PL178653B1 - Piran-2-ony i 5,6-dihydropiran-2-ony nadające się do leczenia zakażeń HIV i innymi retrowirusami - Google Patents

Piran-2-ony i 5,6-dihydropiran-2-ony nadające się do leczenia zakażeń HIV i innymi retrowirusami

Info

Publication number
PL178653B1
PL178653B1 PL93308998A PL30899893A PL178653B1 PL 178653 B1 PL178653 B1 PL 178653B1 PL 93308998 A PL93308998 A PL 93308998A PL 30899893 A PL30899893 A PL 30899893A PL 178653 B1 PL178653 B1 PL 178653B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydroxy
pyran
phenyl
cyclopropyl
alkyl
Prior art date
Application number
PL93308998A
Other languages
English (en)
Other versions
PL308998A1 (en
Inventor
Suvit Thaisrivongs
Chih-Ping Yang
Joseph W. Strohbach
Steven R. Turner
Donna L. Romero
Louis L. Skaletzki
Paul A. Aristoff
Ronald B. Gammill
Paul D. Johnson
Harvey I. Skulnick
Richard C. Piper
Ruben A. Tommasi
Qingwei Zhang
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of PL308998A1 publication Critical patent/PL308998A1/xx
Publication of PL178653B1 publication Critical patent/PL178653B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

1 Piran-2-ony i 5,6-dihydropiran-2-ony w którym R 1 oznacza a) -( CH2)n-CH(R 5)-(CH2)m -R4, b) -CH(aryl)-CH[ C ( O ) - O- O-C1 -C6 alkil]2 , c) -C(C3-C5 cykloalkil)-(CH2)n-R4, d) -C(aryl)=CH-aryl, lub R2 oznacza a) wodór, b) chlorowiec, R3 oznacza a) C 2-C1 0 alkil ewentualnie podstawiony przez zero (0) do pieciu (5) atomów chlorowca, b) C2- C 1 0 alkenyl, c) R 4-(CH2)m -CH(R6) -(CH2)n-, d) R4-(CH 2)p- c) R 4-CH=CH-, f) CH2=CH-(CH2)p-, g) R 4(CH 2)m X 1 C (O) (CH 2) -,h )a ry l, 1) C 3-C7 cykloalkil, j) C 1 -C6 alkil-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-, k) R4-CH( R6)-CH(R6)-, R4 oznacza a) aryl, b) het, c) C3-C7 cykloalkil, d) C 1-C6alkil-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-, R5 oznacza a) C 1 -C1 0 alkil, b) C2-C10 alkenyl, R6 oznacza a) - ( CH2)p-aryl, X 1 oznacza -NRt-, w którym R7 oznacza a) wodor, lub b) C 1 -C5 alkil, 1 gdzae aryl oznacza a) fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R8, het oznacza pirydyne, chinoline, -SO2-pirohdyne, -SO2-piperydyne, izoksazol, fu ran, dioksan, piran tiazol 1 tiofen, R8 i R9 niezaleznie oznaczaja a) C 1 -C8 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) atomow chlorowców, b) grupe hydroksylowa, c) chlorowiec, d) -CN, e) -SO2NH2, f) -SOr R 1 2 , g) - ( C H 2 ) n - X 2 - ( C H 2 ) n - R 1 5 , h) -X2-(CH2)p-NH-C(O)-O-C1-C6 alkil i) -NH-A-A-P1 X2 oznacza a) -NH-C(O)-, b) -NH-SO2 -, R 10 oznacza wodór, R 1 1 oznacza a) wodor, b) alkil, c) -(CH2)n-aryl, d) cykloalkil, lub lub w którym R 1 0 R 11 razem tworza podwójne wiazanie, lub w którym R3 1 R 1 1 razem, tworza a) C 3-C8 cykloalkil podstawiony przez (0) do trzech (3) grup hydroksylowych, =N-OH,=O (okso), lub ich zabezpieczo- nych form lub podstawionych w pozycji a przez R 1 4, lub b) 5- lub 6 -czlonowy pierscien zawierajacy jeden (1) lub dwa (2) atomy tlenu, R1 2 oznacza a) fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R 1 3 , lub b) naftyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R 1 3, R13 oznacza a) C 1 -C1 0 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) chlorowców, b) hydroksy-C1 -C5 alkil, c)-(CH 2)n-O-C1 -C5 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) grup hydroksylowych lub chlorowców, d) -(CH2)n-O-C2 -C7 alkenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) grup hydroksylowych lub chlorowców, e) chlorowiec, f) amino C 1-C 5 alkil, g) grupe mono- lub di-C1 -C 5alkiloaminow a,h)-C(0 )-C1 -C5 alki l , i)-CH O , j)-C O O H , k)-CON(R7)2, l)-NHCOC1 -C3 alkil, m) -NHOH, n) grupe nitrowa, o ) -(CH2)n-fenyl, p ) -(CH2)n -X4-fenyl, lub P L 178 653 B1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzująca się tym, że jako substancje czynną zawiera 0,05-99% wag. związku o wzorze 1, w którym
Ri oznacza
a) -(CH2)n-CH(R5)-^^
b) -CH(aryl)-CH[C(O)-O-CrC6 alkil]2,
c) -C(C3-C5 cykloalkil)-(CH2)n-R4,
d) -C(aryl)=CH-aryl, lub
R2 oznacza
a) wodór;
b) chlorowiec,
R3 oznacza
a) C2-C10 alkil ewentualnie podstawiony przez zero (0) do pięciu (5) atomów chlorowca,
b) C2-C10 alkenyl,
c) R4-(CH2)m-CH(R6) -(CH^-;
d) R4-(CH2)p-,
e) R4-CH=CH-,
f) CH2=CH-(CH2) -,
g) R4(CH2)mX1C(Ó) (CH^-,
h) aryl,
i) C3-C7 cykloalkil,
j) CrC6 alkil-fO-iCH^^CH^-,
k) R4-CH(R6)-CH(Rg)-,
R4 oznacza
a) aryl,
b) het;
c) C3-C7 cykloalkil,
d) CrC6alkil-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-,
R5 oznacza
a) CrC4 alkil,
b) C2-C10 alkenyl,
178 653
Rgoznacza
a)-(CH^-aryl
X! oznacza -NR7-;
w którym R7 oznacza
a) wodór, lub
b) CrC5 alkil;
i w którym aryl oznacza
a) fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3), R8, het oznacza pirydynę, chinolinę, -SO2-pirolidynę, -SO2-piperydynę, izoksazol, furan, dioksan, piran, tiazol i tiofen,
R8 i Rę niezależnie oznaczają
a) CrC8 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) atomów chlorowców,
b) grupę hydroksylową
c) chlorowiec,
d) -CN,
e) -SO2NH2,
f) -SO2-R12,
g) -(CHA^CHA-R^,
h) -X2-(CH2)p-NH-C(O)-O-C1-C6 alkil,
i) -ΝΗ-ΑΑ-Ρμ
X2 oznacza
a) -NH-C(O)-,
b) -NH-SO2-,
R1 0 oznacza wodór;
Ru oznacza
a) wodór,
b) CrC6 alkil,
c) -(CHA-aryl,
d) -(CH2)n-C3-C7 cykloalkil, lub lu b w którym R10 i Rn razem tworzą podwójne wiązanie;
lub w którym R3 i Rn razem, tworzą
a) C3-C8 cykloalkil podstawiony przez (0) do trzech (3) grup hydroksylowych, =N-OH, =0 (okso), lub ich zabezpieczonych form lub podstawionych w pozycji a przez R14; lub
b) 5- lub 6- członowy pierścień zawierający jeden (1) lub dwa (2) atomy tlenu;
R12 oznacza
a) fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13, lub
b) naftyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13;
RJ3 oznacza
a) CrC10 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) chlorowców,
b) hydroksy-CrC5 alkil,
c) -(CH^h-O-Cj-Cs alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) grup hydroksylowych lub chlorowców,
d) -(CH2)n-O-C2-C7 alkenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) grup hydroksylowych lub chlorowców,
e) chlorowiec,
f) amino C!-C5 alkil,
g) grupę mono- lub di-C;-C5 alkiloaminową
h) -C(O)-CrC5 alkil,
i) -CHO,
j) -COOH,
k) -CON(R7)2,
1) -NHCOCrC3 alkil,
178 653
m) -ΝΗΟΗ,
n) grupę nitrową,
o) -(CH2)n-fenyl,
p) -(CH2)n-X4-fenyl,
R14 oznacza
a) -(CH^-aryl,
b) -CrC6alkil, lub
c) -(CH2)n-C4-C7cykloalkil;
RI5 oznacza 5- lub 6-członowy nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający jeden atom azotu i jest podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13;
AA oznacza resztę aminokwasu;
Pj oznacza wodór lub grupę ochronną dla azotu;
m i n niezależnie oznaczają liczbę zero (0) do pięciu (5) włącznie;
p oznacza liczbę jeden (1) do pięciu (5) włącznie;
q oznacza liczbę jeden (1) do pięciu (5) włącznie;
pod warunkiem, że gdy Rt oznacza -CHR4R5, R2 oznacza H lub alkil, R4 oznacza fenyl lub naftyl podstawiony w pozycji 2 lub 4 grupą OH, lub fenyl, który może być podstawiony przynajmniej jednym alkilem lub hydroksyalkilem, lub chlorowcem w pozycji 2 lub 4, R5 oznacza C μ10 alkil lub aryl, a R10 i Rn razem tworzą podwójne wiązanie; wtedy R3 nie oznacza alkilu łub chlorowcoalkilu, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Nazwy związków według wynalazku podane sązgodnie z nomenklatura IUPAC lub CAS.
Zawartość atomów węgla w różnych grupach zawierających reszty węglowodorowe jest wskazana przez prefiks określający minimalną i maksymalną liczbę atomów węgla w reszcie, tzn. prefiks Cj-Cj oznacza resztę, w której liczba atomów węgla jest w zakresie od liczby całkowitej „i” do liczby całkowitej ,j”, włącznie. Zatem, np. CrC3 alkil oznacza alkil o 1 do 3 atomach węgla włącznie, taki jak metyl, etyl, propyl izopropyl.
Przykładem alkilu o 1 do 9 atomach węgla włącznie jest metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl i nonyl oraz ich wszystkie formy izomeryczne, proste i rozgałęzione.
Przykładem alkenylu o 1 do 5 atomach włącznie jest etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl i wszystkie formy izomeryczne.
Przykładem chlorowca jest fluoro, chlor i brom.
Przez „resztę aminokwasu” neleży rozumieć resztę naturalnego aminokwasu takiego jak alanina, arginina, asparagina, kwas asparaginowy, cysteina, glutamina, kwas glutaminowy, glicyna, histydyna, izoleucyna, leucyna, lizyna, metionina, fenyloalanina, prolina, seryna treonina, tryptofan, tyrozyna, walina, kwas asparaginowy lub asparagina, kwas glutaminowy lub glutamina oraz ich syntetycznych pochodnych. Te reszty aminokwasów mogą mieć konfigurację L lub D, są znane i dostępne specjalistom. Te reszty aminokwasów (lub ich formy z Nzabezpieczonym końcem) są związane z wolną grupą aminowa ich C-końcem.
Związki o wzorze I według wynalazku hamująretrowirusowe proteinazy i hamująreplikacje wirusa. Sąużyteczne w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), który prowadzi do nabytego zespołu niedoboru odporności (AIDS) i chorób związanych.
Bardziej szczegółowo, związki według wynalazku sąużyteczne jako nowe inhibitory proteazy retrowirusowej. Zatem, związki hamująproteazy retrowirusowe, hamujązatem replikację wirusa. Sąużyteczne w leczeniu ludzi zakażonych ludzkim retrowirusem, takim jak ludzki wirus niedoboru odporności (szczepy HIV-1 lub HIV-2) lub ludzkie wirusy białaczki T-limfocytowej (HTLV-1 lub HTLV-II), które prowadzą do nabytego zespołu odporności (AIDS) i/lub chorób związanych.
Kapsy d i enzymy replikacyjne (tj. proteaza, odwrotna transkryptaza, integraza) retro wirusów są wytwarzane w wyniku translacji z genów gag i poi jako poliproteiny, które podlegają dalszej jeszcze obróbce przez proteazę wirusową (PR) do dojrzałych białek, które znaleziono w kapsydzie wirusowym i które są niezbędne dla funkcji i replikacji wirusa. Jeżeli PR jest
178 653 nieobecna lub jest niefunkcjonalna, wirus nie może replikować. Stwierdzono, że retrowirusowa PR, taka jak PR ΗΓ/-1, jest proteazą aspartylową z miejscem aktywnym o charakterystyce podobnej do wykazywanej przez bardziej złożoną proteazę aspartylową reninę.
Termin „ludzki retrowirus (HIV)” obejmuje ludzki wirus niedoboru odporności typu I, ludzki wirus niedoboru odporności typu Π lub ich szczepy, jak również ludzki wirus białaczki Tlimfocytowej 1 i 2 (HTLV-1- i HTLV-2) lub szczepy znane specjalistom, które należą do tych samych lub pokrewnych rodzin i które dają podobne efekty fizjologiczne u ludzi jak różne ludzkie retrowirusy.
Pacjenci, którzy mogą być leczeni sąto osobnicy, którzy 1) są zakażeni jednym lub więcej szczepami ludzkich retrowirusów, co określono obecnością w surowicy dającej się zmierzyć ilości wirusowych przeciwciał lub antygenu i 2) w przypadku HTV, osobnicy z zakażeniem bezobjawowym lub z objawami AIDS określającymi takie infekcje, jak i) rozsiana histoplazmoza, ii) izosporiazy (Isosporiasis, która jest wywołana przez Isospora belli, kokcydiowy pasożyt, jest chorobą typu biegunki, która występuje u pacjentów z AIDS, gdy spada u nich liczba CD4). Jest kilka skutecznych leków przeciwko Isospora lub Cryptosporidia, który jest bardziej popularnym pasożytem i powoduje podobną przewlekłą biegunkę i wyniszczenia u pacjentów AIDS), in) kandydoza pęcherza i płuc, w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii, i v) chłoniak nie-Hodgkina lub v) mięsak Kaposiego, i mają mniej niż 60 łat; lub mają absolutną liczbę limfocytów CD4 we krwi obwodowej poniżej 500/mm3. Leczenie tych pacjentów polegałoby na utrzymaniu u pacjenta przez cały czas hamującego poziomu związku według wynalazku i byłoby kontynuowane aż do wystąpienia wtórnych objawów AIDS wskazujących potrzebę zmiany terapii.
Przykładem jednego z ludzkich retrowirusów jest ludzki wirus niedoboru odporności (HIV, znany także jako HTLV-IH lub LAV), który uznano za czynnik przyczynowy w ludzkim zespole nabytego niedoboru odporności (AIDS), aczkolwiek były też nieliczne opinie przeciwne, P. Duesberg, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 86:755 (1989). HIV zawiera proteazę retrowirusową preoteazę HIV-1, które rozszczepia złożone polipeptydy na funkcjonalne białka i dojrzałe cząstki wirusowe, E.P. Lillehoj i in., J. Virology, 62:3053 (1988); C.Debuck i in., Proc. Natl, Acad. Sci., 84:8903 (1987). ProteazaHIV-l jest klasyfikowanajakoproteazaaspartyIowa i wykazuje homologię do innych proteaz aspartylowych, takich jak renina, L.H. Pearl i in., Naturę 329:351 (1978); I, Katoh i in., Naturę 329:654 (1987). Hamowanie proteazy HIV blokuje rephkacje HIV, jest zatem użyteczne w leczeniu AIDS, E.D. Clerg, J. Med. Chem., 29;: 1561 (1986). Inhibitory proteazy HIV-1 sąużyteczne w leczeniu osobników zakażonych HIV, którzy mająbezobjawowy lub z objawami AIDS.
Peptydyna A, inhibitor proteaz aspartylowych została ujawniona jako inhibitor proteazy HIV-1, Seelmeier i in. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:6612 (1986). Inne pochodne inhibitory zawierające izostery ze zredukowanym wiązaniem lub statynę w pozycji dającej się odciąć, także sąujawnione w M.L. Moore i m., Biochem. Biophys., Res. Commun. 159:420 (1989); S. Billich i in., J. Biol. Chem. 263:17905 (1988); Sondoz, D.E. 3812-576-A.
Zatem związki według wynalazku sąużyteczne w leczeniu chorób wywołanych przez retrowirusy takie jak ludzki zespół niedoboru odporności (AIDS).
Związki są także użyteczne do leczenia zwierząt zakażonych retrowirusem, takich jak koty zakażone wirusem kociej białaczki. Inne wirusy, które zakażająkoty, obejmująnp. koci wirus zapalenia otrzewnej, wirus calici, wirus wścieklizny, koci wirus niedoboru odporności, koci parwowirus (wirus panleukopenii) i koci zarazek chlamydia. Dokładną dawkę, formę i sposób podawania peptydów zwierzętom jest w stanie określić specjalista, taki jak weterynarz.
Związki o wzorze I według wynalazku wytwarza sposobami opisanymi poniżej w przykładach przygotowawczych i przykładach lub wytwarza się sposobami do nich analogicznymi, które są znane i dostępne specjaliście w syntezie organicznej.
178 653
Schemat A
Wytwarzanie 6-arylo-4-hydroksy-2-pironu (takiego jak A-4: X oznacza CH) 13-alkilowanego6-arylo-4-hydroksy-2-pironu (takiego jak A-5: X oznacza CH, R oznacza etyl) jest przedstawione na Schemacie A. Deprotonowanie acetooctanu etylu o wzorze A-l, który jest dostępny w handlu, za pomocą wodorku potasu i n-butylolitu w tetrahydrofuranie i następnie addycja benzoesanu etylu, który jest związkiem o wzorze A-2( w którym X oznacza CH) daje 5-fenylo-3,5dioksopentanian o wzorze A-3 (w którym X oznacza CH). Ogrzewanie związku o wzorze A-3 w 120 °C pod zmniejszonym ciśnieniem (1 mm Hg, bez rozcieńczenia) daje 4-hydroksy-6-fenylo2-piron, związek o wzorze A-4 (w którym X oznacza CH). Alkilowanie związku o wzorze A-4 przez ogrzewanie związku o wzorze A-4 z kilkoma odpowiednimi podstawionymi bromkami benzylu lub działanie na związek A-4 odpowiednimi podstawnikami alkoholami benzylowymi w obecności trifluorku boru - eteru dietylowego daje w rezultacie żądany produkt o wzorze A-5 (w którym X oznacza CH a R oznacza etyl), który jest 3-(.alfa.-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-fenyło-2H-piran-2-onem.
