KR100859902B1 - 4,5-다이아미노 망초산의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 4,5-다이아미노 망초산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가염의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007017223646-pct00016
상기 식에서,
R1 및 R1'는 서로 독립적으로 H 또는 알킬이고,
R2는 알킬이고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 알카노일이되, R3 및 R4 둘다가 H는 아니다.
화학식 I의 4,5-다이아미노 망초산 유도체, 특히 (3R,4R,5S)-5-아미노-4-아세틸아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-사이클로헥스-1-엔-카복실산 에틸 에스터 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가염은 바이러스의 뉴라미니다아제의 강력한 저해제이다.

Description

4,5-다이아미노 망초산의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4,5-DIAMINO SHIKIMIC ACID}
본 발명은 하기 화학식 I의 4,5-다이아미노 망초산(shikimic acid) 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007017223646-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R1'는 서로 독립적으로 H 또는 알킬이고,
R2는 알킬이고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 알카노일이되, R3 및 R4 둘다가 H는 아니다.
화학식 I의 4,5-다이아미노 망초산 유도체, 특히 (3R,4R,5S)-5-아미노-4-아세틸아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-사이클로헥스-1-엔-카복실산 에틸 에스터 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가염은 바이러스의 뉴라미니다아제(neuraminidase)의 강력한 저해제이다(로흐로프(J. C. Rohloff) 등의 문헌[J. Org. Chem. 63, 1998, 4545-4550]; 및 국제특허출원 공개 제WO 98/07685호 참조).
본 발명의 근간이 되는 문제점은 쉽게 수득가능한 출발 물질인 5-아미노-망초산으로부터 4,5-다이아미노 망초산 유도체를 양호한 질 및 수율로 제조하는 신규 방법을 제공하는 것이다. 5-아미노-망초산은 생명공학 공정, 예컨대 유전자 조작, 발효 등으로부터 쉽게 수득될 수 있다(지안타오 구오(Jiantao Guo) 및 프로스트(J. W. Frost)의 문헌[Organic Letters, Vol. 6, No. 10, 2004, 1585-1588] 참조).
이러한 문제는, 본 발명에 따라, 하기 반응식 1에 표시된 바와 같이 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 의해 해결된다.
Figure 112007017223646-pct00002
상기 신규 방법은 선행 기술로부터 공지된 방법(로흐로프 등의 문헌[J. Org. Chem. 63, 1998, 4545-4550]; 및 국제특허출원 공개 제WO 98/07685호)과 비교하여 화학식 I의 4,5-다이아미노 망초산 유도체를 수득하기 위해 보다 적은 단계를 포함한다는 이점을 갖는다.
신규 방법은
단계 a)에서 하기 화학식 II의 5-아미노 망초산을 R2OH로 에스터화하여 하기 화학식 III의 화합물을 형성하고,
단계 b)에서 화학식 III의 화합물을 알카논과 반응시켜 하기 화학식 IV의 케탈을 형성하고,
단계 c)에서 환원성 케탈 개방을 수행하여 하기 화학식 V의 아미노알코올 화합물을 형성하고,
단계 d)에서 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 다이아미노 화합물로 변형시키고,
단계 e)에서 화학식 VI의 화합물의 유리 아미노 작용기를 아실화하여 하기 화학식 VII의 아실화 화합물을 형성하고,
단계 f)에서 화학식 VII의 화합물을 화학식 I의 화합물로 환원시키고, 필요할 경우 약학적으로 허용가능한 부가염을 형성함
을 특징으로 한다:
Figure 112007017223646-pct00003
Figure 112007017223646-pct00004
Figure 112007017223646-pct00005
Figure 112007017223646-pct00006
Figure 112007017223646-pct00007
Figure 112007017223646-pct00008
상기 식에서,
R1, R1', R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 아미노 보호기이되, R5 및 R6 둘다가 H는 아니다.
"알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 20, 적절하게는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 이러한 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로 필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 이의 이성체, 헥실 및 이의 이성체, 헵틸 및 이의 이성체, 옥틸 및 이의 이성체, 노닐 및 이의 이성체, 데실 및 이의 이성체, 운데실 및 이의 이성체, 및 도데실 및 이의 이성체이다.
이러한 알킬 기는, 예를 들면 국제특허출원 공개 제WO 98/07685호에 정의된 바와 같이 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 적합한 치환기는 C1-6 알킬(상기 정의된 바와 같음), C1-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, F, Cl, Br 및 I이다.
R1 및 R1'에서 알킬이라는 용어는 탄소수 1 내지 20, 적절하게는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다.
R1에 대한 바람직한 의미는 에틸이고, R1'에 대한 바람직한 의미는 에틸이다.
R2는 상기 예시된 바와 같은 탄소수 1 내지 12, 적절하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이다.
R2에 대한 바람직한 의미는 에틸이다.
R3 및 R4는 알카노일 기, 보다 바람직하게는 C1-6 알카노일, 예컨대 헥사노일, 펜타노일, 부타노일(부티릴), 프로파노일(프로피오닐), 에타노일(아세틸) 및 메타노일(포밀)의 의미를 갖는다.
R3에 대한 바람직한 의미는 아세틸이고, R4에 대한 바람직한 의미는 H이다.
"아미노 보호기"라는 용어는 당분야에 통상적으로 사용되고 공지되어 있는 임의의 보호기를 지칭한다. 이들은, 예를 들면 테오도라 더블유. 그린(Theodora W. Greene) 등의 문헌["유기 화학에서의 보호기(Protective Groups in Organic Chemistry)", John Wiley & Sons Inc., New York, 1991, p.315-385]에 기재되어 있다. 또한 적합한 아미노 보호기는, 예를 들면 국제특허출원 공개 제WO 98/07685호에 제시되어 있다.
R5 및 R6에 대한 바람직한 아미노 보호기는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 선택적으로 치환된 벤질 또는 3치환된 실릴 메틸 또는 헤테로사이클릴 메틸이다.
탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐은 바람직하게는 알릴 또는 이의 유사체, 예컨대 알릴, 또는 1개의 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 아릴 기에 의해 α-, β-, 또는 γ-탄소 상에서 치환된 알릴 기이다. 적합한 예는 2-메틸알릴, 3,3-다이메틸알릴, 2-페닐알릴, 또는 3-메틸알릴이다.
R5 및 R6에 대한 바람직한 의미는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐이다. 적합한 예는 알릴, 다이알릴 또는 2-메틸알릴이다.
R5에 대한 가장 바람직한 의미는 알릴이고, R6에 대한 가장 바람직한 의미는 H이다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이라는 용어는 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세 트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 등에 의한 염을 포함한다.
염 형성은 자체로 공지되고 당업자에게 익숙한 방법에 의해 수행된다. 무기산에 의한 염, 뿐만 아니라 유기산에 의한 염이 고려된다. 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 시트르산염, 아세트산염, 말레산염, 석신산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등이 이러한 염의 예이다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 -20℃ 내지 60℃의 온도에서 바람직하게는 에탄올성 용액 중에서 형성될 수 있는 인산에 의한 1:1 염이다.
단계 a)
단계 a)는 화학식 II의 (3R,4S,5R)-5-아미노-3,4-다이하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산을 화학식 R2OH의 알코올로 에스터화함을 포함한다.
전형적으로, 이 반응은 강산, 예컨대 에탄올 중의 염화수소, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 등, 바람직하게는 에탄올 중의 염화수소 또는 메탄설폰산의 존재 하에 알코올, 바람직하게는 에탄올 중에서 수행된다.
반응 온도는 사용되는 알코올에 따라 주로 달라지고, 일반적으로 60℃ 내지 150℃이고, 바람직하게는 70℃ 내지 100℃이다.
반응은 일반적으로 1시간 내지 10시간 후, 바람직하게는 3시간 내지 7시간 후에 종료된다.
단계 b)
단계 b)는 화학식 III의 화합물을 알카논과 반응시킴을 포함한다.
전형적으로, 이 반응은 화학식 III의 화합물, 알카논, 예컨대 C1-12 알카논, 바람직하게는 3-펜타논, 및 강산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등, 바람직하게는 메탄설폰산의 현탁액에서 수행된다.
반응 온도는 전형적으로 50℃ 내지 150℃, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃이다.
반응 시간은 일반적으로 1시간 내지 5시간, 바람직하게는 1.5시간 내지 2.5시간이다.
이후, 반응 혼합물은 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 진행될 수 있다. 적절하게는, 반응 혼합물은 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 다이아이소프로필에터, 3급-부틸 메틸 에터, 아세토나이트릴, 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 희석하고, 염기성 수용액, 예컨대 수산화암모늄 수용액, 탄산나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액, 인산수소칼륨 수용액, 인산수소나트륨 수용액 또는 아민 수용액, 예컨대 메틸아민 수용액 또는 에틸아민 수용액, 바람직하게는 탄산수소나트륨 수용액으로 추출한다.
단계 c)
단계 c)의 반응은 전형적으로 불활성 유기 용매, 예컨대 트라이클로로메탄 또는 다이클로로메탄에서 수행된다.
케탈 개방 시약, 예컨대 보란-메틸 설파이드 착체/트라이메틸실릴트라이플루오로메탄설포네이트 또는 트라이에틸실란/사염화티탄을 -70℃ 내지 -20℃의 온도에서 반응 혼합물에 첨가한다.
반응 온도는 전형적으로 -70℃ 내지 -20℃, 바람직하게는 -25℃ 내지 -20℃이다.
반응은 일반적으로 10시간 내지 30시간 후, 바람직하게는 24시간 후에 종료된다.
이후, 반응 혼합물은 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 진행될 수 있다. 적절하게는, 반응 혼합물은 염기성 수용액, 예컨대 수산화암모늄 수용액, 탄산나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액, 인산수소칼륨 수용액, 인산수소나트륨 수용액 또는 아민 수용액, 예컨대 메틸아민 수용액 또는 에틸아민 수용액, 바람직하게는 수산화암모늄 수용액으로 세척하고, 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 다이아이소프로필에터, 3급-부틸 메틸 에터, 아세토나이트릴, 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 추출한다.
단계 d)
단계 d)는, d1) 아미노 기의 치환기를 단계 c)에서 수득된 화학식 V의 2-아미노알코올 내로 도입하는 단계, d2) 하이드록시 기를 이탈기로 변형시키는 단계, 및 d3) 아미노 기의 치환기를 분리하고, 화학식 R5NHR6(R5 및 R6은 상기와 같음)의 아민을 사용하여 반응 생성물을 화학식 VI의 1,2-다이아미노 화합물로 변형시키는 단계를 포함한다.
단계 d1 )
소위 "시프 염기(Schiff base)"로 지칭되는, 이민을 형성하는 카보닐 기 보유 화합물에 의한 아미노 기의 전환이 특히 흥미롭다.
시프 염기의 형성은 유리 아미노 기를 화학식 V의 2-아미노알코올의 치환된 아미노 기로 전환시키는 바람직한 방법이다.
시프 염기를 형성하기에 적합한 카보닐 화합물은 알데하이드 또는 케톤이다. 알데하이드와 케톤 둘다는 지방족, 지환족 또는 방향족일 수 있고, 바람직하게는 방향족이다.
적합한 지방족 알데하이드의 예는 프로피온알데하이드, 2-메틸펜텐알, 2-에틸부티르알데하이드, 피브알데하이드, 에틸 글리옥실레이트 및 클로랄이다. 지환족 알데하이드의 예는 사이클로프로판 카브알데하이드이다. 적합한 방향족 알데하이드의 예는 푸르퓨랄, 2-피리딘카복실알데하이드, 4-메톡시벤즈알데하이드, 3-나이트로벤즈알데하이드, 벤즈알데하이드 설포네이트, 푸르퓨랄 설포네이트, 및 벤즈알데하이드이다. 특히 흥미로운 방향족 알데하이드는 벤즈알데하이드이다.
