ES2249863T3 - Inhibidores selectivos de neuraminidasa viral o bacteriana. - Google Patents

Inhibidores selectivos de neuraminidasa viral o bacteriana.

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ES2249863T3 ES99117934T ES99117934T ES2249863T3 ES 2249863 T3 ES2249863 T3 ES 2249863T3 ES 99117934 T ES99117934 T ES 99117934T ES 99117934 T ES99117934 T ES 99117934T ES 2249863 T3 ES2249863 T3 ES 2249863T3
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Abstract

La invención se refiere a nuevos compuestos. Los compuestos generalmente incluyen un grupo ácido, un grupo básico o un grupo amino sustituido del N-azil y un grupo que tiene una parte alcano opcionalmente hidroxilada. También se refiere a compuestos farmacéuticos que incluyen inhibidores de la invención. También se refiere a los procedimientos para inhibir neuraminidasa en muestras sospechosas de contener neuraminidasa. También se refiere a materiales antigénicos, polímeros, anticuerpos, conjugados de compuestos de la invención y procedimientos para detectar la actividad de una neuraminidasa.

Description

Inhibidores selectivos de neuraminidasa viral o bacteriana.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La neuraminidasa (también conocida como sialidasa, acilneuraminilhidolasa, y EC 3.2.1.18) es una enzima común entre los animales y diversos microorganismos. Es una glicohidrolasa que escinde los ácidos siálicos alfa-cetosídicamente enlazados terminales de las glicoproteínas, glicolípidos y oligosacáridos. Muchos de los microorganismos que contienen neuraminidasa son patogénicos para el hombre y otros animales incluyendo aves, caballos, cerdos y focas. Estos organismos patogénicos incluyen el virus de la influenza.
La neuraminidasa está implicada en la patogenicidad de los virus de la influenza. Se cree que ayuda a la elución de vironas recién sintetizadas a partir de células infectadas y que ayuda en el movimiento del virus (a través de su actividad de hidrolasa) a través de la mucosa del tracto respiratorio.
Breve descripción de la técnica relacionada
Itzstein, M. von y col.; "Nature", 363 (6428): 418-423 (1993), describe el diseño racional de inhibidores basados en sialidasa de la replicación del virus de la influenza.
Colman, P. M. y col.; Publicación de Patente Internacional Nº WO 92/06691 (Apl. Int. Nº PCT/AU90/00501, fecha de publicación 30 de abril de 1992), Itzstein, L. M. von y col.; Publicación de Patente Europea Nº 0 539 204 A1 (Apl. EP Nº 92309684,6, fecha de publicación 28 de abril de 1993), e Itzstein, L. M. von y col.; Publicación Internacional Nº WO 91/16320 (Apl. Int. Nº PCT/AU91/00161, fecha de publicación 31 de octubre de 1991) describen compuestos que se unen a neuraminidasa y se afirma que muestran actividad antiviral in vivo.
Objetos de la invención
Un objeto principal de la invención es la inhibición de virus, en particular de los virus de la influenza. En particular, un objeto es la inhibición de enzimas glicolíticas tales como neuraminidasa, en particular la inhibición selectiva de neuraminidasas virales o bacterianas.
Un objeto más de la invención es proporcionar inhibidores de neuraminidasa que tengan una velocidad retrasada de excreción urinaria, que entren en las secreciones nasales o pulmonares desde la circulación sistémica, que tengan suficiente biodisponibilidad oral para ser terapéuticamente eficaces, que posean una potencia elevada, que muestren perfiles de toxicidad clínicamente aceptables y que tengan otras propiedades farmacológicas deseables.
Otro objeto es proporcionar mejores procedimientos y de menor coste para la síntesis de inhibidores de neuraminidasa.
Otro objeto más es proporcionar mejores procedimientos para la administración de inhibidores de neuraminidasa nuevos y conocidos.
Un objeto adicional es proporcionar composiciones útiles en la preparación de polímeros, tensioactivos o inmunógenos y para uso en otros procedimientos y artículos industriales.
Éstos y otros objetos serán obvios para el especialista habitual a partir de la consideración de la invención como un todo.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona los compuestos de fórmula I:
1
en la que
E_{1} es COOH
G_{1} es guanidino, amino o guanidino o amino sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};
T_{1} es -NHCOCH_{3}, -NHCOCH_{2}F, -NHCOCHF_{2} o -NHCOCF_{3};
U_{1} es -O-CH_{2}CH(R_{1})W_{7};
W_{7} es CH_{2}OR_{1}; y
R_{1} es alquilo C_{4}-C_{12};
y las sales, solvatos, enantiómeros resueltos y diastereómeros purificados de los mismos.
En otra realización de la invención, se proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la invención es un procedimiento para inhibir la actividad de la neuraminidasa que comprende la etapa de poner en contacto una muestra que se cree que contiene neuraminidasa con un compuesto de la invención.
Otra realización de la invención es el uso de un compuesto de la invención para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una infección por influenza.
Estereoisómeros
Los compuestos de la invención pueden ser isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o en todos los átomos asimétricos. Por ejemplo, los centros quirales claros de las descripciones se proporcionan en forma de isómeros quirales o de mezclas racémicas. Las mezclas racémicas y diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus parejas enantioméricas o diastereoméricas, están dentro del alcance de la invención. Las mezclas racémicas se separan en sus isómeros sustancial y ópticamente puros individuales a través de técnicas bien conocidas tales como, por ejemplo, la separación de sales diastereoméricas formadas con auxiliares ópticamente activos, por ejemplo ácidos o bases seguido de conversión de nuevo en sustancias ópticamente activas. En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado se sintetiza por medio de reacciones estereoespecíficas, comenzando con el estereoisómero apropiado del material de partida deseado.
Los compuestos de la invención también pueden existir en forma de isómeros tautoméricos en el caso en de que G_{1} sea guanidino (tautómeros en-amina). Todas sus formas tautoméricas posibles están dentro del alcance de la invención.
Sales e hidratos
La invención incluye sales de los compuestos en este documento, especialmente sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables que contienen, por ejemplo, Na^{+}, Li^{+}, K^{+}, Ca^{++} y Mg^{++}. Tales sales pueden incluir las derivadas de la combinación de cationes apropiados tales como iones de metales alcalinos y alcalinotérreos o iones de amonio y amino cuaternarios con un resto de anión ácido, típicamente el grupo E^{1} ácido carboxílico. Se prefieren sales monovalentes si se desea que la sal sea soluble en agua.
Las sales metálicas se preparan típicamente haciendo reaccionar el hidróxido de metal con un compuesto de esta invención. Son ejemplos de sales de metales que se preparan de esta manera sales que contienen Li^{+}, Na^{+} y K^{+}. Una sal de metal menos soluble puede precipitarse a partir de la solución de una sal más soluble mediante la adición del compuesto de metal adecuado.
Además, las sales pueden formarse a partir de la adición de ácidos de ciertos ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, o ácidos sulfónicos orgánicos, en centros básicos, típicamente aminas del grupo G_{1}, o a grupos ácidos tales como E_{1}. Finalmente, se entenderá que la invención incluye compuestos de fórmula I en su forma no ionizada, así como bipolar, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en los hidratos.
Dentro del alcance de la invención también se incluyen las sales de los compuestos parentales con uno o más aminoácidos. Cualquiera de los aminoácidos descritos anteriormente es adecuado, especialmente los aminoácidos naturales encontrados como componentes de proteínas, aunque el aminoácido típicamente es uno que lleva una cadena lateral con un grupo básico o ácido, por ejemplo, lisina, arginina o ácido glutámico, o un grupo neutro tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina o leucina.
Procedimientos para la inhibición de neuraminidasa
Otro aspecto de la invención se refiere a procedimientos para inhibir la actividad de la neuraminidasa que comprenden la etapa de tratar una muestra que se cree que contiene neuraminidasa con un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención actúan como inhibidores de neuraminidasa, como intermedios para tales inhibidores o tienen otras utilidades que se describen más adelante. Los inhibidores se unirán a los lugares en la superficie o en una cavidad de neuraminidasa que tengan una geometría única para la neuraminidasa. Los compuestos que se unen a neuraminidasa pueden unirse con diversos grados de reversibilidad. Los compuestos que se unen de forma sustancialmente irreversible son candidatos ideales para uso en este procedimiento de la invención. Una vez marcados, los compuestos que se unen de forma sustancialmente irreversible son útiles como pruebas para la detección de neuraminidasa. Por consiguiente, la invención se refiere a procedimientos para detectar neuraminidasa en una muestra que se cree que contiene neuraminidasa que comprende las etapas de: tratar una muestra que se cree que contiene neuraminidasa con una composición que comprende un compuesto de la invención unido a un marcador; y observar el efecto de la muestra en la actividad del marcador. En el campo del diagnóstico se conocen bien marcadores adecuados e incluyen radicales libres estables, fluoroforas, radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminiscentes y cromógenos. Los compuestos en este documento se marcan de manera convencional usando grupos funcionales tales como hidroxilo o amino.
Dentro del contexto de la invención, las muestras que se cree que contienen neuraminidasa incluyen materiales neutros o fabricados por el hombre tales como organismos vivos; tejidos o cultivos celulares; muestras biológicas tales como muestras de material biológico (sangre, suero, orina, líquido cefalorraquídeo, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejido y similares); muestras de laboratorio; comida, agua o muestras de aire; muestras de bioproductos tales como extractos de células, particularmente células recombinantes que sintetizan una glicoproteína deseada; y similares. Típicamente, se creerá que la muestra contiene un organismo que produce neuraminidasa, frecuentemente un organismo patogénico tal como un virus. Las muestras pueden contenerse en cualquier medio incluyendo agua y mezclas de disolvente orgánico/agua. Las muestras incluyen organismos vivos tales como seres humanos, y materiales fabricados por el hombre tales como cultivos celulares.
La etapa de tratamiento de la invención comprende añadir el compuesto de la invención a la muestra o comprende añadir un precursor del compuesto a la muestra. La etapa de adición comprende cualquier procedimiento de administración descrito anteriormente.
Si se desea, puede observarse la actividad de neuraminidasa después de la aplicación de la composición mediante cualquier procedimiento incluyendo procedimientos directos e indirectos de detección de la actividad de neuraminidasa. Se contemplan todos los procedimientos cuantitativos, cualitativos y semicuantitativos para determinar la actividad de neuraminidasa. Típicamente, se aplica uno de los procedimientos de selección descritos anteriormente, sin embargo, también puede aplicarse cualquier otro procedimiento tal como la observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo.
Los organismos que contienen neuraminidasa incluyen bacterias (Vibrio cholerae, Clostridium perfringens, Sreptococcus pneumoniae y Arthrobacter silophilus) y virus (especialmente ortomixovirus o paramixovirus tales como virus de la influenza A y B, virus de la parainfluenza, virus de las paperas, virus de la enfermedad de Newcastle, virus de la peste de aves de corral y virus Sendai). La inhibición de la actividad de neuraminidasa obtenida de o encontrada dentro de cualquiera de estos organismos está dentro de los objetos de esta invención. La virología de los virus de la influenza se describe en "Fundamental Virology" (Raven Press, Nueva York, 1986), Capítulo 24. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento o profilaxis de tales infecciones en animales, por ejemplo, patos, roedores o cerdos, o en seres humanos.
Sin embargo, al elegir compuestos que pueden inhibir los virus de la influenza, debe tenerse en cuenta que los resultados de los ensayos enzimáticos no pueden relacionarse con los ensayos de cultivos celulares, como se muestra en la Tabla 1 de Chandler y col., supra. De esta manera, un ensayo de reducción de placas debe ser la principal herramienta de selección.
Selecciones de inhibidores de neuraminidasa
Los compuestos de la invención se seleccionan con respecto a la actividad inhibidora contra la neuraminidasa mediante cualquiera de las técnicas convencionales para evaluar la actividad enzimática. Dentro del contexto de la invención, típicamente los compuestos se seleccionan primero con respecto a la inhibición de la neuraminidasa in vitro y después los compuestos que muestran actividad inhibidora se seleccionan con respecto a la actividad in vivo. Para uso in vivo se prefieren compuestos que tengan una Ki (constantes inhibidora) in vitro menor de aproximadamente 5 x 10^{-6} M, típicamente menor de aproximadamente 1 x 10^{-7} M y preferiblemente menor de aproximadamente 5 x 10^{-8} M.
Se han descrito con detalle selecciones in vitro útiles y no se elaborarán en este documento. Sin embargo, Itzstein, M. von y col.; "Nature", 363 (6428): 418-423 (1993), en particular en la página 420, columna 2, todo el párrafo 3, hasta la página 421, columna 2, primer párrafo parcial, describe un ensayo in vitro adecuado de Potier, M.; y col.; "Analyt. Biochem.", 94: 287-296 (1979), que se modifica por Chong, A. K. J.; y col.; "Biochem. Biophys. Acta", 1077: 65-71 (1991); y Colman, P. M.; y col.; Publicación Internacional Nº WO 92/06691 (Apl. Int. Nº PCT/AU90/00501, fecha de publicación 30 de abril de 1992) página 34, línea 13, hasta la página 35, línea 16, describe otra selección útil
in vitro.
También se han descrito con detalle selecciones in vivo, véase Itzstein, M. von y col.; op. cit., en particular la página 421, columna 2, primer párrafo completo, hasta la página 423, columna 2, primer párrafo parcial, y Colman, P. M.; y col.; op. cit. página 36, líneas 1-38, describen selecciones in vivo adecuadas.
Formulaciones farmacéuticas y vías de administración
Los compuestos de esta invención se formulan con vehículos y excipientes convencionales, que se seleccionarán de acuerdo con la práctica convencional. Los comprimidos contendrán excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril, y cuando se desean para la liberación por una vía distinta de la administración por vía oral serán generalmente isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes tales como los indicados en "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes de quelación tales como EDTA, carbohidratos tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero normalmente es de aproximadamente 7 a 10.
Uno o más compuestos de la invención (denominados en este documento ingredientes activos) se administran mediante cualquier vía apropiada para la afección a tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. Se apreciará que la vía preferida puede variar por ejemplo con la afección del receptor. Una ventaja de los compuestos de esta invención es que son oralmente biodisponibles y pueden dosificarse por vía oral; no es necesario administrarlos por vías intrapulmonar o intranasal.
Aunque es posible administrar los ingredientes activos solos, puede preferirse presentarlos en forma de formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones de la invención, tanto para uso veterinario como para uso humano, comprenden al menos un ingrediente activo, definido anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptables de los mismos y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El/los vehículo(s) puede(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatible(s) con los demás ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuo(s) para el receptor del/los
mismo(s).
Las formulaciones incluyen aquellas que son adecuadas para las vías de administración anteriores. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las técnicas y formulaciones se encuentran generalmente en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tales procedimientos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes secundarios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos divididos finalmente o ambos, y después, si es necesario, moldeando el producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral se preparan en forma de unidades específicas tales como cápsulas, obleas o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de un polvo o de gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuso; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse en forma de un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido se fabrica por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes secundarios. Los comprimidos obtenidos por compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o agente de dispersión. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse o marcarse opcionalmente y se formulan opcionalmente para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de los mismos.
Para las infecciones del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente en forma de una pomada o crema tópica que contiene el/los ingrediente(s) activo(s) en una cantidad, por ejemplo, del 0,075 al 20% p/p (incluyendo el/los ingrediente(s) activo(s) en un intervalo entre el 0,1% y el 20% en incrementos del 0,1% p/p tales como el 0,6% p/p, 0,7% p/p, etc.), preferiblemente del 0,2 al 15% p/p y más preferiblemente del 0,5 al 10% p/p. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Como alternativa, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos un 30% p/p de un alcohol polihidroxílico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como propilenglicol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de forma deseable un compuesto que mejore la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales mejoradores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede comprender ingredientes conocidos de manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante (también conocido como emulgente), comprende de forma deseable una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el/los emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersada oleosa de las formulaciones de crema.
Los emulgentes y estabilizantes de emulsión adecuados para uso en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, mono-estearato de glicerilo y laurilsulfato sódico.
La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas. Preferiblemente, la crema debe ser no grasa, no dejar mancha y ser un producto lavable con uniformidad adecuada para evitar la filtración de tubos u otros recipientes. Pueden usarse alquilésteres mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo ésteres preferidos los tres últimos. Éstos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, se usan lípidos de elevado punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo también incluyen gotas para los ojos en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo se presenta preferiblemente en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y particularmente a aproximadamente el 1,5% p/p.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; comprendiendo las pastillas el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y comprendiendo los lavados bucales el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas para administración rectal pueden presentarse en forma de un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 0,1 a 500 micrómetros (incluyendo tamaños de partícula en un intervalo entre 0,1 y 500 micrómetros en incrementos de micrómetros tales como 0,5, 1,30 micrómetros, 35 micrómetros, etc.), que se administra por inhalación rápida a través del conducto nasal o por inhalación a través de la boca para que alcance los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración en aerosol o polvo seco pueden prepararse de acuerdo con procedimientos convencionales y pueden liberarse con otros agentes terapéuticos tales como los compuestos usados anteriormente en el tratamiento o profilaxis de infecciones por influenza A o B descritas más adelante.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverización que contienen además del ingrediente activo vehículos tales como los que en la técnica se sabe que son apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas que pueden contener anti-oxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones se presentan en recipientes de dosis unitaria o de dosis múltiples dosis, por ejemplo ampollas cerradas herméticamente y viales, y pueden almacenarse en un estado de liofilización (liofilizado) que sólo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se preparan a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente. Son formulaciones de dosificación unitaria preferidas aquellas que contienen una dosis diaria o sub-dosis diaria unitaria, como se ha indicado anteriormente en este documento, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Debe entenderse que en la adición de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo los adecuados para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
La invención también proporciona composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo definido anteriormente junto con un vehículo veterinario del mismo.
Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos, que de otra forma son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía oral, parenteral o mediante cualquier otra vía deseada.
Los compuestos de la invención se usan para proporcionar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen como ingrediente activo uno o más compuestos de la invención ("formulaciones de liberación controlada") donde se controla y regula la liberación del ingrediente activo para permitir una frecuencia de dosificación menor o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad de un ingrediente activo dado.
La dosis eficaz del ingrediente activo depende al menos de la naturaleza de la afección a tratar, la toxicidad, de si el compuesto se usa profilácticamente (dosis inferiores) o contra una infección activa por influenza, del procedimiento de liberación y de la formulación farmacéutica, y se determinará por parte del médico usando estudios de escala de dosis convencionales. Puede esperarse que sea de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Típicamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. Más típicamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal al día. Más típicamente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal al día. Por ejemplo, por inhalación, la dosis candidata diaria para un ser humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal variará de 10 mg a 1000 mg, preferiblemente entre 5 mg y 500 mg, y puede tomar la forma de dosis unitarias o múltiples.
Los ingredientes activos de la invención también se usan en combinación con otros ingredientes activos. Tales combinaciones se eligen en función de la afección a tratar, reactividades cruzadas de ingredientes y propiedades farmacológicas de la combinación. Por ejemplo, cuando se tratan infecciones virales del sistema respiratorio, en particular una infección por influenza, las composiciones de la invención se combinan con antivirales (tales como amantidina, rimantadina y ribavirina), mucolíticos, expectorantes, broncodilatadores, antibióticos, antipiréticos o analgésicos. Normalmente, los antibióticos, antipiréticos y analgésicos se administran junto con los compuestos de esta invención.
Metabolitos de los compuestos de la invención
Dentro del alcance de esta invención también están los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en este documento, hasta el punto de que los productos son nuevos y no obvios con respeto a la técnica anterior. Tales productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrolisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a los procedimientos enzimáticos. Por consiguiente, la invención incluye compuestos nuevos y no obvios producidos mediante un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Típicamente, tales productos se identifican preparando un compuesto radiomarcado (por ejemplo C^{14} o H^{3}) de la invención, administrándolo por vía parenteral en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal tal como una rata, ratón, cobaya, mono, o a un ser humano, dejando que haya un tiempo suficiente para el metabolismo (típicamente de aproximadamente 30 segundos a 30 horas) y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aíslan fácilmente ya que están marcados (otros se aíslan mediante el uso de anticuerpos capaces de unirse a epítopos supervivientes al metabolito). Las estructuras del metabolito se determinan de manera convencional, por ejemplo por análisis de EM o RMN. En general, el análisis de los metabolitos se realiza de la misma manera que los estudios convencionales de metabolismo de fármacos bien conocidos para los especialistas en la técnica. Los productos de conversión, tan largos ya que no pueden encontrarse de otra manera in vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención incluso si no poseen actividad inhibidora de neuraminidasa por sí mismos.
Otros usos para los compuestos de esta invención
Los compuestos de esta invención, o las sustancias biológicamente activas producidas a partir de estos compuestos por hidrólisis o metabolismo in vivo, se usan como inmunógenos o para la conjugación de proteínas, por lo que sirven como componentes de composiciones inmunogénicas para preparar anticuerpos capaces de unirse específicamente a la proteína, a los compuestos o a sus productos metabólicos que retienen epítopos inmunológicamente reconocidos (sitios de unión de anticuerpos). Por lo tanto, las composiciones inmunogénicas son útiles como intermedios en la preparación de anticuerpos para uso en diagnóstico, control de calidad o similares, procedimientos o en ensayos para los compuestos o sus nuevos productos metabólicos. Los compuestos son útiles para aumentar los anticuerpos contra otros polipéptidos no inmunogénicos, en el sentido de que los compuestos sirven como sitios hapténicos que estimulan una respuesta inmune que reacciona de forma cruzada con la proteína conjugada no modificada.
Los productos de hidrolisis de interés incluyen productos de la hidrolisis de los grupos ácidos y básicos protegidos analizados anteriormente. Como se ha indicado anteriormente, las amidas ácidas o básicas que comprenden polipéptidos inmunogénicos tales como albúmina o hemocianina de lapa californiana son útiles como inmunógenos.
Los productos metabólicos descritos anteriormente pueden retener un grado sustancial de reactividad cruzada inmunológica con los compuestos de la invención. De esta manera, los anticuerpos de esta invención podrán unirse a los compuestos no protegidos de la invención sin unirse a los compuestos protegidos; como alternativa, los productos metabólicos podrán unirse a los compuestos protegidos y/o a los productos metabólicos sin unirse a los compuestos protegidos de la invención, o podrán unirse específicamente a uno cualquiera o a los tres. De forma deseable, los anticuerpos no reaccionarán de forma sustancialmente cruzada con materiales naturales. La reactividad cruzada sustancial es reactividad en las condiciones de ensayo específicas para analitos específicos suficiente para interferir con los resultados del ensayo.
Los inmunógenos de estas invención contienen el compuesto de esta invención que presenta el epítopo deseado junto con una sustancia inmunogénica. Dentro del contexto de la invención tal asociación significa unión covalente para formar un conjugado inmunogénico (cuando es aplicable) o una mezcla de materiales unidos de forma no covalente, o una combinación de los anteriores. Las sustancias inmunogénicas incluyen adyuvantes tales como adyuvante de Freund, proteínas inmunogénicas tales como polipéptidos virales, bacterianos, de levadura, plantas y animales, en particular hemocianina de lapa californiana, albúmina de suero, tiroglobulina bovina o inhibidor de tripsina de semilla de soja, y polisacáridos inmunogénicos. Típicamente, el compuesto que tiene la estructura del epítopo deseado se conjuga covalentemente con un polipéptido o polisacárido inmunogénico mediante el uso de un agente de reticulación polifuncional (convencionalmente bifuncional). Los procedimientos para la fabricación de inmunógenos de hapteno son convencionales per se, y cualquiera de los procedimientos usados hasta ahora para conjugar haptenos con polipéptidos inmunogénicos o similares también se emplean adecuadamente en este documento, teniendo en cuenta los grupos funcionales en los precursores o productos hidrolíticos que están disponibles para la reticulación y la probabilidad de producir anticuerpos específicos para el epítopo en cuestión en oposición a la sustancia inmunogénica.
Típicamente, el polipéptido se conjuga con un sitio en el compuesto de la invención distante del epítopo a reconocer.
Los conjugados se preparan de manera convencional. Por ejemplo, los agentes de reticulación N-hidroxisuccini-
mida, anhídrido succínico o alkN=C=Nalk son útiles para preparar los conjugados de esta invención. Los conjugados comprenden un compuesto de la invención unido mediante un enlace o un grupo de engarce de 1-100, típicamente, 1-25, más típicamente 1-10 átomos de carbono a la sustancia inmunogénica. Los conjugados se separan de los materiales de partida y de los subproductos usando cromatografía o similar, y después se filtran estériles y se introducen en viales para el almacenamiento.
Los compuestos de esta invención se reticulan por ejemplo a través de uno cualquiera o más de los siguientes grupos: un grupo hidroxilo de U_{1}; un grupo carboxilo de E_{1}; un átomo de carbono de U_{1}, E_{1}, G_{1} o T_{1}, en sustitución de H; y un grupo amina de G_{1}. Dentro de tales compuestos se incluyen amidas de polipéptidos donde el polipéptido sirve como uno de los grupos R_{6c} o R_{6b} descritos anteriormente.
Los animales se inmunizan típicamente contra los conjugados o derivados inmunogénicos y los anticuerpos antisuero o monoclonales se preparan de manera convencional.
Los compuestos de la invención son útiles para mantener la integridad estructural de las glicoproteínas en el cultivo de células recombinantes, es decir, se añaden a fermentaciones en las que las glicoproteínas se producen para la recuperación para la inhibición de la escisión catalizada con neuraminidasa de las glicoproteínas deseadas. Esto es de particular valor en la síntesis recombinante de proteínas en células huésped heterólogas que pueden degradar de forma perjudicial la porción carbohidrato de la proteína a sintetizar.
Los compuestos de la invención son polifuncionales. Como tales, representan una clase única de monómeros para la síntesis de polímeros. A modo de ejemplo y no como limitación, los polímeros preparados a partir de los compuestos de esta invención incluyen poliamidas y poliésteres.
Los presentes compuestos son útiles como monómeros para proporcionar acceso a polímeros que tienen funcionalidades colgantes únicas. Los compuestos de esta invención son útiles en homopolímeros, o como comonómeros con monómeros que no están dentro del alcance de la invención. Los homopolímeros de los compuestos de esta invención tendrán utilidad como agentes de intercambio catiónico (poliésteres o poliamidas) en la preparación de tamices moleculares (poliamidas), textiles, fibras, películas, artículos formados y similares donde la funcionalidad ácida de E_{1} se esterifica para dar un grupo hidroxilo en U_{1}, por ejemplo, por lo que el grupo básico colgante G_{1} puede unirse a funcionalidades ácidas tales como las que se encuentran en polipéptidos cuya purificación se desea. Las poliamidas se preparan reticulando E_{1} y G_{1}, con U_{1} y la porción adyacente del anillo que queda libre para funcionar como grupo de afinidad hidrófila o hidrófoba, dependiendo de la elección del grupo U_{1}. La preparación de estos polímeros a partir de los compuestos de la invención es convencional per se.
Los compuestos de la invención también son útiles como una clase única de tensioactivos polifuncionales. Particularmente cuando U_{1} no contiene un sustituyente hidrófilo y es, por ejemplo, alquilo o alcoxi, los compuestos tienen propiedades útiles de tensioactivos bi-funcionales. Como tales, tienen propiedades tensioactivas, de recubrimiento de superficie, modificación de emulsión, modificación de reología y humidificación de superficie.
Como compuestos polifuncionales con geometría definida y que tienen simultáneamente restos polares y no polares, los compuestos de la invención son útiles como una clase única de agentes de transferencia de fase. A modo de ejemplo y no como limitación, los compuestos de la invención son útiles en la catálisis de transferencia de fase y en la extracción de iones por líquido/líquido (LIX).
Los compuestos de la invención contienen opcionalmente átomos de carbono asimétricos en los grupos U_{1}, E_{1}, G_{1} y T_{1}. Como tales, son una clase única de auxiliares quirales para uso en la síntesis o resolución de otros materiales ópticamente activos. Por ejemplo, una mezcla racémica de ácidos carboxílicos puede resolverse en sus enantiómeros componentes: 1) formando una mezcla de ésteres o amidas diastereoméricos con un compuesto de la invención en el que U_{1} es un grupo hidroxialcano o aminoalcano asimétrico; 2) separando los diastereómeros; y 3) hidrolizando la estructura de éster. Los alcoholes racémicos se separan por formación de éster con un grupo ácido de E_{1}. Además, tal procedimiento puede usarse para resolver los compuestos de la invención por sí mismos si se usan ácidos o alcoholes ópticamente activos en lugar de materiales de partida racémicos.
Los compuestos de esta invención son útiles como engarces o espaciadores en la preparación de matrices de absorción de afinidad, enzimas inmovilizadas para el procedimiento de control o reactivos de inmunoensayos. Los compuestos en este documento contienen una multiplicidad de grupos funcionales que son adecuados como sitios para las sustancias de reticulación deseadas. Por ejemplo, es convencional unir los reactivos de afinidad tales como hormonas, péptidos, anticuerpos, fármacos y similares a sustratos insolubles. Estos reactivos insolubilizados se emplean de manera conocida para absorber las parejas de unión para los reactivos de afinidad de las preparaciones fabricadas, muestras de diagnóstico y otras mezclas impuras. De igual forma, las enzimas inmovilizadas se usan para realizar conversiones catalíticas con recuperación superficial de la enzima. Los compuestos bifuncionales se emplean comúnmente para enlazar analitos con grupos detectables en la preparación de reactivos de diagnóstico.
