CN113024489A - 一种奥司他韦合成工艺杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种奥司他韦合成工艺杂质的制备方法：该方法以莽草酸为起始物料，经过酯化反应、光延反应、瓦尔登翻转、水解反应、缩合反应合成目标产物(1R,5S,6R)‑5‑(戊‑3‑基氧基)‑7‑氧杂双环[4.1.0]庚‑3‑烯‑3‑羧酸乙酯。该杂质为奥司他韦中间体的手性异构体杂质，研究本杂质的合成方法有利于研究奥司他韦的杂质谱以及奥司他韦手性异构体杂质的质量控制。该杂质的结构式如下式所示：
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及奥司他韦合成过程中产生的一个工艺杂质(1R,5S,6R)-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的制备方法。
技术背景
奥司他韦的分子式为C16H28N2O4，化学名为：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯，磷酸奥司他韦是罗氏(Roche)制药公司研发的一种高效、高选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂类药物。临床上主要用于预防和治疗甲型、乙型流感等由神经氨酸酶引起的疾病，是目前抗禽流感最为有效的药物。
在奥司他韦合成过程中，会产生一个工艺杂质(1R,5S,6R)-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯，该杂质是奥司他韦关键中间体的手性异构体杂质，随合成路线衍生至在奥司他韦中，成为奥司他韦中的异构体，难以去除，需要严格控制。经检索，尚未有该杂质的合成文献的报道。因此，本发明提供一种本杂质的合成方法，对制备杂质标准品具有现实意义。本发明所述杂质结构式如下：
发明内容
本发明旨在提供一种奥司他韦合成工艺杂质(1R,5S,6R)-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的制备方法，该制备方法操作简单，路线短，纯度高。
本发明目的是通过以下技术方案实现的，
一种结构式如下式(式6)所示的奥司他韦合成工艺杂质的制备方法，
该方法的合成路线如下：
上述结构式(式6)所示的奥司他韦合成工艺杂质的化学名称为(1R,5S,6R)-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯；如式7所示的化合物化学名称为(3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基环己-1-烯羧酸；如式1所示的化合物化学名称为(3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基环己-1-烯羧酸乙酯；如式2所示的化合物化学名称为(1R,5R,6S)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯；如式4所示的化合物化学名称为(1R,5S,6S)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯。
上述奥司他韦合成工艺杂质的制备方法，包括以下步骤：
1)光延反应：式1化合物有配体催化剂存在下反应得到式2化合物；
2)瓦尔登翻转：式2化合物通过瓦尔登翻转得到式3化合物；
3)水解反应：式3化合物在碱的参与下得到式4化合物；
4)缩合反应：式4化合物与式5化合物有酸催化非质子性溶剂中反应得到式6化合物。
具体地，上述奥司他韦合成工艺杂质的制备方法，包括以下步骤：
1)光延反应：所述配体催化剂为三苯基磷、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸酸二甲酯中的一种或几种，进一步优选三苯基磷、偶氮二羧酸二乙酯；所述反应温度为-10～100℃，进一步优选0～20℃；
2)瓦尔登翻转中所述保护羟基所用的R基团指C1～C5羧酸基、苯磺酸基、对甲苯磺酸基，进一步优选乙酸基；
3)水解反应所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺、吡啶中的一种或几种，进一步优选碳酸钾；所述反应温度为0～80℃，进一步优选15～30℃；
4)式4化合物与式5化合物反应所述的酸选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、硫酸、磷酸中的一种或几种；进一步优选三氟甲磺酸；所述反应温度为0～60℃，进一步优选10～30℃；式5化合物的摩尔数是式4化合物的0.3～5.0倍，进一步优选1.5～2.0倍；所述非质子性溶剂选自二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(ACN)中的一种或几种或无溶剂中进行，进一步优选二氯甲烷。
本发明还包括按上述方法制备得到的奥司他韦合成工艺杂质(1R,5S,6R)-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯在奥司他韦中间体及衍生至奥司他韦质量控制中的应用。本发明所述方法制备得到的所述奥司他韦工艺杂质纯度高，可作为标准品用于奥司他韦中间体及衍生奥司他韦的纯度检测和质量控制。
本发明具有以下优点：本发明以莽草酸为原料，经过酯化反应、光延反应、瓦尔登翻转、水解反应、缩合反应制备奥司他韦合成工艺杂质(1R,5S,6R)-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯，此杂质衍生合成至奥司他韦难以纯化和去除，需要在奥司他韦中间体中严格控制。根据本发明制备的杂质可用于奥司他韦中间体检测分析中的杂质标准品，以达到有效控制奥司他韦中间体及奥司他韦质量。本发明原料易得，反应条件温和，具有后处理简单，纯度高等优点。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：
(3R,4S,5S)-3,4,5-三羟基环己-1-烯羧酸乙酯(式I)的合成
将莽草酸(100.0g，574.21mmol)、无水乙醇(500.0ml)加入1L三口烧瓶中搅拌，缓慢滴加入氯化亚砜(82.0g，689.25mmol)，滴毕70～80℃下反应2h。反应毕，将反应体系浓缩干，加入无水乙醇(200.0ml)继续浓缩干，得到白色固体产物117g，收率100％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.62(m,1H),4.82(m,2H,OH),4.61(d,1H,OH),4.23(m,1H),4.12(q,2H),3.86(m,1H),3.57(m,1H),2.43(m,1H),2.05(m,1H),1.22(t,3H).MS(ESI)m/z 220.2([M+18]+)。
实施例2：
(1R,5R,6S)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的合成
将四氢呋喃(250.0ml)、式1化合物(50g，247.28mmol)加入烧瓶中，加入三苯基磷(77.8g，296.61mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(51.6g，296.61mmol)，于10～20℃下反应4h。浓缩反应体系至无馏分，加入环己烷和水，过滤，滤液分层，水层用环己烷萃取，萃取后水层浓缩至干，加入二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15:1)纯化，得无色油状产物3.9g，收率8.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80–6.70(m,1H),δ4.60–4.50(q,1H),δ4.25–4.15(m,2H),δ3.60–3.50(q,2H),δ3.05–2.95(m,1H),δ2.50–2.40(m,1H),δ2.20–2.10(s,1H),δ1.30–1.20(t,3H).M S(ESI)m/z 185.1([M+H]+)。
