ES2198244T3 - Procedimiento para la preparacion de inhibidor ro-64-0796 de la neuraminidasa. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de inhibidor ro-64-0796 de la neuraminidasa.

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ES2198244T3 ES00111787T ES00111787T ES2198244T3 ES 2198244 T3 ES2198244 T3 ES 2198244T3 ES 00111787 T ES00111787 T ES 00111787T ES 00111787 T ES00111787 T ES 00111787T ES 2198244 T3 ES2198244 T3 ES 2198244T3
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Abstract

Procedimiento para la preparación de compuestos de 1, 2- diamino de **fórmula** y sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, R1, R1'', R2 y R2'', independientemente entre sí, son H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterociclilalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono.

Description

Procedimiento para la preparación del inhibidor RO-64-0796 de la neuraminidasa.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de pasos múltiples para la preparación de compuestos de 1,2-diamino, a partir de los 1,2-epóxidos, en particular compuestos de 1,2-diamino útiles como inhibidores de las neuraminidasas virales o bacterianas, así como a los compuestos intermedios específicos útiles en este procedimiento de pasos múltiples.
La patente WO-96/26933 describe una gran clase de compuestos útiles como inhibidores de las neuraminidasas virales o bacterianas y su preparación. Estos compuestos comprenden un sistema anular carbocíclico o heterocíclico parcialmente no saturado, de seis elementos, el cual puede substituirse con varios diferentes substituyentes.
La patente WO-98/07685 describe varios métodos para preparar compuestos de la clase más arriba mencionada, que son derivados del carboxilato de ciclohexeno.
Un compuesto particularmente interesante es el éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico (C.U. Kim y col., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 681-690). Un método de preparación de este compuesto de 1,2-diamino en 10 pasos partiendo del ácido shikímico o en 12 pasos partiendo del ácido químico, se describe por J. C. Rohloff y col., J. Org. Chem., 1998, 63, 4545-4550. Este método implica una secuencia final de reacción de 4 pasos a partir del éster etílico del ácido 1,2-epóxido (1S,5R,6R)-5-(1-etil-propoxi)-7-oxa-bicíclico[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico mediante tres compuestos intermedios de azida potencialmente explosivos y altamente tóxicos. Se requiere una tecnología específica y un equipo costoso para llevar a cabo dicho procedimiento. En un procedimiento técnico el uso de los reactivos de azida y los compuestos intermedios de azida debe ser evitado.
El problema que va a ser resuelto por la presente invención es por lo tanto, encontrar un procedimiento exento de azida para preparar los compuestos de 1,2-diamino a partir de los 1,2-epóxidos.
Este problema se ha resuelto por la invención, como se describe más adelante y como se define en las reivindicaciones anexas.
La invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de 1,2-diamino de fórmula
1
y sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, independientemente entre sí, son H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterociclilalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, o
R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{2'}, R^{1'} y R^{2} o R^{1'} y R^{2'}, tomados juntos con los dos átomos de carbono a los cuales están unidos, son un sistema anular carbocíclico o heterocíclico, o
R^{1} y R^{1'} o R^{2} y R^{2'} tomados juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, son un sistema anular carbocíclico o heterocíclico,
con la condición de que al menos uno de R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'} no es H,
R^{3} y R^{4}, independientemente entre sí son H o significan un alcanoilo, con la condición de que R^{3} y R^{4} no sean los dos H,
el cual proceso está caracterizado porque comprende los pasos de:
\newpage
(a) tratamiento del 1,2-epóxido de fórmula
2
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'} son como se ha indicado más arriba, con una amina de fórmula R^{5}NHR^{6} en donde R^{5} y R^{6} independientemente entre sí son H o un substituyente de un grupo amino, con la condición de que R^{5} y R^{6} no sean los dos H,
con lo cual se forma un 2-aminoalcohol de fórmula
3
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{5} y R^{6} son como se ha indicado más arriba.
(b) conversión del 2-aminoalcohol de fórmula (III) en un 2-aminoalcohol de fórmula
4
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'} son como se ha indicado más arriba.
c) transformación de este 2-aminoalcohol de fórmula (IV) en un compuesto 1,2-diamino de fórmula
5
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{5} y R^{6} son como más arriba.
d) acilación de la función amino libre en la posición 1 para formar un compuesto 1,2-diamino acilado de fórmula
6
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha indicado más arriba, y finalmente
e) liberación del grupo amino en la posición 2, y si es necesario,
transformación posterior del compuesto 1,2-diamino resultante de fórmula (I), en una sal de adición farmacéuticamente aceptable.
El término ``alquilo'' significa un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada de 1 a 20, de preferencia de 1 a 12 átomos de carbono, el cual puede llevar uno o más substituyentes.
El término ``alquenilo'' significa un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 20, de preferencia de 2 a 12 átomos de carbono, el cual puede llevar uno o más substituyentes.
El término ``alquinilo'' significa un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 20, de preferencia de 2 a 12 átomos de carbono, el cual puede llevar uno o más substituyentes.
El término ``cicloalquilo'' significa un grupo hidrocarburo cíclico saturado de 3 a 12, de preferencia de 5 a 7 átomos de carbono, el cual puede llevar uno o más substituyentes.
El término ``arilo'' significa un grupo mononuclear o dinuclear aromático que puede llevar uno o más substituyentes, tales como por ejemplo, fenilo, fenilo substituido, naftilo o naftilo substituido.
El término ``heterociclilo'' significa un grupo monocíclico o bicíclico, saturado o sin saturar, con 1 ó 2 átomos de nitrógeno, azufre y/o oxígeno, tales como por ejemplo piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, isobenzofuranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tiofuranilo, dihidrotiofuranilo, benzo[b]dihidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, tioxanilo, dioxanilo, ditianilo, cromanilo, isocromanilo, ditiolanilo, piridilo, piperidilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, quinolilo o isoquinolilo, los cuales pueden llevar uno o más substituyentes.
El término ``sistema anular carbocíclico'' significa un grupo alquilo cíclico con 3 a 12, de preferencia 5 a 7, átomos de carbono, el cual puede incluir uno o dos enlaces carbono-carbono dobles, y el cual puede llevar uno o más substituyente, tales como por ejemplo ciclopenteno, ciclopenteno substituido, ciclohexeno, ciclohexeno substituido, ciclohepteno o ciclohepteno substituido.
El término ``sistema anular heterocíclico'' significa un grupo monocíclico o bicíclico de 1 ó 2 átomos de nitrógeno, azufre y/o oxígeno, el cual puede incluir uno o dos dobles enlaces y llevar uno o más substituyentes como se ha ejemplificado más arriba con el término ``heterociclilo'', por ejemplo tetrahidropirano, dihidropirano, dihidropirano substituido, tetrahidrofurano, isobenzotetrahidrofurano, tioxano, 1-4-dioxano, ditiano, ditiolano, piperidina, o piperazina.
Substituyentes apropiados de los grupos mencionados más arriba son aquellos que son inertes en las reacciones implicadas.
Ejemplos de substituyentes adecuados sobre dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, cicloalquilo-alquenilo inferior, cicloalquilo-alquinilo inferior, heterociclilo, heterociclilo-alquilo inferior, heterociclilo-alquenilo inferior, heterociclilo-alquinilo inferior, arilo o arilo-alquilo inferior, arilo-alquenilo inferior, arilo-alquinilo inferior, son alquilo inferior, alcoxilo inferior, carboxilato de alquilo inferior, ácido carboxílico, carboxamida, N-(mono/di-alquilo inferior)-carboxamida.
Ejemplos de substituyentes adecuados sobre dichos sistemas anulares carbocíclico o heterocíclico son alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono, carboxilato de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, ácido carboxílico, carboxamida, N-(mono/di-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono)-carboxamida. Los substituyentes preferidos son alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxilo inferior, ácido carboxílico carboxilato de alquilo inferior, carboxamida, N-(mono/di-alquilo inferior)-carboxamida.
El término ``inferior'' significa aquí un grupo de 1-6, de preferencia 1-4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo inferior son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo y sus isómeros y hexilo y sus isómeros. Ejemplos de grupos alcoxilo inferior son metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo, terc.-butoxilo y 1-etil-propoxilo. Ejemplos de carboxilatos de alquilo inferior son carboxilato de metilo, carboxilato de etilo, carboxilato de propilo, carboxilato de isopropilo y carboxilato de butilo. Ejemplos de grupos alcanoilo inferior son acetilo, propionilo y butirilo.
El término ``substituyente de un grupo amino'' se refiere aquí a cualesquiera substituyentes convencionalmente empleados, como se ha descrito en Green, T., ``Protective Groups in Organic Synthesis'' (``Grupos de protección en síntesis orgánica''), capítulo 7. John Wiley and Sons, Inc., 1991, 315-385, incorporado aquí como referencia.
Tales substituyentes preferidos son acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo-alquilo inferior, sililo, metilo, en donde sililo está trisubstituido con alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y/o arilo. Ventajosamente, la reactividad del grupo amino puede inhibirse también mediante protonación p. ej., con ácidos Lewis, incluyendo H^{+}.
El término ``acilo'' significa alcanoilo, de preferencia alcanoilo inferior, alcoxi-carbonilo, de preferencia alcoxi-carbonilo inferior, ariloxi-carbonilo o aroilo como p. ej., benzoilo.
En una versión preferida, la invención comprende un procedimiento para la preparación de derivados del ácido 4,5-diamino-shikímico de fórmula
7
y sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde
R^{11} es un grupo alquilo opcionalmente substituido, R^{12} es un grupo alquilo y R^{3} y R^{4} independientemente entre sí son H o un substituyente de un grupo amino, con la condición de que R^{3} y R^{4} no son los dos H,
a partir de un óxido de ciclohexeno de fórmula
8
en donde R^{11} y R^{12} son como se ha indicado más arriba.
El término alquilo tiene en R^{11} el significado de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, principalmente de 1 a 12 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, terc.-butilo, pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, heptilo y sus isómeros, octilo y sus isómeros, nonilo y sus isómeros, decilo y sus isómeros, undecilo y sus isómeros y dodecilo y sus isómeros.
Este grupo alquilo puede substituirse con uno o más substituyentes como se ha definido p. ej., en WO 98/07685. Substituyentes adecuados son alquilo de 1 a 20 átomos de carbono (como se ha definido más arriba), alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, F, Cl, Br y I.
El significado preferido para R^{11} es 1-etilpropilo.
R^{12} es aquí un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono, principalmente de 1 a 6 átomos de carbono como se ha ejemplificado más arriba.
El significado preferido para R^{12} es etilo.
El término substituyente de un grupo amino en R^{3} y R^{4} es como se ha definido más arriba. Substituyentes adecuados de grupos amino vienen dados también en la patente WO 98/07685.
Substituyentes preferidos de un grupo amino para R^{3} y R^{4} son grupos alcanoilo, más preferido alcanoilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono tales como hexanoilo, pentanoilo, butanoilo (butirilo), propanoilo (propionilo), etanoilo (acetilo) y metanoilo (formilo). El grupo alcanoilo preferido y por lo tanto el significado preferido para R^{3} es acetilo y para R^{4} es H.
