MX2007002316A - Proceso para preparacion de acido 4,5-diamino shikimico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un derivado del acido 4,5-diamino shikimico de formula (I) y sales de adicion farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R1?? son independientes entre si, H o alquilo, R2 es un alquilo y R3, R4 son independientes entre si, H o un alcanoilo, a condicion de que R3 y R4 no sean H. Los derivados del acido 4,5-diamino shikimico de formula I, especialmente el ester etilico del acido (3R, 4R, 5S)-5-amino- 4-acetilamino-3- (1-etil-propoxi)- ciclohex-1- eno-carboxilico y sus sales adicionales farmaceuticamente aceptables, son inhibidores potentes de la neuraminidasa viral.

Description

PROCESO PARA PREPARACIÓN DE ACIDO 4,5-DIAMINO SHIKIMICO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un derivado del ácido- 4,5-diamino shikímico de fórmula y sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo en donde R1, R1' son independientes entre sí, H o alquilo, R2 es un alquilo y R3, R4 son independientes entre sí, H o un alcanoilo, con la condición de que R3 y R4 no sean H. Los derivados del ácido 4,5-diamino shikímico de fórmula I, especialmente el éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -5-amino-4-acetilamino-3- (1-etil-propoxi ) -ciclohex-1-eno-carboxílico y sus sales adicionales farmacéuticamente aceptables son inhibidores potentes de la neuraminidasa viral (J. C. Rohloff et al., J. Org. Chem. 63, 1998, 4545-4550; WO 98/07685) . El problema de raíz de la presente invención es proporcionar un nuevo proceso para preparar derivados del REF. 179807 ácido 4,5-diamino shikímico de buena calidad y rendimiento a partir de un ácido 5-amino-shikímico, como material de inicio fácilmente obtenible. El ácido 5-amino-shikímico se puede obtener fácilmente mediante procesos de biotecnología, por ejemplo ingeniería genética, fermentación (Jiantao Guo and J.W. Frost, Organic Letters, Vol. 6, No. 10, 2004, 1585-1588) . El problema es solucionado, de acuerdo con la presente invención, por un proceso para preparar los compuestos de fórmula I según lo mostrado en el esquema de reacción 1: VH VI V etapa f) Este nuevo proceso tiene la ventaja que comprende menos etapas para obtener derivados del ácido 4,5-diamino shikímico de fórmula I en comparación con el proceso conocido de la técnica (J.C.Rohloff y colabores, J. Org. Chem. 63, 1998, 4545-4550; WO 98/07685) . El nuevo proceso está caracterizado porque en la etapa a) esterificar el ácido 5-amino shikímico de fórmula con ROH para formar un compuesto de fórmula en la etapa b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con una alcanona para formar un cetal de fórmula en donde R1, R1' y R2 son de acuerdo con lo definido anteriormente, en la etapa c) efectuar la apertura reductiva del cetal para formar un compuesto de fórmula en donde R1, R1' y R2 son de acuerdo con lo definido anteriormente, en la etapa d) transformar el aminoalcohol de fórmula V en un compuesto diamino de fórmula en donde R1, R1' y R2 son de acuerdo con lo definido anteriormente, R5 y R6, son independientemente entre sí, H o un grupo protector amino, con la condición de que R5 y R6 no sean H, en la etapa e) acilar la función amino libre del compuesto de fórmula VI para formar un compuesto acilado de fórmula en donde R1, R1', R2, R3, R4, R5 y R6 son de acuerdo con lo definido anteriormente, y en la etapa f) reducir el compuesto de fórmula VII al compuesto de fórmula I y si es necesario, formar una sal de adición farmacéuticamente aceptable. El término "alquilo" tiene el significado de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, de manera conveniente de 1 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, í-butilo, terc-butilo, pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, heptilo y sus isómeros, octilo y sus isómeros, nonilo y sus isómeros, decilo y sus isómeros, undecilo y sus isómeros y dodecilo y sus isómeros. Este grupo alquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes de acuerdo con lo definido en por ejemplo, el documento WO 98/07685. Los sustituyentes convenientes son alquilo C?-6 (de acuerdo con lo definido anteriormente) , alquenilo C?_6, cicloalquilo C3_6, hidroxi, alcoxi C?-6, alcoxicarbonilo C?_6, F, Cl, Br e I . El término "alquilo" en R1, R1' tiene el significado de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, de manera conveniente de 1 a 12 átomos de carbono. El significado preferido para R1 es etilo, para R1' es etilo. R2 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono, de manera conveniente de 1 a 6 átomos de carbono de acuerdo con lo ejemplificado anteriormente . El significado preferido para R2 es etilo. R3 y R4 tienen el significado de grupos alcanoilo, más preferiblemente alcanoilo C?_6 tal como hexanoilo, pentanoilo, butanoilo (butirilo) , propanoilo (propionilo) , etanoilo (acetilo) y metanoilo (formilo) . El significado preferido para R3 es acetilo y para R4 es H. El término grupo protector amino se refiere a cualquier grupo protector usado convencionalmente y conocido en la técnica. Se describen, por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene y colaboradores, John Wiley & Sons Inc., New York, 1991, p.315-385. Los grupos protectores amino convenientes también se proporcionan en, por ejemplo, el documento WO 98/07685.

Los grupos protectores amino preferidos para R5 y R6 son alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, bencilo opcionalmente sustituido o sililmetilo tri-sustituido o heterociclilmetilo. El alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono preferiblemente es alilo o un análogo del mismo tal como alilo o un grupo alilo que es sustituido en el OÍ- , ß- o ?-carbono por un alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o grupo arilo. Ejemplos convenientes son, por ejemplo, 2-metilalilo, 3,3-dimetilalilo, 2-feniloalilo, o 3-metilalilo. El significado preferido para R5 y R6 es grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos convenientes son por ejemplo, alilo, dialilo o 2-metilalilo. El significado más preferido para R5 es alilo, para R6 es H. El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico y similares.

