JP2008511568A - ４，５−ジアミノシキミ酸の製造方法 - Google Patents

４，５−ジアミノシキミ酸の製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の４，５−ジアミノシキミ酸誘導体および薬学的に許容しうるその付加塩の製造方法に関する（式中、Ｒ1、Ｒ1'は互いに独立に、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ2は、アルキルであり、Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立に、Ｈまたはアルカノイルであるが、ただし、Ｒ3とＲ4とが両方ともＨであることはない）。式Ｉの４，５−ジアミノシキミ酸誘導体、特に（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルおよび薬学的に許容しうるその付加塩は、ウイルスノイラミニダーゼの強力な阻害剤である。

Description

本発明は、式Ｉ
Figure 2008511568
（式中、Ｒ1、Ｒ1'は互いに独立に、Ｈまたはアルキル基であり、Ｒ2は、アルキル基であり、Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立に、Ｈまたはアルカノイルであるが、ただし、Ｒ3とＲ4とが両方ともＨであることはない）の４，５−ジアミノシキミ酸誘導体および薬学的に許容しうるその付加塩の製造方法に関する。
式Ｉの４，５−ジアミノシキミ酸誘導体、特に（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−１−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルおよびその薬学的に許容しうる付加塩は、ウイルスノイラミニダーゼ（neuraminidase）の強力な阻害剤である（J. C. Rohloff et al., J. Org. Chem., 63, 1998, 4545-4550；ＷＯ９８／０７６８５）。
本発明の根本にある課題は、容易に得ることができる出発原料、５−アミノ−シキミ酸から、４，５−ジアミノシキミ酸誘導体を良好な品質および収率で製造する新規な方法を提供することである。５−アミノ−シキミ酸は、バイオテクノロジープロセス、例えば遺伝子工学、発酵から容易に得ることができる（Jiantao Guo and J. W. Frost, Organic Letters, Vol. 6, No. 10, 2004, 1585-1588）。
本発明によれば、その問題は、スキーム１に示される式Ｉの化合物を製造する方法により解決される。
Figure 2008511568
この新規な方法は、従来技術で公知の方法に比べて、式Ｉの４，５−ジアミノシキミ酸誘導体に到達するのにより少ない工程を含むという長所を有する（J. C. Rohloff et al., J. Org. Chem., 63, 1998, 4545-4550；ＷＯ９８／０７６８５）。
その新規な方法は、
工程ａ）で、式II
Figure 2008511568
の５−アミノシキミ酸をＲ2ＯＨでエステル化して、式III
Figure 2008511568
の化合物を形成し、
工程ｂ）で、式IIIの化合物をアルカノンと反応させて、式IV
Figure 2008511568
（式中、Ｒ1、Ｒ1'およびＲ2は上記のとおりである）のケタールを形成し、
工程ｃ）で、還元的ケタール開裂を遂行して、式Ｖ
Figure 2008511568
（式中、Ｒ1、Ｒ1'およびＲ2は上記のとおりである）の化合物を形成し、
工程ｄ）で、式Ｖのアミノアルコールを式VI
Figure 2008511568
（式中、Ｒ1、Ｒ1'およびＲ2は上記のとおりであり、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立に、Ｈまたはアミノ保護基であるが、ただし、Ｒ5とＲ6とが両方ともＨであることはない）のジアミノ化合物に変換し、
工程ｅ）で、式VIの化合物の遊離アミノ官能性をアシル化して、式VII
Figure 2008511568
（式中、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記のとおりである）のアシル化化合物を形成し、さらに、
工程ｆ）で、式VIIの化合物を式Ｉの化合物に還元し、必要に応じて、薬学的に許容しうる付加塩を形成することを特徴とする。
用語アルキルは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子の直鎖状または分枝状のアルキル基の意味を有する。そのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体、ヘプチルおよびその異性体、オクチルおよびその異性体、ノニルおよびその異性体、デシルおよびその異性体、ウンデシルおよびその異性体ならびにドデシルおよびその異性体である。
このアルキル基は、例えばＷＯ９８／０７６８５に記載されているように、１以上の置換基で置換されていることができる。好適な置換基は、Ｃ1-6−アルキル（上記のとおり）、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩである。
Ｒ1、Ｒ1'中の用語アルキルは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子の直鎖状または分枝状のアルキル基の意味を有する。
Ｒ1についての好ましい意味はエチルであり、Ｒ1'についてはエチルである。
Ｒ2は、上記の例示のような、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状のアルキル基である。
Ｒ2についての好ましい意味は、エチルである。
Ｒ3およびＲ4は、アルカノイル基、より好ましくはＣ1-6−アルカノイル基、例えば、ヘキサノイル、ペンタノイル、ブタノイル（ブチリル）、プロパノイル（プロピオニル）、エタノイル（アセチル）およびメタノイル（ホルミル）の意味を有する。
Ｒ3についての好ましい意味はアセチルであり、Ｒ4についてはＨである。
用語アミノ保護基は、従来から使用されており、従来技術で公知である任意の保護基を意味する。それらは、例えば、"Protective groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene et al., John Wiley & Sons Inc., New York, 1991, p. 315-385に記載されている。好適なアミノ保護基は、例えば、ＷＯ９８／０７６８５にも記載されている。
