CN101343241A - 磷酸奥司他韦的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及磷酸奥司他韦的纯化方法，该方法是将非叠氮钠方法获得的磷酸奥司他韦粗品，用水、醇或醇的水溶液重结晶从而获得纯度高于99.0％，最大单个杂质小于0.1％，总杂志小于1.0％的磷酸奥司他韦。本发明操作简便，产品纯度高、质量稳定，总收率高，特别适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及磷酸奥司他韦的纯化方法。
背景技术
式I化合物为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐(1∶1)，又称磷酸奥司他韦(OseltamivirPhosphate)，为神经氨酸苷酶抑制剂。其主要作用于流感病毒感染的所有环节，阻止所有与临床有关的流感病毒A株或B株毒株的复制，是一种抗病毒药，用于治疗A型或B型的流行性感冒。
对于式I化合物的合成有较多的报道，其中以莽草酸为起始原料的合成路线主要有两条：
路线一：叠氮钠路线
路线二：非叠氮钠路线
比较上述两种合成方法，路线一的叠氮钠合成路线虽然短，但步骤中需二次使用极其危险的化工原料——叠氮钠，而叠氮钠是一种极易爆炸的危险品，对工业化生产来说存在极大的困难，操作难度大，安全问题难以解决。相对来看路线二的非叠氮钠合成路线虽较叠氮钠法长，但是它反应条件比较温和，避免了危险化工原料叠氮钠的使用，更适合工业化大规模生产。但在采用路线二制备式I化合物时，由于反应步骤增加，各步反应中产生的与成品相似结构的杂质带入，使得成品的质量难以达到国外药典规定的标准。Organic process Research& Development 2004，8.86报道了磷酸奥司他韦的非叠氮钠制备方法，即以乙基(3R，4R，5S)-4-N-乙酰氨基-5-N，N-双烯丙氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(化合物II)为起始原料经氢解及成盐后获得化合物I，但未公开对最终产品的纯化方法。因此寻找非叠氮钠方法制备化合物I的成品纯化方法，是解决磷酸奥司他韦产业化的主要问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是在现有的非叠氮钠方法制备磷酸奥司他韦的基础上，根据产品的特性，提供一种操作简便，原材料易得，产品纯度高、质量稳定，适合工业化生产的磷酸奥司他韦纯化方法。
本发明根据磷酸奥司他韦易溶于水、醇的特点，经反复筛选，确定采用溶剂重结晶的纯化方法制备高纯度的产品。本发明公开的磷酸奥司他韦纯化方法具体为：
将非叠氮钠方法获得的磷酸奥司他韦粗品，用4-25倍重量的水、醇或醇的水溶液加热溶解，加入适量活性碳回流0.5-2小时，过滤，滤液冷却结晶，即得。
本发明纯化方法中采用的醇是甲醇、乙醇或异丙醇；采用的醇的水溶液是指浓度为90％～99％v/v的乙醇水溶液。
用本发明纯化方法制得的磷酸奥司他韦经HPLC检测，纯度达99.0％以上；最大单个杂质小于0.1％，总杂质小于1.0％，总收率≥80％。
磷酸奥司他韦属有机盐类化合物，它易溶于水和醇，但随着相应醇碳链的增长，碳原子个数的增加其溶解度也逐渐减小。本发明为使磷酸奥司他韦达到纯度99.0％以上，最大单个杂质小于0.1％，总杂质小于1.0％的质量标准，对不同溶剂不同用量配比进行了筛选。实施例9公开了几种溶剂的不同用量配比对磷酸奥司他韦纯化结果的影响，实施例10公开了不同浓度乙醇水溶液对磷酸奥司他韦纯化结果的影响，根据试验结果，综合考虑收率和质量因素，选择了4-25倍重量的水、醇或醇的水溶液对磷酸奥司他韦粗品进行重结晶，从而获得高纯度的目标产品。
本发明磷酸奥司他韦的纯化方法具有操作简便，原料易得，产品质量稳定，特别适合于工业化生产。
下面结合实施例对本发明作近一步的描述。
具体实施方式
实施例1
在氮气保护下，在反应釜中投入乙基(3R，4R，5S)-4-N-乙酰氨基-5-N，N-双烯丙氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸12克，1，3-二甲基巴比妥5克，三苯基膦0.3克，醋酸钯0.07克及无水乙醇55克，搅拌加热至35℃保温反应2小时。然后将此氢解反应液在50℃下，滴加至另一含有3.5克磷酸及36.5克无水乙醇的反应釜中，搅拌反应2小时，冷却至-17℃～-18℃，待结晶完全，过滤。依次使用丙酮洗涤20克x3；正庚烷洗涤20克x3，干燥得磷酸奥司他韦粗品。
实施例2
在精制釜中投入实施例1制得的磷酸奥司他韦粗品12.5g及无水乙醇270克，加热至60℃，加入活性炭1克，继续加热至80℃左右，脱色回流60分钟。趁热过滤，滤液冷却析出结晶，放置冰箱过夜。次日过滤，干燥，得到磷酸奥司他韦成品11.2克。纯度(含量HPLC)99.7712％，最大单个杂质0.0843％，总杂质0.2248％，总收率89.15％。
实施例3