La formación de sal se efectúa con los métodos que se conocen por sí mismos y que son familiares a cualquier experto en la técnica. No solamente las sales con ácidos inorgánicos, sino también las sales con ácidos orgánicos entran en consideración. Los clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metan-sulfonatos, p-toluensulfonatos y similares son ejemplos de tales sales. La sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable preferida es la sal de 1:1 con ácido fosfórico que se puede formar preferiblemente en solución etanólica a una temperatura de -20°C a 60°C. Etapa a) La etapa a) comprende la esterificación del ácido (3R, 4S, 5R) -5-amino-3, 4-dihidroxi-ciclohex-l-enocarboxílico de fórmula II con un alcohol de fórmula R2OH. Generalmente, la reacción se realiza en un alcohol, preferiblemente etanol en presencia de un ácido fuerte, tal como cloruro de hidrógeno en etanol, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico y similares, preferiblemente cloruro de hidrógeno en etanol o ácido metansulfónico. La temperatura de reacción depende principalmente del alcohol usado, en general permanece en el intervalo de 60°C a 150°C, preferiblemente de 70°C a 100°C. La reacción en general se finaliza después de 1 a 10 horas, preferiblemente de 3 a 7 horas. Etapa b) La etapa b) comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con una alcanona. La reacción se realiza generalmente en una suspensión del compuesto de fórmula III, una alcanona, tal como una alcanona C?-C?2, preferiblemente 3-pentanona, y un ácido fuerte, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, preferiblemente ácido metansulfónico. La temperatura de reacción está generalmente en el intervalo de 50°C a 150°C, preferiblemente 80°C a 120°C. El tiempo de reacción es en general de 1 a 5 horas, preferiblemente de 1.5 a 2.5 horas. Posteriormente, la estimulación de la mezcla de reacción puede suceder después de aplicar los métodos conocidos por el experto en la técnica. De manera conveniente, la mezcla de reacción se diluye con un solvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, diisopropileter, terc-butilmetiléter, acetonitrilo, tolueno, acetato de etilo o una mezcla de los mismos, preferiblemente acetato de etilo, y se extrae con una solución básica acuosa, tal como solución acuosa de hidróxido de amonio, solución acuosa de carbonato de sodio, solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio, hidrogenfosfato de potasio acuoso, hidrogenfosfato de sodio acuoso o solución de amina acuosa, por ejemplo solución de metilamina acuosa o solución de etilamina acuosa, preferiblemente solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio . Etapa c) La reacción de la etapa c) se realiza generalmente en un solvente orgánico inerte, tal como triclorometano o diclorometano. Un reactivo de apertura del cetal, tal como el complejo de borano-metilsulfuro/trimetilsililtrifluoro metansulfonato o trietilsilano/tetracloruro de titanio, se agrega a la mezcla de reacción en un intervalo de temperaturas de -70°C a -20°C. La temperatura de reacción está generalmente en un intervalo de temperaturas de -70°C a -20°C, preferiblemente de -25°C a -20°C. La reacción en general se finaliza después de 10 a horas, preferiblemente 24 horas. Posteriormente, la estimulación de la mezcla de reacción puede suceder después de aplicar los métodos conocidos por el experto en la técnica. De manera conveniente la mezcla de reacción se lava con una solución básica acuosa, tal como solución acuosa de hidróxido de amonio, solución acuosa de carbonato de sodio, solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio, .hidrogenfosfato de potasio acuoso, hidrogenfosfato de sodio acuoso o una solución de amina acuosa, por ejemplo solución de metilamina acuosa o solución de etilamina acuosa, preferiblemente una solución acuosa de hidróxido de amonio y extraída con solvente orgánico, tal como tetrahidrofurano, diisopropileter, terc-butilmetiléter, acetonitrilo, tolueno, acetato de etilo o una mezcla de los mismos, preferiblemente acetato de etilo. Etapa d) la etapa d) comprende las etapas, di) introducir un sustituyente del grupo amino en el 2-aminoalcohol de fórmula V obtenido en la etapa c) , d2) transformar el grupo hidroxi en un grupo saliente, y d3) dividir el sustituyente del grupo amino y transformar el producto de reacción usando una amina de fórmula R5NHR6, en donde R5 y R6 están como anteriormente, en un compuesto 1, 2-diamino de fórmula VI. Etapa di) Particularmente interesante es la conversión del grupo amino con un grupo carbonilo que contiene el compuesto para formar una imina, también llamada "base de Schiff".

La formación de una base de Schiff es el método preferido para la conversión del grupo amino libre en el grupo amino sustituido del 2-aminoalcohol de fórmula V. Los compuestos de carbonilo convenientes para formar una base de Schiff son aldehidos o cetonas. Los aldehidos y cetonas pueden ser alifáticos, alicíclicos o aromáticos, preferiblemente aromáticos. Los ejemplos de aldehidos alifáticos convenientes son propionaldehído, 2-metilpentenal, 2-etilbutiraldehído, pivaldehído, glioxilato de etilo y doral. Un ejemplo de un aldehido alicíclico es ciclopropan carbaldehído. Ejemplos de aldehidos aromáticos convenientes son furfural, 2-piridincarboxilaldehído, 4-metoxibenzaldehído, 3-nitrobenzaldehído, sulfonato de benzaldehído, furfural sulfonato, y benzaldehído. Un aldehido aromático particularmente interesante es benzaldehído. Los ejemplos de cetonas alifáticas convenientes son 1, 1-dimetoxiacetona y 1, 1-dietoxiacetona . Ejemplos de cetonas alicíclicas convenientes son ciclopentanona, ciciohexanona, cicloheptanona, 2-etil-ciclohexanona y 2-metil-ciclopentanona . Un ejemplo de una cetona aromática es acetofenona . El compuesto que contiene carbonilo preferido es benzaldehído. El compuesto que contiene carbonilo se utiliza de manera conveniente en una cantidad de 1.0 a 1.50, preferiblemente 1.10 a 1.40 equivalentes con relación al 2-aminoalcohol de fórmula IV. La formación de la base de Schiff se realiza ventajosamente en un solvente prótico o aprótico, preferiblemente en un solvente aprótico. Los solventes apróticos convenientes son por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, terc-butilmetiléter, diisopropiléter, isopropilacetato, etilacetato, metilacetato, acetonitrilo, benceno, tolueno, piridina, cloruro de metileno, dimetilformamida, N-metilformamida y dimetiisulfóxido. Un solvente aprótico preferido es terc-butilmetiléter . El agua formada es eliminada generalmente por destilación azeotrópica. La formación de la base de Schiff se realiza ventajosamente a temperaturas de entre 30°C y 180°C, preferiblemente entre 60°C y 140°C. Etapa d2) La etapa d2) comprende transformar el grupo hidroxi en un grupo saliente, por lo cual se forma un 2-aminoalcohol O-sustituido. Los compuestos y métodos para efectuar esta transformación son bien conocidos en la técnica y se describen por ejemplo en "Advanced Organic Chemistry", ed.