El compuesto 1,2-diamino de fórmula (I) más preferido o derivado del ácido 4,5-diamino-shikímico de fórmula (VII), es por lo tanto el éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico o el fosfato del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico (1:1). El 1,2-epóxido más preferido de fórmula (II) u óxido de ciclohexeno de formula (VIII) es por lo tanto el éster etílico del ácido (1S,5R,6R)-5-(1-etil-propoxi)-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico.
Paso a)
El paso a) comprende el tratamiento del 1,2-epóxido de fórmula (II) con una amina de fórmula R^{5}NHR^{6} y la formación del respectivo 2-aminoalcohol de fórmula (III).
La amina de fórmula R^{5}NHR^{6} del paso (a) es una amina primaria o secundaria que demuestra tener reactividad para la apertura del anillo 1,2-epóxido.
R^{5} y R^{6} en la amina de fórmula R^{5}NHR^{6} son principalmente, alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, opcionalmente bencilo substituido o silil metilo trisubstituido o heterociclil metilo.
Alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono es de preferencia alilo o un análogo del mismo tal como alilo o un grupo alilo substituido en el carbono \alpha, \beta o \gamma, por un grupo alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o grupo arilo. Ejemplos adecuados son p. ej., 2-metilalilo, 3,3-dimetilalilo, 2-fenilalilo o 3-metil-alilo. Aminas preferidas de fórmula R^{5}NHR^{6} con el significado de un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono son por lo tanto alilamina, dialilamina o 2-metilalilamina, en donde alilamina es la más preferida.
Bencilo opcionalmente substituido es de preferencia bencilo o análogos de bencilo que están o bien substituidos en el átomo de carbono \alpha con uno o dos alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, o grupos arilo o substituido en el anillo de benceno con uno o más grupos alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxilo inferior o grupos nitro. Ejemplos adecuados son \alpha-metilbencilo, \alpha-fenilbencilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxi-bencilo, 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo o 3-metilbencilo. Aminas preferidas de fórmula R^{5}NHR^{6} con el significado de un grupo bencilo opcionalmente substituido, son bencilamina, dibencilamina, metilbencilamina, 2-metoxibencilamina, 3-metoxibencilamina o 4-metoxibencilamina, en donde bencilamina es la más preferida.
Silil metilo trisubstituido es de preferencia silil metilo trisubstituido con grupos arilo, alquilo inferior, alquenilo inferior y/o alquinilo inferior. Ejemplos adecuados son trimetilsililo, trietilsililo, difenilmetilsililo, fenildimetilsililo o terc.-butildimetilsililo. Una amina preferida de fórmula R^{5}NHR^{6} con el significado de silil metilo trisubstituido es la trimetilsilil metilamina.
Heterociclil metilo es de preferencia heterociclil metilo en donde cualquiera de los grupos metilo está substituido con uno o dos grupos alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o grupos arilo o el anillo heterocíclico está substituido con uno o más grupos alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcoxilo inferior. Ejemplos adecuados son furfurilo o picolilo.
La amina más preferida de fórmula R^{5}NHR^{6} es la alilamina.
La amina de fórmula R^{5}NHR^{6} se emplea generalmente en una cantidad molar de 1,0 a 3,0 equivalentes, de preferencia de 1,5 a 2,5 equivalentes, basados sobre un equivalente del 1,2-epóxido de fórmula (II).
El paso (a) puede efectuarse sin un catalizador a presión normal o elevada pero, sin embargo, el tiempo de reacción del paso (a) puede en general reducirse significativamente en presencia de un catalizador.
De preferencia el catalizador es un catalizador metálico o un haluro de magnesio.
Los catalizadores metálicos adecuados conocidos para catalizar las reacciones de apertura de anillos de 1,2-epóxidos con aminas son p. ej., compuestos lantánidos tales como trifluormetansulfonatos de lantánido como Yb(OTf)_{3}, Gd(OTf)_{3} y Nd(OTf)_{3} (M. Chini y col., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 433-436), yoduros de samario (P. Van de Weghe, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 1649-1652) u otros catalizadores de metales tales como reactivos de cuprato de amida (Y. Yamamoto, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, 1201-1203) y Ti(O-i-Pr)_{4} (M. Caron y col., J. Org. Chem., 1985, 50, 1557 y M. Müller y col., J. Org. Chem., 1998, 68, 9753).
Por regla general, la apertura de un anillo con catalizadores metálicos se efectúa en presencia de un disolvente inerte p. ej., en tetrahidrofurano a temperaturas entre 20ºC y 150ºC.
Se ha descubierto que los haluros de magnesio son los catalizadores preferidos para la apertura del anillo de los 1,2-epóxidos con aminas. El término ``derivado de haluro de magnesio'' significa aquí cloruro de magnesio, bromuro de magnesio o yoduro de magnesio anhidros o hidratados, o un eterato en particular un eterato de dimetilo, un eterato de dietilo, un eterato de dipropilo, o un eterato de diisopropilo de los mismos.
El bromuro de magnesio dietil eterato, es el catalizador más preferido.
El haluro de magnesio se usa adecuadamente en una cantidad molar de 0,01 a 2,0 equivalentes, de preferencia de 0,15 a 0,25 equivalentes, basados sobre un equivalente de 1,2-epóxido de fórmula (II).
Un disolvente adecuado para la catálisis del haluro de magnesio es un disolvente prótico tal como el etanol o metanol; o de preferencia un disolvente aprótico tal como el tetrahidrofurano, dioxano, terc.-butil metil éter, diisopropiléter, acetato de isopropilo, acetato de etilo, acetato de metilo, acetonitrilo, benceno, tolueno, piridina, cloruro de metileno, dimetilformamida, N-metilformamida y sulfóxido de dimetilo o mezclas de los mismos.
El disolvente aprótico se selecciona de preferencia entre el tetrahidrofurano, diisopropiléter, terc.-butil metil éter, acetonitrilo, tolueno o una mezcla de los mismos, con mayor preferencia una mezcla de terc.-butil metil éter y acetonitrilo.
La catálisis con haluro de magnesio se efectúa ventajosamente a temperaturas entre 0ºC y 20ºC, de preferencia entre 50ºC y 150ºC.
El respectivo 2-aminoalcohol de fórmula (III) puede ser aislado después de que la reacción haya acabado, y si se desea, puede ser purificado mediante métodos conocidos por los expertos en la especialidad.
Paso b)
El paso b) comprende la conversión del 2-aminoalcohol de fórmula (III) en 2-aminoalcohol de fórmula (IV).
La conversión en el paso b), depende de los radicales R^{5} y R^{6}.
Si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí, son alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, la conversión es una isomerización/hidrólisis efectuada en presencia de un catalizador metálico.
Si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí, son bencilo o heterociclil metilo opcionalmente substituidos, la conversión es una hidrogenolisis efectuada con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico o
Si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí son silil metilo trisubstituido, la conversión es una escisión oxidante.
El hecho de que el significado preferido para R^{5} y R^{6} sea alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono como se ha descrito más arriba en el paso a) isomerización/hidrólisis, es el método preferido para la conversión en el paso b).
La isomerización/hidrólisis tiene lugar en consecuencia en presencia de un catalizador metálico adecuado, principalmente un catalizador de un metal precioso tal como el Pt, Pd o Rh, bien aplicados sobre un soporte inerte como p. ej., carbón vegetal o alúmina, o bien en forma de complejo. El catalizador preferido es de 5 a 10% de paladio sobre carbón (Pd/C).
El catalizador se emplea adecuadamente en una cantidad del 2 al 30% en peso, de preferencia del 5 al 20% en peso con respecto al 2-aminoalcohol de fórmula (III).
La isomerización/hidrólisis se efectúa ventajosamente en un disolvente acuoso. El propio disolvente puede ser prótico o aprótico. Disolventes próticos adecuados son p. ej., alcoholes tales como el metanol, etanol o isopropanol. Disolventes apróticos adecuados son p. ej., el acetonitrilo o el dioxano.
La temperatura de reacción se escoge de preferencia en el margen de 20ºC y 150ºC.
Se ha descubierto que la isomerización/hidrólisis se efectúa de preferencia en presencia de una amina primaria.
Las aminas primarias empleadas adecuadamente son la etilendiamina, etanolamina o derivados adecuados de estas aminas primarias mencionadas. Una amina primaria particularmente interesante es la etanolamina.
La amina primaria se emplea adecuadamente en una cantidad de 1,0 a 1,25 equivalentes, de preferencia de 1,05 a 1,15 equivalentes con respecto al 2-aminoalcohol de fórmula (III).
Como se ha mencionado más arriba, si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí, son bencilo o heterociclil metilo opcionalmente substituidos, la conversión es una hidrogenolisis realizada en presencia de un catalizador metálico con hidrógeno. Las condiciones de hidrogenolisis son ya bien conocidas en la técnica y están descritas p. ej., en Green, T., ``Protective Groups in Organic Synthesis'', (``Grupos de protección en síntesis orgánica''), capítulo 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 364-365.
La hidrogenolisis tiene lugar por lo tanto en presencia de un catalizador metálico adecuado, principalmente un catalizador de un metal precioso tal como el Pt, Pd o Rh aplicado bien sobre un soporte inerte tal como el carbón vegetal o la alúmina, o bien en forma de complejo. El catalizador preferido es el 5 a 10% de paladio sobre carbón (Pd/C). El catalizador se emplea adecuadamente en una cantidad del 2 al 30% en peso, de preferencia del 5 al 20% en peso con respecto al 2-aminoalcohol de fórmula (III).
La hidrogenolisis se efectúa ventajosamente en un disolvente acuoso. El propio disolvente puede ser prótico o aprótico. Disolventes próticos adecuados son p. ej., los alcoholes como el metanol, etanol o isopropanol. Disolventes apróticos adecuados son p. ej., el acetonitrilo o el dioxano. La temperatura de reacción se escoge de preferencia en el margen de 20ºC y 150ºC.
Como se ha mencionado más arriba, si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí, son silil metilo trisubstituido, la conversión es una escisión oxidante.
Principalmente la reacción se efectúa en presencia de una haloimida.
Haloimidas adecuadas para esta reacción son la N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o la N-clorobencensulfonamida (cloramina-T).
La reacción puede efectuarse en presencia de un disolvente inerte a temperaturas de 20ºC a 150ºC.
Con el fin de hidrolizar completamente cualquier imina que pueda haberse formado en el paso b) la mezcla de reacción se trata habitualmente con un ácido p. ej., con ácido sulfúrico o ácido clorhídrico.
Paso c)
El paso c) comprende la transformación del 2-aminoalcohol de fórmula (IV) en un compuesto 1,2-diamino de fórmula (V)
En detalle el paso c) comprende los pasos,
(c1) introducción de un grupo amino substituyente en el 2-aminoalcohol de fórmula (IV) obtenido en el paso (b),
(c2) transformación del grupo hidroxilo en un grupo lábil, y
(c3) separación del substituyente del grupo amino y transformación del producto de reacción empleando una amina de fórmula R^{5}NHR^{6}, en donde R^{5} y R^{6} son como se ha indicado más arriba, en un compuesto 1,2-diamino de fórmula (V).
