ES2198244T3 - Procedimiento para la preparacion de inhibidor ro-64-0796 de la neuraminidasa. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de inhibidor ro-64-0796 de la neuraminidasa.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de compuestos de 1, 2- diamino de **fórmula** y sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, R1, R1'', R2 y R2'', independientemente entre sí, son H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterociclilalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono.
Description
Procedimiento para la preparación del inhibidor
RO-64-0796 de la neuraminidasa.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento de pasos múltiples para la preparación de compuestos
de 1,2-diamino, a partir de los
1,2-epóxidos, en particular compuestos de
1,2-diamino útiles como inhibidores de las
neuraminidasas virales o bacterianas, así como a los compuestos
intermedios específicos útiles en este procedimiento de pasos
múltiples.
La patente WO-96/26933 describe
una gran clase de compuestos útiles como inhibidores de las
neuraminidasas virales o bacterianas y su preparación. Estos
compuestos comprenden un sistema anular carbocíclico o heterocíclico
parcialmente no saturado, de seis elementos, el cual puede
substituirse con varios diferentes substituyentes.
La patente WO-98/07685 describe
varios métodos para preparar compuestos de la clase más arriba
mencionada, que son derivados del carboxilato de ciclohexeno.
Un compuesto particularmente interesante es el
éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico
(C.U. Kim y col., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119,
681-690). Un método de preparación de este compuesto
de 1,2-diamino en 10 pasos partiendo del ácido
shikímico o en 12 pasos partiendo del ácido químico, se describe por
J. C. Rohloff y col., J. Org. Chem., 1998, 63,
4545-4550. Este método implica una secuencia final
de reacción de 4 pasos a partir del éster etílico del ácido
1,2-epóxido
(1S,5R,6R)-5-(1-etil-propoxi)-7-oxa-bicíclico[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico
mediante tres compuestos intermedios de azida potencialmente
explosivos y altamente tóxicos. Se requiere una tecnología
específica y un equipo costoso para llevar a cabo dicho
procedimiento. En un procedimiento técnico el uso de los reactivos
de azida y los compuestos intermedios de azida debe ser evitado.
El problema que va a ser resuelto por la presente
invención es por lo tanto, encontrar un procedimiento exento de
azida para preparar los compuestos de 1,2-diamino a
partir de los 1,2-epóxidos.
Este problema se ha resuelto por la invención,
como se describe más adelante y como se define en las
reivindicaciones anexas.
La invención proporciona un procedimiento para
preparar compuestos de 1,2-diamino de fórmula
y sales de adición farmacéuticamente aceptables
de los
mismos,
en
donde
R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'},
independientemente entre sí, son H, alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterociclilo,
heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
heterociclilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono,
heterociclilalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o
arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquenilo de 2 a 6
átomos de carbono, arilalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, o
R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{2'}, R^{1'} y
R^{2} o R^{1'} y R^{2'}, tomados juntos con los dos átomos de
carbono a los cuales están unidos, son un sistema anular
carbocíclico o heterocíclico, o
R^{1} y R^{1'} o R^{2} y R^{2'} tomados
juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, son un sistema
anular carbocíclico o heterocíclico,
con la condición de que al menos uno de R^{1},
R^{1'}, R^{2} y R^{2'} no es H,
R^{3} y R^{4}, independientemente entre sí
son H o significan un alcanoilo, con la condición de que R^{3} y
R^{4} no sean los dos H,
el cual proceso está caracterizado porque
comprende los pasos de:
\newpage
(a) tratamiento del 1,2-epóxido
de fórmula
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}
son como se ha indicado más arriba, con una amina de fórmula
R^{5}NHR^{6} en donde R^{5} y R^{6} independientemente
entre sí son H o un substituyente de un grupo amino, con la
condición de que R^{5} y R^{6} no sean los dos
H,
con lo cual se forma un
2-aminoalcohol de fórmula
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'},
R^{5} y R^{6} son como se ha indicado más
arriba.
(b) conversión del 2-aminoalcohol
de fórmula (III) en un 2-aminoalcohol de fórmula
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'}
son como se ha indicado más
arriba.
c) transformación de este
2-aminoalcohol de fórmula (IV) en un compuesto
1,2-diamino de fórmula
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'},
R^{5} y R^{6} son como más
arriba.
d) acilación de la función amino libre en la
posición 1 para formar un compuesto 1,2-diamino
acilado de fórmula
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha indicado más
arriba, y
finalmente
e) liberación del grupo amino en la posición 2, y
si es necesario,
transformación posterior del compuesto
1,2-diamino resultante de fórmula (I), en una sal de
adición farmacéuticamente aceptable.
El término ``alquilo'' significa un grupo alquilo
saturado de cadena lineal o ramificada de 1 a 20, de preferencia de
1 a 12 átomos de carbono, el cual puede llevar uno o más
substituyentes.
El término ``alquenilo'' significa un grupo
alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 20, de preferencia de
2 a 12 átomos de carbono, el cual puede llevar uno o más
substituyentes.
El término ``alquinilo'' significa un grupo
alquinilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 20, de preferencia de
2 a 12 átomos de carbono, el cual puede llevar uno o más
substituyentes.
El término ``cicloalquilo'' significa un grupo
hidrocarburo cíclico saturado de 3 a 12, de preferencia de 5 a 7
átomos de carbono, el cual puede llevar uno o más
substituyentes.
El término ``arilo'' significa un grupo
mononuclear o dinuclear aromático que puede llevar uno o más
substituyentes, tales como por ejemplo, fenilo, fenilo substituido,
naftilo o naftilo substituido.
El término ``heterociclilo'' significa un grupo
monocíclico o bicíclico, saturado o sin saturar, con 1 ó 2 átomos de
nitrógeno, azufre y/o oxígeno, tales como por ejemplo piranilo,
dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, isobenzofuranilo,
furanilo, tetrahidrofuranilo, tiofuranilo, dihidrotiofuranilo,
benzo[b]dihidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo,
tioxanilo, dioxanilo, ditianilo, cromanilo, isocromanilo,
ditiolanilo, piridilo, piperidilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo,
quinolilo o isoquinolilo, los cuales pueden llevar uno o más
substituyentes.
El término ``sistema anular carbocíclico''
significa un grupo alquilo cíclico con 3 a 12, de preferencia 5 a 7,
átomos de carbono, el cual puede incluir uno o dos enlaces
carbono-carbono dobles, y el cual puede llevar uno o
más substituyente, tales como por ejemplo ciclopenteno, ciclopenteno
substituido, ciclohexeno, ciclohexeno substituido, ciclohepteno o
ciclohepteno substituido.
El término ``sistema anular heterocíclico''
significa un grupo monocíclico o bicíclico de 1 ó 2 átomos de
nitrógeno, azufre y/o oxígeno, el cual puede incluir uno o dos
dobles enlaces y llevar uno o más substituyentes como se ha
ejemplificado más arriba con el término ``heterociclilo'', por
ejemplo tetrahidropirano, dihidropirano, dihidropirano substituido,
tetrahidrofurano, isobenzotetrahidrofurano, tioxano,
1-4-dioxano, ditiano, ditiolano,
piperidina, o piperazina.
Substituyentes apropiados de los grupos
mencionados más arriba son aquellos que son inertes en las
reacciones implicadas.
Ejemplos de substituyentes adecuados sobre dichos
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquenilo inferior,
cicloalquilo-alquinilo inferior, heterociclilo,
heterociclilo-alquilo inferior,
heterociclilo-alquenilo inferior,
heterociclilo-alquinilo inferior, arilo o
arilo-alquilo inferior,
arilo-alquenilo inferior,
arilo-alquinilo inferior, son alquilo inferior,
alcoxilo inferior, carboxilato de alquilo inferior, ácido
carboxílico, carboxamida, N-(mono/di-alquilo
inferior)-carboxamida.
Ejemplos de substituyentes adecuados sobre
dichos sistemas anulares carbocíclico o heterocíclico son alquilo de
1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono,
alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 12 átomos de
carbono, carboxilato de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, ácido
carboxílico, carboxamida, N-(mono/di-alquilo de 1 a
12 átomos de carbono)-carboxamida. Los
substituyentes preferidos son alquilo inferior, alquenilo inferior,
alquinilo inferior, alcoxilo inferior, ácido carboxílico carboxilato
de alquilo inferior, carboxamida, N-(mono/di-alquilo
inferior)-carboxamida.
El término ``inferior'' significa aquí un grupo
de 1-6, de preferencia 1-4 átomos de
carbono. Ejemplos de grupos alquilo inferior son metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo y sus isómeros y
hexilo y sus isómeros. Ejemplos de grupos alcoxilo inferior son
metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo,
n-butoxilo, iso-butoxilo,
sec-butoxilo, terc.-butoxilo y
1-etil-propoxilo. Ejemplos de
carboxilatos de alquilo inferior son carboxilato de metilo,
carboxilato de etilo, carboxilato de propilo, carboxilato de
isopropilo y carboxilato de butilo. Ejemplos de grupos alcanoilo
inferior son acetilo, propionilo y butirilo.
El término ``substituyente de un grupo amino'' se
refiere aquí a cualesquiera substituyentes convencionalmente
empleados, como se ha descrito en Green, T., ``Protective Groups in
Organic Synthesis'' (``Grupos de protección en síntesis orgánica''),
capítulo 7. John Wiley and Sons, Inc., 1991,
315-385, incorporado aquí como referencia.
Tales substituyentes preferidos son acilo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo-alquilo
inferior, sililo, metilo, en donde sililo está trisubstituido con
alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y/o arilo.
Ventajosamente, la reactividad del grupo amino puede inhibirse
también mediante protonación p. ej., con ácidos Lewis, incluyendo
H^{+}.
El término ``acilo'' significa alcanoilo, de
preferencia alcanoilo inferior, alcoxi-carbonilo, de
preferencia alcoxi-carbonilo inferior,
ariloxi-carbonilo o aroilo como p. ej.,
benzoilo.
En una versión preferida, la invención comprende
un procedimiento para la preparación de derivados del ácido
4,5-diamino-shikímico de
fórmula
y sales de adición farmacéuticamente aceptables
del mismo, en
donde
R^{11} es un grupo alquilo opcionalmente
substituido, R^{12} es un grupo alquilo y R^{3} y R^{4}
independientemente entre sí son H o un substituyente de un grupo
amino, con la condición de que R^{3} y R^{4} no son los dos
H,
a partir de un óxido de ciclohexeno de
fórmula
en donde R^{11} y R^{12} son como se ha
indicado más
arriba.
El término alquilo tiene en R^{11} el
significado de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a
20 átomos de carbono, principalmente de 1 a 12 átomos de carbono.
Ejemplos de tales grupos alquilo son metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo, terc.-butilo,
pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, heptilo y sus
isómeros, octilo y sus isómeros, nonilo y sus isómeros, decilo y sus
isómeros, undecilo y sus isómeros y dodecilo y sus isómeros.
Este grupo alquilo puede substituirse con uno o
más substituyentes como se ha definido p. ej., en WO 98/07685.
