KR20010049507A - 뉴라미니다제 저해제 알오-64-0796의 제조 방법 - Google Patents

뉴라미니다제 저해제 알오-64-0796의 제조 방법 Download PDF

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KR20010049507A
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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 2의 1,2-에폭사이드로부터 하기 화학식 1의 1,2-디아미노 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는 다단계 방법에 관한 것이다:
상기 식들에서,
R1, R1', R2, R2', R3및 R4는 본 명세서에서 후술하는 바와 같다.

Description

뉴라미니다제 저해제 알오-64-0796의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING NEURAMINIDASE INHIBITOR RO-64-0796}
본 발명은 1,2-에폭사이드로부터 1,2-디아미노 화합물, 특히 바이러스성 또는 박테리아성 뉴라미니다제의 저해제로서 유용한 1,2-디아미노 화합물을 제조하는 신규한 다단계 방법, 이 다단계 방법중에서 1,2-에폭사이드로부터 2-아미노알콜을 제조하는 신규한 단계, 이 2-아미노알콜을 1,2-디아미노 화합물로 변형시키는 신규한 단계, 및 상기 다단계 방법에 유용한 특정 중간체들에 관한 것이다.
PCT 특허 공개공보 제 96/26933 호에는 바이러스성 또는 박테리아성 뉴라미니다제의 저해제로서 유용한 여러 계열의 화합물들과 그들의 제조 방법이 개시되어 있다. 이들 화합물은 몇 가지 상이한 치환체들로 치환될 수 있는, 6원의 부분적으로 불포화된 탄소환상 또는 헤테로환상 고리 시스템을 포함한다.
PCT 특허 공개공보 제 98/07685 호에는 사이클로헥센 카복실레이트 유도체들인 상기 계열의 화합물을 제조하는 다양한 방법들이 개시되어 있다.
특히 흥미로운 화합물은 (3R,4R,5S)-5-아미노-4-아세틸아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔-카복실산 에틸 에스테르이다(김(C.U. Kim) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 119, 681-690, 1997] 참조). 롤로프(J.C. Rohloff) 등의 문헌[J. Org. Chem., 63, 4545-4550, 1998]에는 시킴산(shikimic acid)으로부터 출발하여 10단계로 1,2-디아미노 화합물을 제조하는 방법, 또는 퀸산(quinic acid)으로부터 출발하여 12단계로 1,2-디아미노 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 상기 방법은 1,2-에폭사이드인 (1S,5R,6R)-5-(1-에틸프로폭시)-7-옥사-비사이클로[4.1.0]헵트-3-엔-3-카복실산 에틸 에스테르로부터 잠재적으로 매우 높은 독성 및 폭발성을 갖는 3가지의 아지드 중간체들을 거치는 최종 4단계 반응 절차를 포함한다. 상기 방법에는 수고스러운 방식과 값비싼 장비가 필요하다. 공학적인 방법에서는 이와 같은 아지드 시약과 아지드 중간체를 사용하지 않아야 한다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 문제점을 해결하기 위해 아지드 중간체를 거치지 않고 1,2-에폭사이드로부터 1,2-디아미노 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 문제점은 이하에 기술되고 하기 특허청구범위에서 정의된 바와 같이 본 발명에 의해 해결될 수 있다.
본 발명은
(a) 하기 화학식 2의 1,2-에폭사이드를 하기 화학식 3의 아민으로 처리하여 하기 화학식 4의 2-아미노알콜을 수득하는 단계;
(b) 수득된 하기 화학식 4의 2-아미노알콜을 하기 화학식 5의 2-아미노알콜로 전환시키는 단계;
(c) 수득된 하기 화학식 5의 2-아미노알콜을 하기 화학식 6의 1,2-디아미노 화합물로 변형시키는 단계;
(d) 수득된 하기 화학식 6의 1,2-디아미노 화합물에서 1번 위치의 유리 아미노 작용기를 아실화시켜 하기 화학식 7의 아실화된 1,2-디아미노 화합물을 수득하는 단계; 및 최종적으로
(e) 수득된 하기 화학식 7의 아실화된 1,2-디아미노 화합물에서 2번 위치의 아미노 기의 치환체를 제거하여 하기 화학식 1의 1,2-디아미노 화합물을 수득하는 단계, 및 경우에 따라, 수득된 하기 화학식 1의 1,2-디아미노 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 추가로 변형시키는 단계
를 포함함을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 1,2-디아미노 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 제조 방법을 제공한다:
화학식 1
화학식 2
R5NHR6
상기 식들에서,
R1, R1', R2및 R2'는 서로 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알케닐, 사이클로알킬-저급 알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알케닐, 헤테로사이클릴-저급 알키닐, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴-저급 알케닐 또는 아릴-저급 알키닐이거나,
R1및 R2, R1및 R2', R1'및 R2, 또는 R1'및 R2'는 이들이 결합된 2개의 탄소 원자와 함께 탄소환상 또는 헤테로환상 고리 시스템을 형성하거나, 또는
R1및 R1', 또는 R2및 R2'는 이들이 결합된 1개의 탄소 원자와 함께 탄소환상 또는 헤테로환상 고리 시스템을 형성하나, 단 R1, R1', R2및 R2'중 적어도 1개는 H가 아니고;
R3및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 아미노 기의 치환체이나, 단 R3및 R4가 둘다 H는 아니며;
R5및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 아미노 기의 치환체이나, 단 R5및 R6이 둘다 H는 아니다.
"알킬"이란 용어는 1개 이상의 치환체를 포함할 수 있는, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 포화 알킬 기를 의미한다.
"알케닐"이란 용어는 1개 이상의 치환체를 포함할 수 있는, 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기를 의미한다.
"알키닐"이란 용어는 1개 이상의 치환체를 포함할 수 있는, 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기를 의미한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 1개 이상의 치환체를 포함할 수 있는, 탄소수 3 내지 12, 바람직하게는 탄소수 5 내지 7의 포화 환상 탄화수소 기를 의미한다.
"아릴"이란 용어는 1개 이상의 치환체를 포함할 수 있는 단일핵 또는 이핵 방향족 기를 나타내고, 예를 들어 페닐, 치환된 페닐, 나프틸 또는 치환된 나프틸이 있다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 1개 이상의 치환체를 포함할 수 있는, 1개 또는 2개의 질소 원자, 황 원자 및/또는 산소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 일환상 또는 이환상 기를 의미하며, 예를 들어 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티오피라닐, 이소벤조푸라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오푸라닐, 디하이드로티오푸라닐, 벤조[b]디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 티옥사닐, 디옥사닐, 디티아닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 디티올라닐, 피리딜, 피페리딜, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴이 있다.
"탄소환상 고리 시스템"이란 용어는 1개 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합 및 1개 이상의 치환체를 포함할 수 있는, 탄소수 3 내지 12, 바람직하게는 탄소수 5 내지 7의 환상 알킬 기를 의미하며, 예를 들어 사이클로펜텐, 치환된 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 치환된 사이클로헥센, 사이클로헵텐 또는 치환된 사이클로헵텐이 있다.
"헤테로환상 고리 시스템"이란 용어는 "헤테로사이클릴"이란 용어에서 전술한 바와 같이, 1개 또는 2개의 이중 결합 및 1개 이상의 치환체를 포함할 수 있는, 1개 또는 2개의 질소 원자, 황 원자 및/또는 산소 원자를 갖는 일환상 또는 이환상 기를 의미하며, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 치환된 디하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 이소벤조테트라하이드로푸란, 티옥산, 1,4-디옥산, 디티안, 디티올란, 피페리딘 또는 피페라진이 있다.
상기 기들상에 적합한 치환체들은 이들 기들이 관여하는 반응에 불활성인 치환체이다.
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알케닐, 사이클로알킬-저급 알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알케닐, 헤테로사이클릴-저급 알키닐, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴-저급 알케닐 또는 아릴-저급 알키닐상에 적합한 치환체의 예로는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬 카복실레이트, 카복실산, 카복스아미드 및 N-(모노/디-저급 알킬)-카복스아미드를 들 수 있다.
상기 탄소환상 또는 헤테로환상 고리 시스템상에 적합한 치환체의 예로는 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 2 내지 12의 알케닐, 탄소수 2 내지 12의 알키닐, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 탄소수 1 내지 12의 알킬-카복실레이트, 카복실산, 카복스아미드 및 N-(모노/디-탄소수 1 내지 12의 알킬)-카복스아미드를 들 수 있다. 바람직한 치환체는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 카복실산, 저급 알킬 카복실레이트, 카복스아미드 및 N-(모노/디-저급 알킬)-카복스아미드이다.
본원에서 "저급"이란 용어는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄수소 1 내지 4의 기를 나타낸다. 저급 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 그의 이성질체, 및 헥실 및 그의 이성질체를 들 수 있다. 저급 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 및 1-에틸프로폭시를 들 수 있다. 저급 알킬 카복실레이트의 예로는 메틸 카복실레이트, 에틸 카복실레이트, 프로필 카복실레이트, 이소프로필 카복실레이트 및 부틸 카복실레이트를 들 수 있다. 저급 알카노일 기의 예로는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴을 들 수 있다.
본원에서 "아미노 기의 치환체"란 용어는 본원에 참고로 인용된 그린(Green, T.)의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 315-385, 1991]에 기술된 바와 같이 통상적으로 사용되는 임의의 치환체를 지칭한다.
바람직한 상기 치환체는 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴-저급 알킬, 및 실릴이 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 및/또는 아릴로 삼치환된 실릴 메틸이다. 또한, 예를 들어 H+를 비롯한 루이스산으로 양성자첨가시켜 아미노 기의 반응성을 장애시키는 것이 유리할 수 있다.
"아실"이란 용어는 알카노일(바람직하게는 저급 알카노일), 알콕시-카보닐(바람직하게는 저급 알콕시-카보닐), 아릴옥시-카보닐 또는 아로일(예를 들어, 벤조일)을 의미한다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 9의 사이클로헥센 옥사이드로부터 하기 화학식 8의 4,5-디아미노-시킴산 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는 방법을 포함한다:
상기 식들에서,
R3및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 아미노 기의 치환체이나, 단 R3및 R4가 둘다 H는 아니고;
R11은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 기이며;
R12는 알킬 기이다.
상기 R11의 정의에서 알킬이란 용어는 탄소수 1 내지 20, 편의상 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 이러한 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 그의 이성질체, 헥실 및 그의 이성질체, 헵틸 및 그의 이성질체, 옥틸 및 그의 이성질체, 노닐 및 그의 이성질체, 데실 및 그의 이성질체, 운데실 및 그의 이성질체, 및 도데실 및 그의 이성질체를 들 수 있다.
상기 알킬 기는, 예를 들어 국제 특허 공개공보 제 WO 98/07685 호에 정의된 바와 같이 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 적절한 치환체는 탄소수 1 내지 20의 알킬(전술한 바와 같음), 탄소수 2 내지 20의 알케닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 20의 알콕시, 탄소수 1 내지 20의 알콕시카보닐, F, Cl, Br 및 I이다.
바람직한 R11은 1-에틸프로필이다.
상기 R12는 전술한 바와 같이 탄소수 1 내지 12, 편의상 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이다.
바람직한 R12는 에틸이다.
상기 R3및 R4의 정의에서 아미노 기의 치환체란 용어는 전술한 바와 같다. 또한 아미노 기의 적절한 치환체는, 예를 들어 국제 특허 공개공보 제 WO 98/07685 호에 나타나 있다.