Muchos grupos funcionales en los compuestos de esta invención son adecuados para uso en la reticulación. Por ejemplo, el ácido carboxílico o fosfórico del grupo E_{1}se usa para formar ésteres con alcoholes o amidas con aminas del reactivo a reticular. Los sitios de G_{1} sustituidos con OH, NHR_{1}, SH, azido (que se reduce dando amino si se desea antes de la reticulación), CN, NO_{2}, amino, guanidino, halo y similares son sitios adecuados. La protección adecuada de los grupos reactivos se usará cuando sea necesario al tiempo que se une el reactivo reticulado para prevenir la polimerización del compuesto bifuncional de esta invención. En general, los compuestos de este documento se usan uniéndolos a través de ácido carboxílico o fosfórico a los grupos hidroxilo o amino de la primera pareja enlazada, y después se unen covalentemente a la otra pareja de unión a través de un grupo T_{1} o G_{1}. Por ejemplo, una primera pareja tal como una hormona esteroide se esterifica para dar el ácido carboxílico de un compuesto de esta invención y después éste se conjugado se reticula a través de un hidroxilo G_{1} para dar Sepaharosa activada con bromuro de cianógeno, por lo que se obtiene el esteroide inmovilizado. Se conocen bien otras químicas para la conjugación. Véase, por ejemplo, "Enzyme-Immunoassay" (CRC, 1988, págs. 71-135) y las referencias citadas en ese documento.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos terapéuticamente útiles de esta invención en los que los grupos W_{1} o G_{1}, carboxilo, hidroxilo o amino están protegidos son útiles como formas de liberación oral o sostenida. En estos usos, el grupo protector se retira in vivo, por ejemplo, hidrolizado u oxidado, para producir el carboxilo, amino o hidroxilo libre. Los ésteres o amidas adecuados para esta utilidad se seleccionan en función de la especificidad del sustrato de las esterasas y/o carboxipeptidasas que se espera que se encuentren dentro de las células en las que se desea la hidrolisis del precursor. La especificidad de estas enzimas se desconoce hasta tal punto que se elegirá una pluralidad de compuestos de esta invención hasta que se encuentre la especificidad del sustrato deseada. Esto será obvio a partir de la aparición del compuesto libre o de la actividad antiviral. Generalmente se seleccionan amidas o ésteres del compuesto de la invención que están (i) comparativamente no hidrolizadas o hidrolizadas lentamente en el intestino superior, (ii) son permeables al intestino y a las células y (iii) hidrolizables en el citoplasma celular y/o en la circulación sistémica. Los ensayos de selección usan preferiblemente células de tejidos particulares que son sensibles a la infección por influenza, por ejemplo, las membranas mucosas del tracto broncopulmonar. Los ensayos conocidos en la técnica son adecuados para determinar la biodisponibilidad in vivo incluyendo la estabilidad en el lumen intestinal, permeación celular, estabilidad del homogenado del hígado y ensayos de estabilidad del plasma. Sin embargo, incluso si el éster, amida u otros derivados protegidos no se convierten in vivo en los grupos carboxilo, amino o hidroxilo libres, siguen siendo útiles como intermedios químicos.
Procedimientos ilustrativos para fabricar los compuestos de la invención
La invención también se refiere a procedimientos para fabricar los compuestos de la invención. Los compuestos se preparan mediante cualquiera de las técnicas aplicables de la síntesis orgánica. Muchas de tales técnicas se conocen bien en la técnica. Sin embargo, muchas de las técnicas conocidas se elaboran en "Compendium of Organic Syntetic Methods" (John Wiley y Sons, Nueva York), Vol. 1, Ian T. Harrison y Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison y Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus y Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; y Vol. 6, Michael B. Smith; así como March, J., "Advanced Organic Chemistry, Tercera Edición", (John Wiley y Sons, Nueva York, 1985), "Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Stragety & Efficiency in Modern Organic Chemistry. En 9 Volúmenes", Barry M. Trost. Jefe de Redacción (Pergamon Press, Nueva York, impreso en 1993).
A continuación se proporcionan diversos procedimientos ilustrativos para la preparación de los compuestos de la invención. Estos procedimientos pretenden ilustrar la naturaleza de tales preparaciones y no pretenden limitar el alcance de los procedimientos aplicables.
Generalmente, las condiciones de reacción tales como la temperatura, tiempo de reacción, disolventes, procedimientos de tratamiento, y similares, serán comunes en la técnica para la reacción particular a realizar. El material de referencia citado, junto con el material citado en esos documentos, contiene descripciones detalladas de tales condiciones. Típicamente, las temperaturas serán de -100ºC a 200ºC, los disolventes serán apróticos o próticos y los tiempos de reacción serán de 10 segundos a 10 días. El tratamiento consiste típicamente en inactivar todos los reactivos sin reaccionar seguido de la repartición entre un sistema de fase acuosa/orgánica (extracción) y separación de la fase que contiene el producto.
Típicamente, las reacciones de oxidación y reducción se realizan a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC), aunque para las reacciones de hidruros de metal la temperatura normalmente se reduce de 0ºC a -100ºC, los disolventes son típicamente apróticos para las reducciones y pueden ser próticos o apróticos para las oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para conseguir las conversiones deseadas.
Las reacciones de condensación se realizan típicamente a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, aunque para las condensaciones cinéticamente controladas aunque no en equilibrio también son comunes las temperaturas reducidas (de 0ºC a -100ºC). Los disolventes pueden ser próticos (comunes en las reacciones de equilibrio) o apróticos (comunes en las reacciones controladas cinéticamente).
Las técnicas sintéticas convencionales tales como la retirada azeotrópica de los subproductos de reacción y el uso de condiciones de reacción anhidras (por ejemplo, medios de gas inerte) son comunes en la técnica y se aplicarán cuando sea posible.
Un procedimiento ilustrativo para preparar los compuestos de la invención se muestra en el siguiente Esquema 1 como referencia. Una descripción detallada de los procedimientos se encuentra en la sección Experimental mostrada a continuación.
Esquema 1
2
En los Esquema 2-4 se muestran modificaciones del Esquema 1 para formar más realizaciones.
Esquema 2
3 
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Esquema 2
La aziridina 5 se convierte en el aminonitrilo 9 mediante la adición catalizada con Yb(CN)_{3} de TMSCN de acuerdo con el procedimiento de Utimoto y colaboradores, "Tetrahedron Lett.", 31: 6379 (1990).
La conversión del nitrilo 9 en la amidina correspondiente 10 se realiza usando una secuencia convencional de tres etapas: i) H_{2}S; ii) CH_{3}l; iii) NH_{4}OAc. Una conversión típica se encuentra en "J. Med. Chem.", 36: 1811 (1993).
El nitrilo 9 se convierte en el compuesto aminometilo 11 por reducción usando cualquiera de los procedimientos disponibles que se encuentran en "Modern Synthetic Reactions" 2ª ed., H. O. House, Benjamin/Cummings Publishing Co., 1972.
El compuesto aminometilo 11 se convierte en el compuesto guanidino protegido con bis-Boc 12 tratando 11 con N,N'-bis-Boc-1H-pirazol-1-carboxamidina de acuerdo con el procedimiento que se encuentra en "Tetrahedron Lett.", 36: 299 (1995).
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Esquema 3
4
Esquema 3
La aziridina 5 se abre con éster t-butílico del ácido \alpha-cianoacético para dar 13. Las aberturas de aziridina de este tipo se encuentran en "Tetrahedron Lett.", 23: 5021 (1982). La hidrólisis selectiva del resto éster t-butílico en condiciones ácidas seguido de descarboxilación da el nitrilo 14.
La reducción del compuesto 14 en el derivado de aminoetilo 15 se realiza de la misma manera que la conversión del compuesto 9 en 11. Después, la amina 15 se convierte en el derivado de guanidino 16 con N,N'-bis-Boc-1H-pirazol-1-carboxamidina de acuerdo con el procedimiento que se encuentra en "Tetrahedron Lett.", 36: 299 (1995).
El nitrilo 14 se convierte en la amidina correspondiente 17 usando la misma secuencia descrita anteriormente para la conversión del compuesto 9 en 10.
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Esquema 4
5
Esquema 4
El alcohol epoxi 1 se protege (GP = grupo protector), por ejemplo con MOMCl. Las condiciones típicas se encuentran en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª ed., T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley y Sons, Nueva York, NY, 1991.
El epóxido 19 se abre con NaN_{3}/NH_{4}Cl para dar el aminoalcohol 20 de acuerdo con el procedimiento de Sharplesss y colaboradores, "J. Org. Chem.", 50:1557 (1985).
La reducción del compuesto 20 a la N-acetilaziridina 21 se realiza en una secuencia de tres etapas: 1) MsCl/trietilamina; 2) H_{2}/Pd; 3) AcCl/piridina. Tales transformaciones pueden encontrarse en "Angew. Chem. Int. Ed. Engl.", 33: 599(1994).
La aziridina 21 se convierte en la azidoamida 22 abriendo con NaN_{3}/NH_{4}Cl en DMF a 65ºC como se describe en "J. Chem. Soc Perkin Trans I", 801(1976).
La retirada del grupo protector de MOM del compuesto 22 se realiza usando los procedimientos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" 2ª ed., T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley y Sons, Nueva York, NY, 1991. El alcohol resultante se convierte directamente en la aziridina 24 con TsCl en piridina. Tales transformaciones se encuentran en "Angew. Chem. Int. Ed. Engl.", 33: 599 (1994).
Después, la aziridina 24 se hace reaccionar con ROH, RNH_{2}, RSH o un organometálico (metal-R) dando los derivados abiertos de anillo correspondientes 25, 26, 27 y 27.1 respectivamente. Las aperturas de aziridina de este tipo se encuentran en "Tetrahedron Lett.", 23: 5021 (1982) y "Angew. Chem. Int. Ed. Engl.", 33: 599 (1994).
Esquema 5
Otra clase de compuestos de la invención se prepara mediante el procedimiento de los Esquemas 5a y 5b. El ácido quínico se convierte en el compuesto 28 mediante el procedimiento de Shing, T. K. M.; y col.; "Tetrahedron", 47 (26): 4571 (1991). La mesilación con MsCl en TEA/CH_{2}Cl_{2} dará el compuesto 29 que se hace reaccionar con NaN_{3} en DMF, dando el compuesto 30. La reacción del compuesto 30 con TFA en CH_{2}Cl_{2} dará el compuesto 31 que se mesila con MsCl en TEA/CH_{2}Cl_{2}, dando el compuesto 32. La reacción con trifenilfosfina en agua dará el compuesto 33 que se convierte en el compuesto 35 por aplicación secuencial de: 1) CH_{3}C(O)Cl en piridina, 2) NaN_{3} en DMF, y 3) NaH en THF. La alquilación del compuesto 35 con una gran diversidad de nucleófilos comunes en al técnica proporcionará un número de compuestos tales como 36. Los procedimientos para la elaboración de los compuestos tales como 36 en otras realizaciones de la invención serán similares a los descritos anteriormente.
Esquema 5a
6 
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Esquema 5b
7 
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Esquema 6
8 
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Esquema 6
Otra clase de compuestos de la invención se prepara mediante el procedimiento del Esquema 6. El alcohol protegido 22 (GP = metoximetil éter) se desprotege en condiciones convencionales descritas en "Protective Groups in Organic Synthesis" 2ª ed., T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley y Sons, Nueva York, NY, 1991. El alcohol 51 se convierte en el acetato 52 con anhídrido acético y piridina en condiciones convencionales. El acetato 52 se trata con TMSOTf o BF_{3}\cdotOEt para producir la oxazolina 53. Tales transformaciones se describen en "Liebigs Ann. Chem.", 129 (1991) y "Carbohydrate Research", 181 (1993), respectivamente. Como alternativa, el alcohol 51 se transforma en la oxazolina 53 por conversión en el mesilato o tosilato correspondiente 23 y posteriormente se cicla en la oxazolina en condiciones convencionales, como se describe en "J. Org. Chem.", 50: 1126 (1985) y "J. Chem. Soc.", 1385 (1970). La oxazolina 53 se hace reaccionar con ROH, RR'NH o RSH (donde R y R' se seleccionan para que sean coherente con la definición anterior de W_{6}), proporcionando los derivados de anillo abierto correspondientes 54, 55, y 56 respectivamente. Tales transformaciones se describen en "J. Org. Chem.", 49: 4889 (1984) y "Chem. Rev.", 71: 483 (1971).
Esquemas 7-35
Otros procedimientos ilustrativos para preparar los compuestos de la invención se muestran en los Esquemas 7-35 mostrados a continuación. Una descripción detallada sobre los procedimientos se encuentra en la sección Experimental mostrada a continuación.
Esquema 7a
9 
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Esquema 7b
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10 
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Esquema 7c
11 
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Esquema 8
12 
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Esquema 9
13 
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Esquema 10
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Esquema 11
15 
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Esquema 12
16 
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Esquema 13
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17 
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Esquema 14
18 
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Esquema 15a
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19 
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Esquema 15b
20 
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Esquema 16
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21 
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Esquema 17
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Esquema 18
23
Esquema 19
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Esquema 20
25 
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Esquema 21
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26 
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Esquema 22
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27 
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Esquema 23
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28 
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Esquema 24
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29 
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Esquema 25
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30 
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Esquema 26
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31 
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Esquema 27
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32 
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Esquema 28
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Esquema 29
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34 
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Esquema 30
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35 
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Esquema 31
36
Esquema 32
37 
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Esquema 33
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Esquema 34
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Esquema 35
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40 
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Esquema 36
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Esquema 37
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Esquema 38
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Esquema 39
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Esquema 40
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Esquema 40.1
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46
Otras realizaciones de procedimientos para fabricar y usar las composiciones de la invención se representan en los Esquemas 36-40.1. Un aspecto de la invención se refiere a procedimientos para fabricar compuestos de la invención que comprenden los procedimientos A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V o W de los Esquemas 36-40.1, solos o en combinación entre sí. La Tabla 27 describe realizaciones de procedimientos ilustrativos de los procedimientos A-W. Cada realización es un procedimiento individual que usa los procedimientos unitarios A-W solos o en combinación. Cada realización de un procedimiento de la Tabla 27 se separa mediante por ";". Si la realización es una única letra entonces equivale a uno de los procedimientos A-W. Si es más de una letra entonces equivale a cada uno de los procedimientos realizados secuencialmente en el orden indicado.
Otros aspectos de la invención se refieren a procedimientos para usar ácido siquímico para preparar el compuesto 270 mostrado como A en los Esquemas 36, a procedimientos para usar el compuesto 270 para preparar el compuesto 271 mostrado como B en los Esquemas 36, a procedimientos para usar el compuesto 271 para preparar el compuesto 272 mostrado como C en los Esquemas 36, a procedimientos para usar el compuesto 272 para preparar el compuesto 273 mostrado como D en los Esquemas 36, a procedimientos para usar ácido quínico para preparar el compuesto 274 mostrado como E en los Esquemas 37, a procedimientos para usar el compuesto 274 para preparar el compuesto 275 mostrado como F en los Esquemas 37, a procedimientos para usar el compuesto 275 para preparar el compuesto 276 mostrado como G en los Esquemas 37, a procedimientos para usar el compuesto 276 para preparar el compuesto 272 mostrado como H en los Esquemas 37, a procedimientos para usar el compuesto 273 para preparar el compuesto 277 mostrado como I en los Esquemas 38, a procedimientos para usar el compuesto 277 para preparar el compuesto 278 mostrado como J en los Esquemas 38, a procedimientos para usar el compuesto 278 para preparar el compuesto 279 mostrado como K en los Esquemas 38, a procedimientos para usar el compuesto 279 para preparar el compuesto 280 mostrado como L en los Esquemas 38, a procedimientos para usar el compuesto 280 para preparar el compuesto 281 mostrado como M en los Esquemas 38, a procedimientos para usar el compuesto 281 para preparar el compuesto 282 mostrado como N en los Esquemas 39, a procedimientos para usar el compuesto 282 para preparar el compuesto 283 mostrado como O en los Esquemas 39, a procedimientos para usar el compuesto 283 para preparar el compuesto 284 mostrado como P en los Esquemas 39, a procedimientos para usar el compuesto 283 para preparar el compuesto 285 mostrado como Q en los Esquemas 40, a procedimientos para usar el compuesto 285 para preparar el compuesto 286 mostrado como R en los Esquemas 40, a procedimientos para usar el compuesto 287 para preparar el compuesto 288 mostrado como S en los Esquemas 40.1, a procedimientos para usar el compuesto 288 para preparar el compuesto 289 mostrado como T en los Esquemas 40.1, a procedimientos para usar el compuesto 289 para preparar el compuesto 290 mostrado como U en los Esquemas 40.1, a procedimientos para usar el compuesto 290 para preparar el compuesto 291 mostrado como V en los Esquemas 40.1, y a procedimientos para usar el compuesto 291 para preparar el compuesto 292 mostrado como W en los Esquemas 40.1.
Los aspectos generales de estos procedimientos ilustrativos se describen a continuación y en los Ejemplos. Cada uno de los productos de los siguientes procedimientos se separa opcionalmente, se aísla y/o se purifica antes de su uso en procedimientos posteriores.
Los términos "tratado", "tratar", "tratamiento" y similares, significan contactar, mezclar, hacer reaccionar, dejar reaccionar, poner en contacto y otros términos comunes en la técnica para indicar que una o más entidades químicas se tratan de tal manera que se convierten en una o más entidades químicas diferentes. Esto significa que "tratar el compuesto uno con el compuesto dos" es sinónimo de "dejar reaccionar el compuesto uno con el compuesto dos", "contactar el compuesto uno con el compuesto dos", "hacer reaccionar el compuesto uno con el compuesto dos", y otras expresiones comunes en la técnica de la síntesis orgánica para indicar de forma razonable que le compuesto uno se "trató", se "hizo reaccionar", se "dejó reaccionar", etc., con el compuesto dos.
"Tratar" indica la manera razonable y convencional en la que los agentes químicos orgánicos se dejan reaccionar. Se desean, a menos que se indique otra cosa, concentraciones normales (de 0,01 M a 10 M, típicamente de 0,1 M a 1 M), temperaturas (de -100ºC a 250ºC, típicamente de -78ºC a 150ºC, más típicamente de -78ºC a 100ºC, aún más típicamente de 0ºC a 100ºC), recipientes de reacción (típicamente vidrio, plástico o metal), disolventes, presiones, atmósferas (típicamente aire para reacciones no sensibles a oxígeno y agua o argón para las que son sensibles a oxígeno o a agua), etc. El conocimiento de reacciones similares conocidas en la técnica de la síntesis orgánica se usa para seleccionar las condiciones y aparatos para el "tratamiento" en un procedimiento dado. En particular, un especialista habitual en la técnica de la síntesis orgánica selecciona las condiciones y aparatos que se espera de forma razonable que realicen satisfactoriamente las reacciones químicas de los procedimientos descritos en función del conocimiento en la técnica.
Procedimiento A. Esquema 36
Se usa ácido siquímico para preparar el compuesto 270 mediante el siguiente procedimiento.
La función cis-4,5-diol del ácido siquímico se diferencia del ácido carboxílico en el carbono 1 mediante protección selectiva de estas dos funcionalidades.
Típicamente, la función cis-4,5-diol se protege en forma de un cetal cíclico y la función ácido carboxílico se protege en forma de un éster.
R_{50} es un grupo protector 1,2-diol lábil en ácido tal como los descritos en Greene, John Wiley y Sons, Inc., Nueva York, 1991, "Protective Groups in Organic Chemistry", típicamente un cetal o acetal cíclico, más típicamente, un cetal de ciclohexanona o acetona. R_{51} es un grupo protector de ácido carboxílico estable en ácido tal como los descritos en el trabajo citado anteriormente de Greene, típicamente un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono tal como los mostrados como grupos 2-7, 9-10, 15 o 100-660 de la Tabla 2, más típicamente un alquilo lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono tal como los mostrados como grupos 2-5, 9 ó 100-358 de la Tabla 2, aún más típicamente un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono tal como los mostrados como grupos 2-5, 9 ó 100-141 de la Tabla 2, aún más típicamente, R_{51} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo o t-butilo.
El ácido siquímico se hace reaccionar para proteger el ácido carboxílico con el grupo R_{51} y el cis-4,5-diol con el grupo R_{50}. Típicamente, el ácido siquímico se trata con un alcohol, tal como metanol, etanol, n-propanol o i-propanol, y un catalizador ácido, tal como un ácido mineral o un ácido sulfónico tal como ácido metano, benceno o toluenosulfónico, seguido de un dialquilcetal o acetal de una cetona o aldehído, tal como 2,2-dimetoxi-propano o 1,1-dimetoxi-ciclohexano, en presencia de la cetona o aldehído correspondiente, tal como acetona o ciclohexanona. Opcionalmente, el producto del tratamiento con alcohol y catalizador ácido se separa, se aísla y/o se purifica antes del tratamiento con dialquilcetal o acetal. Como alternativa, el ácido siquímico se trata con CH_{2}N_{2}.
Típicamente, el procedimiento comprende tratar ácido siquímico con un alcanol y un ácido sulfónico seguido de tratamiento con un dialcoxialcano geminal o dialcoxicicloalcano geminal y una alcanona o cicloalcanona, formando el compuesto 270. Más típicamente, el procedimiento comprende tratar ácido siquímico con un alcanol y un ácido sulfónico; evaporar el exceso de alcanol para formar un residuo; tratar el residuo con un dialcoxialcano geminal o dialcoxicicloalcano geminal y una alcanona o cicloalcanona, para formar el compuesto 270. Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar ácido siquímico con metanol y ácido para-toluenosulfónico; evaporar el exceso de metanol para formar un residuo; tratar el residuo con 2,2-dimetoxipropano y acetona para formar el compuesto 270.
Una realización ilustrativa de este procedimiento se da en el Ejemplo 55 mostrado a continuación.
Procedimiento B. Esquema 36
El compuesto 270 se usa para preparar el compuesto 271 mediante el siguiente procedimiento.
El grupo hidroxi en la posición 3 se activa, típicamente, se activa para las reacciones de desplazamiento, más típicamente, se activa para el desplazamiento que forma el anillo epóxido con un alcohol en la posición 4.
R_{52} es un grupo de activación de alcohol, típicamente, un grupo de activación para las reacciones de desplazamiento, más típicamente, un grupo de activación para el desplazamiento que forma el anillo epóxido con un alcohol en la posición 4. Tales grupos incluyen los típicos en la técnica tales como ésteres de ácido sulfónico, más típicamente, ésteres de ácido metano, benceno o toluenosulfónico. En una realización, R_{52}, tomado junto con O (es decir -OR_{52}), es un grupo saliente tal como los comunes en la técnica.
Típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 270 con un haluro de ácido, formando el compuesto 271. Más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 270 con un haluro de ácido sulfónico en un disolvente adecuado, formando el compuesto 271. Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 270 con un haluro de ácido sulfónico en un disolvente adecuado tal como una amina, opcionalmente, en presencia de un codisolvente, tal como un haloalcano, formando el compuesto 271. Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 270 con cloruro de metanosulfonilo en trietilamina/diclorometano, formando el compuesto 271.
Una realización ilustrativa de este procedimiento se da en el Ejemplo 56 mostrado a continuación.
Procedimiento C. Esquema 36
El compuesto 271 se usa para preparar el compuesto 272 mediante el siguiente procedimiento.
El grupo protector lábil en ácido (R_{50}) para los grupos hidroxi en las posiciones 4 y 5 se retira. Típicamente, R_{50} se retira sin retirar sustancialmente los grupos protectores de ácido carboxílico lábiles en bases (por ejemplo, R_{51}) o grupos de activación de hidroxi (por ejemplo, R_{52}). Aún más típicamente, R_{50} se escinde en condiciones ácidas.
Típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 271 con un disolvente prótico, más típicamente, en presencia de un catalizador ácido como se ha descrito anteriormente.
Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 271 con un alcanol como se ha descrito anteriormente y un catalizador ácido como se ha descrito anteriormente. Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 271 con metanol y ácido para-toluenosulfónico, produciendo el compuesto 272.
Una realización ilustrativa de este procedimiento se da en el Ejemplo 57 mostrado más adelante.
Procedimiento D. Esquema 36
El compuesto 272 se usa para preparar el compuesto 273 mediante el siguiente procedimiento.
El grupo hidroxi activado en la posición 3 del compuesto 272 se desplaza por el hidroxi en la posición 4 del compuesto 272, produciendo el compuesto epóxido 273. Típicamente, el desplazamiento se cataliza mediante una base adecuada, más típicamente, una base amina tal como DBU o DBN.
Típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 272 con un catalizador básico, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado. Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 272 con una base amina en un disolvente no prótico polar tal como éter dietílico o THF. Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 272 con DBU en THF, produciendo el compuesto 273.
Una realización ilustrativa de este procedimiento se da en el Ejemplo 58 mostrado más adelante.
Procedimiento E. Esquema 37
Se usa ácido quínico para preparar el compuesto 274 mediante el siguiente procedimiento.
La función cis-4,5-diol del ácido quínico se diferencia del ácido carboxílico en el carbono 1 por protección selectiva de estas dos funcionalidades. Típicamente, la función cis-4,5-diol se protege en forma de un cetal cíclico y la función ácido carboxílico se protege en forma de una lactona con el grupo hidroxi en la posición 3.
R_{50} es como se ha descrito anteriormente.
Típicamente, el procedimiento comprende tratar ácido quínico con un dialcoxialcano geminal o dialcoxicicloalcano geminal, como se ha descrito anteriormente, y una alcanona o cicloalcanona, como se ha descrito anteriormente, opcionalmente, en presencia de un catalizador ácido, como se ha descrito anteriormente, formando el compuesto 274. Más típicamente, el procedimiento comprende tratar el ácido quínico con un dialcoxialcano geminal o dialcoxicicloalcano geminal, una alcanona o cicloalcanona, y un catalizador ácido, formando el compuesto 270. Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el ácido quínico con 2,2-dimetoxipropano, acetona, y ácido para-toluenosulfónico, formando el compuesto 274.
Una realización ilustrativa de este procedimiento se da en el Ejemplo 101 mostrado más adelante.
Procedimiento F. Esquema 37
El compuesto 274 se usa para preparar el compuesto 275 mediante el siguiente procedimiento.
La lactona se abre, formando el compuesto 275. Típicamente, la lactona se abre para producir un ácido carboxílico protegido en la posición 1 y un hidroxi libre en la posición 3. Más típicamente, la lactona se abre en condiciones básicas para producir un ácido carboxílico protegido R_{51} en la posición 1 y un grupo hidroxi libre en la posición 3.
R_{51} es como se ha descrito anteriormente.
Típicamente, el compuesto 274 se trata con una base adecuada en un disolvente prótico adecuado. Más típicamente, el compuesto 275 se trata con una base de alcóxido de metal, tal como alcóxido sódico, potásico o de litio, en un alcanol, como se ha descrito anteriormente. Aún más típicamente, el compuesto 274 se trata con NaOMe en MeOH, produciendo el compuesto 275.
Una realización ilustrativa de este procedimiento se da en el Ejemplo 102 mostrado más adelante.
Procedimiento G. Esquema 37
El compuesto 275 se usa para preparar el compuesto 276 mediante el siguiente procedimiento.
El grupo hidroxi en la posición 3 se activa, típicamente, se activa para las reacciones de desplazamiento, más típicamente, se activa para el desplazamiento que forma el anillo epóxido con un alcohol en la posición 4.
R_{52} es un grupo de activación de alcohol, típicamente, un grupo de activación para las reacciones de desplazamiento, más típicamente, un grupo de activación para el desplazamiento que forma el anillo epóxido con un alcohol en la posición 4. Tales grupos incluyen aquellos que son típicos en la técnica tales como ésteres de ácido sulfónico, más típicamente, ésteres de ácido metano, benceno o toluenosulfónico. En una realización, R_{52}, tomado junto con O (es decir -OR_{52}), es un grupo saliente tal como aquellos que son comunes en la técnica.
Típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 275 con un haluro de ácido, formando el compuesto 276. Más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 275 con un haluro de ácido sulfónico en un disolvente adecuado, formando el compuesto 276. Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 275 con un haluro de ácido sulfónico en un disolvente adecuado tal como una amina, opcionalmente, en presencia de un codisolvente, tal como un haloalcano, formando el compuesto 276. Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 275 con cloruro de p-toluenosulfonilo en piridina diclorometano, formando el compuesto 276.
Una realización ilustrativa de este procedimiento se da en el Ejemplo 103 mostrado más adelante.
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Procedimiento H. Esquema 37
El compuesto 276 se usa para preparar el compuesto 272 mediante el siguiente procedimiento.
Se elimina el grupo hidroxi en la posición 1 y se retira el grupo protector de cis-4,5-diol. El grupo hidroxi en la posición 1 se elimina, formando un enlace olefínico entre las posiciones 1 y 6 y el grupo protector de cis-4,5-diol se retira, generando el cis-4,5-diol.
Típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 276 con un agente de deshidratación adecuado, tal como un ácido mineral (HO, H_{2}SO_{4}) o SO_{2}Cl_{2}. Más típicamente, el compuesto 276 se trata con SO_{2}Cl_{2}, seguido de un alcanol, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido. Aún más típicamente, el compuesto 276 se trata con SO_{2}Cl_{2} en un disolvente aprótico polar adecuado, tal como una amina, formando una olefina; la olefina se trata con un alcanol, como se ha descrito anteriormente, y un catalizador ácido, como se ha descrito anteriormente, formando el compuesto 272. Aún más típicamente, el compuesto 276 se trata con SO_{2}Cl_{2} en piridina/CH_{2}Cl_{2} a una temperatura entre -100ºC y 0ºC, típicamente de -100ºC y -10ºC, más típicamente de -78ºC, formando una olefina; la olefina se trata con metanol y ácido para-toluenosulfónico, formando el compuesto 272.