Substituyentes adecuados son alquilo de 1 a 20 átomos de carbono
(como se ha definido más arriba), alquenilo de 2 a 20 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxilo,
alcoxilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20
átomos de carbono, F, Cl, Br y I.
El significado preferido para R^{11} es
1-etilpropilo.
R^{12} es aquí un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono, principalmente de 1
a 6 átomos de carbono como se ha ejemplificado más arriba.
El significado preferido para R^{12} es
etilo.
El término substituyente de un grupo amino en
R^{3} y R^{4} es como se ha definido más arriba. Substituyentes
adecuados de grupos amino vienen dados también en la patente WO
98/07685.
Substituyentes preferidos de un grupo amino para
R^{3} y R^{4} son grupos alcanoilo, más preferido alcanoilo
inferior de 1 a 6 átomos de carbono tales como hexanoilo,
pentanoilo, butanoilo (butirilo), propanoilo (propionilo), etanoilo
(acetilo) y metanoilo (formilo). El grupo alcanoilo preferido y por
lo tanto el significado preferido para R^{3} es acetilo y para
R^{4} es H.
El compuesto 1,2-diamino de
fórmula (I) más preferido o derivado del ácido
4,5-diamino-shikímico de fórmula
(VII), es por lo tanto el éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico
o el fosfato del éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico
(1:1). El 1,2-epóxido más preferido de fórmula (II)
u óxido de ciclohexeno de formula (VIII) es por lo tanto el éster
etílico del ácido
(1S,5R,6R)-5-(1-etil-propoxi)-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico.
Paso
a)
El paso a) comprende el tratamiento del
1,2-epóxido de fórmula (II) con una amina de fórmula
R^{5}NHR^{6} y la formación del respectivo
2-aminoalcohol de fórmula (III).
La amina de fórmula R^{5}NHR^{6} del paso (a)
es una amina primaria o secundaria que demuestra tener reactividad
para la apertura del anillo 1,2-epóxido.
R^{5} y R^{6} en la amina de fórmula
R^{5}NHR^{6} son principalmente, alquenilo de cadena lineal o
ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, opcionalmente bencilo
substituido o silil metilo trisubstituido o heterociclil metilo.
Alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6
átomos de carbono es de preferencia alilo o un análogo del mismo tal
como alilo o un grupo alilo substituido en el carbono \alpha,
\beta o \gamma, por un grupo alquilo inferior, alquenilo
inferior, alquinilo inferior o grupo arilo. Ejemplos adecuados son
p. ej., 2-metilalilo,
3,3-dimetilalilo, 2-fenilalilo o
3-metil-alilo. Aminas preferidas de
fórmula R^{5}NHR^{6} con el significado de un grupo alquenilo de
cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono son por lo
tanto alilamina, dialilamina o 2-metilalilamina, en
donde alilamina es la más preferida.
Bencilo opcionalmente substituido es de
preferencia bencilo o análogos de bencilo que están o bien
substituidos en el átomo de carbono \alpha con uno o dos alquilo
inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, o grupos arilo o
substituido en el anillo de benceno con uno o más grupos alquilo
inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxilo inferior
o grupos nitro. Ejemplos adecuados son
\alpha-metilbencilo,
\alpha-fenilbencilo,
2-metoxibencilo,
3-metoxi-bencilo,
4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo o
3-metilbencilo. Aminas preferidas de fórmula
R^{5}NHR^{6} con el significado de un grupo bencilo
opcionalmente substituido, son bencilamina, dibencilamina,
metilbencilamina, 2-metoxibencilamina,
3-metoxibencilamina o
4-metoxibencilamina, en donde bencilamina es la más
preferida.
Silil metilo trisubstituido es de preferencia
silil metilo trisubstituido con grupos arilo, alquilo inferior,
alquenilo inferior y/o alquinilo inferior. Ejemplos adecuados son
trimetilsililo, trietilsililo, difenilmetilsililo,
fenildimetilsililo o terc.-butildimetilsililo. Una amina preferida
de fórmula R^{5}NHR^{6} con el significado de silil metilo
trisubstituido es la trimetilsilil metilamina.
Heterociclil metilo es de preferencia
heterociclil metilo en donde cualquiera de los grupos metilo está
substituido con uno o dos grupos alquilo inferior, alquenilo
inferior, alquinilo inferior o grupos arilo o el anillo
heterocíclico está substituido con uno o más grupos alquilo
inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcoxilo
inferior. Ejemplos adecuados son furfurilo o picolilo.
La amina más preferida de fórmula
R^{5}NHR^{6} es la alilamina.
La amina de fórmula R^{5}NHR^{6} se emplea
generalmente en una cantidad molar de 1,0 a 3,0 equivalentes, de
preferencia de 1,5 a 2,5 equivalentes, basados sobre un equivalente
del 1,2-epóxido de fórmula (II).
El paso (a) puede efectuarse sin un catalizador a
presión normal o elevada pero, sin embargo, el tiempo de reacción
del paso (a) puede en general reducirse significativamente en
presencia de un catalizador.
De preferencia el catalizador es un catalizador
metálico o un haluro de magnesio.
Los catalizadores metálicos adecuados conocidos
para catalizar las reacciones de apertura de anillos de
1,2-epóxidos con aminas son p. ej., compuestos
lantánidos tales como trifluormetansulfonatos de lantánido como
Yb(OTf)_{3}, Gd(OTf)_{3} y
Nd(OTf)_{3} (M. Chini y col., Tetrahedron Lett.,
1994, 35, 433-436), yoduros de samario (P. Van de
Weghe, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 1649-1652) u
otros catalizadores de metales tales como reactivos de cuprato de
amida (Y. Yamamoto, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993,
1201-1203) y
Ti(O-i-Pr)_{4} (M.
Caron y col., J. Org. Chem., 1985, 50, 1557 y M. Müller y col., J.
Org. Chem., 1998, 68, 9753).
Por regla general, la apertura de un anillo con
catalizadores metálicos se efectúa en presencia de un disolvente
inerte p. ej., en tetrahidrofurano a temperaturas entre 20ºC y
150ºC.
Se ha descubierto que los haluros de magnesio son
los catalizadores preferidos para la apertura del anillo de los
1,2-epóxidos con aminas. El término ``derivado de
haluro de magnesio'' significa aquí cloruro de magnesio, bromuro de
magnesio o yoduro de magnesio anhidros o hidratados, o un eterato en
particular un eterato de dimetilo, un eterato de dietilo, un eterato
de dipropilo, o un eterato de diisopropilo de los mismos.
El bromuro de magnesio dietil eterato, es el
catalizador más preferido.
El haluro de magnesio se usa adecuadamente en una
cantidad molar de 0,01 a 2,0 equivalentes, de preferencia de 0,15 a
0,25 equivalentes, basados sobre un equivalente de
1,2-epóxido de fórmula (II).
Un disolvente adecuado para la catálisis del
haluro de magnesio es un disolvente prótico tal como el etanol o
metanol; o de preferencia un disolvente aprótico tal como el
tetrahidrofurano, dioxano, terc.-butil metil éter, diisopropiléter,
acetato de isopropilo, acetato de etilo, acetato de metilo,
acetonitrilo, benceno, tolueno, piridina, cloruro de metileno,
dimetilformamida, N-metilformamida y sulfóxido de
dimetilo o mezclas de los mismos.
El disolvente aprótico se selecciona de
preferencia entre el tetrahidrofurano, diisopropiléter, terc.-butil
metil éter, acetonitrilo, tolueno o una mezcla de los mismos, con
mayor preferencia una mezcla de terc.-butil metil éter y
acetonitrilo.
La catálisis con haluro de magnesio se efectúa
ventajosamente a temperaturas entre 0ºC y 20ºC, de preferencia entre
50ºC y 150ºC.
El respectivo 2-aminoalcohol de
fórmula (III) puede ser aislado después de que la reacción haya
acabado, y si se desea, puede ser purificado mediante métodos
conocidos por los expertos en la especialidad.
Paso
b)
El paso b) comprende la conversión del
2-aminoalcohol de fórmula (III) en
2-aminoalcohol de fórmula (IV).
La conversión en el paso b), depende de los
radicales R^{5} y R^{6}.
Si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí,
son alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o
ramificada, la conversión es una isomerización/hidrólisis efectuada
en presencia de un catalizador metálico.
Si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí,
son bencilo o heterociclil metilo opcionalmente substituidos, la
conversión es una hidrogenolisis efectuada con hidrógeno en
presencia de un catalizador metálico o
Si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí
son silil metilo trisubstituido, la conversión es una escisión
oxidante.
El hecho de que el significado preferido para
R^{5} y R^{6} sea alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a
6 átomos de carbono como se ha descrito más arriba en el paso a)
isomerización/hidrólisis, es el método preferido para la conversión
en el paso b).
La isomerización/hidrólisis tiene lugar en
consecuencia en presencia de un catalizador metálico adecuado,
principalmente un catalizador de un metal precioso tal como el Pt,
Pd o Rh, bien aplicados sobre un soporte inerte como p. ej., carbón
vegetal o alúmina, o bien en forma de complejo. El catalizador
preferido es de 5 a 10% de paladio sobre carbón (Pd/C).
El catalizador se emplea adecuadamente en una
cantidad del 2 al 30% en peso, de preferencia del 5 al 20% en peso
con respecto al 2-aminoalcohol de fórmula (III).
La isomerización/hidrólisis se efectúa
ventajosamente en un disolvente acuoso. El propio disolvente puede
ser prótico o aprótico. Disolventes próticos adecuados son p. ej.,
alcoholes tales como el metanol, etanol o isopropanol. Disolventes
apróticos adecuados son p. ej., el acetonitrilo o el dioxano.
La temperatura de reacción se escoge de
preferencia en el margen de 20ºC y 150ºC.
Se ha descubierto que la isomerización/hidrólisis
se efectúa de preferencia en presencia de una amina primaria.
Las aminas primarias empleadas adecuadamente son
la etilendiamina, etanolamina o derivados adecuados de estas aminas
primarias mencionadas. Una amina primaria particularmente
interesante es la etanolamina.
La amina primaria se emplea adecuadamente en una
cantidad de 1,0 a 1,25 equivalentes, de preferencia de 1,05 a 1,15
equivalentes con respecto al 2-aminoalcohol de
fórmula (III).
Como se ha mencionado más arriba, si R^{5} y
R^{6} independientemente entre sí, son bencilo o heterociclil
metilo opcionalmente substituidos, la conversión es una
hidrogenolisis realizada en presencia de un catalizador metálico con
hidrógeno. Las condiciones de hidrogenolisis son ya bien conocidas
en la técnica y están descritas p. ej., en Green, T., ``Protective
Groups in Organic Synthesis'', (``Grupos de protección en síntesis
orgánica''), capítulo 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991,
364-365.
La hidrogenolisis tiene lugar por lo tanto en
presencia de un catalizador metálico adecuado, principalmente un
catalizador de un metal precioso tal como el Pt, Pd o Rh aplicado
bien sobre un soporte inerte tal como el carbón vegetal o la
alúmina, o bien en forma de complejo. El catalizador preferido es el
5 a 10% de paladio sobre carbón (Pd/C). El catalizador se emplea
adecuadamente en una cantidad del 2 al 30% en peso, de preferencia
del 5 al 20% en peso con respecto al 2-aminoalcohol
de fórmula (III).
