CN101801914B - 从莽草酸生成磷酸奥司他韦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备式I的4,5-二氨基莽草酸衍生物及其可药用加成盐的方法,其中R1、R1’彼此独立地是H或烷基,R2是烷基,并且R3、R4彼此独立地是H或烷酰基,条件是R3和R4不都是H。式I的4,5-二氨基莽草酸衍生物、尤其是(3R,4R,5S)-5-氨基-4-乙酰基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯-甲酸乙酯及其可药用加成盐是病毒神经氨酸苷酶的有效抑制剂。
Description
本发明涉及制备式I的4,5-二氨基莽草酸衍生物及其可药用加成盐的方法
其中
R1、R1’彼此独立地是H或烷基,
R2是烷基,并且
R3、R4彼此独立地是H或烷酰基,条件是R3和R4不都是H。
式I的4,5-二氨基莽草酸衍生物、尤其是(3R,4R,5S)-5-氨基-4-乙酰基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯-甲酸乙酯及其可药用加成盐是病毒神经氨酸苷酶的有效抑制剂(J.C.Rohloff等人,J.Org.Chem.63,1998,4545-4550;WO 98/07685)。
本发明的根本问题是提供一种从容易得到的原料莽草酸以良好的质量和收率制备4,5-二氨基莽草酸衍生物的新方法。莽草酸可容易地从生物技术方法例如基因工程、发酵得到(Sunil S.Chandran,Jian Yi,K.M.Draths,Ralph von Daeniken,Wolfgang Weber,和J.W.Frost,BiotechnologieProgress,Vol.19,No.3,2003,808-814)。
本发明通过流程1所示的制备式I化合物的方法解决了该问题:
流程1
该新方法的优点是它与现有技术已知的方法相比包括较少的步骤以制得式I的4,5-二氨基莽草酸衍生物(J.C.Rohloff等,J.Org.Chem.63,1998,4545-4550;WO 98/07685)。另外,流程1所述的无需对相应中间体进行分离和纯化的工艺步骤的组合进一步提高了该方法的效率和总收率。
新方法的特征在于:
步骤a)
将式II的莽草酸
用R2OH酯化以形成式III化合物
其中R2如以上所定义;
步骤b)
通过将式III化合物与甲磺酰氯反应而制成式IV的三甲磺酸酯
其中R2如以上所定义,
步骤c)
通过叠氮化剂区域选择性SN2-取代三甲磺酸酯IV的3-甲磺酸酯基团形成式V的叠氮化物
其中R2如以上所定义,
步骤d)
用三烷基亚磷酸酯还原式V的叠氮化物形成式VI的氮杂环丙烷
其中R2如以上所定义,R5和R6彼此独立地是C1-6烷基,
步骤e)
打开式VI的氮杂环丙烷以形成式VII化合物
其中R1、R1’、R2、R5和R6如以上所定义,
步骤f)
将式VII的磷酰胺转化成式IX化合物
其中R1、R1’、R2、R3和R4如以上所定义,
步骤g)
还原式IX的叠氮化物以形成式I化合物,并且,如果需要的话,形成可药用加成盐。
步骤f)有两种可供选择的进行方式
1.步骤f)包括以下步骤:f1)、f2)和f3):
步骤f1)
水解式VII的磷酰胺以形成式VIII-1化合物
其中R1、R1’和R2如以上所定义,
步骤f2)
酰化式VIII-1化合物以形成式VIII-2化合物
其中R1、R1’、R2、R3和R4如以上所定义,
步骤f3)
将式VIII-2化合物的5-甲磺酸酯基团取代成叠氮基以形成式IX化合物
其中R1、R1’、R2、R3和R4如以上所定义,
或者
2.1.步骤f)包括以下步骤:f’1)、f’2)和f’3):
步骤f’1)
取代式VII化合物的5-甲磺酸酯基团以形成式X化合物
其中R1、R1’、R2、R3和R4如以上所定义,
步骤f’2)
水解式X化合物以形成式XI化合物
其中R1、R1’和R2如以上所定义,
步骤f’3)
酰化式XI化合物以形成式IX化合物
其中R1、R1’、R2、R3和R4如以上所定义。
术语烷基是指1至12个C原子、优选1至6个C原子的直链或支链烷基。所述烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基及其异构体、己基及其异构体、庚基及其异构体、辛基及其异构体、壬基及其异构体、癸基及其异构体、十一烷基及其异构体和十二烷基及其异构体。
