ES2345778T3 - Proceso para la preparacion de acido 4,5-diamino siquimico. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de un derivado de ácido 4,5-diamino siquímico de fórmula **(Ver fórmula)** y sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo en el que R1, R1' son independientemente el uno del otro H o alquilo, R2 es un alquilo y R3, R4 son independientemente el uno del otro H o un alcanoilo, siempre y cuando ambos R3 y R4 no sean H, que se caracteriza por un paso a) esterificación del ácido 5-amino siquímico de fórmula **(Ver fórmula)** con R2OH para formar un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en el que R2 es tal como se ha definido antes; en el paso b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con una alcanona para formar un cetal de fórmula **(Ver fórmula)** en el que R1, R1' y R2 son como se ha definido antes, en el paso c) efectuar una apertura cetal reductiva para formar un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en el que R1, R1' y R2 son como se ha definido antes, en el paso d) transformar el aminoalcohol de fórmula V en un compuesto diamino de fórmula **(Ver fórmula)** en el que R1, R1' y R2 son como se ha definido antes, R5 y R6, son independientemente el uno del otro, are H, o un grupo protector amino, siempre y cuando R5 y R6 no sean H, en el paso e) acilar la función amino libre del compuesto de fórmula VI para formar un compuesto acilado de fórmula **(Ver fórmula)** en el que R1, R1', R2, R3, R4, R5 y R6 son como se ha definido antes, y en el paso f) reducir el compuesto de fórmula VII al compuesto de fórmula I y si fuera necesario, formar una sal de adición farmacéuticamente aceptable.
Description
Proceso para la preparación de ácido
4,5-diamino siquímico.
La presente invención está relacionada con un
proceso para la preparación de un derivado del ácido
4,5-diamino siquímico de fórmula
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y sales de adición
farmacéuticamente aceptables del mismo en el
que
R^{1}, R^{1}' son independientemente el uno
del otro H o alquilo,
R^{2} es un alquilo y
R^{3}, R^{4} son independientemente el uno
del otro H o un alcanoilo, siempre y cuando ambos R^{3} y R^{4}
no sean H.
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Los derivados del ácido
4,5-diamino siquímico de fórmula I, especialmente el
etilato del ácido
(3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-eno-carboxílico
y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables son potentes
inhibidores de la neuraminidasa vírica (J. C. Rohloff et
al., J. Org. Chem. 63, 1998, 4545-4550;
WO 98/07685).
WO 98/07685).
El problema en la raíz de la presente invención
es proporcionar un nuevo proceso para preparar los derivados del
ácido 4,5-diamino siquímico de buena calidad y
rendimiento a partir de un material de partida fácilmente
obtenible, el ácido
5-amino-siquímico. El ácido
5-amino-siquímico puede obtenerse
fácilmente a partir de procesos biotecnológicos, por ejemplo,
ingeniería genética, fermentación (Jiantao Guo y J. W. Frost,
Organic Letters, Vol. 6, Nº 10, 2004,
1585-1588).
El problema se soluciona, de acuerdo con la
presente invención, mediante un proceso para preparar los compuestos
de fórmula I tal como se muestra en el esquema 1:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
Este nuevo proceso tiene la ventaja que
comprende menos pasos para obtener los derivados del ácido
4,5-diamino siquímico de fórmula I en comparación
con el proceso conocido en la técnica (J.C.Rohloff et al., J.
Org. Chem. 63, 1998, 4545-4550; WO 98/07685).
El nuevo proceso se caracteriza por
en el paso a)
la esterificación del ácido
5-amino siquímico de fórmula
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con R^{2}OH para formar un
compuesto de
fórmula
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en el paso b)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con
una alcanona para formar un cetal de fórmula
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en el que R^{1}, R^{1}' y
R^{2} son como se ha definido
antes,
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en el paso c)
efectuar una apertura cetal reductiva para
formar un compuesto de fórmula
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en el que R^{1}, R^{1}' y
R^{2} son como se ha definido
antes,
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en el paso d)
transformar el aminoalcohol de fórmula V en un
compuesto diamino de fórmula
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en el que R^{1}, R^{1}' y
R^{2} son como se ha definido
antes,
R^{5} y R^{6}, son independientemente el uno
del otro H o un grupo protector amino, siempre y cuando ambos
R^{5} y R^{6} no sean H,
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en el paso e)
acilar la función amino libre del compuesto de
fórmula VI para formar un compuesto acilado de fórmula
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en el que R^{1}, R^{1}',
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
antes,
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y en el paso f)
reducir el compuesto de fórmula VII a un
compuesto de fórmula I y si fuera necesario, formar una sal de
adición farmacéuticamente aceptable.
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El término alquilo posee el significado de un
grupo alquilo de cadena sencilla o ramificada de 1 a 20 átomos de
C, preferiblemente de 1 a 12 átomos de C. Ejemplos de dichos grupos
alquilo son metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, terc-butilo, pentilo y sus
isómeros, hexilo y sus isómeros, heptilo y sus isómeros, octilo y
sus isómeros, nonilo y sus isómeros, decilo y sus isómeros, undecilo
y sus isómeros y dodecilo y sus isómeros.
Este grupo alquilo puede sustituirse con uno o
más sustituyentes tal como se ha definido en, por ejemplo, WO
98/07685. Los sustituyentes adecuados son
alquilo-C_{1-6} (tal como se ha
definido antes),
alquenilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-6}, hidroxi,
alcoxi-C_{1-6},
alcoxicarbonilo-C_{1-6}, F, Cl, Br
y I.
El término alquilo en R^{1}, R^{1}' posee el
significado de un grupo alquilo de cadena sencilla o ramificada de
1 a 20 átomos de C, preferiblemente de 1 a 12 átomos de C.
El significado preferible para R^{1} es etilo,
para R^{1}' es etilo.
R^{2} es un grupo alquilo de cadena sencilla o
ramificada de 1 a 12 átomos de C, preferiblemente de 1 a 6 átomos
de C como se ha ejemplificado anteriormente.
El significado preferible para R^{2} es
etilo.
R^{3} y R^{4} tienen el significado de
grupos alcanoilo, más preferiblemente
alcanoilo-C_{1-6} como hexanoilo,
pentanoilo, butanoilo (butirilo), propanoilo (propionilo), etanoilo
(acetilo) y metanoilo (formilo).