Una realización ilustrativa de este procedimiento se da en el Ejemplo 104 mostrado más adelante.
Procedimiento I. Esquema 38
El compuesto 273 se usa para preparar el compuesto 277 mediante el siguiente procedimiento.
Se protege el grupo hidroxi en la posición 5. Típicamente, el grupo protector es un grupo hidroxi protector lábil en ácido. Más típicamente, el grupo protector resiste a la transferencia a grupos hidroxi adyacentes.
R_{53} es un grupo hidroxi protector lábil en ácido tal como los que se han descrito en el trabajo citado anteriormente de Greene. Más típicamente, R_{53} es un éter escindible con ácido, aún más típicamente, R_{53} es metoximetilo (MOM, CH_{3}-O-CH_{2}-).
Típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 273 con un reactivo que es un grupo hidroxi protector como se describe en Greene. Más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 273 con un haloalcano o alqueno sustituido o no sustituido, tal como cloruro de metoximetilo (cloruro de MOM, CH_{3}-O-CH_{2}-Cl), en un disolvente adecuado, tal como un disolvente aprótico polar. Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 273 con cloruro de MOM en un disolvente de amina. Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 273 con cloruro de MOM en diisopropiletilamina.
Una realización ilustrativa de este procedimiento se da en el Ejemplo 59 mostrado más adelante.
Procedimiento J. Esquema 38
El compuesto 277 se usa para preparar el compuesto 278 mediante el siguiente procedimiento.
El epóxido en las posiciones 3 y 4 se abre, formando una azida. Más típicamente, el epóxido en las posiciones 3 y 4 se abre, formando un compuesto 3-azido-4-hidroxi 278.
Típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 277 con una sal de azida en un disolvente adecuado. Más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 277 con azida sódica y una base suave, tal como un haluro amónico, en un disolvente prótico polar, tal como un alcanol o agua. Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 277 con azida sódica y cloruro amónico en una solución de agua/metanol, produciendo el compuesto 278.
Una realización ilustrativa de este procedimiento se da en el Ejemplo 60 mostrado más adelante.
Procedimiento K. Esquema 38
El compuesto 278 se usa para preparar el compuesto 279 mediante el siguiente procedimiento.
El grupo hidroxi en la posición 4 del compuesto 278 se desplaza por el grupo 3-azido, formando el compuesto aziridina 279.
Típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 278 con un grupo de activación de hidroxi como se ha descrito anteriormente, una organofosfina y una base. Más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 278 con un haluro de ácido sulfónico, tal como los que se han descrito anteriormente, formando un compuesto hidroxi activado, tratando el compuesto hidroxi activado con trialquil o triarilfosfina, tal como trifenilfosfina, formando una sal fosfonio, y tratando la sal fosfonio con una base, tal como una amina, formando el compuesto 279. Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 278 con cloruro de mesilo, formando un compuesto hidroxi activado, tratando el compuesto hidroxi activado con trifenilfosfina, formando una sal fosfonio, y tratando la sal fosfonio con trietilamina y H_{2}O, formando el compuesto 279.
Una realización ilustrativa de este procedimiento se da en los Ejemplos 61 y 62 mostrados más adelante.
Procedimiento L. Esquema 38
El compuesto 279 se usa para preparar el compuesto 280 mediante el siguiente procedimiento.
El compuesto aziridina 279 se abre con azida, formando la azidamina 280.
Típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 279 con una sal de azida en un disolvente adecuado. Más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 279 con azida sódica y una base suave, tal como un haluro amónico, en un disolvente aprótico polar, tal como un éter, amina o amida. Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 279 con azida sódica y cloruro de amonio en una solución de DMF, produciendo el compuesto 280.
Una realización ilustrativa de este procedimiento se da en el Ejemplo 63 mostrado más adelante.
Procedimiento M. Esquema 38
El compuesto 280 se usa para preparar el compuesto 281 mediante el siguiente procedimiento.
El grupo hidroxi protegido en la posición 5 se desplaza por la amina en la posición 4, formando la aziridina 281. Típicamente, la aziridina 281 está sustituida con un grupo lábil en ácido, más típicamente un grupo de activación de aziridina.
R_{54} es un grupo lábil en ácido, típicamente un grupo protector de amina lábil en ácido tal como los que se han descrito en el trabajo de Greene citado anteriormente. Más típicamente, R_{54} es un grupo de activación de aziridina, aún más típicamente, un grupo capaz de activar una aziridina para la apertura del anillo catalizado con ácido. Los grupos R_{54} típicos incluyen a modo de ejemplo y sin limitación, un grupo 1-oxo-alqu-1-ilo lineal o ramificado de 1 a 12 carbonos donde la porción alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 11 carbonos (tal como CH_{3}(CH_{2})_{2}C(O)-, z es un número entero de 0 a 10, es decir, acetil-CH_{3}C(O)-, etc.), metilo sustituido (por ejemplo, trifenilmetilo, Ph_{3}C-, tritilo, Tr) o un carbamato tal como BOC o Cbz o un sulfonato (por ejemplo, sulfonatos de alquilo tales como sulfonato de metilo). Los grupos R_{54} más típicos incluyen grupos trifenilmetilo y 1-oxo-alqu-1-ilo que tienen de 1 a 8, aún más típicamente, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, aún más típicamente 2 ó 3 átomos de carbono.
Típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 280 con un agente de desprotección para retirar el grupo R_{53}, un reactivo productor de R_{54} tal como los descritos en Greene (R_{54}-haluro, tal como cloruro de acetilo o Tr-Cl o R_{54}-OR_{54}, tal como anhídrido acético), y un grupo de activación de hidroxi tal como los descritos en el procedimiento B, Esquema 36. Más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 280 con un disolvente prótico polar, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido como se ha descrito anteriormente, formando un primer intermedio; tratar el primer intermedio con Tr-Cl en un disolvente aprótico polar; tal como una amina, formando un segundo intermedio; y tratar el segundo intermedio con un haluro de ácido sulfónico, tal como cloruro de mesilo o cloruro de para-toluenosulfonilo, en un disolvente aprótico polar, tal como una amina, produciendo el compuesto 281. Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 280 con metanol y HO, formando un primer intermedio; tratar el primer intermedio con Tr-Cl y trietilamina, formando un segundo intermedio; y tratar el segundo intermedio con cloruro de mesilo y trietilamina, produciendo el compuesto 281.
Una realización ilustrativa de este procedimiento se da en el Ejemplo 64 mostrado más adelante.
Procedimiento N. Esquema 39
El compuesto 281 se usa para preparar el compuesto 282 mediante el siguiente procedimiento.
La aziridina 281 se abre y la amina resultante se sustituye con un grupo R_{55}, formando el compuesto 282. Típicamente, la aziridina 281 se abre por apertura del anillo catalizada con ácido y la amina resultante se acila.
R_{55} es -C(O)CH_{3}, COCH_{2}F, COCHF_{2} o COCF_{3}.
R_{56} es U_{1} como se ha descrito anteriormente.
Las realizaciones ilustrativas de este procedimiento se dan en los Ejemplos 65, 86, 92 y 95 mostrados más adelante.
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Procedimiento O. Esquema 39
El compuesto 282 se usa para preparar el compuesto 283 mediante el siguiente procedimiento.
La azida del compuesto 282 se reduce, formando el compuesto amino 283.
Típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 282 con un agente reductor, formando el compuesto 283. Más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 282 con gas hidrógeno y un catalizador (tal como platino sobre carbono o catalizador de Lindlar) o agentes reductores (tales como una trialquil o triarilfosfina como se ha descrito anteriormente). Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 282 con trifenilfosfina en agua/THF, formando el compuesto 283.
Las realizaciones ilustrativas de este procedimiento se dan en los Ejemplos 87, 93 y 96 mostrados más adelante.
Procedimiento P. Esquema 39
El compuesto 283 se usa para preparar el compuesto 284 mediante el siguiente procedimiento.
Se retira el grupo protector de ácido carboxílico.
Típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 283 con una base. Más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 283 con un hidróxido de metal en un disolvente adecuado tal como un disolvente aprótico polar. Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 283 con hidróxido potásico acuoso en THF, produciendo el compuesto 284.
Las realizaciones ilustrativas de este procedimiento se dan en los Ejemplos 88, 94 y 97 mostrados más adelante.
Procedimiento Q. Esquema 40
El compuesto 283 se usa para preparar el compuesto 285 mediante el siguiente procedimiento.
La amina se convierte en una guanidina protegida.
R_{57} es un grupo protector de guanidina común en la técnica, tal como BOC o Me.
Típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 283 con un reactivo guanidilante tal como aquellos que son comunes en la técnica. Los reactivos ilustrativos incluyen Bis-BOC, Tio-Urea en ácido aminoiminometanosulfónico (Kim; y col.; "Tet. Lett" 29 (26) 3183-3186 (1988) y 1-guanilpirazoles (Bematowicz; y col.; "Tet Lett." 34 (21): 3389-3392 (1993). Más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 283 con Bis-BOC Tio-Urea ácido. Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 283 con Bis-BOC Tio-Urea ácido y HgCl_{2}, formando el compuesto 285.
Una realización ilustrativa de este procedimiento se da en el Ejemplo 67 mostrado más adelante.
Procedimiento R. Esquema 40
El compuesto 285 se usa para preparar el compuesto 286 mediante el siguiente procedimiento.
Se retiran los grupos protectores de ácido carboxílico y guanidina.
Típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 285 con una base; seguido de tratamiento con un ácido, como se ha descrito anteriormente. Más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 285 con una base de hidróxido de metal, descrita anteriormente, formando un intermedio; y tratar el intermedio con ácido, formando el compuesto 286. Aún más típicamente el procedimiento comprende tratar el compuesto 285 con hidróxido potásico acuoso y THF, formando un intermedio; y tratar el intermedio con TFA, formando el compuesto 286.
Procedimiento S. Esquema 40.1
El compuesto 287 se usa para preparar el compuesto 288 mediante el siguiente procedimiento.
E_{1}, J_{1} y J_{2} de los compuestos 287 y 288 son como se han descrito anteriormente. Típicamente, E_{1} es -CO_{2}R_{51} como se ha descrito anteriormente. J_{1} y J_{2} son H.
R_{60} y R_{61} son grupos capaces de reaccionar para formar el anillo aziridina sustituido con R_{63} (definido a continuación) del compuesto 288. Típicamente, uno de R_{60} y R_{61} es una amina primaria o secundaria, o un grupo capaz de convertirse en una amina primaria o secundaria. Tales grupos para R_{60} y R_{61} incluyen a modo de ejemplo y sin limitación, -NH_{2} y -N_{3}. El resto de R_{60} y R_{61} es típicamente un grupo capaz de desplazarse por una amina primaria o secundaria, formando una aziridina. Tales grupos incluyen a modo de ejemplo y sin limitación, -OH, Br, Cl e I. Típicamente, R_{60} y R_{61} están en la configuración trans. Más típicamente, R_{60} es una amina primaria o secundaria o un grupo capaz de convertirse en una amina primaria o secundaria y R_{61} es un grupo capaz de desplazarse por una amina primaria o secundaria, formando una aziridina. Aún más típicamente, R_{50} es \beta-azido o \beta-NH_{2} y R_{61} es \alpha-OH, \alpha-OMesilo o \alpha-OTosilo.
R_{62} se describe más adelante en el Procedimiento U, Esquema 40.1.
El procedimiento comprende tratar el compuesto 287, formando el compuesto 288. Esto se realiza típicamente tratando el compuesto 287 para desplazar R_{61} por R_{60}. Más típicamente, el compuesto 287 se trata para activar R_{61} para el desplazamiento por R_{60}. Aún más típicamente, el compuesto 287 se trata para activar R_{61} para el desplazamiento por R_{60} y R_{60} se activa para el desplazamiento por R_{61}. Si se activan R_{60} y R_{61}, las activaciones pueden realizarse simultánea o secuencialmente. Si las activaciones se realizan secuencialmente, pueden realizarse en cualquier orden, típicamente la activación de R_{52} precede a la activación de R_{60}.
La activación de R_{61} para el desplazamiento por R_{60} se realiza típicamente tratando el compuesto 287 con un reactivo de activación de hidroxi tal como cloruro de mesilo o tosilo. La activación de R_{60} para el desplazamiento de R_{61} se realiza típicamente tratando el compuesto 287, formando una amina primaria o secundaria y tratando la amina con una base. A modo de ejemplo y sin limitación, el compuesto 287 se trata con un agente reductor capaz de reducir una azida en una amina y una base.
En una realización de este procedimiento, el compuesto 287 se trata con un reactivo de activación de R_{61} y un reactivo de activación de R_{60}, produciendo el compuesto 288. En otra realización, el compuesto 287 se trata en un disolvente adecuado con un reactivo de activación de R_{61} y un reactivo de activación de R_{60}, produciendo el compuesto 288. En otra realización, el compuesto 287 se trata con un reactivo de activación de R_{61}, un reactivo de activación de R_{60} y una base, produciendo el compuesto 288. En otra realización, el compuesto 287 se trata en un disolvente adecuado con un reactivo de activación de R_{61}, un reactivo de activación de R_{60} y una base, produciendo el compuesto 288. En otra realización, el compuesto 287 en el que R_{50} es una azida se trata con un reactivo de activación de R_{61} y un reactivo reductor de azida, produciendo el compuesto 288. En otra realización, el compuesto 287 en el que R_{60} es una azida se trata en un disolvente adecuado con un reactivo de activación de R_{61} y un reactivo reductor de azida, produciendo el compuesto 288. En otra realización, el compuesto 287 en el que R_{60} es una azida se trata con un reactivo de activación de R_{61}, un reactivo reductor de azida y una base, produciendo el compuesto 288. En otra realización, el compuesto 287 en el que R_{60} es una azida que se trata en un disolvente adecuado con un reactivo de activación de R_{61}, un reactivo reductor de azida y una base, produciendo el compuesto 288. En otra realización, el compuesto 287 en el que R_{60} es una azida y R_{61} es un hidroxi, se trata con un reactivo de activación de hidroxi y un reactivo reductor de azida, produciendo el compuesto 288. En otra realización, el compuesto 287 en el que R_{60} es una azida y R_{61} es un hidroxi, se trata en un disolvente adecuado con un reactivo de activación de hidroxi y un reactivo reductor de azida, produciendo el compuesto 288. En otra realización, el compuesto 287 en el que R_{60} es una azida y R_{61} es un hidroxi, se trata con un reactivo de activación de hidroxi, un reactivo reductor de azida y una base, produciendo el compuesto 288. En otra realización, el compuesto 287 en el que R_{60} es una azida y R_{61} es un hidroxi, se trata en un disolvente adecuado con un reactivo de activación de hidroxi, un reactivo reductor de azida y una base, produciendo el compuesto 288.
Las realizaciones ilustrativas de este procedimiento se dan en el Procedimiento K, Esquema 38, mostrado anteriormente.
Procedimiento T. Esquema 40.1
El compuesto 288 se usa para preparar el compuesto 289 mediante el siguiente procedimiento.
R_{64} es típicamente H. R_{65} es típicamente G_{1} o un grupo capaz de convertirse en G_{1}. Más típicamente, R_{65} es -N_{3} o -NH_{2}.
Típicamente, se trata el compuesto 288, formando la amina 289. Más típicamente, el compuesto 288 se trata con un nucleófilo, típicamente un nucleófilo de nitrógeno tal como R_{65}, una sal canónica de R_{65} o un análogo protonado de R_{65} tal como a modo de ejemplo y sin limitación, NH_{3}, una sal de azida (tal como NaN_{3}, KN_{3} o similares), HCN, una sal de cianuro (tal como NaCN, KCN o similares) o una sal de un cianoalquilo (por ejemplo, (CH_{2}CN)^{-}) (tal como NaCH_{2}CN, KCH_{2}CN o similares). Aún más típicamente, el compuesto 288 se trata con una sal de azida. Opcionalmente se usa una base, típicamente una base suave tal como un haluro amónico y un disolvente, típicamente un disolvente aprótico polar tal como un éter, amina o amida.
En una realización, el compuesto 288 se trata con un nucleófilo. En otra realización, el compuesto 288 se trata con un nucleófilo en un disolvente adecuado, produciendo el compuesto 289. En otra realización, el compuesto 288 se trata con un nucleófilo y una base, produciendo el compuesto 289. En otra realización, el compuesto 288 se trata con un nucleófilo y una base en un disolvente adecuado, produciendo el compuesto 289. En otra realización, el compuesto 288 se trata con un nucleófilo de nitrógeno, produciendo el compuesto 289. En otra realización, el compuesto 288 se trata con un nucleófilo de nitrógeno en un disolvente adecuado, produciendo el compuesto 289. En otra realización, el compuesto 288 se trata con un nucleófilo de nitrógeno y una base, produciendo el compuesto 289. En otra realización, el compuesto 288 se trata con un nucleófilo de nitrógeno y una base en un disolvente adecuado, produciendo el compuesto 289. En otra realización, el compuesto 288 se trata con una sal de azida, produciendo el compuesto 289. En otra realización, el compuesto 288 se trata con una sal de azida en un disolvente adecuado, produciendo el compuesto 289. En otra realización, el compuesto 288 se trata con una sal de azida y una base, produciendo el compuesto 289. En otra realización, el compuesto 288 se trata con una sal de azida y una base en un disolvente adecuado, produciendo el compuesto 289.
Una realización ilustrativa de este procedimiento se da en el Procedimiento L, Esquema 38, mostrado anteriormente.
Procedimiento U. Esquema 40.1
El compuesto 289 se usa para preparar el compuesto 290 mediante el siguiente procedimiento.
R_{62} es un grupo capaz de reaccionar con una amina, formando el anillo aziridina sustituido con R_{66} (que se define a continuación) del compuesto 290. Típicamente, R_{52} es un grupo capaz de desplazarse por una amina primaria o secundaria, formando una aziridina. Tales grupos incluyen a modo de ejemplo y sin limitación, -OR_{53}, -OH, Br, Cl e I. Típicamente, R_{62} está en la configuración trans relativa al nitrógeno en la posición 4. Más típicamente, R_{62} es -OR_{53}.
R_{64} es H, típicamente un grupo protector lábil en ácido tal como R_{54}.
R_{66} es H o R_{54}.
El procedimiento comprende tratar el compuesto 289, formando el compuesto 290. Esto se realiza típicamente tratando el compuesto 289 para desplazar R_{62} por la amina en la posición 4. Más típicamente, el compuesto 289 se trata para activar la amina en la posición 4 para el desplazamiento de R_{62}. Aún más típicamente, el compuesto 289 se trata para activar la amina en la posición 4 para el desplazamiento de R_{62} y R_{62} se activa para el desplazamiento por la amina en la posición 4. Si se activan R_{62} y la amina en la posición 4, las activaciones pueden realizarse simultánea o secuencialmente. Si las activaciones se realizan secuencialmente, pueden realizarse en cualquier orden, típicamente la activación de R_{62} precede a la activación de la amina en la posición 4.
La activación de R_{62} para el desplazamiento por la amina en la posición 4 se realiza típicamente tratando el compuesto 289 con un agente de activación de hidroxi tal como los que se han descrito en el procedimiento B, Esquema 36. Opcionalmente, R_{62} se desprotege antes de la activación. La activación de la amina en la posición 4 para el desplazamiento de R_{62} se realiza típicamente tratando el compuesto 289, formando una amina primaria o secundaria y tratando la amina con un catalizador ácido tal como los que se han descrito en el Procedimiento N, Esquema 39, mostrado anteriormente.
Típicamente, cuando R_{62} es -OR_{53} y R_{66} es R_{56}, el procedimiento comprende tratar el compuesto 289 con un agente de desprotección para retirar el grupo R_{53}, un reactivo productor de R_{54} tal como los que se describen en Greene (R_{54}-haluro, tal como cloruro de acetilo o Tr-Cl o R_{54}-O-R_{54}, tal como anhídrido acético) y un grupo de activación de hidroxi tal como los que se han descrito en el Procedimiento B, Esquema 36. Más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 289 con un disolvente prótico polar, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido como se ha descrito anteriormente, formando un primer intermedio; tratar el primer intermedio con Tr-Cl en un disolvente aprótico polar, tal como una amina, formando un segundo intermedio; y tratar el segundo intermedio con un haluro de ácido sulfónico, tal como cloruro de mesilo o cloruro de para-toluenosulfonilo, en un disolvente aprótico polar, tal como una amina, produciendo el compuesto 290. Aún más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 289 con metanol y HCl, formando un primer intermedio; tratar el primer intermedio con Tr-Cl y trietilamina, formando un segundo intermedio; y tratar el segundo intermedio con cloruro de mesilo y trietilamina, produciendo el compuesto 290.
En una realización, el compuesto 289 se trata con un catalizador ácido, produciendo el compuesto 290. En otra realización, el compuesto 289 se trata con un catalizador ácido en un disolvente adecuado, produciendo el compuesto 290. En otra realización, el compuesto 289 se trata con un reactivo de activación de hidroxi y un catalizador ácido, produciendo el compuesto 290. En otra realización, el compuesto 289 se trata con un reactivo de activación de hidroxi y un catalizador ácido en un disolvente adecuado, produciendo el compuesto 290. En otra realización, el compuesto 289 se trata con un reactivo desprotector de hidroxi, un reactivo de activación de hidroxi y un catalizador ácido, produciendo el compuesto 290. En otra realización, el compuesto 289 se trata con un reactivo de activación de hidroxi y un catalizador ácido en un disolvente adecuado, produciendo el compuesto 290.
Una realización ilustrativa de este procedimiento se da en el Procedimiento M, Esquema 38, mostrado anteriormente.
Procedimiento V. Esquema 40.1
El compuesto 290 se usa para preparar el compuesto 291 mediante el siguiente procedimiento.
Se trata la aziridina 290, formando el compuesto 291. Típicamente, la aziridina 290 se abre por apertura del anillo catalizada con ácido y la amina resultante se acila.
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R_{68} es independientemente H, R_{1} o R_{55} como se ha definido anteriormente. Típicamente, R_{55} es -C(O)R_{5}. Típicamente, un R_{68} es H y el otro es W_{3}.
R_{67} es U_{1} como se ha descrito anteriormente.
Típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 290 con un catalizador ácido y un compuesto de fórmula W_{6}-X_{1}-H, en la que X_{1} es como se ha definido anteriormente, formando un intermedio amina; y tratar el intermedio amina con un compuesto de fórmula W_{3}-X_{1}-W_{3} o W_{3}-X_{10}, en la que X_{10} es un grupo saliente, formando el compuesto 291. El tratamiento con un compuesto de fórmula W_{6}-X_{1}-H y un catalizador ácido puede realizarse antes de o a la vez que el tratamiento con un compuesto de fórmula W_{3}-X_{1}-W_{3} o W_{3}-X_{10}. El catalizador ácido es típicamente uno de los descritos en el Procedimiento N, Esquema 39, mostrado anteriormente. Más típicamente, el procedimiento comprende tratar el compuesto 290 con un compuesto de fórmula R_{5}-OH, R_{5}-SH o R_{5}-NH_{2} y un catalizador ácido; y tratar el intermedio con un anhídrido de ácido alcanoico, formando el compuesto 291.
Una realización comprende tratar el compuesto 290 con un compuesto de fórmula W_{6}-X_{1}-H y un catalizador ácido, produciendo el compuesto 291. Otra realización comprende tratar el compuesto 290 con un compuesto de fórmula W_{6}-X_{1}-H y un catalizador ácido en un disolvente adecuado, produciendo el compuesto 291. Otra realización comprende tratar el compuesto 290 con un compuesto de fórmula W_{6}-X_{1}-H, un catalizador ácido y un compuesto de fórmula W_{3}-X_{1}-W_{3} o W_{3}-X_{10}, produciendo el compuesto 291. Otra realización comprende tratar el compuesto 290 con un compuesto de fórmula W_{6}-X_{1}-H, un catalizador ácido y un compuesto de fórmula W_{3}-X_{1}-W_{3} o W_{3}-X_{10} en un disolvente adecuado, produciendo el compuesto 291.
Las realizaciones ejemplares de este procedimiento se dan en el Procedimiento N, Esquema 39, mostrado anteriormente.
Procedimiento W. Esquema 40.1
El compuesto 291 se usa para preparar el compuesto 292 mediante el siguiente procedimiento.
El compuesto 291 se trata, formando el compuesto 292. Típicamente, R_{65} se convierte, formando G_{1}. U_{1} es una realización de R_{67} y T_{1} es una realización de -N(R_{68})_{2} preparada en el Procedimiento V, Esquema 40.1, anterior.
En una realización, R_{65} se desprotege, se alquila, se guanidinila, se oxida o se reduce, formando G_{1}. Puede realizarse cualquier número de tales tratamientos en cualquier orden o simultáneamente. A modo de ejemplo y sin limitación, cuando R_{65} es azido, las realizaciones de este procedimiento incluyendo los Procedimientos O, OQ, OQR y OP. Los agentes de alquilación típicos son aquellos empleados comúnmente en la técnica incluyendo, a modo de ejemplo y sin limitación, un haluro de alquilo tal como yoduro de metilo, bromuro de metilo, yoduro de etilo, bromuro de etilo, yoduro de n-propilo, bromuro de n-propilo, yoduro de i-propilo, bromuro de i-propilo; y un óxido de olefina tal como óxido de etileno u óxido de propileno. Puede emplearse opcionalmente un catalizador básico que se ha descrito en este documento en la etapa de alquilación.
Una realización comprende tratar el compuesto 291 en el que R_{65} es azido con un agente reductor, produciendo el compuesto 292. Otra realización comprende tratar el compuesto 291 en el que R_{65} es azido con un agente reductor, produciendo el compuesto 292 en un disolvente adecuado. Otra realización comprende tratar el compuesto 291 en el que R_{65} es amino con un agente de alquilación, produciendo el compuesto 292. Otra realización comprende tratar el compuesto 291 en el que R_{65} es amino con un agente de alquilación, produciendo el compuesto 292 en un disolvente adecuado. Otra realización comprende tratar el compuesto 291 en el que R_{65} es azido con un agente reductor y un agente de alquilación, produciendo el compuesto 292. Otra realización comprende tratar el compuesto 291 en el que R_{65} es azido con un agente reductor y un agente de alquilación, produciendo el compuesto 292 en un disolvente adecuado. Otra realización comprende tratar el compuesto 291 en el que R_{65} es amino con un agente de alquilación y un catalizador básico, produciendo el compuesto 292. Otra realización comprende tratar el compuesto 291 en el que R_{65} es amino con un agente de alquilación y un catalizador básico, produciendo el compuesto 292 en un disolvente adecuado. Otra realización comprende tratar el compuesto 291 en el que R_{65} es azido con un agente reductor, un agente de alquilación y un catalizador básico, produciendo el compuesto 292. Otra realización comprende tratar el compuesto 291 en el que R_{65} es azido con un agente reductor, un agente de alquilación y un catalizador básico, produciendo el compuesto 292 en un disolvente adecuado.
Las realizaciones ilustrativas de este procedimiento se dan en el Procedimiento O, Esquema 39, mostrado anteriormente.
Las realizaciones ilustrativas de este procedimiento se dan en los Ejemplos 68 y 69 mostrados más adelante.