La hidrogenolisis se efectúa ventajosamente en un
disolvente acuoso. El propio disolvente puede ser prótico o
aprótico. Disolventes próticos adecuados son p. ej., los alcoholes
como el metanol, etanol o isopropanol. Disolventes apróticos
adecuados son p. ej., el acetonitrilo o el dioxano. La temperatura
de reacción se escoge de preferencia en el margen de 20ºC y
150ºC.
Como se ha mencionado más arriba, si R^{5} y
R^{6} independientemente entre sí, son silil metilo
trisubstituido, la conversión es una escisión oxidante.
Principalmente la reacción se efectúa en
presencia de una haloimida.
Haloimidas adecuadas para esta reacción son la
N-clorosuccinimida,
N-bromosuccinimida o la
N-clorobencensulfonamida
(cloramina-T).
La reacción puede efectuarse en presencia de un
disolvente inerte a temperaturas de 20ºC a 150ºC.
Con el fin de hidrolizar completamente cualquier
imina que pueda haberse formado en el paso b) la mezcla de reacción
se trata habitualmente con un ácido p. ej., con ácido sulfúrico o
ácido clorhídrico.
Paso
c)
El paso c) comprende la transformación del
2-aminoalcohol de fórmula (IV) en un compuesto
1,2-diamino de fórmula (V)
En detalle el paso c) comprende los pasos,
(c1) introducción de un grupo amino substituyente
en el 2-aminoalcohol de fórmula (IV) obtenido en el
paso (b),
(c2) transformación del grupo hidroxilo en un
grupo lábil, y
(c3) separación del substituyente del grupo amino
y transformación del producto de reacción empleando una amina de
fórmula R^{5}NHR^{6}, en donde R^{5} y R^{6} son como se ha
indicado más arriba, en un compuesto 1,2-diamino de
fórmula (V).
Paso
c1)
El término ``grupo amino substituido'' empleado
como se ha descrito más arriba se refiere a cualquier substituyente
convencionalmente empleado para inhibir la reactividad del grupo
amino. Substituyentes adecuados se describen en Green T.,
``Protective Groups in Organic Synthesis'' (``Grupos de protección
en síntesis orgánica''), capítulo 7, John Wiley and Sons, Inc.,
1991, 315-385.
Particularmente interesante es la conversión del
grupo amino con un compuesto que contiene un grupo carbonilo para
formar una imina, que se conoce con el nombre de ``base
Schiff''.
También son de interés los substituyentes acilo
que se forman tratando el 2-aminoalcohol de fórmula
(IV) con un agente acilante.
La formación de una base Schiff es el método
preferido para la conversión del grupo amino libre en el grupo amino
substituido del 2-aminoalcohol de fórmula (IV).
Los compuestos carbonilo adecuados para formar
una base Schiff son o bien aldehidos o bien cetonas. Tanto los
aldehidos como las cetonas pueden ser alifáticos, alicíclicos o
aromáticos, de preferencia aromáticos.
Ejemplos de aldehidos alifáticos adecuados son el
propionaldehido, 2-metilpentenal,
2-etilbutiraldehido, pivaldehido, glioxalato de
etilo y cloral. Un ejemplo de un aldehido alicíclico es el
ciclopropan carbaldehido. Ejemplos de aldehidos aromáticos adecuados
son el furfural, 2-piridincarboxilaldehido,
4-metoxibenzaldehido,
3-nitrobenzaldehido, un sulfonato de benzaldehido,
un sulfonato de furfural y benzaldehido. Un aldehido aromático
particularmente interesante es el benzaldehido.
Ejemplos de cetonas alifáticas adecuadas son la
1,1-dimetoxiacetona y la
1,1-dietoxiacetona. Ejemplos de cetonas alicíclicas
adecuadas son la ciclopentanona, ciclohexanona, cicloheptanona,
2-etil ciclohexanona y
2-metil-ciclopentanona. Un ejemplo
de una cetona aromática es la acetofenona.
El compuesto que contiene carbonilo más
preferido, es el benzaldehido.
El compuesto que contiene carbonilo se emplea
principalmente en una cantidad de 1,0 a 1,50, de preferencia 1,10 a
1,40 equivalentes con respecto al 2-aminoalcohol de
fórmula (IV).
La formación de una base Schiff se efectúa
ventajosamente en un disolvente prótico o aprótico, de preferencia
en un disolvente aprótico.
Disolventes apróticos adecuados son por ejemplo
el tetrahidrofurano, dioxano, terc.-butil metil éter,
diisopropiléter, acetato de isopropilo, acetato de etilo, acetato
de metilo, acetonitrilo, benceno, tolueno, piridina, cloruro de
metileno, dimetilformamida, N-metilformamida y
sulfóxido de dimetilo. Un disolvente aprótico preferido es el
terc.-butil metil éter.
El agua formada se elimina habitualmente mediante
destilación azeotrópica.
La formación de la base Schiff se efectúa
ventajosamente a temperaturas entre 30ºC y 180ºC, de preferencia
entre 60ºC y 140ºC.
Si el paso c1) comprende la acilación, como se ha
mencionado más arriba, el 2-aminoalcohol de fórmula
(IV) se transforma en un 2-acil aminoalcohol.
El agente acilante puede ser un ácido carboxílico
o un derivado activado del mismo, tal como un haluro de acilo, un
éster de ácido carboxílico o un anhídrido de ácido carboxílico.
Agentes acilantes adecuados son el cloruro de acetilo, cloruro de
trifluoracetilo, cloruro de benzoilo o anhídrido acético. Un grupo
acilo preferido es el formilo. Un agente formilante adecuado es por
lo tanto p. ej., un ácido fórmico mezclado con anhídrido tal como
por ejemplo ácido fórmico anhídrido acético, o un éster de ácido
fórmico, tal como el formiato de etilo o formiato de metilo o un
éster activo de ácido fórmico tal como el formiato de
cianometilo.
El agente acilante se emplea adecuadamente en una
cantidad de 1,0 a 1,3, de preferencia 1,1 a 1,2 equivalentes
respecto al 2-aminoalcohol de fórmula (IV).
La elección de disolvente no es crítica en tanto
no interfiera con los reactantes. Se ha descubierto que p. ej., el
acetato de etilo es un disolvente adecuado. La reacción puede sin
embargo realizarse sin disolvente, a saber, en presencia del
respectivo agente acilante, aplicado en exceso.
La temperatura de reacción está habitualmente en
el margen de -20ºC a 100ºC.
Paso
c2)
El paso (c2) comprende la transformación del
grupo hidroxilo en un grupo lábil, formando con ello un
2-aminoalcohol O-substituido.
Compuestos y métodos para efectuar esta
transformación son ya bien conocidos en la técnica y están descritos
p. ej., en ``Advanced Organic Chemistry'' (``Química Orgánica
Moderna''), ed. March J., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992,
353,357.
Se ha descubierto que el grupo hidroxilo se
transforma de preferencia en un éster de ácido sulfónico.
Agentes habitualmente empleados para la
producción de ésteres de ácido sulfónico p. ej., son los haluros o
los anhídridos de los siguientes ácido sulfónicos: ácido
metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
p-nitrobencensulfónico, ácido
p-bromobencensulfónico o ácido
trifluormetansulfónico.
Un agente sulfonilante preferido es un haluro o
el anhídrido del ácido metansulfónico como p. ej., el cloruro de
metansulfonilo.
El agente sulfonilante se añade principalmente en
una cantidad de 1,0 a 2,0 equivalentes con respecto a un equivalente
del 2-aminoalcohol de fórmula (IV).
Habitualmente la reacción en el paso c2) tiene
lugar en un disolvente inerte, de preferencia en el mismo disolvente
que se ha empleado en el paso previo c1) y a una temperatura de
reacción de -20ºC a 100ºC.
Paso
c3)
El paso (c3) comprende la separación del
substituyente del grupo amino y la transformación del producto de
reacción empleando una amina de fórmula R^{5}NHR^{6} en donde
R^{5} y R^{6} son como se ha indicado más arriba, en el
compuesto 1,2-diamino de fórmula (V).
En el curso de esta reacción se forma un producto
intermedio de aziridina de fórmula
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'}
son como se ha indicado más
arriba.
Esta aziridina puede aislarse, pero por regla
general sin aislarla, se transforma posteriormente en el compuesto
1,2-diamino de fórmula (V).
La amina de fórmula R^{5}NHR^{6} es muy igual
a la aplicada en el paso a). También son aplicables las mismas
preferencias que para la amina en el paso a). De acuerdo con ello,
la amina más preferida de fórmula R^{5}NHR^{6} empleada para el
paso c3), es la alilamina.
El curso de la reacción en el paso c3) y las
condiciones de la respectiva reacción dependen principalmente del
tipo de protección del grupo amino en el paso c2).
Con una base Schiff la transformación se efectúa
directamente con la amina de fórmula R^{5}NHR^{6}, pero cuando
tiene un grupo acetilo, antes de la transformación con la amina de
fórmula R^{5}NHR^{6} tiene lugar primero un tratamiento de
desacilación.
En el caso de una base Schiff, la amina de
fórmula R^{5}NHR^{6} se emplea en una cantidad de por lo menos
dos equivalentes, de preferencia de 2,0 a 5,0, con mayor preferencia
de 2,5 a 4,0 equivalentes con respecto a un equivalente del
2-aminoalcohol de fórmula (IV).
El disolvente empleado en este paso de reacción
(c3) es por regla general el mismo del paso previo c2). De acuerdo
con ello, pueden emplearse disolventes próticos o apróticos, de
preferencia disolventes apróticos, tales por ejemplo
tetra-hidrofurano, dioxano, terc.-butil metil éter,
diisopropiléter, acetato de isopropilo, acetato de etilo, acetato de
metilo, acetonitrilo, benceno, tolueno, piridina, cloruro de
metileno, dimetilformamida, N-metilformamida y
sulfóxido de dimetilo. Un disolvente preferido es el terc.-butil
metil éter.
En el caso de una base Schiff, la conversión se
efectúa ventajosamente a una temperatura de 60ºC a 170ºC, de
preferencia de 90ºC a 130ºC y aplicando una presión desde la presión
normal a 10 bars.
En el caso de que el grupo amino substituido sea
acilo, antes del tratamiento con la amina de fórmula
R^{5}NHR^{6} tiene que efectuarse una desacilación como se ha
mencionado más arriba.
La desacilación puede efectuarse fácilmente en
condiciones ácidas p. ej., empleando ácido sulfúrico, ácido
metansulfónico o ácido p-toluensulfónico.
Con ello se forma la respectiva sal de sulfonato
o sulfato del 2-aminoalcohol
O-substituido.
La amina de fórmula R^{5}NHR^{6} se emplea a
continuación adecuadamente en una cantidad de 1,0 a 5,0
equivalentes, de preferencia de 2,0 a 4,0 equivalentes con respecto
a un equivalente del 2-aminoalcohol de fórmula
(IV).