该烷基可被一个或多个例如WO 98/07685所定义的取代基所取代。适当的取代基是C1-6-烷基(如以上所定义)、C1-6-链烯基、C3-6-环烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、F、Cl、Br和I。
R1、R1’中的术语烷基是指1至12个C原子、优选1至6个C原子的直链或支链烷基。
R1优选是指乙基,R1’优选是指乙基。
R2是以上所列举的1至12个C原子、优选1至6个C原子的直链或支链烷基。
R2优选是乙基。
R3和R4具有烷酰基的含义,更优选C1-6-烷酰基,诸如己酰基、戊酰基、丁酰基、丙酰基、乙酰基和甲酰基。
R3的优选含义是乙酰基,R4优选是H。
R5和R6是以上所例举的1至12个C原子、优选1至6个C原子的直链或支链烷基。
R5和R6优选是乙基。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机和有机酸、例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等所形成的盐。
盐的形成利用本领域已知的并且是本领域的任何技术人员所熟知的方法进行。不仅考虑与无机酸所形成的盐,而且还要考虑与有机酸所形成的盐。所述盐的实例是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
优选的可药用酸加成盐是与磷酸所形成的1∶1盐,其优选在乙醇溶液中在-20℃至60℃下形成。
步骤a)
步骤a)包括将式II的(3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-环己-1-烯甲酸用式R2OH的醇酯化。
通常,反应在醇、优选乙醇中在强酸的存在下进行,例如氯化氢的乙醇溶液、硫酸或用亚硫酰氯的乙醇溶液原位制备氯化氢,优选亚硫酰氯的乙醇溶液。
反应温度主要取决于所用的醇,通常是60℃至150℃,优选70℃至100℃。
反应通常在1至5小时、优选2至3小时后完成。
步骤b)
步骤b)包括通过将式III化合物与甲磺酰氯反应而制成式IV的三甲磺酸酯。
通常,反应在式III化合物、非质子有机溶剂、优选乙酸乙酯和甲磺酰氯与叔有机碱、优选三乙胺的悬浮液中进行。
反应温度通常是-20℃至50℃、优选0℃至5℃。
步骤c)
步骤c)包括通过叠氮化剂区域选择性SN2-取代三甲磺酸酯IV的3-甲磺酸酯基团以形成式V的叠氮化物。
步骤c)的反应通常在惰性有机溶剂、诸如二甲基亚砜或水有机溶剂混合物、优选乙酸乙酯中用相转移催化剂、例如四丁基硫酸氢铵进行。
将叠氮化剂、优选叠氮化钠在室温下加入到反应混合物中。
反应通常在1至30小时后完成。
步骤d)
步骤d)包括用三烷基亚磷酸酯还原式V的叠氮化物以形成式VI的氮杂环丙烷。
步骤d)的反应通常在有机溶剂、诸如甲苯中在惰性气氛中进行。将三烷基亚磷酸酯如三乙基亚磷酸酯在室温下加入。
反应通常在1至5小时、优选2至3小时后完成。
反应温度通常取决于所用的有机溶剂,通常是50℃至150℃、优选100℃至120℃。
步骤e)
步骤e)包括打开式VI的氮杂环丙烷以形成式VII化合物。
通常,反应在式VI化合物、醇例如3-戊醇和三氟化硼乙醚合物的悬浮液中在惰性气氛中进行。
反应温度通常是-20℃至100℃、优选0℃至5℃。
反应通常在10至20小时、优选16小时后完成。
步骤f)
步骤f)可按照两种方式进行:
(1)步骤f)包括步骤f1)、f2)和f3)。
步骤f1)包括取代式VII化合物的甲磺酸酯基团以形成式VIII-1化合物。
通常,反应在式VII化合物、醇、例如乙醇和强酸、例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸等、优选硫酸的悬浮液中在惰性气氛下进行。
反应温度主要取决于所用的醇,通常是50℃至150℃、优选80℃至120℃。
反应通常在10至20小时、优选16小时后完成。
步骤f2)包括乙酰化式VIII-1化合物以形成式VIII-2化合物。
酰化可在碱性条件下通过利用本领域已知的酰化剂进行。酰化剂可以是酰卤、羧酸酯或羧酸酐。适当的酰化剂优选是乙酰化剂例如乙酰氯或乙酸酐。适当的有机叔碱例如三乙胺或无机碱诸如碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾的水溶液、优选碳酸氢钠水溶液。
