JP2002515849A - Ｈｉｖプロテアーゼを阻害および検出するチエパン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 免疫原、治療薬、診断薬、および他の産業目的としての用途を有するトリ-およびテトラ-置換チエパン化合物が開示される。その化合物は、ウイルス酵素のタンパク質分解活性を阻害し、そしてそのような酵素の阻害およびそのような酵素の検出のためのアッセイに有用である。抗原性ポリペプチドがその組成物に結合する実施態様は、チエパンハプテンあるいはポリペプチドに対して抗体を惹起するのに有用である。本発明のラベル化チエパンは、診断薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 HIV プロテアーゼを阻害および検出するチエパン化合物 本出願は、1995年11月２日に出願された、代理人整理番号186.3を有する出願 の一部継続出願であり、それは1995年６月７日に出願された米国特許出願番号第 08/473,876号の一部継続出願であり、それは1995年６月６日に出願された米国特 許出願番号第08/470,864号の一部継続出願であり、それは1994年11月４日に出願 された米国特許出願番号第08/334,471号の一部継続出願である；その各々は係属 中であり、それらの全てはその全体が、本明細書中に参考として援用される。 発明の背景 発明の分野 HIV感染および関連する病気は、世界的に重大な公衆衛生の問題である。ウイ ルスがコードするプロテアーゼ（HIVプロテアーゼ）は、ウイルスの自然増殖の 間に、特定のタンパク質の開裂反応を媒介する。従って、HIVプロテアーゼの阻 害は、HIV感染および関連する病気の処置のための重要な、治療上の目標である 。 インヒビターの探求およびHIVの存在の診断において、HIVプロテアーゼの有無 、または量を決定し得るアッセイ方法は、実際に有用である。 関連する開示の簡単な説明 Lam,P.;Jadhav,P.;Eyermann,C.;Hodge,C.;De Lucca,G.;およびRodgers,J.;WO 94/19329，1994年９月１日は、レトロウイルス性プロテアーゼのインヒビターと して有用な置換環状カルボニル類およびその誘導体を開示する。 Billich,A.;Billich,S.;およびRosenwirth,B;Antiviral Chem. & Chemoth.,19 91 ,2(2),65-73は、HIVプロテアーゼのアッセイを開示する。 Matayoshi,E.D.;Wang,G.T.;Krafft,G.A.;およびErickson,J.W.;Science,1990,247, 954-958;ならびにWang,G.T.;Huffker,J.A.;Matayoshi,E.;およびKrafft,G. A.;Tetrahedron Lett.,1990,165,6493-6496;は、HIV-プロテアーゼ(HIV-PR)のた めに合成ペプチド基質を利用するHIV-PR活性の測定のための蛍光測定アッセイを 開示している。 Wong,Y.;Burcham,D.;Saxton,P.;Erickson-Viltanen,S.;Grubb,M.;Quon,C.;お よびHuang,S.-M.;Biopharm. & Drug Disp.,1994,15,535-544は、ラットおよびイ ヌにおける環状尿素HIVプロテアーゼインヒビターの薬物動態学的な評価を開示 している。 HIVプロテアーゼの阻害は、本発明の目的である。HIVプロテアーゼのインヒビ ターは、HIVによる感染の樹立および進行を制限するのに有用であり、また、HIV プロテアーゼのアッセイにおいても同様である。その両方が本発明のさらなる目 的である。HIVプロテアーゼを阻害し得る組成物の調製もまた、本発明の目的で ある。 このように、本発明の目的は、HIV耐性の進展に対する増大された活性、改良 された経口的生物学的利用、より強い効力、および延長されたインビボでの有効 半減期を包含する改良された抗ウイルス特性および薬物動態学的特性を有する、 HIVプロテアーゼインヒビターを提供することである。本発明の他の目的は、HIV の診断アッセイ、ポリマーの調製における使用および界面活性剤としての使用、 ならびに当業者に容易に明らかな他の産業上の用途に有用な化合物を提供するこ とである。 発明の要旨 本発明の組成物は、次式の化合物を含有する： ここで： Ｙは独立に-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-N(R₁)-、-N(R₁)-SO₂-、-N(R₁)-CO-、あ る いは-O-SO₂-であり； ＥおよびＵは独立にＨ、または-(CR₁R₁)m₁-W₁であり、ただしＥおよびＵのう ち少なくとも１つは-(CR₁R₁)m₁-W₁である； ＧおよびＴは独立に-(CR₁R₁)m₁-W₁、あるいは-(CR₁R₁)m₁-C(R₁)(W₁)(W₂)であ り、ただし： Ｅが-(CR₁R₁)m₁-W₁のとき、Ｇは-(CR₁R₁)m₁-W₁であり； Ｕが-(CR₁R₁)m₁-W₁のとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-W1であり；そしてＧおよびＴは同 一または相異なり得る； ＪおよびＬは独立にＨ、Ｎ₃、-OR₂、-N(R₂)(R₂)、または-N(R₂)(R₃)であり、 ここで、R₂はＨ、またはPRTであり、ただし、ＪおよびＬのうちの少なくとも１ つは-OR₂であり、あるいはＪおよびＬは共にエポキシド、または環状保護基を形 成する； Ｗ₁はＷ₂またはＷ₃であり； Ｗ₂は炭素環またはヘテロ環であり、ただし、各々のＷ₂は独立して０個〜３個 のＲ₅基で置換される； Ｗ₃はアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ただし、各々のＷ₃は 独立して０個〜３個のＲ₆基で置換される； Ｒ₁はＲ₃またはＲ₆であり； Ｒ₃はＨまたはＲ₄であり； Ｒ₄はアルキルであり； Ｒ₅はＲ₆、またはＲ₇であり、ただし、各々のＲ₇は独立して０個〜３個のＲ₆ 基で置換される；炭素環またはヘテロ環であり； Ｒ₇はアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり； ｍ₁は、０〜３の整数であり； ただし、化合物は全体としてみたとき、０個〜16個のＲ₆基を含有し、各々のＥ 、Ｇ、Ｔ、およびＵは独立してみたとき、０個〜８個のＲ₆基を含有する。 本発明はまた、試験サンプルを、検出可能なラベルを含有する本発明に記載の 組成物と接触させる工程を包含する、HIVプロテアーゼの存在または量を検出す る方法に関する。 本発明はまた、プロテアーゼを、阻害に有効な量の本発明に記載の組成物に接 触させる工程を包含する、HIVプロテアーゼの活性を阻害する方法に関する。 発明の詳細な説明 本発明の組成物 本発明の組成物は、次の式の化合物を含有する： Ｅ、Ｇ、ＴおよびU基は、同一または相異なり得る。 Ｙは独立に-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-N(R₁)-、-N(R₁)-SO₂-、-N(R₁)-CO-、あ るいは-O-SO₂-である。 代表的には、本発明の組成物は次式の化合物を含有する： より代表的には、本発明の組成物は、次式の化合物を含有する： Ｅ、Ｇ、Ｔ、およびＵ 全ての実施態様において、ＥおよびＵは独立にＨ、または-(CR₁R₁)m₁-W₁であ り、ただし、ＥおよびＵのうち少なくとも１つは-(CR₁R₁)m₁-W₁である。代表的 には、ＥおよびＵは独立に式-(CR₁R₁)m₁-W₂の基であり、より代表的には、-(CR₃ R₃)m₁-W₂である。好ましくは、ＥおよびＵはＨではない。 ＧおよびＴは独立に-(CR₁R₁)m₁-W₁、または-(CR₁R₁)m₁-C(R₁)(W₁)(W₂)であり 、ただし、Ｅが-(CR₁R₁)m₁-W₁のとき、Ｇが-(CR₁R₁)m₁-W₁であり、そして、Ｕが -(CR₁R₁)m₁-W₁のとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-W₁である。代表的には、ＧおよびＴは、 独立に式-(CR₁R₁)m₁-W₂の基であり、より代表的には、-(CR₃R₃)m₁-W₂である。 他の実施態様では、Ｅ、Ｇ、Ｔ、およびＵは、全て-(CR₁R₁)m₁-W₁である。代 表的には、Ｅ、Ｇ、Ｔ、およびＵは、-(CR₃R₃)m₁-W₁である。より代表的には、 Ｅ、Ｇ、Ｔ、およびＵは、-(CR₁R₁)m₁-W₂である。さらにより代表的には、Ｅ、 Ｇ、Ｔ、およびＵは、-(CR₃R₃)m₁-W₂である。 他の実施態様では、ＥおよびＵのうち１つはＨであり、他は-(CR₁R₁)m₁-W₁で あり；そして、ＴおよびＧは-(CR₁R₁)m₁-W₁である。代表的には、ＥおよびＵの うち１つはＨであり、他は-(CR₃R₃)m₁-W₁であり；そして、ＴおよびＧは-(CR₃R₃ )m₁-W₁である。より代表的には、ＥおよびＵのうち１つはＨであり、他は-(CR₁R₁ )m₁-W₂であり；そして、ＴおよびＧは-(CR₁R₁)m₁-W₂である。さらにより代表的 には、ＥおよびＵのうち１つはＨであり、他は-(CR₃R₃)m₁-W₂であり；そして、 ＴおよびＧは-(CR₃R₃)m₁-W₂である。 他の実施態様では、ＥおよびＵのうち１つはＨであり、他は-(CR₁R₁)m₁-W₁で ある。ただし、ＥがＨのとき、Ｇは-(CR₁R₁)m₁-C(R₁)(W₁)(W₂)であり、Ｅが-(CR₁ R₁)m₁-W₁のとき、Ｇは-(CR₁R₁)m₁-W₁であり、ＵがＨのとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-C (R₁)(W₁)(W₂)であり、そして、Ｕが-(CR₁R₁)m₁-W₁のとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-W₁で ある。代表的には、ＥおよびＵのうち１つはＨであり、他は-(CR₃R₃)m₁-W₁であ る。ただし、ＥがＨのとき、Ｇは-(CR₁R₁)m₁-C(R₁)(W₁)(W₂)であり、Ｅが-(CR₃R₃ )m₁-W₁のとき、Ｇは-(CR₁R₁)m₁-W₁であり、ＵがＨのとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-C(R₁ )(W₁)(W₂)であり、そして、Ｕが-(CR₃R₃)m₁-W₁のとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-W₁であ る。より代表的には、ＥおよびＵのうち１つはＨであり、他は-(CR₁R₁)m₁-W₂で ある。た だし、ＥがＨのとき、Ｇは-(CR₁R₁)m₁-C(R₁)(W₁)(W₂)であり、Ｅが-(CR₁R₁)m₁-W₂ のとき、Ｇは-(CR₁R₁)m₁-W₁であり、ＵがＨのとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-C(R₁)(W₁) (W₂)であり、そして、Ｕが-(CR₁R₁)m₁-W₂のとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-W₁である。さ らにより代表的には、ＥおよびＵのうち１つはＨであり、他は-(CR₃R₃)m₁-W₂で ある。ただし、ＥがＨのとき、Ｇは-(CR₁R₁)m₁-C(R₁)(W₁)(W₂)であり、Ｅが-(CR₃ R₃)m₁-W₂のとき、Ｇは-(CR₁R₁)m₁-W₁であり、ＵがＨのとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-C (R₁)(W₁)(W₂)であり、そして、Ｕが-(CR₃R₃)m₁-W₂のとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-W₁で ある。 他の実施態様では、Ｅ、Ｇ、Ｔ、およびＵは独立に-CR₃R₃-W₂であり、ここで Ｒ₃はＨまたは１個〜３個の炭素のアルキル基であり、そして、Ｗ₂は単環式炭素 環（３個〜６個の炭素原子）あるいは単環式ヘテロ環（３員〜６員環、２個〜５ 個の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択される１個〜２個のヘテロ原 子）である。ただし、Ｗ₂は０個〜１個の-OH、-OMe、-NH₂、-N(H)(Me)、-N(H)(E t)、-N(H)(i-Pr)、-N(H)(n-Pr)、-N(Me)₂、-NO₂、あるいは-CNで置換される。代 表的には、この実施態様では、Ｗ₂はフェニル、ピリジル、テトラヒドロチオフ エン、イオウ酸化物（スルホキシドまたはスルホン）、テトラヒドロチオフェン 、またはチアゾールである。 他の実施態様では、Ｅ、Ｇ、Ｔ、およびＵは独立に-CR₃R₃-W₂であり、ここで Ｗ₂はフェニルまたはチアゾールである。ただし、各々のＷ₂は、０個、１個、ま たは２個の上記のようなＲ₅基で独立に置換される。 他の実施態様では、Ｅ、Ｇ、Ｔ、およびUは独立に-CHR₃-W₂であり、ここでＷ₂ はフェニルまたはチアゾールである。ただし、各々のＷ₂は、０個〜１個の上記 のようなＲ₅基で独立に置換される。 他の実施態様では、Ｅ、Ｇ、Ｔ、およびＵは独立に-CHR₃-W₂であり、ここでＷ₂ はフェニルまたはチアゾールである。ただし、各々のＷ₂は、０個〜１個の上記 のようなＲ₃基で独立に置換される。 他の実施態様では、Ｅ、Ｇ、Ｔ、およびＵはベンジルである。 他の実施態様は、次式の組成物に関する： Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｔ、およびＵは、上記の通りである。 Ｅ、Ｇ、Ｔ、およびＵは、独立してみた場合、８個を越えないＲ₆基で置換さ れ、代表的には、３個を越えないＲ₄またはＲ₇基、および６個のＲ₆基で置換さ れる。より代表的には、各々は、それぞれ１個または３個、あるいは２個または ３個の炭素原子の、１個または２個のＲ₄またはＲ₇基、および-OR₃、-SR₃、-N(R₃ )(R₃)、Ｆ、CN、-NO₂、およびヘテロ環から選択される０個〜４個のＲ₆基で置 換される。さらにより代表的には、各々は１個〜３個の炭素原子の０個または１ 個のＲ₄、ならびに-OH、-OMe、-OEt-NH₂、-N(H)(Me)F、CN、-NO₂、1-アジリジル 、および1-アセチジルから選択される、０個または１個のＲ₆基で置換される。 さらなるＥ、Ｇ、Ｔ、およびＵの例は、以下の表12に記載される。 さらなる本発明の組成物の例は、以下の表14に記載される。 Ｒ₁は、Ｒ₃またはＲ₆である。 Ｒ₃は、ＨまたはＲ₄である。 Ｒ₄はアルキルである。代表的には、Ｒ₄は のような、１個〜６個の炭素原子のアルキルである。より代表的には、Ｒ₄は１ 個、２個、３個、または４個の炭素原予のアルキルである。さらにより代表的に は、Ｒ₄はメチル、エチル、n-プロピル、およびi-プロピルから選択される、１ 個、２個、または３個の炭素原子のアルキルである。 Ｒ₅はＲ₆またはＲ₇であり、ただし、各Ｒ₇は独立に０個〜３個のＲ₆原子また は基で置換される。Ｒ₆およびＲ₇は以下で定義される通りである。代表的には、 Ｒ₅はＲ₆，無置換Ｒ₇、あるいは１個〜６個の炭素原子のモノ-、ジ-、およびト リハロアルキルであり、より代表的には、１個、２個、または３個の炭素原子の モノ-、ジ-、およびトリフルオロ-n-アルキルであり、さらにより代表的には、 モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。 である。代表的には、Ｒ₆基は-OR₃、-SR₃、-N(R₃)(R₃)、Ｆ、CN、-NO₂、および ヘテロ環から選択される。より代表的には、Ｒ₆基は-OH、-OMe、-OEt、-O-i-Pr 、-NH₂、-N(H)(Me)、Ｆ、CN、-NO₂、1-アジリジル、および1-アゼチジルから選 択される。 Ｒ₆が炭素環またはヘテロ環であるとき、代表的には、３個または４個の環原 子を有する単環であり、より代表的には、２個〜３個の炭素原子およびＯ、Ｓ、 およびＮから選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロ環であり、さらにより 代表的には、アジリジル、またはアゼチジルであり、さらに代表的には、1-アジ リジル、または1-アゼチジルである。Ｒ₆に適切な他のヘテロ環または炭素環、 ならびにそれらの置換部位は、Ｗ₂として以下に記載される。 Ｗ₁はＷ₂またはＷ₃である。 Ｗ₂は炭素環またはヘテロ環である。Ｗ₂に関して、炭素環およびヘテロ環は安 定な化学構造である。そのような構造は、-78℃〜200℃の温度で、反応混合物か ら、測定可能な純度で、測定可能な収率で単離され得る。各々のＷ₂は、独立に ０個〜３個のＲ₆基で置換される。代表的に、Ｗ₂は飽和、不飽和、または芳香環 であり、単環または二環の炭素環またはヘテロ環を包含する。より代表的には、 Ｗ₂は３個〜10個の環原子を有し、さらにより代表的には、３個〜７個の環原子 を有する。 代表的には、Ｗ₂は３個〜６個の環原子を有する、炭素環またはヘテロ環の単 環である。炭素環またはヘテロ環は、それらが３個の環原子を有する場合は一般 に飽和であり、それらが４個の環原子を有する場合は飽和または単不飽和であり 、それらが５個の環原子を有する場合は飽和あるいは単不飽和または二不飽和で あり、そしてそれらが６個またはそれ以上の環原子を有する場合は、飽和あるい は単不飽和または二不飽和、あるいは芳香環である。 Ｗ₂が炭素環である場合、それは代表的に、３個〜７個の炭素の単環または７ 個〜10個の炭素原子の二環である。より代表的には、Ｗ₂単環炭素環は３個〜６ 個の環原子を有し、さらにより代表的には、５個または６個の環原子を有する。 より代表的には、Ｗ₂二環炭素環は、ビシクロ[4,5],[5,5],[5,6]または[6,6]系 に配置された７個〜10個の環原予を有し、さらにより代表的には、ビシクロ[5,6 ]または[6,6]系に配置された９個〜10個の環原子を有する。例としては、シクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペント-1-エニル、1-シタ ロペント-2-エニル、1-シクロペント-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキ ス-1-エニル、1-シクロヘキス-2-エニル、1-シクロヘキス-3-エニル、フェニル 、およびナフチルが挙げられる。 Ｗ₂がヘテロ環である場合、それは代表的には、３員環〜７員環の単環（２個 〜６個の炭素原子ならびに、Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびSから選択される、１個〜３個 のヘテロ原子）、あるいは、７員環〜10員環の二環（４個〜９個の炭素原子なら びに、Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される、１個〜３個のヘテロ原子）である 。より代表的には、Ｗ₂ヘテロ環単環は、３個〜６個の環原子（２個〜５個の炭 素原子ならびに、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１個〜２個のヘテロ原子） を有し、さらにより代表的には、５個または６個の環原子（３個〜５個の炭素原 子ならびに、ＮおよびＳから選択される、１個〜２個のヘテロ原子）を有する。 さらに代表的には、Ｗ₂ヘテロ環二環は、ビシクロ[4,5],[5,5],[5,6]または[6,6 ]系に配置された、７個〜10個の環原子（６個〜９個の炭素原子ならびに、Ｎ、 Ｏ、およびＳから選択される、１個〜２個のヘテロ原子）を有し、さらにより代 表的には、ビシクロ[5,6]または[6,6]系に配置された、９個〜10個の環原子（８ 個〜９個の炭素原子ならびに、ＮおよびＳから選択される、１個〜２個のヘテロ 原子）を有する。 ヘテロ環としては、Paquette，LeoA.;「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W．A．Benjamin，New York，1968),の、特に１、３、４、６、７、 および９章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series of Monog raphs」(John Wiley & Sons，New York，1950から現在)の、特に13、14、16、19 、および28巻；ならびにJ.Am. Chem. Soc．1960,82，5566に記載のものが例示さ れるが、それらに限定されるものではない。これらの文献の各々は、参考として 本明細書中に援用される。 ヘテロ環の例としては、ピリジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、 イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピ ロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフ タレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイ ミダゾリル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、 ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドノキノリニル、テトラヒドロイ ソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニ ル、トリアジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チ エニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサン テニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル 、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリ ル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジ ニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カル バゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニ ル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フ ラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル 、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニ ル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベ ンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニ ル、およびイサチノイルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。 代表的には、Ｗ₂ヘテロ環は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ ジニル、s-トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサ ゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニル、ま たはピロリルから選択される。 通常は、Ｗ₂ヘテロ環は、環炭素またはヘテロ原子を通して-(CR₁R₁)m₁-に結合 し、ヘテロ環が多環である場合、非架橋のヘテロ原子または炭素原子を通して結 合する。芳香族ヘテロ環は、代表的には、非架橋の炭素原子またはヘテロ原子を 通して結合している。通常、Ｗ₂ヘテロ環は、炭素原子を通して結合している。 例えば、Ｗ₂は、ピリジンの２、３、４、５、または６位、ピリダジンの３、４ 、５、または６位、ピリミジンの２、４、５、または６位、ピラジンの２、３、 ５、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロ ール、またはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位、オキサゾール、 イミダゾール、またはチアゾールの２、４、または５位、イソキサゾール、ピラ ゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位、アジリジンの２または３ 位、アゼチジンの２、３、または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、ま たは８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位に結合 する。さらにより代表的には、Ｗ₂のヘテロ環は2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピ リジル、5-ピリジル、6-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダ ジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、 6-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-ピラジニル、6-ピラジニル、 2-チアゾリル、4-チアゾリル、または5-チアゾリルである。 通常的かつ代表的なＷ₂’は、表２に示されるものから選択される。より代表 的には、Ｗ₂はフェニル、チアゾール、テトラヒドロチオフェン、およびイオウ 酸化テトラヒドロチオフェン構造である。 Ｒ₇はアルキル、アルケニル、またはアルキニルである。代表的には、Ｒ₇は１ 個〜８個の炭素原子の基である。Ｒ₇がアルキルである場合、代表的にはＲ₄に関 して上記のもの、および対応する７個および８個の炭素の同族体から選択される 。Ｒ₇がアルケニルの場合、それは２個〜８個の炭素の基であり、代表的には、 エテニル(-CH=CH₂)、1-プロプ-1-エニル(-CH=CHCH₃)、1-プロプ-2-エニル(-CH₂C H=CH₂)、2-プロプ-1-エニル(-C(=CH₂)(CH₃))、1-ブト-1-エニル(-CH=CHCH₂CH₃) 、1-ブト-2-エニル(-CH₂CH=CHCH₃)、1-ブト-3-エニル(-CH₂CH₂CH=CH₂)、2-メチ ル-1-プロプ-1-エニル(-CH=C(CH₃)₂)、2-メチル-1-プロプ-2-エニル(-CH₂C(=CH₂ )(CH₃))、2-ブト-1-エニル(-C(=CH₂)CH₂CH₃)、2-ブト-2-エニル(-C(CH₃)=CHCH₃) 、2-ブト-3-エニル(-CH(CH₃)CH=CH₂)、1-ペント-1-エニル(-C=CHCH₂CH₂CH₃)、1- ペント-2-エニル(-CHCH=CHCH₂CH₃)、1-ペント-3-エニル(-CHCH₂CH=CHCH₃)、1-ペ ント-4-エニル(-CHCH₂CH₂CH=CH₂)、2-ペント-1-エニル(-C(=CH₂)CH₂CH₂CH₃)、2- ペント-2-エニル(-C(CH₃)=CH₂CH₂CH₃)、2-ペント-3-エニル(-CH(CH₃)CH=CHCH₃) 、2-ペント-4-エニル(-CH(CH₃)CH₂CH=CH₂)、3-メチル-1-ブト-2-エニル(-CH₂CH= C(CH3)₂)などである。より代表的には、Ｒ₇アルキル基は２個〜６個の炭素原子 の基であり、さ-らにより代表的には、２個、３個、または４個の炭素原子の基 である。Ｒ₇がアルキニルの場合、それは２個〜８個の炭素原子の基であり、代 表的には、エチニル(-CCH)、1-プロプ-1-イニル(-CCCH₃)、1-プロプ-2-イニル(- CH₂CCH)、1-ブト-1-イニル(-CCCH₂CH₃)、1-ブト-2-イニル(-CH₂CCCH₃)、1-ブト- 3-イニル(-CH₂CH₂CCH)、2-ブト-3-イニル(CH(CH₃)CCH)、1-ペント-1-イニル(-CC CH₂CH₂CH₃)、1-ペント-2-イニル(-CH₂CCCH₂CH₃)、1-ペント-3-イニル(-CH₂CH₂CC CH₃)、1-ペント-4-イニル(-CH₂CH₂CH₂CCH)などである。より代表的には、Ｒ₇ア ルキニル基は２個〜６個の炭素原子の基である。さらにより代表的には、２個、 ３個、または４個の炭素原子である。 Ｗ₃は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ただし、各々のＷ₃ が独立に０個〜２個のＲ₆基で置換される。代表的には、Ｗ₃は１個〜８個の炭素 原子のアルキル、２個〜８個の炭素原子のアルケニル、または２個〜８個の炭素 原子のアルキニルである。そのような基は、Ｒ₇に関して、上に記載される。よ り代表的には、Ｗ₃は１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原 子のアルケニル、または２個〜６個の炭素原子のアルキニルである。さらにより 代表的には、Ｗ₃は１個〜３個の炭素原子のアルキル、２個〜３個の炭素原子の アルケニル、または２個〜３個の炭素原子のアルキニルである。 各々のｍ₁は、０〜３の整数であり、代表的には、０〜２であり、より代表 的には、０または１である。