R3및 R4에 바람직한 아미노 기의 치환체는 알카노일 기이고, 더욱 바람직하게는 헥사노일, 펜타노일, 부타노일(부티릴), 프로파노일(프로피오닐), 에타노일(아세틸) 및 메타노일(포르밀)과 같은 탄소수 1 내지 6의 저급-알카노일이다. 바람직한 알카노일 기 치환체로서 R3에는 아세틸 그리고 R4에는 H가 바람직하다.
따라서, 가장 바람직한 화학식 1의 1,2-디아미노 화합물 또는 화학식 8의 4,5-디아미노-시킴산 유도체는 (3R,4R,5S)-5-아미노-4-아세틸아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르 또는 (3R,4R,5S)-5-아미노-4-아세틸아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔-카복실산 에틸 에스테르 포스페이트(1:1)이다. 가장 바람직한 화학식 2의 1,2-에폭사이드 또는 화학식 9의 사이클로헥센 옥사이드는 (1S,5R,6R)-5-(1-에틸프로폭시)-7-옥사-비사이클로[4.1.0]헵트-3-엔-3-카복실산 에틸 에스테르이다.
단계 (a)
단계 (a)는 화학식 2의 1,2-에폭사이드를 화학식 3의 아민으로 처리하여 화학식 4의 2-아미노알콜을 수득하는 것을 포함한다.
단계 (a)에서 화학식 3의 아민은 1,2-에폭사이드 고리를 개환시키는 반응성을 나타내는 1급 또는 2급 아민이다.
화학식 3의 아민에서 R5및 R6은 편의상 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 삼치환된 실릴 메틸, 또는 헤테로사이클릴 메틸이다.
탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐은 바람직하게는 알릴 또는 그의 유사체, 예를 들어 알릴, 또는 α-, β- 또는 γ-탄소상에 1개의 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 아릴 기가 치환된 알릴 기이다. 적절한 예를 들면, 2-메틸알릴, 3,3-디메틸알릴, 2-페닐알릴 또는 3-메틸알릴이 있다. 따라서 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기의 치환체를 갖는 화학식 3의 바람직한 아민은 알릴아민, 디알릴아민 또는 2-메틸알릴아민이고, 그중에서 알릴아민이 가장 바람직하다.
치환되거나 치환되지 않은 벤질은 바람직하게는 벤질, 또는 α-탄소상에 1개 또는 2개의 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 아릴 기로 치환되거나 벤젠 고리상에 1개 이상의 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급-알콕시 또는 니트로 기로 치환된 벤질 유사체이다. 적절한 예를 들면, α-메틸벤질, α-페닐벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질 또는 3-메틸벤질이다. 치환되거나 치환되지 않은 벤질 기의 치환체를 갖는 화학식 3의 바람직한 아민은 벤질아민, 디벤질아민, 메틸벤질아민, 2-메톡시벤질아민, 3-메톡시벤질아민 또는 4-메톡시벤질아민이고, 그중에서 벤질아민이 가장 바람직하다.
삼치환된 실릴 메틸은 바람직하게는 아릴, 저급 알킬, 저급 알케닐 및/또는 저급 알키닐 기로 삼치환된 실릴 메틸이다. 적절한 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디페닐메틸실릴, 페닐디메틸실릴 또는 3급-부틸디메틸실릴을 들 수 있다. 삼치환된 실릴 메틸의 치환체를 갖는 화학식 3의 바람직한 아민은 트리메틸실릴 메틸아민이다.
헤테로사이클릴 메틸은 바람직하게는 메틸 기가 1개 또는 2개의 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 아릴 기로 치환되거나, 헤테로환상 고리가 1개 이상의 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시 기로 치환된 헤테로사이클릴 메틸이다. 적절한 예로는 퍼푸릴 또는 피콜릴을 들 수 있다.
가장 바람직한 화학식 3의 아민은 알릴아민이다.
화학식 3의 아민은 일반적으로 화학식 2의 1,2-에폭사이드 1당량을 기준으로 1.0 내지 3.0몰당량, 바람직하게는 1.5 내지 2.5몰당량의 양으로 사용된다.
단계 (a)는 상압 또는 승압에서 촉매의 부재하에 수행될 수 있지만, 일반적으로 촉매를 사용함으로써 단계 (a)의 반응 시간을 크게 감소시킬 수 있다.
적절한 촉매는 금속 촉매 또는 할로겐화 마그네슘이다.
아민에 의한 1,2-에폭사이드의 개환 반응을 촉매작용하는 것으로 공지된 통상적인 금속 촉매는, 예를 들어 Yb(OTf)3, Gd(OTf)3및 Nd(OTf)3등의 란탄족 원소 트리플루오로메탄설포네이트(치니(M. Chini) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 35, 433-436, 1994] 참조) 및 요오드화 사마륨(웨그(P. Van de Weghe)의 문헌[Tetrahedron Lett., 36, 1649-1652, 1995] 참조)과 같은 란탄계 화합물이거나, 또는 아미드 구리산염 시약(야마모토(Y. Yamanoto)의 문헌[J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1201-1203, 1993] 참조) 및 Ti(O-i-Pr)4(캐론(M. Caron) 등의 문헌[J. Org. Chem., 50, 1557, 1985] 및 뮬러(M. Muller) 등의 문헌[J. Org. Chem., 68, 9753, 1998] 참조)와 같은 기타 금속 촉매이다.
대체적으로, 금속 촉매를 사용하는 개환 반응은 20℃ 내지 150℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매의 존재하에 행해진다.
아민에 의한 1,2-에폭사이드의 개환 반응에 바람직한 촉매가 할로겐화 마그네슘임이 밝혀졌다. 본원에서 "할로겐화 마그네슘 유도체"란 용어는 무수 또는 수화된 염화 마그네슘, 브롬화 마그네슘 또는 요오드화 마그네슘, 또는 이들의 에테레이트, 특히 디메틸 에테레이트, 디에틸 에테레이트, 디프로필 에테레이트 또는 디이소프로필 에테레이트를 지칭한다.
브롬화 마그네슘의 디에틸 에테레이트가 가장 바람직한 촉매이다.
할로겐화 마그네슘은 화학식 2의 1,2-에폭사이드 1당량을 기준으로 0.01 내지 2.0몰당량, 바람직하게는 0.15 내지 0.25몰당량의 양으로 사용하는 것이 적합하다.
할로겐화 마그네슘 촉매에 적절한 용매는 에탄올 또는 메탄올과 같은 양성자성 용매, 또는 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 3급-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필에테르, 이소프로필아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸아테세이트, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양성자성 용매, 또는 이들의 혼합물이다.
비양성자성 용매는 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디이소프로필에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 아세토니트릴, 톨루엔 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되며, 가장 바람직하게는 3급-부틸 메틸 에테르 및 아세토니트릴의 혼합물이다.
할로겐화 마그네슘 촉매는 유리하게는 0℃ 내지 20℃, 바람직하게는 50℃ 내지 150℃의 온도에서 행해진다.
화학식 4의 상응하는 2-아미노알콜은 반응 후에 최종적으로 단리될 수 있고, 경우에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법으로 정제될 수 있다.
단계 (b)
단계 (b)는 화학식 4의 2-아미노알콜을 화학식 5의 2-아미노알콜로 전환시키는 것을 포함한다.
단계 (b)의 전환 반응은 R5및 R6잔기에 따라 다르다.
R5및 R6이 서로 독립적으로 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐인 경우, 전환 반응은 금속 촉매의 존재하에 수행되는 이성질화/가수분해 반응이다.
R5및 R6이 서로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질 또는 헤테로사이클릴 메틸인 경우, 전환 반응은 금속 촉매의 존재하에 수소로 수행되는 수소첨가분해 반응이다.
또는 R5및 R6이 서로 독립적으로 삼치환된 실릴 메틸인 경우, 전환 반응은 산화적 분해 반응이다.
바람직한 R5및 R6이 단계 (a)에서 전술한 바와 같이 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐임에 따라, 단계 (b)의 전환 반응의 바람직한 방법은 이성질화/가수분해 반응이다.
따라서, 이성질화/가수분해 반응은 적절한 금속 촉매, 편의상 카코일(charcoal) 또는 알루미나와 같은 불활성 지지체에 적용된 형태, 또는 착체 형태의 Pt, Pd 또는 Rh와 같은 귀금속 촉매의 존재하에 행해진다. 바람직한 촉매는 탄소상 5 내지 10% 팔라듐(Pd/C)이다.
상기 촉매는 화학식 4의 2-아미노알콜에 대해 2 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%의 양으로 사용하는 것이 적절하다.
상기 이성질화/가수분해 반응은 유리하게는 수성 용매중에서 행해진다. 용매 자체는 양성자성이거나 비양성자성일 수 있다. 적절한 양성자성 용매는, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜이다. 적절한 비양성자성 용매는, 예를 들어 아세토니트릴 또는 디옥산이다.
반응 온도는 바람직하게는 20℃ 내지 150℃ 범위에서 선택된다.
이성질화/가수분해 반응은 1급 아민의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다는 사실이 밝혀져 있다.
적절하게 사용되는 1급 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민 또는 전술한 1급 아민의 적절한 유도체이다. 특히 바람직한 1급 아민은 에탄올아민이다.
1급 아민은 화학식 4의 2-아미노알콜에 대해 1.0당량 내지 1.25당량, 바람직하게는 1.05당량 내지 1.15당량의 양으로 사용하는 것이 적절하다.
전술한 바와 같이, R5및 R6이 서로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질 또는 헤테로사이클릴 메틸인 경우, 전환 반응은 수소와 함께 금속 촉매의 존재하에 행해지는 수소첨가분해 반응이다. 이러한 수소첨가분해 반응의 조건은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 그린의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 364-365, 1991]에 기술되어 있다.
따라서 수소첨가분해 반응은 적절한 금속 촉매, 편의상 카코일 또는 알루미나와 같은 불활성 지지체에 적용된 형태, 또는 착체 형태의 Pt, Pd 또는 Rh와 같은 귀금속 촉매의 존재하에 행해진다. 바람직한 촉매는 탄소상 5 내지 10% 팔라듐(Pd/C)이다. 상기 촉매는 화학식 4의 2-아미노알콜에 대해 2 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%의 양으로 사용하는 것이 적절하다.
수소첨가분해 반응은 유리하게는 수성 용매중에서 행해진다. 용매 자체는 양성자성이거나 비양성자성일 수 있다. 적절한 양성자성 용매는, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜이다. 적절한 비양성자성 용매는, 예를 들어 아세토니트릴 또는 디옥산이다. 반응 온도는 바람직하게는 20℃ 내지 150℃ 범위에서 선택된다.
전술한 바와 같이, R5및 R6이 서로 독립적으로 삼치환된 실릴 메틸인 경우, 전환 반응은 산화적 분해 반응이다.
편의상 상기 산화적 분해 반응은 할로이미드의 존재하에 수행된다.
상기 반응에 적합한 할로이미드는 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 N-클로로벤젠 설폰아미드(클로라민-T)이다.
상기 산화적 분해 반응은 20℃ 내지 150℃의 온도에서 불활성 용매의 존재하에 행해질 수 있다.
단계 (b)에서 형성될 수 있는 임의의 이민을 완전하게 가수분해시키기 위해서, 반응 혼합물을 산, 예를 들어 황산 또는 염산으로 처리하는 것이 통상적이다.
단계 (c)
단계 (c)는 화학식 5의 2-아미노알콜을 화학식 6의 1,2-디아미노 화합물로 변형시키는 것을 포함한다.