El significado preferible para R^{3} es
acetilo y para R^{4} es H.
El término grupo protector amino se refiere a
cualquier grupo protector utilizado normalmente y conocido en la
técnica. Se describen por ejemplo, en "Protective Groups in
Organic Chemistry", Theodora W. Greene et al., John Wiley
& Sons Inc., New York, 1991, p,315-385. Los
grupos amino protectores adecuados también se proporcionan en por
ejemplo, la patente WO 98/07685.
Los grupos amino protectores preferibles para
R^{5} y R^{6} son alquenilo de cadena sencilla o ramificada de
2 a 6 átomos de C, bencilo opcionalmente sustituido o silil metilo
tri-sustituido o heterociclil metilo.
El alquenilo de cadena sencilla o ramificada de
2 a 6 átomos de C es preferiblemente alilo o un análogo del mismo
como un alilo o un grupo alilo que está sustituido en el carbono
\alpha, \beta o \gamma por un alquilo inferior, alquenilo
inferior, alquinilo inferior o grupo arilo. Ejemplos adecuados son
por ejemplo, 2-metilalilo,
3,3-dimetilalilo, 2-fenilalilo, o
3-metilalilo.
El significado preferible para R^{5} y R^{6}
es un alquenilo de cadena sencilla o ramificada de 1 a 6 átomos de
C. Los ejemplos adecuados son por ejemplo, alilo, dialilo o
2-metilalilo.
El significado más preferible para R^{5} es
alilo, para R^{6} es H.
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos orgánicos e
inorgánicos, como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónicoo, ácido bencenosulfónico y
similares.
La formación de sales se realiza con los métodos
conocidos per se y que son familiares para cualquier experto
en la materia. Se tienen en cuenta no sólo las sales con ácidos
inorgánicos sino también las sales con ácidos orgánicos. Los
clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos,
maleatos, succinatos, metanosulfonatos,
p-toluenosulfonatos y similares son ejemplos de
dichas sales.
La sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable preferible es la sal 1:1 de ácido fosfórico que puede
formarse preferiblemente en una solución etanólica a una temperatura
entre -20ºC y 60ºC.
Paso
a)
El paso a) comprende la esterificación del ácido
(3R,4S,5R)-5-amino-3,4-dihidroxi-ciclohex-1-eno-carboxílico
de fórmula II con un alcohol de fórmula R^{2}OH.
Normalmente, la reacción se realiza con un
alcohol, preferiblemente etanol en presencia de un ácido fuerte
como cloruro de hidrógeno en etanol, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
bencenosulfónico y similares, preferiblemente cloruro de hidrógeno
en etanol o ácido metanosulfónico.
La temperatura de reacción depende
principalmente del alcohol utilizado, como norma está en el rango de
60ºC a 150ºC, preferiblemente entre 70ºC y 100ºC.
La reacción finaliza como norma tras 1 a 10
horas, preferiblemente tras 3 a 7 horas.
Paso
b)
El paso b) comprende la reacción de un compuesto
de fórmula III con una alcanona.
Normalmente la reacción se realiza en una
suspensión de un compuesto de fórmula III, una alcanona, como una
C1-C12-alcanona, preferiblemente
3-pentanona, y un ácido fuerte como el ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares, preferiblemente
ácido metanosulfónico.
La temperatura de reacción está normalmente en
el rango de 50ºC a 150ºC, preferiblemente entre 80ºC y 120ºC.
El tiempo de reacción como norma es de 1 a 5
horas, preferiblemente entre 1,5 y 2,5 horas.
A partir de entonces el trabajo de la mezcla de
reacción puede ocurrir mediante la aplicación de métodos conocidos
por el experto en la materia. Oportunamente la mezcla de reacción se
diluye con un solvente aprótico, como el tetrahidrofurano,
diisopropiléter, terc-butil metil éter,
acetonitrilo, tolueno, acetato de etilo o una mezcla de los mismos,
preferiblemente acetato de etilo y se extrajo con una solución
básica acuosa, como solución de hidróxido de amonio acuoso,
solución de carbonato sódico acuoso, solución de hidrógeno carbonato
sódico acuoso, solución de hidrógeno fosfato potásico acuoso,
solución de hidrógeno fosfato sódico acuoso o solución de amina
acuosa, por ejemplo, solución de metilamina acuosa o solución de
etilamina acuosa, preferiblemente solución de hidrógeno carbonato
sódico acuoso.
Paso
c)
La reacción del paso c) se realiza normalmente
en un solvente inerte orgánico, como triclorometano o
diclorometano.
Un reactivo de apertura cetal, como complejo
metil sulfuro de borano/trifluorometanosulfonato de trimetilsililo o
trietilsilano/tetracloruro de titanio se añade a la mezcla de
reacción en un rango de temperatura entre -70ºC y -20ºC.
La temperatura de reacción está normalmente en
un rango de temperatura entre -70ºC y -20ºC, preferiblemente entre
-25ºC y -20ºC.
La reacción finaliza como norma tras 10 a 30
horas, preferiblemente a las 24 horas.
A partir de entonces el trabajo de la mezcla de
reacción puede ocurrir aplicando métodos conocidos por el experto
en la materia. Preferiblemente la mezcla de reacción se lava con una
solución básica acuosa, como una solución de hidróxido de amonio
acuoso, solución de carbonato sódico acuoso, solución de hidrógeno
carbonato sódico acuoso, solución de hidrógeno fosfato potásico
acuoso, solución de hidrógeno fosfato sódico acuoso o una solución
de amina acuosa, por ejemplo, solución de metilamina acuosa o
solución de etilamina acuosa, preferiblemente una solución de
hidróxido de amonio acuoso y se extrajo con un solvente orgánico,
como tetrahidrofurano, diisopropiléter, terc-butil
metil éter, acetonitrilo, tolueno, acetato de etilo o una mezcla de
los mismos, preferiblemente acetato de etilo.
Paso
d)
El paso d) comprende los pasos,
d1) introducir un sustituyente de grupo amino en
el 2-aminoalcohol de fórmula V obtenido en el paso
c),
d2) transformar el grupo hidroxi en un grupo
saliente, y
d3) escindir el sustituyente del grupo amino y
transformar el producto de reacción utilizando una amina de fórmula
R^{5}NHR^{6}, en el que R^{5} y R^{6} son como antes en un
compuesto 1,2-diamino de fórmula VI.
