SK285001B6 - Použitie pyran-2-ónov a 5,6-dihydropyran-2-ónov na liečenie HIV a iných retrovírusov, pyran-2-óny a 5,6-dihydropyran-2-óny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a spôsob ich výroby - Google Patents

Použitie pyran-2-ónov a 5,6-dihydropyran-2-ónov na liečenie HIV a iných retrovírusov, pyran-2-óny a 5,6-dihydropyran-2-óny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a spôsob ich výroby Download PDF

Info

Publication number
SK285001B6
SK285001B6 SK616-95A SK61695A SK285001B6 SK 285001 B6 SK285001 B6 SK 285001B6 SK 61695 A SK61695 A SK 61695A SK 285001 B6 SK285001 B6 SK 285001B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydroxy
pyran
ethyl
cyclopropyl
methyl
Prior art date
Application number
SK616-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK61695A3 (en
Inventor
Suvit Thaisrivongs
Chih-Ping Yang
Joseph Walter Strohbach
Steven Ronald Turner
Donna Lee Romero
Louis L. Skaletzki
Paul Adrian Aristoff
Ronald B. Gamill
Paul D. Johnson
Harvey Irving Skulnick
Richard C. Piper
Ruben A. Tommasi
Qingwei Zhang
Original Assignee
Pharmacia+Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia+Upjohn Company filed Critical Pharmacia+Upjohn Company
Publication of SK61695A3 publication Critical patent/SK61695A3/sk
Publication of SK285001B6 publication Critical patent/SK285001B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Opísané je použitie zlúčenín na inhibíciu retrovírusov v ľudskej bunke, infikovanej uvedeným retrovírusom. Riešenie sa týka najmä pyran-2-ónov a 5,6-dihydropyran-2-ónov ako inhibítorov proteázy HIV.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia zlúčenín na inhibíciu retrovírusov v ľudskej bunke, infikovanej uvedeným retrovírusom. Tento vynález sa týka najmä pyran-2-ónov a 5,6-dihydropyran-2-ónov ako inhibítorov proteázy HIV.
Doterajší stav techniky
Počas minulého desaťročia syndróm získanej imunodefíciencie (AIDS) zmenil štatút z lekárskej kuriozity, zasahujúcej len malý počet jednotlivcov, na problém veľkého dosahu, tak lekársky ako aj ekonomicky (John Saunders a Richard Stoter „Nový vývoj RT inhibítorov“, BNaP 5 (3), apríl 1992, strany 153 - 169). Údaje WHO ukazujú, že na celom svete bolo registrovaných viac ako 360 000 prípadov AIDS, vrátane takmer 175 000 prípadov v USA. Z nich asi 10 000 vo svete (50000 v USA) boli oznámené v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov. V USA počet séropozitívnych jednotlivcov sa odhaduje na asi dva milióny a odhady predpokladajú, že vo svete môže byť 5-10 miliónov ľudí séropozítívnych (Saunders a Stoter, strana 153).
Od prvého opisu na začiatku tohto desaťročia syndróm získanej imunodefíciencie (AIDS) a jeho ničivé následky boli predmetom intenzívneho záujmu tak v laickej ako aj vo vedeckej tlači. Napríklad jedno číslo Scientific Američan bolo celé venované AIDS (Scientific Američan 289, číslo 4 /1988/) a literatúra o chorobe a víruse je už taká rozsiahla, že nie je možné ju podrobne citovať.
20. marca 1987 FDA schválila používanie zlúčeniny zidovudinu (AZT) na liečenie AIDS pacientov s čerstvou začiatočnou epizódou pneumónie pneumocystis carinii, AIDS pacientov s inými ťažkosťami ako pneumónia pneumocystis carinii alebo pacientov nakazených vírusom s absolútnym počtom CD lymfocytov nižším ako 200/mm3 v periférnej krvi. AZT je známym inhibítorom vírusovej reverznej transkriptázy, enzýmu nevyhnutného na replikáciu vírusu ľudskej imunodefíciencie. US patent 4 724 232 nárokuje spôsob liečenia ľudí, majúcich syndróm získanej imunodefíciencie, pomocou 3’-azido-3'-deoxytymidínu (azidotymidín, AZT).
Po objave anti-HIV aktivity AZT sa mnoho úsilia zameralo na široký rozsah iných dideoxynukleozidových analógov pri hľadaní najlepších látok. V prípade 2’,3’-dideoxy série ddC a ddl ukázali mohutnú aktivitu proti HIV in vitro a vyhodnocovali sa v klinických pokusoch (Saunders a Stoter, strana 160). Zlúčenina ddC sa teraz vyvíja firmou Hoffman-La Roche ako možný liek proti AIDS. Jej obmedzujúcou toxicitou u ľudí je periférna neuropatia, ktorá je pri nízkych dávkach reverzibilná (Raymond R. Schinazi, Jan R. Mead a Paul M. Feorino: „Nazretie do HIV chemoterapie“, AIDS Research and Human Retroviruses, Zv. 8, číslo 6 /1992/, str. 963 - 990). FDA schválila jej používanie na liečenie AIDS v kombinácii s AZT. Zlúčenina ddl sa tiež vyhodnocovala v klinických pokusoch. Jej obmedzujúcou toxicitou je periférna neuropatia a pankreatída. Tiež sa ukázalo, že stimuluje hepatickú glykolýzu, ktorá vedie k ireverzibilnému poškodeniu pečene (Schinazi, Mead a Feorino, strana 966). FDA ju nedávno schválila na liečenie HIV infekcií u dospelých a pediatrických pacientov, ktorí sú neznášanliví proti AZT alebo ktorých zdravotný stav sa pri liečení s AZT významne zhoršil (Schinazi, Mead a Feorino, strana 966).
Medzi týmito schválenými liekmi je teraz AZT jediným liekom, o ktorom je dokázané, že znižuje úmrtnosť a počet oportunných infekcií spojených s AIDS (Schinazi, Mead a Feorino, str. 963).
Vírus ľudskej imunodefíciencie (HIV) sa dlho uznáva ako príčina AIDS, hoci sa objavil aj menšinový názor (napríklad Duesberg, P.: Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 86, 755 - 764 /1989/). Sekvenčná analýza kompletných genómov z mnohých infekčných a neinfekčných HIV izolátov značne osvetlila zloženie vírusu a typy molekúl, ktoré sú dôležité na jeho replikáciu a dospievanie na infekčný typ. HIV proteáza je základom na spracovanie gag a gag-pol polypeptidov na zrelé viriónové proteíny (Ratner, L. a ďal.: Náture, 313, 277 - 284 /1985/; Pearl, L.H. a Taylor, W.R.: Náture, 329, 351 /1987/). HIV má rovnakú gag-pol-env organizáciu, aká sa pozoruje pri iných retrovírusoch (Ratner, L. a d’al.: Náture, 313, 277 - 284 /1985/; Wain-Hobson, S. a d’al.: Celí, 40, 9 - 17 /1985/; Sanches-Pescador, R. a d’al.: Science, 227, 484 - 492 /1985/ a Muesing, M.A. a d’al.: Náture, 313,450-458/1985/).
Reverzná transkriptáza (RT) je enzým jedinečný pre retrovírusy, ktorý katalyzuje konverziu vírusovej RNA na dvojitú závitovnicu DNA. Blokáda v ktoromkoľvek mieste transkripčného procesu AZT alebo iným odvádzajúcim deoxynukleozidovým trifosfátom, neschopným predĺženia, by mala dramatické dôsledky na replikáciu vírusu. Teraz sa veľa pracuje na cieľovej RT v širokom rozsahu na základe faktu, že nukleozidy podobné AZT sa ľahko dopravujú k bunkám, ale neúčinnosť fosforylačného kroku na trifosfát a nedostatok špecifícity a následná toxicita tvoria hlavné nedostatky pri použití AZTa podobných nukleozidov s blokovanou alebo chýbajúcou 3’-hydroxylovou skupinou.
Bunkový receptor T4 pre HIV, takzvaná CD4 molekula, bol taktiež cieľom ako intervenčný bod pre AIDS terapiu (Fisher, R. A. a ďal.: Náture, 331, 76 - 78 /1988/; Hussey, R.E. a d’al.: Náture, 331,78 - 81 /1988/ a Deen, K.C. a d’al.: Náture, 331, 82 - 84 /1988/). Vonkajšia časť tohto transmembránového proteínu, molekula s 371 aminokyselinami (s CD4) bola vystavená expresii v bunkách vaječníka čínskeho škrečka (CHO) (Genentech - Smith, D.H. a d’al.: Science, 238,1704 - 1707 /1987/) a bola produktom klinických pokusov od jesene 1987. Ukázalo sa, že CD4 má úzke spektrum aktivity proti vírusu divokého typu a zatiaľ neuspela pri kontrole HIV infekcie u ľudí (Schinazi, Mead a Feorino, strana 963). Základná predstava o CD4 terapii je taká, že molekuly môžu neutralizovať HIV, keď zabránia pripojeniu vírusu k T4 a iným bunkám, ktoré exprimujú CD4 na svojom povrchu. Obmenou tejto predstavy je pripojenie bunkových toxínov k CD4 kvôli špecifickej väzbe a dodaniu do postihnutých (nakazených) buniek, ktoré ukazujú glykoproteín gp-120 na svojom povrchu (Till, M. A. a d’al.: Science, 242, 1166 - 1168 /1988/ a Chaudhary, V. K. a ďal.: Náture, 335, 369 - 372 /1988/).
Ďalší terapeutický cieľ pri AIDS vyžaduje vírusovú proteázu (alebo proteinázu), ktorá je podstatná na spracovanie prekurzorov spojovacích HIV polypeptidov. Ukázalo sa, že pri HIV a mnohých iných retrovírusoch proteolytické dozrievanie gag a gag-pol spojovacích polypeptidov (proces nevyhnutný na tvorbu infekčných vírusových častíc) je sprostredkované proteázou, ktorá samotná je zakódovaná v pol oblasti vírusového genómu (Yoshinaka, Y. a d’al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 1618 - 1622 /1985/; Yoshinaka, Y. a ďal.: J. Virol., 57, 826 - 832 /1986/; von der Helm, K.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74, 911 - 915 /1977/). Ukázalo sa, že inhibícia proteáz inhibuje spracovanie HIV p55 v ľudských bunkách a HIV replikáciu v T-lymfocytoch (McQuada, T. J. a ďal.: Science, 247, 454 /1990/).
Proteáza (alebo proteináza), zložená len z 99 aminokyselín, patrí medzi najmenšie známe enzýmy a jej dokázaná homológia s aspartylproteázami, ako je pepsín a renín (Pearl, L.H. a Taylor, W.R.: Náture, 329, 351 - 354 /1987/; Katoh, I. a d’al.: Náture, 329, 654 - 656 /1987/) viedla k sporom, týkajúcim sa trojrozmernej štruktúry a mechanizmu enzýmu (Pearl, L. H. a Taylor, W. R.: Náture, 329, 351 - 354 /1987/), ktoré už boli experimentálne rozhodnuté. Aktívna HIV proteáza bola exprimovaná v baktérii (napríklad Darke, P.L. a d’al.: J. Biol. Chem., 264, 2307 - 2312 /1989/) a chemicky syntetizovaná (Schneider, J. a Kent, S.B.: Celí, 54, 363 - 368 /1988/ a Nutt, R. F. a d’al.: Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85, 7129 - 7133 /1988/). Orientovaná mutagenéza (Darke, P.L. a d’al.: J. Biol. Chem., 264, 2307 - 2312 /1989/ a Kohl, N.E. a d’al.: Proc. Natl. Acad. Sci., USA 85, 4686 - 4690 /1988/) a inhibícia pepstatínu (Darke, P.L. a d’al.: J. Biol. Chem., 264, 2307 - 2312 /1989/; Seelmeier, S. a d’al.: Proc. Natl. Acad. Sci., USA 85, 6612 - 6616 /1988/; Giam, C.-Z. a Borsos, I.: J. Biol. Chem., 263, 14617 - 14720 /1988/ a Hansen, J. a d’al.: EMBO J., 7, 1785 - 1791 /1988/) poskytli dôkazy mechanickej funkcie HIV proteázy ako aspratylovej proteázy. Štúdia ukázala, že proteáza štiepi na očakávaných miestach v proteínoch modelovaných podľa oblastí už odštiepených enzýmom pri gag a pol prekurzorových proteínoch počas dozrievania vírusu (Darke, P. L. a d’al.: Bioche. Biophys. Res. Commun., 156, 297 - 303 /1988/). Kryštalografická analýza HIV proteázy X lúčmi (Navia, M. A. a d’al.: Náture 337, 615 - 620 /1989/) a príbuzného retrovírusového enzýmu z vírusu Rousovho sarkómu (Miller, M. a d’al.: Náture 337, 576 - 579 /1989/) ukázali aktívne miesto diméru, ktoré je identické s miestom pozorovaným v iných aspartylproteázach, čo podporuje predpoklad (Pearl, L. H. a Taylor, W.R.: Náture 329, 351 - 354 /1987/), že HIV enzým je aktívny ako dimér. (Pozri tiež Martin a. Joseph: „Najnovšie pokroky pri návrhu inhibítorov HIV proteináz“, Antiviral Research 17,265 -278/1992/.)
Vedecké hľadanie celkom účinných a bezpečných prostriedkov, inhibujúcich retrovírusy v ľudoch, hosťujúcich takýto vírus, a tým účinne liečiacich choroby, spôsobené takýmto vírusom, ako je syndróm získanej imunodeficiencie (AIDS), pokračuje do dnešného dňa.
V odbore je dobre známe, že určité nežiaduce fyziologické prejavy, ako je akne vulgaris, seborea, ženský hirsutizmus, mužská plešatosť a benígna hypertrofia prostaty, sú výsledkom hyperandrogénnej stimulácie, spôsobenej nadmerným hromadením testosterónu alebo príbuzných hormónov v cieľových tkanivách (US pat. 4 377 584, stĺpec 1, riadky 18 - 24). Navyše sa ukázalo, že zníženie hladiny androgénov má terapeutický účinok na rakovinu prostaty, pozri US pat. 5 017 568, stĺpec 2, riadky 4 - 6.
V odbore je tiež známe, že hlavným mediátorom androgénnej aktivity v niektorých cieľových orgánoch je 5alfa-dihydro- testosterón a príbuzné 5alfa-redukované endrogény a že sa tvoria na mieste v cieľových orgánoch pôsobením steroidnej 5alfa-reduktázy. Tvrdilo sa teda a dokázalo, že inhibítory steroidnej 5alfa-reduktázy budú brániť symptómom hyperandrogénnej stimulácie alebo ju zmenšovať, pozri US pat. 4 377 584, stĺpec 1, riadky 38 - 45.
Príklady zlúčenín, ktoré sú antiandrogénmi kvôli svojej schopnosti inhibovať testosterónovú 5alfa-reduktázu, sú opísané v US pat. 4 377 584,4 760 071 a 5 017 568.
JP 3227-923-A (Sawai Seiyaku KK) opisuje použitie 4-hydroxykumarinu ako terapeutického činidla pre pacientov, infikovaných HIV.
WO 91/04663 (Univ. of Calif. v Oaklande) opisuje 6-amino-l,2-benzopyróny, ktoré sú použiteľné na liečenie vírusových ochorení.
WO 91/12804 (Rabi Pharmaceutical) opisuje Linomide(R) na liečenie retrovírusových infekcii.
Medzinárodná publikácia číslo WO 89/0739, publikovaná 8. septembra 1989, opisuje špecifické kumarínové zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi reverznej transkriptázy.
U.S. patenty 3,489,774 a 3,493,586 opisujú aryl-beta-(aryltio)(alebo arylselenojpropionylkumarínové a pyrónové produkty použiteľné ako paraziticídy.
Biochemical and Biophysical Research Communications, Zväzok 188, číslo 2, 1992, strany 631 - 637, opisuje chromozómy, ktoré majú hadroxylové substituenty a fenolickú skupinu, všetky v 2-polohe (flavóny), ako majúce anti-HIV-1 proteinázovú aktivitu.
Antimikrobiálny patent Fast-Alert, týždeň končiaci 4. septembrom 1992, opisuje gama-pyróny, gama-pyridóny a gama-tiopyróny ako antivírusové látky.
Medzinárodná publikácia číslo WO 92/04326, 92/04327 a 92/04328, všetky publikované 19. marca 1992, opisujú antivírusové heterocyklické deriváty, ako chinolinóny a benzopyranóny, ako replikačné inhibítory liečenia herpes simplex 1 a 2, cytomegalovírusu a Epstein-Barr vírusu.
C. A. Selects: Antitumor Agents, výtlačok 19, 1992, strana 25, číslo 117, 90147q (PCT medzinárodná prihláška WO 92/06,687) opisuje prípravu 5-jód-5-amino-l,2-benzopyrónov a analógov ako cytostatických a antivírusových látok.
Nikde tieto referencie neuvádzajú alebo nenavrhujú použitie 4-hydroxy-alfa-pyrónov ako inhibítorov HIV proteázy alebo ako látky, ktoré majú antivírusovú aktivitu.
Phytochemistry, 31(3):953-956 (1992) opisuje zlúčeniny, ako je 4-hydroxy-alfa-(4-metoxyfenyl)etenyi)-2-oxometylester (E)-(-)-2H-pyrán-3-octovej kyseliny.
Tetrahedron, 48 (9): 1695-1706 (1992) (pozri tiež Tetrahedron Lett., 30 (23): 3109-12 /1989/), opisuje zlúčeniny, ako sú 3-[l-(4-chlórfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-2-propenyl]-4-hydroxy-6-metyl-2H-pyran-2-ón; 3-[3-(4-chlórfenyl)-l-(4-nitrofenyl)-2-propenyl]-4-hydroxy-6-metyl-2H-pyran-2-ón; 4-hydroxy-3-[3-(4-metoxyfenyl)-1 -(4-nitrofenyl)-2-propenyl]-6-metyl-2H-pyran-2-ón a 4-hydroxy-3-[l-(4-mctoxyfcnyl)-3-(4-nitrofcnyl)-2-propenyl]-6-metyl-2H-pyran-2-ón.
Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu, 30: 17 - 24 (1988) opisuje zlúčeniny, ako je matylester 4-hydroxy-beta-[l-(4-metoxyfenyl)-6-(2-(4-metoxyfenyl)etenyl)] -2-oxo- (E)-(-)-2H-pyrán-3-propanoovej kyseliny.
Chem. Absts. 53: 15072f opisuje zlúčeniny, ako je alfa-1,3-dihydroxy-2-butenylidén-beta-etyl-delta-laktón hydroškoricovej kyseliny.
Chem. Absts. 53: 15072c opisuje zlúčeniny, ako jc alfa-l,3-dihydroxy-2-butenilidén-beta-izopropyl-delta-laktón hydroškoricovej kyseliny.
Árch. Pharm. (Weinheim, SRN) 316 (12): 988 - 94 (1983) opisuje zlúčeniny, ako je 3-[l-(4-chlórfenyl)-3-oxobutyl]-4-hydroxy-6-metyl-2H-pyrán a 3-[l-(4-chlórfenyl)propyl]-4-hydroxy-6-metyl-2H-pyran-2-ón.
Chem. Ber., 110 (3): 1047-57 (1977) opisuje zlúčeniny, ako je 6-(3,4-( 1 -dimetoxyfenyl))-3-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-(4-mctoxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl)etyl]-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón a 3-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-(4-metoxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl)etyl]-4-hydroxy-6-[2-(4-metoxyfenyl)etylj-2H-pyran-2-ón.
J. Heterocykl. Chem., 23 (2): 413 - 16 (1986) opisuje zlúčeniny, ako je 3-[(4-chlórfenyl)-l-piperidinylmetyl]-4-hydroxy-6-metyl-2H-pyran-2-ón.
Nasledujúce zverejnené PCT prihlášky opisujú peptidy, použiteľné ako inhibítory retrovírusovej proteázy: Medzinárodná publikácia číslo WO 91/06561, publikovaná 16. mája 1991 a medzinárodná publikácia číslo WO 92/17490, publikovaná 15. októbra 1992.
Nasledujúce odkazy opisujú pyrónové zlúčeniny, ktoré sa považujú za reprezentatívny známy stav:
EP-443449 (nemecky) opisuje 3-hexyl-5,6-dihydro-6-pentyl-2H-pyran-2-ón a 3-etyl-6-hexadecyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón. Pcstic. Sci., 27 (1): 45-63 (1989) opisuje 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-metyl-6-(l-metyl-l-propenyl)-3-(l-oxobutyl)-2H-pyran-2-ón a 6-cyklopropyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-metyl-3-(l-oxobutyl)-2H-pyran-2-ón. Acta Chem. Scand., 43 (2): 193-95 (1989) opisujú 4-(acetyloxy)-5,6-dihydro-3,6-dimetyl-2H-pyran-2-ón. J. Org. Chem., 54 (14): 3383-9 (1959) opisuje 5,6-dihydro-4-hydroxy-3,6,6-trimetyl-2H-pyran-2-ón. J. Org. Chem., 53 (6) : 1218-21 (1988) a Tetrahedron Lett., 34 (2): 277 - 80 (1993) opisujú 3-hexyl-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4-(3H)-dión, (6R)-. J. Chem. Soc. Perkons Trans., 1 (6): 1157-9 (1985) opisuje dihydro-3-metyl-6-nonyl-6-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]metyl]-2H-pyran-2,4(3H)-dión.
J. Chem. Ecol., 9 (6): 703-14 (1983) opisuje 5,6-dohydro-4-hydroxy-3,6-dimetyl -2H-pyran-2-ón. J. Org. Chem., 48 (7) : 1123-5 (1983) opisuje 6-(2-chlór-l-metyletenyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-metyl-2H-pyran-2-ón (Z)-(+-)-. Acta. Chem. Scand., 43 (2): 193-95 (1989) a Tetrahedron Lett., 21 (6): 551-4 (1980) opisujú 5,6-dihydro-4-hydroxy-3,6-dimetyl-2H-pyran-2-ón.
Helv. Chem. Acta, 59 (7): 2393-2401 (1976) opisujú 4-[3,6-dihydro-4-hydroxy-5-metyl-6-oxo-2H-pyran-2-yl)metyl]-2,6-piperidíndión. Acta. Chem. Scand., 30 (7): 613-18 (1976) a Tetrahedron Lett. opisujú 6-dihydro-4-hydroxy-5-metyl-6-(l-metyl-l-propenyl)-2H-pyran-2-ón, (E)a 3,3'-[('4-nitrofenyl)mctylen]bis[5,fi-dihydro-4-hydroxy-6-metyl-2H-pyran-2-ón a 3,3’-(fenylmetylén)bis[5,6-dihydro-4-hydroxy-6-metyl-2H-pyran-2-ón sú opísané v Synth. Commun., 20 (18) 2827-2836 (1990).
WO 93/07868 zverejnená 29. apríla 1993 opisuje nové nitrózo-benzopyrónové, -benzamidové a -izochinolinónové deriváty ako inhibítory adenozín-difosforibozotransferázy na liečenie vírusových infekcií a rakoviny.
WO 93/07128 zverejnená 15. apríla 1993 sa týka substituovaných cyklických karbonylov a ich derivátov, použiteľných ako inhibítory retrovírusovej proteázy.
J. Indián Chem. Soc., 69: 397 - 398 (júl 1992) opisuje, že sa testovali zlúčeniny, ako je kumarin-4-octová kyselina, na protirakovinovú a anti-AIDS aktivitu. Zistilo sa, že sú neúčinné.
Journal of Antibiotics, 46 (7): 1126 (júl 1993) opisuje germicidín, čo je 6-(2-butyl)-3-etyl-4-hydroxy-2-pyrón, ako autoreguačný inhibítor germinácie Streptomyces viridochromogenes NRRL B-15 51.
Derwent Abstracts, 93-168920/21 z EP 543201 opisuje použitie derivátov kumerínu, ako je etylester l-(N-morfolyl)-6-(4-hydroxy)benzoovej kyseliny-hexán na liečenie vírusových infekcií, ako je chrípka a akútna rhinitída.
J.Org.Chem., 48 (22): 3945-7 (1983) a Chem. Pharm. Bull., 29 (10): 2762-8 (1981) opisujú zlúčeniny, ako je 4-hydroxy-6-(3-pyridinyl)-2H-pyran-2-ón.
J. Labelled Compd. Radipharm., 28 (10): 1143 - 8 (1990) opisuje zlúčeniny, ako je 4-hydroxy-6-metyl-2H-pyran-2-ón.
J. Am. Chem. Soc., 113 (25): 9585-95 (1991) opisuje zlúčeniny, ako je 4-hydroxy-6-metyl-2H-pyran-2-ón.
CA 54: 14239d a CA 53: 4272c opisujú zlúčeniny, ako je 3-(3-fenyl-2-propen-l -yl)-6-metyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón.
CA 53: 1502f opisuje zlúčeniny, ako je alfa-(alfa,gama-dihydrocinamilidén)-delta laktón hydrocinamovej kyseliny.
Synth. Commun., 20 (18): 2827-36 (1990) opisuje zlúčeniny, ako je 3,3'-[(4-nitrofenyl)metylén]bis[5,6-dihydro-4-hydroxy-6-metyl-2H-pyran-2-ón a 3,3’-(fenylmctyIcn)bis[5,6-dihydro-4-hydroxy-6-metyl-2H-pyran-2-ón.
J. Org. Chem., 54 (14): 3383-9 (1989) opisuje zlúčeniny, ako je 5,6-dihydro-4-hydroxy-3,6,6-trimetyl-2H-pyran-2-ón.
Derwent Abstract, 92-166863/20 z EP 553248 opisuje nové deriváty 5-jód-6-amino-l,2-benzopyrónu, prípadne substituované, ktoré sú inhibítormi adenozin-difosforibózotransferázy na liečenie vírusov a tumorov spojených s AIDS.
Finasterid (tiež nazývaný N-(l,l-dimetyletyl)-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-lén, 17beta-karboxamid) PROSCAR’ je inhibitorom 5alfa-reduktázy, ktorý sa používa na zmenšenie prostaty u mužov. FDA ho nedávno schválila na liečenie benígnej hyperplázie prostaty. Príbuzné US patenty 4,377,584 a 4,760,071 opisujú, že 4-aza-17beta-substituované 5alfa-androstan-3-óny, špeciálne zlúčenina \7-terc-butyl(karbamoyl) -4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ón, a ich A-homo-analógy, sú účinné ako inhibítory testosterón-5-reduktázy a teda použiteľné topicky na liečenie akné, seborhoea, ženského hirsutizmu a systémovej benígnej hypertrofie prostaty. Pozri tiež Joumal of Andrology, 10: 259 - 262 (1989); J.Steroid. Biochem. Molec. Biol., zv. 44, číslo 2, 121 - 131 (1993).
US patent 5,017,568 opisuje substituované akrylátové analógy steroidných syntetických zlúčenín, ktoré majú aktivitu inhibítorov 5alfa-reduktázy a teda sú použiteľné na liečenie akne vulgaris, seborhoea, ženského hirsutizmu, chorôb prostaty, ako sú benígna hypertrofia prostaty, adenokarcinóm prostaty a mužská plešatosť.
Selektívnym nesteroidným inhibitorom ľudskej steroid-5-reduktázy typu 1 je L Y 191704 (8-chlór-4-metyl-1,2,3,4,4alfa-5,6,10b-oktahydro-benzo(f)chinolin-3(2H)-ón), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, zv. 90: 5277 - 5281 (1993).
FR-A-1276654 opisuje zlúčeniny vzorca (1)
kde R1 znamená -CHR4R5, R2 znamená H alebo C|.6alkyl, R3 znamená alkyl alebo halogénalkyl, R4 znamená fenyl alebo naftyl substituovaný s OH v polohe 2 alebo 4, alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný najmenej jedným alkylom alebo hydroxyalkylom, alebo halogénom v polohe 2 alebo 4, R5 znamená Cbloalkyl alebo aryl, a R10 a R11 spolu tvoria dvojitú väzbu.
Podstata vynálezu
Prvý predmet vynálezu sa týka použitia na výroby liečiva na terapeutické účely, ako je definované v nárokoch 1, 3 a 25.
Druhý predmet predloženého vynálezu definuje nové zlúčeniny v nárokoch 3, 8,23 a 31.
Tretí predmet predloženého vynálezu sa týka prostriedku, ako jc definovaný v nároku 29 a štvrtý predmet vynálezu sa týka spôsobu výroby, ako je definovaný v nároku 30.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú pomenované podľa nomenklatúrneho systému IUPAC alebo CAS.
Obsah uhlíkových atómov v rôznych uhľovodíkových skupinách je uvedený dolným indexom, označujúcim minimálny a maximálny počet uhlíkových atómov v skupine, napr. dolný index Cj-C, indikuje skupinu s počtom uhlíkových atómov od celého čísla „i“ po celé číslo ,j“, vrátane. Napríklad C[-C3 sa teda týka alkylov s jedným až tromi uhlíkovými atómami, vrátane, čiže metylu, etylu, propylu a izopropylu.
Príkladmi alkylov od jedného po deväť uhlíkových atómov, vrátane, sú metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl a nonyl, ako aj všetky ich izoméme formy, priame aj rozvetvené.
Príkladmi alkenylov od jedného do päť uhlíkových atómov, vrátane, sú etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl a všetky ich izoméme formy.
Príkladmi „halogénu“ sú fluór, chlór a bróm.
„Zvyšok aminokyseliny“ znamená zvyšok prirodzene sa vyskytujúcej aminokyseliny, ako je alanín, arginín, asparagín, kyselina aspartová, cysteín, glutamín, kyselina glutámová, glycín, histidín, izoleucín, leucin, lyzín, metionín, fenylalanín, prolin, serín, treonín, tryptofán, tyrozín, valín, kyselina aspartová alebo asparagin, kyselina glutámová alebo glutamín a ich syntetické deriváty. Tieto zvyšky aminokyselín môžu byť v L- alebo D- konfigurácii a sú ľahko dostupné a známe odborníkom. Tieto zvyšky aminokyselín (alebo ich formy, chránené na N-konci) sú pripojené na voľnú aminovú skupinu svojím C-koncom.
Zlúčeniny vzorca (I) podľa tohto vynálezu inhibujú retrovirusové proteinázy a takto inhibujú replikáciu vírusu. Sú použiteľné na liečenie pacientov, nakazených vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV), ktorý vedie k syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS) a pridruženým chorobám.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné najmä ako nové inhibítory retrovírusovej proteázy. Tieto zlúčeniny teda inhibujú retrovírusové proteázy a tak inhibujú replikáciu vírusu. Sú užitočné na liečenie ľudských pacientov, nakazených ľudským retrovírusom, ako je vírus ľudskej imunodeficiencie (kmene HIV-1 a HIV-2) alebo vírusy ľudskej leukémie T-buniek (HTLV-I alebo HTLV-I1), ktoré vedú k syndrómu získanej imunodeficiencic a/alebo súvisiacim chorobám.
Kapsidové a replikatívne enzýmy (napríklad proteáza, reverzná transkriptáza, integráza) retrovírusov sú prenesené z vírusových gag a pol génov ako polyproteínov, ktoré sú ďalej spracované vírusovou proteázou (PR) na zrelé proteíny, ktoré sa nachádzajú v kapsidoch a sú nevyhnutné pre funkciu a replikáciu vírusu. Ak PR chýba alebo nie je funkčná, vírus sa nemôže rozmnožovať. Zistilo sa, že retrovírusová PR, ako jc HIV-1 PR, je aspartyl proteáza s charakteristikou aktívneho centra podobnou charakteristike, ktorú má oveľa zložitejšia aspartylproteáza - renín.
Výraz ľudský retrovirus (HRV) zahrnuje vírus ľudskej imunodeficiencie typu 1, vírus ľudskej imunodeficiencie typu II alebo ich kmene, ako aj vírusy leukémie ľudských T-buniek 1 a 2 (HTLV-I alebo HTLV-II) alebo ich kmene, zrejmé odborníkom, ktoré patria k rovnakým alebo príbuzným rodom vírusov a ktoré spôsobujú u ľudí podobné fyziologické účinky ako rôzne ľudské retrovirusy.
Pacienti, ktorí by sa liečili, by boli jedinci:
1. infikovaní jedným alebo viacerými kmeňmi ľudských retrovírusov, stanovených prítomnosťou buď merateľných vírusových protilátok, alebo antigénov v sére a
2. v prípade HIV majúcimi buď asymptomatickú infekciu HIV, alebo symptomatickú infekciu, definujúcu AIDS, ako je
i) diseminovaná histoplazmóza, ii) izosporiáza (Izosporiáza, ktorá je zapríčinená Isospora belli, kokcídiovým parazitom, je hnačkové ochorenie, ktoré sa vyskytuje u AIDS pacientov, keď sa u nich znižuje počet CD4. Existujú len málo účinné alebo vôbec neúčinné lieky proti Isospora alebo Cryptosporidia, čoje bežnejší parazit, ktorý spôsobuje podobné chronické hnačkové ochorenie a chudnutie u AIDS pacientov.), iii) bronchiálne a pľúcne kandidózy, vrátane pneumocystickej pneumónie, iv) ne-Hodgkinov lymfóm alebo
v) Kaposiho sarkóm, pokiaľ majú menej ako šesťdesiat rokov, alebo majú absolútny počet CD4+ lymfocytov menší ako 500/mm3 v periférnej krvi. Liečenie týchto pacientov by spočívalo v udržiavaní inhibičnej hladiny zlúčeniny podľa tohto vynálezu v pacientovi po celý čas a pokračovalo by, pokiaľ by výskyt druhej symptomatickej infekcie, definujúcej AIDS, nenaznačil, že je potrebná alternatívna terapia.
Špecifickejšie je príkladom takéhoto humánneho retrovírusu vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV, tiež známy ako HTLV-III alebo LA V), ktorý bol zistený ako príčina syndrómu ľudskej získanej imunodeficiencie (AIDS), hoci v protiklade bol vyjadrený aj menšinový názor (Duesberg, P., Proc. Natl. Acad Sci., USA, 86, 755 - 764 /1989/). HIV obsahuje zakódovanú retrovirusovú proteázu, ktorá štiepi spojené polypeptidy na funkčné proteíny v zrelej vírusovej častici (Lillehoj, E.P. a ďal., Virology, 62: 3053 /1988/; Debuck, C. a ďal., Proc. natl. Acad. Sci., USA, 84, 8903 /1987/). Tento enzým, HIV-I proteáza, bol klasifikovaný ako aspartyl-proteáza a bola dokázaná jeho homológia s inými aspartyl-proteázami, ako je renín (Pearl, L.H. a ďal., Náture, 329: 351 /1987/; Katoh, 1. a ďal., Náture, 329: 654 /1987/). Inhibícia HIV-I proteázy blokuje HIV replikáciu a teda je použiteľná na liečenie ľudskej AIDS (Clerq, E.D., J. Med. Chem. 29: 1561 /1986/). Inhibítory HIV-I sú užitočné na liečenie jednotlivcov, infikovaných HIV s asymptomatickou alebo symptomatickou AIDS.
Pepstatín A, všeobecný inhibítor aspartyl-proteáz, bol opísaný ako inhibítor HIV-I proteázy (Seelmeier, S. a ďal., Proc. natl. Acad. Sci., USA, 85: 6612 /1986/). Taktiež boli opísané inhibítory iných substrátov, obsahujúce znížené množstvo väzbových izostérov v štiepnej polohe (Moore, M.L. a ďal., Biochem. Biophys. Res. Commun., 159: 420 /1989/; Billich, S. a ďal., J. Biol. Chem., 263: 17905 /1988/, Sandoz, D. E. 3812-576-A).
Teda zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú užitočné na liečenie ochorení spôsobených retrovírusmi, ako je syndróm získanej imunodeficiencie (AIDS).
Zlúčeniny sú použiteľné aj na liečenie zvierat, nakazených retrovírusmi, ako sú mačky nakazené vírusom mačacej leukémie. Ďalšie vírusy, infikujúce mačky, zahrnujú napríklad vírus mačacej infekčnej peritonitídy, calicivírus, vírus besnoty, vírus mačacej imunodeficiencie, mačací parvovírus (vírus panleukopénie) a mačacia chlamýdia.
Presne dávkovanie, formy a spôsoby podávania peptidov podľa tohto vynálezu zvieratám budú zrejmé odborníkom v odbore, ako sú veterinári.
Zlúčeniny vzorca (1) podľa tohto vynálezu sa pripravia tak, ako je opísané v uvedených prípravách a príkladoch, alebo sa pripravia im analogickými spôsobmi, ktoré sú ľahko známe a dostupné priemerným odborníkom v oblasti organických syntéz.
Schéma A
Príprava 6-aryl-4-hydroxy-2-pyrónu (ako je A-4, kde X=CH) a 3-alkylovaného-6-aryl-4-hydroxy-2-pyrónu (ako je A-5, kde X=CH, R=etyl) sú uvedené v schéme A. Deprotonácia etylacetoacetátu vzorca A-l, ktorý je komerčne dostupný, s hydroxidom draselným a butyllítiom v tetrahydrofuráne, s nasledujúcim pridaním etylbenzoátu, čo je zlúčenina vzorca (A-2) (kde X=CH), poskytne etyl-5-fenyl-3,5-dioxopentanoát vzorca (A-3) (kde X=CH). Zahrievaním zlúčeniny vzorca (A-3) pri 120 °C za zníženého tlaku (čistých 133 Pa) sa získa 4-hydroxy-6-fenyl-2-pyrón, zlúčenina vzorca (A-4) (kde X=CH). Alkylácia zlúčeniny vzorca (A-4) zahrievaním so zodpovedajúcimi substituovanými benzylbromidmi alebo reakcia zlúčeniny vzorca (A-4) so zodpovedajúcimi substituovanými benzylalkoholmi v prítomnosti bór-trifluoriddietyléterom poskytne želaný produkt vzorca (A-5) (kde X=CH, R=etyl), čo je zlúčenina 3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyrán-2-ón.
Schéma B
Príprava zlúčeniny vzorca (B-5) (kde n=l), čo je zlúčenina 6-benzyl-3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón a zlúčeniny B-5 (kde n=2), čo je zlúčenina 3-(alfa-etylbenzyl)-6-fenetyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón, sú znázornené na schéme B. Dianión vzorca (B-l) sa tvorí za rovnakých podmienok ako v schéme A. Potom sa pridá alebo etylfenylacetát vzorca (B-2) (kde n=l) alebo etyldihydrocinamát vzorca (B-2) (kde n=2), aby sa získal etyl-6-fenyl-3,5-dioxohexanoát vzorca (B-3) (kde n=l) alebo etyl-7-fenyl-3,5-dioxoheptanoát vzorca (B-3) (kde n=2). Tvorba pyrónového kruhu vzorca (B-4) (kde n=l alebo n=2) sa dosiahne zahrievaním zlúčeniny vzorca (B-4) (kde n=l alebo n=2) s (±)-l-bróm-l-fenylpropánom alebo reakciou s (±)-l-fenyl-propanolom v prítomnosti bór-trifluoridu v dioxáne, čo poskytne želané produkty vzorca (B-5) (kde n=l alebo 2).
Schéma C
Žiadaný produkt vzorca (C-5), čo je zlúčenina 4-hydroxy-6-fenetyl-3-(alfa-propyl-p-brómbenzyľ)-2H-pyrán-2-ón sa získa zahrievaním pyrónu vzorca (C-3), pripraveného podľa schémy B, ako zlúčenina vzorca (B-4), (kde n=2) so zlúčeninou vzorca (C-2), (kde R=bromid). Potrebná zlúčenina vzorca (C-2), (kde R=bromid) sa získa dvojstupňovým postupom, vychádzajúcim zo 4-brómbenzaldehydu zlúčeniny vzorca (C-l). Reakcia zlúčeniny vzorca (C-l) s propylmagnéziumbromidom poskytne l-(4'-brómfenyl)-l-butanol, zlúčeninu vzorca (C-2), (kde R=OH). Vzniknutý alkohol, zlúčenina vzorca (C-2), (kde R=OH), potom reaguje so 48 %-nou kyselinou bromovodíkovou za vzniku želaného bromidu vzorca (C-2) (kde R=bromid).
Schéma D
O-alylácia 4-hydroxy-6-metyl-2-pyrónu, zlúčeniny vzorca (D-l), cinamyl-bromidom sa uskutočni za vzniku zlúčeniny vzorca (D-2). Claisenov prešmyk vzniknutého pyrónu vzorca (D-2) sa vykonáva v rcfluxujúcom toluéne za vzniku vinyl-analógu vzorca (D-3). Claisenov produkt vzorca (D-3) sa podrobí katalytickej hydrogenácii, aby sa získala zlúčenina vzorca (D-4). Reakcia zlúčeniny vzorca (D-4) s dvoma ekvivalentmi Jítiumdiizopropylamidu v tetrahydrofuráne, nasledovaná pridaním elektrofilu ako je benzylbromid, poskytne produkt vzorca (D-5), čo je zlúčenina 3-(alfa-etylbenzyl)-6-fenetyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón. Toto je výhodný spôsob prípravy tejto zlúčeniny.
Schéma E
Je možné pripraviť rôzne analógy použitím podobných podmienok, ktoré sa používajú na prípravu zlúčeniny vzorca (D-5) v schéme D. V týchto podmienkach 4-brómbenzylbromid, 2-fluórbenzylbromid alebo alylbromid reagujú s dianiónom vzorca (E-1) (pripraveným podľa schémy D ako zlúčenina vzorca (D-4) rýchlo poskytujú zlúčeninu vzorca (E-2) (kde R je 4-brómbenzyl, 2-fluórbenzyl alebo 3-propylén), čo sú zlúčeniny 6-(p-brómfenetyl)-3-(alfa-ctylbcnzyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón, 3-(alfa-etylbenzyl)-6-(o-fluórfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón a 3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(butenyl)-2H-pyrán-2-ón. Ale reakcia jódetánu a fenyletylbromidu so zlúčeninou vzorca (E-1) by vyžadovala miešanie reakčnej zmesi pri izbovej teplote počas niekoľkých hodín aby sa získala zlúčenina vzorca (E-2) (kde R=etyl alebo fenyletyi), čo sú zlúčeniny 3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-2H-pyrán-2-ón a 3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(fenylpropyl)-2H-pyrán-2-ón.