Ｅ、Ｇ、Ｔ、またはＵがＷ₂ヘテロ環基を含有し、 かつｍ₁が０である場合、Ｗ₂は代表的に、上記のようなＷ₂の炭素原子を通して 結合する。 本発明の１つの実施態様では、Ｙは-O-であり、そして、ＧおよびＴの両方は 、下記のようなヒドロキシ保護基である。本発明の他の実施態様では、Ｙは-O- であり、そして、ＧおよびＴのうち１つあるいは両方は、ヒドロキシ保護基では ない。例えば、後者の場合において、Ｙが-O-であって、かつ、ＧおよびＴのう ち１つあるいは両方がベンジルである場合には、１つまたは両方のベンジルは、 ヒドロキシル保護基としてそのベンジルが有用とはならない（例えば、Greene（ 以下に引用）に記載の方法では有用ではない）ようにする方法で置換される。そ のような置換の例として、プロトン化可能な基をベンジル基のベンセン環のメタ 位に導入して、その基が従来の脱ベンジル化法では脱離できないようにすること 、あるいはその基を開裂可能とするが、従来のベンジル保護基の開裂を引き起こ さないような条件下でのみ開裂可能とすることが挙げられるが、それらに限定さ れない。このような基は、イオウ、窒素、または酸素を含有するＲ₆基である。 代表的なこの型のベンジルは、メタアミノ、スルフヒドリル、およびヒドロキシ ル置換ベンジルを包含する。ＧおよびＴは任意に、従来OH保護基を脱離させるの に用いられている酸性または塩基性の脱保護の条件下において、安定であるよう に選択される。ＪおよびＬ ＪおよびＬは独立に、Ｈ、Ｎ₃、-OR₂、-N(R₂)(R₂)、または-N(R₂)(R₃)であり 、ただし少なくとも１つのＪおよびＬは-OR₂である。あるいは、ＪおよびＬは、 共にエポキシド、または環状保護基を形成する。 代表的には、ＪおよびＬのうち１つは-OHである。この実施態様では、Ｊおよ びＬの他方は代表的に、-OH、-NH₂、-N(R₃)(H)、あるいはＨである。より代表的 には、ＪおよびＬの他方は-OHである。他の代表的な実施態様では、ＪおよびＬ の一方は-OR₈であり、他方はＨ、-OR₂、-N(R₂)(R₂)、または-N(R₂)(R₃)である。 この実施態様では、Ｒ₈は-(CR₃R₃)m₂-C(O)(R₉)、-(CR₃R₃)m₂-P(O)(R₉)(R₉)、ま たは-(CR₃R₃)m₂-S(O)₂(R₉)であり、Ｒ₉はＷ₁、-OW₁、-N(R₃)(W₁)、-N(W₁)(W₁)、 または-SW₁であり、そして、ｍ₂は０〜２の整数であり、代表的には０〜１であ る。他の通常および代表的なＪおよびＬの実施態様は、表３に記載される。 ＪおよびＬの実施態様の各々においては、Ｒ₃は代表的にＨあるいは、Ｒ₄に関 して上記の１個、２個、または３個の炭素原子のアルキル基である。 R₂は、Hまたは環状保護基である。JまたはLが-OR₂、-N(R₂)(R₂)、または-N(R₂ )(R₃)である場合、R₂はHまたはPRTである。PRT 非常に多くの保護基(PRT)および環状保護基、ならびに対応する開裂反応は、 「Protective Groups in Organic Chemistry」、Theodora W.Greene(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991,ISBN O-471-62301-6)(Greene)に記載されており、 そして本明細書中では詳述しない。本発明の文脈において、これらの保護基は、 本発明の分子から除去され得る基であるが、その分子の他の部分の共有結合構造 または酸化／還元状態を不可逆的に変化させない。例えば、-OPRTまたは-N(R₃)( PRT)基のPRTは除去され得、それぞれ-OHまたは-N(R₃)Hを形成するが、分子中の 他の共有結合には影響しない。時折所望される場合、１つより多いPRT基が同時 に除去され得るか、または連続的に除去され得る。１つより多いPRTを含有する 本発明の化合物において、PRTは同一または異なる。 基が保護基であるかどうかの決定は、従来の方法（Kocienski、1.1項、２頁、 およびGreene、第１章、１〜９頁の著書に例示されており、本明細書中では両方 力句1用されている）で行われる。特に、基が保護基であるのは、モル比に基づ いて90％の保護基が脱保護反応によって除去される際に、50％以下、好ましくは 2 5％以下、より好ましくは10％以下の本発明の脱保護された生成物の分子が、保 護基の除去により生じるもの以外の共有結合構造または酸化／還元状態の変化を 受ける場合である。同じタイプの複数の保護基が分子内に存在する場合、モル比 はそのタイプの全ての基が除去されるときに決定される。分子内に異なるタイプ の複数の保護基が存在する場合、各タイプの保護基は、１つのタイプに適切な脱 保護反応条件が、存在する他のタイプに対してもまた適切であるかどうかに応じ て、他のものと独立して、または一緒に処理され（そして、モル比が決定され） る。本発明の１つの実施態様では、基が保護基であるのは、従来の技術により決 定されるモル比に基づいて90％の保護基が脱保護反応によって除去される際に、 50％以下、好ましくは25％以下、より好ましくは10％以下の本発明の脱保護され た生成物の分子が、保護基の除去により生じるもの以外の共有結合構造または酸 化／還元状態の不可逆変化を受ける場合である。不可逆変化は、本発明の脱保護 された分子の共有結合構造または酸化／還元状態を回復するために、（加水分解 、酸／塩基中和あるいは従来の分離、単離または精製に起因するものを越える） 化学反応を必要とする。 保護基はまた、使用についての一般的概念および特定のストラテジーと合わせ て、Kociensi、Philip J.；「Protecting Groups」(Georg Thieme Verlag Stutt gart,New York,1994)(Philip)中に詳細に記載されており、本明細書中では、そ の全体が参考として援用される。特に、第１章（保護基：総覧、１〜20頁）、第 ２章（ヒドロキシル保護基、21〜94頁）、第３章（ジオール保護基、95〜117頁 ）、第４章（カルボキシル保護基、118〜154頁）、第５章（カルボニル保護基、 155〜184頁）、第６章（アミノ保護基、185〜243頁）、第７章（エピローグ、24 4〜252頁）、および索引（253〜260頁）は、これらの内容の文脈における詳細と 共に援用されている。より詳細には、2.3項シリルエーテル、2.4項アルキルエー テル、2.5項アルコキシアルキルエーテル（アセタール）、2.6項総説（ヒドロキ シおよびチオール保護基）、3.2項アセタール、3.3項シリレン誘導体、3.4項1,1 ,3,3-テトライソプロピルジシロキサニリデン誘導体、3.5項総説（ジオール保護 基）、4.2項エステル、4.3項2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン[OBO]お よびその他オルトエステル、4.4項オキサゾリン、4.5項総説（カルボキシル保護 基）、5.2項O,O-アセタール、5.3項S,S-アセタール、5.4項O,S-アセタール、5.5 項総説（カルボニル保護基）、6.2項N-アシル誘導体、6.3項N-スルホニル誘導体 、6.4項N-スルフェニル誘導体、6.5項N-アルキル誘導体、6.6項N-シリル誘導体 、6.7項イミン誘導体、および6.8項総説（アミノ保護基）は、必要とされる官能 性の保護／脱保護を議論する詳細と共にそれぞれ援用されている。さらに、表紙 裏に面した頁にある表「主要な保護基の索引」、xiv頁の「省略形」、ならびにx v頁の「試薬および溶媒」は、この場所にて本明細書中でその全体がそれぞれ援 用されている。 代表的なヒドロキシ保護基は、Greene中の14〜118頁に記載されており、以下 を包含する：エーテル（メチル）；置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチ ルチオメチル、t-ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル 、ベンジルオキシメチル、p-メトキシベンジルオキシメチル、(4-メトキシフエ ノキシ)メチル、グアイアコールメチル、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキ シメチル、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、2,2,2-トリクロロエト キシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメ チル、テトラヒドロピラニル、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチ オピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル、4- メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロ-p-チオピラニル( 4-Methoxytetrahydroptiopyranyl)、S,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル) フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル、35、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラ ヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ -7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル）；置換エチルエーテル(1- エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1 -メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチ ル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニルセレニ ル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4- ジニトロフェニル、ベンジル）；置換ベンジルエーテル（p-メトキシベンジル、 3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジ ル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、 2-および4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p '-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナ フチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキ シフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4'-ブロモ フェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4',4"-トリス(4,5-ジクロロフ タルイミドフェニル)メチル、4,4',4"-トリス(-レブリノイルオキシフェニル)メ チル、4,4',4"-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾール-1- イルメチル)ビス(4',4"-ジメトキシフェニル)メチル、1,1-ビス(4-メトキシフエ ニル)-1'-ピレニルメチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9- フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イル、ベンズイソチ アゾリルS,S-ジオキシド）；シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシ リル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプ ロピルシリル、ジメチル-t-ヘキシルシリル(Dimethylthexylsillyl)、t-ブチル ジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キ シリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、t-ブチルメトキ シフェニルシリル）；エステル（ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテー ト、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフル オロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェ ノキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、p-ポリ-フェニルアセテー ト、3-フェニルプロピオネート、4-オキソペンタノエート（レブリネート）、4, 4-(エチレンジチオ)ペンタノエート、ピバロエート、アダマンタノエート、クロ トネート、4-メトキシクロトネート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、 2,4,6-トリメチルベンゾエート（メシトエート））；カーボネート（メチル、9- フルオレニルメチル、エチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-(トリメチルシリル) エチル、2-(フェニルスルホニル)エチル、2-(トリフェニルホスホニオ)エチル、 イソブチル、ビニル、アリル、p-ニトロフェニル、ベンジル、p-メトキシベンジ ル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、S-ベンジ ルチオカーボネート、4-エトキシ-1-ナフチル、メチルジチオカーボネート）； 補助開裂される基(Groups With Assisted Cleavage)（2-ヨードベンゾエ ート、4-アジドブチレート、4-ニトロ-4-メチルペンタノエート、o-(ジブロモメ チル)ベンゾエート、2-ホルミルベンゼンスルホネート、2-(メチルチオメトキシ )エチルカーボネート、4-(メチルチオメトキシ)ブチレート、2-(メチルチオメト キシメチル)ベンゾエート）；種々のエステル（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキ シアセテート、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシアセ テート、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェ ニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、(E)-2-メチル-2-ブテ ノエート（チグロエート）、o-(メトキシカルボニル)ベンゾエート、p-ポリ-ベ ンゾエート、α-ナフトエート、ニトレート、アルキルN,N,N',N'-テトラメチル ホスホロジアミデート、N-フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィ ノチオイル、2,4-ジニトロフェニルスルフェネート）；およびスルホネート（ス ルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、トシ レート）。 より代表的なヒドロキシ保護基としては、置換メチルエーテル、置換ベンジル エーテル、シリルエーテル、およびスルホン酸エステルを包含するエステルが挙 げられ、さらにより代表的には、トリアルキルシリルエーテル、トシレート、お よびアセテートが挙げられる。 代表的な1,2-および1,3-ジオール保護基は、Greene中の118〜142頁に記載され 、以下を包含する：環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、1- t-ブチルエチリデン、1-フェニルエチリデン、(4-メトキシフェニル)エチリデン 、2,2,2-トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペン チリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、p-メトキ シベンジリデン、2,4-ジメトキシベンジリデン、3,4-ジメトキシベンジリデン、 2-ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメ チレン、ジメトキシメチレン、1-メトキシエチリデン、1-エトキシエチリジン、 1,2-ジメトキシエチリデン、α-メトキシベンジリデン、1-(N,N-ジメチルアミノ )エチリデン誘導体、α-(N,N-ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体、2-オキサシ クロペンチリデン）；およびシリル誘導体（ジ-t-ブチルシリレン基、1,3-(1,1, 3,3-テトライソプロピルジシロキサニリデン)誘導体、テトラ-t-ブトキシジシ ロキサン-1,3-ジイリデン誘導体、環状カーボネート、環状ボロネート、エチル ボロネート、フェニルボロネート）。 より代表的には、1,2-および1,3-ジオール保護基として、表３に示されるもの が挙げられ、さらにより代表的には、エポキシドおよびアセトニドが挙げられる 。 代表的なアミノ保護基は、Greene中の315〜385頁に記載されており、以下を包 含する：カルバメート（メチルおよびエチル、9-フルオレニルメチル、9-(2-ス ルホ)フルオレニルメチル、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチル、2,7-ジ-t-ブ チル-[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチル、 4-メトキシフェナシル）；置換エチル（2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチル シリルエチル、2-フェニルエチル、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチル、1,1- ジメチル-2-ハロエチル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-2,2 ,2-トリクロロエチル、1-メチル-1-(4-ビフェニル)エチル、1-(3,5-ジ-t-ブチル フェニル)-1-メチルエチル、2-(2'-および4'-ピリジル)エチル、2-(N,N-ジシク ロヘキシルカルボキサミド)エチル、t-ブチル、1-アダマンチル、ビニル、アリ ル、1-イソプロピルアリル、シンナミル、4-ニトロシンナミル、8-キノリル、N- ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p-メトキシベンジル、p- ニトロベンジル、p-ブロモベンジル、p-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル 、4-メチルスルフィニルベンジル、9-アントリルメチル、ジフェニルメチル）； 補助開裂される基（2-メチルチオエチル、2-メチルスルホニルエチル、2-(p-ト ルエンスルホニル)エチル、[2-(1,3-ジチアニル)]メチル、4-メチルチオフェニ ル、2,4-ジメチルチオフェニル、2-ホスホニオエチル、2-トリフェニルホスホニ オイソプロピル、1,1-ジメチル-2-シアノエチル、m-クロロ-p-アシルオキシベン ジル、p-(ジヒドロキシボリル)ベンジル、5-ベンズイソオキサゾリルメチル、2- (トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチル）；光分解により開裂し得る基（m- ニトロフェニル、3,5-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、3,4-ジメトキシ -6-ニトロベンジル、フェニル(o-ニトロフェニル)メチル）；尿素型誘導体（フ ェノチアジニル-(10)-カルボニル誘導体、N'-p-トルエンスルホニルアミノカル ボニル、N'-フェニルアミノチオカルボニル）；種々のカルバメート（t-アミル 、S-ベンジルチオカルバメート、p-シアノベンジル、シクロブチル、シク ロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、p-デシルオキシベンシル 、ジイソプロピルメチル、2,2-ジメトキシカルボニルビニル、o-(N,N-ジメチル カルボキサミド)ベンジル、1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチルカルボキサミド)プロ ピル、1,1-ジメチルプロピニル、ジ(2-ピリジル)メチル、2-フラニルメチル、2- ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、p-(p'-メトキシフ ェニルアゾ)ベンジル、1-メチルシクロブチル、1-メチルシクロヘキシル、1-メ チル-1-シクロプロピルメチル、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル、 1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル）エチル、1-メチル-1-フェニルエチル、1 -メチル-1-(4-ピリジル)エチル、フェニル、p-(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6- トリ-t-ブチルフェニル、4-(トリメチルアンモニウム)ベンジル、2,4,6-トリメ チルベンジル）；アミド（N-ホルミル、N-アセチル、N-クロロアセチル、N-トリ タロロアセチル、N-トリフルオロアセチル、N-フェニルアセチル、N-3-フェニル プロピオニル、N-ピコリノイル、N-3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフ ェニルアラニル誘導体、N-ベンゾイル、N-p-フェニルベンゾイル）；補助開裂さ れるアミド（N-o-ニトロフェニルアセチル、N-o-ニトロフェノキシアセチル、N- アセトアセチル、(N'-ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、N-3-( p-ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N-3-(o-ニトロフェニル)プロピオニル、N -2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロピオニル、N-2-メチル-2-(o-フェニルア ゾフェノキシ)プロピオニル、N-4-クロロブチリル、N-3-メチル-3-ニトロブチリ ル、N-o-ニトロシンナモイル、N-アセチルメチオニン誘導体、N-o-ニトロベンゾ イル、N-o-(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイル、4,5-ジフェニル-3-オキサゾ リン-2-オン）；環状イミド誘導体（N-フタルイミド、N-ジチアスクシノイル、N -2,3-ジフェニルマレオイル、N-2,5-ジメチルピロリル、N-1,1,4,4-テトラメチ ルジシリルアザシクロペンタン付加物、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシ クロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2 -オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドニル）；N-アルキルおよびN-アリールアミ ン（N-メチル、N-アリル、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、N-3-アセ トキシプロピル、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル)、 第４級アンモニウム塩、N-ベンジル、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチル、N-5-ジ ベンゾスベリル、N-トリフェニルメチル、N-(4-メトキシフェニル)ジフェニルメ チル、N-9-フェニルフルオレニル、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレン、N -フェロセニルメチル、N-2-ピコリルアミンN'-オキシド）；イミン誘導体（N-1, 1-ジメチルチオメチレン、N-ベンジリデン、N-p-メトキシベンジリデン、N-ジフ ェニルメチレン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレン、N,N',N'-ジメチルアミノ メチレン、N,N'-イソプロピリデン、N-p-ニトロベンジリデン、N-サリチリデン 、N-5-クロロサリチリデン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチ レン、N-シクロヘキシリデン）；エナミン誘導体（N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1 -シクロヘキセニル）；N-金属誘導体（N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリン酸( N-Diphenylborinic Acid)誘導体、N-[フェニル(ペンタカルボニルクロム-または -タングステン)]カルベニル、N-銅またはN-亜鉛キレート）；N-N誘導体（N-ニト ロ、N-ニトロソ、N-オキシド）；N-P誘導体（N-ジフェニルホスフィニル、N-ジ メチルチオホスフィニル、N-ジフェニルチオホスフィニル、N-ジアルキルホスホ リル、N-ジベンジルホスホリル、N-ジフェニルホスホリル）；N-Si誘導体；N-S 誘導体；N-スルフェニル誘導体（N-ベンセンスルフェニル、N-o-ニトロベンゼン スルフェニル、N-2,4-ジニトロベンゼンスルフェニル、N-ペンタクロロベンゼン スルフェニル、N-2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェニル、N-トリフェニル メチルスルフェニル、N-3-ニトロピリジンスルフェニル）；およびN-スルホニル 誘導体（N-p-トルエンスルホニル、N-ベンゼンスルホニル、N-2,3,6-トリメチル -4-メトキシベンゼンスルホニル、N-2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホニル、N -2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホニル、N-ペンタメチルベンゼンスルホ ニル、N-2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホニル、N-4-メトキシ ベンゼンスルホニル、N-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル、N-2,6-ジメトキ シ-4-メチルベンセンスルホニル、N-2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホ ニル、N-メタンスルホニル、N-βートリメチルシリルエタンスルホニル、N-9-ア ントラセンスルホニル、N-4-(4',8'-ジメトキシナフチルメチル)ベンセンスルホ ニル、N-ベンジルスルホニル、N-トリフルオロメチルスルホニル、N-フェナシル スルホニル）。 より代表的には、アミノ保護基としては、カルバメートおよびアミドが挙げら れ、さらにより代表的には、N-アセチル基が挙げられる。 生物学的に開裂し得る基は、代表的には、一般的なプロドラッグを包含する。 このような基の多くは、「Design of Prodrugs」、Hans Bundgaard(Elsevier,Ne w York,1985,ISBN O-444-80675-X)(Bundgaard)中に記載されており、そして本明 細書中では詳述しない。特に、Bundgaardの1〜92頁は、多くの官能基のタイプに ついてのプロドラッグおよびその生物学的開裂反応を記載している。カルボキシ ルおよびヒドロキシル基についてのプロドラックは、Bundgaardの3〜10頁に詳述 されており、アミド、イミドおよびその他のNH-酸性化合物についてのプロドラ ッグは10〜27頁に詳述されており、27〜43頁ではアミンについて詳述されており 、そして62〜70頁では、例えば、JとLとが一緒になっている場合のような環状プ ロドラッグが詳述されている。 さらなるJおよびL基の例を、以下の表13に記載する。 本発明の化合物は、０個〜６個のR₆基（代表的には、０個〜３個のＲ₆基）を 含む。 