Schemat B
Na schemacie B przedstawione jest wytwarzanie związku o wzorze B-5 (w którym n jest równe 1), tj. 6-benzylo-3-(.alfa.-etylobenzylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-onu i związku o wzorze B-5 (w którym n jest równe2), tj. -((alfa-etylobenzylo)-6-fenetylo-4-hydroksy-2H-piran-2-onu. Dianion o wzorze B-l jest wytwarzany w takich samych warunkach,, jak to opisano w części dotyczącej schematu A. Następnie dodaje się albo fenylooctanu etylu o wzorze B-2 (w którym n jest równe 1) albo dihydrocynamonianu etylu o wzorze B-2 (w którym n jest równe 2) i otrzymuje się 6-fenylo-3,5-dioksoheksanian etylu o wzorze B-3 (w którym n jest równe 1) lub 7-fenylo-3,5dioksoheptanian etylu o wzorze B-3 (w którym n jest równe 2), odpowiednio. Pierścień pironowy w związku o wzorze B-4 (w którym n jest równe 1 lub 2) wytwarza się przez ogrzewanie związku o wzorze B-3 (w którym n jest równe 1 lub 2, odpowiednio) pod zmniejszonym ciśnieniem. Ogrzewanie związku o wzorze B-4 (w którym n jest równe 1 lub 2) z (±)-l-bromo-l-fenylopropanem lub działanie (±)-1 -fenylopropanolem w obecności trifluorku bom w dioksanie daje żądane produkty o wzorze B-5 (w którym n jest równe 1 lub 2, odpowiednio).
Schemat C
Żądany produkt o wzorze C-4, którym jest związek-4-hydroksy-6-fenetylo-3(alfapropylo-p-bromobenzylo)-2H-piran-2-on, otrzymuje się przez ogrzewanie pironu o wzorze C-3 (wytworzonego jak według schematu B jako związek o wzorze B-4 (w którym n jest równe 2)) ze związkiem o wzorze C-2 (w którym R oznacza bromek). Związek o wzorze C-2 (w którym R oznacza bromek) wytwarza się w dwóch etapach wychodząc z 4-bromobenzaldehydu, związku o wzorze C-l. W wyniku działania bromkiem propylomagnezu na związek o wzorze C-l otrzymuje się l-(4-bromofenylo)-l-butanol, związek o wzorze C-2 (w którym R oznacza OH). Wytworzony alkohol, związek o wzorze C-2 (w którym R oznacza OH) traktuje się następnie 48% kwasem bromowodorowym i otrzymuje się żądany bromek o wzorze C-2 (w którym R oznacza bromek).
Schemat D
Związek o wzorze D-2 wytwarza się przez O-allilowanie 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu, związku o wzorze D-l, za pomocą bromku cynamylowego. Przegrupowanie Claisena wytworzonego pironu o wzorze D-2 przeprowadza się we wrzącym toluenie i otrzymuje się winylowy analog o wzorze D-3. Produkt reakcji Claisena o wzorze D-3 poddaj e się katalitycznego uwodornienia do związku o wzorze D-4. Działanie na związek o wzorze D-4 dwoma równoważnikami diizopropyloamidolitu w tetrahydrofuranie i następnie addycja elektrofilu, takiego jak bromek benzylu, daje produkt o wzorze D-5, który jest 3-(alfa-etylobenzylo)-6-fenetylo-4-hydroksy-2H-piran-2-onem. Jest to korzystny sposób wytwarzania tego związku.
Schemat E
Stosując warunki podobne do warunków wytwarzania związku o wzorze D-5 według schematu D można wytwarzać różne analogi. W tych warunkach bromek 4-bromobenzylu, bromek 2-fIuorobenzylu lub bromek allilu poddaje się szybko reakcji z dianionem o wzorze E-l (wyt
178 653 warzanym jako związek o wzorze D-4 według schematu D) i otrzymuje się związek o wzorze E-2 (w którym R oznacza 4-bromobenzyl, 2-fluorobenzyl lub 3-propyl), który stanowią związki: 6-(bromofenetylo)-3-(alfa-etylobenzylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on; 3-(alfa-etylobenzylo)-6-o-fluorofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on; i 3-(alfa-etylobenzylo)-4-hydroksy-6(3butenylo)- -2H-piran-2-on, odpowiednio. Natomiast reakcja jodoetanu i bromku fenyloetylu ze związkiem o wzorze E-l wymagałaby mieszania mieszaniny reakcyjnej w temperaturze pokojowej przez kilka godzin, aby otrzymać związek o wzorze E-2 (w którym R oznacza etyl lub fenyloetyl), który stanowią związki: 3-(alfa-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-propylo-2H-piran-2on i 3-(alfa-etylo- benzylo)-4-hydroksy-6-(3-fenylopropylo)-2H-piran-2-on, odpowiednio.
Schemat F
W wyniku działania na związek o wzorze F-l (wytworzony jako związek o wzorze D-4 według schematu D) 2 równoważniki diizopropyloamidolitu i tetrahydrofuranem w -40°C i następującej potem addycji izocyjanonianu fenylu otrzymuje się związek o wzorze F-2, który stanowi 3-(alfa-etylobenzylo)-4-hydroksy-6[[(fenyloamino)karbonylo]metylo]-2H-piran-2-on.
Schemat G
Związek o wzorze G-2, który jest 4-hydroksy-6-fenetylo-3-(alfa-winylobenzylo)-2H-piran-2-onem, wytwarza się przez bezpośrednie alkilowanie związku o wzorze G-l (wytworzonego jako związek o wzorze D-3 według schematu D) bromkiem benzylu.
Schemat H
Dostępny w handlu 6-metylo-4-hydroksy-2H-piran-2-on o wzorze H-l podaje się reakcji z handlowo dostępnym alkoholem a-etylobenzylowym o wzorze H-2 z katalizatorem kwasowym i otrzymuje się związek o wzorze H-3.
Na związek o wzorze H-3 (który może być także wytworzony jako związek o wzorze D-4 według schematu D) działa się trzema równoważnikami diizopropyloamidolitu w tertahydrofiiranie, następnie prowadzi się kolejno addycję bromku benzylu i jodku etylu i otrzymuje się związek o wzorze H-4 (w którym Rj oznacza benzyl a R2 oznacza etyl), który jest 3-(alfaetylobenzylo)-6-(alfa-etylofenylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-onem. W podobnych warunkach wytwarza się związek o wzorze H-4 (w którym R1 oznacza etyl i R2 oznacza etyl), który jest 3-(alfa-etylobenzylo)-l-etylopropylo-4-hydroksy-2H-piran-2-onem, stosując dwa równoważniki jodku etylu jako związek elektrofilowy.
Schemat I
W wyniku alkilowania anionu acetooctanu metylu o wzorze 1-1, który jest handlowo dostępny handlowo dostępny bromkiem α-etylobenzylu o wzorze 1-2, które przeprowadza się po działaniu wodorkiem sodu, otrzymuje się 2-(a-etylobenzylo)-acetooctan metylu o wzorze 1-3. Do dostępnego w handlu propiofenonu o wzorze 1-4 dodaje się odpowiedni dianion, który powstaje w wyniku działania kolejno wodorkiem sodu i n-butylolitem, i otrzymuje się 2-(a-etylobenzylo)-5-hydroksy-3-okso-5-fenylo-heptanian metylu o wzorze 1-5. Następnie ester metylowy hydrolizuje się wodorotlenkiem sodu i po zakwaszeniu kwasem solnym wyodrębnia się żądaną substancję, 6-etylo-3-(a-etylobenzylo)-6-fenylo-tetrahydropirano-2,4-dion o wzorze 1-6.
Schemat J
Alkilowanie anionu acetooctanu metylu o wzorze J-l (występującego także w schemacie I jako związek o wzorze 1-1), który jest dostępny w handlu, po działaniu wodorkiem sodu, za pomocą l-bromo-3-fenylopropanu o wzorze J-2, który także jest handlowo dostępny daje 2-(3fenylopropylo)-acetooctan metylu o wzorze J-3. Odpowiedni dianion, który jest wytworzony w wyniku traktowania kolejno wodorkiem sodu i n-butylohtem, dodaje się do 3-pentanonu o wzorze J-4, dostępnego w handlu, i otrzymuje się 2-(3-fenylopropylo)-5-etylo-5-hydroksy-3-okso-heptanian metylu o wzorze J-5. Następnie ester metylowy poddaj e się hydrolizie wodorotlenkiem sodu i po zakwaszeniu kwasem solnym wyodrębnia się żądany materiał, 6,6-dietylo-3-(3-fenylopropylo)-tetrahydropirano-2,4-dion o wzorze J-6.
Schemat K
Na schemacie K przedstawiony jest alternatywny bardzo skuteczny sposób wprowadzania C-3 podstawników do pierścienia 4-hydroksy-a-pironu i 5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2
178 653 onu. Węglany allilowe o wzorze K-2 (a, b i c) i nukleofilowe 5,6-dihydro-4-hydroksy-2-pirony o wzorze K-1 (a, b i c) traktuje się octanem palladu i trifenylofosfinąw toluenie w 50°C i otrzymuje się związki o wzorze K-3 (a, b i c). Reprezentatywne przykłady takiej reakcji przedstawione sąna schemacie K. Możliwe jest także stosowanie węglanów allilowych podstawionych w pierścieniu fenylowym (schemat K, eq. a, b). W przypadku produktów diastereomerycznych (schemat K, eq. a, b), tworzą się mieszaniny, których nie można rozdzielić chromatograficznie. Końcowe produkty otrzymuje się przez desililację i redukcję. W niektórych przypadkach można wydzielić jeden diastereomer produktu przez rekrystalizację. Ługi macierzyste zawierają mieszaninę wzbogaconą w drugi diastereomer, ale usiłowanie oczyszczenia ich przez dalszą rekrystalizację może się nie powieść. Dalsze manipulacje chemiczne na podstawnikach w pozycji 5-pierścienia 5,6-dihydropiran-2-onu może przeprowadzić specjalista w tej dziedzinie techniki.
Schemat L
Schemat L przedstawia ogólną procedurę syntezy C-3 α-rozgałęzionych podstawionych 4-hydroksy-2-pironów lub 4-hydroksy-5,6-dihydropiran-2-onów. Kluczowa reakcja obejmuje katalizowane palladem allilowe alkilowanie nukleofilowego cyklicznego β-ketoestru o wzorze L-l (w którym Rn i R3 mająznaczeniajak określone powyżej) wykorzystujące podstawiony siliłem węglan allilu o wzorze L-2. Przeprowadzone następnie desililowanie i redukcja związku o wzorze L-3 (w którym Rn i R3 mają znaczenie jak określone powyżej) prowadzą do żądanych produktów końcowych, takich jak związki o wzorze L-4 (w którym Rn oznacza fenyl, a R3 oznacza propyl lub cykloheksyl; R8 oznacza wodór lub grupę hydroksylową), które są następującymi związkami: 4-hydroksy-6-propylo-6-fenylo-3-(l-fenylopropylo)-2H-piran-2-on; 4-hydroksy-6-propylo-6-fenylo-3-[l-(2-hydroksyfenylo)-propylo]-2H-piran-2-on i 4hydroksy-6-cykloheksylo-6-fenyIo-3-[l-(3-hydroksyfenylo)propylo]-2H-piran-2-on. Metoda ta jest szczególnie użyteczna do syntetyzowania 6,6-dipodstawionych-5,6-dihydro-2H-piran-2onów, takich jak na schemacie K i L.
Schemat M
Dianion dostępnego w handlu 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu o wzorze M-l wytwarza się przez deprotonowanie dwoma równoważnikami diizopropyloamidolitu w tetrahydrofuranie i heksametylofosforamidem. Alkilowanie bromkiem benzylu daje związek o wzorze M-2, który następnie traktuje się dwoma równoważnikami diizopropyloamidolitu w tetrahydrofuranie i heksametylofosforamidem, a następnie jodkiem etylu i otrzymuje się związek o wzorze M-3. Reakcja pomiędzy związkiem o wzorze M-3 i związkiem o wzorze 0-5, wytworzonym jak opisano w schemacie O, w benzenie z kwasem p-toluenosulfonowym jako katalizatorem w obecności sit molekularnych prowadzi do związku o wzorze M-4, którym jest 3-(a-cyklopropylo-meta-(tert-butyloksykarbonyloamino)benzylo)-6-(a-etylo-fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on.
Hydrogenoliza związku o wzorze M-4 w metanolu, za pomocą wodoru i palladu na węglu drzewnym, daje wolną aminę o wzorze M-5. Kondensacja związku o wzorze M-5 z tertbutyloksykarbonylo-P-alaniną w dichlorometanie z użyciem diizopropylokarbodiimidu daje związek o wzorze M-6, który jest N-(3-cyklopropylo-[6-(l-etylo-fenetylo)-4-hydroksy-2-okso-5,6-dihydro-2H-piran-3-ylo]]-metylo)-fenylo-3-(tetr-butyloksykarbonyloamino)-propionamidem. Aminę o wzorze M-5 poddaje się reakcji z chlorkiem alkilosulfonylu lub z chlorkiem arylosulfonylu w obecności pirydyny i otrzymuje się związek o wzorze M-7, w którym Rj oznacza aryl, np. fenyl, 3-(a-cyklopropylo-meta-(fenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on.
Schemat N
W wyniku działania na dostępny w handlu 4-hydroksy-6-metylo-2-piron o wzorze N-l trzema równoważnikami diizopropyloamidolitu w tetrahydrofuranie i heksametylofosforamidem, a następnie bromometylocyklopropanem, otrzymuje się związek o wzorze N-2. W wyniku reakcji między związkiem o wzorze N-2 i związkiem o wzorze 0-5, wytworzonym jak opisano w części dotyczącej schematu O, w benzenie z kwasem p-toluenosulfonowym jako katalizatorem i w obecności sit molekularnych, otrzymuje się związek o wzorze N-3, który jest
178 653
3-(a-cyklopropylo-meta-(tert-butyloksykarbonyloamino)benzylo)-6-(a-cyklopropylometylo-cyklopropyloetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-onem.
Hydrogenoliza związku o wzorze N-3, w metanolu, za pomocą wodoru i palladu na węglu drzewnym daje wolną aminę o wzorze N-4. Kondensacja związku o wzorze N-4 z kwasem 3-(lindolilo)-propionowym w dichlorometanie i dimetyloformamidzie z użyciem diizopropylokarbodiimidu daje związek o wzorze N-5, który jest N-3-{cyklopropylo-[6-(2-cyklopropylo-lcyklopropylometylo-etylo)-4-hydroksy-2-okso-5,6-dihydro-2H-piran-3-ylo]-metylo}-fenylo)-3-indol-1 -ilo-propionamidem.
Schemat O
Nitrowanie dostępne w handlu ketonu cyklopropylowofenylowego o wzorze 0-1 dymiącym kwasem azotowym daje związek o wzorze 0-2. Redukcja związku o wzorze 0-2 w metanolu za pomocą wodoru, katalizowana platynąna węglu, daje aminę o wzorze 0-3. Związek o wzorze 0-3 traktuje się chloromrówczanem benzylu i diizopropyloetyloaminą w dichlorometanie i otrzymuje się związek o wzorze 0-4. Redukcja związku o wzorze 0-4 bromowodorkiem sodu w tetrahydrofuranie i etanolu prowadzi do związku o wzorze 0-5.
Schemat P
W wyniku reakcji między 5-bromo-4-hydroksy-6-metylo-piran-2-onem o wzorze P-l (wytworzonym sposobem opisanym w Syn. Comm., 1984, 14, 521) i dostępnym w handlu 1fenylo-1-propanolem w benzenie, katalizowana kwasem p-toluenosulfonowym, otrzymuje się związek o wzorze P-2. Działanie na związek o wzorze P-2 diizopropyloamidolitem i handlowo dostępnym (bromometylo)cyklopropanem daje związek o wzorze P-3, który jest 5-bromo-6-(2cyklopropylo-cyklopropylometylo-etyllo)-4-hydroksy-3 -(1 -fenylo-propylo)-piran-2-onem.
Schemat Q
Działanie na 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-metylo-piran-2-on o wzorze Q-1 z przykładu 20 diizopropyloamidolitem, następnie tosylanem 2-(2-metoksy-etoksy)-etylu, daje związek o wzorze Q-2. Następnie traktowanie związku o wzorze Q-2 diizopropyloamidolitem, a następnie jodkiem etylu prowadzi do związku o wzorze Q-3. który jest 3-(cyklopropylofenylo-metylo)-4-hydroksy-5-(2-(2-metoksy-etoksy)-etylo)-6-propylo-piran-2-onem.
Schemat R
W wyniku reakcji dostępnego w handlu 1,3-difenyloacetonu o wzorze R-l z anionem P,Pdimetylofosfonooctanu tert-butylu otrzymuje się związek o wzorze R-2, który poddaje się hydrogenolizie w octanie etylu wodorem pod ciśnieniem 50 psi w obecności platyny na węglu i otrzymuje się związek o wzorze R-3. Działanie na związek o wzorze R-3 diizopropyloamidolitem, następnie diketenem, daje związek o wzorze R-4, który traktuje się kwasem trifluorooctowym, następnie bezwodnikiem octowym i otrzymuje się związek o wzorze R-5. Działanie na związek o wzorze R-5 diizopropyloamidolitem, następnie (bromometylo)cyklopropanem, daje związek o wzorze R-6, który jest 3-(l-benzylo-2-fenylo-etylo)-6-(2-cykłopropylo-l-cyklopropylometylo-etylo)-4-hydroksy-piran-2-onem.
Schemat S
Związek o wzorze S-l wytwarza się sposobem według Y.S. Shabarov, N.A. Donskaya i R.Y. Lovina, Zh. Obsch. Khim., 33:3434 (1963) (CA60:1624c). Związek o wzorze S-3 wytwarza się ze związku S-1 i S-2 (M-2) sposobem opisanym poniżej w przykładzie 1. Końcowy związek o wzorze S-4, który jest 4-hydroksy-3-(l-fenylocyklobutylo)-6-[l-(fenylometylo)propylo]-2H-piran-2-onem. wytwarza się sposobem analogicznym do przykładu 6.
Schemat T
Związek o wzorze T-5, który jest 4-hydroksy-3-(l-fenylo-2-propenylo)-l-oksaspiro[5.7]tridec-3-en-2-onem, wytwarza się z cyklooktanonu (związek T-l) sposobem opisanym w przykładach przygotowawczych 16A, 16B i 16C poniżej. Związek o wzorze T-6, który jest 4hydroksy-3-(l-fenylopropylo)-l-oksaspiro[5.7]tridec-3-en-2-onem, wytwarza się ze związku T-5 sposobem opisanym poniżej w przykładzie przygotowawczym 16D.