더욱 구체적으로 단계 (c)는 하기 (c1), (c2) 및 (c3)의 3가지 단계를 포함한다:
(c1) 아미노 기 치환체를 단계 (b)에서 수득된 화학식 5의 2-아미노알콜에 도입시키는 단계;
(c2) 하이드록시 기를 이탈기로 변형시키는 단계; 및
(c3) 도입된 아미노 기의 치환체를 분할한 후, 하기 화학식 3의 아민을 사용하여 반응 생성물을 화학식 6의 1,2-디아미노 화합물로 변형시키는 단계:
화학식 3
R5NHR6
상기 식에서,
R5및 R6은 전술한 바와 같다.
단계 (c1)
사용된 "아미노 기 치환체"란 용어는 전술한 바와 같이 아미노 기의 반응성을 장애시키기 위해 통상적으로 사용되는 임의의 치환체를 지칭한다. 적절한 치환체는 그린의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 315-385, 1991]에 기술되어 있다.
카보닐 기 함유 화합물로 아미노 기를 전환시켜 이민, 소위 "쉬프(Schiff) 염기"를 제조하는 반응이 특히 바람직하다.
또한 아실화제로 화학식 5의 2-아미노알콜을 처리하여 수득된 아실 치환체도 바람직하다.
쉬프 염기를 제조하는 방법은 화학식 5의 2-아미노알콜의 유리 아미노 기를 치환된 아미노 기로 전환시키는 바람직한 방법이다.
쉬프 염기를 제조하는데 적합한 카보닐 화합물은 알데하이드 또는 케톤이다. 알데하이드 및 케톤은 둘다 지방족, 지환족 또는 방향족일 수 있고, 방향족이 바람직하다.
적절한 지방족 알데하이드의 예로는 프로피온알데하이드, 2-메틸펜테날, 2-에틸부티르알데하이드, 피브알데하이드, 에틸 글리옥실레이트 및 클로랄을 들 수 있다. 지환족 알데하이드의 예로는 사이클로프로판 카브알데하이드를 들 수 있다. 적절한 방향족 알데하이드의 예로는 퍼푸랄, 2-피리딘카복실알데하이드, 4-메톡시벤즈알데하이드, 3-니트로벤즈알데하이드, 벤즈알데하이드 설포네이트, 퍼푸랄 설포네이트, 및 벤즈알데하이드를 들 수 있다. 특히 바람직한 방향족 알데하이드는 벤즈알데하이드이다.
적절한 지방족 케톤의 예로는 1,1-디메톡시아세톤 및 1,1-디에톡시아세톤을 들 수 있다. 적절한 지환족 케톤의 예로는 사이클로펜타논, 사이클로헥사논, 사이클로헵타논, 2-에틸 사이클로헥사논 및 2-메틸-사이클로펜타논을 들 수 있다. 방향족 케톤의 예로는 아세토페논이 있다.
바람직한 카보닐 함유 화합물은 벤즈알데하이드이다.
카보닐 함유 화합물은 편의상 화학식 5의 2-아미노알콜에 대해 1.0 내지 1.50당량, 바람직하게는 1.10 내지 1.40당량의 양으로 사용된다.
쉬프 염기를 제조하는 방법은 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매, 바람직하게는 비양성자성 용매에서 수행하는 것이 유리하다.
적절한 비양성자성 용매는, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 디옥산, 3급-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필에테르, 이소프로필아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드이다. 바람직한 비양성자성 용매는 3급-부틸 메틸 에테르이다.
상기 반응중에 형성된 물은 통상적으로 공비 증류에 의해 제거된다.
쉬프 염기를 제조하는 방법은 30℃ 내지 180℃, 바람직하게는 60℃ 내지 140℃의 온도에서 수행하는 것이 유리하다.
단계 (c1)이 전술한 바와 같이 아실화 반응을 포함하는 경우, 화학식 5의 2-아미노알콜은 2-아실 아미노알콜로 변형된다.
아실화제는 카복실산 또는 그의 활성 유도체, 예를 들어 아실 할로겐화물, 카복실산 에스테르 또는 카복실산 무수물일 수 있다. 적절한 아실화제는 아세틸클로라이드, 트리플루오로아세틸클로라이드, 벤조일 클로라이드, 또는 아세트산 무수물이다. 바람직한 아실 기는 포르밀이다. 따라서 적절한 포르밀화제는, 예를 들어 포름산 혼합 무수물(예를 들어, 포름산 아세트산 무수물), 또는 포름산 에스테르(예를 들어, 에틸 포르메이트 또는 메틸 포르메이트) 또는 포름산 활성 에스테르(예를 들어, 시아노메틸 포르메이트)이다.
아실화제는 화학식 5의 2-아미노알콜에 대해 1.0 내지 1.3당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.2당량의 양으로 사용하는 것이 적합하다.
선택하는 용매의 유형은 반응물을 간섭하지 않는 한 그다지 중요하지 않다. 적절한 용매는, 예를 들어 에틸아세테이트임이 밝혀졌다. 그러나, 상기 반응은 또한 용매의 부재하에, 즉 과량으로 적용된 각각의 아실화제의 존재하에 수행될 수 있다.
반응 온도는 통상적으로 -20℃ 내지 100℃의 범위이다.
단계 (c2)
단계 (c2)는 하이드록시 기를 이탈기로 변형시켜 O-치환된 2-아미노알콜을 수득하는 것을 포함한다.
상기 변형 단계를 수행하는 화합물 및 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌["Advanced Organic Chemistry", ed. March J., John Wiley ＆ Sons, New York, 353-357, 1992]에 기술되어 있다.
하이드록시 기를 설폰산 에스테르로 변형시키는 것이 바람직함이 밝혀졌다.
설폰산 에스테르를 제조하는데 통상적으로 사용되는 시약은, 예를 들어 하기 설폰산들의 할로겐화물 또는 무수물이다: 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, p-니트로벤젠설폰산, p-브로모벤젠설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산.
바람직한 설포닐화제는 메탄설포닐클로라이드와 같은 메탄설폰산의 할로겐화물 또는 무수물이다.
설포닐화제는 편의상 화학식 5의 2-아미노알콜 1당량에 대해 1.0 내지 2.0당량의 양으로 사용된다.
통상적으로 단계 (c2)의 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 상기 단계 (c1)에 사용된 용매와 동일한 용매중에서 -20℃ 내지 100℃의 반응 온도에서 행해진다.
단계 (c3)
단계 (c3)은 도입된 아미노 기의 치환체를 분할한 후, 화학식 3의 아민을 사용하여 반응 생성물을 화학식 6의 1,2-디아미노 화합물로 변형시키는 것을 포함한다.
상기 반응중에서 하기 화학식 10의 아지리딘 중간체가 생성된다:
상기 식에서,
R1, R1', R2및 R2'는 전술한 바와 같다.
상기 아지리딘은 단리될 수 있지만, 대체적으로는 단리되지 않고 화학식 6의 1,2-디아미노 화합물로 이어서 변형된다.
화학식 3의 아민은 단계 (a)에서 전술한 바와 동일한 아민이다. 또한 단계 (a)에서 아민에 대해 적용한 바와 동일한 치환체가 바람직하다. 따라서, 단계 (c3)에 사용된 화학식 3의 가장 바람직한 아민은 알릴아민이다.
단계 (c3)의 반응 과정 및 각각의 반응 조건들은 주로 단계 (c1)에서 아미노 기를 보호하는 유형에 따라 다르다.
쉬프 염기를 갖는 경우에는 화학식 3의 아민으로 직접 변형시키지만, 아세틸 기를 갖는 경우에는 먼저 탈아실화시킨 후에, 화학식 3의 아민으로 변형시켜야 한다.
쉬프 염기의 경우, 화학식 3의 아민은 화학식 5의 2-아미노알콜 1당량에 대해 2당량 이상, 바람직하게는 2.0 내지 5.0당량, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 4.0당량의 양으로 사용된다.
상기 반응 단계 (c3)에서 사용된 용매는 대체적으로 상기 단계 (c2)의 용매와 동일하다. 따라서, 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매, 바람직하게는 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 디옥산, 3급-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필에테르, 이소프로필아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드를 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 3급-부틸 메틸 에테르이다.
쉬프 염기의 경우, 전환 반응은 유리하게는 60℃ 내지 170℃, 바람직하게는 90℃ 내지 130℃의 온도에서 상압 내지 10bar의 압력하에 행해진다.
치환된 아미노 기의 치환체가 아실인 경우, 화학식 3의 아민으로 처리하기 전에 전술한 바와 같이 먼저 탈아실화시켜야 한다.
탈아실화 반응은, 예를 들어 황산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하는 산성 조건하에 용이하게 수행될 수 있다.
그 결과, 각각 O-치환된 2-아미노알콜의 설포네이트 또는 설페이트 염이 형성된다.
그다음 화학식 3의 아민을 화학식 5의 2-아미노알콜 1당량당 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 4.0당량의 양으로 사용하는 것이 적합하다.
용매는 쉬프 염기의 전환 공정에서 사용된 용매와 거의 동일하며, 바람직하게는 에틸아세테이트 또는 3급-부틸 메틸 에테르이다.
반응 온도는 60℃ 내지 170℃, 바람직하게는 90℃ 내지 130℃의 범위에서 선택되며, 압력은 상압 내지 10bar의 범위에서 선택된다.
따라서, 쉬프 염기를 사용하여 작업할 때, 단계 c)는 중간체들을 단리하지 않고 동일 용기 합성공정으로 효율적으로 수행될 수 있다.
단계 (d)
단계 (d)는 화학식 6의 1,2-디아미노 화합물에서 1번 위치의 유리 아미노 작용기를 아실화시켜 화학식 7의 1,2-디아미노 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
아실화는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 아실화제를 사용하여 강산성 조건하에 수행될 수 있다. 아실화제는 지방족 또는 방향족 카복실산이거나, 또는 이들의 활성 유도체, 예를 들어 아실 할로겐화물, 카복실산 에스테르 또는 카복실산 무수물일 수 있다. 적절한 아실화제는 바람직하게는 아세틸클로라이드, 트리플루오로아세틸클로라이드 또는 아세트산 무수물과 같은 아실화제이다. 적절한 방향족 아실화제는 벤조일클로라이드이다. 적절하게 사용되는 강산은, 예를 들어 메탄설폰산과 아세트산의 혼합물 또는 황산과 아세트산의 혼합물이다.
또한, 아실화 반응은, 예를 들어 N-아세틸 이미다졸 또는 N-아세틸-N-메톡시 아세트아미드를 사용하는 비산성 조건하에서 수행될 수 있다.
그러나, 아실화 반응은 에틸아세테이트중의, 0.5 내지 2.0당량의 아세트산 무수물, 0 내지 15.0당량의 아세트산 및 0 내지 2.0당량의 메탄설폰산의 혼합물을 사용하는 산성 조건하에 수행하는 것이 바람직하다.
3급-부틸 메틸 에테르와 같은 불활성 용매를 첨가할 수도 있지만, 임의의 용매를 첨가하지 않고 반응을 수행할 수도 있다.
온도는 대체적으로 -20℃ 내지 100℃의 범위에서 선택된다.
단계 (e)
단계 (e)는 화학식 7의 아실화된 1,2-디아미노 화합물에서 2번 위치의 아미노 기의 치환체를 제거하고, 경우에 따라, 생성된 화학식 1의 1,2-디아미노 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 추가로 변형시키는 것을 포함한다.
화학식 7의 화합물에서 2번 위치의 아미노 기의 치환체를 방출하는 것, 즉 아미노 기의 치환체를 제거하는 것은 단계 (b)에 기술된 바와 동일한 방법에 따라 동일한 조건을 적용하여 행해진다.
따라서, 단계 (e)의 전환 반응도 잔기 R5및 R6에 따라 다르다.
즉, R5및 R6이 서로 독립적으로 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐인 경우, 전환 반응은 금속 촉매의 존재하에 수행되는 가수분해 반응이다.