\newpage
TABLA 25 Compuestos ilustrativos de Fórmula R_{5}-OH (CAS Nº) 
\vskip1.000000\baselineskip
C4 Fluoro Alcoholes
(R*,R*)-(\pm)-3-fluoro-2-Butanol (139755-61-6)
1-fluoro-2-Butanol (124536-12-5)
(R)-3-fluoro-1-Butanol (120406-57-7)
3-fluoro-1-Butanol (19808-95-8)
4-fluoro-2-Butanol (18804-31-4)
(R*,S*)-3-fluoro-2-Butanol (6228-94-0)
(R*,R*)-3-fluoro-2-Butanol (6133-82-0)
2-fluoro-1-Butanol (4459-24-9)
2-fluoro-2-metil-1-Propanol (3109-99-7)
3-fluoro-2-Butanol (1813-13-4)
4-fluoro-1-Butanol (372-93-0)
1-fluoro-2-metil-2-Propanol (353-80-0)
\vskip1.000000\baselineskip
C5 Fluoro Alcoholes
2-fluoro-1-Pentanol (123650-81-7)
(R)-2-fluoro-3-metil-1-Butanol (113943-11-6)
(S)-2-fluoro-3-metil-1-Butanol (113942-98-6)
4-fluoro-3-metil-1-Butanol (104715-25-5)
1-fluoro-3-Pentanol (30390-84-2)
4-fluoro-2-Pentanol (19808-94-7)
5-fluoro-2-Pentanol (18804-35-8)
3-fluoro-2-metil-2-Butanol (7284-96-0)
2-fluoro-2-metil-1-Butanol (4456-02-4)
3-fluoro-3-metil-2-Butanol (1998-77-2)
5-fluoro-1-Pentanol (592-80-3)
\vskip1.000000\baselineskip
C6 Fluoro Alcoholes
(R-(R*,S*))-2-fluoro-3-metil-1-Pentanol (168749-88-0)
1-fluoro-2,3-dlimetil-2-Butanol (161082-90-2)
2-fluoro-2,3-dimetil-1-Butanol (161082-89-9)
(R)-2-fluoro-4-metil-1-Pentanol (157988-30-2)
(S-(R*,R*))-2-fluoro-3-metil-1-Pentanol (151717-18-9)
(R*,S*)-fluoro-3-metil-1-Pentanol (151657-14-6)
(S)-2-fluoro-3,3-dimetil-1-Butanol (141022-94-8)
(M)-2-fluoro-2-metil-1-Pentanol (137505-57-8)
(S)-2-fluoro-1-Hexanol (127608-47-3)
3-fluoro-3-metil-1-Pentanol (112754-22-0)
3-fluoro-2-metil-2-Pentanol (69429-54-5)
2-fluoro-2-metil-3-Pentanol (69429-53-4)
1-fluoro-3-Hexanol (30390-85-3)
5-fluoro-2-metil-2-Pentanol (21871-78-3)
5-fluoro-3-Hexanol (19808-92-5)
4-fluoro-3-metil-2-Pentanol (19808-90-3)
4-fluoro-4-metil-2-Pentanol (19031-69-7)
1-fluoro-3,3-dimetil-2-Butanol (4604-66-4)
2-fluoro-2-metil-1-Pentanol (4456-03-5)
2-fluoro-4-metil-1-Pentanol (4455-95-2)
2-fluoro-1-Hexanol (1786-48-7)
3-fluoro-2,3-dimetil-2-Butanol (661-63-2)
6-fluoro-1-Hexanol (373-32-0)
\vskip1.000000\baselineskip
C7 Fluoro Alcoholes
5-fluoro-5-metil-1-Hexanol (168268-63-1)
(R)-1-fluoro-2-metil-2-Hexanol (153683-63-7)
(S)-3-fluoro-1-Heptanol (141716-56-5)
(S)-2-fluoro-2-metil-Hexanol (132354-09-7)
(R)-3-fluoro-1-Heptanol (120406-54-4)
(S)-2-fluoro-1-Heptanol (110500-31-7)
1-fluoro-3-Heptanol (30390-86-4)
7-fluoro-2-Heptanol (18804-38-1)
2-etil-2-(fluorometil)-1-Butanol (14800-35-2)
2-(fluorometil)-2-metil-1-Pentanol (13674-80-1)
2-fluoro-5-metil-1-Hexanol (4455-97-4)
2-fluoro-1-Heptanol (1786-49-8)
7-fluoro-1-Heptanol (408-16-2)
\newpage
C8 Fluoro Alcoholes
(M)-2-fluoro-2-metil-1-Heptanol (137505-55-6)
6-fluoro-6-metil-1-Heptanol (135124-57-1)
1-fluoro-2-Octanol (127296-11-1)
(R)-2-fluoro-1-Octanol (118205-91-7)
(\pm)-2-fluoro-2-metil-1-Heptanol (117169-40-1)
(S)-2-fluoro-1-Octanol (110500-32-8)
(S)-1-fluoro-2-Octanol (110270-44-5)
(R)-1-fluoro-2-Octanol (110270-42-3)
(\pm)-1-fluoro-2-Octanol (110229-70-4)
2-fluoro-4-metil-3-Heptanol (87777-41-1)
2-fluoro-6-metil-1-Heptanol (4455-99-6)
2-fluoro-1-Octanol (4455-93-0)
8-fluoro-1-Octanol (408-27-5)
\vskip1.000000\baselineskip
C9 Fluoro Alcoholes
6-fluoro-2,6-dimetil-2-Heptanol (160981-64-6)
(S)-3-fluoro-1-Nonanol (160706-24-1)
(R-(R*,R*))-3-fluoro-2-Nonanol (137909-46-7)
(R-(R*,S*))-3-fluoro-2-Nonanol (137909-45-6)
3-fluoro-2-Nonanol (137639-20-4)
(S-(R*,R'))-3-fluoro-2-Nonanol (137639-19-1)
(S-(R*,S*))-3-fluoro-2-Nonanol (137639-18-0)
(\pm)-3-fluoro-1-Nonanol (134056-76-1)
2-fluoro-1-Nonanol (123650-79-3)
2-fluoro-2-metil-1-Octanol (120400-89-7)
(R)-2-fluoro-1-Nonanol (118243-18-8)
(S)-fluoro-2-Nonanol (111423-41-7)
(S)-2-fluoro-1-Nonanol (110500-33-9)
1-fluoro-3-Nonanol (30390-87-5)
2-fluoro-2,3-dimetil-3-Heptanol (684-74-2)
9-fluoro-1-Nonanol (463-24-1)
\newpage
C10 Fluoro Alcoholes
4-fluoro-1-Decanol (167686-45-5)
(P)-10-fluoro-3-Decanol (145438-91-1)
(R-(R*,R*))-3-fluoro-5-metil-1-Nonanol (144088-79-9)
(P)-10-fluoro-2-Decanol (139750-57-5)
1-fluoro-2-Decanol (130876-22-1)
(S)-2-fluoro-1-Decanol (127608-48-4)
(R)-fluoro-2-Decanol (119105-16-7)
(S)-1-fluoro-2-Decanol (119105-15-6)
2-fluoro-1-Decanol (110500-35-1)
1-fluoro-5-Decanol (106533-31-7)
4-fluoro-2,25,5-tetrametil-3-Hexanol (24212-87-1)
10-fluoro-1-Decanol (334-64-5)
\vskip1.000000\baselineskip
C11 Fluoro Alcoholes
10-fluoro-2-metil-1-Decanol (139750-53-1)
2-fluoro-1-Undecanol (110500-34-0)
8-fluoro-5,8-dimetil-5-Nonanol (110318-90-6)
11-fluoro-2-Undecanol (101803-63-8)
11-fluoro-1-Undecanol (463-36-5)
\vskip1.000000\baselineskip
C12 Fluoro Alcoholes
11-fluoro-2-metil-1-Undecanol (139750-52-0)
1-fluoro-2-Dodecanol (132547-33-2)
(R*,S*)-7-fluoro-6-Dodecanol (130888-52-7)
(R*,R*)-7-fluoro-6-Dodecanol (130876-18-5)
(S)-2-fluoro-1-Dodecanol (127608-49-5)
12-fluoro-2-pentil-Heptanol (120400-91-1)
(R*,S*)-(\pm)-7-fluoro-6-Dodecanol (119174-39-9)
(R*,S*)(\pm)-fluoro-6-Dodecanol (119174-38-8)
2-fluoro-1-Dodecanol (110500-36-2)
11-fluoro-2-metil-2-Undecanol (101803-67-2)
1-fluoro-1-Dodecanol (100278-87-3)
12-fluoro-1-Dodecanol (353-31-1)
\newpage
C4 Nitro Alcoholes
(R)-4-nitro-2-Butanol (129520-34-9)
(S)-4-nitro-2-Butanol (120293-74-5)
radical 4-nitro-1-Butanol ión (1-) (83051-13-2)
(R*,S*)-3-nitro-2-Butanol (82978-02-7)
(R*,R*)-3-nitro-2-Butanol (82978-01-6)
4-nitro-1-Butanol (75694-90-5)
(\pm)-nitro-2-Butanol (72959-86-5)
4-nitro-2-Butanol (55265-82-2),
1-aci-nitro-2-Butanol (22916-75-2)
3-aci-nitro-2-Butanol (22916-74-1)
2-metil-3-nitro-1-Propanol (21527-52-6)
3-nitro-2-Butanol (6270-16-2)
2-metil-1-nitro-2-Propanol (5447-98-3)
2-aci-nitro-1-Butanol (4167-97-9)
1-nitro-2-Butanol (3156-74-9)
2-nitro-1-Butanol (609-31-4)
2-metil-2-nitro-1-Propanol (76-39-1)
\vskip1.000000\baselineskip
C5 Nitro Alcoholes
(R)-3-metil-3-nitro-2-Butanol (154278-27-0)
3-metil-1-nitro-1-Butanol (153977-20-9)
(\pm)-1-nitro-3-Pentanol (144179-64-6)
(S)-1-nitro-3-Pentanol (144139-35-5)
(R)-1-nitro-3-Pentanol (144139-34-4)
(R)-3-metil-1-nitro-2-Butanol (141434-98-2)
(\pm)-3-metil-1-nitro-2-Butanol (141377-55-1)
(R*,R*)-3-nitro-2-Pentanol (138751-72-1)
(R*,S*)-3-nitro-2-Pentanol (138751-71-0)
(R*,R*)-2-nitro-3-Pentanol (138668-26-5)
(R*,S*)-2-nitro-3-Pentanol (138668-19-6)
3-nitro-1-Pentanol (135462-98-5)
(R)-5-nitro-2-Pentanol (129520-35-0)
(S)-5-nitro-2-Pentanol (120293-75-6)
4-nitro-1-Pentanol (116435-64-4)
(\pm)-3-metil-3-nitro-2-Butanol (114613-30-8)
(S)-3-metil-3-nitro-2-Butanol (109849-50-5)
3-metil-4-nitro-2-Butanol (96597-30-7)
(\pm)-5-nitro-2-Pentanol (78174-81-9)
2-metil-2-nitro-1-Butanol (77392-55-3)
3-metil-2-nitro-1-Butanol (77392-54-2)
3-metil-4-nitro-1-Butanol (75694-89-2)
2-metil-4-nitro-2-Butanol (72183-50-7)
3-metil-3-nitro-1-Butanol (65102-50-3)
5-nitro-2-Pentanol (54045-33-9)
2-metil-3-aci-nitro-2-Butanol (22916-79-6)
2-metil-1-aci-nitro-2-Butanol (22916-78-5)
2-metil-3-nitro-2-Butanol (22916-77-4)
2-metil-1-nitro-2-Butanol (22916-76-3)
5-nitro-1-Pentanol (21823-27-8)
2-metil-3-nitro-1-Butanol (21527-53-7)
2-nitro-3-Pentanol (20575-40-0)
3-metil-3-nitro-2-Butanol (20575-38-6)
3-nitro-2-Pentanol (5447-99-4)
2-nitro-1-Pentanol (2899-90-3)
3-metil-1-nitro-2-Butanol (2224-38-6)
1-nitro-2-Pentanol (2224-37-5)
\vskip1.000000\baselineskip
C6 Nitro Alcoholes
(-)-metil-1-nitro-2-Pentanol (158072-33-4)
3-(nitrometil)-3-Pentanol (156544-56-8)
(R*,R*)-3-metil-2-nitro-3-Pentanol (148319-17-9)
(R*,S*)-3-metil-2-nitro-3-Pentanol (148319-16-8)
6-nitro-2-Hexanol (146353-95-9)
(\pm)-6-nitro-3-Hexanol (144179-63-5)
(S)-6-nitro-3-Hexanol (144139-33-3)
(R)-6-nitro-3-Hexanol (144139-32-2)
3-nitro-2-Hexanol (127143-52-6)
5-nitro-2-Hexanol (110364-37-9)
4-metil-nitro-2-Pentanol (102014-44-8)
(R*,S*)-2-metil-4-nitro-3-Pentanol (82945-29-7)
(R*,R*)-2-metil-4-nitro-3-Pentanol (82945-20-8)
2-metil-5-nitro-2-Pentanol (79928-61-3)
2,3-dimetil-1-nitro-2-Butanol (68454-59-1)
2-metil-3-nitro-2-Pentanol (59906-62-6)
3,3-dimetil-1-nitro-2-Butanol (58054-88-9)
2,3-dimetil-3-nitro-2-Butanol (51483-61-5)
2-metil-1-nitro-2-Pentanol (49746-26-1)
3,3-dimetil-2-nitro-1-Butanol (37477-66-0)
6-nitro-1-Hexanol (31968-54-4)
2-metil-3-nitro-1-Pentanol (21527-55-9)
2,3-dimetil-3-nitro-1-Butanol (21527-54-8)
2-metil-4-nitro-3-Pentanol (20570-70-1)
2-metil-2-nitro-3-Pentanol (20570-67-6)
2-nitro-3-Hexanol (5448-00-0)
4-nitro-3-Hexanol (5342-71-2)
4-metil-4-nitro-1-Pentanol (5215-92-9)
1-nitro-2-Hexanol (2224-40-0)
\vskip1.000000\baselineskip
C7 Nitro Alcoholes
1-nitro-4-Heptanol (167696-66-4)
(R)-nitro-2-Heptanol (146608-19-7)
7-nitro-1-Heptanol (133088-94-5)
(R*,S*)-3-nitro-2-Heptanol (127143-73-1)
(R*,R*)-3-nitro-2-Heptanol (127143-72-0)
(R*,S*)-2-nitro-3-Heptanol (127143-71-9)
(R*,S*)-2-nitro-3-Heptanol (127143-70-8)
(R*,S*)-2-metil-5-nitro-3-Hexanol (103077-95-8)
(R*,R*)2-metil-5-nitro-3-Hexanol (103077-87-8)
3-etil-4-nitro-1-Pentanol (92454-38-1)
3-etil-2-nitro-3-Pentanol (77922-54-4)
2-nitro-3-Heptanol (61097-77-6)
2-metil-1-nitro-3-Hexanol (35469-17-1)
2-metil-4-nitro-3-Hexanol (20570-71-2)
2-metil-2-nitro-3-Hexanol (20570-69-8)
5-metil-5-nitro-2-Hexanol (7251-87-8)
1-nitro-2-Heptanol (6302-74-5)
3-nitro-4-Heptanol (5462-04-4)
4-nitro-3-Heptanol (5342-70-1)
\vskip1.000000\baselineskip
C8 Nitro Alcoholes
(\pm)-nitro-3-Octanol (141956-93-6)
1-nitro-4-Octanol (167642-45-7)
(S)-1-nitro-4-Octanol (167642-18-4)
6-metil-6-nitro-2-Heptanol (142991-77-3)
(R*,S*)-2-nitro-3-Octanol (135764-74-8)
(R*,R*)-2-nitro-3-Octanol (135764-73-7)
5-nitro-4-Octanol (132272-46-9)
(R*,R*)-3-nitro-4-Octanol (130711-79-4)
(R*,S*)-3-nitro-4-Octanol (130711-78-3)
4-etil-2-nitro-3-Hexanol (126939-74-0)
2-nitro-3-Octanol (126939-73-9)
1-nitro-3-Octanol (126495-48-5)
(R*,R*)-(\pm)-3-nitro-4-Octanol (118869-22-0)
(R*,R*)-(\pm)-3-nitro-4-Octanol (118869-21-9)
3-nitro-2-Octanol (127143-53-7)
(R*,S*)-2-metil-5-nitro-3-Heptanol (103078-03-1)
(R*,R*)-2-metil-5-nitro-3-Heptanol (103077-90-3)
8-nitro-1-Octanol (101972-90-1)
(\pm)-2-nitro-1-Octanol (96039-95-1)
3,4-dimetil-1-nitro-2-Hexanol (64592-02-5)
3-(nitrometil)-4-Heptanol (35469-20-6)
2,5-dimetil-1-nitro-3-Hexanol (35469-19-3)
2-metil-1-nitro-3-Heptanol (35469-18-2)
2,4,4-trimetil-1-nitro-2-Pentanol (35223-67-7)
2,3-dimetil-4-nitro-3-Hexanol (22482-65-1)
2-nitro-1-Octanol (2882-67-9)
1-nitro-2-Octanol (2224-39-7)
\newpage
C9 Nitro Alcoholes
4-nitro-3-Nonanol (160487-89-8)
(R*,R*)-3-etil-2-nitro-3-Heptanol (148319-18-0)
2,6-dimetil-6-nitro-2-Heptanol (117030-50-9)
(R*,S*)-2-nitro-4-Nonanol (103077-93-6)
(R*,R*)-2-nitro-4-Nonanol (103077-85-6)
2-nitro-3-Nonanol (99706-65-7)
9-nitro-1-Nonanol (81541-84-6)
2-metil-1-nitro-3-Octanol (53711-06-1)
4-nitro-5-Nonanol (34566-13-7)
2-metil-3-(nitrometil)-3-Heptenol (5582-88-7)
1-nitro-2-Nonanol (4013-87-0)
\vskip1.000000\baselineskip
C10 Nitro Alcoholes
2-nitro-4-Decanol (141956-94-7)
(R*,S*)-3-nitro-4-Decanol (135764-76-0)
(R*,R*)-3-nitro-4-Decanol (135764-75-9)
5,5-dimetil-4-(2-nitroetil)-1-Hexanol (133088-96-7)
(R*,R*)-(\pm)-3-nitro-4-Decanol (118869-20-8)
(R*,S*)-(\pm)-3-nitro-4-Decanol (118869-19-5)
5-nitro-2-Decanol (112882-29-8)
3-nitro-4-Decanol (93297-82-6)
4,6,6-trimetil-1-nitro-2-Heptanol (85996-72-1)
2-metil-2-nitro-3-Nonanol (80379-17-5)
1-nitro-2-Decanol (65299-35-6)
2,2,4,4-tetrametil-3-(nitrometil)-3-Pentanol (58293-26-8)
\vskip1.000000\baselineskip
C11 Nitro Alcoholes
11-nitro-5-Undecanol (167696-69-7)
(R*,R*)-2-nitro-3-Undecanol (144434-56-0)
(R*,S*)-2-nitro-3-Undecanol (144434-55-9)
2-nitro-3-Undecanol (143464-92-0)
2,2-dimetil-4-nitro-3-Nonanol (126939-76-2)
4,8-dimetil-2-nitro-1-Nonanol (118304-30-6)
11-nitro-1-Undecanol (81541-83-5)
\vskip1.000000\baselineskip
C12 Nitro Alcoholes
2-metil-2-nitro-3-Undecanol (126939-75-1)
2-nitro-1-Dodecanol (62322-32-1)
1-nitro-2-Dodecanol (62322-31-0)
2-nitro-3-Dodecanol (82981-40-6)
12-nitro-1-Dodecanol (81541-78-8)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 26 Compuestos ilustrativos de Fórmula R5-OH (CAS Nº/Aldrich Nº)
3-bromo-1-propanol 627189 167169
1,3-dicloro-2-propanol 96231 184489
3-cloro-2,3-dimetil-1-propanol 13401564 189316
2,2-bis(clorometil)-1-propanol 5355544 207691
1,3-difluoro-2-propanol 453134 176923
2-(metiltio)etanol 5271385 226424
2-(dibutilamino)etanol 102818 168491
2-(diisopropilamino)etanol 96800 168726
3-metil-3-buten-1-ol 763326 129402
2-metil-3-buten-2-ol 115184 136816
3-metil-2-buten-1-ol 556821 162353
4-hexen-1-ol 928927 237604
5-hexen-1-ol 821410 230324
cis-2-hexen-1-ol 928949 224707
trans-3-hexen-1-ol 928972 224715
trans-2-hexen-1-ol 928950 132667
(+/-)-6-metil-5-hepten-2-ol 4630062 195871
dihidromircenol 18479588 196428
trans,trans-2,4-hexadien-1-ol 17102646 183059
2,4-dimetil-2,3-heptadren-1-ol 80192569 238767
geraniol 106241 163333
3-butin-1-ol 927742 130850
3-pentin-1-ol 10229104 208698
ácido isetiónico, sal sódica 1562001 220078
(4-(2-hidroxietil)-1-piperazin-propanosulfónico) 16052065 163740
hepes, sal sódica 75277393 233889
1-metilciclopropanometanol 2746147 236594
2-metilciclopropanometanol 6077721 233811
(+/-)-crisantemil alcohol 18383590 194654
ciclobutanometanol 4415821 187917
3-ciclopentil-1-propanol 767055 187275
1-etinilciclopentanol 17356193 130869
3-metilciclohexanol 591231 139734
3,3,5,5-tetrametilciclohexanol 2650400 190624
4-ciclohexil-1-butanol 4441570 197408
dihidrocarveol 619012 218421
(1S,2R,5S)-(+)-mentol 15356704 224464
(1S,2S,5R)-(+)-neomentol 2216526 235180
(1S,2R,5R)-(+)-isomentol 23283978 242195
(+/-)-3-clohexen-1-metanol 72581329 162167
TABLA 26 (continuación)
(+)-P-ment-1-en-9-ol 13835308 183741
(S)-(-)-perilil alcohol 536594 218391
terpinen-4-ol 562743 218383
alfa-terpineol 98555 218375
(+/-)-trans-P-ment-6-en-2,8-diol 32226543 247774
cicloheptanometanol 4448753 138657
tetrahidrofurfuril alcohol 97994 185396
(S)-(+)-2-pirrolidinmetanol 23356969 186511
1-metil-2-pirrolidinetanol 67004642 139513
1-etil-4-hidroxipiperidina 3518830 224634
clorhidrato de 3-hidroxipiperidina 64051792 174416
(+/-)-2-piperroinemetanol 3433372 155225
3-piperidinmetanol 4606659 155233
1-metil-2-piperidinmetanol 20845345 155241
1-metil-3-piperidinmetanol 7583531 146145
2-piperidinetanol 1484840 131520
4-hidroxipiperidina 5382161 128775
4-metil-1-piperazinpropanol 5317339 238716
exo-norborneol 497370 179590
endo-norborneol 497369 186457
5-norbornen-2-metanol 95125 248533
(+/-)-3-metil-2-norbornanometanol 6968758 130575
((1S)-endo-(-)-borneol 464459 139114
(1R)-endo-(+)-fenchil alcohol 2217029 196444
9-etilbiciclo(3.3.1)nonan-9-ol 21951333 193895
(+/-)-isopinocanfeol 51152115 183229
(s)-cis-vernebol 18881044 247065
(1R,2S,3R,5S)-(-)-isopinocanfeol 25465650 221902
(1R)-(-)-mirtenol 515004 188417
1-adamantanol 768956 130346
3,5-dimetil-1-adamantanol 707379 231290
2-adamantanol 700572 153826
1-adamantanometanol 770718 184209
1-adamantanoetanol 6240115 188115
3-furanmetanol 4412913 196398
furfuril alcohol 98000 185930
2-(3-tienil)etanol 13781674 228796
clorhidrato de 4-metil-5-imidazouemetanol 38585625 227420
metronidazol 443481 226742
clorhidrato de 4-(hidroximetil)imidazol 32673419 219908
4-metil-5-tiazoloetanol 137008 190675
2-(2-hidroxietil)piridina 103742 128643
2-hidroxi-6-metilpiridina 3279763 128740
4-piridilcarbinol 586958 151629
N-óxido de 3-piridilcarbinol 6968725 184446
1-bencil-4-hidroxipiperidina 4727724 152986
1-(4-clorofenil)-1-ciclopentanometanol 80866791 188697
(4S,5S)-(-)-2-metil-5-fenil-2-oxazolin-4-metanol 53732415 187666
6-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-2-(2- hidroxibutil)-3(2H)-piridazinona 38958826 243728
N-(2-hidroxietil)ftalimida 2-naftalenoetanol 3891074 138339
2-naftalenoetanol 1485070 188107
1-naftalenoetanol 773999 183458
TABLA 26 (continuación)
2-isopropilfenol 88697 129526
4-cloro-alfa,alfa-dimetilfenetil alcohol 5468973 130559
4-fluoro-alfa-metilbencil alcohol 403418 132705
3-fenil-1-propanol 122974 140856
3-(4-metoxifenil)-1-propanol 5406188 142328
4-fluorofenetil alcohol 7589277 154172
4-meihoxifenetil alcohol 702238 154180
trans-2-metil-3-fenil-2-propen-1-ol 1504558 155888
2-anilinoetanol 122985 156876
3-fluorobencil alcohol 456473 162507
2-fluorobencil alcohol 446515 162515
2-metil-1-fenil-2-propanol 100867 170275
alfa-(clorometil)-2,4-diclorobencil alcohol 13692143 178403
2-fenil-1-propanol 1123859 179817
4-clorofenetil alcohol 1875883 183423
4-bromofenetil alcohol 4654391 183431
4-nitrofenetil alcohol 100276 183466
2-nitrofenetil alcohol 15121843 183474
beta-etilfenetil alcohol 2035941 183482
4-fenil-1-butanol 3360416 184756
2-metoxifenetil alcohol 7417187 187925
3-metoxifenetil alcohol 5020417 187933
3-fenil-1-butanol 2722363 187976
2-metilfenetil alcohol 19819988 188123
3-metilfenetil alcohol 1875894 188131
4-metilfenetil alcohol 699025 188158
5-fenil-1-pentanol 10521912 188220
4-(4-metoxifenil)-1-butanol 22135508 188239
4-(4-nitrofenil)-1-butanol 79524202 188751
3,3-difenil-1-propanol 20017678 188972
1-fenil-2-propanol 14898874 189235
(+/-)-alfa-etilfenetil alcohol 701702 190136
1,1-difenil-2-propanol 29338496 190756
3-clorofenetil alcohol 5182445 193518
2-clorofenetil alcohol 19819955 193844
(+/-)-1-fenil-2-pentanol 705737 195286
2,2-difeniletanol 1883325 196568
4-etoxi-3-metoxifenetil alcohol 77891293 197599
3,4-dimetoxifenetil alcohol 7417212 197653
3-(3,4-dimetoxifenil)-1-propanol 3929473 197688
2-(4-bromofenoxi)etanol 3474889 198765
2-fluorofenetil alcohol 50919067 228788
3-(trifluorometil)fenetil alcohol 455016 230359
2-(feniltio)etanol 699127 232777
1-(2-metoxifenil)-2-propanol 15541261 233773 
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TABLA 27 Realizaciones de los procedimientos ilustrativos de los Procedimientos A-R 
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A; B; C; D; I; J; K; L; M; N; O; P; O; R; E; F; G; H; AB; BC; CD; DLIJ; JK; KL; LM; MN; NO; OP; OQ; QR; EF; FG; GH; HI; ABC; BCD; CDI; DIJ; IJK; JKL; KLM; LMN; MNO; NOP; NOQ; OQR; EFG; FGH; GM; HIJ; ABDC; BCDI; CDIJ; DIJK; IJKL; JKLM; KLMN; LMNO; MNOP; MNOQ; NOQR; EFHG; FGHJ; GHIJ; HIJK; ABCDI; BCDIJ; CDIJK; DIJKL; IJKLM; JKLMN; KLMNO; LMNOP; LMNOQ; MNOQR; EFGHI; FGHIJ; GHIJK; HIJKL; ABCDIJ; BCDIJK; CDIJKL; DIJKLM; IJKLMN; JKLMNO; KLMNOP; KLMNOKQ; LMNOQR; EFGHIJ; FGHIJK; GHIJKL; HIJKLM; ABCDIJK; BCDIJKL; CDIJKLM; DIJKLMN; IJKLMNO; JKLMNOP; JKLMNOQ; KLMNOQR; EFGHIJK; FGHIJKL; GMJKLM; HIJKLMN; ABCDIJKL; BCDIJKLM; CDIJKLMN; DIJKLMNO; IJKLMNOP; IJKLMNOQ; JKLMNOQR; EFGHIJKL; FGHIJKLM; GMJKLMN; HIJKLMNO; ABCDIJKLM; BCDIJKLMN; CDIJKLMNO; DIJKLMNOP; DIJKLMNOQ; IJKLMNOQR; EFGHIJKLM; FGHIJKLMN; GHIJKLMNO; HIJKLMNOP; HIJKLMNOQ; ABCDIJKLMN; BCDIJKLMNO; CDIJKLMNOP; CDIJKLMNOQ; DIJKLMNOQR; EFGHIJKLMN; FGHIJKLMNO; GHIJKLMNOP; GHIJKLMNOQ; HJKLMNOQR; ABCDIJKLMNO; BCDIJKLMNOP; BCDIJKLMNOQ; CDIJKLMNOQR; EFGMJKLMNO; FGHIJKLMNOP; FGHIJKLMNOQ; GHIJ
KLMNOQR; ABCDIJKLMNOP; ABCDIJKLMNOQ; BCDIJKLMNOQR; EFGHIJKLMNOP; EFGHIJKLMNOQ; FGHIJKLMNOQR; ABCDIJKLMNOQR; EFGHIJKLMNOQR; S; T; U; V; W; ST; TU; UV; VW; STU; TUV; UVW; STUV; TUVW; STUVW.
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Esquema 41
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47 
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Esquema 41
La amina 300 (un intermedio del Ejemplo 52, purificado opcionalmente antes del uso) se trata con anhídrido de Boc, dando la amina protegida con mono-Boc 301. Tal transformación se encuentra en Greene, T. W. "Protective Groups in Organic Synthesis" 2ª Ed. (John Wiley y Sons, Nueva York, 1991) páginas 327-328.
El éster metílico 301 se reduce dando el correspondiente alcohol alílico primario 302 con DIBAL a baja temperatura. Tal conversión se describe por parte de Gamer, P. y Park, J. M., "J. Org. Chem.", 522361 (1987).
El alcohol primario 302 se protege en forma de su derivado de p-metoxi bencil éter 303 por tratamiento con cloruro de 4-metoxibencilo en condiciones básicas. Tal conversión se describe en Horita, K. y col., "Tetrahedron", 423021 (1986).
Los grupos protectores de MOM y Boc de 303 se retiran por tratamiento con TFA/CH_{2}Cl_{2}, dando el amino alcohol 304. Tales transformaciones se encuentran en Greene, T. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª Ed. (John Wiley y Sons, Nueva York, 1991).
La conversión del compuesto 304 en la aziridina protegida con tritilo correspondiente 305 se realiza en una secuencia de dos etapas y reacción de una etapa: 1) TrCl/TEA, 2) MsCl/TEA. Tal transformación se ha descrito anteriormente.
Después, la aziridina 305 se convierte en el derivado protegido con Boc correspondiente 307 mediante la retirada primero del grupo tritilo con HCl/acetona dando el compuesto 306. Tal transformación se describe en Hanson, R. W. y Law, H. D. "J. Chem. Soc.", 7285 (1965). Después, la aziridina 306 se convierte en el correspondiente derivado de Boc 307 por tratamiento con anhídrido de Boc. Tal conversión se describe en Fitremann, J., y col. "Tetrahedron Lett", 35: 1201 (1994).