178 653
Schemat U
Na nienasycony amid U-l (Chemistry Letters (1981, 913-16) działa się bromkiem etylomagnezowym w eterze dietyIowym w -40°C i otrzymuje się U-2. Po kwasowej hydrolizie U-2 uzyskuje się przejściowy U-3. Podobnie jak wyżej, w wyniku działania na U-4 bromkiem fenylomagnezowym w eterze dietylowym otrzymuje się U-5, z którego po działaniu kwasem uzyskuje się przejściowy U-6. Powyższym sposobem wytwarza się związki o wzorze U-3 i U-6, w których fenyl jest podstawiony np. chlorowcem, trifluorometylem, -NHBoc, -NHCbz, NHSO2Ph lub N-(l,l,4,4-tetrametylo-l,4-bisdisiletylenem) np. patrz wzór BBB-5 na schemacie BBB) lub w których fenyl jest zastąpiony ewentualnie podstawioną grupą heterocykliczną np. furanowąlub tiofenową.
Schemat V
Nienasyconym amid V-1 (Hruby i in., J. Org. Chem. (1993) 58,766) traktuje się bromkiem fenylomagnezowym w obecności katalizatora miedziowego w tertahydrofuranie i otrzymuje się V-2. W wyniku hydrolizy V-2 otrzymuje się V-3 (jak U-6). W podobny sposób V-4 przeprowadza się w V-5 i w końcu w V-6 (taki sam jak U-3). Powyższym sposobem wytwarza się związki o wzorze V-3 i V-6, w którym fenyl jestpodstawiony np. chlorowcem trifluorometylem, -NHBoc, -NHCbz, lub w których fenyl jest zastąpiony ewentualnie podstawioną grupą heterocykliczną np. furanową lub tiofenową. Wychodząc natomiast ze związków o wzorze V-7 i V-8 wytwarza się związki o wzorze V-3 i V-6, w których grupa etylowa jest zastąpiona cyklopropylową.
Schemat W
[4S,5R]-(+)-4-metylo-5-fenylo-2-oksazolidynon, który jest dostępny w handlu, rozpuszcza się w THF r oziębia do -78°C. W ciągu 5 minut dodaje się n-butylolitu i miesza się przez 1 godzinę. Dodaje się jednorazowo chlorku butyrylu i po wodnej obróbce otrzymuje się W-l. W-l traktuje się diizopropyloamidolitem (LDA) i poddaje reakcji dostępnym W-2. (lub z innymi halogenkami benzylu podstawionymi np. chlorowcem, grupąalkoksyIową, -CN, nitrowąlub trifluorometylową aby otrzymać związki podstawione, odpowiadające wytworzonym z W-2) i otrzymuje się W-3 w postaci pojedynczego diastereomeru. Działanie na W-3 wodorotlenkiem htu i nadtlenkiem wodoru w mieszaninie THF/woda daje W-4 [R], który następnie poddaje się reakcji z metylolitem w eterze etylowym, i otrzymuje się keton metylowy W-5. Przez karboksylowanie W-5 otrzymuje się β-ketokwas W-6 (patrz Hogeveen, Menge, Tetrahedron Letters (1986) 2767), który traktuje się bezwodnikiem octowym i kwasem w obecności acetonu i otrzymuje się l,3-dioksyn-4-onowąpochodnąW-7.
W-4 traktuje się także chlorkiem oksalilu i otrzymuje się W-8. W-8 poddaje się reakcji z enolanem litu, który jest pochodną octanu tert-butylu (W-9; enolam wytworzono w THF z diizopropyloamidolitem w -78°C) i otrzymuje się β-ketoester W-10. Następnie działanie na W-10 H2SO4/bezwodnikiem octowym/acetonem daje W-7.(Kaneko, Sato, Sakaki, Abe J. Heterocychc Chem. (1990) 27:25).
Schemat X
[4R, 5S]-(-)-4-metylo-5-fenylo-2-oksazolidynon, który jest dostępny w handlu, ropuszcza się w THF i oziębia do -78°C. W ciągu 5 minut dodaje się n-butylolitu i miesza się przez 1 godzinę. Dodaje się jednorazowo chlorku butyrylu i po wodnej obróbce otrzymuje się Χ-1. Χ-1 traktuje się diizopropyloamidolitem (LDA) i poddaje reakcji z handlowo dostępnym Χ-2 (lub z innymi halogenkami benzylu podstawionymi np. chlorowcem, grupą alkoksylową, -CN, nitrową lub trifluorometylową, aby otrzymać związki podstawione, odpowiadające wytworzonym z Χ-2) i otrzymuje się Χ-3 wpostaci pojedynczego diastereomeru. Działanie na Χ-3 wodorotlenkiem litu i nadtlenkiem wodoru w mieszaninie THF/woda daje Χ-4 [S], który następnie poddaje się reakcji z metylolitem w eterze etylowym i otrzymuje się keton metylowy Χ-5. Przez karboksylowanie Χ-5 otrzymuje się β-ketokwas Χ-6 (patrz Hogeveen, Menge, Tetrahedron Letters (1986) 2767), który traktuje się bezwodnikiem octowym i kwasem w obecności acetonu i otrzymuje się 1,3dioksyn-4-onową pochodną Χ-7.
Χ-4 traktuje się także chlorkiem oksalilu i otrzymuje się Χ-8. Χ-8 poddaje się reakcji z enolanem litu, który jest pochodna octanu tert-butylu (Χ-9), jak w powyższym przykładzie, i
178 653 otrzymuje się X-10. Następnie działanie na X-10 H2SO4/bezwodnikiem octowym/acetonem daje Χ-7. (Kaneko, Sato, Sakald, Abe J. Heterocyclic Chem. (1990) 27:25).
Schemat Y
Działanie na Y-l, który jest dostępny w handlu, chlorkiem oksalilu w chlorku metylenu, daje chlorek kwasowy Y-2. Działanie na mieszaninę Y-2 i dostępnego w handlu 2,2,6trimetylo-4H-dioksyn-4-onu (Y-3) trietyloaminą (TEA) w toluenie w podwyższonej temperaturze daje piron Y-4. W wyniku działania na Y-4 Na2CO3 w metanolu otrzymuje się hydroksypiron Y-5 (3-a-metylobenzylo-4-hydroksy-6-metylo-2H-piran-2-on) i ester Y-6.
Schemat Z
W wyniku działania na Z-l (który jest taki sam jakU-3) chlorkiem oksalilu w chlorku metylenu otrzymuje się chlorek kwasowy Z-2. Działanie na mieszaninę Z-2 i dostępnego w handlu 2,2,6-trimetylo-4H-dioksyn-4-onu (Z-3) (który jest taki sam jak Y-3) trietyloamina (TEA) w toluenie w podwyższonej temperaturze daje piron Z-4. W wyniku działania na Z-4 Na2CO3 w metanolu otrzymuje się hydroksypiron Z-5 (3[R]-a-etylobenzylo-4-hydroksy-6-metylo-2H-piran-2-on)i ester Z-6.
Schemat AA
W wyniku działania na AA-1 (który jest taki sam jak U-3) chlorkiem oksalilu w chlorku metylenu otrzymuje się chlorek kwasowy AA-2. Działanie na mieszaninę chlorku (S)-3-fenylowalerylu (AA-2), (który jest taki sam jak Z-2) i (R)-2,2-dimetylo-6-(a-etylofenetylo)-4H-l,3-dioksynonu (AA-3) (który jest taki sam jak W-7) trietyloaminą (TEA) w toluenie w podwyższonej temperaturze daje piron AA-4. Zasadowa hydroliza AA-4 w metanolu prowadzi do końcowego hydroksypironu AA-5 (3-[R]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-[R]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-onu) i estru AA-6 (który jest taki sam jak Z-6).
Schemat BB
W wyniku działania na BB-1 (który jest taki sam jak U-3) chlorkiem oksalilu w chlorku metylenu otrzymuje się chlorek kwasowy BB-2. Działanie na mieszaninę chlorku (S)-3-fenylowalerylu (BB-2) (który jest taki sam jak Z-2) i (S)-2,2-dimetyIo-6-(aetylofenetylo)-4H-l,3-dioksynonu (BB-3) (który jest taki sam jak Χ-7) trietyloaminą (TEA) w toluenie w podwyższonej temperaturze daje piron BB-4. Zasadowa hydroliza BB-4 w metanolu prowadzi do końcowego hydroksypironu BB-5 (3-[R]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-[S]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-onu) i estru BB-6 (który jest taki sam jak Z-6).
Schemat CC
W wyniku działania na CC-1 (który jest taki sam jak U-6) chlorkiem oksalilu w chlorku metylenu otrzymuje się chlorek kwasowy CC-2. Działanie na mieszaninę chlorku (R)-3-fenylowalerylu (CC-2) i (R)-2,2-dimetylo-6-(a-etylofenetylo)-4H-l,3-dioksynonu (CC-3) (który jest taki sam jak W-7) trialkiloaminą, np. trietyloaminą (TEA) w rozpuszczalniku węglowodorowym, np. w toluenie w podwyższonej temperaturze (np. 100°C) daje piron CC-4. Zasadowa hydroliza CC-4 z użyciem np. węglanu sodu, w mieszaninie woda/alkohol (np. metanol) (około 1:9) i dalej traktowanie kwasem, np. IN kwasem solnym, daje końcowy hydroksypiron CC-5 3-[S]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-[R]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on; i ester CC-6.
Po usunięciu chlorowodorku trietyloaminy przez przesączenie i następnie dodaniu molowego równoważnika wodorotlenku sodu (metanol) do toluenowego roztworu CC-4 otrzymuje się sól sodową CC-5 w postaci wytrąconego osadu, który zbiera się standardowymi metodami.
Schemat DD
W wyniku działania na DD-1 (który jest taki sam jak U-6) chlorkiem oksalilu w chlorku metylenu otrzymuje się chlorek kwasowy DD-2. Działanie na mieszaninę chlorku (R)-3-fenylowalerylu (DD-2), (który jest taki sam jak CC-2) i (S)-2,2-dimetylo-6-(a-etylofenetylo)-4H-l ,3-dioksynonu (DD-3) (który jest taki sam jak Χ-7) trietyloaminą (TEA) w toluenie w podwyższonej temperaturze daje piron DD-4. Zasadowa hydroliza DD-4 w metanolu prowadzi do końcowego hydroksypironu DD-5 (3-[S]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-[S]-a-etylofenctylo)-2H-piran-2-onu) i estru DD-6 (który jest taki sam jak CC-6)
178 653
Syntezę wszystkich czterech diastereomerów 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-onu, korzystnie przeprowadza się sposobem według schematu AA, BB, CC i DD.
Schemat EE
Kwas (R)-3-fenylowalerianowy (EE-1) (który jest taki sam jak U-3) przeprowadza się w odpowiedni ester metylowy z chlorkiem tionylu w metanolu i otrzymuje się EE-2, (który jest taki samjakZ-6). EE-2 traktuje się mocną zasadą takąjakdiizopropyloamidolit, następnie chlorkiem trimetylosihlu i otrzymuje się EE-3. Mieszaninę EE-3 i EE-4 (W-7) ogrzewa się w rozpuszczalniku organicznym takim jak toluen, następnie mieszaninę reakcyjną traktuje się kwasem i otrzymuje się końcowy produkt EE-5, (który jest taki sam jak AA-5) (3-[R]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-([R]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on).
Schemat FF
Mieszaninę FF-1 (który jest taki sam jak EE-3) i pochodzi od kwasu (S)-3-fenylowalerianowego (U-3) i FF-2 (który jest taki sam jak Χ-7 na schemacie X) ogrzewa się w rozpuszczalniku organicznym takim jak toluen, po czym traktuje się kwasem i otrzymuje się FF-3 (który jest taki sam jak BB-5) (3-(([R]-a-metylobenzylo)-4-hydroksy-6-([S]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on).
Schemat GG
Kwas (R)-3-fenylowalerianowy (GG-1) (który jest taki sam jak U-6) przeprowadza się w odpowiedni ester metylowy z chlorkiem tionylu w metanolu i otrzymuje się GG-2, (który jest taki sam jak CC-6). GG-2 traktuje się mocną zasadą takąjak diizopropyloamidoht, następnie chlorkiem tnetylosililu i otrzymuje się GG-3. Mieszaninę GG-3 i GG-4 (W-7) ogrzewa się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen, następnie mieszaninę reakcyjną traktuje się kwasem i otrzymuje się końcowy produkt (GG-5), (który jest taki sam jakCC-5) (3-[S]-a-metylobenzylo)-4-hydroksy-6-([R]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on).
Schemat HH
Mieszaninę HH-1 (który jest taki sam jak GG-3 na schemacie GG) i HH-2(X-7) ogrzewa się w rozpuszczalniku organicznym takim jak toluen, następnie traktuje się kwasem i otrzymuje się produkt końcowy HH-3 (który jest taki sam jak DD-5) (3-[S]-a-metylobenzylo)-4-hydroksy-6-([S]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on.
Schemat II
Alkohol furfurylowy (Π-l), który jest dostępny w handlu, traktuje się eterem chlorometylowo-metylowym w obecności diizopropyloetyloaminy w rozpuszczalniku organicznym i otrzymuje się chroniony alkohol H-2. II-2 traktuje się n-butylolitem w niskiej temperaturze, w eterowym rozpuszczalniku przez kilka godzin, następnie dodaje się cyklopropylokarboksaldehydu, który jest produktem handlowym i otrzymuje się alkohol Π-3. Mieszaninę alkoholu Π-3 i pironu II-4, który jest produktem handlowym, traktuje się katalitycznąilościąkwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu i otrzymuje się II-5. Π-5 zadaje się 2,2-równoważnikami LDA, następnie jodkiem etylu i otrzymuje się Π-6. II-6 traktuje się 2,2 równoważnikami LDA, następnie bromkiem benzylu i otrzymuje się produkt końcowy II-7, z którego po potraktowaniu łagodnym kwasem otrzymuje się produkt końcowy II-8 (3-a-cyklopropylo) ((5-hydroksy- metylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etyIofenetylo)-2H-piran-4-on). W celu otrzymania związków alkilowych odpowiadających II-3 w podwyższonym sposobie cyklopropylokarboksaldehyd zastępuje się innymi aldehydami alkilowymi, Gdy jodek etylu zastąpi się innymi halogenkami alkilowymi lub cykłoalkilowymi otrzymuje się związki odpowiadające Π-6, natomiast gdy zamiast bromku benzylu stosuje się inne halogenki benzylu podstawione np. chlorowcem, trifluorometylem, -CN, grupą nitrową lub alkoksylową, otrzymuje się podstawione związki odpowiadające II-7.
Schemat JJ
W wyniku działania chlorkiem metanosulfonylu na Π-8 w obecności zasady takiej jak pirydyna, otrzymuje się sulfonian JJ-1. Traktowanie JJ-1 metanolanem sodu w metanolu dąje końcowy produkt JJ-2. Traktowanie JJ-1 azydkiem sodu w organiczny, rozpuszczalniku daje
178 653 końcowy produkt azydek JJ-3, który redukuje się wodorem (Pd/węgiel) do końcowego produktu JJ-4. JJ-4 acyluje się chlorkiem acetylu w obecności trietyloaminy w rozpuszczalniku chloro węglowym lub eterowym lub w pirydynie bez dodatklowej zasady i otrzymuje się końcowy produkt JJ-5 lub poddaje się reakcji z halogenkiem alkilo- lub arylosulfonylu i otrzymuje się końcowy produkt, sulfonian JJ-6. JJ-3 poddaje się reakcji z propionianem metylu w rozpuszczalniku organicznym w podwyższonej temperaturze i otrzymuje się końcowy produkt JJ-7. Zamiast metanolu, który jest stosowany do wytwarzania JJ-2 z JJ-1, stosuje się inne alkiloalkohole i otrzymuje się odpowiednio alkilowe analogi JJ-2. Gdy zamiast chlorku acetylu, który jest stosowany do wytwarzania JJ-5 z JJ-4, stosuje się inne chlorki kwasowe, otrzymuje się odpowiednie analogi JJ-5. W celu otrzymania odpowiednich analogów JJ-7 zamiast propionianu metylu, stosowanego do wytwarzania JJ-7 z JJ-3, stosuje się inne acetyleny, podstawione grupami alkilowymi i arylowymi. Do wytwarzania odpowiednich analogów JJ-6 stosuje się halogenki sulfonylu podstawione grupami arylowymi lub heterocyklicznymi.
Schemat KK
KK-1 (JJ-4) poddaje się reakcji z l,l-bis(metylotio)-2-nitroetylenem (KK.-2), który jest produktem handlowym, w rozpuszczalniku organicznym, i otrzymuje się produkt końcowy KK-3. W wyniku reakcji KK-3 z równoważnikiem pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy otrzymuje się produkt końcowy KK-4. W podobny sposób KK-1 (JJ-4) poddaje się reakcji z Ncyjanotioiminokarbonianem dimetylu (KK-5), który jest produktem handlowym i otrzymuje się końcowy produkt KK-6, który po reakcji z pierwszorzędową lub drugorzędową aminą daje końcowy produkt KK-7. W celu wytworzenia odpowiednich analogów KK-4 i KK-7 zamiast izopropyloaminy stosuje się inne aminy, takie jak aminy pierwszorzędowe i drugorzędowe.
Schemat LL
LL-1, który jest dostępny w handlu, dodaje się do nasyconego roztworu NaHCO3. Do tej zawiesiny dodaje się chloromrówczanu benzylu i otrzymuje się LL-2. LL-2 rozpuszcza się w chlorku metylenu i oziębia się do 0°C. Dodaje się chlorku kwasu cyklopropylokarboksylowego, wytworzonego z handlowego kwasu cyklopropanokarboksylowego z użyciem chlorku oksalilu, następnie dodaje się A1C13, w nadmiarze. Mieszaninę reakcyjną przelewa się do wody z lodem i otrzymuje się LL-3. Po redukcji LL-3 borowodorkiem sodu w mieszaninie THF i etanolu otrzymuje się LL-4 Działanie kwasem trifluorooctowym na roztwór LL-4 i pironu LL-5 (który jest taki samjakM-3) w chlorku metylenu daje końcowy produkt LL-6 Uwodornienie LL-6 daje produkt końcowy LL-7 (3-(a-cyklopropylo ((5-aminometylo)furfur-2-ylo)-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on) (który jest taki sam jak JJ-4). W celu uzyskania odpowiednich analogów zamiast chlorku cyklopropylokarboksylowego, który jest stosowany do wytwarzania LL-3 z LL-2, stosuje się inne chlorki kwasu alkanowego.