Schéma F
Reakciou zlúčeniny vzorca (F-l) (pripravenej podľa schémy D ako zlúčenina vzorca (D-4)) s dvoma ekvivalentmi lítiumdiizopropylamidu v tetrahydrofuráne pri -40 °C, nasledovaná pridaním elektrofilu ako je benzylbromid, poskytne produkt vzorca (F-2), čo je zlúčenina 3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-[[(fenylamino)karbonyl]metyl]-2H-pyrán-2-ón.
Schéma G
Príprava zlúčeniny vzorca (G-2), čo je zlúčenina 4-hydroxyfenetyl-3-(alfa-vinylbenzyl)-2H-pyrán-2-ón, sa dosiahne priamou alkyláciou zlúčeniny vzorca (G-l) (pripravenej podľa schémy B ako zlúčenina vzorca (D-3)) benzylbromidom.
Schéma H
Komerčne dostupný 6-metyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón vzorca (H-l) reaguje s komerčne dostupným alfa-etylbenzylakoholom vzorca (H-2) za katalýzy kyselinou za vzniku zlúčeniny vzorca (H-3).
Reakcia zlúčeniny vzorca (H-3) (môže sa tiež pripraviť podľa schémy D ako zlúčenina vzorca (D-4)) s tromi ekvivalentmi lítiumdiizopropylamidu v tetrahydrofuráne, nasledovaná pridaním benzylbromidu a etyljodidu, poskytne zlúčeninu vzorca (H-4), (kde R1—etyl), čo je zlúčenina 3-(alfa-etylbenzyl)-6-(alfa-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón. Za podobných podmienok sa pripraví zlúčenina vzorca (H-4), (kde R,=ety1 a R2=etyl), čo je zlúčenina 3-(alfa-etylbenzyl)-1 -ctylpropyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón, použitím dvoch ekvivalentov etyljodidu ako elektrofilu.
Schéma 1
Alkylácia aniónu metylacetoacetátu vzorca (1-1), ktorý je komerčne dostupný, po reakcii s hydroxidom sodným, alfa-etylbenzylbromidom vzorca (1-2), ktorý je komerčne dostupný, poskytne 2-(alfa-etylbenzyl)-acetoacetát vzorca (1-3). Príslušný dianión, ktorý sa tvorí postupnou reakciou s hydridom sodným a n-butyllítiom, sa pridá k propiofenónu vzorca (1-4), ktorý je komerčne dostupný, za vzniku metyl-2-(alfa-etylbenzyl)-5-hydroxy-3-oxo-5-fenylheptanoátu vzorca (1-5). Metylester sa potom hydrolyzuje s hydroxidom sodným a po okyslení kyselinou soľnou sa izoluje žiadaný materiál, 6-etyl-3-(alfa-etylbenzyl)-6-fenyltetrahydropyrán-2,4-dión vzorca (1-6).
Schéma J
Alkylácia aniónu metylacetoacetátu vzorca (J-l) (tiež použitý v schéme I ako zlúčenina vzorca (1-1)), ktorý je komerčne dostupný, po reakcii s hydridom sodným, 1-bróm-3-fenylpropánom vzorca (J-2), ktorý je komerčne dostupný, poskytne metyl-2-(3-fenylpropyl)-acetoacetát vzorca (J-3). Príslušný dianión, ktorý sa tvorí postupnou reakciou s hydridom sodným a n-butyllítiom, sa pridá k 3-pentanónu vzorca (1-4), ktorý je komerčne dostupný a získa sa metyl-2-(3-fenylpropyl)-5-etyl-5-hydroxy-3-oxoheptanoát vzorca (J-5). Metylester sa potom hydrolyzuje hydroxidom sodným a po okyslení kyselinou soľnou sa izoluje žiadaný materiál, 6,6-dietyl-3-(3-fenylpropyl)-tetra-hydropyrán-2,4-dión vzorca (J-6).
Schéma K
Schéma K ponúka alternatívny, vysoko účinný spôsob, ako zaviesť C-3 substituenty na 4-hydroxy-alfa-pyrónové a
5.6- dihydro-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ónové jadrá. Alylkarbonáty vzorca (K-2) (a, b a c) a nukleofil 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyróny vzorca (K-1) (a, b a c) reagujú s paládiumacetátom a trifenylfosfínom v toluéne pri 50 °C, aby sa získali zlúčeniny vzorca (K-3) (a, b a c). Reprezentatívne príklady tejto reakcie sú uvedené na schéme K. Taktiež je možné použiť alylkarbonáty, obsahujúce substitúciu na fenylovom kruhu (schéma K, rovnice a, b). V prípadoch, keď sú možné diastereomerické produkty (schéma K, rovnice a, b), tvoria sa chromatograficky neoddeliteľné zmesi. Konečné produkty sa získajú desilyláciou a redukciou. V niektorých prípadoch je možné izolovať jeden diastereomér produktu pomocou postupnej kryštalizácie. Materské lúhy obsahujú zmes obohatenú druhým diastereomérom, ale pokusy čistiť ich ďalšou kryštalizáciou môžu sklamať. Nasledujúce chemické manipulácie na substituentoch v 6-polohe
5.6- dihydropyrán-2-ónového jadra vykonávajú odborníci v odbore.
Schéma L
Schéma L opisuje všeobecný postup syntézy C-3 alfa-rozvetvených substituovaných 4-hydroxy-2-pyrónov alebo
4-hydroxy-5,6-dihydropyrán-2-ónov. Kľúčová reakcia vyžaduje paládiom katalyzovanú alylovú alkyláciu cyklického beta-ketoesterového nukleofilu vzorca (L-l) (kde R11 a R3 boli definované) pomocou silylsubstituovaných alylkarbonátov vzorca (L-2). Nasledujúca desilylácia a redukcia zlúčeniny L-3 (kde R11 a R3 sú definované) poskytuje požadované konečné produkty, ako sú zlúčeniny vzorca (L-4) (kde Rll=fenyl, R3-piopyl alebo cyklohexyl aR8=vodík alebo hydroxy), čo sú zlúčeniny 4-hydroxy-6-propyl-6-fenyl-3-(1 -fenyl-propyl)-2H-pyrán-2-ón, 4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-[l-(3-hydroxyfenyl)propyl]-2H-pyrán-2-ón a 4-hydroxy-6-cyklohexyl-6-fenyl-3-[l-(3-hydroxyfenyl)propyl]-2H-pyrán-2-ón.
Táto metóda je použiteľná najmä na syntézu 6,6-disubstituovaných-5,6-dihydro-2H-pyrán-2-ónov, ako sú v schémach K a L.
Schéma M
Dianión komerčne dostupného 4-hydroxy-6-metyl-2-pyrónu sa generuje deproronáciou s dvoma ekvivalentmi lítiumdiizopropylamidu v tetrahydrofuráne a hexametylfosforamide. Alkylácia benzylbromidom poskytne zlúčeninu vzorca (M-2). Tá potom reaguje s dvoma ekvivalentmi lítiumdiizopropylamidu v tetrahydrofuráne a hexametylfosforamide, ďalej s etyljodidom za vzniku zlúčeniny vzorca (M-3). Reakcia medzi zlúčeninou vzorca (M-3) a zlúčeninou vzorca (0-5), pripravenou podľa schémy O, v benzéne s katalyzátorom kyselinou p-toluénsulfónovou v prítomnosti molekulárnych sít vedie ku vzniku zlúčeniny vzorca (M-4), čo je 3-(alfa-cyklopropyl-m-(tórc-butyloxy-karbonylamino)benzyl)-6-(alfa-fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón.
Hydrogenolýza zlúčeniny vzorca (M-4) v metanole vodíkom a paládiom na uhlíku poskytne voľný amín vzorca (M-5). Kondenzácia zlúčeniny vzorca (M-5) s íerc-butyloxykarbonyl-beta-alanínom v dichlórmetáne pomocou diizopropylkarbodiimidu vedie ku vzniku zlúčeniny M-6, čo je N-(3-cyklopropyl)-[6-(l-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyrán-3-yl]metyl)fenyl)-3-íerc-butyloxykarbonylamino)propión-amid. Amín vzorca (M-5) reaguje s alkylsulfonylchloridom alebo arylsulfonylchloridom v prítomnosti pyridínu, čo poskytne zlúčeninu vzorca (M-7), kde R'=aryl, napríklad fenyl, 3-(alfa-cyklopropyl-m-(fenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-etyl-fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón.
Schéma N
Reakcia komerčne dostupného 6-metyl-4-hydroxy-2-pyrónu vzorca (N-l) s troma ekvivalentmi lítiumdiizopropylamidu v tetrahydrofuráne a hexametyl-fosforamide a potom s brómmetyleyklopropánom poskytne zlúčeninu vzorca (N-2). Reakcia medzi zlúčeninou vzorca (N-2) a zlúčeninou vzorca (0-5), pripravenou podľa schémy O, v benzéne s katalyzátorom kyselinou p-toluénsulfónovou v prítomnosti molekulárnych sít, vedie ku vzniku zlúčeniny vzorca (N-3), čo je 3-(alfa-cyklopropyl-m-(terc-butyloxykarbonylamino)benzyl)-6-(alfa-cyklopropylmetyl-cyklopropyletyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón.
Hydrogenolýza zlúčeniny vzorca (N-3) v metanole vodíkom a paládiom na uhlíku vedie ku vzniku voľného amínu vzorca (N-4). Kondenzácia zlúčeniny vzorca (N-3) s 3-(l-indolyl)propiónovou kyselinou v dichlórmetáne a dimetylformamide pomocou diizopropylkarbodiimidu poskytne zlúčeninu vzorca (N-5), čo je N-(3-{cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmetyl-etyl)-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyrán-3-yl]-metyl}-fenyl)-3-indol-i-yl-propiónamid.
Schéma O
Nitrácia komerčne dostupného cyklopropylfenylketónu vzorca (0-1) dýmivou kyselinou dusičnou vedie ku vzniku zlúčeniny vzorca (0-2). Redukciou zlúčeniny vzorca (0-2) v metanole vodíkom a paládiom na uhlíku vznikne voľný amín vzorca (0-3). Zlúčenina vzorca (0-3) reaguje s benzylchlórmravenčanom a diizopropyletylamínom v dichlórmetáne a vznikne zlúčenina vzorca (0-4). Redukcia zlúčeniny vzorca (0-4) bórhydridom sodným v tetrahydrofuráne a etanole poskytne zlúčeninu vzorca (0-5).
Schéma P
Reakcia medzi 5-bróm-4-hydroxy-6-metylpyrán-2-ón vzorca (P-l) (príprava tohto materiálu je opísaná v Syn. Comm. 1984, 14, 521) a komerčne dostupným 1-fenyl-l-propanolom v benzéne s katalyzátorom kyselinou p-toluénsulfónovou vedie ku vzniku zlúčeniny vzorca (P-2). Reakcia zlúčeniny vzorca (P-2) s lítiumdiizopropylamidom a komerčne dostupným brómmetyleyklopropánom poskytne zlúčeninu vzorca (P-3), čo je 5-bróm-6-(2-cyklopropyl-cyklopropylmetyl-etyl)-4-hydroxy-3 -(1 -fenylpropyl)pyrán-2-ón.
Schéma Q
Reakcia 3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-metylpyrán-2-ónu vzorca (Q-l) z príkladu 20 s lítiumdiizopropylamidom a ďalej 2-(2-metoxy-etoxy)etyltosylátom vedie ku vzniku zlúčeniny vzorca (Q-2). Reakcia zlúčeniny vzorca (Q-2) s lítiumdiizopropylamidom a následne s etyljodidom poskytne zlúčeninu vzorca (Q-3), čo je 3-(cyklo-propyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-metoxyetoxy)etyl)-6-propylpyrán-2-ón,
Schéma R
Reakcia komerčne dostupného 1,3-difenylacetónu vzorca (R-1) s aniónom terc-butyl-P.P-dimetylfosfonoacetátu poskytne zlúčeninu vzorca (R-2), ktorá je hydrogenolyzovaná v etylacetáte pri 344 Pa vodíkom a paládiom na uhlíku, za vzniku zlúčeniny vzorca (R-3). Reakcia zlúčeniny vzorca (R-3) s litium-diizopropylamidom a následne diketónom vedie ku vzniku zlúčeniny vzorca (R-4), ktorá reaguje s kyselinou trifluóroctovou a následne s acetanhydridom za vzniku zlúčeniny vzorca (R-5). Reakcia zlúčeniny vzorca (R-5) s lítiumdiizopropylamidom, následne s brómmetyleyklopropánom, vedie ku vzniku zlúčeniny vzorca (R-6), čo jc 3-(l-benzyl-2-fenyletyl)-6-(2-cyklopropyl-1 -cyklopropylmetyletyl)-4-hydroxypyrán-2-ón.
Schéma S
Zlúčenina vzorca (S-l) sa pripraví spôsobom podľa Shabarov, Y. S., Donskaya, N. A. a Lovina, R. Y, Ž. Obšč. Chim. 33: 3434 (1963) (CA 60: 1624c). Zlúčenina vzorca (S-3) sa pripraví zo zlúčenín S-l a S-2 (M-2) postupom opísaným v uvedenom príklade 1. Konečná zlúčenina vzorca (S-4), čo je 4-hydroxy-3-(l-fenylcyklobutyl)-6-[l-(fcnylmetyl)propyl]-2H-pyrán-2-ón, sa pripraví analogicky s postupom v príklade 6.
Schéma T
Zlúčenina vzorca (T-5), čo je 4-hydroxy-3-(l-fenyl-2-propenyl)-l-oxa-spiro[5,7]tridec-3-én-2-ón, sa pripraví z cyklooktanónu (zlúčenina T-l) postupmi opísanými v prípravách 16A, 16B a 16C. Zlúčenina vzorca (T-6), čo je 4-hydroxy-3-(l-fenylpropyl)-l-oxaspiro[5,7]tridec-3-én-2-ón, sa pripraví zo zlúčeniny T-5 opísaným postupom v príprave 16D.
Schéma U
Nenasýtený amid U-l (Chemistry Letters /1981/, 913-16) reaguje s etyl-magnézíumbromidom v dietyléteri pri -40 °C za vzniku U-2. Kyslá hydrolýza U-2 poskytne medziprodukt U-3. Spôsobom podobným uvedenému sa reakciou U-4 s fenylmagnéziumbromidom v dietyléteri získa U-5, ktorý po reakcii s kyselinou vedie ku vzniku medziproduktu U-6. Zlúčeniny vzorca (U-3) a (U-6), kde fenyl je substituovaný napríklad halogénom, trifluórmetylom, -NHBOC, -NHCBZ, NHSO2Ph alebo N-( 1,1,4,4-tetrametyl-1,4-bis-disilyletylén) (napr. pozri vzorec (BBB-5) v schéme BBB), alebo kde fenyl je nahradený prípadne substituovanými heterocyklami, napríklad furánom a tiofénom, sa pripraví podľa uvedeného postupu.
Schéma V
Nenasýtený amid V-l (Hrubý a ďal., J. Org. Chem. /1993/ 58, 766) reaguje s fenylmagnéziumbromidom v prítomnosti medeného katalyzátora v tetrahydrofuráne za vzniku V-2. Hydrolýza V-2 vedie ku vzniku V-3 (rovnaký ako U-6). Podobným spôsobom sa U-4 prevedie na V-5 a konečne na V-6. Zlúčeniny vzorcov (V-3) a (V-6), kde fenyl je substituovaný napríklad halogénom, trifluórmetylom, -NHBOC alebo -NHCBZ, alebo kde fenyl je nahradený prípadne substituovanými heterocyklami, napríklad furánom a tiofénom, sa pripravia podľa uvedeného postupu. Vychádzajúc zo zlúčenín vzorcov (V-7) a (V-8) sa taktiež pripravia postupom podľa tejto schémy zlúčeniny vzorcov (V-3) a (V-6), kde etylová skupina je nahradená cyklopropylom.
Schéma W [4S,5R]-(+)-4-Metyl-5-fenyl-2-oxazolidinón, ktorý je komerčne dostupný, sa rozpustí v THF a ochladí sa na -78 °C. Počas 5 minút sa pridá n-butyllítium a v miešaní sa 1 h pokračuje. V jednej dávke sa pridá butyrylchlorid, čo po spracovaní vodou poskytne W-l. W-l reaguje s lítiumdiizopropylamidom (LDA) a reaguje s W-2, ktorý je komerčne dostupný (alebo s inými benzylahalogenidmi, substituovanými napríklad halogénom, alkoxylom, -CN, nitro alebo trifluórmetylom, aby sa získali substituované zlúčeniny, zodpovedajúce nasledujúcim), čo vedie ku vzniku W-3 ako jediného diastereoméru. Reakcia W-3 s hydroxidom lítnym a peroxidom vodíka v zmesi THF/voda vedie ku vzniku W-4 [R], ktorý potom reaguje s metyllítiom v dietyléteri za vzniku metylketónu W-5. Karboxylácia W-5 poskytne beta-ketokyselinu W-6 (pozri Hogeveen, Menge Tetrahedron Letters /1986/ 2767), ktorá reaguje s anhydridom kyseliny octovej a kyselinou v prítomnosti acetónu za vzniku l,3-dioxín-4-ónovéhoderivátu W-7.
W-4 tiež reaguje s oxalylchloridom za vzniku W-8. W-8 reaguje s lítiumenolátom, odvodeným od zerc-butylacetátu (W-9, enolát, vzniknutý v THF s lítiumdiizo-propylamidom pri -78 °C), za vzniku beta-ketoesteru W-10. Reakcia W-10 s H2SO4/anhydrid kyseliny octovej/acetón potom vedie ku vzniku W-7 (Kaneko, Sato, Sakaki, Abe, J. Heterocyclic Chem. /1990/ 27 : 25).
Schéma X [4S,5R]-(+)-4-Metyl-5-fenyl-2-oxazolidinón, ktorý je komerčne dostupný, sa rozpustí v THF a ochladí sa na -78 “C. Počas 5 minút sa pridá n-butyllitium a v miešaní sa 1 h pokračuje. V jednej dávke sa pridá butyrylchlorid, čo po spracovaní vodou poskytne X-l. X-l reaguje s lítiumdiizopropylamidom (LDA) a reaguje s X-2, ktorý je komerčne dostupný (alebo s inými benzylahalogenidmi, substituovanými napríklad halogénom, alkoxylom, -CN, nitro alebo trifluórmetylom, aby sa získali substituované zlúčeniny, zodpovedajúce nasledujúcim), čo vedie ku vzniku X-3 ako jediného diastereoméru. Reakcia X-3 s hydroxidom lítnym a peroxidom vodíka v zmesi THF/voda vedie ku vzniku X-4 [S], ktorý potom reaguje s metyllítiom v dietyléteri za vzniku metylketónu X-5. Karboxylácia X-5 poskytne betaketokyselinu X-6 (pozri Hogeveen, Menge Tetrahedron Letters /1986/ 2767), ktorá reaguje s anhydridom kyseliny octovej a kyselinou v prítomnosti acetónu za vzniku 1,3-dioxín-4-ónového derivátu X-7. X-4 tiež reaguje s oxalylchloridom za vzniku X-8. X-8 reaguje s lítiumenolátom, odvodeným od /erc-butylacetátu (X-9) ako je v uvedenom príklade, za vzniku X-10. Reakcia X-10 s H2SO4/anhydrid kyseliny octovej/acetón potom vedie ku vzniku X-7 (Kaneko, Sato, Sakaki, Abc, J. Heterocyclic Chem. /1990/ 27; 25).
Schéma Y
Reakcia Y-l, ktorý je komerčne dostupný, s oxalylchloridom v metylén-chloride poskytne chlorid kyseliny Y-2. Rekcia zmesi Y-2 a 2,2,6-trimetyl-l,3-dioxin-4-ónu, ktorý je komerčne dostupný, s trietylamínom (TEA) v toluéne pri zvýšenej teplote vedie ku vzniku pyrónu Y-4. Reakciou Y-4 s uhličitanom sodným v metanole sa získa hydroxypyrón Y-5 (3-alfa-etylbenzyl-4-hydroxy-6-metyl-2H-pyrán-2-ón) a ester Y-6.
Schéma Z
Reakcia Z-1 (ktorý je rovnaký ako U-3) s oxalylchloridom v metylénchloride vedie ku vzniku chloridu kyseliny Z-2. Reakciou zmesi Z-2 a 2,2,6-trimetyl-l,3-dioxín-4-ónu (Z-3), (ktorý je rovnaký ako Y-3), s trietylamínom (TEA) v toluéne pri zvýšenej teplote sa získa pyrón Z-4. Reakciou Z-4 s uhličitanom sodným v metanole sa získa hydroxypyrón Z-5 (3[R]-alfa-etylbenzyl-4-hydroxy-6-metyl-2H-pyrán-2-ón) a ester Y-6.
Schéma AA
Reakcia AA-1 (ktorý je rovnaký ako U-3) s oxalylchloridom v metylénchloride vedie ku vzniku chloridu kyseliny AA-2. Reakciou zmesi (S)-3-fenylvalerylchloridu (AA-2) (ktorý je rovnaký ako Z-2) a (R)-2,2-dimetyl-6-(alfaetylfenetyl-4H-l,3-dioxín-4-ónu (AA-3) (ktorý je rovnaký ako W-7) s trietylamínom (TEA) v toluéne pri zvýšenej teplote sa získa pyrón AA-4. Alkalická hydrolýza AA-4 v metanole vedie ku vzniku konečného hydroxypyrónu AA-5 (3([R]-alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-alfa-etyl-fenetyl)-2H-pyrán-2-ón) a esteru AA-6 (ktorý je rovnaký ako Z-6).
Schéma BB
Reakcia BB-1 (ktorý je rovnaký ako U-3) s oxalylchloridom v metylénchloride vedie ku vzniku chloridu kyseliny BB-2. Reakciou zmesi (S)-3-fenylvalerylchloridu (BA-2) (ktorý je rovnaký ako Z-2) a (S)-2,2-dimetyl-6-(alfa-etylfenetyl-4H-l,3-dioxín-4-ónu (BB-3) (ktorý je rovnaký ako X-7) s trietylamínom (TEA) v toluéne pri zvýšenej teplote sa získa pyrón BB-4. Alkalická hydrolýza BB-4 v metanole vedie ku vzniku konečného hydroxypyrónu BB-S (3-([RJ-alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-alfa-etyl-fenetyl)-2H-pyrán-2-ón) a esteru BB-6 (ktorý je rovnaký ako Z-6).
Schéma CC
Reakcia CC-1 (ktorý je rovnaký ako U-6) s oxalylchloridom v metylénchloride vedie ku vzniku chloridu kyseliny CC-2. Reakciou zmesi (R)-3-fenylvalerylchloridu (CC-2) a (R)-2,2-dimetyl-6-(alfa-etylfenetyl-4H-1,3-dioxín-4-ónu (CC-3) (ktorý je rovnaký ako W-7) s trietylamínom (TEA) v toluéne pri zvýšenej teplote (napríklad 100 °C) sa získa pyrón CC-4. Alkalická hydrolýza CC-4, s použitím napríklad uhličitanu sodného v zmesi voda/alkohol (napríklad metanol) asi 1:9, s nasledovným spracovaním kyselinou, napríklad IN kyselinou soľnou, vedie ku vzniku konečného hydroxypyrónu CC-5 (3-([S]-alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-alfa-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ónu) a esteru CC-6.
Taktiež odstránenie trietylamínhydrochloridu filtráciou s nasledujúcim pridaním hydroxidu sodného (metanol) k toluénovému roztoku CC-4 vedie ku vzniku sodnej soli CC-5 ako zrazenine. Zachytenie zrazeniny sa vykoná štandardným spôsobom.
Schéma DD
Reakcia DD-1 (ktorý je rovnaký ako U-6) s oxalylchloridom v metylénchloride vedie ku vzniku chloridu kyseliny DD-2. Reakcia zmesi (R)-3-fenylvalerylchloridu (DD-2) (ktorý je rovnaký ako CC-2) a (S)-2,2-dimetyl-6-(alfa-etylfenetyl-4H-l,3-dioxín-4-ónu (DD-3) (ktorý je rovnaký ako X-7) s trietylamínom (TEA) v toluéne pri zvýšenej teplote sa získa pyrón DD-4. Alkalická hydrolýza DD-4 v metanole vedie ku vzniku konečného hydroxypyrónu DD-5 (3-([S]-alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-alfa-etyl-fenetyl)-2H-pyrán-2-ón) a esteru DD-6 (ktorý je rovnaký ako CC-6).
Syntézy všetkých štyroch diastereomérov 3-(alfa-etylbenzyl)-6-(alfa-etyl-fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ónu sa výhodne uskutočnia postupmi podľa schém AA, BB, CC a DD.
Schéma EE (R)-3-Fenylvalerová kyselina (EE-1) (ktorá je rovnaká ako U-3) sa prevedie na príslušný metylester tionylchloridom v metanole, čím sa získa EE-2 (ktorý je rovnaký ako Z-6). EE-2 reaguje so silnou bázou, ako je lítiumdiizopropylamid, následne s trimetylsilylchloridom, čím sa získa EE-3. Zmes EE-3 a EE-4 (W-7) sa zahrieva v organickom rozpúšťadle, ako je toluén, s nasledujúcim spracovaním reakčnej zmesi kyselinou, čo vedie ku vzniku konečného produktu EE-5 (ktorý je rovnaký ako AA-5) (3-([R]-alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-alfa-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón.
Schéma FF
Zmes FF-1 (ktorý je rovnaký ako EE-3 a odvodený od (S)-3-fenylvalerovej kyseliny U-3) a FF-2 (ktorý je rovnaký ako X-7 v schéme X) sa zahrieva v organickom rozpúšťadle, ako je toluén, s nasledujúcim spracovaním reakčnej zmesi kyselinou, čo vedie ku vzniku konečného produktu FF-3 (ktorý je rovnaký ako BB-5) (3-([R]-alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-alfa-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón.
Schéma GG (R)-3-Fenylvalerová kyselina (GG-1) (ktorá je rovnaká ako U-6) sa prevedie na príslušný metylester tionylchloridom v metanole, čím sa získa GG-2 (ktorý je rovnaký ako CC-6). GG-2 reaguje so silnou bázou, ako je lítiumdiizopropylamid, následne s trimetylsilylchloridom, čím sa získa GG-3. Zmes GG-3 a GG-4 (W-7) sa zahrieva v organickom rozpúšťadle, ako je toluén, s nasledujúcim spracovaním reakčnej zmesi kyselinou, čo vedie ku vzniku konečného produktu GG-5 (ktorý je rovnaký ako CC-5) (3-([S]-alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-alfa-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón.
Schéma HH
Zmes HH-1 (ktorý je rovnaký ako GG-3 v schéme GG) a HH-2 (X-7) sa zahrieva v organickom rozpúšťadle, ako je toluén, s nasledujúcim spracovaním reakčnej zmesi kyselinou, čo vedie ku vzniku konečného produktu HH-3 (ktorý je rovnaký ako DD-5) (3-([S]-alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-alfa-etyl-fenetyl)-2H-pyrán-2-ón.
Schéma II
Furfurylalkohol, ktorý je komerčne dostupný, reaguje s chlórmetylmetyléterom v prítomnosti lítiumdiizopropylarnidu v organickom rozpúšťadle, čo vedie ku vzniku chráneného alkoholu ΙΙ-2. ΙΙ-2 reaguje s n-butyllítiom v éterovom rozpúšťadle pri nízkej teplote počas niekoľkých hodín, s nasledujúcou adíciou cyklopropylkarboxaldehydu, ktorý je komerčne dostupný, pričom sa získa alkohol ΙΙ-3. Zmes alkoholu II-3 a pyrónu II-4, ktorý je komerčne dostupný, reaguje s katalytickým množstvom kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride, čo vedie ku vzniku II-5. IÍ-5 reaguje s
2,2 ekvivalentmi LDA a potom s etyljodidom, čim sa získa 11-6. Reakcia II-6 s 2,2 ekvivalentmi LDA a ďalej s benzylbromidom vedie ku vzniku konečného produktu II-7, ktorý sa spracuje s miernou kyselinou na konečný produkt 11-8 (3-alfa-cyklopropyl)- ((5-hydroxymetyl)furfur-2-yl)-4-hydroxy-6-(alfa-etylfenetyl)-2H-pyrón-4-ón). Uvedeným postupom s inými alkylaldehydmi, použitými namiesto cyklopropylkarboxaldehydu, sa získajú alkylové zlúčeniny, zodpovedajúce ΙΙ-3. Tiež sa môžu použiť iné alkyl a cykloalkylhalogenidy namiesto etyljodidu, aby sa získali zlúčeniny zodpovedajúce II-6 a iné benzylhalogenidy, substituované napríklad halogénom, alkoxylom, -CN, nitro alebo trifluórmetylom namiesto benzylbromidu, aby sa získali substituované zlúčeniny zodpovedajúcu 11-7.
Schéma JJ
Reakcia ÍI-8 s metánsulfonylchloridom v prítomnosti bázy, ako je pyridín, vedie ku vzniku sulfonátu JJ-1. Reakciou JJ-1 s metoxidom sodným v metanole sa získa konečný produkt JJ-2. Rekcia JJ-1 s azidom sodným v organickom rozpúšťadle vedie ku vzniku konečného produktu azidu JJ-3, ktorý sa redukuje vodíkom i'paládium/uhlík), pričom sa získa konečný produkt JJ-4. JJ-4 sa acyluje acetylchloridom v prítomnosti trietylamínu v chlóruhľovodíkovom alebo éterovom rozpúšťadle, alebo v pyridíne, bez ďalšieho rozpúšťadla, čo vedie ku vzniku konečného produktu JJ-5, alebo reakciou s alkyl- alebo arylsulfonylhalogenidom sa získa konečný produkt sulfonát JJ-6. JJ-3 reaguje s metylpropionátom v organickom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote na konečný produkt JJ-7. Iné alkylalkoholy sa použijú namiesto metanolu pri príprave JJ-2 z JJ-1, aby sa získali zodpovedajúce alkylanalógy JJ-2. Ďalšie chloridy kyselín sa použijú namiesto acctylchloridu pri príprave JJ-5 z JJ-4, aby sa získali zodpovedajúce analógy JJ-5. Iné acetylény, substituované alkyl alebo arylskupinami, sa použijú namiesto metylpropionátu, ktorý sa používa pri príprave JJ-7 z JJ-3, aby sa získali zodpovedajúce analógy JJ-7. Arylom alebo heterocyklom substituované sulfonylhalogenidy sa použijú pri príprave zodpovedajúcich analógov JJ-6.
Schéma KK
KK-I (11-4) reaguje s 1 ,l-bis(metyltio)-2-nitroetylénom (KK-2), ktorý je komerčne dostupný, v organickom rozpúšťadle, čo vedie ku vzniku konečného produktu KK-3. Reakcia produktu KK-3 s evivalentom primárneho alebo sekundárneho amínu vedie ku vzniku konečného produktu K.K.-4. Podobným spôsobom reaguje KK-1 (11-4) s dimetyl-N-kyanotioiminokarbonátom (KK-5), ktorý je komerčne dostupný, na konečný produkt KK-6, ktorý reaguje s primárnym alebo sekundárnym amínom na konečný produkt KK.-7. Iné amíny sa použijú namiesto izopropylamínu ako primáme a sekundárne aminy, aby sa získali zodpovedajúce analógy KK-4 a KK-7.
Schéma LL
LL-1, ktorý je komerčne dostupný, sa pridá k nasýtenému roztoku NaHCO3. K tejto suspenzii sa pridá benzylchlórmravčan, aby sa získal LL-2. LL-2 sa rozpusti v metylénchloride a ochladí sa na O °C. Pridá sa chlorid cyklopropylkarboxylovej kyseliny, ktorý sa pripraví z komerčne dostupnej cyklopropánkarboxylovej kyseliny, s nasledujúcim prebytkom A1CI3. Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody, aby sa získal LL-3. Redukcia LL-3 bórhydridom sodným v zmesi THF a etanolu vedie ku vzniku LL-4. Reakcia roztoku LL-4 a pyrónu LL-5 (ktorý je rovnaký ako M-3) v metylénchloride s trifluóroctovou kyselinou poskytne konečný produkt LL-6. Hydrogenáciou LL-6 sa získa výsledný produkt LL-7 (3-(alfa-cyklopropyl)-((S-aminometyl)furfur-2-yl)-4-hydroxy-6-(alfa-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón) (ktorý je rovnaký ako JJ-4). Iné chloridy alkylkyselín sa použijú namiesto chloridu cyklopropylkarboxylovej kyseliny, ktorá sa používa pri príprave LL-3 z LL-2, aby sa získali nasledujúce zodpovedajúce analógy.
Schéma MM
MM-1, ktorý je komerčne dostupný, sa pridá k nasýtenému roztoku NaHCO3. K tejto suspenzii sa pridá benzylchlórmravčan, aby sa získal MM-2. MM-2 sa rozpustí v metylénchloride a ochladí sa na O CC. Pridá sa chlorid cyklopropylkarboxylovej kyseliny, ktorý sa pripraví z komerčne dostupnej cyklopropánkarboxylovej kyseliny, s nasledujúcim prebytkom A1C13. Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody, aby sa získal MM-3. Redukcia MM-3 bórhydridom sodným v zmesi THF a etanolu vedie ku vzniku MM-4. Reakcia roztoku MM-4 a pyrónu MM-S (ktorý je rovnaký ako M-3) v metylénchloride s trifluóroctovou kyselinou poskytne konečný produkt MM-6. Hydrogenáciou MM-6 sa získa výsledný produkt MM-7 (3-(alfa-cyklopropyl-((S-aminometyl)tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(alfa-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón). Reakcia MM-7 s fenylsulfonylchloridom vedie ku vzniku konečného produktu MM-8. Iné chloridy alkylkyselín a substituované heterocykly sa použijú namiesto chloridu cyklopropyl-karboxylovej kyseliny, aby sa získali analógy zodpovedajúce MM-8.
Schéma NN
Zmes NN-1, ktorý je komerčne dostupný a chloridu cyklopropylkarboxylovej kyseliny, ktorý sa pripraví z komerčne dostupnej cyklopropánkarboxylovej kyseliny, reaguje s Lewisovou kyselinou, ako je A1C13 v metylénchloride pri 0 °C na NN-2. Reakciou NN-2 s bórhydridom sodným v alkoholovom rozpúšťadle sa získa NN-3. Reakcia zmesi NN-3 a NN-4 (ktorý je rovnaký ako M-3) v mctylcnchloride s bezvodou kyselinou, ako je trifluóroctová kyselina alebo kyselina p-toluénsulfónová, vedie ku vzniku konečného produktu NN-5. Reakciou NN-5 s azasulfénom (NN-6) (Gupta, S. K., Synthesis, s.39 /1977/) sa získa konečný produkt NN-7. Podobne reakcia NN-5 s kyselinou chlórsulfónovou, následne adícia anilínu, vedie tiež ku vzniku NN-7 v dvoch stupňoch. Anilíny, substituované jedným alebo viacerými halogénmi, alkoxylmi, trifluórmetylmi, alkylmi, nitro a -CN skupinami sa taktiež použijú v tomto procese, aby sa pripravili substituované analógy NN-7.
Schéma 00
Tiofen-2-ylmetanol (00-1), ktorý je komerčne dostupný, reaguje s chlórmetyl-metyléterom v prítomnosti lítiumdiizopropylamidu v organickom rozpúšťadle, čo vedie ku vzniku chráneného alkoholu 00-2. 00-2 reaguje s n-butyllítiom v éterovom rozpúšťadle pri nízkej teplote počas niekoľkých hodín, s nasledujúcou adíciou cyklopropylkarboxaldehydu, pričom sa získajú alkoholy OO-3 a 00-3a. Zmes alkoholu 00-3 a pyrónu 00-4 (ktorýje rovnaký ako D-l), reaguje s katalytickým množstvom kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride, čo vedie ku vzniku 00-5. 00-5 reaguje s 2,2 ekvivalentmi LDA a potom s etyljodidom, čím sa získa 00-6. Reakcia 00-6 s 2,2 ekvivalentmi LDA a ďalej s benzylbromidom vedie ku vzniku konečného produktu 00-7, ktorý sa spracuje s miernou kyselinou na konečný produkt 00-8 (3-alfa-cyklopropyl)-((5-hydroxymetyl)tiofén-2-yl)-4-hydroxy-6-(alfa-etylfenetyl)-2H-pyrón-4-ón). Uvedeným postupom s inými alkylaldehydmi, použitými namiesto cyklopropyl-karboxaldehydu, sa získajú alkylové zlúčeniny, zodpovedajúce 00-3. Tiež sa môžu použiť iné alkyl a cykloalkylhalogenidy namiesto etyljodidu, aby sa získali zlúčeniny zodpovedajúce 00-6 a iné benzylhalogenidy, substituované napríklad halogénom, alkoxylom, -CN, nitro alebo trifluórmetylom namiesto benzylbromidu, aby sa získali substituované zlúčeniny zodpovedajúcu 00-7.
Schéma PP
Rekcia 00-8 s metánsulfonylchloridom v prítomnosti bázy, ako je trietylamin, vedie ku vzniku sulfonátu PP-1. Reakcia PP-1 s metoxidom sodným v metanole poskytne konečný produkt PP-2. Reakcia PP-1 s azidom sodným v organickom rozpúšťadle vedie ku vzniku konečného produktu azidu PP-3, ktorý sa redukuje vodíkom (Pd/C), pričom sa získa konečný produkt PP-4. PP-4 sa acyluje acetylchloridom v prítomnosti trietylamínu v chlóruhľovodikovom alebo éterovom rozpúšťadle, alebo v pyridíne bez ďalšieho rozpúšťadla, čo vedie ku vzniku konečného produktu PP-5, alebo reakciou s alkyl- alebo arylsulfonylhalogenidom sa získa konečný produkt sulfonát PP-6 (N-(5-(l-cyklopropyl)-1 -(4-hydroxy-6-(alfa-etylfenetyl)-2H-pyrón-4-ón-3-yl)metyl)tiofén-2-yl-fenylsulfónamid). PP-3 reaguje s metylpropionátom v organickom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote na konečný produkt PP-7. Iné alkylalkoholy sa použijú namiesto metanolu pri príprave PP-2 z PP-I, aby sa získali zodpovedajúce alkylanalógy PP-2. Iné chloridy kyselín sa použijú namiesto acetyl-chloridu, ktorý sa používa pri príprave PP-5 z PP-4, aby sa získali zodpovedajúce analógy PP-5. Iné acetylény, substituované alkyl alebo arylskupinami, sa použijú namiesto metylpropionátu, ktorý sa používa pri príprave PP-7 z PP-3, aby sa získali zodpovedajúce analógy PP-7. Arylom alebo heterocyklom substituované sulfonylhalogenidy sa použijú pri príprave zodpovedajúcich analógov PP-6.
Schéma QQ
Zmes QQ-1 (00-3a zo schémy 00) a QQ-2 (ktorý je rovnaký ako D-l) v metylénchloride reaguje s 3,3 ekvivalentmi lítiumdiizopropylamidu v éterovom rozpúšťadle pod teplotou miestnosti, s nasledujúcim pridaním metyljodidu, aby sa získal konečný produkt QQ-4. Reakcia QQ-4 s 3,3 ekvivalentmi lítiumdiizopropylamidu v éterovom rozpúšťadle s nasledujúcim pridaním benzylbromidu vedie ku vzniku konečného produktu QQ-5 (ktorý je rovnaký ako 00-8).
Schéma RR
RR-1 (PP-4) reaguje s l,l-bis(metyltio)-2-etylénom (KK-2), ktorýje komerčne dostupný, v organickom rozpúšťadle, čo vedie ku vzniku konečného produktu RR-3. Reakcia produktu RR-3 s ekvivalentom primárneho alebo sekundárneho amínu vedie ku vzniku konečného produktu RR-4. Podobným spôsobom reaguje RR-1 s dimetyl-N
-kyanotioiminokarbonátom (RR-5), ktorý je komerčne dostupný, na konečný produkt RR-6, ktorý reaguje s primárnym alebo sekundárnym amínom na konečný produkt RR-7. Iné amíny sa použijú namiesto izopropylaminu ako primáme a sekundárne amíny, aby sa získali zodpovedajúce analógy RR-4 a RR-7.
Schéma SS
Zmes SS-1, ktorý je komerčne dostupný a chloridu cyklopropylkarboxylovej kyseliny, ktorý sa pripraví z komerčne dostupnej cyklopropánkarboxylovej kyseliny, reaguje s Lewisovou kyselinou, ako je A1C13 v metylénchloridc pri O °C na SS-2. Reakciou SS-2 s bórhydridom sodným v alkoholovom rozpúšťadle sa získa SS-3. Reakcia zmesi SS-3 a SS-4 (ktorýje rovnaký ako M-3) v metylénchloride s bezvodou kyselinou, ako je trifluóroctová kyselina alebo kyselina p-toluénsulfónová, vedie ku vzniku konečného produktu SS-5. Reakciou SS-5 s azasulfénom (SS-6) (Gupta, S. K., Synthesis, s. 39 /1977/) sa získa konečný produkt SS-7. Podobne reakcia SS-5 s kyselinou chlórsulfónovou, následne adícia anilínu, vedie tiež ku vzniku SS-7 v dvoch stupňoch. Anilíny, substituované jedným alebo viacerými halogénmi, alkoxylmi, trifluórmetylmi, alkylmi, nitro a -CN skupinami sa taktiež použijú v tomto procese, aby sa pripravili substituované analógy SS-7.