实施例3：
(1R,5S,6R)-5-乙酰氧基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯乙酯(式3)的合成
氮气保护条件下，将式2化合物(20.0g，108.58mmol)加入烧瓶中，接着加入四氢呋喃(100.0ml)，开启搅拌，继续加入三苯基磷(30.3g，130.30mmol)、冰乙酸(7.8g，130.30mmol)，冰水浴条件下降温至0～10℃，向体系中滴加偶氮二甲酸二乙酯(22.7g，130.30mmol)，滴毕，体系缓慢升温至20～30℃下反应16h。反应体系40℃外浴条件下浓缩至基本无馏分，加入5二氯甲烷(100.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(40.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类无色油状产物24.0g,收率98.0％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.80–6.70(m,1H),δ4.60–4.50(q,1H),δ4.25–4.15(m,2H),δ3.60–3.50(q,2H),δ3.05–2.95(m,1H),δ2.50–2.40(m,1H),δ2.20–2.10(s,3H),δ1.30–1.20(t,3H).MS(ESI)m/z 227.1([M+H]+)
实施例4：
(1R,5S,6S)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(式4)的合成
将无水乙醇(80.0ml)、水(20.0ml)、氢氧化钠(5.3g,132.60mmol)加入烧瓶中开启搅拌，加入式3化合物(20.0g,88.40mmol)，保温15～30℃小时，反应毕，将体系浓缩至无馏分，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15:1)纯化，得无色油状产物3.9g，收率8.6％。这层析(1:19，22.7ml)搅拌，过滤，滤液浓缩干，得到油状物15.9g，收率97.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80–6.70(m,1H),δ4.60–4.50(q,1H),δ4.25–4.15(m,2H),δ3.60–3.50(q,2H),δ3.05–2.95(m,1H),δ2.50–2.40(m,1H),δ2.20–2.10(s,1H),δ1.30–1.20(t,3H).M S(ESI)m/z185.1([M+H]+)。
实施例5：
三氯乙酰亚氨酸戊酯的合成
将四氢呋喃(60.0ml)加入烧瓶中，加入3-戊醇(20.0g,226.88mmol)，冰水浴条件下加入60％氢化钠固体(1.84g，44.00mmol)，继续将体系降温至-5～10℃，向体系内滴加入三氯乙腈(49.2g，340.72mmol)的四氢呋喃(40.0ml),加毕，室温反应16h。浓缩体系溶剂，向残留物中加入甲醇/正庚烷(1:19，22.7ml)搅拌，过滤，滤液浓缩干，得到油状物59.4g，收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(bs,1H),4.92-4.90(m,1H),1.73-1.71(m,4H),0.98-0.96(m,6H).MS(ESI)m/z 232.0([M+H]+)。
实施例6：
(1R,5S,6R)-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(式6)的合成
将式4化合物(10.0g，54.29mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(60.0ml)、式5化合物(15.2g，65.15mmol)、三氟甲磺酸(1.05g，7.06mmol)，于10～30℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(20.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(20.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物12.5g,收率91.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.76–6.73(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.26-4.18(m,2H),3.55-3.46(m,3H),3.13-3.05(m,1H),2.49-2.40(m,1H),1.67-1.57(m,4H).1.30(t,4H).1.05-0.95(t,6H).MS(ESI)m/z 272.3([M+NH4]+)。
实施例7：
式6化合物的合成
将式4化合物(10.0g，54.29mmol)加入烧瓶中，接着加入四氢呋喃(60.0ml)、式5化合物(15.2g，65.15mmol)、三氟甲磺酸(1.05g，7.06mmol)，于0～10℃下反应16h。浓缩反应体系，加入二氯甲烷(50.0ml)降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(20.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(20.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物11.6g,收率84.6％。
实施例8：
式6化合物的合成
将式4化合物(20.0g，108.58mmol)加入烧瓶中，接着加入甲苯(120.0ml)、式5化合物(30.3g，130.30mmol)、三氟甲磺酸(2.1g，14.11mmol)，于90～100℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(40.0ml)搅拌，分层，水层用甲苯(40.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物23.0g，收率83.7％。
实施例9：
式6化合物的合成
将式4化合物(20.0g，108.58mmol)加入烧瓶中，接着加入DMF(100.0ml)、式5化合物(30.3g，130.30mmol)、三氟甲磺酸(2.1g，14.11mmol)，于30～40℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入水(80.0ml)和二氯甲烷(150.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(40.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物22.0g，收率80.0％。
实施例10：
式6化合物的合成
将式4化合物(10.0g，54.29mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(60.0ml)、式5化合物(15.2g，65.15mmol)、甲磺酸(0.69g，7.06mmol)，于20～30℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(20.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(20.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物11.3g,收率82.7％。
实施例11：
式6化合物的合成