R5및 R6이 서로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질 또는 헤테로사이클릴 메틸인 경우, 전환 반응은 금속 촉매의 존재하에 수소로 수행되는 수소첨가분해 반응이다.
R5및 R6이 서로 독립적으로 삼치환된 실릴 메틸인 경우, 전환 반응은 산화적 분해 반응이다.
단계 (b)에서와 동일한 절차를 단계 (e)에 적용할 수 있다.
이에 대해 상세히 설명되어 있는 추가의 참고문헌은 단계 (b)에 개시되어 있다.
대체적으로, 화학식 1의 1,2-디아미노 화합물은, 예를 들어 증발 및 결정화 방법에 의해 단리될 수 있지만, 예를 들어 에탄올계 용액중에서 정치시킨 후, 롤로프 등의 문헌[J. Org. Chem., 63, 4545-4550, 1998] 및 국제 특허 공개공보 제 WO 98/07685 호에 기술된 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 추가로 변형시키는 것이 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 용어는 무기산 및 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염들을 포함한다.
상기 염 제조 방법은 자체 공지되어 있고 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 방법에 따라 수행된다. 무기산과의 염 뿐만 아니라 유기산과의 염도 생각할 수 있다. 이러한 염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말리에이트, 숙시네이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등을 들 수 있다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 바람직하게는 50℃ 내지 -20℃의 온도에서 에탄올계 용액중에서 제조될 수 있는, 인산과의 1:1 비의 염이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 11의 신규한 중간체 또는 그의 산 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R11및 R12는 전술한 바와 같다.
바람직한 화학식 11의 대표적인 화합물은 (3R,4S,5R)-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르(이때, R11은 1-에틸프로필이고, R12는 에틸이다)이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 12의 신규한 중간체 또는 그의 산 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R5, R6, R11및 R12는 전술한 바와 같다.
바람직한 화학식 12의 대표적인 화합물은 (3R,4S,5R)-5-알릴아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르(이때, R11은 1-에틸프로필이고, R12는 에틸이고, R5는 H이며, R6은 알릴이다), 및 (3R,4R,5R)-5-포르밀아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르(이때, R11은 1-에틸프로필이고, R12는 에틸이고, R5는 H이며, R6은 포르밀이다).
본 발명은 또한 하기 화학식 13의 신규한 중간체 또는 그의 산 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R3, R4, R5, R6, R11및 R12는 전술한 바와 같다.
바람직한 화학식 13의 대표적인 화합물은 (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-알릴아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르(이때, R11은 1-에틸프로필이고, R12는 에틸이고, R5는 H이고, R6은 알릴이고, R3은 H이며, R4는 아세틸이다), 및 (3R,4R,5S)-4-아미노-5-알릴아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르(이때, R11은 1-에틸프로필이고, R12는 에틸이고, R5는 H이고, R6은 알릴이고, R3은 H이며, R4는 H이다).
본 발명은 또한 하기 화학식 14의 신규한 중간체 또는 그의 산 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R5, R6, R11및 R12는 전술한 바와 같고, R13은 설포닐 기이다.
바람직한 화학식 14의 대표적인 화합물은 (3R,4R,5R)-5-포르밀아미노-4-메탄설포닐-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르(이때, R11은 1-에틸프로필이고, R12는 에틸이고, R5는 H이고, R6은 포르밀이며, R13은 메탄설포닐이다), 및 (3R,4R,5R)-5-아미노-4-메탄설포닐-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르 메탄설포네이트(1:1)(이때, R11은 1-에틸프로필이고, R12는 에틸이고, R5는 H이고, R6은 H이며, R13은 메탄설포닐이다).
본 발명은 또한 할로겐화 마그네슘 촉매의 존재하에 하기 화학식 2의 1,2-에폭사이드를 하기 화학식 3의 아민으로 처리함을 포함하는 하기 화학식 4의 2-아미노알콜의 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 2
화학식 3
R5NHR6
화학식 4
상기 식들에서,
R1, R1', R2및 R2'는 서로 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알케닐, 사이클로알킬-저급 알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알케닐, 헤테로사이클릴-저급 알키닐, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴-저급 알케닐 또는 아릴-저급 알키닐이거나,
R1및 R2, R1및 R2', R1'및 R2, 또는 R1'및 R2'는 이들이 결합된 2개의 탄소 원자와 함께 탄소환상 또는 헤테로환상 고리 시스템을 형성하거나, 또는
R1및 R1', 또는 R2및 R2'는 이들이 결합된 1개의 탄소 원자와 함께 탄소환상 또는 헤테로환상 고리 시스템을 형성하나, 단 R1, R1', R2및 R2'중 적어도 1개는 H가 아니고;
R5및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 아미노 기의 치환체이나, 단 R5및 R6이 둘다 H는 아니다.
상기 방법은 전술한 바와 같이 단계 (a)의 바람직한 방법에 상응한다. 따라서, 단계 (a)에서의 각각의 설명이 여기에 참고로 인용된다.
이에 따라, 화학식 3의 바람직한 아민은 알릴아민, 디알릴아민, 벤질아민, 디벤질아민 또는 트리메틸실릴아민이고, 더욱 바람직하게는 알릴아민이며, 바람직한 할로겐화 마그네슘 촉매는 브롬화 마그네슘의 디에틸 에테레이트이다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 5의 2-아미노알콜을 하기 화학식 6의 1,2-디아미노 화합물로 변형시키는 신규한 방법에 관한 것이다:
화학식 5
화학식 6
상기 식들에서,
R1, R1', R2, R2', R5및 R6은 전술한 바와 같다.
상기 방법은 전술한 바와 같이 단계 (c)에 상응한다. 따라서, 단계 (c)의 전체적인 설명이 여기에 참고로 인용된다. 또한 단계 (c)에서의 동일한 절차가 상기 방법에 적용된다.
전술한 바와 같이, 상기 방법은 하기 (c1), (c2) 및 (c3)의 단계들을 포함한다:
(c1) 아미노 기 치환체를 단계 (b)에서 수득된 화학식 5의 2-아미노알콜에 도입시키는 단계;
(c2) 하이드록시 기를 이탈기로 변형시키는 단계; 및
(c3) 도입된 아미노 기의 치환체를 분할한 후, 화학식 3의 아민을 사용하여 반응 생성물을 화학식 6의 1,2-디아미노 화합물로 변형시키는 단계.
바람직한 실시태양에서, 상기 방법은 하기 (c1), (c2) 및 (c3)의 단계들을 특징으로 한다:
(c1) 화학식 5의 2-아미노알콜을 카보닐 기 함유 화합물, 바람직하게는 벤즈알데하이드와 반응시켜 쉬프 염기를 형성하는 단계;
(c2) 하이드록시 기를 설폰산 에스테르, 바람직하게는 메탄설폰산 에스테르로 변형시키는 단계; 및
(c3) 알릴아민, 디알릴아민, 벤질아민, 디벤질아민 또는 트리메틸실릴아민, 바람직하게는 알릴아민과 추가로 반응시켜 화학식 6의 1,2-디아미노 화합물을 형성하는 단계.
하기 실시예를 참조하여 본 발명을 추가로 설명하겠다.
실시예
실시예 1
(1S,5R,6R)-5-(1-에틸프로폭시)-7-옥사-비사이클로[4.1.0]헵트-3-엔-3-카복실산 에틸 에스테르로부터 (3R,4R,5S)-5-아미노-4-아세틸아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복신산 에틸 에스테르의 제조
(a) (3R,4S,5R)-5-알릴아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르의 제조
환류 응축기, 온도계, 기계식 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 2.5ℓ들이 4구 환저 플라스크에서, 아르곤 대기하에 254.3g(1.0mol)의 (1S,5R,6R)-5-(1-에틸프로폭시)-7-옥사-비사이클로[4.1.0]헵트-3-엔-3-카복실산 에틸 에스테르를 900㎖의 3급-부틸 메틸 에테르 및 100㎖의 아세토니트릴중에서 교반하에 용해시키면서, 온도를 약 10℃로 떨어뜨렸다. 생성된 맑고 황색을 띠는 용액에 51.7g(0.2mol)의 브롬화 마그네슘의 디에틸 에테레이트를 첨가한 후, 150㎖(2.0mol)의 알릴아민을 첨가하면서, 온도를 약 20℃로 상승시켰다. 생성된 황색 현탁액을 약 1.5시간 동안 55℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 수득된 맑은 황색 용액을 15시간 동안 환류시켰다. 황색을 띠는 탁한 용액을 약 30℃로 냉각시키고 15분간 1000㎖의 1M 수성 황산마그네슘과 함께 격렬히 교반하였다. 이때, 용액은 초기에 흐린 후 차차 맑아져 2상 혼합물로 되었다. 유기상을 분리하고, 여과한 후, 48℃/340mbar에서 회전식 증발기로 약 580㎖의 체적까지 증발시켰다. 고체 입자를 여과하고, 갈색 용액을 48℃/340 내지 15mbar에서 2시간 동안 증발시켜 조질 생성물로서 약 7.0%의 4-알릴아미노-5-하이드록시 이성질체를 함유하는 황갈색 오일로서 312.8g(97%)의 (3R,4S,5R)-5-알릴아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
IR(필름): 2966, 1715, 1463, 1244, 1095㎝-1; MS(EI, 70eV): 311(M+), 280, 240, 210, 99 m/z.
(b) (3R,4S,5R)-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르의 제조
환류 응축기, 온도계, 기계식 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 2.5ℓ들이 4구 환저 플라스크에서, 상기 (a)에서 수득된 (3R,4S,5R)-5-알릴아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르 312.8g을 실온에서 아르곤 대기하에 교반하면서 1560㎖의 에탄올중에 용해시켰다. 생성된 맑고 어두운 황색 용액에 66.2㎖의 에탄올아민(d=1.015, 1.10mol) 및 카코일상 10% 팔라듐 31.3g을 첨가하였다. 생성된 흑색 현탁액을 25분에 걸쳐 78℃로 가열하고 3시간 동안 환류시켰다. 이 현탁액을 40℃ 미만으로 냉각시키고, 여과지를 통해 여과한 후, 여과박을 100㎖의 에탄올로 세척하였다. 수거한 주황색의 여액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 30℃ 미만의 온도를 유지하면서 59.0㎖의 황산(d=1.83, 1.10mol)으로 처리하였다. 생성된 황색 현탁액(pH=2.5)을 48℃/160 내지 50mbar에서 회전식 증발기에서 증발시키고, 잔존하는 오일성 황색 결정(956g)을 1000㎖의 탈이온수에 용해시킨 후, 생성된 주황색 용액을 500㎖의 3급-부틸 메틸 에테르 및 500㎖의 n-헥산의 혼합물로 추출하였다. 유기상을 260㎖의 0.5M 수성 황산으로 추출하고, 수거한 수상(pH=2.3)을 10℃로 냉각시킨 후, 온도를 5℃ 내지 20℃의 범위로 유지하면서 pH가 9.5가 될 때까지 50% 수성 수산화칼륨 약 128㎖로 교반하에 처리하였다. 유기상을 분리하고 수상을 총 2000㎖의 3급-부틸 메틸 에테르로 처음에는 1000㎖로 1회 추출한 후 다시 500㎖로 2회 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 1000g의 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여과박을 약 300㎖의 3급-부틸 메틸 에테르로 세척한 후, 수거한 여액을 2시간 동안 48℃/360 내지 20mbar에서 회전식 증발기로 증발시키고 48℃/15mbar에서 건조시켜 약 4%의 4-아미노-5-하이드록시 이성질체를 함유하는 적색 오일로서 (3R,4S,5R)-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르(271.4g)를 수득하였다.