Ｒ5およびＲ6についての好ましいアミノ保護基は、２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状のアルケニル、場合により置換されているベンジルまたは三置換シリルメチルまたはヘテロシクリルメチルである。
２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状のアルケニルは、好ましくは、アリルまたはその類縁体、例えば、アリル、あるいは１個の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはアリール基でα−、β−またはγ−炭素が置換されているアリル基である。好適な例は、例えば、２−メチルアリル、３，３−ジメチルアリル、２−フェニルアリルまたは３−メチルアリルである。
Ｒ5およびＲ6の好ましい意味は、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状のアルケニルである。好適な例は、例えば、アリル、ジアリルまたは２−メチルアリルである。
Ｒ5についての最も好ましい意味はアリルであり、Ｒ6についてはＨである。
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」として、無機酸および有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩形成は、それ自体公知であり、当業者に慣用の方法で遂行される。無機酸との塩のみならず、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等がそのような塩の例である。
好ましい薬学的に許容しうる酸付加塩は、リン酸との１：１塩であり、それは、好ましくは、−２０〜６０℃の温度で、エタノール溶液中で形成することができる。
工程ａ）
工程ａ）は、式IIの（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸を、式Ｒ2ＯＨのアルコールでエステル化することを含む。
典型的には、反応は、強酸、例えばエタノール中の塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等、好ましくはエタノール中の塩化水素またはメタンスルホン酸の存在下に、アルコール、好ましくはエタノール中で行われる。
反応温度は、主に、使用されるアルコールに依存し、一般に、６０℃〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１００℃の範囲である。
反応は、一般に、１〜１０時間、好ましくは３〜７時間後に完了する。
工程ｂ）
工程ｂ）は、式IIIの化合物とアルカノンとの反応を含む。
典型的には、反応は、式IIIの化合物、アルカノン、例えばＣ1〜Ｃ12−アルカノン、好ましくは３−ペンタノン、および強酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等、好ましくはメタンスルホン酸の懸濁液中で行われる。
反応温度は、典型的には、５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃の範囲である。
反応時間は、一般に、１〜５時間、好ましくは１．５〜２．５時間である。
その後、反応混合物の後処理は、当業者に公知の方法を適用することにより行う。好ましくは、反応混合物は、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルまたはそれらの混合物、好ましくは酢酸エチルで希釈し、塩基性水溶液、例えば水酸化アンモニウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、リン酸水素カリウム水溶液、リン酸水素ナトリウム水溶液またはアミン水溶液、例えば、メチルアミン水溶液もしくはエチルアミン水溶液、好ましくは炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出される。
工程ｃ）
工程ｃ）の反応は、典型的には、不活性有機溶媒、例えばトリクロロメタンまたはジクロロメタン中で行われる。
ケタール開裂剤、例えばボラン−メチルスルフィド錯体／トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートまたはトリエチルシラン／四塩化チタンを、−７０℃〜−２０℃の温度範囲で、反応混合物に加える。
反応温度は、典型的には、−７０℃〜−２０℃、好ましくは−２５℃〜−２０℃の範囲である。
反応は、一般に、１０〜３０時間、好ましくは２４時間後に完了する。
その後、反応混合物の後処理は、当業者に公知の方法を適用することにより行う。好ましくは、反応混合物は、塩基性水溶液、例えば水酸化アンモニウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、リン酸水素カリウム水溶液、リン酸水素ナトリウム水溶液またはアミン水溶液、例えば、メチルアミン水溶液もしくはエチルアミン水溶液、好ましくは水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルまたはそれらの混合物、好ましくは酢酸エチルで抽出される。
工程ｄ）
工程ｄ）は、
ｄ１）アミノ基の置換基を、工程ｃ）で得られた式Ｖの２−アミノアルコールに導入する工程、
ｄ２）ヒドロキシ基を脱離基に変換する工程、および
ｄ３）アミノ基の置換基を開裂させ、式Ｒ5ＮＨＲ6（式中、Ｒ5およびＲ6は上記のとおりである）のアミンを用いて反応生成物を式VIの１，２−ジアミノ化合物に変換する工程、
を含む。
工程ｄ１）
特に興味深いものは、アミノ基の、カルボニル基含有化合物との、イミン、いわゆる「シッフ塩基」を形成する変換である。
シッフ塩基の形成は、遊離アミノ基を、式Ｖの２−アミノアルコールの置換アミノ基へ変換する好ましい方法である。
シッフ塩基を形成するのに好適なカルボニル化合物は、アルデヒドまたはケトンのいずれかである。アルデヒドおよびケトンの双方は、脂肪族、脂環式または芳香族、好ましくは芳香族であることができる。
好適なアルデヒドの例は、プロピオンアルデヒド、２−メチルペンテナール、２−エチルブチルアルデヒド、ピバロアルデヒド、エチルグリオキシレートおよびクロラールである。脂環式アルデヒドの例は、シクロプロパンカルバルデヒドである。好適な芳香族アルデヒドの例は、フルフラール、２−ピリジンカルボキシアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、３−ニトロベンズアルデヒド、ベンズアルデヒドスルホネート、フルフラールスルホネート、およびベンズアルデヒドである。特に興味深い芳香族アルデヒドは、ベンズアルデヒドである。