优选酰化在碱性条件下利用0.5至2.0当量乙酸酐在乙酸乙酯的混合物进行。
温度通常是-20℃至100℃。
步骤f3)包括将式VIII化合物的甲磺酸酯基团取代成叠氮基以形成式IX化合物。
步骤f3)的反应通常在惰性有机溶剂、例如二甲基亚砜或二甲基亚砜和乙醇的溶剂混合物中进行。
将叠氮化剂、例如叠氮化钠在20℃至120℃、优选80℃至100℃下加入到反应混合物中。
反应通常在10至30小时、优选16小时后完成。
(2)步骤f)包括步骤f’1)、f’2)和f’3)。
步骤f’1)包括取代式VII化合物的甲磺酸酯基团以形成式X化合物。
步骤f’1)的反应通常在惰性有机溶剂、诸如二甲基亚砜或二甲基亚砜和乙醇的溶剂混合物中进行。
将叠氮化剂、例如叠氮化钠在20℃至120℃、优选80℃至100℃下加入到反应混合物中。
反应通常在10至30小时、优选20小时后完成。
步骤f’2)包括水解式X化合物以形成式XI化合物。
通常,反应在式X化合物、醇、诸如乙醇和强酸、诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸等、优选硫酸的悬浮液中在惰性气氛下进行。
反应温度主要取决于所用的醇,通常是20℃至150℃、优选80℃至120℃。
反应通常在80℃下在10至20小时、优选8小时后完成。
步骤f’3)包括乙酰化式XI化合物以形成式IX化合物。
酰化可在碱性条件下通过利用本领域已知的酰化剂进行。酰化剂可以是酰卤、羧酸酯或羧酸酐。适当的酰化剂优选是乙酰化剂例如乙酰氯或乙酸酐。适当的有机叔碱例如三乙胺或无机碱诸如碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾的水溶液、优选碳酸氢钠水溶液。
优选酰化在碱性条件下利用0.5至2.0当量乙酸酐在乙酸乙酯的混合物进行。
温度通常是-20℃至100℃、优选0℃至5℃。
步骤g)
步骤g)包括还原式IX的叠氮化物以形成式I化合物,并且,如果需要的话,形成可药用加成盐。
通常,还原在极性质子溶剂诸如醇、优选在含水乙醇或含水四氢呋喃中、最优选在含水乙醇中进行。
反应温度主要取决于所用的膦,但通常在-20℃至30℃,优选0至25℃之间。
有利的是在两个温度水平下进行反应,即,在以上给出的较低温度范围下加入膦,然后在最高至室温的稍高温度下完成反应。
作为本发明的具体实施方案,发现转化过程中存在的催化量的酸可以抑制酯的水解,当不存在酸时,会发生一定程度的水解,从而产生不需要的杂质。
适当的酸是羧酸,优选乙酸。通常将乙酸以冰乙酸的形式以催化量0.5mol%至3.0mol%加入,相对于式(IX)的4-乙酰基氨基-5-叠氮基-莽草酸衍生物计。
该方法通常在3小时至6小时后完成。
此后,反应混合物的后处理通过利用本领域已知的方法进行。优选在用≤5mol%乙酸稳定后将反应混合物真空浓缩。
尽管4,5-二氨基莽草酸衍生物可以例如通过蒸发和结晶分离,但优选将其保留在例如乙醇溶液中,然后按照J.C.Rohloff等人,J.Org.Chem.63,1998,4545-4550;WO 98/07685描述的方法进一步转化成可药用加成盐。
盐的形成利用本领域已知的并且是本领域的任何技术人员所熟知的方法进行。不仅考虑与无机酸所形成的盐,而且还要考虑与有机酸所形成的盐。所述盐的实例是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
优选的可药用酸加成盐是与磷酸形成的1∶1盐,其优选在乙醇溶液中在-20℃至60℃下形成。
下面实施例将更详细地解释本发明而不限制本发明。
实施例1
(a)(3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-环己-1-烯甲酸乙酯(iii)的制备
在配备有回流冷凝器、磁力搅拌器和惰性气体供给口的250ml四颈圆底烧瓶中,将19.90g(3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-环己-1-烯甲酸(ii)悬浮在80ml乙醇中,在10分钟内加入4.16ml亚硫酰氯。将反应混合物加热回流2小时,将棕色溶液冷却至室温并在40℃/200-10mbar下蒸发得到深棕色油状粗产物24.39g,其在过夜后形成结晶。将粗产物溶于100ml乙酸乙酯并在40℃/200-10mbar下蒸发得到产物22.56g,为棕色残余物。