IR(필름): 2966, 1715, 1463, 1247, 1100㎝-1; MS(EI, 70eV): 280(M+), 240, 183, 138, 110 m/z.
(c) (3R,4R,5S)-5-알릴아미노-4-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르의 제조
딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap), 온도계, 기계식 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 4ℓ들이 4구 환저 플라스크에서, 상기 (b)에서 수득된 (3R,4S,5R)-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르 271.4g을 실온에서 2710㎖의 3급-부틸 메틸 에테르중에서 아르곤 대기하에 교반하면서 용해시켰다. 생성된 적색 용액을 102.1㎖의 벤즈알데하이드(d=1.05, 1.01mol)로 처리한 후, 환류 온도에서 2시간 동안 가열하여 약 9㎖의 물을 분리하였다. 30분에 걸쳐 1350㎖의 3급-부틸 메틸 에테르를 증류시켰다. 중간체를 함유하는 적색 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고 167.3㎖의 트리에틸아민(d=0.726, 1.18mol)으로 처리하였다. 그다음 85분에 걸쳐 온도를 0℃ 내지 5℃의 범위로 유지하면서 77.7㎖의 메탄설포닐 클로라이드(d=1.452, 0.99mol)를 적가하였고, 이때 주황색 침전물이 형성되었다. 45분간 냉각시키지 않고 교반한 후에, HPLC로 분석한 결과 약 15%의 중간체인 (3R,4R,5S)-5-(벤질리덴-아미노)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르가 포함되어 있음이 확인되었다. 실온에서 7.8㎖의 메탄설포닐 클로라이드(d=1.452, 0.09mol)를 10분간 교반하면서 적가한 후에, HPLC로 분석한 결과 약 8%의 상기 중간체가 포함되어 있음이 확인되었다. 실온에서 7.8㎖의 메탄설포닐 클로라이드(d=1.452, 0.09mol)를 15분간 교반하면서 적가한 후에, HPLC로 분석한 결과 상기 중간체가 1% 미만으로 감소하였음이 확인되었다. 상기 주황색 현탁액을 여과하고 황색-주황색 여과박을 300㎖의 3급-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 수거한, 중간체 (3R,4R,5S)-5-(벤질리덴-아미노)-4-메실옥시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르를 함유하는 여액(1291g)을 300.5㎖의 알릴아민(d=0.76, 4.0mol)으로 처리하고, 맑은 적색 용액을 3ℓ들이 오토클레이브에서 45분에 걸쳐 교반하면서 1bar의 아르곤 대기하에 110℃ 내지 111℃로 가열한 후, 이 온도에서 15시간 동안 3.5 내지 43.5bar의 압력하에 교반하고, 1시간 동안 45℃ 미만으로 냉각시켰다. 상기 적색 용액을 48℃/600 내지 10mbar에서 회전식 증발기에서 증발시키고, 잔존하는 적색 겔(566g)을 집중적으로 교반하면서 1000㎖의 2N 염산과 1000㎖의 에틸아세테이트의 2상 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 1000㎖의 2N 염산으로 추출하고, 수거한 수상을 500㎖의 에틸아세테이트로 세척한 후, 10℃로 냉각시키고 온도를 10℃ 내지 20℃로 유지하면서 교반하에 pH가 10.1에 도달할 때까지 50% 수성 수산화칼륨 약 256㎖로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 총 1500㎖의 3급-부틸 메틸 에테르로 처음에는 1000㎖로 1회 추출한 후, 500㎖로 1회 추출한 다음, 수거한 추출물을 48℃/340 내지 10mbar에서 회전식 증발기에서 증발시켜 적갈색 오일로서 조질 (3R,4R,5S)-5-알릴아미노-4-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르(277.9g)를 수득하였다.
IR(필름): 2966, 1715, 1463, 1244, 1090㎝-1; MS(EI, 70eV): 310(M), 222, 136, 98 m/z.
(1R,5R,6S)-2-[[3-에톡시카보닐-5-(1-에틸프로폭시)-6-하이드록시-사이클로헥스-3-에닐이미노]-메틸]-벤젠설폰산 나트륨 염의 제조
270㎖의 에탄올중의 27.1g(100mmol)의 (3R,4S,5R)-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헨센-1-카복실산 에틸 에스테르 및 20.8g(100mmol)의 2-포르밀벤젠설폰산 나트륨 염의 교반 현탁액을 아르곤 대기하에 2시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 생성된 갈색의 탁한 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 135㎖의 에틸아세테이트로 2회 처리한 후, 회전식 증발기에서 50℃에서 증발시켜 건조시킴으로써 황색의 비결정질 고체로서 45.88g(99%)의 (1R,5R,6S)-2-[[3-에톡시카보닐-5-(1-에틸프로폭시)-6-하이드록시-사이클로헥스-3-에닐이미노]-메틸]-벤젠설폰산 나트륨 염을 수득하였다.
IR(필름): 3417, 2924, 2726, 1714, 1638, 1464, 1378, 1237, 1091, 970㎝-1; MS(ISP-MS): 438.3(M+-Na) m/z.
(3R,4S,5R)-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-메탄설포닐옥시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르의 제조
90㎖의 에틸아세테이트중의 9.23g(20mmol)의 (1R,5R,6S)-2-[[3-에톡시카보닐-5-(1-에틸프로폭시)-6-하이드록시-사이클로헥스-3-에닐이미노]-메틸]-벤젠설폰산 나트륨 염 및 3.50㎖(25mmol)의 트리에틸아민의 교반 현탁액에 0℃ 내지 5℃에서 1.80㎖(23mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 생성된 황갈색 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 2.70㎖(40mmol)의 에틸렌디아민으로 처리하고 10분 후에 90㎖의 물로 처리하였다. 생성된 2상계를 1시간 동안 격렬하게 교반한 후, 유기상을 분리하고, 100㎖의 물로 1회 및 100㎖의 1M NaHCO3수용액으로 3회 추출한 후, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음, 48℃/4mbar에서 회전식 증발기에서 증발시켜 건조시킴으로써 주황색 오일로서 6.36g(91%)의 (3R,4S,5R)-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-메탄설포닐옥시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 상기 샘플을, 25% 암모니아를 1% 함유한 t-BuOMe를 용리액으로 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 분석하였다.
IR(필름): 2966, 2936, 2878, 1711, 1653, 1463, 1351, 1246, 1172, 1068, 961㎝-1; MS(EI, 70eV): 350(M+), 262, 224, 182, 166, 136 m/z.
(1R,5R,6S)-5-(1-에틸프로폭시)-7-아자-비사이클로[4.1.0]헵트-3-엔-3-카복실산 에틸 에스테르의 제조
4.4㎖의 에탄올중의 0.87g(2.5mmol)의 (3R,4S,5R)-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-메탄설포닐옥시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르 및 0.17㎖(2.5mmol)의 에틸렌디아민의 황색을 띠는 용액을 환류 온도로 1시간 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 회전식 증발기에서 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 5㎖의 에틸아세테이트에 현탁시킨 후, 2㎖의 1M NaHCO3수용액으로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 회전식 증발기에서 감압하에 증발시켜 건조시킴으로써, 황색 오일로서 0.52g(82%)의 (1R,5R,6S)-5-(1-에틸프로폭시)-7-아자-비사이클로[4.1.0]헵트-3-엔-3-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
IR(필름): 3312, 2966, 2936, 2877, 1715, 1660, 1464, 1254, 1083, 1057, 799㎝-1; MS(EI, 70eV): 253(M+), 224, 208, 182, 166, 110 m/z.
(d) (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-알릴아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르의 제조
온도계, 기계식 교반기, 클라이젠(Claisen) 응축기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 4ℓ들이 4구 환저 플라스크에서, 상기 (c)에 따라 수득된 (3R,4R,5S)-5-알릴아미노-4-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르 278.0g을 실온에서 아르곤 대기하에 교반하면서 2800㎖의 3급-부틸 메틸 에테르에 용해시켰다. 생성된 적색 용액으로부터 1400㎖의 3급-부틸 메틸 에테르를 증류시켰다. 1400㎖의 3급-부틸 메틸 에테르를 다시 첨가한 후에 유거시켰다. 이 적색 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고 512㎖의 아세트산(9.0mol)으로 처리하면서, 온도를 약 23℃로 증가시켰다. 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 후, 58.1㎖의 메탄설폰산(d=1.482, 0.90mol)을 27분에 걸쳐 적가하고, 온도를 0℃ 내지 5℃의 범위로 유지하면서 84.7㎖의 아세트산 무수물(d=1.08, 0.90mol)을 40분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 냉각시키지 않고 14시간 동안 교반한 후, 30분간 1400㎖의 물(탈이온수)과 함께 격렬하게 교반하면서 처리하고, 갈색 유기상을 1M 수성 메탄설폰산 450㎖로 추출하였다. 수거한 수상(pH=1.6)을 교반하면서 pH가 10.0에 다다를 때까지 50% 수성 수산화칼륨 약 694㎖로 처리하고, 그 동안 온도를 10℃ 내지 25℃의 범위로 유지하였다. 수득된 갈색의 탁한 혼합물을 총 1400㎖의 3급-부틸 메틸 에테르로 처음에는 1000㎖로 1회 추출한 후 이어서 400㎖로 추출한 다음, 수거한 유기 추출물을 32g의 카코일상에서 교반하고 여과하였다. 여과박을 약 200㎖의 3급-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 수거한 여액을 47℃/380 내지 10mbar로 회전식 증발기에서 증발시켜 285.4g의 적갈색 비결정질 결정을 수득하였고, 이 결정을 570㎖의 3급-부틸 메틸 에테르 및 285㎖의 n-헥산의 혼합물에서 50℃에서 교반하에 용해시켰다. 상기 갈색 용액을 45분내에 교반하면서 -20℃ 내지 -25℃로 냉각시킨 후, 5시간 동안 교반하였으며, 이때 갈색 결정이 침전하였다. 이 현탁액을 예냉시킨(-20℃) 유리 여과 깔때기상에서 여과하고, 여과박을 285㎖의 3급-부틸 메틸 에테르 및 143㎖의 n-헥산의 예냉시킨(-20℃) 혼합물로 세척한 후, 48℃/10mbar 미만에서 회전식 증발기에서 건조시켜 융점 100.2℃ 내지 104.2℃의 (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-알릴아미노-3-(1-에필프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르 200.33g(83%)을 수득하였다.