La aziridina alílica 307 se abre selectivamente en la posición alílica con un nucleófilo de carbono liberado por un organocuprato de orden superior en presencia de BF_{3}-Et_{2}O a baja temperatura, dando el aducto abierto 308. Tal apertura se describe en Hudlicky, T., y col. "Synlett" 1125 (1995).
La amina protegida con Boc 308 se convierte en el derivado de N-acetilo 309 en una secuencia de dos etapas: 1) TFA/CH_{2}Cl_{2}; 2) Ac_{2}O/piridina. Tales transformaciones pueden encontrarse en Greene, T. W., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª Ed. (John Wiley y Sons, Nueva York, 1991) páginas 327-328 y páginas 351-352.
El éter bencílico 309 se desprotege con DDQ a temperatura ambiente dando el alcohol alílico primario 310. Tal transformación se encuentra en Horita, K. y col. "Tetrahedron" 423021 (1986).
El alcohol 310 se oxida y se convierte en una reacción de una etapa en el éster metílico 311 por oxidación de Corey usando MnO_{2}/AcOH/MeOH/NaCN. Tal transformación puede encontrarse en Corey, E. J., y col. "J. Am. Chem. Soc", 90-5616 (1968).
El éster de azido 311 se convierte en el aminoácido 312 en una secuencia de dos etapas 1) Ph_{3}P/H_{2}O/THF; 2) KOH/THF. Tal conversión se ha descrito anteriormente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 42
48
Esquema 42
El fluoroacetato conocido 320 (Sutherland, J. K., y col. "J. Chem. Soc. Chem. Commun." 464 (1993) se desprotege dando el alcohol libre y después se convierte en el correspondiente mesilato 321 en dos etapas: 1) NaOMe; 2) MsCl/TEA. Tales transformaciones se describen en Greene, T. W., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª Ed. (John Wiley y Sons, Nueva York, 1991).
La desprotección del compuesto 321 en condiciones ácidas da el diol 322 que se cicla dando el epoxi alcohol 323 en condiciones básicas. Tal conversión se ha descrito anteriormente.
La conversión del compuesto 323 en la aziridina protegida con N-tritilo 324 se realiza con la siguiente secuencia: 1) MOMCl/TEA; 2) NaN_{3}/NH_{4}Cl; 3) MsCl/TEA; 4) PPh_{3}/TEA/H_{2}O; 5) NaN_{3}/NH_{4}Cl; 6) HCl/MeOH; 7) i)TrCl, ii)MsCl/TEA. Tal secuencia se ha descrito anteriormente.
Después, la aziridina 324 se abre con el alcohol apropiado en condiciones de ácido de Lewis y después se trata con Ac_{2}O/piridina, dando el producto acetilado 325. Tal transformación se ha descrito anteriormente.
El éster 325 se convierte en el correspondiente aminoácido 326 en una secuencia de dos etapas: 1) PPh_{3}/H_{2}O/THF; 2) KOH/THF. Tal transformación se ha descrito anteriormente.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.214.165 y en particular, las "Descripciones y Ejemplos" de la columna 9, línea 61 a la columna 18, línea 26, describe la preparación de ácido fluorosiquímico 6\alpha y 6\beta. Estos compuestos fluoro son materiales de partida adecuados para los procedimientos de fabricar compuestos de la invención que usan ácido siquímico.
Esquema 43
49
Esquema 43
El éster insaturado 330 (que puede obtenerse mediante procedimientos de acetilación convencionales a partir del alcohol de acetonida descritos en Campbell, M. M., y col., "Synthesis", 179 (1993)) se hace reaccionar con el organocuprato apropiado en el que R' es el ligando que se transfiere desde el organocuprato. Después, el intermedio resultante se purga con PhSeCl, dando 331 que después se trata con H_{2}O_{2} al 30%, dando el éster \alpha,\beta-insaturado 332. Tal transformación puede encontrarse en Hayashi, Y., y col., "J. Org. Chem." 47: 3428 (1982).
Después, el acetato 332 se convierte en el correspondiente mesilato 333 en una secuencia de dos etapas: 1) NaOMe/MeOH; 2) MsCl/TEA. Tal transformación se ha descrito anteriormente y también puede encontrarse en Greene, T. W., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª Ed. (John Wiley y Sons, Nueva York, 1991).
Después, la acetonida 333 se convierte en el epoxi alcohol 334 en una secuencia de dos etapas: 1) p-TsOH/MeOH/\Delta; 2) DBU/THF. Tal transformación se ha descrito anteriormente.
La conversión del epóxido 334 en N-tritil aziridina 335 se realiza mediante la siguiente secuencia: 1) MOMCl/TEA; 2) NaNa_{3}/NH_{4}Cl; 3) MsCl/TEA; 4) PPh_{3}/TEA/H_{2}O; 5) NaN_{3}/NH_{4}Cl; 6) HCl/MeOH; 7) i)TrCl, ii) MsCl/TEA. Tal secuencia se ha descrito anteriormente.
Después, la aziridina 335 se abre con el alcohol apropiado en condiciones de ácido de Lewis y después se trata con Ac_{2}O/piridina, dando el producto acetilado 336. Tal transformación se ha descrito anteriormente.
El éster de azido 336 se convierte en el correspondiente aminoácido 337 en una secuencia de dos etapas: 1) PPh_{3}/H_{2}O/THF; 2) KOH/THF. Tal transformación se ha descrito anteriormente.
Los Esquemas 44 y 45 se indican en los ejemplos.
Esquema 44
50 
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Esquema 45
65
La modificación de los materiales de partida ilustrativos para formar grupos E_{1} diferentes se ha descrito con detalle y no se elaborará en este documento. Véase Fleet, G. W. J, y col.; "J. Chem. Soc Perkin Trans. I", 905-908 (1984), Fleet, G. W. J y col.; "J. Chem. Soc., Chem. Commun.", 849-850 (1983), Yee, Ying K, y col.; "J. Med. Chem.", 33:2437-2451 (1990); Olson, R. E. y col.; "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", 4 (18): 2229-2234 (1994); Santella, J. B. III y col.; "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", 4 (18): 2235-2240 (1994); Judd, D. B. y col.; "J. Med. Chem.", 37: 3108-3120 (1994) y Lombaert, S. De y col.; "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", 5 (2): 151-154 (1994).
Los análogos de azufre E_{1} de los compuestos de ácido carboxílico de la invención se preparan mediante cualquiera de las técnicas convencionales. A modo de ejemplo y sin limitación, los ácidos carboxílicos se reducen dando los alcoholes mediante procedimientos convencionales. Los alcoholes se convierten en haluros o ésteres de ácido sulfónico mediante procedimientos convencionales y los compuestos resultantes se hacen reaccionar con NaSH, produciendo el producto sulfuro. Tales reacciones se describen en Patai, "The Chemistry of the Thiol Group" (John Wiley, Nueva York, 1974), pt. 2 y en particular en las páginas 721-735.
Las modificaciones de cada uno de los esquemas anteriores conducen a diversos análogos de los materiales específicos ilustrativos producidos anteriormente. Las citaciones hechas anteriormente que describen procedimientos adecuados para la síntesis orgánica pueden aplicarse a tales modificaciones.
En cada uno de los esquemas ilustrativos anteriores, puede ser ventajoso separar los productos de reacción uno de otro y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o se purifican (en lo sucesivo se separan) hasta el grado deseado de homogeneidad mediante técnicas comunes en la técnica. Típicamente, tales separaciones implican extracción multifase, cristalización en un disolvente o mezcla de disolventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier número de procedimientos incluyendo, por ejemplo, cromatografía de exclusión de tamaño o de intercambio iónico, cromatografía líquida a alta, media o baja presión, cromatografía de capa fina o gruesa preparativa y a pequeña escala, así como técnicas de cromatografía ultrarrápida y de capa fina a pequeña escala.
Otra clase de procedimientos de separación implica el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para unir a o hacer separable, de otra forma, un producto deseado, material de partida sin reaccionar, reacción por producto, o similar. Tales reactivos incluyen adsorbentes o son absorbentes tales como carbono activado, tamices moleculares, medios de intercambio iónico, o similares. Como alternativa, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de unión tales como anticuerpos, proteínas de unión, quelantes selectivos tales como éteres de corona, reactivos de extracción iónica de líquido/líquido (LIX), o similares.
La selección de los procedimientos apropiados para separación depende de la naturaleza de los materiales implicados. Por ejemplo, el punto de fusión y el peso molecular en la destilación y sublimación, presencia o ausencia de grupos funcionales polares en la cromatografía, estabilidad de los materiales en medios ácidos y básicos en la extracción multifase, y similares. Un especialista en la técnica aplicará las técnicas más adecuadas para conseguir la separación deseada.
Todas las citaciones bibliográficas y de patentes anteriores se incorporan expresamente por la presente como referencia en los lugares en donde se citan. Las secciones o páginas citadas específicamente de los trabajos citados anteriormente se incorporan como referencia con especificidad. La invención se ha descrito con suficiente detalle para permitir a un especialista habitual en la técnica fabricar y usar la materia objeto de las siguientes reivindicaciones. Es obvio que pueden realizarse ciertas modificaciones de los procedimientos y composiciones de las siguientes reivindicaciones dentro del alcance y espíritu de la invención.
Ejemplos General
Los siguientes Ejemplos se refieren a los Esquemas.
Algunos Ejemplos se han realizado múltiples veces. En los Ejemplos repetidos, las condiciones de reacción tales como tiempo, temperatura, concentración y similares, y los rendimientos están dentro de los intervalos experimentales normales. En los Ejemplos repetidos en los que se han realizado modificaciones significativas, esto se ha indicado en los resultados que varían significativamente de los descritos. Se indican los Ejemplos en los que se usaron materiales de partida diferentes. Cuando los Ejemplos repetidos se refieren a un análogo "correspondiente" de un compuesto, tal como un "éster etílico correspondiente", esto pretende indicar que un grupo presente de otra forma, en este caso típicamente un éster metílico, se toma como el mismo grupo modificado como se indica. Por ejemplo, el "éster etílico correspondiente del compuesto 1" es
51
Ejemplo 1 Epoxi alcohol 1
Se preparó a partir de ácido siquímico mediante el procedimiento de McGowan y Berchtold, "J. Org. Chem.", 46: 2381 (1981).
Ejemplo 2 Epoxi alil éter 2
A una solución del epoxi alcohol 1 (237 g, 14,08 mmol) en benceno seco (50 ml) se le añadió en una porción etóxido de talilo (I) (1,01 ml). Después de 2 h, la reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetonitrilo. Se añadió yoduro de alilo (3,0 ml) y la mezcla se agitó en la oscuridad durante 16 h. Los sólidos se filtraron a través de una capa de celite y se lavaron con cloroformo. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 40% en hexano) dio 1,24 g (42%) de 2 en forma de un aceite viscoso pálido. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,75 (1H, m); 6,10-5,90 (1H, m, -CH-, alilo); 5,40-5,15 (2H, m, =CH_{2}, alilo); 4,47-4,43 (1H, m); 4,30-4,15 (2H, m, -CH_{2}-, alilo); 3,73 (3H, s); 3,55-3,50 (1H, m); 3,45-3,40 (1H, m); 3,15-3,00 (1H, dm, J = 195 Hz), 2,50-2,35 (1H, dm, J = 27,195 Hz).
Ejemplo 3 Azido alcohol 3
El epóxido 2 (1,17 g, 557 mmol), azida sódica (1,82 g) y cloruro amónico (658 mg) se calentaron a reflujo en MeOH/H_{2}O (8:1) (35 ml) durante 18 h. Después, la reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre éter etílico y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó. La concentración al vacío dio 3 en forma de un aceite pálido 13 g (92%) que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,95-6,85 (1H, m); 6,00-5,85 (1H, m, -CH=, alilo); 5,35-5,25 (2H, m, =CH_{2}, alilo); 4,25-4,10 (2H, m, -CH_{2}-, alilo); 4,12 (1H, t a, J = 4,12 Hz); 3,95-3,75 (2H, m); 3,77 (3H, s); 2,85 (1H, dd, J = 53,183 Hz); 1,71 (1H, s a); 2,26 (1H, dd, J = 7,2, 18,3 Hz).
Ejemplo 4 Aziridina 4
A una solución del alcohol 3 (637 mg, 252 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) enfriada a 0ºC se le añadieron DMAP (unos cristales) y trietilamina (442 \mul). Después, se añadió MsCl (287 \mul) y la reacción se agitó durante 2 h a 0ºC. Los volátiles se retiraron y el residuo se repartió entre éter etílico y agua. La fase orgánica se lavó con bicarbonato saturado y salmuera y después se secó. La concentración al vacío dio 881 mg del mesilato bruto. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,87-6,84 (1H, s); 6,00-5,85 (1H, m, -CH=, alilo); 5,40-5,25 (2H, m, =CH_{2}, alilo); 4,72 (1H, dd, J = 3,9, 8,5 Hz); 4,32 (1H, t a, J = 3,9 Hz); 4 30-4,15 (2H, m, -CH_{2}-, alilo); 3,77 (3H, s); 3,14 (3H, s); 2,95 (1H, dd, J = 5,7, 18,6 Hz); 2,38 (1H, dd, J = 6,7, 18,6 Hz).
El mesilato bruto se disolvió en THF seco (20 ml) y se trató con Ph_{3}P (727 mg). Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, se añadieron agua (15 ml) y NaHCO_{3} sólido (135 g) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc, bicarbonato saturado y salmuera. La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío y la cromatografía ultrarrápida del residuo dieron la aziridina 4 170 mg (33%) en forma de un aceite amarillo pálido. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,82-6,80 (1H, m); 6,04-5,85 (1H, m, -CH=, alilo); 5,35-5,20 (2H, m, =CH_{2}, alilo); 4,39 (1H, d a, J = 2,4 Hz); 4,20-4,05 (2H, m, -CH_{2}-alilo); 3,73 (3H, s); 2,90-2,80 (1H, d a, J = 18,9 Hz); 2,65-2,40 (2H, m).
\newpage
Ejemplo 5 N-acetil aziridina 5
La aziridina 4 (170 mg, 0,814 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y piridina (4 ml) y se enfrió a 0ºC. Después, se añadió cloruro de acetilo (87 \mul) y la reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre éter etílico, bicarbonato saturado y salmuera. La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración dio 5 bruto 196 mg (96%) que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,88-6,86 (1H, m); 6,00-5,85 (1H, m, -CH=, alilo); 5,40-5,20 (2H, m, =CH_{2}, alilo); 4,45-4,40 (1H, m); 4,16 (2H, d, J = 6-0 Hz, -CH_{2}-, alilo); 3,76 (3H, s); 3,00-2,95 (2H, m); 2,65 (1H, d a, J = 18 S Hz); 2,14 (3H, s).
Ejemplo 6 Azido alil éter 6
La aziridina 5 (219 mg, 0,873 mmol), azida sódica (426 mg) y cloruro amónico (444 mg) en DMF seca (7 ml) se calentaron a 65ºC en atmósfera de argón durante una noche. La reacción se vertió en bicarbonato saturado/salmuera y se extrajo varias veces con éter etílico. Las fases de éter combinadas se lavaron con salmuera y se secaron. La concentración seguido de cromatografía ultrarrápida (sólo EtOAc) dio la azido amina 77 mg (35%) que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y piridina (1 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de acetilo (38 \mul) y después de 45 min se añadió NaHCO_{3} sólido y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida (sólo EtOAc) dio 6 90 mg (99%). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,86 (1H, t a, J = 22 Hz); 5,95-5,82 (1H, m, CH=, alilo); 5,68 (1H, d a, J = 7,3 Hz); 5,35-5,20 (2H, m, =CH_{2}, alilo); 4,58-4,52 (1H, m); 4,22-4,10 (2H, m); 4,04 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz); 3,77 (3H, s); 3,54-3,52 (1H, m); 2,89 (1H, dd, J = 5,9, 17,6 Hz); 2,32-2,22 (1H, m); 2,06 (3H, s).
Ejemplo 7 Azido diol 7
A una solución de la olefina 6 (90 mg, 0306 mmol) en acetona (3 ml) y agua (258 \mul) se le añadieron N-óxido de N-metilmorfolina (39 mg) y OsO_{4} (73 \mul de una solución al 25% p/p en t-butanol). Después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió hidrosulfito sódico sólido y después de agitar durante 20 min, la reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con cantidades copiosas de acetona. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) dio el diol 7 50 mg (50%). ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}CN): \delta 6,80-6,70 (1H, m); 4,20-4,15 (1H, m a); 3,95-3,80 (1H, m); 3,80-3,25 (6H, m); 3,70 (3H, s); 3,10 (1H, s a); 2,85 (1H,
s a); 2,35-2,75 (1H, m); 2,30-2,15 (1H, m); 2,16 (1H, s a); 1,92 (3H, s).
Ejemplo 8 Aminoácido diol 8
Una solución del diol 7 (23 mg, 0,07 mmol) en THF (1 ml) se trató con KOH ac. (223 \mul de una solución 0,40 M) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1,5 h, la reacción se acidificó a pH = 4 con resina de intercambio de iones Amberlite IR-120 (plus). La resina se filtró y se lavó con MeOH. La concentración al vacío dio el ácido carboxílico bruto que se disolvió en etanol (13 ml). A esta solución se añadió catalizador de Lindlar (20 mg) y la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (1 atm con un globo) durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con etanol caliente y agua. El etanol se retiró al vacío y la fase acuosa resultante se liofilizó, dando una mezcla del aminoácido deseado 8 y la azida de partida 7 en forma de un polvo blanco. Compuesto 8: ^{1}H RMN (500 MHz, D_{2}O): \delta 6,5 (1H, s); 4,24-4,30 (2H, m); 4,25-4,18 (1H, m); 3,90-3,55 (5H, m complejo); 2,96-2,90 (1H, m); 2,58-2,50 (1H, m complejo); 2,12 (3H, s).
Ejemplo 9
Compuesto 62: Una suspensión de ácido quínico (60 g), ciclohexanona (160 ml) y ácido toluenosulfónico (600 mg) en benceno (450 ml) se calentó a reflujo con Dean-Stark durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución saturada de NaHCO_{3} (150 ml). La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x) y salmuera (1 x) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración dio un sólido blanco que se recristalizó en éter (75 g, 95%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,73 (dd, J = 6,1, 2,5 Hz, 1H), 4,47 (ddd, J = 7,0, 7,0, 3,0 Hz, 1H), 4,30 (ddd, J = 5,4, 2,6, 1,4 Hz, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,66 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,40-2,15 (m, 3H), 1,72-1,40 (m, 10 H).
Ejemplo 10
Compuesto 63: A una solución de la lactona 62 (12,7 g, 50 mmol) en metanol (300 ml) se le añadió en una porción metóxido sódico (2,7 g, 50 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se inactivó con ácido acético (3 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla se vertió en una solución saturada de NH_{4}Cl (300 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x) y se secó sobre MgSO_{4}. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (Hexano/EtOAc = de 1/1 a 1/2) dio el diol (115 g, 80%) y el material de partida (1,2 g, 10%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,47 (ddd, J = 7,4, 5,8, 3,5 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 2,47 (d, J = 33 Hz, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,10 (dd, J = 11,8,43 Hz, 1H), 1,92-1,26 (m, 10 H).
Ejemplo 11
Compuesto 64: A una mezcla del diol 63 (1,100 g, 3,9 mmol), tamices moleculares (3 \ring{A}, 2,2 g) y piridina (1,1 g) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le añadió en una porción PCC (3,3 g, 15,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 26 h y se diluyó con éter (30 ml). La suspensión se filtró a través de una capa de celite y se lavó con éter (2 x 20 ml). El éter combinado se lavó con salmuera (2 x) y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración y la purificación realizada por cromatografía ultrarrápida en columna (Hexano/EtOAc = 3/1) dieron la cetona (0,690 g, 67%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,69 (ddd, J = 6,4,4,9,1,6 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,45 (d, J = 22,3 Hz, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,69-1,34 (m, 10 H).
Ejemplo 12
Compuesto 28: A una solución de la cetona 64 (0,630 g, 2,4 mmol) en MeOH (12 ml) a 0ºC se le añadió NaBH_{4} en 30 min. La mezcla se agitó durante 1,5 h más a 0ºC y se inactivó con 15 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl. La solución se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x) y el extracto orgánico combinado se secó sobre MgSO_{4}. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (Hexano/EtOAc = 2/1) dio el alcohol (0,614 g, 97%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,94 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 4,64 (ddd, J = 9,8, 6,7, 3,2 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 7,1, 4,2 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,04 (dd, J = 16,5,2,1 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,65-1,29 (m, 10 H).
Ejemplo 13
Compuesto 66: El alcohol 28 (2,93 g, 10,9 mmol) y ácido toluenosulfónico (1,5 g) se disolvieron en acetona (75 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La reacción se interrumpió con agua (30 ml) y se basificó con NH_{3}-H_{2}O concentrado hasta pH = 9. La acetona se retiró a presión reducida y la fase de agua se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración dio el producto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,01 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,71-2,37 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H).
Ejemplo 14
Compuesto 67: A una solución del alcohol 66 (10,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) a 0ºC se le añadió piridina (4,4 ml, 54,5 mmol), seguido de la adición de cloruro de trimetilacetilo (2,7 ml, 21,8 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua (2 x) y salmuera (1 x) y se secó sobre MgSO_{4}. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (Hexano/EtOAc = 9/1) dio el diéster (2,320 g,
68%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,72 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,72-2,49 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).
Ejemplo 15
Compuesto 68: El diéster 67 (232 g, 23 mmol) se disolvió en acetona/H_{2}O (1/1,100 ml) y se calentó a 55ºC durante 16 h. Los disolventes se retiraron, se añadió agua (2 x 50 ml) y se evaporó. La concentración con tolueno (2 x 50 ml) dio el diol, que se usó sin purificación adicional: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,83 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,68-2,41 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).
Ejemplo 16
Compuesto 69: A una solución del diol 68 (0,410 g, 1,5 mmol) en THF (8 ml) a 0ºC se le añadió trietilamina (0,83 ml, 6,0 mmol), seguido de la lenta adición de cloruro de tionilo (0,33 ml, 45 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se diluyó con CHCl_{3} y se lavó con agua (3 x) y salmuera (1 x) y se secó sobre MgSO_{4}. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (Hexanos/EtOAc = 5/1) dio una mezcla exo/endo (0,430 g, 90%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,89-4,85 (m, 1H), 5,48-4,84 (m, 3H), 3,80-3,78 (s, 3H), 2,90-2,60 (m, 2H), 1,25-1,19 (s, 9H).
Ejemplo 17
Compuesto 70: La mezcla de la sulfona 69 (0,400 g, 13 mmol) y azida sódica (0,410 g, 6,29 mmol) en DMF (10 ml) se agitó durante 20 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de NH_{4}Cl, agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración dio la azida (0338 g, 90%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,78 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,00-2,60 (m, 2H), 1,21 (s, 9H).
Ejemplo 18
Compuesto 71: A una solución del alcohol 70 (0338 g, 1,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (11 ml) a 0ºC se le añadió trietilamina (0,4 ml, 2,9 mmol), seguido de la lenta adición de cloruro metilsulfónico (0,18 ml, 23 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua (2 x) y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (Hexano/EtOAc = 3/1) dio el compuesto deseado (0,380 g, 82%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,82 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 4-76 (dd, J = 73,1,4 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,82-2,61 (m, 2H),1,21 (s, 9H).
Ejemplo 19
Compuesto 72: La mezcla de la azida 71 (0380 g, 0,94 mmol) y trifenilfosfina (0,271 g, 1,04 mmol) en THF (19 ml) se agitó durante 2 h. La reacción se interrumpió con agua (1,9 ml) y trietilamina (039 ml, 2,82 mmol) y la mezcla se agitó durante 14 h. Los disolventes se retiraron a presión reducida y la mezcla se usó para la siguiente etapa. A una solución de la mezcla anterior en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC se le añadió piridina (0,68 ml, 8,4 mmol), seguido de la lenta adición de cloruro de acetilo (0,30 ml, 42 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 min y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua (2 x) y salmuera (1 x) y se secó MgSO_{4}. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (Hexanos/EtOAc = 3/1) dio la aziridina (0,205 g, 83%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,19 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,85 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,16 (s, 3H),1,14 (s, 9H).
Ejemplo 20
Compuesto 73: La mezcla de la aziridina 71 (0200 g, 0,68 mmol), azida sódica (0,221 g, 3,4 mmol) y cloruro amónico (0,146 g, 2,71 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (5 x) y salmuera (1 x) y se secó sobre MgSO_{4}. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (hexanos/EtOAc = 2/1) dio el producto deseado y desacetilamina (0,139 g). La mezcla se disolvió en anhídrido acético (2 ml) y se agitó durante 2 h. El exceso de anhídrido se retiró a presión reducida y dio el producto deseado (149 mg): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,76 (m, 1H), 5,53 (d, J = 85 Hz, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,20 (s, 9H).
Ejemplo 21
Compuesto 74: Una solución de hidróxido potásico en MeOH/H_{2}O (0,5 M, 4,4 ml, 11 mmol) se añadió al éster 73 (149 mg, 0,44 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se enfrió a 0ºC y se acidificó con Amberlite (ácido) a pH = 3-4. La mezcla se filtró y se lavó con MeOH. La concentración dio el ácido carboxílico en forma de un sólido blanco (73 mg. 69%): ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 6,62 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,95-3,72 (m, 2H), 2,84 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,99 (s, 3H).
Ejemplo 22
Compuesto 75: La mezcla de la azida 74 (8 mg) y Pd-C (Lindlar) (15 mg) en etanol (2 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La mezcla se filtró a través de celite y se lavó con MeOH caliente-H_{2}O (1/1). La concentración dio un sólido. El sólido se disolvió en agua, se pasó a través de una columna C-8 corta y se lavó con agua. La concentración dio un sólido blanco (6 mg). ^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 6,28 (m, 1H), 4,06-3,85 (m, 3H), 2,83 (dd, J = 17,7, 5,4 Hz, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo 23
Compuesto 76: El ácido carboxílico 74 (68 mg, 028 mmol) y difenildiazometano (61 mg, 0,31 mmol) se disolvieron en etanol (12 ml) y se agitaron durante 16 h. La reacción se interrumpió con ácido acético (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. Los disolventes se retiraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc) dio el éster (56 mg, 50%): ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,36-7,23 (m, 10 H), 6,88 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,93-3,79 (m, 2H), 2,89 (dd, J = 17,7, 5,0 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H),2,00 (s, 3H).
Ejemplo 24
Compuesto 77: A una solución del alcohol 76 (20 mg, 0,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se le añadió piridina (40 \mul, 0,5 mmol), seguido de la adición de anhídrido acético (24 \mul, 0,25 mmol). La mezcla se agitó durante 24 h y los disolventes y los reactivos se retiraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (Hexano/EtOAc = 1/2) dio el diéster (20 mg, 91%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,40-7,27 (m, 10 H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 5,12 (ddd, J = 16,4, 10,2, 5,9 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 20,0, 9,4 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,93 (dd, J = 17,8, 5,2 Hz, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
Ejemplo 25
Compuesto 78: La mezcla del diéster 77 (20 mg, 0,045 mmol), anisol (50 \mul, 0,45 mmol) y TFA (1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se agitó durante 20 min. Los disolventes y los reactivos se retiraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (de EtOAc a EtOAc/AcOH = 100/1) dio el ácido carboxílico (6 mg): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,85 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,31-4,03 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,60-2,41 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
Ejemplo 26
Compuesto 79: La mezcla de la azida 78 (6 mg, 0,02 mmol) y Pd-C (lindlar) (15 mg) en EtOH/H_{2}O (22 ml, 10/1) se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla se filtró a través de una capa de celite y se lavó con MeOH caliente/H_{2}O (1/1). La evaporación dio un sólido blanco. El sólido se disolvió en agua y se pasó a través de una columna C-8. La evaporación del agua dio un polvo blanco (3 mg): ^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 6,32 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,06 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,84 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
Ejemplo 27
Compuesto 80: A una solución del alcohol 76 (35 mg, 0,086 mmol), Boc-glicina (30 mg, 0,172 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se le añadió DCC (35 mg, 0,172 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min, se filtró y se lavó con CHCl_{3}. La solución de CHCl_{3} se lavó con agua (2 x). La concentración dio un sólido blanco. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (Hexano/EtOAc = 1/2) dio el producto (30 mg): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,39-7,26 (m, 10H), 6,95 (s, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,18-4,01 (m, 2H), 3,94-3,84 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 7,8, 5,9 Hz, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 28
Compuesto 81: La mezcla del diéster 80 (30 mg, 0,05 mmol), anisol (150 \mul) y TFA (1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se agitó durante 3 h. Los disolventes y los reactivos se evaporaron. La mezcla se disolvió en agua y se lavó con CHCl_{3} (3 x). La fase de agua se evaporó, dando un sólido blanco (15 mg): ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 6,73 (m, 1H), 5,25-5,15 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 17,7, 5,6 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,97 (s, 3H).
Ejemplo 29
Compuesto 82: La mezcla de la azida 81 (15 mg, 0,05 mmol) y Pd-C (lindlar) (30 mg) en EtOH/H_{2}O (4 ml, 1/1) se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla se filtró a través de una capa de celite y se lavó con MeOH caliente/H_{2}O (1/1). La concentración dio un sólido de tipo vidrioso. El sólido se disolvió en agua y se pasó a través de una columna C-8. La evaporación del agua dio el aminoácido: ^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 6,68 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,08-3,79 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,04 (s, 3H).