적합한 지방족 케톤은 1,1-다이메톡시아세톤 및 1,1-다이에톡시아세톤이다. 적합한 지환족 케톤은 사이클로펜타논, 사이클로헥사논, 사이클로헵타논, 2-에틸 사이클로헥사논 및 2-메틸-사이클로펜타논이다. 방향족 케톤의 예는 아세토페논이다.
바람직한 카보닐 보유 화합물은 벤즈알데하이드이다.
카보닐 보유 화합물은 화학식 IV의 2-아미노알코올에 대하여 1.0당량 내지 1.50당량, 바람직하게는 1.10당량 내지 1.40당량의 양으로 사용되는 것이 적절하다.
시프 염기의 형성은 양성자성 또는 비양성자성 용매 중에서 수행되는 것이 유리하고, 비양성자성 용매 중에서 수행되는 것이 바람직하다.
적합한 비양성자성 용매는, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 3급-부틸 메틸 에터, 다이아이소프로필에터, 아이소프로필아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 아세토나이트릴, 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 다이메틸폼아마이드, N-메틸폼아마이드 및 다이메틸설폭사이드이다. 바람직한 비양성자성 용매는 3급-부틸 메틸 에터이다.
형성된 물은 일반적으로 공비 증류에 의해 제거된다.
시프 염기의 형성은 30℃ 내지 180℃의 온도에서 수행되는 것이 유리하고, 바람직하게는 60℃ 내지 140℃이다.
단계 d2)
단계 d2)는 하이드록시 기를 이탈기로 변형시켜 O-치환된 2-아미노알코올을 형성함을 포함한다.
이러한 변형을 수행하기 위한 화합물 및 방법은 당분야에 공지되어 있고, 예를 들면 문헌["Advanced Organic Chemistry", ed. March J., John Wiley & Sons, New York, 1992, 353-357]에 기재되어 있다.
바람직하게는 하이드록시 기가 설폰산 에스터로 변형됨이 밝혀졌다.
설폰산 에스터를 형성하기 위해 통상 사용되는 제제는, 예를 들면 하기 설폰산의 무수물 또는 할로겐화물이다: 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, p-나이트로벤젠설폰산, p-브로모벤젠설폰산 또는 트라이플루오로메탄설폰산.
바람직한 설포닐화제는 메탄설폰산의 무수물 또는 할로겐화물, 예컨대 메탄 설포닐클로라이드이다.
설포닐화제는 화학식 V의 2-아미노알코올의 1당량에 대하여 1.0당량 내지 2.0당량의 양으로 첨가되는 것이 적절하다.
일반적으로, 단계 d2)에서의 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 이전 단계 d1)에서 사용된 용매와 동일한 용매 중에서, -20℃ 내지 100℃의 반응 온도 하에 수행된다.
단계 d3 )
단계 d3)은 아미노 기의 치환기를 분리시키고, 화학식 R5NHR6(여기서, R5 및 R6은 상기와 같음)의 아민을 사용하여 반응 생성물을 화학식 VI의 1,2-다이아미노 화합물로 변형시킴을 포함한다.
단계 d3)에서의 반응 과정 및 개개의 반응 조건은 단계 d2)에서의 아미노 기의 보호 종류에 따라 주로 달라진다.
시프 염기의 경우, 변형은 화학식 R5NHR6의 아민에 의해 직접 수행되고, 아 실 기의 경우, 화학식 R5NHR6의 아민에 의한 변형 이전에 먼저 아실제거 처리가 수행되어야 한다.
"아실"이라는 용어는 알카노일, 바람직하게는 저급 알카노일, 알콕시-카보닐, 바람직하게는 저급 알콕시-카보닐, 아릴옥시-카보닐 또는 아로일, 예컨대 벤조일을 의미한다.
시프 염기의 경우, 화학식 R5NHR6의 아민은 화학식 V의 2-아미노알코올의 1당량에 대하여 2당량 이상, 바람직하게는 2.0당량 내지 5.0당량, 보다 바람직하게는 2.5당량 내지 4.0당량의 양으로 사용된다.
반응 단계 d3)에서 사용되는 용매는 일반적으로 이전 단계 d2)에서와 동일하다. 따라서, 양성자성 또는 비양성자성 용매, 바람직하게는 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 3급-부틸 메틸 에터, 다이아이소프로필에터, 아이소프로필아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 아세토나이트릴, 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 다이메틸폼아마이드, N-메틸폼아마이드 및 다이메틸설폭사이드가 사용될 수 있다. 바람직한 용매는 3급-부틸 메틸 에터이다.
시프 염기의 경우, 전환은 60℃ 내지 170℃의 온도에서 수행되는 것이 유리하고, 바람직하게는 90℃ 내지 130℃이며, 정상 압력 내지 10bar를 적용한다.
치환된 아미노 기가 아실인 경우, 화학식 R5NHR6의 아민에 의한 처리 이전에, 상기 언급된 바와 같이 아실제거가 수행되어야 한다.
아실제거는 산성 조건 하에, 예를 들면 황산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰 산을 사용하여 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올, 바람직하게는 에탄올 중에서 용이하게 수행될 수 있다.
이로써, O-치환된 2-아미노알코올의 설포네이트 또는 설페이트 염이 각각 형성된다.
이 단계에서 사용되는 화학식 R5NHR6의 아민은 알릴아민, 다이알릴아민, 벤질아민, 다이벤질아민 또는 트라이메틸실릴아민이다.