La selección de los disolventes es
aproximadamente la misma que para la conversión de la base Schiff,
de preferencia acetato de etilo o terc.-butil metil éter.
La temperatura de reacción se escoge entre 60ºC y
170ºC, de preferencia entre 90ºC y 130ºC y la presión se selecciona
entre la presión normal y 10 bars.
Cuando se opera con una base Schiff, el paso c)
puede efectuarse eficientemente efectuando la síntesis en una
marmita, sin aislar los compuestos intermedios.
Paso
d)
El paso d) comprende la acilación de la función
amino libre en la posición 1 para formar un compuesto
1,2-diamino acilado de fórmula (VI).
La acilación puede efectuarse en condiciones
ácidas fuertes empleando agentes acilantes ya conocidos por los
expertos en la técnica. El agente acilante puede ser un ácido
carboxílico alifático, o un derivado activado del mismo, tal como un
haluro de acilo, un éster de ácido carboxílico o un anhídrido de
ácido carboxílico. Un agente acilante adecuado es de preferencia un
agente acetilante tal como el cloruro de acetilo, cloruro de
trifluoracetilo o anhídrido acético. Acidos fuertes empleados
adecuadamente son p. ej., mezclas de ácido metansulfónico y ácido
acético o ácido sulfúrico y ácido acético.
La acilación sin embargo puede también tener
lugar en condiciones no ácidas empleando p. ej.,
N-acetil imidazol o
N-acetil-N-metoxi
acetamida.
De preferencia, sin embargo la acilación tiene
lugar en condiciones ácidas empleando una mezcla de 0,5 a 2,0
equivalentes de anhídrido acético, 0 a 15,0 equivalentes de ácido
acético y 0 a 2,0 equivalentes de ácido metansulfónico en acetato de
etilo.
Puede añadirse un disolvente inerte tal como el
terc.-butil metil éter, pero sin embargo es posible también
efectuar la reacción sin adición de ningún disolvente.
La temperatura se escoge por regla general en el
margen de -20ºC a 100ºC.
Paso
e)
El paso e) comprende la liberación de grupo amino
de la posición 2 y, si es necesario, la transformación posterior del
compuesto 1,2-diamino de fórmula (I) resultante, en
una sal de adición farmacéuticamente aceptable.
La liberación del grupo amino, es decir, la
retirada del substituyente del grupo amino en la posición 2, tiene
lugar siguiendo los mismos métodos y aplicando las mismas
condiciones descritas en el paso b).
La conversión en el paso e), por consiguiente, es
también dependiente de los radicales R^{5} y R^{6}.
Por lo tanto,
si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí,
son alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de
carbono, la conversión es una hidrólisis efectuada en presencia de
un catalizador metálico,
si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí,
son opcionalmente bencilo substituido o heterociclil metilo, la
conversión es una hidrogenolisis efectuada con hidrógeno en
presencia de un catalizador metálico, o
si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí,
son silil metilo trisubstituido, la conversión es una escisión
oxidante.
Las mismas preferencias del paso b) son válidas
para el paso e).
Para cualesquiera detalles complementarios, se
hace referencia al paso b).
Por regla general, el compuesto
1,2-diamino de fórmula (I) puede aislarse p. ej.,
por evaporación y cristalización, pero de preferencia se mantiene p.
ej., en solución etanólica y a continuación se transforma en una sal
de adición farmacéuticamente aceptable, siguiendo los métodos
descritos en J. C. Rohloff y col., J. Org. Chem., 1988, 63,
4545-4550; patente WO 98/07685).
El término ``sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables'' abarca las sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico,
ácido p-toluensulfónico y similares.
La formación de sal se efectúa de acuerdo con
métodos ya conocidos de por sí, los cuales son familiares a
cualquier persona experta en la técnica. No solamente entran en
consideración sales con ácidos inorgánicos sino también sales con
ácidos orgánicos. Hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, nitratos,
citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metansulfonatos,
p-toluensulfonatos y similares, son ejemplos de
dichas sales.
La sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable preferida es la sal 1:1 con ácido fosfórico, la cual puede
formarse de preferencia en solución etanólica a una temperatura de
50ºC a -20ºC.
La invención se refiere también a los siguientes
nuevos compuestos intermedios:
en donde R^{11} y R^{12} son como se ha
mencionado más arriba, o una sal de adición de los
mismos.
Un representante preferido de los compuestos de
fórmula (X) es el éster etílico del ácido
(3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en-carboxílico
(R^{11} = 1-etil-propilo,
R^{12} = etilo)
en donde R^{5}, R^{6}, R^{11} y R^{12}
son como se ha mencionado más arriba, o una sal de adición de los
mismos.
Representantes preferidos de los compuestos de
fórmula (XI) son el éster etílico del ácido
(3R,4S,5R)-5-alilamino-3-(1-etilpropoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en
carboxílico (con R^{11} =
1-etil-propilo, R^{12} = etilo,
R^{5} = H y R^{6} = alilo); y el éster etílico del ácido
(3R,4R,5R)-5-formilamino-3-(1-etilpropoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en
carboxílico (con R^{11} =
\hbox{1-etilpropilo}, R^{12} = etilo, R^{5} = H y R^{6} = formilo)
Compuestos de fórmula (XII) son el éster etílico
del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-alilamino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en
carboxílico (con R^{11} = 1-etilpropilo, R^{12}
= etilo, R^{5} = H y R^{6} = alilo, R^{3} = H, R^{4} =
acetilo) y el éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-amino-5-alilamino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en
carboxílico (con R^{11} =
\hbox{1-etilpropilo}, R^{12} = etilo, R^{5} = H, R^{6} = alilo, R^{3} = H, R^{4} = H)
en donde R^{5}, R^{6}, R^{11} y R^{12}
son como se ha mencionado más arriba y R^{13} es un grupo
sulfonilo, o una sal de adición del
mismo.
Representantes preferidos de los compuestos de
fórmula (XIII) son el éster etílico del ácido
(3R,4R,5R)-5-formil-amino-4-metansulfonil-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en
carboxílico (con R^{11} = 1-etilpropilo, R^{12}
= etilo, R^{5} = H y R^{6} = formilo, R^{13} =
metansulfonilo) y el metansulfonato (1:1) del éster etílico del
ácido
(3R,4R,5R)-5-amino-4-metansulfonil-3-(1-etilpropoxi)ciclohex-1-en
carboxílico (con R^{11} = 1-etilpropilo, R^{12}
= etilo, R^{5} = H y R^{6} = H, R^{13} = metansulfonilo).
La invención se ilustra a continuación con los
siguientes ejemplos.
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2,5
litros, equipado con un condensador de reflujo, un termómetro, un
agitador mecánico y una entrada de gas inerte, se disolvieron 254,3
g (1,0 moles) del éster etílico del ácido
(1S,5R,6S)-5-(1-etil-propoxi)-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico
en atmósfera de argón con agitación, en 900 ml de terc.-butil metil
éter y 100 ml de acetonitrilo, con lo cual la temperatura descendió
hasta aproximadamente 10ºC. A la solución transparente de color
amarillento se añadieron 51,7 g (0,2 moles) de bromuro de magnesio
dietil eterato, seguido de 150 ml (2,0 moles) de alilamina con lo
que la temperatura aumentó hasta aproximadamente 20ºC. La suspensión
de color amarillo se calentó a 55ºC con lo que se logró la
disolución completa después de 1,5 horas. La solución transparente
de color amarillo se calentó a reflujo durante 15 horas. La solución
turbia de color amarillento se enfrió a aproximadamente 30ºC y se
agitó vigorosamente con 1000 ml de sulfato de amonio acuoso 1M
durante 15 minutos con lo que se formó una mezcla transparente de
dos fases después de una turbidez inicial. La fase orgánica se
separó, se filtró y se evaporó en un evaporador rotativo a 48ºC/340
mbars hasta un volumen de aproximadamente 580 ml. Las partículas
sólidas se filtraron y la solución de color pardo se evaporó a
48ºC/340 a 15 mbars durante 2 horas para dar como producto crudo
312,8 g (97%) del éster etílico del ácido
(3R,4S,5R)-5-alilamino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-encarboxílico
en forma de un aceite de color pardo-amarillento
conteniendo aproximadamente 7,0% del isómero
4-alilamino-5-hidroxilo.
IR (película): 2966, 1715, 1463, 1244, 1095
cm^{-1}; EM (EI, 70eV): 311(M^{+}), 280, 240, 210, 99
m/z.
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2,5
litros, equipado con un condensador de reflujo, un termómetro, un
agitador mecánico y una entrada de gas inerte, se disolvieron 312,8
g del éster etílico del ácido
(3R,4S,5R)-5-alilamino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-encarboxílico
obtenido de acuerdo con (a), se disolvieron a temperatura ambiente
y con agitación en atmósfera de argón, en 1560 ml de etanol. A la
solución transparente de color amarillo oscuro se añadieron 66,2 g
de etanolamina (d=1,015, 1,10 moles) y 31,3 g de paladio 10% sobre
carbón vegetal. Se calentó la suspensión de color negro a 78ºC en el
transcurso de 25 minutos y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se
enfrió la suspensión por debajo de 40ºC, se filtró a través de un
filtro de papel y la torta del filtro se lavó con 100 ml de etanol.
Los filtrados de color naranja combinados, se enfriaron de 0 a 5ºC,
se trataron con 59,0 ml de ácido sulfúrico (d=1,83, 1,10 moles)
manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. La suspensión de
color amarillo (pH=2,5) se evaporó en un evaporador rotativo a
48ºC/160 a 50 mbares y los cristales aceitosos residuales de color
amarillo (956 g) se disolvieron en 1000 ml de agua desionizada y la
solución de color naranja se extrajo con una mezcla de 500 ml de
terc.-butil metiléter y 500 ml de n-hexano. La fase
orgánica se extrajo con 260 ml de ácido sulfúrico acuoso 0,5M y las
fases acuosas combinadas (pH=2,3) se enfriaron a 10ºC y se trataron,
con agitación, con aproximadamente 128 ml de hidróxido de potasio
acuoso al 50% hasta alcanzar un pH = 9,5 manteniendo la temperatura
en el margen de 5ºC a 20ºC. La fase orgánica se separó y la fase
acuosa se extrajo en primer lugar con 1000 ml, a continuación dos
veces con 500 ml, en total con 2000 ml de terc.-butil metil éter.
Los extractos orgánicos combinados se secaron con 1000 g de sulfato
de sodio y se filtraron. La torta de filtración se lavó con
aproximadamente 300 ml de terc.-butil metil éter y los filtrados
combinados se evaporaron en un evaporador rotativo a 48ºC/360 a 20
mbars y se secaron a 48ºC/15 mbars durante 2 horas, obteniéndose el
éster etílico del ácido
(3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-encarboxílico
crudo (271,4 g) en forma de un aceite de color rojo conteniendo
aproximadamente un 4% del isómero
4-amino-5-hidroxilo.
IR (película): 2966, 1715, 1463, 1247, 1100
cm^{-1}; EM (EI, 70eV): 280(M^{+}), 240, 183, 138, 110
m/z.