Paso c1)
El término ``grupo amino substituido'' empleado como se ha descrito más arriba se refiere a cualquier substituyente convencionalmente empleado para inhibir la reactividad del grupo amino. Substituyentes adecuados se describen en Green T., ``Protective Groups in Organic Synthesis'' (``Grupos de protección en síntesis orgánica''), capítulo 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 315-385.
Particularmente interesante es la conversión del grupo amino con un compuesto que contiene un grupo carbonilo para formar una imina, que se conoce con el nombre de ``base Schiff''.
También son de interés los substituyentes acilo que se forman tratando el 2-aminoalcohol de fórmula (IV) con un agente acilante.
La formación de una base Schiff es el método preferido para la conversión del grupo amino libre en el grupo amino substituido del 2-aminoalcohol de fórmula (IV).
Los compuestos carbonilo adecuados para formar una base Schiff son o bien aldehidos o bien cetonas. Tanto los aldehidos como las cetonas pueden ser alifáticos, alicíclicos o aromáticos, de preferencia aromáticos.
Ejemplos de aldehidos alifáticos adecuados son el propionaldehido, 2-metilpentenal, 2-etilbutiraldehido, pivaldehido, glioxalato de etilo y cloral. Un ejemplo de un aldehido alicíclico es el ciclopropan carbaldehido. Ejemplos de aldehidos aromáticos adecuados son el furfural, 2-piridincarboxilaldehido, 4-metoxibenzaldehido, 3-nitrobenzaldehido, un sulfonato de benzaldehido, un sulfonato de furfural y benzaldehido. Un aldehido aromático particularmente interesante es el benzaldehido.
Ejemplos de cetonas alifáticas adecuadas son la 1,1-dimetoxiacetona y la 1,1-dietoxiacetona. Ejemplos de cetonas alicíclicas adecuadas son la ciclopentanona, ciclohexanona, cicloheptanona, 2-etil ciclohexanona y 2-metil-ciclopentanona. Un ejemplo de una cetona aromática es la acetofenona.
El compuesto que contiene carbonilo más preferido, es el benzaldehido.
El compuesto que contiene carbonilo se emplea principalmente en una cantidad de 1,0 a 1,50, de preferencia 1,10 a 1,40 equivalentes con respecto al 2-aminoalcohol de fórmula (IV).
La formación de una base Schiff se efectúa ventajosamente en un disolvente prótico o aprótico, de preferencia en un disolvente aprótico.
Disolventes apróticos adecuados son por ejemplo el tetrahidrofurano, dioxano, terc.-butil metil éter, diisopropiléter, acetato de isopropilo, acetato de etilo, acetato de metilo, acetonitrilo, benceno, tolueno, piridina, cloruro de metileno, dimetilformamida, N-metilformamida y sulfóxido de dimetilo. Un disolvente aprótico preferido es el terc.-butil metil éter.
El agua formada se elimina habitualmente mediante destilación azeotrópica.
La formación de la base Schiff se efectúa ventajosamente a temperaturas entre 30ºC y 180ºC, de preferencia entre 60ºC y 140ºC.
Si el paso c1) comprende la acilación, como se ha mencionado más arriba, el 2-aminoalcohol de fórmula (IV) se transforma en un 2-acil aminoalcohol.
El agente acilante puede ser un ácido carboxílico o un derivado activado del mismo, tal como un haluro de acilo, un éster de ácido carboxílico o un anhídrido de ácido carboxílico. Agentes acilantes adecuados son el cloruro de acetilo, cloruro de trifluoracetilo, cloruro de benzoilo o anhídrido acético. Un grupo acilo preferido es el formilo. Un agente formilante adecuado es por lo tanto p. ej., un ácido fórmico mezclado con anhídrido tal como por ejemplo ácido fórmico anhídrido acético, o un éster de ácido fórmico, tal como el formiato de etilo o formiato de metilo o un éster activo de ácido fórmico tal como el formiato de cianometilo.
El agente acilante se emplea adecuadamente en una cantidad de 1,0 a 1,3, de preferencia 1,1 a 1,2 equivalentes respecto al 2-aminoalcohol de fórmula (IV).
La elección de disolvente no es crítica en tanto no interfiera con los reactantes. Se ha descubierto que p. ej., el acetato de etilo es un disolvente adecuado. La reacción puede sin embargo realizarse sin disolvente, a saber, en presencia del respectivo agente acilante, aplicado en exceso.
La temperatura de reacción está habitualmente en el margen de -20ºC a 100ºC.
Paso c2)
El paso (c2) comprende la transformación del grupo hidroxilo en un grupo lábil, formando con ello un 2-aminoalcohol O-substituido.
Compuestos y métodos para efectuar esta transformación son ya bien conocidos en la técnica y están descritos p. ej., en ``Advanced Organic Chemistry'' (``Química Orgánica Moderna''), ed. March J., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992, 353,357.
Se ha descubierto que el grupo hidroxilo se transforma de preferencia en un éster de ácido sulfónico.
Agentes habitualmente empleados para la producción de ésteres de ácido sulfónico p. ej., son los haluros o los anhídridos de los siguientes ácido sulfónicos: ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido p-nitrobencensulfónico, ácido p-bromobencensulfónico o ácido trifluormetansulfónico.
Un agente sulfonilante preferido es un haluro o el anhídrido del ácido metansulfónico como p. ej., el cloruro de metansulfonilo.
El agente sulfonilante se añade principalmente en una cantidad de 1,0 a 2,0 equivalentes con respecto a un equivalente del 2-aminoalcohol de fórmula (IV).
Habitualmente la reacción en el paso c2) tiene lugar en un disolvente inerte, de preferencia en el mismo disolvente que se ha empleado en el paso previo c1) y a una temperatura de reacción de -20ºC a 100ºC.
Paso c3)
El paso (c3) comprende la separación del substituyente del grupo amino y la transformación del producto de reacción empleando una amina de fórmula R^{5}NHR^{6} en donde R^{5} y R^{6} son como se ha indicado más arriba, en el compuesto 1,2-diamino de fórmula (V).
En el curso de esta reacción se forma un producto intermedio de aziridina de fórmula
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en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'} son como se ha indicado más arriba.
Esta aziridina puede aislarse, pero por regla general sin aislarla, se transforma posteriormente en el compuesto 1,2-diamino de fórmula (V).
La amina de fórmula R^{5}NHR^{6} es muy igual a la aplicada en el paso a). También son aplicables las mismas preferencias que para la amina en el paso a). De acuerdo con ello, la amina más preferida de fórmula R^{5}NHR^{6} empleada para el paso c3), es la alilamina.
El curso de la reacción en el paso c3) y las condiciones de la respectiva reacción dependen principalmente del tipo de protección del grupo amino en el paso c2).
Con una base Schiff la transformación se efectúa directamente con la amina de fórmula R^{5}NHR^{6}, pero cuando tiene un grupo acetilo, antes de la transformación con la amina de fórmula R^{5}NHR^{6} tiene lugar primero un tratamiento de desacilación.
En el caso de una base Schiff, la amina de fórmula R^{5}NHR^{6} se emplea en una cantidad de por lo menos dos equivalentes, de preferencia de 2,0 a 5,0, con mayor preferencia de 2,5 a 4,0 equivalentes con respecto a un equivalente del 2-aminoalcohol de fórmula (IV).
El disolvente empleado en este paso de reacción (c3) es por regla general el mismo del paso previo c2). De acuerdo con ello, pueden emplearse disolventes próticos o apróticos, de preferencia disolventes apróticos, tales por ejemplo tetra-hidrofurano, dioxano, terc.-butil metil éter, diisopropiléter, acetato de isopropilo, acetato de etilo, acetato de metilo, acetonitrilo, benceno, tolueno, piridina, cloruro de metileno, dimetilformamida, N-metilformamida y sulfóxido de dimetilo. Un disolvente preferido es el terc.-butil metil éter.
En el caso de una base Schiff, la conversión se efectúa ventajosamente a una temperatura de 60ºC a 170ºC, de preferencia de 90ºC a 130ºC y aplicando una presión desde la presión normal a 10 bars.
En el caso de que el grupo amino substituido sea acilo, antes del tratamiento con la amina de fórmula R^{5}NHR^{6} tiene que efectuarse una desacilación como se ha mencionado más arriba.
La desacilación puede efectuarse fácilmente en condiciones ácidas p. ej., empleando ácido sulfúrico, ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico.
Con ello se forma la respectiva sal de sulfonato o sulfato del 2-aminoalcohol O-substituido.
La amina de fórmula R^{5}NHR^{6} se emplea a continuación adecuadamente en una cantidad de 1,0 a 5,0 equivalentes, de preferencia de 2,0 a 4,0 equivalentes con respecto a un equivalente del 2-aminoalcohol de fórmula (IV).
La selección de los disolventes es aproximadamente la misma que para la conversión de la base Schiff, de preferencia acetato de etilo o terc.-butil metil éter.
La temperatura de reacción se escoge entre 60ºC y 170ºC, de preferencia entre 90ºC y 130ºC y la presión se selecciona entre la presión normal y 10 bars.
Cuando se opera con una base Schiff, el paso c) puede efectuarse eficientemente efectuando la síntesis en una marmita, sin aislar los compuestos intermedios.
Paso d)
El paso d) comprende la acilación de la función amino libre en la posición 1 para formar un compuesto 1,2-diamino acilado de fórmula (VI).
La acilación puede efectuarse en condiciones ácidas fuertes empleando agentes acilantes ya conocidos por los expertos en la técnica. El agente acilante puede ser un ácido carboxílico alifático, o un derivado activado del mismo, tal como un haluro de acilo, un éster de ácido carboxílico o un anhídrido de ácido carboxílico. Un agente acilante adecuado es de preferencia un agente acetilante tal como el cloruro de acetilo, cloruro de trifluoracetilo o anhídrido acético. Acidos fuertes empleados adecuadamente son p. ej., mezclas de ácido metansulfónico y ácido acético o ácido sulfúrico y ácido acético.
La acilación sin embargo puede también tener lugar en condiciones no ácidas empleando p. ej., N-acetil imidazol o N-acetil-N-metoxi acetamida.
De preferencia, sin embargo la acilación tiene lugar en condiciones ácidas empleando una mezcla de 0,5 a 2,0 equivalentes de anhídrido acético, 0 a 15,0 equivalentes de ácido acético y 0 a 2,0 equivalentes de ácido metansulfónico en acetato de etilo.
Puede añadirse un disolvente inerte tal como el terc.-butil metil éter, pero sin embargo es posible también efectuar la reacción sin adición de ningún disolvente.
La temperatura se escoge por regla general en el margen de -20ºC a 100ºC.
Paso e)
El paso e) comprende la liberación de grupo amino de la posición 2 y, si es necesario, la transformación posterior del compuesto 1,2-diamino de fórmula (I) resultante, en una sal de adición farmacéuticamente aceptable.
La liberación del grupo amino, es decir, la retirada del substituyente del grupo amino en la posición 2, tiene lugar siguiendo los mismos métodos y aplicando las mismas condiciones descritas en el paso b).