Schemat MM
MM-1, który jest dostępny w handlu, dodaje się do nasyconego roztworu NaHCO3. Do tej zawiesiny dodaje się chloromrówczanu benzylu i otrzymuje się MM-2. MM-2 rozpuszcza się w chlorku metylenu i oziębia się do 0°C. Dodaje się chlorku kwasu cyklopropylokarboksylowego, wytworzonego z handlowego kwasu cyklopropanokarboksylowego z użyciem chlorku oksalilu, następnie dodaje się A1C13, w nadmiarze. Mieszaninę reakcyjną przelewa się do wody z lodem i otrzymuje się MM-3. Po redukcji MM-3 borowodorkiem sodu w mieszaninie THF i etanolu otrzymuje się MM-4. Działanie kwasem trifluorooctowym na roztwór MM-4 i pironu MM-5 (który jest taki sam jak M-3) w chlorku metylenu daje końcowy produkt MM-6. Uwodornienie LL-6 daje produkt końcowy MM-7 (3-(a-cyklopropylo ((5-aminometylo)tiofen-2ylometylo))-4-hydroksy-6-(a.-etylofenetylo)-2H-piran-2-on). Działanie na MM-7 chlorkiem fenylosulfonylu daje produkt końcowy MM-8. W celu uzyskania analogów odpowiadających M-3 zamiast kwasu cyklopropylokarboksylowego stosuje się inne chlorki kwasów alkanowych i podstawione związki heterocykliczne. Natomiast w celu uzyskania analogów odpowiadających MM-8 zamiast chlorku fenylosulfonylu stosuje się inne podstawione halogenki arylosulfonylu.
178 653
Schemat NN
Mieszaninę NN-1, który jest produktem handlowym i chlorku kwasu cyklopropylokarboksylowego wytworzonego z handlowego kwasu cyklopropanokarboksylowego traktuje się kwasem Lewisa, takim jak A1C13, w chlorku metylenu, w 0°C i otrzymuje się NN-2. Po potraktowaniu NN-2 borowodorkiem sodu w alkoholu jako rozpuszczalniku otrzymuje się NN-3. Działanie na mieszaninę NN-31NN-4 (który jest taki sam jak M-3), w chlorku metylenu lub toluenie, bezwodnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy lub p-toluenosulfonowy, daje produkt końcowy NN-5. Następnie działanie naNN-5 azasulfenem (NN-6), S.K. Gupta, Synthesis, str. 39 (1977) daje produkt końcowy NN-7. W podobny sposób, działając naNN-5 kwasem chlorosulfonowym i następnie dodając anilinę, otrzymuje się według dwuetapowej procedury NN-7. W procesie tym można także stosować anilinę podstawioną jednym lub więcej chlorowcem, grupą alkoksylową, trifluorometylową, alkilową,, nitrową i -CN i wytwarzać podstawione analogi NN-7.
Schemat OO
Tiofen-2-ylometanol (OO-l), który jest produktem handlowym, traktuje się eterem chlorometylowo-metylowym w obecności diizopropyloetyloaminy, w rozpuszczalniku organicznym i otrzymuje się chroniony alkohol 00-2.00-2 traktuje się n-butylolitem w niskiej temperaturze w rozpuszczalniku eterowym przez kilka godzin, następnie dodaj e się cyklopropylokarboksaldehyd i otrzymuje się alkohole 00-3 i 00-3a. Mieszaninę alkoholu 00-3 i pironu 00-4 (który jest taki sam jak D-l) zadaje się katalityczną ilością kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu i otrzymuje się 00-5. 00-5 traktuje się 2,2-równoważnikami LDA, następnie jodkiem etylu i otrzymuje się 00-6. Działanie na 00-6 2,2-równoważnikami LDA, następnie bromkiem benzylu daje końcowy produkt 00-7, z którego po potraktowaniu łagodnym kwasem otrzymuje się produkt końcowy 00-8, (3-(a-cyklopropylo ((5-hydroksymetylo)tiofen-2-ylo))-4-hydroksy-6-( a-etylofenylo)-2H-piran-4-on). W powyższym sposobie zamiast cyklopropylokarboksaldehydu stosuje się inne alkiloaldehydy i otrzymuje się związki alkilowe, odpowiadające 00-3. Można także stosować inne halogenki alkilowe lub cykloalkilowe zamiast jodku etylu i otrzymywać związki odpowiadające 00-6 oraz zamiast bromku benzylu inne halogenki benzylu podstawione np. chlorowcem, trifluorometylem, -CN, grupą nitrową lub alkoksylową, aby otrzymać podstawione związki, odpowiadające 00-7.
Schemat PP
Działanie na 00-8 chlorkiem metanosulfonylu w obecności zasady, takiej jak trietyloamina daje sulfonian PP-1. Działanie na PP-1 metanolanem sodu w metanolu daje produkt końcowy PP-2. Działanie na PP-1 azydkiem sodu w rozpuszczalniku organicznym daje produkt końcowy - azydek PP-3, który redukuje się wodorem (Pd/węgiel) i otrzymuje się produkt końcowy PP-4. PP-4 acyluje się chlorkiem acetylu w obecności trietyloaminy w rozpuszczalniku chloro węglowym lub eterowym lub w pirydynie bez dodatkowej zasady, i otrzymuje się produkt końcowy PP-5 lub poddaje się reakcji z halogenkiem alkilo- lub arylosulfonylu, w wyniku której otrzymuje się produkt końcowy sulfonian PP-6 (N-(5-(l-cyklopropylo)-l-(4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piron-4-on-3-ylo)metylo)tiofen-2-ylofenylosulfonamid). PP-3 poddaje się reakcji z propiolanem metylu w rozpuszczalniku organicznym w podwyższonej temperaturze i otrzymuje się produkt końcowy PP-7. W celu wytworzenia odpowiednich alkilowych analogów PP-2 zamiast metanolu, który jest stosowany do wytwarzania PP-2 z PP-1, stosuje się inne alkohole. Odpowiednie analogi PP-5 otrzymuje się zastępując chlorek acetylu, stosowany do wytwarzania PP-5 z PP-4, innymi chlorkami kwasowymi. Odpowiednie analogi PP-7 otrzymuje się stosując zamiast propionianu metylu, którego używa się do wytwarzania PP-7 z PP-3, inne acetyleny, podstawione grupami alkilowymi i arylowymi. Do wytwarzania odpowiednich analogów PP-6 stosuje się halogenki sulfonylu podstawione arylem lub grupą heterocykliczną.
Schemat QQ
Mieszaninę QQ-1 (00-3a na schemacie 00) i QQ-2 (który jest taki sam jak D-l), w chlorku metylenu traktuje się katalitycznąilościąkwasu trifluorooctowego i otrzymuje się QQ-3. QQ-3 traktuje się 3 równoważnikami diizopropyloamidolitu (LDA) w rozpuszczalniku eterowym
178 653 w temperaturze poniżej pokojowej, po czym dodaje się jodku etylu i otrzymuje się produkt końcowy QQ-4. Na QQ-4 działa się 3,3 równoważnikami diizopropyloamidolitu w rozpuszczalniku eterowym, po czym dodaje się bromku benzylu i otrzymuje się produkt końcowy QQ-5 (który jest taki sam jak OO-8).
Schemat RR
RR-1 (PP-4) poddaje się reakcji z l,l-bis(metylotio)-2-nitroetylenem (RR-2), który jest produktem handlowym, w rozpuszczalniku organicznym i otrzymuje się produkt końcowy RR-3. Reakcja RR-3 z równoważnikiem pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy daje produkt końcowy RR-4. W podobny sposób RR-1 poddaje się reakcji zN-cyjano- tioiminokarbonianem dimetylu (RR-5), który jest produktem handlowym i otrzymuje się produkt końcowy RR-6, który jest w reakcji z pierwszorzędową lub drugorzędową aminą daje produkt końcowy RR-7. Odpowiednie analogi RR-4 i RR-7 otrzymuje się stosując zamiast izopropyloaminy inne aminy pierwszo- i drugorzędowe.
Schemat SS
Mieszaninę SS-1, który jest dostępny w handlu i chlorku kwasu cyklopropylokarboksylowego, który wytwarza się z dostępnego w handlu kwasu cyklopropanokarboksylowego, traktuje się kwasem Lewisa, takim jak A1C13 w chlorku metylenu w 0°C i otrzymuje się SS-2. Działanie na SS-2 borowodorkiem sodu w rozpuszczalniku alkoholowym daje SS-3. Działanie na mieszaninę SS-3 i SS-4 (który jest taki sam jak M-3) w chlorku metylenu lub toluenie bezwodnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy lub p-toluenosulfonowy, daje końcowy produkt SS-5. Działanie na SS-5 azasulfenem SS-6, S.K. Gupta, Synthesis, str. 39 (1977) prowadzi do końcowego produktu SS-7. W podobny sposób przez działanie na SS-5 kwasem chlorosulfonowym i następnie dodanie aniliny otrzymuje się SS-7 według dwuetapowej procedury. Do wytwarzania analogów SS-7 stosuje się aniliny podstawione jednym lub więcej chlorowcem, grupą alkoksylową, trifluorometylową, alkilową, nitrową i -CN.
Schemat TT
Napiron TT-1 (który jest taki sam jakQ-l) działa się 2 równoważnikami diizopropyloamidolitu w rozpuszczalniku eterowym. Dodaje się aryloaldehydu w niskiej temperaturze i kończy się reakcję dodatkiem nasyconego roztworu NH4C1. Otrzymuje się produkt końcowy TT-2. Ponadto, gdy na TT-l działa się 2,2-równoważnikami diizopropyloamidolitu (LDA) w rozpuszczalniku eterowym i następnie dodaje się jodku etylu, otrzymuje się TT-3. Do tego roztworu dodaje się jeszcze równoważnik LDA a następnie benzaldehyd i otrzymuje się produkt końcowy TT-4.
Schemat UU
Kwasy karboksylowe UU-1 i UU-7 wytwarza się sposobem opisanym w J. Amer. Chem. Soc. (1984), 103:2127 i Tetrahedron Letters (1986) 27:897. Grupę β-hydroksylową w UU-1 i UU-7chroni się przez reakcję hydroksykwasu z chlorkiem tert-butylodimetylosililu w DMF w obecności imidazolu (lub 2,6-lutydyny, etylodiizopropyloaminy) i dalej działanie wodnym roztworem zasady, które prowadzi do wolnego kwasu karboksylowego. Na kwas karboksylowy działa się chlorkiem oksałilu (lub alternatywnym reagentem) i otrzymuje się chlorki kwasowe UU-2 i UU-8. W razie potrzeby stosuje się inną grupę ochronną typu sililowej, taką jak tertbutylodifenylosilil lub inną odpowiednią grupę ochronnądla alkoholu. UU-2 i UU-8 poddaje się reakcji z enolanem litu, któryjest pochodną octanu tert-butylu (LDA/THF/-78°C) i otrzymuje się β-ketoestry UU-3 i UU-9. Działanie na UU-3 i UU-9 H2SO4/bezwodnikiem octowym/acetonem daje UU-4 i UU-10 [Kaneko, Sato, Sakaki, Abe, J. Heterocyclic Chem. (1990) 27:25] i oba związki poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym UU-5 w gorącym toluenie w obecności trietyloaminy i otrzymuje się produkty końcowe UU-6 i UU-11. Utlenianie UU-6 i UU-11 za pomocą CrÓ3 lub w warunkach Swema daje produkty końcowe UU-12 i UU-14, które następnie traktuje się borowodorkiem sodu (lub innym wodorkiem) i otrzymuje się mieszaniny diastereomerów. W wyniku redukcji UU-12 otrzymuje się UU-6 i UU-13 jako nadającą się do rozdzielenia mieszaninę diastereomerów. Utlenianie UU-6 i UU-11 za pomocą CrO3 lub w warunkach Swema daje produkty końcowe UU-12 i UU-14, które następnie traktuje się borowodorkiem sodu (lub innym wodorkiem) i otrzymuje się mieszaniny diastereomerów. W wyniku
178 653 redukcji UU-14 otrzymuje się UU-11 i UU-15 jako nadającąsię do rozdzielenia mieszaninę diastereomerów. Pozostałe diastereomeryczne produkty wytwarza się stosując taką samą strategię ale zamiast UU-5 stosuje chlorek kwasowy (S) UU-16.
Schemat W
Schemat W jest zmodyfikowaną wersją Schematu L opisanego powyżej. Schemat ten przedstawia katalizowanąpalladem reakcję allilowego alkilowania nukleofilowego cyklicznego β-ketoestru o wzorze W-l (w którym np. Rj oznacza fenyl, fenetyl lub fenylometyl; R2 oznacza fenylometyl lub propyl), w której stosuje się karbonian allilu podstawiony siliłem o wzorze W-2. Desililowanie daje związek o wzorze W-4 (w którym np. Rj oznacza fenyl, fenetyl lub fenylometyl; R2 oznacza fenylometyl lub propyl) a przeprowadzona następnie redukcja daje związek o wzorze W-5 (w którym np. Rt oznacza fenyl, fenetyl lub fenylometyl; R2 oznacza fenylometyl lub propyl).
Schemat WW
Schemat ten przedstawia ogólną procedurę syntezy C-3a-rozgałęzionych 5,6-dihydropironów przez alkilowanie alkoholem 1,3-difenyloallilowym. Zatem w katalizowanej eteratem trifluorku bom reakcji związku o wzorze WW-1 (w którym np. Rt oznacza fenyl, fenetyl lub fenylometyl; R2 oznacza fenylometyl lub propyl lub 2-metylopropyl) z alkoholem 1,3difenyloallilowym (WW-2) otrzymuje się związki o wzorze WW-3 (w którym np. R1 oznacza fenyl, fenetyl lub fenylometyl; R2 oznacza fenylometyl lub propyl lub 2-metylopropyl). Po przeprowadzonym następnie uwodornieniu katalizowanym Pd/C, otrzymuje się związki o wzorze WW-4 (w którym np. R, oznacza fenyl, fenetyl lub fenylometyl; R2 oznacza fenylometyl lub propyl lub 2-metylopropyl).
Schemat XX
Schemat ten jest odmiana Schematu WW. Jedyna zmiana polega na tym, że alkohol 1,3difenyloallilowy zastępuje się trans-tlenkiem stilbenu. Schemat ten przedstawia ogólną procedurę syntezy C-3a rozgałęzionych, 5,6-dihydropironów przez alkilowanie trans-tlenkiem stilbenu. Zatem w katalizowanej eteratem trifluorku boru reakcji związku o wzorze XX-1 (w którym np. Rj oznacza fenetyl; R2 oznacza propyl) z trans-tlenkiem stilbenu (ΧΧ-2) otrzymuje się związki o wzorze (ΧΧ-3) (w którym np. R] oznacza fenetyl; R2 oznacza propyl). Po przeprowadzonym następnie uwodornieniu katalizowanym Pd/C otrzymuje się związek o wzorze ΧΧ-4 (w którym np. Rj oznacza fenetyl; R2 oznacza propyl).
Schemat YY
Racemiczny kwas 3-fenylopentanowy (YY-4) wytwarza się przez uwodornienie YY-2 z użyciem Pd/C i następnie zasadową hydrolizę estru YY-3. Ester YY-2 wytwarza się przez przegrupowanie Claisena ortoestru w alkoholu cynamonowym ΥΎ-1 z użyciem 1,1,1,-trietoksyetanu. Kwas YY-4 łatwo rozszczepia się przez jego reakcję z chlorkiem dietylofosforylu w obecności trietyloaminy i otrzymuje się aktywowany przejściowy związek acylowy, który następnie traktuje się (S)-a-metylobenzyloaminą i otrzymuje się mieszaninę YY-51YY-6 YY-5 otrzymuje się w postaci diastereomerycznie czystej jako krystaliczne ciało stałe (drugi diastereomer YY-6 jest w ługu macierzystym). Działanie H3PO4 na ΥΎ-5 w 150-60°C daje czysty kwas (R)-3-fenylopentanowy YY-7, który jest taki sam jak CC-1). Powyższym sposobem wytwarza się kwas (3)-3-fenylopentanowy jeżeli do wytwarzania diastereomerycznych amidów racemicznego kwasu YY-4 stosuje się (R)-a-metylobenzyloaminę.
Schemat ZZ
Malonian dietylu (ZZ-1) alkiluje się jodkiem etylu i otrzymuje się związek o wzorze ZZ-2, który dalej alkiluje się bromkiem benzylu i otrzymuje się związek o wzorze ZZ-3 (Procedures in Organie Synthesis, Coli. VI:250). W wyniku hydrolizy ZZ-3 otrzymuje się racemiczny kwas ZZ-4. Optycznie czynne kwasy ZZ-5 (który jest taki sam jak W-4) i ZZ-6 (który jest taki sam jak Χ-4) wytwarza się przez frakcjonowaną krystalizację racemicznego kwasu ZZ-4 z użyciem izomeru R lub S-a-metylobenzyloaminy.
178 653
Schemat AAA
Schemat ten ilustruje realizację sprzęgania katalizowana kwasem Lewisa pomiędzy 5,6dihydro-6,6-dipodstawionymi-2H-piran-2-onami (AAA-1, w którym np. Rj oznacza 2metylopropyl, R2 oznacza fenyloetyl) i benzhydrolem (AAA-2), w wyniku której otrzymuje się pochodne 3-difenylometylowe (AAA-3, w którym np. Rj oznacza fenyloetyl, R2 oznacza 2metylopropyl).