本発明の他の実施態様は、以下の式の化合物を含有する組成物に関する： ここで： Yは、独立して-N(R₁)-、-N(R₁)-SO₂-、または-N(R₁)-CO-であり； EおよひTは、独立してHまたは-(CR₁R₁)_m1-W₁であり、ただし、EおよびUの少な くとも１つは-(CR₁R₁)_m1-W₁であり； GおよびTは、独立して-(CR₁R₁)_m1-W₁、または-(CR₁R₁)_m1-C(R₁)(W₁)(W₂)であ り、ただし： Eが-(CR₁R₁)_m1-W₁である場合、Gは-(CR₁R₁)_m1-W₁であり、そして Uが-(CR₁R₁)_m1-W₁である場合、Tは-(CR₁R₁)_m1-W₁であり、そしてGとTとは、同 一であるか、または異なり得； JおよびLは、独立してH、N₃、-OR₂、-N(R₂)(R₂)、または-N(R₂)(R₃)であり、 ここで、R₂はHまたはPRTであり、ただし、JおよびLの少なくとも１つが-OR₂であ り；またはJおよびLは一緒になってエポキシドまたは環状保護基を形成し； W₁は、W₂またはW₃であり； W₂は、炭素環またはヘテロ環であり、ただし、各W₂は、独立して０個〜３個の R₅基で置換されており； W₃は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ただし、各W₃は、独 立して０個〜３個のR₆基で置換されており； R₁は、R₃またはR₆であり； R₃は、HまたはR₄であり； R₄は、アルキルであり； R₅は、R₆またはR₇であり、ただし、各R₇は、独立して０個〜３個のR₆基で置換 されており； R₆は、-O-(抗原性ポリペプチド)、-N(R₃)-(抗原性ポリペプチド)、-C(O)O-(抗 原性ポリペプチド)、-C(O)N(R₃)-(抗原性ポリペプチド)、F、Cl、Br、I、-CN、N₃ 、-NO₂、-OR₃、-N(R₃)(R₃)、-SR₃、-O-C(O)R₄、-N(R₃)-C(O)R₄、-C(O)N(R₃)(PR T)、-C(O)N(PRT)₂、-C(O)N(R₃)₂、-C(O)OR₃、-OPRT、-N(PRT)₂、-C(NR₃)(N(R₃)₂ )、-C(N(PRT))(N(R₃)(PRT))、-C(N(R₃))(N(R₃)(PRT))、-C(N(R₃))(N(PRT)₂)、-C (N(PRT))(N(PRT)₂)、-N(R₃)(PRT)、-S(PRT)、炭素環、またはヘテロ環であり； R₇は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり； 各m1は、独立して０から３の整数であり；ただし、化合物は、全体として０個 から16個のR₆基を含み、そしてE、G、T、およびUの各々は、独立して０個から８ 個のR₆基を含む。 本実施態様において、代表的には、Yは-N(R₃)-であり、より代表的には、Yは- N(H)-である。上記のE、G、J、L、およびTの好適な実施態様はまた、これらの実 施態様の各場合においても好ましい。立体化学 立体化学が示されていない本明細書中の式には、全ての可能な立体化学を含む ことが意図される。例えば、式I、II、およびIIIは、スルホキシドまたは基E，G 、J、L、T、およびUについての立体化学を示していない。これらの基の可能な立 体化学が意図される。表１は、基E、G、J、L、TおよびVについてのこれらの意図 される立体化学をそれぞれ詳細に示す。置換基の選択次第では、対称性の選択に より互いに等しくなり、表１の個々の化合物のいくつかは不要となり得る。 記号αは、その基を頁の平面の裏側へ投影することを表し、そして記号βは、 その基を頁の平面の上側に投影することを表す。例えば、表10の構造「a」はαQ_b 、αO-Q_c、αQ_d、αQ_e、βO-Q_f、αQ_gであり、構造「k」はαQ_b、αO-Q_c、αQ_d 、βQ_e、βO-Q_f、βQ_gであり、そして構造「q」はβQ_b、βO-Q_c、βQ_d、αQ_e、 αO-Q_f、αQ_gである。 置換基E、G、TおよびUの各々が表12の構造から独立して選択される場合；かつ 置換基JおよびLの各々が表13の構造から独立して選択される場合、表10の36個の 構造は、それぞれ代表的な立体化学を表す。 １つの代表的な基の立体化学は、表10の構造「a」〜「k」により表される。こ れらの構造は、とりわけ、以下のスキーム１〜３および５〜６に記載のようにL- マンニトールから得られ得る。 別の代表的な基の立体化学は、表10の構造「l」〜「v」により表される。これ らの構造は、とりわけ、以下のスキーム１〜３および５〜６に記載のようにD-マ ンニトールから得られ得る。 別の代表的な基の立体化学は、表10の構造「w」〜「Ｂ」により表される。こ れらの構造は、とりわけ、以下のスキーム４に記載のようにL-またはD-マンニト ールから得られ得る。 別の代表的な基の立体化学は、表10の構造「C」〜「J」により表される。これ らの構造は、とりわけ、以下のスキーム７に記載のように当該分野で公知のイノ シトール（inostitol)誘導体から得られ得る。 １つの好ましい立体化学は、表10の構造「k」に示され、αQ_b、αO-Q_c、αQ_d 、βQ_e、βO-Q_f、βQ_gまたはαE、αO-G、αJ、βL、βO-T、βUである。 Q_a基が、-S(O)-（表11の構造「b」）である場合、残りの置換基および環置換 基の立体化学の選択に依存して、さらなる立体中心が誘導される。各々２つの可 能なスルホキシドジアステレオマーが意図されるが、どちらかが特に好ましいわ けではない。 本発明の化合物には、任意の不斉原子にて光学異性体が存在し得る。例えば、 図中の記号「^*」により示されるキラル中心は、立体異性体として存在し得る。 特定の化合物について存在し得るこれらの異性体のラセミ混合物およびジアステ レオマー混合物の両方、ならびに単離または合成された個々の光学異性体（分割 されているか、またはエナンチオマー性の相手もジアステレオマー性の相手も実 質的に(>90％)有さない)は、全て本発明の範囲内である。ラセミ化合物は、例え ば、光学活性な補助剤（例えば、酸または塩基）を用いて形成されたジアステレ オマー塩を分離し、続いて光学活性物質に逆転換するような周知の技術により、 個々の実質的には光学的に純粋な異性体に分離される。このような技術の多くは 、「Enantiomers,Racemates,and resolutions」、Jean Jacques、Andre Collet 、およびSamuel H.Wilen(Krieger Publishing Company,Malabar,FL,1991,ISBN O -89464-618-4)に記載されている。特に、第２部（エナンチオマー混合物の分離 、217〜435頁）；より特定すると、第４項（直接結晶化による分離、217〜251頁 ）、第５項（ジアステレオマーの形成および分離、251〜369頁）、第６項（結晶 化誘発非対称転換、369〜378頁）、および第７項（実験および分離技術、378〜4 35頁）；さらにより特定すると、第5.1.4.項アルコールの分割を参照のこと。当 該分野の技術の例として、アルコールの塩形成性誘導体への転換、263〜266頁、 第5.2.3項アルコール、チオールおよびフェノールの共有結合誘導体、332〜335 頁、および第5.2.7項共有結合ジアステレオマーのクロマトグラフィー挙動、348 〜354頁が引用される。ほとんどの場合においては、立体選択性反応によって、 まず所望の出発材料の適切な立体異性体が合成されて、所望の光学異性体が合成 される。 本発明の化合物は、特定の場合において、互変異性体として存在し得る。例え ば、エン−アミン互異性体がイミダゾール、グアニン、アミジンおよびテトラゾ ール系に対して存在し、そしてこれら各々の可能な互変異性体の全てが本発明の 範囲内である。 本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の薬学的に許容され得 る非毒性の塩（例えば、Na⁺、Li⁺、K⁺、Ca⁺⁺、およびMg⁺⁺を含有する）を含む。 このような塩は、適切なカチオン（例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属イ オン、またはアンモニウムイオンおよび第４級アミノイオン）と酸のアニオン部 分（代表的には、カルボン酸、フェノールなど）との組み合わせによって誘導さ れれる塩を包含し得る。 金属塩は、代表的には、金属水酸化物と、本発明の化合物とを反応させて調製 される。この方法で調製される金属塩の例には、Li⁺、Na⁺、およびK⁺を含有する 塩がある。適切な金属化合物を添加することによって、より溶解性の大きい塩溶 液から、より溶解性の小さい金属塩を沈殿させ得る。 さらに、塩は、特定の有機酸および無機酸（例えば、HCI、HBr、H₂SO₄、アミ ノ酸（例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリジン 、アルギニン、あるいはヒスチジン）、もしくは塩基性中心（代表的にはアミン 、ピリジンなど）を有する有機スルホン酸）の酸の添加によって形成され得る。 最後に、本明細書中での組成物は、本発明の化合物を非イオン型および双性イオ ン型で適宜含有すると理解すべきである。 N-オキシドおよび第４級アンモニウム塩をそれぞれ形成するための、本発明の 組成物のアミン基の酸化およびアルキル化もまた、本発明の範囲内に意図される 。代表的に列挙される化合物 例示の目的でかつ限定することなく、代表的に列挙される本発明の化合物の多 くを以下の表14に示す。一般的に、本発明の組成物は、式I、II、およびIIIの構 造で表される。 表14の代表的なリスト中の化合物は、アルファベットと数字とを組み合わせた 形式で表されており、第１の領域は、表10中で番号付けられるように式I、11,ま たはIIIの７員環構造である。第２の領域はQ_aを表し、第３の領域はQ_bを表し、 第４の領域はQ_cを表し、第５の領域はQ_dを表し、第６の領域はQ_cを表し、第７の 領域はQ_fを表し、そして第８の領域はQ_gを表し、各々は、表10に示されるように 共有結合により環系に結合している。領域はピリオドによって区切られる。 表10の環構造は、示される通りQ_a、Q_b、Q_c、Q_d、Q_e、Q_f、およびQ_gのラベルを 有する。表11に示される基はQ_a基である。表12に示される基は、Q_b、Q_c、Q_fおよ びQ_g基である。表13に示される基は、Q_dおよびQ_e基である。 表14の化合物を同定するために、以下のプロセスが行われる。 １．左から右への第１番目の文字は、表10に示され、a〜zおよびA〜Yで表され る環系のうちの１つである。これらは、残りの７つの表示記号により特定される ７つの置換基によって置換される環状構造である。 ２．第２番目の文字は、第１番目の記号文字で特定された表10の構造のQ_a基を 記号化する。Q_a基は表11に示されており、それらは側面に存在するQ₁部位と共に 示されている。Q₁部位は、Q_gおよびQ_b置換基によって占められる環炭素原子の場 所に位置する。Q₁は基または結合を示しているのではなく、Q_aの配向を示すため に意図されるのみである。 ３．第３番目の文宇（またはピリオドによって区切られない文宇の組み合わせ ）は、化合物の記号における第１番目の文字によって特定された表10の環構造の Q_b基を記号化する。表12を参照し、そして記号化されたQ_b基を選択のこと。表12 の基の中の「Q₂」の表示は、Q_b基が環炭素原子に結合する部位を示す。Q₂は基ま たは結合のいずれをも意味せず、代わりに（Q₁と同様に）置換部位を決定する目 的に意図されるのみである。 ４．第４番目の文字（またはピリオドによって区切られない文字の組み合わせ ）は、示された環構造のQ_c基を記号化する。再び、表12を参照して記号化された 基を選択のこと。Q₂は、結合部位が第１番目の文字によって記号化された表10の 構造に示される酸素原子であること以外は、Q_b基と同様の意味を有する。 ５．第５番目の文字はQ_dを記号化する。それは、Q_a、Q_bおよびQ_cについて行わ れたような同様の一般的な様式で表13を参照して決定される。表13中のQ₃も同様 に、環炭素原子部位の表示であるが、当然、結合も基も表していない。 ６．第６番目の文字はQ_eを記号化する。それは、Q_dと同様に表13から解読され る。 ７．第７番目および第８番目の文字（または文字の組み合わせ）は、それぞれ Q_fおよびQ_gを記号化する。これらは、Q_bおよびQ_cと同様の様式で表12から解読さ れる。 例として、表示k.c.a.a.b.b.a.a、k.b.a.a.c.c.a.a、およびq.a.aN.J.b.c.a.a Aを有する３つの化合物を以下に示す。 薬学的処方物および投与 本発明の別の局面は、少なくとも１種の本発明の化合物と１種以上の薬学的に 受容可能なキャリアとを含有する組成物に関する。１種以上の本発明の化合物（ 本明細書中で、活性成分とする）は、処置されるべき症状に対して適切な任意の 経路により投与される。適切な経路は、経口、直腸内、経鼻、局所（口内および 舌下を含む）、膣内、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および 硬膜外を含む）などを包含する。好ましい経路は、例えば、受容者の症状に応じ て変化し得ることが認められる。 活性成分のみを投与することも可能であるが、薬学的処方物として活性成分を 提供することが好ましいかもしれない。本発明の処方物は獣医学およびヒトでの 使用の両方に用いられ、少なくとも１種の活性成分（上記で定義されている）と 、それについて１種以上の受容可能なキャリアと、必要に応じて他の治療成分と を含有する。キャリアは、処方物の他の成分と適合性であり、その受容者に対し て生理学的に無害であるという意味において「受容可能」でなければならない。 処方物は、経口、直腸内、経鼻、局所（口内および舌下を含む）、膣内、また は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外を含む）投与に適切 なものを含む。便利なことには、処方物は、単位用量形態で提供され得、かつ薬 学分野で周知の任意の方法によって調製され得る。技術および処方は、一般にRe mington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)に見出さ れ、この文献は本明細書に参考として援用される。このような方法は、活性成分 と１種以上の補助成分で構成されるキャリアとを組み合わせる工程を包含する。 一般に、処方物は、活性成分と液体キャリアまたは微細に分割された固体キャリ アあるいはその両方とを均一かつ密接に組み合わせ、必要に応じて製品を成形す ることにより調製される。 経口投与に適切な本発明の処方物は、個別単位（例えば、それぞれ所定量の活 性成分を含有するカプセル、カシエ剤、または錠剤）として；粉末または顆粒と して；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中 油滴型液体エマルジョンまたは油中水滴型液体エマルジョンとして調製される。 活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供され得る。 錠剤は、必要に応じて１種以上の補助成分とともに、圧縮または型成形により 作製される。圧縮錠剤は、必要に応じてバインダー、滑剤、不活性希釈剤、防腐 剤、界面活性剤または分散剤と混合された自由流動形態（例えば、粉末または顆 粒）の活性成分を適切な装置中で圧縮することにより調製され得る。型成形錠剤 は、不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末化活性成分の混合物を適切な装置中で 型成形することにより作製され得る。錠剤は、必要に応じてコートされまたは刻 印され得、そして必要に応じて、活性成分が錠剤から低速でまたは制御されて放 出されるように処方される。 眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚）への投与については、処方物 は、好ましくは局所軟膏またはクリームとして適用される。これらは、１種以上 の活性成分を、例えば0.075〜20%(w/w)（0.1%と20%との間の範囲で、0.1%(w/w) ずつ増加する(例えば、0.6%(w/w)、0.7%(w/w)など）１種以上の活性成分を含む ）、好ましくは0.2〜15%(w/w)、そして最も好ましくは0.5〜10%(w/w)の量で含有 する。軟膏として処方される場合には、活性成分は、パラフィン性または水混和 性の軟膏基剤のいずれとも一緒に用いられ得る。あるいは、活性成分は、水中油 滴型クリーム基剤とともにクリームとして処方され得る。 所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも30%(w/w)の多価ア ルコール（すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール；例えば、 プロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グ リセロールおよびポリエチレングリコール(PEG400を含む)、ならびにそれらの混 合物）を含み得る。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の冒された領域を 介した活性成分の吸収または浸透を増大させる化合物を含み得る。このような皮 膚浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよびその関連アナログが挙 げられる。 本発明のエマルジョンの油相は、公知の成分から公知の方法で構成され得る。 この相は、単に乳化剤（あるいは、乳剤（emulgent）として知られている）のみ を含み得るが、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂または油、あるいは 脂および油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤とし て機能する親油性乳化剤とともに含まれる。脂および油の両方を含むこともまた 好ましい。また安定剤を有するかまたは有さない乳化剤は、いわゆる乳化ワック スを調製する。このワックスは、油および脂とともに、クリーム処方物の油性分 散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を調製する。 ール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる 。 処方物に適切な油または脂は、所望の美容特性を達成することに基づいて選択 される。なぜなら薬学的エマルジョン処方物に用いられることが多い油のほとん どに対して、活性化合物の溶解性が非常に低いからである。従って、クリームは 、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを防止するのに適切な粘稠度 を有する、非油脂性で、非着色性で、かつ洗浄可能な製品であるべきである。直 鎖状または分岐鎖状の一塩基性または二塩基性アルキルエステルが使用され得る 。これらのエステルの具体例は以下の通りである：ジイソアジペート、イソセチ ルステアレート、やし脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピル ミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレ ート、2-エチルヘキシルパルミテート、またはCrodamol CAPとして知られる分岐 鎖エステルのブレンド。これらの中では、最後の３つが好ましいエステルである 。これらは、要求される特性に応じて、単独でまたは組み合わせて使用され得る 。あるいは、高融点脂質（例えば、白色柔軟パラフィンおよび／または流動パラ フィン、あるいは他の鉱油）が用いられる。 さらに、眼への局所投与に適切な処方物は、適切なキャリア（特に、活性成分 についての水性溶媒）中に活性成分が溶解または懸濁されている点眼薬を含む。 活性成分は、好ましくは0.5〜20%、有利的には0.5〜10%、特に好ましくは約1.5% (w/w)の濃度でこのような処方物中に存在する。 口への局所投与に適切な処方物は、風味基剤（通常、スクロースおよびアカシ アまたはトラガカントゴム）中に活性成分を含有するロセンジ；不活性基剤（例 えば、ゼラチンおよびグリセリン、あるいはスクロースおよびアカシア）中に活 性成分を含有する香錠；および、適切な液体キャリア中に活性成分を含有するう がい薬を含む。 直腸内投与用の処方物は、例えばココアバターまたはサリチル酸エステルを含 有する適切な基剤を有する座剤として提供され得る。 経鼻投与に適切な処方物（キャリアが固体である）は、例えば20〜500ミクロ ンの範囲の粒子サイズ（20ミクロンと500ミクロンとの間の範囲で、５ミクロン ずつ増加する粒子サイズ（例えば、30ミクロン、35ミクロンなど）を含む）を有 する粗い粉末を含む。この処方物は、迅速な吸入により、鼻の近くに保持された 粉末の容器から鼻管を通って投与される。例えば鼻スプレーまたは点鼻薬として 投与するための適切な処方物（キャリアが液体である）は、活性成分の水性また は油性溶液を含む。エアロゾル投与に適切な処方物は、通常の方法により調製さ れ得、そして他の治療剤とともに送達され得る。 吸入治療に適切な処方物は、エアロゾルまたは肺胞に投与するに十分に小さい 粒子サイズを有する粉末として調製される。このような粉末およびエアロゾルは 、当該分野で一般的な任意の方法により調整される。通常、エアロゾルは、水性 エアロゾルである。 膣内投与に適切な処方物は、活性成分と当該分野で適切であることが知られて いるキャリアとを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、 フォームまたはスプレー処方物として提供され得る。 非経口投与に適切な処方物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および処方物を 意図される受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の滅菌 注射溶液；ならびに、懸濁剤および増粘剤を含有し得る水性および非水性の滅菌 懸濁液を含む。処方物は、単位用量または多用量容器（例えば、密封アンプルお よびバイアル）で提供され得、そして使用直前に滅菌液体キャリア（例えば、注 射用水）を加えればいいだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る 。用時調製の注射溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤 から調製され得る。好ましい単位用量処方物は、１日の投与量または１日の単位 サブ投与量（本明細書で上述した）、あるいはそれらの適切な一部の活性成分を 含有する処方物である。 具体的に上記した成分に加えて、本発明の処方物は、当該処方物のタイプに応 じた当該分野で一般的な他の薬剤を含み得ることが理解されるべきである。例え ば、経口投与に適切な処方物は、風味剤を含み得る。 本発明はさらに、少なくとも１種の上記で定義された活性成分とその獣医学的 キャリアとを含有する獣医学的組成物を提供する。 獣医学的キャリアは、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、固体 、液体または気体物質であり得る。その他、このキャリアは、獣医学の分野で不 活性または受容可能であり、かつ活性成分に対して適合性である。これらの獣医 学的組成物は、経口で、非経口で、または他の任意の所望の経路で投与され得る 。 本発明の化合物は、活性成分として１種以上の本発明の化合物を含有する制御 放出薬学的処方物（「制御放出処方物」）を提供するために用いられる。ここで は、活性成分の放出は制御され、そして調節されて、投与頻度を少なくし得、ま たは所定の活性成分の薬物動態学的または毒性プロフィールを改善する。 活性成分の効果的な投与量は、処置されるべき症状の性質、処置の方法、薬学 的処方物などに依存する。１日あたり約0.001〜約30mg／体重１kgであることが 望まれ得る。具体的な投与量の範囲は、当該分野で一般的な方法により決定され る。このような方法は、動物モデル（例えば、サルのSIVシステム、またはSCID マウスのHIVシステム）に関する投与量エスカレーション研究（dose escalation study）を含む。このタイプの研究は、一般に当該分野で研究される他の変数の うち具体的投与量の有効性および毒性を考慮する。 本発明の活性成分はまた、HIVの処置において今までに採用されているかまた は有用な他の活性成分と組み合わせて使用される。このような活性成分としては 、ヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログ（例えば、PMEA、PMPA、PMEDAP、PM PDAP、DDI、AZT、DDC、D4T、D4AP、ビス(POM)PMEAなど）が挙げられる。このよ うな組み合わせは、処置されるべき症状、成分の相互反応性、および組み合わせ の薬学的特性に基づいて選択される。本発明の化合物の代謝 本明細書に記載される化合物のインビボでの代謝産物が先行技術に対して新規 でかつ非自明である限り、このような産物もまた本発明の範囲内である。このよ うな産物は、主に酵素的プロセスによる、投与された化合物の例えば酸化、還元 、 加水分解、アミド化、エステル化などにより得られ得る。従って、本発明は、構 造Ｉ、IIまたはIIIの化合物を、該化合物の代謝産物が得られるに十分な時間、 哺乳動物と接触させる工程を含むプロセスにより生産される新規でかつ非自明な 化合物を包含する。このような産物は、代表的には、構造Ｉ、IIまたはIIIの放 射線ラベル（例えば、Ｃ¹⁴またはＨ³）された化合物を調製し；この化合物を、 動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル）またはヒトに検出可能な投 与量（例えば、約0.5mg/kgを超える量）で非経口投与し；十分な時間（代表的に は、約30秒〜30時間）代謝させ；そして、変換産物を、尿、血液または他の生物 学的試料から単離することにより同定される。これらの産物はラベルされている ので、容易に単離される（それ以外は、代謝物質中に残っているエピトープを結 合し得る抗体を用いることにより単離される）。代謝物質の構造は、通常の方法 （例えば、MSまたはNMR分析）により決定される。一般に、代謝物質の分析は、 当業者に周知の通常の薬剤代謝研究と同様にして行われる。変換産物は、たとえ それらが、それら自身のHIVプロテアーゼ阻害活性を有していないとしても、そ れらが他にインビボで見出されない限り、構造Ｉ、IIまたはIIIの化合物の治療 的投与のための診断アッセイにおいて有用である。具体的な化合物としては、シ トクロム媒介酸化の産物が挙げられる。これらは、アリール基からフェノール性 基への酸化およびアミノからヒドロキシルへの酸化を含む。これらは、本明細書 に記載の化合物を、肝臓シトクロム調製物とともに通常の方法でインキュベート することにより同定される。免疫原、抗体およびアッセイ 本発明の化合物、あるいはインビボでの加水分解または代謝により該化合物か ら生産される生物学的活性物質は、該化合物、または免疫学的に認識されるエピ トープ（抗体結合部位）を保持する該化合物の代謝産物に特異的に結合し得る抗 体を調製する免疫原として使用される。従って、免疫原性組成物は、診断、特性 制御などの方法、あるいは化合物またはその新規な代謝産物のアッセイにおいて 使用する抗体の調製における中間体として有用である。 当該加水分解産物は、保護された酸性基（例えば、カルボン酸およびフェノー ル）、ヒドロキシ基、および塩基性基（例えば、アミン）の加水分解産物を含む 。上記の代謝産物は、本発明の化合物との免疫学的な交差反応性を実質的な程度 保持し得る。従って、本発明の抗体は、非阻害性の保護された化合物に結合する ことなく、本発明のインヒビター化合物に結合し得；あるいは、代謝産物は、本 発明の阻害化合物に結合することなく、非阻害性の保護された化合物および／ま たは代謝産物に結合し得、または、これらのうちの任意のものまたは３つすべて に特異的に結合し得る。望ましくは、抗体は、天然由来の物質（上記の天然に生 産される代謝物質を除く）とは実質的に交差反応しない。実質的な交差反応性は 、アッセイの結果を損なうような特定の検体に対する特定のアッセイ条件下での 反応性である。 本発明の免疫原は、免疫原性物質（例えば、抗原性ポリペプチド）と共同する 所望のエピトープを提示する化合物を含む。本発明の文脈においては、このよう な共同は、免疫原性結合体を形成する共有結合（適用可能な場合）、または非共 有結合物質の混合物、またはそれらの組み合わせを意味する。免疫原性物質は、 アジュバント（例えば、フロイントアジュバント）、免疫原性タンパク質（例え ば、ウィルス性、細菌性、酵母性、植物性、および動物性ポリペプチド、特に、 キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリンまた はダイズトリプシンインヒビター）、および免疫原性多糖類を含む。代表的には 、所望のエピトープの構造を有する化合物は、多官能（通常、二官能）架橋剤を 用いることにより、免疫原性ポリペプチドまたは多糖類と共有結合する。ハプテ ン免疫原の製造方法は、それ自体通常のものであり、ハプテンと免疫原性ポリペ プチドなどとを結合させるために従来用いられてきたあらゆる方法が、本発明に おいても適切に用いられる。