好適な脂肪族ケトンの例は、１，１−ジメトキシアセトンおよび１，１−ジエトキシアセトンである。好適な脂環式ケトンの例は、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノン、２−エチルシクロヘキサノンおよび２−メチルシクロペンタノンである。芳香族ケトンの例は、アセトフェノンである。
好ましいカルボニル含有化合物は、ベンズアルデヒドである。
カルボニル含有化合物は、好ましくは、式IVの２−アミノアルコールに対して、１．０〜１．５０、好ましくは１．１０〜１．４０当量の量で使用される。
シッフ塩基の形成は、有利には、プロトン性または非プロトン性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒中で行われる。
好適な非プロトン性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドである。好ましい非プロトン性溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。
生成する水は、通常、共沸蒸留により除去される。
シッフ塩基の形成は、有利には、３０℃〜１８０℃、好ましくは６０℃〜１４０℃の間の温度で行われる。
工程ｄ２）
工程ｄ２）は、ヒドロキシ基を脱離基に変換することを含み、それによりＯ−置換２−アミノアルコールを生成する。
化合物およびこの変換を行う方法は、従来技術で周知であり、例えば、"Advanced Organic Chemistry", ed. March J., John Wiley & Sons, New York, 1992, 353-357に記載されている。
ヒドロキシ基は、好ましくはスルホン酸エステルに変換される。
スルホン酸エステルを製造するために一般的に使用される試剤は、例えば、以下のスルホン酸：メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸のハロゲン化物または無水物である。
好ましいスルホニル化剤は、メタンスルホン酸のハロゲン化物または無水物、例えば塩化メタンスルホニルである。
スルホニル化剤は、好ましくは、１当量の式Ｖの２−アミノアルコールに対して、１．０〜２．０当量の量で加えられる。
通常、工程ｄ２）の反応は、不活性溶媒、好ましくは前の工程ｄ１）中で使用されたと同一の溶媒中で、−２０℃〜１００℃の反応温度で行われる。
工程ｄ３）
工程ｄ３）は、アミノ基の置換基を開裂させ、式Ｒ5ＮＨＲ6（式中、Ｒ5およびＲ6は上記のとおりである）のアミンを用いて反応生成物を式Ｖの１，２−ジアミノ化合物に変換することを含む。
工程ｄ３）の反応の経過および個々の反応条件は、主として、工程ｄ２）でのアミノ基の保護の種類に依存する。
シッフ塩基を有する場合は、変換は、式Ｒ5ＮＨＲ6のアミンを用いて直接行い、その際、アシル基を有する場合には、式Ｒ5ＮＨＲ6のアミンでの変換の前に、脱アシル化をまず行う必要がある。
用語「アシル」は、アルカノイル、好ましくは低級アルカノイル、アルコキシ−カルボニル、好ましくは低級アルコキシ−カルボニル、アリールオキシ−カルボニルまたはアロイル、例えばベンゾイルを意味する。
シッフ塩基の場合には、式Ｒ5ＮＨＲ6のアミンは、１当量の式Ｖの２−アミノアルコールに対して、少なくとも２当量、好ましくは２．０〜５．０、より好ましくは２．５〜４．０当量の量で使用される。
この反応工程ｄ３）で使用される溶媒は、一般に、前の工程ｄ２）のものと同一である。したがって、プロトン性または非プロトン性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドを使用することができる。好ましい溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。
シッフ塩基の場合には、変換は、有利には、６０℃〜１７０℃、好ましくは９０℃〜１３０℃の温度で、常圧〜１０バールを加えて行われる。
置換アミノ基がアシルである場合、式Ｒ5ＮＨＲ6のアミンで処理する前に、脱アシル化を上記のように行う必要がある。
脱アシル化は、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、好ましくはエタノール中で、酸性条件下に、例えば、硫酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、容易に行うことができる。
これにより、Ｏ−置換２−アミノアルコールの対応するスルホン酸塩または硫酸塩が形成される。
この工程で使用される式Ｒ5ＮＨＲ6のアミンは、アリルアミン、ジアリルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミンまたはトリメチルシリルアミンである。
式Ｒ5ＮＨＲ6のアミンは、次いで、１当量の式Ｖの２−アミノアルコールに対して、１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜４．０当量の量で好適に使用される。
溶媒の選択は、シッフ塩基の変換に対するものとほぼ同じであり、好ましくは酢酸エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。
反応温度は、６０℃〜１７０℃、好ましくは９０℃〜１３０℃の間から選択され、圧力は、常圧〜１０バールの間から選択される。
シッフ塩基で操作する場合には、工程ｄ）は、したがって、中間体を単離することなく、１ポット合成で効率よく行うことができる。
工程ｅ）
工程ｅ）は、１位の遊離アミノ官能性をアシル化して、式VIIのアシル化１，２−ジアミノ化合物を形成することを含む。
アシル化は、当業者に公知のアシル化剤を用いて、強酸性条件下に遂行することができる。アシル化剤は、脂肪族もしくは芳香族カルボン酸またはその活性化誘導体、例えばハロゲン化アシル、カルボン酸エステルもしくはカルボン酸無水物であることができる。好適なアシル化剤は、好ましくは、アセチル化剤、例えば塩化アセチル、塩化トリフルオロアセチルまたは無水酢酸である。好適な芳香族アシル化剤は塩化ベンゾイルである。好適に使用される強酸は、例えば、メタンスルホン酸と酢酸または硫酸と酢酸の混合物である。
しかしながら、アシル化は、例えば、Ｎ−アセチルイミダゾールまたはＮ−アセチル−Ｎ−メトキシアセトアミドを用いて、非酸性条件下に行うこともできる。
しかしながら、好ましくは、アシル化は、また、酢酸エチル中の０．５〜２．０当量の無水酢酸、０〜１５．０当量の酢酸および０〜２．０当量のメタンスルホン酸の混合物を用いて、酸性条件下に行われる。
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等の不活性溶媒を加えてもよく、しかし、また、溶媒を全く用いないで反応を行うことも可能である。