Schemat BBB
Kwas octowy (BBB-1) zadaj e się 2 równoważnikami diizopropyloamidolitu w tetrahydrofuranie. Do tego roztworu dodaje się cyklopropanokarboksaldehydu (produkt handlowy). Po wodnej obróbce wyodrębnia się racemiczny BBB-2. (R) BBB-2b i (S) BBB-2a wytwarza się przez frakcjonowaną krystalizację racemicznego kwasu z izomerem R lub S-a-metylobenzyloaminy, efedryny, brucyny, strychniny, chininy, cynchonidyny, chinidyny lub cynchoniny. Alternatywnie, czyste enancjomery BBB-2a i BBB-2b otrzymuje się także w kondensacji aldolowej żużyciem strategii Evan’a (J. Amer. Chem. Soc. (1981) 103,2127). BBB-2a traktuje się ortooctanem trietylu i otrzymuje się BBB-3 (Helv. Chim. Acta (1987), 70,1320). Po termolizie BBB-3 otrzymuje się BBB-4 (Helv. Chim. Acta (1987) 70,1320). Przez działanie BBB-5 na BBB-4 w obecności jodku miedziawego (Tetrahedron Latters 1253 (1984)) otrzymuje się BBB-6. Przez działanie na BBB-6 chlorkiem oksalilu w chlorku metylenu przez kilka godzin otrzymuje się BBB-7. Do gorącego toluenowego roztworu BBB-7 dodaje się toluenowego roztworu trietyloaminy i BBB-8. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez kilka godzin i usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie, gdy chromatografia cienkowarstwowa (żel krzemionkowy, octan etylu) wykaże całkowite zużycie BBB-8. Surową mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się mieszaniną metanolu i wody 10:1, następnie dodaje się węglanu sodu. Otrzymuje się BBB-9. Przez działanie na BBB-9 katalityczną ilością kwasu p-toluenosulfonowego i kilkoma równoważnikami metanolu w eterze otrzymuje się BBB-10. Traktowanie BBB-10 w roztworze w chlorku metylenu chlorkiem p-cyjanobenzenosulfonylu w obecności trietyloaminy daje BBB-11.
Alternatywnie, przez działanie BBB-5 na BBB-3 w obecności jodku miedziawego (Tetrahedron Letters, 1253 (1984)) otrzymuje się BBB-12, który jest enancjomerem BBB-6, a gdy prowadzi się analogiczne etapy jak dla BBB-6 otrzymuje się BBB-13.
Odpowiednie stereoizomery etylowe otrzymuje się zastępując BBB-4 i BBB-3 związkami BBB-14 i BBB-15.
Schemat CCC
Na keton CCC-1 działa się fosforanem (karbetoksymetyleno)trifenylu i otrzymuje się nienasycony ester CCC-2. Redukcja (Red/Al/CuBr; DIBAH/MeCu; NaBH4/żywica; NaBH4/Cu2Cl2; patrz Reduction by the Alumino and Borohydrides in Organie Synthesis J. Seyden-Penne, VCH Publishers, Inc. Lavoisier - Tec & Doc, 1991, str. 156), CCC-2 i następnie hydroliza estru prowadzi do CCC-3. (R) CCC-4a i (S)-CCC-4b wytwarza się przez frakcjonowaną krystalizację racemicznego kwasu CCC-3 stosując izomer R lub S α-metylobenzyloaminy, efedryny, brucyny, strychniny, chininy, cynchonidyny, chinidyny lub cynchoniny. Alternatywnie, CCC-4a i CCC-4b wytwarza się przez asymetryczną redukcję (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1989) 28, 60) i następnie zasadową hydrolizę. Sposobem opisanym w schemacie BBB otrzymuje się CCC-6.
Schemat DDD
Na 2-tienyloaminę DDD-1 (dostępnąw handlu) działa się 2 równoważnikami n-butylolitu w eterze w -78°C. Po mieszaniu w -78°Ć przez 30 minut temperaturę mieszaniny reakcyjnej podnosi się do 0°C przez 30 minut, następnie dodaje się siarki (subtelny proszek). Po wodnej obróbce wyodrębnia się DDD-2 (J. Amer. Chem. Soc. (1955) ΊΊ, 5357, 5446; Org. Syn. Vol. VI, 979 (1988)). DDD-2 traktuje się chlorkiem p-fluorofenylosulfonylu w chlorku metylenu w obecności trietyloaminy i otrzymuje się DDD-3. DDD-3 otrzymuje się także przez prowadzenie najpierw reakcji DDD-1 i z chlorkiem p-fluorobenzenosulfonylu i następnie przez traktowanie wytworzonego
178 653 związku przejściowego 2 równoważnikami n-butylohtu w eterze i dodatek siarki. Traktowanie mieszaniny DDD-3 i DDD-4 w eterze trietyloaminądaje DDD-5 (patent USA 4 968 815).
Postępując według procedury opisanej w schemacie BBB, DDD-5 przeprowadza się w chlorek kwasowy i poddaje się reakcji z (R) -2,2-dimetylo-6-(a-etylofenylo)-4H-l,3-dioksyn4-onem i otrzymuje się DDD-6.
Związki według wynalazku mogą występować w kilku formach diastereomerycznych, w zależności od konfiguracji wokół asymetrycznych atomów węgla, co jest oczywiste dla specjalisty. Wszystkie takie diastereomeryczne formy są objęte zakresem wynalazku. Związki według wynalazku mogą także występować w kilku formach tautomerycznych, obejmujących postać enolowąjak przedstawiona na schemacie wzorów poniżej wzorem 11 postać ketonową o wzorze II i ich mieszaniny. (We wzorach I i II linia przerywana wskazuje, że podwójne wiązanie może być obecne lub nie). Wszystkie takie formy tautomeryczne wchodzą w zakres wynalazku. W przypadku związków według wynalazku, które są4-hydroksy-piran-2-onami o wzorze IV przedstawionym na schemacie wzorów przeważa forma enolowa. W przypadku związków, które są 5,6-dihydro-4-hydroksy-piran-2-onami o wzorze ΙΠ na schemacie wzorów poniżej zwykle należy spodziewać się mieszaniny formy enolowej i ketonowej.
Związki według wynalazku mogą mieć wolne grupy funkcyjne lub mogą mieć chronioną jedną lub więcej pozostałych (uprzednio niechronionych) grup karboksylowych, aminowych, hydroksylowych lub innych reaktywnych grup. Jako grupy ochronne można stosować znane grupy, np. grupy ochronne dla azotu i tlenu sązestawione z T.W. Greene, Protecting Groups in Organie Synthesis, Wiley, New York (1981); J. F. W. McOmie, wyd. Protecting Groups in Organie Chemistry, Plenum Press (1973); i J. Fuhrlop i G. Benzlin, Organie Synthesis, Verlag Chemie (1983). Do grup ochronnych dla azotu należą: grupa tert-butoksykarbonylowa (Boc), benzyloksykarbonylowa, acetylowa, allilowa, ftalilowa, benzylowa, benzoilowa, tritylowa itp. Wśród grup ochronnych dla ketonu jest grupa 1,3-dioksalanowa.
Wynalazek dostarcza związków o wzorze I lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli i/lub hydratów. Farmakologicznie dopuszczalne sole obejmująsole, które specjalista może łatwo wytworzyć i które są równoważne związkom macierzystym pod względem takich właściwości jak postacie użytkowe, trwałość, tolerancja przez pacjenta i biodostępność. Przykłady soli związków według wynalazku obejmują sole kwasowe, takie jak sodowa i potasowa oraz sole zasadowe, takie jak chlorowodorek związków o wzorze I, w którym podstawniki R zawierają reszty zasadowe.
Związki według wynalazku są odpowiednie do leczenia pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), który prowadzi do nabytego zespołu niedoboru odporności (AIDS) i chorób związanych. W tych wskazaniach związki można podawać doustnie, donosowo, przezskómie, podskórnie i pozajelitowo (w tym domięśniowo i dożylnie) w dawce 0,1 mg do 100 mg/kg wagi ciała dziennie.
Sposób przeprowadzania związków według wynalazku w odpowiednie farmaceutyczne postacie użytkowe z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnych nośników jest znany specjalistom. Przykłady postaci użytkowych obejmują preparaty doustne, takie jak tabletki lub kapsułki lub preparaty pozajelitowe, takie jak jałowe roztwory.
Gdy związki według wynalazku podaj e się doustnie, skuteczna ilość wynosi od około 0,1 mg do 100 mg na kg wagi ciała dziennie. Do podawania doustnego można przygotować postaci stałe lub płynne. Stałe kompozycje wytwarza się przez zmieszanie związków według wynalazku z konwencjonalnymi składnikami, takimi jak talk, stearynian magnezu, fosforan diwapnia, glinokrzemian magnezu, siarczan wapnia, skrobia, laktoza, akacja metyloceluloza lub z funkcjonalnie podobnymi farmaceutycznymi rozcieńczalnikami lub nośnikami. Kapsułki wytwarza się przez zmieszanie związków według wynalazku z obojętnym farmaceutycznym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem i umieszczenie mieszaniny w twardych kapsułkach żelatynowych o odpowiedniej wielkości. Miękkie kapsułki żelatynowe wytwarza się przez mechaniczne kapsułkowanie zawiesiny związków według wynalazku z dopuszczalnym obojętnym olejem, takim jak olej roślinny lub parafina ciekła. Syropy wytwarza się przez rozpuszczenie związków
178 653 według wynalazku w ciekłym podłożu i dodanie cukru, aromatycznych środków smakowozapachowych i środków konserwujących. Eliksiry wytwarza się stosując podłoże wodnoalkoholowe, takie jak etanol, odpowiednie środki słodzące, takie jak cukier lub sacharyna i aromatyczny środek smakowo-zapachowy. Zawiesiny wytwarza się stosując wodny nośnik i środek zawieszający, taki jak akacja, tragakanta lub metyloceluloza.
Gdy związki według wynalazku podaje się pozajelitowe, można to przeprowadzić przez iniekcje lub wlew dożylny. Skuteczna ilość jest w zakresie od około 0,1 mg do 100 mg na kg wagi ciała dziennie. Roztwory do podawania pozajelitowego wytwarza się przez rozpuszczenie związków według wynalazku w wodnym podłożu i wyjałowienie roztworu przed umieszczeniem go w odpowiedniej fiolce lub ampułce, którą można zatopić. Zawiesiny do podawania pozajelitowego wytwarza się zasadniczo takim samym sposobem, z tą różnicą, że stosuje się jałowy nośnik, a związki według wynalazku wyjaławia się za pomocątlenku etylenu lub odpowiedniego gazu przed zawieszeniem go w nośniku.
Dokładny sposób podawania, dawkę, częstość podawania może łatwo określić specjalista, w zależności od wieku, wagi, ogólnego stanu fizycznego pacjenta lub innych klinicznych objawów właściwych dla danego pacjenta, który ma być leczony.
Pacjenci, którzy mająbyć leczeni są to osobnicy, którzy 1) są zakażeni jednym lub więcej niż jednym szczepem ludzkiego wirusa niedoboru odporności, co określono obecnością w surowicy dającej się zmierzyć ilości wirusowych przeciwciał lub antygenu i 2) w przypadku HTV, osobnicy z zakażeniem bezobjawowym lub z objawami AIDS określającymi takie infekcje, jak i) rozsiana histoplazmoza, ii) izosporiazy, iii) kandydoza pęcherza i płuc, w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii, iv) chłoniak nie-Hodgkina lub v) mięsak Kaposiego, i mają mniej niż 60 lat; lub mają absolutną liczbę limfocytów CD4+ we krwi obwodowej poniżej 500/mm3. Leczenie tych pacjentów polegałoby na utrzymaniu u pacjenta przez cały czas hamującego poziomu związku według wynalazku i byłoby kontynuowane aż do wystąpienia wtórnych objawów AIDS wskazujących potrzebę zmiany terapii.
Użyteczność reprezentatywnych związków według wynalazku jako inhibitorów proteazy HIV przedstawiona jest w teście biologicznym opisanym poniżej.
Test na hamowanie proteazy hiv in vitro
Próba skriningowa na proteazę HIV oparta jest na znakowanym fluorescencyjnie substracie, który może być odszczepiony od nieznakowanego produktu rozszczepienia, z użyciem cząstek awidyna-polistyren, 0,7-0,9 μτη. Substrat jest biotynylowany przy grupie aminowej terminalnej argininy i znakowany fluorescencyjnie izotiocyjanianem fluoresceiny (FITC) przy karboksylowej grupie terminalnej lizyny. Takąpróbę stosuje się do wykrycia nowych, nietypowych inhibitorów proteazy HTV-1. Substrat (20pl, 0,2 μΜ), próbkę (10 μΐ o żądanym stężeniu) i enzym (10 μΐ, 0,1 μΜ) nanosi się na płytkę pandex z 96 dołkami. Próbę przeprowadza się w 0,1 M octanie sodu jako buforze przy pH 5,5 w obecności 1,0 M chlorku sodu i 0,05% NP-40 i inkubuje się w ciemności przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodaje się kuleczek polistyrenowych powleczonych awidyną {40 μΐ, 0,1% (wag./obj.)}i inkubuje się w ciemności przez dalsze pół godziny. Znakowany produkt rozszczepienia oddziela się od nieprzereagowanego substratu przez filtrację i odczytuje się określające go dane w aparacie Idexx Screen Machinę. Dane analizuje się zapomocąodpowiednich algorytmów komputerowych, aby ocenić procentowe wartości hamowania.
% wartości hamowania, w niektórych przypadkach wartości IC50 lub K1 dla reprezentatywnych związków są przedstawione w tabelach I i Π poniżej.
Kilka związków według wynalazku, takich jak 3-(a-etylobenzylo)-6-alfa-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, badano w znanych ludzkich liniach komórkowych, takich jak ludzkie linie komórkowe limfocytów T, np. MT4 i H9, które zakażono HIV-1I11B, a niektóre z tych związków badano dalej w monojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC), które były zakażone HIV-1JRCSF (kliniczny izolat). Stwierdzono, że związki te hamują replikację retrowirusową.
178 653
Zadziwiająco i nieoczekiwanie okazało się, że związki według wynalazku zmniejszają wielkość i ciężar gruczołu krokowego u ssaczych osobników męskich. Jest to szczególnie nieoczekiwane ze względu na fakt, że związki te są strukturalnie zupełnie niepodobne do znanych inhibitorów 5a-reduktazy testosteronowej. Związki te mają także kilka innych zastosowań, które opisano bardziej szczegółowo poniżej.
Wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania związków takich jak 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on do zapobiegania i leczenia chorób zależnych od androgenów, w tym do zapobiegania i leczenia chorób gruczołu krokowego u ludzi i zwierząt, takich jak dobrotliwy przerost gruczołu krokowego (nienowotworowe powiększenie gruczołu krokowego), przez np. utrzymanie i zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego i raka gruczołu krokowego u ssaczych osobników męskich. Wynalazek dotyczy także zastosowania tych związków do zapobiegania i leczenia chorób skóry u ssaków, zależnych od androgenów, takich jak łysienie, nadmierne owłosienie, zwłaszcza u kobiet, trądzik pospolity i łojotok.
Przez „zapobieganie” należy rozumieć uniknięcie występowania choroby.
Przez „utrzymanie” należy rozumieć utrzymanie w stanie istniejącym.
Przez „ssaki” należy rozumieć ciepłokrwiste kręgowce z klasy Mammalia, obejmujące ludzi oraz zwierzęta, które karmią swoje młode mlekiem wydzielanym przez gruczoły mleczne i mają skórę zwykle pokrytą włosami w mniejszym lub większym stopniu. Szczególnie dotyczy to ludzi, psów i szczurów.
Przez „przerost” (hipertrofia) należy rozumieć powiększenie organu lub jego części wynikające ze zwiększenia rozmiarów tworzących go komórek.
Przez „rozrost” (hiperplazja) należy rozumieć nienormalne zwielokrotnienie lub zwiększenie liczby normalnych komórek w normalnym układzie w tkance.
Wynalazek jest także związany z metodą zapobiegania lub leczenia chorób zależnych od androgenów, takich jak łysienie, nadmierne owłosienie, trądzik pospolity i łojotok, przez miejscowe stosowanie oraz z metodą zapobiegania lub leczenia wszystkich powyższych stanów oraz dobrotliwego przerostu gruczołu krokowego i raka gruczołu krokowego przez miejscowe lub pozajelitowe podawanie związków według wynalazku. Wynalazek niniejszy dostarcza zatem odpowiednich pozajelitowych i do stosowania miejscowego środków farmaceutycznych przeznaczonych do stosowania w nowych metodach leczenia według wynalazku.
Różne postaci użytkowe przeznaczone dla różnych sposobów podawania i sposoby ich wytwarzania opisane są w następujących patentach: patent USA nr 4,377,584, kol. 10 w. 52, do kol. 11, w 31; patent USA nr 4,760,071, kol. 6, w. 62, kol. 6, w 62 do kol. 7, w. 42 i patent USA 5,017,568, kol. 28 w. 3-39.
Ilość związku o wzorze I, która jest skuteczna w leczeniu powyższych stanów zmienia się od 1 do 100 mg/kg/dzień, korzystnie od 50 do 400 mg/kg/dzień, a najkorzystniej od 100 do 400 mg/kg/dzień. Dokładną postać leczniczą, sposób i częstość podawania oraz dawkę łatwo może określić specjalista w zależności od wieku, wagi, ogólnego stanu fizycznego pacjenta i innych właściwych mu objawów klinicznych, zarówno dla ludzi jak i innych ssaków, które mają być leczone.
Pięć następujących związków według wynalazku testowano in vitro w próbie na inhibitor 5 α-reduktazy testosteronowej: 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on; 6-( 1 -benzylo-propyIo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on; 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylobenzylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on; 3-(a-etylobenzylo)-6-fenetylo-4-hydroksy-2H-piran-2-on;4-hydroksy-3-(l-fenylopropylo)- -6-[l-[(tetrahydro-2H-piran-3-ylo) metylo]propylo]-2H-piran-2-on. Próba ta jest bardzo podobna do prób opisanych w następujących publikacjach, z tym wyjątkiem, że zamiast ludzkiego gruczołu krokowego stosowano gruczoły psie i szczurze: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol, USA 90:5277-5281 (1993); J. Steroid, Biochem. Molec. Biol. Vol. 44, nr 2, str. 121-131 (1993). Wszystkie 5 związków wykazywało aktywność w tej próbie w dawce co najmniej 0,1 mM.
178 653
Zatem, nie ograniczając się do specyficznego mechanizmu działania wyciągnięto wniosek, że związki te i inne związki pokrewne według wynalazku byłyby użyteczne do zapobiegania lub leczenia chorób zależnych od androgenów, takich jak opisane powyżej.
Użyteczność reprezentatywnych związków według wynalazku przedstawiono w testach biologicznych opisanych poniżej:
3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on badano dalej in vivo w teście na bezpieczeństwo i toksyczność leku doustnego podawanego przez cztery tygodnie, przeprowadzonym na psach gończych, opisanym w przykładzie 208 poniżej. Oceniając dane z tego badania stwierdzono, że zmniejszenie wielkości i ciężaru gruczołu krokowego u psów samców, związane jest z dawką. Średnie ciężary gruczołu (n=3,3 psy w każdej z grup 1-5) sąpodane w tabeli IV poniżej. Badania mikroskopowe jąder, nadnerczy i przysadki mózgowej w próbach kontrolnych i w próbach z wysoką dawką nie wykazało zmian związanych z lekiem.