Paso
d1)
Es particularmente interesante la conversión del
grupo amino con un grupo carbonilo que contiene un compuesto para
formar una imina, que se denomina "base de Schiff".
La formación de una base de Schiff es el método
preferible para la conversión del grupo amino libre en el grupo
amino sustituido del 2-aminoalcohol de fórmula
V.
Los compuestos carbonilo adecuados para formar
una base de Schiff son aldehídos o cetonas. Ambos aldehídos y
cetonas pueden ser alifáticos, alicíclicos o aromático,
preferiblemente aromático.
Ejemplos de aldehídos alifáticos adecuados son
propionaldehído, 2-metilpentenal,
2-etilbutiraldehído, pivaldehído, glioxilato de
etilo y cloral. Un ejemplo de un aldehído alicíclico es ciclopropan
carbaldehído. Ejemplos de aldehídos aromáticos adecuados son
furfural,
2-piridincarbo-xilaldehído,
4-metoxibenzaldehído,
3-nitrobenzaldehído, un sulfonato de benzaldehído,
un sulfonato de furfural, y benzaldehído. Un aldehído aromático
particularmente interesante es benzaldehído.
Ejemplos de cetonas alifáticas adecuadas son
1,1-dimetoxiacetona y
1,1-dietoxiacetona. Ejemplos de cetonas alicíclicas
adecuados son ciclopentanona, ciclohexanona, cicloheptanona,
2-etil ciclohexanona y
2-metil-ciclopentanona. Un ejemplo
de una cetona aromática es acetofenona.
El compuesto preferible que contiene carbonilo
es benzaldehído.
El compuesto que contiene carbonilo se utiliza
adecuadamente en una cantidad de 1,0 a 1,50, preferiblemente de
1,10 a 1,40 equivalentes en relación al
2-aminoalcohol de fórmula IV.
La formación de la base de Schiff se realiza
ventajosamente en un solvente prótico o aprótico, preferiblemente
en un solvente aprótico.
Los solventes apróticos adecuados son por
ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, terc-butil metil
éter, diisopropiléter, acetato de isopropilo, acetato de etilo,
acetato de metilo, acetonitrilo, benceno, tolueno, piridina, cloruro
de metileno, dimetilformamida, N-metilformamida y
dimetilsulfóxido un solvente aprótico preferible es
terc-butil metil éter.
El agua formada se elimina normalmente mediante
destilación azeotrópica.
La formación de la base de Schiff se lleva a
cabo preferiblemente a una temperatura entre 30ºC y 180ºC,
preferiblemente entre 60ºC y 140ºC.
Paso
d2)
El paso d2) comprende transformar el grupo
hidroxi en un grupo saliente, formando así un
2-aminoalcohol O-sustituido.
Los compuestos y métodos para efectuar esta
transformación son bien conocidos en la técnica y se describen por
ejemplo, en "Advanced Organic Chemistry", ed. March J., John
Wiley & Sons, New York, 1992, 353-357.
Se ha encontrado que el grupo hidroxi se
transforma preferiblemente en un éster del ácido sulfónico.
Los agentes utilizados normalmente para producir
los ésteres del ácido sulfónico por ejemplo, son los halogenuros o
los anhídridos de los siguientes ácidos sulfónicos: ácido metano
sulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-nitrobencenosulfónico,
ácido p-bromobencenosulfónico o ácido
trifluorometanosulfónico.
El agente sulfonante preferible es un halogenuro
o el anhídrido del ácido metano sulfónico como cloruro de metano
sulfonilo.
El agente sulfonante se añade adecuadamente en
una cantidad de 1,0 a 2,0 equivalentes en relación a un equivalente
del 2-aminoalcohol de la fórmula V.
Normalmente la reacción en el paso d2) tiene
lugar en un solvente inerte, preferiblemente en el mismo solvente
que se ha utilizado en el paso d1) previo y a una temperatura de
reacción entre -20ºC y 100ºC.
Paso
d3)
El paso d3) comprende separar el sustituyente
del grupo amino y transformar el producto de reacción utilizando
una amina de fórmula R^{5}NHR^{6}, en el que R^{5} y R^{6}
son como antes, en un compuesto 1,2-diamino de
fórmula
V.
V.
El curso de la reacción en el paso d3) y las
correspondientes condiciones de reacción dependen principalmente en
la clase de protección del grupo amino en el paso d2).
Con una base de Schiff, la transformación se
efectúa directamente con la amina de fórmula R^{5}NHR^{6}, que
tiene un grupo acilo, antes de la transformación con la amina de
fórmula R^{5}NHR^{6} debe tener lugar en primer lugar un
tratamiento de desacilación.
El término "acilo" significa alcanoilo,
preferiblemente alcanoilo inferior,
alcoxi-carbonilo, preferiblemente
alcoxi-carbonilo inferior,
ariloxi-carbonilo o aroilo como benzoilo.
En el caso de una base de Schiff, la amina de
fórmula R^{5}NHR^{6} se utiliza en una cantidad de al menos dos
equivalentes, preferiblemente de 2,0 a 5,0, más preferiblemente de
2,5 a 4,0 equivalentes en relación a un equivalente del
2-aminoalcohol de fórmula V.
El solvente utilizado en esta reacción del paso
d3) es como norma la misma que la utilizada en el paso d2) previo.
En consecuencia, pueden utilizarse los solventes próticos o
apróticos, preferiblemente los solventes apróticos, como por
ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, terc-butil metil
éter, diisopropiléter, isopropilacetato, etilacetato, metilacetato,
acetonitrilo, benceno, tolueno, piridina, cloruro de metileno,
dimetilformamida, N-metilformamida y
dimetilsulfóxido. Un solvente preferible es
terc-butil metil éter.
En el caso de una base de Schiff, la conversión
se lleva a cabo de forma ventajosa a una temperatura de 60ºC a
170ºC, preferiblemente de 90ºC a 130ºC y aplicando presión normal a
10 bar.