Schéma TT
Pyrón TT-1 (ktorý je rovnaký ako Q-l) reaguje s 2,2 ekvivalentmi lítium-diizopropylamidu v éterovom rozpúšťadle. Pridá sa arylaldehyd pri nízkej teplote a reakcia sa ukončí pridaním nasýteného roztoku NH4C1. Takto sa získa konečný produkt TT-2. Okrem toho TT-1 reaguje s 2,2 ekvivalentmi lítiumdiizopropylamidu v éterovom rozpúšťadle s nasledujúcim pridaním metyljodidu na TT-3. K tomuto roztoku sa pridá ďalší ekvivalent LDA, nasledovaný benzaldehydom, čo vedie ku vzniku konečného produktu TT-4.
Schéma UU
Karboxylové kyseliny UU-1 a UU-7 sa pripravia spôsobom opísaným v J. Amer. Chem. Soc. (1981) 103: 2127 a Tetrahedron Letters (1986) 27: 897. Beta-hydroxylovä skupina, tak v UU-1 ako aj v UU-7, sa chráni reakciou hydroxykyseliny s /éTv-butyldimetylsilylchioridom v DMF v prítomnosti imidazolu (alebo 2,6-lutidínu, etyldiizo-propylamínu). Nasledovné spracovanie vodným roztokom bázy vedie ku vzniku voľnej karboxylovej kyseliny. Karboxylová kyselina reaguje s oxalylchloridom (alebo podobnými činidlami) za vzniku chloridov kyselín UU-2 a UU-8. Ak je to žiaduce, použije sa iná ochranná skupina odvodená od silylu ako to-c-butyldifenylsilylová skupina, alebo iná vhodná ochranná alkoholová skupina. Obidva, UU-2 aj UU-8 reagujú s lítiumenolátom, odvodeným z terc-butylacetátu (LDA/THF/ -78 °C), čo vedie ku vzniku betaketoesterov UU-3 a UU-9. Reakcia UU-3 a UU-9 s H2SO4/anhydrid kyseliny octovej/acetón vedie ku vzniku UU-4 a UU-10 (Kaneko, Sato, Sakaki, Abe, J. Heterocyclic Chem. /1990/ 27: 25). Obidva reagujú s chloridom kyseliny UU-5 v horúcom toluéne v prítomnosti trietylamínu na konečné produkty UU-6 a UU-11. Oxidácia UU-6 a UU-11 s CrO3 alebo v Swemových podmienkach vedie ku vzniku konečných produktov UU-12 a UU-14, ktoré obidva reagujú s bórhydridom sodným (alebo iným hydridovým reakčným činidlom) na zmes diastereomérov. Redukciou UU-12 vznikne UU-6 a UU-13 ako oddeliteľná zmes diastereomérov. Redukciou UU-14 vznikne UU-11 a UU-15 ako oddeliteľná zmes diastereomérov. Ostatné diastereoméme produkty sa pripravia podľa tejto stratégie, ale s po li užitím (S) chloridu kyseliny UU-16 namiesto UU-5.
Schéma VV
Schéma je modifikovanou verziou uvedenej schémy L. Táto schéma opisuje paládiom katalyzovanú alylovú alkyláciu cyklického beta-ketoesterového nukleofilu vzorca (VV-1) (kde napríklad R1=fenyl, fenetyl alebo fenylmetyl, R2=fenylmetyl alebo propyl) pomocou silylsubstituovaných alylkarbonátov vzorca (VV-2). Desilyláciou sa získa zlúčenina vzorca (VV-4) (kde napríklad R'=fenyl, fenetyl alebo fenylmetyl, R2=fenylmetyl alebo propyl), nasledujúcou redukciou sa získa zlúčenina vzorca (VV-5) (kde napríklad R’-fcnyl, fenetyl alebo fenylmetyl, R2=fenylmctyl alebo propyl).
Schéma WW
Táto schéma opisuje všeobecný postup syntézy C-3-alfa rozvetvených-5,6-dihydropyrónov alkyláciou s 1,3-difenylalylalkoholom. Takto reakcia zlúčeniny vzorca (WW-1) (kde napríklad R'=fenyl, fenetyl alebo fenylmetyl, R2=propyl, fenylmetyl alebo 2-metylpropyl), katalyzovaná bórtrifluoridéterátom, s 1,3-difenylalylalkoholom (WW-2) vedie ku vzniku zlúčenín vzorca (WW-3) (kde napríklad R'=fenyl, fenetyl alebo fenylmetyl, R2=propyl, fenylmetyl alebo 2-metylpropyl). Nasledujúca hydrogenácia, katalyzovaná paládiom na uhlíku, vedie ku vzniku zlúčeniny vzorca (WW-4) (kde napríklad R1=fenyl, fenetyl alebo fenylmetyl, R2=propyl, fenylmetyl alebo 2-metyl-propyl).
Schéma XX
Táto schéma je variantom WW. Jedinou zmenou je, že oxid trans-stilbénu nahradí 1,3-difenylalylalkohol. Táto schéma opisuje všeobecný postup syntézy C-3-alfa rozvetvených 5,6-dihydropyrónov alkyláciou s oxidom trans-stilbénu. Táto reakcia zlúčeniny vzorca (XX-1) (kde napríklad R1=fenetyl, R2=propyl), katalyzovaná bórtrifluoridéterátom, s oxidom trans-stilbénu (XX-2), poskytuje zlúčeniny vzorca (XX-3) (kde napríklad R1=fenetyl, R2= =propyl). Nasledujúca hydrogenácia, katalyzovaná paládiom na uhlíku, vedie ku vzniku zlúčeniny vzorca (XX-4) (kde napríklad R1=fenetyl, R2=propyl).
Schéma YY
Racemická 3-fenylpentánová kyselina (YY-4) sa pripraví hydrogenáciou YY-2 katalyzovanou paládiom na uhlíku a následnou bázickou hydrolýzou esteru na YY-3. Ester YY-2 sa pripraví ortoesterovým Claisenovým prešmykom cinamylalkoholu YY-1 pomocou 1,1,1-trietoxyetánu. Kyselina YY-4 sa ľahko premení reakciou kyseliny YY-4 s dietylfosforylchloridom v prítomnosti trietylamínu na aktivovaný acylovaný medziprodukt, ktorý potom reaguje s (S)-alfa-metylbenzylamínom za vzniku zmesi YY-5 a YY-6. YY-5 sa získa diastereoméme čistý ako kryštalická látka (druhý diastereomér YY-6 je v materských lúhoch). Spracovanie YY-5 s H2PO4 pri 150 až 160 °C potom poskytne čistú (R)-3-fenylpentánovú kyselinu YY-7 (ktorá je rovnaká ako CC-1). (S)-3-Fenylpentánová kyselina sa získa podľa uvedeného postupu, ak sa použije na tvorbu diastereomémych amidov racemickej kyseliny YY-4 (R)-alfa-metylbenzylamín.
Schéma ZZ
Dietyimalonát sa alkyluje metyljodidom na zlúčeninu vzorca (ZZ-2), ktorá sa ďalej alkyluje benzylbromidom na zlúčeninu vzorca (ZZ-3) (Procedures in Organic Syntheses, Coli. zv: 250). Hydrolýza ZZ-3 vedie ku vzniku racemickej kyseliny ZZ-4. Opticky aktívne kyseliny ZZ-5 (ktorá jc rovnaká ako X-4) sa získajú frakčnou kryštalizáciou racemickej kyseliny ZZ-4 buď s R, alebo S izomérom alfa-metylbenzylamínu.
Schéma AAA
Táto schéma znázorňuje väzbovú reakciu medzi 5,6-dihydro-6,6-disubstituovanými-2H-pyrán-2-ónmi (AAA-1, kde R’=2-metylpropyl a R2=fenyletyl) a benzhydrylom (AAA-2), katalyzovanú Lewisovou kyselinou, za vzniku 3-difenylmetyl-derivátov (AAA-3, kde napríklad R1=fenyletyl, R2=2-metylpropyl).
Schéma BBB
Kyselina octová (BBB-1) reaguje s dvoma ekvivalentmi lítiumdiizopropylamidu v tetrahydrofuráne. K tomuto roztoku sa pridá cyklopropylkarboxaldehyd, ktorý je komerčne dostupný. Po vodnom spracovaní sa izoluje racemická BBB-2. (R) BBB-2b a (S) BBB-2a sa získajú frakčnou kryštalizáciou racemickej kyseliny ZZ-4 buď s R, alebo S izomérom alfa-metylbenzylamínu, efedrínu, brucínu, strychnínu, chinínu, cinchonidinu, chinidínu alebo cinchonínu. Alternatívne aldolová kondenzácia, využívajúca Evansov postup (J. Amer. Chem. Soc. /1981/103, 2127), tiež viedla k čistým enantiomérom BBB-2b a BBB-2a. BBB-2a reaguje s trietylortoacetátom za vzniku BBB-3 (Helv. Chim. Acta. /1987/ 70, 1320). Po termolýze BBB-3 sa získa BBB-4 (Helv. Chim. Acta. /1987/ 70, 1320). Reakcia BBB-4 s BBB-5 v prítomnosti jodidu meďného (Tetrahedron Letters /1984/ 1253) dáva BBB-6. Mnohohodinová reakcia BBB-6 s oxalylchloridom v metylénchloride poskytuje BBB-7. K horúcemu toluénovému roztoku BBB-7 sa pridá toluénový roztok trietylamínu a BBB-8. Reakčná zmes sa veľa zahrieva a rozpúšťadlo sa odstráni odparením vtedy, keď tenkovrstvová chromatografia (silikagél, etylacetát) ukazuje úplnú spotrebu BBB-8. Surová reakčná zmes sa zriedi zmesou metanol/voda (10/1) s nasledujúcim pridaním uhličitanu sodného. Takto vzniká BBB-9. Reakcia BBB-9 s katalytickým množstvom kyseliny p-toluénsulfónovej a viacerými ekvivalentmi metanolu v étere vedie ku vzniku BBB-10. Reakcia metylénchloridového roztoku BBB-10 s p-kyanobenzén-sulfonylchloridom v prítomnosti trietylamínu vedie ku vzniku BBB-11.
Alternatívne reakcia BBB-3 s BBB-5 v prítomnosti jodidu meďného (Tetrahedron Letters /1984/ 1253) poskytuje BBB-12, čo je enantiomér BBB-6, a keď sa vykonajú analogické kroky, potom sa z BBB-6 získa BBB-13.
Ďalej BBB-14 s BBB-15 nahradzujú BBB-4 a BBB-3 pri príprave zodpovedajúcich etylových stereoizomérov.
Schéma CCC
Ketón CCC-1 reaguje s (karboxymetylén)trifenylfosforanom na nenasýtený ester CCC-2. Redukcia (Red-AI/CuBr; DIBAH/MeCu; NaBH4/živica; NaBH4/Cu2Cl2; porovnaj Reduction by Alumino and Borohydrides in Organic Synthesis, J. Seyden-Penne, VCH Publishers, Inc. Lavoisier-Tec. and Doc., /1991/, str.156) CCC-2 s nasledujúcou hydrolýzou esteru vedie ku vzniku CCC-3. (R) CCC-4a a (S) CCC-4b sa získajú frakčnou kryštalizáciou racemickej kyseliny CCC-3 buď s R, alebo S izomérom alfa-metylbenzylamínu, efedrínu, brucínu, strychnínu, chinínu, cinchonidinu, chinidínu alebo cinchonínu. Alternatívne sa CCC-4a a CCC-4b získajú asymetrickou redukciou (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. /1989/ 28, 60) a nasledovnou bázickou hydrolýzou. Podľa protokolu, opísaného v schéme BBB, sa pripraví CCC-6.
Schéma DDD
2-Tienylamín DDD-1 (ktorý je komerčne dostupný) reaguje s dvoma ekvivalentmi n-butyllitia v éteri pri -78 °C. Po 30 minútovom miešaní pri -78 °C sa reakčná teplota zvýši počas 30 minút na 0 °C s nasledujúcim pridaním síry (jemný prášok). Po vodnom spracovaní sa izoluje DDD-2 (J. Amer. Chem. Soc. /1955/ 77, 5357, 5446; Org. Syn. zv. VI, 979 /1988/). DDD-2 reaguje s p-fluórfenyl-sulfonylchloridom v metylénchloride v prítomnosti trietylamínu na DDD-3. DDD-3 sa tiež získa, keď DDD-1 najskôr reaguje s p-fluórbenzénsulfonylchloridom a potom reakciou tohto medziproduktu s dvoma ekvivalentmi n-butyllitia a nasledovným pridaním síry. Reakcia zmesi DDD-3 a DDD-4 v éteri s trietylamínom vedie ku vzniku DDD-5 (US pat. 4968815). Rovnakým postupom ako v schéme BBB sa DDD-5 konvertuje na chlorid kyseliny a reaguje s (R) 2,2-dimetyl-6-(alfa-etylfenetyl)-4H-l,3-dioxin-4-ón na DDD-6.
Ako je zrejmé odborníkom, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu vyskytovať v mnohých diastereomémych formách, ktoré závisia od konfigurácie okolo asymetrických atómov uhlíka. Všetky takéto diastcrcomcmc formy spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu vyskytovať tiež v mnohých tautomérnych formách, vrátane zvláštnej enolovej formy, zobrazenej na schéme uvedených vzorcov vzorcom (I) a ketoformy vzorca (II) a ich zmesi. (Čiarkované čiary vo vzorcoch (I) a (II) naznačujú, že môže byť prítomná alebo neprítomná dvojitá väzba.) Všetky takéto tautoméme formy spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Pri zlúčeninách podľa tohto vynálezu, ktorými sú 4-hydroxypyrán-2-óny vzorca (IV) na uvedenej schéme vzorcov, prevažuje enolová forma. Pri zlúčeninách podľa tohto vynálezu, ktorými sú 5,6-dihydro-4-hydroxypyrán-2-óny vzorca (III) na uvedenej schéme vzorcov, sa spravidla očakáva zmes enol a ketoformy.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť vo voľnej forme alebo chránenej forme na jednej alebo viacerých (predtým nechránených) karboxylových, amínových, hydroxylových alebo iných reaktívnych skupinách. Chrániacimi skupinami môžu byť všetky známe skupiny. Príklady dusíkových a kyslíkových chrániacich skupín sú uvedené v Greene, T. V., Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981); McOmie, J. F. V., Ed., Protecting Groups in Organic Chemistry, Plénum Prcss (1973) a Fuhrhop, J. a Benzlin, G., Organic Synthesis, Verlag Chémie (1983). Medzi chrániacimi skupinami dusíka sú terc-butoxykarbonyl (BOC), benzyloxykarbonyl, acetyl, alyl, ftalyl, benzyl, benzoyl, trityl a pod. Medzi chrániace skupiny ketónu patrí 1,3-dioxalan.
Tento vynález sa týka zlúčenín vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí a/alebo hydrátov. Farmaceutický prijateľné soli znamenajú také soli, ktoré by boli ľahko zrejmé chemikovi vo farmaceutickej výrobe ako ekvivalentné k pôvodnej zlúčenine čo sa týka vlastností, ako sú lieková forma, stabilita, vhodnosť pre pacienta a biodostupnosť. Príkladmi soli zlúčenín podľa tohto vynálezu sú kyslé soli, ako sú sodné a draselné soli zlúčenín vzorca (I) a bázické soli, ako je hydrochlorid zlúčenín vzorca (I), kde R substituenty obsahujú báziskú skupinu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú použiteľné na liečenie pacientov s vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV), ktorý vedie k syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS) a súvisiacim chorobám. Pri tejto indikácii sa zlúčeniny môžu podávať orálne, intranazálne, transdermálne, podkožné a parenterálne (vrátane vnútrosvalovej a intravenóznej aplikácie) v dávkach od 0,1 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti/deň.
Odborníci by mohli spracovať (upraviť) zlúčeniny podľa tohto vynálezu s farmaceutický prijateľnými nosičmi do vhodných, farmaceutický prijateľných, aplikačných dávkových foriem. Príkladmi takýchto foriem podávania sú orálne formy, ako sú tablety alebo kapsuly, alebo parenterálne liekové formy, ako sú sterilné roztoky.
Keď sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávajú orálne, účinné množstvo je od asi 0,1 do asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti/deň. Na orálne podávanie je možné pripraviť tak kvapalné ako aj tuhé formy. Tuhé kompozície sa pripravia zmiešaním zlúčenín podľa tohto vynálezu s bežnými ingredientmi, ako sú mastenec, stearát horečnatý, fosforečnan vápenatý, kremičitan hlinito-horečnatý, síran vápenatý, škrob, laktóza, arabská guma, metylcelulóza alebo funkčne podobné farmaceutické riedidlá a nosiče. Kapsuly sa pripravia zmiešaním zlúčenín podľa tohto vynálezu s inertným farmaceutickým riedidlom a nosičom a uložením zmesi do tvrdej želatínovej kapsuly s primeranou veľkosťou. Mäkké želatínové kapsuly sa pripravia strojovou enkapsuláciou (zapuzdrením) suspenzie zlúčenín podľa tohto vynálezu s prijateľným inertným nosičom, ako je rastlinný olej alebo ľahký technický (petrolejový) olej. Sirupy sa pripravia rozpustením zlúčenín podľa tohto vynálezu vo vodnom vehikule a pridaním cukru, aromatických látok a konzervačných látok. Elixíry (liečivé nápoje) sa pripravia pomocou vodnoliehových pomocných látok, ako je etanol, vhodné sladidlá ako cukor alebo sacharín a aromatických ochucovadiel. Suspenzia sa pripraví s vodným vehikulom a suspenzným činidlom, ako je arabská guma, tragant alebo metylcelulóza.
Keď sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávajú parenterálne, môžu sa podávať buď injekčné, alebo ako vnútrožilové infúzie. Účinné množstvo je od asi 0,1 do asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti/deň. Parenterálne roztoky sa pripravujú rozpúšťaním zlúčenín podľa tohto vynálezu vo vodnom vehikule a filtračnou sterilizáciou roztoku pred jeho vložením do vhodnej zataviteľnej ampulky alebo nádobky. Parenterálna suspenzia sa pripraví v podstate rovnakým spôsobom, len sa použije sterilné suspenzné vehikulum a zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa sterilizujú ctylcnoxidom alebo vhodným plynom pred suspendovaním vo vehikule.
Presný spôsob podávania, dávkovanie alebo frekvencia podávania by mohli byť ľahko stanovené odborníkmi v odbore. Závisia od veku, hmotnosti, celkového telesného stavu alebo od iných klinických príznakov, špecifických pre pacienta, ktorý má byť liečený.
Pacienti, ktorí by mali byť liečení, by boli jedinci:
1. infikovaní jedným alebo viacerými kmeňmi ľudských retrovírusov, stanovených prítomnosťou buď merateľných vírusových protilátok alebo antigénov v sére a
2. v prípade HIV majúcimi buď asymptomatickú infekciu HIV, alebo symptomatickú infekciu, definujúcu AIDS, ako je
i) diseminovaná histoplazmóza, ii) izosporiáza, iii) bronchiálne a pľúcne kandidózy, vrátane pneumocystickej pneumónie, iv) ne-Hodgkinov lymfóm alebo
v) Kaposiho sarkóm, pokiaľ majú menej ako šesťdesiat rokov, alebo majú absolútny počet CD4+ lymfocytov menši ako 500/mnm3 v periférnej krvi.
Liečenie týchto pacientov by spočívalo v udržiavaní inhibičnej hladiny zlúčeniny podľa tohto vynálezu v pacientovi po celý čas a pokračovalo by, pokiaľ by výskyt druhej symptomatickej infekcie, definujúcej AIDS, nenaznačil, že je potrebná alternatívna terapia.
Použiteľnosť na HlV-proteázu reprezentatívnych zlúčenín podľa tohto vynálezu sa demonštrovala biologickým testom, opísaným.
Inhibičný in vitro test HlV-proteázy
Skúšobný test na HlV-proteázu je založený na fluorescenčné značenom substráte, ktorý sa dá oddeliť od neznačeného štiepneho produktu pomocou častíc avidín-polystyrén 0,7-0,9 pm. Substrát sa biotinyluje na amínovom konci arginínu a fluorescenčné značí fluoresceín-izotiakyanátom (FITC) na karboxylovom konci lyzinu. Tento test sa používa) na detekciu nových nepeptidových inhibítorov HlV-proteázy. Substrát (20 mikrolitrov 0,1 mikromol), vzorka (10 mikrolitrov, požadovaná koncentrácia) a enzým (10 mikrolitrov 0,1 mikromol) sa dajú do pandexových platni s 96 jamkami. Test prebieha v 0,lM tlmivom roztoku octanu sodného pri pH 5,5 v prítomnosti 0,lM roztoku chloridu sodného a 0,05 % NP-40. Inkubuje sa v tme, počas 1 hodiny, pri izbovej teplote. Pridajú sa avidínom potiahnuté častice polyesteru (40 mikrolitrov 0,1% hmotn./obj.) a inkubácia pokračuje v tme ďalšiu polhodinu. Značený produkt štiepenia sa oddelí od neznačeného substrátu filtráciou a prečíta sa na Idexx Screen prístroji. Údaje sa analyzujú vhodným počítačovým algoritmom, aby sa určili hodnoty % inhibície. Percentá hodnoty inhibície a v niektorých prípadoch IC50 hodnoty alebo K, hodnoty sú v uvedených tabuľkách I a II.
Niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ako je 3-(alfa-etylbenzyl)-6-(alfa-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón, sa testovali v známych ľudských bunkových líniách, ako sú ľudské línie T-buniek, napríklad MT4 a H9, ktoré sa infikovali HIV-1 jJJB a určité tieto zlúčeniny sa testovali v mononukleámych bunkách periférnej krvi (PBMC), ktoré sa infikovali HIV-1JRCSF (klinický izolát). Zistilo sa, že zlúčeniny inhibujú replikáciu retrovírusu.
Prekvapivé a neočakávané bolo taktiež zistenie, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu znižujú veľkosť a hmotnosť prostaty cicavčích samcov. Toto je zvlášť neočakávané vzhľadom na skutočnosť, že tieto zlúčeniny sú štrukturálne celkom iné ako známe inhibítory testosterón-5-alfa-reduktázy. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu mať celý rad ďalších použití, ako je podrobnejšie opísané.
Tento vynález sa teda týka použitia zlúčenín, ako je 3-(alfa-etylbenzyl)-6-(alfa-ctylfcnetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-2-ón na prevenciu a liečenie ochorení závislých od androgénov, vrátane prevencie a liečenia ľudských a zvieracích poškodení prostaty, ako je benígna hypertrofia prostaty, benígna hyperplázia prostaty (ne-neoplastické zväčšenie prostaty), napríklad udržovaním a zmenšovaním veľkosti prostatickej žľazy, a rakovina prostaty cicavčieho samca. Tento vynález taktiež zabezpečuje použitie zlúčenín ne prevenciu a liečenie kožných chorôb cicavcov, závislých od androgénov, ako je alopécia, hirsutizmus, najmä ženský hirsutizmus, akne vulgaris a seborrhea.
„Prevenciou“ sa rozumie zabránenie výskytu choroby. „Liečením“ sa rozumie zlepšenie alebo zabránenie účinkov choroby.
„Udržovaním“ sa rozumie udržovanie existujúceho stavu.
„Cicavcami“ sa rozumejú všetky teplokrvné živočíchy rodu Mammalia, vrátane ľudí a všetkých ďalších živočíchov, ktoré živia svoje mláďatá mliekom, vyluhovaným mliečnymi žľazami a ktoré majú kožu pokrytú ochlpením. Najmä sa cicavcami rozumejú ľudia, psy a krysy.
„Hypertrofiou“ sa rozumie zväčšenie alebo prerastenie orgánu alebo jeho časti v dôsledku zväčšenia rozmeru podstatnej časti jeho buniek.
„Hyperpláziou“ sa rozumie abnormálne rozmnoženie alebo zväčšenie počtu normálnych buniek v normálne usporiadanom tkanive.
Tento vynález sa teda tiež týka spôsobu prevencie alebo liečenia chorôb závislých od androgénov, alopécie, hirsutizmu, akne vulgaris a seborhoe topickým podávaním a spôsobu prevencie alebo liečenia všetkých uvedených stavov ako aj benígnej hypertrofie prostaty a rakoviny prostaty topickým alebo parenterálnym podávaním zlúčenín podľa tohto vynálezu. Tento vynález je teda zameraný na zaistenie vhodných topických a parenterálnych aplikačných foriem na použitie v nových spôsoboch liečenia podľa predloženého vynálezu.
Rôzne terapeutické formy dávkovania pre rôzne aplikačné cesty a ich príprava sú preto obsiahnuté týmto odkazom z nasledujúcich: US pat. 4,377584, stĺpec 1, riadok 52 až stĺpec 11, riadok 31; US pat. 4,760071, stĺpec 6, riadok 62 až stĺpec 7, riadok 42 a US pat. 5,017,568, stĺpec 28, riadky 3 až 39.
Množstvo zlúčeniny vzorca (1), ktoré je účinné pri liečení uvedených stavov, je od 1 do 1000 mg/kg telesnej hmotnosti/deň, 50 až 400 mg/kg telesnej hmotnosti/deň by bolo výhodnejšie a ako najvýhodnejšie by bol o 100 až 400 mg/kg telesnej hmotnosti/deň. Presná terapeutická dávková forma, spôsob podania a frekvencia podávania by mohli byť ľahko stanovené odborníkmi. Závisia od veku, hmotnosti, celkového telesného stavu a ďalších klinických príznakov, špecifických pre pacienta - človeka alebo iného cicavca, ktorý má byť liečený.
Nasledujúcich päť (5) zlúčenín podľa tohto vynálezu sa testovalo in virro testom inhibítora testosterón-5alfa-reduktázy:
3-(alfa-etylbenzyl)-6-(alfa-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón, 6-(l-benzylpropyl)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxypyrán-2-ón,
3-(alfa-etylbenzyl)-6-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón,
3- (alfa-etylbenzyl)-6-fenetyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón,
4- hydroxy-3-(l -fenylpropyl)-6-[l -[(tetrahydro-2H-pyrán-3-yl)metyl]propyl]-2H-pyrán-2-ón.
Tento test je veľmi podobný testom, opísaným v nasledujúcich odkazoch, len sa použili psie a krysie prostaty namiesto ľudských prostát: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 5277 - 5281 (1993); J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. 44 (2) 121 - 131 (1993). Všetkých päť (5) zlúčenín je účinných v tomto teste v dávke aspoň 0,1 mM.
Bez toho, aby to malo viesť k obmedzovaniu na špecifický mechanizmus účinku, sa konštatovalo, že tieto zlúčeniny alebo príbuzné zlúčeniny podľa tohto vynálezu by boli použiteľné na prevenciu alebo liečenie chorôb závislých od androgénov, ako sú opísané. Použiteľnosť reprezentatívnych zlúčenín podľa tohto vynálezu bola ukázaná v biologických testoch, ako sú uvedené.
3-(alfa-Etylbenzyl)-6-(alfa-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón bol ďalej testovaný in vivo v štvortýždennom teste bezpečnosti a toxicity orálneho liečiva na psoch (bigloch), ktorý jc opísaný, v príklade 208. Z údajov vedených počas tejto štúdie sa zistilo, že došlo k zmenšeniu veľkosti a hmotnosti prostaty psov, a to v závislosti od dávky. Priemerné hmotnosti prostaty (n=3, 3 psy v každej za skupín 1 až 5) sú v uvedenej tabuľke IV. Vyšetrenie testes, nadobličiek a hypofýz optickým mikroskopom neukázalo žiadne zmeny, súvisiace s liekom.
V opakovaných testoch (skupiny 6 a 7, 4 psy v každej skupine), výsledky ktorých sú taktiež uvedené v tabuľke IV, 2/4 psov mali nižšiu absolútnu a relatívnu hmotnosť prostaty v porovnaní s kontrolou, ale zníženie bolo výrazné len pri 1/4 psoch.
Ako sa ukázalo v tomto in vivo teste, schopnosť 3-(alfa-etylbenzyl)-6-(alfa-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ónu znižovať veľkosť a hmotnosť prostaty, najmä bez výrazného vplyvu na ostatné endokrinné žľazy, naznačuje, že táto zlúčenina podľa predloženého vynálezu by mohla byť užitočná na prevenciu alebo liečenie chorôb súvisiacich s androgénmi, ako sú opísané benígna hypertrofia alebo hyperplázia prostaty cicavčích samcov.
Najpreferovanejšou zlúčeninou podľa tohto vynálezu na toto použitie je 3-(alfa-etylbenzyl)-6-(alfa-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón.
Opis výhodných uskutočnení
V uvedených prípravkoch a príkladoch a v celom dokumente:
C - stupeň Celzia
M - molová (koncentrácia)
N - normálna (koncentrácia) ml - mililiter mg - miligram ‘H-NHR - protónové nukleárne magnetické spektrum 13C-NMR - uhlíkové nukleárne magnetické spektrum delta - chemický posun
CDCI3 - dcutcrochloroform
CD3OD - deuterometanol
FAB MS - hmotová spektrometria bombardovaním rýchlymi atómami
HRMS - hmotová spektrometria s vysokým rozlíšením
Anál. - analytické údaje
Pd/C - paládium na uhlíku
THF - tetrahydrofurán
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi a prípravami.
Príprava 1
Etyl-5-fenyldioxopentanoát (vzorec (A-3), X=CH), porovnaj so schémou A
K suspenzii 50 mg hydridu draselného v 1 ml suchého tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá pri 0 °C 130 mg etylacetoacetátu vzorca (A-l), s nasledujúcim pridaním 0,7 ml 1,6M toluénového roztoku n-butyllítia. K vzniknutej žltej reakčnej zmesi sa potom pridá 150 mg etylbenzoátu (A-2, kde X=CH) a mieša sa ďalších 5 minút. Reakcia sa ukončí 0,5 ml ľadovej kyseliny octovej a potom sa zriedi 1 ml vody. Tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (2x5 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2 ml), vysušia (síran horečnatý) a potom zahustia. Zvyšok sa čistí okamihovou kolónovou chromatografiou (0 až 30 % etylacetát v hexáne), pričom sa získa 201 mg titulného produktu vo forme bezfarebného oleja.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledovné:
Ή-NMR (CDCI,) delta 1,29, 3,48, 4,22, 6,30, 7,47, 7,87, 15,87, 15,81 13C-NMR (CDCI3) delta 13,8, 45,6, 61,2, 96,5, 126,8, 128,4, 132,4, 133,8, 167,3, 182,3, 189,1
Príprava 2
4-Hydroxy-6-fenyl-2-pyrón (vzorec (A-4), X=CH), porovnaj so schémou A
Titulný produkt prípravy 1 (700 mg) sa 10 hodín zahrieva pri 120 °C a zníženom tlaku (133 Pa). Zostávajúci nahnedlý koláč sa premyje dietyléterom a suší pri zníženom tlaku, čím sa získa 411 mg titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledovné: 'H-NMR (CDClj) delta 5,40, 6,78, 7,53, 7,85
Príklad 1
4-Hydroxy-6-fenyl-3-(ľ-fenylpropyl)-2-pyrón, tiež nazývaný 3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyrán-2-ón (vzorec (A-5), X=CH, R=etyl), porovnaj so schémou A
K roztoku 94 mg úvodného produktu prípravy 2 a 104 mg (±)-l-fenyl-l-propanolu v 3 ml dioxánu sa pridá pri izbovej teplote 0,3 ml bórtrifluoriddietyléteru a zmes sa nechá miešať 10 hodín. Reakcia sa potom ukončí 1 ml vody. Reakčná zmes sa extrahuje metylénchloridom (3x5 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2x3 ml), soľankou (3 ml), vysušia (síran sodný) a zahustia. Zvyšok sa čistí na kolónovej chromatografii (20 až 80 % etylacetát v hexáne), čim sa získa 37,5 mg titulného produktu ako hnedá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR (CDCI3/CD3OD) delta 0,94, 2,17, 2,35, 4,05, 4,23, 6,55, 7,17, 7,26, 7,42, 7,50, 7,75 l3C-NMR (CDCI3/CD3OD) delta 12,4, 23,8, 41,8, 97,7,
106,1, 124,9, 125,5, 127,5, 127,8, 130,2, 130,9, 143,7, 158,0, 165,8
FAB MS (M)+ = 306
Príprava 3
Etyl-6-fenyl-3,5-dioxohexanoát (vzorec (B-3), n=l), porovnaj so schémou B
K suspenzii 580 mg hydridu draselného v 15,0 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri 0 °C 1,82 g etylacetoacetátu (B-l) a mieša sa 30 minút. Potom sa pridá 9,0 ml 1,6M hexánového roztoku n-butyllítia. K reakčnej zmesi sa pridá 2,30 g etylacetoacetátu (B-2, kde n=l), pričom sa tvorí zrazenina a preto sa pridá ďalších 50 ml tetrahydrofuránu. Po 12-hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa reakcia ukončí 10 ml ľadovej kyseliny octovej. Tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (3 x 10 ml), soľankou (10 ml), vysušia (síran sodný) a potom zahustia. Zvyšok sa čistí okamihovou kolónovou chromatografiou (10 % etylacetát v hexáne), pričom sa získa 1,03 g titulného produktu vo forme ľahkého žltého oleja. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR (CDC1}) delta 1,22, 2,18, 3,24, 3,40, 3,54, 3,59, 4,16,7,22
Príprava 4
Etyl-7-fenyl-3,5-dioxoheptanoát (vzorec (B-3), n=2), porovnaj so schémou B
K suspenzii 580 mg hydridu draselného v 15,0 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri 0 °C 1,82 g etylacetoacetátu (B-l) a mieša sa 30 minút. Potom sa pridá 9,0 ml 1,6M hexánového roztoku n-butyllítia a mieša sa 1 hodinu pri 0 °C. K reakčnej zmesi sa pridá 2,30 g etyldihydrocinamátu (B-2, kde n=2), pričom sa tvorí zrazenina a preto sa pridá ďalších 50 ml tetrahydrofuránu. Po 12-hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa reakcia ukonči 10 ml ľadovej kyseliny octovej. Tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (3x10 ml), soľankou (10 ml), vysušia (síran sodný) a potom zahustia. Zvyšok sa čistí okamihovou kolónovou chromatografiou (10 % etylacetát v hexáne), pričom sa získa 1,03 g titulného produktu, vo forme ľahkého žltého oleja.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR (CDCIj) delta 1,27, 2,28, 2,63, 2,88, 2,95, 3,31, 3,43,4,19, 7,23.
Príprava 5
6-Benzyl-4-hydroxy-2-pyrón (vzorec (B-4), n=l), porovnaj so schémou B
Titulný produkt prípravy 3 (510 mg) sa zahrieva 16 hodín pri 100 °C pri zníženom tlaku (133 Pa). Zostávajúca biela tuhá látka sa premyje dietyléterom (10 ml) a vysuší pri zníženom tlaku, čím sa získa 226 mg titulného produktu vo forme bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR (CD3OD) delta 3,80, 5,32, 5,90, 7,29 ,3C-NMR (CD3OD) delta 40,6, 89,9, 102,3, 128,3, 129,9,
130.3, 136,8, 167,3,168,2, 173,3 FAB MS (M)+ = 202
Príprava 6
4-Hydroxy-6-fenetyl-2-pyrón (vzorec (B-4), n=2), porovnaj so schémou B
Titulný produkt prípravy 4 (718 mg) sa zahrieva 16 hodín pri 100 °C pri zníženom tlaku (133 Pa). Zostávajúca biela tuhá látka sa premyje dietyléterom (10 ml) a suší pri zníženom tlaku, čím sa získa 346 mg titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR (CD3OD) delta 2,73, 2,90, 5,34, 5,86, 7,20 l3C-NMR (CD3OD) delta 33,8, 36,4, 89,9, 102,2, 127,4,
129.4, 129,6, 141,4, 167,3, 168,4, 173,3
FAB MS (M)+ = 216
Príklad 2
6-Benzyl-4-hydroxy-3-(ľ-fenylpropyl)-2-pyrón, tiež nazývaný 6-benzyl-3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón (vzorec (B-5), n=l), porovnaj so schémou B
Zmes 21 mg titulného produktu prípravy 5 a 0,2 ml (±)-1-bróm-l-fenylpropánu sa zohrieva 16 hodín pri 100 °C. Surová reakčná zmes sa čistí okamihovou kolónovou chromatografiou (10 až 30 % etylacetát v hexáne) za vzniku 11,2 mg titulného produktu ako žltej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR (CDCIj) delta 0,96, 2,17, 3,80, 4,24, 5,93, 7,15 -7,45
Príklad 3
4-Hydroxy-6-fenetyl-3-(ľ-fenylpropyl)-2-pyrón, tiež nazývaný 3-(alfa-etyIbenzyI)-6-fenetyI-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón (vzorec (B-5), n=2), porovnaj so schémou B
Zmes 22 mg titulného produktu prípravy 6 a 0,2 ml (±)-1-bróm-l-fenylpropánu sa zohrieva 16 hodín pri 100 °C. Surová reakčná zmes sa čisti okamihovou kolónovou chromatografiou (10 až 30 % etylacetát v hexáne) za vzniku 14 mg titulného produktu ako žltej tuhej látky. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR (CDC13) delta 0,96, 2,17, 2,67, 2,89, 4,25, 5,93,7,10-7,45
FAB MS (M)+ = 334
Príprava 7 l-(4'-Brómfenyl)-butanol (vzorec (C-2), R=OH), porovnaj so schémou C
K roztoku 1,90 g 4-brómbenzaldehydu (C-l) v 20 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri 0 °C 7,5 ml 2M roztoku propylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne a mieša sa 2 hodiny. Reakcia sa ukonči 10 ml nasýteného roztoku chloridu a 1 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x x 30 ml), spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou (20 ml), vysušia (síran sodný) a zakoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí okamihovou kolónovou chromatografiou (5 % etylacetát v hexáne), pričom sa získa 1,97 g titulného produktu vo forme bezfarebného oleja. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR (CDCIj) delta 0,93, 1,26-1,42, 1,59-1,76, 4,64, 7,21,7,46
Príprava 8 l-Bróm-l-(4'-brómfenyl)-bután (vzorec (C-2), R—Br), porovnaj so schémou C
K roztoku 229 mg titulného produktu prípravy 7 v 2 ml dietyléteru sa pridajú pri izbovej teplote 2 ml kyseliny bromovodíkovej a potom sa mieša 72 hodín. Vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom (3x5 ml) a spojené organické vrstvy sa spracujú prebytkom tuhého kyslého uhličitanu sodného. Po filtrácii sa organické vrstvy zahustia pri zníženom tlaku. Získa sa 135 mg titulného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledovné: 'H-NMR (CDCIj) delta 0,93, 1,30-1,38, 1,45-1,48, 2,01-2,13,2,18-2,26,4,91,7,25,7,47
Príklad 4
3- [ľ-(4-Brómfenyl)butyl]-4-hydroxy-6-fenetyl-2-pyrón tiež nazývaný 4-hydroxy-6-fenetyl-3-(alfa-propyl-p-brómbenzyl-2H-pyrán-2-ón (vzorec (C-4)), porovnaj so schémou C
Zmes 22 mg titulného produktu prípravy 6 a 115 mg titulného produktu preparácie 8 v 1 ml toluénu sa 16 hodín refluxuje. Surová reakčná zmes sa čistí gravitačnou kolónovou chromatografiou (10 až 60 % etylacetátu v hexáne), pričom sa získa 13,9 mg titulného produktu ako žltej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR (CDCI,) delta 0,92, 1,87-1,95, 2,27-2,35, 2,67, 2,89, 4,64,5,86,7,26, 7,53,7,71
FAB MS (M)+ = 426
Príprava 9
4- O-Cinamyl-4-hydroxy-6-metyl-2-pyrón (vzorec (D-2)), porovnaj so schémou D
K roztoku 2,522 g 4-hydroxy-6-metyl-2-pyrónu (D-1) v 20 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti pridá 2,764 g uhličitanu draselného. Vzniknutá suspenzia sa 1 hodinu zohrieva pri 90 °C a potom sa pridá 3,942 g cinamylbromidu. Po 12 hodinovom miešaní pri 90 °C sa reakcia ukončí 5 ml 10 % kyseliny octovej. Dimetylformamid sa odstráni pri zníženom tlaku a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa zahustia. Zvyšok sa čistí okamihovou kolónovou chromatografiou (10 až 30 % etylacetátu v hexáne), pričom sa získa 3,970 g titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
’H-NMR (CDCIj) delta 2,21, 4,65, 5,46, 5,82, 6,32, 6,72, 7,24-7,42 13C-NMR (CDClj) delta 19,8, 26,7, 69,2, 88,1, 100,4, 121,4,126,0,126,6, 128,3, 128,4,128,6, 134,9 FAB-MS (M-l)+ = 241
Analýza (nájdené): C 76,27; H 5,74
Príprava 10 4-Hydroxy-6-metyl-3 -(1 ’-fenyl-2'-propenyl)-2-pyrón (vzorec (D-3)), porovnaj so schémou D
Roztok 969 mg titulného produktu prípravy 9 v 10 ml toluénu sa 8 hodín refluxuje. Toluén sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí okamihovou kolónovou chromatografiou (50 až 80 % etylacetátu v hexáne), pričom sa získa 817 mg titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR (CDCIj/CDjOD) delta 2,15, 4,97, 5,14, 5,89, 6,53,7,15-7,31 l3C-NMR (CDCIj/CDjOD) delta 19,3, 43,9, 48,9, 100,7, 104,0, 115,8, 126,8, 127,4, 127,8, 137,7, 142,0, 160,5,
166,2
FAB-MS (M)+ = 242
Analýza (nájdené): C 73,92; H 5,80 Táto zlúčenina mala tiež HIV aktivitu.