W powtórnym badaniu (grupa 6 i 7, po 4 psy w każdej), z którego wyniki są przedstawione w tabeli IV, 2 z 4 psów, którym podano wysoką dawkę miały gruczoły krokowe o niższym ciężarze absolutnym i względnym niż psy w grupie kontrolnej, ale spadek był wyraźny tylko u 1 z 4 psów.
Jak widać w powyższym teście in. vivo zdolność 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo) -4-hydroksy-2H-piran-2-onu do zmniejszania wielkości i ciężaru gruczołu krokowego, zwłaszcza bez znaczącego wpływu na jądra i inne gruczoły hormonalne wskazuje na możliwość stosowania tego związku i związków pokrewnych według wynalazku do zapobiegania lub leczenia chorób zależnych od androgenów, takich jak opisano powyżej, zwłaszcza dobrotliwego przerostu i rozrostu gruczołu krokowego u ssaków.
Korzystne są następujące związki według wynalazku:
3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-([R]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-([R]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on;
3-([R]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-([S]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on;
3-([S]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-([R]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on;
3-([S]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-([S]-o.-etylofenetylo)-2H-piran-2-on;
sól sodowa 4-tlenku (3S, 6R) 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-onu;
N-(3-cyklopropylo)-[6-(l-etylo-fenetylo)-4-hydroksy-2-okso-2H-piran-3-ylo]-metylo) -fenylo)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)-propionamid;
3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(l-tetrahydro-furan-3-ylometylo)propylo)-piran-2-on;
6-(l-(5-chloro-tiofen-2-ylometylo)-propylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)4-hydiOksy-6-(l-tetrahydro-furan-2-ylometylo)-propylo)-piran-2-on;
3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(l-tetrahydiO-piran-4-ylometylo)-propylo)-piran-2-on;
3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-(l-furan-2-ylometylo)-propylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-(l-(l,3)dioksolan-2-ylometylo)-propylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydro-piran-3-yIometylo)-propyIo)-piran-2-on;
6-(4-chloro-l-etylo-butylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
6-(3-chloro-l-etylo-propylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-(l-etylo-3-tiofen-3-ylo-propylo)-4-hydroksy-2-piran-on;
3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-[l-tetrahydro-piran-3-yłometylo)butylo]piran-2-on;
3-(l-benzylo-2-fenylo-etylo)-6-(2-cyklopropyIo-l-cyklopropylometylo-etylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
6-(2-cyklopropylometyIo-etylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
178 653
3-(cykIopropylo-fenylo-metylo)-6-(l-etylo-3-(2-metoksy-etoksy)-propylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
6-(l-benzylo-3-(2-metoksy-etoksy)-propylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
3-(cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-6-[2-metylo-l-(fenylometylo)propylo]-2H-piran-2-on;
3-(cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-6-[2-nietylo-l-[(tetrahydro-2H-piran-3ylo)metylo]propylo]-2H-piran-2-on;
4-hydroksy-3-(l-fenylopropylo)-6-[l-[(tetrahydro-2H-piran-3-ylo)metylo]propylo]2Hpiran-2-on;
3-(cyklopropylofenylometylo)-6-(l-etylo-4,4,4-trifluorobutylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropyIobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-p-bromofenetylo)-2H-piran-2-on;
3-(l,3-difenylo-2-propenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-, (E) -2H-piran-2-on;
3-(l,3-difenylo-2-propylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-,(E) -2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-3-(l-fenylo-2-propenylo)-6-propylo-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-3-(l-fenylo-2-propylo)-6-propylo-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-p-fluorofenetylo)-2H-piran-2-on;
3-(a)-cyklopropylobenzylo-4-hydroksy-6-(a-etylo-P-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(fenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(propylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-((E)-2-fenyloetenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a.-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(-4-bromofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenety!o)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(4-cyjanofenylosulfbnyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(4-metoksyfenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylobenzylo-6-(l-propylobutylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2-fenyloetylo-3-(l-fenylo-2propenylo-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2-fenyloetylo-3 -(1 -fenylopropylo)-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(tert-butyloksykarbonylo-L-alanyloamino)benzylo-6-(a-etylofenetylo)-4-hydr oksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(N-a-tert-butyloksykarbonylo-N-im-p-toluenosulfonylo-L-histy dyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(4-chlorofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(N-a-ert-butyloksykarbonylo-L-histydyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(etylosulfonyloamino)benzylo-6-[l-cyklopropylometylo2-(tetrahydropiran-3-ylo)etylo]-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(4-metylofenyIosulfonyloamino)benzylo-6-[l cyklopropylometylo-2-(tetrahydropiran-3-ylo)etylo]-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
178 653
3-(a-cyklopropylo-meta-(4-metylosulfonyloamino)benzylo-6-(a-etylo-fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(etylosulfbnyloamino)benzylo-6-(a-etylo-fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
-(α-cy klopropylo-[5 -(metoksymetoksy-metylo)-tiofen-2-y lo] -mety lo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-2H-piran-2-on; oraz
5,6-dihydro-3-difenylometylo-4-hydroksy-6-(3-fenylopropylo)-6-propylo-2H-piran-2-on.
Najbardziej korzystnymi związkami według wynalazku są następujące:
3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-([S]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-([R]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on;
sól sodowa 4-tlenku (3S, 6R) 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-onu;
-(cyklopropylo-feny lo-metylo)-4-hydroksy-6-( 1 -(tetrahydro-furan-2-ylometylo)-propylo)-piran-2 - on;
-(cyklop ropy lo-fenylo-mety lo)-4-hy droksy-6-( 1 -(tetrahydro-piran-3 -y lometylo)-propylo)-piran-2-on;
3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydro-piran-3-ylometylo)-butylo)-piran-2-on;
3-1 -benzylo-2-fenylo-etylo)-6-(2-cyklopropylo-1 -cyklopropylometylo-etylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
6-(2-cyklopropylometylo-etylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
3-(cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-6-[2-metylo-l-[(tetrahydro-2H-piran-3ylo)metylo]propylo]-2H-piran-2-on;
3-(l,3-difenylo-2-propylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-(E)-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenetyloetylo)-3-(l-fenylo-2-propenylo)-6-propylo-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-3-(l-fenylopropylo)-6-propylo-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-P-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(fenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetyIo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cykłopropylo-meta-((E)-2-fenyloetenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(-4-bromofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(4-cyjanofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(4-metoksyfenylosulfbnyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2-fenyloetylo)-3-(l-fenylo-2propenylo)-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2-fenyloetylo)-3-(l-fenyIopropylo)-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(tert-butyloksykarbonylo-L-alanyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(N-cc-tert-butyloksykarbonylo-N-im-p-toluenosulfonylo-L-histy-dyloammo)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(4-chlorofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(N-a-tert-butyloksykarbonylo-L-histydyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(etylosulfonyloamino)benzylo)-6-[l-cyklopropylometylo2-(tetrahydropiran-3-ylo)etylo]-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
178 653
3-(a-cyklop ropy lo-meta-(4-metylo feny lo sulfony loamino)b en zyl ο)-6-[ 1 cyklopropylometylo-2-(tetrahydropiran-3-ylo)etylo]-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(4-metylofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylo-fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-meta-(etylosulfonyloamino)benzylo-6— (a-etylo-fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-cyklopropylo-[5-(metoksymetoksy-metylo)-tiofen-2-yIo]-metylo)5,6-dihydro-4hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-2H-piran-2-on; oraz
5,6-dihydro-3-difenylometylo-4-hydroksy-6-(3-fenylopropylo)-6-propylo-2H-piran-2-on.
W leczeniu chorób androgenozależnych zalecane sąnastępujące związki według obecnego wynalazku:
3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
6-( 1 -benzylo-propylo)-3 -(cyklopropy lo-feny lo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylobenzylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
3-(a-etylobenzylo)-6-fenetylo-4-hydroksy-2H-piran-2-on; oraz
4-hydroksy-3-(l-fenylopropylo)-6-[(tetrahydro-2H-piran-3-ylo)metylo]propylo]-2H-piran-2-on.
Najbardziej korzystnym związkiem według obecnego wynalazku dla powyższego zastosowania jest 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on.
Opis korzystnych rozwiązań
W poniższych przykładach dotyczących wytwarzania związków według wynalazku i związków przejściowych, a także w całym dokumencie:
°C oznacza stopnie Celsjusza
M oznacza molowe (stężenie)
N oznacza normalne (stężenie) ml oznacza mililitr mg oznacza miligram mm Hg oznacza milimetr słupa rtęci *H NMR oznacza widmo jądrowego rezonansu magnetycznego protonów 13C-NMR oznacza widmo jądrowego rezonansu magnetycznego dla węgla δ oznacza przesunięcie chemiczne (części na milion) w stosunku do TMS CDC13 oznacza deuterowany chloroform CD3OD oznacza deuterowany metanol
FAB MA oznacza spektroskopię mas z szybkim bombardowaniem atomów
HRMS oznacza wysokorozdzielczą spektroskopię mas
Anal. oznacza dane analityczne
Pd/C oznacza pallad na węglu drzewnym
THF oznacza tetrahydrofuran.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady dotyczące wytwarzania związków pośrednich (przykłady przygotowawcze) i związków według wynalazku (przykłady):
Przykład przygotowawczy 1. 5-fenyIo-3,5-dioksopentanian etylu (wzór (A-3: X oznacza CH), schemat A.
Do zawiesiny 50 mg wodorku potasu w 1 ml suchego tetrahydrofuranu wkroplono 130 mg acetooctanu etylu (A-l) w temperaturze 0°C, a następnie dodano 0,7 ml 1,6 M roztworu nbutylolitu w heksanie. Następnie do wytworzonej żółtej mieszaniny reakcyjnej dodano 150 mg benzoesanu etylu (A-2; X oznacza CH) i mieszano przez 5 minut. Reakcję zakończono dodając 0,5 ml lodowatego kwasu octowego, po czym rozcieńczono 1 ml wody. Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a warstwę ekstrahowano chlorkiem metylenu (2x5 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 ml), wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (roztwór 0 do 30% octanu etylu w heksanie) i uzyskano 201 mg produktu tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
178 653
Dane fizyczne są następujące:
lH-NMR (CDC13) 5 1,29, 3,48,4,22, 6,30,7,47,7,87,15,81 13C-NMR(CDC13)513,8,45,6 61,2,96,5,126,8,128,4 132,4,133,8,167,3,182,3,189,1.
Przykład przygotowawczy 2. 4-hydroksy-6-fenylo-2-piron (wzór A-4: X oznacza CH), schemat A.
Produkt tytułowy z przykładu przygotowawczego 1 (700 mg) ogrzewano w temperaturze 120°C pod zmniejszonym ciśnieniem (1 mm Hg) przez 10 godzin. Wytworzony brązowawy placek przemyto eterem dietylowym, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 411 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
^-NMR (CDC13) δ 5,40, 6,78, 7,53, 7,85.
Przykład 1. 4-hydroksy-6-fenyl-3-(l'-fenylo-propylo)-2-piron; określany również jako 3- (a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-on (wzór A-5: X oznacza CH, R oznacza etyl), schemat A
Do roztworu 94 mg produktu tytułowego z przykładu przygotowawczego 2 i 104 mg (±)-1 -fenylo-1 -propanolu w 3 ml dioksanu dodano 0,3 ml trifluorku boru - eteru dietylowego w temperaturze pokojowej i mieszano przez 10 godzin, po czym reakcję zakończono dodając 1 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x5 ml), a połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 33 ml), solanką (3 ml), wysuszono (siarczan sodu) i następnie zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (roztwór 20 do 80% octanu etylu w heksanie), uzyskując 37,5 mg produktu tytułowego w postaci brązowego ciała stałego.
Dane fizyczne są następujące:
Ή-NMR (CDC13/CD3OD) δθ,94,2,17,2,35,4,05,4,23,6,55,7,17,7,26,7,42,7,50,7,75.
13C-NMR (CDC13/CD3OD) δ 12,4, 23,8, 41,8, 97,7, 106,1, 124,9, 125,5, 127,5,127,8 128,4, 130,2, 130,9, 143,7, 158,0, 165,8.
FAB MS [M]+ = 306.
Przykład przygotowawczy 3. 6-fenyIo-3,5-dioksoheksanian etylu (wzór B-3: n oznacza 1), schemat B.
Do zawiesiny 580 mg wodorku potasu w 15,0 ml tetrahydrofuranu dodano, w temperaturze 0°C, 1,82 g acetooctanu etylu (Wzór B-l) i mieszano przez 30 minut, a następnie dodano 9,0 ml 1,6 M roztworu n-butylolit-heksan i mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2,30 g fenylooctanu etylu (B-2: n oznacza 1), w wyniku czego wytworzył się osad, a następnie dodano kolejne 50ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 12 godzin w temperaturze pokojowej reakcję zakończono dodatkiem 10 ml lodowatego kwasu octowego. Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (3 x 10 ml), solanką (10 ml), wysuszono (siarczan sodu), po czym zatężono. Następnie oczyszczono pozostałość stosując szybką chromatografię kolumnową (10% roztwór octanu etylu w heksanie) 1 uzyskano 1,03 g produktu tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
Dane fizyczne są następujące:
Ή-NMR (CDC13) δ 1,22, 2,18, 3,24, 3,40, 3,54, 3,59, 4,16, 7,22.
Przykład przygotowawczy 4.7-fenylo-3,5-dioksoheptanian etylu (wzór B-3: n oznacza 2), schemat B.
Do zawiesiny 580 mg wodorku potasu w 15,0 ml tetrahydrofuranu dodano, w temperaturze 0°C, 1,82 g acetooctanu etylu (B-l) i mieszano przez 30 min., a następnie dodano 9,0 ml 1,6 M roztworu n-butylolit-heksan i mieszano przez 1 godz. w 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2,49 g dihydrocynamonianu etylu (B-2: n oznacza 2), co spowodowało wytrącenie się osadu, a następnie dodano jeszcze 50 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, reakcje zakończono dodatkiem 10 ml lodowatego kwasu octowego. Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (30 ml x 3). Połączone warstwy organiczne przemyto woda (3 x 10 ml), solanką(10 ml) wysuszono (siarczan
178 653 sodu), po czym zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (10% roztwór octanu etylu w heksanie) i uzyskano 718 mg produktu tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
Dane fizyczne są następujące:
Ή-NMR (CDC13) δ 1,27, 2,28, 2,63, 2,88, 2,95, 3,31, 3,43, 4,19, 7,23.
Przykład przygotowawczy 5. 6-benzylo-4-hydroksy-2-piron (wzór B-4: n oznacza 1), schemat B.
Produkt tytułowy z przykładu przygotowawczego 3 (510 mg) ogrzewano w temperaturze 100°C pod zmniejszonym ciśnieniem (1 mm Hg) przez 16 godzin. Wytworzoną białą substancję stałą przemyto eterem dietylowym (10 ml), wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 226 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
Ή-NMR (CD3OD) δ 3,80, 5,32, 5,90, 7,29.
13C-NMR (CD3OD) δ 40,6, 89,9,102,3, 128,3,129,9,130,3, 136,8,167,3, 168,2,173,3.
FAB MS[M]+ = 202
Przykład przygotowawczy 6. 4-hydroksy-6-fenetylo-2-piron (wzór B-4: n oznacza 2), schemat B.
Produkt tytułowy z przykładu przygotowawczego 4 (718 mg) ogrzewano w temperaturze 100°C pod zmniejszonym ciśnieniem (1 mm Hg) przez 16 godzin. Wytworzoną białą substancję stałą przemyto eterem dietylowym (10 ml), wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 346 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
Ή-NMR (CD3OD) δ 2,73, 2,90, 5,34 7,20.
13C-NMR(CD3OD)Ó 33,8,36,4,89,9,102,2,127,4,129,4,129,6,141,4,167,3,168,4,173,3.
FAB MS [M]+ = 216.
Przykład 2. 6-benzylo-4-hydroksylo-3-(l'-fenylopropylo)-2-piron; określany również jako 6-benzylo-3-(a-etylobenzylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on (wzór B-5: n oznacza 1), schematB.
Mieszaninę produktu tytułowego z przykładu przygotowawczego 5 (21 mg) i (±)-l-bromo-l-fenylopropanu (0,2 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 16 godzin. Surową mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodąszybkiej chromatografii kolumnowej (roztwór 10 do 30% octanu etylu w heksanie) i otrzymano 11,2 mg produktu tytułowego w postaci żółtej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
Ή-NMR (CDC13 δ 0,96, 2,17, 3,80,4,24, 5,93, 7,15-7,45.
Przykład 3.4-hydroksy-6-fenetylo-3-(l'-fenylopropylo)-2-piran określany także jako 3-(a-etyłobenzylo)-6-fenetylo-4-hydroksy-2H-piran-2-on (wzór B-5: n oznacza 2), Schemat B.
Mieszaninę 22 mg produktu tytułowego z przykładu przygotowawczego 6 i 0,2 ml (±)-l-bromo-l-fenylopropanu (0,2 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 16 godzin. Surową mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodąszybkiej chromatografii kolumnowej (roztwór 10 do 30% octanu etylu w heksanie) i otrzymano 14 mg produktu tytułowego w postaci żółtej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
Ή-NMR (CDC13) δ 0,96, 2,17, 2,67, 2,89, 4,25, 5,93, 7,10-7,45. FAB MS [M]+ = 334.
Przykład przygotowawczy 7. l-(4'-bromofenylo)-butanol (wzór C-2: R oznacza OH), schemat C.
Do roztworu 1,90 g 4-bromobenzaldehydu (C-l) w 20 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C dodano 7,5 ml 2 M roztworu bromek propylomagnezu-tetrahydrofuran i mieszano przez 2 godziny. Reakcję zakończono dodając 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonu i 10 ml wody. Warstwę wodnąekstrahowano eterem dietylowym (3 x 30 ml), a połączone warstwy organiczne przemyto solanką (20 ml), wysuszono (siarczan sodu), po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolum
178 653 nowej (5% roztwór octanu etylu w heksanie) i otrzymano 1,97 g produktu tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
Dane fizyczne są następujące:
‘H-NMR (CDC13) δ 0,93, 1,26-1,42,1,59-1,76,4,64, 7,46.
Przykład przygotowawczy 8. l-bromo-l-(4-bromofenylo)-butan (wzór C-2: R oznacza Br), Schemat C.