En el caso que el grupo amino sustituido sea
acilo, debe tener lugar antes del tratamiento con la amina de
fórmula R^{5}NHR^{6}, la desacilación tal como se ha dicho
antes.
La desacilación puede efectuarse fácilmente bajo
condiciones acídicas por ejemplo, utilizando ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico en un
alcohol, como metanol, etanol o isopropanol, preferiblemente
etanol.
Por lo tanto, se forma el correspondiente
sulfonato o sal de sulfato del 2-aminoalcohol
O-sustituido.
La amina de fórmula R^{5}NHR^{6} utilizada
en este paso es alilamina, dialilamina, bencilamina, dibencilamina
o trimetilsililamina.
La amina de la fórmula R^{5}NHR^{6} se
utiliza entonces de forma adecuada en una cantidad de 10 a 5,0
equivalentes, preferiblemente de 2,0 a 4,0 equivalentes en relación
a un equivalente del 2-aminoalcohol de fórmula
V.
La elección de solventes es casi la misma que
para la conversión de la base de Schiff, preferiblemente acetato de
etilo o terc-butil metil éter.
La temperatura de reacción está entre 60ºC y
170ºC, preferiblemente entre 90ºC y 130ºC y la presión se selecciona
entre presión normal y 10 bar.
Cuando se trabaja con una base de Schiff en el
paso d) se puede realizar eficientemente en un recipiente de
síntesis sin aislar los intermediarios.
Paso
e)
El paso e) comprende la acilación de la función
amino libre en la posición 1 para formar un compuesto
1,2-diamino acilado de fórmula VII.
La acilación puede efectuarse bajo condiciones
acídicas fuertes utilizando agentes acilantes conocidos por los
expertos en la materia. El agente acilante puede ser un ácido
carboxílico alifático o aromático, o un derivado activo del mismo,
como un haluro de acilo, un éster del ácido carboxílico o un
anhídrido de ácido carboxílico. El agente acilante adecuado
preferiblemente es un agente acetilante como cloruro de acetilo,
anhídrido acético de cloruro de trifluoracetilo. Un agente acilante
aromático adecuado es cloruro de benzoilo. Los ácidos fuertes
utilizados de forma adecuada por ejemplo, son mezclas de ácido
metano sulfónico y ácido acético o ácido sulfúrico y ácido
acético.
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La acilación no obstante, puede también tener
lugar bajo condiciones no acídicas por ejemplo,
N-acetil imidazol o
N-acetil-N-metoxi
acetamida.
No obstante la acilación tiene lugar
peferiblemente bajo condiciones acídicas utilizando una mezcla de
0,5 a 2,0 equivalentes de anhídrido acético, de 0 a 15,0
equivalentes de ácido acético y de 0 a 2,0 equivalentes de ácido
metanosulfónico en acetato de etilo.
Puede añadirse un solvente inerte como
terc-butil metil éter, también es posible llevar a
cabo la reacción sin la adición de ningún solvente.
La temperatura se elige como norma en el rango
de -20ºC a 100ºC.
Paso
f)
El paso f) comprende la liberación del grupo
amino y, si fuera necesario, transformar el compuesto resultante
1,2-diamino de fórmula I en una sal de adición
farmacéuticamente aceptable.
La isomerización/hidrólisis del paso f) tiene
lugar en presencia de un catalizador metálico adecuado,
preferiblemente un catalizador de metal precioso como Pt, Pd o Rh
aplicado sobre un soporte inerte como carbón o alúmina, o en corma
de complejo. El catalizador preferible es paladio sobre carbono al 5
- 10% (Pd/C).
El catalizador se utiliza adecuadamente en una
cantidad de 2 al 30% en peso, preferiblemente, del 5 al 20% en peso
en relación al 2-aminoalcohol de fórmula V.
La isomerización/hidrólisis se lleva a cabo
ventajosamente en un solvente acuoso. El solvente en sí puede ser
prótico o aprótico. Los solventes próticos adecuados son por
ejemplo, alcoholes como metanol, etanol o isopropanol. El solvente
aprótico adecuado es por ejemplo, acetonitrilo o dioxano.
La temperatura de reacción está preferiblemente
en el rango de 20ºC y 150ºC.
Se ha encontrado que la isomerización/hidrólisis
se efectúa preferiblemente en presencia de una amina primaria.
Las aminas primarias utilizadas adecuadamente
son etilendiamina, etanolamina, o derivados adecuados de estas
aminas primarias mencionadas hasta aquí. Una amina primaria
particularmente interesante es la etanolamina.
La amina primaria se utiliza adecuadamente en
una cantidad de 1,0 a 1,25 equivalentes, preferiblemente de 1,05 a
1,15 equivalentes en relación al 2-aminoalcohol de
fórmula V.
Como norma el compuesto
1,2-diamino de fórmula I puede aislarse por ejemplo,
mediante evaporación y cristalización, pero se mantiene
preferiblemente en por ejemplo, una solución etanólica y después se
transforma en una sal de adición farmacéuticamente aceptable
siguiendo los métodos descritos en J. C. Rohloff et al., J.
Org. Chem.,1998, 63, 4545-4550; WO 98/07685).
La sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable preferible es la sal 1:1 con ácido fosfórico que puede
formarse preferiblemente en una solución etanólica a una temperatura
entre 50ºC y -20ºC.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención en
más detalle sin limitarla.
En un frasco de fondo redondeado de 500 ml
equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnético y un
suministrador de gas inerte, se suspendieron 13,7 g (70,0 mmol) de
ácido
(3R,4S,5R)-5-amino-3,4-dihidroxi-ciclohex-1-eno-carboxílico
con 120 ml de etanol y se trataron con 4,50 ml (70,0 mmol) de ácido
metanosulfónico, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, la
mezcla de reacción se enfrió a alrededor de 30ºC y se evaporó en un
evaporador rotativo a 40ºC/60 mbar. El residuo resultante se trató
de nuevo con 120 ml de etanol, se calentó a reflujo durante 1 hora
y se evaporó. Esta operación se repitió 6 veces. El residuo se secó
a 50ºC/10 mbar para proporcionar 20,8 g del intermediario bruto,
metanosulfonato del
(3R,4S,5R)-5-amino-3,4-dihidroxi-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo como un residuo marrón.
IR (película) 3350, 2982, 1715, 1252, 1097
cm-1; EM (impacto de electrones) 201 M.