このとき、架橋に利用可能な前駆体または加水分解 産物の官能基、および免疫原性物質と反対に当該エピトープに特異的な抗体を産 生する可能性が考慮される。 代表的には、ポリペプチドは、本発明の化合物の認識されるべきエピトープか ら離れた部位に結合する。 結合体は、通常の方法で調製される。例えば、架橋剤（N-ヒドロキシスクシン イミド、無水コハク酸、またはalk-N=C=N-alk）が、本発明の結合体の調製にお いて有用である。結合体は、１〜100個、代表的には１〜25個、より特徴的には １〜10個の炭素原子の結合または連結基により免疫原性物質に付着された本発明 の化合物を含む。結合体は、クロマトグラフィーなどを用いて出発物質および副 産物から分離され、次いで滅菌濾過され、そしてバイアルで保存される。 本発明の化合物は、例えば、以下の基のうちの１つ以上を介して架橋される： Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、ＴまたはＵのヒドロキシル基；Ｅ、Ｇ、ＴまたはＴのカルボキ シル基；Ｈ、および／またはＥ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、ＴまたはＵのアミン基で置換され た式Ｉ、IIまたはIIIの化合物の炭素原子。 動物は、代表的には、ウサギまたはマウスについてそれぞれ１mgまたは１μg の結合体とその３倍の容量のフロイント完全アジュバントとを混合し、そしてこ の溶液を多数の部位で皮内注射することにより、免疫原性結合体または誘導体に 対して免疫化される。１ヶ月後、動物は、フロイント完全アジュバント（または 他の適切なアジュバント）中の最初の1/5から1/10の量の結合体を多数の部位で 皮下注射することによりブーストされる。７〜14日後、動物は採血され、次いで 血清が所望の抗体価についてアッセイされる。動物は、力価のプラトーまでブー ストされる。好ましくは、動物は、前駆体または産物が、異なるタンパク質に連 結しているか、異なる架橋剤を介して連結しているか、またはその両方である結 合体によりブーストされる。必要に応じて、凝集剤（例えば、ミョウバン）が、 免疫応答を増強するために用いられる。 免疫後、免疫リンパ細胞（代表的には、脾臓細胞またはリンパ節組織由来のリ ンパ球）を免疫化された動物から回収し、細胞を通常の方法で（例えば、ミエロ ーマ細胞との融合により、またはEpstein-Barrウィルス形質転換により）不死化 し、そして所望の抗体を発現するクローンをスクリーニングすることにより、モ ノクローナル抗体が調製される。KohlerおよびMilstein,Eur ．J．Immunol．（19 76）6:511に最初に記載されたハイブリドーマ技術が、多くの特異的抗原に対す る高レベルのモノクローナル抗体を分泌するハイブリッド細胞株の生産に広く適 用されている。 １つの種の細胞と他の種の細胞とを融合することは可能である。しかし、免疫 化抗体産生細胞およびミエローマの源は同一種であることが好ましい。 ハイブリッド細胞株は、インビトロで培養されて維持される。本発明の細胞株 は、ヒポキサンチン−アミノプテリンチミジン(HAT)培地内で選択または維持さ れる。しかし、確立されたハイブリドーマ細胞株は、十分な養分を有する種々の 培地で維持され得る。分泌された抗体は、通常の方法（例えば、沈降、イオン交 換クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィーなど）により培養物か ら回収される。本明細書に記載される抗体はまた、必要に応じて、IgGまたはIgM の精製に供される通常の方法（場合に応じて、貯蔵された血漿から免疫グロブリ ンを精製するために従来より用いられてきた）（例えば、エタノールまたはポリ エチレングリコール沈降手順）でハイブリドーマ細胞培養物から回収される。精 製された抗体は滅菌濾過され、必要に応じて検出可能なマーカー（例えば、酵素 またはスピンラベル）に結合されて試験試料の診断アッセイに用いられる。 本発明の抗体は任意の動物種から得られるが、通常はマウスまたはラットから 得られる。一旦、所望の特異性および親和性を有するモノクローナル抗体が得ら れれば、抗体の他の通常の修飾は本発明の範囲内である。例えば、動物の抗体の 相補性決定領域が、必要とされるフレームワークドメインの多くとともに、別の 動物種またはクラスの抗体中に置換され、クラス間（cross-class）または種間 （cross-spieces）のキメラ抗体を産生する。モノクローナル抗体のフラグメン トまたは他のアミノ酸配列変異体（例えば、Fab、Fab'または(Fab')2フラグメン ト、単鎖抗体、二特異性または多特異性抗体など）もまた、本明細書において用 いられる抗体の意味に包含される。 本発明の抗体は、任意の適切なクラスまたはアイソタイプ（例えば、IgG、IgM 、IgA、IgDまたはIgE）由来である。これらは、相補的結合またはADCCに関係し てもよく、関係しなくてもよい。 代表的には、免疫原に結合し得るハイブリドーマは、必要な程度の親和性を有 する代表的な試験試料（血漿、血清など）においてハプテン自体に結合する能力 についてスクリーニングされる。所望の親和性は抗体について意図される用途に 依存するが、通常の競合型ELISAまたはラジオイムノアッセイにおいて、または 通常のEMITイムノアッセイにおいて機能するのに十分でなければならない。 本発明の抗体は、本発明の化合物のラベルされた形態とともに、このようなア ッセイに用いられる。あるいは、この抗体はラベルされる。適切なラベルは周知 であり、放射性同位体、酵素、安定な遊離ラジカル、蛍光付与部分（fluorophor s）、化学ルミネセンス（chemiluminesent）部分、アッセイに用いられる共有結 合複合体を調製するために従来より用いられている他の検出可能な基を包含する 。ラベルをリガンドアミノ基あるいはポリペプチドのアミノ酸側鎖または末端に 結合させる方法は公知であり、本発明における使用に適切である。他の適切な結 合方法は、当業者に明らかである。便利なことには、ラベルは、抗原性ポリペプ チドへの結合に用いられるのと同一の部位で、本発明のチエパンに結合する。 本発明においては、抗体およびラベルされたリガンドは、必要に応じて、治療 用薬剤のモニターまたは評価、あるいはプロセス品質制御に用いられるキットに 組み立てられ、通常の方法で使用される。 本発明はまた、HIVプロテアーゼを含むと思われる試料のHIVプロテアーゼを検 出する方法に関する。この方法は、HIVプロテアーゼを含むと思われる試料を、 ラベルに結合した本発明の化合物を含有する組成物で処理する工程と；ラベルの 活性についての試料の効果を観察する工程とを包含する。 本発明の組成物は、HIVプロテアーゼのインヒビターである。従って、本発明 の組成物は、HIVプロテアーゼに独特の形態を有するHIVプロテアーゼの表面上ま たはキャビティ内の位置にしばしば結合する。HIVプロテアーゼを結合する組成 物は、種々の程度の可逆性で結合し得る。実質的に不可逆的に結合する化合物が 、本発明の方法において使用するための理想的な候補である。一旦ラベルされれ ば、実質的に不可逆的に結合する組成物は、HIVプロテアーゼ検出のプローブと なる。本発明の化合物の使用 本発明の組成物は、酵素活性を評価するための任意の通常の技術により、HIV プロテアーゼに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明の文脈に おいては、代表的には、組成物は最初にインビトロでのHIVプロテアーゼの阻害 についてスクリーニングされ、次いで、阻害活性を示す組成物がインビボでの活 性についてスクリーニングされる。インビトロで約5x10^-6Mより小さい、代表的 には約5x10^-7Mより小さい、より特徴的には約5x10^-8Mより小さいKi（阻害定数） を 有する組成物が、インビボでのスクリーニングの優れた候補である。 有用なインビトロでのスクリーニングについては詳細が報告されているので、 ここでは詳しく述べない。しかし、先に記載したBillich，A.;Billich，S.;およ びRosenwirth，B.;Antiviral Chem. & Chemoth.，1991, 2(2)，65-73、の研究が 、HIVプロテアーゼについての適切なアッセイを開示している。 有用なインビボでのスクリーニングもまた報告されている。先に記載したWong ，Y.;Burcham，D.;Saxton，P.;Erickson-Viltanen，S.;Grubb，M.;Quon，C.;お よびHuang，S.-M.;Biopharm. & Drug Disp.，1994，15，535-544、の研究が、ラ ットおよびイヌにおけるHIVプロテアーゼインヒビターの適切な薬物動態学的評 価を開示している。 他の代表的なアッセイについて、本明細書の実施例の項で後述する。 本発明の組成物は、HIVプロテアーゼを結合する。従って、これらは、記載さ れている任意のアッセイの方法において有用である。これらはまた、HIVプロテ アーゼのインヒビターであり、結果として、HIVプロテアーゼ活性についてのア ッセイの任意の記載されている方法におけるネガティブコントロールおよび分析 基準として有用である。これらの使用は、（阻害的であるか否かに関係なく）HI Vプロテアーゼを結合する本発明の組成物が、任意の不均一アッセイ系においてH IVプロテアーゼを不動化するに有用であるという点で明確である。HIVプロテア ーゼを阻害する組成物は、HIVプロテアーゼ活性を検出するアッセイにおいてHIV プロテアーゼを抑制するのに有用であり、それにより、ネガティブコントロール および分析基準として機能する。 本発明の別の局面は、HIVプロテアーゼの活性を阻害する方法に関する。この 方法は、HIVプロテアーゼを含むと思われる試料を本発明の組成物で処理する工 程を包含する。 本発明の文脈においては、HIVプロテアーゼを含むと思われる試料は、生体； 組織または細胞培養物；生物学的物質試料（血液、血清、尿、髄液、涙、痰、唾 液、組織試料など）のような生物学的試料；実験室試料；食物、水または空気試 料；細胞抽出物のようなバイオ産物試料；などの天然のまたは人工物質を包含す る。試料は、代表的にはHIVプロテアーゼを産生する生体、多くの場合病原性生 体（例えば、ウィルス）、最も特徴的にはHIVを含むと思われる。試料は、水お よび有機溶媒／水混合物を含む任意の媒体中に含まれ得る。試料は、代表的には 生体（例えば、哺乳動物）および人工物質（例えば、バイオ産物試料）、より代 表的にはヒトを包含する。 本発明の処理工程は、本発明の組成物を試料に添加することを包含し得、ある いは、組成物の前駆体を試料に添加することを包含し得る。添加工程は、任意の 上記の投与方法を含む。 所望であれば、組成物適用後のHIVプロテアーゼ活性は、HIVプロテアーゼ活性 を検出する直接的または間接的方法を含む任意の方法により観察され得る。HIV プロテアーゼ活性を決定する定量的、定性的および準定量的方法が意図される。 代表的には上記のスクリーニング方法の１つが適用されるが、他の任意の方法（ 例えば、生体の生理学的特性の観察）もまた適用可能である。 本発明の化合物は多官能である。従って、これらは、ポリマー合成のためのモ ノマーの独特なクラスの例である。限定を意図しない例としては、このポリマー はポリアミドおよびポリエステルを包含する。ポリアミドおよびポリエステルは 周知の用途を有する物質であり、本発明のモノマーにより、独特のペンダント官 能性を有するポリマーへの手段が得られる。 ポリマーは、本発明の化合物から通常の技術により調製される。カルボン酸基 とアルコールまたは他の脱離基とを有する化合物から、ポリエステルが調製され る。あるいは、本発明のジオール組成物は、二酸モノマーと反応する。１つ以上 のアミン基を含む本発明の化合物から、ポリアミドが調製される。 本発明の化合物はまた、多官能界面活性剤の独特なクラスである。イオウ基Ｑ ａと炭素原子鎖を有するＥ、Ｇ、ＴおよびＵを含む基とが７員環構造により空間 的に分離され、従って、二官能界面活性剤の特性を有する。従って、これらは、 有用な界面活性剤特性、表面コーティング特性、エマルジョン改良特性、レオロ ジー改良特性および表面濡れ特性を有する。 規定された形態を有しかつ極性部分と非極性部分とを共に有する多官能化合物 であるので、本発明の化合物は、相間移動剤（phase transfer agent）の独特の クラスとして有用である。限定を意図しない例としては、本発明の化合物は、相 間移動触媒および液体−液体イオン抽出(LIX)に有用である。 本発明の化合物は、必要に応じて、基Ｅ、Ｇ、ＴまたはＵ中に不斉炭素原子を 含む。従って、これらは、他の光学的に活性な物質の合成および分割において使 用されるキラル補助の独特なクラスである。例えば、(1)ジアステレオマー性エ ステルと１つ以上の-OH基を有する本発明の化合物との混合物を形成し；（2）ジ アステレオマーを分離し；そして(3)エステル構造を加水分解することにより、 カルボン酸のラセミ混合物がエナンチオマー成分に分割され得る。ラセミ酸はま た、本発明の分子のアミン官能性でアミドを形成することにより分離される。さ らに、光学的に活性な酸、塩基またはアルコールがラセミ出発物質の代わりに用 いられる場合には、このような方法は、本発明の化合物自体を分割するために使 用され得る。 本発明の組成物を調製する代表的な方法 一般的説明 本発明はまた、本発明の組成物の調製方法に関する。本発明の組成物は、任意 の適用可能な有機合成技術により調製される。このような技術の多くは、当該分 野で周知である。しかし、公知技術の多くは、以下の文献に詳しく述べられてい る：「Compendium of Organic Synthetic Methods」(John Wiley & Sons,New Yo rk)，第１巻，Ian T．HarrisonおよびShuyen Harrison，1971；第２巻，Ian T． HarrisonおよびShuyen Harrison，1974；第３巻，Louis S．HegedusおよびLeroy Wade，1977；第４巻，Leroy G．Wade，Jr.，1980；第５巻，Leroy G．Wade，Jr .，1984；および第６巻，Michael B．Smith；ならびにMarch，J.，「Advanced Or ganic Chemistry，第３版」、(John Wiley & Sons，New York，1985)ならびに「C omprehensive Organic Synthesis．Selectivity，Strategy & Efficiency in Mo dern Organic Chemistry．全９巻」，Barry M．Trost編，(Pergamon Press，New York，1993年刷)。本発明の組成物のイオウ原子を取り扱うための多くの公知技 術が、Reid，E．Emmetの「Organic Chemistry of Bivalent Sulfur」，第１巻,1 958；第２巻,1960；第３巻,1960；第４巻,1962；第５巻,1963；および第６巻,19 65(Chemical Publishing Company，New York)に記載されている。 本発明の組成物の調製の多くの代表的な方法について、以下に説明する。これ らの方法は、このような調製の性質を例示することを意図しており、適用可能な 方法の範囲を限定することは意図していない。 一般に、反応条件（例えば、温度、反応時間、溶媒、仕上げ手順など）は、行 われる具体的反応について当該分野において一般的なものである。援用される参 考資料および文献に記載の資料は、このような条件の詳細な記載を含む。代表的 には、温度は-100℃〜200℃であり、溶媒は非プロトン性またはプロトン性であ り、反応時間は10秒〜10日である。仕上げ手順は、代表的には、あらゆる未反応 試薬をクエンチし、次いで水層／有機層系で分配（抽出）し、産生物を含む層を 分離することからなる。 酸化および還元反応は、代表的には室温付近（約20℃）または反応に用いられ る溶媒の沸点に対応する温度で行われるが、水素化金属による還元反応では、温 度は0℃〜-100℃の低温にされることが多い。溶媒は、ホウ水素化ナトリウムで の還元については代表的にはプロトン性であり、酸化についてはプロトン性また は非プロトン性のいずれでもあり得る。より代表的には、チエパン環上のペンダ ントヒドロキシ基の酸化による対応するカルボニルの形成は、還流トルエン中で 行われる。反応時間は、所望の変換を達成するよう調整される。 縮合反応は、代表的には室温付近で行われるが、非平衡縮合または速度支配さ れた縮合については、低温（0℃〜-100℃）もまた一般的である。より代表的に は、Claisen-Schmidt縮合は、還流トルエン中で行われる。溶媒は、プロトン性 （非平衡反応において一般的）または非プロトン性（速度支配された反応におい て一般的）のいずれでもあり得る。 標準的な合成技術（例えば、反応副産物の共沸による除去）および無水反応条 件（例えば、不活性ガス環境）の使用が当該分野で一般的であり、これらが適用 可能な場合には適用される。 スキームにおいて、Ｐは、加水分解により開裂可能な保護基を示す。このよう な基は、上記のGreeneの文献に記載されている。通常、このような基は、シリル エーテル、エステル、アミドなどを包含する。スキーム１ これらの調製のための出発物質であるチエパンジオールは、文献記載の方法に よりD-マンニトールおよびD-ソルビトールから得られ得る（D-マンノおよびL-id ito について、J．KuszmannおよびP．Sohar．Carb Res．56，105-115(1977)；D- ソルビト（D-sorbito）について、J．KuszmannおよびP．Sohar．CarbRes．48，2 3-32(1976)）。同様にして、H.L．Frush，H.S．Isbell，J．Am．Chem．Soc．78 ，2844-2846(1956)の方法により、L-マンノノラクトンおよびL-グルクロノラク トンから、ホウ水素化ナトリウムでの還元の後に一連のエナンチオマー（ジオー ル１として示される）が得られ得る。 Oppenhauer酸化（C．Djerassi Org．Reactions，6，207(1951)）とClaisen-Sc hmidt縮合（House 633頁，Modern Synthetic Reactions第２版，W.A．Benjamin ，Menlo Park Ca(1972)；G.A．HillおよびG.M．Bramann，Org．Syn．Coll第１巻 ，81(1944)；C.S．MarvelおよびW.B．King，Org．Syn．Coll第１巻，252（1944) ）とを組み合わせることにより、α-β不飽和ケトン２が得られる。 例えばN．Greeves「Reductions of C=O to CHOH by Metal Hydrides」1-78頁 第６巻セクション1.1 Comprehensive Organic Synthesis，TrostおよびFleming 編，Pergamon Press(1991)に記載の方法により、共役還元およびケトンの還元を 同時に行うことにより、飽和アルコール３が得られる。特に、ニッケルベースの 共役還元（L．Mordenti，J.J.BrunetおよびP．Caubere，JOC，44，2203(1979） ；J.J．Brunet，L．MordentiおよびP．Caubere，JOC，43，4804(1979)；ならび にP．Caubere，Ang．Chem．Int．Ed．Engl．22，599(1983)）が、還元で得られ るアリルアルコール（allylic alcohol）の量を最小化する。 この２つの工程を順次に繰り返すことにより、より小さな立体選択性で第２の 炭素結合置換基が付加され、この中間体からチエパンジオールのジアステレオマ ー５、６および７（クロマトグラフィーにより容易に分離可能）が得られる。スキーム２ ジオール５、６または７は、March Advanced Organic Chemistry Org．2nd，r eaction O-14 357頁ならびに，FeuerおよびHooz，446-450頁，460-468頁，The C hemistry of the Ether Linkage，S.Patai編、Interscience Pub.，New York，N Y(1967)に記載のWilliamsonエーテル合成のような方法で個々にアルキル化され ：あるいは、C．Paradisi「Arene Substitution via Nucleophilic Addition to Electron Deficient Arenes」423-450頁，Comprehensive Organic Synthesis V 4，セクション2.1，TrostおよびFleming編，Pergamon Press(1991)；J.B．Hynes ，J．Heterocyclic Chem．25，1173-1177(1988)に記載の方法でアリール化され ：あるいは、S．Hatakeyama，H．Mori，K．Kitano，H．YamadaおよびM．Nishiza wa，Tet．Lett．35，4367-4370(1990)に記載のようにして還元的にアルキル化さ れて、モノまたはジエーテル８が得られる。モノエーテルは、異なる基でエーテ ル化され得、非対称の置換ジエーテル８が得られ得る。 ジオール５〜７はまた、種々の方法によりアシル化され得、エステルまたはカ ルバメート８を形成し得る。 標準条件下（L.F．Wiggins，J．Chem．Soc．13(1946)）でアセトニド基を脱離 することにより、チエパンジオール９が得られる。 酸化（B.M．Trost，D.P．Curran，Tet．Lett．22，1287(1981)；K.S．Webb.， Tet．Lett．35，3457-3460(1994)）により、反応化学量論に依存して、対応する スルホキシド10またはスルホン11アナログが得られる。 あるいは、アセトニドは最後まで保持され得、イオウの酸化後に脱離され得る 。この手順は、イオウの関与を促進し環縮合（ring contraction）を供する立体 化学的関係（イディト（idito））について有利である（J．KuszmannおよびP．S ohar.，Carb Res．56，105-115(1977)）。 ジオール９は、例えば以下に記載の方法により対応するエポキシド11に変換さ れる：O．Mitsunobu，「Synthesis of Alcohols and Ethers」、25-31頁，第１ 巻セクション1.1.3.2，Comprehensive Organic Synthesis，TrostおよびFleming 編，Pergamon Press(1991)；D.R．HicksおよびB．Fraiser-Reid，Synthesis203( 1974)；O．Mltsunobuら，Chem．Lett．1613(1980)。 対応するエポキシスルホキシド12およびスルホン13が、上記の酸化により得ら れる。スキーム３ あるいは、チエパンジオール1は、Dess-Martin試薬により対称ジケトン14へと 酸化される（R.E．IrelandおよびL．Liu，J．Org．Chem．58，2899(1993);D.B． DessおよびJ.C．Martin，J．Am．Chem．Soc．113，7277(1991)）。このジケトン は、そのビスリチウムまたはシリルエノレートに変換され（E.J．CoreyおよびA. W．Gross，Tet．Lett．25，495(1984)、ならびにT.H．Chan，「Enol Ethers」， 595-628頁，第２巻セクション2.3，Comprehensive Organic Synthesis，Trostお よびFleming編，Pergamon Press(1991)）：次いで、例えばDrury Caine，「Alky lation of Enolates」，1-63頁，第３巻セクション1.1，Comprehensive Organic Synthesis，TrostおよびFleming編，Pergamon Press(1991)に記載の方法により モノまたはビスアルキル化されて、ジケトン15が得られる。ジケトン15はまた、 非対称ジオール７のDess-Martin酸化によっても得られる。メタノール中のホウ 水素化ナトリウムによる還元により、対称ジオール５が立体選択的に得られる。スキーム４ 出発材料のチエパンジオール１はまた、前述の方法によりジアステレオトピッ クなスルホン16、17または18へと酸化され得る。スルホンポリアニオンの生成お よび炭素のアルキル化により、ジアステレオマー関連物19、20および21が得られ る（A.Krief，「Alkylation of Sulfur and Selenium Containing Carbanions」 ，85-191頁，第３巻セクション1.3，Comprehensive Organic Synthesis，Trost およびFleming編，Pergamon Press(1991)；V.Cere.Tet.Lett.5239(1978)；R．Ta nikagaら，Tet．Lett．28，3705(1987)；T．Satoら，Tet．Lett．28，5677(1987 )）。次いで、スキーム２について記載したようにして、酸素-アルキル化（O-al kylate）、アリール化またはアシル化し、そしてアセトニドを脱離することによ り、スルホンジオール22、23または24が得られる。あるいは、チエパンジオール １は、酸素-アルキル化され、スルホンに変換され、次いで、炭素-アルキル化（ C-alkylate）されて、同様の異性体が得られ得る（H．Altenbach，359-372頁，A ntibiotics and Antiviral Compounds，K．Krohn，H.A．Kirstおよ びH．Maag編，VCH Publishers，Inc.，New York，NY(1993)）。反応手順の選択 は、中間体の物理的および機械的性質に依存する。スキーム５ エポキシ誘導体25は、例えばO．Mitsunobu，「Synthesis of Amines and Ammo nium Salts」，65-101頁，第６巻セクション1.3，Comprehensive Organic Synth esls，TrostおよびFleming編，Pergamon Press(1991)に記載の方法により、アジ ドアルコール26または27あるいはアミノアルコール28または29に変換される。 エポキシドはまた、例えばS．Mural，「Reduction of Epoxides」，871-893頁 ，第８巻セクション4.4，Comprehensive Organic Synthesis，TrostおよびFlemi ng編，Pergamon Press(1991)、ならびにY．Fortら，Tet．Lett．26，3111(1985) に記載の方法により還元され、モノアルコールアナログ30および31が得られる。 イオウの酸化状態を調整した後のアジドアルコール26または27は、例えばR.C ．Larock，409-410頁，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishe rs，New York，NY(1989)に一覧される方法により還元され、対応するアミノアル コール28または29が得られる。スキーム６ L-酒石酸ジメチル32のアセトニドは、I．KlkkawaおよびT．Yorifuji，Synthes is 877-880（1980）の方法により、ジケトン33に変換される。ビスシリルエノー ルエーテル34は、H．Emdeら，Liebigs Ann．Chem．1643(1981)；S．Torkelsonお よびC．Ainsworth，Synthesis，431(1977)の方法により；あるいは、T.H．Chan ，「Enol Ethers」，595-628頁，第２巻セクション2.3，Comprehensive Organic Synthesis，TrostおよびFleming編，Pergamon Press(1991)に記載の他の方法に より調製される。 このビスエノールエーテル34は、M．Muehlstaedt，D．MartinezおよびP．Schn eider J.Prakt，Chemie，315，940-948（1973）の方法によりSC12を経てジケト ン15へと環化され、このジケトンは上記のようにしてジオール５へと還元される 。 あるいは、ビスエノールエーテル34は、例えばJ．Org．Chem．39，1785(1974) ；J．Org．Chem．52，3346(1987)；およびSynthesis，194(1976)の方法により、 ビスハロケトンへとハロゲン化され、そしてスルフィド試薬（例えば、NaHSまた はNa₂S）により環化されて、環状ジケトン15が得られる。スキーム７ Fujami，Tet．Lett．4771(1967)によりイノシトール誘導体から得られるラク トール35は、I．KikkawaおよびT．Yorifuji，Synthesis 877-880(1980)の方法に より、ケトアルコール36へと変換される。例えばT．Nakataら，Tet．Lett．24， 2653(1983)の方法による、あるいはN．