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 4
litros, equipado con un purgador Dean-Strap, un
termómetro, un agitador mecánico y una entrada de gas inerte, se
disolvieron 271,4 g del éster etílico del ácido
(3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-
hidroxi-ciclohex-1-encarboxíli-co
obtenido de acuerdo con (b), se disolvieron a temperatura ambiente y
con agitación en atmósfera de argón, en 2710 ml de terc.-butil metil
éter. La solución de color rojo se trató con 102,1 ml de
benzaldehido (d=1,05, 1,01 moles) y se calentó a reflujo durante 2
horas en cuyo tiempo se separaron aproximadamente 9 ml de agua. En
el curso de 30 minutos se destilaron 1350 ml de terc.-butil metil
éter. La solución de color rojo conteniendo el compuesto intermedio
se enfrió a 0ºC-5ºC y se trató con 167,3 ml de
trietilamina (d=0,726, 1,18 moles). A continuación se añadieron gota
a gota 77,7 ml de cloruro de metansulfonilo (d=1,452, 0,99 moles)
manteniendo la temperatura en el margen de 0ºC a 5ºC en el curso de
85 minutos durante cuyo tiempo se formó un precipitado de color
naranja. Después de agitar durante 45 minutos sin enfriamiento, el
análisis HPLC detectó aproximadamente un 15% del compuesto
intermedio, el éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-5-(benciliden-amino)-4-hidroxi-ciclohex-1-encarboxílico.
Después de la adición gota a gota de 7,8 ml de cloruro de
metansulfonilo (d=1,452, 0,09 moles) a temperatura ambiente y
agitación durante 10 minutos, el análisis HPLC detectó
aproximadamente un 8% del compuesto intermedio indicado más arriba.
Después de la adición gota a gota a temperatura ambiente de 7,8 ml
de cloruro de metansulfonilo (d=1,452, 0,09 moles) y agitación
durante 15 minutos, el análisis HPLC detectó menos de un 1% de dicho
compuesto intermedio. La suspensión de color naranja se filtró y la
torta del filtro de color amarillo-naranja se lavó
con 300 ml de terc.-butil metil éter. Los filtrados combinados (1291
g) que contenían el compuesto intermedio éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-5-(benciliden-amino)-4-mesiloxi-ciclohex-1-en
carboxílico, se trataron con 300,5 ml de alilamina (d=0,76, 4,0
moles) y la solución transparente de color rojo se calentó en un
autoclave de 3 litros en atmósfera de argón a 1 bar con agitación a
110ºC-111ºC en el curso de 45 minutos, a
continuación se agitó a esta temperatura y a una presión de 3,5 a
4,5 bars durante 15 horas, se enfrió a menos de 45ºC durante 1 hora.
La solución de color rojo se evaporó en un evaporador rotativo a
48ºC/600 a 10 mbars y el gel de color rojo del residuo (566 g) se
disolvió agitando fuertemente en una mezcla de dos fases de 1000 ml
de ácido clorhídrico 2N y 1000 ml de acetato de etilo. La fase
orgánica se extrajo con 1000 ml de ácido clorhídrico 2N, las fases
acuosas combinadas se lavaron con 500 ml de acetato de etilo, se
enfriaron a 10ºC y se trataron agitando con aproximadamente 256 ml
de hidróxido de potasio acuoso al 50% hasta que se alcanzó un pH =
10,1 manteniendo la temperatura en el margen de 10ºC a 20ºC. La fase
orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo en primer lugar con
1000 ml, a continuación con 500 ml, en total con 1500 ml de
terc.-butil metil éter y los extractos combinados se evaporaron en
un evaporador rotativo a 48ºC/340 a 10 mbars obteniéndose el éster
etílico del ácido
(3R,4R,5S)-5-alilamino-4-amino-3-(1-etil-propoxi)-
ciclohex-1-encarboxílico crudo
(277,9 g) en forma de un aceite de color rojo pardo.
IR (película): 2966, 1715, 1463, 1244, 1090
cm^{-1}; EM (EI, 70eV): 310(M), 222, 136, 98 m/z.
A una suspensión en agitación de 27,1 g (100
mmoles) de éster etílico del ácido
(3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etilpro-poxi)-4-hidroxiciclohexen-1-carboxílico,
y 20,8 g (100 mmoles) de sal de sodio del ácido
2-formilbencensulfónico, en 270 ml de etanol, se
calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 2 horas. La mezcla
de reacción turbia, de color pardo, se evaporó en un evaporador
rotativo y el residuo se trató dos veces con 135 ml de acetato de
etilo y se evaporó en un evaporador rotativo a 50ºC hasta sequedad
obteniéndose 45,88 g (99%) de la sal de sodio del ácido
(1R,5R,6S)-2-{[3-etoxicarbonil-5-(1-etil-propoxi)-6-hidroxiciclohex-3-
enilimino]-metil}-bencenosulfónico, en forma de un
sólido amorfo de color amarillo. IR (película): 3417, 2924, 2726,
1714, 1638, 1464, 1378, 1237, 1091, 970 cm^{-1}; EM
(ISP-EM): 438,3 (M^{+}-Na)
m/z.
A una suspensión en agitación de 9,23 g (20
mmoles) dela sal de sodio del ácido
(1R,5R,6S)-2-{[3-etoxicarbonil-5-(1-etil-propoxi)-6-hidroxi-ciclohex-3-
enilimino]-metil}-bencenosulfónico, y 3,50 ml (25
mmoles) de trietilamina en 90 ml de acetato de etilo, se añadieron
1,80 ml (23 mmoles) de cloruro de metansulfonilo de 0 a 5ºC. La
suspensión de color pardo amarillento resultante, se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, se trató con 2,70 ml (40
mmoles) de etilendiamina y después de 10 minutos, con 90 ml de agua.
Después de agitar el sistema de 2 fases vigorosamente durante 1
hora, la fase orgánica se separó y se extrajo con 100 ml de agua y 3
veces con 100 ml de solución acuosa 1M de NaHCO_{3}, se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó en un evaporador rotativo a
48ºC/4 mbars a sequedad obteniéndose 6,36 g (91%) del éster etílico
del ácido
(3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-metansulfoniloxi-ciclohex-1-ncarboxílico
en forma de un aceite de color naranja. Se obtuvo una muestra
analítica del mismo mediante columna cromatográfica sobre silica gel
empleando t-BuOMe conteniendo 1% de amoníaco al 25%
como eluyente. IR(película): 2966, 2936, 2878, 1711, 1653,
1463, 1351, 1246, 1172, 1068, 961 cm^{-1}; EM (EI, 70 eV): 350
(M^{+}), 262, 224, 182, 166, 136 m/z.
Una solución de color amarillento de 0,87 g (2,5
mmoles) del éster etílico del ácido
(3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-metansulfoniloxi-ciclohex-1-
encarboxílico, y 0,17 ml (2,5 mmoles) de etilendiamina en 4,4 ml de
etanol se calentó a reflujo durante 1 hora. La suspensión resultante
se evaporó en un evaporador rotativo hasta sequedad y el residuo se
suspendió en 5 ml de acetato de etilo, se extrajo con 2 ml de
solución 1M de NaHCO_{3}, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró
y se evaporó en un evaporador rotativo a presión reducida hasta
sequedad obteniéndose 0,52 g (82%) del éster etílico del ácido
(1R,5R,6S)5-(1-etil-propoxi)-7-aza-bici-clo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico
en forma de un aceite de color amarillo. IR(película): 3312,
2966, 2936, 2877, 1715, 1660, 1464, 1254, 1083, 1057, 799,
cm^{-1}; EM (EI, 70 eV): 253 (M^{+}), 224, 208, 182, 166, 110
m/z.
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 4
litros, equipado con un termómetro, un agitador mecánico, un
condensador de Claisen y una entrada de gas inerte, se disolvieron
278,0 g del éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-5-alilamino-4-amino-
3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-encar-boxílico
obtenido de acuerdo con (c), se disolvieron a temperatura ambiente
con agitación en atmósfera de argón en 2800 ml de terc.-butil metil
éter. De la solución de color rojo se destilaron 1400 ml de
terc.-butil metil éter. De nuevo se añadieron 1400 ml de terc.-butil
metil éter y se separaron por destilación. La solución de color rojo
se enfrió a 0-5ºC y se trató con 512 ml de ácido
acético (9,0 moles) con lo cual la temperatura alcanzó
aproximadamente 23ºC. Después de enfriar a 0ºC-5ºC,
se añadieron gota a gota 58,1 ml de ácido metansulfónico (d=1,482,
0,90 moles) en el curso de 27 minutos seguido de 84,7 ml de
anhídrido acético (d=1,08, 0,90 moles) añadidos gota a gota en el
curso de 40 minutos manteniendo la temperatura en el margen de 0ºC a
5ºC. La mezcla de reacción de color pardo se agitó sin enfriamiento
durante 14 horas y a continuación se trató agitando vigorosamente
con 1400 ml de agua (desionizada) durante 30 minutos y la fase
orgánica de color pardo se extrajo con 450 ml de ácido
metansulfónico acuoso 1M. Las fases acuosas combinadas (pH = 1,6) se
trataron agitando, con aproximadamente 694 ml de hidróxido de
potasio acuoso al 50% hasta alcanzar un pH = 10,0, manteniendo la
temperatura en el margen de 10 a 25ºC. La mezcla turbia de color
pardo se extrajo primeramente con 1000 ml y a continuación con 400
ml, en total con 1400 ml de terc.-butil metil éter, los extractos
orgánicos combinados se agitaron con 32 g de carbón vegetal y se
filtraron. La torta del filtrado se lavó con aproximadamente 200 ml
de terc.-butil metil éter y los filtrados combinados se evaporaron
en un evaporador rotativo a 47ºC/380 a 10 mbars obteniéndose 285,4 g
de unos cristales amorfos de color pardo-rojo, los
cuales se disolvieron con agitación en una mezcla de 570 ml de
terc.-butil metil éter y 285 ml de n-hexano a 50ºC.
La solución de color pardo se enfrió en 45 minutos con agitación de
-20ºC a -25ºC y se agitó durante 5 horas con lo cual precipitaron
unos cristales de color pardo. La suspensión se filtró por un embudo
filtro de vidrio pre-enfriado (-20ºC) y la torta
del filtro se lavó con una mezcla pre-enfriada
(-20ºC) de 285 ml de terc.-butil metil éter y 143 ml de
n-hexano y se secó en un evaporador rotativo a 48ºC
< 10 mbars obteniéndose 200,33 g (83%) del éster etílico del
ácido
(3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-alilami-no-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-
encarboxílico; p.f. 100,2ºC - 104,2ºC.
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 1
litro, equipado con un termómetro, un agitador mecánico, un
condensador de reflujo y una entrada de gas inerte, se disolvieron
176,2 g del éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-
alilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico
obtenido de acuerdo con (d), y 30,0 ml de etanolamina (d = 1,015,
0,54 moles) se disolvieron a temperatura ambiente en 880 ml de
etanol y se trataron con 17,6 g de paladio 10% sobre carbón vegetal.