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En un frasco de fondo redondeado de 50 ml
equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnético y un
suministrador de gas inerte, se suspendieron 1,91 g (10,0 mmol) de
ácido
(3R,4S,5R)-5-amino-3,4-dihidroxi-ciclohex-1-eno-carboxílico
monohidratado con 19 ml de etanol y se enfriaron a
0-5ºC, se trataron lentamente (3 min) con 0,80 ml
(11,0 mmol) de cloruro de tionilo, después se añadió 1,28 ml (10,0
mmol) de sulfito de dietilo, la mezcla se calentó a reflujo durante
3 horas (se desarrolló una mezcla de gases), la mezcla de reacción
negra se enfrió a 20-25ºC, se le añadió a la
suspensión negra, 19 ml de acetato de etilo por goteo durante 30
min, después la mezcla se enfrió a 0-5ºC y se agitó
durante 1 hora a 0-5ºC. La suspensión negra se
filtró, la pasta de filtro se lavó en porciones con una mezcla de
6,5 ml de etanol y 6,5 ml de acetato de etilo. Los cristales grises
claros se secaron a 40ºC/10 mbar/lh, para obtener 1,57 g de
clorhidrato de
(3R,4S,5R)-5-amino-3,4-dihidroxi-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo, como cristales de color gris claro.
IR (película) 3559, 2918, 1711, 1250, 1095
cm-1; EM (pulverización de iones): 202,3 (M+H),
224,3 (M+Na) m/z pf: dec. 215ºC.
En un frasco de dos cuellos de fondo redondeado
de 25 ml equipado con un separador dean stark, un condensador de
reflujo, un termómetro, un agitador magnético y un suministrador de
gas inerte, se suspendió 0,90 g (4,47 mmol) de
(3R,4S,5R)-5-amino-3,4-dihidroxi-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo en 9,0 ml de 3-pentanona, se añadió 0,32
ml (4,92 mmol) de ácido metanosulfónico, la mezcla se calentó a
reflujo, con un separador dean stark durante 2 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a t.a., se diluyó con 9,0 ml de acetato de etilo
y la mezcla se extrajo con 9,0 ml de solución de hidrógeno
carbonato sódico acuoso 1M. La capa orgánica se secó sobre
alrededor de 1 g de sulfato sódico y se filtró. La pasta de
filtración se lavó con alrededor de 9 ml de acetato de etilo y los
filtrados combinados se evaporaron en un evaporador rotativo a
40ºC/10 mbar para proporcionar del intermediario bruto, 1,05 g de
(3aR,7R,7aS)-7-amino-2,2-dietil-3a,6,7,7a-tetrahidro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxilato
de etilo. MS (pulverización de iones): 270,3 M+H,
184,2 m/z.
184,2 m/z.
En un frasco de dos cuellos de fondo redondeado
de 250 ml equipado con un termómetro, agitador magnético y un
suministrador de gas inerte, se disolvieron 10,80 g (40,1 mmol) de
(3aR,7R,7aS)-7-amino-2,2-dietil-3a,6,7,7a-tetrahidro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxilato
de etilo en 110 ml de diclorometano, se enfrió a -70ºC, se
añadieron 7,0 ml (44,1 mmol) de trietilsilano a -70ºC, se añadieron
lentamente 4,85 ml (44,1 mmol) de tetracloruro de titanio a la
mezcla de reacción a -70ºC. La mezcla de reacción se agitó 18 h
entre -20ºC y -25ºC, después se añadió 1,05 ml (6,6 mmol) de
trietilsilano entre -20ºC y -25ºC y se agitó durante otras 6 h
entre -20ºC y -25ºC. La mezcla de reacción se añadió lentamente a
una solución acuosa de hidróxido de amonio 1M. Se añadieron 100 ml
de acetato de etilo, la mezcla se filtró y se lavó con 200 ml de
acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se
extrajo con 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre 300 g de sulfato sódico, se filtraron,
se lavaron con 200 ml de acetato de etilo y se evaporaron en un
evaporador rotativo a 40ºC/600-10 mbar para
proporcionar 12,08 g de un aceite beige. La purificación del
producto bruto se obtuvo mediante un cromatografía en columna de
sílice utilizando acetato de etilo con amoníaco acuoso concentrado
al 1% como eluyente. Las fracciones combinadas se evaporaron y se
secaron en un evaporador rotativo para obtener 5,1 g de
(3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo como un aceite amarillo.
EM (pulverización de iones): 272,3 (M+H), 294,4
(M+Na) m/z.