Príprava 11 4-Hydroxy-6-metyl-3-(l'-fenylpropyl)-2-pyrón (vzorec (D-4)), porovnaj so schémou D
Zmes 2,48 g titulného produktu prípravy 10 a 100 mg 10 % Pd/C v metanole sa 10 hodín trepe pri teplote miestnosti v atmosfére vodíka (206,7 kPa). Katalyzátor sa odfiltruje Celitom a metanol sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa 2,501 g titulného produktu ako bielej tuhej látky. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
’H-NMR (CDClj) delta 0,95, 2,12, 2,18, 2,32, 4,24, 6,13, 7,22, 7,47
FAB-MS (M)+ = 244
Príklad 5 4-Hydroxy-6-fenetyl-3-(ľ-fenylpropyl)-2-pyrón, tiež nazývaný 3-(alfa-etylbenzyl)-6-fenetyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón (vzorec (D-4)), porovnaj so schémou D
K roztoku 61 mg diizopropylamínu v THF (2 ml) sa pridá pri -20 °C 0,375 ml 1,6M toluénového roztoku n-butyllitia a mieša sa 30 minút. Potom sa pridá 49 mg produktu prípravy 11 v 3 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa 30 minút pri -20 °C, k reakčnej zmesi sa pridá 34 mg benzylbromidu a nechá sa miešať ďalších 30 minút. Reakcia sa ukončí 0,5 ml 2N kyseliny soľnej. Tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x5 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia (síran sodný) a potom zahustia. Zvyšok sa čistí gravitačnou kolónovou chromatografiou (20 až 60 % etylacetátu v hexáne), pričom sa získa 53 mg titulného produktu ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: ’H-NMR spektrum je zhodné s príkladom 3.
Príklad 6 6-(4'-Brómfenetyl)-4-hydroxy-3-(r-fenylpropyl)-2-pyrón, tiež nazývaný 6-(p-bróm-fenetyl)-3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón (vzorec (E-2), R=4-brómfenyl-CH2-) porovnaj so schémou E
K roztoku 61 mg diizopropylamínu v THF (2 ml) sa pri -20 °C pridá 0,375 ml 1,6M toluénového roztoku n-butyllítia a mieša sa 30 minút. Potom sa pridá 49 mg E-l v 3 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa 30 minút pri -20 °C, k reakčnej zmesi sa pridá 50 mg 4-brómbenzylbromidu a nechá sa miešať ďalších 30 minút. Reakcia sa ukončí 0,5 ml 2N kyseliny soľnej. Tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x5 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (síran sodný) a potom zahustia. Zvyšok sa čistí gravitačnou kolónovou chromatografiou (20 až 60 % etylacetátu v hexáne) za vzniku 23 mg titulného produktu ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
H-NMR (CDjOD) delta 0,92, 2,12-2,26, 2,60, 2,80, 4,22, 6,00,6,90-7,51
HRMS nájdené: 413,0674 Analýza (nájdené): C 64,04; H 5,28
Príklad 7
6-(2'-Fluórfenetyl)-4-hydroxy-3-( 1 '-fenylpropyl)-2-pyrón, tiež nazývaný 3-(alfa-etyl-benzyl)-6-(o-fluórfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón (vzorec (E-2), R=2-fluórfenyl-CH2-) porovnaj so schémou E
K roztoku 61 mg diizopropylamínu v THF (2 ml) sa pridá pri -20 °C 0,375 ml 1,6M toluénového roztoku n-butyllítia a mieša sa 30 minút. Potom sa pridá 49 mg E-l v 3 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa 30 minút pri -20 °C, k reakčnej zmesi sa pridá 38 mg 4-fluórbenzylbromidu a nechá sa miešať ďalších 30 minút. Reakcia sa ukončí 0,5 ml 2N kyseliny soľnej. Tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x5 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (síran sodný) a potom zahustia. Zvyšok sa čistí gravitačnou kolónovou chromatografiou (20 až 60 % etylacetátu v hexáne) za vzniku 6,1 mg titulného produktu ako bielej tuhej látky. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR (CDClj) delta 0,92, 2,16, 2,69, 2,96, 4,24, 5,80, 7,02-7,45
FAB MS (M)+ = 352
Príklad 8 4-Hydroxy-3-(ľ-fenylpropyl)-6-(3'-fenylpropyl)-2-pyrón, tiež nazývaný 3-(alfa-etyl-benzyl)-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl)-2H-pyrán-2-ón (vzorec (E-2), R=fenyl-CH2-CH2-), porovnaj so schémou E
K roztoku 49 ml E-l v THF (2 ml) sa pridá pri -20 °C 0,31 ml 1,6M hexánového roztoku n-butyllítia a mieša sa 30 minút. Potom sa pridá 37 mg 2-brómetylbenzénu v 3 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa 30 minút pri -20 °C. Reakcia sa ukončí 0,5 ml 2N kyseliny soľnej. Tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x5 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (síran sodný) a potom zahustia. Zvyšok sa čistí gravitačnou kolónovou chromatografiou (20 až 60 % etylacetátu v hexáne) za vzniku 21,3 mg titulného produktu ako bielej tuhej látky. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR (CDClj) delta 0,93, 1,87, 2,17, 2,35, 2,59, 4,23, 5,99, 7,08-7,46,9,55 FAB MS (M)+ = 348
Príklad 9 4-Hydroxy-3-(ľ-fenylpropyl)-6-propyl-2-pyrón, tiež nazývaný 3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl)-2H-pyrán-2-ón (vzorec (E-2), R = etyl), porovnaj so schémou E
K roztoku 122 mg E-l v tetrahydrofuráne (4 ml) sa pridá pri -20 °C 0,67 ml 1,6M hexánového roztoku n-butyllítia a mieša sa 30 minút. Potom sa pridá 78 mg jódetánu v 6 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa 30 minút pri -20 °C. Reakcia sa ukončí 0,5 ml 2N kyseliny soľnej. Tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x5 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (síran sodný) a potom zahustia. Zvyšok sa čistí gravitačnou kolónovou chromatografiou (20 až 60 % etylacetátu v hexáne) za vzniku 39 mg titulného produktu ako bielej tuhej látky. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
’H-NMR (CDjOD) delta 0,90-1,05, 1,60, 2,14-2,37, 4,24, 6,00, 7,18-7,48
FAB MS (M)+ = 372
Príklad 10 6-Alyl-4-hydroxy-3-(l'-fenylpropyl)-2-pyrón, tiež nazývaný 3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-butenyl)-2H-pyrán-2-ón (vzorec (E-2), R = CH2=CHCH2-), porovnaj so schémou E
K roztoku 61 mg diizopropylamínu v tetrahydrofuráne (2 ml) sa pridá pri -20 °C 0,94 ml 1,6M hexánového roztoku n-butyllítia a mieša sa 30 minút. Potom sa pridá 122 mg E-l v tetrahydrofuráne (3 ml). Mieša sa 30 minút pri -20 °C, k reakčnej zmesi sa pridá 61 mg alylbromidu a nechá sa miešať ďalších 30 minút. Reakcia sa ukončí 2N kyselinou soľnou. Tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x5 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (síran sodný) a potom zahustia. Zvyšok sa čistí gravitačnou kolónovou chromatografiou (10 až 40 % etylacetátu v hexáne) za vzniku 39 mg neoddeliteľnej zmesi (3:1) titulného produktu a 6,6-dialyl-4-hydroxy-3-( 1 '-fenylpropyl)-2-pyrónu. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: FAB MS (M)+ = 324 a 364
Príklad 11
3- (alfa-Etylbenzyl)-4-hydroxy-6-[[(fenylamino)karbonyl]metyl]-2H-pyrán-2-ón (vzorec (F-2)), porovnaj so schémou F
K roztoku 304 mg diizopropylamínu v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridá pri -20 °C 1,7 ml 1,6M hexánového roztoku n-butyllítia a mieša sa 30 minút. Vzniknutý roztok diizopropylamidu sa mieša 30 minút. Potom sa pridá 220 mg F1 v tetrahydrofuráne (5 ml). K reakčnej zmesi sa pridá 119 mg fenylizotiokyanátu a nechá sa miešať pri -20 °C 1 hodinu, pri 0 °C 2 hodiny. Reakcia sa ukončí 2N kyselinou soľnou (3 ml). Tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú IN kyselinou soľnou (3 ml), vodou (5 ml), sušia sa (síran sodný) a potom zahustia. Zvyšok sa čistí gravitačnou kolónovou chromatografiou (2 až 5 7o metanolu v metylénchloride), pričom sa získa 247,7 mg.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
’H-NMR (CD3OD) delta 0,88, 2,08, 2,25, 3,57, 4,12, 6,19, 7,09-7,51 l3C-NMR (CDjOD) delta 10,1, 22,1, 39,2, 40,3, 100,6, 103,8, 118,2, 122,5, 123,8, 125,8, 126,0, 126,8, 136,0,
142,3, 155,8, 165,8, 164,5, 164,7
HRMS nájdené: 363,1470 Analýza (nájdené): C 71,20; H 5,71; N 3,70
Príklad 12
4- Hydroxy-3-( 1 -fenyl-2-propenyl)-6-propyl-2-pyrón, tiež nazývaný 4-hydroxy-6-fcnetyl-3-(alfa-vinylbenzyl)-2H-pyrán-2-ón (vzorec (G-2)), porovnaj so schémou G
K roztoku 121 mg G-l v tetrahydrofuráne (4 ml) sa pridá pri -20 °C 0,67 ml 1,6M toluénového roztoku n-butylh'tia a mieša sa 30 minút. Potom sa pridá 86 mg benzylbromidu a nechá sa miešať ďalších 30 minút pri -20 °C. Reakcia sa ukončí 0,5 ml 2N kyseliny soľnej. Tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x5 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (síran sodný) a potom zahustia. Zvyšok sa čisti gravitačnou kolónovou chromatografiou (10 až 40 % ctyla cetátu v hexáne), pričom sa získa 26,9 mg titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: ’H-NMR (CDClj) delta 2,05, 2,71, 2,93, 5,09, 5,30, 5,90, 6,47, 7,13-7,53.
FAB-MS (M)+ = 332
Príklad 13
6-(l -Benzylpropyl)-4-hydroxy-3-( 1 -fenylpropyl)-2-pyrón, tiež nazývaný 3-(alfa-etyl-benzyl)-6-(alfa-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón (vzorec (H-4), kde R’=benzyl a R2 = etyl), porovnaj so schémou H
K roztoku 244 mg H-3 v tetrahydrofuráne (25 ml) sa pridá pri 0 °C 1,88 ml 1,6M hexánového roztoku n-butyllítia a mieša sa 30 minút. Potom sa pridá 156 mg jódetánu a mieša sa 10 minút, potom sa pridá 171 mg benzylbromidu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 0 °C. Reakcia sa ukončí 2 ml 2N kyseliny soľnej a 10 ml vody. Tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (5 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (10 ml), sušia (síran sodný) a zahustia. Zvyšok sa čistí gravitačnou kolónovou chromatografiou (10 až 40 % etylacetátu v hexáne), pričom sa získa 58 mg titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: ’H-NMR (CDClj) delta 0,76-1,01, 1,50-1,70, 2,05-2,30, 2,45, 2,76-2,96,4,19-4,33, 5,95, 6,09, 7,00-7,48.
FAB-MS (M)+ = 362
Príklad 14
6-( 1 -Etylpropyl)-4-hydroxy-3-( 1 -fenylpropyl)-2-pyrón, tiež nazývaný 3-(alľa-etylbenzyl)-l -etylpropyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón (vzorec (H-4), kde R1 = etyl a R2 = etyl), porovnaj so schémou H
K. roztoku 125 mg H-3 a 56 mg diizopropylamínu v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá pri 0 °C 1,0 ml 1,6M hexánového roztoku n-butyllítia a mieša sa 10 minút. Potom sa pridá 164 mg jódetánu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 0 “C. Reakcia sa ukončí 2 ml 2N kyseliny soľné a 10 ml vody. Tetrahydrofurán sc odstráni pri zníženom tlaku a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (5 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (10 ml), sušia (síran sodný), zahustia a zvyšok sa čistí gravitačnou kolónovou chromatografiou (10 až 40 % etylacetátu v hexáne), pričom sa získa 89 mg titulného produktu. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
’H-NMR (CDClj) delta 0,80, 0,93, 1,56, 2,06-2,21, 2,27, 4.23,6,10, 7,14-7,49
FAB-MS (M)+ = 300
Príprava 12
Metyl 2-(alfa-etylbenzyl)-acetoacetát (vzorec (1-3)), porovnaj so schémou I
K miešanej suspenzii 216 mg hydridu sodného v 15 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá pri 0 °C 0,86 ml metylacetoacetátu vzorca (1-61). Po 15 minútach sa pridá roztok
1,9 g alfa-etylbenzylbromidu vzorca (1-2) v 5 ml tetrahydrofuráne. Vzniknutá reakčná zmes sa zohrieva na 65 °C počas 2 dní. Ochladená zmes sa delí medzi dietyléter a IN vodnú kyselinu soľnú. Vodná vrstva sa extrahuje dvoma ďalšími dávkami dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa sušia (síran horečnatý) a potom zahustia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli 40 až 50 % etylacetátom v hexáne, pričom sa získa 0,53 g diastereomémeho titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
‘H-NMR delta 7,4-7,1, 3,9-3,8, 3,76, 3,38, 3,3-3.2, 2,3, 1,89,1,8-1,5,0,94-0,88,0,77-0,67
Príprava 13
Metyl 2-(alfa-etylbenzyl)-5-hydroxy-3-oxo-5-fenylheptanoát (vzorec (1-5)), porovnaj so schémou I
K miešanej suspenzii 60 mg hydridu sodného v 5 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá pri 0 °C 0,53 g metyl 2-(alfa-etylbenzyl)-acetoacetátu z prípravy 12 v 3 ml tetrahydrofuránu. Vzniknutá zmes sa nechá miešať 1 hodinu pri izbovej teplote a potom sa ochladí na 0 °C. Pomaly sa pridá 1,55 ml 1,6M hexánového roztoku n-butyllítia. Po 15 minútach sa pridá 0,33 ml propiofenónu vzorca (1-4). Po 30 minútach sa pridá 1 ml koncentrované kyseliny soľné a vzniknutá zmes sa delí medzi dietyléter a vodu. Vodná vrstva sa extrahuje dvoma ďalšími dávkami dictylétcru. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým a potom zahustia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli 5 až 15 % etylacetátom v hexáne, pričom sa získa 0,48 g diastereomémeho titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR je konzistentná so zmesou tautomérov a diastereomérov titulného produktu
MS-EI: M+ 29 = 368, fragmenty konzistentné so štruktúrou
Príklad 15 6-Etyl-3-(alfa-etylbenzyl)-6-fenyl-tetrahydropyrán-2,4-dión (vzorec (1-6)), porovnaj so schémou I
K miešanej suspenzii 149 mg metyl 2-alfa-(etylbenzyl)-5-hydroxy-3-oxo-5-fenylheptanoátu z prípravy 13 v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridá 40 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 4 hodinách sa reakčná zmes zahustí, aby sa odstránil tetrahydrofurán a zvyšná vodná fáza sa premyje dvoma dávkami dietyléteru. Vodná fáza sa ochladí na 0 °C a potom okyselí 2N kyselinou chorovodíkovou. Extrahuje sa štyrmi dávkami dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým a potom sa zahustia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli 30 % etylacetátom v hexáne, pričom sa získa 69 mg tautomémeho titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR delta 7,3-7,1, 4,0-3,9, 3,6-3,3, 3,1-2,9, 2,2-1,6, 0,9-0,5
MS-EI: M+ = 336,1722 nájdené
Príprava 14
Metyl 2-(3-fenylpropyl)acetoacetát (vzorce (J-3)), porovnaj so schémou J
K miešanej suspenzii 240 mg hydridu sodného v 20 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá pri 0 °C 0,9 ml metylacetoacetátu vzorca (J-l) z prípravy 12 v 3 ml tetrahydrofuránu. Po 30 minútach sa pridá roztok 1,6 ml l-bróm-3-fenylpropánu vzorca (J-2) v 5 ml tetrahydrofuránu. Vzniknutá reakčná zmes sa zohrieva na 65 °C cez noc. Ochladená zmes sa delí medzi dietyléter a IN vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Vodná vrstva sa extrahuje dvoma ďalšími dávkami dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým a potom zahustia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli 40 % etylacetátom v hexáne, pričom sa získa 0,75 g titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR delta 7,3-7,1, 3,72, 3,44, 2,61, 2,19, 1,92-1,85, 1,67-1,26
Príprava 15
Metyl 2-(3-fenylpropyl)-5-etyl-5-hydroxy-3-oxo-heptanoát (vzorec (J-5)), porovnaj so schémou J
K miešanej suspenzii 84 mg hydridu sodného v 8 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá pri 0 °C 0,75 ml metyl 2-(3-fenyl-propyl)acetoacetátu z prípravy 14 v 5 ml tetrahydrofuránu. Vzniknutá reakčná zmes sa nechá miešať 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa ochladí na 0 “C. Pomaly sa pridá 1,55 ml 16M hexánového roztoku n-butyllitia. Po 15 minútach sa pridá 0,37 ml 3-pentanónu vzorca (J-4). Po 30 minútach sa pridá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá zmes sa delí medzi dietyléter a vodu. Vodná vrstva sa extrahuje dvoma ďalšími dávkami dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým a potom sa zahustia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli 10 až 25 % etylacetátom v hexáne, pričom sa získa 0,435 g titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: ‘H-NMR delta 7,3-7,1, 3,71, 3,5-3,4, 2,7-2,3, 1,9-1,8, 1,6-1,4, 0,86-0,81
Príklad 15
6,6-Dietyl-3-(3-fenylpropyl)tetrahydropyrán-2,4-dión (vzorec (J-6)), porovnaj so schémou J
K miešanému roztoku 435 mg metyl 2-(3-fenylpropyl)-5-etyl-5-hydroxy-3-oxo-heptanoátu z prípravy 15 v 20 ml tetrahydrofuránu sa pridá 100 ml 0,125N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 4 hodinách sa reakčná zmes zakoncentruje, aby se odstránil tetrahydrofurán a zvyšná vodná fáza sa premyje tromi dávkami dietyléteru. Vodná fáza sa ochladí na 0 °C a potom okyslí 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Extrahuje sa štyrmi dávkami dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým a potom sa zahustia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli 40 % etylacetátem v hexáne, pričom sa získa 316 mg tautomémeho titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR delta 9,34, 7,3-7,1, 3,22, 2,7-2,3, 2,14, 2,05, 1,8-1,6, 0,97-0,85,
MS-EI: M+ = 288,1734 nájdené
Príprava 16 Všeobecné postupy pre nasledujúce prípravy a príklady
A. Všeobecný postup dianiónovej syntézy 5,6-dihydropyrónov
Metylacetoacetát sa rozpustí v tetrahydrofuráne (0,5 M) pri 0 °C. Pridá sa hydrid sodný (1,1 ekvivalentu, 60 % disperzia v minerálnom oleji) a reakčná zmes sa mieša 15 minút pri 0 °C. Pridá sa po kvapkách n-butyllítium (1,1 ekvivalentu, 1,6M roztok v hexáne) a reakčná zmes sa mieša 15 minút pri 0 °C. Ketón sa rozpustí v tetrahydrofuráne a potom sa naraz pridá k reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa mieša ďalšiu hodinu a potom sa vleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho. Extrahuje sa metylénchloridom, suší nad bezvodým síranom sodným a odparuje vo vákuu. Získaný materiál sa rozpustí v tetrahydrofuráne (0,3 M) a pridá sa 0,1 N roztok vodného roztoku hydroxidu sodného (1 ekvivalent). Po 1 hodinovom miešaní sa zmes extrahuje etylacetátom (lx). pH vodnej vrstvy sa upraví na hodnotu 3 kyselinou chlorovodíkovou a potom sa extrahuje etylacetátom, suší nad bezvodým síranom sodným a odparuje, aby sa získal žiadaný pyrónový produkt.
B. Všeobecný postup paládiom katalyzovanej alylovej alkylácie
Pyrón alebo 5,6-dihydropyrón (1 ekvivalent), metyl-(l-fenyl-3-trimetylsilyl)-2E-propenyl)karbonát (1,1 ekvivalentu), alebo iný vhodne substituovaný karbonát, paládium acetát (0,05 ekvivalentu) a trifenylfosfín (0,20 ekvivalentu) sa suspendujú v destilovanom toluéne v starostlivo prebublávanej atmosfére dusíka. Reakčná zmes sa zohrieva na 10 °C 1 - 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes vleje do vody, extrahuje etylacetátom a čistí sa okamihovou kolónovou chromatografiou na silikagéli s etylacetátom v hexáne, pričom sa získajú požadované 3-substituované pyróny alebo
5,6-dihydropyróny.
C. Všeobecný postup protodesilylácie
Vinylsilan z B (1 ekvivalent) a kyselina p-toluénsulfónová (0,5 ekvivalentu) sa refluxujú v acetonitrile 1 - 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes vleje do vody, extrahuje etylacetátom, suší nad bezvodým síranom sodným a odparuje vo vákuu, aby se získal desilylovaný 3-substituovaný pyrónový alebo 5,6-dihydropyrónovýprodukt.
D. Všeobecný postup katalyzovanej hydrogenácie
Olefínické 3-substituované produkty z C sa rozpustia v metanole, etanole alebo metanole/tetrahydrofuráne. 10 % paládium hydroxid alebo paládium na uhlíku sa pridá a zmes sa hydrogenuje pri 276 kPa počas 4 - 6 hodín. Filtrácia, odparovanie a/alebo okamihová kolónová chromatografia alebo kryštalizácia poskytnú žiadaný produkt.
Príklad 17
Dimetyl 3-[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-l-pyran-3-yl)-(4-nitrofenyljmetyl] -1,3-propándioát
4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,5 g), dimetyl (4-nitrobcnzylidénjmalonát (0,70 g) a uhličitan céznatý (0,86 g) sa suspendujú v 7 ml tetrahydrofuránu a refluxujú sa 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou a extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší nad síranom sodným a potom sa zahustí vo vákuu. Čistenie kolónovou chromatografiou (5 % etylacetátu v metylénchloride) poskytne 0,16 g požadovaného titulného produktu ako zmesi diastereomérov. (Časť produktu sa môže stratiť vo vodnej vrstve, pretože nie je neutralizovaná.) Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR (300 MHz, CD3OD): delta 8,10, 7,63, 7,36, 5,31, 4,99,3,69,3,53,2,86, 2,70
HRMS nájdené: 456,1296
Príklad 18 Dimetyl-3-[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-1-pyran-3-yl)(3-nitrofenyljmetyl] -1,3 -propándioát
4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,83 g), dimetyl (3-nitrobenzylidénj-malonát (2,54 g) a uhličitan céznatý (3,44 g) sa suspendujú v 24 ml tetrahydrofuránu a refluxujú sa 3 hodiny. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, vleje sa do 2 N kyseliny soľnej a extrahuje etylacetátem. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší nad síranom sodným a potom sa zakoncentruje vo vákuu. Čistením kolónovou chromatografiou (5 % methanol/chloroform) sa získa 4,16 g titulného produktu ako zmes diastereomérov (pena). Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (nujól): 3541-3035(br), 1754, 1738, 1703, 1646, 1529 „ -i 'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 8,11, 7,84, 7,63, 7,21 -7,02, 5,11, 5,01, 4,87-4,74, 3,54, 3,54, 3,39, 3,37, 2,74-2,53
HRMS nájdené: 456,1296
Príprava 17 Metyl-(l-fenyl-3-trimetylsilyl)-2E-propenyl)karbonát (vzorec (K-2c)), porovnaj so schémou K /-Butyllítium (116,4 ml, 1,7 M v pentáne) sa pridá k
188,4 ml sušeného tetrahydrofuránu a ochladí sa na -78 °C. Pridá sa po kvapkách (2-brómvinyl)trimetylsilan (15,18 ml) počas 10 minút. Reakčná zmes sa mieša 15 minút pri -78 °C a potom sa pridá injekčnou striekačkou 10,00 g benzaldehydu. Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri -78 CC a reakcia sa ukončí čerstvo destilovaným metylchlórmravčanom (7,64 ml). Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a miešanie pokračuje 2 hodiny. Po tomto čase sa vleje do vody a extrahuje sa etylacetátom, premyje soľankou, suší nad bezvodým síranom sodným a potom koncentruje vo vákuu. Čistením okamihovou kolónovou chromatografiou (1 %, potom 2 % etylacetát v hexáne) sa získa 21,5 g oleja. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,33-7,18, 6,10, 5,99, 5,90,3,71,0,03
HRMS nájdené: 264,1189
Príprava 18 Metyl-[l-(3-benzyloxyfenyl)-3-trimetylsilyl)-2E-propenyljkarbonát (vzorec (K-2a) a (K-2b)), porovnaj so schémou K
Titulný produkt sa získa nasledujúcim jednostupňovým postupom použitým na syntézu metyl-(l-fenyl-3-trimetylsilyl)-2E-propenyl)karbonátu v príprave 17, ale nahradením
3-benzyloxybenzaldehydu za benzaldehyd. Čistenie okamihovou kolónovou chromatografiou (5 % etylacetát v hexáne) poskytne 8,18 g oleja.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR (300 MHz CDC13): delta 7,39-7,12, 6,92-6,85, 6,06, 5,96, 5,91, Hz 5,00, 3,71, 0,01
MS m/e (relatívne %): 370(85), 279(13), 204(63), 203(69), 189(80),91(100), 73(37).
Príprava 19
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-2H-pyran-2-ón (vzorec (K-la)), porovnaj so schémou K
Metylacetoacetát (8,0 g) sa rozpustí v 60 ml tetrahydrofuránu a ochladí na 0 °C. Pridá sa hydrid sodný (3,03 g 60 % disperzie v minerálnom oleji) a reakčná zmes sa mieša 15 minút pri 0 °C. Pridá sa po kvapkách n-butyllítium (47,4 ml 1,6M roztok v hexáne). Po 15 minútach sa naraz pridá 11,5 ml butyrofenónu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri 0 °C a potom sa vleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho. Extrahuje sa metylénchloridom, extrakt sa suší nad bezvodým síranom sodným a odparuje sa vo vákuu na olej. Olej sa rozpustí v 180 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 680 ml 0,1 N roztoku hydroxidu sodného. Po 2 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes extrahuje etylacetátom (lx). pH vodnej vrstvy sa upraví na hodnotu 3 kyselinou chlorovodíkovou a potom sa extrahuje chloroform/metanolom. Extrakt sa suší nad bezvodým síranom sodným a odparuje, aby sa získalo 12,54 g bielej nahej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 130 - 132 °C 'H-NMR (300 MHz CDC13): delta 7,40-7,25, 3,35, 3,23, 2,91,2,88, 1,95, 1,33-1,25, 0,87
IR (prevarený minerálny olej): 1663, 1635, 1592, 1582, 1450, 1342, 1332, 1319, 1285, 1263, 1244 cm'1
MS m/e (relatívne %): 232(2), 189(50), 149(11), 147(11), 105(100)
Príprava 20
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-[-l-(3-benzyloxyfenyl)-3-trimetylsilyl-2E-propenyl]-2H-pyran-2-ón (vzorec (K-3a)), porovnaj so schémou K
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-2H-1 -pyran-2-ón z prípravy 19 a východiskový metyl-[l-(3-benzyloxyfenyl)-3-trimetylsily1-2E-propenyl]karbonát z prípravy 18 (3,50 g) sa rozpustí v 50 ml destilovaného toluénu. Pridá sa paládiumacetát (96 mg) a trifenylfosfín (450 mg). Banka sa uzavrie spätným chladičom, pozorne prebubláva dusíkom a zahrieva sa na 70 °C 1,25 hodiny. Reakčná zmes sa vleje do vody, extrahuje etylacetátem, suší nad bezvodým síranom sodným a odparuje. Okamihová kolónová chromatografia na silikagélovej kolóne s 25 % etylacetátom v hexáne poskytne 2,97 g titulného produktu ako zmesi diastereomérov.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H a 13C-NMR sú komplikované prítomnosťou diastereomérov.
'H-NMR (300 MHz CDC13): delta 7,48-7,34, 6,92, 6,85-5,18, 5,11-4,87, 3,25-2,92, 1,98, 1,54-1,17, 0,91, 0,12, 0,00 13C-NMR (75 MHz, CDCIj): delta 164,7, 159,2, 158,6,
146.3, 142,8, 142,4, 142,2, 136,5, 134,2, 132,4, 130,0,
129.3, 128,4, 128,3, 127,8, 127,7, 127,5, 127,3, 124,8,
124,7, 120,2, 119,7, 114,4, 113,4, 113,0, 105,3,82,8,69,7, 69,5, 46,0, 45,2, 45,0, 37,1,36,7, 16,5, 13,8, -1.5
MS m/e (relatívne %): 525(4), 508(3), 393(7), 261(6), 205(6), 131(6),91(100).
Príprava 21
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-[l-(3-benzyloxyfenyl)-2-propenyl]-2H-pyran-2-ón
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-[-1 -(3-benzyloxyfenyl-3-trimetyl-silyl)-2E-propenyl]pyran-2-ón z prípravy 20 sa desilyluje podľa všeobecného postupu prípravy 16C, pričom sa získa 2,53 g požadovaného titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR (300 MHz CDCIj): delta 7,34-7,15, 6,90-6,40, 6,35-5,80, 5,28-4,22, 3,10-2,78, 1,84, 1,40-1,05, 0,77 HRMS nájdené: 454,2144
Príklad 19
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-[ 1 -(3 -hydroxyfenyl)-propyl]-2H-pyran-2-ón
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-[l-(3-benzyloxy-fenyl)-2-propenyl]-2H-pyran-2-ón (2,41 g) z prípravy 21 sa hydrogenuje podľa všeobecného postupu prípravy 16D, pričom sa získa 1,88 g surového produktu. Okamihová kolónová chromatografia na silikagéli s 2 % metanol/metylénchloridom poskytne 1,59 g bielej tuhej látky (zmes diastereomérov). Dve nasledujúce kryštalizácie z acetonitrilu dajú 450 mg jedného diastereoméru.
Fyzikálne charakteristiky kryštalického diastereoméru sú nasledujúce:
Teplota topenia: 191 - 192 °C 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): delta 7,40, 7,00, 6,81, 6,62, 3,87, 3,16,2,25-1,90,1,51-1,37, 1,30-1,15,0,95,0,73 Analýza nájdená: C 74,94, H 7,38, N 0,10,
MS m/e (relatívne %): 366(43), 348(7), 192(34), 175(78), 146(89), 118(100)
IR (prevarený minerálny olej): 1645, 1616, 1599, 1588, 1495, 1448, 1321, 1252, 1225, 1160, 5 cm'1
Príprava 22
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-cyklohexyl-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (vzorec (K-lb)), porovnaj so schémou K
Cyklohexylfenylketón (14,92 g) sa prevedie na titulný produkt podľa všeobecného postupu syntézy 5,6-dihydropyrónov z prípravy 16A, pričom sa získa 15,34 g bielej tuhej látky titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 168 - 170 °C 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): delta 7,48, 3,19, 2,05-1,75, 1,45-1,05 ’3C-NMR (75 MHz, d6-DMSO): delta 172,0, 166,4, 141,8, 127,9, 127,2, 125,5, 91,2, 85,1,47,7, 33,5, 26,7, 26,5, 25,8 MS m/e (relatívne %): 272(1), 189(62), 160(5), 147(12), 131(5), 105(100).
ÍR (prevarený minerálny olej) 1675, 1629, 1598, 1474, 1447, 1349, 1297, 1280, 1265, 1255, 1240, 1215 cm’’
Príprava 23
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-cyklohexyl-6-fenyl-3-[l-(3-benzyloxyfenyl)-3-trimetylsilyl-2E-propenyl]-2H-pyran-2-ón (vzorec (K-3b)), porovnaj so schémou K
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-cyklohexyl-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (2,48 g) z prípravy 22 reaguje s metyl-[l-(3-benzyloxyfenyl)-3-trimetylsilyl-2E-propenyl]karbonátom z prípravy 18 podľa všeobecného postupu pre paládiom katalyzovanú alkyláciu z prípravy 16B. Okamihová kolónová chromatografia na silikagéli s 25 % etylacetátom v hexáne dá 2,63 g titulného produktu ako amorfnej tuhej látky (zmes diastereomérov).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 89-91 °C ’H-NMR (300 MHz, CDCIj): delta 7,50-7,35, 7,00-6,88, 6,50-5,69, 5,13-4,83, 3,31-2,89, 2,00-1,65, 1,42-0,90, 0,13, 0,00
MS m/c (relatívne %): 566(5), 483(11), 393(5), 261(4), 213(8), 171(17), 129(7), 105(14), 91(100)
Príprava 24
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-cyklohexyl-6-fenyl-3-[l-(3-benzyloxyfenyl)-2E-propenyl]-2H-pyran-2-ón
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-cyklohexyl-6-fenyl-3-[l-(3-benzyloxyfenyl)-3-trimetylsilyl-2E-propenyl]-2H-pyran-2-ón z prípravy 23 (2,62 g) sa desilyluje podľa všeobecného postupu prípravy 16C, pričom sa získa 2,26 g požadovaného titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 163 - 165 °C 'H-NMR je komplikované prítomnosťou diastereomérov ’H-NMR (300 MHz, CDCIj): delta 7,36-7,17, 6,84-6,78, 6,42-5,21,4,98-4,77, 4,05-3,98,3,15-2,75, 1,82-1,50, 1,19-0,78
MS m/e (relatívne %): 494(5), 411(35), 291(10), 270(4), 224(5),213(7), 171(15), 105(36),91(100)
Príklad 20
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-cyklohexyl-6-fenyl-3-[l-(3-hydroxyfenyl)propyl]-2H-pyran-2-ón
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cyklohexyl-6-fenyl-3-[l-(3-benzyloxyfenyl)-2E-propenyl]-2H-pyran-2-ón (2,22 g) z prípravy 24 sa hydrogenuje podľa všeobecného postupu prípravy 16D. Okamihová kolónová chromatografia na silikagéli s 25 - 50 % etylacetátom v hexáne poskytne 0,97 g titulného produktu ako penovej tuhej látky (zmes diastereomérov).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (prevarený minerálny olej): 1645, 1616, 1599, 1588, 1448, 1334, 1260,1255, 1235, 1160 cm'1 'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): delta 9,01, 8,99, 7,32-7,20, 6,90-6,32,3,83-3,45,3,15-2,98, 1,95-1,50, 1,18-0,69, 0,209 a 0,20 HRMS nájdené: 406,2144 Analýza nájdená: C 75,36, H 7,58, N 0,10
Príprava 25
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-(l-fenyl-3-trimetylsilyl-2E-propcnyl)-2H-pyran-2-ón
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-2H-pyran-2-ón (2,50 g) z prípravy 19 reaguje s metyl-(l-fenyl-3-trimetylsilyl-2E-propenyl)karbonátom z prípravy 17 podľa všeobecného postupu pre paládiom katalyzovanú alkyláciu z prípravy 16BA, pričom sa získa 6,50 g surového produktu. Čistenie okamihovou kolónovou chromatografiou na silikagéli s 25 % etylacetátu v hexáne vedie ku vzniku 2,68 g titulného produktu ako zmesi diastereomérov. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: ‘H-NMR (300 MHz, CDClj): delta 7,44-7,05, 6,74-5,62, 5,10-5,03, 3,18-2,93, 2,05-1,90, 1,52-1,20, 0,91, 0,89, 0,10, 0,00 'H-NMR je komplikované prítomnosťou diastereomérov MS m/e (relatívne %): 420(6), 402(9), 377(22), 303(14), 287(25), 274(12),230(13), 184(34), 173(55), 73(100)
Príklad 21
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-(l-fenylpropyl)-2H-pyran-2-ón
A) 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-(l-fenyl-3-trimctylsilyl-2E-propenyl)-2H-pyran-2-ón z prípravy 25 (2,65 g) sa desílyluje podľa všeobecného postupu prípravy 16C, pričom sa získa 2,21 g požadovaného produktu, ktorý sa prenesie bez ďalšieho čistenia.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS m/e (relatívne %): 348(18), 330(19), 305(37), 287(29), 277(17), 184(28), 173(49), 146(41), 131(49),117(100)
B) 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-(l-fenyl-2E-propenyl)-2H-pyran-2-ón z časti A (2,2 g) sa hydrogenuje podľa všeobecného postupu prípravy 16D. Produkt sa kryštalizuje z acetonitrilu, čo vedie ku vzniku 947 mg požadovaného titulného produktu. NMR naznačuje, že jeden diastereomér kryštalizoval z diastereomémej zmesi. Fyzikálne charakteristiky jedného diastereoméru sú nasledujúce:
Teplota topenia: 197 - 198 °C ’H-NMR (300 MHz d6-DMSO): delta 7,35-7,23, 7,12-6,98, 3,72-3,68, 3,07, 2,05-1,65, 1,30-1,10, 1,08-0,90, 0,77, 0,50 MS m/e (relatívne %): 350(5), 332(4), 306(42), 277(29), 173(91), 159(47), 146(52).