March J. , John Wiley & Sons, New York, 1992, 353-357. Fue encontrado que el grupo hidroxi preferiblemente se transforma en un éster del ácido sulfónico. Los agentes usados comúnmente para producir esteres del ácido sulfónico, por ejemplo, son halogenuros o los anhídridos de los ácidos sulfónicos siguientes: ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-nitrobencensulfónico, ácido p-bromobencensulfónico o ácido trifluorometansulfónico. El agente de sulfonilación preferido es un halogenuro o el anhídrido del ácido metansulfónico tal como sulfonilcloruro de metano. El agente de sulfonilación de manera conveniente se agrega en una cantidad de 1.0 a 2.0 equivalentes con relación a un equivalente del 2-aminoalcohol de fórmula V. Generalmente la reacción en la etapa d2 ) ocurre en un solvente inerte, preferiblemente en el mismo solvente que se ha utilizado en la etapa anterior di) y a una temperatura de reacción de -20°C a 100°C. Etapa d3) La etapa d3) comprende dividir el sustituyente del grupo amino y transformar el producto de reacción usando una amina de fórmula R5NHR6, en donde R5 y R6 están como anteriormente en el compuesto 1,2-diamino de fórmula V. El curso de la reacción en la etapa d3) y las condiciones de reacción respectivas dependen principalmente de la clase de protección del grupo amino en la etapa d2) . Teniendo una base de Schiff, la transformación se efectúa directamente con la amina de fórmula R5NHR6, por lo que al tener un grupo acilo, antes de la transformación con la amina de fórmula R5NHR6, tiene que realizarse primero un tratamiento de desacilación. El término "acilo" significa alcanoilo, preferiblemente un alcanoilo inferior, alcoxi-carbonilo, preferiblemente alcoxi-carbonilo inferior, ariloxi-carbonilo o aroilo tal como benzoilo. En caso de una base de Schiff, la amina de fórmula R5NHR6 se utiliza en una cantidad de por lo menos dos equivalentes, preferiblemente de 2.0 a 5.0, más preferiblemente de 2.5 a 4.0 equivalentes con relación a un equivalente del 2-aminoalcohol de fórmula V. El solvente usado en esta etapa de reacción d3 ) es en general igual al de la etapa anterior d2 ) . Por consiguiente, pueden utilizarse solventes próticos o apróticos, preferiblemente solventes apróticos, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, terc-butilmetiléter, diisopropiléter, isopropilacetate, etilacetato, metilacetato, acetonitrilo, benceno, tolueno, piridina, cloruro de metileno, dimetilformamida, N-metilformamida y dimetiisulfóxido. Un solvente preferido es tere-butilmetileter. En caso de una base de Schiff, la conversión se realiza ventajosamente a una temperatura de 60°C a 170°C, preferiblemente de 90°C a 130°C y se aplica una presión normal de 10 bares. En caso de que el grupo amino sustituido sea acilo, antes del tratamiento con la amina de fórmula R5NHR6, la desacilación tiene que ocurrir de acuerdo con lo mencionado anteriormente . La desacilación se puede efectuar fácilmente bajo condiciones acidas, por ejemplo, usando ácido sulfúrico, ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico en un alcohol, tal como metanol, etanol o isopropanol, preferiblemente etanol . Por consecuencia, se forma la sal sulfonato o sulfato respectiva del 2-aminoalcohol O-sustituido. La amina de fórmula R5NHR6 usada en esta etapa es alilamina, dialilamina, bencilamina, dibencilamina o trimetilsililamina . La amina de fórmula R5NHR6 entonces se utiliza convenientemente en una cantidad de 1.0 a 5.0 equivalentes, preferiblemente de 2.0 a 4.0 equivalentes con relación a un equivalente del 2-aminoalcohol de fórmula V. La elección de solventes es casi la misma que para la conversión de la base de Schiff, preferiblemente acetato de etilo o terc-butilmetiléter. La temperatura de reacción se elige entre 60 °C y 170°C, preferiblemente entre 90°C y 130°C y la presión se selecciona entre la normal presión y 10 bares. Cuando se opera con una base de Schiff, la etapa d) se puede realizar así eficientemente en una síntesis con pote sin aislar los intermediarios. Etapa e) La etapa e) comprende la acilación de la función de amino libre en la posición 1 para formar un compuesto 1,2-diamino acilado de fórmula VII. La acilación se puede efectuar bajo condiciones acidas fuertes usando agentes de acilación conocidos al experto en la técnica. El agente de acilación puede ser un ácido carboxílico alifático o aromático, o un derivado activado del mismo, tal como un haluro de acilo, un éster del ácido carboxílico o un anhídrido del ácido carboxílico. El agente de acilación conveniente es preferiblemente un agente de acetilación tal como acetilcloruro, trifluoracetilcloruro o anhídrido acético. El agente de acilación aromático conveniente es benzoilcloruro. Los ácidos fuertes usados convenientemente, por ejemplo, son mezclas del ácido metansulfónico y ácido acético o ácido sulfúrico y ácido acético. La acilación sin embargo puede también ocurrir bajo condiciones no acidas usando por ejemplo N-acetil imidazol o N-acetil-N-metoxi acetamida. Sin embargo, preferiblemente la acilación ocurre bajo condiciones acidas usando una mezcla de 0.5 a 2.0 equivalentes de anhídrido acético, 0 a 15.0 equivalentes de ácido acético y 0 a 2.0 equivalentes de ácido metansulfónico en acetato de etilo. Un solvente inerte tal como terc-butilmetiléter se puede agregar, sin embargo, también es posible ejecutar la reacción sin la adición de ningún solvente. La temperatura en general se elige en el intervalo de -20°C a 100°C. Etapa f) La etapa f) comprende liberar