En un frasco de 414 cuellos de fondo redondeado
equipado con una trampa Dean-Stark, un termómetro,
un agitador mecánico y un suministrador de gas inerte, se
disolvieron 271,4 g de
(3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo obtenido de acuerdo con (c) a temperatura ambiente y se
agitaron bajo argón en 2710 ml de terc-butil metil
éter. La solución roja se trató con 102,1 ml de benzaldehído
(d=1,05, 1,01 mol) y se calentó a reflujo durante 2 h de tiempo,
durante el cual alrededor de 9 ml de agua se separó. Durante el
transcurso de 30 min, se destilaron 1350 ml de
terc-butil metil éter. La solución roja que contenía
el intermediario se enfrió entre 0ºC y -5ºC y se trató con 167,3
ml de trietilamina (d= 0,726, 1,18 mol). Después se añadieron 77,7
ml de cloruro de metanosulfonilo (d= 1,452, 0,99 mol) por goteo
manteniendo la temperatura en el rango entre 0ºC y 5ºC durante el
transcurso de 85 min, durante los cuales se formó un precipitado
naranja. Tras agitar durante 45 min sin enfriar, el análisis por
HPLC mostró alrededor del 15% del intermediario (3R, 4R,
5S)-5-(bencilidenamino)-4-hidroxi-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo. Tras la adición por goteo de 7,8 ml de cloruro de
metanosulfonilo (d= 1,452, 0,09 mol) a temperatura ambiente y
agitación durante 10 min el análisis por HPLC mostró alrededor del
8% del intermediario anterior. Tras la adición por goteo a
temperatura ambiente de 7,8 ml de cloruro de metanosulfonilo
(d=1,452, 0,09 mol) y agitación durante 15 min, el análisis por
HPLC mostró menos de 1% de ese intermediario. La suspensión naranja
se filtró y la pasta de filtración amarilla-naranja
se lavó con 300 ml de terc-butil metil éter. Los
filtrados combinados (1291 g) que contenían el intermediario (3R,
4R,
5S)-5-(benciliden-amino)-4-mesiloxi-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo se trataron con 300,5 ml de alilamina (d= 0,76, 4,0 mol) y
la solución roja clara se calentó en un autoclave de 31 bajo 1 bar
de argón con agitación a 110ºC-111ºC en el
transcurso de 45 min, después se agitó a esta temperatura y a una
presión de 3,5 a 4,5 bar durante 15 h, se enfrió a menos de 45ºC
durante 1 h. La solución roja se evaporó en un evaporador rotativo
a 48ºC/600 a 10 mbar y el gel rojo restante (566 g) se disolvió con
agitación intensa en una mezcla en dos fases de 1000 ml de ácido
clorhídrico 2N y 1000 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se
extrajo con 1000 ml de ácido clorhídrico 2N, las fases acuosas
combinadas se lavaron con 500 ml de acetato de etilo, se enfriaron
a 10ºC y se trataron con agitación con alrededor de 256 ml de
hidróxido potásico acuoso al 50% hasta alcanza pH=10,1 manteniendo
la temperatura en el rango de 10ºC a 20ºC. La fase orgánica se
separó y la fase acuosa se extrajo primero con 1000 ml, después con
500 ml, en total con 1500 ml de terc-butil metil
éter y los extractos combinados se evaporaron en un evaporador
rotativo a 48ºC/340 a 10 mbar para proporcionar
(3R,4R,5S)-5-alilamino-4-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo bruto (277,9 g) como un aceite
marrón-rojo. IR (película): 2966, 1715, 1463, 1244,
1090 cm-1; EM (EI, 70eV): 310 (M), 222, 136, 98
m/z.
En un frasco de 4 cuellos de fondo redondeado de
4L equipado con un termómetro, un agitador mecánico, un condensador
Claisen y un suministrador de gas inerte, se disolvieron 278,0 g de
(3R,4R,5S)-5-alilamino-4-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo obtenido de acuerdo con (d) a temperatura ambiente con
agitación bajo argón en 2800 ml de terc-butil metil
éter. A partir de la solución roja, se destilaron 1400 ml de
terc-butil metil éter. De nuevo se añadieron 1400
ml de terc-butil metil éter y se eliminaron por
destilación. La solución roja se enfrió hasta 0-5ºC
y se trató con 512 ml de ácido acético (9,0 mol) por el que se
elevó la temperatura a alrededor de 23ºC. Tras enfriar a
0ºC-5ºC, se añadieron 58,1 ml de ácido
metanosulfónico (d= 1,482, 0,90 mol) por goteo en el transcurso de
27 min seguido de la adición de 84,7 ml de anhídrido acético (d=
1,08, 0,90 mol) por goteo en el transcurso de 40 min manteniendo la
temperatura en el rango de 0ºC a 5ºC. La mezcla de reacción marrón
se agitó sin enfriar durante 14 h después se trató con agitación
vigorosa con 1400 ml de agua (desionizada) durante 30 min y la fase
orgánica marrón se extrajo con 450 ml de ácido metanosulfónico
acuoso 1M. Las fases acuosas combinadas (pH=1,6) se trataron con
agitación con alrededor de 694 ml de hidróxido potásico acuoso al
50% hasta alcanzar pH=10,0, manteniendo la temperatura en el rango
de 10 a 25ºC. La mezcla marrón turbia se extrajo primero con 1000
ml después con 400 ml, en total con 1400 ml de
terc-butil metil éter, los extractos orgánicos
combinados se agitaron sobre 32 g de carbón y se filtraron. La
pasta de filtración se lavó con alrededor de 200 ml de
terc-butil metil éter y los filtrados combinados se
evaporaron en un evaporador rotativo a 47ºC/380 a 10 mbar para
proporcionar 285,4 g de cristales marrón-rojo
amorfos, que se disolvieron con agitación en una mezcla de 570 ml
de terc-butil metil éter y 285 ml de
n-hexano a 50ºC. La solución marrón se enfrió en 45
min con agitación entre -20ºC y -25ºC y se agitó durante 5 h en los
que precipitaron cristales marrones. La suspensión se filtró sobre
un embudo con filtro de cristal preenfriado (-20ºC) y la pasta de
filtración se lavó con una mezcla preenfriada (-20ºC) de 285 ml de
terc-butil metil éter y 143 ml de
n-hexano y se secaron en un evaporador rotativo a
48ºC <10 mbar para proporcionar 200,33 g (83%) de
(3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-alilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo; p.f. 100,2ºC-104,2ºC.
En un frasco de 4 cuellos de fondo redondeado de
1L equipado con un termómetro, un agitador mecánico, un condensador
de reflujo y un suministrador de gas inerte, se disolvieron a
temperatura ambiente 176,2 g de
(3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-alilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo obtenido de acuerdo con (d) y 30,0 ml de etanolamina
(d=1,015, 0,54 mol) en 880 ml de etanol y se trataron con 17,6 g de
paladio al 10% sobre carbón. La suspensión negra se calentó a
reflujo durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró.