Greeves「Reductions of C=O to CHOH by Metal Hydrides」1-78頁第６巻セクション1.1 Comprehensive Organic Synthes is，TrostおよびFleming編，Pergamon Press(1991)に記載の他の方法による立体 選択的還元により、ジオール37が得られる。トシレートによる活性化およびスル フィドによる置換によって、チエパンビスアセトニド38が得られる。J．Kuszman n，P．Sohar，G．Horvath，CarbRes．50，45-52(1976)と同様にして、アセトニ ドの部分的な脱保護および平衡化により、チエパンジオール39が得られ、このジ オールはスキーム２および５に従って処理される。スキーム８ スキーム１に記載のようにして得られたジオール７は、直接に、またはモノ保 護中間体を経て、エーテル40へとモノアルキル化される。スルホン41へと酸化し た後、塩化メチレン中のメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンに よりエクアトリアルアルコールが脱離されて、ビニルスルホン42が得られる。種 々の求核剤（例えば、アミン、チオール、または炭素ベースの求核剤（例えば、 銅塩））のマイケル付加により、化合物43またはその立体異性体のような構造が 得られる。脱保護により、ジオールスルホン44が得られる。ビニルスルホンの調 製および反応は、Simpkins，N.S．「Sulphones in Organic Synthesis」，Perga mon Press，Oxford(1993)で概説されている。スキーム９ ジオール５は、アシル化およびアルキル化により活性化されて45となり、次い で、対応するスルホン46へと酸化される。塩基誘導脱離により、ジビニルスルホ ン47が得られる。他のジオール立体異性体は、最初にスルホンへと酸化され、次 いで所望のスルホン47へと脱水され得る。アミンまたはチオールによる求核付加 によって、48または50が得られる。アルコキシ求核剤により、酸素結合構造（O- linked structure）（例えば、スキーム12の64）が得られる。ある種の求核剤を 用いると、脱離およびマイケル付加が同一の容器内で起こり得、付加物が46から 直接得られ得る。アセトニド脱離により、スルホンジオール49または51が得られ る。スキーム10 ジビニルスルホン47への別の経路は、スルホン54およびL-酒石酸エステル誘導 ジアルデヒド55の縮合と、それに続く脱水とを含む。スキーム11 トシルアセテート56（実施例１に記載のようにL-マンニトールから誘導される ）は、チオエーテル57へと変換される。遊離ヒドロキシルを58へとアルキル化ま たはアリール化し、次いでジアステレオマー性スルホキシド59へとイオウ酸化し 、そしてPummerer転位させることにより60（ジアルデヒド61が保護されたもの） が得られる。このアルデヒド官能基への求核付加により、ジオール62が得られる 。この付加における立体選択性は、キラル中心を調整することにより、および固 有の指向性の影響（directing affect）を増強または減少させる種々の添加剤（ 例えば、ルイス酸または共溶媒）を使用することにより制御され得る。あるいは 、ジオール62のジアステレオマーは、対応するジケトンへと酸化され得、そして 所望の立体化学へと還元され得る。ヒドロキシルを構造63へと活性化した後、構 造８への閉環が起こる。スルホン64への酸化および脱保護により、スルホンジオ ール11が得られる。スキーム12 イオウ酸化およびアセトニド脱離の順序は、示されるように任意に変更され得 る。８のジアステレオマーとエクアトリアル酸素置換基とは、スルフィド酸化状 態での酸触媒脱保護下で環縮合し得る。このような転位は、スルホキシド65また はスルホン64の酸化状態により最小化される。スキーム13 ジアルデヒド61は、ジエン65へとオレフィン化され得、または直接に、または 65を介して66へとエポキシ化され得る多目的な中間体である。チエパン環の形成 が起こり、ジオール67（R=H）が得られ得る。エポキシドの開環および閉環反応 の位置選択性は、R"置換基の立体的および電気的特性により、ならびに溶媒およ び対イオン効果により加減され得る。チエパン67は種々の経路でジオールスルホ ンへと変換され得、構造８または68に示すように、過剰のアルコキシ置換基を保 持しあるいはそれらをオレフィンまたは飽和側鎖へと脱離させる。ジビニルスル ホン68はさらに、スキーム８に記載のものと類似の共役付加反応により、または 共役還元により、飽和構造（例えば、スキーム11の64）を作り出し得る。スキーム14 酒石酸エステル誘導シリルエノールエーテルは、チオニルクロライドと縮合さ れ得、ジケトスルホキシド70が得られ得る。これは、チエパンジオール５へと還 元されまたはスルホン71へと酸化され、次いで還元および脱離されて、ジビニル スルホン47が得られ得る。シリルエノールエーテルとチオニルクロライドとの反 応は、B．Zwanenburg，「Phosphorus，Sulfur and Silica」，43，1-24（1989） に記載されている。スキーム15 キラルな102は、C.R．Johnson，P.A．Ple，L．Su，M.J．Heeg，J.P．Adam，Sy nlett，338(1992)およびL．Dumortier，P．Liu，S．Dobbelarere，J．Van der E ycken，M．Vanderwalle.，Synlett，243（1992）に記載の経路により容易に得 られ得る。104の別の調製は、H-J Altenbach Antibiotics and Antiviral Comp ounds，Chemical Synthesis and Modification，K．Krohn，H.A．Kirst，H．Maa g編，VCH PUblishing Inc.，359頁(1993)に記載されている。アセテート104をケ ン化し、次いでTHF中、水素化ナトリウムの存在下で臭化ベンジルによりアルキ ル化することにより105が得られ、これがオゾン分解に供されて106が得られる。 アルデヒド106にベンジルグリニャール試薬をキレート化制御付加することによ り、107が得られる。107をメシル化しベンジル基を水素化分解し、次いでヒドロ キシメシレートをDBUで処理することにより、エポキシド108が得られる。７員環 スルフィド109の形成は、Na₂Sによるエポキシドの開環により達成される。スキーム16 ケトアルコール（表101、化合物31および32）の混合物は、還元アミノ化条件 下でアルキルアミンと縮合され、アミノアルコール201が得られる。ヒドロキシ 官能基をエーテル化し、次いで緩衝剤を有さないメタノール中でオキソン(Oxone )により酸化することによって、スルホン203が得られる。脱保護により、アミノ ジオールスルホン204が得られる。スキーム17 ビニルスルホン42を還流エタノール中、ベンジルアミンで処理することにより 、アミノスルホン205が得られる。95％TFA/水中、85℃で２時間脱保護すること により、ジオール206が得られる。スキーム18 あるいは、42は、50%TFA/30%メタノール/20%水中で30分脱保護され、ビニルス ルホンジオール207が得られる。還流溶媒（例えば、エタノールまたはトルエン ）中、種々の第一級アミンで207を処理することにより、アミノスルホン208が得 られる。スキーム19 モノアルコール209または41は酸化され、ケトスルホン210が得られる。脱水条 件（例えば、水の共沸による除去、または乾燥剤（例えば、モレキュラーシーブ または硫酸マグネシウム）による処理）下でエナミン形成が起こり、ビニル性（ vinylogous）スルホンアミド211が得られる。エナミンの還元により、アミノス ルホン212が得られる。スキーム20 例えばA．Dondoni，Syn．Comm．24，2537-2550(1994）に記載の方法により対 応する公知のタルタリックジアルデヒド誘導体（A．Kriefら，Tetrahedron，45 ，3039-3052(1989)）から誘導されるビス-ニトロン215は、P．Deshongら，JACS 106，5598(1984)と同様にして、H.J．Becker，Recueil，72，119(1953)に従って アルデヒドから調製されるジビニルスルホン216と縮合され、ビスイソオキサゾ リジン217が得られる。N-O結合の還元的開裂によりジオール218が得られ、これ が脱水素化されて環外ジビニルスルホン219が得られる。N、S、OまたはCベース の求核剤のマイケル付加により、アミノスルホン220が得られる。あるいは、R" が水素でない場合には、水素化分解または脱水／還元により、対応するアミノス ルホン220が得られ得る。脱保護により、アミノジオール221が得られる。スキーム21 あるいは、ビスイソオキサゾリジン217は、公知のニトロン222（S．Saitoら， Synlett，282-284(1994)）とジビニルスルホン216との縮合により連続的に合成 され得、単環イソオキサゾリン223が得られ得る。保護された第一級アルコール 官能基の脱保護に続いて酸化が行われ、アルデヒド224が得られる。N-置換ヒド ロキシルアミンとの縮合によりニトロン225が得られ、次いで、このニトロンの 分子内環付加反応を経て、217が得られ得る。これは必要に応じて脱保護され、 スルホンジオール226が得られる。スキーム25 出発物質の酒石酸エステル251は、天然のL-酒石酸から文献に記載の方法によ り得られ得る（L.T．Rossaano，Tet．Lett.，36，4967(1995)）。 N,O-ジメチルヒドロキシルアミンによる処理（S．Nahm，Tet．Lett.，39，381 5(1981)）によって、ビス-アミド252が得られる。これは、メタル化（metalated ）スルフィド、スルホキシドまたはスルホン253をアシル化するのに用いられ得 、酸加水分解の後にケトアミド254が得られ得る。引き続いてのα-チオメタル化 および分子内アシル化により、ジケトン255が得られる。さらに、ジケトン255は 、チオ1,3-ジアニオンのアシル化を経て、ビス-アミド252から直接得られ得る（ E．M．Kaiser，Tet．Lett.，3341(1967)；S．Patai，「The Syntheses of Sulph ones，Sulphoxides and Cyclic Sulphides」，J．Wiley & Sons，New York，NY( 1994)）。 メタノール中のホウ水素化ナトリウムによる還元によって、立体選択的に対称 ジオール256が得られる。 酸素-アルキル化、アリール化またはアシル化（本明細書に記載されている） 、引き続いてのイオウ酸化により、対応するスルホンアナログ257が得られる（B .M．Trost，Tet．Lett．22，1287(1981)）。スキーム26 ケトアミド254はまた、ジオール258を出発物質として連続的に得られ得る（S ．Terashima，Tet．Lett．23，4107(1982）およびL.J．Rub1n，J．Am．Chem．So c．74，425(1952)）。 モノ保護、それに続く酸化およびエステル化により、エステル259が得られる 。このエステルは、スキーム25に記載のようにして、対応するN-メトキシ-N-メ チルアミド260に変換される。次いで、イオウ（sulfer）試薬253のアシル化によ り、ケトン261が得られる。 残りの第一級アルコールの脱保護により、そこで酸化、エステル化およびアミ ド形成が連続的に繰り返される適切な基質が得られ、それにより、ケトアミド25 4が得られる。スキーム27 酒石酸エステル251は、DIBALによりジアルデヒド262へと還元される（A．Krie f，Tetrahedron，45，3039(1989)）。 スキーム25に記載のようにl,3-ジアニオンを用いる場合には、メタル化イオウ 試薬253のアルキル化により、アルコール263またはジオール264が直接得られる 。 Dess-Martin過ヨウ素（periodinane）試薬によるジオール264の酸化により、 ジオン255が得られる（D.B．Dess，J．Am．Chem．Soc．113，7277(1991)）。スキーム28 ジオール258のモノ保護および酸化により、アルデヒド265が得られる（H．Iid a，J．Org．Chem.，52，3337(1987)およびT．Mukaiyama，Tetrahedron，46，265 (1990)）。アルデヒド265をメタレート化イオウ試薬253で処理することにより、 モノ保護ジオール266への手順が得られ得る。保護基を除去し、次いで酸化する ことにより、アルデヒド中間体263が得られる。スキーム29 イオウ試薬267（M.T．Reetz，Org．Syn．Coll．第VII巻，424(1990)）由来の ビス-エノールエーテルのアシル化（B.M．Trost編，Comp．Org．Synth．第２巻 ，Pergamon Press，Tarrytown，NY(1991)）により、ビス-1,3-ジケトン269が得 られる。 共役還元（C.M．Belisle，Tet．Lett.，35，5595(1994)およびE．Yoshii，Che m．Pharm．Bull．25，1468(1977)）により、ジオール270が得られる。酸素-アル キル化、アリール化またはアシル化、ならびにイオウ酸化（本明細書に記載され ている）により、スルホン271が得られる。スキーム30 スキーム29に記載のようにして、イオウ試薬267由来のモノエノールエーテル をN-メトキシ-N-メチルアミド260（スキーム26）でアシル化することにより、1, 3-ジケトン272が得られる。 アルコール脱保護し、そしてスキーム26に記載のようにして対応するN-メトキ シ-N-メチルアミドへと変換することにより、ケト中間体269への手順が得られる 。スキーム31 ジアルデヒド262のWittigオレフィン化（A．Krief，Tetrahedron，45，3039(1 989)）により、(Z,Z)-1,5-ジエン273が立体選択的に得られる。 指向性エポキシ化（J．Rokash，Tet．Lett．22，979(1981)）によりジ-エポキ シド274が得られ、エポキシドをNa₂Sで処理することによりチエパン256が得られ る。あるいは、エポキシドの開環は、中間体275の塩基加水分解により連続的に 行われ得る。スキーム32 中間体279への段階的経路によっても、チエパン256への手順が得られる。 アルデヒド265のWittigオレフィン化により、(Z)-オレフィン276が得られる。 指向性エポキシ化、それに続く求核開環により、アルコール278が得られる。 第二級アルコールの酸素-アルキル化、アリール化またはアシル化、および第 一級アルコールの脱保護／酸化により、アルデヒド279が得られる。このアルデ ヒドは、スキーム31に記載の最初の２工程を順次に繰り返すことにより、オキシ ラン275へと変換され得る。スキーム33 (2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホネートによるHorner-Emmonsオレフィン 化によって、対称なα,β-不飽和エステル280が選択的に得られる（D．Boschell i，Tet．Lett.，26，5239(1985)およびH．Kotsuki，J．Org．Chem.，54，5153(1 989)）。 水素化アルミニウムリチウム還元（G.R．Newkome，J．Org．Chem.，52，5480( 1987)）によりアリルアルコール281が得られ、これをSharpless非対称エポキシ 化（T．Katsuki，J．Org．Chem.，47，1373(1982)）に供することにより282が 得られる。 ヒドロキシル保護し、次いでスキーム31および32に記載のようにしてエポキシ ド開環することにより、チエパン285が得られる。 酸素-アルキル化、アリール化またはアシル化により、ビス-ヒドロキシメチル チエパン286が得られる。 遊離ヒドロキシルを適切な脱離基（例えば、メシレート、トシレート、ハライ ドなど）へと相互変換（interconversation）し、求核置換し、そしてスルフィ ド酸化することにより、スルホン257が得られる。スキーム34 エポキシド284はまた、スキーム32に記載の一般的プロトコルに従って段階的 に得られ得る。 (2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホネートによるアルデヒド265のHorner-Em mons反応によって、(Z)-オレフィン287が得られる。 エステル還元、それに続くSharpless非対称エポキシ化によりオキシラン288が 得られる。求核開環および第一級アルコールの保護により中間体289が得られ、 この中間体は、スキーム32に記載のようにして、エポキシド284へと同族体化（h omologate）され得る。スキーム35 立体選択的にビス-(Z)-オレフィン273を調製する任意の方法は、E.J．Corey， Tet．Lett．3769(1972)に記載のように、ホルミルからエチニルへの変換を包含 する。ジアルデヒド262をCBr₄およびPPh₃で処理することにより、ビス-ビニリデ ンジブロマイド中間体が得られ、アルキルリチウム塩基で処理することにより脱 離および金属-ハロゲン交換に供される。得られる末端アルキンは単離され、再 メタレート化され、そして同族体化されてビス-アルキン290が得られ得る。ある いは、アルキンは、アルキルリチウム中間体のアルキル化により直接得られ得る 。 Lindlarプロトコル（H．Lindlar，Org．Syn．Coll．第V巻，880(1973)）を用 いる290の部分的還元により、ビス-(z)-オレフィン273が得られ、これは、スキ ーム31に記載のようにしてさらに処埋され得る。スキーム36 立体選択的に(Z)-オレフィン276を調製する代替の方法は、E.J．Corey，Tet． Lett．3769(1972)に記載のように、ホルミルからエチニルへの変換を包含する。 アルデヒド265（本明細書に記載されている）をCBr₄およびPPh₃で処理すること により、ビニリデンジブロマイド中間体が得られ、アルキルリチウム塩基で処理 することにより脱離および金属−ハロゲン交換に供される。得られる末端アルキ ンは単離され、再メタレート化され、そして同族体化されてアルキン291が得ら れ得る。あるいは、アルキンは、アルキルリチウム中間体のアルキル化により直 接得られ得る。 Lindlarプロトコル（H．Lindlar，Org．Syn．Coll．第V巻，880(1973)）を用 いる291の部分的還元により、(z)-オレフィン276が得られ、これは、スキーム32 に記載のようにしてさらに処理され得る。スキーム37 ジオール258からビス-ハロメチル化合物292への変換は、PPh₃およびCX₄で処理 することにより達成され得る（M．Falorni，J．Org．Chem．51，5291(1986)）。 292をPPh₃で処理することにより、Wittig塩293が得られる。 293と適切なアルデヒドとの間のWittig反応により、オレフィン273（スキーム 31）への手順を得ることが可能である。スキーム38 モノ保護ジオール294（本明細書に記載されている）を用いて、スキーム37に 記載の手順に従って、Wittig塩296が調製され得る。 296のオレフィン化により276が得られ、この化合物はスキーム32に従って処理 され、化合物278が作り上げられる。第二級アルコールの酸素-アルキル化、アリ ール化またはアシル化、それに続く第一級アルコールの脱保護により化合物が得 られ、この化合物は、上記手順（ハロゲン化、Wittigオレフィン化）に供されて 化合物275への手段（entry）が得られ得る。スキーム50 54のジアニオンを臭化アリルでアルキル化することにより、ジエン310が得ら れる。７員環化合物311の形成は、Grubbsおよび共同研究者，J．Am．Chem．Soc. ，114，7324(1992)に記載の方法による310の閉環メタセシス(RCM)によって達成 される。311を酸化することによりジケトン312が得られ（Comprehensive Organi c Transformations，R.C．Larock編，VCH Publishers，Inc.，593-594頁（1989 ）およびそこに記載の参考文献）、このジケトンが還元されてジオール313（R₁ 、R₂=OH）が得られ得る。312の還元的アミノ化によりジアミン313（R₁、R₂=NHR₅ ）が得られる。還元および還元的アミノ化を順次に行うことにより、アミノアル コール313（R₁=NHR₅、R₂=OH）が得られる。313をジヒドロキシル化することによ り、シス-ジオール314（R₃=R₄=OH）が得られる。313のエポキシ化、それに続く エポキシドの開環により、トランス-ジオールが得られる。313のヒドロホウ素化 により、モノアルコール314（R₃=H、R₄=OH）が得られる。スキーム50に示される R基（特に、化合物314のR基）は、本発明の組成物の開示に整合するように選択 される。化合物314の異性体の分離は、通常の方法によって行われる。スキーム51 α,β-不飽和アルデヒドと54のジアニオンとの縮合により、対応するジエンア ルコール315が得られ、これは保護されてエーテル316を形成する。７員環化合物 317の形成は、Grubbsおよび共同研究者，J．Am．Chem．Soc.，114，7324（1992 ）に記載の方法による316の閉環メタセシス(RCM)によって達成される。317をジ ヒドロキシル化することにより、シス-ジオール318（R₃=R₄=OH）が得られる。31 7のエポキシ化に続いてエポキシドの開環によりトランス-ジオールを得る。317 のヒドロホウ素化により、モノアルコール318（R₃=H、R₄=OH）を得る。スキーム 51に示されるR基（特に、化合物318のR基）は、本発明の組成物の開示に整合す るように選択される。化合物318の異性体の分離は、通常の方法によって行われ る。 上記の例示的スキームの各々において、反応生成物を互いに、および／または 出発物質から分離することは有利であり得る。各工程または一連の工程の所望の 生成物は、当該分野で一般的な技術により所望の均一性の度合まで分離および／ または精製される（以下、「分離される」とする）。代表的には、このような分 離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマ トグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、たくさんの方法（例えば、サイズ 排除（size exclusive）またはイオン交換クロマトグラフィー、高速（high pre ssure）、中速または低速液体クロマトグラフィー、小スケールの分取薄層また は厚層クロマトグラフィー、ならびに小スケール薄層フラッシュクロマトグラフ ィーの技術）を含み得る。 分離方法の別のクラスは、所望の生成物、未反応の出発物質、生成物による反 応物などに結合するか、そうでなければそれらを分離可能にするように選択され る試薬により混合物を処理することを含む。このような試薬としては、吸収剤、 または活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などの吸収剤が挙げられる 。あるいは、塩基性物質の場合にはこれらの試薬は酸であり得、酸性物質の場合 にはこれらの試薬は塩基であり得、あるいは、これらの試薬は、抗体、結合タン パク質、選択的キレート化剤（例えば、クラウンエーテル）、液体−液体イオン 抽出試薬(LIX)などの結合試薬であり得る。 適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質に依存する。例えば、蒸留およ び昇華においては沸点および分子量、クロマトグラフィーにおいては極性官能基 の存在または不在、多相抽出においては酸性および塩基性媒体中での物質の安定 性、などである。当業者は、所望の分離を達成するに最もふさわしい技術を適用 し得る。 上記の文献の各々は、その全体が本明細書に参考として援用される。上記の文 献の具体的に示されたセクションおよび頁は、その記載箇所が具体的に、かつ、 その記載の文脈に適切な目的について、本明細書に参考として援用される。以下 の請求の範囲の主題を当業者が製造しかつ使用するに十分な程度に、本発明を詳 細に説明してきた。以下の請求の範囲の方法および組成物のある種の改変が、本 発明の範囲および思想の範囲内においてなされ得ることは明らかである。スキーム60 ブテン酸誘導体（例えば、たくさんのキラル補助X_C（例えば、Evansにより開 発されたもの）を用いる400）と、種々のアルデヒド401（例えば、フェニルアセ トアルデヒド）とのキラルアルドール縮合により、非ラセミのアルドール生成物 402が得られる。加水分解により、β-ヒドロキシ酸403が得られる。Curtius転位 によりシス置換オキサゾリジノン404が得られ、これは必要に応じて窒素上でア ルキル化されて405が得られ得る。スルフィドアニオンで直接攻撃することによ り、または、必要に応じて環を加水分解した後必要に応じて窒素を保護すること によりヘテロ環を処理し、ヒドロキシル基を活性化し、そしてスルフィドジアニ オンで置換させることにより、対称スルフィド406が得られる。必要に応じて、 非対称アナログが、これらの中間体を適切に処理することにより調製され得る。 407の窒素を必要に応じて保護し、次いで、H．Schmalz，Angrew．Chem．Int．Ed ．Engl.，34，1833(1995)により示されるようにオレフィンメタセシスにより閉 環することにより、環状スルフィド407または408が得られる。これらの中間体の 酸化状態は、スルフィド、スルホキシド、またはスルホンのいずれかであり得る 。スキーム61 408のシスジヒドロキシル化により単一のジアステレオマー409が得られ、これ は脱保護され、そしてシスジオールジアステレオマー413へと調整され得る。409 をシス保護基へと環化することによりオキサゾリジノン410が得られ、これは残 りのヒドロキシルを活性化し、そして隣接する基の参加による置換により、対称 的な411を形成し得る。カルバメート環の加水分解により、トランスジオール412 が得られる。イオウ酸化状態の最終的な調整は、先に行われていない場合にはこ の時点で達成され得る。スキーム62 ジアルデヒド450（通常の手段により調製される）のメチレン化により、ビス- オレフィン451が得られる（J．Am．Chem．Soc.，106，7514(1984)）。 金属カルベンで促進されるメタセシス（G.C．Fu，J．Am．Chem．Soc.，115，9 856(1993)）により、アルケン452が得られる。これはシス-ジヒドロキシル化に 供され、ジオール453が得られる。 エクアトリアル（equitorial）なヒドロキシルを選択的に保護し、次いで、残 りのアキシアルなヒドロキシル基を酸化することにより、ケトン454への手順が 得られる。さえぎられているのが最も少ない表面（the least hindered face） から指向的に還元することにより、アルコール脱保護に続いてジオール455が再 び得られる。 Ｘは、 -N(R)C(=O)N(R)-； -C(H)(R)C(=O)C(H)(R)-； -C(H)(R)SC(H)(R)-； -C(H)(R)S(=O)C(H)(R)-； -C(H)(R)S(=O)。C(H)(R)-； -C(H)(R)P(R)C(H)(R)-； -C(H)(R)P(=O)C(H)(R)- から選択される。 Ｘの他の実施態様は、上記のLamらの文献（WO94/19329）の第12頁にＷとして 見出される。スキーム63 化合物456は、上記のLamらの文献（WO94/19329）の第351頁のスキーム１に一 致する方法で調製される。スキーム１およびそれを支持する開示は、本明細書に 参考として援用される。 ジアルデヒド456のメチレン化（methylenation）により、ビス-オレフイン457 が得られる（J．Am．Chem．Soc.，106，7514(1984)）。 金属カルベンで促進されるメタセシス（G.C．Fu，J．Am．Chem．Soc.，115，9 856(1993)）により、アルケン458が得られる。これはシス-ジヒドロキシル化に 供され、ジオール459が得られる。 エクアトリアルなヒドロキシルを選択的に保護し、次いで、残りのアキシアル なヒドロキシル基を酸化することにより、ケトン460への手順が得られる。さえ ぎられているのが最も少ない表面から指向的に還元することにより、アルコール 脱保護に続いてジオール461が再び得られる。スキーム64 ビス-オレフィン457の別の調製は、以下の通りである。アルデヒド462をアミ ン463と縮合することにより、イミン464が得られる。ビニル基（例えば、ビニル リチウム、グリニャール、銅酸塩など）の求核付加によりアリルアミン465が得 られ、これを分割することにより光学的に活性な466が得られる（J.D．Morrison 編，Asymmetric Synthesis,第１巻，Academic Press，Inc.，New York,NY(1983) ）。あるいは、アミン466は、立体選択的有機金属付加によりイミン464から直接 得られ得る。アミン466と適切なアシル化剤（例えば、CDI，ホスゲンなど）との カップリングにより、ビスオレフィン457が得られる。 