温度は、一般に、−２０℃〜１００℃の範囲で選択される。
工程ｆ
工程ｆは、アミノ基を遊離させ、必要に応じて、得られた式Ｉの１，２−ジアミノ化合物を薬学的に許容しうる付加塩に変換することを含む。
工程ｆの異性化／加水分解は、活性炭またはアルミナ等の不活性担体に適用されているかまたは錯体形態でのいずれかの、好適な金属触媒、好ましくは貴金属触媒、例えばＰｔ、ＰｄまたはＲｈの存在下に行われる。好ましい触媒は、５〜１０％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）である。
触媒は、好適には、式Ｖの２−アミノアルコールに対して、２〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量％の量で使用される。
異性化／加水分解は、有利には、水性溶媒中で行われる。溶媒それ自体は、プロトン性または非プロトン性であることができる。好適なプロトン性溶媒は、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール等のアルコールである。好適な非プロトン性溶媒は、例えば、アセトニトリルまたはジオキサンである。
反応温度は、好ましくは２０℃〜１５０℃の範囲で選択される。
異性化／加水分解は、好ましくは、一級アミンの存在下に行われることがわかった。
好適に使用される一級アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、または前記のこれら一級アミンの好適な誘導体である。特に興味深い一級アミンは、エタノールアミンである。
一級アミンは、好適には、式Ｖの２−アミノアルコールに対して、１．０〜１．２５当量、好ましくは１．０５〜１．１５当量の量で使用される。
一般に、式Ｉの１，２−ジアミノ化合物は、例えば、エバポレーションおよび結晶化により単離することができるが、好ましくは、例えばエタノール溶液中で保持され、さらに、J. C. Rohloff et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 4545-4550；ＷＯ９８／０７６８５に記載の方法に従って、薬学的に許容しうる付加塩に変換される。
好ましい薬学的に許容しうる酸付加塩は、リン酸との１：１塩であり、それは、好ましくは、５０℃〜−２０℃の温度で、エタノール溶液中で形成することができる。
以下の実施例は、本発明を、それを限定することなく、より詳細に説明する。
実施例１
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸からの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−１−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルの調製
（ａ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルの調製
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルメタンスルホン酸の調製
還流冷却器、磁気撹拌器および不活性ガス供給器を備えた５００mlの丸底フラスコ中で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸１３．７g（７０．０mmol）をエタノール１２０mlで懸濁し、メタンスルホン酸４．５０ml（７０．０mmol）で処理し、混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を約３０℃に冷却し、４０℃／６０ミリバールで、ロータリーエバポレーターでエバポレートした。得られた残渣を再度エタノール１２０mlで処理し、１時間加熱還流し、エバポレートした。この操作を６回繰り返した。残渣を５０℃／１０ミリバールで乾燥して、粗中間体として、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルメタンスルホン酸塩２０．８gを褐色の残渣として得た。
ＩＲ（液膜）3350, 2982, 1715, 1252, 1097 cm-1; MS（電子衝撃）201 M
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製
還流冷却器、磁気撹拌器および不活性ガス供給器を備えた５０mlの丸底フラスコ中で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸一水和物１．９１g（１０．０mmol）をエタノール１９mlで懸濁し、０〜５℃に冷却し、塩化チオニル０．８０ml（１１．０mmol）でゆっくり（３分）処理した。次いで、亜硫酸ジエチル１．２８ml（１０．０mmol）を加え、混合物を３時間加熱還流し（気体混合物が発生した）、黒色反応混合物を２０〜２５℃に冷却した。黒色懸濁液に、酢酸エチル１９mlを３０分かけて滴下し、次いで、混合物を０〜５℃に冷却し、０〜５℃で１時間撹拌した。黒色懸濁液を濾過し、濾過ケーキを、エタノール６．５mlと酢酸エチル６．５mlの混合物を少しずつ用いて洗浄した。薄灰色結晶を４０℃／１０ミリバール／１時間で乾燥して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステル塩酸塩１．５７gを薄灰色結晶として得た。
ＩＲ（液膜）3559, 2918, 1711, 1250, 1095 cm-1; MS（イオンスプレー）: 202.3 (M+H), 224.3 (M+Na) m/z
融点: 分解２１５℃
（ｂ）（３ａＲ，７Ｒ，７ａＳ）−７−アミノ−２，２−ジエチル−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステルの調製
ディーン・スターク分離器、還流冷却器、温度計、磁気撹拌器および不活性ガス供給器を備えた２５mlの二口丸底フラスコ中で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルを３−ペンタノン９．０mlに懸濁し、メタンスルホン酸０．３２ml（４．９２mmol）を加え、混合物をディーン・スターク分離器を用いて２時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル９．０mlで希釈し、混合物を１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液９．０mlで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム約１gで乾燥し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル約９mlで洗浄し、合わせた濾液を４０℃／１０ミリバールで、ロータリーエバポレーターでエバポレートして、粗中間体として、（３ａＲ，７Ｒ，７ａＳ）−７−アミノ−２，２−ジエチル−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステル１．０５gを得た。