화학식 R5NHR6의 아민은 화학식 V의 2-아미노알코올의 1당량에 대하여 1.0당량 내지 5.0당량의 양으로 사용되는 것이 적합하고, 바람직하게는 2.0당량 내지 4.0당량의 양으로 사용된다.
용매의 선택은 시프 염기의 전환을 위한 용매와 거의 동일하고, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 3급-부틸 메틸 에터이다.
반응 온도는 60℃ 내지 170℃, 바람직하게는 90℃ 내지 130℃ 사이에서 선택되고, 압력은 정상 압력 내지 10bar 사이에서 선택된다.
시프 염기가 사용될 경우, 단계 d)는 중간체를 단리하지 않고 1-용기(pot) 합성으로 효율적으로 수행될 수 있다.
단계 e)
단계 e)는 위치 1에서 유리 아미노 작용기를 아실화하여 화학식 VII의 아실화 1,2-다이아미노 화합물을 형성함을 포함한다.
아실화는 강산 조건 하에 당분야에 공지된 아실화제를 사용함으로써 수행할 수 있다. 아실화제는 지방족 또는 방향족 카복실산, 또는 이의 활성화된 유도체, 예컨대 아실 할라이드, 카복실산 에스터 또는 카복실산 무수물일 수 있다. 적합한 아실화제는 바람직하게는 아세틸화제, 예컨대 아세틸클로라이드, 트라이플루오로아세틸클로라이드 또는 아세트산 무수물이다. 적합한 방향족 아실화제는 벤조일클로라이드이다. 적합하게 사용되는 강산은, 예를 들면 메탄설폰산과 아세트산의 혼합물 또는 황산과 아세트산의 혼합물이다.
그러나, 아실화는 비산성 조건 하에, 예를 들면 N-아세틸 이미다졸 또는 N-아세틸-N-메톡시 아세트아마이드를 사용하여 수행할 수도 있다.
그러나, 아실화는 산성 조건 하에 0.5당량 내지 2.0당량의 아세트산 무수물, 1당량 내지 15.0당량의 아세트산 및 0당량 내지 2.0당량의 메탄설폰산의 혼합물을 사용하여 에틸 아세테이트 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
불활성 용매, 예컨대 3급-부틸 메틸 에터를 첨가할 수 있지만, 임의의 용매를 첨가하지 않고 반응을 수행하는 것도 가능하다.
온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃ 중에서 선택된다.
단계 f)
단계 f)는 아미노 기를 이탈시키고, 필요할 경우 생성된 화학식 I의 1,2-다이아미노 화합물을 약학적으로 허용가능한 부가염으로 변형시킴을 포함한다.
단계 f)의 이성화/가수분해는 적합한 금속 촉매, 적절하게는 귀금속 촉매, 예컨대 Pt, Pd 또는 Rh(이는 불활성 지지체, 예컨대 목탄 또는 알루미나 상에 담지되거나, 착체화된 형태임)의 존재 하에 수행한다. 바람직한 촉매는 5 내지 10%의 탄소상 팔라듐(Pd/C)이다.
촉매는 화학식 V의 2-아미노알코올에 대하여 2중량%내지 30중량%의 양으로 사용되는 것이 적합하고, 바람직하게는 5중량% 내지 20중량%의 양으로 사용된다.
이성화/가수분해는 수성 용매 중에서 수행하는 것이 유리하다. 용매 자체는 양성자성 또는 비양성자성일 수 있다. 적합한 양성자성 용매는, 예를 들면 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올이다. 적합한 비양성자성 용매는, 예를 들면 아세토나이트릴 또는 다이옥산이다.
반응 온도는 바람직하게는 20℃ 내지 150℃ 중에서 선택된다.
이성화/가수분해는 1차 아민의 존재 하에 수행하는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다.
적합하게 사용되는 1차 아민은 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 또는 앞서 언급된 이들 1차 아민의 적합한 유도체이다. 특히 흥미로운 1차 아민은 에탄올아민이다.
1차 아민은 화학식 V의 2-아미노알코올에 대하여 1.0당량 내지 1.25당량의 양으로 사용되는 것이 적합하고, 바람직하게는 1.05당량 내지 1.15당량의 양으로 사용된다.
일반적으로, 화학식 I의 1,2-다이아미노 화합물은, 예를 들면 증발 및 결정화에 의해 단리될 수 있지만, 이는 바람직하게는, 예를 들면 에탄올성 용액에서 유지된 후, 추가로 로흐로프 등의 문헌[J. Org. Chem.,1998, 63, 4545-4550], 및 국제특허출원 공개 제WO 98/07685호에 기재된 방법의 수행에 의해 약학적으로 허용가 능한 부가염으로 변형된다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 인산에 의한 1:1 염이고, 이는 50℃ 내지 -20℃의 온도에서 바람직하게는 에탄올성 용액에서 형성될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 이를 보다 상세히 예시할 것이다.
실시예 1
(3R,4S,5R)-5-아미노-3,4-다이하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산으로부터 (3R,4R,5S)-5-아미노-4-아세틸아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-사이클로헥스-1-엔-카복실산 에틸 에스터의 제조
(a). (3R,4S,5R)-5-아미노-3,4-다이하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터의 제조
(3R,4S,5R)-5-아미노-3,4- 다이하이드록시 - 사이클로헥스 -1-엔 카복실산 에틸 에스터 메탄설폰산의 제조
환류 응축기, 자기 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 500㎖의 환저 플라스크에서, 13.7g(70.0 밀리몰)의 (3R,4S,5R)-5-아미노-3,4-다이하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산을 120㎖의 에탄올에 현탁시키고, 4.50㎖(70.0 밀리몰)의 메탄설폰산으로 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시키고, 반응 혼합물을 약 30℃로 냉각시키고, 40℃ 및 60mbar 하에 회전 증발기에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 120㎖의 에탄올로 다시 처리하고, 1시간 동안 가열 환류시키고 증발시켰 다. 이 과정을 6회 반복하였다. 잔류물을 50℃및 10mbar에서 건조시켜 20.8g의 조질의 중간체, 즉 (3R,4S,5R)-5-아미노-3,4-다이하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터 메탄설포네이트를 갈색 잔류물로서 수득하였다.