実施例 組成物 実施例中に記載する組成物は、以下の式に基づき、表101、表107および表108 に示すように、個別に命名されている： Bn＝ベンジル- mMe＝メタキシリル- mOMe＝メタメトキシベンジル- mOBn＝メタベンジルオキシベンジル- mOH＝メタヒドロキシベンジル- mBr＝メタブロモベンジル- mNO₂＝メタニトロベンジル- mNH₂＝メタアミノベンジル- mNH₂s＝メタアミノベンジル-メタンスルホネート塩 2P＝2-ピリジル- 2PM＝2-ピリジルメチル- 2PMNO＝2-ピリジルメチル-N-オキシド 3PM＝3-ピリジルメチル- 3PMNO＝3-ピリジルメチル-N-オキシド 4PM＝4-ピリジルメチル- 2MT4M＝2-メチルチアゾール-4-イルメチル- T5M＝チアゾール-5-イルメチル-略語 Ac＝アセチル Bn＝ベンジル Bz＝ベンゾイル oCN＝オルト-シアノフェニル pCN＝パラ-シアノフェニル Me＝メチル Ph＝フェニル Ts＝トルエンスルホニル 3PM＝3-ピリジルメチル実施例１ D-マンノチエパンジオールアセトニドおよびL-マンノチエパンジオー ルアセトニド 表101、化合物１。 Kutzmanの手順（Carb.Res.56、105〜115(1977)）にて、D-マンニトールからD- マンノチエパンジオールアセトニドを調製した。ジエポキシドの代わりに、1,6- ジトシル2,5-ジアセチル3,4-イソプロピリデン誘導体（L.F.Wiggins、J.Chem.So c.1946、384〜388に記載されている）を、改良として使用する。 L-マンノチエパンジオールアセトニド（表101，化合物１）を同様の方法で調 製した。L-マンノラクトンは市販の出発物質である。Frushの方法（JACS 78、28 44〜2846(1956)）による還元をアセトニド形成と組み合わせて、1,2:3,4:5,6-ト リイソプロピリデン-L-マンニトールを提供する。 第１部 1,2:3,4:5,6-トリイソプロピリデン-L-マンニトール 窒素気流による固体添加漏斗、還流コンデンサーおよび温度計を備えた５リッ トルの３頚フラスコに、メタノール（2.７リットル）中に懸濁した178.1g（１モ ル）のL-マンノノ-1,4-ラクトン（Pfahnstiehl）を激しく撹拌しながら入れた。 気体の発生が安全な速度に保たれるように、固体状の水素化ホウ素ナトリウム（ 81.2g、２モル）を注意深く加えた（45分）。［固化を防ぐために、窒素気流を 用いてメタノール蒸気を固体添加漏斗から運び去る。固化した材料は場合に応じ て追加のメタノールを用いて反応液中にすすぎ落とされる。］反応温度は上昇し 、そして水素化ホウ素の連続的な添加により、50℃と60℃との間に保たれる。添 加の間、完全な溶液が迅速に生じ、次いで、スラリーを形成する。添加が完了し た後、反応温度を50℃に60分間保つ。35℃に冷却した後、塩酸（358ml、6N、２ モル）を注意深く添加する（気体の放出は観察されないが、スラリーの特性が 変化する）。スラリー反応物は、３リットル茄子型フラスコにおいて、減圧下で ロータリーエバポレーションによって濃縮される。残渣を完全にメタノール（70 0mL）中に懸濁し、次いで、真空下で再び濃縮してホウ素をホウ酸トリメチルと して除去する。このことを合計３回繰り返す。この時点では、残渣はL-マンニト ールおよび塩化ナトリウムからなる。 濃縮フラスコ中の残渣に、アセトン（２リットル）、ジメトキシプロパン（12 0mL）、酢酸（15mL）および最後に濃硫酸（27.7mL）を添加した。懸濁液を軌道 振盪機（orbit shaker)で１晩振盪した。焼結ガラス漏斗を通して溶液を濾過し 、塩を除去する。濾液を86mLの濃水酸化アンモニウムで処理し、再濾過し、ロー タリーエバポレーションにより濃縮し、そして900mLのアセトン中に再溶解する 。アセトン溶液を2.7リットルの激しく撹拌する冷水中にゆっくり注ぐ。撹拌を １時間続ける。得られる白色トリアセトニドを濾過により集め、450mLの水で洗 浄し、そして真空下、室温で一晩乾燥して195g（66％)の白色プレートを得る。 融点66.5℃〜68℃（[a]20 D＝-12.6℃=1、エタノール）。 [D-マンニトールのトリアセトニドは、以下の報告値を有する。文献２：融点7 0℃〜71℃、［a]20 D＝+14.7°（C=1、エタノール）；文献６：融点69℃〜70℃ 、[a]20 D＝+12.5°（C=9.6、エタノール）］文献２：Kuszmann、J.、Tomori、E .Carb.Res.1985、137、276〜281。文献６：Wiggins、L.J.Chem.Soc.1946、13〜1 4。 第２部：3,4-イソプロピリデン-L-マンニトール L.F.Wiggins、J.Chem.Soc.1946、13〜14の方法による部分的脱保護により、テ トラオール：3,4-イソプロピリデン-L-マンニトールを得る。 第３部：3,4-イソプロピリデン-L-マンニトールから 1,6-ジトシル2,5-ジアセチル3,4-イソプロピリデンL-マンニトールを、L.F.Wi ggins、J.Chem.Soc.1946、384〜388の方法に従い、D-異性体について記載したよ うに調製した。一般的に、より長いトシル化時間（０℃にて５日間）が好ましか った。このジトシレートを使用してチエパンジオールアセトニド（表101、化合 物１）を調製する方法については、実施例74を参照のこと。実施例２ 表101、化合物13 トルエンの共沸蒸留により乾燥したL-マンノチエパンジオール（表101、化合 物１）（12.4g）を、トルエン（1700mL）中に溶解した。トルエン（100mL）を反 応から蒸留した。ベンズアルデヒド（184mL）を還流溶液に添加し、続いてアル ミニウムt-ブトキシド（15.3g）を粉末固体で添加した。45分間還流して反応を 続け、冷却し、セライトの詰め物（celite plug）を通して濾過して濃縮した。 次いで、シリカゲル上で塩化メチレン、続いて３％酢酸エチル／塩化メチレンを 用いて、残渣を注意深くクロマトグラフィーし、ヒドロキシエノンを与えた（表 101、化合物13）（9.17g）。これを、エーテル／ヘキサンから再結晶した。 実施例３ 表101、化合物15 エノン（表101、化合物13）（5.11g）およびNi(AcAc)₂（8.55g）を、塩化メチ レン（350mL）およびエタノール（500mL）に溶解し、そして氷浴にて冷却した。 固体水素化ホウ素ナトリウム（1.88g）を添加した。30分後、混合物を真空下で 濃縮し、そして酢酸エチルでシリカの詰め物を通して産物を溶出した。濃縮後、 シリカゲル上で３％酢酸エチル／塩化メチレンを用いて溶出するクロマトグラフ イーにより、ジオールを得た（表101、化合物15）（3.18g）。他の異性体も共存 していた（0.58g）。 実施例４ 表101、化合物25 ジオール（表101、化合物15）（1.3g）をトルエン（250mL）に溶解し、そして 60mLのトルエンの共沸蒸留により乾燥した。ベンズアルデヒド（22mL）を添加し た。さらに55mLのトルエンを蒸留により除去した。アルミニウムイソプロポキシ ド（2.1g)を固体で添加した。反応物を加熱して７時間還流し、冷却し、セライ ト詰め物を通して濾過し、そして濃縮した。次いで、シリカゲル上で５％酢酸エ チル／塩化メチレンを用いて、残渣を注意深くクロマトグラフィーし、エノンを 得た（表101、化合物25）（0.688g）。それとともに出発物質が回収された（0.3 35g）。エノンの一部を再結晶して、黄色の結晶を得た。融点180〜182℃。 実施例５ 表101、化合物26、28、および29 エノン（表101、化合物25）（1.1g）をNi(AcAc)₂（1.42g）とともに、塩化メ チレン（60mL）およびエタノール（110mL）に溶解し、水浴中で冷却した。固体 水素化ホウ素ナトリウム（315mg）を添加した。反応物は10分間にわたって暗く なる。30分後、混合物を真空下で濃縮し、そして酢酸エチルを用い、シリカの詰 め物を通して濾過し、産物を溶出した。濃縮後、シリカゲル上で２％〜20％の酢 酸エチル／塩化メチレンを用いて、注意深くクロマトグラフィーし、対称性ジオ ールを溶出した（表101、化合物28）（407mg）。それとともに他のジアステレオ マーが溶出した（200mg）（表101、化合物29および30を含む）。 対称性ジオール（表101、化合物28）： 実施例６ 表101、化合物27 塩化メチレン（0.5mL）中のジオール（表101、化合物30）（18mg）の溶液に、 Dess-Martin試薬（塩化メチレン中約2M）（1mL）を添加した。反応が完了するま で、さらなる試薬を４時間後および５時間後に添加した。反応完了後、重炭酸ナ トリウムで反応をクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した。粗製ジケトンを メタノール（3mL）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（3.8mg）を添加して、 仕上げた後、対称性ジオール（表101、化合物28）を得た。 ジケトン（表101、化合物27）をNMRで特定し、そして直接、還元に用いた。 実施例７ 表107、化合物１ ０℃にて、ジオール（表101、化合物15）（0.51g）をTHF（40mL）およびDMSO （20mL）中に溶解した。水素化ナトリウム（0.48グラム、オイル中60％）を添加 し、続いて15分後に、臭化ベンジル（0.45mL）を添加した。24時間後、水で反応 をクエンチし、そして塩化メチレン中に抽出した。ヘキサンの後に塩化メチレン を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによりジベンジルエーテル（表107 、化合物１）（0.81g）を黄色オイルとして得た。 実施例８ 表107、化合物２ アセトニド（表107、化合物１）（0.81g）をメタノール（60mL）、水（5mL） およびTFA（100mL）中に溶解し、加熱して５時間還流した。反応物を真空下で濃 縮し、そして10％酢酸エチル／塩化メチレンを用いてシリカ上でクロマトグラフ ィーし、ジオール（表107、化合物２）（0.36g）をオイルとして得た。 実施例９ 表107、化合物３、および４ メタノール（12mL）中のスルフィド（表107、化合物２）（107mg）の溶液に、 水（3mL）中のオキソン（73mg）の溶液を添加した。１時間撹拌した後、産物を 塩化メチレン中に抽出し、２％メタノール／塩化メチレンを用いてシリカ上でク ロマトグラフィーし、スルホキシドの混合物を泡状物として得た。これらを、分 取用逆相HPLCで分離して、スルホキシド（表107、化合物３）（34mg）および（ 表107、化合物４）（17mg）を得た。 HPLCジアステレオマー１（表107、化合物3）16.958分；ジアステレオマー２（ 表107、化合物４）16.321分；25分かけた20％〜97％メタノール／水グラジエン ト、UV 248nm検知、Rainin Dynamax ３μM、4.6mm×５cmのC18カラム、１ml／ 分の流速。 ジアステレオマー１（表107、化合物３）： ジアステレオマー２（表107、化合物４）： 実施例10 表107、化合物５ メタノール（11mL）中のスルフィド（表107、化合物２）（98mg）の溶液に、 水（3mL）中のオキソン（176mg）の溶液を添加した。15時間撹拌した後、産物を 塩化メチレン中に抽出し、塩化メチレン中の５％メタノールを用いてシリカ上で クロマトグラフィーし、スルホン（表107、化合物５）（94mg）を泡状物として 得た。 実施例11 表107、化合物６ 水素化ナトリウム（オイル中60％、0.1g）をヘキサン（5mL）で２回洗浄し、 そしてアルゴン下でDMSO（6mL）およびTHF（6mL）中に懸濁した。氷中で冷却し た後、チエパンジオール（表101、化合物15）（0.144g）をTHF（6mL）の溶液と して添加した。気体の発生が終わった後、o-フルオロベンゾニトリル（0.2mL） を添加した。混合物の撹拌が続けられるようにさらなるTHFを添加した。3.5時間 後、混合物を注意深く５％クエン酸溶液中にクエンチした。塩化メチレン中への 抽出の後、産物を、塩化メチレンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーし 、ジアリールエーテル（表107、化合物６）（0.2g）を泡状物として得た。融点8 1〜84℃。 実施例12 表107、化合物７ アセトニド（表107、化合物６）（187mg）を、水（10mL）に懸濁し、メタノー ル（16mL）および塩化メチレン（5mL）を用いて可溶化した。TFA（26mg）を添加 し、反応物を加熱し、TLCにより完了するまで、穏やかに還流した。溶媒を真空 により除去し、クロマトグラフィーの後にジオール（表107、化合物７）（106mg ）を得た。 実施例13 表107、化合物８ メタノール（8mL）および水（2mL）中のスルフィド（表107、化合物７）（72m g）を、０℃に冷却した。オキソン（46mg）を固体で添加し、続いてメタノール （1mL）を添加した。２時間後、溶媒を真空下で除去し、そして混合物を塩化メ チレンと水の間で抽出した。産物はスルホキシドの混合物であった。未精製の混 合物は、HPLCにより、93:7のジアステレオマー比を示した。シリカゲル上のクロ マトグラフィーの後に、主なスルホキシド（54mg）（表示した立体化学（表107 、化合物８）を有すると考えられる）が、固体として特定された。融点183〜186 ℃。 HPLC主成分のジアステレオマー11.453分；少量成分のジアステレオマー11.916 分、25分かけた20％〜97％メタノール／水グラジエント、UV 292nm検知、Rainin Dynamax ３μM、4.6mm×５cmのC18カラム、１ml／分の流速。実施例14 表107、化合物10 メタノール（3mL）および水（1mL）中のスルフィド（表107、化合物７）（29m g）を、０℃に冷却した。水（１mL）中のオキソン（50mg）を添加し、続いてメ タノール（1mL）を添加した。室温まで加温し、１晩撹拌した後、混合物を塩化 メチレンと水の間で抽出した。濃縮後、残渣を、塩化メチレン中の２％メタノー ルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーし、スルホン（表107、化合物10 ）（27mg）を得た。 実施例15 表107、化合物11 実施例11の方法により、化合物15、表101、（0.48g）を塩化メチレンを用いた シリカゲル上のクロマトグラフィーの後に、p-フルオロベンゾニトリル（0.43g ）を用いてジアリールエーテル（表107、化合物11）（0.55g）に変換させた。 実施例16 表107、化合物12 実施例8の方法により、化合物11、表107、（550mg）をクロマトグラフィーの 後に、ジオール（表107、化合物12）（201mg）に変換させた。 実施例17 表107、化合物13および14 実施例９の方法により、化合物12、表107、（67mg）をスルホキシドの混合物 に変換させた。未精製の混合物はHPLCにより、80:20のジアステレイマー比を示 した。シリカゲル上の注意深いクロマトグラフィーの後に、より極性の主成分ジ アステレオマー（14mg）（示された立体化学を表示した）（表107、化合物13） を得た。混合した画分（50mg）を逆相HPLC上で分離して、より極性の少ないジア ステレオマー（表107、化合物14）（2.5mg）をNMR特定用に提供した。 HPLC主成分のジアステレオマー11.856分；少量成分のジアステレオマー12.438 分、25分かけた20％〜97％メタノール／水グラジエント、UV 248nm検知、Rainin Dynamax ３μM、4.6mm×５cmのC18カラム、１ml／分の流速。 主成分のジアステレオマー（表107、化合物13）： 少量成分のジアステレオマー（表107、化合物14）： 実施例18 表107、化合物15 実施例11の方法により、化合物11、表107、（79mg）を塩化メチレン中の２％ メタノールを用いたシリカゲル上の注意深いクロマトグラフィーの後に、スルホ ン（表107、化合物15）（66mg）に変換させた。 実施例19 表108、化合物１ 水素化ナトリウム（107mg、オイル中60％）をジオール（表101、化合物28）（ 270mg）のTHF（5mL）溶液に添加した。10分後、臭化ベンジル（250μL）を添加 した。DMSO（250μL）を添加し、そして反応物を３時間、45℃に加温した。水と 塩化メチレンとの間での抽出後、産物を、20％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシ リカゲル上でクロマトグラフィーし、ジベンジルエーテル（表108、化合物１） （360mg）をオイルとして提供した。 実施例20 表108、化合物１、２ 水素化ナトリウム（オイル中60％、180mg）をヘキサン（5mL）で３回洗浄し、 アルゴン雰囲気下で、THF（12mL）およびDMSO（12mL）中に懸濁した。ジオール （表101、化合物28）（364mg）のTHF（13mL）溶液をゆっくり添加した。気体の 発生がおさまった後、混合物を氷浴で冷却した。臭化ベンジル（0.25mL）をシリ ンジを介して添加した。反応物を40℃に加温し、１晩撹拌した。水と塩化メチレ ンとの間での抽出後、産物を、50％ヘキサン／塩化メチレン、100％塩化メチレ ン、そして最終的に10％酢酸エチル／塩化メチレンを用いてシリカゲル上でクロ マトグラフィーし、ジベンジルエーテル（表108、化合物１）（210mg）（オイル として）、モノベンジルエーテル（表108、化合物２）（155mg）および出発物質 のジオール（62mg）を得た。 モノベンジルエーテル（表108、化合物２）： 実施例21 表108、化合物３ アセトニド（表108、化合物１）（210mg）を、添加されたTFA（22mL）ととも に、メタノール（15mL）および塩化メチレン（1mL）に溶解した。65℃に加熱し た後、溶媒を真空下で除去した。残渣を、5％酢酸エチル／塩化メチレンを用い てシリカゲル上でクロマトグラフィーし、165mgのジオール（表108、化合物３） を白色泡状物として得た。 実施例22 表108、化合物４ メタノール（5mL）中のスルフィド（表108、化合物３）（34.5mg）の溶液に、 水（0.5mL）中のオキソン（20mg）の溶液を添加し、そして1.5時間撹拌した。塩 化メチレンでの抽出の後、産物を、10％酢酸エチル／塩化メチレンを用いてシリ カゲル上でクロマトグラフィーし、30.6mgのスルホキシド（表108、化合物４） を提供した。 実施例23 表108、化合物５ メタノール（5mL）中のスルフィド（表108、化合物３）（35.7mg）の溶液に、 水（1mL）中のオキソン（53mg）の溶液を添加し、そして24時間撹拌した。塩化 メチレンでの抽出の後、産物を、８％酢酸エチル／塩化メチレンを用いてシリカ ゲル上でクロマトグラフィーし、32.2mgのスルホン（表108、化合物５）を提供 し、次いでヘキサンから再結晶した。 実施例24 表108、化合物６ アルゴン雰囲気下の水素化ナトリウム（75mg、オイル中60％）をヘキサン（２ ×4mL）で洗浄した。THF（15mL）中のジオール（表108、化合物３）溶液を添加 した。気体の発生が終わった後、THF（30mL）中のトシルクロリド（75mg）溶液 を75分かけてゆっくり添加した。さらに３時間撹拌した後、反応を水でクエンチ し、そして塩化メチレン中に抽出した。10％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリ カ上のクロマトグラフィーにより、エポキシド（表108、化合物６）（131mg）を 得た。 実施例25 表108、化合物７ 実施例22の方法により、化合物６、表108、（10mg）を塩化メチレン中の５％ 酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に、スルホキシド（ 表108、化合物７）（4mg）に変換させた。示された立体化学を表示した単一の ジアステレオマーを得た。 実施例26 表108、化合物８ エポキシド（表108、化合物６）（33mg）をアセトン（6mL）および水（3mL） 中に懸濁し、次いで、室温にて、重炭酸ナトリウム（800mg）およびオキソン（6 0mg）で25分間処理した。チオ硫酸ナトリウム（100mg）でクエンチした後、混合 物を真空下で2mLまで減容し、水（10mL）で希釈し、塩化メチレン（３×10mL） で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残 渣をヘキサンとともに粉末にした。固体を遠心分離により集め、そして真空下で 乾燥して、エポキシスルホン（表108、化合物8）（31mg）を提供した。 実施例27 表108、化合物９ 実施例20の方法により、化合物28、表101、（100mg）を3-クロロメチルピリジ ンヒドロクロリド（300mg）およびNaH（500mg）を用いてアルキル化して、10％ メタノール／塩化メチレンを用いたシリカ上のクロマトグラフィーの後にジピリ ジルエーテル（表108、化合物９）（82mg）を提供した。 実施例28 表108、化合物10 スルフィド（表108、化合物９）（70mg）を、重炭酸ナトリウム（800mg）とと もに、水（3mL）およびアセトン（5mL）中に溶解した。溶液を-5℃に冷却し、そ してオキソン（90mg）を固体で添加した。10分後、反応をチオ硫酸ナトリウム（ 100mg）でクエンチし、水（100mL）で希釈し、次いで真空下で容積が半分になる まで濃縮し、塩化メチレン（３×5mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥し、そして濃縮して、スルホキシド（表108、化合物10）（73mg）を残し、 次の反応に直接用いた。 実施例29 表108、化合物11 スルホキシド（表108、化合物10）（65mg）を、重炭酸ナトリウム（800mg）と ともに、アセトン（5mL）および水（3mL）中に溶解した。室温において、オキソ ン（45mg）を固体で添加した。30分後、反応をチオ硫酸ナトリウム（100mg）で クエンチし、水（10mL）で希釈し、次いで真空下で容積が半分になるまで濃縮し 、塩化メチレン（３×5mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ して濃縮して、５％メタノール／酢酸エチルを用いたシリカ上のクロマトグラフ ィーの後にスルホン（表108、化合物11）（18mg）を得た。 実施例30 表108、化合物14 実施例21の方法により、化合物11、表108、（15mg）をジオール（表108、化合 物14）（10mg）に変換させた。 実施例31 表108、化合物15および19 実施例19の方法により、化合物29、表101および化合物30、表101を含有するジ アステレオマー混合物（330mg）をベンジル化して、対応するジエステルとした 。塩化メチレンを用いたシリカ上のクロマトグラフィーの後に、（表108、化合 物15）（79mg）および（表108、化合物19）（107mg）を得た。 表108、化合物15： 表108、化合物19： 実施例32 表108、化合物16 実施例21の方法により、化合物15、表108、（58mg）をジオール（表108、化合 物16）（28mg）に変換させた。 実施例33 表108、化合物17 実施例22の方法により、化合物16、表108、（21mg）を単一のスルホキシドジ アステレオマー（表108、化合物17）（17mg）に変換させた。 実施例34 酵素アッセイ Molecular Probes、Inc.、4849 Pitchford Ave.、Eugene、OR、97402-9144、 または、P.O.BOX 22010、Eugene、OR、97402-0414、(503)344-3007、FAX(503)34 4-6504の方法および材料を用いて、HIVプロテアーゼアッセイを行った。 酵素アッセイに供せられる組成物を、凍結乾燥しそしてDMSOにて100〜1000μM に希釈する。見かけIC₅₀＜１μmを有する組成物を100μMに希釈する。 総論 このアッセイは、HIVプロテアーセ（HIV-PR）活性の蛍光測定法であり、Matay oshi、E.D.;Wang．G.T.;Krafft、G.A.;およびErickson、J.W.;Science、1990、2 47 、954〜958;Wang、G.T.;Huffker、J.A.;Matayoshi，E.;およびKrafft、G.A.;T etrahedron Lett.、1990、165、6493〜6496の記載に基づき、HIV-PRの合成ペプ チド基質を利用する。材料 構造：Arg-Glu(EDANS)-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Lys（DABCYL）-Arg 緩衝液：0.1M 酢酸ナトリウム 1.OM 塩化ナトリウム 1.0mM エチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA） 1.0mM ジチオトレイトール（DTT） 10％ ジメチルスルホキシド（DMSO） 1mg／mL pH4.7に調節されたウシ血清アルブミン（BSA） 酵素アッセイプロトコル １．アッセイ緩衝液中の２μM HIVプロテアーゼ基質１の溶液を調製する。 ２．基質溶液をUV通過蛍光セル（経路距離１cm）の中へ入れる。 ３．蛍光分光光度計の励起モノクロメーターおよび発光モノクロメーターをそ れぞれ340nmおよび490nmにセットする。報告されたのと同じ動力学定数を得るた めに、アッセイの間中、セルを37℃に維持する。 ４．アッセイ緩衝液中に希釈された少量（最終容量＜３％）のHIV-PR含有溶液 を加えることにより、それぞれのアッセイを開始する。 ５．37℃にて、490nmでの蛍光シグナルの増加を５〜８分間モニターすること により、蛍光発光基質の開裂開始速度を測定する。実施例35 XTT細胞培養アッセイ Weislow、O.S.；Kiser、R.；Fine、D.L.；Bader、J.；Shoemaker、R.H.；およ びBoyd、M.R.；I.Nat.Cancer Institute、1989、81(8)577〜586の方法を、以下 のように少し改変して適用した。HIV IIIBでの細胞の感染を、ポリブレン（poly brene）なしで行った。HIV IIIBでの感染の４時間後、本発明の化合物を含有す るマイクロタイターウェルに細胞を分配した。感染の５〜６日後、XTTを２回添 加した。XTT添加の１時間後、20μLの２％Triton X-100を添加した。 XTT アッセイプロトコル １．4mlのXTT（5mg／ml）を８mlの不完全な（Deficient）RPMI培地（フェノー ルレッドなし、血清なし）に添加する。45℃にて短時間で混合してXTTを溶解す る。 ２．800μlのPMS（0.2mg／ml）をXTT／RPMI混合物に添加する。 ３．細胞のない培地の100μlを、96ウェルプレートの各ウェルから除去し、そ して100μlのXTT／PMS混合物で置き換える。 ４．37℃において1.5時間〜２時間インキュベートする。 ５．450nmにおける吸収を読む。吸収値は細胞生存数（viability）に直接比例 する。 細胞毒効果アッセイプロトコル １．96ウェルプレートの第２〜11列のウエルの中に100μlのRPMI＋10％のFBS を置く。外側のウェルは使わない。 ２．所望濃度の10倍の高濃度の本発明の化合物をストックし、プレートを介し て薬物の希釈系に使用する。 ３．25μlの10倍ストックを、第２列の適切な３つのウェルに添加する（最初 のストック化合物の１：５希釈；２倍の最終ストック化合物濃度となる）。通常 、500μMの出発ストック化合物濃度を細胞毒効果アッセイのために用いる。 ４．ピペットにより完全に混合し、次いで、第10列までに、プレートを介して 25μlを移して、１／５希釈液を得る。第11列にはストック化合物を加えない。 ５．第２〜11列の中に、２×10⁴ MT2細胞／ウェル（100μl）をピペットする 。 ６．37℃において５〜６日間インキュベートする。 ７．XTTアッセイを上記のように行う。実施例36 活性 以下の表25に報告した見かけIC₅₀およびIC₅₀値を、それぞれ実施例34および35 のアッセイを用いて測定した。値は次のように示した：＋＝10〜50μM、＋＋＝ ２〜10μM、そして＋＋＋＜２μM。実施例37 表120、化合物12および13 重炭酸ナトリウム（800mg）を含有するアセトン／水（40mL；25：15）中の3- ピリジルメチルスルフィド（表120、化合物10）（505mg）の溶液に、10分ごとに 50mgずつ、オキソン（500mg）を添加した。添加が完了した後、水（20mL）を添 加し、そしてさらにオキソン（400mg）を同様に50mgずつ添加した。TLC（アセト ニトリル／水 ９：１）は、主な産物（Rf＝0.63、0.48および0.27）を示した。 混合物をエバポレートして50mLの容量とした。溶液を塩化メチレン（５×20mL） で抽出した。抽出物をエバポレートし、そしてアセトニトリル／水 19：１を用 いてシリカゲル上でクロマトグラフィーし、Rf＝0.68に対応するスルホン（表12 0、化合物12）（117mg）を得た。 さらに、アセトニトリル／水 ９：１での溶出により、Rf＝0.48での産物に対 応するモノ-N-オキシド（表120、化合物13）（191mg）を得た。 実施例38 表120、化合物15 メタノール（2mL）および水（0.2mL）中のスルホン（表120、化合物12）の95m gの溶液に、トリフルオロ酢酸（３mL）を添加した。