MS（イオンスプレー）: 270.3 M+H, 184.2 m/z
（ｃ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルの調製
温度計、磁気撹拌器および不活性ガス供給器を備えた２５０mlの二口丸底フラスコ中で、（３ａＲ，７Ｒ，７ａＳ）−７−アミノ−２，２−ジエチル−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステル１０．８０g（４０．１mmol）をジクロロメタン１１０mlに溶解し、−７０℃に冷却した。トリエチルシラン７．０ml（４４．１mmol）を−７０℃で加え、四塩化チタン４．８５ml（４４．１mmol）を−７０℃で反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を−２０℃〜−２５℃で１８時間撹拌し、次いで、トリエチルシラン１．０５ml（６．６mmol）を−２０℃〜−２５℃で加え、さらに−２０℃〜−２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ水酸化アンモニウム水溶液にゆっくり加えた。酢酸エチル１００mlを加え、混合物を濾過し、酢酸エチル２００mlで洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル１００mlで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム３００gで乾燥し、濾過し、酢酸エチル２００mlで洗浄し、４０℃／６００〜１０ミリバールで、ロータリーエバポレーターでエバポレートして、ベージュ色の油状体１２．０８gを粗生成物として得た。粗生成物の精製を、１％の濃アンモニア水含有酢酸エチルを溶出液として用いて、シリカカラムクロマトグラフィーで達成した。合わせた画分をロータリーエバポレーターでエバポレートし、乾燥して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステル５．１gを黄色を帯びた油状体として得た。
MS（イオンスプレー）: 272.3 (M+H), 299.4 (M+Na) m/z
（ｄ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アリルアミノ−４−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルの調製
ディーン・スタークトラップ、温度計、機械的撹拌器および不活性ガス供給器を備えた４ｌの四口丸底フラスコ中で、（ｃ）に従って得られた（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステル２７１．４gを、室温でアルゴン下に撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２７１０ml中に溶解した。赤色溶液をベンズアルデヒド１０２．１ml（ｄ＝１．０５、１．０１mol）で処理し、２時間加熱還流し、その間に水約９mlを分離した。３０分かけて、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１３５０mlを蒸留した。中間体を含む赤色溶液を０℃〜５℃に冷却し、トリエチルアミン１６７．３ml（ｄ＝０．７２６、１．１８mol）で処理した。次いで、塩化メタンスルホニル７７．７ml（ｄ＝１．４５２、０．９９mol）を、８５分かけて、０℃〜５℃の範囲の温度を維持しながら滴下すると、その間に、橙色の析出物が生成した。冷却せずに４５分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析は、中間体（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジリデン−アミノ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルが約１５％であることを示した。室温で、塩化メタンスルホニル７．８ml（ｄ＝１．４５２、０．０９mol）を滴下し、１０分間撹拌した後には、ＨＰＬＣ分析は、上記の中間体が約８％であることを示した。室温で、塩化メタンスルホニル７．８ml（ｄ＝１．４５２、０．０９mol）を滴下し、１５分間撹拌した後には、ＨＰＬＣ分析は、上記の中間体が１％未満であることを示した。橙色懸濁液を濾過し、黄橙色の濾過ケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３００mlで洗浄した。中間体（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジリデン−アミノ）−４−メシルオキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルを含む、合わせた濾液（１２９１g）をアリルアミン３００．５ml（ｄ＝０．７６，４．０mol）で処理し、透明な赤色溶液を、撹拌しながらアルゴン１バール下の３Ｌのオートクレーブ中で、４５分かけて１１０〜１１１℃に加熱し、次いで、この温度で３．５〜４．５バールの圧力で１５時間撹拌し、４５℃未満に１時間冷却した。赤色溶液を４８℃／６００〜１０ミリバールで、ロータリーエバポレーターでエバポレートし、残った赤色ゲル（５６６g）を、２Ｎ塩酸１０００mlと酢酸エチル１０００mlの二相混合物中に、強く撹拌しながら溶解した。有機相を２Ｎ塩酸１０００mlで抽出し、合わせた水層を酢酸エチル５００mlで洗浄し、１０℃に冷却し、１０℃〜２０℃の範囲の温度を維持しながら、ｐＨ＝１０．１に到達するまで、５０％水酸化ナトリウム水溶液約２５６mlで、撹拌しながら処理した。有機相を分離し、水相をまず１０００ml、次いで５００ml、合計１５００mlのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物を、４８℃／３４０〜１０ミリバールで、ロータリーエバポレーターでエバポレートして、粗（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アリルアミノ−４−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステル（２７７．９g）を赤褐色油状体として得た。