(e) (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르의 제조
온도계, 기계식 교반기, 환류 응축기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 1ℓ들이 4구 환저 플라스크에서, 상기 (d)에서 수득된 (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-알릴아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르 176.2g 및 30.0㎖의 에탄올아민(d=1.015, 0.54mol)을 실온에서 880㎖의 에탄올에 용해시키고, 카코일상 10% 팔라듐 17.6g으로 처리하였다. 생성된 흑색 현탁액을 3시간 동안 환류 온도로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 여과하였다. 여과박을 100㎖의 에탄올로 세척하고 수거한 여액을 50℃/20mbar 미만에서 회전식 증발기에서 증발시켰다. 생성된 갈색의 오일성 잔류물(207.3g)을 600㎖의 2N 염산으로 처리한 후, 갈색 용액을 50℃/75mbar에서 5분간 회전식 증발기에서 증류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 600㎖의 3급-부틸 메틸 에테르로 세척한 후, 냉각시켜 실온 미만의 온도를 유지하면서 25% 수성 암모니아 약 110㎖를 사용하여 pH가 9 내지 10에 도달할 때까지 교반하에 처리하였고, 이때 갈색 유화액이 형성되었다. 이 유화액을 총 1800㎖의 에틸아세테이트를 사용하여 600㎖씩 3회 추출하였다. 수거한 추출물을 약 200g의 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여과박을 약 200㎖의 에틸아세테이트로 세척한 후, 수거한 여액을 50℃/20mbar 미만에서 회전식 증발기에서 증발시켜 158.6g의 갈색 오일을 수득하였고, 이 오일을 650㎖의 에탄올에 용해시켰다. 이 갈색 용액을 1분에 걸쳐 2500㎖의 에탄올중의 85% 오르토-인산(d=1.71, 0.50mol) 57.60g의 고온 용액(50℃)에 교반하면서 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간에 걸쳐 22℃로 냉각시켰다. 40℃에서 (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르(약 10㎎)의 종결정을 첨가하여 결정화를 개시하였다. 생성된 베이지색 현탁액을 2시간에 걸쳐 -20℃ 내지 -25℃로 냉각시키고 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 예냉시킨(-20℃) 유리 여과 깔때기상에서 2시간 동안 여과하였다. 여과박을 먼저 -25℃로 예냉시킨 에탄올 200㎖로 세척한 후, 총 1700㎖의 아세톤으로 각각 850㎖씩 2회 세척하고, 총 2000㎖의 n-헥산으로 각각 1000㎖씩 2회 세척한 후, 50℃/20mbar에서 3시간 동안 건조시켜 백색 결정으로서 (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르 124.9g(70%)을 수득하였다. 융점 205℃ 내지 207℃, 분해.
실시예 2
(1S,5R,6R)-5-(1-에틸프로폭시)-7-옥사-비사이클로[4.1.0]헵트-3-엔-3-카복실산 에틸 에스테르로부터 (3R,4R,5S)-5-아미노-4-아세틸아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르의 제조
단계 (a), (b), (d) 및 (e)는 실시예 1에서 전술한 바와 같이 수행하였다.
단계 (c)에서, (3R,4S,5R)-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르로부터 (3R,4R,5S)-5-알릴아미노-4-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르를 하기 개시한 바와 같이 제조하였다.
온도계, 기계식 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 500㎖들이 금속 반응기를 갖는 오토클레이브에 아르곤 대기하에 (b)에서 수득된 (3R,4S,5R)-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르 40.70g(0.12mol) 및 200.0㎖의 에틸 포름에이트를 투입하고, 이 용액을 교반하에 4 내지 5bar에서 35분에 걸쳐 100℃로 가열한 다음, 이 온도에서 6시간 동안 놓아둔 후에 실온으로 냉각시켰다. 생성된 적색 용액을 총 300㎖의 톨루엔으로 각각 150㎖씩 2회 처리하고 증발시킨 후, 45℃/300 내지 15mbar에서 증발시켜 조질 중간체로서 46.24g의 (3R,4R,5R)-5-포르밀아미노-4-하이드록시-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르를 적색 오일로서 수득하였다.
IR(필름): 2967, 1715, 1385, 1247, 1100㎝-1; MS(전자 스프레이): 300(M+H+), 270(M-COH), 253, 212, 138 m/z.
환류 응축기, 온도계, 기계식 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 1ℓ들이 4구 환저 플라스크에서, 46.24g의 상기 조질 중간체(0.15mol)를 460㎖의 에틸아세테이트 및 23.7㎖의 트리에틸아민(d=0.726, 0.17mol)에 용해시켰다. 생성된 주황색 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고 30분에 걸쳐 13.2㎖의 메탄설포닐 클로라이드(d=1.452, 0.17mol)를 적가하였고, 그 동안 백색 침전물이 형성되었다. 냉각시키지 않고 60분간 교반한 후에, 상기 현탁액을 실온에 도달할 때까지 방치하였다. 실온에서 45분간 방치한 후에, 상기 백색 현탁액을 여과하고, 여과박을 45㎖의 에틸아세테이트로 세척하였다. 수거한 여액을 116㎖의 1M 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 130g의 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하고 45℃/180 내지 10mbar 초과에서 회전식 증발기에서 증발시켜 조질 중간체로서 58.39g의 (3R,4R,5R)-5-포르밀아미노-4-메탄설포닐옥시-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르를 주황색-적색 오일로서 수득하였다.
IR(필름): 2967, 1715, 1358, 1177, 968㎝-1; MS(EI, 70eV): 377(M), 290, 244, 148, 96 m/z.
환류 응축기, 온도계, 기계식 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 1ℓ들이 4구 환저 플라스크에서, 58.39g의 상기 조질 중간체를 290㎖의 에탄올에 용해시켰다. 생성된 주황색 용액을 10.7㎖의 메탄설폰산(d=1.482, 0.17mol)으로 처리하고, 160분간 환류 온도로 가열하였다. 수득된 적갈색 반응 혼합물을 45℃/190 내지 30mbar에서 회전식 증발기에서 증발시키고, 잔존하는 적갈색 오일을 260㎖의 탈이온수로 처리한 후, 260㎖의 3급-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 유기상을 52㎖의 탈이온수로 추출하고, 수거한 수상(pH=1.3)을 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 후, 10℃ 미만의 온도를 유지하면서 50% 수성 수산화칼륨 13.7㎖로 pH가 9.4가 될 때까지 처리하였고, 이때 베이지색 유화액이 형성되었다. pH 6.6에서, 260㎖의 에틸아세테이트를 첨가하였다. 수상을 70㎖의 에틸아세테이트로 추출하고, 수거한 유기 추출물을 160g의 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하고 45℃/190 내지 20mbar에서 회전식 증발기에서 증발시켜 조질 중간체로서 45.66g의 (3R,4R,5R)-5-아미노-4-메탄설포닐옥시-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르를 적색 오일로서 수득하였다.
IR(필름): 1720, 1362, 1250, 1170, 1070㎝-1; MS(전자 스프레이): 350.3(M+H+), 290.3, 262.1, 202.2, 184.3 m/z.
온도계, 기계식 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 500㎖들이 유리 반응기를 갖는 오토클레이브에 아르곤 대기하에 상기 조질 중간체 45.66g(0.13mol), 29.5㎖의 알릴아민(d=0.76, 0.39mol) 및 250㎖의 에틸아세테이트의 적색 용액을 투입하였다. 이 혼합물을 교반하에 1bar의 아르곤하에서 45분에 걸쳐 111℃ 내지 112℃로 가열하고, 이 온도에서 6시간 동안 약 3.5bar에서 놓아둔 후에, 50분에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 생성된 주황색 현탁액을 20분간 1M 중탄산나트륨 수용액 230㎖와 함께 격렬하게 교반하였다. 생성된 적갈색 유기상을 100g의 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여과박을 약 50㎖의 에틸아세테이트로 세척한 후, 수거한 여액을 45℃/160 내지 10mbar에서 회전식 증발기에서 증발시켜 조질 중간체로서 41.80g의 (3R,4R,5S)-5-알릴아미노-4-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르를 적색 오일로서 수득하였다.
IR(필름): 3441, 1707, 1462, 1262, 1063㎝-1; MS(전자 스프레이): 311.2(M+, H+), 297.2, 266.3, 245.8, 223.2 m/z.
실시예 3
사이클로헥센 옥사이드로부터 트랜스-2-(알릴아미노)-사이클로헥실아민의 제조
(a) 트랜스-2-알릴아미노사이클로헥산올의 제조
환류 응축기, 온도계, 자기 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 250㎖들이 2구 환저 플라스크에서, 10.1㎖의 사이클로헥센 옥사이드(100mmol)를 아르곤 대기하에 실온에서 90㎖의 3급-부틸 메틸 에테르 및 10㎖의 아세토니트릴에 용해시켰다. 교반하에 5.16g의 브롬화 마그네슘의 디에틸 에테레이트(20mmol) 및 15㎖의 알릴아민(200mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색을 띠는 용액을 아르곤 대기하에 4.5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 15분간 5M 수성 염화암모늄 50㎖와 함께 격렬하게 교반하였다. 수상을 분리하고 총 200㎖의 3급-부틸 메틸 에테르로 각각 100㎖씩 2회 추출하였다. 수거한 유기상을 100g의 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 회전식 증발기에서 증발시켜(45℃/340 내지 10mbar) 13.7g의 황갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 GC로 분석한 결과, 약 90%의 라세미체 트랜스-2-알릴아미노사이클로헥산올을 함유하는 것으로 나타났다.
IR(필름): 2928, 1450, 1071, 1030, 916㎝-1; MS(EI, 70eV): 155(M+), 112, 96, 83, 68 m/z.
(b) 트랜스-2-아미노사이클로헥산올의 제조
환류 응축기, 자기 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 250㎖들이 2구 환저 플라스크에서, 상기 (a)에서 수득된 라세미체 트랜스-2-알릴아미노사이클로헥산올 13.6g(0.87mmol)을 실온에서 140㎖의 에탄올에 용해시키고, 이 용액에 2.88g의 Pd/C 10%(66.1mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후에, 흑색 현탁액을 유리 섬유 여과기를 통해 여과한 다음, 여과박을 60㎖의 에탄올로 세척하였다. 생성된 황색 용액을 2.55㎖의 황산(d=1.83, 47.7mmol)과 혼합하였고, 이때 황색 침전물이 즉시 형성되었다. 용매를 회전식 증발기에서 제거하였다. 황색-베이지색 결정을 75㎖의 에탄올(0.5시간 동안 환류시키고 0℃로 냉각시킨다)중에서 재결정화하였다. 수득된 백색 결정을 60㎖의 에탄올로 세척하고 항량에 도달할 때까지 회전식 증발기에서 건조시켰다. 11.17g의 설페이트 염이 백색 결정으로서 수득되었다.
이 물질을 110㎖의 메탄올에 현탁시키고, 5N 수산화나트륨 메탄올 용액 13.6㎖와 혼합하였다. 이 백색 현탁액을 30분간 55℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 백색 결정을 110㎖의 에틸아세테이트에서 현탁시켰다. 약 4g의 황산나트륨 및 2㎖의 물을 첨가한 후, 이 현탁액을 여과하고 결정을 회전식 증발기에서 건조시켰다. 백색-베이지색 결정으로서 융점 65℃ 내지 66℃를 갖는 라세미체 트랜스-2-아미노-사이클로헥산올 약 7.28g을 수득하였다.
(c) 트랜스-2-(벤질리덴아미노)-사이클로헥산올의 제조
환류 응축기 및 딘-스타크 트랩이 장착된 250㎖들이 환저 플라스크에서, 상기 (b)에서 수득된 라세미체 트랜스-2-아미노사이클로헥산올 6.91g(60mmol)을 아르곤 대기하에 70㎖의 디이소프로필 에테르에 용해시키고, 6.1㎖의 벤즈알데하이드(60mmol)를 이 용액에 첨가한 후, 이 용액을 아르곤 대기하에 110℃에서 50분간 환류시켜 약 1㎖의 물을 분리하였다. 용매를 회전식 증발기(45℃/250 내지 10mbar)에서 제거하여 융점 86℃를 갖는 백색-베이지색 결정으로서 라세미체 트랜스-2-(벤질리덴아미노)-사이클로헥산올 12.11g을 수득하였다.