La suspensión de color negro se calentó a reflujo durante 3 horas,
se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtrado
se lavó con 100 ml de etanol y los filtrados combinados se
evaporaron en un evaporador rotativo a 50ºC/< 20 mbars. El
residuo aceitoso de color pardo (207,3 g) se trató con 600 ml de
ácido clorhídrico 2N y la solución de color pardo se destiló en un
evaporador rotativo a 50ºC/75 mbars durante 5 minutos. La solución
se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con 600 ml de terc.-butil
metil éter y se trató con agitación y enfriamiento con
aproximadamente 110 ml de amoníaco acuoso al 25% manteniendo la
temperatura por debajo de la temperatura ambiente hasta que se
alcanzó un pH = 9-10 y se formó una emulsión de
color pardo. La emulsión se extrajo tres veces con 600 ml, en total
con 1800 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron
con aproximadamente 200 g de sulfato de sodio y se filtraron. La
torta del filtrado se lavó con aproximadamente 200 ml de acetato de
etilo y los filtrados combinados se evaporaron en un evaporador
rotativo a 50ºC/ < 20 mbars obteniéndose 158,6 g de un aceite de
color pardo el cual se disolvió en 650 ml de etanol. La solución de
color pardo se añadió en el curso de 1 minuto con agitación a una
solución caliente (50ºC) de 57,60 g de ácido orto fosfórico al 85%
(d=1,71, 0,50 moles) en 2500 ml de etanol. La solución resultante se
enfrió en el curso de 1 hora a 22ºC. A 40ºC se añadieron cristales
de siembra de éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-encarboxílico
(aproximadamente 10 mg) con lo que dio comienzo la cristalización.
La suspensión de color beige se enfrió en el curso de 2 horas de
-20ºC a -25ºC y se agitó a esta temperatura durante 5 horas. La
suspensión se filtró a través de un embudo filtro de vidrio
pre-enfriado (-20ºC) durante 2 horas. La torta de
filtrado se lavó primeramente con 200 ml de etanol
pre-enfriado a -25ºC, a continuación dos veces con
850 ml, en total con 1700 ml de acetona, a continuación dos veces
con 1000 ml, en total con 2000 ml de n-hexano, a
continuación se secó a 50ºC/20 mbars durante 3 horas obteniéndose
124,9 g (70%) del éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclo-hex-1-encarboxílico,
en forma de cristales de color blanco; p.f.
205-207ºC, con descomposición.
Se efectuaron los pasos (a), (b), (d) y (e) como
se han descrito más arriba en el ejemplo 1.
El paso (c), preparación del éster etílico del
ácido
(3R,4R,5S)-5-alilamino-4-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-encarboxílico
a partir del éster etílico del ácido
(3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-encarboxílico,
se efectuó como se describe a continuación.
Un autoclave con un reactor de metal de 500 ml
equipado con un termómetro, un agitador mecánico y una entrada para
suministro de gas inerte, se cargó en atmósfera de argón con 40,70 g
del éster etílico del ácido
(3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-encarboxílico
(0,12 moles) obtenido de acuerdo con (b) y 200,0 ml de formiato de
etilo y la solución se calentó con agitación a 100ºC de 4 a 5 bars
en el curso de 35 minutos, se mantuvo a esta temperatura durante 6
horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La solución
de color rojo se trató y evaporó dos veces con 150 ml, en total con
300 ml de tolueno y se evaporó a 45ºC/300-15 mbars
obteniéndose como compuesto intermedio crudo, 46,24 g del éster
etílico del ácido
(3R,4R,5S)-5-formilamino-4-hidroxi-3-(1-etil-propoxi)-ciclo-hex-1-encarboxílico,
en forma de un aceite de color rojo.
IR (película): 2967, 1715, 1385, 1247, 1100
cm^{-1}; EM (haz de electrones): 300 (M^{+}H^{+}), 270
(M^{+} COH), 253, 212, 138 m/z.
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 1
litro, equipado con un condensador de reflujo, un termómetro, un
agitador mecánico y una entrada para suministro de gas inerte, se
disolvieron 46,24 g del compuesto intermedio crudo de más arriba
(0,15 moles), en 460 ml de acetato de etilo y 23,7 ml de
trietilamina (d=0,726, 0,17 moles). La solución de color naranja se
enfrió de 0ºC a 5ºC y se trató gota a gota en el curso de 30 minutos
con 13,2 ml de cloruro de metansulfonilo (d=1,452, 0,17 moles)
durante cuyo tiempo se formó un precipitado de color blanco. Después
de agitar durante 60 minutos sin enfriamiento la suspensión alcanzó
la temperatura ambiente. Después de 45 minutos a temperatura
ambiente la suspensión de color blanco se filtró y la torta del
filtrado se lavó con 45 ml de acetato de etilo. Los filtrados
combinados se lavaron con 116 ml de solución acuosa 1M de
bicarbonato de sodio, se secaron con 130 g de sulfato de sodio, se
filtraron y evaporaron en un evaporador rotativo a 45ºC/ 180 a >
10 mbars obteniéndose como compuesto intermedio crudo, 58,39 g del
éster etílico del ácido
(3R,4R,5R)-5-formilamino-4-metansulfoniloxi-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-
encarboxílico, en forma de un aceite de color rojo naranja.
IR(película): 2967, 1715, 1358, 1177, 968
cm^{-1}; EM (EI, 70 eV): 377 (M), 290, 244, 148, 96 m/z.
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 1
litro, equipado con un condensador de reflujo, un termómetro, un
agitador mecánico y una entrada para suministro de gas inerte, se
disolvieron 58,39 g del producto intermedio crudo anterior en 290 ml
de etanol. La solución de color naranja se trató con 10,7 ml de
ácido metansulfónico (d=1,482, 0,17 moles) y se calentó a reflujo
durante 160 minutos. La reacción de color rojo pardo se evaporó en
un evaporador rotativo a 45ºC/190 a 30 mbars y el residuo en forma
de un aceite de color rojo-pardo se trató con 260 ml
de agua desionizada y se lavó con 260 ml de terc.-butil metil éter.
La fase orgánica se extrajo con 52 ml de agua desionizada y las
fases acuosas combinadas (pH = 1,3) se enfriaron de 0ºC a 5ºC y se
trataron con 13,7 ml de hidróxido de potasio acuoso al 50%,
manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC hasta alcanzar un pH =
9,4, con lo cual se formó una emulsión de color beige. A un pH de
6,6, se añadieron 260 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se
extrajo con 70 ml de acetato de etilo y los extractos orgánicos
combinados se secaron con 160 g de sulfato de sodio, se filtraron y
se evaporaron en un evaporador rotativo a 45ºC/190 a 20 mbars
obteniéndose como compuesto intermedio crudo 45,66 g del éster
etílico del ácido
(3R,4R,5R)-5-amino-4-metansulfoniloxi-3-(1-etil-
propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico,
en forma de un aceite de color rojo.
IR(película): 1720, 1362, 1250, 1170,
1070; EM (haz de electrones): 350,3 (M^{+}H^{+}), 290,3, 262,1,
202,2, 184,3 m/z.
Un autoclave con un reactor de vidrio de 500 ml
equipado con un termómetro, un agitador mecánico y una entrada para
suministro de gas inerte, se cargó en atmósfera de argón con una
solución de 45,66 g (0,13 moles) del compuesto intermedio crudo de
más arriba y 29,5 ml de alilamina (d=0,76, 0,39 mol) y 250 ml de
acetato de etilo. La mezcla se calentó en atmósfera de argón a 1 bar
con agitación de 111ºC a 112ºC en el curso de 45 minutos, se mantuvo
a esta temperatura a aproximadamente 3,5 bars durante 6 horas, a
continuación se enfrió a temperatura ambiente en el curso de 50
minutos. La suspensión de color naranja se agitó vigorosamente
durante 20 minutos con 230 ml de solución acuosa 1M de bicarbonato
de sodio. La fase orgánica de color pardo rojo se secó con 100 g de
sulfato de sodio y se filtró. La torta del filtro se lavó con
aproximadamente 50 ml de acetato de etilo y los filtrados combinados
se evaporaron en un evaporador rotativo a 45ºC/160 a 10 mbars
obteniéndose como compuesto intermedio crudo, 41,80 g del éster
etílico del ácido
(3R,4R,5S)-5-alilamino-4-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en
carboxílico en forma de un aceite de color rojo.
IR (película): 3441, 1707, 1462, 1262, 1063
cm^{-1}; EM (haz de electrones): 311,2 (M^{+},H^{+}), 297,2,
266,3, 245,8, 223,2 m/z.
En un matraz de fondo redondo de 2 bocas de 250
ml equipado con un condensador de reflujo, un termómetro, un
agitador magnético y una entrada para suministro de gas inerte, se
disolvieron 10,1 ml de óxido de ciclohexeno (100 mmoles) en
atmósfera de argón a temperatura ambiente en 90 ml de terc.-butil
metil éter y 10 ml de acetonitrilo. Bajo agitación, se añadieron
5,16 g de bromuro de magnesio dietil eterato (20 mmoles) y 15 ml de
alilamina (200 mmoles). La solución amarillenta se calentó a reflujo
en atmósfera de argón durante 4,5 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente la mezcla de reacción se agitó vigorosamente
con 50 ml de cloruro de amonio acuoso 5M durante 15 minutos. La fase
acuosa se separó y se extrajo dos veces con 100 ml, en total con 200
ml de terc.-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se
secaron con 100 g de sulfato de sodio y el disolvente se evaporó en
un evaporador rotativo (45ºC/340-10 mbars)
obteniéndose 13,7 g de un aceite de color
amarillo-pardo. Este último por análisis GC mostró
un contenido aproximadamente del 90% de
trans-2-alilamino-ciclohexanol
racémico.
IR (película): 2928, 1450, 1071, 1030, 916
cm^{-1}; EM (EI, 70eV): 155 (M^{+}), 112, 96, 83, 68 m/z.
En un matraz de fondo redondo de 2 bocas de 250
ml equipado con un condensador de reflujo, agitador magnético y una
entrada para suministro de gas inerte, se disolvieron 13,6 g de
trans-2-alilaminociclohexanol
racémico (0,87 mmoles), obtenido de acuerdo con (a), a temperatura
ambiente en 140 ml de etanol y se añadieron a la solución 2,88 g de
Pd/C 10% (66,1 mmoles). Después de calentar a reflujo durante 2
horas y enfriar a temperatura ambiente, la suspensión de color
negro, se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio y la torta
del filtro se lavó con 60 ml de etanol. La solución de color
amarillo se mezcló con 2,55 ml de ácido sulfúrico (d=1,83, 47,7
mmoles), con lo cual se formó inmediatamente un precipitado de color
amarillo. El disolvente se eliminó en un evaporador rotativo. Los
cristales de color amarillo-beige se recristalizaron
en 75 ml de etanol (0,5 horas de reflujo, enfriamiento a 0ºC). Los
cristales de color blanco obtenidos se lavaron con 60 ml de etanol y
se secaron en un evaporador rotativo hasta alcanzar un peso
constante. Se obtuvieron 11,17 g de sal sulfato en forma de
cristales de color blanco.