ＩＲ（液膜）2966, 1715, 1463,1244,1090 cm-1; MS（EI, 70eV）310 (M), 222, 136, 98 m/z
（ｅ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アリルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルの調製
温度計、機械的撹拌器、クライゼン冷却器および不活性ガス供給器を備えた４ｌの四口丸底フラスコ中で、（ｄ）に従って得られた（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アリルアミノ−４−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルを、アルゴン下に撹拌しながら室温で、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２８００mlに溶解した。赤色溶液から、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１４００mlを蒸留した。再度、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１４００mlを加え、次いで留去した。赤色溶液を０〜５℃に冷却し、酢酸５１２ml（９．０mol）で処理すると、温度は約２３℃に上がった。０℃〜５℃に冷却後、メタンスルホン酸５８．１ml（ｄ＝１．４８２，０．９０mol）を２７分かけて滴下し、続いて、無水酢酸８４．７ml（ｄ＝１．０８、０．９０mol）を、０℃〜５℃の範囲の温度を保ちながら、４０分かけて滴下した。褐色の反応混合物を、冷却せずに１４時間撹拌し、次いで、激しく撹拌しながら水（脱イオンしたもの）１４００mlで３０分間処理し、褐色の有機相を１Ｍメタンスルホン酸水溶液４５０mlで抽出した。合わせた水相（ｐＨ＝１．６）を撹拌しながら、１０〜２５℃の範囲の温度を保ちながら、５０％水酸化カリウム水溶液６９４mlで、ｐＨ＝１０．０に到達するまで、処理した。褐色の濁った混合物を、まず１０００ml、次いで４００ml、合計で１４００mlのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を活性炭３２g上で撹拌し、濾過した。濾過ケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル約２００mlで洗浄し、合わせた濾液を、４７℃／３８０〜１０ミリバールで、ロータリーエバポレーターでエバポレートして、赤褐色の不定形の結晶２８５．４gを得た。それを、撹拌しながら、５０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５７０mlとｎ−ヘキサン２８５mlの混合物に溶解した。褐色の溶液を、撹拌しながら４５分で、−２０℃〜−２５℃に冷却して、５時間撹拌すると、褐色の結晶が析出した。懸濁液を、予め冷却した（−２０℃）グラスフィルターロートで濾過し、濾過ケーキを、予め冷却した（−２０℃）ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２８５mlとｎ−ヘキサン１４３mlの混合物で洗浄し、ロータリーエバポレーターで４８℃＜１０ミリバールで乾燥して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アリルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステル２００．３３g（８３％）を得た。融点１００．２℃〜１０４．２℃。
（ｆ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルの調製
温度計、機械的撹拌器、還流冷却器および不活性ガス供給器を備えた４ｌの四口丸底フラスコ中で、（ｄ）に従って得られた（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アリルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルおよびエタノールアミン３０．０ml（ｄ＝１．０１５、０．５４mol）を、室温でエタノール８８０mlに溶解し、１０％パラジウム／活性炭１７．６gで処理した。黒色懸濁液を３時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをエタノール１００mlで洗浄し、合わせた濾液を、５０℃／＜２０ミリバールで、ロータリーエバポレーターでエバポレートした。褐色の油状残渣（２０７．３g）を２Ｎ塩酸６００mlで処理し、褐色溶液を、５０℃／７５ミリバールで５分間、ロータリーエバポレーターで蒸留した。溶液を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル６００mlで洗浄し、撹拌および冷却しながら、室温未満の温度に保って、ｐＨ＝９〜１０に到達して褐色乳濁液が生成するまで、２５％アンモニア水約１１０mlで処理した。乳濁液を酢酸エチル６００mlで三回、合計１８００mlで抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム約２００gで乾燥し、濾過した。濾過ケーキを、酢酸エチル約２００mlで洗浄し、合わせた濾液を、５０℃／＜２０ミリバールで、ロータリーエバポレーターでエバポレートして、褐色油状体１５８．６gを得、これをエタノール６５０mlに溶解した。褐色溶液を、撹拌しながら、エタノール２５００ml中の８５％オルトリン酸５７．６０g（ｄ＝１．７１、０．５０mol）の熱溶液（５０℃）に１分間で加えた。得られた溶液を１時間で２２℃に冷却した。４０℃で、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルの種結晶（約１０mg）を加えると、結晶化が始まった。ベージュ色の懸濁液を、２時間かけて、−２０℃〜−２５℃に冷却し、この温度で５時間撹拌した。懸濁液を、予め冷却した（−２０℃）グラスフィルターロートで２時間濾過した。濾過ケーキを、まず、予め−２５℃に冷却したエタノール２００mlで洗浄し、次いで、８５０mlで２回、合計で１７００mlのアセトン、さらに、１０００mlで２回、合計で２０００mlのｎ−ヘキサンで洗浄し、その後、５０℃／２０ミリバールで３時間乾燥して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステル１２４．９g（７０％）を白色結晶として得た。融点２０５〜２０７℃、分解。
実施例２