IR(필름) 3350, 2982, 1715, 1252, 1097 cm-1; MS(전자 충격) 201 M
(3R,4S,5R)-5-아미노-3,4- 다이하이드록시 - 사이클로헥스 -1-엔 카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드의 제조
환류 응축기, 자기 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 50㎖의 환저 플라스크에서, 1.91g(10.0 밀리몰)의 (3R,4S,5R)-5-아미노-3,4-다이하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 일수화물을 19㎖의 에탄올에 현탁시키고, 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 0.80㎖(11.0 밀리몰)의 티오닐 클로라이드로 천천히(3분) 처리한 다음, 1.28㎖(10.0 밀리몰)의 다이에틸 설파이트를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시키고(기체 혼합물이 발생됨), 검은색 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃로 냉각시켜 검은색 현탁액을 제공하고, 19㎖의 에틸 아세테이트를 30분 동안 적가한 다음, 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 0℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 검은색 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 6.5㎖의 에탄올과 6.5㎖의 에틸 아세테이트의 혼합물로 나누어 세척하였다. 연회색 결정을 40℃ 및 10mbar 하에 1시간 동안 건조시켜 1.57g의 (3R,4S,5R)-5-아미노-3,4-다이하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드를 연회색 결정으로서 수득하였다.
IR(필름) 3559, 2918, 1711, 1250, 1095 cm-1; MS(이온 분사): 202.3 (M+H), 224.3 (M+Na) m/z
융점: 분해 215℃
(b). (3aR,7R,7aS)-7-아미노-2,2-다이에틸-3a,6,7,7a-테트라하이드로-벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 에틸 에스터의 제조
딘 스타크(dean stark) 분리기, 환류 응축기, 온도계, 자기 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 25㎖의 2구 환저 플라스크에서, 0.90g(4.47 밀리몰)의 (3R,4S,5R)-5-아미노-3,4-다이하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터를 9.0㎖의 3-펜타논에 현탁시키고, 0.32㎖(4.92 밀리몰)의 메탄설폰산을 첨가하고, 딘 스타크 분리기로 2시간 동안 혼합물을 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 9.0㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 9.0㎖의 1M 탄산수소나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기층을 약 1g의 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과 케이크를 약 9㎖의 에틸 아세테이트로 세척하고, 모은 여액을 40℃ 및 10mbar 하에 회전 증발기에서 증발시켜 1.05g의 조질의 중간체, 즉 (3aR,7R,7aS)-7-아미노-2,2-다이에틸-3a,6,7,7a-테트라하이드로-벤조[l,3]다이옥솔-5-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS(이온 분사): 270.3 M+H, 184.2 m/z
(c). (3R,4S,5R)-5-아미노-3-(1-에틸- 프로폭시 )-4- 하이드록시 - 사이클로헥스 - 1-엔 카복실산 에틸 에스터의 제조
온도계, 자기 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 250㎖의 2구 환저 플라스크에서, 10.80g(40.1 밀리몰)의 (3aR,7R,7aS)-7-아미노-2,2-다이에틸-3a,6,7,7a-테트라하이드로-벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 에틸 에스터를 110㎖의 다이클로로메탄에 용해시키고, -70℃로 냉각시키고, 7.0㎖(44.1 밀리몰)의 트라이에틸실란을 -70℃에서 첨가하고, 4.85㎖(44.1 밀리몰)의 사염화티탄을 -70℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 -20℃ 내지 -25℃에서 교반한 다음, 1.05㎖(6.6 밀리몰)의 트라이에틸실란을 -2O℃ 내지 -25℃에서 첨가하고, 추가의 6시간 동안 -20℃ 내지 -25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 수산화암모늄 수용액에 천천히 첨가하였다. 100㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 200㎖의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 300g의 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 200㎖의 에틸 아세테이트로 세척하고, 40℃ 및 10mbar 내지 600mbar 하에 회전 증발기에서 증발시켜 12.08g의 조질의 베이지색 오일을 수득하였다. 용리액으로서의 1%의 농축 수성 암모니아를 갖는 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질의 생성물을 정제하였다. 모은 분획을 회전 증발기에서 증발시키고 건조시켜 5.1g의 (3R,4S,5R)-5-아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터를 황색 오일로서 수득하였다.