La conversión en el paso e), por consiguiente, es también dependiente de los radicales R^{5} y R^{6}.
Por lo tanto,
si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí, son alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, la conversión es una hidrólisis efectuada en presencia de un catalizador metálico,
si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí, son opcionalmente bencilo substituido o heterociclil metilo, la conversión es una hidrogenolisis efectuada con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, o
si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí, son silil metilo trisubstituido, la conversión es una escisión oxidante.
Las mismas preferencias del paso b) son válidas para el paso e).
Para cualesquiera detalles complementarios, se hace referencia al paso b).
Por regla general, el compuesto 1,2-diamino de fórmula (I) puede aislarse p. ej., por evaporación y cristalización, pero de preferencia se mantiene p. ej., en solución etanólica y a continuación se transforma en una sal de adición farmacéuticamente aceptable, siguiendo los métodos descritos en J. C. Rohloff y col., J. Org. Chem., 1988, 63, 4545-4550; patente WO 98/07685).
El término ``sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables'' abarca las sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.
La formación de sal se efectúa de acuerdo con métodos ya conocidos de por sí, los cuales son familiares a cualquier persona experta en la técnica. No solamente entran en consideración sales con ácidos inorgánicos sino también sales con ácidos orgánicos. Hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metansulfonatos, p-toluensulfonatos y similares, son ejemplos de dichas sales.
La sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable preferida es la sal 1:1 con ácido fosfórico, la cual puede formarse de preferencia en solución etanólica a una temperatura de 50ºC a -20ºC.
La invención se refiere también a los siguientes nuevos compuestos intermedios:
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en donde R^{11} y R^{12} son como se ha mencionado más arriba, o una sal de adición de los mismos.
Un representante preferido de los compuestos de fórmula (X) es el éster etílico del ácido (3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en-carboxílico (R^{11} = 1-etil-propilo, R^{12} = etilo)
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en donde R^{5}, R^{6}, R^{11} y R^{12} son como se ha mencionado más arriba, o una sal de adición de los mismos.
Representantes preferidos de los compuestos de fórmula (XI) son el éster etílico del ácido (3R,4S,5R)-5-alilamino-3-(1-etilpropoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en carboxílico (con R^{11} = 1-etil-propilo, R^{12} = etilo, R^{5} = H y R^{6} = alilo); y el éster etílico del ácido (3R,4R,5R)-5-formilamino-3-(1-etilpropoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en carboxílico (con R^{11} = 
\hbox{1-etilpropilo}
, R^{12} = etilo, R^{5} = H y R^{6} = formilo)
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Compuestos de fórmula (XII) son el éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-alilamino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en carboxílico (con R^{11} = 1-etilpropilo, R^{12} = etilo, R^{5} = H y R^{6} = alilo, R^{3} = H, R^{4} = acetilo) y el éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-amino-5-alilamino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en carboxílico (con R^{11} = 
\hbox{1-etilpropilo}
, R^{12} = etilo, R^{5} = H, R^{6} = alilo, R^{3} = H, R^{4} = H)
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en donde R^{5}, R^{6}, R^{11} y R^{12} son como se ha mencionado más arriba y R^{13} es un grupo sulfonilo, o una sal de adición del mismo.
Representantes preferidos de los compuestos de fórmula (XIII) son el éster etílico del ácido (3R,4R,5R)-5-formil-amino-4-metansulfonil-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en carboxílico (con R^{11} = 1-etilpropilo, R^{12} = etilo, R^{5} = H y R^{6} = formilo, R^{13} = metansulfonilo) y el metansulfonato (1:1) del éster etílico del ácido (3R,4R,5R)-5-amino-4-metansulfonil-3-(1-etilpropoxi)ciclohex-1-en carboxílico (con R^{11} = 1-etilpropilo, R^{12} = etilo, R^{5} = H y R^{6} = H, R^{13} = metansulfonilo).
La invención se ilustra a continuación con los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Preparación del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico, a partir del éster etílico del ácido (1S,5R,6R)-5-(1-etil-propoxi)-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico. (a) Preparación del éster etílico del ácido (3R,4S,5R)-5-alilamino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-encarboxílico
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2,5 litros, equipado con un condensador de reflujo, un termómetro, un agitador mecánico y una entrada de gas inerte, se disolvieron 254,3 g (1,0 moles) del éster etílico del ácido (1S,5R,6S)-5-(1-etil-propoxi)-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico en atmósfera de argón con agitación, en 900 ml de terc.-butil metil éter y 100 ml de acetonitrilo, con lo cual la temperatura descendió hasta aproximadamente 10ºC. A la solución transparente de color amarillento se añadieron 51,7 g (0,2 moles) de bromuro de magnesio dietil eterato, seguido de 150 ml (2,0 moles) de alilamina con lo que la temperatura aumentó hasta aproximadamente 20ºC. La suspensión de color amarillo se calentó a 55ºC con lo que se logró la disolución completa después de 1,5 horas. La solución transparente de color amarillo se calentó a reflujo durante 15 horas. La solución turbia de color amarillento se enfrió a aproximadamente 30ºC y se agitó vigorosamente con 1000 ml de sulfato de amonio acuoso 1M durante 15 minutos con lo que se formó una mezcla transparente de dos fases después de una turbidez inicial. La fase orgánica se separó, se filtró y se evaporó en un evaporador rotativo a 48ºC/340 mbars hasta un volumen de aproximadamente 580 ml. Las partículas sólidas se filtraron y la solución de color pardo se evaporó a 48ºC/340 a 15 mbars durante 2 horas para dar como producto crudo 312,8 g (97%) del éster etílico del ácido (3R,4S,5R)-5-alilamino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-encarboxílico en forma de un aceite de color pardo-amarillento conteniendo aproximadamente 7,0% del isómero 4-alilamino-5-hidroxilo.
IR (película): 2966, 1715, 1463, 1244, 1095 cm^{-1}; EM (EI, 70eV): 311(M^{+}), 280, 240, 210, 99 m/z.
(b) Preparación del éster etílico del ácido (3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-encarboxílico
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2,5 litros, equipado con un condensador de reflujo, un termómetro, un agitador mecánico y una entrada de gas inerte, se disolvieron 312,8 g del éster etílico del ácido (3R,4S,5R)-5-alilamino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-encarboxílico obtenido de acuerdo con (a), se disolvieron a temperatura ambiente y con agitación en atmósfera de argón, en 1560 ml de etanol. A la solución transparente de color amarillo oscuro se añadieron 66,2 g de etanolamina (d=1,015, 1,10 moles) y 31,3 g de paladio 10% sobre carbón vegetal. Se calentó la suspensión de color negro a 78ºC en el transcurso de 25 minutos y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la suspensión por debajo de 40ºC, se filtró a través de un filtro de papel y la torta del filtro se lavó con 100 ml de etanol. Los filtrados de color naranja combinados, se enfriaron de 0 a 5ºC, se trataron con 59,0 ml de ácido sulfúrico (d=1,83, 1,10 moles) manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. La suspensión de color amarillo (pH=2,5) se evaporó en un evaporador rotativo a 48ºC/160 a 50 mbares y los cristales aceitosos residuales de color amarillo (956 g) se disolvieron en 1000 ml de agua desionizada y la solución de color naranja se extrajo con una mezcla de 500 ml de terc.-butil metiléter y 500 ml de n-hexano. La fase orgánica se extrajo con 260 ml de ácido sulfúrico acuoso 0,5M y las fases acuosas combinadas (pH=2,3) se enfriaron a 10ºC y se trataron, con agitación, con aproximadamente 128 ml de hidróxido de potasio acuoso al 50% hasta alcanzar un pH = 9,5 manteniendo la temperatura en el margen de 5ºC a 20ºC. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo en primer lugar con 1000 ml, a continuación dos veces con 500 ml, en total con 2000 ml de terc.-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron con 1000 g de sulfato de sodio y se filtraron. La torta de filtración se lavó con aproximadamente 300 ml de terc.-butil metil éter y los filtrados combinados se evaporaron en un evaporador rotativo a 48ºC/360 a 20 mbars y se secaron a 48ºC/15 mbars durante 2 horas, obteniéndose el éster etílico del ácido (3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-encarboxílico crudo (271,4 g) en forma de un aceite de color rojo conteniendo aproximadamente un 4% del isómero 4-amino-5-hidroxilo.
IR (película): 2966, 1715, 1463, 1247, 1100 cm^{-1}; EM (EI, 70eV): 280(M^{+}), 240, 183, 138, 110 m/z.
(c1) Preparación del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-5-alilamino-4-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-encarboxílico
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 4 litros, equipado con un purgador Dean-Strap, un termómetro, un agitador mecánico y una entrada de gas inerte, se disolvieron 271,4 g del éster etílico del ácido (3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4- hidroxi-ciclohex-1-encarboxíli-co obtenido de acuerdo con (b), se disolvieron a temperatura ambiente y con agitación en atmósfera de argón, en 2710 ml de terc.-butil metil éter. La solución de color rojo se trató con 102,1 ml de benzaldehido (d=1,05, 1,01 moles) y se calentó a reflujo durante 2 horas en cuyo tiempo se separaron aproximadamente 9 ml de agua. En el curso de 30 minutos se destilaron 1350 ml de terc.-butil metil éter. La solución de color rojo conteniendo el compuesto intermedio se enfrió a 0ºC-5ºC y se trató con 167,3 ml de trietilamina (d=0,726, 1,18 moles). A continuación se añadieron gota a gota 77,7 ml de cloruro de metansulfonilo (d=1,452, 0,99 moles) manteniendo la temperatura en el margen de 0ºC a 5ºC en el curso de 85 minutos durante cuyo tiempo se formó un precipitado de color naranja. Después de agitar durante 45 minutos sin enfriamiento, el análisis HPLC detectó aproximadamente un 15% del compuesto intermedio, el éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-5-(benciliden-amino)-4-hidroxi-ciclohex-1-encarboxílico. Después de la adición gota a gota de 7,8 ml de cloruro de metansulfonilo (d=1,452, 0,09 moles) a temperatura ambiente y agitación durante 10 minutos, el análisis HPLC detectó aproximadamente un 8% del compuesto intermedio indicado más arriba. Después de la adición gota a gota a temperatura ambiente de 7,8 ml de cloruro de metansulfonilo (d=1,452, 0,09 moles) y agitación durante 15 minutos, el análisis HPLC detectó menos de un 1% de dicho compuesto intermedio. La suspensión de color naranja se filtró y la torta del filtro de color amarillo-naranja se lavó con 300 ml de terc.-butil metil éter. Los filtrados combinados (1291 g) que contenían el compuesto intermedio éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-5-(benciliden-amino)-4-mesiloxi-ciclohex-1-en carboxílico, se trataron con 300,5 ml de alilamina (d=0,76, 4,0 moles) y la solución transparente de color rojo se calentó en un autoclave de 3 litros en atmósfera de argón a 1 bar con agitación a 110ºC-111ºC en el curso de 45 minutos, a continuación se agitó a esta temperatura y a una presión de 3,5 a 4,5 bars durante 15 horas, se enfrió a menos de 45ºC durante 1 hora. La solución de color rojo se evaporó en un evaporador rotativo a 48ºC/600 a 10 mbars y el gel de color rojo del residuo (566 g) se disolvió agitando fuertemente en una mezcla de dos fases de 1000 ml de ácido clorhídrico 2N y 1000 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con 1000 ml de ácido clorhídrico 2N, las fases acuosas combinadas se lavaron con 500 ml de acetato de etilo, se enfriaron a 10ºC y se trataron agitando con aproximadamente 256 ml de hidróxido de potasio acuoso al 50% hasta que se alcanzó un pH = 10,1 manteniendo la temperatura en el margen de 10ºC a 20ºC. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo en primer lugar con 1000 ml, a continuación con 500 ml, en total con 1500 ml de terc.-butil metil éter y los extractos combinados se evaporaron en un evaporador rotativo a 48ºC/340 a 10 mbars obteniéndose el éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-5-alilamino-4-amino-3-(1-etil-propoxi)- ciclohex-1-encarboxílico crudo (277,9 g) en forma de un aceite de color rojo pardo.