IR(ATR)3350,2982,1715,1252,1097cm-1;MS(电喷雾)MNH4 +220.1
(b)(3R,4S,5R)-3,4,5-三-甲磺酰基氧基-环己-1-烯甲酸乙酯(iv)的制备
在配备有温度计、机械搅拌器和惰性气体供给口的1000两颈圆底烧瓶中,将20.22g(3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-环己-1-烯甲酸乙酯(iii)悬浮在600ml乙酸乙酯中,冷却至0-5℃并加入24.0ml甲磺酰氯。向深棕色溶液中在46分钟内加入45.0ml三乙胺,将温度保持在0-5℃。将棕色悬浮液在0-5℃下搅拌30分钟,用预先冷却(0-5℃)的玻璃过滤器过滤,将滤饼用总量为200ml的乙酸乙酯洗涤,将合并的滤液用400ml 0.5M H2SO4萃取,将分离出的有机相用100g无水硫酸钠干燥,过滤,用200ml乙酸乙酯洗涤并在旋转蒸发器中在40℃/200-10mbar下蒸发得到产物42.24g,为棕色树脂。
IR(ATR)2943,1715,1332,1251,1170cm-1;MS(离子喷雾):454.2M+NH4 +,
(c)(3R,4S,5R)-3-叠氮基-4,5-二-甲磺酰基氧基-环己-1-烯甲酸乙酯(v)的制备
在配备有磁力搅拌器和惰性气体供给口的5ml圆底烧瓶中,将436.3mg(3R,4S,5R)-3,4,5-三-甲磺酰基氧基-环己-1-烯甲酸乙酯(iv)溶于0.83ml二甲基亚砜。向澄清的无色溶液中在室温下加入71.5mg叠氮化钠,将反应混合物搅拌2.5小时,然后在室温下加入13.7mg叠氮化钠并继续在室温下搅拌19小时。将反应混合物用5ml乙酸乙酯稀释并用1M NaHCO3溶液萃取三次。将有机相分离,用无水Na2SO4干燥,过滤并在20℃/140-10mbar下蒸发得到0.33g浅黄色油状粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯和正己烷的1/2混合物纯化。将合并的级分在旋转蒸发器上蒸发并干燥得到0.27g无色油状的(3R,4S,5R)-3-叠氮基-4,5-二-甲磺酰基氧基-环己-1-烯甲酸乙酯。
IR(ATR)2942,2105,1713,1660,1350,1171cm-1。MS(电喷雾)M+NH4 +401.1
(d)(1S,5R,6S)-7-(二乙氧基-磷酰基)-5-甲磺酰基氧基-7-氮杂-二环[4.1.0]庚-2-烯-3-甲酸乙酯(vi)的制备
在配备有磁力搅拌器、回流冷凝器和惰性气体供给口的10ml圆底烧瓶中,将383.4mg(3R,4S,5R)-3-叠氮基-4,5-二-甲磺酰基氧基-环己-1-烯甲酸乙酯(v)在氩气下在搅拌下溶于4.0ml甲苯。向澄清溶液中在室温下加入191μl三乙基亚磷酸酯。5分钟后放出氮气,在室温下搅拌30分钟后,将浅黄色反应混合物加热回流5小时,然后加入191μl三乙基亚磷酸酯并继续回流2小时。将反应混合物冷却并在40℃/60-10mbar下蒸发得到470mg黄色油状粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱用甲苯和丙酮的2/1混合物纯化。将合并的级分在旋转蒸发器上在40℃/250-10mbar下蒸发并干燥得到87mg黄色油状的(1S,5R,6S)-7-(二乙氧基-磷酰基)-5-甲磺酰基氧基-7-氮杂-二环[4.1.0]庚-2-烯-3-甲酸乙酯。
IR(ATR)2984,1711,1649,1356,1253,1173,1019cm-1。MS(离子喷雾)MH+398.0
(e)(3R,4S,5R)-4-(二乙氧基-磷酰基氨基)-3-(1-乙基-丙氧基)-5-甲磺酰基氧基-环己-1-烯甲酸乙酯(vii)的制备
在配备有磁力搅拌器和惰性气体供给口的50ml圆底烧瓶中,将1.94g(1S,5R,6S)-7-(二乙氧基-磷酰基)-5-甲磺酰基氧基-7-氮杂-二环[4.1.0]庚-2-烯-3-甲酸乙酯(vi)在氩气下在搅拌下溶于20ml 3-戊醇。将澄清的浅黄色溶液在0-5℃下用736μl三氟化硼乙醚合物处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释并用70ml水萃取两次。将有机相分离并用25g无水Na2SO4干燥,过滤并在旋转蒸发器中在40℃/70-10mbar下蒸发得到2.18g黄色油状粗产物。将粗产物通过柱色谱用叔丁基甲基醚纯化。将合并的级分在旋转蒸发器上在40℃/250-10mbar下蒸发并干燥得到1.47g浅黄色固体状的(3R,4S,5R)-4-(二乙氧基-磷酰基氨基)-3-(1-乙基-丙氧基)-5-甲磺酰基氧基-环己-1-烯甲酸乙酯。