el grupo amino y, si es necesario, además transformar el compuesto 1,2-diamino resultante de fórmula I en una sal de adición farmacéuticamente aceptable. La isomerización/hidrólisis de la etapa f) ocurre en presencia de un catalizador de metal apropiado, de manera conveniente un catalizador de metal precioso tal como Pt, Pd o Rh aplicado en un soporte inerte tal como carbón o alúmina, o en forma compleja. El catalizador preferido es 5 a 10% de paladio en carbono (Pd/C) . El catalizador se utiliza convenientemente en una cantidad de 2 a 30 % en peso, preferiblemente, 5 a 20 % en peso con relación al 2-aminoalcohol de fórmula V. La isomerización/hidrólisis se realiza ventajosamente en un solvente acuoso. El solvente por sí mismo puede ser prótico o aprótico. Los solventes próticos convenientes son por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol. El solvente aprótico conveniente es por ejemplo acetonitrilo o dioxano. La temperatura de reacción se elige preferiblemente en el intervalo de 20°C y 150°C. Fue encontrado que la isomerización/hidrólisis se efectúa preferiblemente en presencia de una amina primaria. Las aminas primarias usadas convenientemente son etilendiamína, etanolamina, o derivados convenientes de estas aminas primarias mencionadas anteriormente. Una amina primaria de particular interés es etanolamina. La amina primaria se utiliza convenientemente en una cantidad de 1.0 a 1.25 equivalentes, preferiblemente de 1.05 a 1.15 equivalentes con referencia al 2-aminoalcohol de fórmula V. En general, el compuesto 1,2-diamino de fórmula puede aislarse por ejemplo mediante evaporación y cristalización, pero se mantiene preferiblemente por ejemplo en una solución etanólica y después transformarse adicionalmente en una sal de adición farmacéuticamente aceptable siguiendo los métodos descritos en J.C. Rohloff y colabores, J. Org. Chem., 1998, 63, 4545-4550; WO 98/07685). La sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable preferida es la sal 1:1 con ácido fosfórico que se puede formar preferiblemente en la solución etanólica a una temperatura de 50°C a -20°C. Los ejemplos siguientes ilustrarán la invención más detalladamente sin limitarla.

Ejemplo 1 Preparación del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)- 5-amino-4-acetilamino-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-eno-carboxílico a partir del ácido (3R, 4S, 5R) -5-amino-3, 4-dihidroxi-ciclohex-1-enocarboxílico. (a) . Preparación de éster etílico del ácido (3R, 4S, 5R) -5-amino-3, -dihidroxi-ciclohex-l-enocarboxílico Preparación del ácido metansulfónico del éster etílico del ácido (3R, 4S, 5R) -5-amino-3, 4-dihidroxi-ciclohex-1-enocarboxílico En un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnético y un suministro de gas inerte, se suspendieron 13.7 g (70.0 mmol) de ácido (3R, 4S, 5R) -5-amino-3, 4-dihidroxi-ciclohex-l-enocarboxílico con 120 ml de etanol y tratado con 4.50 ml (70.0 mmol) de ácido metansulfónico, la mezcla fue calentada a reflujo por 1 hora, la mezcla de reacción fue enfriada aproximadamente a 30 °C y se evaporó en un evaporador giratorio a 40°C/60mbares . El residuo resultante fue tratado nuevamente con 120 ml de etanol, calentado a reflujo por 1 hora y evaporado. Esta operación fue repetida 6 veces. El residuo fue secado a 50 °C/10mbares para producir como el intermediario crudo, 20.8 g de metanosulfonato de éster etílico del ácido (3R, 4S, 5R) -5-amino-3, 4-dihidroxi-ciclohex-l-enocarboxílico como un residuo marrón. IR (película) 3350, 2982, 1715, 1252, 1097 cm-1; EM (impacto del electrón) 201 M. Preparación de clorhidrato de éster etílico del ácido (3R, 4S, 5R) -5-amino-3, 4-dihidroxi-ciclohex-l-enocarboxílico . En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado de un condensador de reflujo, un agitador magnético y suministro de gas inerte, se suspendió 1.91 g (10.0 mmol) de ácido mono hidrato (3R, 4S, 5R) -5-amino-3, 4-dihidroxi-ciclohex-l-enocarboxílico con 19 ml de etanol y enfriados a 0-5°C, tratados lentamente (3 minutos) con 0.80 ml (11.0 mmol) de cloruro de tionilo, después se agregó 1.28 ml (10.0 mmol) de sulfito de dietilo, la mezcla fue calentada a reflujo por 3 horas (una mezcla de gas fue desarrollada) , la mezcla de reacción negra fue enfriada a 20-25°C, a la suspensión negra, se le agregó gota a gota 19 ml de acetato de etilo en el curso de 30 min, luego la mezcla fue enfriada a 0-5°C y agitada durante 1 hora a 0-5°C. La suspensión negra fue filtrada, la torta de filtración fue lavada en porciones con una mezcla de 6.5 ml de etanol y 6.5 ml de etilacetato. Los cristales grises claros fueron secados a 40°C/10mbares/lh, para obtener 1.57 g de clorhidrato de éster etílico del ácido (3R, 4S, 5R) -5-amino-3, 4-dihidroxi-ciclohex-l-enocarboxílico, como cristales grises claros. IR (película) 3559, 2918, 1711, 1250, 1095 cm-1; EM (aspersión de iones): 202.3 (M+H), 224.3 (M+Na) m/z, pf: dec.215°C. b) . Preparación de éster etílico del ácido (3aR, 7R, 7aS) -7-Amino-2, 2-dietil-3a, 6, 7, 7a-tetrahidro-benzo [1,3] dioxol-5-carboxílico En un matraz de fondo redondo con dos cuellos de 25 ml equipado con un separador Dean Stark, condensador de reflujo, termómetro, agitador magnético y un suministro de gas inerte, se agregó 0.90 g (4.47 mmol) de éster etílico del ácido (3R, 4S, 5R) -5-amino-3, 4-dihidroxi-ciclohex-l-enocarboxílico que fue suspendido en 9.0 ml de 3-pentanon, 0.32 ml (4.92 mmol) de ácido metansulfónico, la mezcla fue calentada a reflujo, con un separador Dean Stark por 2 horas.