MS(이온 분사): 272.3 (M+H), 294.4 (M+Na) m/z
(d). (3R,4R,5S)-5-알릴아미노-4-아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터의 제조
딘-스타크 트랩, 온도계, 기계 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 4리터의 4구 환저 플라스크에서, (c)에 따라 수득된 271.4g의 (3R,4S,5R)-5-아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터를 실온에서 2710㎖의 3급-부틸 메틸 에터 중에서 용해시키고 아르곤 하에 교반하였다. 적색 용액을 102.1㎖의 벤즈알데하이드(d=1.05, 1.01몰)로 처리하고, 2시간 동안 가열 환류시킨 기간 동안 약 9㎖의 물이 분리되었다. 30분 동안, 1350㎖의 3급-부틸 메틸 에터를 증류하였다. 중간체를 함유한 적색 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 167.3㎖의 트라이에틸아민(d=0.726, 1.18몰)으로 처리하였다. 그런 다음, 77.7㎖의 메탄설포닐 클로라이드(d=1.452, 0.99몰)를 85분 동안 0℃ 내지 5℃의 온도를 유지하면서 적가하였고, 이 기간 동안 주황색 침전물이 형성되었다. 45분 동안 냉각하지 않고 교반한 후, HPLC로 분석하였을 때 약 15%의 중간체 즉, (3R,4R,5S)-5-(벤질리덴-아미노)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터가 존재하였다. 실온에서 7.8㎖의 메탄설포닐 클로라이드(d=1.452, 0.09몰)를 적가하고 10분 동안 교반한 후, HPLC로 분석하였을 때 약 8%의 상기 중간체가 존재하였다. 실온에서 7.8㎖의 메탄설포닐 클로라이드(d=1.452, 0.09몰)를 적가하고 15분 동안 교반한 후, HPLC로 분석하였을 때 1% 미만의 중간체가 존재하였다. 주황색 현탁액을 여과하고, 황색-주황색 여과 케이크를 300㎖의 3급-부틸 메틸 에터로 세척하였다. 중간체 (3R,4R,5S)-5-(벤질리덴-아미노)-4-메실옥시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터를 함유하는 모은 여액(1291g)을 300.5㎖의 알릴아 민(d=0.76, 4.0몰)으로 처리하고, 투명한 적색 용액을 3리터의 오토클레이브 내에서 1bar의 아르곤 하에 45분 동안 교반하면서 110℃ 내지 111℃로 가열한 다음, 상기 온도 및 3.5 내지 4.5bar의 압력 하에 15시간 동안 교반하고, 45℃ 미만으로 1시간 동안 냉각시켰다. 적색 용액을 회전 증발기에서 48℃ 및 10mbar 내지 600mbar 하에 증발시키고, 잔류하는 적색 겔(566g)을 강하게 교반하면서 1000㎖의 2N 염산과 1000㎖의 에틸 아세테이트의 2층 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 1000㎖의 2N 염산으로 추출하고, 모은 수성층을 500㎖의 에틸 아세테이트로 세척하고, 10℃로 냉각하고, 온도를 10℃ 내지 20℃ 범위로 유지시키면서 pH=10.1에 도달될 때까지 교반 하에 약 256㎖의 50% 수성 수산화칼륨으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 1000㎖에 이어서 500㎖ 즉, 총 1500㎖의 3급-부틸 메틸 에터로 추출하고, 모은 추출물을 48℃ 및 10mbar 내지 340mbar 하에 회전 증발기에서 증발시켜 조질의 (3R,4R,5S)-5-알릴아미노-4-아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터(277.9g)를 적갈색 오일로서 수득하였다.
IR(필름): 2966, 1715, 1463, 1244, 1090 cm-1; MS (EI, 7OeV): 310 (M), 222, 136, 98 m/z.
(e). (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-알릴아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터의 제조
온도계, 자기 교반기, 클라이젠(Claisen) 응축기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 4리터 4구 환저 플라스크에서, (d)에 따라 수득된 278.0g의 (3R,4R,5S)-5- 알릴아미노-4-아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터를 실온에서 아르곤 하에 교반하면서 2800㎖의 3급-부틸 메틸 에터에 용해시켰다. 적색 용액으로부터 1400㎖의 3급-부틸 메틸 에터를 증류시켰다. 다시 1400㎖의 3급-부틸 메틸 에터를 첨가하고 증류시켰다. 적색 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 512㎖의 아세트산(9.0몰)으로 처리하였고, 이로써 온도가 약 23℃로 상승하였다. 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 후, 58.1㎖의 메탄설폰산(d=1.482, 0.90몰)을 27분 동안 적가한 다음, 84.7㎖의 아세트산 무수물(d=1.08, 0.90몰)을 40분 동안 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지시키면서 적가하였다. 갈색 반응 혼합물을 냉각하지 않고 14시간 동안 교반한 다음, 격렬히 교반하면서 1400㎖의 물(탈이온화됨)로 30분 동안 처리하고, 갈색 유기층을 450㎖의 1M 수성 메탄설폰산으로 추출하였다. 온도를 10℃ 내지 25℃로 유지시키면서, 모은 수성층(pH=1.6)을 pH=10.0에 도달될 때까지 교반 하에 약 694㎖의 50% 수성 수산화칼륨으로 처리하였다. 갈색의 혼탁한 혼합물을 1000㎖에 이어서 400㎖ 즉, 총 1400㎖의 3급-부틸 메틸 에터로 추출하고, 모은 유기 추출물을 32g의 목탄 상에서 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 약 200㎖의 3급-부틸 메틸 에터로 세척하고, 모은 여액을 47℃ 및 10mbar 내지 380mbar 하에 회전 증발기에서 증발시켜 285.4g의 갈색-적색의 비결정질 결정을 수득하였고, 50℃에서 교반 하에 상기 결정을 3급-부틸 메틸 에터 570㎖와 n-헥산 285㎖의 혼합물에 용해시켰다. 갈색 용액을 교반 하에 45분 이내에 -20℃ 내지 -25℃로 냉각하고, 5시간 동안 교반하여 갈색 결정을 침전시켰다. 현탁액을 예냉된(-20℃) 유리 여과 깔대기 상에서 여과하고, 여과 케이크를 3급-부틸 메틸 에터 285㎖와 n-헥산 143㎖의 예냉된(-20℃) 혼합물로 세척하고, 48 및 < 10mbar 하에 회전 증발기에서 건조시켜 200.33g(83%)의 (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-알릴아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터를 수득하였다(융점: 100.2℃-104.2℃).