IR (prevarený minerálny olej): 1642, 1603, 1595, 1575, 1448, 1329, 1317, 1276 cm1
Analýza nájdená: C 78,50, H 7,61
Príprava 26
4-Hydroxy-l-oxaspiro[5,5]undec-3-en-2-ón (vzorec (K-1c)), porovnaj so schémou K
Cyklohexanón (3,98 g) sa prevedie na titulný produkt podľa všeobecného postupu syntézy 5,6-dihydro-pyran-2-ónov z prípravy 16A. Kryštalizácia z metanol/dietyléteru vedie ku vzniku 2,26 g požadovaného titulného produktu. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 118 - 120 °C ’H-NMR (300 MHz, CDClj): delta 3,41, 2,67, 1,89-1,72, 1,60-1,32 13C-NMR (75 MHz, CDClj): delta 200,7, 167,3, 80,4, 49,4,
44,4,36,8,24,5,21,4
MS m/e (relatívne %): 182(41), 139(28), 126(86), 111(11), 98(44), 84(100)
ÍR (prevarený minerálny olej): 1653, 1615, 1581, 1351, 1325, 1285, 1265, 1256, 1223, 1014 cm1 Analýza nájdená: C 66,24, H 7,88, N 0,17
Príprava 27 4-Hydroxy-l-oxa-8-[l-fenyl-3-trimetylsilyl-2E-propenyl]spiro-[5,5]undec-3-en-2-ón (vzorec (K-3c)), porovnaj so schémou K
4-Hydroxy-l-oxaspiro[5,5]undec-3-en-2-ón (1,06 g) reaguje s metyl-(l-fenyl-3-trimetylsilyl-2E-propenyl)karbonátom z prípravy 17 podľa všeobecného postupu pre paládiom katalyzovanú alkyláciu z prípravy 16BA, pričom sa získa 2,75 g surového titulného produktu. Okamihová kolónová chromatografia na silikagéli s 5 % metanol/toluénom, nasledovaná podobnou chromatografiou s 20 % etylacetátu v hexáne, vedie ku vzniku 1,26 g požadovaného titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
’H-NMR (300 MHz, CDClj): delta 7,30-7,13, 6,52, 6,43, 5,65,5,00, 2,45,5,00, 2,45, 1,99-1,82, 1,79-1,20,0,00 MS m/e (relatívne %): 370(6), 352(15), 280(23), 247(19), 231(18), 198(17), 184(14), 173(21), 157(25), 73(100) IR (prevarený minerálny olej):1641, 1612, 1602, 1450, 1303, 1287, 1261, 1247 cm’1
Príprava 28
4-Hydroxy-1 -oxa-3-( 1 -fenyl-2-propenyl)spiro[5,5]undec-3-en-2-ón
4-Hydroxy-l-oxa-8-[l-fenyl-3-trimetylsilyl-2E-propenyl]spiro[5,5]undec-3-en-2-ón z prípravy 27 (1,25 g) sa desilyluje podľa všeobecného postupu. Okamihová kolónová chromatografia na silikagéli s 25 % etylacetátu v hexáne vedie ku vzniku 660 mg penovej tuhej látky. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: HRMS nájdené: 298,1567
ÍR (prevarený minerálny olej): 1631, 1493, 1449, 1431, 1338, 1331, 1316, 1304, 1286, 1268, 1244, 1232 cm’
Príklad 22
Sodná soľ 4-hydroxy-l-oxa-3-(l-fenylpropyl)spiro[5,5j-undec-3-en-2-ónu
4-Hydroxy-1 -oxa-3-( 1 -fenyl-2-propenyl)spiro[5,5]undecen-3-en-2-ón (0,63 g) z prípravy 28 sa hydrogenuje podľa všeobecného postupu, pričom sa získa 640 mg produktu ako olej. Tento olej sa rozpustí v metanole a pridá sa 0,487 ml metoxidu sodného (25 % v metanole). Zmes sa odparí vo vákuu a kryštalizuje z acetonitrilu, pričom sa získa 375 mg požadovaného titulného produktu. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 201 - 204 °C ’H-NMR (300 MHz, CDjOD): delta 7,55, 7,30, 7,16, 4,23, 2,52, 2,46-2,35, 2,23-2,02, 1,96-1,83, 1,78-1,50, 1,08 l3C-NMR (75 MHz, CDjOD): delta 183,5, 172,8, 149,0,
129,1, 128,0, 125,2, 99,1, 77,7, 45,6, 42,5, 87,2, 37,0, 26,7, 26,2, 22,9, 13,5
FAB MS (m+H)* pri m/z = 323 IR(prevarený minerálny olej): 1629, 1515, 1450, 1421, 1409, 1365, 1341, 1310 cm'
Analýza nájdená: C 68,60, H 7,25
Príklad 23
Dihydro-6-metyl-6-fenyl-3-( 1 -fenyl-2-propenyl)-2H-pyrán-2,4(3H)-dión
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 147 -149 °C
Príklad 24 Dihydro-3-[l-(3-hydroxyfenyl)propyl]-6-fenyl-6-propyl-2H-pyrán-2,4-dión
Fyzikálne charakteristiky zmesi diastereomérov sú nasledujúce:
MS m/e (relatívna intenzita): 366(100), 192(34), 175(78), 146(89)
Príprava 29
4-Hydroxy-6-fenetyl-2H-pyran-2-ón (vzorec (M-2)), porovnaj so schémou M
Do banky vysušenej plameňom, obsahujúcej miešaný roztok 0,90 ml diizopropylamínu v bezvodom tetrahydrofuráne (6 ml), sa pri -78 °C v atmosfére argónu pridá 4,0 ml 1,6M toluénového roztoku n-butyllítia. Vzniknutý roztok sa nechá na 20 minút zohriať na 0 °C a potom sa rúrkou zavedie roztok 378 mg komerčne dostupného 4-hydroxy-6-metyl-2-pyrónu vzorca (M-l) v tetrahydrofuráne (15 ml). Vzniknutá hustá červená suspenzia potom reaguje so 6,0 ml destilovaného hexametylfosforamidu a nechá sa miešať 30 minút. Červený, zahmlený roztok potom reaguje s 0,36 ml benzylbromidu. Z reakčnej zmesi rýchlo vznikne sýtooranžový roztok, ktorý sa mieša 1 hodinu pri 0 °C. Reakcia sa ukončí prebytkom IN kyseliny soľnej a vzniknutá dvojfázová zmes sa zahustí, aby se odstránil tetrahydrofurán. Vzniknutá zmes sa delí medzi metylénchlorid a vodu. Vodná kyslá vrstva sa extrahuje dvoma ďalšími dávkami metylénchloridu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým a potom zahustia pri zníženom tlaku. Vzniknutý materiál sa zriedi veľkým objemom dietyléteru a premyje sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Éterická fáza sa premyje s dvoma ďalšími porciami kyseliny soľnej a jednou soľankou, sušia sa nad síranom horečnatým a nakoniec zahustia pri zníženom tlaku. Okamihová kolónová chromatografia zvyšku na silikagéli 60 (sito 230 - 400) s elúciou 1 % kyselinou octovou a 20 až 40 % etylacetátom v metylénchloride vedie ku vzniku 440 mg titulného produktu ako hnedá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR delta 2,7, 3,0, 5,46, 5,84, 7,1-7,3
TLC Rf 0,38 (1% kyselina octová a 25 % etylacetát v metylénchloride)
Teplota topenia: 137 - 138 °C
Príprava 30 6-(alfa-Etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón (vzorec (M-3)), porovnaj so schémou M
K studenému (-78 °C) miešanému roztoku 0,29 ml diizopropylamínu v suchom tetrahydrofuráne (4 ml) sa v atmosfére argónu pridá 1,2 ml 1,6M toluénového roztoku n-butyllítia. Roztok sa nechá zohriať na 0 °C, udržuje sa pri tejto teplote 10 minút a potom sa ochladí na -30 °C. K tomuto roztoku sa rúrkou zavedie roztok 189 mg zlúčeniny z prípravy 29 v tetrahydrofuráne (4 ml). Vzniknutá heterogénna zmes sa nechá zohriať na 0 °C a pridá sa dostatok hexametylfosforamidu (asi 1 ml), čo zmes zhomogenizuje. Zmes sa nechá miešať 30 minút pri 0 °C a pridá sa po kvapkách 77 mikrolitrov etyljodidu. Po ďalších 90 minútach sa reakcia ukončí prebytkom IN kyseliny chlorovodíkovej a tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa extrahuje tromi dávkami etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú so zriedenou kyselinou soľnou, sušia nad síranom horečnatým a potom zahustia pri zníženom tlaku. Okamihová kolónová chromatografia zvyšku na silikagéli 60 (sito 230 - 400) s elúciou 1 % kyselinou octovou a 20 až 40 % etylacetátu v metylénchloride vedie ku vzniku 182 mg titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR delta 0,85, 1,6,2,6,2,9, 5,59, 5,86,7,0-7,3 FAB MS (m+H) = 245,1185
TLC Rf 0,33 (1 % kyselina octová a 25 % etylacetát v metylénchloride)
Príklad 25
3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(benzyloxykarbonylamino)benzyl)-6-(alfa-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón (vzorce (M-4)), porovnaj so schémou M
Zmes 181 mg titulného produktu z prípravy 30, 220 mg titulného produktu z prípravy 37 (pozri nižšie), 28 mg monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej a 600 mg molekulárneho sita (30 nanometrov) v 2 ml benzénu sa refluxujú v argóne 21 hodín, potom sa ochladí, sfiltrujú celitom. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Okamihová kolónová chromatografia zvyšku na silikagéli 60 (sito 230 - 400) s 5 - 20 % etylacetátu v metylénchloride vedie ku vzniku zmesi materiálov. Tá sa opäť podrobí chromatografii na silikagéli s 5 - 20 % etylacetátu v metylénchloride, pričom sa získa 154 mg (40 %) titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR delta 0,26, 0,48, 0,67, 0,81, 1,6, 1,8, 2,5, 2,7, 2,9, 3,48,5,14, 5,86,6,81,7,0-7,5,9,46
EI HRMS m/z = 523,2350
TLC Rf 0,27 (5 % etylacetátu v metylénchloride)
Príprava 31
3-(alfa-Cyklopropyl-meta-aminobenzyl)-6-(alfa-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón (vzorec (M-5)), porovnaj so schémou M
Zmes 146 mg titulnej zlúčeniny z príkladu 36, 50 mg 5 % paládia v 2 ml metanolu na uhlíku sa trepe pod 276 kPa vodíka dve hodiny a sfiltruje celitom. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku, pričom sa získa 105 mg (96 %) titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR delta 0,25, 0,5, 0,65, 0,81, 1,6, 2,5, 2,7, 2,9, 3,4, 5,79,6,5,6,8-7,3
TLC Rf 0,38 (30 % etylacetátu v metylénchloride)
Príklad 26
N-(3 -(Cyklopropyl-[6-( 1 -etylfenetyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]metyl)fenyl)-3-(terc-butyloxykarbonylamino)propiónamid (vzorec (M-5)), porovnaj so schémou M
K miešanému roztoku 50 mg titulnej zlúčeniny z prípravy 31 a 29 mg terc-butyloxykarbonyl-beta-alanmu v 0,5 ml dichlórmetánu sa pridá 0,022 ml diizopropylkarbodiimidu. Roztok sa nechá miešať 18 hodín, potom sa použije okamihová kolónová chromatografia zvyšku na silikagéli 60 (sito 230 - 400) s elúciou 30 - 70 % etylacetátu v metylénchloride. Získa sa 71 mg produktu znečisteného koproduktmi kopulačnej reakcie. Materiál sa opäť chromatografuje na silikagéli s 30 - 70 % etylacetátu v metylénchloride, pričom sa získa 34 mg (47 %) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR delta 0,2, 0,5, 0,6, 0,81, 1,41, 1,6, 1,8, 2,4, 2,8, 2,9,3,3,3,4, 5,4,5,8,7,0-7,3,7,5
FAB HRMS (m+H) = 561,2995 TLC Rf 0,17 (30 % etylacetát v metylénchloride)
Príprava 32 6-(alfa-Cyklopropylmetyl-cyklopropyletyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón (vzorec (N-2)), porovnaj so schémou N
K studenému (-78 °C) miešanému roztoku 1,5 ml diizopropylamínu v suchom tetrahydrofuráne (9 ml) sa v atmosfére argónu pridá 6,2 ml 1,6M toluénového roztoku n-butyllítia. Roztok sa nechá zohriať na 0 °C a rúrkou sa zavedie roztok 378 mg komerčne dostupného 6-metyl-4-hydroxy-2-pyrónu vzorce (N-1) v 8 ml hexametylfosforamidu. Po 30 minútach pri 0 °C sa pridá 0,32 ml brómmetylcyklopropánu a po ďalších 10 minútach druhá dávka v rovnakom množstve. Reakčná zmes sa nechá cez noc zohriať na teplotu miestnosti a delí sa medzi etylacetát a prebytok zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa premyje soľankou, suší nad síranom horečnatým a potom zahustia pri zníženom tlaku. Okamihová kolónová chromatografia zvyšku na silikagéli 60 (sito 230 - 400) 1 % kyselinou octovou a 25 % etylacetátu v metylénchloride vedie ku vzniku 371 mg titulného produktu spolu s 206 mg monoalkylovaného materiálu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR delta 0,0, 0,4, 0,6, 1,5, 1,6, 2,2, 5,6, 6,1, 7,2-7,3,
11,5
EI HRMS m/z = 234
TLC Rf 0,29 (1 % kyselina octová a 25 % etylacetátu v metylénchloride)
Príklad 27
3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(/erc-butyloxykarbonylamino)benzyl)-6-(alfa-cyklopropyl-metyl-cyklopropyletyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón (vzorec (N-3)), porovnaj so schémou N
Zmes 367 mg titulnej zlúčeniny z prípravy 32, 470 mg titulnej zlúčeniny z prípravy 37 (pozri nižšie), 60 mg monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej a 1 g molekulárneho sita (30 nanometrov) v 5 ml benzénu sa zohrievajú a miešajú v argóne cez noc. Zmes sa zriedi metylénchloridom a potom sa sfiltruje vrstvou síranu sodného. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok čisti okamihovou kolónovou chromatografiou na silikagéli 60 (sito 230 - 400) s 5 - 20 % etylacetátu v metylénchloride, pričom sa získa 399 mg titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: ’H-NMR delta 0,06, 0,3,0,5, 1,4, 1,5, 2,5,3,5,5,1,7,2-7,4 EI HRMS m/z = 513,2513
TLC Rf 0,28 (5 % etylacetátu v metylénchloride)
Príprava 33
3-(alfa-Cyklopropyl-meta-aminobenzyl)-6-(alfa-cyklopropyl-metylcyklopropyletyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón (vzorec (N-4)), porovnaj so schémou N
Zmes 391 mg titulnej zlúčeniny z príkladu 38 a 100 mg 5 % paládia na uhlíku v 2 ml metanolu sa trepe pod 276 kPa vodíka cez noc a sfiltruje celitom. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku, pričom sa získa 280 mg titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR delta 0,0, 0,2-0,7, 1,4, 1,6, 1,8, 2,6, 6,8, 7,2-7,4 TLC Rf 0,38 (30 % etylacetátu v metylénchloride)
Príklad 28 N-(3-(Cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmetyl-etyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]metyl)fenyl)-3-indol-l-yl-propiónamid (vzorec (N-5)), porovnaj so schémou N
Miešaný roztok 50 mg titulnej zlúčeniny z prípravy 33 a 27 mg 3-(l-indolyl)propiónovej kyseliny v 1 ml dichlórmetánu a 0,1 ml dimetylformamidu sa ochladí na 0 °C a k zmesi sa pridá 0,023 ml diizopropylkarbodiimidu. Roztok sa nechá cez noc pomaly zohriať a nasledujúci deň sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku. Okamihová kolónová chromatografía zvyšku na silikagéli 60 (sito 230 - 400) s 0 - 4 % metanolu a 20 % etylacetátu v metylénchloride vedie ku vzniku 24 mg titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR delta 0,06, 0,2-0,7, 1,4, 1,5, 2,6, 3,5, 4,4, 6,06, 6,41,7,0-7,7, 7,80
TLC Rf 0,41 (20 % etylacetátu v metylénchloride)
Príprava 34
Cyklopropyl-meta-nitrofenylketón (vzorec (0-2)), porovnaj so schémou O
250 ml trojhrdlová banka vybavená teplomerom a prikvapkávacím lievikom sa naplní 130 ml dymivej 90 % kyseliny dusičnej. Tá sa ochladí na -10 °C v -40 °C acetónovom kúpeli a do miešanej kvapaliny sa pridá po kvapkách 21 ml komerčne dostupného cyklopropylfenylketónu vzorca (O-l). Rýchlosť pridávania sa reguluje tak, aby sa reakčná teplota udržala na asi -10 °C. Konečný jasne žltý roztok sa nechá miešať ďalších 10 minút pri -10 °C a potom sa vleje do 1 1 drveného ľadu. Vyzrážaná gumovitá žltá tuhá látka sa extrahuje 700 ml toluénu a extrakt sa premyje dvakrát roztokom 5 % uhličitanu sodného a jedenkrát soľankou, suší sa nad síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok rekryštalizuje z metanolu pri -25 °C, pričom sa získa titulná zlúčenina ako hustá bledožltá prizma. Materské lúhy obsahujú podstatné množstvo orto-izoméru.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: ‘H-NMR delta 1,2, 1,3, 2,7, 7,70, 8,3, 8,4, 8,85 ÍR 1664, 1529, 1352, 1225, 1082, 1017, 852, 689 cnť1 Analýza nájdená: C 62,89, H 4,73, N 7,32 EI MS m/z =191
TLC Rf 0,32 (25 % etylacetátu v hexáne)
Príprava 35 m-Aminofenyl-cyklopropylketón (vzorec (0-3)), porovnaj so schémou O
Roztok 5,76 g titulnej zlúčeniny z prípravy 34 sa pripraví zahrievaním v 100 ml metanolu. K tomu sa pridá 450 mg 5 % paládia na uhlíku ako katalyzátor a zmes sa intenzívne mieša pod 101 kPa vodíka. Po 5 hodinách sa zmes sfiltruje celitom. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku, pričom sa získa 4,89 g titulnej zlúčeniny ako nazelenalý olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR delta 1,0, 1,2, 2,6, 3,9, 6,8, 7,2, 7,4 TLC Rf 0,50 (80 % etylacetátu v hexáne)
Príprava 36 m-Benzylkarbonylaminofcnylcyklopropylketón (vzorec (O-4)), porovnaj so schémou O
K studenému (0 °C) miešanému roztoku 4,89 g titulnej zlúčeniny z prípravy 35 a 6,3 ml diizopropylamínu v 90 ml metylénchloridu sa pridá po kvapkách 4,7 ml benzylchlórmravčanu. Konečný roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Po 4 hodinách sa zmes premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodná fáza sa extrahuje dvoma ďalšími dávkami metylénchloridu. Kombinovaná organická fáza sa súši nad síranom horečnatým a potom zahustí pri zníženom tlaku na žltú tuhú látku. Tá sa rozotrie s dvoma ml dávkami hexánu, tie sa vyhodia a zvyšná tuhá látka sa suší vo vákuu, pričom sa získa 8,74 g titulnej zlúčeniny. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
TLC Rf 0,45 (5 % etylacetátu v metylénchloride)
Príprava 37 m-Benzylkarbonylaminofenylcyklopropylkarbinol (vzorec (0-5)), porovnaj so schémou O
K miešanému roztoku 8,74 g zlúčeniny 0-4 v 100 ml tetrahydrofuránu a 100 ml etanolu sa pridá po dávkach
4,5 g bórhydridu sodného. Po 3 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes ochladí ľadom na pridanie 100 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje trikrát metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa sušia nad síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok čistí okamihovou kolónovou chromatografíou na silikagéli 60 (sito 230 - 400) s 40 % etylacetátom v hexáne, pričom sa získa 8,48 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: ‘H-NMR delta 0,3-0,6, 1,1,2,35, 3,92, 5,17, 7,1,7,2-7,4 ÍR 1693, 1599, 1559, 1449,1235,1054, 697 cm'1 Analýza nájdená: C 72,57, H 6,51, N 4,61
Príprava 38
5-Bróm-4-hydroxy-6-metyl-3-(l-fenylpropyl)-pyran-2-ón (vzorec (P-2)), porovnaj so schémou P
Do banky, obsahujúcej suspenziu 110 mg 5-bróm-4-hydroxy-6-metyl-pyran-2-ónu vzorca (P-l) (príprava tohto materiálu je opísaná v Syn. Comm. 1984, 14, 521) a 30 mg hydrátu kyseliny p-tolucnsulfónovcj v 10 ml benzénu, sa pridá 0,25 ml komerčne dostupného 1-fenyl-1-propanolu. Banka sa vybaví prikvapkávacím lievikom, obsahujúcim molekulové sito (30 nanometrov; vopred navlhčené benzénom) a spätným chladičom s argónom z tlakovej nádoby. Zmes sa dá do 100 °C olejového kúpeľa. Po 12 hodinách sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a delí sa medzi dietyléter a prebytok IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Bázická vodná fáza sa premyje dietyléterom, okyselí sa na pH hodnotu 1 6N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zrazenina sa opakovane extrahuje chloroform/metanolom. Spojené organické fázy sa premyjú soľankou, sušia nad síranom horečnatým a potom zahustia pri zníženom tlaku. Okamihová kolónová chromatografia zvyšku na silikagéli 100 % etylacetátom až 20 % metanolom v etylacetáte vedie ku vzniku 123 mg titulného produktu ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: ‘H-NMR delta 7,42, 7,22, 7,12, 4,20, 2,32, 2,28, 2,09, 0,90 EI-MS: (M+) = 322,0216
Príklad 29
5-Bróm-6-(2-cyklopropylcyklopropylmetyletyl)-4-hydroxy-3-( 1-fenylpropyl)-pyran-2-ón (vzorec (P-3)), porovnaj so schémou P
Do banky vysušenej plameňom v atmosfére argónu sa dá 0,23 ml destilovaného diizopropylamínu a 1,6 ml suchého tetrahydrofuránu. Roztok sa ochladí na -78 °C a nechá sa reagovať s 1,0 ml roztoku n-butyllítia (1,6 M v hexáne). Roztok sa zohrieva 15 minút na 0 °C a potom sa ochladí na -30 °C. Lítium-diizopropylamínový roztok sa nechá reagovať s 162 mg komerčne dostupného 5-bróm-4-hydroxy-6-metyl-3-(l-fenylpropyl)pyran-2-ónu (titulný produkt prípravy 38) v tetrahydrofuráne (2,5 ml). Vzniknutý oranžovočervený roztok sa mieša 30 minút a teplota kúpeľa sa zvýši na -20 °C. Roztok potom reaguje s 0,11 ml komerčného (brómmetyl)cyklopropánu. Reakčná zmes sa nechá zohriať počas 3 hodin na 0 °C. Reakcia sa ukončí prebytkom IN vodnej kyseliny chlorovodíkovej a delí sa medzi etylacetát a vodu. Vodná kyslá vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým a potom zahustia pri zníženom tlaku. Okamihová kolónová chromatografia zvyšku na silikagéli 60 (sito 230 - 400) s elúciou 2 až 10 % etylacetátem v metylénchloride vedie ku vzniku 98 mg titulného produktu ako hnedého oleja.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: ’H-NMR delta 7,45, 7,3-7,1, 6,34, 4,24, 3,31, 2,3-2.1, 1,6-1,2, 0,91,0,55,0,35,0,4-0,1
EI-MS: (M+) = 430,1134
Príprava 39
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-5-[2-(2-metoxyetoxy)-etyl]-6-metyl-pyran-2-ón (vzorec (Q-2)), porovnaj so schémou Q
Do banky vysušenej plameňom v atmosfére argónu sa dá 0,60 ml destilovaného diizopropylamínu a 4,0 ml suchého tetrahydrofuránu. Roztok sa ochladí na -78 °C a nechá sa reagovať s 2,7 ml roztoku n-butyllítia (1,6 M v hexáne). Roztok sa zohrieva 15 minút na 0 °C a potom sa ochladí na -40 °C. Lítium-diizopropylamínový roztok sa nechá reagovať s 513 mg 3-(cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-metyl-2H-pyran-2-ónu pripraveného, ako je opísané v príklade 20, v tetrahydrofuránovom roztoku (2,5 ml). Oranžový dianión vznikne počas 20 minút, keď sa teplota kúpeľa zvýši na -20 °C. Roztok potom reaguje s 565 mg 2-(2-metoxyetoxyjetyltosylátom v tetrahydrofuránovom roztoku (2 ml). Reakčná zmes sa nechá pomaly zohriať počas 2 hodín na 0 °C. Reakcia sa ukonči prebytkom IN vodnej kyseliny chlorovodíkovej a potom zahusti pri zníženom tlaku. Zvyšok sa delí medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa extrahuje ďalšími dávkami etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým a potom zahustia pri zníženom tlaku. Okamihová kolónová chromatografia zvyšku na silikagéli s elúciou 50 až 100 % etylacetátom v hexáne vedie ku vzniku 105 mg titulného produktu ako hnedého oleja.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: ‘H-NMR delta 8,75, 7,50, 7,26, 7,17, 3,68, 3,48, 3,33, 2,66, 2,20,2,0-1,8,0,68,0,50,0,28
EI-MS: (Μ+) = 358,1777
Príklad 30
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-5-[2-(2-metoxyetoxy)-etyl]-6-propyl-pyran-2-ón (vzorce (Q-3)), porovnaj so schémou Q
Do banky vysušenej plameňom v atmosfére argónu sa dá 0,125 ml destilovaného diizopropylamínu a 1,0 ml suchého tetrahydrofuránu. Roztok sa ochladí na -78 °C a nechá sa reagovať s 0,55 ml roztoku n-butyllítia (1,6 M v hexáne). Roztok sa zahrieva 15 minút na 0 °C a potom sa ochladí na -30 °C. Lítium-diizopropylamínový roztok sa nechá reagovať s 93 mg 3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-5-[2-(2-metoxyetoxy)etyl)-6-metyl-pyran-2-ónu (titulný produkt prípravy 39) v tetrahydrofuránovom roztoku (2,5 ml). Oranžový dianión vznikne počas 30 minút, keď sa teplota kúpeľa zvýši na -20 °C. Roztok potom reaguje s 0,55 ml etyljodidu. Reakčná zmes se nechá zohriať počas 2 hodin na 0 °C. Reakcia sa ukonči prebytkom IN vodnej kyseliny chlorovodíkovej a potom zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa delí medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa extrahuje ďalšími dávkami etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým a potom zahustia pri zníženom tlaku. Okamihová kolónová chromatografia zvyšku na silikagéli s elúciou 2 až 6 % etylacetátu v metylénchloride vedie ku vzniku 51 mg titulného produktu ako hnedého oleja.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR delta 8,77, 7,54, 7,3-7,1, 3,67, 3,46, 3,31, 2,66, 2,43, 1.95, 1,66, 0,94, 0,67, 0,49, 0,26
EI-MS: 6M+) = 386,2097
Príprava 40 Zerc-Butylester 3-benzyl-4-fenylbut-2-énovej kyseliny (vzorec (R-2)), porovnaj so schémou
Do banky vysušenej plameňom v atmosfére argónu sa dá hydrid sodný (400 mg, 60 % hmotnostných v oleji) a 5 ml suchého benzénu. Šedá suspenzia sa ochladí na 5 °C a pridá sa po kvapkách 2,0 ml reagentu to-c-butyl-Ρ,Ρ-dimetylfosfonoacetátu na kontrolu reakcie. Po 10 minútach sa zmes zohreje na teplotu miestnosti. Po ďalšej 1 hodine sa hnedý zakalený roztok ochladí na 5 °C a nechá sa reagovať s 2,1 g komerčne dostupného 1,3-di fenyl acetón u vzorca (R-l). Po 10 minútach sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Vzniknutá zakalená oranžová suspenzia sa delí medzi dietyléter a studený fosfátový tlmivý roztok. Vodná vrstva sa extrahuje ďalšou dávkou dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, sušia nad síranom horečnatým a potom zahustia pri zníženom tlaku. Okamihová kolónová chromatografia zvyšku na silikagéli s elúciou 30 až 40 % metylénchloridu v hexáne vedie ku vzniku 2,96 g titulného produktu ako číreho bezfarebného oleja.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR delta 7,4-7,1,7,10, 5,69, 3,94, 3,29, 1,48 El-MS: (M+) = 308
Príprava 41 íerc-Butylester 3-benzyl-4-fenyl-but-2-ánovej kyseliny (vzorec (R-3)), porovnaj so schémou R
Do Parrovej nádoby, obsahujúcej 200 mg 5 % platiny na uhlíku, sa dá 2,81 g Zcrc-butyl-3-benzyl-4-fenyl-but-2-enoátu (titulný produkt prípravy 40) ako roztok v 30 ml etylacetátu. Zmes sa hydrogenuje pod 345 kPa vodíka cez noc. Čierna suspenzia sa sfiltruje celitom, premývaným etylacetátom. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Okamihová kolónová chromatografia zvyšku na silikagéli s elúciou 50 % metylénchloridom v hexáne vedie ku vzniku 2,41 g titulného produktu ako bielej tuhej látky. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 77 - 78,5 °C 'H-NMR delta 7,3-7,1,2,60, 2,47, 2,13, 1,43 Analýza nájdené: C 81,.16, H 8,.38.
Príprava 42 rerc-Butylester 2-(l-benzyl-2-fenyletyl)-3,5-dioxo-hexánovej kyseliny (vzorec (R-4)), porovnaj so schémou R
Do banky vysušenej plameňom v atmosfére argónu sa dá 0,15 ml destilovaného diizopropylamínu a 1,0 ml suchého tetrahydrofuránu. Roztok sa ochladí na -78 °C a nechá sa reagovať s 0,65 ml roztoku n-butyllítia (1,6 M v hexáne). Roztok sa zahreje počas 15 minút na 0 °C a potom sa opäť ochladí na -78 °C. K lítium-diizopropylamínovému roztoku sa pridá rúrkou 282 mg fórc-butyl-3-benzyl-4-fenyl-but-2-anoátu (titulný produkt prípravy 41) v tetrahydrofuránovom roztoku (2,5 ml). Počas 20 minút vznikne hnedý enolát. Enolátový roztok potom reaguje s 0,85 ml destilovaného diketénu. Reakčná zmes sa okamžite sfarbí jasnožlto a nechá sa zohriať počas 1 hodiny na 0 °C. Reakcia sa udržuje na 0 °C 2 hodiny a potom sa ukončí prídavkom chlad ného IN vodného roztoku kyslého síranu draselného (potaš). Zmes sa extrahuje tromi dávkami dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým a potom zahustia pri zníženom tlaku. Okamihová kolónová chromatografia zvyšku na silikagéli s elúciou 10 až 20 % etylacetátom v hexáne vedie ku vzniku 126 mg titulného produktu ako hnedého oleja.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR delta 7,3-7,1,5,52, 3,20, 2,8-2,6, 2,03, 1,49 EI-MS: (M') = 394
Príprava 43 3-(l-Benzyl-2-fenyletyl)-4-hydroxy-6-metyl-pyran-2-ón (vzorec (R-5)), porovnaj so schémou R
Do banky obsahujúcej 315 mg tautomémeho íerc-butylesteru 3-(l -benzyl-2-fenyl-etyl)-3,5-dioxo-hexánovej kyseliny (titulný produkt prípravy 42) sa pridajú 3 ml trifluóroctovej kyseliny. Vzniknutý žltý roztok sa nechá miešať pri teplote miestnosti. Po 15 hodinách sa zmes zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšná trifluóroctová kyselina sa odstráni pomocou toluénu s nasledujúcou koncentráciou pri zníženom tlaku. Zvyšná surová kyselina sa izoluje ako žltý olej, ktorý pri státí tuhne.
Do banky, obsahujúcej uvedenú kyselinu, sa pridá 8 ml anhydridu octovej kyseliny. Materiál sa rozpustí a rýchlo sa vytvorí zrazenina. Zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa spracuje metanolom a koncentruje pri zníženom tlaku. Táto koncentračná operácia sa opakuje s metanolom a dvakrát s toluénom. Okamihová kolónová chromatografia zvyšku na silikagéli s elúciou 40 až 60 % etylacetátom v hexáne vedie ku vzniku 165 mg titulného produktu ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR delta 7,3-7,0, 5,70, 3,64, 3,16, 2,94, 2,04 EI-MS: (M+) = 320
Analýza nájdená: C 78,81, H 6,19
Príklad 31
-(1 -Benzyl-2-fenyletyl)-6-(2-cyklopropyl-1 -cyklopropylmetyl-etyl)-4-hydroxy-pyran-2-ón (vzorec (R-6)), porovnaj so schémou R
Do banky vysušenej plameňom v atmosfére argónu sa dá 0,23 ml destilovaného diizopropylamínu a 1,6 ml suchého tetrahydrofuránu. Roztok sa ochladí na -78 °C a nechá sa reagovať s 1 ml roztoku n-butylítia (1,6 M v hexáne). Roztok sa zohreje počas 15 minút na 0 °C a potom sa ochladí na -35 °C. Lítium diizopropylamínový roztok sa nechá reagovať s 160 mg 3-(l-benzyl-2-fenyletyl)-4-hydroxy-6-metyl-pyran-2-ónu (titulný produkt prípravy 43) v tetrahydrofuránovom roztoku (2,5 ml). Roztok sa mieša 20 minút, potom sa teplota kúpeľa zvýši na -25 °C. Roztok potom reaguje s 0,12 ml (brómmetyl)cyklopropánu. Reakčná zmes sa nechá zohriať počas 2 hodín na 0 °C. Reakcia sa potom ukonči prebytkom IN vodnej kyseliny chlorovodíkovej a delí sa dietyléterom. Vodná vrstva sa extrahuje dvoma ďalšími dávkami dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým a potom zahustia pri zníženom tlaku. Okamihová kolónová chromatografia zvyšku na silikagéli s elúciou 20 až 40 % etylacetátom v hexáne vedie ku vzniku 105 mg titulného produktu ako číreho bezferebného oleja.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR delta 7,3-7,0, 6,05, 3,62, 3,22, 3,02, 2,52, 1,46, 0,5-0,2, 0,0, 0,15
EI-MS: (M+) = 428,2359
Príprava 47
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenylmetyl-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (vzorec (VV-1), kde R,= fenyl, R2= fenylmetyl), porovnaj so schémou VV
Deoxybenzoín (3,1 g) sa prevedie na titulný produkt podľa všeobecného postupu syntézy 5,6-dihydro-pyrónov z prípravy 16A. Okamihová chromatografia zvyšku s hexány/éterom (2 : 1, 1 : 1), nasledovaná éterom, vedie ku vzniku 3,6 g titulného produktu ako biela tuhá látka. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 89 - 92 °C 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): delta 2,75-2,89, 3,09-3,19, 3,28-3,39, 7,06-7,08, 7,25-7,28, 7,35-7,39
MS m/e (relat. %): 190(8), 189(65), 147(10), 105(100), 77(30)
Analýza nájdená: C 77,09, H 5,78
Príprava 48
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenetyl-6-propyl-2H-pyran-2-ón (vzorec (VV-1), kde R|= fenetyl, R2= propyl), porovnaj so schémou VV l-Fenyl-3-hexanón (2,0 g) sa prevedie na titulný produkt podľa všeobecného postupu na syntézu 5,6-dihydro-pyrónov z prípravy 16A. Výťažok titulnej zlúčeniny je 1,96 g ako svetložtý olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 0,96, 1,21, 1,48, 1,72, 1,98, 2,73,3,43,7,15-7,32
Analýza nájdená: C 73,77, H 7,96
Príprava 49
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenylmetyl-6-propyl-2H-pyran-2-ón (vzorec (VV-1), kde Rj= fenylmetyl, R2= propyl), porovnaj so schémou VV l-Fenyl-2-pentanón (2 g) sa prevedie na titulný produkt podľa všeobecného postupu na syntézu 5,6-dihydro-pyrónov z prípravy 16A. Výťažok titulnej zlúčeniny je 2,1 g ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 101 -103 °C 'H-NMR (300, MHz CDC13) delta 0,97, 1,51, 1,72, 2,62, 2,84-2,91,3,11-3,27, 7,12-7,34
Príklad 32
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(fenylmetyl)-3-( 1 -fenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-ón (vzorec (VV-4), kde Ri= fenyl, R2= fenylmetyl), porovnaj so schémou VV
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-fenylmetyl-2H-pyran-2-ón (0,2 g) z prípravy 47 reaguje s metyl-(l-fenyl-3-trimetylsi1yl)-2E-propenyl)karbonátom (VV-2) z prípravy 17 podľa všeobecného postupu pre paládiom katalyzovanú alkyláciu z prípravy 16B. Dczilácia podľa všeobecného postupu prípravy 16C dá 0,14 g titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny.
Fyzikálne vlastnosti sú nasledujúce:
'H-NMR je komplikovaný prítomnosťou diastereomérov. 'H-NMR (300 MHz CDC13) delta 2,79-3,39, 4,31, 4,83-5,15, 5,34, 5,90-5,99, 6,03, 6,23-6,31, 6,50-6,54, 6,87-7,34.
HRMS nájdené: 397,1794.
Príklad 33
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(fenylmetyl)-3-( 1 -fenylpropyl)-2H-pyran-2-ón vzorec (VV-5), kde Rj= fenyl, R2= =fenylmetyl), porovnaj so schémou VV
Titulná zlúčenina z príkladu 168, 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(fenylmetyl)-3-( 1 -fenyl-2-propenyl)-2H
-pyran-2-ón, (47 mg) sa hydrogenuje podľa všeobecného postupu prípravy 16D pomocou 10 % paládia na uhlíku ako katalyzátora. Získa sa 47 mg titulnej zlúčeniny ako biela pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR je komplikovaná prítomnosťou diastereomérov 'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 0,42, 0,95, 1,30-2,10, 2,77, 2,98, 3,14, 3,33, 3,91, 4,13, 5,48, 5,03, 6,86-6,92, 3,93-7,07, 7,08-7,49
HRMS nájdené: 399,1598
Príklad 34
3-( 1,3-Difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fcnyl-etyl)-6-propyl)-(E)-2H-pyran-2-ón (vzorec (WW-3), kde R]= fenetyl, R2= propyl), porovnaj so schémou WW
K roztoku 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenetyl-6-propyl-2H-pyran-2-ónu (100 mg) z prípravy 47 a 1,3-difenylalylalkoholu (WW-2) (161 mg) v dioxáne sa pod argónom pridá bórtrifluoriddietyléter (0,237 ml). Reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti 10 minút a potom sa reakcia ukonči vodou. Pridá sa éter a spojené organické vrstvy sa extrahujú 0,1 N hydroxidom sodným (3 x 10 ml). Kombinované vodné vrstvy sa ochladia na 0 °C a okyselia sa na pH 1 pridaním po kvapkách 2N kyseliny soľnej. Mliečny roztok sa extrahuje metylénchloridom (3x15 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným chloridom sodným, sušia (síran sodný) a potom odparia pri zníženom tlaku. Získa sa dá 47 mg titulnej zlúčeniny ako biela pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR je komplikovaná prítomnosťou diastereomérov 'H-NMR (300 MHz, CDClj): delta 0,90-1,02, 1,38-1,53, 1,73-2,18, 2,49-2,75, 5,23,6,36-6,75,7,04-7,41
MS m/e (relatívne %): 453(20), 331(17), 201(39), 175(33), 173(16), 115(30), 105(19),91(100)
Príklad 35 3-(l,3-Difenylpropyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-2H-pyran-2-ón (vzorec (WW-4), kde Rj= =fenetyl, R2= propyl), porovnaj so schémou WW
Titulná zlúčenina z príkladu 170 3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-propyl)-, (E)-2H-pyran-2-ón (100 mg) sa hydrogenuje podľa všeobecného postupu prípravy 16D pomocou 10 % paládia na uhlíku ako katalyzátora. Získa sa 100 mg titulnej zlúčeniny ako biela pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR je komplikovaná prítomnosťou diastereomérov 'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 0,72-1,03, 1,17-2,78, 4,36, 5,84, 6,97-7,45
HRMS nájdené: 455,2609
Príklad 36 3-(l,3-Difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(fenylmetyl)-2H-pyran-2-ón (vzorec (WW-3), kde R,= =fenyl, R2= fenylmetyl), porovnaj so schémou WW
K roztoku 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenylmetyl-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu (0,2 g) z prípravy 47 a 1,3-difenylalylalkoholu (WW-2) (300 mg) v dioxáne sa pod argónom pridá bórtrifluoriddietyléter (0,440 ml). Reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti 5 minút a potom sa reakcia ukončí vodou. Pridá sa éter a spojené organické vrstvy sa extrahujú 0,1 N hydroxidom sodným (3x10 ml). Kombinované vodné vrstvy sa ochladia na 0 °C a okyselia sa na pH 1 pridaním po kvapkách 2N kyseliny chlorovodíkovej. Mliečny roztok sa extrahuje metylénchloridom (3x15 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným chlori dom sodným, sušia (síran sodný) a potom odparia pri zníženom tlaku. Získa sa titulná zlúčenina ako biela pena. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia (za rozkladu): 181 - 185 °C ’H-NMR je komplikovaná prítomnosťou diastereomérov ‘H-NMR (300 MHz, CDClj): delta 2,82-2,88, 3,04-3,16, 3,30-3,39, 4,97, 5,09, 5,61, 5,66, 5,87, 6,18-6,26, 6,41, 6,52-6,60, 6,96-7,40
MS m/e (relatívne %): 454(27), 363(44), 233(39), 205(28), 193(100), 115(94),91(75)
Analýza nájdené: C 83,43, H 5,90
Príklad 37
3-( 1,2-Difenyletenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-propyl)-, (E)-2H-pyran-2-ón (vzorec (XX-1), kde R]= fenetyl, R2= propyl), porovnaj so schémou XX
K roztoku 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenetyl-6-propyl-2H-pyran-2-ónu (100 mg) z prípravy 48 a 151 mg stilbénoxidu v díoxáne sa pod argónom pridá bórtrifluoriddietyléter (0,237 ml). Reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti 16 hodín a potom sa reakcia ukončí vodou. Pridá sa éter a spojené organické vrstvy sa extrahujú 0,1 N hydroxidom sodným (3 x 10 ml). Kombinované vodné vrstvy sa ochladia na 0 °C a okyselia sa na pH 1 pridaním po kvapkách 2N kyseliny chlorovodíkovej. Mliečny roztok sa extrahuje metylénchloridom (3x15 ml) a kombinované organické vrstvy sa premyjú nasýteným chloridom sodným, sušia (síran sodný) a potom odparia pri zníženom tlaku. Získa sa titulná zlúčenina ako biela pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR je komplikovaná prítomnosťou diastereomérov ‘H-NMR (300 MHz, CDClj): delta 0,96, 1,29-1,46, 1,54-1,71, 1,80-2,04, 2,38, 2,59-2,71, 4,92, 5,78, 6,61, 7,13-7,41
MS m/e (relatívne %): 439(22), 438(66), 247(31), 220(100), 105(29),91(71),
HRMS nájdené: 439,2261
Príklad 38
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-3-( 1 -fenyl-2-propenyl)-6-propyl-2H-pyran-2-ón (vzorec (VV-4), kde R]= fenetyl, R2= propyl), porovnaj so schémou VV
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenetyl-6-propyl-2H-pyran-2-ón (300 mg) z prípravy 48 reaguje s metyl-(l-fcnyl-3-trimetylsilyl)-2E-propenyl)karbonátom (VV-2) z prípravy 17 podľa všeobecného postupu pre paládiom katalyzovanú alkyláciu z prípravy 16B. Získa sa 0,24 g titulnej zlúčeniny ako bicia pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
’H-NMR je komplikovaná prítomnosťou diastereomérov ’H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 0,87-1,04, 1,34-1,55, 1,68-1,77, 1,77-2,14, 2,45-2,77, 5,06, 5,40-5,47, 6,30-6,45, 6,56, 6,62,7,08,7,19-7,388
HRMS nájdené: 377,2128
Príklad 39
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(2-fcnyletyl)-3-( 1 -fenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-ón (vzorec (VV-5), kde R.,- fenetyl, R2= propyl), porovnaj so schémou VV
Titulná zlúčenina z príkladu 174 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-3-(l-fenyl-2-propenyl)-6-propyl-2H-pyran-2-ón (69 mg) sa hydrogenuje podľa všeobecného postupu prípravy 16D pomocou 10 % paládia na uhlíku ako katalyzátora. Získa sa 66 mg titulnej zlúčeniny ako biela pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
‘H-NMR je komplikovaná prítomnosťou diastereomérov ’H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 0,87-1,13, 1,25-2,20, 2,33-2,54, 2,60-2,78, 4,23, 5,68, 7,13-7,42
HRMS nájdené: 379,2264
Príklad 40 3-(l,3-Difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(fenylmetyl)-6-propyl-2H-pyran-2-ón (vzorec (WW-3), kde Ri= fenylmetyl, R2= propyl), porovnaj so schémou WW
K roztoku 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenylmetyl-6-propyl-2H-pyran-2-ónu (0,2 g) z prípravy 49 a 1,3-difenylalylalkoholu (WW-2) (341 mg) v dioxáne sa pod argónom pridá bórtrifluoriddietyléter (0,200 ml). Reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti 5 minút a potom sa reakcia ukončí vodou. Pridá sa éter a spojené organické vrstvy sa extrahujú 0,1 N hydroxidom sodným (3x10 ml). Kombinované vodné vrstvy sa ochladia na 0 °C a okyselia sa na pH 1 pridaním po kvapkách 2N kyseliny chlorovodíkovej. Mliečny roztok sa extrahuje metylénchloridom (3x15 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným chloridom sodným, sušia (síran sodný) a potom odparia pri zníženom tlaku. Získa sa titulná zlúčenina ako biela pena. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
’H-NMR je komplikované prítomnosťou diastereomérov ’H-NMR (300 MHz, CDClj): delta 0,90, 1,40-1,76, 2,37-2,52, 2,95-3,18, 5,12, 5,24, 6,28-6,71, 7,11-7,45 HRMS nájdené: 439,2274
Príklad 41 3-(l,3-Difenylpropyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(fenylmetyl)-6-propyl-2H-pyran-2-ón (vzorec (WW-4), kde R]= =fenylmetyl, R2= propyl), porovnaj so schémou WW
Titulná zlúčenina z príkladu 176 3-(l ,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(fenylmetyl)-6-propyl-2H-pyran-2-ón (62 mg) sa hydrogenuje podľa všeobecného postupu prípravy 16D pomocou 10 % paládia na uhlíku ako katalyzátora. Získa sa 62 mg titulnej zlúčeniny ako biela pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR je komplikovaná prítomnosťou diastereomérov ’H-NMR (300 MHz, CDClj): delta 0,90, 1,35-1,78, 2,36-2,61,2,63-2,80, 2,95-3,10, 4,34, 5,71,6,88-7,46 HRMS nájdené: 441,1430
Príklad 42 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(fenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón (vzorec (M-7), kde R|= fenyl), porovnaj so schémou M
K studenému (0 °C) miešanému roztoku 65 mg amínu (M-5) sa pridá 0,23 ml benzénsulfonylchloridu. Roztok sa nechá miešať a zohriať na teplotu miestnosti. Po 18 hodinách sa zriedi etylacetátom a roztok sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a soľankou a suší nad síranom horečnatým. Roztok sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli s 10 - 15 % etylacetátom v metylénchloride, pričom sa získa 66,7 mg titulnej zlúčeniny ako biela pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: ’H-NMR delta 0,098, 0,24, 0,45,0,6, 0,78, 1,55, 1,95,2,49, 2,75, 2,84, 3,40, 5,84, 6,87, 7,0-7,5, 7,70
ÍR 3253, 2964, 2661, 1572, 1414, 1284, 1158, 731 cm'1 TLC Rf 0,33 (10 % etylacetátu v metylénchloride) HRMS m+ pri m/z = 529,1927, vypočítané 529,1923
Príklad 43 3-(alfa-Etylbenzyl)-6-(alfa-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón: A
Štvortýždňový test bezpečnosti a toxicity orálneho preparátu na psoch bígloch.