混合物を室温で45分間撹拌 し、次いでエバポレートし、そして水（２×2mL）と共エバポレートした。残渣 を、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（９：１：１）を用いてシリカ ゲル上でクロマトグラフィーし、ジオール（表120、化合物15）（77mg）を得た 。 実施例39 表120、化合物16 モノ-N-オキシドスルホン（表120、化合物13）（50mg）を、実施例38の方法に より処理して、アセトニトリル／水（９：１）を用いるクロマトグラフィーの後 に、ジオール（表120、化合物12）（31mg）を固体として得た。 実施例40 表120、化合物５ アルキル化剤として2-クロロメチルピリジンヒドロクロリドを用いて、400mg のジオール（表101、化合物28）に、実施例27の方法を適用し、ビスエーテル（ 表120、化合物５）（412mg）を堅くてもろい泡状物として得た。 実施例41 表120、化合物６および表120、化合物７ 400mgのスルフィド（表120、化合物５）に、実施例37の方法を適用した。酢酸 エチルを用いたクロマトグラフィーにより、スルホン（表120、化合物６）（186 mg）を得た。 酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いたさらなる溶出により、モノ-N-オ キシド（表120、化合物７）を得た。 実施例42 表120、化合物８ アセトニド（表120、化合物６）（180mg）に、実施例38の方法を適用し、酢酸 エチル／メタノール（９：１）を用いたクロマトグラフィーの後にジオール（表 120、化合物８）（107mg）を固体として得た。 実施例43 表120、化合物９ アセトニド（表120、化合物７）（216mg）に、実施例38の方法を適用し、酢酸 エチル／メタノール（４：１）を用いたクロマトグラフィーの後にジオール（表 120、化合物９）（177mg）を固体として得た。 実施例44 表120、化合物17 アルキル化剤として4-クロロメチルピリジンヒドロクロリドを用いて、400mg のジオール（表101、化合物28）に、実施例27の方法を適用し、ビスエーテル（ 表120、化合物17）（142mg）を得た。 実施例45 表120、化合物18 アセトン／水（10mL、１：１）中のスルフィド（表120、化合物17）（90mg） の溶液に、水（2.5mL）中のオキソン（150mg）の溶液を添加した。混合物を0.5 時間撹拌し、そして別の水（2.5mL）中のオキソン（150mg）の溶液を添加した。 混合物を0.5時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム（0.5g）を添加した。減圧 下で溶液をエバポレートして半分の容積とし、そして残った溶液を酢酸エチルで 抽出した。抽出物をエバポレートしてスルホン（表120、化合物18）（101mg）を 固体として得た。 実施例46 表120、化合物19 1.1mLメタノール／水（10：１）中のアセトニド（表120、化合物18）（90mg） の懸濁液を、２mLのトリフルオロ酢酸で処理した。溶液を60℃まで加温し、室温 にて15分間撹拌し、次いで、エバポレートした。残渣を、５mLの水／メタノール （２：１）に再溶解し、そして固体重炭酸ナトリウムでpHを８に調節した。混合 物をエバポレートし、そして残渣を、５mLの水で粉末にした。沈殿を濾過により 集めて、ジオールスルホン（表120、化合物19）（76mg）を固体として得た。 実施例47 表120、化合物20 アルキル化剤として2-メチル-4-クロロメチルチアゾールヒドロクロリドを用 いて、実施例27の方法を150mgのジオール（表101、化合物28）に適用して、ビス エーテル（表120、化合物20）（73mg）を得た。 実施例48 表120、化合物22 実施例45の方法をスルフィド（表120、化合物20）（70mg）に適用して、塩化 メチレン／アセトン（９：１）を用いたクロマトグラフィーの後にスルホン（表 120、化合物21）（59mg）を泡状物として得た。この泡状物の一部（56mg）を、 実施例38の方法により処理して、塩化メチレン／メタノール（19：１）を用いた クロマトグラフィーの後にジオール（表120、化合物22）（44mg）を堅くてもろ い泡状物として得た。 実施例49 表120、化合物23 アルキル化剤として5-クロロメチルチアゾールヒドロクロリドを用いて、実施 例27の方法を620mgのジオール（表101、化合物28）に適用して、ビスエーテル（ 表120、化合物23）（414mg）を得た。 実施例50 表120、化合物24 実施例45の方法をスルフィド（表120、化合物23）（160mg）に適用して、酢酸 エチルを用いたクロマトグラフィーの後にスルホン（表120、化合物24）（38mg ）をオイルとして得た。 実施例51 表120、化合物25 実施例38の方法をスルホン（表120、化合物24）（36mg）に適用して、酢酸エ チル／メタノール（９：１）を用いたクロマトグラフィーの後にジオール（表12 0、化合物25）（22mg）を堅くてもろい泡状物として得た。 UV（メタノール）l 240 e 8330ベンゼンからの結晶 融点96-98℃実施例52 表120、化合物31 水素化ナトリウム（160mg、４ミリモル、オイル中60％）をヘキサン（５mL） で３回洗浄した。次いで、THF（７mL）およびDMSO（0.25mL）中のジオール（表1 01、化合物28）（193mg、0.5ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。５分後、α -ブロモ-m-キシレン（202μL、1.5ミリモル）を添加した。次いで、さらに４ミ リモルのNaHを添加した。反応物を一晩撹拌した。５％のクエン酸溶液でクエン チした後、THFを真空下で除去し、そして残渣を、水と塩化メチレンとの間で抽 出した。濃縮後、有機層を100％の塩化メチレンを用いてシリカゲル上でクロマ トグラフィーし、ジエーテルスルフィド（表120、化合物29）（175mg、57％）を 得た。 アセトン（17mL）および水（6mL）中のスルフィド（表120、化合物29）（175m g）の溶液に固体重炭酸ナトリウム（483mg）を添加し、続いてオキソン（354mg ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、過剰のオキソンをチオ硫酸ナトリウムで クエンチした。真空下で濃縮した後、残渣を、酢酸エチルと水との間で抽出した 。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮してスルホンアセトニド（18 1mg、表120、化合物30）を得た。粗製アセトニドをメタノール（4mL）および水 （0.5mL）中に溶解し、続いてトリフルオロ酢酸（11mL）に溶解した。３時間撹 拌した後、真空下で溶媒を除去し、そして残渣を、塩化メチレン中の２％の酢酸 エチルを用いてシリカ上でクロマトグラフィーし、スルホンジオール（表120、 化合物31）（89mg、53％）を、白色固体、融点157〜159℃として得た。 実施例53 表120、化合物34 実施例52の方法により、3-メトキシベンジルクロリド（40uL。３当量）を用い て、ジオール（表101、化合物28）（52.7mg）をアルキル化して、スルフィドジ エーテル（表120、化合物32）（41.8mg、52％）を得た。この物質をアセトン（ ４mL）水（1.5mL）および重炭酸ナトリウム（109mg）中のオキソン（80mg）で１ 時間処理した。過剰のオキソンをチオ硫酸ナトリウムでクエンチした。真空下で 濃縮した後、残渣を、酢酸エチルと水の間で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム 上で乾燥し、そして濃縮して粗製スルホンアセトニド（表120、化合物33）を得 、メタノール（1.5mL）および水（0.2mL）中に溶解し、続いてトリフルオロ酢酸 （2.5mL）に溶解した。１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、そして残渣 を、塩化メチレン中の５％酢酸エチルを用いてシリカ上でクロマトグラフィーし 、スルホンジオール（表120、化合物34）（30mg、73％）をオイルとして得、メ タノールから再結晶して白色固体、融点153〜154℃とした。 実施例54 表120 化合物26 水素化ナトリウム（360mg、オイル中60%）をヘキサン（10mL）で３回洗浄し、 そしてTHF（３mL）およびDMSO（0.5mL）中に懸濁させた。次いで、ジオール（表 101、化合物28）(204mg、0.51mmol)のTHF（２mL）溶液をゆっくりと添加した。1 0分後、THF（２mL）中の2-フルオロピリジン（202mg、２mmol）を添加した。反 応物を一晩撹拌した。激しく撹拌しながら水（100mL）中でクエンチすると、沈 殿物が形成し、これを濾過により回収した。固体を塩化メチレンで抽出し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、そしてオイル（147mg）になるまで濃縮した。メタノー ルで粉末化し、スルフィドジエーテル（表120、化合物26）(108mg)を固体として 得た。融点193〜199℃。実施例55 表120 化合物27 アセトン（20mL）および塩化メチレン（１mL）中のスルフィド（表120、化合 物26）を固体の重炭酸ナトリウム（328mg）で処理し、次いでオキソン（241mg） の水（４mL）溶液で処理した。反応が完了したとき（TLC）、過剰のオキソンを チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。減圧下でアセトンを除去し、そして残 渣を酢酸エチルと水との間で抽出した。メタノールで残渣を粉末化し、スルホン アセトニド（表120、化合物27）（97mg）を得た。 実施例56 表120 化合物28 スルホンアセトニド（表120、化合物27）（93mg）をメタノール（４mL）およ び水（１mL）中に懸濁させた。TFA（７mL）の添加により、完全な溶液（complet e solution）が生じた。反応物を75℃で６時間加熱し、次いで濃縮して、試薬を 除去し、そして75℃にて４時間、メタノール（２mL）、水（１mL）、およびTFA （７mL）で再び処理した。減圧下で試薬を除去した後、残渣を酢酸エチルと重炭 酸ナトリウム溶液との間で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して スルホンジオール（表120、化合物28）（73mg）を得た。 実施例57 3-ベンジルオキシベンジルブロミド TMSBr（2.5当量、13mL）を含む、3-ベンジルオキシベンジルアルコール（9.54 mg）の塩化メチレン（40mL）溶液を１時間加熱還流した。冷却後、反応物を濃縮 し、次いで塩化メチレン（40mL）で２回再濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロ マトグラフィーにかけ、最初ヘキサンで溶出し、次いでヘキサン中の10%塩化メ チレンで溶出し、3-ベンジルオキシベンジルブロミドを得た。これは、冷却によ り固化した。5.75ｇ、融点38〜40℃。 実施例58 表120 化合物38 水素化ナトリウム（120mg、オイル中60％）をジオール（表101、化合物28）(2 00mg、0.5mmol)のTHF（４mL）およびDMSO（１mL）の溶液に添加した。気体発生 が停止した後、THF（２mL）中の3-ベンジルオキシベンジルブロミド（414mg）を 添加した。反応物を72時間撹拌し、次いで５％のクエン酸でクエンチし、そして 塩化メチレンで抽出した。50％ヘキサン／塩化メチレン、続いて100％塩化メチ レンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、オイルとして（表120 、化合物38）（252mg）を得た。 実施例59 表120 化合物39 スルフィド（表120、化合物38）（252mg）のアセトン（25mL）溶液に、重炭酸 ナトリウム（534mg）、続いてオキソン（391mg）の水溶液（９mL）を添加した。 一晩撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム（80mg）を添加した。アセトンを減圧下で 除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 そして濃縮してスルホンアセトニド（表120、化合物39）（269mg）を得た。 実施例60 表120 化合物40 アセトニド（表120、化合物39）(269mg)を最少量の塩化メチレン（１mL）に溶 解させ、次いでメタノール（10mL）および水（1.3mL）、続いてTFA（13mL）で希 釈した。一部をシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン中の３％酢酸 エチル）にかけ、ジオールスルホン（表120、化合物40）（47mg）をオイルとし て得た。UV（メタノール）l_max、273.8 e3600 実施例61 表120 化合物41 THF（３mL）中のジオールスルホン（表120、化合物40）（37mg）をメタノール （10mL）および塩酸（１Ｎ、１mL）で希釈した。触媒（10％ Pd/C、20mg）を添 加した。反応フラスコを排気し、風船圧の水素ガスで３回充填し、次いで１時間 撹拌した。セライトを通して濾過した後、混合物をシリカゲル上でクロマトグラ フィーにかけ、塩化メチレン中５％メタノールで溶出し、ビスフェノール（表12 0 化合物41）（26.8mg）をオイルとして得た。 実施例62 表120 化合物42 水素化ナトリウム（1.16ｇ、60％オイル中）をジオール（表101、化合物28）( 1.01g)のTHF（20mL）およびDMSO（５mL）の溶液に添加した。30分後、m-ニトロ ベンジルブロミド（1.626ｇ）のTHF（５mL）溶液を添加し、そして60時間撹拌し た。反応物を５％クエン酸中で注意深くクエンチし、濃縮してTHFを除去し、そ して塩化メチレンで抽出した。塩化メチレンを用いるシリカ上のクロマトグラフ ィーにより、ジエーテル（表120、化合物42）（1.18ｇ）を泡状物として得た。 実施例63 表120 化合物44および45 実施例59の方法により、スルフィド（表120、化合物42）（1.18ｇ）をオキソ ン（2.16ｇ）で酸化し、スルホン（表120、化合物43）（1.2ｇ）を得た。このス ルホンをTFA／水／メタノールで直接処理し、５％酢酸エチル／塩化メチレンを 用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた後、スルホンジオール（表12 0 化合物45）（0.795ｇ）を固体として得た。 １％メタノール、10％酢酸エチル／塩化メチレンでさらに溶出し、対応するス ルホキシド（表120、化合物44）（1.11ｇ）を得た。 実施例64 表120 化合物46 10％のPd/C（110mg）を含有するTHF（9mL）、メタノール（73mL）、および1Ｎ HCl（4.5mL）中のスルホン（表120 化合物45）(0.795ｇ)を、H2雰囲気を周期 的に置換しながら、大気圧のH2下で６時間撹拌した。セライトによる濾過の後、 溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をNaHCO₃溶液と酢酸エチルとの間で抽出し、 ビスアニリンスルホン（表120、化合物46）（0.692ｇ）を泡状物として得た。実施例65 表120 化合物47 酢酸エチル（15mL）中の遊離塩基（表120、化合物46）に、メタンスルホン酸 （0.22ｇ、２当量）の酢酸エチル（10mL）溶液を撹拌しながらゆっくりと添加し た。酢酸エチルをさらに添加して、厚い沈殿物を粉砕し、そして濾過により回収 した。吸水性固体を脱イオン水に溶解させ、そして凍結乾燥し、ビスメタンスル ホン酸塩四水和物（表120、化合物47）を綿毛状固体（0.7685）として得た。 実施例66 表120 化合物35 実施例62の方法により、ジオール（表101、化合物28）（0.206ｇ）を3-ブロモ ベンジルブロミド（0.38ｇ）でアルキル化し、50％ヘキサン／塩化メチレンで溶 出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、スルフィド（表120、化合物3 5）（0.262ｇ）をオイルとして得た。 実施例67 表120 化合物36 実施例59の方法により、スルフィド（表120、化合物35）（0.262ｇ）をオキソ ン（0.435ｇ）で酸化することにより、スルホン（表120、化合物36）（0.25ｇ） を泡状物として得た。 実施例68 表120 化合物37 メタノール（2mL）、水（0.2mL）中のスルホン（表120、化合物36）（44.6mg ）をTFA（３mL）で脱保護し、反応混合物から結晶化した固体を得た。メタノー ルから再結晶してスルホンジオール（表120、化合物37）（27.2mg）を得た。 実施例69 表108 化合物16 ジオール（表101、化合物29）を用いて、実施例７および８の方法により、ス ルフィドジオール（表108、化合物16）を調製した。実施例70 表108 化合物17 実施例９の方法により、スルフィドジオール（表108、化合物16）を酸化し、 クロマトグラフィーの後、スルホキシド（表108、化合物17）を得た。実施例71 表108 化合物18 実施例９の方法により、スルフィドジオール（表108、化合物16）を酸化し、 スルホン（表108、化合物18）を得た。実施例72 表108 化合物21 ジオール（表101、化合物30）を用いて、実施例７、37、および38の方法によ り、スルホンジオール（表108、化合物21）を調製した。実施例73 表108 化合物27 D-マンニトールから出発して、実施例１、２、３、４、５、７、37、および38 の方法により、スルホンジオール（表108、化合物27）を調製した。このスルホ ンジオールは、融点、TLC、NMR、およびUVにより（表108、化合物５）であると 同定された。実施例74 （第１部） マグネチックスターラーで撹拌しながら、２lの２口丸底フラスコ中で、硫化 ナトリウム（292ｇ）をH₂O（250mL）に溶解させた。この溶液に、エタノール（2 50mL）を添加し、そして加熱還流した。THF中に溶解させた1,6ジトシル2,5ジア セチル3,4イソプロピリデンL-マンニトール（実施例１）（250ｇ）を、１〜２時 間かけて滴下漏斗を用いて硫化ナトリウム溶液にゆっくりと添加した。tlc（酢 酸エチル：塩化メチレン＝１：４、またはメタノール：塩化メチレン＝１：99） により反応をチェックした後、反応混合物を濃縮した。残渣を塩化メチレン中の 10％酢酸エチルにとり、次いで600mL焼結ガラスフィルターを用いてセライト（ 約１cm）を通して濾過し、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮した。 この手順を２回繰り返し、白色固体を完全に取り出した。残渣を塩化メチレン（ 50〜100mL）に溶解させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。フラッシュカラムクロマトグラフィー （0.24molスケール） シリカゲル；２ｌ CH₂Cl₂を用いてロードした 画分； 各500mL 溶媒； CH₂Cl₂中５％EtOAc、２ｌ CH₂Cl₂中10％EtOAc、４ｌ F1〜F8 CH₂Cl₂中15％EtOAc、２ｌ F9〜F12 CH₂Cl₂中20％EtOAc、６ｌ F13〜F23 チエパンジオール（表101、化合物１）は、画分８−23、31ｇ（収率59％）とし て溶出した。実施例74 （第２部） 機械的に撹拌しながら、蒸留ヘッドを有する３lの２口または３口丸底フラス コ中で、ジオール（表101、化合物１）（20ｇ）をトルエン（2l）に溶解させ、 そして加熱してトルエン（約50〜100mL）^*1を蒸留により除去した。この熱い溶 液にベンズアルデヒドを添加し、続いて即座に、細かく粉砕したAl(tBuO)₃ ^*2を 添加した。反応混合物を７分間（反応物から蒸留したトルエンと共に）撹拌し、 次いで氷浴中で冷却した。反応混合物を600mL焼結ガラスフィルターを用いてセ ライト（約１cm）を通して濾過し、そして塩化メチレン（200mL）で洗浄した。 濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗混合物を塩化メチレンに 溶解させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。 ＊１ トルエンの最初の５〜10mLは、濁り得る。 ＊２ Al(tBuO)₃は、アルゴン雰囲気下のグローブバッグ中で、乳鉢および乳棒 で微粉末にまで粉砕する必要がある。フラッシュカラムクロマトグラフィー ^*3 （130mmolスケール） シリカゲル；２１ （乾燥容量） 画分； 各500mL 溶媒； CH₂Cl₂、６ｌ F1〜3 CH₂Cl₂中5％EtOAc、８ｌ F4〜18 CH₂Cl₂中20％EtOAc、６ｌ F19〜29 ベンジルアルコールの混入したエノン（表101、化合物13）は、画分F9〜F14（ 14.2ｇ；ベンジルアルコールを含む）として溶出した。純粋なエノン（表101、 化合物13）は、画分F15〜F20として溶出した。濃縮後、残渣をヘキサンで再結晶 し、白色固体を得た。この固体（5.84ｇ）および不純物画分F9〜F14を、さらに 精製せずに次の工程に用いた。 ＊３ 130mmol以下が、精製のために合理的なスケールであるように思われる。 より多くの量をロードすることは、シリカゲルカラムを詰まらせる不純物のため に、流速を遅くする。実施例74 （第３部） メカニカルスターラーおよび温度計を備えた３lの３口丸底フラスコ中のニッ ケルアセチルアセトネート（38.6ｇ）の塩化メチレン（200mL）溶液に、塩化メ チレン（100mL）に溶解させたエノン（表101、化合物13）（23ｇ）を添加した。 残りの塩化メチレン（700mL）およびエタノール（１l）^*1を反応混合物に添加し 、次いで０℃まで冷却した。温度を０℃に維持している問に、固体としての水素 化ホウ素ナトリウムを少量のアリコート^*2で反応混合物に添加した。その添加が 完了した後、反応混合物を０℃で15分間から１時間撹拌した。TLC（酢酸エチル ：塩化メチレン＝１：９）により示されるように、必要であれば、さらに水素化 ホウ素ナトリウムを添加した。反応物を５％クエン酸溶液（500mL）およびセラ イト（約50ｇ）でクエンチした。反応混合物を10分間撹拌し、次いで１時間放置 した。反応混合物をセライト（約５cm、２ｌ焼結ガラスフィルターロート中）を 通して濾過し、黒色の固体を除去し、水、酢酸エチル、塩化メチレン（各500mL ）で洗浄した。有機層を５％クエン酸溶液、次いで水で洗浄した。合わせた水層 を塩化メチレンで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そし てロータリーエバポレーションにより濃縮した。褐色の残渣を次の工程で直接用 いた。 ＊１ フリーザー中ですでに-20℃まで冷却されたエタノールを使用することに より、温度調節が容易になる。 ＊２ ５分ごとに水素化ホウ素ナトリウムの1/10を添加する。実施例74 （第４部） 機械的に撹拌しながら、３lの２口または３口丸底フラスコ中で、ジオール（ 表101、化合物14）（粗混合物）をトルエン（2l）に溶解させ、そして加熱して トルエン（約50〜100mL）^*1を蒸留により除去した。この熱い溶液にベンズアル デヒドを添加し、続いて即座に、細かく粉砕したAl(tBuO)₃ ^*2を添加した。反応 混合物を７分間（反応物から蒸留したトルエンと共に）撹拌し、次いで氷浴中 で冷却した。反応混合物をセライト（600mL焼結ガラスフィルター中の１インチ のセライトを用いる）を通して濾過し、そして濾液を濃縮した。粗混合物を塩化 メチレンに溶解させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。 ＊１ トルエンの最初の５〜10mLは、濁り得る。 ＊２ Al(tBuO)₃は、乳鉢および乳棒で微粉末にまで粉砕する必要がある。フラッシュカラムクロマトグラフィー ^*3 シリカゲル；２ｌ 50％ヘキサンCH₂Cl₂を用いてロードした 画分； 各500mL 溶媒； CH₂Cl₂ ６ｌ F1〜12 CH₂Cl₂中3％EtOAc、２ｌ F13〜16 CH₂Cl₂中5％EtOAc、２ｌ F17〜19 CH₂Cl₂中7.5％EtOAc、２ｌ F20〜23 CH₂Cl₂中10％EtOAc、４ｌ F24〜30 エノン（表101、化合物25）は、画分F17〜F26として溶出した。これらの画分 を合わせて濃縮した後、残渣（6.77ｇ）をヘキサンで再結晶し、白色固体を得た 。 ＊３ 110mmol以下が、精製のために合理的なスケールであるように思われる。 より多くの量をロードすることは、シリカゲルカラムを詰まらせる不純物のため に、流速を遅くする。実施例74 （第５部） メカニカルスターラーおよび温度計を備えた３口丸底フラスコ中の塩化メチレ ン（100〜200mL）に溶解させたニッケルアセチルアセトネート（27ｇ）に、塩化 メチレン（100mL）に溶解させたエノン（表101、化合物25）(21ｇ)を添加する。 残りの塩化メチレン（700mL）およびエタノール^*1（１ｌ）を反応混合物に添加 し、次いで０℃まで冷却する。温度を０℃に維持している間に、固体としての水 素化ホウ素ナトリウムを少量のアリコート^*2で反応混合物に添加する。その添加 が完了した後、反応混合物を０℃で15分間から１時間撹拌する。TLC（酢酸エチ ル：塩化メチレン＝１：９）^*3により示されるように、必要であれば、さらに水 素化ホウ素ナトリウムを添加する。反応物を５％クエン酸溶液（500mL）お よびセライト（20〜50ｇ）でクエンチする。反応混合物を10分間撹拌し、次いで １時間放置する。その後、反応混合物を２l焼結ガラスフィルターを用いて、セ ライト（300〜400ｇ）を通して濾過し、黒色の固体を除去し、そして水、酢酸エ チル、塩化メチレン（各500mL）で洗浄する。有機層を５％クエン酸溶液、次い で水で洗浄する。合わせた水層を塩化メチレンで逆抽出する。合わせた有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。残渣は、シリカゲルクロマトグラフ ィーにより分離可能なジオールジアステレオマーの混合物である。 ＊１ フリーザー中ですでに-20℃まで冷却されたエタノールを使用することに より、温度調節が容易になる。 ＊２ ５分ごとに水素化ホウ素ナトリウムの1/10を添加する。 ＊３ ケトアルコール（表101、化合物31）および（表101、化合物32）である、 中間還元生成物（B/C）のRfは、出発物質のRfと同じである。tlcプレートの着色 の色は、わずかに異なる。フラッシュカラムクロマトグラフィー （約0.06mol、20ｇスケールに対する） シリカゲル：２ｌ CH₂Cl₂を用いてロードした 画分； 各500mL 溶媒； CH₂Cl₂中2.0％EtOAc、２ｌ CH₂Cl₂中2.5％EtOAc、２ｌ F1〜2 CH₂Cl₂中3.0％EtOAc、２ｌ F3〜6 CH₂Cl₂中3.5％EtOAc、２ｌ F7〜9 CH₂Cl₂中4.0％EtOAc、２ｌ F10〜13 CH₂Cl₂中4.5％EtOAc、２ｌ F14〜16 CH₂Cl₂中6.O％EtOAc、２ｌ F17〜20 CH₂Cl₂中10％EtOAc、 ２ｌ F21〜24 CH₂Cl₂中15％EtOAc、 ２ｌ F25〜28 CH₂Cl₂中20％EtOAc、 ２ｌ F29〜31 CH₂Cl₂中20％EtOAc 2％MeOH、２ｌ F32〜35 CH₂Cl₂中20％EtOAc 4％MeOH、２ｌ F36〜 Ａ：ジオール（表101、化合物28） Rf0.6 画分12〜20、約40％ Ｂ／Ｃ：ケトアルコール Rf0.73（表101、化合物31）および（表101、化合物32 ） Ｄ：未同定 Rf0.52、画分26〜28 Ｅ：ジオール（表101、化合物30）Rf0.44 画分30〜33、約21％ Ｆ：ジオール（表101、化合物29）Rf0.31 画分35〜37 Ｇ：未同定 Rf0.13、画分40実施例75 ジオール（表101、化合物30）（0.2ｇ）のTHF（10mL）/DMSO（５mL）溶液に水 素化ナトリウム（0.2ｇ、オイル中60％）を加える。ガスの発生が収まった後、m -ニトロベンジルブロミド（0.108ｇ）のTHF（２mL）溶液を添加する。30分後、 ５％クエン酸水溶液（５mL）を添加する。塩化メチレンでの抽出後、生成物を塩 化メチレン、続いて５％酢酸エチル／塩化メチレンを用いて、シリカ上でクロマ トグラフィーにかける。モノアルキル化生成物（121mg）（スキーム８、構造40 、Ｒ＝m-ニトロベンジル）が得られた。Rf＝0.39（５％酢酸エチル／塩化メチレ ン）。 第２部：アセトン（15mL）中のモノアルコール（スキーム８、構造40、Ｒ＝m-ニ トロベンジル）（121mg）を重炭酸ナトリウム（0.39ｇ）およびオキソン（0.29 ｇ）の水（２mL）溶液で処理した。２時間後、チオ硫酸ナトリウム（0.1ｇ）の 水（１mL）溶液を添加した。濃縮してアセトンを除去した後、残渣を塩化メチレ ン中に抽出し、スルホンアルコール（スキーム８、構造41、Ｒ＝m-ニトロベンジ ル）（97mg）を白色固体として得た。 