Ejemplo 30 Bis-Boc guanidinil metil éster 92
Se trató de acuerdo con el procedimiento de Kim y Qian, "Tetrahedron Lett.", 34: 7677 (1993). A una solución de la amina 91 (42 mg, 0,154 mmol), bis-Boc tiourea (43 mg, 0,155 mmol) y trietilamina (72 \mul) en DMF seca (310 \mul) enfriada a 0ºC se le añadió en una porción cloruro de mercurio (46 mg, 0,170 mmol). Después de 30 min, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 23 h más. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 100%), dando 70 mg (89%) de 92 en forma de una espuma incolora. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 11,37 (s, 1H); 8,60 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 6,83 (t, 1H, J = 2,1 Hz); 6,63 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 4,76 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 4,71 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 4,45-4,10 (m complejo, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,39 (s, 3H); 2,84 (dd, 1H, J = 5,4, 17,4 Hz); 2,45-2,30 (m, 1H); 1,92 (s, 3H); 1,49 (s, 18H).
Ejemplo 31 Ácido bis-Boc-guanidinil-carboxílico 93
A una solución del éster 92 (70 mg, 0,136 mmol) en THF (3 ml) enfriada a 0ºC se le añadió KOH ac. (350 \mul de una solución 0,476 M). Después, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después, la reacción se acidificó a pH = 43 con resina ácida Amberlite IR-120 (plus). Después, la resina se filtró y se lavó con etanol y H_{2}O. La concentración al vacío dio 66 mg (97%) del ácido carboxílico 93 en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 11,40 (s a, 1H); 8,67 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 6,89 (s, 1H); 6,69 (d a, 1H, J = 8,4 Hz); 4,77 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 4,70 (d, 1H, / s 72, Hz); 4,40-4,15 (m, 2H); 3,39 (s, 3H); 2,84 (dd, 1H, J = 4,8, 17,1 Hz); 2,45-2,30 (m, 1H); 1,95 (s, 3H); 1,49 (s, 9H); 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 32 Sal TFA del ácido guanidincarboxílico 94
A una solución de ácido bis-Boc-guanidinil-carboxílico 93 (23 mg, 0,046 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) enfriada a 0ºC se le añadió ácido trifluoroacético puro (500 \mul). Después de 30 min, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1,25 h más. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se co-evaporó con varias porciones de H_{2}O, dando un sólido naranja pálido. El residuo se purificó por cromatografía C_{18} de fase inversa usando H_{2}O como eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se liofilizaron, dando 15 mg de 93 en forma de un polvo blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O, 500 MHz): \delta 6,82 (t, 1H, J = 2,0 Hz); 4,51-4,47 (m, 1H); 3,93 (dd, 1H, J = 9,0, 11,2 Hz); 3,87-3,80 (ddd aparente, 1H); 2,88 (m, 1H); 2,48-2,45 (m complejo); 2,07 (s, 3H). ^{13}C RMN (D_{2}O): \delta 176,1; 170,0; 157,1; 139,2; 129,5; 69,4; 56,2; 50,9; 30,3; 22,2.
Ejemplo 33 Síntesis de 102
Una solución de azido alil éter 6 (24 mg, 0,082 mmol) en etanol (1 ml) se trató con gas hidrógeno (1 atm) sobre catalizador de Lindlar (30 mg) durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con etanol caliente. La concentración al vacío dio un sólido pálido que se disolvió en THF (13 ml) y se trató con KOH acuoso (246 \mul de una solución 0,50 M). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la reacción se acidificó a pH = 4,0 con resina ácida Amberlite IR-120 (plus), se filtró y se lavó con etanol y H_{2}O. La concentración al vacío dio un sólido naranja que se purificó por cromatografía en columna C18 eluyendo con H_{2}O. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y se liofilizaron, dando una mezcla 2 a 1 de 102 y el compuesto totalmente saturado 103 en forma de un polvo blanco. Datos de ^{1}H RMN para el compuesto 102: ^{1}H RMN (D_{2}O, 500 MHz): \delta: 7,85 (s, 1H); 4,29 (d a, 1H, J = 9,2 Hz); 4,16 (dd, 1H, J = 11,6,11,6 Hz); 3,78-3,72 (m, 2H); 3,62 (ddd aparente, 1H); 2,95 (dd aparente, 1H); 2,38-2,32 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 1,38 (c, 2H, J = 7,3 Hz); 0,91 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 34 Síntesis de 115
Una solución del aminoácido 114 (10,7 mg, 0,038 mmol) en agua (13 ml) enfriada a 0ºC se ajustó a pH = 9,0 con NaOH 1,0 M. Después, se añadió en una porción clorhidrato de formimidato de bencilo (26 mg, 0,153 mmol) y la reacción se agitó entre 0-5ºC durante 3 h mientras se mantenía el pH entre 8,5-9,0 con NaOH 1,0 M. Después, la reacción se concentró al vacío y el residuo se aplicó a una columna C18 y se eluyó con agua. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y se liofilizaron, dando el ácido formamidin-carboxílico 115 (10 mg) en forma de un polvo blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz, mezcla de isómeros): \delta 7,83 (s, 1H); [6,46 (s) y 6,43 (s); 1H total]; 4,83 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 4,73 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 4,50-4,35 (m, 1H); 4,10-4,05 (m, 1H); [4,03-3,95 (m) y 3,80-3,65 (m), 1H total]; 3,39 (s, 3H); 2,90-2,75 (m, 1H); 2,55-2,30 (m, 1H); [2,03 (s) y 2,01 (s), 3H total].
Ejemplo 35
Compuesto 123: A una solución del alcohol 63 (5,842 g, 205 mmol) y DMAP (200 mg) en piridina (40 ml) se le añadió cloruro de tosilo (43 g, 22,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 h y la piridina se retiró a presión reducida. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (Hexanos/EtOAc = 2/1) dio el tosilato (8,04 g, 89%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,84 (d, J = 83 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,43-1,92 (m, 4 H), 1,61-1,22 (m, 10 H).
Ejemplo 36
Compuesto 124: A una solución del alcohol 123 (440 mg, 1,0 mmol) en piridina (3 ml) se le añadió POCl_{3} (100 \mul, 1,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl. La fase de agua se extrajo con éter (3 x). Las fases de éter combinadas se lavaron con agua (2 x), con una solución 2 N de HCl (2 x) y con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (Hexano/EtOAc = 2/1) dio una mezcla del producto deseado 124 y alguna impureza (350 mg, 83%, 2/1).
Ejemplo 37
Compuesto 1: A una solución de la acetonida conocida de siquimato de metilo (877 mg, 3,85 mmol, "Tetrahedron Lett.", 26: 21 (1985)) en diclorometano (15 ml) a -10ºC se le añadió cloruro de metanosulfonilo (330 \mul, 4,23 mmol) seguido de la adición gota a gota de trietilamina (640 \mul, 4,62 mmol). La solución se agitó a -10ºC durante 1 h y después a 0ºC durante 2 h, momento en el que se añadieron cloruro de metanosulfonilo (30 \mul) y trietilamina (64 \mul). Después de 1 h, se añadió agua fría, la fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice (1/1 de hexano/acetato de etilo), proporcionando el mesilato 130 (1,1 g, 93%) en forma de un aceite. El mesilato 130 (990 mg, 3,2 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y se trató con HCl 1 M (5 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 19 h, se diluyó con agua (5 ml) y se agitó durante 7 h más. La evaporación del disolvente orgánico precipitó un residuo oleoso que se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La adición de CH_{2}Cl_{2} al residuo bruto precipitó un sólido blanco que se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, produciendo el diol 131 (323 mg, 38%). A una suspensión parcial del diol 131 (260 mg, 0,98 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC se le añadió DBU (154 \mul, 1,03 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante 3 h y después se calentó a temperatura ambiente agitando durante 5 h. El disolvente se evaporó y el residuo bruto se repartió entre acetato de etilo (40 ml) y ácido cítrico al 5% (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera. Las fases acuosas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (15 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, produciendo el epóxido (117 mg, 70%) en forma de un sólido blanco que dio un espectro de ^{1}H RMN consistente con la estructura 1 preparada mediante el procedimiento bibliográfico.
Ejemplo 38 Alcohol 51
A una solución del alcohol protegido (PG = metoximetilo) (342 mg, 1,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se le añadió ácido trifluoroacético (8 ml). Después de 5 min a 0ºC, la solución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se evaporó. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo), produciendo el alcohol 51 (237 mg, 82%) en forma de un aceite: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,11 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,97 (dd, 1H, J = 3,8, 18,8), 3,66 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,40 (s a, 1H), 5,22 (s a, 1H), 6,19 (s a, 1H), 6,82 (m, 1H).
Ejemplo 39 Éter metílico 150
A una solución del alcohol 51 (46 mg, 0,18 mmol) y yoduro de metilo (56 \mul, 0,90 mmol) en THF (0,7 ml) a 0ºC se le añadió NaH en forma de una dispersión al 60% en aceite mineral (8 mg, 0,20 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante 25 h y se añadió una segunda porción de NaH (2 mg). Después de 1 h más a 0ºC y de 4 h a temperatura ambiente, la solución se enfrió a 0ºC y se añadió ácido cítrico al 5% (0,5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 2 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La purificación del residuo bruto sobre gel de sílice (acetato de etilo) dio el éter metílico 150 (12 mg, 25%) en forma de un sólido: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,07 (s, 3H), 2,23-2,34 (m, 1H), 2,89 (ddd ap., 1H), 3,43 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 5,73 (d, 1H, J = 7,6), 6,89 (m, 1H).
Ejemplo 40 Aminoácido 151
A una solución del éter metílico 150 (12 mg, 0,45 mmol) en THF(1 ml)/agua (100 \mul) se le añadió Ph_{3}P en soporte polimérico (75 mg, resina de 3 mmol F/g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La resina se filtró, se lavó varias veces con THF y el filtrado y los lavados combinados se evaporaron, proporcionando 8 mg de un residuo bruto. El residuo se disolvió en THF (0,5 ml) y se añadió KOH 0,5 M (132 \mul)/agua (250 \mul). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,25 h y el pH se ajustó a 3-4 con resina de intercambio de iones IR120. La resina se filtró y se agitó con HCl 1 M. Después de la filtración, la resina se sometió al mismo tratamiento con HCl 1 M hasta que los lavados ácidos ya no se ensayaron positivos para la amina con ninhidrina. Los lavados de resina combinados se evaporaron y el residuo se purificó sobre sílice C-18 de fase inversa eluyendo con agua, produciendo después de la liofilización, el aminoácido 151 (1,8 mg, 15%) en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O) \delta 2,09 (s, 3H), 2,48-2,59 (ct ap., 1H), 2,94 (dd, 1H, J = 5,7,17,4), 3,61 (m, 1H), 4,14-4,26 (m, 2H), 6,86 (s a, 1H).
Ejemplo 41 Éter alílico de aminoácido 153
A una solución de la azida 6 (16 mg, 0,054 mmol) en THF (0,30 ml) y H_{2}O (35 \mul) se le añadió PPh_{3} con soporte de poliestireno (50 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y se lavó con metanol caliente. La concentración al vacío dio el aminoéster bruto que se disolvió en THF (1,0 ml) y se trató con KOH acuoso (220 \mul de una solución 0,5 M). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió resina ácida Amberlite IR-120 (plus) hasta que la solución alcanzó pH = 4,5. La resina se filtró y se lavó con etanol y H_{2}O. La concentración al vacío dio un sólido naranja pálido que se purificó por cromatografía C_{18} de fase inversa usando H_{2}O como eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se liofilizaron, dando el aminoácido en forma de un polvo blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz): \delta 6,31 (t a, 1H); 6,05-5,80 (m, 1H, -CH=, alilo); 5,36-5,24 (m, 2H, =CH_{2}, alilo); 4,35-4,25 (m, 1H); 4,25-4,05 (m, 2H, -CH_{2}-, alilo); 4,02-3,95 (m, 1H); 3,81-3,70 (m, 1H); 2,86-2,77 (dd aparente, 1H); 2,35-2,24 (m complejo, 1H); 2,09 (s, 3H).
Ejemplo 42 Epóxido 161
Se añadió MCPBA (690 mg) a una solución de la olefina 160 (532 mg, 1,61 mmol, preparada mediante el Ejemplo 14, el mesilato bruto se filtró a través de gel de sílice usando EtOAc al 30%/Hexanos antes del uso) en diclorometano (15 ml) enfriada a 0ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Todo el disolvente se retiró al vacío y la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bisulfito sódico acuoso, bicarbonato saturado sódico y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida en columna del residuo (hexanos al 30% en acetato de etilo) dio 437 mg (78%) de 161 en forma de un aceite pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): [mezcla 1:1 de diastereómeros) \delta [4,75 (dd, J = 3,9, 8,2 Hz) y 4,71 (dd, J = 3,9, 8,4 Hz), 1H total]; 4,37 (m, 1H); 4,25-4,00 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); [3,68 (dd, J = 5,7, 11,7 Hz) y 3,51 (dd, J = 6,6, 11,7 Hz), 1H total]; [3,17 (s) y 3,16 (s), 3H total]; [2,99 (m) y 2,93 (m), 1H total]; [2,83 (t, J = 4,1 Hz) y 2,82 (t, J = 4,5 Hz), 1H total]; 2,70-2,60 (m, 1H); 2,45-2,30 (m, 1H).
Ejemplo 43 Diol 162
El epóxido 161 (437 mg, 123 mmol) se calentó suavemente a reflujo durante 1 h en THF (20 ml) y H_{2}O (10 ml) que contenía 5 gotas de HClO_{4} al 70%. Se añadió NaHCO_{3} sólido y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera y se secó. La concentración al vacío dio el diol bruto 162 en forma de un aceite pálido con rendimiento cuantitativo. Se usó sin purificación para la siguiente reacción.
Ejemplo 44 Aldehído 163
La oxidación del diol 162 se realizó de acuerdo con el procedimiento de Vo-Quang y colaboradores, "Synthesis", 68 (1988). A una suspensión de gel de sílice (43 g) en diclorometano (30 ml) se le añadió una solución de NalO_{4} (4,4 ml de una solución acuosa 0,65 M). A esta suspensión se le añadió una solución del diol bruto 162 (520 mg) en EtOAc (5 ml) y diclorometano (15 ml). Después de 1 h, los sólidos se filtraron y se lavaron con hexanos al 20%/EtOAc. La concentración dio un residuo oleoso que se disolvió en EtOAc y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío dio el aldehído 163 en forma de un aceite pálido que se usó inmediatamente para la siguiente reacción. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 9,69 (s, 1H); 6,98 (m, 1H); 4,72 (dd, 1H, J = 3,7, 9,1 Hz); 4,53 (d, 1H, J = 18,3 Hz); 4,45 (d, 1H, J = 18,3 Hz); 4,31 (m, 1H); 4,26-4,18 (m, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,19 (s, 3H); 3,05 (dd, 1H, J = 5,7, 18,6 Hz); 2,20-2,45 (m, 1H).
Ejemplo 45 Alcohol 164
El aldehído bruto 163 se trató con NaCNBH_{3} de acuerdo con el procedimiento de Borch y colaboradores, "J. Amer. Chem. Soc", 93: 2897 (1971), dando 269 mg (65%) del alcohol 164 después de la cromatografía ultrarrápida (hexanos al 40% en acetato de etilo). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,91 (m, 1H); 4,75 (dd, 1H, J = 3,9, 8,7 Hz); 4,34 (t a, 1H, J = 4,1 Hz); 4,25-4,15 (m, 1H); 3,85-3,70 (m, 4H); 3,77 (s, 3H); 3,16 (s, 3H); 2,95 (dd, 1H, J = \delta 7,18, 6 Hz); 2,37 (dd, 1H, J = 7,1, 18,6 Hz); 2,26 (s a, 1H).
Ejemplo 46 Aziridina 165
El alcohol 164 (208 mg, 0,62 mmol) se acetiló de manera convencional (AcCl, piridina, diclorometano, DMAP cat.), dando el acetato (241 mg, 100%). El acetato bruto (202 mg, 054 mmol) se trató a temperatura ambiente con Ph_{3}P (155 mg) en THF (12 ml) durante 2 h. Después, se añadieron H_{2}O (1,1 ml) y trietilamina (224 \mul) y la solución se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato saturado/salmuera. La fase orgánica se secó, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 10% en EtOAc), dando 125 mg (90%) de la aziridina 165 en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,80 (m, 1H); 4,44 (s a, 1H); 4,23 (t, 2H, J = 4,8 Hz); 3,82-3,65 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 2,85 (d a, 1H, J = 19,2 Hz); 2,65-2,40 (m, 3H); 2,09 (s, 3H); 1,25 (s a, 1H).
Ejemplo 47 N-Boc aziridina 166
Se añadió anhídrido de Boc (113 mg, 0,52 mmol) a una solución de la aziridina 165 (125 mg, 0,49 mmol), trietilamina (70 \mul) y DMAP (cantidad cat.) en diclorometano (7 ml). Después de 1 h, la reacción se concentró y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 40% en hexanos), dando 154 mg (88%) de la N-Boc-aziridina 166 en forma de un aceite pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,82 (m, 1H); 4,47 (m a, 1H); 4,23 (t, 2H, J = 4,7 Hz); 3,81 (t, 2H, J = 4,7 Hz); 3,75 (s, 3H); 3,00 (d a, 1H, J = 18,0 Hz); 2,90-2,85 (m, 2H); 2,65-2,35 (m, 1H); 2,10 (s, 3H); 1,44 (s, 9H).
Ejemplo 48 Azido éster 167
La aziridina 166 (154 mg, 0,43 mmol), azida sódica (216 mg) y cloruro amónico (223 mg) se calentaron a 100ºC en DMF (5 ml) durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre éter etílico y salmuera. La fase de éter se lavó con H_{2}O y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración dio un residuo bruto que se trató con TFA al 40% en diclorometano a temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción se concentró al vacío, dando un aceite pálido que se pasó a través de una columna corta de gel de sílice eluyendo con EtOAc. Después, el producto se aciló de manera convencional (AcCl, piridina, diclorometano, DMAP cat.), dando el azido éster 167 en forma de un aceite amarillo pálido 16 mg (11% en 3 etapas) después de la cromatografía ultrarrápida (MeOH al 5% en cloroformo). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,85 (m, 1H); 5,80 (d a, 1H, J = 7,8 Hz); 4,55 (m, 1H); 4,25-4,10 (m, 3H); 3,90-3,85 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 2,90 (dd, 1H, J = 5,4, 17,0 Hz); 2,45-2,25 (m, 1H); 2,10 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).
Ejemplo 49 Aminoácido 168
A una solución del éster 167 (16 mg, 0,047 mmol) en THF (1 ml) enfriada a 0ºC se le añadió KOH ac. (208 \mul de una solución 0,476 M). Después, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después, la reacción se acidificó a pH = 4,0 con resina ácida Amberlite IR-120 (plus). Después, la resina se filtró y se lavó con etanol y H_{2}O. La concentración al vacío dio 14 mg (100%) del ácido azido-carboxílico en forma de un sólido blanco. El azido ácido se disolvió en etanol (2 ml) y se trató con gas hidrógeno (1 atm) sobre catalizador de Lindlar (15 mg) durante 16 h de acuerdo con el procedimiento de Corey y colaboradores, "Synthesis", 590 (1975). La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con etanol caliente y H_{2}O. La concentración al vacío dio un sólido naranja pálido que se purificó por cromatografía en columna C_{18} eluyendo H_{2}O. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y se liofilizaron, dando 9,8 mg de 168 en forma de un polvo blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O, 500 MHz): \delta: 6,53 (s a, 1H); 4,28 (m a, 1H); 4,08 (dd, 1H, J = 11,0, 11,0 Hz); 3,80-3,65 (m complejo, 4H); 3,44 (m, 1H); 2,84 (dd aparente, 1H); 2,46-2,39 (m complejo, 1H); 2,08 (s, 3H).
Ejemplo 50 Epoxi MOM éter 19 (PG = metoximetilo)
Se preparó en un 74% a partir del epoxi alcohol 1 de acuerdo con el procedimiento de Mordini y colaboradores, "J. Org. Chem.", 59: 4784 (1994). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,73 (m, 1H); 4,87 (s, 2H); 4,59 (t, 1H, J = 2,4 Hz); 3,76 (s, 3H); 3,37 (m, 1H); 3,50-3,40 (m, 1H); 3,48 (s, 3H); 3,10 (d, J = 19,5 Hz); 2,45 (m, 1H).
Ejemplo 51 Aziridina 170
Se preparó en un total del 77% a partir del epóxido 19 (PG = metoximetilo) de acuerdo con el protocolo general descrito en los Ejemplos 3 y 4: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,85 (m, 1H); 4,78 (s, 2H); 4,34 (m, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,41 (s, 3H); 2,87 (d, 1H, J = 18,9 Hz); 2,70-2,45 (m, 3H).
Ejemplo 52 Azido éster 22 (PG = metoximetilo)
La aziridina 170 (329 mg, 154 mmol), NaN_{3} (446 mg) y NH_{4}Cl (151 mg) se calentaron a 65ºC en DMF (20 ml) durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre éter etílico y salmuera. La fase de éter se lavó con H_{2}O y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío dio la azido amina bruta en forma de un aceite pálido que se recogió en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se trató con piridina (4 ml) y AcCl (150 \mul). El tratamiento acuoso seguido de la cromatografía ultrarrápida del residuo dio 350 mg (76%) del azido éster 22 (PG = metoximetilo) en forma de un aceite pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,78 (s, 1H); 6,39 (d a, 1H, J = 7,8 Hz); 4,72 (d, 1H, J = 6,9 Hz); 4,66 (d, 1H, J = 6,9 Hz); 4,53 (d a, 1H, J = 8,4 Hz); 4,00-3,90 (m, 1H); 3,80-3,65 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,37 (s, 3H); 2,85 (dd, 1H, J = 5,4, 17,7 Hz); 2,35-2,30 (m, 1H); 2,04 (s, 3H).
Ejemplo 53 Aminoácido 114
La azida 22 (PG = metoximetilo) (39 mg, 0,131 mmol) se trató con gas hidrógeno a 1 atmósfera sobre catalizador de lindlar (39 mg) en etanol durante 23 h de acuerdo con el procedimiento de Corey y colaboradores, "Synthesis", 590 (1975). La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, se lavó con etanol caliente y se concentró , dando la amina bruta 33 mg (92%) en forma de una espuma pálida. La amina en THF (1 ml) se trató con KOH ac. (380 \mul de una solución 0,476 M). Después de 1 h, la reacción se acidificó a pH = 4,0 con resina ácida Amberlite IR-120 (plus). Después, la resina se filtró, se lavó con H_{2}O y se concentró, dando un sólido pálido que se purificó por cromatografía en columna C18 eluyendo con H_{2}O. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y se liofilizaron, dando 20 mg de 114 en forma de un polvo blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz): \delta 6,65 (s, 1H); 4,87 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 4,76 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 4,47 (d a, 1H, J = 8,7 Hz); 4,16 (dd, 1H, J = 11,4, 11,4 Hz); 3,70-3,55 (m, 1H); 3,43 (s, 3H); 2,95 (dd, 1H, J = 5,7, 17,4 Hz); 2,60-2,45 (m, 1H); 2,11 (s, 3H).
Ejemplo 54 Aminoácido 171
Al aminoácido sólido 114 (4 mg, 0,015 mmol) se le añadió TFA al 40% en CH_{2}Cl_{2} (1 ml, enfriada a 0ºC antes de la adición). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 h, la mezcla de reacción se concentró, dando una espuma blanca. La coevaporación en H_{2}O varias veces seguido de liofilización dio un sólido blanco, 5,5 mg de 117 en forma de la sal TFA. ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz): \delta 6,85 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,05 (dd, 1H, J = 11,4, 11,4 Hz); 3,65-3,55 (m, 1H); 3,00-2,90 (m, 1H); 2,60-2,45 (m, 1H); 2,09 (s, 3H).
Ejemplo 55 Acetonida 180
A una suspensión de ácido siquímico (25 g, 144 mmol, Aldrich) en metanol (300 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico (274 mg, 1,44 mmol, 1% en moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después de añadir más ácido p-toluenosulfónico (1% en moles), la reacción se calentó a reflujo durante 26 h y se evaporó. El éster metílico bruto (28,17 g) se suspendió en acetona (300 ml), se trató con dimetoxipropano (35 ml, 288 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y después se evaporó. El producto bruto se disolvió en acetato de etilo (400 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (3 x 125 ml) y NaCl saturado. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, produciendo la acetonida bruta 180 (\sim29,4 g) que se usó directamente: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,91 (t, 1H, J = 1,1), 4,74 (t, 1H, J = 4,8), 4,11 (t, 1H, J = 6,9), 3,90 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H, J = 4,5, 17,4), 2,25 (m, 2H), 1,44 (s, 3H),1,40 (s, 3H).
Ejemplo 56 Mesilato 130
A una solución de la acetonida 180 (29,4 g, 141 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) a 0ºC se le añadió trietilamina (29,5 ml, 212 mmol) seguido de la adición de cloruro de metanosulfonilo (13,6 ml, 176 mmol) durante un periodo de 10 min. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y se añadió agua enfriada con hielo (250 ml). Después de transferir a un embudo de decantación, la fase orgánica se lavó con agua, ácido cítrico al 5% (300 ml) y NaHCO_{3} saturado (300 ml) y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El producto bruto se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice sobre un embudo de vidrio vitrificado eluyendo con acetato de etilo. El filtrado se evaporó, produciendo el mesilato 130 (395 g, 91%) en forma de un aceite viscoso que se usó directamente en la siguiente etapa: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,96 (m, 1H), 4,80 (m, 2H), 4,28 (dd, 1H, J = 6,6, 7,5), 3,79 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H, J = 5,1, 7,7), 2,56-2,46 (m, 1H).
Ejemplo 57 Diol 131
A una solución del mesilato 130 (35,85 g, 117 mmol) en metanol (500 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico (1,11 g, 5,85 mmol, 5% en moles) y la solución se calentó a reflujo durante 15 h y se evaporó. El residuo se redisolvió en metanol (500 ml) y se calentó a reflujo durante 4 h más. El disolvente se evaporó y el aceite bruto se trituró con éter dietílico (250 ml). Después de completar la cristalización durante una noche a 0ºC, el sólido se filtró y se lavó con éter dietílico frío y se secó, produciendo el diol 131 (24,76 g) en forma de un sólido blanco. La evaporación del filtrado y la cristalización del residuo en metanol/éter dietílico dieron 155 g más. Se obtuvieron 263 g (85%) del diol 131: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 6,83 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,37 (t, 1H, J = 4,2), 3,87 (dd, 1H, J = 4,2, 8,4), 3,75 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,53-2,43 (m, 1H).
Ejemplo 58 Epoxi alcohol 1
Una suspensión del diol 131 (20,78 g, 78 mmol) en tetrahidrofurano (400 ml) a 0ºC se trató con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (11,7 ml, 78 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 9 h, momento en el que la reacción se completó. La reacción se evaporó y el residuo bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se lavó con NaCl saturado (300 ml). La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo), produciendo el epoxi alcohol 1 (12 g, 90%) en forma de un sólido blanco cuyo espectro de ^{1}H RMN fue consistente con el informado en la bibliografía: McGowan, D. A.; Berchtold, G. A., "J. Org. Chem.", 46: 2381 (1981).
Ejemplo 59 Metoximetil éter 22 (PG = metoximetilo)
A una solución del epoxi alcohol 1 (4 g, 23,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se le añadió N,N'-diisopropiletilamina (123 ml, 705 mmol) seguido de clorometil metil éter (3,6 ml, 47 mmol, destilado en calidad técnica). La solución se calentó a reflujo durante 3,5 h y el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron, produciendo 4,9 g de un residuo sólido que fue de suficiente pureza para usarse directamente en la siguiente etapa: p.f. 62-65ºC (bruto); p.f. 64-66ºC (éter dietílico/hexano); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,73 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,48 (m solapamiento de s, 4H), 3,07 (dd, 1H, J = 12, 19,8), 2,47 (d c, 1H, 7 = 2,7, 19,5).
Análogo de éster etílico del compuesto 22
A una solución del éster etílico correspondiente del compuesto 1 (12,0 g, 0,065 mol) en CH_{2}Cl_{2} (277 ml) a temperatura ambiente se le añadió diisopropiletilamina (34,0 ml, 0,13 mol) seguido de clorometil metil éter (10,0 ml, 0,19 mol). Después, la mezcla de reacción se calentó suavemente a reflujo durante 2 h, se enfrió, se concentró al vacío y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente con HCl dil., bicarbonato saturado y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos al 50% en EtOAc) dio 13,3 g (90%) del éster etílico correspondiente del compuesto 22 en forma de un líquido incoloro. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,73- 6,71 (m, 1H); 4,87 (s, 2H); 4,61-4,57 (m, 1H); 4,21 (c, 2H, J = 7,2 Hz); 3,60-3,55 (m, 1H); 3,50-3,45 (m, 1H); 3,48 (s, 3H); 3,12-3,05 (m, 1H); 2,52-2,42 (m, 1H); 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 60 Alcohol 181
A una solución del metoximetil éter 22 (PG = metoximetilo) (4,9 g, 22,9 mmol) en 8/1 de MeOH/H_{2}O (175 ml, v/v) se le añadieron azida sódica (7,44 g, 1145 mmol) y cloruro amónico (2,69 g, 50,4 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 h. La reacción se diluyó con agua (75 ml) para disolver las sales precipitadas y la solución se concentró para retirar el metanol. La fase acuosa resultante que contenía un residuo oleoso precipitado se diluyó hasta un volumen de 200 ml con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice (1/1 de hexano/acetato de etilo), produciendo el alcohol 181 (5,09 g, 86%) en forma de un aceite amarillo pálido. Las posteriores preparaciones del alcohol 181 proporcionaron material que fue de suficiente pureza para el uso en la siguiente etapa sin purificación adicional: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,86 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,31 (t a, 1H, J = 4,2), 3,90-3,75, 3,77 (m solapamiento de s, 5H), 3,43 (s, 3H), 2,92 (d, 1H, J = 6,6), 2,87 (dd, 1H, J = 5,4, 18,6), 2,21-2,30 (m, 1H).