IR(ATR)3236,1711,1246,1024cm-1。MS(电喷雾)MH-484.2
(f1)(3R,4S,5R)-4-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-5-甲磺酰基氧基-环己-1-烯甲酸乙酯(viii-1)的制备
在配备有磁力搅拌器、回流冷凝器和惰性气体供给口的5ml圆底烧瓶中,将120mg(3R,4S,5R)-4-(二乙氧基-磷酰基氨基)-3-(1-乙基-丙氧基)-5-甲磺酰基氧基-环己-1-烯甲酸乙酯(vii)溶于500μl乙醇并用120μl硫酸(96%)处理,将反应混合物回流16小时,冷却至室温并用1.0ml乙酸乙酯稀释,然后冷却至0~5℃。将冷却的溶液用100μl 28%氢氧化钠水溶液和257μl 25%氢氧化铵水溶液处理。将良好搅拌的混合物用1.5ml水稀释,将有机相分离,用无水Na2SO4干燥,过滤并在20℃/120-10mbar下蒸发,然后在20℃/<10mbar下干燥1小时得到56mg无色油状的(3R,4S,5R)-4-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-5-甲磺酰基氧基-环己-1-烯甲酸乙酯。IR(ATR)1711,1655,1350,1246,1171cm-1。MS(离子喷雾)MH+350.3
(f2)(3R,4S,5R)-4-乙酰基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-5-甲磺酰基氧基-环己-1-烯甲酸乙酯(viii-2)的制备
在配备有磁力搅拌器和惰性气体供给口的10ml圆底烧瓶中,将190mg(3R,4S,5R)-4-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-5-甲磺酰基氧基-环己-1-烯甲酸乙酯(vii-1)溶于1.6ml乙酸乙酯,加入1.6ml 1M碳酸氢钠水溶液,在室温下加入62μl乙酸酐,将两相混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用2.0ml乙酸乙酯稀释,将有机相分离,用无水硫酸钠干燥,过滤,将滤饼用总量3.0ml乙酸乙酯洗涤。将滤液在40℃/200-10mbar下蒸发得到米白色结晶状的192mg(3R,4S,5R)-4-乙酰基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-5-甲磺酰基氧基-环己-1-烯甲酸乙酯。
IR(ATR)3303,1714,1648,1534,1344,1251,1174,1094,903cm-1。MS(离子喷雾)MH+392.0
(f3)(3R,4R,5S)-4-乙酰基氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基-丙氧基)环己-1-烯甲酸乙酯(ix)的制备
在配备有磁力搅拌器、回流冷凝器和惰性气体供给口的5.0ml圆底烧瓶中,将340mg(3R,4S,5R)-4-乙酰基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-5-甲磺酰基氧基-环己-1-烯甲酸乙酯(viii-2)溶于1.2ml二甲基亚砜和1.2ml乙醇,加入113mg叠氮化钠并将反应混合物在85-90℃下搅拌21小时。将棕色反应混合物冷却至室温,用7.0ml 1M碳酸氢钠水溶液处理,然后用7.0ml叔丁基甲基醚萃取。将有机相用无水Na2SO4干燥,过滤并在40℃/250-10mbar下蒸发得到280mg棕色结晶状粗产物。将280mg粗产物溶于3.0ml叔丁基甲基醚,将棕色溶液在-20℃下搅拌16小时,形成米色悬浮液。将悬浮液用预先冷却(-20℃)的玻璃过滤器过滤并用预先冷却(-20℃)的1.5ml叔丁基甲基醚洗涤。将白色结晶在40℃/10mbar下干燥2小时得到白色结晶状的60mg(3R,4R,5S)-4-乙酰基氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基-丙氧基)环己-1-烯甲酸乙酯。