Este material se suspendió en 110 ml de metanol y
se mezcló con 13,6 ml de solución 5N de hidróxido de sodio en
metanol. La suspensión de color blanco se agitó durante 30 minutos a
55ºC. El disolvente se eliminó y los cristales de color blanco se
suspendieron en 110 ml de acetato de etilo. Después de añadir
aproximadamente 4 g de sulfato de sodio y 2 ml de agua, la
suspensión se filtró y los cristales se secaron en un evaporador
rotativo. De esta forma se obtuvieron aproximadamente 7,28 g de
cristales de color blanco beige de
trans-2-amino-ciclohexanol
racémico, p.f. 65ºC-66ºC.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado
con un condensador de reflujo y un purgador
Dean-Stark, se disolvieron 6,91 g de
trans-2-aminociclohexanol racémico
(60 mmoles) obtenido de acuerdo con (b), en atmósfera de argón en 70
ml de diisopropiléter, y se añadieron 6,1 ml de benzaldehido (60
mmoles) a la solución la cual se calentó a reflujo en atmósfera de
argón a 110ºC durante 50 minutos hasta que se separó aproximadamente
1 ml de agua. El disolvente se eliminó en un evaporador rotativo
(45ºC/250-10 mbars) para obtener 12,11 g de
cristales de color blanco-beige de
trans-2-bencilidenamino)-ciclohexanol
racémico, p.f. 86ºC.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado
con un condensador de reflujo, 11,79 g de
trans-2-(benciliden-amino)-ciclohexanol
racémico (58 mmoles) obtenidos de acuerdo con (d), se disolvieron a
temperatura ambiente en atmósfera de argón en 120 ml de acetato de
etilo y se añadieron 8,9 ml de trietilamina (63,8 mmoles). Después
de enfriar en un baño de hielo, se añadieron 4,6 ml de cloruro de
metan-sulfonilo (58 mmoles) a la solución durante 6
minutos. La solución de color blanco obtenida se agitó durante 2,5
horas, a continuación se mezcló con 120 ml de bicarbonato de sodio
1M y se agitó durante 10 minutos. Las dos capas se separaron y la
fase acuosa se extrajo dos veces con 120 ml de acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se secaron con 100 g de sulfato de sodio
y después de filtrar se eliminó el disolvente en un evaporador
rotativo (45ºC/240-10 mbar). Los cristales de color
amarillo naranja del residuo se suspendieron en 60 ml de
n-hexano, y la suspensión de color naranja se agitó
vigorosamente durante 15 minutos, se filtró y se lavó con 20 ml de
n-hexano. Los cristales se secaron en un evaporador
rotativo, se añadieron a las aguas madres y se mezclaron con 30 ml
de terc.-butil metil éter. La suspensión de color naranja se agitó
vigorosamente durante 15 minutos, los cristales se separaron por
filtración y se secaron en un evaporador rotativo a 45ºC/10 mbars
para obtener 13,39 g de cristales de color casi blanco del éster del
ácido
trans-2-(bencilidenamino)-ciclohexil
metansulfónico, p.f. 94ºC.
En un reactor a presión de 75 ml equipado con un
agitador magnético, 4,16 g del éster del ácido
trans-2-(benciliden-amino)-ciclohexil
metansulfónico racémico (14,7 mmoles) obtenido de acuerdo con (d),
se disolvieron en 20 ml de acetonitrilo y la solución de color
blanco amarillo se mezcló con 4,50 ml de alilamina (59,2 mmoles). El
sistema cerrado se calentó durante 20 horas a 115ºC, a continuación
se enfrió a 0ºC y la solución viscosa se concentró. 20 ml de tolueno
y 22 ml de HCl 4N (88,2 mmoles) se añadieron y la mezcla de dos
fases se agitó vigorosamente durante 2 horas, y las dos fases fueron
separadas. La fase acuosa se extrajo con 20 ml de tolueno. A la fase
acuosa, se añadieron 7,9 ml de solución acuosa al 50% de hidróxido
de potasio (102,9 mmoles) agitando vigorosamente y la mezcla se
extrajo con 20 ml de tolueno. La fase orgánica de color pardo se
secó con 10 g de sulfato de sodio, se filtró y se lavó con 10 ml de
tolueno. El disolvente se eliminó en un evaporador rotativo
(45ºC/60-10 mbars). El producto se obtuvo por
purificación mediante destilación al alto vacío en un evaporador
Diekmann a 34ºC-36ºC/0,25-0,3 mbars
obteniéndose 0,95 g de
trans-2-(alilamino)-ciclohexilamina
racémico en forma de un líquido viscoso de color blanco.
IR (película): 3340, 2940, 1450, 920, 758
cm^{-1}; EM(EI, 70eV): 155 (M), 125, 96, 70, 56 m/z.
En un matraz de 2 bocas de 100 ml equipado con un
condensador de reflujo, un termómetro, un agitador magnético y una
entrada para suministro de gas inerte, se añadieron 20 ml de
tetrahidrofurano a 2,3 ml (R)-feniloxirano
(
\hbox{20 mmoles}) y se disolvieron en el mismo, 1,03 g de bromuro de magnesio etil eterato (4 mmoles). La solución de color amarillento se mezcló con 4,9 ml de dialilamina y se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución de color naranja-pardo se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante 15 minutos con 20 ml de solución 5M de cloruro de amonio y se separó la fase acuosa. La fase orgánica se secó con 8,5 g de sulfato de sodio, se filtró y se lavó con 10 ml de tetrahidrofurano. El disolvente se concentró y el aceite de color naranja-pardo se secó durante 1 hora obteniéndose 4,2 g (97%) de (S)-2-(N,N-dialilamino)-2-feniletanol y (R)-2-(N,N-dialilamino)-1-feniletanol).
IR (película): 2820, 1640, 1452, 1062, 700
cm^{-1}; EM(haz de electrones): 218,3 (M+H^{+}), 200,2,
172,2, 158,2, 130,2 m/z.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado
con un condensador de reflujo, un termómetro, un agitador magnético
y una boca de entrada para suministro de gas inerte, se disolvieron
4,6 ml de óxido de ciclohexeno (45 mmoles) en atmósfera de argón en
30 ml de tetrahidrofurano. La solución incolora se mezcló con
agitación con 1,17 g de bromuro de magnesio dietil eterato (4,5
mmoles) y 3,6 ml de
(S)-\alpha-metilbencilamina (30
mmoles, 1 equiv.). La solución de color débilmente amarillento se
calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 5,5 horas, a
continuación se enfrió a temperatura ambiente, se mezcló con 30 ml
de solución 5M de cloruro de amonio y 15 ml de HCl 4M (60 mmoles, 2
equiv.) y se agitó fuertemente. Se añadieron 9 ml de una solución al
25% de hidróxido de amonio acuoso (120 mmoles), y las dos fases se
separaron después de agitar. La fase orgánica se secó con 20 g de
sulfato de sodio, se filtró, se lavó con 20 ml de tetrahidrofurano y
se concentró en un evaporador rotativo (45ºC/357-10
mbars) obteniéndose 7,47 g de un aceite de color amarillo. Se
demostró que este último contenía una mezcla de dos
diastereoisómeros A y B de
trans-2-(S)-metilbencilamino)-ciclohexanol
separados mediante columna cromatográfica (silica/terc.-butil metil
éter +1% de amoníaco).
Datos del diastereoisómero A: IR (película):
2928, 2857, 1449, 1062, 761, 701 cm^{-1}; EM (haz de electrones):
220,4 (M^{+}, H^{+}), 174,2, 148,9, 116,2, 105,1 m/z.
Datos del diastereoisómero B: IR (película):
2930, 2858, 1450, 1067, 762, 701 cm^{-1}; EM (haz de electrones):
220,3 (M^{+}H^{+}), 176,9, 159,2, 139,8, 116,2, 105,1 m/z.
A una solución de 5,08 g (20 mmoles) del éster
etílico del ácido
(1S,5R,6S)-5-(1-etil-propoxi)-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico,
en 20 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 1,03 g (4 mmoles) de
bromuro de magnesio dietil eterato, a temperatura ambiente. La
suspensión resultante se trató con 4,40 ml (40 mmoles) de
bencilamina y se calentó a reflujo en atmósfera de argón con
agitación durante 12 horas. La mezcla de reacción se evaporó en un
evaporador rotativo, el residuo se trató con 20 ml de acetato de
etilo y se extrajo 6 veces con 20 ml de solución acuosa 5N de
cloruro de amonio. La fase orgánica se secó con 5 g de sulfato de
sodio, se filtró y se evaporó obteniéndose 6,88 g del éster etílico
del ácido
(3R,4S,5R)-5-bencilamino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en-carboxílico,
en forma de un aceite de color pardo. IR (película): 2966, 2935,
2877, 1715, 1654, 1495, 1465, 1250, 1090, 976 cm^{-1}; EM (EI, 70
eV): 361 (M^{+}), 343, 330, 290, 274, 260, 242, 218, 200, 182,
166, 149, 138, 120, 106, 91 m/z.
A una solución de 0,57 ml (5 mmoles) de
2-fenil-oxirano en 5 ml de
tetrahidrofurano se añadieron 0,26 g (1 mmol) de bromuro de magnesio
dietil eterato, a temperatura ambiente. La mezcla se trató en
atmósfera de argón con agitación con 0,56 ml (7,5 mmoles) de
alilamina con lo cual se formó una suspensión de color blanco la
cual se disolvió después de calentar a 100ºC en un recipiente
cerrado. La solución de color amarillo se calentó a 100ºC durante 2
horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente con
5 ml de solución acuosa 5N de cloruro de amonio durante 10 minutos.
La fase orgánica se separó, se secó con 3 g de sulfato de sodio, se
filtró y se evaporó en un evaporador rotativo. El residuo aceitoso
que contenía los productos se separó mediante cromatografía sobre
una columna de silica gel empleando terc.-butil metil éter que
contenía 1% de amoníaco acuoso concentrado como eluyente para
obtener 0,3 g de
2-alilamino-1-fenil-
etanol (compuesto A) y 0,2 g de
2-alilamino-2-fenil-etanol
(compuesto B) en forma de aceites amarillentos.
Datos del compuesto A: IR (película): 1460, 1115,
1061, 919, 758, 701 cm^{-1}; EM (EI, 70 eV): 177 (M^{+}), 163,
146, 132, 117, 105, 97, 91, 83, 79, 77, 55, 43, 41 m/z.
Datos del compuesto B: IR (película): 1500, 1460,
1049, 1027, 970, 759, 701 cm^{-1}; EM (70 eV): 146 (M^{+} -
CH_{2}OH), 129, 117, 106, 104, 91, 77, 41 m/z.
A una solución de 0,445 ml (5 mmoles) de
cis-2,3-dimetil-oxirano
en 5 ml de tetrahidrofurano se añadieron a temperatura ambiente
0,26 g (1 mmol) de bromuro de magnesio dietil eterato. La mezcla se
trató en atmósfera de argón con agitación con 0,67 ml (5,5 mmoles)
de
(S)-(-)-1-fenil-etilamina.