Do roztworu 229 mg produktu tytułowego z przykładu przygotowawczego 7 w 2 ml eteru dietylowego dodano w temperaturze pokojowej 2 ml 48% roztworu kwasu bromowodorowego i mieszano przez 72 godziny. Warstwę wodną ekstrahowano eterem dietylowym (3x5 ml), a połączone warstwy organiczne potraktowano nadmiarem stałego wodorowęglanu sodu. Po przesączeniu warstwę organiczna zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 135 mg produktu tytułowego, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Dane fizyczne są następujące:
‘H-NMR (CDC13) δ 0,93, 1,30-1,38, 1,45-1,48, 2,01-2,13, 2,18-2,26, 4,91, 7,25, 7,47.
Przykład 4.3-[l'-(4-bromofenylo)-butylo]-4-hydroksy-6-fenetylo-2-piron, określany także jako 4-hydroksy-6-fenetylo-3-(a-propylo-p-bromobenzylo)-2H-piran-2-on (wzór C-4), schemat C.
Mieszaninę 22 mg produktu tytułowego z przykładu przygotowawczego 6 i 115 mg produktu tytułowego z przykładu przygotowawczego 8 w 1 ml toluenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Następnie surową mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie grawitacyjnej (roztwór 10-60% octanu etylu w heksanie) i uzyskano 13,9 mg produktu tytułowego w postaci żółtej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
‘H-NMR (CDC13) δ 0,92, 1,87-1,95, 2,27-2,35,2,67, 2,89,4,64, 5,86, 7,26,7,53, 7,71
FAB MS [M]+ = 426.
Przykład przygotowawczy 9.4-O-cynamonylo-4-hydroksy-6-metylo-2-piran (wzór D-2), schemat D
Do roztworu 2,522 g 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu (D-l) w 20 ml dimetyloformamidu dodano w temperaturze pokojowej 2,764 g węglanu potasu. Wytworzoną zawiesinę ogrzewano w 90°C przez 1 godzinę i dodano 3,942 g bromku cynamoilu. Po mieszaniu w temperaturze 90°C przez 12 godzin reakcję zakończono dodając 10% roztworu kwasu octowego (5 ml). Dimetyloformamid usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne zatężono, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (10 do 30% roztwór octanu etylu w heksanie) 1 otrzymano 3,970 g produktu tytułowego.
Dane fizyczne są następujące:
‘H-NMR (CDC13) δ 2,21, 4,65, 5,46, 5,82, 6,32, 6,72, 7,24-7,42.
13C-NMR(CDC13)Ó 19,8,26,7,69,2,88,1,100,4,121,4 126,0,128,3,128,4,128,6,134,9.
FAB-MS [M-l]+ = 241.
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 76,27; H, 5,74.
Przykład przygotowawczy 10. 4-hydroksy-6-metylo-3-(l'-fenylo-2-'-propenylo)-2-piron (wzór D-3), schemat D
Roztwór 968 mg produktu tytułowego z przykładu przygotowawczego 9 w toluenie (10 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Toluen usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (roztwór 50 do 80% octanu etylu w heksanie), uzyskując 817 mg produktu tytułowego.
Dane fizyczne są następujące:
‘H-NMR (CDC13/CD3OD)Ó2,15, 4,97, 5,14, 5,89, 6,53, 7,15-7,31.
13C-NMR (CDC13/CD3OD) δ 19,3, 43,9, 48,9, 100,7 104,0, 115,8, 126,8, 127,4, 127,8, 137,7, 142,0, 160,5, 166,2.
FAB-MS [M]+ = 242.
178 653
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 73,92; H, 5,80.
Stwierdzono, że związek ten ma również aktywność przeciwko HTV.
Przykład przygotowawczy 11. 4-hydroksy-6-metylo-3-(l'-fenylo-2-'-propylo)-2-piron (wzór D-4), schemat D
Mieszaninę 2,48 g produktu tytułowego z przykładu przygotowawczego 101100 mg 10% Pd/C w metanolu (50 ml) mieszano potrząsając przez 10 godzin w temperaturze pokojowej i w atmosferze wodoru (30 psi). Katalizator przesączono przez Celit i metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2,501 g produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
Ή-NMR (CDC13) 5 0,95, 2,12, 2,18, 2,32, 4,24, 7,22, 7,47.
FAB-MS [M]+ = 244.
Przykład 5. 4-hydroksy-6-fenetylo-3-(l'-fenylopropylo)-2-piron; określany także jako 3-(a-etylobenzylo)-6-fenetylo-4-hydroksy-2H-piran-2-on (wzór D-4), schemat D.
Do roztworu 61 mg diizopropyloaminy w THF (2 ml) dodano, w temperaturze -20°C, 0,375 ml, 1,6 M roztworu n-butylolit-heksan i mieszano przez 30 min., a następnie dodano roztworu 49 mg produktu tytułowego z przykładu przygotowawczego 11 w tetrahydroforanie (3 ml). Po mieszaniu w -20°C przez 30 minut, do mieszaniny reakcyjnej dodano 34 mg bromku benzylu i mieszano przez kolejne 30 minut, po czym reakcję zakończono dodatkiem 2N roztworu kwasu solnego (0,5 ml). Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x5 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodu), zatężono, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie grawitacyjnej (20 do 60% roztwór octanu etylu w heksanie) i otrzymano 53 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
Widmo 1 H-NMR jest identyczne z podanym w przykładzie 3.
Przykład6. 6-(4'-bromofenetylo)-4-hydroksy-3-(T-fenylopropylo)-2-piron;określany również jako 6-(p-bromofenetylo)-3-(a- etylobenzylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on (wzór E-2: R oznacza grupę 4-bromo-fenylo-CH2-), schemat E.
Do roztworu 61 mg diizopropyloaminy w THF (2 ml) dodano, w temperaturze -20°C, 0,375 ml 1,6 M roztworu n-butylolit-heksan i mieszano przez 30 minut, a następnie dodano 49 mg roztworu związku o wzorze E-l w tetrahydrofuranie (3 ml). Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze -20°C do mieszaniny reakcyjnej dodano 50 mg bromku 4-bromobenzylu i mieszano przez dodatkowe 30 min., a następnie reakcję zakończono dodając 2N roztworu kwasu solnego (0,5 ml). Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x5 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodu), zatężono, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie grawitacyjnej (roztwór 20 do 60% octanu etylu w heksanie) i otrzymano 23 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
1 H-NMR (CD3OD) δ 0,92, 2,12-2,26 2,60, 2,80,4,22, 6,00, 6,90-7,51.
HRMS znaleziono 413,0674
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 64,04; H, 5,28.
Przykład 7. 6-(2'-fluorofenetylo)-4-hydroksy-3-(l'-fenylopropylo)-2-piron,określany również jako 3-(a-etylobenzylo)-6-(o-fluorofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on (wzór E-2: R oznacza grupę 2-fluoro-fenylo-CH2-), schemat E.
Do roztworu 61 mg diizopropyloaminy w tetrahydrofuranie (2 ml) dodano, w temperaturze -20°C, 0,375 ml 1,6 M roztworu n-butylolit-heksan i mieszano przez 30 minuζ po czym dodano 49 mg roztworu związku o wzorze E-l w tetrahydrofuranie (3 ml). Po mieszaniu w -20°C przez 30 minut, do mieszaniny reakcyjnej dodano 38 mg bromku 2-fluorobenzylu i mieszano przez dalsze 30 minut, po czym reakcję zakończono dodatkiem 2 N roztworu kwasu solnego (0,5 ml).
178 653
Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x5 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodu), zatężono, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na kolumnie grawitacyjnej (roztwór 20 do 60% octanu etylu w heksanie) i uzyskano 6,1 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
Ή-NMR (CDC13) δ 0,97, 2,16, 2,69, 4,24, 5,80, 7,02-7,45.
FAB-MS [M]+ = 352.
Przykład 8. 4-hydroksy-3-(l'-fenylopropylo)-6-(3'-fenylopropylo)-2-piron; określany również jako 3-(a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-(3-fenylopropylo)-2H-piran-2-on (wzórE-2: R oznacza grupę fenylo-CH2-CH2), schemat E.
Do roztworu 49 mg związku E-l w tetrahydrofuranie (2 ml) dodano, w temperaturze -20°C, 0,31 ml 1,6 M roztworu n-butylolit-heksan i mieszano przez 30 minut, po czym dodano roztworu 37 mg (2-bromoetylo)benzenu w tetrahydrofuranie (3 ml). Po mieszaniu w -20°C przez 30 minut, reakcję zakończono dodatkiem 2N roztworu kwasu solnego (0,5 ml). Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x5 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodu), zatężono, a pozostałość oczyszczono metodąchromatografii na kolumnie grawitacyjnej (roztwór 20 do 60% octanu etylu w heksanie) i otrzymano 21,3 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
*H-NMR (CDCI3) δ 0,93, 1,87, 2,17, 2,35, 2,59, 4,23, 5,99, 7,08-7,46, 9,55.
FAB-MS [M]+ = 348.
Przykład 9. 4-hydroksy-3-(r-fenylopropylo)-6-propylo-2-piron; określany również jako 3 -(a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-propylo-2H-piran-2-on (wzór E-2: R oznacza etyl), schemat E.
Do roztworu 122 mg związku E-l w tetrahydrofuranie (4 ml) dodano, w temperaturze -20°C, 0,67 ml 1,6 M roztworu n-butylolit-heksan i mieszano przez 30 minut, po czym dodano roztworu 78 mg jodoetanu w tetrahydrofuranie (6 ml). Po mieszaniu w -20°C przez 30 minut, reakcję zakończono dodatkiem 2N roztworu kwasu solnego (0,5ml). Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x5 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodu), zatężono, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie grawitacyjnej (roztwór 20 do 60% octanu etylu w heksanie) i otrzymano 39 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
‘H-NMR (CD3OD) δ 0,90-1,05, 1,60, 2,14-2,37, 4,24, 6,00, 7,18-7,48.
FAB-MS [M]+ = 372.
Przykład 10. 6-allilo-4-hydroksy-3-(l'-fenylopropylo)-2-piron; określany także jako 3-(a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-(3-butenylo)-2H-piran-2-on (wzór E-2: R oznacza CH2=CHCH2-), schemat E.
Do roztworu 61 mg diizopropyloaminy w tetrahydrofuranie (2 ml) dodano, w temperaturze -20°C, 0,94 ml 1,6 M roztworu n-butylolit-heksan i mieszano przez 30 minut, po czym dodano roztworu 122 mg związku E-l w tetrahydrofuranie (3 ml). Po mieszaniu w -20°Ć przez 30 minut, do mieszaniny reakcyjnej dodano 61 mg bromku allilu i mieszano przez następne 30 minut, po czym reakcję zakończono, dodając 2N roztworu kwasu solnego. Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x5 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodu), zatężono, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie grawitacyjnej (roztwór 10 do 40% octanu etylu w heksanie) i otrzymano 39 mg nierozdzielającej się mieszaniny (3:1) produktu tytułowego i 6,6-diallilo-4hydroksy-3-(l'-fenylopropyło)-2-pironu.
Dane fizyczne są następujące:
FAB-MS [M]+ = 324 & 364.
178 653
Przykład 11. 3-(a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-[[(fenyloamino)karbonylo]metylo]-2H-piran-2-on (wzór F-2), schemat F.
Do roztworu 304 mg diizopropyloaminy w tetrahydrofuranie (5 ml) dodano, w temperaturze -20°C, 1,7 ml 1,6 M roztworu n-butylolit-heksan. Wytworzony roztwór diizopropyloamidolitu mieszano przez 30 minut, po czym dodano roztworu 220 mg związku F-l w tetrahydrofuranie (5 ml) i roztwór momentalnie nabrał głębokiego czerwonego koloru. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 119 mg izocyjanianu fenylu i mieszano w temperaturze -20°C przez 1 godzinę, w temperaturze 0°C przez 2 godziny, po czym reakcję zakończono dodatkiem 2N roztworu kwasu solnego (3 ml). Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto IN roztworem kwasu solnego (5ml), wodą (5 ml) wysuszono (siarczan sodu) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie grawitacyjnej (roztwór 2 do 5% metanolu w chlorku metylenu) i otrzymano 247,7 mg produktu.
Dane fizyczne są następujące:
‘H-NMR (CD3OD) δ 0,88, 2,08, 2,25, 3,57, 4,12, 6,19, 7,09-7,51.
13C-NMR (CD3OD) δ 10,1, 22,1, 39,2, 40,3, 100,6, 103,8, 118,2, 122,5, 123,8, 125,8, 126,0, 126,8, 136,0, 142,3, 155,8, 165,8, 164,5, 164,7.
HMRS znaleziono 363,1470
Dane analityczne.
Znaleziono: C, 71,20; H,5,71; N3,70.
Przykład 12.4-hydroksy-3-(l'-fenylo-2-propenylo-6-propylo-2-piron; określany także jako 4-hydroksy-6-fenetylo-3-(a-winylobenzylo)-2H-piran-2-on (wzór G-2), schemat G.
Do roztworu 121 mg związku G-l w tetrahydrofuranie (4 ml) dodano, w temperaturze -20°C, 0,67 ml 1,6 M roztworu n-butylolit-heksan i mieszano przez 30 minut, po czym dodano roztworu 86 mg bromku benzylu w tetrahydrofuranie (6 ml). Po mieszaniu w -20°C przez 30 minut, reakcję zakończono dodając 2N roztworu kwasu solnego (0,5 ml). Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x5 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodu), zatężono, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie grawitacyjnej (roztwór 10 do 40% octanu etylu w heksanie) i otrzymano 26,9 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
‘H-NMR (CDC13) δ 2,05, 2,71, 5,09, 5,30, 5,90, 6,47, 7,13-7,53.
FAB-MS [M]+ = 332.
Przykład 13. 6-(T-benzylo-propylo)-4-hydroksy-3-(l'-fenylo-propylo)-2-piron; określany także jako 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on (wzór H-4: R] oznacza -CH2-fenyl; R2 oznacza etyl), schemat H.
Do roztworu 244 mg diizopropyloaminy w tetrahydrofuranie (25 ml) dodano, w temperaturze 0°C, 1,88 ml 1,6 M roztworu n-butylolit-heksan i mieszano przez 10 minut, po czym dodano roztworu 171 mg bromku benzylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, po czym reakcję zakończono, dodając 2N roztworu kwasu solnego (2 ml) i wodę (10 ml). Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (5 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (10 ml), wysuszono (siarczan sodu), zatężono, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie grawitacyjnej (roztwór 10 do 40% octanu etylu w heksanie) i otrzymano 58 mg nierozdzielającej się mieszaniny (3:1) produktu tytułowego.
Dane fizyczne są następujące:
‘H-NMR (CDC13) δ 0,76-1,01, 1,50-1,70, 2,05-2,30, 2,76-2,96, 4,19-4,33, 5,95, 6,09, 7,00-7,48.
FAB-MS [M]+ = 362.
178 653
Przykład 14. 6-(l'-etylo-propylo)-4-hydroksy-3-(r-fenylo-propylo)-2-piron; określany także jako 3-(a-etylobenzylo)-l-(-etylopropylo-4-hydroksy-2H-piran-2-on (wzór H-4: Rt oznacza etyl; R2 oznacza etyl), schemat H.
Do roztworu 125 mg związki H-l i 56 mg diizopropyloaminy w tetrahydrofuranie (10 ml) dodano, w temperaturze 0°C, 1,0 ml 1,6 M roztworu n-butylolit-heksan i mieszano przez 10 minut. Do mieszaniny dodano 164 mg jodoetanu. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny, po czym reakcję zakończono, dodając 2N roztworu kwasu solnego (2 ml) i wody (10 ml). Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (5 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (10 ml), wysuszono (siarczan sodu), zatężono, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie grawitacyjnej (roztwór 10 do 40% octanu etylu w heksanie) i otrzymano 89 mg produktu tytułowego.
Dane fizyczne są następujące:
^I-NMR (CDC13) δ 0,80, 0,93, 2,06-2,21, 2,27, 4,23, 6,10, 7,14-7,49.
FAB-MS [M]+ = 300.
Przykłady 15-25
Stosując następujące procedury, analogiczne do opisanych powyżej, przy użyciu związków wyjściowych i reagentów dobrze znanych fachowcom w dziedzinie syntezy organicznej, wytworzono następujące dalsze związki według wynalazku:
Przykład 15. 4-hydroksy-6-(trans-4'-metoksybenzylideno)-metylo-3-(r-fenylopropylo)-2-piron, określany także jako 3-(a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6- (p-metoksystyrylo)-2H-piran-2-on
Ή-NMR (CD3OD) δ 0,94, 2,27, 4,61, 5,97, 6,50, 6,62, 7,12-7,56.
FAB-MS [M]+ = 362.
Przykład 16. 3-(a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-(2-naft-2-yloetylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane widma masowego (El).
Znaleziono: 384,1736
Przykład 17.3-(a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-( 1 -etylo-2-naft-2-yloetylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane widma masowego (El).
Znaleziono: 412,2033
Przykład 18. 3-(a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-(2-naft-l-yloetylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane widma masowego (El).
Znaleziono: 384,1736
Przykła d 19.3-(a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-(l-etylo-2-naft-l-yloetylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane widma masowego (El).
Znaleziono: 412,2041
Przykład 20. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-metylo-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane widma masowego (El).
Znaleziono: 256,1116
P rzykład 21.3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(3-fenylopropylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane widma masowego (El).
Znaleziono: 360 (tylko niska rozdzielczość)
Przykład 22. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-6-(l-etylo-propylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane widma masowego (El). Znaleziono: 312, 1725
178 653
Przykład 23. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-6-(a-benzylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane widma masowego (El).
Znaleziono: 436,2035
Przykład 24. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-fenetylo-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane widma masowego (El).
Znaleziono: 346,1568
Przykład 25. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-6-(l-propylobutylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane widma masowego (El).
Znaleziono: 340,2042
Przykład przygotowawczy 12.2-(a-etylobenzylo)-acetooctan metylu (wzór 1-3), schemat I.
Do zawiesiny 216 mg wodorku sodu w 15 ml suchego tetrahydrofuranu, w temperaturze 0°C, dodano podczas mieszania 0,86 ml acetooctanu metylu o wzorze 1-1. Po 15 minutach dodano roztworu 1,9 g bromku α-etylobenzylu o wzorze 1-2 w 5 ml tetrahydrofuranu. Wytworzoną mieszaninę ogrzewano do 65°C przez 2 dni. Następnie oziębioną mieszaninę rozdzielono pomiędzy eter dietylowy i IN wodny roztwór kwasu solnego. Fazę wodną ekstrahowano dwoma większymi porcjami eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, po czym zatężono. Wytworzoną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 40-50% roztworem eteru dietylowego w heksanie i uzyskano 0,53 g diastereomerycznego produktu tytułowego.