IR(ATR)3265,2101,1713,1659,1559,1249,1078cm-1。MS(离子喷雾)MH+339.3
(f’1)(3R,4R,5S)-5-叠氮基-4-(二乙氧基-磷酰基氨基)-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯(x)的制备
在配备有磁力搅拌器、回流冷凝器和惰性气体供给口的5.0ml圆底烧瓶中,将104mg(3R,4S,5R)-4-(二乙氧基-磷酰基氨基)-3-(1-乙基-丙氧基)-5-甲磺酰基氧基-环己-1-烯甲酸乙酯(vii)溶于0.50ml乙醇和0.50ml二甲基亚砜,加入28mg叠氮化钠并将反应混合物在85-90℃下搅拌20小时。将棕色反应混合物冷却至室温,用1.0ml乙酸乙酯稀释并用1.0ml 1M碳酸氢钠水溶液萃取。将分离出的有机相用无水Na2SO4干燥,过滤并在40℃/120-10mbar下蒸发得到40mg棕色结晶状粗产物。将40mg粗产物溶于0.40ml甲基环己烷,在室温下搅拌5小时,过滤并用0.15ml甲基环己烷洗涤,将白色结晶在40℃/10mbar下干燥2小时得到白色结晶状的14mg(3R,4R,5S)-5-叠氮基-4-(二乙氧基-磷酰基氨基)-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯。
IR(ATR)3205,2099,1717,1660,1246,1224,1025cm-1。MS(离子喷雾)M+OAc-491.3
(f’2)(3R,4R,5S)-4-氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯(xi)的制备
在配备有磁力搅拌器、回流冷凝器和惰性气体供给口的5.0ml圆底烧瓶中,将300mg(3R,4R,5S)-5-叠氮基-4-(二乙氧基-磷酰基氨基)-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯(x)溶于1.25ml乙醇并用0.31ml硫酸(96%)处理。将黑色溶液在室温下搅拌18小时,在80℃下搅拌8小时。将黑色反应混合物冷却至室温,用8.0ml混合物(65ml 25%氢氧化铵在435ml盐水中的混合物)处理,用9.0ml乙酸乙酯萃取。将分离出的有机相用10ml水洗涤,将水相用9.0ml乙酸乙酯反洗。将合并的有机相用20g无水Na2SO4干燥,过滤并在40℃/140-10mbar下蒸发得到175mg深棕色油状粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯和1%v/v 25%氢氧化铵水溶液纯化。将合并的级分在40℃/140-10mbar下蒸发得到棕色油状的97mg(3R,4R,5S)-4-氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯。
IR(ATR)3393,2098,1713,1241,1070cm-1。MS(离子喷雾)MH+297.2
(f’3)(3R,4R,5S)-4-乙酰基氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基-丙氧基)环己-1-烯甲酸乙酯(ix)的制备
在配备有磁力搅拌器和惰性气体供给口的5.0ml圆底烧瓶中,将118.5mg(3R,4R,5S)-4-氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯(xi)溶于1.0ml乙酸乙酯。将棕色溶液用1.0ml 1M碳酸氢钠水溶液处理。将混合物在搅拌下用45.4μl乙酸酐处理。将混合物在室温下搅拌1小时。将有机相分离并用1g无水Na2SO4干燥,过滤,将滤饼用总量为2.0ml的乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液在40℃/240~10mbar下蒸发得到139mg米色固体状粗产物。将粗固体悬浮在1.40ml正己烷和0.70ml叔丁基甲基醚中,在室温下搅拌1小时,冷却至0-5℃并在0-5℃下搅拌2小时。将悬浮液过滤,将滤饼用总共0.70ml预先冷却(0-5℃)的正己烷和叔丁基甲基醚的2/1溶剂混合物洗涤。将滤饼在45℃/9mbar下干燥得到白色结晶状的94mg(3R,4R,5S)-4-乙酰基氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基-丙氧基)环己-1-烯甲酸乙酯。