第３部：スルホン（スキーム８、構造41、Ｒ＝m-ニトロベンジル）（94mg）の塩 化メチレン（３mL）／トリエチルアミン（0.3mL）溶液に、メタンスルホニルク ロリド（38uL）の塩化メチレン（１mL）溶液を添加した。第２の部分を30分後に 添加した。反応物を濃縮し、揮発分を除去し、そして塩化メチレンと水との間で 抽出し、ビニルスルホン（スキーム８、構造42、Ｒ＝m-ニトロベンジル）（90m g）をオイルとして得た。Rf＝0.68（５％酢酸エチル／塩化メチレン）。 第４部：ビニルスルホン（スキーム８、構造42、Ｒ＝m-ニトロベンジル）（89mg ）のエタノール（２mL）溶液にベンジルアミン（90mg）を添加した。混合物を減 圧下で濃縮し、そしてエタノール（２mL）に再溶解させた。72時間撹拌した後、 追加分のベンジルアミン（90mg）を添加し、さらに24時間撹拌した。混合物を減 圧下で濃縮し、そしてヘキサン、続いてヘキサン中20％酢酸エチルを用いてシリ カゲル上でクロマトグラフィーにかけ、アミン（スキーム17、構造205 Ｒ＝m- ニトロベンジル）をオイル（69.6mg）として得た。 第５部：95％TFA/水（10mL）中のアセトニド（表108、化合物30）(69.6mg)を85 ℃まで加熱した。次いで、さらに水（１mL）を添加した。加熱を２時間続け、次 いで水（２mL）を添加した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、 そしてメタノールから２回エバポレートした。残渣を塩化メチレンに溶解させ、 そして１ＮのNaOHで処理した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そ して濃縮してジオール（表108、化合物31）（45mg）をオイルとして得た。 実施例76 表108 化合物32、33、34 ジオール（表101、化合物30）（0.2ｇ）のTHF（10mL）およびDMSO（１mL）溶 液に水素化ナトリウム（0.2ｇ、オイル中60％）を添加した。10分後、ベンジル ブロミド（86mg）を添加した。30分後、５％クエン酸水溶液（５mL）を添加した 。濃縮してTHFを除去した後、残渣を塩化メチレン中に抽出した。粗生成物を塩 化メチレン、続いて塩化メチレン中６％酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でク ロマトグラフィーにかけた。所望のモノアルキル化生成物（64mg）（表108、化 合物32）を得た。 第２部：アセトン（８mL）中のモノアルコール（表108、化合物32）（64mg）を 重炭酸ナトリウム（0.19ｇ）およびオキソン（0.15ｇ）の水（１mL）溶液で一晩 処理した。チオ硫酸ナトリウム（0.15ｇ）水溶液を添加した。濃縮してアセトン を除去した後、残渣を塩化メチレン中に抽出し、スルホンアルコール（表108、 化合物33）（63mg）を得た。 第３部：スルホンアルコール（表108、化合物33）（63mg）の塩化メチレン（２m L）およびトリエチルアミン（0.2mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（28uL ）の塩化メチレン（0.5mL）溶液を添加した。５分後、メタンスルホニルクロリ ドの第２の部分を添加した。濃縮して過剰のトリエチルアミンを除去した後、残 渣を塩化メチレンと重炭酸ナトリウム溶液との間で抽出した。塩化メチレンを用 いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによりビニルスルホン（スキーム８、 構造42 Ｒ＝ベンジル）（54mg）をオイルとして得た。 第４部：メタノール（２mL）中のビニルスルホン（スキーム８、構造42 Ｒ＝ベ ンジル）（54mg）を水（１mL）で希釈し、濁った懸濁液を形成した。トリフルオ ロ酢酸（TFA）（３mL）を添加した。緩やかに加熱した後、完全な溶液が生じた 。さらにTFA（２×１mL）を加え、そして出発物質がTLCで見えなくなるまで加熱 を続けた。濃縮後、残渣をメタノールから再びエバポレートし、そして一晩減圧 下に置き、スルホンジオール（スキーム18、構造207 Ｒ＝ベンジル）（53mg） を得た。 第５部：ベンジルアミン（93mg）をスルホンジオール（スキーム18、構造207Ｒ ＝ベンジル）（12.6mg）のTHF（２mL）溶液に添加した。この混合物を濃縮してT HFを除去し、そしてエタノール（３mL）に再溶解させた。この溶液を24時間加熱 して還流し、次いで室温で72時間続けた。濃縮後、混合物を塩化メチレン、続い て塩化メチレン中３％酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー にかけ、アミノジオール（表108、化合物34）（10.3mg）をオイルとして得た。 実施例77 表108 化合物35 実施例76第５部の方法により、スルホンジオール（スキーム18、構造207、R= ベンジル）（11.1mg）を、3-フェニル、1-アミノプロパン（50uL）で36時間還流 温度にて処理した。クロマトグラフィーの後、アミノジオール（表108、化合物3 5）(8.7mg)を固体として得た。 実施例78 表101 化合物40、43、表108 化合物36、37、38 実施例74第２部の方法により、チエパンジオール（表101、化合物１）（0.463 ｇ）を2-フラルで処理し、クロマトグラフィーの後、エーテルから再結晶後、エ ノン（表101、化合物40）を固体（0.284ｇ）として得た。融点139〜140℃。 第２部：中間体の精製をしないこと以外、実施例74の第３部から第５部の方法に より、エノン（表101、化合物40）(0.28g)を、クロマトグラフィーの後、オイル として対称ジオール（表101、化合物43）（83.6mg）に変換した。 第３部：実施例62の方法により、ジオール（表101、化合物43）（43.6mg）を臭 化ベンジルでアルキル化し、クロマトグラフィーの後、スルフィド（表108、化 合物36）（56.2mg）をオイルとして得た。 第４部：メタノール（３mL）中のスルフィド（表108、化合物36）(47mg)をオキ ソン（51mg）の水（４mL）溶液で20分間処理した。次いで、別の部のオキソン（ 41mg）を添加した。反応物を4.5時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム溶液でクエン チし、そして水と塩化メチレンとの間で抽出した。濃縮後、残渣をシリガゲル上 でクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンで溶出し、スルホン（表108、化合 物37）（24.7mg）を固体として得た。融点150〜151°。 第５部：スルホン（表108、化合物37）（17.5mg）をメタノール（２mL）および 水（0.5mL）に懸濁させた。TFA（２mL）を添加した。混合物が加熱されるにつれ て、懸濁が溶解する。30分後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノールから 再びエバポレートし、スルホンジオール（表108、化合物38）（17mg）を得た。 実施例79 表125 化合物36 水素化ナトリウム（200mg、５mmol、オイル中60%）をヘキサン（５mL）で３回 洗浄した。次いで、ジオール（表101、化合物28）(250mg、0.62mmol)のTHF（８m L）およびDMSO（0.3mL）の溶液をゆっくりと添加した。10分後、4-ブロモ-2-メ チル-2-ブテン（216uL、1.67mmol）をシリンジにより添加した。１時間後、５％ クエン酸溶液を添加し、THFを減圧下で除去し、そして残渣を水と塩化メチレン との間で抽出した。濃縮後、有機層をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ 、メタノールで溶出し、ジエーテルスルフィド（表125、化合物36）（238mg）を オイルとして得た。 実施例80 表125 化合物19 ジオール（表101、化合物28）（100mg）のTHF（２mL）およびt-ブタノール（0 .5mL）溶液をカリウムt-ブトキシド（200mg）および2-フルオロ(fluro)-5-メチ ルピリジン（0.4mL）で処理した。混合物を55°で17時間で撹拌した。混合物を 水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥し、そしてエバポレートした。残渣をメタノールで粉末化し、そして沈殿物 を濾過により回収し、69mgの固体を得た。実施例81 表125 化合物20 化合物19（表125）(60mg)のアセトン（15mL）および水（５mL）の溶液を重炭 酸酸ナトリウム（200mg）およびオキソン（100mg）で処理した。混合物を30分間 撹拌し、そしてオキソン（100mg）の水（５mL）溶液を添加した。混合物をさら に30分撹拌し、そしてチオ硫酸ナトリウム（200mg）を添加した。混合物を水で 希釈し、そして塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥し、そしてエバポレートして、58mgの泡状物を得た。実施例82 表125 化合物21 化合物20（表125）（40mg）のトリフルオロ酢酸（５mL）および水（0.1mL）溶 液を24時間撹拌し、次いでエバポレートした。残渣をベンゼン／ヘキサン（１mL 、1:1）から結晶化させ、18mgの固体を得た。 実施例83 表125 化合物25 アリール化剤として4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフルオロベンセン（0.4mL ）を用いて、実施例80の方法をジオール（表101、化合物28）（100mg）に適用し 、酢酸エチル／ヘキサン／塩化メチレン 1.1:6を用いるシリカゲル上でのクロマ トグラフィーの後、66mgのガラス状物を得た。実施例84 表125 化合物26 実施例81の方法を化合物25（表125）（60mg）に適用し、酢酸エチル／ヘキサ ン／塩化メチレン 1:1:6を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、50 mgの粗物質を得た。実施例85 表125 化合物27 化合物26（表125）（45mg）のトリフルオロ酢酸（５mL）および水（0.1mL）の 溶液を75°まで加温し、次いで室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をエバポ レートした。残渣をエーテルで粉末化し、８mgの固体を得た。 実施例86 表125 化合物28 化合物27（表125）（100mg）のエタノール（５mL）溶液を一滴の氷酢酸で処理 し、そして水素風船下でラネーニッケルにより１時間水素添加（0.25cc）した。 触媒 を濾過により除去し、濾液をエバポレートし、そして残渣を酢酸エチルを用いて シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、88mgの堅い泡状物を得た。 実施例87 表125 化合物15 アリール化剤として4-ニトロフルオロベンゼン（0.2mL）を用いて、実施例80 の方法をジオール（表101、化合物28）（50mg）に適用し、酢酸エチル／ヘキサ ン／塩化メチレン1:1:6を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、34m gの堅い泡状物を得た。実施例88 表125 化合物16 実施例81および82の方法を化合物15（表125）(30mg)に適用し、エーテルから の結晶化後、21mgの物質を得た。 実施例89 4-(クロロメチル)-2-ブロモチアゾール 臭化水素酸水溶液（48％、50mL）中の4-(クロロメチル)-2-アミノチアゾール ヒドロクロリド（4.0ｇ）懸濁液を氷−食塩浴で冷却し、そして亜硝酸ナトリウ ム（2.0g）の水（20mL）溶液を撹拌しながら10分かけて添加した。混合物を１時 間撹拌し、次いで氷浴を取り除き、そして混合物をさらに３時間撹拌した。固体 重炭酸ナトリウムでpHを５に調節し、そして塩化メチレンで抽出した。有機抽出 物をエバポレートし、そして残渣を塩化メチレン／ヘキサン１：１を用いてシリ カゲル上でクロマトグラフィーにかけた。続いて溶出物を同じ溶媒系を用いるTL Cにかけ、Rf＝0.4を有する生成物を含有する画分をエバポレートし、320mgの生 成物を得た。 実施例90 表125 化合物11 ジオール（表101、化合物28）のTHF（２mL）およびDMSO（0.2mL）溶液に60％ 水素化ナトリウムオイル分散物（50mg）を添加した。５分間撹拌した後、4-(ク ロロメチル)-2-ブロモチアゾール（200mg）を添加した。混合物を55°で６時間 撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をエバポレートし、 そして残渣を酢酸エチル／シクロヘキサン 1:2を用いてシリカゲル上でクロマト グラフィーにかけ、150mgのオイルを得た。実施例91 表125 化合物12 ジメチルアミンのTHF（２Ｍ）溶液中に化合物11（表125）（50mg）を溶解させ 、そして混合物をスチールボンベ（steel bomb）中で200°、175psiにて３時間 加熱した。混合物をエバポレートし、そして残渣を酢酸エチル／ヘキサン 1:1を 用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。Rf＝0.25を有する生成物を 含有する画分をエバポレートし、23mgの生成物を得た。実施例92 表125 化合物13 化合物12（表125）のアセトン（10mL）および水（７mL）溶液に、30分おきに ３回に分けてオキソン（各150mg）を撹拌しながら添加した。最後の添加の後、 混合物をさらに30分撹拌し、そしてチオ硫酸ナトリウム（1O0mg）を添加した。 混合物をエバポレートし、そして残渣を塩化メチレンと水との間で分配した。有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートし、18mgの生成物を得た。実施例93 表125 化合物14 化合物13（表125）のトリフルオロ酢酸（1.5mL）、メタノール（0.5mL）、お よび水（0.1mL）の溶液を50°で30分加熱した。混合物をエバポレートし、残渣 を２滴の濃水酸化アンモニウムで処理し、そしてエバポレートした。この残渣を 酢酸エチル／メタノール 9:1を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ 、9.7mgの物質を得た。 実施例94 表125 化合物7 ジオール（表101、化合物28）（300mg）のTHF（３mL）およびDMSO（0.3mL）溶 液に60％水素化ナトリウムオイル分散物（150mg）を添加した。５分間撹拌した 後、5-(クロロメチル)-2-クロロチアゾール（378mg）を添加した。混合物を55° で24時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をエバポレ ートし、そして残渣を酢酸エチル／シクロヘキサン 1:2を用いてシリカゲル上で クロマトグラフィーにかけ、193mgのオイルを得た。実施例95 表125化合物８ ジメチルアミンのTHF（２Ｍ）溶液中に化合物７（表125）（50mg）を溶解させ 、そして混合物をスチールボンベ中で135°、100psiにて12時間加熱した。混合 物をエバポレートし、そしてこの残渣を酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロ マトグラフィーにかけ、23mgの生成物を得た。実施例96 表125 化合物９ 実施例92の方法を化合物８（表125）（30mg）に適用し、19mgの物質を得た。実施例97 表125 化合物10 実施例93の方法を化合物９（表125）（15mg）に適用し、9.2mgの物質を得た。 実施例98 表125 化合物18 実施例86の方法を化合物17（表125）（10mg）に適用し、7.5mgの物質を得た。 実施例99 表125 化合物37 化合物36（表125）（45mg）のエタノール（２mL）溶液を10％パラジウムカー ボン（100mg）で処理し、そして500psiの水素圧下で14時間撹拌した。触媒を濾 過により除去し、そして濾液をエバポレートし、42mgの物質を得た。実施例100 表125 化合物37 実施例81の方法を化合物37（表125）（40mg）に適用し、32mgの物質を得た。実施例101 表125 化合物38 実施例85の方法を化合物37（表125）（30mg）に適用し、酢酸エチル／ヘキサ ン 1:5を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた後、12.5mgの物質を 得た。 実施例102 表125 化合物32 化合物47（表120）（50mg）のピリジン（２mL）溶液をトリメチルクロロシラ ン（0.25mL）で処理した。混合物を１時間撹拌し、そしてメタンスルホニルクロ ライド（0.1mL）を添加した。混合物を３時間撹拌し、そして濃水酸化アンモニ ウム（２mL）を添加した。混合物を１時間撹拌し、そしてエバポレートした。残 渣を酢酸エチルと水との間で分配し、そして有機層を水およびブラインで洗浄し 、エバポレートし、そして残渣を酢酸エチル／ヘキサン 1.1を用いてシリカゲル 上でクロマトグラフィーにかけ、48mgの物質を得た。 実施例103 表125 化合物24 実施例80、81、83の方法をジオール（表101、化合物28）（100mg）に適用し、 33mgの物質を得た。 実施例104 表125 化合物31 実施例80、81、83の方法をジオール（表101、化合物28）（100mg）に適用し、 17mgの物質を得た。 実施例105 表125 化合物35 実施例80、81、83の方法をジオール（表101、化合物28）（100mg）に適用し、 21mgの物質を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 417/12 417/12 495/04 １１６ 495/04 １１６ 495/12 495/12 (31)優先権主張番号 ０８／４７３，８７６ (32)優先日 平成７年６月７日(1995．6．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／５２２，０４２ (32)優先日 平成７年11月２日(1995．11．2) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 キム，チョウン ユー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94070, サン カルロス，エリザベス ストリート 1750 (72)発明者 クラウクジーク，スティーブン エイチ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94070, サン カルロス，アラメダ 1679 (72)発明者 マックギー，ローレンス アール. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94044, パシフィカ，テラ ノバ ブールバード 1399 (72)発明者 ポスティッチ，マイケル ジェイ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94403, サン マテオ，サウス ノーフォーク ス トリート 2715，アパートメント 109 (72)発明者 ヤン，ウェンジン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94404, フォスター シティ，ボデガ ストリート 383

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式の化合物を含有する組成物であって： ここで： Ｙは独立に-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-N(R₁)-、-N(R₁)-SO₂-、-N(R₁)-CO-、あ るいは-O-SO₂-であり； ＥおよびＵは独立にＨ、または-(CR₁R₁)m₁-W₁であり、ただしＥおよびＵのう ち少なくとも１つは-(CR₁R₁)m₁-W₁である； ＧおよびＴは独立に-(CR₁R₁)m₁-W₁、あるいは-(CR₁R₁)m₁-C(R₁)(W₁)(W₂)であ り、ただし： Ｅが-(CR₁R₁)m₁-W₁のとき、Ｇは-(CR₁R₁)m₁-W₁であり； Ｕが-(CR₁R₁)m₁-W₁のとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-W₁であり;そしてＧおよびＴは同 一または相異なり得る； ＪおよびＬは独立にＨ、Ｎ₃、-OR₂、-N(R₂)(R₂)、または-N(R₂)(R₃)であり、 ここで、R₂はＨ、またはPRTであり；ただし、ＪおよびＬのうちの少なくとも１ つは-OR₂であり、あるいはＪおよびＬは共にエポキシド、または環状保護基を形 成する； Ｗ₁はＷ₂またはＷ₃である； Ｗ₂は炭素環またはヘテロ環であり、ただし、各々のＷ₂は独立して０個〜３個 のＲ₅基で置換される； Ｗ₃はアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ただし、各々のＷ₃は 独立して０個〜３個のＲ₆基で置換される； Ｒ₁はＲ₃またはＲ₆であり； Ｒ₃はＨまたはＲ₄であり； Ｒ₄はアルキルであり； Ｒ₅はＲ₆、またはＲ₇であり、ただし、各々のＲ₇は独立して０個〜３個のＲ₆ 基で置換される； 炭素環またはヘテロ環であり； Ｒ₇はアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり； 各々のｍ₁は、独立して０〜３の整数であり；ただし、該化合物は全体として みたとき、０個〜16個のＲ₆基を含有し、各々のＥ、Ｇ、Ｔ、およびＵは独立し てみたとき、０個〜８個のＲ₆基を含有する、組成物。 ２．各々のＹが-O-である、請求項１に記載の組成物。 ３．ＧおよびＴが独立に-(CR₁R₁)m₁-W₂である、請求項１に記載の組成物。 ４．ＧおよびＴが独立に-(CR₃R₃)m₁-W₂である、請求項１に記載の組成物。 ５．ＥおよびＵが独立に-(CR₁R₁)m₁-W₂である、請求項１に記載の組成物。 ６．ＥおよびＵが独立に-(CR₃R₃)m₁-W₂である、請求項１に記載の組成物。 ７．ＥおよびＵが独立に-(CR₁R₁)m₁-W₁であり；そして、ＴおよびＧが独立に-(C R₁R₁)m₁-W₁である、請求項１に記載の組成物。 ８．ＥおよびＵが独立に-(CR₃R₃)m₁-W₁であり；そして、ＴおよびＧが独立に-(C R₃R₃)m₁-W₁である、請求項１に記載の組成物。 ９．ＥおよびＵが独立に-(CR₁R₁)m₁-W₂であり；そして、ＴおよびＧが独立に-(C R₁R₁)m₁-W₂である、請求項１に記載の組成物。 １０．ＥおよびＵが独立に-(CR₃R₃)m₁-W₂であり；そして、ＴおよびＧが独立に- (CR₃R₃)m₁-W₂である、請求項１に記載の組成物。 １１．ＥおよびＵのうち一方がＨであり、他方が-(CR₁R₁)m₁-W₁であり；そして 、ＴおよびＧが独立に-(CR₁R₁)m₁-W₁である、請求項１に記載の組成物。 １２．ＥおよびＵのうち一方がＨであり、他方が-(CR₃R₃)m₁-W₁であり；そして 、ＴおよびＧが独立に-(CR₃R₃)m₁-W₁である、請求項１に記載の組成物。 １３．ＥおよびＵのうち一方がＨであり、他方が-(CR₁R₁)m₁-W₂であり；そして 、ＴおよびＧが独立に-(CR₁R₁)m₁-W₂である、請求項１に記載の組成物。 １４．ＥおよびＵのうち一方がＨであり、他方が-(CR₃R₃)m₁-W₂であり；そして 、ＴおよびＧが独立に-(CR₃R₃)m₁-W₂である、請求項１に記載の組成物。 １５．ＥおよびＵのうち一方がＨであり、他方が-(CR₁R₁)m₁-W₁であり；ただ し： ＥがＨのとき、Ｇは-(CR₁R₁)m₁-C(R₁)(W₁)(W₂)であり、 Ｅが-(CR₁R₁)m₁-W₁のとき、Ｇは-(CR₁R₁)m₁-W₁であり、 ＵがＨのとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-C(R₁)(W₁)(W₂)であり、そして Ｕが-(CR₁R₁)m₁-W₁のとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-W₁である、 請求項１に記載の組成物。 １６．ＥおよびＵのうち一方がＨであり、他方が-(CR₃R₃)m₁-W₁であり；ただし ： ＥがＨのとき、Ｇは-(CR₁R₁)m₁-C(R₁)(W₁)(W₂)であり、 Ｅが-(CR₃R₃)m₁-W₁のとき、Ｇは-(CR₁R₁)m₁-W₁であり、 ＵがＨのとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-C(R₁)(W₁)(W₂)であり、そして Ｕが-(CR₃R₃)m₁-W₁のとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-W₁である、 請求項１に記載の組成物。 １７．ＥおよびＵのうち一方がＨであり、他方が-(CR₁R₁)m₁-W₂であり；ただし ： ＥがＨのとき、Ｇは-(CR₁R₁)m₁-C(R₁)(W₁)(W₂)であり、 Ｅが-(CR₁R₁)m₁-W₂のとき、Ｇは-(CR₁R₁)m₁-W₁であり、 ＵがＨのとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-C(R₁)(W₁)(W₂)であり、そして Ｕが-(CR₁R₁)m₁-W₂のとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-W₁である、 請求項１に記載の組成物。 １８．ＥおよびＵのうち一方がＨであり、他は-(CR₃R₃)m₁-W₂であり；ただし： ＥがＨのとき、Ｇは-(CR₁R₁)m₁-C(R₁)(W₁)(W₂)であり、 Ｅが-(CR₃R₃)m₁-W₂のとき、Ｇは-(CR₁R₁)m₁-W₁であり、 ＵがＨのとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-C(R₁)(W₁)(W₂)であり、そして Ｕが-(CR₃R₃)m₁-W₂のとき、Ｔは-(CR₁R₁)m₁-W₁である、 請求項１に記載の組成物。 １９．前記化合物が次式： である、請求項１に記載の組成物。 ２０．ＪおよびＬが-OHである、請求項１に記載の組成物。 ２１．ＪおよびＬの一方が-OHであり、他方がＨである、請求項１に記載の組成 物。 ２２．ＪおよびＬの一方が-OHであり、他方が-NH₂である、請求項１に記載の組 成物。 ２３．ＪおよびＬが共にを形成する、請求項１に記載の組成物。 ２４．ＪおよびＬの一方が-OR₈であり、他方がＨ、-OR₂、-N(R₂)(R₂)、または-N (R₂)(R₃)であり； R₈が-(CR₃R₃)m₂-C(O)(R₉)、-(CR₃R₃)m₂-P(O)(R₉)(R₉)、または-(CR₃R₃)m₂-S(O )₂(R₉)であり； Ｒ₉がＷ₁、-OW₁、-N(R₃)(W₁)、-N(W₁)(W₁)、または-SW₁であり;そして、ｍ₂は ０〜２の整数である、請求項１に記載の組成物。 ２５．Ｗ₂がであって、各々のＷ₂が独立に０個〜２個のＲ₅基で置換される、請求項１に記 載の組成物。 ２６．試験サンプルを、ラベルを含有する請求項１に記載の組成物と接触させる 工程を包含する、HIVプロテアーゼの存在または量を検出する方法。 ２７．プロテアーゼを、HIV阻害に有効な量の請求項１に記載の組成物と接触さ せる工程を包含する、HIVプロテアーゼの活性を阻害する方法。 ２８．Ｒ₆が-O-(抗原性ポリペプチド)、-N(R₃)-(抗原性ポリペプチド、-C(O)O-( 抗原性ポリペプチド)、-C(O)N(R₃)-(抗原性ポリペプチド)、-S-(抗原性ポリペプ チド)、-S-S-(抗原性ポリペプチド)、炭素環またはヘテロ環である、請求項１に記載の組成物。 ２９．Ｒ₆が 炭素環またはヘテロ環である、請求項１に記載の組成物。 ３０．Ｒ₆が 炭素環またはヘテロ環である、請求項１に記載の組成物。 ３１．Ｒ₆が である、請求項１に記載の組成物。 ３２．ＪおよびＬが独立にＨ、Ｎ₃、-OH、-N(H)(H)、あるいは-N(H)(R₃)であり 、ただし、ＪおよびＬのうち少なくとも１つが-OHであり、あるいはＪおよびＬ が共にエポキシド、または1,2-ジオール官能基の環状保護基を形成する、請求項 １に記載の組成物。 ３３．ＪおよびＬが独立にＨ、Ｎ₃、-OH、-N(H)(H)、あるいは-N(H)(R₃)であり 、ただし、ＪおよびＬのうち少なくとも１つが-OHである、請求項１に記載の組 成物。 ３４．前記化合物が全体としてみたとき０個〜12個のＲ₆基を含有し、各々のＥ 、Ｇ、Ｔ、およびＵが独立してみたとき０個〜６個のＲ₆基を含有する、請求項 １に記載の組成物。 ３５．前記化合物が全体としてみたとき０個〜8個のＲ₆基を含有し、各々のＥ、 Ｇ、Ｔ、およびＵが独立してみたとき、０個〜4個のＲ₆基を含有する、請求項１ に記載の組成物。 ３６．前記化合物が全体としてみたとき０個〜６個のＲ₆基を含有し、各々のＥ 、Ｇ、Ｔ、およびＵが独立してみたとき、０個〜３個のＲ₆基を含有する、請求 項１に記載の組成物。