IR (película): 2966, 1715, 1463, 1244, 1090 cm^{-1}; EM (EI, 70eV): 310(M), 222, 136, 98 m/z.
(c2) Preparación de la sal de sodio del ácido (1R,5R,6S)-2-{[3-etoxicarbonil-5-(1-etil-propoxi)-6-hidroxiciclohex-3- enilimino]-metil}-bencenosulfónico
A una suspensión en agitación de 27,1 g (100 mmoles) de éster etílico del ácido (3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etilpro-poxi)-4-hidroxiciclohexen-1-carboxílico, y 20,8 g (100 mmoles) de sal de sodio del ácido 2-formilbencensulfónico, en 270 ml de etanol, se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 2 horas. La mezcla de reacción turbia, de color pardo, se evaporó en un evaporador rotativo y el residuo se trató dos veces con 135 ml de acetato de etilo y se evaporó en un evaporador rotativo a 50ºC hasta sequedad obteniéndose 45,88 g (99%) de la sal de sodio del ácido (1R,5R,6S)-2-{[3-etoxicarbonil-5-(1-etil-propoxi)-6-hidroxiciclohex-3- enilimino]-metil}-bencenosulfónico, en forma de un sólido amorfo de color amarillo. IR (película): 3417, 2924, 2726, 1714, 1638, 1464, 1378, 1237, 1091, 970 cm^{-1}; EM (ISP-EM): 438,3 (M^{+}-Na) m/z.
Preparación del éster etílico del ácido (3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-metansulfoniloxi-ciclohex-1-encaroxílico
A una suspensión en agitación de 9,23 g (20 mmoles) dela sal de sodio del ácido (1R,5R,6S)-2-{[3-etoxicarbonil-5-(1-etil-propoxi)-6-hidroxi-ciclohex-3- enilimino]-metil}-bencenosulfónico, y 3,50 ml (25 mmoles) de trietilamina en 90 ml de acetato de etilo, se añadieron 1,80 ml (23 mmoles) de cloruro de metansulfonilo de 0 a 5ºC. La suspensión de color pardo amarillento resultante, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se trató con 2,70 ml (40 mmoles) de etilendiamina y después de 10 minutos, con 90 ml de agua. Después de agitar el sistema de 2 fases vigorosamente durante 1 hora, la fase orgánica se separó y se extrajo con 100 ml de agua y 3 veces con 100 ml de solución acuosa 1M de NaHCO_{3}, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó en un evaporador rotativo a 48ºC/4 mbars a sequedad obteniéndose 6,36 g (91%) del éster etílico del ácido (3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-metansulfoniloxi-ciclohex-1-ncarboxílico en forma de un aceite de color naranja. Se obtuvo una muestra analítica del mismo mediante columna cromatográfica sobre silica gel empleando t-BuOMe conteniendo 1% de amoníaco al 25% como eluyente. IR(película): 2966, 2936, 2878, 1711, 1653, 1463, 1351, 1246, 1172, 1068, 961 cm^{-1}; EM (EI, 70 eV): 350 (M^{+}), 262, 224, 182, 166, 136 m/z.
Preparación del éster etílico del ácido (1R,5R,6S)5-(1-etil-propoxi)-7-aza-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico
Una solución de color amarillento de 0,87 g (2,5 mmoles) del éster etílico del ácido (3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-metansulfoniloxi-ciclohex-1- encarboxílico, y 0,17 ml (2,5 mmoles) de etilendiamina en 4,4 ml de etanol se calentó a reflujo durante 1 hora. La suspensión resultante se evaporó en un evaporador rotativo hasta sequedad y el residuo se suspendió en 5 ml de acetato de etilo, se extrajo con 2 ml de solución 1M de NaHCO_{3}, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó en un evaporador rotativo a presión reducida hasta sequedad obteniéndose 0,52 g (82%) del éster etílico del ácido (1R,5R,6S)5-(1-etil-propoxi)-7-aza-bici-clo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico en forma de un aceite de color amarillo. IR(película): 3312, 2966, 2936, 2877, 1715, 1660, 1464, 1254, 1083, 1057, 799, cm^{-1}; EM (EI, 70 eV): 253 (M^{+}), 224, 208, 182, 166, 110 m/z.
d) Preparación del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5- alilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 4 litros, equipado con un termómetro, un agitador mecánico, un condensador de Claisen y una entrada de gas inerte, se disolvieron 278,0 g del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-5-alilamino-4-amino- 3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-encar-boxílico obtenido de acuerdo con (c), se disolvieron a temperatura ambiente con agitación en atmósfera de argón en 2800 ml de terc.-butil metil éter. De la solución de color rojo se destilaron 1400 ml de terc.-butil metil éter. De nuevo se añadieron 1400 ml de terc.-butil metil éter y se separaron por destilación. La solución de color rojo se enfrió a 0-5ºC y se trató con 512 ml de ácido acético (9,0 moles) con lo cual la temperatura alcanzó aproximadamente 23ºC. Después de enfriar a 0ºC-5ºC, se añadieron gota a gota 58,1 ml de ácido metansulfónico (d=1,482, 0,90 moles) en el curso de 27 minutos seguido de 84,7 ml de anhídrido acético (d=1,08, 0,90 moles) añadidos gota a gota en el curso de 40 minutos manteniendo la temperatura en el margen de 0ºC a 5ºC. La mezcla de reacción de color pardo se agitó sin enfriamiento durante 14 horas y a continuación se trató agitando vigorosamente con 1400 ml de agua (desionizada) durante 30 minutos y la fase orgánica de color pardo se extrajo con 450 ml de ácido metansulfónico acuoso 1M. Las fases acuosas combinadas (pH = 1,6) se trataron agitando, con aproximadamente 694 ml de hidróxido de potasio acuoso al 50% hasta alcanzar un pH = 10,0, manteniendo la temperatura en el margen de 10 a 25ºC. La mezcla turbia de color pardo se extrajo primeramente con 1000 ml y a continuación con 400 ml, en total con 1400 ml de terc.-butil metil éter, los extractos orgánicos combinados se agitaron con 32 g de carbón vegetal y se filtraron. La torta del filtrado se lavó con aproximadamente 200 ml de terc.-butil metil éter y los filtrados combinados se evaporaron en un evaporador rotativo a 47ºC/380 a 10 mbars obteniéndose 285,4 g de unos cristales amorfos de color pardo-rojo, los cuales se disolvieron con agitación en una mezcla de 570 ml de terc.-butil metil éter y 285 ml de n-hexano a 50ºC. La solución de color pardo se enfrió en 45 minutos con agitación de -20ºC a -25ºC y se agitó durante 5 horas con lo cual precipitaron unos cristales de color pardo. La suspensión se filtró por un embudo filtro de vidrio pre-enfriado (-20ºC) y la torta del filtro se lavó con una mezcla pre-enfriada (-20ºC) de 285 ml de terc.-butil metil éter y 143 ml de n-hexano y se secó en un evaporador rotativo a 48ºC < 10 mbars obteniéndose 200,33 g (83%) del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-alilami-no-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1- encarboxílico; p.f. 100,2ºC - 104,2ºC.
(e) Preparación del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5- amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-encarboxílico
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 1 litro, equipado con un termómetro, un agitador mecánico, un condensador de reflujo y una entrada de gas inerte, se disolvieron 176,2 g del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5- alilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico obtenido de acuerdo con (d), y 30,0 ml de etanolamina (d = 1,015, 0,54 moles) se disolvieron a temperatura ambiente en 880 ml de etanol y se trataron con 17,6 g de paladio 10% sobre carbón vegetal. La suspensión de color negro se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtrado se lavó con 100 ml de etanol y los filtrados combinados se evaporaron en un evaporador rotativo a 50ºC/< 20 mbars. El residuo aceitoso de color pardo (207,3 g) se trató con 600 ml de ácido clorhídrico 2N y la solución de color pardo se destiló en un evaporador rotativo a 50ºC/75 mbars durante 5 minutos. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con 600 ml de terc.-butil metil éter y se trató con agitación y enfriamiento con aproximadamente 110 ml de amoníaco acuoso al 25% manteniendo la temperatura por debajo de la temperatura ambiente hasta que se alcanzó un pH = 9-10 y se formó una emulsión de color pardo. La emulsión se extrajo tres veces con 600 ml, en total con 1800 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron con aproximadamente 200 g de sulfato de sodio y se filtraron. La torta del filtrado se lavó con aproximadamente 200 ml de acetato de etilo y los filtrados combinados se evaporaron en un evaporador rotativo a 50ºC/ < 20 mbars obteniéndose 158,6 g de un aceite de color pardo el cual se disolvió en 650 ml de etanol. La solución de color pardo se añadió en el curso de 1 minuto con agitación a una solución caliente (50ºC) de 57,60 g de ácido orto fosfórico al 85% (d=1,71, 0,50 moles) en 2500 ml de etanol. La solución resultante se enfrió en el curso de 1 hora a 22ºC. A 40ºC se añadieron cristales de siembra de éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-encarboxílico (aproximadamente 10 mg) con lo que dio comienzo la cristalización. La suspensión de color beige se enfrió en el curso de 2 horas de -20ºC a -25ºC y se agitó a esta temperatura durante 5 horas. La suspensión se filtró a través de un embudo filtro de vidrio pre-enfriado (-20ºC) durante 2 horas. La torta de filtrado se lavó primeramente con 200 ml de etanol pre-enfriado a -25ºC, a continuación dos veces con 850 ml, en total con 1700 ml de acetona, a continuación dos veces con 1000 ml, en total con 2000 ml de n-hexano, a continuación se secó a 50ºC/20 mbars durante 3 horas obteniéndose 124,9 g (70%) del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclo-hex-1-encarboxílico, en forma de cristales de color blanco; p.f. 205-207ºC, con descomposición.
Ejemplo 2 Preparación del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico a partir del éster etílico del ácido (1S,5R,6S)-5-(1-etil-propoxi)-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico
Se efectuaron los pasos (a), (b), (d) y (e) como se han descrito más arriba en el ejemplo 1.
El paso (c), preparación del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-5-alilamino-4-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-encarboxílico a partir del éster etílico del ácido (3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-encarboxílico, se efectuó como se describe a continuación.