IR(NJL)3269,2104,1715,1660,1562,1254cm-1。MS(电喷雾)MH+339.2。
(g)(3R,4R,5S)-4-乙酰基氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)环己-1-烯甲酸乙酯(i)的制备
将50.0g(0.147mol)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(ix)放置在氮气净化的配备有机械搅拌器、冷凝器和250ml滴液漏斗的1000ml玻璃反应器中。加入300ml乙醇、50ml水和0.09g乙酸。向形成的澄清溶液中在5℃(+/-5℃)下在30-90分钟内连续地加入溶于150ml乙醇的31.4g(0.155mol)三丁基膦。在夹套(~3℃)的轻微冷却下,将反应温度保持在该温度。将加料器用20ml乙醇冲洗。将澄清的反应混合物在轻微的夹套冷却下在5℃(+/-5℃)下继续搅拌90分钟。随后将温度在30-60分钟内升至20-25℃并将溶液继续搅拌3小时(放出氮气)。
反应完成(HPLC控制)后,将0.18g乙酸加入到澄清溶液中。然后将混合物在最大温度60℃和最大夹套温度75℃下减压浓缩(300~50mbar)至干。将油状残余物(80-100ml)用160ml乙醇稀释,然后将形成的溶液按照上述方法再次浓缩。将油状残余物溶于最多250ml的乙醇。通过KF(Karl Fischer)滴定法确定,该溶液的含水量小于1.0%wt.%。收率:44.4g(通过HPLC测定的97%面积)标题产物的乙醇溶液。
IR(NJL)3279,1720,1639,1554,1252,1128cm-1。MS(离子喷雾)MH+313.1,MNa+335.3
(g1)(3R,4R,5S)-4-乙酰基氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)环己-1-烯甲酸乙酯(i)磷酸盐(1∶1)的制备
在干燥的氮气净化的配备有机械搅拌器、冷凝器和500ml滴液漏斗的1000ml玻璃反应器中,将17.0g原磷酸(85%的水溶液)溶于400ml乙醇并将形成的澄清溶液升温至50-55℃。随后在搅拌下加入250ml实施例1得到的含有0.147mol(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的乙醇溶液。快速加入(10-15分钟)该溶液总体积的三分之二(约160ml)后停止加入并将过度饱和的澄清溶液用0.2g先前得到的(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯磷酸盐(1∶1)接种。然后立刻开始结晶。将形成的稠悬浮液在50-55℃下搅拌45-60分钟。然后将剩余的胺溶液在50-55℃下缓慢(45-60分钟)加入到悬浮液中。将加料器用20ml乙醇冲洗。随后将稠悬浮液在约4小时内连续冷却至12-20℃(冷却速度=10℃/h)。为了完成结晶,在12-20℃下继续搅拌2±1小时。通过加压过滤(0.3巴氮气超压,滤布)分离得到(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯磷酸盐(1∶1)。将结晶产物在室温下用240ml丙酮洗涤两次,用300ml正庚烷洗涤两次。将(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯磷酸盐(1∶1)在最大温度50℃下真空(≈20mbar)干燥至恒重。收率:54-55g(88-91%)无色针状形式的标题产物,检测=99wt.%(杂质总和<0.5wt.%,单一杂质≤0.1wt.%)。
IR(NJL)3352,3164,2923,2854,1724,1663,1551,1463,1263,1132cm-1。MS(离子喷雾)MH+313.1,MNa+335.3。
Claims (43)
1.制备式I的4,5-二氨基莽草酸衍生物及其可药用加成盐的方法
其中
R1、R1’彼此独立地是H或C1-6烷基,
R2是C1-6烷基并且
R3、R4彼此独立地是H或C1-6烷酰基,条件是R3和R4不都是H,
其特征在于
步骤a)
将式II的莽草酸