(d) 트랜스-2-(벤질리덴아미노)-사이클로헥실 메탄설폰산 에스테르의 제조
환류 응축기가 장착된 250㎖들이 환저 플라스크에서, 상기 (c)에서 수득된 라세미체 트랜스-2-(벤질리덴아미노)-사이클로헥산올 11.79g(58mmol)을 실온에서 아르곤 대기하에 120㎖의 에틸아세테이트에 용해시키고, 8.9㎖의 트리에틸아민(63.8mmol)을 첨가하였다. 얼음욕에서 냉각시킨 후, 4.6㎖의 메탄설포닐 클로라이드(58mmol)를 상기 용액에 6분간 첨가하였다. 수득된 백색 용액을 2.5시간 동안 교반한 후, 120㎖의 1M 탄산수소나트륨과 혼합하고 10분간 교반하였다. 2개 층을 분리하고 수상을 120㎖의 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수거한 유기상을 100g의 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 회전식 증발기(45℃/240 내지 10mbar)에서 제거하였다. 잔존하는 황색-주황색 결정을 60㎖의 n-헥산에 현탁시키고, 주황색 현탁액을 15분간 격렬하게 교반한 후, 여과하고 20㎖의 n-헥산으로 세척하였다. 생성된 결정을 회전식 증발기에서 건조시키고, 모액에 첨가한 후, 30㎖의 3급-부틸 메틸 에테르와 혼합하였다. 수득된 주황색 현탁액을 15분간 격렬하게 교반한 후, 결정을 여거하고 회전식 증발기에서 45℃/10mbar에서 건조시켜 융점 94℃를 갖는 거의 백색인 결정으로서 라세미체 트랜스-2-(벤질리덴아미노)-사이클로헥실 메탄설폰산 에스테르 13.39g을 수득하였다.
(e) 트랜스-2-(알릴아미노)-사이클로헥실아민의 제조
자기 교반기가 장착된 75㎖들이 압력 반응기에서, 상기 (d)에서 수득된 라세미체 트랜스-2-(벤질리덴아미노)-사이클로헥실 메탄설폰산 에스테르 4.16g(14.7mmol)을 20㎖의 아세토니트릴에 용해시키고, 생성된 황백색 용액을 4.50㎖의 알릴아민(59.2mmol)과 혼합하였다. 이 폐쇄 시스템을 20시간 동안 115℃로 가열한 후, 0℃로 냉각시키고, 점성 용액으로 농축하였다. 20㎖의 톨루엔 및 22㎖의 4N HCl(88.2mmol)을 첨가하고, 2상 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반한 후, 2상을 분리하였다. 수상을 20㎖의 톨루엔으로 추출하였다. 이 수상에, 50% 수산화칼륨 수용액 7.9㎖(102.9mmol)를 격렬하게 교반하면서 첨가하고, 이 혼합물을 20㎖의 톨루엔으로 세척하였다. 생성된 갈색 유기상을 10g의 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 10㎖의 톨루엔으로 세척하였다. 용매를 회전식 증발기(45℃/60 내지 10mbar)에서 제거하였다. 생성물을 디엑만(Diekmann) 증발기상에서 34℃ 내지 36℃/0.25 내지 0.3mbar에서 고진공 증류시킴으로써 정제하여 백색의 점성 액체로서 라세미체 트랜스-2-(알릴아미노)-사이클로헥실아민 0.95g을 수득하였다.
IR(필름): 3340, 2940, 1450, 920, 758㎝-1; MS(EI, 70eV): 155(M), 125, 96, 70, 56 m/z.
실시예 4
(S)-2-(N,N-디알릴아미노)-2-페닐에탄올 및 (R)-2-(N,N-디알릴아미노)-1-페닐에탄올의 제조
환류 응축기, 온도계, 자기 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 100㎖들이 2구 플라스크에서, 20㎖의 테트라하이드로푸란을 2.3㎖의 (R)-페닐옥시란(20mmol)에 첨가하고, 여기에 1.03g의 브롬화 마그네슘의 에틸 에테레이트(4mmol)를 용해시켰다. 생성된 황색을 띠는 용액을 4.9㎖의 디알릴아민과 혼합하고 2시간 동안 환류시켰다. 생성된 주황색-갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 15분간 5M 염화암모늄 용액 20㎖와 함께 교반한 후, 수상을 분리하였다. 유기상을 8.5g의 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 10㎖의 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 용매를 농축하고, 주황색-갈색 오일을 1시간 동안 건조시켜 4.2g(97%)의 (S)-2-(N,N-디알릴아미노)-2-페닐에탄올 및 (R)-2-(N,N-디알릴아미노)-1-페닐에탄올을 수득하였다.
IR(필름): 2820, 1640, 1452, 1062, 700㎝-1; MS(전자 스프레이): 218.3(M+H+), 200.2, 172.2, 158.2, 130.2 m/z.
실시예 5
트랜스-2-((S)-메틸벤질아미노)-사이클로헨산올의 제조
환류 응축기, 온도계, 자기 교반기 및 불활성 기체 공급기가 장착된 100㎖들이 환저 플라스크에서, 4.6㎖의 사이클로헥센 옥사이드(45mmol)를 아르곤 대기하에 30㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 생성된 무색 용액을 교반하에 1.17g의 브롬화 마그네슘의 디에틸 에테레이트(4.5mmol) 및 3.6㎖의 (S)-α-메틸벤질아민(30mmol, 1당량)과 혼합하였다. 생성된 약하게 황색을 띠는 용액을 5.5시간 동안 아르곤 대기하에 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 30㎖의 5M 염화암모늄 용액 및 15㎖의 4M HCl(60mmol, 2당량)과 혼합한 후, 세게 교반하였다. 25%의 수산화암모늄 수용액(120mmol) 9㎖를 첨가하고, 교반한 후에 2상을 분리하였다. 유기상을 20g의 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 20㎖의 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 회전식 증발기(45℃/357 내지 10mbar)에서 농축하여 7.47g의 황색 오일을 수득하였다. 이 오일은 칼럼 크로마토그래피(실리카/3급-부틸 메틸 에테르 + 1% 암모니아)로 분리되는 트랜스-2-((S)-메틸벤질아미노)-사이클로헥산올의 2가지 부분입체이성질체 A 및 B의 혼합물을 함유하는 것으로 나타났다.
부분입체이성질체 A의 데이타: IR(필름): 2928, 2857, 1449, 1062, 761, 701㎝-1; MS(전자 스프레이): 220.4(M+, H+), 174.2, 148.9, 116.2, 105.1 m/z.
부분입체이성질체 B의 데이타: IR(필름): 2930, 2858, 1450, 1067, 762, 701㎝-1; MS(전자 스프레이): 220.3(M+H+), 176.9, 159.2, 139.8, 116.2, 105.1 m/z.
실시예 6
(3R,4S,5R)-5-벤질아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르의 제조
20㎖의 테트라하이드로푸란중의 5.08g(20mmol)의 (1S,5R,6S)-5-(1-에틸프로폭시)-7-옥사-비사이클로[4.1.0]헵트-3-엔-3-카복실산 에틸 에스테르의 용액에 1.03g(4mmol)의 브롬화 마그네슘의 디에틸 에테레이트를 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 4.40㎖(40mmol)의 벤질아민으로 처리하고 아르곤 대기하에 교반하면서 12시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 20㎖의 에틸아세테이트로 처리한 후, 5N 염화암모늄 수용액으로 각각 20㎖씩 6회 추출하였다. 유기상을 5g의 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시켜 갈색 오일로서 6.88g의 (3R,4S,5R)-5-벤질아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
IR(필름): 2966, 2935, 2877, 1715, 1654, 1495, 1465, 1250, 1090, 976㎝-1; MS(EI, 70eV): 361(M+), 343, 330, 290, 274, 260, 242, 218, 200, 182, 166, 149, 138, 120, 106, 91 m/z.
실시예 7
2-알릴아미노-1-페닐에탄올 및 2-알릴아미노-2-페닐에탄올의 제조
5㎖의 테트라하이드로푸란중의 0.57㎖(5mmol)의 2-페닐-옥시란의 용액에, 0.26g(1mmol)의 브롬화 마그네슘의 디에틸 에테레이트를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 대기하에 교반하면서 0.56㎖(7.5mmol)의 알릴아민으로 처리하여 백색 현탁액을 형성한 후, 이 현탁액을 폐쇄된 용기에서 100℃로 가열하여 용해시켰다. 생성된 황색 용액을 2시간 동안 100℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 5N 염화암모늄 수용액 5㎖와 함께 10분간 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하고, 3g의 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하고 회전식 증발기에서 증발시켰다. 생성물을 함유하는 오일성 잔류물을, 용리액으로서 1% 진한 수성 암모니아를 함유하는 3급-부틸 메틸 에테르를 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피로 분리하여 황색을 띠는 오일로서 0.3g의 2-알릴아미노-1-페닐에탄올(화합물 A) 및 0.2g의 2-알릴아미노-2-페닐에탄올(화합물 B)을 수득하였다.
화합물 A의 데이타: IR(필름): 1460, 1115, 1061, 919, 758, 701㎝-1; MS(EI, 70eV): 177(M+), 163, 146, 132, 117, 105, 97, 91, 83, 79, 77, 55, 43, 41 m/z.
화합물 B의 데이타: IR(필름): 1500, 1460, 1049, 1027, 970, 759, 701㎝-1; MS(70eV): 146(M+-CH2OH), 129, 117, 106, 104, 91, 77, 41 m/z.
실시예 8
3-(1-페닐에틸아미노)-부탄-2-올의 제조
5㎖의 테트라하이드로푸란중의 0.445㎖(5mmol)의 시스-2,3-디메틸-옥시란의 용액에 0.26g(1mmol)의 브롬화 마그네슘의 디에틸 에테레이트를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 대기하에 교반하면서 0.67㎖(5.5mmol)의 (S)-(-)-1-페닐에틸아민으로 처리하였다. 이 황색 현탁액을 폐쇄된 용기에서 110시간 동안 90℃에서 가열하고, 21시간 및 64시간 후에 각각 0.25㎖ 및 0.122㎖의 시스-2,3-디메틸-옥시란을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 5N 염화암모늄 수용액 5㎖로 10분간 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하고, 2g의 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하고 회전식 증발기에서 증발시켜 갈색 오일로서 부분입체이성질체들의 혼합물로 0.58g의 3-(1-페닐에틸아미노)-부탄-2-올을 수득하였다. 이 오일성 잔류물을 용리액으로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리가겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 분리함으로써, 황색을 띠는 오일로서 2가지 부분입체이성질체 A 및 B를 수득하였다.
부분입체이성질체 A의 데이타: IR(필름): 1451, 1180, 1053, 919, 759, 698㎝-1; MS(전자 스프레이): 194.3(M++H), 216.3(M++Na) m/z.
부분입체이성질체 B의 데이타: IR(필름): 1458, 1075, 761, 700㎝-1; MS(전자 스프레이): 194.3(M++H) m/z.
본 발명에 의해, 바이러스성 또는 박테리아성 뉴라미니다제의 저해제로서 유용한 1,2-디아미노 화합물을 1,2-에폭사이드로부터 독성의 폭발성이 있는 아지드 중간체를 거치지 않고 제조할 수 있다.