Un autoclave con un reactor de metal de 500 ml equipado con un termómetro, un agitador mecánico y una entrada para suministro de gas inerte, se cargó en atmósfera de argón con 40,70 g del éster etílico del ácido (3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-encarboxílico (0,12 moles) obtenido de acuerdo con (b) y 200,0 ml de formiato de etilo y la solución se calentó con agitación a 100ºC de 4 a 5 bars en el curso de 35 minutos, se mantuvo a esta temperatura durante 6 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La solución de color rojo se trató y evaporó dos veces con 150 ml, en total con 300 ml de tolueno y se evaporó a 45ºC/300-15 mbars obteniéndose como compuesto intermedio crudo, 46,24 g del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-5-formilamino-4-hidroxi-3-(1-etil-propoxi)-ciclo-hex-1-encarboxílico, en forma de un aceite de color rojo.
IR (película): 2967, 1715, 1385, 1247, 1100 cm^{-1}; EM (haz de electrones): 300 (M^{+}H^{+}), 270 (M^{+} COH), 253, 212, 138 m/z.
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 1 litro, equipado con un condensador de reflujo, un termómetro, un agitador mecánico y una entrada para suministro de gas inerte, se disolvieron 46,24 g del compuesto intermedio crudo de más arriba (0,15 moles), en 460 ml de acetato de etilo y 23,7 ml de trietilamina (d=0,726, 0,17 moles). La solución de color naranja se enfrió de 0ºC a 5ºC y se trató gota a gota en el curso de 30 minutos con 13,2 ml de cloruro de metansulfonilo (d=1,452, 0,17 moles) durante cuyo tiempo se formó un precipitado de color blanco. Después de agitar durante 60 minutos sin enfriamiento la suspensión alcanzó la temperatura ambiente. Después de 45 minutos a temperatura ambiente la suspensión de color blanco se filtró y la torta del filtrado se lavó con 45 ml de acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con 116 ml de solución acuosa 1M de bicarbonato de sodio, se secaron con 130 g de sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron en un evaporador rotativo a 45ºC/ 180 a > 10 mbars obteniéndose como compuesto intermedio crudo, 58,39 g del éster etílico del ácido (3R,4R,5R)-5-formilamino-4-metansulfoniloxi-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1- encarboxílico, en forma de un aceite de color rojo naranja.
IR(película): 2967, 1715, 1358, 1177, 968 cm^{-1}; EM (EI, 70 eV): 377 (M), 290, 244, 148, 96 m/z.
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 1 litro, equipado con un condensador de reflujo, un termómetro, un agitador mecánico y una entrada para suministro de gas inerte, se disolvieron 58,39 g del producto intermedio crudo anterior en 290 ml de etanol. La solución de color naranja se trató con 10,7 ml de ácido metansulfónico (d=1,482, 0,17 moles) y se calentó a reflujo durante 160 minutos. La reacción de color rojo pardo se evaporó en un evaporador rotativo a 45ºC/190 a 30 mbars y el residuo en forma de un aceite de color rojo-pardo se trató con 260 ml de agua desionizada y se lavó con 260 ml de terc.-butil metil éter. La fase orgánica se extrajo con 52 ml de agua desionizada y las fases acuosas combinadas (pH = 1,3) se enfriaron de 0ºC a 5ºC y se trataron con 13,7 ml de hidróxido de potasio acuoso al 50%, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC hasta alcanzar un pH = 9,4, con lo cual se formó una emulsión de color beige. A un pH de 6,6, se añadieron 260 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con 70 ml de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron con 160 g de sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron en un evaporador rotativo a 45ºC/190 a 20 mbars obteniéndose como compuesto intermedio crudo 45,66 g del éster etílico del ácido (3R,4R,5R)-5-amino-4-metansulfoniloxi-3-(1-etil- propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico, en forma de un aceite de color rojo.
IR(película): 1720, 1362, 1250, 1170, 1070; EM (haz de electrones): 350,3 (M^{+}H^{+}), 290,3, 262,1, 202,2, 184,3 m/z.
Un autoclave con un reactor de vidrio de 500 ml equipado con un termómetro, un agitador mecánico y una entrada para suministro de gas inerte, se cargó en atmósfera de argón con una solución de 45,66 g (0,13 moles) del compuesto intermedio crudo de más arriba y 29,5 ml de alilamina (d=0,76, 0,39 mol) y 250 ml de acetato de etilo. La mezcla se calentó en atmósfera de argón a 1 bar con agitación de 111ºC a 112ºC en el curso de 45 minutos, se mantuvo a esta temperatura a aproximadamente 3,5 bars durante 6 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente en el curso de 50 minutos. La suspensión de color naranja se agitó vigorosamente durante 20 minutos con 230 ml de solución acuosa 1M de bicarbonato de sodio. La fase orgánica de color pardo rojo se secó con 100 g de sulfato de sodio y se filtró. La torta del filtro se lavó con aproximadamente 50 ml de acetato de etilo y los filtrados combinados se evaporaron en un evaporador rotativo a 45ºC/160 a 10 mbars obteniéndose como compuesto intermedio crudo, 41,80 g del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-5-alilamino-4-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en carboxílico en forma de un aceite de color rojo.
IR (película): 3441, 1707, 1462, 1262, 1063 cm^{-1}; EM (haz de electrones): 311,2 (M^{+},H^{+}), 297,2, 266,3, 245,8, 223,2 m/z.
Ejemplo 3 Preparación de la trans-2-(alilamino)-ciclohexan amina a partir del óxido de ciclohexeno (a) Preparación del trans-2-alilaminociclohexanol
En un matraz de fondo redondo de 2 bocas de 250 ml equipado con un condensador de reflujo, un termómetro, un agitador magnético y una entrada para suministro de gas inerte, se disolvieron 10,1 ml de óxido de ciclohexeno (100 mmoles) en atmósfera de argón a temperatura ambiente en 90 ml de terc.-butil metil éter y 10 ml de acetonitrilo. Bajo agitación, se añadieron 5,16 g de bromuro de magnesio dietil eterato (20 mmoles) y 15 ml de alilamina (200 mmoles). La solución amarillenta se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 4,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se agitó vigorosamente con 50 ml de cloruro de amonio acuoso 5M durante 15 minutos. La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con 100 ml, en total con 200 ml de terc.-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron con 100 g de sulfato de sodio y el disolvente se evaporó en un evaporador rotativo (45ºC/340-10 mbars) obteniéndose 13,7 g de un aceite de color amarillo-pardo. Este último por análisis GC mostró un contenido aproximadamente del 90% de trans-2-alilamino-ciclohexanol racémico.
IR (película): 2928, 1450, 1071, 1030, 916 cm^{-1}; EM (EI, 70eV): 155 (M^{+}), 112, 96, 83, 68 m/z.
(b) Preparación del trans-2-amino-ciclohexanol
En un matraz de fondo redondo de 2 bocas de 250 ml equipado con un condensador de reflujo, agitador magnético y una entrada para suministro de gas inerte, se disolvieron 13,6 g de trans-2-alilaminociclohexanol racémico (0,87 mmoles), obtenido de acuerdo con (a), a temperatura ambiente en 140 ml de etanol y se añadieron a la solución 2,88 g de Pd/C 10% (66,1 mmoles). Después de calentar a reflujo durante 2 horas y enfriar a temperatura ambiente, la suspensión de color negro, se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio y la torta del filtro se lavó con 60 ml de etanol. La solución de color amarillo se mezcló con 2,55 ml de ácido sulfúrico (d=1,83, 47,7 mmoles), con lo cual se formó inmediatamente un precipitado de color amarillo. El disolvente se eliminó en un evaporador rotativo. Los cristales de color amarillo-beige se recristalizaron en 75 ml de etanol (0,5 horas de reflujo, enfriamiento a 0ºC). Los cristales de color blanco obtenidos se lavaron con 60 ml de etanol y se secaron en un evaporador rotativo hasta alcanzar un peso constante. Se obtuvieron 11,17 g de sal sulfato en forma de cristales de color blanco.
Este material se suspendió en 110 ml de metanol y se mezcló con 13,6 ml de solución 5N de hidróxido de sodio en metanol. La suspensión de color blanco se agitó durante 30 minutos a 55ºC. El disolvente se eliminó y los cristales de color blanco se suspendieron en 110 ml de acetato de etilo. Después de añadir aproximadamente 4 g de sulfato de sodio y 2 ml de agua, la suspensión se filtró y los cristales se secaron en un evaporador rotativo. De esta forma se obtuvieron aproximadamente 7,28 g de cristales de color blanco beige de trans-2-amino-ciclohexanol racémico, p.f. 65ºC-66ºC.
(c) Preparación del trans-2-(bencilidenamino)-ciclohexanol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un condensador de reflujo y un purgador Dean-Stark, se disolvieron 6,91 g de trans-2-aminociclohexanol racémico (60 mmoles) obtenido de acuerdo con (b), en atmósfera de argón en 70 ml de diisopropiléter, y se añadieron 6,1 ml de benzaldehido (60 mmoles) a la solución la cual se calentó a reflujo en atmósfera de argón a 110ºC durante 50 minutos hasta que se separó aproximadamente 1 ml de agua. El disolvente se eliminó en un evaporador rotativo (45ºC/250-10 mbars) para obtener 12,11 g de cristales de color blanco-beige de trans-2-bencilidenamino)-ciclohexanol racémico, p.f. 86ºC.
(d) Preparación del éster del ácido trans-2-(bencilidenamino)-ciclohexil metansulfónico.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un condensador de reflujo, 11,79 g de trans-2-(benciliden-amino)-ciclohexanol racémico (58 mmoles) obtenidos de acuerdo con (d), se disolvieron a temperatura ambiente en atmósfera de argón en 120 ml de acetato de etilo y se añadieron 8,9 ml de trietilamina (63,8 mmoles). Después de enfriar en un baño de hielo, se añadieron 4,6 ml de cloruro de metan-sulfonilo (58 mmoles) a la solución durante 6 minutos. La solución de color blanco obtenida se agitó durante 2,5 horas, a continuación se mezcló con 120 ml de bicarbonato de sodio 1M y se agitó durante 10 minutos. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 120 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con 100 g de sulfato de sodio y después de filtrar se eliminó el disolvente en un evaporador rotativo (45ºC/240-10 mbar). Los cristales de color amarillo naranja del residuo se suspendieron en 60 ml de n-hexano, y la suspensión de color naranja se agitó vigorosamente durante 15 minutos, se filtró y se lavó con 20 ml de n-hexano. Los cristales se secaron en un evaporador rotativo, se añadieron a las aguas madres y se mezclaron con 30 ml de terc.-butil metil éter. La suspensión de color naranja se agitó vigorosamente durante 15 minutos, los cristales se separaron por filtración y se secaron en un evaporador rotativo a 45ºC/10 mbars para obtener 13,39 g de cristales de color casi blanco del éster del ácido trans-2-(bencilidenamino)-ciclohexil metansulfónico, p.f. 94ºC.