Päť skupín po troch (3) psoch a troch (3) fenkách mladých dospelých psov rasy bígel dostávalo orálne 3-(alfa-etylbenzyl)-6-(alfa-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón v želatínových kapsulách v 95 % etanole v dávkach 0 (95 % etanolové vehikulum ako kontrola), 50, 100, 200 a 400 mg/kg/deň počas dvadsiatich ôsmich (28) po sebe nasledujúcich dní. Denné orálne dávky boli rozdelené na dve (2) rovnaké dávky s aspoň siedmimi (7) hodinami medzi rannou a popoludňajšou dávkou. Vyhodnocované parametre zahrnovali klinické pozorovanie dvakrát denne, denné vyhodnotenie spotreby potravy a vody, dvakrát týždenne telesnú hmotnosť, elektrokardiogramy deň pred testom a v dni 15 alebo 16 a 24 alebo 25, oftalmologickú prehliadku deň pred testom a v dni 23 alebo 24, hladiny lieku deň pred testom a v dňoch 1,8, 14, 21 a 28, hemogramy a chemické vyšetrenie séra deň pred testom a v dňoch 8, 14 a 28, analýzy moču deň pred testom a v dňoch 14 a 28 a konečnú telesnú hmotnosť, všeobecné nekroskopické pozorovania a absolútne a relatívne hmotnosti orgánov a histopatologické vyšetrenie orgánov a tkanív.
Medzi inými zisteniami boli denné dávky 50 až 400 mg/kg/deň spojené so znížením veľkosti a hmotnosti prostaty psov, v závislosti od dávky. Tabuľka IV ukazuje, že dávky 50 až 400 mg/kg/deň a najmä dávky 100 až 400 mg/kg/deň spôsobili zmenšenie veľkosti a hmotnosti prostatickej žľazy.
Príprava 52
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyletyl-2H-pyran-2-ón (vzorec (AAA-1), kde R|= 2-mctylpropyl a R2= fenyletyl), porovnaj so schémou AAA
5-Metyl-l-fenyl-2-hexanón (4,0 g) sa prevedie na titulnú zlúčeninu podľa všeobecného postupu pre syntézu 5,6-dihydropyrónov z prípravy 16A. Výťažok titulnej zlúčeniny je 4,0 g ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 63 - 65 °C 'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 0,98, 1,65, 1,83-1,91, 1,93-2,06, 2,66-2,75, 3,42, 7,14-7,32
Príklad 43 3-Difenylmetyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (vzorec (AAA-3), kde Rj= =fenyletyl a R2= 2-metylpropyl), porovnaj so schémou AAA
K roztoku 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyletyl-2H-pyran-2-ónu (150 mg) z prípravy 52 a 202 mg benzhydrolu (AAA-2) v dioxáne sa pod argónom pridá bórtrifluorid-dietyléter (0,068 ml). Reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti 12 hodín a potom sa reakcia ukončí vodou. Pridá sa éter a spojené organické vrstvy sa extrahujú 0,lN hydroxidom sodným (3x10 ml). Kombinované vodné vrstvy sa ochladia na 0 °C a okyslia sa na pH 1 pridaním po kapkách 2N kyseliny chlorovodíkovej. Mliečny roztok sa extrahuje metylénchloridom (3 x x 15 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným chloridom sodným, sušia (síran sodný) a potom odparia pri zníženom tlaku. Získa sa titulná zlúčenina ako nažltlá pena. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 0,94, 1,63-1,92, 1,97-2,22, 2,51-2,82, 5,77, 5,82, 7,10-7,39
HRMS nájdené: 440,2351
Príklad 44
3-( 1,3-Difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (vzorec (WW-3), kde R,~ fenyletyl, R2= 2-metylpropyl), porovnaj so schémou WW
K roztoku 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl-6-fenyl-etyl-2H-pyran-2-ónu (250 mg) z prípravy 52 a 1,3-difenylalyl- alkoholu (WW-2) (383 mg) v dioxáne sa pod argónom pridá bór- trifluorid-dietyléter (0,112 ml). Reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti 5 minút a potom sa reakcia ukončí vodou. Pridá sa éter a spojené organické vrstvy sa extrahujú 0,lN hydroxidom sodným (3 x x 10 ml). Kombinované vodné vrstvy sa ochladia na 0 °C a okyselia sa na pH 1 pridaním po kvapkách 2N kyseliny chlorovodíkovej. Mliečny roztok sa extrahuje metylénchloridom (3x15 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným chloridom sodným, sušia (síran sodný) a potom odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 47 mg titulnej zlúčeniny ako biela pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMRje komplikované prítomnosťou diastereomérov 'H-NMR (300 MHz, CDClj): delta 0,91-1,00, 1,57-2,19, 2,49-2,73, 5,25, 6,42-6,49, 6,63-6,71,7,05-7,43 HRMS nájdené: 467,2591
Príklad 45 3-(l,3-Difenyl-2-propyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on vzorca (WW-4) (kde R! je fenyletyl, R2 je 2- metylpropyl), porovnaj so schémou WW.
3-(l,3-Difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-(2-fenyletyi)-2H-pyran-2-on z príkladu 44 (100 mg) sa hydrogenuje podľa všeobecného postupu prípravy 16D pomocou 10 % paládia na uhlíku ako katalyzátora. Získa sa 99 mg titulnej zlúčeniny ako biela pena. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR je komplikované prítomnosťou diastereomérov 'H-NMR (300 MHz CDC13) delta 0,64-1,05, 1,52-2,18, 2,26-2,75,4,37,5,74, 6,95-7,48, HRMS nájdené: 468,2664.
Príprava 53 (4S,5R) 3-Butyryl-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinón vzorca (W-1), porovnaj so schémou W (4S,5R) 4-Metyl-5-fenyl-2-oxazolidinón (10,0 g) sa pridá k 115 ml tetrahydrofuránu a ochladí sa na -78 °C. K tomuto roztoku sa pridá 38,8 ml 1,6M hexánového roztoku n-butyllítia a vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri -78 °C 1 hodinu. K roztoku sa pridá butyrylchlorid (6,75 ml) a reakčná zmes sa mieša ďalšiu 1,5 hodinu. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a ukončí sa pridaním 100 ml vody. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, suší sa (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v hexáne a dá sa na noc do mrazničky. Získajú sa dve produkcie kryštálov (8,5 g,
4,5 g) s celkovým výťažkom 13,0 g titulného produktu.
Príprava 54 (4S,5R)-3-(alfa(R)-Benzyl)butyryl-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinon vzorca (W-3), porovnaj so schémou W (4S,5R) 3-Butyryl-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinón z prípravy 53 (4,0 g) v 54 ml tetrahydrofuránu sa ochladia na -78 °C. K tomuto roztoku sa pridá po kvapkách počas niekoľkých minút lítium diizopropylamid (LDA), 2,0 M) a nechá sa miešať 30 minút. Reakčná teplota sa potom nastaví na 0 °C a pridá sa benzylbromíd (2,15 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a po 30 minútach pri teplote miestnosti sa pridá 150 ml vody a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené etylacetátové vrstvy sa sušia a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa svetložltý olej. Olej sa rozpustí v toluéne a pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne s elúciou hexánom sa získa 4,4 g požadovaného titulného produktu ako olej [alfa]D = -69°.
Príprava 55 (R) alfa-Etylydrocinnamová kyselina vzorca (W-7), porovnaj so schémou W (4S,5R)-3-(alfa(R)-Benzyl)butyryl-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinón z prípravy 54 (3,48 g) sa pridá k 3 : 1 zmesi tetrahydrofurán/voda (35 ml). K tomuto roztoku sa pridá roztok hydroxidu litneho/peroxidu vodného (z 10,3 ml 10 M roztoku peroxidu vodného a 911 mg monohydrátu hydroxidu litneho) a vzniknutý roztok sa mieša 3 hodiny. Pridá sa voda (50 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Vodná fáza sa okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Extrahuje sa metylénchloridom, pričom sa získa 1,71 g čistého titulného produktu ako bezfarebná kvapalina [alfa]D=-36°.
Príprava 56 (R) 2,2-Dimetyl-6-(alfa-etylfenetyl)-4H-l ,3-dioxin-4-on vzorca (W-7), porovnaj so schémou W (R) alfa-Etylhydrocinnamová kyselina z prípravy 55 (1,58 g) sa pridá k metylénchloridu (5 ml) s nasledujúcim pridaním oxalylchloridu (0,82 ml, 1,05 ekvivalentu) pri teplote miestnosti. Po 4 hodinách miešania sa rozpúšťadlo a prebytok oxalylchloridu odstránia odparovaním, pričom sa získa W-8.
Terc-butylacetát sa pridá po kvapkách k tetrahydrofuránovému roztoku lítiumdiizopropylamidu (8,9 ml, LDA 2,0M) pri -78 °C. Po 30 minútach miešania sa tento enolát lítia (W-9) pridá po kvapkách pri -78 °C do pripraveného chloridu kyseliny (W-8) (v tetrahydrofuráne (5,0 ml)). Po 20 minútach pri -78 °C sa pridá 5 ml vody a reakčná zmes sa nechá zohriať na 0 °C. Pri 0 °C sa pomaly pridá 10 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a potom 20 ml etylacetátu. Organická vrstva sa separuje a vodná sa extrahuje ešte viackrát etylacetátom. Kombinované extrakty sa sušia a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa terc-butyl-5-fenyl-4[R]-oxo-pentanoát (W-10). K terc-butyl-5-fenyl-4[R]-oxo-pentanoátu (3,0 g) sa pridá po kvapkách kyselina sírová (0,44 ml), acetón (1,5 ml) a anhydrid kyseliny octovej (3 ml) s miešaním pri 0 °C cez noc. Reakčná zmes sa potom vleje do nasýteného kyslého uhličitanu sodného (50 ml) a ľadu. Zmes sa nechá miešať a zohriať na teplotu miestnosti počas 10 minút a potom sa extrahuje éterom (2 x 30 ml). Spojené éterové extrakty sa sušia (síran horečnatý) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa surový titulný produkt. Chromatografia na silikagélovej kolóne (acetón/etylacetát/hexán, 1 : 3 : 16) vedie ku vzniku 2,10 g požadovaného titulného produktu ako bezfarebného oleja.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR delta 0,92(m), l,60(s), l,61(s), 2,41(m), 2,77, 2,80,5,13,7,12-7,27.
Príklad 46 (3S,6R) 3-(alfa-Etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-etylfenetyl)-211-pyran-2-ón vzorca (CC-5), porovnaj so schémou CC
K (R) 3-fenylvalerovej kyseline (CC-1) (Chemistry Letters (1981) 913-16) (400 mg) vbezvodnom metylénchloride (5 ml) sa pridá oxalylchlorid (0,21 ml) a vzniknutý roztok sa refluxuje 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo a prebytok oxalylchloridu sa odstránia vo vákuu, pričom sa získa surový chlorid kyseliny (CC-2). Chlorid kyseliny sa rozpustí v toluéne a refluxuje sa. K tomuto refluxovanému roztoku sa pridá po kvapkách zmes trietylamínu (202 mg) a (R) 2,2-dimetyl-6-(alfa-etylfenetyl)-4H-l,3-dioxin-4-ónu (350 mg) (CC-3) v toluéne. Cez gumovú zátku sa zavedie dlhá ihla nad rozpúšťadlo, aby sa odsával acetón z reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa refluxuje 2,5-hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a hydrochlorid trietylamínu sa odstráni filtráciou. Filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok, obsahujúci CC-4, sa pridá k zmesi metanolu s vodou (6 : 1, 35 ml). Pridá sa 0,5 g uhličitanu sodného a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Metanol sa odstráni vo vákuu a k surovej reakčnej zmesi sa pridá 20 ml nasýteného roztoku kyslého uhličitanu sodného. Tento materiál sa extrahuje hexánom (2 x 20 ml), ktorý obsahuje (R) alfa- ctylhydrocinnamovou kyselinu (CC-6). Vodná fáza sa okyselí pri 0 °C IN kyselinou chlorovodíkovou na pH asi 3. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x x 30 ml), suší sa (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričm sa získa surový titulný produkt (359 mg). Chromatografia na silikagéli (15 % etylacetát/metylénchlorid) vedie ku vzniku 299,9 g materiálu, ktorý sa rekryštalizuje na 210,0 mg produktu. Ďalších 20 mg produktu sa získa z materských lúhov, čo celkom poskytne 230,0 mg titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce;
Teplota topenia: 141 - 2 °C.
Príprava 57 (4R,5S)-3-Butyryl-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinón vzorca (X-12), porovnaj so schémou X (4R,5S) 4-Metyl-5-fenyl-2-oxazolidinón (10,0 g) sa pridá k 115 ml tetrahydrofuránu a ochladí sa na -78 °C. K tomuto roztoku sa pridá 38,8 ml 1,6M hexánového roztoku n-butyllítia a vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri -78 °C 1 hodinu. K roztoku sa pridá butyrylchlorid (6,75 ml) a reakčná zmes sa mieša ďalšiu 1,5-hodinu. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a ukončí sa pridaním 100 ml vody, Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, suší sa (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v hexáne a dá sa na noc do mrazničky. Získajú sa dve produkcie kryštálov (11,5 g, 1,7 g) s celkovým výťažkom 13,2 g produktu. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR (CDCI,) delta 0,88, 0,91, 0,98, 1,00, 1,03, 1,68, 1,70, 1,73, 1,75, 2,88, 2,91, 2,92, 2,93, 2,95, 2,97, 4,74, 4,77, 4,79,4,74, 4,77, 4,79, 5,66, 5,68, 7,26-42.
Príprava 58 (4R,5S)-3-(alfa(R)-Benzyl)butyryl-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolídinón vzorca (X-3), porovnaj so schémou X.
(4R,5S)-3-Butyryl-4-metyl-5-fenyI-2-oxazolidinon z prípravy 57 (11,5 g) v 100 ml tetrahydrofuráne sa ochladí na -78 °C pod dusíkom. Pridá sa po kvapkách počas niekoľkých minút litiumdiizopropylamid (LDA, pripravený z
33,5 ml 1,6M n-butyllítia a 7,83 ml diizopropylamínu, celkový objem v tetrahydrofuráne je 80 ml) a nechá sa miešať 30 minút. Reakčná teplota sa potom nastaví na 0 °C a pridá sa benzylbromid (8,3 ml) Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a po 30 minútach pri teplote miestnosti sa ukonči 0,25M kyselinou chlorovodíkovou. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené etylacetátové vrstvy sa sušia a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa svetložltý olej. Olej sa rozpustí v toluéne a pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne s elúciou hexánom (500 ml) a potom 15 % etylacetát/hexánom sa získa 13,8 g požadovaného titulného produktu ako olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR (CDC13) delta 0,619, 0,641, 0,024, 0,949, 0,973, 1,56, 1,58, 1,60, 1,62, 1,72, 1,75, 1,78, 1,80, 2,74, 2,76, 2,79, 2,81, 2,97, 2,99, 3,01, 3,04, 4,16, 4,16, 4,20, 4,71, 4,74, 4,76,5,59,5,61,7,16-7,42.
Príprava 59 (S) alfa-Etylhydrocinnamová kyselina vzorca (X-4), porovnaj so schémou X (4R,5S)-3-(alfa(R)-Benzyl)butyryl-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinón z prípravy 58 (1,50 g) sa pridá k 3 : 1 zmesi tetrahydrofurán/voda (15 ml). K tomuto roztoku sa pridá roztok hydroxid lítny/peroxid vodíka (zo 4,45 ml 10M roztoku peroxidu vodíka a 393 mg monohydrátu hydroxidu lítneho) a vzniknutý roztok sa mieša 3 hodiny. Pridá sa voda (50 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Vodná fáza sa okyselín 2N kyselinou chlorovodíkovou. Extrahuje sa metylénchloridom, pričom sa získa 0,746 g čistého titulného produktu ako bezfarebná kvapalina. (alfa)D = = +34°
Príprava 60 (S) 2,2-Dimetyl-6-(alfa-etylfenetyl)-4H-1,3-dioxin-4-ón vzorca (X-7), porovnaj so schémou X.
Postupom opísaným pri príprave 2,2-dimetyl-6-(alfa-etylfenetyl)-4H-l,3-dioxin-4-ónu v príprave 56 sa pripraví
6,5 g titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 'H-NMR 0,92(m), 1,60(s), 1,16(s), 2,41 (m), 2,77, 2,80, 5,13,7,12-7,27.
Príklad 47 (3S,6S) 3-(alfa-Etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-etylfenetyl)-2H-pyran-2-ón vzorca (DD-5), porovnaj so schémou DD
Postupom opísaným pri príprave (3S,6R) 3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-etylfenetyl)-2H-pyran-2-ónu z príkladu 46 sa pripraví 1,40 g titulného produktu. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 162- 164 °C.
Príklad 48
Sodium (3S,6R) 3-(alfa-etylbenzyl)-6-(alfa-etylfenetyl)-2H-pyran-2-ón oxid (3 S,6R) 3 -(alfa-Etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(al fa-etylfenetyl)-2H-pyran-2-ón z príkladu 250 sa pridá 1,0 ml tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa pridá pri teplote miestnosti 0,4 ml 0,25N hydroxidu sodného. Zmes sa mieša 30 minút a tetrahydrofurán a voda sa odstránia vo vákuu. Vzniknutá soľ sa premyje dietyléterom a suší sa cez noc vo vákuu. Získa sa 37,5 mg požadovanej sodnej soli titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 210 °C (za rozkladu) 'H-NMR (DMSO-d6) 0,739 (multiplet), 0,758 (multiplet), 1,431 (multiplet), 1,896 (multiplet), 2,298 (multiplet), 2,658 (časť ABX), 2,759 (časť ABX), 3,982 (triplet), 5,199 (singlet), 6,99-7337 (multiplet).
Príklad 49 (3R,6R) 3-(alfa-Etylbenzyl)-6-(alfa-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón (vzorec (AA-5)), porovnaj so schémou AA
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 161-3 °C
Príklad 50 (3R,6S) 3-(alfa-Etylbenzyl)-6-(alfa-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón (vzorec (BB-5)), porovnaj so schémou BB Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
'H-NMR: 0,83(m), 0,95(m), l,62(m), 2,13(m), 2,49(m),
2,80(m), 2,88(m), 4,26(m), 5,7(s), 7,02-7,43(m)
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA
OH
II
III
OH
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA A
A-1
ŠTTUKTÚBKA SCHÉMA C
V
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA I>
OH
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA B
O O
V
B-5
SK 285001 Β6
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA K
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA H
H-1
V
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA I
O O
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA C aakh,
F-2
G-2
ŠTKUKTÚHNA SCHÉMA K
K1Í1)
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA J
O O
J-’
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA 1.
J-2
OH
0(CO)OCH3
L-2
// w
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA M
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA N
N-5
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA R
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA R (pokračovanie)
T-3
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA U
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA T
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA V
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA *
O O
CH3 'Ph
ŠTRUKTÚRU* SCHÉMA Y
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA JUJ
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA 7.
Σ-5
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA AA
AA-2 (Z-2j
AA-5
DC-5
DD 6 (CC-6)
AA-e (Z-6)
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA EH
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA GG
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA HH
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA FF
FF-1 ÍEE-3)
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA II
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA LL
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA .1.7
OH
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA MM
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA 00
I 00-3 OO-Sa v
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA PF
ŠTSIIKTÚPNA SCHÉMA QQ
ŠTRUKTÚKNA SCHÉMA VV
ŠTBUKTÚRKA SCHÉMA UU (pokračovanie)
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA WW
UU-16
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA XX
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA ΛΑΛ
OH
Ph
AAA-2
Ph
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA Z7.
/CC2E1
CCjE:
ZZ-1
ZZ-3
->
ZZ-4
ŠTRUKTÚRNA SCHÉM.·, JIBB
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA BBB (pukračovan ;.e)
CCC-4Ó
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA DIW
ŠTRUKTÚRNA SCHÉMA CCC
NHCBZ
COC-2
Tabuľka I
Príklad č. HIV proteázový FITC test
HIV-1 dávka (μΜ) % inhibovania HIV-1 proteázy IC50 HIV-1 proteázy (μΜ)
3 a5 1,000 19
10,000 67,4
2 1,000 <10
10,000 38,69
10,000 74,26
1 1,000 <10
10,000 45,54
100,000 80,02
4 1,000 <10
10,000 15,76
100,000 51,21
11 1,000 10,79
10,000 35,65
100,000 79,77
Príprava 10 1,000 <10
10,000 <10
100,000 43,53
6 1,000 15,58
10,000 39,56
100,000 69,68
7 1,000 13,99
10,000 74,06
100,000 108,77
100,000 109 6,400
8 1,000 15,76
10,000 78,96
100,000 96,6
100,000 97 3,900
12 1,000 17,48
10,000 67,38
100,000 106,62
100,000 107 5,4000
9 1,000 16,27
10,000 73,49
100,000 98,35 19,2000
10 1,000 14,18
10,000 104,37 2,9000
Tabuľka II
Príklad č. HIV proteázový FITC test
HIV-1 dávka (μΜ) % inhibovania HIV-1 proteázy HIV-1 FITC Kí (nM)
17 1,000 <10
10,000 15,07
100,000 76,68
18 1,000 <10
10,000 <10
100,000 32,16
15 1,000 38,73
10,000 78,77
100,000 86,28
163
20 1,000 18,73
10,000 81,04
100,000 86,04
610
22 1,000 10,16
10,000 68,45
100,000 80,73
16 1,000 14,68
10,00 41,35
Tabuľka II (pokračovanie)
Príklad č. HIV proteázový FITC test
HIV-1 dávka (μΜ) % inhibovania H1V-1 proteázy HIV-1 FITC Ki (nM)
100,000 90,45
23 1,000 <10
10,000 56,52
100,000 67,88
625
24 1,000 23,75
10,000 79,75
100,000 73,62
21 1,000 56,11
10,000 106,16
100,000 93,13
250
19 1,000 46,35
10,000 86,04
29 0,410 69,4
1,230 86,94
3,700 101,15
11,000 108,7
33,000 107,73
100,000 110,05
75
30 0,410 50,49
1,230 68,86
3,700 93,25
11,000 101,27
33,000 107,36
100,000 105,88
196
25 0,410 <10
1,230 13,69
3,700 43,37
11,000 73,66
33,000 77,2
100,000 87,48
26 0,410 90,19
1,230 101,45
3,700 101,87
11,000 114,95
33,000 113,2
100,000 106,9
41
27 0,123 <10
0,370 <10
1,100 <10
3,300 26,72
10,000 58,44
30,000 69,94
31 0,123 39,93
0,370 76,71
1,100 106,03
3,300 11,68
10,000 121,73
30,000 117,33
33
28 0,123 <10
0,370 24,81
1,100 60,63
3,300 86,31
10,000 91,85
30,000 94,46
96
Tabuľka II (pokračovanie)
Príklad č. HIV proteázový FITC test
HIV-1 dávka (μΜ) % inhibovania HIV-1 proteázy HIV-1 FITC Ki (nM)
32 0,123 <10
0,370 <10
1,100 <10
3,300 10,43
10,000 43,37
30,000 48,01
33 0,123 <10
0,370 <10
1,100 <10
3,300 <10
10,000 33,2
30,000 54,77
34 0,123 <10
0,370 29,65
1,100 62,15
3,300 86,65
10,000 95,12
30,000 93 50,000
35 0,123 11,75
0,370 39,5
1,100 68,91
3,300 82,22
10,000 96,79
30,000 94,56 50,000
36 0,123 <10
0,370 <10
1,100 11,68
3,300 29,52
10,000 56,83
30,000 60,65
37 0,123 <10
0,370 <10
3,300 <10
10,000 39,17
30,000 58,78
38 0,123 23,48
0,370 52,75
1,100 81,81
3,300 102,28
10,000 109,78
30,000 105,99 16,000
39 0,123 19,72
0,370 46,67
1,100 78,8
3,300 99,32
10,000 106,63
30,000 104,64 35,000
40 0,123 <10
0,370 <10
1,100 28,85
3,300 62,26
10,000 88,68
30,000 100,54
41 0,123 <10
0,370 19,71
1,100 48,17
3,300 74,17
10,000 89,26
30,000 94,96
Tabuľka II (pokračovanie)
Príklad č. HIV proteázový FITC test
HIV-1 dávka (μΜ) % inhibovania HIV-1 proteázy HIV-1 FITC Kí (nM)
42 0,123 21,61
0,370 61,86
1,100 83,11
3,300 95,49
10,000 103,79
30,000 106,84 17,400
43 0,123 <10
0,370 11,99
1,100 32,18
3,300 59,85
10,000 76,68
30,000 77,84 92,000
44 0,123 <10
0,370 <10
1,100 37,5
3,300 61,03
10,000 74,98
30,000 86,03 78,000
45 0,123 <10
0,370 21,39
1,100 47,29
3,300 66,35
10,000 89,15
30,000 92,11 64,000
46 -15,000
Tabuľka III
Priemerná absolútna a relatívna (%) hmotnosť prostaty pri samčekoch psov
Skupina č. Dávka (mg/kg/deň) Relatívna hmotnosť* Absolútna hmotn. (GMs)
1 0 0,096 9,55
2 50 0,088 8,87
3 100 0,074 7,55
4 200 0,046 4,58
5 400 0,044 4,43
6 0 0,076 7,98
7 400 0,055 5,65

Claims (30)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
    a) -(CH2)p-CH(R5)-(CH2)m-R4,
    b) -CH(aryl)-CH[C(O)-O-CrC6alkyl]2,
    c) -C(C3-C5cykloalkyl)-(CH2)„R4 kde aC atóm je časť cykloalkylového kruhu,
    d) -C(aryl)=CH-aryl,
    e) -CH(R5)-S-(CH2)m-R4 alebo
    f) -(CH2)p-aryl;
    kde R2 je
    a) vodík,
    b) halogén,
    c) CrC6alkyl-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-,
    d) C,-C6alkyl alebo
    e)-(CH2)„-CH(R5)-(CH2)ra-R4;
    kde R3je
    a) CrC10alkyl, ktorý môže byť substituovaný nula (0) až piatimi (5) halogénmi,
    b) C2-C10 alkenyl,
    c) R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)„-,
    d) R4-(CH2)p-,
    e) R4-CH=CH-,
    f) CH,=CH-(CH2)p-,
    g) R4(CH2)mX'C(O)(CH2)„-,
    h) R4(CH2)mC(O)X1(CH2)„-,
    i) aryl,
    j) het,
    k) C3-C7cykloalkyl,
    l) Cl-C6alkyl-O-C(O)-(CH2)n-,
    m) CrC6alkyl-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-,
    n) R4-CH(RĎ)-CH(R6)-,
    p) R12-(CH2)m-X2-(CH2)„-(R7)HC-, alebo
    q) R15-(CH2)m-X2-(CH2)n-(R7)HC-;
    kde R4 je
    a) aryl,
    b) het,
    c) C3-C7cykloalkyl,
    d) C2-C10alkenyl,
    e) CrC6alkyl-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-,
    f) halogén,
    g) het-O-,
    h) het-C(O)-,
    i) aryl-(CIl2)n-O-C(O)- alebo
    j) trifluórmetyl;
    kde R5 je
    a) Cj-C^alkyl,
    b) C2-C|0alkenyl,
    c) C3-C7cykloalkyl,
    d) -(CH2)n-aryl,
    e) -(CH2)p-het alebo
    f) -(CH2)„-CH=CH-aryl;
    kde R6 je
    a) Ci-Cl0alkyl,
    b) R4-C,-C5alkyl,
    c) -(CH2)n-C3-C7cykloalkyl,
    d) -(CH2)p-CH=CH2,
    e) -(CH2)p-aryl,
    f) -(CH2)p-het alebo
    g) hydroxy-;
    kde je -NR7;
    kde R7je
    a) vodík alebo
    b) C,-C5alkyl;
    kde aryl je
    a) fenyl substituovaný nula (0) až troma (3) R8,
    b) naftyl substituovaný nula (0) až troma (3) R8,
    c) bifenyl substituovaný nula (0) až troma (3) R8, alebo
    d) perhalogénfenyl;
    kde het je a 5- alebo 6-člcnný nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci jeden (1) až štyri (4) heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, a zahrnujúci akúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej akýkoľvek z uvedených heterocyklických kruhov je kondenzovaný na benzénový kruh, C3-C8cykloalkyl, alebo iný heterocyklus; a ak je to chemicky uskutočniteľné, atómy dusíka a síry môžu byť v oxidovaných formách; a substituovaný nula (0) až troma (3) R9;
    kde R8 a R9 sú nezávisle
    a) C,-C8alkyl substituovaný nula (0) až troma (3) halogénmi,
    b) C2-C8alkenyl,
    c) hydroxy,
    d) hydroxy-CpCrialky],
    e) -(CH2)n-O-C!-C5alkyl substituovaný nula (0) až troma (3) hydroxy,
    f) -(CH2)n-O-C2-C7alkenyl substituovaný nula (0) až troma (3) hydroxy,
    g) halogén,
    h) amino,
    i) amino-Cj-Cjalkyl.
    j) mono- alebo di-C|-C5alkvlamino,
    k) -C(O)-C,-C5alkyl,
    l) -CHO,
    m) -COOH,
    n) -COOC,-C5alkyl,
    o) -CON(R7)2,
    p) C3-C7cykloalkyl,
    q) nitro,
    r) -CN,
    s) -SO3II,
    t) -SO2NH2,
    u) -O[(CH2)2-O]q-CH3,
    v) -[CH2-O]q-CrC3alkyl,
    w) -(CH2)„-NHC(O)-O-(CH2)p-R12,
    x) -(CH2)n-NHC(O)-O-(CH,)p-R15,
    y) -(CH2)„-R12,
    z) -SO2-R12, al) -(CH2)n-X2-(CH2)„-R12, bl)-(CH2)n-X2-(CH,)n-R15, cl)-(CH2)n-X2-CH=CH-R12, dl) -(CH2)n-X2-CH=CH-R13, el) -(CH2)n-X2-C1-C|0alkyl substituovaný nula (0) až troma (3) halogénmi, fl) -(CH2)n-X2-C2-C5alkenyl, gl) -X2-(CH2)p-CH(NH2)(COOH), hl)-NHCONH-SO2-R12, i 1) -X2(CH2)p-NH-C(O)-O-C, -C6alkyl, jl) -X2-CH(X3)-NH-C(O)-O-CrC6alkyl, kl)-X2-(CH2)p-CH[NH-C(O)-O-(CH,)p-R12]-C(O)-O-(CH2)p-R12, ll)-(CH2)n-X4-N(Cl-C3alkyl)2, ml)-(CH2)n-X4-NHR12, nl)-NH-AA-P1, ol)-(CH2)p-N3, pl) -(CH2)P-R12, q 11) -(CH2)p-R15, rl) -(CH2)„-NHC(SCH3)=CHNO2, sl) -(CH,)„-NHC(NHR7)=CHNO2, tl) -(CH2)n-NHC(SCH3)=NCN alebo ul) -(CH2)„-NHC(NHR7)=NCN;
    kde X2 je
    a) -NH-C(O)-,
    b) -NH-SO2-,
    c) -NH-C(O)-NH- alebo
    d) -SOj-NH-;
    kde X3 je
    a) CrC6alkyl alebo
    b) -(CH2)P-R15;
    kde X4 je
    a) -NH-C(O)- alebo
    b) -NH-SO2-;
    kde R10je vodík;
    kde R11 je
    a) vodík,
    b) C,-C6alkyl,
    c) -(CH2)n-aryl,
    d) -(CH2)n-C3-C7cykloalkyl alebo
    e) -(CH2)n-het;
    alebo kde R10 a R11 spolu tvoria dvojitú väzbu;
    alebo kde R3 a R11 spolu tvoria
    a) C3-C8cykloalkyl substituovaný nula (0) až troma (3) hydroxy, =N-OH, =0 (oxo) alebo ich chránenou formou, alebo substituovaný v polohe a R14; alebo
    b) 5- alebo 6-členný nasýtený kruh obsahujúci jeden (1) alebo dva (2) atómy kyslíka;
    kde R12 je
    a) fenyl substituovaný nula (0) až troma (3) R13, alebo
    b) naftyl substituovaný nula (0) až troma (3) R13;
    kde R13 je
    a) C,-C|o alkyl substituovaný nula (0) až troma (3) halogénmi,
    b) hydroxy,
    c) hydroxy-C|-C5alkyl,
    d) -(CH2)„-O-C|-C5alkyl substituovaný nula (0) až troma (3) hydroxy alebo halogénmi,
    e) -(CH2)n-O-C2-C7alkenyl substituovaný nula (0) až troma (3) hydroxy alebo halogénmi,
    f) halogén,
    g) amino,
    h) amino-C -CTalkyl,
    i) mono- alebo di-C|-C5alkylamino,
    j) -C(O)-C,-C5alkyl,
    k) -CHO,
    l) -COOH,
    m) -CON(R\
    n) -NHCOCrC3alkyl,
    o) -NHOH,
    p) nitro,
    q) -CN,
    r) -(CH2)„-fenyl,
    s) -COOC|-Csalk-yl alebo
    t) -SO2-fenyl substituovaný nula (0) až troma (3) C|-C5alkylmi,
    u) -(CH2)n-X4-fenyl alebo
    v) -(CH2)n-N=N-fenyl substituovaný nula (0) alebo jedným (l)-N(C,-C3alkyl)2;
    kde R14 je
    a) -(CH2)n-aryl,
    b) -CrC6alkyl alebo
    c) -(CH2)n-C4-C7CykloaIkyl;
    kde R15 je 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci jeden (1) až štyri (4) heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, a zahrnujúci akúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej akýkoľvek z uvedených heterocyklických kruhov je kondenzovaný na benzénový kruh, C3-C8 cykloalkyl alebo iný heterocyklus; a substituovaný nula (0) až troma (3) R13;
    kde A A je aminokyselinový zvyšok;
    kde P1 je vodík alebo dusik-chrániaca skupina;
    kde m a n sú nezávisle nula (0) až päť (5) vrátane;
    kde pje jeden (1) až päť (5) vrátane a kde q je jeden (1) až päť (5) vrátane;
    alebo jej farmaceutický prijateľných soli na výrobu lieku na inhibíciu retrovírusu.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1 zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ako je určené v nároku 1, kde R1 je -CH(R5)-R4;
    kde R2 je vodík;
    kde R3 je
    a) C3-Csalkyl,
    b) R4-(CH2)ra-CH(R6)-,
    c) R4-(CH2)p-,
    d) R4-CH=CH-,
    e) CH2=CH-(CH2)„- alebo
    f) R4-NH-C(O)-CH2-;
    kde R4 je aryl;
    kde R5je
    a) C2-C5alkyl,
    b) C2-C5alkenyl alebo
    c) cyklopropyl;
    kde R6je
    a) C2-C5alkyl alebo
    b) R4-C,-C2alkyl-;
    kde aryl je
    a) fenyl substituovaný nula (0) až troma (3) R8 alebo
    b) naftyl substituovaný nula (0) až troma (3) R8;
    kde R8 je
    a) halogén alebo
    b) CrC3alkoxy;
    kde R10 a R11 spolu tvoria dvojitú väzbu, kde mje jeden (1) až tri (3) vrátane a kde p je jeden (1) až tri (3) vrátane.
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) ako je určené v nároku 1, pod podmienkou, že
    R1 nie je -(CH2)p-aryl;
    R2 nie je-(CH2)„-CH(R5)-(CH2)ra-R4; ,
    R3 nie je metyl voliteľne substituovaný halogénom;
    a keď R1 je -CHR4R5, R2 je H alebo C|.6alkyl, R4 je fenyl alebo naftyl substituovaný OH v polohe 2 alebo 4, alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný aspoň jedným alkylom alebo hydroxyalkylom, alebo halogénom v polohe 2 alebo 4, R5 je C|.10alkyl alebo aryl, a R10 a R11 spolu tvoria dvojitú väzbu, potom R3 nie je alkyl alebo halogénalkyl.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, pod podmienkou, že keď R1 je -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4, -C(C3-C5cykloalkyl)-(CH2)n-R4 alebo -CH(R5)-S-(CH2)m-R4, R4 je aryl, het alebo C3-C7cykloalkyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R1, R2, R3, R10 a R11 sú určené v nároku 2.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R1 je -CH(R5)-R4;
    kde R2 je vodík;
    kde R3 je
    a) C5-Csalkyl,
    b) R4-(CH2)m-CH(R6)-,
    c) R4-(CH2)p-,
    d) CH2=CH-(CH2)p- alebo
    e) R4-CH=CH-;
    kde R4 je aryl;
    kde R5 je
    a) etyl,
    b) etenyl alebo
    c) cyklopropyl;
    kde R6 je
    a) etyl alebo
    b) R4-CH2-;
    kde aryl je
    a) fenyl substituovaný nula (0) až troma (3) R8 alebo
    b) naftyl substituovaný nula (0) až troma (3) R8;
    kde R8je
    a) halogén alebo
    b) metoxy;
    kde R10 a R11 spolu tvoria dvojitú väzbu;
    kde m je jedna alebo dva;
    kde p je dva (2) alebo tri (3).
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 5, vybraná zo skupiny zahrnujúcej: 3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyrán-2-ón;
    6-benzyl-3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3- (alfa-etylbenzyl)-6-fenetyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    4- hydroxy-6-fenetyl-3-(alfa-propyl-p-brómbenzyl)-2H-pyrán-2-ón;
    6-(p-brómfenetyl)-3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-etylbenzyl)-6-(o-fluórfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-2H-pyrán-2-ón; 3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-butenyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3- (alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-[[(fenylamino)karbonyl]metyl]-2H-pyrán-2-ón;
    4- hydroxy-6-fenetyl-3-(alfa-vinylbenzyl)-2H-pyrán-2-ón; 3-(alfa-etylbenzyl)-6-(alfa-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-([R]-a-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-([R]-a-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(jS]-a-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-([S]-a-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    nátrium (3 S,6R)3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón 4-oxid;
    3-(alfa-etylbenzyl)-l-etylpropyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-metoxystyryl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-naft-2-yletyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-( 1 -etyl-2-naft-2-yletyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-naft-1 -yletyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-( 1 -etyl-2-naft-1 -yletyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3 -(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -fenylpropyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-6-( 1 -etylpropyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-6-(alfa-benzylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-fenetyl-2H-pyrán-2-ón a
    3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-6-(l-propylbutyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón.