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸からの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−１−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルの調製
工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）および（ｆ）は、実施例１で上記したとおりに行った。
工程（ｄ）、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルからの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アリルアミノ−４−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルの調製は、下記のように行った。
温度計、機械的撹拌器および不活性ガス供給器を備えた５００mlの金属製反応器を有するオートクレーブに、アルゴン下、（ｂ）に従って得られた（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステル４０．７０g（０．１２mol）およびギ酸エチル２００．０mlを入れ、溶液を撹拌しながら、４〜５バールで、３５分かけて１００℃に加熱し、この温度で６時間保ち、次いで、室温に冷却した。赤色溶液を、トルエン１５０mlで２回、合計３００mlで処理およびエバポレートし、４５℃／３００〜１５ミリバールでエバポレートして、粗中間体として、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステル４６．２４gを、赤色油状体として得た。
ＩＲ（液膜）：2967, 1715, 1385, 1247, 1100 cm-1; MS（電子スプレー）: 300 (M+H+), 270 (M-COH), 253, 212, 138 m/z
還流冷却器、温度計、機械的撹拌器および不活性ガス供給器を備えた１ｌの四口丸底フラスコ中で、上記の粗中間体４６．２４g（０．１５mol）を、酢酸エチル４６０mlおよびトリエチルアミン２３．７ml（ｄ＝０．７２６、０．１７mol）に溶解した。橙色溶液を０℃〜５℃に冷却し、３０分かけて、塩化メタンスルホニル１３．２ml（ｄ＝１．４５２、０．１７mol）で滴下処理すると、その間に、白色析出物が生じた。冷却せずに６０分間撹拌した後、懸濁液は室温になった。室温で４５分後、白色懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル４５mlで洗浄した。合わせた濾液を、１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液１１６mlで洗浄し、硫酸ナトリウム１３０gで乾燥し、濾過し、４５℃／１８０＞１０ミリバールで、ロータリーエバポレーターでエバポレートして、粗中間体として、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ホルミルアミノ−４−メタンスルホニルオキシ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステル５８．３９gを、橙赤色油状体として得た。
ＩＲ（液膜）：2967, 1715, 1358, 1177, 968 cm-1; MS（EI, 70eV）: 377 (M), 290, 244, 148, 96 m/z
還流冷却器、温度計、機械的撹拌器および不活性ガス供給器を備えた１ｌの四口丸底フラスコ中で、上記の粗中間体５８．３９gを、エタノール２９０mlに溶解した。橙色溶液を、メタンスルホン酸１０．７ml（ｄ＝１．４８２、０．１７mol）で処理し、１６０分間加熱還流した。赤褐色の反応物を、４５℃／１９０〜３０ミリバールで、ロータリーエバポレーターでエバポレートし、残った赤褐色の油状体を脱イオン水２６０mlで処理し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２６０mlで洗浄した。有機相を、脱イオン水５２mlで抽出し、合わせた水相（ｐＨ＝１．３）を０℃〜５℃に冷却し、ｐＨ＝９．４に到達するまで温度を１０℃未満に保ちながら５０％水酸化カリウム水溶液１３．７mlで処理すると、ベージュ色の乳濁液が生じた。ｐＨ６．６で、酢酸エチル２６０mlを加えた。水層を酢酸エチル７０mlで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム１６０gで乾燥し、濾過し、４５℃／１９０〜２０ミリバールで、ロータリーエバポレーターでエバポレートして、粗中間体として、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−４−メタンスルホニルオキシ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステル４５．６６gを、赤色油状体として得た。
ＩＲ（液膜）：1720, 1362, 1250, 1170, 1070 cm-1; MS（電子スプレー）: 350 (M+H+), 290.3, 262.1, 202.2, 184.3 m/z
温度計、機械的撹拌器および不活性ガス供給器を備えた５００mlのガラス製反応器を有するオートクレーブに、アルゴン下、上記の粗中間体４５．６６g（０．１３mol）およびアリルアミン２９．５ml（ｄ＝０．７６、０．３９mol）および酢酸エチル２５０mlの赤色溶液を入れた。混合物を撹拌しながら、アルゴン１バール下に、４５分かけて１１１℃〜１１２℃に加熱し、この温度で約３．５バール下に６時間保ち、次いで、５０分かけて室温に冷却した。橙色懸濁液を、１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液２３０mlと共に２０分間激しく撹拌した。赤褐色の有機相を硫酸ナトリウム１００gで乾燥し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル約５０mlで洗浄し、合わせた濾液を、４５℃／１６０〜１０ミリバールで、ロータリーエバポレーターでエバポレートして、粗中間体として、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アリルアミノ−４−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステル４１．８０gを、赤色油状体として得た。
ＩＲ（液膜）：3441, 1707, 1462, 1262, 1063 cm-1; MS（電子スプレー）: 311.2 (M+,H+), 297.2, 266.3, 245.8, 223.2 m/z

Claims (22)

