Ⅳ）50g（1mol）的水溶液的1L四口瓶中滴加质量百分数为5%的氯化钙13.2g（1.2mol）水溶液，滴毕后，将体系升温至60℃，保温搅拌3小时。抽滤，滤饼用纯化水2L（10mL/g）打浆，抽干，滤饼真空干燥，得到瑞舒伐他汀钙，产品液相纯度>99%，收率为91%。

虽然为了说明本发明，已经公开了本发明的优选实施方案，但是本领域的技术人员应当理解，在不脱离权利要求书所限定的本发明构思和范围的情况下，可以对本发明做出各种修改、添加和替换。

Claims

1.一种用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物，其具有式（Ⅰ）所示的结构。

2.一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，以权利要求1所述中间体化合物为原料，首先与式（Ⅱ）所示化合物进行Wittig反应生成式（Ⅲ）所示中间体化合物，式（Ⅲ）所示中间体化合物再经过脱除保护基和水解步骤、成盐步骤即得所述瑞舒伐他汀钙；

结构，此时R¹表示异丙基；

R²表示C4～C10的烷基。

3.根据权利要求2的制备方法，其中，R²表示叔丁基、叔戊基、环戊基或环己基。

4.根据权利要求2或3的制备方法，其中，所述Wittig反应过程为：向有机溶剂中加入权利要求1所述中间体化合物，降温至-80～-20℃后加入碱，在-80～-20℃下滴加式（Ⅱ）所示化合物的溶液，滴加完毕后，在-80～-20℃下反应1～3小时，回温到-45～25℃反应直至完全，淬灭反应，萃取，萃取液浓缩，向浓缩所得粗产物中加入溶剂析晶即得到式（Ⅲ）所示中间体化合物。

5.根据权利要求4的制备方法，其中，所述碱选自氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、2,2,6,6-四甲基哌啶氯化镁、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、六甲基二硅基氨基钾、异丙基苯基氨基锂或异丙基苯基氨基钠；所述碱与权利要求1所述中间体化合物的摩尔比为0.9～2.0:1。

6.根据权利要求4的制备方法，其中，所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚的一种或两种任意比的混合溶剂；所述有机溶剂的用量相对于权利要求1所述中间体化合物为5～20mL/g。

7.根据权利要求4的制备方法，其中，权利要求1所述中间体化合物与式（Ⅱ）所示化合物的摩尔比为1:1～2。

8.根据权利要求4的制备方法，其中，所述萃取所用的溶剂选自乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯、二氯甲烷的一种或多种任意比的混合溶剂；所述溶剂的用量相对于权利要求1所述中间体化合物为5～40mL/g。

9.根据权利要求4的制备方法，其中，所述析晶所用的溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述溶剂的用量相对于权利要求1所述中间体化合物为2～20mL/g。

10.根据权利要求2或3的制备方法，其中，向式（Ⅲ）所示中间体化合物中加入酸进行脱保护基反应，再加入碱进行水解反应得到式（Ⅳ）所示化合物，然后向式（Ⅳ）所示化合物中加入钙盐进行成盐反应即得所述瑞舒伐他汀钙。