La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con 9.0 ml de acetato de etilo y la mezcla se extrajo con 9.0 ml solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio 1M. La capa orgánica fue secada sobre aproximadamente 1 g de sulfato de sodio y filtrada. La torta de filtración fue lavada con aproximadamente 9 ml de acetato de etilo y los filtrados combinados fueron evaporados en un evaporador giratorio a 40°C/10mbares para rendir como el intermediario crudo, 1.05 g de éster etílico del ácido (3aR, 7R, 7aS) -7-amino-2, 2-dietil-3a, 6, 7, 7a-tetrahidro-benzo [1,3] dioxol-5-carboxílico . EM (aspersión de iones): 270.3 M+H, 184.2 m/z (c) . Preparación de éster etílico del ácido (3R, 4S, 5R) -5-amino-3- (1-etil-propoxi) -4-hidroxi-ciclohex-l-enocarboxílico En un matraz de fondo redondo con dos cuellos de 250 ml equipado con un termómetro, agitador magnético y un suministro de gas inerte, se disolvió 10.80 g (40.1 mmol) de éster etílico del ácido (3aR, 7R, 7aS) -7-amino-2, 2-dietil-3a, 6, 7, 7a-tetrahidro-benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico en 110 ml de diclorometano, enfriado a -70°C, se agregó 7.0 ml (44.1 mmol) de trietilsilano a -70°C, se agregó 4.85 ml (44.1 mmol) de tetracloruro de titanio lentamente a la mezcla de reacción a -70°C. La mezcla de reacción se agitó 18 h de -20°C a -25°C, después 1.05 ml (6.6 mmol) de trietilsilano se agregó de -20°C a -25°C y se agitó por otras 6 h de -20°C a -25°C. La mezcla de reacción fue agregada lentamente a una solución acuosa de hidróxido de amonio 1M. Se agregó 100 ml de acetato de etilo, la mezcla se filtró y lavó con 200 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre 300 g de sulfato de sodio, filtradas, lavadas con 200 ml de acetato de etilo y evaporadas en un evaporador giratorio a 40°C/600-10mbares para rendir como el producto crudo, 12.08 g de aceite amarillento. La purificación del producto crudo fue obtenida vía una cromatografía de columna de sílice usando acetato de etilo con 1% de amoníaco acuoso conc., como eluyente. Las fracciones combinadas fueron evaporadas y secadas en un evaporador giratorio para obtener 5.1 g de éster etílico del ácido (3R, 4S, 5R) -5-amino-3- (1-etil-propoxi) -4-hidroxi-ciclohex-1-enocarboxílico como aceite amarillento.

EM (aspersión de iones): 272.3 (M+H), 294.4 (M+Na) m/z . (d) . Preparación de éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -5-alilamino-4-amino-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-enocarboxílico En un matraz de fondo redondo con 4 cuello de 4 1 equipado con trampa de Dean-Stark, un termómetro, agitador mecánico y un suministro de gas inerte, se disolvió 271.4 g de éster etílico del ácido (3R, 4S, 5R) -5-amino-3- (1-etil-propoxi) -4-hidroxi-ciclohex-l-enocarboxílico obtenido de acuerdo con (c) a temperatura ambiente y agitación bajo argón en 2710 ml de terc-butilmetiléter. La solución roja fue tratada con 102.1 ml de benzaldehído (d=1.05, 1.01 mol) y calentada a reflujo por 2 h, durante tal tiempo aproximadamente 9 ml de agua se separaron. En el curso de 30 minutos, 1350 ml de terc-butilmetiléter fueron destilados. La solución roja que contenía el intermediario fue enfriada a de 0°C a -5°C y tratada con 167.3 ml de trietilamina (d=0.726, 1.18 mol). Luego 77.7 ml de cloruro de metansulfonilo (d=1.452, 0.99 mol) se agregaron gota a gota manteniendo la temperatura en el intervalo de 0°C a 5°C en el curso de 85 minutos, durante tal tiempo se formó un precipitado anaranjado. Después de agitar por 45 minutos sin el análisis de HPLC de enfriamiento, se mostró aproximadamente 15% del éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -5- (bencilideno-amino) -4-hidroxi-ciclohex-1-enocarboxílico intermediario. Después la adición gota a gota de 7.8 ml de cloruro de metansulfonilo (d=1.452, 0.09 mol) a temperatura ambiente y agitación por 10 minutos, el análisis de HPLC mostró aproximadamente 8% del intermediario anterior. Después la adición gota a gota a temperatura ambiente de 7.8 ml de cloruro de metansulfonilo (d = 1.452, 0.09 mol) y agitación por 15 minutos, el análisis de HPLC mostró menos de 1% del intermediario. La suspensión anaranjada fue filtrada y la torta de filtración amarilla-naranja fue lavada con 300 ml de terc-butilmetiléter. Los filtrados combinados (1291 g) que contienen el éster etílico ácido (3R, 4R, 5S) -5- (bencilideno-amino) -4-mesiloxi-ciclohex-l-enocarboxílico intermediario fueron tratados con 300.5 ml de alilamina (d=0.76, 4.0 mol) y la solución roja clara fue calentada en un autoclave de 3 1 bajo 1 bar de argón con agitación a 110°C-111°C en el curso de 45 minutos, luego se agitó a esta temperatura y a una presión de 3.5 a 4.5 bares por 15 h, enfriada a menos de 45°C durante 1 h. La solución roja fue evaporada en un evaporador giratorio a 48°C/600 a 10 mbares y el gel rojo restante (566 g) se disolvió con agitación intensa en una mezcla de dos fases y 1000 ml de ácido clorhídrico 2N y 1000 ml de acetato de etilo. La fase orgánica fue extraída con 1000 ml de ácido clorhídrico 2N, las fases acuosas combinadas fueron lavadas con 500 ml de acetato de etilo, enfriadas a 10°C y tratadas con agitación con aproximadamente 256 ml de hidróxido de potasio acuoso al 50% hasta obtener un pH=10.1 manteniendo la temperatura en el intervalo de 10°C a 20°C. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída primero con 1000 ml, luego con 500 ml, en total con 1500 ml de terc-butilmetiléter y los extractos combinados fueron evaporados en un evaporador giratorio a 48°C/340 a 10 mbares para producir éster etílico del ácido (3R, R, 5S) -5-alilamino-4-amino-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-enocarboxílico (277.9 g) como un aceite rojo marrón. IR (película): 2966, 1715, 1463, 1244, 1090 cm"1; EM (El, 70eV) : 310 (M) , 222, 136, 98 m/z. (e) . Preparación de éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -4-acetilamino-5-aliloamino-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-enocarboxílico En un matraz de fondo redondo con 4 cuellos de 4 1 equipado de un termómetro, agitador mecánico, un condensador de Claisen y suministro de gas inerte, se disolvieron 278.0 g de éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -5-aliloamino-4-amino-3-(1-etil-propoxi) -ciclohex-1-enocarboxílico obtenido de acuerdo con (d) a temperatura ambiente con agitación bajo argón en 2800 ml de terc-butilmetiléter. A partir de la solución roja, fueron destilados 1400 ml de terc-butilmetiléter. Nuevamente 1400 ml de terc-butilmetiléter fueron agregados y destilados. La solución roja fue enfriada de 0-5°C y tratada con 512 ml de ácido acético (9.0 mol) por lo que la temperatura se elevó a aproximadamente 23 °C. Después del enfriamiento a 0°C-5°C, 58.1 ml de ácido metansulfónico (d=1.482, 0.90 mol) se agregaron gota a gota en el curso de 27 minutos seguido por 84.7 ml de anhídrido acético (d=1.08, 0.90 mol) agregados gota a gota en el curso de 40 minutos manteniendo la temperatura en el intervalo de 0°C a 5°C. La mezcla de reacción color marrón se agitó sin enfriamiento por 14 h, después tratada con agitación vigorosa con 1400 ml de agua (desionizada) por 30 minutos y la fase orgánica de color marrón fue extraída con 450 ml de ácido metansulfónico acuoso 1M. Las fases acuosas combinadas (pH=1.6) fueron tratadas con agitación con aproximadamente 694 ml de hidróxido de potasio acuoso al 50% hasta que un pH=10.0 fue alcanzado, manteniendo la temperatura en el intervalo de 10 a 25°C. La mezcla turbia color marrón fue extraída primero con 1000 ml, luego con 400 ml, en total con 1400 ml de terc-butilmetiléter, los extractos orgánicos combinados fueron agitados sobre 32 g de carbón y filtrados. La torta de filtración fue lavada con aproximadamente 200 ml de terc-butilmetiléter y los filtrados combinados fueron evaporados en un evaporador giratorio a 47°C/380 a 10 mbares para rendir 285.4 g de cristales marrón-rojos, amorfos que se disolvieron con agitación en una mezcla de 570 ml de terc-butilmetiléter y 285 ml de n-hexano a 50°C. La solución marrón fue enfriada en 45 minutos con agitación de -20°C a -25°C y agitada por 5 h por lo que los cristales marrones se precipitaron. La suspensión fue filtrada sobre un embudo de filtro de vidrio pre-enfriado (-20°C) y la torta de filtración fue lavada con una mezcla pre-enfriada (-20°C) de 285 ml de terc-butilmetiléter y 143 ml de n-hexano y secada en un evaporador giratorio a 48 °C < 10 mbares para rendir 200.33 g (83%) de éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -4-acetilamino-5-alilamino-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-enocarboxílico; p.f. 100.2 °C-104.2 °C. (f) . Preparación de éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -4-acetilamino-5-amino-3- ( 1-etil-propoxi) -ciclohex-1-enocarboxílico En un matraz de fondo redondo con 4 cuellos de 1 1 equipado de un termómetro, agitador mecánico, condensador de reflujo y suministro de gas inerte, se disolvieron 176.2 g de éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -4-acetilamino-5-alilamino-3- (1-etilo-propoxi) -ciclohex-1-enocarboxílico obtenido de acuerdo con (d) y 30.0 ml de etanolamina (d=1.015, 0.54 mol) a temperatura ambiente en 880 ml de etanol y tratados con 17.6 g de 10% de paladio en carbón. La suspensión negra fue calentada a reflujo por 3 h, enfriada a temperatura ambiente y filtrada. La torta de filtración fue lavada con 100 ml de etanol y los filtrados combinados fueron evaporados en un evaporador giratorio a 50°C/<20 mbares. El residuo aceitoso color marrón (207.3 g) fue tratado con 600 ml de ácido clorhídrico 2N y la solución marrón fue destilada en un evaporador giratorio a 50°C/75 mbares por 5 minutos. La solución fue enfriada a temperatura ambiente, lavada con 600 ml de terc-butilmetiléter y tratada con agitación y enfriamiento con aproximadamente 110 ml de 25% de amoníaco acuoso, manteniendo la temperatura debajo de la temperatura ambiente hasta que se logró un pH=9-10 y se formó una emulsión marrón. La emulsión fue extraída tres veces con 600 ml, en total con 1800 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados fueron secados sobre aproximadamente 200 g de sulfato de sodio y filtrados. La torta de filtración fue lavada con aproximadamente 200 ml de acetato de etilo y los filtrados combinados fueron evaporados en un evaporador giratorio a 50°C/<20 mbares para rendir 158.6 g de un aceite marrón que fue disuelto en 650 ml de etanol. La solución marrón fue agregada en el curso de 1 minuto con agitación a una solución caliente (50°C) de 57.60 g de 85% de ácido orto-fosfórico (d=1.71, 0.50 mol) en 2500 ml de etanol. La solución resultante fue enfriada en el curso de 1 h a 22 °C. A 40°C, se agregaron semillas de cristales de éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -4-acetilamino-5-amino-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-enocarboxílico (aproximadamente 10 mg) por lo cual inicio la cristalización. La suspensión amarillenta fue enfriada en el curso de 2 h de -20°C a -25°C y agitada a esta temperatura por 5 h. La suspensión fue filtrada sobre un embudo de filtro de vidrio pre-enfriado (-20 °C) por 2 h. La torta de filtración primero fue lavada con 200 ml de etanol pre-enfriado a -25°C, después dos veces con 850 ml, en total con 1700 ml de acetona, luego dos veces con 1000 ml, en total con 2000 ml de n-hexano, luego secada a 50°C/20 mbares por 3 h para producir 124.9 g (70%) de éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -4-acetilamino-5-amino-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-enocarboxílico como cristales blancos; p.f. 205-207°C, descomposición.