(f). (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터의 제조
온도계, 자기 교반기, 환류 응축기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 1리터의 4구 환저 플라스크에서, (d)에 따라 수득된 176.2g의 (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-알릴아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터 및 30.0㎖의 에탄올아민(d=1.015, 0.54몰)을 실온에서 880㎖의 에탄올에 용해시키고, 17.6g의 10% 목탄상 팔라듐으로 처리하였다. 검은색 현탁액을 3시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과 케이크를 100㎖의 에탄올로 세척하고, 모은 여액을 50℃ 및 < 20mbar 하에 회전 증발기에서 증발시켰다. 갈색의 오일성 잔류물(207.3g)을 600㎖의 2N 염산으로 처리하고, 갈색 용액을 50℃ 및 75mbar 하에 회전 증발기에서 증류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 600㎖의 3급-부틸 메틸 에터로 세척하고, 교반 및 냉각 하에 온도를 실온 이하로 유지시키면서 pH=9-10에 도달될 때까지 약 110㎖의 25% 수성 암모니아로 처리하였고, 갈색 유화액이 형성되었다. 유화액을 600㎖의 에틸 아세테이트로 3회(총 1800㎖) 추출하였다. 모은 추출물을 약 200g의 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과 케이크를 약 200㎖의 에틸 아세테이트로 세척하고, 모은 여액을 50℃ 및 < 20mbar 하에 회전 증발기에서 증발시켜 158.6g의 갈색 오일을 수득하였고, 이를 650㎖의 에탄올에 용해시켰다. 갈색 용액을 1분 동안 교반 하에 에탄올 중의 85% 오르토-인산 57.60g(d=1.71, 0.50몰)의 고온 용액(50℃) 2500㎖에 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 40℃에서 (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터의 시드(seed) 결정(약 10mg)을 첨가하였고, 이로써 결정화가 시작되었다. 베이지색 현탁액을 2시간 동안 -20℃ 내지 -25℃로 냉각시키고, 상기 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 예냉된(-2O℃) 유리 여과 깔대기 상에서 2시간 동안 여과하였다. 여과 케이크를 먼저 -25℃로 예냉된 200㎖의 에탄올에 이어서 850㎖의 아세톤으로 2회(총 1700㎖), 1000㎖의 n-헥산으로 2회(총 2000㎖) 세척한 다음, 50℃ 및 mbar 하에 3시간 동안 건조시켜 124.9g(70%)의 (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터를 백색 결정으로서 수득하였다; 융점: 205-207℃, 분해.
실시예 2
(3R,4S,5R)-5-아미노-3,4-다이하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산으로부터 (3R,4R,5S)-5-아미노-4-아세틸아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-사이클로헥스-1-엔-카복실산 에틸 에스터의 제조
단계 (a), (b), (c), (e) 및 (f)는 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행되었다.
단계 (d) 즉, (3R,4S,5R)-5-아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-4-하이드록시-사이 클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터로부터 (3R,4R,5S)-5-알릴아미노-4-아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터를 제조하는 단계는 후술되는 바와 같이 수행되었다.
온도계, 기계 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 500㎖의 금속 반응기를 갖는 오토클레이브에서, (b)에 따라 수득된 40.70g의 (3R,4S,5R)-5-아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터(0.12몰) 및 200.0㎖의 에틸 포메이트를 아르곤 하에 투입하고, 용액을 교반 하에 4bar 내지 5bar에서 35분 동안 100℃로 가열하고, 상기 온도에서 6시간 동안 유지시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 적색 용액을 150㎖의 톨루엔으로 2회(총 300㎖) 처리하고 45℃ 및 15mbar 내지 300mbar 하에 증발시켜 46.24g의 조질의 중간체, 즉 (3R,4R,5R)-5-포밀아미노-4-하이드록시-3-(1-에틸-프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터를 적색 오일로서 수득하였다.
IR(필름): 2967, 1715, 1385, 1247, 1100 cm-1; MS(전자 분사): 300 (M+H+), 270(M-COH), 253, 212, 138 m/z.
환류 응축기, 온도계, 기계 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 1리터의 4구 환저 플라스크에서, 46.24g의 상기 조질의 중간체(0.15몰)를 460㎖의 에틸 아세테이트 및 23.7㎖의 트라이에틸아민(d=0.726, 0.17몰)에 용해시켰다. 주황색 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고 30분 동안 13.2㎖의 메탄설포닐 클로라이드(d=1.452, 0.17몰)로 적가 처리하였고, 이 기간 동안 백색 침전물이 형성되었다. 60분 동안 냉각하지 않으면서 교반한 후, 현탁액이 실온에 도달하였다. 실온에서 45분 동안 유지된 후, 백색 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 45㎖의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모은 여액을 116㎖의 1M 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 130g의 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 45℃ 및 10mbar 내지 180mbar 하에 회전 증발기에서 증발시켜 58.39g의 조질의 중간체, 즉 (3R,4R,5R)-5-포밀아미노-4-메탄설포닐옥시-3-(1-에틸-프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터를 오렌지색-적색 오일로서 수득하였다.
IR(필름): 2967, 1715, 1358, 1177, 968 cm-1; MS(EI, 7OeV): 377(M), 290, 244, 148, 96 m/z.
환류 응축기, 온도계, 기계 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 1리터의 4구 환저 플라스크에서, 58.39g의 상기 조질의 중간체를 290㎖의 에탄올에 용해시켰다. 주황색 용액을 10.7㎖의 메탄설폰산(d=1.482, 0.17몰)에 용해시키고, 160분동안 가열 환류시켰다. 적색-갈색 반응물을 45℃ 및 30mbar 내지 190mbar 하에 회전 증발기에서 증발시키고, 잔류하는 적색-갈색 오일을 260㎖의 탈이온수로 처리하고, 260㎖의 3급-부틸 메틸 에터로 세척하였다. 유기층을 52㎖의 탈이온수로 추출하고, 모은 수성층(pH=1.3)을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 pH=9.4에 도달될 때가지 13.7㎖의 50% 수성 수산화칼륨으로 처리하여 베이지색 유화액을 형성하였다. pH 6.6에서, 260㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성층을 70㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 모은 유기 추출물을 16Og의 황 산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 45℃ 및 20mbar 내지 190mbar 하에 회전 증발기에서 증발시켜 45.66g의 조질의 중간체, 즉 (3R,4R,5R)-5-아미노-4-메탄설포닐옥시-3-(1-에틸-프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터를 적색 오일로서 수득하였다.