在精制釜中投入实施例1制得的磷酸奥司他韦粗品12.5g及无水甲醇80克，加热至50℃，加入活性炭1克，继续加热至60℃左右，脱色回流45分钟。趁热过滤，滤液冷却析出结晶，放置冰箱过夜。次日过滤，干燥，得到磷酸奥司他韦成品10.5克。纯度(含量HPLC)99.6684％，最大单个杂质0.0837％，总杂质0.3316％，总收率83.6％。
实施例4
在精制釜中投入实施例1制得的磷酸奥司他韦粗品12.5g及95％乙醇100克，加热至60℃，加入活性炭1克，继续加热至80℃左右，脱色回流30分钟。趁热过滤，滤液冷却析出结晶，放置冰箱过夜。次日过滤，干燥，得到磷酸奥司他韦成品11克。纯度(含量HPLC)99.8192％，最大单个杂质0.0462％，总杂质0.1808％，总收率87.55％。
实施例5
在精制釜中投入实施例1制得的磷酸奥司他韦粗品12.5g及90％乙醇70克，加热至60℃，加入活性炭1克，继续加热至80℃左右，脱色回流30分钟。趁热过滤，滤液冷却析出结晶，放置冰箱过夜。次日过滤，干燥，得到磷酸奥司他韦成品10.2克。纯度(含量HPLC)99.6483％，最大单个杂质0.0940％，总杂质0.3517％，总收率81.21％。
实施例6
在精制釜中投入实施例1制得的磷酸奥司他韦粗品12.5g及98％乙醇150克，加热至60℃，加入活性炭1克，继续加热至80℃左右，脱色回流45分钟。趁热过滤，滤液冷却析出结晶，放置冰箱过夜。次日过滤，干燥，得到磷酸奥司他韦成品10.8克。纯度(含量HPLC)99.6802％，最大单个杂质0.0914％，总杂质0.3198％，总收率85.99％。
实施例7
在精制釜中投入实施例1制得的磷酸奥司他韦粗品12.5g及纯水50克，加热至60℃，加入活性炭1克，继续加热至90℃左右，搅拌30分钟。趁热过滤，滤液冷却析出结晶，放置冰箱过夜。次日过滤，干燥，得到磷酸奥司他韦成品10克。纯度(含量HPLC)99.7605％，最大单个杂质0.0991％，总杂质0.2395％，总收率80.00％。
实施例8
在精制釜中投入实施例1制得的磷酸奥司他韦粗品12.5g及异丙醇310克，加热至60℃，加入活性炭1克，继续加热至82℃左右，脱色回流1.5小时。趁热过滤，滤液冷却析出结晶，放置冰箱过夜。次日过滤，干燥，得到磷酸奥司他韦成品10.1克。纯度(含量HPLC)99.7003％，最大单个杂质0.0882％，总杂质0.2997％，总收率80.41％。
实施例9几种溶剂不同配比对磷酸奥司他韦纯化结果的影响比较
| 粗品投料量(克) | 溶剂 | 溶剂投料量(克) | 总收率(％) | 纯度(％)(HPLC) | 最大单个杂质(％) | 总杂质(％) |
| 12.5 | 甲醇 | 80 | 83.60 | 99.6684 | 0.0837 | 0.3316 |
| 12.5 | 甲醇 | 35 | 85.20 | 99.6063 | 0.1863 | 0.3937 |
| 12.5 | 95％乙醇 | 100 | 87.55 | 99.8192 | 0.0462 | 0.1808 |
| 12.5 | 95％乙醇 | 370 | 62.55 | 99.6402 | 0.0815 | 0.3598 |
| 12.5 | 纯水 | 50 | 80.00 | 99.7605 | 0.0991 | 0.2395 |
| 12.5 | 纯水 | 40 | 81.21 | 99.6132 | 0.1996 | 0.3868 |
| 12.5 | 异丙醇 | 310 | 80.41 | 99.7003 | 0.0882 | 0.2997 |
| 12.5 | 异丙醇 | 500 | 64.32 | 99.6691 | 0.0926 | 0.3309 |
实施例10不同配比乙醇水溶液对磷酸奥司他韦纯化结果的影响比较
| 粗品投料量(克) | 醇的水溶液浓度 | 溶剂投料量(克) | 总收率(％) | 纯度(％)(HPLC) | 最大单个杂质(％) | 总杂质(％) |
| 12.5 | 80％乙醇 | 60 | 74.17 | 99.4457 | 0.1872 | 0.5543 |
| 12.5 | 90％乙醇 | 70 | 81.21 | 99.6483 | 0.0940 | 0.3517 |
| 12.5 | 95％乙醇 | 100 | 87.55 | 99.8192 | 0.0462 | 0.1808 |
| 12.5 | 98％乙醇 | 150 | 85.99 | 99.6802 | 0.0914 | 0.3198 |
| 12.5 | 无水乙醇 | 270 | 89.15 | 99.7712 | 0.0843 | 0.2248 |
Claims (2)
1、一种磷酸奥司他韦的纯化方法，其特征在于该方法是：
将磷酸奥司他韦粗品，用4-25倍重量的水、醇或醇的水溶液加热溶解，加入适量活性碳回流0.5-2小时，过滤，滤液冷却结晶，即得。
2、根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦的纯化方法，其特征在于其中所述的醇是甲醇、乙醇或异丙醇；所述的醇的水溶液是浓度为90％～99％v/v的乙醇水溶液。
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