Ejemplo 2 Preparación de éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-eno-carboxílico a partir del ácido (3R, 4S, 5R) -5-amino-3, 4-dihidroxi-ciclohex-1-enocarboxílico Los etapas (a), (b) , (c) , (e) y (f) fueron realizadas de acuerdo con lo descrito anteriormente en el ejemplo 1. Etapa (d) , preparación de éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -5-alilamino-4-amino-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-enocarboxílico a partir de éster etílico del ácido (3R, 4S, 5R) -5-amino-3- (l-etil-propoxi) -4-hidroxi-ciclohex-l-enocarboxílico, fue realizada de acuerdo con lo señalado a continuación. Un autoclave con un reactor de metal de 500 ml equipado con un termómetro, agitador mecánico y un suministro de gas inerte, fue cargado bajo argón con 40.70 g de éster etílico del ácido (3R, 4S, 5R) -5-amino-3- (l-etil-propoxi) -4-hidroxi-ciclohex-1-enocarboxílico (0.12 mol) obtenido de acuerdo a (b) y 200.0 ml de formiato de etilo y la solución fue calentada con agitación a 100°C de 4 a 5 bares en el curso de 35 minutos, manteniendo a esta temperatura por 6 h, luego enfriada a temperatura ambiente. La solución roja fue tratada y evaporada dos veces con 150 ml, en total con 300 ml de tolueno y se evaporó a 45°C/300-15 mbares para producir como el intermediario crudo, 46.24 g de éster etílico del ácido (3R, 4R, 5R) -5-formilamino-4-hidroxi-3- (l-etil-propoxi) -ciclohex-1-enocarboxílico como aceite rojo IR (película) : 2967, 1715, 1385, 1247, 1100 cm"1; EM (aspersión de electrones): 300 (M+H+) , 270 (M'COH), 253, 212, 138 m/z. En un matraz de fondo redondo con 4 cuellos de 1 1 equipado con un condensador de reflujo, termómetro, agitador mecánico y un suministro de gas inerte, se disolvió 46.24 g del intermediario crudo anterior (0.15 mol) en 460 ml de acetato de etilo y 23.7 ml de trietilamina (d=0.726, 0.17 mol) . La solución anaranjada fue enfriada de 0°C a 5CC y tratada gota a gota en el curso de 30 minutos con 13.2 ml de cloruro de metansulfonilo (d=1.452, 0.17 mol) durante tal tiempo se formó un precipitado blanco. Después de agitar por 60 minutos sin enfriamiento, la suspensión alcanzó la temperatura ambiente. Después de 45 minutos a temperatura ambiente la suspensión blanca fue filtrada y la torta de filtración fue lavada con 45 ml de acetato de etilo. Los filtrados combinados fueron lavados con 116 ml de solución acuosa de bicarbonato de sodio 1M, secados sobre 130 g de sulfato de sodio, filtrados y evaporados en un evaporador giratorio a 45°C/180 a >10 mbares para rendir como el intermediario crudo, 58.39 g de éster etílico del ácido (3R, 4R, 5R) -5-formilamino-4-metansulfoniloxi-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-enocarboxílico como aceite de color naranja-rojo. IR (película): 2967, 1715, 1358, 1177, 968 cm"1; EM (El, 70eV) : 377 (M) , 290, 244, 148, 96 m/z. En un matraz de fondo redondo con 4 cuellos de 1 1 equipado con un condensador de reflujo, termómetro, agitador mecánico y un suministro de gas inerte, se disolvió 58.39 g del intermediario crudo anterior en 290 ml de etanol. La solución anaranjada fue tratada con 10.7 ml del ácido metansulfónico (d=1.482, 0.17 mol) y calentada a reflujo por 160 minutos. La reacción rojo-marrón fue evaporada en un evaporador giratorio a 45°C / 190 a 30 mbares y el aceite rojo-marrón restante fue tratado con 260 ml de agua desionizada y lavado con 260 ml de terc-butilmetiléter. La fase orgánica fue extraída con 52 ml de agua desionizada y las fases acuosas combinadas (pH=1.3) fueron enfriadas de 0°C a 5°C y tratadas con 13.7 ml de hidróxido de potasio acuoso al 50% manteniendo la temperatura debajo de 10 °C hasta que un pH=9.4 fue alcanzado por lo que se formó una emulsión amarillenta. A un pH de 6.6, fueron agregados 260 ml de acetato de etilo. La fase acuosa fue extraída con 70 ml de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre 160 g de sulfato de sodio, filtrados y evaporados en un evaporador giratorio a 45°C/190 a 20 mbares para producir como el intermediario crudo, 45.66 g de éster etílico del ácido (3R, 4R, 5R) -5-amino-4-metansulfoniloxi-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-propoxi) -ciclohex-l-enocarboxílico como aceite rojo. IR (película) : 1720, 1362, 1250, 1170, 1070; EM (aspersión de electrones): 350, 3 (M+H+) , 290.3, 262.1, 202.2, 184.3 m/z. Un autoclave con un reactor de vidrio de 500 ml equipado con un termómetro, agitador mecánico y suministro de gas inerte fue cargado bajo argón con una solución roja de 45.66 g (0.13 mol) del intermediario crudo anterior y 29.5 ml de alílamina (d=0.76, 0.39 mol) y 250 ml de acetato de etilo. La mezcla fue calentada bajo 1 bar de argón con agitación de 111°C a 112°C en el curso de 45 minutos, manteniendo a esta temperatura aproximadamente 3.5 bares por 6 h, luego enfriada a temperatura ambiente en el curso de 50 minutos. La suspensión anaranjada se agitó vigorosamente por 20 minutos con 230 ml de solución acuosa de bicarbonato de sodio 1M. La fase orgánica marrón-roja fue secada sobre 100 g de sulfato de sodio y filtrada. La torta de filtración fue lavada con aproximadamente 50 ml de acetato de etilo y los filtrados combinados fueron evaporados en un evaporador giratorio a 45°C/160 a 10 mbares para producir como el intermediario crudo, 41.80 g de éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -5-alilamino-4-amino-3- (l-etil-propoxi) -ciclohex-1-propoxi) -ciclohex-1-enocarboxílico como aceite rojo.