Ejemplo 61 Mesilato 184
A una solución del alcohol 181 (6,47 g, 252, mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC se le añadieron primero trietilamina (4,4 ml, 313 mmol) y después cloruro de metanosulfonilo (2,14 ml, 27,7 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 45 min y después se calentó a temperatura ambiente agitando durante 15 min. La reacción se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml), NaHCO_{3} saturado (100 ml) y NaCl saturado (100 ml). Los lavados de agua se extrajeron con una porción unitaria de acetato de etilo que se lavó con las mismas soluciones de NaHCO_{3}/NaCl. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El producto bruto fue de suficiente pureza para usarse directamente en la siguiente etapa: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,85 (m, 1H), 4,82 (d, 1H, J = 6,9), 4,73 (d, 1H, J = 6,9), 4,67 (dd, 1H, J = 3,9, 9,0), 4,53 (t a, 1H, J = 4,2), 3,78 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,98 (dd, 1H, J = 6,0, 18,6), 2,37 (m, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 165,6, 134,3, 129,6, 96,3, 78,4, 69,6, 55,8, 55,7, 52,1, 38,2, 29,1.
Ejemplo 62 Aziridina 170
A una solución del mesilato 184 (8,56 g, 25 mmol) en THF (150 ml) a 0ºC se le añadió Ph_{3}P (8,2 g, 31 mmol), añadiendo en principio un tercio del volumen mientras se enfriaba y añadiendo después de la retirada del baño de hielo el resto del Ph_{3}P durante un periodo de 10-15 min. Después de que se completara la adición del Ph_{3}P, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h con la formación de un precipitado blanco. A esta suspensión se añadieron trietilamina (5,2 ml, 37,5 mmol) y agua (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se concentró para retirar THF y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y NaCl saturado (200 ml). La fase acuosa se extrajo con varias porciones de CH_{2}Cl_{2} y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron, produciendo un producto bruto que se purificó sobre gel de sílice (MeOH al 10%/EtOAc), produciendo la aziridina 170 (4,18 g, 78%) en forma de un aceite que contenía típicamente cantidades restantes de impureza de óxido de trifenilfosfina: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,81 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,54 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,87 (dd ap., 1H), 2,64 (s a, 1H), 2,56-2,47 (m, 2H), La señal NH no apareció; ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 166,9, 132,3, 128,0, 95,9, 69,5, 55,2, 51,6, 31,1, 27,7, 24,1.
Ejemplo 63 Amina 182
A una solución de la aziridina 170 (32 g, 15 mmol) en DMF (30 ml) se le aplicó vacío en un rotavapor (40ºC) durante varios minutos para desgasificar la solución. A la solución se le añadieron azida sódica (4,9 g, 75 mmol) y cloruro amónico (1,6 g, 30 mmol) y la mezcla se calentó a 65-70ºC durante 21 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (\sim100 ml) y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se repartió entre éter dietílico (100 ml) y NaCl saturado (100 ml). La fase orgánica se lavó de nuevo con NaCl saturado (100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. Se obtuvo más producto bruto de los lavados acuosos por extracción con acetato de etilo y se trató de la misma manera que se ha descrito anteriormente. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}), produciendo la amina 182 (2,95 g) en forma de un aceite que contenía una pequeña cantidad de impureza de óxido de trifenilfosfina de la etapa anterior: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,82 (t, 1H, J = 2,3), 4,81 (d, 1H, J = 7,2), 4,77 (d, 1H, J = 6,9), 4,09-4,04 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,47 y 3,44 (m solapamiento de s, 4H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,36-2,24 (m, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 165,9, 137,3, 128,2, 96,5, 79,3, 61,5, 55,7, 55,6, 51,9, 29,5.
Ejemplo 64 N-Tritil aziridina 183
La mina 182 (2,59 g, 10,2 mmol) se disolvió en HCl al 5%/MeOH (30 ml) y la solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió más HCl al 5%/MeOH (10 ml) agitando durante 1 h y el disolvente se evaporó, produciendo 2,52 g de la sal HCl en forma de un sólido castaño después de someter a alto vacío. A una suspensión de la sal HCl en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a 0ºC se le añadió trietilamina (3,55 ml, 25,5 mmol) seguido de la adición en una porción de cloruro de tritilo sólido (5,55 g, 12,8 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h y después se calentó a temperatura ambiente agitando durante 2 h. La reacción se enfrió a 0ºC, se añadió trietilamina (3,6 ml, 25,5 mmol) y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,97 ml, 12,5 mmol) agitando la mezcla resultante durante 1 h a 0ºC y durante 22 h a temperatura ambiente. La reacción se evaporó y el residuo se repartió entre éter dietílico (200 ml) y agua (200 ml). La fase orgánica se lavó con agua (200 ml) y las fases acuosas combinadas se extrajeron con éter dietílico (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml) y NaCl saturado (200 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice (1/1 de hexano/CH_{2}Cl_{2}), produciendo la N-tritil aziridina 183 (3,84 g, 86%) en forma de una espuma blanca: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,4-7,23 (m, 16H), 4,32 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,06 (dt, 1H, J = 1,8,17,1), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,85 (t, 1H, J = 5,0).
Ejemplo 65
Compuesto 190: Una solución de la N-tritil aziridina 183 (100 mg, 023 mmol), ciclohexanol (2 ml) y eterato de trifluoruro de boro (42 \mul, 0,35 mmol) se calentó a 70ºC durante 1,25 h y se evaporó. El residuo se disolvió en piridina (2 ml) y se trató con anhídrido acético (110 \mul, 1,15 mmol) y DMAP catalítico. Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la reacción se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico al 5%. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice (1/1 de hexano/acetato de etilo), produciendo el compuesto 190 (53 mg, 69%) en forma de un sólido: p.f. 105-107ºC (acetato de etilo/hexano); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,78 (m, 1H), 6,11 (d, 1H, J = 7,4), 4,61 (m, 1H), 4,32-4,23 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,44-3,28 (m, 2H), 2,85 (dd, 1H, J = 5,7, 17,6), 2,28-2,17 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,88-1,19 (m, 10H).
Ejemplo 66
Compuesto 191: A una solución del compuesto 190 (49 mg, 0,15 mmol) en THF se le añadieron trifenilfosfina (57 mg, 0,22 mmol) y agua (270 \mul) y la solución se calentó a 50ºC durante 10 h. La reacción se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice (1/1 de metanol/acetato de etilo), produciendo la amina (46 mg) en forma de un sólido amarillo pálido. A la solución de la amina en THF (1,5 ml) se le añadió una solución 1,039 N de KOH (217 \mul) y agua (200 \mul). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se enfrió a 0ºC y se acidificó a pH 6-6,5 con resina de intercambio de iones IR 120. La resina se filtró, se lavó con metanol y el filtrado se evaporó. El residuo sólido se disolvió en agua y se pasó a través de una columna (4 x 1 cm) de gel de sílice de fase inversa C-18 eluyendo con agua y después con acetonitrilo al 2,5%/agua. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron y el residuo se disolvió en agua y se liofilizó, produciendo el aminoácido 191 (28 mg) en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 6,47 (s a, 1H), 4,80 (d a, 1H), 4,00 (dd, 1H, J = 8,9, 11,6), 3,59-3,50 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J = 5,5, 17,2), 2,06 (s, 3H), 1,90-1,15 (series de m, 10H); Anál. calc. para C_{15}H_{24}N_{2}O_{4}\cdotH_{2}O: C, 57,31; H, 8,34; N, 8,91. Encontrado: C, 57,38; H, 8,09; N, 8,77.
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Ejemplo 67 Bis-Boc guanidin éster 201
Se trató de acuerdo con el procedimiento de Kim y Qian, "Tetrahedron Lett.", 34: 7677 (1993). A una solución de la amina 200 (529 mg, 1,97 mmol, preparada mediante el procedimiento del Ejemplo 109, bis-Boc tiourea (561 mg, 2,02 mmol) y Et_{3}N (930 \mul) en DMF seca (5,0 ml) enfriada a 0ºC se le añadió en una porción HgCl_{2} (593 mg, 2,18 mmol). La mezcla de reacción heterogénea se agitó durante 45 min a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 15 min, después de lo cual la reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de celite. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (hexanos al 10% en acetato de etilo) dio 904 mg (90%) de 201 en forma de un aceite pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 11,39 (s, 1H); 8,63 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 6,89 (t, 1H, J = 2,4 Hz); 6,46 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 4,43-4,32 (m, 1H); 4,27-4,17 (m, 1H); 4,13-4,06 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,67-3,59 (m, 1H); 2,83 (dd, 1H, J = 5,1, 17,7 Hz); 2,45-2,33 (m, 1H); 1,95 (s, 3H); 1,65-1,50 (m, 2H); 1,45 (s, 18H); 0,90 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 68 Ácido carboxílico 202
A una solución del éster metílico 201 (904 mg, 1,77 mmol) en THF (10 ml) se le añadió KOH acuoso (3,45 ml de una solución 1,039 N). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, se enfrió a 0ºC y se acidificó a pH 4,0 con resina ácida Amberlite IR-120 (H^{+}). La resina se filtró y se lavó con agua y metanol. La concentración al vacío dio el ácido libre en forma de una espuma pálida que se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
Ejemplo 69 Ácido guanidina-carboxílico 203
A una solución del ácido de bis-Boc guanidinilo 202 (bruto de la reacción anterior) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) enfriada a 0ºC se le añadió ácido trifluoroacético puro (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 2 h. La concentración al vacío dio un sólido naranja pálido que se purificó por cromatografía de fase inversa C_{18} eluyendo con agua. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se liofilizaron, dando 495 mg (68%, 2 etapas) del ácido guanidina-carboxílico 203 en forma de la sal del ácido trifluoroacético. ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz): \delta 6,66 (s, 1H); 4,29 (d a, 1H, J = 9,0 Hz); 4,01 (dd, 1H, J = 10,8, 10,8 Hz); 3,87-3,79 (m, 1H); 3,76-3,67 (m, 1H); 3,60-3,50 (m, 1H); 2,83 (dd, 1H, J = 5,1, 17,4 Hz); 2,47-2,36 (m, 1H); 2,06 (s, 3H); 1,65-1,50 (m, 2H); 0,90 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Anál. calc. para C_{15}H_{23}O_{6}N_{4}F_{3}: C, 43,69; H, 5,62; N, 13,59. Encontrado: C, 43,29; H, 5,90; N, 13,78.
Ejemplo 70 Ácido formamidina-carboxílico 204
Una solución del aminoácido 102 (25 mg, 0,10 mmol, preparada mediante el procedimiento del Ejemplo 110) en agua (500 \mul) a 0-5ºC se ajustó a pH 85 con NaOH 1,0 N. Se añadió en una porción clorhidrato de formimidato de bencilo (45 mg, 0,26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a esta temperatura mientras se mantenía el pH a 8,5-9,0 con NaOH 1,0 N. Después, la reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de fase inversa C_{18} eluyendo con agua. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se liofilizaron, dando 4,0 mg (13%) del ácido formamidina-carboxílico 204. ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz): \delta 7,85 (s, 1H); 6,33 (d a, 1H, J = 7,8 Hz); 4,32-4,25 (m a, 1H); 4,10-3,97 (m, 1H); 3,76-3,67 (m, 2H); 3,57-3,49 (m, 1H); 2,86-2,81 (m, 1H); 2,55-2,40 (m, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,65-1,50 (m, 2H); 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 71 Aminoácido 206
A una solución del amino metil éster 205 (84 mg, 0,331 mmol, preparada por el Ejemplo 107) en THF (1,0 ml) se le añadió KOH acuoso (481 \mul de una solución 1,039 N). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y se acidificó a pH 65 con resina ácida Amberlite ER-120 (H^{+}). La resina se filtró y se lavó con agua y metanol. La concentración al vacío dio el aminoácido en forma de un sólido blanco que se purificó por cromatografía de fase inversa C_{18} eluyendo con agua. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se liofilizaron, dando 59 mg (74%) del aminoácido 206. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz): \delta 6,60 (d a, 1H, J = 1,8 Hz); 4,01-3,95 (m, 1H); 3,71-3,60 (m, 2H); 3,50-3,42 (m, 1H); 3,05-2,85 (m, 2H); 2,39-2,28 (m, 1H); 1,70-1,55 (m, 2H); 0,95 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 72 Trifluoroacetamida 207
A una solución desgasificada del aminoácido 206 (59 mg, 0,246 mmol) en metanol seco (1,0 ml) en atmósfera de argón se le añadió Et_{3}N (35 \mul) seguido de trifluoroacetato de metilo (35 \mul). La reacción se agitó durante una semana a temperatura ambiente y se concentró. El análisis por ^{1}H RMN mostró que la reacción se completó en un 40%. El producto de reacción bruto se redisolvió en metanol seco (1,0 ml), trifluoroacetato de metilo (1,0 ml) y Et_{3}N (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Después, la reacción se concentró al vacío y se disolvió en THF acuoso al 50% (2,0 ml), se acidificó a pH 4 con resina ácida Amberlite IR-120 (H^{+}) y se filtró. La concentración dio el ácido trifluoroacetamida-carboxílico bruto que se usó sin purificación adicional para la siguiente reacción.
Ejemplo 73 Aminoácido 208
Una solución de la azida 207 (bruta de la reacción anterior) en THF (2,0 ml) y agua (160 \mul) se trató con trifenilfosfina con soporte polimérico (225 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 h, el polímero se filtró y se lavó con metanol. La concentración al vacío dio un sólido pálido que se purificó por cromatografía de fase inversa C_{18} eluyendo con agua. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se liofilizaron, dando 63 mg (9%) del aminoácido de trifluoroacetamida 208. ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz): \delta 6,39 (s a, 1H); 4,40-4,30 (m, 1H); 4,26 (t, 1H, J = 10,1 Hz); 3,80-3,66 (m, 2H); 3,56-3,47 (m, 1H); 2,96 (dd a, 1H, J = 5,4, 17,7 Hz); 2,58-2,45 (m, 1H); 1,62 -1,30 (m, 2H); 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 74 Éster metílico de metilsulfonamida 209
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (19 \mul) a una solución de la amina 205 (58 mg, 0,23 mmol, preparada por el Ejemplo 107), Et_{3}N (97 \mul) y una cantidad catalítica de DMAP (unos cristales) en CH_{2}Cl_{2} (1-0 ml) a 0ºC. Después de 30 min, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h más. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (hexanos al 50% en acetato de etilo) dio 61 mg (79%) de la sulfonamida 209. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,87 (t, 1H, J = 23 Hz); 5,08 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 4,03-3,90 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,75-3,45 (m, 4H); 3,14 (s, 3H); 2,95 (dd, 1H, J = 5,2,173 Hz); 2,42-2,30 (m, 1H); 1,75-1,55 (m, 2H); 0,95 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 75 Amino éster 210
Una solución de la azida 209 (61 mg, 0,183 mmol) en THF (2,0 ml) y agua (118 \mul) se trató con trifenilfosfina con soporte polimérico (170 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 17,5 h, el polímero se filtró y se lavó con metanol. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo a través de una columna corta de gel de sílice (metanol al 100%) dio 45 mg (80%) del amino éster 210 en forma de una espuma pálida. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,85 (s, 1H); 3,94 (d a, 1H, J = 7,8 Hz); 3,77 (s, 3H); 3,74-3,60 (m, 2H); 3,55-3,45 (m, 1H); 3,25-3,15 (m, 1H); 3,11 (s, 3H); 2,94-2,85 (m, 1H); 2,85 (s a, 2H); 2,22-2,10 (m, 1H); 1,70-1,56 (m, 2H); 0,94 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 76 Aminoácido 211
Una solución del metil éster 210 (21 mg, 0,069 mmol) en THF (200 \mul) se trató con KOH acuoso (135 \mul de una solución 1,039 N). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min y se neutralizó a pH 7,0 con resina ácida Amberlite ER-120 (H^{+}). La resina se filtró y se lavó con agua y metanol. La concentración al vacío dio el aminoácido en forma de un sólido pálido que se purificó por cromatografía de fase inversa C_{18} eluyendo con agua. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se liofilizaron, dando 35 mg (17%) del aminoácido 211. ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz): \delta 6,60 (d, 1H, J = 1,8 Hz); 4,30-4,20 (m, 1H); 3,84-3,75 (m, 1H); 3,68-3,58 (m, 1H); 3,60-3,40 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 2,96-2,88 (m, 1H); 2,55-2,45 (m, 1H); 1,72-1,59 (m, 2H); 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 77 Bis-Boc guanidin éster 212
Se trató de acuerdo con el procedimiento de Kim y Qian, "Tetrahedron Lett" 34:7677 (1993). A una solución de la amina 210 (31 mg, 0,101 mmol), bis-Boc tiourea (28,5 mg, 0,103 mmol) y Et_{3}N (47 \mul) en DMF seca (203 \mul) enfriada a 0ºC se le añadió en una porción HgCl_{2} (30 mg, 0,11 mmol). La mezcla de reacción heterogénea se agitó durante 30 min a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 30 min, después de lo cual la reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de celite. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (hexanos al 40% en acetato de etilo) dio 49 mg (89%) de 212 en forma de un aceite pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 11,47 (s, 1H); 8,66 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,87 (s, 1H); 6,01 (s a, 1H); 4,50- 4,35 (m, 1H); 4,04 (d a, 1H, J = 8,4 Hz); 3,76 (s, 3H); 3,70-3,60 (m, 1H); 3,53-3,45 (m, 2H); 3,02 (s, 3H); 2,85 (dd, 1H, J = 5,3, 17,3 Hz); 2,42-2,30 (m, 1H); 1,66-1,55 (m, 2H); 1,49 (s, 9H); 1,48 (s, 9H); 0,93 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 78 Ácido carboxílico 213
A una solución del éster metílico 212 (49 mg, 0,090 mmol) en THF (1,0 ml) se le añadió KOH acuoso (260 \mul de una solución 1,039 N). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se enfrió a 0ºC y se acidificó a pH 4,0 con resina ácida Amberlite IR-120 (H^{+}). La resina se filtró y se lavó con agua y metanol. La concentración al vacío dio el ácido libre en forma de una espuma pálida que se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
Ejemplo 79 Ácido guanidina-carboxílico 214
A una solución de ácido de bis-Boc guanidinilo 213 (bruto de la reacción anterior) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) enfriada a 0ºC se le añadió ácido trifluoroacético puro (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 1 h. La concentración al vacío dio un sólido naranja pálido que se purificó por cromatografía de fase inversa C_{18} eluyendo con agua. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se liofilizaron, dando 10 mg (25%, 2 etapas) del ácido guanidina-carboxílico 214. ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz): \delta 6,60 (s a, 1H); 4,22 (d a, 1H, J = 9,0 Hz); 3,82-3,66 (m, 2H); 3,65-3,34 (m, 1H); 3,43 (t a, 1H, J = 9,9 Hz); 3,15 (s, 3H); 2,82 (dd, 1H, J = 5,0, 17,5 Hz); 2,48-2,30 (m, 1H); 1,71-1,38 (m, 2H); 0,93 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 80 Éster metílico de propionamida 215
Se añadió cloruro de propionilo (96 \mul, 1,1 mmol) a una solución de la amina 205 (178 mg, 0,70 mmol, preparada por el Ejemplo 107) y piridina (1,5 ml) en CH_{2}Cl_{2} (2-0 ml) enfriada a 0ºC. Después de 30 min a 0ºC, la reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se separó y se lavó secuencialmente con bicarbonato saturado sódico y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (hexanos al 40% en acetato de etilo) dio 186 mg (86%) del éster metílico de propionamida 215 en forma de un sólido amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,86 (t, 1H, J = 2,3 Hz); 5,72 (d a, 1H, J = 7,8 Hz); 4,52-4,49 (m, 1H); 4,25-4,15 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,65-3,37 (m complejo, 3H); 2,87 (dd, 1H, J = 5,7,17,7 Hz); 2,28 (c, 2H, J = 7,5 Hz); 2,25-2,20 (m, 1H); 1,65-1,50 (m, 2H); 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 0,92 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 81 Amino metil éster 216
Una solución de la azida 215 (186 mg, 0,60 mmol) en THF (5,0 ml) y agua (400 \mul) se trató con trifenilfosfina con soporte polimérico (560 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 21 h, el polímero se filtró y se lavó con metanol. La concentración al vacío dio el aminoéster bruto 216 que se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo 82 Aminoácido 217
Una solución del éster metílico 216 (bruto de la reacción anterior) en THF (500 \mul) se trató con KOH acuoso (866 \mul de una solución 1,039 N). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se neutralizó a pH 7,0 con resina ácida Amberlite IR-120 (H^{+}). La resina se filtró y se lavó con agua y metanol. La concentración al vacío dio el aminoácido en forma de un sólido pálido que se purificó por cromatografía de fase inversa C_{18} eluyendo con agua. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se liofilizaron, dando 49 mg (31%, 2 etapas) del aminoácido 217. ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz): \delta 6,54 (s, 1H); 4,25 (d a, 1H, J = 8,7 Hz); 4,13 (dd, 1H, J = 9,0, 11,3 Hz); 3,74-3,60 (m, 1H); 3,61-3,40 (m, 2H); 2,85 (dd, 1H, J = 5,9, 17,1 Hz); 2,35-2,40 (m, 1H); 2,35 (c, 2H, J = 7,5 Hz); 1,65-1,45 (m, 2H); 1,13 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 0,38 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 83 (Mono-metil)-bis-Boc guanidin éster 218
A una solución de la amina 200 (51 mg, 0,19 mmol) y mono-metil bis-Boc tiourea (36 mg, 0,19 mmol) en DMF seca (1,0 ml) se le añadieron clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (38 mg) y Et_{3}N (56 \mul) a temperatura ambiente. Después de 15 h a temperatura ambiente, se añadió en una porción HgCl_{2} (\sim75 mg, exceso). La mezcla de reacción heterogénea se agitó durante 45 min, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se diluyó con más acetato de etilo y se lavó con HCl diluido, bicarbonato saturado sódico y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (metanol al 10% en acetato de etilo) dio 13 mg (16%) del (mono-metil) bis-Boc guanidin éster 218 en forma de una espuma incolora. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,84 (s, 1H); 6,20 (d a, 1H, J = 5,1 Hz); 5,45 (s a, 1H); 4,25-4,40 (m a, 1H); 4,20-4,05 (m a, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,60-3,50 (m, 1H); 3,43-3,30 (m, 1H); 2,90 (dd, 1H, J = 5,4, 17,7 Hz); 2,76 (d, 3H, J = 4,8 Hz); 2,35-2,25 (m, 1H); 1,96 (s, 3H); 1,60-1,50 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 0,91 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 84 Ácido de (mono-metil) bis-Boc guanidino 219
A una solución del éster metílico 218 (13 mg, 0,031 mmol) en THF (500 \mul) se le añadió KOH acuoso (60 \mul de una solución 1,039 N). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se calentó suavemente a reflujo durante 1 h. La reacción se enfrió a 0ºC y se acidificó a pH 6,0 con resina ácida Amberlite ER-120 (H^{+}). La resina se filtró y se lavó con agua y metanol. La concentración al vacío dio el ácido libre 219 que se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
Ejemplo 85 Ácido de (mono-metil) guanidin-amino 220
A una solución del ácido de (mono-metil) bis-Boc guanidinilo 219 (bruto de la reacción anterior) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) enfriada a 0ºC se le añadió ácido trifluoroacético puro (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 1 h. La concentración al vacío dio un sólido pálido que se purificó por cromatografía de fase inversa C_{18} eluyendo con agua. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se liofilizaron, dando 4,4 mg (33%, 2 etapas) del ácido carboxílico de guanidina 220. ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz): \delta 6,52 (s a, 1H); 4,27 (d a, 1H, J = 8,4 Hz); 4,01 (dd, 1H, J = 9,2, 10,3 Hz); 3,86-3,75 (m, 1H); 3,75-3,67 (m, 1H); 3,60-3,49 (m, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,80 (dd, 1H, J = 5,1, 17,7 Hz); 2,47-2,37 (m, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,64-1,50 (m, 2H); 0,90 (t, 3H, J = 72, Hz).
Ejemplo 86 (R)-metil propil éster 221
Se añadió BF_{3}\cdotEt_{2}O (63 \mul, 051 mmol) a una solución de la N-tritil aziridina 183 (150 mg, 0,341 mmol) en (R)-(-)-2-butanol (1,2 ml) en atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente. La solución pálida se calentó a 70ºC durante 2 h y después se concentró al vacío, dando un residuo pardo que se disolvió en piridina seca (2,0 ml) y se trató con anhídrido acético (225 \mul) y una cantidad catalítica de DMAP (unos cristales) a 0ºC La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se separó y se lavó secuencialmente con HCl diluido, bicarbonato saturado sódico y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (hexanos al 50% en acetato de etilo) dio 75 mg (72%) del (R)-metil propil éster 221 en forma de un sólido pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,79 (t, 1H, J = 2,2 Hz); 6,14 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 4,55 (d a, 1H, J = 8,7 Hz); 4,33-4,23 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,56-3,45 (m, 1H); 3,40-3,27 (m, 1H); 2,85 (dd, 1H, J = 5,5, 17,5 Hz); 2,30-2,15 (m, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,59-1,40 (m, 2H); 1,10 (d, 3H, J = 6,0 Hz); 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 87 (R)-metil propil amino éster 222
Se añadió Ph_{3}P (95 mg, 0,36 mmol) en una porción a una solución de la azida 221 (75 mg, 0,24 mmol) y agua (432 \mul) en THF (3,0 ml). Después, la solución amarilla pálida se calentó a 50ºC durante 10 h, se enfrió y se concentró al vacío, dando un sólido pálido. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol al 50% en acetato de etilo) dio 66 mg (97%) del amino éster 222 en forma de un sólido pálido.