(e) Preparación de la trans-2-(alilamino)-ciclohexilamina
En un reactor a presión de 75 ml equipado con un agitador magnético, 4,16 g del éster del ácido trans-2-(benciliden-amino)-ciclohexil metansulfónico racémico (14,7 mmoles) obtenido de acuerdo con (d), se disolvieron en 20 ml de acetonitrilo y la solución de color blanco amarillo se mezcló con 4,50 ml de alilamina (59,2 mmoles). El sistema cerrado se calentó durante 20 horas a 115ºC, a continuación se enfrió a 0ºC y la solución viscosa se concentró. 20 ml de tolueno y 22 ml de HCl 4N (88,2 mmoles) se añadieron y la mezcla de dos fases se agitó vigorosamente durante 2 horas, y las dos fases fueron separadas. La fase acuosa se extrajo con 20 ml de tolueno. A la fase acuosa, se añadieron 7,9 ml de solución acuosa al 50% de hidróxido de potasio (102,9 mmoles) agitando vigorosamente y la mezcla se extrajo con 20 ml de tolueno. La fase orgánica de color pardo se secó con 10 g de sulfato de sodio, se filtró y se lavó con 10 ml de tolueno. El disolvente se eliminó en un evaporador rotativo (45ºC/60-10 mbars). El producto se obtuvo por purificación mediante destilación al alto vacío en un evaporador Diekmann a 34ºC-36ºC/0,25-0,3 mbars obteniéndose 0,95 g de trans-2-(alilamino)-ciclohexilamina racémico en forma de un líquido viscoso de color blanco.
IR (película): 3340, 2940, 1450, 920, 758 cm^{-1}; EM(EI, 70eV): 155 (M), 125, 96, 70, 56 m/z.
Ejemplo 4 Preparación del (S)-2-(N,N-dialilamino)-2-feniletanol y (R)-2-(N,N-dialilamino)-1-feniletanol)
En un matraz de 2 bocas de 100 ml equipado con un condensador de reflujo, un termómetro, un agitador magnético y una entrada para suministro de gas inerte, se añadieron 20 ml de tetrahidrofurano a 2,3 ml (R)-feniloxirano (
\hbox{20 mmoles}
) y se disolvieron en el mismo, 1,03 g de bromuro de magnesio etil eterato (4 mmoles). La solución de color amarillento se mezcló con 4,9 ml de dialilamina y se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución de color naranja-pardo se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante 15 minutos con 20 ml de solución 5M de cloruro de amonio y se separó la fase acuosa. La fase orgánica se secó con 8,5 g de sulfato de sodio, se filtró y se lavó con 10 ml de tetrahidrofurano. El disolvente se concentró y el aceite de color naranja-pardo se secó durante 1 hora obteniéndose 4,2 g (97%) de (S)-2-(N,N-dialilamino)-2-feniletanol y (R)-2-(N,N-dialilamino)-1-feniletanol).
IR (película): 2820, 1640, 1452, 1062, 700 cm^{-1}; EM(haz de electrones): 218,3 (M+H^{+}), 200,2, 172,2, 158,2, 130,2 m/z.
Ejemplo 5 Preparación del trans-2-((S)-metilbencilamino)-ciclohexanol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador de reflujo, un termómetro, un agitador magnético y una boca de entrada para suministro de gas inerte, se disolvieron 4,6 ml de óxido de ciclohexeno (45 mmoles) en atmósfera de argón en 30 ml de tetrahidrofurano. La solución incolora se mezcló con agitación con 1,17 g de bromuro de magnesio dietil eterato (4,5 mmoles) y 3,6 ml de (S)-\alpha-metilbencilamina (30 mmoles, 1 equiv.). La solución de color débilmente amarillento se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 5,5 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se mezcló con 30 ml de solución 5M de cloruro de amonio y 15 ml de HCl 4M (60 mmoles, 2 equiv.) y se agitó fuertemente. Se añadieron 9 ml de una solución al 25% de hidróxido de amonio acuoso (120 mmoles), y las dos fases se separaron después de agitar. La fase orgánica se secó con 20 g de sulfato de sodio, se filtró, se lavó con 20 ml de tetrahidrofurano y se concentró en un evaporador rotativo (45ºC/357-10 mbars) obteniéndose 7,47 g de un aceite de color amarillo. Se demostró que este último contenía una mezcla de dos diastereoisómeros A y B de trans-2-(S)-metilbencilamino)-ciclohexanol separados mediante columna cromatográfica (silica/terc.-butil metil éter +1% de amoníaco).
Datos del diastereoisómero A: IR (película): 2928, 2857, 1449, 1062, 761, 701 cm^{-1}; EM (haz de electrones): 220,4 (M^{+}, H^{+}), 174,2, 148,9, 116,2, 105,1 m/z.
Datos del diastereoisómero B: IR (película): 2930, 2858, 1450, 1067, 762, 701 cm^{-1}; EM (haz de electrones): 220,3 (M^{+}H^{+}), 176,9, 159,2, 139,8, 116,2, 105,1 m/z.
Ejemplo 6 Preparación del éster etílico del ácido (3R,4S,5R)-5-bencilamino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en-carboxílico
A una solución de 5,08 g (20 mmoles) del éster etílico del ácido (1S,5R,6S)-5-(1-etil-propoxi)-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico, en 20 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 1,03 g (4 mmoles) de bromuro de magnesio dietil eterato, a temperatura ambiente. La suspensión resultante se trató con 4,40 ml (40 mmoles) de bencilamina y se calentó a reflujo en atmósfera de argón con agitación durante 12 horas. La mezcla de reacción se evaporó en un evaporador rotativo, el residuo se trató con 20 ml de acetato de etilo y se extrajo 6 veces con 20 ml de solución acuosa 5N de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó con 5 g de sulfato de sodio, se filtró y se evaporó obteniéndose 6,88 g del éster etílico del ácido (3R,4S,5R)-5-bencilamino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en-carboxílico, en forma de un aceite de color pardo. IR (película): 2966, 2935, 2877, 1715, 1654, 1495, 1465, 1250, 1090, 976 cm^{-1}; EM (EI, 70 eV): 361 (M^{+}), 343, 330, 290, 274, 260, 242, 218, 200, 182, 166, 149, 138, 120, 106, 91 m/z.
Ejemplo 7 Preparación del 2-alilamino-1-feniletanol y 2-alilami-no-2-feniletanol
A una solución de 0,57 ml (5 mmoles) de 2-fenil-oxirano en 5 ml de tetrahidrofurano se añadieron 0,26 g (1 mmol) de bromuro de magnesio dietil eterato, a temperatura ambiente. La mezcla se trató en atmósfera de argón con agitación con 0,56 ml (7,5 mmoles) de alilamina con lo cual se formó una suspensión de color blanco la cual se disolvió después de calentar a 100ºC en un recipiente cerrado. La solución de color amarillo se calentó a 100ºC durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente con 5 ml de solución acuosa 5N de cloruro de amonio durante 10 minutos. La fase orgánica se separó, se secó con 3 g de sulfato de sodio, se filtró y se evaporó en un evaporador rotativo. El residuo aceitoso que contenía los productos se separó mediante cromatografía sobre una columna de silica gel empleando terc.-butil metil éter que contenía 1% de amoníaco acuoso concentrado como eluyente para obtener 0,3 g de 2-alilamino-1-fenil- etanol (compuesto A) y 0,2 g de 2-alilamino-2-fenil-etanol (compuesto B) en forma de aceites amarillentos.
Datos del compuesto A: IR (película): 1460, 1115, 1061, 919, 758, 701 cm^{-1}; EM (EI, 70 eV): 177 (M^{+}), 163, 146, 132, 117, 105, 97, 91, 83, 79, 77, 55, 43, 41 m/z.
Datos del compuesto B: IR (película): 1500, 1460, 1049, 1027, 970, 759, 701 cm^{-1}; EM (70 eV): 146 (M^{+} - CH_{2}OH), 129, 117, 106, 104, 91, 77, 41 m/z.
Ejemplo 8 Preparación del 3-(1-feniletil-amino)-butan-2-ol
A una solución de 0,445 ml (5 mmoles) de cis-2,3-dimetil-oxirano en 5 ml de tetrahidrofurano se añadieron a temperatura ambiente 0,26 g (1 mmol) de bromuro de magnesio dietil eterato. La mezcla se trató en atmósfera de argón con agitación con 0,67 ml (5,5 mmoles) de (S)-(-)-1-fenil-etilamina. La suspensión de color amarillo se calentó a 90ºC en un recipiente cerrado durante 110 horas, con lo cual después de 21 y 64 horas se añadieron 0,25 ml y 0,122 ml respectivamente de cis-2,3-dimetil-oxirano. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente con 5 ml de solución acuosa 5N de cloruro de amonio durante 10 minutos. La fase orgánica se separó, se secó con 2 g de sulfato de sodio, se filtró y se evaporó en un evaporador rotativo para obtener 0,58 g de 3-(1-fenil-etilamino)-butan-2-ol como mezcla de diastereo-isómeros en forma de un aceite de color pardo. El residuo aceitoso se separó mediante cromatografía sobre una columna de silica gel empleando acetato de etilo como eluyente para obtener los dos diastereoisómeros A y B en forma de aceites de color amarillento.
Datos del diastereoisómero A: IR (película): 1451, 1180, 1053, 919, 759, 698 cm^{-1}; EM (haz de electrones) 194,3 (M^{+}+H), 216,3 (M^{+}+Na) m/z.
Datos del diastereoisómero B: IR (película): 1458, 1075, 761, 700 cm^{-1}; EM (haz de electrones) 194,3 
\hbox{(M ^{+} +H) m/z}
.

Claims (37)

1. Procedimiento para la preparación de compuestos de 1,2-diamino de fórmula
14
y sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde,
R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'}, independientemente entre sí, son H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterociclilalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, o
R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{2'}, R^{1'} y R^{2} o R^{1'} y R^{2'}, tomados juntos con los dos átomos de carbono a los cuales están unidos, son un sistema anular carbocíclico o heterocíclico, o
R^{1} y R^{1'} o R^{2} y R^{2'} tomados juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, son un sistema anular carbocíclico o heterocíclico,
con la condición de que al menos uno de R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'} no sea H,
R^{3} y R^{4}, independientemente entre sí son H o significan un alcanoilo, con la condición de que R^{3} y R^{4} no sean los dos, H,
el cual procedimiento se caracteriza porque comprende los pasos de:
a) tratamiento del 1,2-epóxido de fórmula
15
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'} son como se ha indicado más arriba,
con una amina de fórmula R^{5}NHR^{6} en donde R^{5} y R^{6} independientemente entre sí, son H o un substituyente de un grupo amino, con la condición de que R^{5} y R^{6} no sean los dos, H,
con lo cual se forma un 2-aminoalcohol de fórmula
16
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{5} y R^{6} son como se ha indicado más arriba.