IR (película) : 3441, 1707, 1462, 1262, 1063 cm"1; EM (aspersión de electrones): 311.2 (M+,H+), 297.2, 266.3, 245.8, 223.2 m/z.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Proceso para la preparación de un derivado del ácido 4,5-diamino shikímico de fórmula y sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo en donde R1, R1' son independientes entre sí, H o alquilo, R2 es un alquilo y R3, R4 son independientes entre sí, H o un alcanoilo, con la condición de que R3 y R4 no sean H. caracterizado porque en la etapa a) esterificar el ácido 5-amino shikímico de fórmula con R OH para formar un compuesto de fórmula en donde R es como se define anteriormente; en la etapa b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con una alcanona para formar un cetal de fórmula en donde R1, R1' y R2 son de acuerdo con lo definido anteriormente, en la etapa c) efectuar la apertura reductiva del cetal para formar un compuesto de fórmula en donde R1, R1' y R2 son de acuerdo con lo definido anteriormente, en la etapa d) transformar el aminoalcohol de fórmula V en un compuesto diamino de fórmula en donde R1, R1' y R2 son de acuerdo con lo definido anteriormente, R5 y R6, son independientemente entre sí, H o un grupo protector amino, con la condición de que R5 y R6 no sean H, en la etapa e) acilar la función amino libre del compuesto de fórmula VI para formar un compuesto acilado de fórmula en donde R1, R1', R2, R3, R4, R5 y R6 son de acuerdo con lo definido anteriormente, y en la etapa f) reducir el compuesto de fórmula VII al compuesto de fórmula I y si es necesario, formar una sal de adición farmacéuticamente aceptable. 2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1, R1' y R2 son etilo, R3 es acetilo y R4 es H.
3. 3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es alilo, R6 es H.
4. 4. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa a) se realiza en un alcohol en presencia de un ácido fuerte a una temperatura de 60°C a 150°C.
5. 5. Proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el alcohol es etanol, el ácido fuerte es ácido clorhídrico o ácido metansulfónico, y la temperatura es de 70°C a 90°C.
6. 6. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa b) se realiza con una alcanona en presencia de un ácido fuerte a una temperatura de 50 °C a 150°C.
7. 7. Proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la alcanona es 3 -pentanona, el ácido fuerte es ácido clorhídrico o ácido metansulfónico, y la temperatura es de 80°C a 120°C.
8. 8. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa c) se realiza en un solvente orgánico inerte con un reactivo de apertura del cetal a una temperatura de -70°C a -20°C.
9. 9. Proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el solvente orgánico inerte es diclorometano, el reactivo de apertura del cetal es tetracloruro de trietilsilano/titanio, la temperatura es de -25°C a -20°C.
10. 10. Proceso de conformidad con la reivindicación I, caracterizado porque la etapa d) comprende las etapas, di) introducir un sustituyente del grupo amino en el 2-aminoalcohol de fórmula V obtenido en la etapa c) , d2 ) transformar al grupo hidroxi en un grupo saliente, y d3 ) dividir el sustituyente del grupo amino y transformar el producto de reacción usando una amina de fórmula R5NHR6, en donde R5 y R6 están como anteriormente en un compuesto 1,2-diamino de fórmula VI.
11. 11. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el grupo amino sustituido en la etapa di) es una base de Schiff formada al hacer reaccionar el 2-aminoalcohol de fórmula V con un compuesto que contiene el grupo carbonilo o un grupo acilo formado al hacer reaccionar el 2-aminoalcohol de fórmula V con un agente de acilación.
12. 12. Proceso de conformidad con la reivindicación II, caracterizado porque la base de Schiff se forma con benzaldehído .
13. 13. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la etapa d2) comprende la transformación del grupo hidroxi en un éster del ácido sulfónico .
14. 14. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la etapa d2) comprende la transformación del grupo hidroxi en un éster del ácido metansulfónico.
15. 15. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la amina de fórmula R5NHR6 usada en la etapa d3) es alilamina, dialilamina, bencilamina, dibencilamina o trimetilsililamina.
16. 16. Proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la amina de fórmula R5NHR6 es alilamina .
17. 17. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa e) comprende la acetilación de la función amino libre en la posición 1.
18. 18. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción en la etapa f) es una isomerización/hidrólisis realizada en presencia de un catalizador metálico.
19. 19. Proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el catalizador metálico es un catalizador de Pd/C.
20. 20. Proceso de conformidad con la reivindicación 18 y 19, caracterizado porque una amina primaria se agrega adicionalmente .
21. 21. Proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la amina primaria es etanolamina.