Claims (47)

  1. (a) 하기 화학식 2의 1,2-에폭사이드를 하기 화학식 3의 아민으로 처리하여 하기 화학식 4의 2-아미노알콜을 수득하는 단계;
    (b) 수득된 하기 화학식 4의 2-아미노알콜을 하기 화학식 5의 2-아미노알콜로 전환시키는 단계;
    (c) 수득된 하기 화학식 5의 2-아미노알콜을 하기 화학식 6의 1,2-디아미노 화합물로 변형시키는 단계;
    (d) 수득된 하기 화학식 6의 1,2-디아미노 화합물에서 1번 위치의 유리 아미노 작용기를 아실화시켜 하기 화학식 7의 아실화된 1,2-디아미노 화합물을 수득하는 단계; 및 최종적으로
    (e) 수득된 하기 화학식 7의 아실화된 1,2-디아미노 화합물에서 2번 위치의 아미노 기의 치환체를 제거하여 하기 화학식 1의 1,2-디아미노 화합물을 수득하는 단계, 및 경우에 따라, 수득된 하기 화학식 1의 1,2-디아미노 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 추가로 변형시키는 단계
    를 포함함을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 1,2-디아미노 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    R5NHR6
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    #
    상기 식들에서,
    R1, R1', R2및 R2'는 서로 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알케닐, 사이클로알킬-저급 알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알케닐, 헤테로사이클릴-저급 알키닐, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴-저급 알케닐 또는 아릴-저급 알키닐이거나,
    R1및 R2, R1및 R2', R1'및 R2, 또는 R1'및 R2'는 이들이 결합된 2개의 탄소 원자와 함께 탄소환상 또는 헤테로환상 고리 시스템을 형성하거나, 또는
    R1및 R1', 또는 R2및 R2'는 이들이 결합된 1개의 탄소 원자와 함께 탄소환상 또는 헤테로환상 고리 시스템을 형성하나, 단 R1, R1', R2및 R2'중 적어도 1개는 H가 아니고;
    R3및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 아미노 기의 치환체이나, 단 R3및 R4가 둘다 H는 아니며;
    R5및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 아미노 기의 치환체이나, 단 R5및 R6이 둘다 H는 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 9의 사이클로헥센 옥사이드로부터 하기 화학식 8의 4,5-디아미노-시킴산(shikimic acid) 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는 방법을 포함함을 특징으로 하는 방법:
    화학식 8
    화학식 9
    상기 식들에서,
    R3및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 아미노 기의 치환체이나, 단 R3및 R4가 둘다 H는 아니고;
    R11은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 기이며;
    R12는 알킬 기이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 1의 1,2-디아미노 화합물 또는 화학식 8의 4,5-디아미노-시킴산 유도체가 (3R,4R,5S)-5-아미노-4-아세틸아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르 또는 (3R,4R,5S)-5-아미노-4-아세틸아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르 포스페이트(1:1)이거나, 또는 화학식 2의 1,2-에폭사이드 또는 화학식 9의 사이클로헥센 옥사이드가 (1S,5R,6R)-5-(1-에틸프로폭시)-7-옥사-비사이클로[4.1.0]헵트-3-엔-3-카복실산 에틸 에스테르인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (a)에 사용된 화학식 3의 아민중 R5및 R6이 서로 독립적으로 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 삼치환된 실릴 메틸 또는 헤테로사이클릴 메틸임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    화학식 3의 아민이 알릴아민, 디알릴아민, 벤질아민, 디벤질아민 또는 트리메틸실릴아민임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    화학식 3의 아민이 알릴아민임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (a)의 반응을 촉매의 존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    촉매가 금속 촉매 또는 할로겐화 마그네슘임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    촉매가 브롬화 마그네슘의 디에틸 에테레이트임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (b)의 전환 반응이,
    화학식 3의 아민중 R5및 R6이 서로 독립적으로 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐인 경우, 금속 촉매의 존재하에 수행되는 이성질화/가수분해 반응이거나,
    화학식 3의 아민중 R5및 R6이 서로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질 또는 헤테로사이클릴 메틸인 경우, 금속 촉매의 존재하에 수소로 수행되는 수소첨가분해 반응이거나, 또는
    화학식 3의 아민중 R5및 R6이 서로 독립적으로 삼치환된 실릴 메틸인 경우, 산화적 분해 반응임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    단계 (b)의 반응이 금속 촉매의 존재하에 수행되는 이성질화/가수분해 반응임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    금속 촉매로서 Pd/C 촉매를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    1급 아민을 추가로 첨가함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    1급 아민이 에탄올아민임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (c)가,
    (c1) 아미노 기 치환체를 단계 (b)에서 수득된 화학식 5의 2-아미노알콜에 도입시키는 단계;
    (c2) 하이드록시 기를 이탈기로 변형시키는 단계; 및
    (c3) 도입된 아미노 기의 치환체를 분할한 후, 하기 화학식 3의 아민을 사용하여 반응 생성물을 화학식 6의 1,2-디아미노 화합물로 변형시키는 단계
    를 포함함을 특징으로 하는 방법:
    화학식 3
    R5NHR6
    상기 식에서,
    R5및 R6은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    단계 (c1)에서 치환된 아미노 기가 화학식 5의 2-아미노알콜을 카보닐 기 함유 화합물과 반응시켜 형성된 쉬프(Schiff) 염기이거나, 또는 화학식 5의 2-아미노알콜을 아실화제와 반응시켜 형성된 아실 기로 치환된 아미노 기임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    화학식 5의 2-아미노알콜을 벤즈알데하이드와 반응시켜 쉬프 염기를 형성함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 15 항에 있어서,
    단계 (c2)가 하이드록시 기를 설폰산 에스테르로 변형시킴을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    단계 (c2)가 하이드록시 기를 메탄설폰산 에스테르로 변형시킴을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 15 항에 있어서,
    단계 (c3)에 사용된 화학식 3의 아민이 알릴아민, 디알릴아민, 벤질아민, 디벤질아민 또는 트리메틸실릴아민임을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    화학식 3의 아민이 알릴아민임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (d)가 화학식 6의 1,2-디아미노 화합물에서 1번 위치의 유리 아미노 작용기를 아실화시킴을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (e)의 전환 반응이,
    화학식 3의 아민중 R5및 R6이 서로 독립적으로 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐인 경우, 금속 촉매의 존재하에 수행되는 이성질화/가수분해 반응이거나,
    화학식 3의 아민중 R5및 R6이 서로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질 또는 헤테로사이클릴 메틸인 경우, 금속 촉매의 존재하에 수소로 수행되는 수소첨가분해 반응이거나, 또는
    화학식 3의 아민중 R5및 R6이 서로 독립적으로 삼치환된 실릴 메틸인 경우, 산화적 분해 반응임을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    단계 (e)의 반응이 금속 촉매의 존재하에 수행하는 이성질화/가수분해 반응임을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    금속 촉매로서 Pd/C 촉매를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    1급 아민을 추가로 첨가함을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    1급 아민이 에탄올아민임을 특징으로 하는 방법.
  28. 할로겐화 마그네슘 촉매의 존재하에 하기 화학식 2의 1,2-에폭사이드를 하기 화학식 3의 아민으로 처리함을 포함하는 하기 화학식 4의 2-아미노알콜의 제조 방법:
    화학식 2
    화학식 3
    R5NHR6
    화학식 4
    상기 식들에서,
    R1, R1', R2및 R2'는 서로 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알케닐, 사이클로알킬-저급 알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알케닐, 헤테로사이클릴-저급 알키닐, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴-저급 알케닐 또는 아릴-저급 알키닐이거나,
    R1및 R2, R1및 R2', R1'및 R2, 또는 R1'및 R2'는 이들이 결합된 2개의 탄소 원자와 함께 탄소환상 또는 헤테로환상 고리 시스템을 형성하거나, 또는
    R1및 R1', 또는 R2및 R2'는 이들이 결합된 1개의 탄소 원자와 함께 탄소환상 또는 헤테로환상 고리 시스템을 형성하나, 단 R1, R1', R2및 R2'중 적어도 1개는 H가 아니고;
    R5및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 아미노 기의 치환체이나, 단 R5및 R6이 둘다 H는 아니다.
  29. 제 28 항에 있어서,
    화학식 3의 아민이 알릴아민, 디알릴아민, 벤질아민, 디벤질아민 또는 트리메틸실릴아민이고, 할로겐화 마그네슘 촉매가 브롬화 마그네슘의 디에틸 에테레이트임을 특징으로 하는 방법.
  30. (c1) 아미노 기 치환체를 하기 화학식 5의 2-아미노알콜에 도입시키는 단계;
    (c2) 하이드록시 기를 이탈기로 변형시키는 단계; 및
    (c3) 도입된 아미노 기의 치환체를 분할한 후, 하기 화학식 3의 아민을 사용하여 반응 생성물을 하기 화학식 6의 1,2-디아미노 화합물로 변형시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 6의 1,2-디아미노 화합물의 제조 방법:
    화학식 3
    R5NHR6
    화학식 5
    화학식 6
    상기 식들에서,
    R1, R1', R2및 R2'는 서로 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알케닐, 사이클로알킬-저급 알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알케닐, 헤테로사이클릴-저급 알키닐, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴-저급 알케닐 또는 아릴-저급 알키닐이거나,
    R1및 R2, R1및 R2', R1'및 R2, 또는 R1'및 R2'는 이들이 결합된 2개의 탄소 원자와 함께 탄소환상 또는 헤테로환상 고리 시스템을 형성하거나, 또는
    R1및 R1', 또는 R2및 R2'는 이들이 결합된 1개의 탄소 원자와 함께 탄소환상 또는 헤테로환상 고리 시스템을 형성하나, 단 R1, R1', R2및 R2'중 적어도 1개는 H가 아니고;
    R5및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 아미노 기의 치환체이나, 단 R5및 R6이 둘다 H는 아니다.
  31. 제 30 항에 있어서,
    단계 (c1)에서 치환된 아미노 기가 화학식 5의 2-아미노알콜을 카보닐 기 함유 화합물과 반응시켜 형성된 쉬프 염기이거나, 또는 화학식 5의 2-아미노알콜을 아실화제와 반응시켜 형성된 아실 기로 치환된 아미노 기임을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 29 항 또는 제 30 항에 있어서,
    화학식 5의 2-아미노알콜을 벤즈알데하이드와 반응시켜 쉬프 염기를 형성함을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 30 항에 있어서,
    단계 (c2)가 하이드록시 기를 설폰산 에스테르로 변형시킴을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    단계 (c2)가 하이드록시 기를 메탄설폰산 에스테르로 변형시킴을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 30 항에 있어서,
    단계 (c3)에 사용된 화학식 3의 아민이 알릴아민, 디알릴아민, 벤질아민, 디벤질아민 또는 트리메틸실릴아민임을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서,
    단계 (c3)에 사용된 화학식 3의 아민이 알릴아민임을 특징으로 하는 방법.
  37. 하기 화학식 11의 화합물 또는 그의 산 부가 염:
    화학식 11
    상기 식에서,
    R11은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 기이고;
    R12는 알킬 기이다.
  38. (3R,4S,5R)-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르.
  39. 하기 화학식 12의 화합물 또는 그의 산 부가 염:
    화학식 12
    상기 식에서,
    R5및 R6은 서로 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 아릴이나, 단 R5및 R6이 둘다 H는 아니고;
    R11은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 기이며;
    R12는 알킬 기이다.
  40. (3R,4S,5R)-5-알릴아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르.
  41. (3R,4R,5R)-5-포르밀아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르.
  42. 하기 화학식 13의 화합물 또는 그의 산 부가 염:
    화학식 13
    상기 식에서,
    R3및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 아미노 기의 치환체이나, 단 R3및 R4가 둘다 H는 아니고;
    R5및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 아미노 기의 치환체이나, 단 R5및 R6이 둘다 H는 아니고;
    R11은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 기이며;
    R12는 알킬 기이다.
  43. (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-알릴아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르.
  44. (3R,4R,5S)-4-아미노-5-알릴아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르.
  45. 하기 화학식 14의 화합물 또는 그의 산 부가 염:
    화학식 14
    상기 식에서,
    R5및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 아미노 기의 치환체이나, 단 R5및 R6이 둘다 H는 아니고;
    R11은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 기이고;
    R12는 알킬 기이며;
    R13은 설포닐 기이다.
  46. (3R,4R,5R)-5-포르밀아미노-4-메탄설포닐-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르.
  47. (3R,4R,5R)-5-아미노-4-메탄설포닐-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르 메탄설포네이트(1:1).
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