  1. 式Ｉ
    Figure 2008511568
    （式中、Ｒ1、Ｒ1'は互いに独立に、Ｈまたはアルキル基であり、Ｒ2は、アルキル基であり、Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立に、Ｈまたはアルカノイルであるが、ただし、Ｒ3とＲ4とが両方ともＨであることはない）の４，５−ジアミノシキミ酸誘導体および薬学的に許容しうるその付加塩の製造方法であって、
    工程ａ）で、式II
    Figure 2008511568
    の５−アミノシキミ酸をＲ2ＯＨでエステル化して、式III
    Figure 2008511568
    （式中、Ｒ2は、上記のとおりである）の化合物を形成し、
    工程ｂ）で、式IIIの化合物をアルカノンと反応させて、式IV
    Figure 2008511568
    （式中、Ｒ1、Ｒ1'およびＲ2は上記のとおりである）のケタールを形成し、
    工程ｃ）で、還元的ケタール開裂を遂行して、式Ｖ
    Figure 2008511568
    （式中、Ｒ1、Ｒ1'およびＲ2は上記のとおりである）の化合物を形成し、
    工程ｄ）で、式Ｖのアミノアルコールを式VI
    Figure 2008511568
    （式中、Ｒ1、Ｒ1'およびＲ2は上記のとおりであり、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立に、Ｈまたはアミノ保護基であるが、ただし、Ｒ5とＲ6とが両方ともＨであることはない）のジアミノ化合物に変換し、
    工程ｅ）で、式VIの化合物の遊離アミノ官能性をアシル化して、式VII
    Figure 2008511568
    （式中、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記のとおりである）のアシル化化合物を形成し、さらに、
    工程ｆ）で、式VIIの化合物を式Ｉの化合物に還元し、必要に応じて、薬学的に許容しうる付加塩を形成する、
    ことを特徴とする製造方法。
  2. Ｒ1、Ｒ1'およびＲ2がエチルであり、Ｒ3がアセチルであり、Ｒ4がＨであることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
  3. Ｒ5がアリルであり、Ｒ6がＨであることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
  4. 工程ａ）が、６０℃〜１５０℃の温度で、強酸の存在下にアルコール中で行われることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
  5. アルコールがエタノールであり、強酸が塩酸またはメタンスルホン酸であり、温度が７０℃〜９０℃であることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
  6. 工程ｂ）が、５０℃〜１５０℃の温度で、強酸の存在下にアルカノンを用いて行われることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
  7. アルカノンが３−ペンタノンであり、強酸が塩酸またはメタンスルホン酸であり、温度が８０℃〜１２０℃であることを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
  8. 工程ｃ）が、−７０℃〜−２０℃の温度で、ケタール開裂試薬を用いて不活性有機溶媒中で行われることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
  9. 不活性有機溶媒がジクロロメタンであり、ケタール開裂試薬がトリエチルシラン／四塩化チタンであり、温度が−２５℃〜−２０℃であることを特徴とする、請求項８に記載の製造方法。
  10. 工程ｄ）が、
    ｄ１）アミノ基の置換基を、工程ｃ）で得られた式Ｖの２−アミノアルコールに導入する工程、
    ｄ２）ヒドロキシ基を脱離基に変換する工程、および
    ｄ３）アミノ基の置換基を開裂させ、式Ｒ5ＮＨＲ6（式中、Ｒ5およびＲ6は上記のとおりである）のアミンを用いて反応生成物を式VIの１，２−ジアミノ化合物に変換する工程、
    を含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
  11. 工程ｄ１）の置換アミノ基が、式Ｖの２−アミノアルコールをカルボニル基含有化合物と反応させることにより形成されるシッフ塩基または式Ｖの２−アミノアルコールをアシル化剤と反応させることにより形成されるアシル基であることを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法。
  12. シッフ塩基がベンズアルデヒドを用いて形成されることを特徴とする、請求項１１に記載の製造方法。
  13. 工程ｄ２）が、ヒドロキシ基のスルホン酸エステルへの変換を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法。
  14. 工程ｄ２）が、ヒドロキシ基のメタンスルホン酸エステルへの変換を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法。
  15. 工程ｄ３）で使用される式Ｒ5ＮＨＲ6のアミンが、アリルアミン、ジアリルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミンまたはトリメチルシリルアミンであることを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法。
  16. 式Ｒ5ＮＨＲ6のアミンが、アリルアミンであることを特徴とする、請求項１５に記載の製造方法。
  17. 工程ｅ）が、１位の遊離アミノ官能性のアシル化を含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
  18. 工程ｆ）の反応が、金属触媒の存在下になされる異性化／加水分解であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
  19. 金属触媒がＰｄ／Ｃ触媒であることを特徴とする、請求項１８に記載の製造方法。
  20. 一級アミンがさらに添加されることを特徴とする、請求項１８または１９に記載の製造方法。
  21. 一級アミンがエタノールアミンであることを特徴とする、請求項２０に記載の製造方法。
  22. 上記に記載の発明。
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