\newpage
b) conversión del 2-aminoalcohol de fórmula (III) en un 2-aminoalcohol de fórmula
17
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'} son como se ha indicado más arriba,
c) transformación de este 2-aminoalcohol de fórmula (IV) en un compuesto 1,2-diamino de fórmula
18
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{5} y R^{6} son como se ha indicado más arriba,
d) acilación de la función amino libre en la posición 1 para formar un compuesto 1,2-diamino acilado de fórmula
19
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha indicado más arriba, y finalmente
e) liberación del grupo amino en la posición 2, y si es necesario,
posterior transformación del compuesto 1,2-diamino resultante de fórmula (I), en una sal de adición farmacéuticamente aceptable.
2. Procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado porque comprende un procedimiento para la preparación de derivados del ácido 4,5-diamino-shikímico, de fórmula
20
y sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde
R^{11} es un grupo alquilo opcionalmente substituido, R^{12} es un grupo alquilo y R^{3} y R^{4} independientemente entre sí son H o significan alcanoilo, con la condición de que los dos R^{3} y R^{4} no son H,
\newpage
a partir de un óxido de ciclohexeno de fórmula
21
en donde R^{11} y R^{12} son como se ha indicado más arriba.
3. Procedimiento de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto 1,2-diamino de fórmula (I) o los derivados del ácido 4,5-diamino-shikímico de fórmula (VII) es el éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico o el fosfato (1:1) del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico, ó el 1,2-epóxido de fórmula (II) o el óxido de ciclohexeno de fórmula (VIII) es el éster etílico del ácido (1S,5R,6R)-5-(1-etil-propoxi)-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico.
4. Procedimiento de la reivindicación 1 a 3, caracterizado porque R^{5} y R^{6} en la amina de fórmula R^{5}NHR^{6} aplicada al paso a) independientemente entre sí son alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, opcionalmente bencilo substituido o silil metilo trisubstituido o heterociclil metilo.
5. Procedimiento de la reivindicación 4, caracterizado porque la amina de fórmula R^{5}NHR^{6} es alilamina, dialil-amina, bencilamina, dibencilamina o trimetilsilil amina.
6. Procedimiento de la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque la amina de fórmula R^{5}NHR^{6} es alilamina.
7. Procedimiento de la reivindicación 1 a 6, caracterizado porque la reacción en el paso a) se efectúa en presencia de un catalizador.
8. Procedimiento de la reivindicación 7, caracterizado porque el catalizador es un catalizador metálico o un haluro de magnesio.
9. Procedimiento de la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque el catalizador es el bromuro de magnesio dietil eterato.
10. Procedimiento de la reivindicación 1 a 9, caracterizado porque la conversión en el paso b),
si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí son alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, es una isomerización/hidrólisis efectuada en presencia de un catalizador metálico,
si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí son bencilo o heterociclil metilo opcionalmente substituidos, es una hidrogenolisis efectuada con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico o
si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí es silil metilo trisubstituido, es una escisión oxidante.
11. Procedimiento de la reivindicación 10, caracterizado porque la reacción en el paso b) es una isomerización/hidrólisis efectuada en presencia de un catalizador metálico.
12. Procedimiento de la reivindicación 11, caracterizado porque se emplea un catalizador de Pd/C.
13. Procedimiento de la reivindicación 11 y 12, caracterizado porque se añade posteriormente una amina primaria.
14. Procedimiento de la reivindicación 13, caracterizado porque la amina primaria es la etanolamina.
15. Procedimiento de la reivindicación 1 a 14, caracterizado porque el paso c) comprende los pasos
(c1) introducción de un grupo amino substituyente en el 2-aminoalcohol de fórmula (IV) obtenido en el paso (b),
(c2) transformación del grupo hidroxilo en un grupo lábil, y
(c3) separación del substituyente del grupo amino y transformación del producto de reacción empleando una amina de fórmula R^{5}NHR^{6}, en donde R^{5} y R^{6} son como se ha indicado más arriba, en un compuesto 1,2-diamino de fórmula (V).
16. Procedimiento de la reivindicación 15, caracterizado porque el grupo amino substituido en el paso c1) es una base Schiff formada por la reacción del 2-aminoalcohol de fórmula (IV) con un compuesto que contiene el grupo carbonilo o un grupo acilo formado por la reacción del 2-aminoalcohol de fórmula (IV) con un agente acilante.
17. Procedimiento de la reivindicación 16, caracterizado porque la base Schiff se forma con benzaldehido.
18. Procedimiento de la reivindicación 15, caracterizado porque el paso c2) comprende la transformación del grupo hidroxilo en un éster de ácido sulfónico.
19. Procedimiento de la reivindicación 18, caracterizado porque el paso c2) comprende la transformación del grupo hidroxilo en un éster de ácido metansulfónico.
20. Procedimiento de la reivindicación 15, caracterizado porque la amina de fórmula R^{5}NHR^{6} empleada en el paso c3) es alilamina, dialilamina, bencilamina, dibencilamina o trimetilsililamina.
21. Procedimiento de la reivindicación 20, caracterizado porque la amina de fórmula R^{5}NHR^{6} es la alilamina.
22. Procedimiento de la reivindicación 1 a 21, caracterizado porque el paso d) comprende la acetilación de la función amino libre de la posición 1.
23. Procedimiento de la reivindicación 1 a 22, caracterizado porque la conversión en el paso e),
si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí, son alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, es una isomerización/hidrólisis efectuada en presencia de un catalizador metálico,
si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí, son opcionalmente bencilo o heterociclil metilo, es una hidrogenolisis efectuada con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, o
si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí, son silil metilo tri-substituido, es una escisión oxidante.
24. Procedimiento de la reivindicación 23, caracterizado porque la reacción en el paso e) es una isomerización/hidrólisis efectuada en presencia de un catalizador metálico.
25. Procedimiento de la reivindicación 24, caracterizado porque el catalizador metálico es un catalizador de Pd/C.
26. Procedimiento de la reivindicación 24 y 25, caracterizado porque se añade posteriormente una amina primaria.
27. Procedimiento de la reivindicación 26, caracterizado porque la amina primaria es la etanolamina.
28. Compuestos de fórmula
22
en donde R^{11} es un grupo alquilo opcionalmente substituido y R^{12} es un grupo alquilo y sus sales de adición.
29. Ester etílico del ácido (3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en carboxílico.
30. Compuestos de fórmula
23
en donde R^{11} es un grupo alquilo opcionalmente substituido y R^{12} es un grupo alquilo,
R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, son H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo o arilo, con la condición de que R^{5} y R^{6} no sean H los dos, y sus sales de adición.
31. Ester etílico del ácido (3R,4S,5R)-5-alilamino-3-(1-etilpropoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en carboxílico.
32. Ester etílico del ácido (3R,4R,5R)-5-formilamino-3-(1-etilpropoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en carboxílico.
33. Ester etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-alilamino-3-(1-etil propoxi)-ciclohex-1-en carboxílico.
34. Ester etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-amino-5-alilamino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en carboxílico.
35. Compuestos de fórmula
24
en donde
R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, son H, o un substituyente de un grupo amino, con la condición de que R^{5} y R^{6} no sean H los dos, y
R^{11} es un grupo alquilo opcionalmente substituido,
R^{12} es un grupo alquilo, y
R^{13} es un grupo sulfonilo, y sus sales de adición.
36. Ester etílico del ácido (3R,4R,5R)-5-formilamino-4-metansulfonil-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en carboxílico.
37. Metansulfonato (1:1) del éster etílico del ácido (3R,4R,5R)-5-amino-4-metansulfonil-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en carboxílico.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE60002949T2 (de) * 1999-06-11 2004-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung des Neuraminidase-Inhibitoren ro-64-0796
JP2001131144A (ja) * 1999-11-02 2001-05-15 Sagami Chem Res Center ７−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−カルボン酸エステル類の製造方法
US6518048B2 (en) * 2000-04-10 2003-02-11 Hoffmann-La Roche Inc. Stereo-specific synthesis of shimikic acid derivatives with improved efficiency
GB0202563D0 (en) * 2002-02-04 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Process
US7122684B2 (en) 2003-03-13 2006-10-17 Roche Colorado Corporation Process for preparing 1,2-diamino compounds
US7875730B2 (en) 2004-02-23 2011-01-25 Cadila Healthcare Ltd. Process for manufacture of racemic Carvedilol
KR100859902B1 (ko) * 2004-09-02 2008-09-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 4,5-다이아미노 망초산의 제조 방법
KR100819759B1 (ko) * 2005-12-01 2008-04-07 (주)파인켐 아자이드 화합물의 폭발성을 제거한 공정을 이용한 1,2-다이아미노 화합물 또는 이의 부가염 제조 방법
WO2008028057A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 President And Fellows Of Harvard College Shikimic acid-derived compounds for inhibition and detection of aurora a-associated tumors
WO2010143700A1 (ja) 2009-06-09 2010-12-16 国立大学法人 岡山大学 ジヒドロキシヘキセン酸エステル及びその製造方法
JP4496351B1 (ja) * 2009-09-01 2010-07-07 国立大学法人 岡山大学 １，３−ジオキソラン化合物及びその製造方法
CN113024396B (zh) * 2019-12-25 2024-01-30 上海奥博生物医药股份有限公司 一种奥司他韦的制备方法及其中间体
CN111153818B (zh) * 2020-03-13 2023-03-28 遂成药业股份有限公司 一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物i的方法
CN111499536B (zh) * 2020-05-06 2022-10-18 湖南欧亚药业有限公司 一种奥司他韦的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1593775A1 (de) * 1967-04-13 1971-03-25 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diaminen
JPS57144247A (en) * 1981-03-02 1982-09-06 Lion Corp Preparation of n-substituted amino-alcohol compound
JPH04368356A (ja) * 1991-06-12 1992-12-21 Nitto Denko Corp Ｎ，ｎ−ジメチル−３−アミノ−２−メチル−２−プロパノールの製造方法。
US5866601A (en) 1995-02-27 1999-02-02 Gilead Sciences, Inc. Carbocyclic compounds
WO1996026933A1 (en) 1995-02-27 1996-09-06 Gilead Sciences, Inc. Novel selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidases
US5763483A (en) 1995-12-29 1998-06-09 Gilead Sciences, Inc. Carbocyclic compounds
US6518438B2 (en) * 1996-08-23 2003-02-11 Gilead Sciences, Inc. Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives
EP0920410B1 (en) * 1996-08-23 2002-03-27 Gilead Sciences, Inc. Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives
US5859284A (en) 1996-08-23 1999-01-12 Gilead Sciences, Inc. Preparation of carbocyclic compounds
US5994377A (en) 1996-10-21 1999-11-30 Gilead Sciences, Inc. Piperidine compounds
JPH10251190A (ja) * 1997-03-11 1998-09-22 Sumitomo Chem Co Ltd 芳香族ケトン化合物、その製造方法およびその中間体
US5886213A (en) 1997-08-22 1999-03-23 Gilead Sciences, Inc. Preparation of carbocyclic compounds
AU747702B2 (en) * 1997-09-17 2002-05-16 Gilead Sciences, Inc. Compounds containing six-membered rings, processes for their preparation, and their use as medicaments
JP3075558B2 (ja) * 1998-01-16 2000-08-14 日本たばこ産業株式会社 光学活性アミノアルコール類の製造方法
DE60002949T2 (de) * 1999-06-11 2004-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung des Neuraminidase-Inhibitoren ro-64-0796

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