La pasta de filtración se lavó con 100 ml de etanol y los filtrados
combinados se evaporaron en un evaporador rotativo a 50ºC/< 20
mbar. El residuo marrón aceitoso (207,3 g) se trató con 600 ml de
ácido clorhídrico 2N y la solución marrón se destiló en un
evaporador rotativo a 50ºC/75 mbar durante 5 min. La solución se
enfrió a temperatura ambiente, se lavó con 600 ml de
terc-butil metil éter y se trató con agitación y se
enfrió con alrededor de 110 ml de amoníaco acuoso al 25% manteniendo
la temperatura por debajo de la temperatura ambiente hasta alcanzar
pH=9-10 y se formara una emulsión marrón. La
emulsión se extrajo tres veces con 600 ml, en total con 1800 ml de
acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre
alrededor de 200 g de sulfato sódico y se filtró. La pasta de
filtración se lavó con alrededor de 200 ml de acetato de etilo y
los filtrados combinados se evaporaron en un evaporador rotativo a
50ºC/< 20 mbar para proporcionar 158,6 g de un aceite marrón que
se disolvió en 650 ml de etanol. La solución marrón se añadió en el
transcurso de 1 min con agitación a una solución caliente (50ºC) de
57,60 g de ácido orto-fosfórico al 85% (d=1,71,
0,50 mol) en 2500 ml de etanol. La solución resultante se enfrió en
el transcurso de 1 h a 22ºC. Se añadieron a 40ºC semillas de
cristal de
(3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo (alrededor de 10 mg) mientras se iniciaba la
cristalización. La suspensión beige se enfrió en el transcurso de 2
h de -20ºC a -25ºC y se agitó a esta temperatura durante 5 h. La
suspensión se filtró en un embudo con filtro de vidrio preenfriado
(-20ºC) durante 2 h. La pasta de filtración se lavó primero con 200
ml de etanol preenfriado a -25ºC, después dos veces con 850 ml, en
total con 1700 ml de acetona, después dos veces con 1000 ml, en
total con 2000 ml de n-hexano, después se secaron a
50ºC/20 mbar durante 3 h para proporcionar 124,9 g (70%) de (3R,4R,
5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo como cristales blancos; p.f. 205-207ºC,
descomposición.
Los pasos (a), (b), (c), (e) y (f) se realizaron
como se ha descrito antes en el Ejemplo 1.
Paso (d), la preparación de
(3R,4R,5S)-5-alilamino-4-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo a partir de
(3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo, se llevó a cabo como se describe a continuación.
Un autoclave con un reactor de metal de 500 ml
equipado con un termómetro, un agitador mecánico y un suministrador
de gas inerte se cargó bajo argón con 40,70 g de
(3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo (0,12 mol) obtenido de acuerdo con (b) y 200,0 ml de
formato de etilo y la solución se calentó con agitación a 100ºC
entre 4 y 5 bar en el transcurso de 35 min, manteniendo esta
temperatura durante 6 h, después se enfrió a temperatura ambiente.
La solución roja se trató y se evaporó dos veces con 150 ml, en
total con 300 ml de tolueno y se evaporó a 45ºC/
300-15 mbar para proporcionar del intermediario
bruto, 46,24 g de
(3R,4R,5R)-5-formilamino-4-hidroxi-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo como un aceite rojo.
IR (película): 2967, 1715, 1385, 1247, 1100
cm-1; EM (pulverización de electrones): 300 (M+H+),
270 (M-COH), 253, 212, 138 m/z.
En un frasco de 4 cuellos de fondo redondeado de
1L equipado con un condensador de reflujo, un termómetro, un
agitador mecánico y un suministrador de gas inerte se disolvieron
46,24 g del anterior intermediario bruto, (0,15 mol) en 460 ml de
acetato de etilo y 23,7 ml de trietilamina (d=0,726, 0,17 mol). La
solución naranja se enfrió entre 0ºC y 5ºC y se trató por goteo en
el transcurso de 30 min con 13,2 ml de cloruro de metanosulfonilo
(d=1,452, 0,17 mol) durante el transcurso de dicho tiempo se formó
un precipitado blanco. Tras agitar durante 60 min sin enfriar, la
suspensión alcanzó la temperatura ambiente. Tras 45 min a
temperatura ambiente la suspensión blanca se filtró y la pasta de
filtración se lavó con 45 ml de acetato de etilo. Los filtrados
combinados se lavaron con 116 ml de solución acuosa de bicarbonato
sódico 1M, se secó sobre 130 g de sulfato sódico, se filtró y se
evaporó en un evaporador rotativo a 45ºC/180 hasta >10 mbar para
proporcionar del intermediario bruto, 58,39 g de
(3R,4R,5R)-5-formilamino-4-metanosulfoniloxi-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo como un aceite naranja-rojo.
IR (película): 2967, 1715, 1358, 1177, 968
cm-1; EM (EI, 70eV): 377(M), 290, 244, 148,
96 m/z.
En un frasco de 4 cuellos de fondo redondeado de
1L equipado con un condensador de reflujo, un termómetro, un
agitador mecánico y un suministrador de gas inerte, se disolvieron
58,39 g del anterior intermediario bruto, en 290 ml de etanol. La
solución naranja se trató con 10,7 ml de ácido metanosulfónico
(d=1,482, 0,17 mol) y se calentó a reflujo durante 160 min. La
mezcla de reacción marrón rojiza se evaporó en un evaporador
rotativo a 45ºC/190 hasta 30 mbar y el restante aceite marrón
rojizo se trató con 260 ml de agua desionizada y se lavó con 260 ml
de terc-butil metil éter. La fase orgánica se
extrajo con 52 ml de agua desionizada y las fases acuosas
combinadas (pH=1,3) se enfriaron entre 0ºC y 5ºC y se trataron con
13,7 ml de hidróxido potásico acuoso al 50% manteniendo la
temperatura por debajo de 10ºC hasta alcanzar un pH=9,4 mientras se
formaba una emulsión beige. Se añadió 260 ml de acetato de etilo a
un pH de 6,6. La fase acuosa se extrajo con 70 ml de acetato de
etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre 160 g de
sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron en un evaporador
rotativo a 45ºC/190 hasta 20 mbar para proporcionar del
intermediario bruto, 45,66 g de
(3R,4R,5R)-5-amino-4-metanosulfoniloxi-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo como un aceite rojo.
IR (película): 1720, 1362, 1250, 1170, 1070; EM
(electropulverización): 350, 3(M+H+), 290,3, 262,1, 202,2,
184,3 m/z.
Un autoclave con un reactor de metal de 500 ml
equipado con un termómetro, un agitador mecánico y un suministrador
de gas inerte se cargó bajo argón con una solución roja de 45,66 g
(0,13 mol) del intermediario bruto, anterior y 29,5 ml de alilamina
(d=0,76, 0,39 mol) y 250 ml de acetato de etilo. La mezcla se
calentó bajo 1 bar de argón con agitación entre 111ºC y 112ºC en el
transcurso de 45 min, manteniendo esta temperatura hasta alrededor
de 3,5 bar durante 6 h, después se enfrió a temperatura ambiente en
el transcurso de 50 min. La suspensión naranja se agitó
vigorosamente durante 20 min con 230 ml de solución acuosa 1M de
bicarbonato sódico. La fase orgánica marrón rojiza se secó sobre
100 g de sulfato sódico y se filtró. La pasta de filtración se lavó
con alrededor de 50 ml de acetato de etilo y los filtrados
combinados se evaporaron en un evaporador rotativo a 45ºC/160 hasta
10 mbar para proporcionar del intermediario bruto, 41,80 g de
(3R,4R,5S)-5-alilamino-4-amino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-eno-carboxilato
de etilo como un aceite rojo.