用R2OH酯化以形成式III化合物
其中R2如以上所定义;
步骤b)
通过将式III化合物与甲磺酰氯反应而制成式IV的三甲磺酸酯
其中R2如以上所定义,
步骤c)
通过叠氮化剂区域选择性SN2-取代三甲磺酸酯IV的3-甲磺酸酯基团形成式V的叠氮化物
其中R2如以上所定义,
步骤d)
用三烷基亚磷酸酯还原式V的叠氮化物形成式VI的氮杂环丙烷
其中R2如以上所定义,R5和R6彼此独立地是C1-6烷基,
步骤e)
打开式VI的氮杂环丙烷以形成式VII化合物
其中R1、R1’、R2、R5和R6如以上所定义,
步骤f)
将式VII的磷酰胺转化成式IX化合物
其中R1、R1’、R2、R3和R4如以上所定义,
步骤g)
还原式IX的叠氮化物以形成式I化合物,并且,如果需要的话,形成可药用加成盐。
4.权利要求1的方法,其中R1、R1’和R2是乙基,R3是乙酰基且R4是氢。
5.权利要求1的方法,其中R5和R6彼此独立地是乙基。
6.权利要求1的方法,其中可药用加成盐是磷酸盐。
7.权利要求1的方法,其中步骤a)在醇中在亚硫酰氯的存在下在60℃至150℃的反应温度下进行。
8.权利要求7的方法,其中步骤a)在乙醇中进行。
9.权利要求7的方法,其中步骤a)在70℃至100℃的反应温度下 进行。
10.权利要求1的方法,其中步骤b)在非质子有机溶剂和甲磺酰氯中在叔有机碱的存在下在-20℃至50℃的反应温度下进行。
11.权利要求10的方法,其中步骤b)在乙酸乙酯中进行。
12.权利要求10的方法,其中所述的叔有机碱是三乙胺。
13.权利要求10的方法,其中步骤b)在0℃至5℃的反应温度下进行。
14.权利要求1的方法,其中步骤c)在惰性有机溶剂或在水有机溶剂混合物和相转移催化剂和叠氮化剂的存在下在室温下进行。
15.权利要求14的方法,其中步骤c)在二甲基亚砜中进行。
16.权利要求14的方法,其中步骤c)在水乙酸乙酯混合物和四丁基硫酸氢铵的存在下进行。
17.权利要求14的方法,其中所述的叠氮化剂是叠氮化钠。
18.权利要求1的方法,其中步骤d)在有机溶剂中在惰性气氛中进行,在室温下加入三烷基亚磷酸酯,反应温度为50℃至150℃。
19.权利要求18的方法,其中步骤d)在甲苯中进行。
20.权利要求18的方法,其中所述的三烷基亚磷酸酯是三乙基亚磷酸酯。
21.权利要求18的方法,其中的反应温度为100℃至120℃。
22.权利要求1的方法,其中步骤e)在醇和三氟化硼乙醚合物中在惰性气氛中在-20℃至100℃下进行。
23.权利要求22的方法,其中步骤e)在3-戊醇中进行。
24.权利要求22的方法,其中步骤e)在0℃至5℃下进行。
25.权利要求2的方法,其中步骤f1)在醇和强酸中在惰性气氛中在50℃至150℃下进行。
26.权利要求25的方法,其中步骤f1)在乙醇中进行。
27.权利要求25的方法,其中所述的强酸是硫酸。
28.权利要求25的方法,其中步骤f1)在80℃至120℃下进行。
29.权利要求2的方法,其中步骤f2)使用乙酸酐在碱性条件下在乙酸乙酯中在-20℃至100℃下进行。
30.权利要求2的方法,其中步骤f3)在惰性有机溶剂中用叠氮化剂在20℃至120℃下进行。
31.权利要求30的方法,其中步骤f3)在二甲基亚砜或二甲基亚砜和乙醇的溶剂混合物中进行。
32.权利要求30的方法,其中所述的叠氮化剂是叠氮化钠。
33.权利要求30的方法,其中步骤f3)在80℃至100℃下进行。
34.权利要求3的方法,其中步骤f’1)在惰性有机溶剂中用叠氮化剂在20℃至120℃下进行。
35.权利要求34的方法,其中步骤f’1)在二甲基亚砜或二甲基亚砜和乙醇的溶剂混合物中进行。
36.权利要求34的方法,其中所述的叠氮化剂是叠氮化钠。
37.权利要求34的方法,其中步骤f’1)在80℃至100℃下进行。
38.权利要求3的方法,其中步骤f’2)在醇和强酸中在惰性气氛中在20℃至150℃下进行。
39.权利要求38的方法,其中步骤f’2)在乙醇中进行。
40.权利要求38的方法,其中所述的强酸是硫酸。
41.权利要求38的方法,其中步骤f’2)在80℃至120℃下进行。
42.权利要求3的方法,其中步骤f’3)在碱性条件下用乙酸酐在乙酸乙酯中的混合物在-20℃至100℃下进行。
43.权利要求42的方法,其中步骤f’3)在0℃至5℃下进行。
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