La suspensión de color amarillo se calentó a 90ºC en un recipiente
cerrado durante 110 horas, con lo cual después de 21 y 64 horas se
añadieron 0,25 ml y 0,122 ml respectivamente de
cis-2,3-dimetil-oxirano.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó
vigorosamente con 5 ml de solución acuosa 5N de cloruro de amonio
durante 10 minutos. La fase orgánica se separó, se secó con 2 g
de sulfato de sodio, se filtró y se evaporó en un evaporador
rotativo para obtener 0,58 g de
3-(1-fenil-etilamino)-butan-2-ol
como mezcla de diastereo-isómeros en forma de un
aceite de color pardo. El residuo aceitoso se separó mediante
cromatografía sobre una columna de silica gel empleando acetato de
etilo como eluyente para obtener los dos diastereoisómeros A y B en
forma de aceites de color amarillento.
Datos del diastereoisómero A: IR (película):
1451, 1180, 1053, 919, 759, 698 cm^{-1}; EM (haz de electrones)
194,3 (M^{+}+H), 216,3 (M^{+}+Na) m/z.
Datos del diastereoisómero B: IR (película):
1458, 1075, 761, 700 cm^{-1}; EM (haz de electrones) 194,3
\hbox{(M ^{+} +H) m/z}.
Claims (37)
1. Procedimiento para la preparación de
compuestos de 1,2-diamino de fórmula
y sales de adición farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en
donde,
R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'},
independientemente entre sí, son H, alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, cicloalquilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterociclilo,
heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
heterociclilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono,
heterociclilalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o
arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquenilo de 2 a 6
átomos de carbono, arilalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, o
R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{2'}, R^{1'} y
R^{2} o R^{1'} y R^{2'}, tomados juntos con los dos átomos de
carbono a los cuales están unidos, son un sistema anular
carbocíclico o heterocíclico, o
R^{1} y R^{1'} o R^{2} y R^{2'} tomados
juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, son un sistema
anular carbocíclico o heterocíclico,
con la condición de que al menos uno de R^{1},
R^{1'}, R^{2} y R^{2'} no sea H,
R^{3} y R^{4}, independientemente entre sí
son H o significan un alcanoilo, con la condición de que R^{3} y
R^{4} no sean los dos, H,
el cual procedimiento se caracteriza porque
comprende los pasos de:
a) tratamiento del 1,2-epóxido de
fórmula
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'}
son como se ha indicado más
arriba,
con una amina de fórmula R^{5}NHR^{6} en
donde R^{5} y R^{6} independientemente entre sí, son H o un
substituyente de un grupo amino, con la condición de que R^{5} y
R^{6} no sean los dos, H,
con lo cual se forma un
2-aminoalcohol de fórmula
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'},
R^{5} y R^{6} son como se ha indicado más
arriba.
\newpage
b) conversión del 2-aminoalcohol
de fórmula (III) en un 2-aminoalcohol de fórmula
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'}
son como se ha indicado más
arriba,
c) transformación de este
2-aminoalcohol de fórmula (IV) en un compuesto
1,2-diamino de fórmula
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'},
R^{5} y R^{6} son como se ha indicado más
arriba,
d) acilación de la función amino libre en la
posición 1 para formar un compuesto 1,2-diamino
acilado de fórmula
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha indicado más
arriba, y
finalmente
e) liberación del grupo amino en la posición 2, y
si es necesario,
posterior transformación del compuesto
1,2-diamino resultante de fórmula (I), en una sal de
adición farmacéuticamente aceptable.
2. Procedimiento de la reivindicación 1,
caracterizado porque comprende un procedimiento para la
preparación de derivados del ácido
4,5-diamino-shikímico, de
fórmula
y sales de adición farmacéuticamente aceptables
del mismo, en
donde
R^{11} es un grupo alquilo opcionalmente
substituido, R^{12} es un grupo alquilo y R^{3} y R^{4}
independientemente entre sí son H o significan alcanoilo, con la
condición de que los dos R^{3} y R^{4} no son H,
\newpage
a partir de un óxido de ciclohexeno de
fórmula
en donde R^{11} y R^{12} son como se ha
indicado más
arriba.
3. Procedimiento de la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque el compuesto
1,2-diamino de fórmula (I) o los derivados del ácido
4,5-diamino-shikímico de fórmula
(VII) es el éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico
o el fosfato (1:1) del éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico,
ó el 1,2-epóxido de fórmula (II) o el óxido de
ciclohexeno de fórmula (VIII) es el éster etílico del ácido
(1S,5R,6R)-5-(1-etil-propoxi)-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico.
4. Procedimiento de la reivindicación 1 a 3,
caracterizado porque R^{5} y R^{6} en la amina de
fórmula R^{5}NHR^{6} aplicada al paso a) independientemente
entre sí son alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos
de carbono, opcionalmente bencilo substituido o silil metilo
trisubstituido o heterociclil metilo.
5. Procedimiento de la reivindicación 4,
caracterizado porque la amina de fórmula R^{5}NHR^{6} es
alilamina, dialil-amina, bencilamina, dibencilamina
o trimetilsilil amina.
6. Procedimiento de la reivindicación 4 ó 5,
caracterizado porque la amina de fórmula R^{5}NHR^{6} es
alilamina.
7. Procedimiento de la reivindicación 1 a 6,
caracterizado porque la reacción en el paso a) se efectúa en
presencia de un catalizador.
8. Procedimiento de la reivindicación 7,
caracterizado porque el catalizador es un catalizador
metálico o un haluro de magnesio.
9. Procedimiento de la reivindicación 7 u 8,
caracterizado porque el catalizador es el bromuro de
magnesio dietil eterato.
10. Procedimiento de la reivindicación 1 a 9,
caracterizado porque la conversión en el paso b),
si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí
son alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o
ramificada, es una isomerización/hidrólisis efectuada en presencia
de un catalizador metálico,
si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí
son bencilo o heterociclil metilo opcionalmente substituidos, es una
hidrogenolisis efectuada con hidrógeno en presencia de un
catalizador metálico o
si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí
es silil metilo trisubstituido, es una escisión oxidante.
11. Procedimiento de la reivindicación 10,
caracterizado porque la reacción en el paso b) es una
isomerización/hidrólisis efectuada en presencia de un catalizador
metálico.
12. Procedimiento de la reivindicación 11,
caracterizado porque se emplea un catalizador de Pd/C.
13. Procedimiento de la reivindicación 11 y 12,
caracterizado porque se añade posteriormente una amina
primaria.
14. Procedimiento de la reivindicación 13,
caracterizado porque la amina primaria es la
etanolamina.
15. Procedimiento de la reivindicación 1 a 14,
caracterizado porque el paso c) comprende los pasos
- (c1) introducción de un grupo amino substituyente en el 2-aminoalcohol de fórmula (IV) obtenido en el paso (b),
- (c2) transformación del grupo hidroxilo en un grupo lábil, y
- (c3) separación del substituyente del grupo amino y transformación del producto de reacción empleando una amina de fórmula R^{5}NHR^{6}, en donde R^{5} y R^{6} son como se ha indicado más arriba, en un compuesto 1,2-diamino de fórmula (V).
16. Procedimiento de la reivindicación 15,
caracterizado porque el grupo amino substituido en el paso
c1) es una base Schiff formada por la reacción del
2-aminoalcohol de fórmula (IV) con un compuesto que
contiene el grupo carbonilo o un grupo acilo formado por la reacción
del 2-aminoalcohol de fórmula (IV) con un agente
acilante.
17. Procedimiento de la reivindicación 16,
caracterizado porque la base Schiff se forma con
benzaldehido.
18. Procedimiento de la reivindicación 15,
caracterizado porque el paso c2) comprende la transformación
del grupo hidroxilo en un éster de ácido sulfónico.
19. Procedimiento de la reivindicación 18,
caracterizado porque el paso c2) comprende la transformación
del grupo hidroxilo en un éster de ácido metansulfónico.
20. Procedimiento de la reivindicación 15,
caracterizado porque la amina de fórmula R^{5}NHR^{6}
empleada en el paso c3) es alilamina, dialilamina, bencilamina,
dibencilamina o trimetilsililamina.
21. Procedimiento de la reivindicación 20,
caracterizado porque la amina de fórmula R^{5}NHR^{6} es
la alilamina.
22. Procedimiento de la reivindicación 1 a 21,
caracterizado porque el paso d) comprende la acetilación de
la función amino libre de la posición 1.
23. Procedimiento de la reivindicación 1 a 22,
caracterizado porque la conversión en el paso e),
si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí,
son alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de
carbono, es una isomerización/hidrólisis efectuada en presencia de
un catalizador metálico,
si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí,
son opcionalmente bencilo o heterociclil metilo, es una
hidrogenolisis efectuada con hidrógeno en presencia de un
catalizador metálico, o
si R^{5} y R^{6} independientemente entre sí,
son silil metilo tri-substituido, es una escisión
oxidante.
24. Procedimiento de la reivindicación 23,
caracterizado porque la reacción en el paso e) es una
isomerización/hidrólisis efectuada en presencia de un catalizador
metálico.
25. Procedimiento de la reivindicación 24,
caracterizado porque el catalizador metálico es un
catalizador de Pd/C.
26. Procedimiento de la reivindicación 24 y 25,
caracterizado porque se añade posteriormente una amina
primaria.
27. Procedimiento de la reivindicación 26,
caracterizado porque la amina primaria es la
etanolamina.
28. Compuestos de fórmula
en donde R^{11} es un grupo alquilo
opcionalmente substituido y R^{12} es un grupo alquilo y sus
sales de
adición.
29. Ester etílico del ácido
(3R,4S,5R)-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en
carboxílico.
30. Compuestos de fórmula
en donde R^{11} es un grupo alquilo
opcionalmente substituido y R^{12} es un grupo
alquilo,
R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí,
son H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo o arilo, con la condición de
que R^{5} y R^{6} no sean H los dos, y sus sales de adición.
31. Ester etílico del ácido
(3R,4S,5R)-5-alilamino-3-(1-etilpropoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en
carboxílico.
32. Ester etílico del ácido
(3R,4R,5R)-5-formilamino-3-(1-etilpropoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en
carboxílico.
33. Ester etílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-alilamino-3-(1-etil
propoxi)-ciclohex-1-en
carboxílico.
34. Ester etílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-amino-5-alilamino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en
carboxílico.
35. Compuestos de fórmula
en
donde
R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí,
son H, o un substituyente de un grupo amino, con la condición de que
R^{5} y R^{6} no sean H los dos, y
R^{11} es un grupo alquilo opcionalmente
substituido,
R^{12} es un grupo alquilo, y
R^{13} es un grupo sulfonilo, y sus sales de
adición.
36. Ester etílico del ácido
(3R,4R,5R)-5-formilamino-4-metansulfonil-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en
carboxílico.
37. Metansulfonato (1:1) del éster etílico del
ácido
(3R,4R,5R)-5-amino-4-metansulfonil-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en
carboxílico.
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EP99111418 | 1999-06-11 | ||
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