  8. 8. Zlúčenina vybraná zo skupiny zahrnujúcej:
    3- (alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-metyl-2H-pyrán-2-ón a
    4- hydroxy-6-metyl-3-(3-fenyl-prop-2-enyl)-2H-pyrán-2-ón.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 je
    a) -(CH2)„-CH(R5)-(CH2)m-R4,
    b) -CH(aryl)-CH[C(O)-O-C1-C6alkyl]2 alebo
    c) -C(aryl)=CH-aryl;
    kde R2 je vodík;
    kde R3 je
    a) C2-C4alkyl,
    b) R4-(CH2)p-,
    c) aryl alebo
    d) cyklohexyl;
    kde R4 je
    a) aryl alebo
    b) het;
    kde R5 je
    a) etyl,
    b) ctenyl,
    c) cyklopropyl,
    d) -(CH2)n-aryl alebo
    e) -(CHj)n-CH=CH-aryl;
    kde R10 je vodík;
    kde R11 je
    a) vodík,
    b) CrC4alkyl,
    c) -(CH2)n-aryl alebo
    d) cyklohexyl;
    alebo kde R3 a R11 spolu tvoria
    a) C3-C8cykloalkyl substituovaný nula (0) až troma (3) hydroxy, =N-OH, karbonylovou skupinou, alebo ich chránenou formou, alebo substituovaný v α-polohe -(CH2)n-arylom, alebo
    b) 5- alebo 6-členný nasýtený kruh obsahujúci jeden (1) alebo dva (2) atómy kyslíka;
    kde aryl je fenyl substituovaný nula (0) až troma (3) R8;
    kde het je
    a) tiofényl substituovaný nula (0) až troma (3) R9 alebo b) furanyl substituovaný nula (0) až troma (3) R9;
    kde R8 a R9 sú nezávisle
    a) nitro,
    b) hydroxy,
    c) metyl alebo
    d) -[CH2-O]q-CrC3alkyl;
    kde m je nula (0);
    kde n je nula (0) až tri (3), vrátane; kde p j e jedna (1) až tri (3), vrátane; kde q je dva (2).
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 9, vybraná zo skupiny zahrnujúcej: dimetyl-3-[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-1 -pyrán-3-yl)(4-nitrofenyl)-1,3-propándioát; dimetyl-3-[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-1 -pyrán-3-yl)(3 -nitrofenyl)-l,3-propándioát;
    6- etyl-3-(a-etylbenzyl)-6-fenyl-tetrahydropyrán-2,4-dión;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-cyklohexyl-6-fenyl-3-[l-(3-hydroxyfenyl)propyl]-2H-pyrán-2-ón;
    4-hydroxy-l-oxa-3-(l-fenylpropyl)spiro-[5,5]-undec-3-én-2-ón, sodná soľ;
    6.6- dietyl-3-(3-fenylpropyl)-tetrahydropyrán-2,4-dión; dihydro-6-metyl-6-fenyl-3-(l-fenyl-2-propenyl)-2H-pyrán-2,4(3H)-dión;
    dihydro-3 [ 1 -(3-hydroxyfenyl)propy 1 ]-6-fenyl-6-propyl-2H-pyrán-2,4(3H)-dión;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-( 1 -fenylpropyl)-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-feny]-6-propyl-3-[l-(3-hydroxyfeny] )-pr opyl ] -2H-pyrán-2-ón;
    12-hydroxy-11(1 -fenyl-al yij-1,4,9-trioxa-dispiro[4.2.5.2]pentadec-11-én-10-ón;
    12-hydroxy-l 1 -(1 -fenyl-propyl)-1,4,9-trioxa-dispiro[4.2.5.2]pentadec-l l-én-10-ón;
    4-hydroxy-3 -(1 -fenyl-propyl)-1 -oxa-spiro[5.5] undec-3 -én-2,9-dión;
    6.6- dibenzyl-4-hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-5,6-dihydro-pyrán-2-ón;
    4-hydroxy-3-(l-fenyl-alyl)-l,9-dioxa-spiro[5.5]undec-3-én-2-ón;
    4,9-dihydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-l-oxa-spiro[5.5]undec-3-én-2-ón;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(fenylmetyl)-3-(l-fenyl-2-propenyl)-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(fenylmetyl)-3-(l-fenylpropyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-( 1,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-, (E)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(l,3-difenyl-2-propyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-, (E)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(1,3 -difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(fenylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(l,2-difenyletenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-, (E)-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-3-(l-fenyl-2-propenyl)-6-propyl-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-3-( l-fenylpropyl)-6-propyl-2H-pyrán-2-ón;
    3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(fenylmetyl)-6-propyl-2H-pyrán-2-ón;
    3- (l,3-difenylpropyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(fenylmetyl)-6-propyl-2H-pyrán-2-ón;
    4- hydroxy-3-(l-fenylalyl)-l-oxa-spiro[5.6]-dodec-3-én-2-ón;
    4-hydroxy-3-(l-fenylalyl)-l-oxa-spiro[5.4)-dec-3-én-2-ón;
    7- benzyl-4-hydroxy-3-( 1 -fenylal yl)-1 -oxa-spiro[5.5]undec-3-én-2-ón;
    4-hydroxy-3-(l-fenylpropyl)-l-oxa-spiro[5.5)-dec-3-én-2-ón;
    4-hydroxy-3-(l-fenyl-2-propenyl)-l-oxaspiro[5.7)tridec-3-én-2-ón;
    4-hydroxy-3-( 1 -fenylpropyl)-1 -oxaspiro[5,7]tridec-3-én-2-ón;
    6-butyl-5,6-dihydro-3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-4-hydroxy-6-fcn yl mctyl-2H -pyrán-2-ón;
    6-butyl-5,6-dihydro-3-(l,3-difenylpropvl)-4-hydroxy-6-fenylmetyl-2H-pyrán-2-ón;
    6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenylmetyl-3-(l-fenyl-2-propenyl)-2H-pyrán-2-ón;
    6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenylmetyl-3-(l-fenylpropy 1 )-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-[5-(metoxymetoxy-metyl)-tiofén-2-yl]-metyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-(2-fenyletyl)-2H-pyrán-2-ón;
    5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-(2-fenyletyl)-3-( 1 -fenyl-2-propenyl)-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-(2-fenyletyl)-3-( 1 -fenylpropyl)-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-3-difenylmetyl-4-hydroxy-6,6-di-(2-fenyletyl)-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6,6-di-(2-fenyletyl)-3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6,6-di-(2-fenyletyl)-3-(l,3-difenylpropy))-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-3-(l,3-difenyl-2-propeny])-6-(3-fenylpropyl)-6-propyl-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-3-(l,3-difenylpropyl)-6-(3-fenylpropyl)-6-propyl-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cykIopropyl-[5-(metoxymetoxy-metyl)-tiofén-2-ylj-metyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-[5-(metoxymetoxy-metyl)-tiofén-2-ylJ-metyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl)-6-propyl-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-3-difenylmetyl-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl)-6-propyl-2H-pyrán-2-ón;
    3-difenylmetyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-(2-fenyletyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(l ,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-(2-fenyletvl)-2H-pyrán-2-ón a 3-(l,3-difenyl-2-propyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-(2-fenyletyl)-2H-pyrán-2-ón.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 je
    a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4 alebo
    b) -C(C3-C5cykloalkyl)-(CH2)„-R4; kde aC atóm je časť cykloalkylového kruhu, kde R2je
    a) vodík alebo
    b) halogén;
    kde R3 j e
    a) R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)n-,
    b) R4-(CH2)p-,
    c) C3-C6alkyl substituovaný nula (0) až troma (3) halogénmi alebo
    d) R4-CH(R6)-CH(R5)-;
    kde R4 je
    a) ary),
    b) het,
    c) C3-C3cykloalkyl,
    d) CH2=CH-,
    e) CH3-[O-(CH2)2]q-,
    f) halogén,
    g) het-O- alebo
    h) aryl-(CH,)n-O-C(O)-;
    kde R5 je
    a) etyl,
    b) cyklopropyl alebo
    c) -CH2-aryl;
    kde R6 je
    a) etyl,
    b) propyl,
    c) -CH2-cyklopropyl,
    d) -CH2-CH=CH2,
    e) -CH2-aryl alebo
    f) hydroxy;
    kde aryl je fenyl substituovaný nula (0) až troma (3) R8;
    kde het substituovaný nula (0) až troma (3) R9 je
    a) indolyl,
    b) íetrahydro-furanyl,
    c) tiofényl,
    d) izoxazolyl,
    e) tetrahydro-furanyl,
    f) tetrahydro-pyranyl,
    g) furanyl,
    h) (1,3)dioxolanyl,
    i) pyridinyl,
    j) morfolinyl,
    k) piperidinyl,
    l) pyrolidinyl alebo
    m) pyrolidinonyl, kde R8 je
    a) -X2-(CH2) -NH-C(O)-O-Ci-C6alkyl,
    b) -(CH2)n-X-(CH2)n-R12,
    c) -(CH2)„-X2-(CH2)n-R15,
    d) -(CH2)„-NHC(O)-O-(CH2)p-R'2,
    e) -NH-C(O)-NH-SO2-R12,
    f) -X2-CH(X3)-NHC(O)-O-C|-Cealkyl,
    g) -X2-(CH2)p-CH[NH-C(0)-0-(CH2)p-R12]-C(0)-0-
    -(CH2)p-R'2,
    h) -X2-(CH2)p-CH(NH2)(COOH),
    i) C|-C5alkyl substituovaný nula (0) až troma (3) halogénmi,
    j) halogén alebo
    k) C|-C5alkyluxy; kde R9 je
    a) metyl,
    b) halogén,
    e) -(CH2)n-R12,
    d) -SO2-R12, kde X2 je
    a) -NH-C(O)- alebo
    b) -NH-C(O)-NH-;
    kde X3 je
    a) C|-C6alkyl alebo
    b) -(CH2)p-Ri5 ; kde R10 a R11 spolu tvoria dvojitú väzbu;
    kde R12 je fenyl substituovaný nula (0) až troma (3) R13; kde R13 je
    a) metoxy,
    b) halogén,
    c) -SO2-fenyl substituovaný nula (0) alebo jedným (1) Cr -C5alkylom,
    d) -CN alebo
    e) CrC5alkyl;
    kde R15 substituovaný nula (0) alebojedným (1) R13 je
    a) indolyl,
    b) pyridyl,
    c) imidazolyl alebo
    d) chinolinyl;
    kde m je nula (0) až tri (3), vrátane;
    kde n je nula (0) až dva (2), vrátane;
    kde p je jedna (1) až tri (3), vrátane; kde q je dva (2) alebo tri (3).
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 11, pod podmienkou, že keď R1 je -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4 alebo -C(C3-C5cykloalkyl)-(CH2)n-R4, R4 je aryl, het alebo C3-C5cykloalkyl.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 12, vybraná zo skupiny zahrnujúcej:
    N-(3-cyklopropyl-[6-( 1 -etyl-fenetyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyrán-3-yl]-metyl)-fenyl)-3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-propiónamid;
    N-(3-(cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmetyl-etyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyrán-3 -yl]-metyl)-feny I)-3 -indol-1 -yl-propiónamid;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydro-furán-3-ylmetyl)-propyl)-pyrán-2-ón;
    6-(l-(5-chlór-tiofén-2-ylmetyl)-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxypyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(l-(3,5-dimetyl-izoxazol-4-ylmetyl)-propyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydro-furán-2-ylmetyl)-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(l-tiofén-2-ylmetyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-( 1 -tetrahydro-pyrán-4-ylmetyl)-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(l-furán-2-ylmetyl-propyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-( 1 -(1,3)dioxolán-2-ylmetyl-propyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydro-pyrán-3-ylmetyl)-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydro-pyrán-2-ylmetyl)-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(l-pyridín-2-ylmetyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    6-(4-chlór-1 -etyl-butyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(3-chlór-l-etyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-[etyl-3-(tetrahydro-pyrán-2-yloxy)-propyl]-4-hydroxypyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-( 1 -pyridín-3-ylmetyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(l-etyl-3-tiofén-3-yl-propyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-[ 1 -(tetrahydro-pyrán-3-ylmetyl)-butyl]-pyrán-2-ón;
    5- bróm-6-(2-cyklopropyl-cyklopropylmetyl-etyl)-4-hydroxy-3-( 1 -fenyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(l-benzyl-2-fenyl-etyl)-6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmctyl-ctyl)-4-hydroxypyrán-2-ón;
    6- (2-cyklopropylmetyl-etyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-( I -alyl-but-3-enyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(l-etyl-3-(2-metoxy-etoxy)-propyl)-4-hydroxypyrán-2-ón;
    6-( 1 -benzyl-3-(2-metoxy-etoxy)-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxypyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-3-hydroxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(P-hydroxy-p-metylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(P-hydroxy-p-fluórfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-hydroxy-p-chlórfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(P-hydroxy-m-chlórfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(P-hydroxy-o-chlórfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-(furán-3-yl)-2-hydroxyetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-(tiofén-3-yl)-2-hydroxyetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-ctyl-p-fluórfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-p-chlórfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-m-chlórfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(ot-etyl-o-chlórfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-p-brómfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-m-brómfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-p-trifluórmetylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-m-trifluórmetylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyľbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-o-trifluórmety 1 fenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-p-metoxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-m-metoxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-fluórfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-chlórfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-brómfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropylfenylmetyl)-6-[ 1 -etyl-3-(4-morfolinyl)propyl]-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropylfcnylmetyl)-p-ctyl-4-hydroxy-2-oxo-, fenylmetylester 2H-pyrán-6-propánovej kyseliny;
    3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-6-[2-metyl-1 -(fenylmetyljpropyl] -2H-pyrán-2-ón;
    3- (cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-6-[2-metyl-1 -[(tetrahydro-2H-pyrán-3-yl)metyl]-propyl]-2H-pyrán-2-ón;
    4- hydroxy-3-(l-fenylpropyl)-6-[l-[(tetrahydro-2H-pyrán-3-yl)metyl]propyl]-2H-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropylfenylmetyl)-6-( 1 -etyl-4,4,4-trifluórbutyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-[2-[3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyrán-6-yl]butyl]-l-[(4-metylfenyl)-sulfonyl]-piperidín;
    2- [2-[3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyrán-6-yl]butylj-1 -[(4-metylfenyl)-sulfonyl]-pyrolidín;
    3- (cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-6-(3,3,3-trifluórpropyl)-2H-pyrán-2-ón;
    2- [2-[3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyrán-6-yl]butyl]-l-[(4-metylfenyl)-sulfonyl]-piperidín;
    4- [2-[3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyrán-6-yl]butyl]-l-[(4-metylfenyl)-sulfonyl]-piperidín;
    4-[2-[3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyrán-6-yl] butyl ] -1 -(fenylmetyl)-2-pyrolidinón;
    6-(cyklopentylmetyl)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3- (cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-6-[(tetrahydro-2H-pyrán-4-yl)mety 1] -2H -pyrán-2-ón;
    3- (cyklopropylfenylmetyl)-6-(3-fluórpropyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    4- hydroxy-3-( 1 -fenylcyklobutyl)-6-[ 1 -(fenylmetyl)propylj-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl ffie/a-[(fenylaminokarbonyl)amino]benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl-»íe/a-[(4-metoxyfenylaminokarbonyl)amino]benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl-mt7a-[(benzylaminokarbonyl)amino]benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl-»íeía-[(4-brómfenylaminokarbonyl)amino]benzyl)-6-(a-etylfcnetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón: 3-(a-cyklopropyl-meta-[(fenylsulfonylaminokarbonyl)amino]benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl-meta-(N-a-terc-butyloxykarbonyl-N-im-p-toluénsulfonyl-L-histidyl-amino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-me/a-(7erc-butyíoxykarbonyl-L-aíanylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl-meta-(4-brómfenylbenzoylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl-m<?ta-(N-a-te'c-úutyloxykarbonyl-L-histidylamino)benzyl)-6-(a-etyl-fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meta-(N-benzyloxykarbonyl-0-a-benzyl-L-glutamylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meŕa-(4-kyanofenylbenzoylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl-meta-(L-glutamylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-zneta-(3-(1-indolyl)propanoylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl-meta-(2-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(<x-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-6-[ 1 -cyklopropylmetyl-2-(tetrahydropyrán-3-yl)etyl]-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(<x-cyklopropyl-zneía-(3-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón a 3-(a-cyklopropyl-weía-(4-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 je -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)„-R4;
    kde R2 je vodík;
    kde R3 je R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)n-;
    kde R4 je
    a) aryl alebo
    b) het;
    kde R3 je C3-C7cykloalkyl;
    kde R6je
    a) Ci-C10alkyl, alebo
    b) -(CH2)„-C3-C7cykloalkyl;
    kde aryl je fenyl substituovaný nula (0) alebo jedným (1) R8;
    kde het je 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci jeden (1) až štyri (4) heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, a zahrnujúci akúkoľvek bicyklická skupinu, v ktorej akýkoľvek uvedený heterocyklus je kondenzovaný na benzénový kruh, C>-C8cykloalkyl alebo iný heterocyklus;
    kde R8 je
    a) -(CH2)„-X2-CH=CH-R'2,
    b) -(CH2)„-X2-(CH2)n-R12,
    c) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R15,
    d) -(CH2)n-X2-C1-C|Oalkyl substituovaný nula (0) alebo jedným (1) halogénom,
    e) -(CH2)„-X2-C2-C5alkenyl,
    f) -(CH2)„-X4-N(CH3)2 alebo
    g) -(CH2)n-X4-NH-R12;
    kde X2 je -NHSO2-;
    kde X4 je-NHSO2-;
    kde R10 a R11 spolu tvoria dvojitú väzbu;
    kde R12 je
    a) fenyl substituovaný nula (0) až troma (3) R13,
    b) naftyl substituovaný nula (0) až troma (3) R13 alebo
    c) perhalogénfenyl;
    kde R13 je
    a) C|-C|Oalkyl substituovaný nula (0) až troma (3) halogénmi,
    b) halogén,
    c) -O-CrC5alkyl substituovaný nula (0) až troma (3) halogénmi,
    d) -CN,
    e) nitro,
    f) -COOH,
    g) -N(CH3)2,
    h) hydroxy,
    i) -NHCOCH,,
    j) amino,
    k) -NHOH,
    l) -CONH2,
    m) -CH2NHCO-fenyl,
    n) -SO2-fenyl,
    o) -N=N-fenyl substituovaný nula (0) alebo jedným (1) -N(CH3)2, alebo
    p) -NHS2-fenyl;
    kde R15 je 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci jeden (1) až štyri (4) heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru; a zahrnujúci akúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej akýkoľvek uvedený heterocyklus je kondenzovaný na benzénový kruh, C3-C8cykloalkyl, alebo iný heterocyklus, a substituovaný nula (0) až dvoma (2) R13;
    kde mje nula (0) alebo jeden (1);
    kde n je nula (0) alebo jeden (1).
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 14, kde R5 je cyklopropyl;
    kde R6 je -(CH2)n-cyklopropyl alebo etyl;
    kde het je tetrahydropyranyl; a kde R15 substituovaný nula (0) až dvoma (2) R13 je
    a) ftalimidyl,
    b) chinolinyl,
    c) tiofényl,
    d) pyridyl,
    e) izoxazolyl,
    f) tiofényl,
    g) imidazolyl,
    h) benzo[l,2,5)oxadiazolyl,
    i) benzo[l,2,5)tiadiazolyl alebo
    j) 2-(izoxazol-3-yl)-tiofényl.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 14, vybraná zo skupiny zahrnujúcej: 3-(a-cyklopropyl-weía-(fenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl-me7«-(propylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl-rneía-((E)-2-fenyletenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfcnetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl-meta-(4-brómfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyI-meta-(2,5-dichlórfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl-fflefa-(4-terc-butylfenylsulfonylamino) benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-rne/a-(4-metoxyfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(oi-cyklopropyl-meía-(4-chlórfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(cc-ctylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meze-(8-chinolínsulfonylarriino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-me/a-(etylsulfonylamino)benzyl-6-[l-cyklopropylmetyl-2-(tetrahydro-pyrán-3-yl)etyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-)neto-(4-metylfenylsulfbnylamino)benzyl-6-(a-etyl-fcnetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meta-(4-metylfenylsulfonylamino)benzyl-6-[ 1 -cyk1opropylmetyl-2-(tetrahydropyrán-3-yl)etyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meta-(etylsulfonylamino)benzyl-6-(a-etyl-fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-me/a-(4-fIuórfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(«-cyklopropyl-me/a-(benzotiadiazolyl-sulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meta-(benzo-oxadiazolyl-sulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl-weZa-(( 1 -metyl-imidazol-4-yl)-sulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-me/a-((pyridín-3-yl)-sulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-mera-(5-(pyridin-2-yl)-tiofén-2-yl-sulfonylamino)benzyl)-6-(a-etyl-fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-mera-(4-hydroxyaminofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cykIopropyl-/neta-(4-dimetylaminofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meŕa-(3-aminofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-/ííeta-(4-aminokarbonylfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-6-(a-etyl-fenylsulfonylaminometyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-6-(l-etyl-2-fenylsulfonylamino-ctyl)-4-hydroxy-2H-pyrän-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meto-(4-fluórfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenylsulfonylamino-metyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-weto-(fenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenylsulfonylaminometyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-weZa-(2,5-dichlórfenylsulfonylamino)bcnzyl)-6-(a-etylfenylsulfonyl-aminometyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenylsulfonyl-aminometyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-me/a-(chinolín-8-yl-sulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenylsulfonyl-aminometyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meta-((2-fenyletenyl)-sulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenylsulfonyl-aminometyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-/neZa-((l-metyl-imidazo-4-yl)-sulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenyl-sulfonylaminometyl)-4-hy droxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-me/a-(pyridín-3-yl-sulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenylsulfonylamino-mctyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropykme/fl-(4-dimetylamino-fcnylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenyl-sulfonylaminometyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meta-(4-fluórfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(l-etyl-2-fenylsulfonyl-amino-etyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyI-meta-(fenylsulfonylamino)benzyl)-6-(l-etyl-2-fenylsulfonylaminoetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-«eía-(2,5-dichlórfenylsulfbnylamino)benzyl)-6-(l-etyl-2-fenylsulfonyl-amino-etyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-rae/a-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(l-etyl-2-fenylsulfonyl-amino-etyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meZa-(chinolín-8-yl-sulfonylamino)benzyl )-6-( 1 -etyl-2-fenylsulfonyl-amino-etyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-me/a-((2-fenyletenyl)-sulfonylamino)benzyl)-6-(l-etyl-2-fenylsulfonyl-amino-etyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-/neta-(( 1 -metyl-imidazo-4-yl)-sulfonylammo)benzyl)-6-(l-etyl-2-fenyl-sulfonylaminoetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-weta-(pyridín-3-yl-sulfonylamino)benzyl)-6-( 1 -etyl-2-fenylsulfonyl-amino-etyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón a
    3-(a-cyklopropyl-weza-(4-dimetylamino-fenylsulfonylamino)benzyI)-6-( 1 -etyl-2-fenyl-sulfonylaminoetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 je
    a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4 alebo
    b) -CH(R5)-S-(CH2)m-R4;
    kde R2 je
    a) vodík alebo
    b) -CrC6alkyl;
    kde R3 je
    a) R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)„-,
    b) R4-CH(R6)-CH(R6)-,
    c) R12-(CH2)m-X2-(CH2)„-(R7)HC- alebo
    d) Rl5-(CH2)m-X2-(CH2)n-(R7)HC;
    kde R4 je
    a) aryl alebo
    b) het;
    kde R5 je
    a) CrC4alkyl alebo
    b) cyklopropyl;
    kde R6 je
    a) CrC4alkyl,
    b) -CH2-cyklopropyl alebo
    c) hydroxy;
    kde R' je
    a) vodík alebo
    b) CrC5alkyl;
    kde aryl je fenyl substituovaný nula (0) alebo dvoma (2)
    R8;
    kde het je
    a) furán-2-yl substituovaný nula (0) až dvoma (2) R9,
    b) furán-3-yl substituovaný nula (0) až dvoma (2) R9,
    c) tiofén-2-yl substituovaný nula (0) až dvoma (2) R9,
    d) tiofén-3-yl substituovaný nula (0) až dvoma (2) R9,
    e) tetrahydrofurán-2-yl substituovaný nula (0) až dvoma (2)
    R9,
    f) tetrahydrofurán-3-yl substituovaný nula (0) až dvoma (2) R9,
    g) tetrahydropyrán-2-yl substituovaný nula (0) až dvoma (2) R9,
    h) tetrahydropyrán-3-yl substituovaný nula (0) až dvoma (2) R9 alebo
    i) 8-chinolinyl;
    kde R8 a R9 sú nezávisle
    a) C]-C8alkyl,
    b) halogén,
    c) hydroxy-C|-C4alkyl,
    d) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R12,
    e) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R15; kde X2 je
    a) -NHSO2-,
    b) -SO2NH- alebo
    c) -NHC(O)-;
    kde R1“ a R spolu tvoria dvojitú väzbu; kde R12 je fenyl substituovaný nula (0) až troma (3) R13; kde R13 je
    a) Ci-C6alkyl,
    b) hydroxy,
    c) hydroxy-C|-C5aIkyl,
    d) halogén,
    e) -CN alebo
    f) amino; kde Rls je
    a) tiofén-2-yI substituovaný nula (0) až troma (3) R13,
    b) tiofén-3-yl substituovaný nula (0) až troma (3) R13,
    c) chinolin-8-yl substituovaný nula (0) až troma (3) R13,
    d) furán-2-yl substituovaný nula (0) až troma (3) R13 alebo
    e) furán-3-yl substituovaný nula (0) až troma (3) R13; kde mje nula (0) až štyri (4), vrátane;
    kde n je nula (0) až štyri (4), vrátane.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 17, vybraná zo skupiny zahrnujúcej N-[5-[«.[R]-cyklopropyl-a-[6-(a[R]-etyl-a[S]-tetrahydrofurán-2-ylmetyl)metyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyljtiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid; N-[5-[a[R]-cyklopropyl-a-[6-(a[R]-etyl-a[R]-tetrahydrofurán-2-ylmetyl)metyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid; N-[5-[a[R]-cyklopropyl-u-[6-(a[R]-etyl-a[S]-tetrahydrofurán-2-ylmetyl)metyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-fluórfenylsulfónamid; N-[5-[a[R]-cyklopropyl-a-[6-(a[R]-etyl-a[R]-tetrahydrofurán-2-ylmetyl)metyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyljtiofén-2-ylmetyl]-p-fluórfenylsulfónamid; N-[5-[a[R]-cyklopropyl-a-[6-(l[S]-etyl-2[R]-hydroxy-2-[S]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid; N-[5-[a[R]-cyklopropy)-a-[6-( 1 [S]-etyl-2[R]-hydroxy-2-[R]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofcn-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid; N-[5-[a[R]-cyklopropyl-a-[6-(l[R]-etyl-2[S]-hydroxy-2-[S]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyljtiofén-2-ylmetylj-p-kyanofenylsulfónamid; N-[5-[a[R]-cyklopropyl-a-[6-(l[R]-etyl-2[S]-hydroxy-2-[R]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamíd; N-[5-[a[R]-cyklopropyl-a-[6-(l[S]-etyl-2[S]-hydroxy-2-[S]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyTán-3-yl]metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid; N-[5-[a[R]-cyklopropyl-a-[6-(l[S]-etyl-2[S]-hydroxy-2-[R]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[R]-cyklopropyl-a-[6-(l[R]-etyl-2[R]-hydroxy-2-[S]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[R]-cyklopropyl-a-[6-(l[R]-etyl-2[R]-hydroxy-2-[R]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl)-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[S]-cykloprapyl-a-[6-(l[S]-etyl-2[R]-hydroxy-2-[S]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]metyI]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[S]-cyklopropyl-a-[6-(l[S]-etyl-2[R]-hydroxy-2-[R]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[<x[S]-cyklopropyl-a-[6-(l[R]-etyl-2[S]-hydroxy-2-[S]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[S]-cyklopropyl-a-[6-( 1 [R]-etyl-2[S]-hydroxy-2-[R]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[S]-cyklopropyl-a-[6-(l[S]-etyl-2[S]-hydroxy-2-[S]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[S]-cyklopropyl-a-[6-(l[S]-etyl-2[S]-hydroxy-2-[R]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yljmetyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[S]-cyk1opropyl-a-[6-(l[R]-etyl-2[R]-hydroxy-2-[S]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[S]-cyklopropyl-a-[6-(l[R]-etyl-2[R]-hydroxy-2-[R]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yI]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    3-(a[S]-cyklopropyl(5-(2-hydroxyetyl))tiofén-2-yImetyI)-6-(l [R]-etyl-2-[R]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[S]-cyklopropyl(5-(2-hydroxyetyl))tiofén-2-ylmetyl)-6-(a[R]-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[S]-cyklopropyl(5-(2-hydroxyetyl))tiofén-2-ylmetyl)-6-(a[R]-etyl-meZa-hydroxymetyl-fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[S]-cyklopropyl(5-(2-hydroxyetyl))tiofén-2-ylmetyl)-6-(a[R]-etyi-or/o-hydroxymetyl-fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[S]-cyklopropyl(5-(l,2-dihydroxyetyl))tiofén-2-ylmetyl)-6-(l[R]-etyl-2-[R]tetrahydro-furán-2-yl)-etyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[S]-cyklopropyl(5-( 1,2-dihydroxyetyl))tiofén-2-ylmetyl)-6-(a[R]-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a[S]-cyklopropyl(5-(l,2-dihydroxyetyl))tiofén-2-ylmetyl)-6-(a[R]-etyl-/neía-hydroxy-metylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3 -(a[S]-cykIopropyl(5-( 1,2-dihydroxyetyl))tiofén-2-ylmetyl)-6-(a[R]-etyl-orto-hydroxymetylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[S]-cyklopropyl)-me/c-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a[R]-ctylfenetyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[S]-cyklopropyl)-meto-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a[S]-etylfenetyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a[R]-cyklopropyl)-níeta-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a[S]-etylfenetyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[R]-cyklopropyl)-meta-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a[R]-etylfenetyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3 -[([R]-cykl opropylmetyl)(5 -N - (p-fl uórfenylsulfonyljmetyl)tiofénmerkapto-2-yl]-6-(a[R]-etylfenetyI)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    N-[5-[a[R] -etyl-a-[6-(a[R] -etyl -a[S]-tetrahydrofurán-2-ylmctyl)metyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yI]-metyl]tiofén-2
    -ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[oi[R]-etyl-a-[6-(a[R]-etyl-a[R]-tetrahydrofurán-2-ylmetyl)metyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[R]-etyl-a-(6-(a[R]-etyl-a[S]-tetrahydrofurán-2-ylmetyl)metyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-f1uórfenylsulfónamid;
    N-[5-[a[R]-etyl-a-[6-(a[R]-etyl-a[R]-tetrahydrofurán-2-ylmetyl)mctyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-fluórfenylsulfonamid;
    N-[5-[a[R]-etyl-cc-[6-(l[S]-etyl-2[R]-hydroxy-2-[S]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[R]-etyl-a-[6-(l[S]-etyl-2[R]-hydroxy-2-[R]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[R]-etyl-a-[6-(l[R]-etyl-2[S]-hydroxy-2-[S]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[R]-etyl-a-[6-(l[R]-etyl-2[S]-hydroxy-2-[R]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[R]-etyl-a-[6-(l[S]-etyl-2[S]-hydroxy-2-[S]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[R]-etyl-a-[6-(l[S]-etyl-2[S]-hydroxy-2-[R]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[R]-etyl-a-[6-(l[R]-etyl-2[R]-hydroxy-2-[S]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N -[5 -[a[R] -etyl-a-[6-( 1 [R] -etyl-2[R]-hydroxy-2-[R] tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[S]-etyl-a-[6-(l[S]-etyl-2[R]-hydroxy-2-[S]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[S]-etyl-a-[6-(l[S]-etyl-2[R]-hydroxy-2-[R]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[S]-etyl-a-[6-(l[R]-etyl-2[S]-hydroxy-2-[S]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[S]-etyl-a-[6-(l[R]-etyl-2[S]-hydroxy-2-[R]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl]-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[S]-etyl-a-[6-(l[S]-etyl-2[S]-hydroxy-2-[S)tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl)tiofén-2-ylmetyl)-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[S]-etyl-a-[6-(l[S]-etyl-2[S]-hydroxy-2-[R)tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl)tiofén-2-ylmetyl)-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[a[S]-etyl-a-[6-(l[R]-etyl-2[R]-hydroxy-2-[S]tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl)tiofén -2-ylmetyl)-p-kyanofenylsulfónamid a
    N-[5-[<x[S]-etyl-a-[6-(1[R]-ctyl-2[R]-hydroxy-2-[R)tetrahydrofurán-2-yl)etyl-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl)tiofén-2-ylmetyl)-p-kyanofenylsulfónamid.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 3, vybraná zo skupiny zahrnujúcej: 3-(a-cyklopropyl-meta-(benzyloxykarbonylamino)benzyl)-6-(a-etyl-fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3- (a-cyklopropyl-í«eía-(/erc-butyloxykarbonylamino)benzyl)-6-(a-cyklopropylmetyl-cyklopropyletyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    4- hydroxy-3-(l -fenyl-propyl)-6-( 1 -propyl-butyl)-pyrán-2-
    -ón;
    4-hydroxy-3 -(1 -fenyl-alyl)-6-(1 -propyl-butyl)-pyrán-2-ón; íerc-butylester kyseliny 3-(5-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-oxo-6H-pyrán-2-yl)-propiónovej, 3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(2-(3,5-dimetyl-izoxazol-4-yl)-etyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(2-(5-/erc-butyl-(l,2,4)oxadiazol-3-yl)-etyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3 -(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(2-fenyl-1 -pyridín-2-ylmetyl-etyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(2-( 1,3)dioxolán-2-yl-etyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolín-4-yl-butyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(2-pyridín-2-yl-etyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-etyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(2-chinolín-2-yl-etyl)-pyrán-2-ón;
    6-(3-chlór-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-( 1 -(2-(4-chlór-fenyl)-tiazol-4-ylmetyl)-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(3-( 1,3)dioxán-2-yl-l -etyl-propyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(l-pyridín-4-ylmetyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(l-etyl-3-morfolm-4-yl-3-oxo-propyl)-4-hydroxypyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(l-etyl-4-morfolm-4-yl-butyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-[ 1 -(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxín-2-ylmetyl)-propyl]-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-izobutyl-pyrán-2-ón;
    cyklopropyl-fenyl-metyl-6-[ 1 -(5,6-dihydro-2H-pyrán-3 -etyl)-propyl]-4-hydroxypyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-metoxy-etoxy)-etyl)-6-propylpyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(l-izobutyl-3-metyl-butyl)-pyrán-2-ón;
    3-dicyklopropylmetyl-4-hydroxy-6-fenetyl-pyrán-2-ón; 6-(-cyklopropyl-etyl)-3-dicyklopropylmetyl-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(l-cyklopropyl-l-cyklopropylmetyl-etyl)-3-dicyklopropylmetyl -4-hydroxy-pyrán -2-ón;
    6-( 1 -cyklohexylmetyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fcnyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(l-benzyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(2-cyklopropyl-l -cyklopropylmetyl-etyl)-4-hydroxy-3( 1 -fcnyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    6-(l-benzyl-2-cyklopropyl-etyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(2-cyklopropyl-etyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(l-cyklopropylmetyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(4-fenyl-butyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklohexyl-cyklopropyl-metyl)-6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmetyl-etyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(l-etyl-4-fenyl-butyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(3-cyklohexyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(3-cyklohexyl-l-etyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(2-cyklopropyl-etyl)-4-hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    6-but-3-enyl-3-(cyklopropyl-fenyl-metvl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(l-etyl-3-fenyl-propyI)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    5- bróm-6-(2-cyklopropyl-etyl)-4-hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    6- (l-benzyl-2-fenyl-etyl)-4-hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(3-(2-metoxy-etoxy)-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-metoxy-etoxy)-etyl)-6-(3-(2-metoxy-etoxy)-pyrán-2-ón; 3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-propyl-pyrán-2-ón;
    5-bróm-4-hydroxy-6-fenyletyl-3-( 1 -fenyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(3-(2-metoxy-etoxy)-etoxy)-propyl)-pyrán-2-ón;
    5- bróm-4-hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-6-propyl-pyrán-2-ón; 3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(l-etyi-propyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-metoxy-etoxy)etyl)-pyrán-2-ón;
    6- (-benzyl-propyl)-5-bróm-4-hydroxy-3-( 1 -fenyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmetyl-etyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyJ)-4-hydroxy-5-(2-(2-metoxyetoxy)-etoxy)-etyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(2-furán-2-yl-2-hydroxy-etyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3- (cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(4,4,4-trifluórbutyl)-pyrán-2-ón;
    6-(2-(1-cyklohexyl-lH-tetrazol-5-yl)-etyl]-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-2-ón a
    4- hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-l-oxa-spiro[5.5]undec-3-én-2,9-dión monooxím,
  20. 20. Zlúčenina podľa nároku 3, vybraná zo skupiny zahrnujúcej: 3-([R]-a-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-([R]-a-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-όη;
    3-([S]-a-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-([S]-a-ctylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-o:-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-metoxymetylhydroxymetyléter)furfur-2-yl))-4-bydroxy-6-(a-etyl-fenetyl)-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl((5-hydroxymetyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-metoxymetyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-azidometyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-etyl fenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-aminometyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-[N-acetyl]aminometyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etyIfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-[N-fenylsulfonyl]aminometyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl((5-[N-(o-fluór)fenylsulfonyl]aminometyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-[N-(p-fIuór)fenylsulfonyl]aminome tyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-[N-(m-fluór)fenylsulfonyl]aminometyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-[N-(m-fluór)fenylsulfonyl]aminometyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-[N-(o-kyano)fenylsulfonyl]aminometyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-[N-(p-kyano)fenylsulfonyl]aminometyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-[N-(m-kyano)fenylsulfbnyl]aminometyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-[N-(m-kyano)fenylsulfonyl]aminometyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-(4-karboetoxy-1,2,3-triazoI-l -yl)metyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-(4-karboxy-1,2,3-triazol-1 -y ljmctvl )furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl((5-(N-(l-nitro-2-metyltioetén-2-yl)aminometyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-(N-(l-nitro-2-[N-izopropyl])etén-2-yl)aminometyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(ct-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-(N-(N-kyano-metyltioimino)aminometyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(<x-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(tx-cyklopropyI((5-(N-(N-kyano,N'-izopropylguanidín)aminometyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-(N-benzylkarbamát)aminometyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón; 3-(o:-cyklopropyl((5-(N-benzylkarbamát)aminometyl)tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-aminometyl)tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-(N-fenylsulfonyl)aminometyl)tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-fenetyl)2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropylfurfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón:
    3-(a-cyklopropyl(5-N-fenylsulfonyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(cc-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-metoxymetylhydroxymetyléter)tíofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl((5-hydroxymetyl)tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-metoxymetyl)tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-azidometyl)tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-aminometyl)tiofén-2-yimetyl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-[N-acetyl]aminometyl)tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-(N-fenylsulfonyl]aminometyl)tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3 -(a-cyklopropyl((5 -(4-karboetoxy-1,2,3-triazol-1 -yl)metyl)tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(cc-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-(4-karboxy-l,2,3-triazol-l-yl)metyl)tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-(N-(l-nitro-2-metyltioetén-2-ylmetyl)aminometyl)tiofén-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-(N-(l-nitro-2-(N-izopropyl)etén-2-yl)aminometyl)tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-(N-(N-kyano-metyltioimino)aminometyl)tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl((5-(N-(N-kyano,N'-izopropylguanidín)aminometyl)tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyltiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-N-fenylsulfonyl)tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[S]-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a[R]-etyl-P[S]-hydroxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[S]-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a[Sj-ctyl-P[R]-hydroxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[S]-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a[R]-etyl-P[R]-hydroxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[S]-etylbcnzyl)-4-hydroxy-6-(a[S]-etyl-P[S]-hydroxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[R]-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a[R]-etyl-3[S]-hydroxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[R]-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a[S]-etyl-P[R]-hydroxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[R]-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a[R]-etyl-3[R]-hydroxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[R]-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a[S]-etyl-P[S]-hydroxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[S]-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a[R]-etyl-P[S]-hydroxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[S]-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a[S]-etyl-p[R]-hydroxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[S]-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a[R]-etyl-P[R]-hydroxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[S]-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a[S]-etyl-P[S]-hydroxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[R]-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a[R]-etyl-P[S]-hydroxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[R]-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a[S]-etyl-P[R]-hydroxyfenetyI)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[R]-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a[R]-etyl-P[R]-hydroxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón a
    3-(a[R]-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a[S]-etyl-P[SJ-hydroxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón.