IR(필름): 1720, 1362, 1250, 1170, 1070; MS(전자 분사): 350, 3(M+H+), 290.3, 262.1, 202.2, 184.3 m/z.
온도계, 자기 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 500㎖의 유리 반응기를 갖는 오토클레이브에서, 45.66g(0.13몰)의 상기 조질의 중간체 및 29.5㎖의 알릴아민(d=0.76, 0.39몰)의 적색 용액, 및 250㎖의 에틸 아세테이트를 아르곤 하에 투입하였다. 혼합물을 1bar의 아르곤 하에 교반하면서 45분 동안 111℃ 내지 112℃로 가열하고, 상기 온도에서 약 3.5bar 하에 6시간 동안 유지시킨 다음, 실온으로 50분 동안 냉각시켰다. 주황색 현탁액을 20분 동안 230㎖의 1M 중탄산나트륨 수용액과 함께 격렬히 교반하였다. 적갈색 유기층을 100g의 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과 케이크를 약 50㎖의 에틸 아세테이트로 세척하고, 모은 여액을 45℃ 및 10mbar 내지 160mbar 하에 회전 증발기에서 증발시켜 41.80g의 조질의 중간체, 즉 (3R,4R,5S)-5-알릴아미노-4-아미노-3-(1-에틸-프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스터를 적색 오일로서 수득하였다.
IR(필름): 3441, 1707, 1462, 1262, 1063 cm-1; MS (전자 분사): 311.2(M+,H+), 297.2, 266.3, 245.8, 223.2 m/z.

Claims (22)

  1. 단계 a) 하기 화학식 II의 5-아미노 망초산을 R2OH로 에스터화하여 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계;
    단계 b) 화학식 III의 화합물을 C1-12 알카논과 반응시켜 하기 화학식 IV의 케탈을 형성하는 단계;
    단계 c) 환원성 케탈 개방을 수행하여 하기 화학식 V의 아미노알코올 화합물을 형성하는 단계;
    단계 d) 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 다이아미노 화합물로 변형시키는 단계;
    단계 e) 화학식 VI의 화합물의 유리 아미노 작용기를 아실화하여 하기 화학식 VII의 아실화 화합물을 형성하는 단계; 및
    단계 f) 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 I의 화합물로 환원시키는 단계
    를 특징으로 하는, 화학식 I의 4,5-다이아미노 망초산(shikimic acid) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가염의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112008027643048-pct00009
    화학식 II
    Figure 112008027643048-pct00010
    화학식 III
    Figure 112008027643048-pct00011
    화학식 IV
    Figure 112008027643048-pct00012
    화학식 V
    Figure 112008027643048-pct00013
    화학식 VI
    Figure 112008027643048-pct00014
    화학식 VII
    Figure 112008027643048-pct00015
    상기 식에서,
    R1 및 R1'는 서로 독립적으로 H 또는 C1-20 알킬이고;
    R2는 C1-12 알킬이며;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 C1-6 알카노일이되, R3 및 R4 둘다가 H는 아니고; R5 및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 C2-6 알케닐이되, R5 및 R6 둘다가 H는 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1, R1' 및 R2가 에틸이고, R3이 아세틸이며, R4가 H임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R5가 알릴이고, R6이 H임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    단계 a)를 강산의 존재 하에 60℃ 내지 150℃의 온도에서 알코올 중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    알코올이 에탄올이고, 강산이 염산 또는 메탄설폰산이며, 온도가 70℃ 내지 90℃임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    단계 b)를 강산의 존재 하에 50℃ 내지 150℃의 온도에서 C1-12 알카논을 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    C1-12 알카논이 3-펜타논이고, 강산이 염산 또는 메탄설폰산이며, 온도가 80℃ 내지 120℃임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    단계 c)를 -70℃ 내지 -20℃의 온도에서 불활성 유기 용매 중에서 케탈 개방 시약을 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    불활성 유기 용매가 다이클로로메탄이고, 케탈 개방 시약이 트라이에틸실란/사염화티탄이며, 온도가 -25℃ 내지 -20℃임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    단계 d)가
    단계 d1) 아미노 기의 치환기를 단계 c)에서 수득된 화학식 V의 2-아미노알코올 내로 도입하는 단계;
    단계 d2) 하이드록시 기를 이탈기로 변형시키는 단계; 및
    단계 d3) 아미노 기의 치환기를 분리하고, 화학식 R5NHR6(R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)의 아민을 사용하여 반응 생성물을 화학식 VI의 1,2-다이아미노 화합물로 변형시키는 단계
    를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    단계 d1)에서의 치환된 아미노 기가, 화학식 V의 2-아미노알코올을 카보닐 기 보유 화합물과 반응시킴으로써 형성된 시프 염기(Schiff base), 또는 화학식 V의 2-아미노알코올을 아실화제와 반응시킴으로써 형성된 아실 기임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    시프 염기가 벤즈알데하이드에 의해 형성됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 10 항에 있어서,
    단계 d2)가 하이드록시 기를 설폰산 에스터로 변형시킴을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 10 항에 있어서,
    단계 d2)가 하이드록시 기를 메탄설폰산 에스터로 변형시킴을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 10 항에 있어서,
    단계 d3)에서 사용된 화학식 R5NHR6의 아민이 알릴아민, 다이알릴아민, 벤질아민, 다이벤질아민 또는 트라이메틸실릴아민임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    화학식 R5NHR6의 아민이 알릴아민임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항에 있어서,
    단계 e)가 위치 1에서의 유리 아미노 작용기를 아세틸화함을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1 항에 있어서,
    단계 f)에서의 반응이 금속 촉매의 존재 하에 수행되는 이성화/가수분해임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    금속 촉매가 Pd/C 촉매임을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    1차 아민을 추가로 첨가함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    1차 아민이 에탄올아민임을 특징으로 하는 방법.
  22. 삭제
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