将式4化合物(10.0g，54.29mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(60.0ml)、式5化合物(15.2g，65.15mmol)、三氟乙酸(0.80g，7.06mmol)，于20～30℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(20.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(20.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物11.7g,收率85.3％。
实施例12：
式6化合物的合成
将式4化合物(20.0g，108.58mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(100.0ml)、式5化合物(30.3g，130.30mmol)、苯磺酸(2.2g，14.11mmol)，于30～40℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(20.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(40.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物22.9g，收率83.1％。
实施例13：
式6化合物的合成
将式4化合物(10.0g，54.29mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(60.0ml)、式5化合物(15.2g，65.15mmol)、对甲苯磺酸(1.21g，7.06mmol)，于20～30℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(20.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(20.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物11.3g,收率82.7％。
实施例14：
式6化合物的合成
将式4化合物(5.0g，27.14mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(30.0ml)、式5化合物(7.6g，32.57mmol)、丙酸(0.26g，3.53mmol)，于20～30℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(10.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(10.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物5.5g,收率81.0％。
实施例15：
式6化合物的合成
将式4化合物(5.0g，27.14mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(30.0ml)、式5化合物(7.6g，32.57mmol)、乙酸(0.21g，3.53mmol)，于20～30℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(10.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(10.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物5.4g,收率79.0％。
实施例16：
式6化合物的合成
将式4化合物(5.0g，27.14mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(30.0ml)、式5化合物(7.6g，32.57mmol)、硫酸(0.35g，3.53mmol)，于20～30℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(10.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(10.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物5.3g,收率78.0％。
实施例17：
式6化合物的合成
将式4化合物(5.0g，27.14mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(30.0ml)、式5化合物(7.6g，32.57mmol)、磷酸(0.35g，3.53mmol)，于20～30℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(10.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(10.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物5.4g,收率79.0％。
Claims (7)
1.一种结构式如下式(式6)所示的奥司他韦合成工艺杂质的制备方法，
该方法的合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)光延反应：式1化合物有配体催化剂存在下反应得到式2化合物；
2)瓦尔登翻转：式2化合物通过瓦尔登翻转得到式3化合物；
3)水解反应：式3化合物在碱的参与下得到式4化合物；
4)缩合反应：式4化合物与式5化合物有酸催化非质子性溶剂中反应得到式6化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)光延反应：所述配体催化剂为三苯基磷、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸酸二甲酯中的一种或几种，进一步优选三苯基磷、偶氮二羧酸二乙酯；
2)瓦尔登翻转中所述保护羟基所用的R基团指C1～C5羧酸基、苯磺酸基、对甲苯磺酸基，进一步优选乙酸基；
3)水解反应所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺、吡啶中的一种或几种，进一步优选碳酸钾；
4)式4化合物与式5化合物反应所述的酸选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、硫酸、磷酸中的一种或几种；进一步优选三氟甲磺酸。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)光延反应：所述反应温度为-10～100℃，进一步优选0～20℃；
2)水解反应：所述反应温度为0～80℃，进一步优选15～30℃；
3)缩合反应：所述反应温度为0～60℃，进一步优选10～30℃。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式5化合物的摩尔数是式4化合物的0.3～5.0倍，进一步优选1.5～2.0倍。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，取代所述非质子性溶剂选自二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(ACN)中的一种或几种或无溶剂中进行，进一步优选二氯甲烷。
7.权利要求1-6任一项所述方法制备得到的奥司他韦合成工艺杂质(1R,5S,6R)-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯在奥司他韦质量控制中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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