Ejemplo 88 Aminoácido 223
Una solución del éster metílico 222 (34 mg, 0,12 mmol) en THF (1,0 ml) se trató con KOH acuoso (175 \mul de una solución 1,039 N). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se acidificó a pH 6,0 con resina ácida Amberlite IR-120 (H^{+}). La resina se filtró y se lavó con agua y metanol. La concentración al vacío dio el aminoácido en forma de un sólido pálido que se purificó por cromatografía de fase inversa C_{18} eluyendo con agua. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se liofilizaron, dando 115 mg (36%) del aminoácido 223. ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz): \delta 6,52 (s a, 1H); 4,28 (d a, 1H, J = 8,7 Hz); 4,04 (dd, 1H, J = 8,8, 11,5 Hz); 3,74-3,65 (m, 1H); 3,50-3,60 (m, 1H); 2,90 (dd, 1H, J = 5,5, 17,2 Hz); 2,50-2,40 (m, 1H); 2,10 (s, 3H); 1,60-1,45 (m, 2H); 1,14 (d, 3H, J = 6,2 Hz); 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 89 Bis-Boc guanidin éster 224
Se trató de acuerdo con el procedimiento de Kim y Qian, "Tetrahedron Lett.", 34: 7677 (1993). A una solución de la amina 222 (32 mg, 0,113 mmol), bis-Boc tiourea (32 mg, 0,115 mmol) y Et_{3}N (53 \mul) en DMF seca (350 \mul) enfriada 0ºC se le añadió en una porción HgCl_{2} (34 mg, 0,125 mmol). La mezcla de reacción heterogénea se agitó durante 45 min a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual la reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de celite. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (hexanos al 20% en acetato de etilo) dio 57 mg (96%) de 224 en forma de una espuma incolora. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 11,40 (s, 1H); 8,65 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 6,82 (s, 1H); 6,36 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 4,46-4,34 (m, 1H); 4,20-4,10 (m, 1H); 4,10-3,95 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 2,79 (dd, 1H, J = 5,4, 17,7 Hz); 2,47-2,35 (m, 1H); 1,93 (s, 3H); 1,60-1,45 (m, 2H); 1,49 (s, 18H); 1,13 (d, 3H, J = 6,0 Hz); 0,91 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 90 Ácido carboxílico 225
A una solución del éster metílico 224 (57 mg, 0,11 mmol) en THF (1,5 ml) se le añadió KOH acuoso (212 \mul de una solución 1,039 N). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se enfrió a 0ºC y se acidificó a pH 4,0 con resina ácida Amberlite IR-120 (H^{+}). La resina se filtró y se lavó con agua y metanol. La concentración al vacío dio el ácido libre en forma de una espuma pálida que se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
Ejemplo 91 Ácido guanidina-carboxílico 226
A una solución del ácido bis-Boc guanidinilo 225 (bruto de la reacción anterior) en CH_{2}Cl_{2} (4,0 ml) enfriada a 0ºC se le añadió ácido trifluoroacético puro (4,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 2 h. La concentración al vacío dio un sólido naranja pálido que se purificó por cromatografía de fase inversa C_{18} eluyendo con agua. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se liofilizaron, dando 18,4 mg (40%, 2 etapas) del ácido guanidina-carboxílico 226. ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz) \delta 6,47 (s, 1H); 4,28 (d a, 1H, J = 8,4 Hz); 3,93-3,74 (m, 2H); 3,72-3,63 (m, 1H); 2,78 (dd, 1H, J = 4,8,17,4 Hz); 2,43-2,32 (m, 1H); 1,58-1,45 (m, 2H); 1,13 (d, 3H, J = 6,0 Hz); 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 92 (Dietil)metil éter éster 227
Se añadió BF_{3}\cdotEt_{2}O (6,27 ml, 51 mmol) a una solución de N-tritil aziridina 183 (15 g, 34 mmol) en 3-pentanol (230 ml) en atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente. La solución pálida se calentó a 70-75ºC durante 1,75 h y después se concentró al vacío, dando un residuo pardo que se disolvió en piridina seca (2,0 ml) y se trató con anhídrido acético (16 ml, 170 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP, 200 mg. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 M. La fase orgánica se separó y se lavó secuencialmente con bicarbonato saturado sódico y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (hexanos al 50% en acetato de etilo) dio 7,66 g del (dietil)metil éter éster que se recristalizó en acetato de etilo/hexano, produciendo 227 (7,25 g, 66%) en forma de agujas incoloras: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,79 (t, 1H, J = 2,1 Hz); 5,92 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 4,58 (d a, 1H, J = 8,7 Hz); 4,35-4,25 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,36-3,25 (m, 2H); 2,85 (dd, 1H, J = 5,7, 17,4 Hz); 2,29-2,18 (m, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,60-1,45 (m, 4H); 0,91 (t, 3H, J = 3,7 Hz); 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 93 (Dietil)metil éter amino éster 228
Se añadió en una porción Ph_{3}P (1,21 g, 4,6 mmol) a una solución de la azida 227 (1 g, 3,1 mmol) y agua (5,6 ml) en THF (30 ml). Después, la solución amarilla pálida se calentó a 50ºC durante 10 h, se enfrió y se concentró al vacío. El residuo oleoso acuoso se repartió entre EtOAc y NaCl saturado. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol al 50% en acetato de etilo) dio 830 mg (90%) del aminoéster 228 en forma de un sólido blanco pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,78 (t, 1H, J = 2,1 Hz); 5,68 (d a, 1H, J = 7,5 Hz); 4,21-4,18 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,34-3,45 (m, 1H); 3,37-3,15 (m, 2H); 2,74 (dd, 1H, J = 5,1, 17,7 Hz); 2,20-2,07 (m, 1H); 2,03 (s, 3H); 1,69 (s a, 2H, -NH_{2}); 1,37-1,44 (m, 4H); 0,90 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 0,89 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 94 Aminoácido 229
Una solución del éster metílico 228 (830 mg, 2,8 mmol) en THF (15 ml) se trató con KOH acuoso (4 ml de una solución 1,039 N). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min y se acidificó a pH 5,3-6,0 con resina ácida Dowex 50WX8. La resina se filtró y se lavó con agua y metanol. La concentración al vacío dio el aminoácido en forma de un sólido pálido que se purificó por cromatografía de fase inversa C_{18} eluyendo con agua y después con CH_{3}CN al 5%/agua. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se liofilizaron, dando 600 mg (75%) del aminoácido 229. ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz): \delta 6,50 (t, 1H, J = 2,1 Hz); 4,30-4,26 (m, 1H); 4,03 (dd, 1H, J = 9,0, 11,7 Hz); 3,58-3,48 (m, 2H); 2,88 (dd, 1H, J = 5,4,16,8 Hz); 1,53-2,41 (m, 1H); 1,62-1,40 (m, 4H); 0,90 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 0,85 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 95 T-amil éter éster 230
Se añadió BF_{3}\cdotEt_{2}O (43 \mul, 035 mmol) a una solución de N-tritil aziridina 183 (104 mg, 024 mmol) en t-amil alcohol (25 ml) en atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente. La solución pálida se calentó a 75ºC durante 3 h y después se concentró al vacío, dando un residuo pardo que se disolvió en piridina seca (2,0 ml) y se trató con anhídrido acético (250 \mul) y una cantidad catalítica de DMAP (unos cristales). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se separó y se lavó secuencialmente con HCl diluido, bicarbonato saturado sódico y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (hexanos al 50% en acetato de etilo) dio 27 mg (35%) del t-amil éter éster 230 en forma de un aceite naranja pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,72 (t, 1H, J = 2,1 Hz); 5,83 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 4,71 (d a, 1H, J = 8,1 Hz); 4,45-4,35 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,27-3,17 (m, 1H); 2,84 (dd, 1H, J = 5,7, 17,4 Hz); 2,27-2,15 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 1,57-1,47 (m, 2H); 1,19 (s, 3H); 1,15 (s, 3H); 0,90 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 96 T-amil éter amino éster 231
Se añadió en una porción Ph_{3}P (35 mg, 0,133 mmol) a una solución de la azida 230 (27 mg, 0,083 mmol) y agua (160 \mul) en THF (1,5 ml). Después, la solución naranja pálida se calentó a 50ºC durante 10 h, se enfrió y se concentró al vacío, dando un sólido pálido. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol al 50% en acetato de etilo) dio 20 mg (82%) del amino éster 231 en forma de un aceite pálido.
Ejemplo 97 Aminoácido 232
Una solución del éster metílico 231 (20 mg, 0,068 mmol) en THF (1,0 ml) se trató con KOH acuoso (131 \mul de una solución 1,039 N). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 23 h y se acidificó a pH 5,0 con resina ácida Amberlite IR-120 (H^{+}). La resina se filtró y se lavó con agua y metanol. La concentración al vacío dio el aminoácido en forma de un sólido pálido que se purificó por cromatografía de fase inversa C_{18} eluyendo con agua. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se liofilizaron, dando 8,6 mg (45%) del aminoácido 232. ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz): \delta 6,47 (s a, 1H); 4,42 (d a, 1H, J = 8,1 Hz); 3,97 (dd, 1H, J = 8,4, 11,4 Hz); 3,65-3,54 (m, 1H); 2,88 (dd, 1H, J = 5,3, 17,3 Hz); 2,31-2,39 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 1,61-1,46 (m, 2H); 1,23 (s, 3H); 1,18 (s, 3H), 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 98 N-Propil tio éter éster 233
Se añadió BF_{3}\cdotEt_{2}O (130 \mul, 1,06 mmol) a una solución de N-tritil aziridina 183 (300 mg, 0,68 mmol) en 1-propanotiol (8,0 ml) en atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente. Después, la solución pálida se calentó a 65ºC durante 45 min, se concentró y se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se separó y se lavó con bicarbonato saturado sódico y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (hexanos al 30% en acetato de etilo) dio 134 mg (73%) del n-propil tio éter éster 233 en forma de un aceite pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,87 (t, 1H, J = 2,4 Hz); 3,77 (s, 3H); 3,48-3,38 (m, 1H); 3,22-3,18 (m, 1H), 2,93 (dd, 1H, J = 5,4, 17,4 Hz); 2,80 (t, 1H, J = 9,9 Hz); 2,51 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 2,32-2,20 (m, 1H); 1,96 (s a, 2H, -NH_{2}), 1,69-1,56 (m, 2H); 1,00 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 99 N-Propil tio éter azido éster 234
A una solución de la amina 233 (134 mg, 0,50 mmol) en piridina (13 ml) enfriada a 0ºC se le añadió cloruro de acetilo puro (60 \mul, 0,84 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min más. La reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y salmuera y se lavó secuencialmente con HCl diluido, agua, bicarbonato saturado sódico y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (hexanos al 30% en acetato de etilo) dio 162 mg (100%) del n-propil tio éter azido éster 234 en forma de un sólido amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,90 (t, 1H, J = 2,7 Hz); 5,87 (d a, 1H, J = 7,8 Hz); 4,07-3,98 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,65-3,55 (m, 1H); 2,95-2,85 (m, 1H); 2,60-2,45 (m, 2H); 2,30-2,18 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 1,65-1,53 (m, 2H); 0,98 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 100 N-Propil tio éter amino éster 235
La azida 234 (130 mg, 0,416 mmol) en acetato de etilo (10 ml) se hidrogenó (1 atmósfera) sobre catalizador de Lindlar (150 mg) durante 18 h a temperatura ambiente. Después, el catalizador se filtró a través de una capa de celite y se lavó con acetato de etilo caliente y metanol. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo naranja dio 62 mg (53%) del n-propil tio éter amino éster 235. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,88 (t, 1H, J = 2,7 Hz); 5,67 (d a, 1H, J = 8,7 Hz); 3,76 (s, 3H); 3,75-3,65 (m, 1H); 3,45-3,35 (m a, 1H); 3,05-2,95 (m, 1H); 2,87-2,78 (m, 1H); 2,36-2,40 (m, 2H); 2,18-2,05 (m, 1H); 2,09 (s, 3H); 1,65-1,30 (m, 2H); 1,33 (s a, 2H, -NH_{2}); 0,98 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 101
Compuesto 240: Una suspensión de ácido quínico (103 g), 2,2-dimetoxipropano (200 ml) y ácido toluenosulfónico (850 mg) en acetona (700 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Los disolventes y el exceso de reactivos se retiraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (Hexanos/EtOAc = 2/1-1,5/1) dio la lactona 240 (84 g, 73%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,72 (dd, J = 2,4, 6,1 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,4-2,2 (m, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). La realización la reacción a temperaturas de reflujo durante 4 h produce la lactona 240 con un rendimiento del 71% después del tratamiento acuoso (repartición entre acetato de etilo/agua) y la recristalización del producto bruto en acetato de etilo/hexano.
Ejemplo 102
Compuesto 241: A una solución de la lactona 240 (433 g, 203 mmol) en metanol (1200 ml) se le añadió en una porción metóxido sódico (437 M, 463 ml, 203 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se inactivó con ácido acético (11,62 ml). El metanol se retiró a presión reducida. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). La fase orgánica combinada se lavó con agua (1 x) y salmuera (1 x) y se secó sobre MgSO_{4}. La purificación Por cromatografía ultrarrápida en columna (Hexanos/EtOAc = de 1/1 a 1 /4) dio el diol (43,4 g, 87%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,48 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,34 (s, 1H), 1,26 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). Como alternativa, el tratamiento de la lactona 240 con etóxido sódico catalítico (1% en moles) en etanol dio el éster etílico correspondiente con un rendimiento del 67% después de la cristalización del producto bruto en acetato de etilo/hexano. El residuo obtenido de las aguas madre (compuesto de material de partida y producto) se sometió de nuevo a las mismas condiciones de reacción, proporcionando más producto después de la recristalización. El rendimiento total fue del 83%.
Ejemplo 103
Compuesto 242: A una solución del diol 241 (29,8 g, 121 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (500 mg) en piridina (230 ml) se le añadió cloruro de tosilo (27,7 g, 145 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y la piridina se retiró a presión reducida. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 x) y salmuera (1 x) y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración y la purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (Hexanos/EtOAc = 2/1-1/1) dieron el tosilato 242 (44,6 g, 92%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 55,75 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,13 (s, 3H). El éster etílico correspondiente del compuesto 241 se trató con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, produciendo el derivado de mesilato con rendimiento cuantitativo después del tratamiento acuoso. El mesilato se usó directamente sin purificación adicional.
Ejemplo 104
Compuesto 243: A una solución del tosilato 242 (44,6 g, 111,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (450 ml) a -78ºC se le añadió piridina (89 ml), seguido de la lenta adición de SO_{2}Cl_{2} (26,7 ml, 335 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 5 h y se añadió gota a gota metanol (45 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Se añadió éter etílico y la mezcla se lavó con agua (3 x) y salmuera (1 x) y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración dio el intermedio en forma de un aceite (44,8 g). A una solución del intermedio (44,8 g, 111,5 mmol) en MeOH (500 ml) se le añadió TsOH (1,06 g, 5,6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el metanol se retiró a presión reducida. Se añadió metanol preparado recientemente (500 ml) y toda la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y metanol se retiró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (Hexanos/EtOAc = 3/1-1/3) dio una mezcla de los dos isómeros (26,8 g). La recristalización en EtOAc/Hexanos proporcionó el producto deseado 243 (203 g, 54%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,82 (d, J = 83 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,82 (dd, J = 5,8, 7,4 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 4,4, 8,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,79 (dd, J = 55, 18,2 Hz, 1H), 2,42 (dd, J = 6,6, 18,2 Hz, 1H). El derivado de éster etílico del mesilato correspondiente del compuesto 242 se trató de la misma manera que se ha descrito. La retirada del grupo protector de acetonida se realizó con ácido acético en etanol a reflujo, produciendo el diol con un rendimiento del 39% por precipitación directa con éter de la mezcla de reacción bruta.
Ejemplo 105
Compuesto 1: A una solución del diol 243 (20,0 g, 583 mmol) en THF (300 ml) a 0ºC se le añadió DBU (8,75 ml, 585 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. El disolvente (THF) se retiró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (Hexanos/EtOAc = 1/3) dio el epóxido 1 (9,72 g, 100%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,72 (m, 1H), 4,56 (td, J = 2,6, 10,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 3,0 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,50 (d, J = 20 Hz, 1H), 2,11 (d, 10,9 Hz, 1H). El derivado de éster etílico del mesilato correspondiente del compuesto 243 se trató de la misma manera que se ha descrito, proporcionando el epóxido con rendimiento casi cuantitativo.
Ejemplo 106 Aziridina 244
Una solución del alil éter 4 (223 mg, 1,07 mmol) y catalizador de lindlar (200 mg) en etanol absoluto (8,0 ml) se trató con gas hidrógeno (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 50 min. Después, el catalizador se filtró a través de una capa de celite y se lavó con metanol caliente. La concentración al vacío dio \sim230 mg de 244 en forma de un aceite amarillo pálido que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 107 Azido amina 205
Se calentaron la aziridina bruta 244 (230 mg), azida sódica (309 mg, 4,75 mmol) y cloruro amónico (105 mg, 1,96 mmol) en DMF seca (10 ml) a 70ºC durante 16 h en una atmósfera de argón. La reacción se enfrió, se filtró a través de un embudo de vidrio vitrificado para retirar los sólidos y se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (hexanos al 10% en acetato de etilo) dio 154 mg (57%, 2 etapas) de 205 en forma de un aceite amarillo viscoso de suficiente pureza para la siguiente reacción.
Ejemplo 108 N-acetil azida 245
Se añadió cloruro de acetilo (70 \mul, 0,98 mmol) a una solución de la amina 205 (154 mg, 0-61 mmol) y piridina (13 ml) en CH_{2}Cl_{2} (4,0 ml) enfriada a 0ºC. Después de 1,5 h a 0ºC, la reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se separó y se lavó secuencialmente con bicarbonato saturado sódico y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (acetato de etilo) dio 167 mg (93%) de 245 en forma de un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 109 Amino éster 200
Se añadió trifenilfosfina (1,7 g, 6,48 mmol) en varias porciones a una solución de 245 (1,78 g, 6,01 mmol) en THF (40 ml) y agua (13 ml). Después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 42,5 h. Los volátiles se retiraron al vacío y el sólido bruto se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100% y después metanol al 100%), dando 1,24 g (77%) de 200 en forma de un sólido pálido.
Ejemplo 110 Aminoácido 102
A una solución del éster metílico 200 (368 mg, 1,37 mmol) en THF (4,0 ml) enfriada a 0ºC se le añadió NaOH acuoso (137 ml de una solución 1,0 N). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 min y a temperatura ambiente durante 15 h y después se acidificó a pH 7,0-7,5 con resina ácida Amberlite IR-120 (H^{+}). La resina se filtró y se lavó con agua y metanol. La concentración al vacío dio el aminoácido en forma de un sólido blanco que se purificó por cromatografía de fase inversa C_{18} eluyendo con agua. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se liofilizaron, dando 290 mg (83%) del aminoácido 102.
Ejemplo 111 Clorhidrato de amina 250
La amina 228 (15,6 mg, 0,05 mmol) se trató con HCl 0,1 N y se evaporó. El residuo se disolvió en agua y se filtró a través de una pequeña columna de gel de sílice de fase inversa C-18. Se obtuvo la sal clorhidrato 250 (12 mg) en forma de un sólido después de la liofilización: ^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 6,86 (s, 1H), 4,35 (d a, J = 9,0), 4,06 (dd, 1H, J = 9,0, 11,6), 3,79 (s, 3H), 3,65-3,52 (m, 2H), 2,97 (dd, 1H, J = 5,5, 17,2), 2,58-1,47 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,61-1,41 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J = 7,4), 0,84 (t, 3H, J = 7,4).
Ejemplo 112 Bis-Boc-guanidina 251
A una solución de la amina 228 (126 mg, 0,42 mmol), N,N'-bis-terc-butoxicarboniltiourea (127 mg, 0,46 mmol) y trietilamina (123 \mul, 0,88 mmol) en DMF (4 ml) a 0ºC se le añadió HgCl_{2} (125 mg, 0,46 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y a temperatura ambiente durante 15 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice (2/1, 1/1 de hexano/acetato de etilo), produciendo la bis-Boc-guanidina 251 (155 mg, 69%) en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 11,40 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J = 7,9), 6,8 (s, 1H), 6,22 (d, 1H, J = 8,9), 4,43-1,34 (m, 1H), 4,19-4,08 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H, J = 5,4, 17,7), 2,47-2,36 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,50-1,49 (2s, 18H), 0,89 (m, 6H).
Ejemplo 113 Guanidin-ácido 252
A una solución de la bis-Boc-guanidina 251 (150 mg, 0,28 mmol) en THF (3 ml) se le añadió una solución 1,039 N de KOH (337 \mul) y agua (674 \mul). La mezcla se agitó durante 3 h, se añadió más solución 1,039 N de KOH (67 \mul) y la agitación se continuó durante 2 h. La reacción se filtró para retirar una pequeña cantidad de precipitado oscuro. El filtrado se enfrió a 0ºC y se acidificó con resina de intercambio de iones IR 120 a pH 43-5,0. La resina se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se evaporó hasta un residuo que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (3 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con ácido trifluoroacético (3 ml). Después de agitar durante 10 min a 0ºC, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en agua y se cromatografió sobre una columna corta (3 x 15 cm) de gel de sílice de fase inversa C-18 eluyendo inicialmente con agua y después con acetonitrilo al 5%/agua. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en agua y se liofilizó, produciendo el guanidino-ácido 252 (97 mg, 79%) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 114 Azido ácido 260
A una solución del éster metílico 227 (268 mg, 0,83 mmol) en THF (7,0 ml) se le añadió KOH acuoso (1,60 ml de una solución 1,039 N) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 19 h a temperatura ambiente, la reacción se acidificó a pH 4,0 con resina ácida Amberlite IR-120 (H^{+}). La resina se filtró y se lavó con agua y etanol. La concentración al vacío dio el azido ácido bruto 260 en forma de una espuma naranja pálida que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 115 Azido etil éster 261
A una solución del ácido carboxílico 260 (bruto de la reacción anterior, se asumen 0,83 mmol), alcohol etílico (150 ml) y DMAP catalítico en CH_{2}Cl_{2} (6,0 ml) se le añadió en una porción DCC (172 mg, 0,83 mmol) a temperatura ambiente. Después de varios minutos, se formó un precipitado y después de 1 h más de agitación, la reacción se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. La concentración al vacío proporcionó un sólido pálido que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos al 50% en acetato de etilo), dando 272 mg (96%, pequeña cantidad de impureza de DCU presente) de 261 en forma de un sólido blanco. Cuando se reemplazó diisopropilcarbodiimida por DCC, el rendimiento de 261 fue del 93% pero la purificación cromatográfica eliminó las impurezas de urea presentes cuando se usó DCC.
Ejemplo 116 Amino etil éster 262
Se añadió en una porción trifenilfosfina (342 mg, 1,30 mmol) a una solución de 261 (272 g, 0,80 mmol) en THF (17 ml) y agua (1,6 ml). Después, la reacción se calentó a 50ºC durante 10 h, se enfrió y se concentró al vacío, dando un sólido blanco pálido. La purificación del sólido bruto por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol al 50% en acetato de etilo) dio 242 mg (96%) del amino etil éster 262 en forma de un sólido pálido. El amino etil éster se disuelve en HCl 3 N y se liofiliza, dando la forma de sal HCl soluble en agua correspondiente. ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz): \delta 6,84 (s, 1H); 4,36-4,30 (m a, 1H); 4,24 (c, 2H, J = 7,2 Hz); 4,05 (dd, 1H, J = 9,0, 11,7 Hz); 3,63-3,50 (m, 2H); 2,95 (dd, 1H, J = 5,7, 17,1 Hz); 2,57-2,45 (m, 1H); 1,60-1,39 (m, 4H); 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 0,89-0,80 (m, 6H).
Ejemplo 117 Bis-Boc guanidino etil éster 263
Se trató de acuerdo con el procedimiento de Kim y Qian, "Tetrahedron Lett." 34: 7677 (1993). A una solución de la amina 262 (72 mg, 0,23 mmol), bis-Boc tiourea (66 mg, 0,24 mmol) y Et_{3}N (108 \mul) en DMF seca (600 \mul) enfriada a 0ºC se le añadió en una porción HgCl_{2} (69 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacción heterogénea se agitó durante 1 h a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 15 min, después de lo cual la reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de celite. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (hexanos al 20% en acetato de etilo) dio 113 mg (89%) de 263 en forma de una espuma incolora, ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 11,41 (s, 1H); 8,65 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 6,83 (s, 1H); 6,22 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 4,46-4,34 (m, 1H); 4,21 (c, 2H, J = 6,9 Hz); 4,22-4,10 (m, 1H); 4,04-4,00 (m, 1H); 3 36 (quintuplete, 1H, J = 5,7 Hz); 2,78 (dd, 1H, J = 5,4, 17,7 Hz); 2,46-2,35 (m, 1H); 1,94 (s, 3H); 1,60-1,40 (m, 4H); 1,49 (s, 9H); 1,50 (s, 9H); 1,30 (t, 3H, J = 6,9 Hz); 0,93-0,84 (m, 6H).
Ejemplo 118 Guanidino etil éster 264
A una solución del bis-Boc guanidinil etil éster 263 (113 mg, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) enfriada a 0ºC se le añadió ácido trifluoroacético puro (5,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después, la reacción se concentró al vacío, dando un sólido naranja pálido que se purificó por cromatografía de fase inversa C_{18} eluyendo con agua. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se liofilizaron, dando 63 mg (66%) del guanidin etil éster 264 en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz): \delta 6,82 (s, 1H); 4,35-4,31 (m, 1H); 4,24 (c, 2H, J = 7,1 Hz); 3,95-3,87 (m, 1H); 3,85-3,76 (m, 1H); 3 37-3,49 (m, 1H); 2,87 (dd, 1H, J = 5,1, 17,7 Hz); 2,46-2,34 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 1,60-1,38 (m, 4H); 1,28 (t 3H, J = 7,1 Hz); 0,90-0,80 (m, 6H).
Ejemplo 122
Cada una de las reacciones mostradas en la Tabla 50 se realizó de acuerdo con el Esquema 50. Las reacciones realizadas se indican con un "\surd". A menos que se indique otra cosa en la Tabla 50, las etapas AA, AB y AC se realizaron de acuerdo con los Ejemplos 92, 93 y 94, respectivamente, y la etapa AD se realizó de acuerdo con la combinación de los Ejemplos 112 y 113.
\newpage
Esquema 50
52
TABLA 50
53
TABLA 50 (continuación)
54
Tabla 50 (notas)
a) hidrólisis del antes de la reducción de la azida
b) reducción de la azida usando Ph_{3}P a temperatura ambiente
c) hidrólisis del éster usando KOH acuoso/MeOH
d) reducción de la azida usando Ph_{3}P con soporte polimérico a temperatura ambiente
e) aislado en forma de la sal HCl
f) reducción de la azida usando Ph_{3}P en MeOH/THF/H_{2}O
g) mezcla diastereomérica, diastereómero principal indicado
h) reducción de la azida también realizada con Me_{3}P
i) apertura de la aziridina realizada a 55ºC
j) se aislaron los productos C-alquilados
55
Ejemplo 123 Trifluoroacetamida 340
A una solución de la amina 228 (100 mg, 034 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (33 ml) a 0ºC se le añadieron piridina (41 \mul, 031 mmol) y anhídrido trifluoroacético (TFAA) (52 \mul, 0,37 mmol) y la solución se agitó durante 45 min, momento en el que se añadió más TFAA (0,5 equiv.). Después de 15 min, la reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 M. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (2/1 de hexano/acetato de etilo), produciendo la trifluoroacetamida 340 (105 mg, 78%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,64 (d, 1H, J = 7,7), 6,81 (3, 1H), 6,48 (d, 1H, J = 8,2), 4,35-4,07 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 2,76 (dd, 1H, J = 4,3, 18,7), 2,34 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,48 (m, 4H), 0,86 (m, 6H).
Ejemplo 124 N-Metil trifluoroacetamida 341
A una solución de la trifluoroacetamida 340 (90 mg, 0,23 mmol) en DMF (2 ml) a 0ºC se le añadió hidruro sódico (10 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 0,25 mmol). Después de 15 min a 0ºC, se añadió yoduro de metilo (71 \mul, 1,15 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h a 0ºC y durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (28 \mul) y la solución se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (Mg_{2}O_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (1/1 de hexano/acetato de etilo), produciendo la N-metil trifluoroacetamida 341 (81 mg, 87%) en forma de un vidrio incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,80 (s, 1H), 6,26 (d, 1H, J = 9,9), 4,67 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,07 (s a, 3H), 2,60 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,48 (m, 4H), 0,87 (m, 6H).
Ejemplo 125 N-Metilamina 342
A una solución de la N-metil trifluoroacetamida 341 (81 mg, 020 mmol) en THF (3 ml) se le añadió KOH 1,04 N (480 \mul, 050 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La reacción se acidificó con resina de intercambio de iones IR120 a pH \sim4. La resina se filtró, se lavó con THF y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en TFA al 10%/agua (5 ml) y se evaporó. El residuo se pasó a través de una columna (1,5 x 25 cm) de gel de sílice de fase inversa C-18 eluyendo con agua. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y se liofilizaron, produciendo la N-metilamina 342 (46 mg, 56%) en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 6,80 (s, 1H), 4,31 (d a, 1H, J = 8,8), 4,09 (dd, 1H, J = 8,9, 11,6), 3,53 (m, 2H), 2,98 (dd, 1H, J = 5,4,16,9), 2,73 (s, 3H), 2,52-2,41 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,61-1,39 (m, 4H), 0,84 (m, 6H).
Ejemplo 126
Compuesto 346: A una solución del epóxido 345 (1332 g, 58,4 mmol) en 8/1 de MeOH/H_{2}O (440 ml, v/v) se le añadieron azida sódica (19,0 g, 292,0 mmol) y cloruro amónico (2,69 g, 1293 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 h. La reacción se enfrió, se concentró a presión reducida y se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato sat. y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 30% en hexanos) dio 11,81 g (75%) del azido alcohol 346 en forma de un aceite viscoso. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,90-6,86 (m, 1H); 4,80 (s, 2H); 4,32 (t a, 1H, J = 42 Hz); 4,22 (c, 2H, J = 7,2 Hz); 3,90-3,74 (solapamiento de m, 2H); 3,44 (s, 3H); 2,90 (d, 1H, J = 6,9 Hz); 2,94-2,82 (m, 1H); 2,35-2,21 (m, 1H); 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
\newpage
Ejemplo 127
Compuesto 347: A una solución del éster etílico 346 (420 mg, 135 mmol) en THF seco (8,0 ml) enfriada a -78ºC se le añadió gota a gota DIBAL (5,1 ml de una solución 1,0 M en tolueno) mediante una jeringa. La mezcla de reacción amarilla brillante se agitó a -78ºC durante 1,25 h y después se liofilizó lentamente con la lenta adición de MeOH (12 ml). Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl frío diluido. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron sucesivamente con bicarbonato sat. y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos al 20% en EtOAc) dio 127 mg (36%) del diol 347 en forma de un aceite viscoso incoloro. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,83-5,82 (m, 1H); 4,78 (s, 2H); 4,21 (t a, 1H, J = 4,4 Hz); 4,06 (s a, 2H); 3,35-3,65 (solapamiento de m, 2H); 3,43 (s, 3H); 3,18 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 2,31 (dd, 1H, J = 55,17,7 Hz); 2,07-1,90 (m, 1H); 1,92 (s a, 1H).
Las siguientes reivindicaciones se refieren a las realizaciones de la invención y se deben interpretar como que cubren sustanciales variaciones de la misma.

Claims (4)

1. Un compuesto de fórmula I:
56
en la que
E_{1} es COOH
G_{1} es guanidino, amino o guanidino o amino sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};
T_{1} es -NHCOCH_{3}, -NHCOCH_{2}F, -NHCOCHF_{2} o -NHCOCF_{3};
U_{1} es -O-CH_{2}CH(R_{1})W_{7};
W_{7} es CH_{2}OR_{1}; y
R_{1} es alquilo C_{4}-C_{12};
y las sales, solvatos, enantiómeros resueltos y diastereómeros purificados del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Un procedimiento para inhibir la actividad de neuraminidasa que comprende la etapa de poner en contacto una muestra que se cree que contiene neuraminidasa con un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1.
4. El uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 para la preparar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una infección por influenza.
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