IR (película): 3441, 1707, 1462, 1262, 1063
cm-1; EM (electropulverización):
311,2(M+,H+), 297,2, 266,3, 245,8, 223,2 m/z.
Claims (21)
1. Un proceso para la preparación de un derivado
de ácido 4,5-diamino siquímico de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales de adición
farmacéuticamente aceptables del mismo en el
que
R^{1}, R^{1}' son independientemente el uno
del otro H o alquilo,
R^{2} es un alquilo y
R^{3}, R^{4} son independientemente el uno
del otro H o un alcanoilo, siempre y cuando ambos R^{3} y R^{4}
no sean H,
\vskip1.000000\baselineskip
que se caracteriza por
un paso a)
esterificación del ácido 5-amino
siquímico de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con R^{2}OH para formar un
compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{2} es tal como se ha
definido
antes;
\newpage
en el paso b)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con
una alcanona para formar un cetal de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{1}' y
R^{2} son como se ha definido
antes,
\vskip1.000000\baselineskip
en el paso c)
efectuar una apertura cetal reductiva para
formar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{1}' y
R^{2} son como se ha definido
antes,
\vskip1.000000\baselineskip
en el paso d)
transformar el aminoalcohol de fórmula V en un
compuesto diamino de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{1}' y
R^{2} son como se ha definido antes, R^{5} y R^{6}, son
independientemente el uno del otro, are H, o un grupo protector
amino, siempre y cuando R^{5} y R^{6} no sean
H,
\newpage
en el paso e)
acilar la función amino libre del compuesto de
fórmula VI para formar un compuesto acilado de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{1}',
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
antes,
\vskip1.000000\baselineskip
y en el paso f)
reducir el compuesto de fórmula VII al compuesto
de fórmula I y si fuera necesario, formar una sal de adición
farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El proceso de la reivindicación 1 que se
caracteriza en que R^{1}, R^{1}' y R^{2} son etilo, R3
es acetilo y R4 es H.
3. El proceso de la reivindicación 1 que se
caracteriza en que R^{5} es alilo, R^{6} es H.
4. El proceso de la reivindicación 1 que se
caracteriza en que el paso a) se realiza en un alcohol en
presencia de un ácido fuerte a una temperatura entre 60ºC y
150ºC.
5. El proceso de la reivindicación 4 que se
caracteriza en que el alcohol es etanol, el ácido fuerte es
ácido clorhídrico o ácido metanosulfónico, y la temperatura está
entre 70ºC y 90ºC.
6. El proceso de la reivindicación 1 que se
caracteriza en que el paso b) se lleva a cabo con una
alcanona en presencia de un ácido fuerte a una temperatura entre
50ºC y 150ºC.
7. El proceso de la reivindicación 6 que se
caracteriza en que la alcanona es
3-pentanona, el ácido fuerte es ácido clorhídrico o
ácido metanosulfónico, y la temperatura está entre 80ºC y 120ºC.
8. El proceso de la reivindicación 1 que se
caracteriza en que el paso c) se realiza en un solvente
inerte orgánico con un reactivo de apertura cetal a una temperatura
entre -70ºC y -20ºC.
9. El proceso de la reivindicación 8 que se
caracteriza en que el solvente inerte orgánico es
diclorometano, el reactivo de apertura cetal es
trietilsilano/tetracloruro de titanio, la temperatura está entre
-25ºC y -20ºC.
10. El proceso de la reivindicación 1 que se
caracteriza en que el paso d) comprende los pasos,
d1) introducir un sustituyente de grupo amino en
el 2-aminoalcohol de fórmula V obtenido en el paso
c),
d2) transformar el grupo hidroxi en un grupo
saliente, y
d3) escindir el sustituyente del grupo amino y
transformar el producto de reacción utilizando una amina de fórmula
R^{5}NHR^{6}, en el que R^{5} y R^{6} son como antes en un
compuesto 1,2-diamino de fórmula VI.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El proceso de la reivindicación 10 que se
caracteriza en que el grupo amino sustituido en el paso d1)
es una base de Schiff formada mediante la reacción de
2-aminoalcohol de fórmula V con un compuesto que
contiene un grupo carbonilo o un grupo acilo formado mediante la
reacción de 2-aminoalcohol de fórmula V con un
agente acilante.
12. El proceso de la reivindicación 11 que se
caracteriza en que la base de Schiff está formada con
benzaldehído.
13. El proceso de la reivindicación 10 que se
caracteriza en que el paso d2) comprende la transformación
del grupo hidroxi en un sulfonato.
14. El proceso de la reivindicación 10 que se
caracteriza en que el paso d2) comprende la transformación
del grupo hidroxi en un metanosulfonato.
15. El proceso de la reivindicación 10 que se
caracteriza en que la amina de fórmula R^{5}NHR^{6}
utilizada en el paso d3) es alilamina, dialilamina, bencilamina,
dibencilamina o trimetilsililamina.
16. El proceso de la reivindicación 15 que se
caracteriza en que la amina de fórmula R^{5}NHR^{6} es
alilamina.
17. El proceso de la reivindicación 1 que se
caracteriza en que el paso e) comprende la acetilación de la
función amino libre en la posición 1.
18. El proceso de la reivindicación 1 que se
caracteriza en que la reacción en el paso f) es una
isomerización/hidrólisis que se realiza en presencia de un
catalizador metálico.
19. El proceso de la reivindicación 18 que se
caracteriza en que el catalizador metálico es un catalizador
Pd/C.
20. El proceso de la reivindicación 18 y 19 que
se caracteriza en que se añade además una amina primaria.
21. El proceso de la reivindicación 20 que se
caracteriza en que la amina primaria es etanolamina.
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