  21. 21. Zlúčenina podľa nároku 3, vybraná zo skupiny zahrnujúcej: 3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-fluórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-chlórfenetyl] )-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-brómfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-metylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-metoxylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-hydroxyfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(cx-etyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-ctyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-fluórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-chlórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-brómfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-metylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-metoxylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmety]-[p-hydroxyfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-4-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-2-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-3-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-4-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3 -(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( 1 -(furán-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(cc-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( 1 -(furán-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tiofén-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3 -(cc-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tiofén-3 -ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(furán-2-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( 1 -(furán-3-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tiofcn-2-ylmetyl)cyklopropylnretyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tiofén-3-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etylfcnetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-fluórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-chlórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(ot-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-brómfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-metylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-metoxylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-hydroxyfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyk!opropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-trifluórmetyl fenetyl] )-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-fluórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-chlórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-brómfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydrcxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-metylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-metoxylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-hydroxyfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-trifluórmctylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( I -(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)cyklopropyl-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)cyklopropyl-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-4-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3 -(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-2-ylmetyl)cyklopropyl-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-3-ylmetyI)cyklopropy]-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-4-ylmetyl)cyklopropvl-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( 1 -(furán-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(cc-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(furán-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tiofén-2-yImetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tiofén-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( 1 -(furán-2-ylmetyl)cyklopropyl metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(furán-3-ylmetyl)cyklopropylmctyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(<x-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tiofén-2-yl metyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tiofén-3-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-fluórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-chlórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-brómfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-metyl fenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyI(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-metoxylfenetyl] )-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-hydroxyfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-trifluórmctylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-fluórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-chlórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-brómfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(oc-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-metylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-metoxylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-hydroxyfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyI(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-tritluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3 -(a-etyl(5 -metyl( furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3 -(a-etyl(5 -metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydrofurán-3-yImety[)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-ctyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)cvklopropyl-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)cyklopropyl-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(cc-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( I -(tetrahydropyrán-4-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-2-ylmetyl)cyklopropyl-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-3-ylmetyl)cyklopropyl-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-4-ylmetyl)cyklopropyl-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3 -(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(furán-2-y]metyl)propyl)-2H-pyran-2-ón;
    3 -(a-etyl(5 -metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(furán -3 -ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tiofén-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyI(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tiofén-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(furán-2-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(íurán-3-ylmetyl)cyklopropylmetyt)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tiofén-2-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tiofén-3-ylmetyl)cyklopTopylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3 -(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-fluórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-chlórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-ctyl-[p-brómfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-metylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-metoxylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-hydroxyfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-fluórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-chlórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(tx-cyklopropylmetyl-[p-brómfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-metyl-fenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-metoxyl-fenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-hydroxy-fenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylrnetyl-[p-trifluórrnetyl-fenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-trifluórmetyl-fenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3 -(a-cyklopropyl(5 -metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)-propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3 -(a-cyklopropy 1(5 -metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)-propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)-cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)-cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-2-ylmetyl)-propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-3-ylmetyl)-propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-4-ylmetyl)-propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-mctyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-2-ylmetyl)-cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-3-ylmetyl)-cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-4-ylmetyl)-cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(furán-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(furán-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tiofén-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tiofén-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(furán-2-ylmetyl)cyklopropyl-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(furán-3-ylmetyl)cyklopropyl-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tiofén-2-ylmetyl)cyklopropyl-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tiofén-3-ylmetyl)cyklopropyl-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(cc-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-fluórphenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-chlórfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyI(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-brómfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-metylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-metoxylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-hydroxyfenctyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(<x-etyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-trifluórmetyl fenetyl] )-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-fluórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-chlórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-brómfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-metylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-metoxylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-hydroxyfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrafurán-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)cyklopropylmctyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyľ))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydro pyrán-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-4-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-2-ylmetyl)cyklopropyl-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-3-ylmetyl)cyklopropyl-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-4-ylmetyl)cyklopropyl-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(furán-2-ylmetyI)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(furán-3-y) mety 1 )propy 1)-2H-pvrán -2 -ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(tiofén-2-ylmctyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(tiofén-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l -(furán-2-ylmetyl)cyklopropylmctyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(furán-3-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tiofén-2-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(tiofén-3-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón,
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-fluórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-chlórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-brómfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyI(tiofén-2-ylmetyi))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-metylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-metoxylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-hydroxyfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-fluórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-chlórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-brómfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-metylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-metoxylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-hydroxyfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-trifluórmetyI-fenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-trif!uórmetyl-])-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cykIopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)cyklo-propylmetyl)-2H-pyrán-2
    -ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)cyklo-propylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-4-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-( I -(tetrahydropyrán-2-ylmetyl)cyklo-propylmetyl)-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(1-(tetrahydropyrán-3-ylmetyl)cyklo-propylmetyl)-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-4-ylmetyl)cyklo-propylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(furán-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(furán-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(tiofén-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(tiofén-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(furán-2-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-( 1 -(furán-3-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(tiofén-2-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tiofcn-3-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-fluórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-chlórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3 -(a-etyl(5 -metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl -[p-brómfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tioféti-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-metyIfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-metoxylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-hydroxyfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofcn-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmctyl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-fluórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-chlórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-brómfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-metylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropy)metyl-[p-metoxy-fenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-hydroxy-fenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-trifluórmetyl-fenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-cy klopropylmetyl-[p-trifluórmetyl-fenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)cyklo-propylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)cyklo-propylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-4-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-2-ylmetyl)cyklo-propylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-3-ylmetyl)cyklo-propylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyrán-4-ylmetyl)cyklo-propylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(l-(furán-2-yImetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(furán-3 -ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tiofén-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tiofén-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-ctyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(l-(furán-2-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(furán-3-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tiofén-2-ilmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3 -(a-etyl(5 -metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(ti o fén-3-ylmetyl)cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-fluórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(cc-etyl-[p-chlórfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-brómfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-metylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofen-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-metoxylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-hydroxyfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-etyl-[p-trifluórmetylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-fluór-fenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-chlór-fenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylnietyl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-bróm-fenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-mctyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-metyl-fenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-metoxy-fenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropyImetyl-[p-hydroxyfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylrnetyl-[p-trifluór-metylfenetyl])-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(a-cyklopropylmetyl-[p-trifluór-metylfenetyl))-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydiOxy-6-(l-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)-propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)-propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(1 -(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)-cyklopropylmetyl)-2H-pyrón-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofen-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)-cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-2-ylmetyl)-propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(cc-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-3-ylmetyl)-propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyrán-4-ylmetyl)-propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(1 -(tetrahydropyrán-2-ylmetyl)-cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(1 -(tetrahydropyrán-3-ylmetyl)-cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(1 -(tetrahydropyrán-4-ylmetyl)-cyklopropylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(1 -(furán-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(1 -(furán-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(1 -(tiofén-2-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tiofén-3-ylmetyl)propyl)-2H-pyrán-2-ón:
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(1 -(furán-2-ylmetyl)cyklopropyl-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(l-(furán-3-ylmetyl)cyklopropyl-metyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-yImetyl)))-4-hydroxy-6-(1 -(tiofen-2-ylmetyl)cyklo-propylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl(5-metyl(tiofén-2-ylmetyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tiofén-3-ylmetyl)cyklo-propylmetyl)-2Il-pyrán-2-ón; N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-fenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-fenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-p-fluórfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyI)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofcn-2-ylmetyl]-p-fluórfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-mety)]furfur-2-yl]-p-chlórfenylsulfónamid; N-[5-[(a-cykIopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-chlórfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-3,4-dichlórfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-3,4-dichlórfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfcnetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yf)-metyl]furfur-2-yI]-p-kyanofenylsulfónamid; N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-p-trifluórmetylfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-mety]]tiofén-2-ylmetyl]-p-trifluórmetylfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl j-metyl]furfur-2-yl]-m-fluórfenylsulfónamid; N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-m-fluórfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-m-chlórfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-m-chlórfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-m-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-ctylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-m-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-m-trifliiórrnetylfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-rnetyl]tiofén-2-ylrnetyl]-m-trifluórmetylfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-o-fluórfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-o-fluórfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-o-chlórfenylsulfónamid; N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-o-chlórfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-o-kyanofenylsulfónamid; N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-o-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-ety!fenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-o-trifluórmetylfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-cyklopropyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-yl-mctyl]-o-trifluórmetylfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-fenyl-sulfónamid;
    N-[5-[(cx-etyl-<x-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-fenyl-sulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-p-fluórfenyl-sulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-fluórfenylsulfónamid;
    N-[5-[(cc-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-p-chlórfenyl-sulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenctyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-chlórfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-3,4-dichlór-fenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-u-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-3,4-dichlórfenylsulfónamid; N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-rnetyl]furfur-2-y1]-p-kyanofenyl-sulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-ct-(6-(a-etylfenelyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-p-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-p-trifluór-metylfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl)tiofén-2-ylmetyl]-ptrifluórmetylfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl)-m-fluórfenyl-sulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-<x-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-m-fluórfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-m-chlórfenyl-sulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-m-ch!órfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-m-kyano-fenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenety1)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmctyl]-m-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyI)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-m-trifluór-metylfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-m-trifluórmetylfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-o-fluórfenyl-sulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-o-fluórfenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-o-chlórfenyl-sulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(u-etylfenetyI)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetylJ-o-chlór-fenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-mctyl]furfur-2-yl]-o-kyanofenyl-sulfonamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-o-kyanofenylsulfónamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]furfur-2-yl]-o-trifluór-metylferiylsulfonamid;
    N-[5-[(a-etyl-a-(6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyrán-3-yl)-metyl]tiofén-2-ylmetyl]-o-trifluórmetylfenylsulfónamid;
    3-(a[S]-cyklopropyl(m-fluórbenzyl))-4-hydroxy-6-(a[R]-etyl-P-tetrahydropyrán-4-yl)etyl-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[S]-cyklopropyl(m-fluórbenzyl))-4-hydroxy-6-(a[S]-etyl-3-tetrahydropyrán-4-yl)etyl-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[S]-cyklopropyl(m-fluórbenzyl))-4-hydroxy-6-(a[R]-etyl-P-tetrahydropyrán-4-yl)etyl-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[S]-cykIopropyl(m-fluórbenzyl))-4-hydroxy-6-(a[S]-etyl-P-tetrahydropyrán-4-yl)etyl-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[R]-cyklopropyl(m-fluórbenzyl))-4-hydroxy-6-(a[R]-etyl-p-tetrahydropyrán-4-yl)etyl-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[R]-cyklopropyl(m-fluórbenzyl))-4-hydroxy-6-(a[S]-etyl-3-tetrahydropyrán-4-yl)etyl-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a[R]-cyklopropyl(m-fluórbenzyl))-4-hydroxy-6-(a[Rj-etyl-|3-tetrahydropyrán-4-yl)etyl-2H-pyrán-2-ón a 3-(a[R]-cyklopropyl(m-fluórbenzyl))-4-hydroxy-6-(a[S]-etyl-3-tetrahydropyrán-4-yl)etyl-2H-pyrán-2-ón,
  22. 22. Zlúčenina podľa nároku 3, vybraná zo skupiny zahrnujúcej: (3S,6R)-3-(a-etyl-4-hydroxybenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; (3S,6R)-3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etyl-4-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; (3S,6R)-3-(a-ctyl-4-hydroxybenzyl)-6-(a-etyl-4-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; (3S,6aR,6pR)-3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etyl^-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; (3S,6aR,6pS)-3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etyl-P-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; (3S,6aR,6pR)-3-(a-etyl-4-hydroxybenzyl)-6-(a-etyl-p-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; (3S,6aR,6pS)-3-(a-etyl-4-hydroxybenzyl)-6-(a-etyl-P-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; (3S,6aR,6PR)-3-(a-etylbenzyl)-6-(oí-etyl-P-hydroxy-4-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; (3S,6aR,6pS)-3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etyl-P-hydroxy-4-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; (3S,6aR,6pR)-3-(a-etyl-4-hydroxybenzyl)-6-(a-etyl-p-hydroxy-4-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; (3S,6aR,6pS)-3-(a-etyl-4-hydroxybenzyl)-6-(a-etyl-P-hydroxy-4-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; (3S,6R)-3-(a-( 1 [R]-hydroxyetyl)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    (3S,6R)-3-(cc-( 1 [R]-hydroxyetyl)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    (35.65) -3-(a-etylbenzyl)-6-(a-(l[R]-hydroxyetyl)fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    (35.65) -3-(a-etylbenzyl)-6-(cc-(l[S]-hydroxyetyl)fenetyl)-
    -4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    (3 S,6S)-3-(ot-(l [R]-hydroxyetyl)benzyl)-6-(a.-(l [R]-hydroxyetyl)fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    (3 S,6S)-3-(a-( 1 [Sjetyl )b enzy 1)-6-(α-( 1 [S]-hydroxyetyljfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    (3 S,6S)-3-(a-( 1 [R]-hydroxyetyl)benzyl)-6-(a-( 1 [S]-hydroxyetyl)fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    (35.65) -3-(a-(l[S]etyl)benzyl)-6-(a-(l[R]-hydToxyetyl)fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    (3S,6R)-3-(a-(2-hydroxyetyl)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    (3S,6R)-3-(a-etylbenzyl)-6-(a-(2-hydroxyetyl)fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    (3S,6R)-3-(a-(2-hydroxyetyl)benzyl)-6-(a-(2-hydroxyetyl)fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl-4-hydroxybenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etyl-4-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl-4-hydroxybenzyl)-6-(a-etyl-4-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl-4-hydroxybenzyl)-6-(a-etyl-P-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etyl-P-hydroxy-4-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etyl-4-hydroxybenzyl)-6-(a-etyl-P-hydroxy-4-hydro xyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-(l-hydroxyetyl)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etylbenzyl)-6-(a-(l-hydroxyetyl)fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(α-( 1 -hydroxyetyl)benzyl)-6-(a-( 1 -hydroxyetyljfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-(2-hydroxyetyl)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etylbenzyl)-6-(a-(2-hydroxyetyl)fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón a
    3-(a-(2-hydroxyetyl)benzyl-6-(a(-hydroxyetyl)fenetyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón.
  23. 23. Zlúčenina vybraná zo skupiny zahrnujúcej: (3S,6R)-3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    (3S,6S)-3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    nátrium (3S,6R)-3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón 4-oxid;
    (3R,6R)-3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón a (3R,6S)-3-(a-ctylbenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón.
  24. 24. Použitie podľa nároku 1, kde zlúčenina je určená v nároku 5.
  25. 25. Použitie zlúčeniny podľa nároku 3 na výrobu lieku na redukciu alebo udržanie veľkosti prostaty samca cicavca alebo na použitie na výrobu lieku na prevenciu alebo liečenie benígnej hypertrofie alebo hyperplazie prostaty, rakoviny prostaty, alopésie, nadmerného ochlpenia, obyčajného akne alebo mazotoku.
  26. 26. Použitie podľa nároku 25, kde R1 je -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4;
    kde R2 je vodík;
    kde R3 je
    a) R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)„- alebo
    b) R4-(CH2)p-;
    kde R4 je
    a) fenyl alebo
    b) tetrahydropyranyl;
    kde R5 je
    a) propyl alebo
    b) cyklopropyl;
    kde R6 je etyl;
    kde m je nula (0) alebo jeden (1);
    kde n je nula (0);
    kde p je dva (2);
    kde R10 a R11 spolu tvoria dvojitú väzbu.
  27. 27. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny zahrnujúcej: 3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyrán-2-ón; 6-benzyl-3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3- (alfa-etylbenzyl)-6-fenetyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    4- hydroxy-6-fenetyl-3-(alfa-propyl-p-brómbenzyl)-2H-pyrán-2-ón;
    6-(p-brómfenetyl)-3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-etylbenzyl)-6-(o-fluórfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-2H-pyrán-2-ón; 3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-butenyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-[[(fenylamino)karbonylJ metyl]-2H-pyrán-2-ón;
    4-hydroxy-6-fenetyl-3-(alfa-vinylbenzyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-etylbenzyl)-6-(alfa-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-etylbenzyl)-l-etyipropyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-metoxystyryl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-naft-2-yletyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(l-etyl-2-naft-2-yletyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-naft-l-yletyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-6-( 1 -etyl-2-naft-1 -yletyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-6-(l-etylpropyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-6-(alfa-benzylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-fenetyl-2H-pyrán-2-ón;
    3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-6-(l-propylbutyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3- (alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-metyl-2H-pyrán-2-ón;
    4- hydroxy-6-metyl-3-(3-fenyl-prop-2-enyl)-2H-pyrán-2-ón; dimetyl-3-[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-l-pyrán-3-yl)(4-nitrofenyl)-! ,3-propándioát;
    dimetyl-3-[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-l-pyrán-3-yl)(3-nitrofenyl)-l,3-propándioát;
    6-etyl-3-(a-etylbenzyl)-6-fenyl-tetrahydropyrán-2,4-dión;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-cykIohexyI-6-fenyI-3-[l-(3-hydroxyfenyl)propyl]-2H-pyrán-2-ón;
    4-hydroxy-l-oxa-3-(l-fenylpropyJ)spiro-[5,5]-undec-3-cn-2-ón, sodná soľ;
    6.6- dietyl-3-(3-fenylpropyl)-tetrahydropyrán-2.4-dión; dihydro-6-metyl-6-fenyl-3-(l-fenyI-2-propenyl)-2H-pyrán-2,4(3H)-dión;
    dihydro-3-(l-(3-hydroxyfenyl)propyl]-6-fenyl-6-propyl-2H-pyrán-2,4(3H)-dión;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-(l-fenylpropyl)-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-[l-(3-hydroxyfenyl)-propyl]-2H-pyrán-2-ón;
    12-hydroxy-l l-(l-fenyl-alyl)-l,4,9-trioxa-dispiro[4.2.5.2]pentadec-11-én-10-ón;
    12-hydroxy-1 -(1 -fenyl-propyl)-1,4,9-trioxa-dispiro[4.2.5.2]pentadec-ll-én-10-ón;
    4-hydroxy-3-( I -fenyl-propyl)-1 -oxa-spiro[5.5]undec-3-én-2,9-dión;
    6.6- dibenzyl-4-hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-5,6-dihydro-pyrán-2-ón;
    4-hydroxy-3-(l-fenyl-alyl)-l,9-dioxa-spiro[5.5]undec-3-én-2-ón;
    4,9-dihydroxy-3-( 1 -fenyl-propyl)-l-oxa-spiro[5.5]undec-3-én-2-ón;
    N-(3-cyk]opropyl-[6-(l-etyl-fenetyl)-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyrán-3-yl]-metyl)-fenyl)-3-(terc-butyloxykarbonylamino)-propiónamid;
    N-(3-{cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmetyl-etyl)-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyrán-3-yl]mctyl}-fenyl)-3-indol-l-yl-propiónamid;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydro-furán-3-ylmetyl)-propyl)-pyrán-2-ón;
    6-( 1 -(5-chlór-tiofén-2-ylmctyl)-propyl)-3-(cyklopropyl-fe nyl-metyl)-4-hydroxypyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(l-(3,5-dimctyl-izoxazol-4-ylmetyl)-propyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydro-furán-2-ylmetyl)-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fcnyl-metyl)-4-hydroxy-6-(l-tiofén-2-ylmetyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(l-tetrahydro-pyrán-4-ylmetyl)-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(l-furán-2-ylmetyl-propyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-( 1 -(1,3)dioxolán-2-ylmetyl-propyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydro-pyrán-3-ylmetyl)-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydro-pyrán-2-ylmetyl)-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-feny]-metyl)-4-hydroxy-6-(l-pyridín-2-ylmetyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    6-(4-chlór-1 -etyl-butyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(3-chlór-l-etyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-[etyl-3-(tetrahydro-pyrán-2-yloxy)-propyl]-4-hydroxypyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(l-pyridín-3-ylmetyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-( 1 -etyl-3-tiofén-3-yl-propyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-[ 1 -(tetrahydro-pyrán-3-ylmetyl)-butyl]-pyrán-2-ón;
    5- bróm-6-(2-cyklopropyl-cyklopropylmetyl-etyl)-4-hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-( 1 -benzyl-2-fenyl-etyl)-6-(2-cyklopropyl-1 -cyklopropylmetyl-etyl)-4-hydroxypyrán-2-ón;
    6- (2-cyklopropylmetyl-etyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(l-alyl-but-3-enyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(l-etyl-3-(2-metoxy-etoxy)-propyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(l-benzyl-3-(2-metoxy-etoxy)-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxypyrán-2-ón;
    3-(ot-cyklopropyl-meta-(benzyloxykarbonylamino)benzyl)-6-(a-etyl-fcnetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3- (a-cyk]opropyl-me/íľ-(zerc-butyloxykarbonylamino)benzyl)-6-(a-cyklopropylmetyl-cyklopropyletyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    4- hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-6-(l-propyl-butyl)-pyrán-2-ón;
    4-hydroxy-3-1 -fenyl-alyl)-6-(l -propyl-butyl)-pyrán-2-ón; /erc-butylester kyseliny 3-(5-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-oxo-6H-pyrán-2-yl)-propiónovej;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(2-(3,5-dimetyl-izoxazol-4-yl)-etyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(2-(5-í‘ŕ?rc-butyl-(l,2,4)oxadiazol-3-yl)-etyl)-3-(cykIopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(2-fenyl-l-pyridín-2-ylmetyl-etyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(2-(l,3)dioxolán-2-yl-etyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolin-4-yl-butyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(2-pyridín-2-yl-etyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-etyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(2-chinolín-2-yl-etyl)-pyrán-2-ón;
    6-(3-chlór-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(l-(2-(4-chlór-fenyl)-tiazol-4-ylmetyl)-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(3-(l,3)dioxán-2-yl-l-etyl-propyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(l-pyridín-4-ylmctyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(l-etyl-3-morfolín-4-yl-3-oxo-propyl)-4-hydroxypyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(l-etyl-4-morfolín-4-yl-butyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-[l-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxín-2-ylmetyl)-propyl]-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydiOxy-6-izobutyl-pyrán-2-ón;
    cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-[l-(5,6-dihydro-2H-pyrán-3-etyl)-propyl]-4-hydroxypyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-metoxy-etoxy)-etyl)-6-propylpyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(l-izobutyl-3-metyl-butyl)-pyrán-2-ón;
    3-dicyklopropylmetyl-4-hydroxy-6-fenetyl-pyrán-2-ón;
    6-( 1 -cyklopropyl-etyl)-3-dicyklopropylmetyl-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(l-cyklopropyl-l-cyklopropylmetyl-etyl)-3-dicyklopropylmetyl-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(l-cyklohexylmetyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-( I -benzyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmetyl-etyl)-4-hydroxy-3-(1 -fenyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    6-( 1 -benzyl-2-cyklopropyl-etyl)-3 -(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(2-cyklopropyl-etyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(l-cyklopropylmetyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(4-fenyl-butyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklohexyl-cyklopropyl-metyl)-6-(2-cyklopropyl-l-cykl opropyl metyl - etyl )-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3 -(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-( 1 -etyl-4-fenyl-butyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(3-cyklohexyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(3-cyklohexyl-l-etyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    6-(2-cyklopropyl-etyl)-4-hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    6-but-3-enyI-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(l-etyl-3-fenyl-propyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    5- bróm-6-(2-cyklopropyl-etyl)-4-hydroxy-3-( 1 -fenyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    6- ( 1 -benzyl-2-fenyl-etyl)-4-hydroxy-3-(l -fenyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(3-(2-metoxy-etoxy)-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-metoxy-etoxy)-etyl)-6-(3-(2-metoxy-etoxy)-pyrán-2-ón; 3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-propyl-pyrán-2-ón;
    5-bróm-4-hydroxy-6-fenyletyl-3-( 1 -fenyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(3-(2-metoxy-etoxy)-etoxy)-propyl)-pyrán-2-ón;
    5- bróm-4-hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-6-propyl-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-( 1 -etyl-propyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-metoxyetoxy)etyl)-pyrán-2-ón;
    6- ( 1 -benzyl-propyl)-5-bróm-4-hydroxy-3-( 1 -fenyl-propyl)-pyrán-2-ón;
    6-(2-cyklopropyl-1 -cyklopropylmetyl-etyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-metoxyetoxy)-etoxy)-etyl)-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-6-(2-furán-2-yl-2-hydroxy-etyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3- (cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-6-(4,4,4-trifluór-butyl)-pyrán-2-ón;
    6- [2-( 1 -cyklohexyl-1 H-tetrazol-5-yl)-etyl]-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-2-ón;
    4- hydroxy-3 -(1 -fenyl-propyl)-1 -oxa-spiro[5.5] undec-3-én-2,9-dión monooxím;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(fenylmetyl)-3-(l-fenyl-2-propenyl)-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(fenylmetyl)-3-( 1 -fenylpropyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-, (E)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(l,3-difenyl-2-propyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-, (E)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(fenylmetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(l,2-difcnyletenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-, (E)-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-3 -(1 -fenyl-2-propenyl)-6-propyl-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-fcnyletyl)-3-( 1 -fenylpropyl)-6-propyl-2H-pyrán-2-ón;
    3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(fenylmetyl)-6-propyl-2H-pyrán-2-ón;
    3- (1,3-difenylpropyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(fenylmetyl)-6-propyl-2H-pyrán-2-ón;
    4- hydroxy-3-( 1 -fenylalyl)-1 -oxa-spiro[5.6]-dodec-3-én-2-ón;
    4-hydroxy-3-(l-fenylalyl)-l-oxa-spiro[5.4]-dec-3-én-2-ón;
    7- benzyl-4-hydroxy-3-(l-fenylalyl)-l-oxa-spiro[5.5]undec-3-én-2-ón;
    4-hydroxy-3-(l -fenylpropyl)-l -oxa-spiro[5.4]-dec-3-én-2-ón;
    4-hydroxy-3-(l-fenyl-2-propenyl)-l-oxaspiro[5.7]tridcc-3-én-2-ón;
    4-hydroxy-3-( 1 -fenylpropyl)-1 -oxaspiro[5.7]tridec-3-én-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-P-hydroxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(P-hydroxy-p-metylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(0-hydroxy-p-fluórfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(P-hydroxy-p-chlórfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(P-hydroxy-m-chlórfenelyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(P-hydroxy-o-chlórfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyI)-4-hydroxy-6-(2-(furán-3-yl)-2-hydroxyetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-(tiofén-3-yl)-2-hydroxyetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3 -(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-p-fl uórfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-p-chlórfen etyl )-2 H-pyrán -2 -ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-m-chlórfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-o-chlórfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-p-brómfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-m-brómfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-p-trifluórmetylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyI)-4-hydroxy-6-(a-ety)-m-trifluórmetylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-o-trifluórmetylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-p-metoxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(a-etyl-m-metoxyfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-fluórfenetyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyk]opropyJbenzyI)-4-hydroxy-6-(p-chlórfenetyI)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-brómfcnctyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopopylfenylmetyl)-6-[l-etyl-3-(4-morfolinyl)propyl]-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropylfenylmetyl)-P-etyl-4-hydroxy-2-oxo-, fenylmetylester 2H-pyrán-6-propánovej kyseliny;
    3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-6-[2-metyl-l-(fenylmetyI)propyI]-2H-pyrán-2-ón;
    3- (cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-6-[2-metyl-1 -[(tetrahydro-2H-pyrán-3-yl)metyl]-propyl]-2H-pyrán-2-ón;
    4- hydroxy-3-(l-fenylpropyl)-6-[l-[(tetrahydro-2H-pyrán-3-yl)metyl]propyl]-2H-pyrán-2-ón;
    3-(cyklopropylfenylmetyl)-6-( 1 -etyl-4,4,4-trifl uórb utyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-[2-[3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyrán-6-yl]butyl]-l-[(4-metylfenyl)-sulfonyl]-piperidín;
    2- [2-[3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyrán-6-yl]butyl]-l-[(4-metylfenyl)-sulfonyl]-pyrolidín;
    3- (cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-6-(3,3,3-trifluórpropyl)-2H-pyrán-2-ón;
    2- [2-[3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyrán-6-yl]buty]J-1 -[(4-metylfenyl)-sulfonyl]-piperidín;
    4- [2-[3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyrán-6-yl]butyl]-l-[(4-metylfenyl)-sulfonyl]-piperidín;
    4-[2-[3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyrán-6-yl]butyl]-l-(fenylmetyl)-2-pyrolidinón;
    6-(cyklopentylmetyl)-3-(cyklopropylfenylmctyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3- (cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-6-[(tetrahydro-2H-pyrán-4-yl)metyl]-2H-pyrán-2-ón;
    3- (cyklopropylfcnylmetyl)-6-(3-fluórpropyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    4- hydroxy-3-(l-fenylcyklobutyl)-6-[l-(fenylmetyl)propyl]-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cykloptOpyl-nieta-(fenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etyl fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-weta-(propylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-atylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meta-((E)-2-fenyletenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-a-cyklopropyl-/ne/a-(4-brómfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-/ne/a-(2,5-dichlórfenylsulfonylaminoJbenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3 -(α-cykl opropyl-me/a-(4-/w-butyl fen yl sulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meí<2-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-weŕa-(4-metoxyfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 6-butyl-5,6-dihydro-3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-4-hydroxy-6-feny lmetyl-2H -pyrán-2-ón;
    6-butyl-5,6-dihydro-3-(l,3-difenylpropyl)-4-hydroxy-6-fenylmetyl-2H-pyrán-2-ón;
    6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenylmetyl-3-(l-fenyI-2-propenyl)-2H-pyrán-2-ón;
    6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenylmetyl-3-( 1 -fertylpropyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-[5-(metoxymetoxy-metyl)-tiofén-2-yl]-metyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-(2-fenyletyl)-2H-pyrán-2-ón;
    5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-(2-fenyletyl)-3 -(1 -fenyl-2-propenyl)-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-(2-fenyletyl)-3-(l-fenylpropyl)-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-3-difcnylmetyl-4-hydroxy-6,6-di-(2-fenyletyl)-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6,6-di-(2-fenyletyl)-3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6,6-di-(2-fenyletyl)-3-(l,3-difenylpropyl)-2H -pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-4-hydroxy-3-( 1,3-difenyl-2-propenyl)-6-(3-fenylpropyl)-6-propyl-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-4-h)'droxy-3-(l,3-difenylpropyl)-6-(3-fenylpropyl)-6-propyl-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-[5-(metoxymetoxy-metyl)-tiofén-2-yl]-metyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-2H-pyrán-2-ón;
    3-(u-cyklopropyl-[5-(metoxymetoxy-metyl)-tiofén-2-yl]-metyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl)-6-propyl-2H-pyrán-2-ón;
    5.6- dihydro-3-difenylmetyl-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl)-6-propyl-2H-pyrán-2-ón;
    3-difenylmetyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-(2-fenyletyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-(2-fenyletyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(l,3-difenyl-2-propyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-(2-fenyletyl)-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meto-[(fenylaminokarbonyl)amino]bcnzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meta-[(4-metoxyfenylaminokarbonyl)amino]benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(<x-cyklopropyl-meta-[(benzylaminokarbonyl)amino]benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl-me/a-[(4-brómfenylaminokarbonyl)amino]benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meta-[(fenylsulfonylaminokarbonyl)amino]benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meta-(N-a-/erc-butyloxykarbonyl-N-im-p-toluénsulfonyl-L-histidyl-amino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H -pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-MeZa-(terc-butyloxykarbonyl-L alanylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    5- ía-cyklopropyl-we/a-úl-brómfenylbenzoylaminojbenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl-weía-(N-a-/erc-butyloxykarbonyl-L-histidylamino)benzyl)-6-(a-etyl-fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meta-(N-benzyloxykarbonyl-0-a-benzyl-L-glutamylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-/neta-(4-kyanofcnylbenzoylammo)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(a-cyklopropyl-ffleta-(L-glutamylamino)benzyl)-6-(ct-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-/neía-(3-( 1 -indolyl)propanoylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón; 3-(<z-cyklopropyl-meŕŕ/-('2-pyndylacetylamino)benzyl)-6-(cc-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropylbenzyl)-6-[l-cyklopropylmetyl-2-(tetrahydropyrán-3-yl)etyl]-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-mer<z-(3-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-weto-(4-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-/7ieta-(4-chlórfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-weta-(8-chinolínsulfonylamino)benzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-meta-(etylsulfonylamino)benzyl-6-[l-cyklopropylmetyl-2-(tetrahydro-pyrán-3-yl)etyl]-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(ct-cyklopropyl-nie/a-(4-metylfenylsulfonylamino)benzyl-6-(a-etyl-fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-me/a-(4-mctylfenylsulfonylaminojbenzyl-6-[ 1 -cyklopropylmetyl-2-(tetrahydropyrán-3-yl)etyl]-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3-(a-cyklopropyl-weta-(etylsulfonylamino)benzyl-6-(a-etyl-fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    (3S,6R)-3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    (3S,6S)-3-(cc-etylbenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    nátri um (3 S ,6R)-3 -(a-etylbenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-2H-pyrán-2-ón 4-oxid;
    (3R,6R)-3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón a (3R,6S)-3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón.
  28. 28. Použitie podľa nároku 26, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny zahrnujúcej: 3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    6- ( 1 -benz.yl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-metyl)-4-hydroxy-pyrán-2-ón;
    3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    3- (a-etylbenzyl)-6-fenetyl-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón a
    4- hydroxy-3-(l-fenylpropyl)-6-[(tetrahydro-2H-pyrán-3-yl)metyl]propyl]-2H-pyrán-2-ón.
  29. 29. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu podľa nároku 3.
  30. 30. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca (CC-5) vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
    a) reakciu zlúčeniny vzorca (CC-3) (CC-3), (CC-2) v uhľovodíkovom rozpúšťadle v prítomnosti trialkylamínu pri zvýšenej teplote za vzniku zlúčeniny vzorca (CC-4)
    b) reagovanie zlúčeniny vzorca (CC-4) s bázou v zmesi voda/alkohol a
    c) reagovanie zmesi z kroku b) s kyselinou za vzniku zlúčeniny vzorca (CC-5).
SK616-95A 1992-11-13 1993-11-09 Použitie pyran-2-ónov a 5,6-dihydropyran-2-ónov na liečenie HIV a iných retrovírusov, pyran-2-óny a 5,6-dihydropyran-2-óny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a spôsob ich výroby SK285001B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97534392A 1992-11-13 1992-11-13
US9087693A 1993-07-13 1993-07-13
US13064193A 1993-10-01 1993-10-01
PCT/US1993/010645 WO1994011361A1 (en) 1992-11-13 1993-11-09 Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating hiv and other retroviruses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK61695A3 SK61695A3 (en) 1995-10-11
SK285001B6 true SK285001B6 (sk) 2006-04-06

Family

ID=27376682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK616-95A SK285001B6 (sk) 1992-11-13 1993-11-09 Použitie pyran-2-ónov a 5,6-dihydropyran-2-ónov na liečenie HIV a iných retrovírusov, pyran-2-óny a 5,6-dihydropyran-2-óny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a spôsob ich výroby

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP1203770B1 (sk)
JP (1) JP3583127B2 (sk)
KR (1) KR100314975B1 (sk)
CN (1) CN1040321C (sk)
AT (2) ATE223910T1 (sk)
AU (1) AU687368B2 (sk)
BR (1) BR9307451A (sk)
CA (1) CA2145661C (sk)
CZ (1) CZ291853B6 (sk)
DE (2) DE69333771T2 (sk)
DK (2) DK0668860T3 (sk)
ES (2) ES2237624T3 (sk)
FI (1) FI120399B (sk)
GE (1) GEP20094660B (sk)
HU (1) HU228126B1 (sk)
IL (1) IL107556A (sk)
LV (1) LV13088B (sk)
MY (1) MY119031A (sk)
NO (1) NO319914B1 (sk)
NZ (1) NZ258013A (sk)
PL (1) PL178653B1 (sk)
PT (2) PT1203770E (sk)
RU (1) RU2134691C1 (sk)
SK (1) SK285001B6 (sk)
WO (1) WO1994011361A1 (sk)
ZA (1) ZA938019B (sk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2168757A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Robert A. Chrusciel Substituted tetronic acids useful for treating hiv and other retroviruses
US5808062A (en) * 1993-11-19 1998-09-15 Warner-Lambert Company Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
HUT77719A (hu) * 1993-11-19 1998-07-28 Parke, Davis & Co. Proteáz enzimeket gátló pironszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények
ATE263761T1 (de) * 1993-11-19 2004-04-15 Parke Davis & Co 5,6-dihydropyronderivate als proteaseinhibitoren und antiviralmittel
SK283240B6 (sk) * 1993-11-19 2003-04-01 Parke, Davis & Company 5,6-Dihydropyrónové deriváty ako inhibítory proteázy a protivírusové činidlá a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto deriváty
US5789440A (en) * 1993-11-19 1998-08-04 Warner-Lambert Company 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
EP0729466A1 (en) * 1993-11-19 1996-09-04 PARKE, DAVIS &amp; COMPANY Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
ATE232867T1 (de) * 1995-03-20 2003-03-15 Upjohn Co Tetronsäurederivate zur behandlung von hiv- und anderen retroviruserkrankungen
ATE249842T1 (de) * 1996-07-03 2003-10-15 Upjohn Co Zielgerichte arzneimittel abgabe für zulphonamide-derivate
NZ503338A (en) * 1997-09-11 2002-03-01 Upjohn Co Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivatives
CN1170827C (zh) 1998-03-12 2004-10-13 帝人株式会社 苯并呋喃基吡喃酮衍生物
EP1281399A3 (en) * 2001-08-01 2004-02-11 Warner-Lambert Company Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production
DOP2003000641A (es) * 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
WO2005040087A1 (de) 2003-10-24 2005-05-06 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 6,6,6-trihalo-3,5-dioxohexansäureestern
AU2007259257B8 (en) * 2006-06-16 2012-04-05 Pharma Mar, S.A. Antitumoral dihydropyran-2-one compounds
ES2384420T3 (es) 2007-12-20 2012-07-04 Pharma Mar S.A. Compuestos antitumorales
ES2432386T3 (es) 2008-11-05 2013-12-03 Clariant Finance (Bvi) Limited Procedimiento para la preparación de ácidos, ésteres y sales dialquilfosfínicos mono-carboxi-funcionalizados por medio de alcoholes alílicos/acroleínas y su uso
DE102008055914A1 (de) 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung
DE102008055916A1 (de) 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung
CN102186864A (zh) 2008-11-07 2011-09-14 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用丙烯酸衍生物制备二烷基次膦酸、二烷基次膦酸酯和二烷基次膦酸盐的方法，以及它们的用途
DE102008056341A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
DE102008056339A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
DE102008056342A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
CN102171226B (zh) 2008-11-11 2015-02-11 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用烯丙基化合物制备单烯丙基官能化的二烷基次膦酸、其盐或酯的方法以及它们的用途
DE102008060035A1 (de) 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060036A1 (de) * 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060535A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung
DE102008063627A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung
WO2010069545A2 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Ltd Verfahren zur herstellung von ethylendialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acetylen und ihre verwendung
DE102008063668A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung
DE102008063642A1 (de) * 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung
DE102008064012A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE102008064003A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
US20120202814A1 (en) * 2009-10-02 2012-08-09 Università Degli Studi Di Siena Compounds with ddx3 inhibitory activity and uses thereof
CN102690275A (zh) * 2011-03-25 2012-09-26 中国人民解放军第二军医大学 四氢呋喃并[3,4-c]吡喃酮类化合物及其制备方法和用途
CN103044375B (zh) * 2012-12-02 2015-08-12 大理学院 一种二氢吡喃酮化合物及其制备方法和药物用途
CN114835694A (zh) * 2022-05-25 2022-08-02 中国科学技术大学 一种在水介质中合成手性3，4-二氢-2h-吡喃类化合物的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1276654A (fr) * 1958-10-01 1961-11-24 Nouveaux dérivés de l'hydroxy-4-alpha-2-pyrone
FR1276645A (fr) * 1959-12-28 1961-11-17 Wild Heerbrugg Ag Objectif de microscope
AU4074789A (en) * 1988-03-01 1989-09-22 Upjohn Company, The Coumarins to inhibit reverse transcriptase in humans

Also Published As

Publication number Publication date
DE69332292D1 (de) 2002-10-17
JPH08503216A (ja) 1996-04-09
PT1203770E (pt) 2005-05-31
ES2237624T3 (es) 2005-08-01
JP3583127B2 (ja) 2004-10-27
IL107556A (en) 2001-08-08
RU2134691C1 (ru) 1999-08-20
ATE290531T1 (de) 2005-03-15
MY119031A (en) 2005-03-31
WO1994011361A1 (en) 1994-05-26
CN1090279A (zh) 1994-08-03
EP1203770B1 (en) 2005-03-09
HU9501411D0 (en) 1995-06-28
PL308998A1 (en) 1995-09-18
BR9307451A (pt) 1999-08-31
EP0668860A1 (en) 1995-08-30
NO951899L (no) 1995-07-12
CZ291853B6 (cs) 2003-06-18
DE69333771T2 (de) 2006-04-06
NZ258013A (en) 1997-02-24
IL107556A0 (en) 1994-02-27
CN1040321C (zh) 1998-10-21
FI120399B (fi) 2009-10-15
KR100314975B1 (ko) 2002-02-28
GEP20094660B (en) 2009-03-25
AU687368B2 (en) 1998-02-26
CA2145661C (en) 2008-04-01
CA2145661A1 (en) 1994-05-26
ZA938019B (en) 1995-04-28
FI952302A (fi) 1995-05-11
CZ107895A3 (en) 1995-12-13
LV13088B (en) 2004-01-20
PL178653B1 (pl) 2000-05-31
AU5549394A (en) 1994-06-08
NO319914B1 (no) 2005-10-03
KR950704290A (ko) 1995-11-17
DK0668860T3 (da) 2003-01-20
DE69333771D1 (de) 2005-04-14
DK1203770T3 (da) 2005-05-23
SK61695A3 (en) 1995-10-11
HU228126B1 (en) 2012-12-28
RU95112465A (ru) 1997-03-20
EP0668860B1 (en) 2002-09-11
FI952302A0 (fi) 1995-05-11
DE69332292T2 (de) 2003-05-28
PT668860E (pt) 2003-01-31
NO951899D0 (no) 1995-05-12
EP1203770A1 (en) 2002-05-08
ATE223910T1 (de) 2002-09-15
ES2182837T3 (es) 2003-03-16
HUT71558A (en) 1995-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285001B6 (sk) Použitie pyran-2-ónov a 5,6-dihydropyran-2-ónov na liečenie HIV a iných retrovírusov, pyran-2-óny a 5,6-dihydropyran-2-óny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a spôsob ich výroby
AU718117B2 (en) Compounds useful to treat retroviral infections
US5686486A (en) 4-hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl b!pyran-2-ones useful to treat retroviral infections
HUT74888A (en) Pyrone derivaties as protease inhibitors and antiviral agents
HUT77719A (hu) Proteáz enzimeket gátló pironszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények
US6673937B2 (en) Syntheses and methods of use of new antimitotic agents
TW390878B (en) Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20131109