Dane fizyczne są następujące:
'H-NMR δ 7,4-7,1, 3,9-3,8, 3,76, 3,38, 3,3-3,2, 2,3, 1,89, 1,8-1,5, 0,94-0,88, 0,77-0,67.
Przykładprzygotowawczy 13. 2-(a-etylobenzylo)-5-hydroksy-3-okso-5-fenylo-heptanian metylu (wzór 1-5), schemat I.
Do zawiesiny 60 mg wodorku sodu w 5 ml suchego tetrahydrofuranu, w temperaturze 0°C, dodano podczas mieszania roztworu 0,53 g 2-(a-etylobenzylo)-acetooctanu metylu z przykładu przygotowawczego 12 w 5 ml tetrahydrofuranu. Wytworzonąmieszaninę ogrzewano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym ponownie oziębiono. Następnie powoli dodano 1,55 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Po 15 minutach dodano 0,33 ml propiofenonu o wzorze 1-4. Po 30 minutach dodano 1 ml stężonego wodnego roztworu kwasu solnego i wytworzoną mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę i eter dietylowy. Fazę wodną ekstrahowano dwoma większymi porcjami eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, po czym zatężono. Wytworzoną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 5-15% roztworem eteru dietylowego w heksanie i uzyskano 0,48 g diastereomerycznego produktu tytułowego.
Dane fizyczne są następujące:
'H-NMR jest zgodne z mieszaniną tautomerów i diastereomerów produktu tytułowego;
MS-EI: M+ -29=368, fragment zgodny ze strukturą.
Przykład 26. 6-etylo-3-(a-etylobenzylo)-6-fenylo-tetrahydropirano-2,4-dion(wzór 1-6), schemat I.
Do roztworu 149 mg 2-(a-etylobenzylo)-5-hydroksy-3-okso-5-fenylo-heptanianu metylu z przykładu przygotowawczego 13 w 10 ml tetrahydrofuranu dodano, podczas mieszania, 40 ml 0,1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zatężono, aby usunąć tetrahydrofuran, a pozostałą fazę wodną przemyto dwoma porcjami eteru dietylowego. Fazę wodną oziębiono do 0°C, a następnie zakwaszono 2N wodnym roztworem kwasu solnego. Ekstrahowano czterema porcjami eteru dietylowego, a połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu
178 653 krzemionkowym z 30% roztworem octanu etylu w heksanie i uzyskano 69 g tautomerycznego produktu tytułowego.
Dane fizyczne są następujące:
‘H-NMR δ 7,3-7,1, 4,0-3,9, 3,6-3,3, 3,1-2,9,2,2-1,6, 0,9-0,5;
MS-EI: M+ = 336,1722 znaleziono.
Przykładprzygotowawczy 14.2-(3-fenylopropylo)-acetooctan metylu (wzór J-3), schemat J.
Do zawiesiny 240 mg wodorku sodu w 20 ml suchego tetrahydrofuranu, w temperaturze 0°C, dodano podczas mieszania, 0,9 ml acetooctanu metylu o wzorze J-l. Po 30 minutach dodano roztworu 1,6 ml l-bromo-3-fenylopropanu o wzorze J-2 w 5 ml tetrahydrofuranu. Wytworzoną mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 65°C przez noc. Następnie ochłodzoną mieszaninę rozdzielono pomiędzy eter dietylowy i IN wodny roztwór kwasu solnego. Fazę wodną ekstrahowano dwoma większymi porcjami eteru dietylowego. Połączonąfazę organiczną nad siarczanem magnezu, po czym zatężono. Wytworzoną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 40% roztworem octanu etylu w heksanie i uzyskano 0,75 g produktu tytułowego.
Dane fizyczne są następujące:
‘H-NMR δ 7,3-7,1, 3,72, 3,44, 2,61, 2,19, 1,92-1,85, 1,67-1,26.
Przykład przygotowawczy 15. 2-(3-fenylopropylo)-5-etylo-5-hydroksy-3-okso-heptanian metylu (wzór 1-5), schemat J.
Do zawiesiny 84 mg wodorku sodu w 8 ml suchego tetrahydrofuranu, w temperaturze 0°C, dodano podczas mieszania roztworu 0,75 g roztworu 0,75 g roztworu 2-(3-fenylopropylo)-acetooctanu metylu z przykładu przygotowawczego 14 w 5 ml tetrahydrofuranu. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym ponownie ochłodzono do 0°C. Następnie powoli dodano 1,6 M roztworu 2,2 ml n-butylolitu w heksanie. Po 15 minutach dodano 0,37 ml 3-pentanonu o wzorze J-4. Po 30 minutach dodano 1 ml stężonego wodnego roztworu kwasu solnego i wytworzoną mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę i eter dietylowy. Połączonąfazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, po czym zatężono. Wytworzoną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z roztworem 10-25% octanu etylu w heksanie i otrzymano 0,435 g produktu tytułowego.
Dane fizyczne są następujące:
‘H-NMR δ 7,3-7,1, 3,71, 3,5-3,4, 2,7-2,3, 1,9-1,8,1,6-1,4, 0,86-0,81
Przykład 27. 6,6-dietylo-3-(3-fenylopropylo)-tetrahydropirano-2,4-dion (wzór J-6), schemat J.
Do roztworu 435 mg 2-(3-fenylopropylo-5-etylo-5-hydroksy-3-okso-heptanianu metylu z przykładu przygotowawczego 15 w 20 ml tetrahydrofuranu dodano, podczas mieszania, 100 ml 0,125 N wodnego roztworu wodorku sodu. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zatężono, aby usunąć tetrahydrofuran i pozostałą fazę wodną przemyto trzema porcjami eteru dietylowego. Fazę wodną oziębiono do 0°C, po czym zakwaszono 2N wodnym roztworem kwasu solnego. Następnie ekstrahowano czterema porcjami eteru dietylowego, a połączonąfazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, po czym zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 40% roztworem octanu etylu w heksanie, uzyskując 316 mg tautomerycznego produktu tytułowego.
Dane fizyczne są następujące:
‘H-NMR δ 9,34, 7,3-7,1, 3,22, 2,7-2,3, 2,14, 2,05, 1,8-1,6, 0,97-0,85;
MS-EI: M+ = 288,1734 znaleziono.
Przykład przygotowawczy 16.
Ogólne procedury dla następujących przykładów pośrednich i przykładów
A. Procedura ogólna dla syntezy dianionu 5,6-dihydropironów
Acetooctan metylu rozpuszczono w tetrahydrofuranie (0,5M) w temperaturze 0°C. Dodano wodorku sodu (1,1 równoważnik, 60% dyspersja w oleju mineralnym) i mieszaninę mieszano przez 15 minut w 0°C. Następnie wkroplono n-butylolit (1,1 równoważnik, 1,6 M roztwór w heksanie) i mieszaninę mieszano przez 15 minut w 0°C. Keton rozpuszczono w tetrahydrofuranie, po czym całą porcję natychmiast dodano do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę
178 653 mieszano przez następna godzinę, po czym wylano do nasyconego roztworu chlorku amonu. Ekstrahowano chlorkiem metylenu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod próżnią. Wytworzony produkt rozpuszczono w tetrahydrofuranie (0,3 M) i dodano 0,1 N roztworu wodorotlenku sodu (1 równoważnik). Po mieszaniu przez 1 godzinę, mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (1X). Za pomocąkwasu solnego pH warstwy wodnej nastawiono na 3, po czym ekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano uzyskując żądany produkt pironowy.
B. Procedura ogólna dla reakcji alkilowania allilowego z zastosowaniem katalizatora palladowego.
Piron lub 5,6-dihydropiron (1 równoważnik), (l-fenylo-3-trimetylosililo)-2E-propenylo) karbonian metylu (1,1 równoważnika), bądź inny odpowiednio podstawiony karbonian, octan palladu (0,05 równoważnika) i trifenylofosfinę (0,20 równoważnika) zawieszono w destylowanym toluenie w warunkach ostrożnego przedmuchiwania azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 70°C przez 1-2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody, ekstrahowano octanem etylu i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę rozpuszczalników octan etylu/heksan. Otrzymano żądane 3-podstawione pirony lub 5,6-dihydropiron.
C. Procedura ogólna dla protodesililowania
Winylosilan z punktu B (1 równoważnik) i kwas p-toluenosulfonowy (0,5 równoważnika) w acetonitrylu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1-2 godziny. Mieszaninę wylano do wody, ekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod próżnią, otrzymując destylowany 3-podstawiony piron lub 5,6-dihydropiron.
D. Procedura ogólna dla uwodorniania katalitycznego 3-podstawione produkty olefinowe z punktu C powyżej, rozpuszczono w metanolu, etanolu lub mieszaninie metanol/tetrabydrofuran. Dodano 10% wodorotlenku palladu lub palladu na węglu i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 40 psi przez 4-6 godzin. Po przesączeniu, odparowaniu i szybkiej chromatografii kolumnowej albo krystalizacji uzyskano żądany produkt.
Przykład 28. 3-[(4-hydroksy-2-okso-6-fenylo-2H-l-piran-3-ylo)4-nitrofenylo)metylo]-l,3-propanodian dimetylu.
W 7 ml tetrahydrofuranu zawieszono 4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-on (0,5 g), (4nitrobenzylideno)malonian dimetylu (0,70 g) i karbonian cezu (0,86 g) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwą organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczania metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (5% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskano 0,16 g żądanego produktu w postaci mieszaniny diastereomerów. (Mogąnastąpić straty części produktu w warstwach wodnych, ponieważ nie sąone zobojętnione). Dane fizyczne mieszaniny diastereomerów są następujące:
’H-NMR (300 MHz, CD3OD):5 8,10, 7,63, 7,36, 5,31,4,99, 3,69, 3,53,2,86, 2,70.
HMRS Znaleziono: 456, 1296.
Przykład 29. 3-[(4-hydroksy-2-okso-6-fenylo-2H-1 -piran-3-ylo) (3-nitrofenylo)metylo]-l,3-propanodian dimetylu
W 24 ml tetrahydrofuranu zawieszono (3-nitrobenzylideno)malonian dimetylu (2,54 g), 1,83 g 4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-onu i karbonian cezu (3,44 g) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do 2N roztworu kwasu solnego i ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (5% roztwór metanol/heksan) uzyskano 4,16 g produktu tytułowego w postaci mieszaniny diastereomerów (piana).
Dane fizyczne są następujące:
IR(nujol): 3541-3035 (szer.), 1754, 1738,1703, 1646, 1529 cm68
178 653 *HNMR (300 MHz, CDC13):Ó8,11,7,84,7,63,7,21-7,02,5,11,5,01,4,87-4,74,3,54,3,54, 3,39, 3,37, 2,74-2,53. ’
HMRS Znaleziono: 456,1296.
Przykład przygotowawczy 17. (l-fenylo-3-trimetylosililo-2E-propenylo)karbonian metylu (wzór K-2 (c)), schemat K
Do 188,4 ml suchego tetrahydrofuranu w atmosferze azotu dodano t-butylolitu (116,4 ml, 1,7 M roztwór w pentanie) i oziębiono do temperatury -78°C. W ciągu 10 minut wkroplono (2bromowinylo)trimety losilan (15,18 ml). Mieszaninę mieszano w -78°C przez 15 minut, po czym strzykawką dodano 10,00 g benzaldehydu. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 45 minut.
Reakcję zakończono dodając świeżo destylowanego chloromrówczanu metylu (7,64 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i przez 2 godziny kontynuowano mieszanie, po czym wylano ją do wody i ekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po oczyszczaniu metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (1%, po czym 2% roztwór octan etylu:heksan) uzyskano 21,5 mg oleju.
Dane fizyczne są następujące:
Ή NMR (300 MHz, CDC13): 5 7,33-7,18,6,10, 5,99, 5,90,3,71, 0,03.
HRMS Znaleziono: 264,1189.
Przykład przygotowawczy 18. [l-(3-benzyloksyfenylo)-3-trimetylosililo-2E-propenyło] karbonian metylu (wzór K-2 (a) i K-2 (b)), schemat K
Produkt tytułowy wytworzono zgodnie z jednoetapową procedurą stosowaną w syntezie (l-fenylo-3-trimetylosililo-2E-propenylo) karbonianu metylu z przykładu przygotowawczego 17, zastępując benzaldehyd 3-benzyloksybenzaldehydem (6,58 g).
W wyniku oczyszczania metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (5% roztwór octan etylu:heksan) uzyskano 8,18 g oleju.
Dane fizyczne są następujące:
NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,39-7,12,6,92-6,85,6,06,5,96,5,91, Hz 5,00,3,71,0,01.
MS m/e (% wzgl.): 370(85), 279(13), 204(63), 203(69), 189(80), 91(100), 73(37).
Przykład przygotowawczy 19. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-propyIo-2H-piran-2on (wzór K-l (a)), schemat K.
Acetooctan metylu (8,0 g) rozpuszczono w 60 ml tetrahydrofuranu i oziębiono do 0°C. Dodano wodorku sodu (3,03 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym) i mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze 0°C. Wkroplono n-butylolit (47,4 ml 1,6 M roztworu w heksanie). Po 15 minutach natychmiast dodano roztworu 11,5 ml butyrofenonu w 5 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 0°C, po czym wylano do nasyconego roztworu siarczanu amonu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod próżnia do postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w 180 ml tetrahydrofuranu i dodano 680 ml 0,1 N roztworu wodorotlenku sodu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (1 X). pH warstwy wodnej nastawiono na 3 dodając kwasu solnego, po czym ekstrahowano chłoroformem/metanolem. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując 12,54 g białej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia 130-132°Ć lH NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,40-7,25, 3,35, 3,23, 2,91, 2,88, 1,95, 1,33-1,25, 0,87.
IR (próbka w oleju mineralnym): 1663,1635, 1592,1582, 1450,1342, 1332,1319,1285, 1263, 1244 cm'1.
MS m/e (% wzgl.): 232 (2), 189 (50), 149 (11), 147 (11), 105 (100).
Przykład przygotowawczy 20. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-propylo-3-[l-(3benzyloksyfenylo)-3-trimetylosililo-2E-propenylo]-2H-piran-2-on (wzór K-3 (a)), schemat K.
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyIo-6-propylo-2H-piran-2-on z przykładu przygotowawczego 19 i wyjściowy [l-(3-benzyloksyfenylo)-3-trimetylosililo-2E-propenylo]karbonian metylu z przykładu przygotowawczego 19 (3,50 g) rozpuszczono w 50 ml destylowanego toluenu. Do
178 653 dano octanu palladu (96 mg) i trifenylofosfiny (450 mg). Kolbę wyposażono w chłodnicę, dokładnie przedmuchano azotem i ogrzewano do 70°C przez 1,25 godziny. Mieszaninę wylano do wody, ekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Po szybkiej chromatografii kolumnowej na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując 25% roztwór octanu etylu : heksan, otrzymano 2,97 g produktu tytułowego w postaci mieszaniny diastereomerów.
Dane fizyczne są następujące:
Ή i 13C NMR komplikuje obecność diastereomerów:
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,48-7,34, 6,92, 6,85-5,18, 5,11-4,87, 3,25-2,92, 1,98, 1,54-1,17, 0,91 i 0,00.
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 164,7, 159,2, 158,6, 146,3, 142,8, 142,2, 136,5, 134,2, 132,4, 130,0, 129,3, 128,4, 128,3, 127,8, 127,7, 127,5, 127,3,124,8, 124,7, 120,2,119,7, 114,4, 113,4, 113,0, 105,3, 82,8, 69,7, 69,5,46,0, 45,2, 45,0, 37,1, 36,7, 16,5, 13,8-1,5.
MS m/e (%wzgl.): 525 (4), 508 (3), 393 (7), 261 (6), 205 (6), 131 (6), 91 (100).
Przykład przygotowawczy 21. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-propylo-3-[l-(3benzyloksyfenylo)-2-propenylo]-2H-piran-2-on
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-propylo-3-[l-(3-benzyloksyfenylo)-3-trimetylosililo-2E-propenylo]-2H-piran-2-on z przykładu przygotowawczego z 20 (2,95 g) poddano desililowaniu, stosując procedurę ogólną z przykładu przygotowawczego 16, i otrzymano 2,53 g żądanego produktu.
Dane fizyczne są następujące:
!HNMR(300MHz, CDC13): 07,34-7,15,6,90-6,40,6,35-5,80,5,28-4,22,3,10-2,78,1,84, 1,40-1,05, 0,77. (Dane ‘H NMR komplikuje obecność diastereomerów).
HRMS Znaleziono: 454, 2144.
P r zy kł a d 30. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-propylo-3-[l-(3-hydroksyfenylo)-propylo]-2H-piran-2-on
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-propylo-3-[ l-(3-benzyloksyfenylo)-2-propeny!o]-2H-piran-2-on (2,41 g) z przykładu przygotowawczego 21 poddano uwodornianiu, stosując ogólnąprocedurę z przykładu przygotowawczego 16D i uzyskano 1,88 g surowego produktu. Po szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując 2% roztwór metanolu w chlorku metylenu, uzyskano 1,59 g białej substancji stałej (mieszanina diastereomerów). Po dwóch kolejnych krystalizacjach z acetonitrylu uzyskano 450 mg jednego diastereomeru.
Dane fizyczne krystalicznego diastereomeru są następujące:
Temp, topnienia: 191-192°C
Ή NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,40,7,00, 6,81, 6,62, 3,87, 3,16, 2,25-1,90, 1,51-1,37, 1,30,1,15, 0,95,0,73.
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 74,94; H, 7,38; N,0,10.
MS m/e (% wzgl.): 366 (43), 348 (7), 192 (34), 175 (78), 146 (89) 118 (100).
IR (próbka w oleju mineralnym): 1645,1616,1599,1588, 1495, 1448,1321,1252,1225, 1160 cm’1.
Przykładprzygotowawczy 22.5,6-dihydro-4-hydroksy-6-cykloheksyIo-6-fenylo-2H-piran -2-on (wzórK-1 (b)), schemat K
Keton cykloheksylo-fenylowy (14,92 g) przekształcono w produkt tytułowy, stosując ogólnąprocedurę dla syntezy 5,6-dihydropironów z przykładu przygotowawczego 16A, i uzyskano 15,34 g produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 168:170°C ‘H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,48, 3,19, 2,05-1,75, 1,45-1,05.
13CNMR(75 MHz, d6-DMSO):ó 172,0,166,4,141,8,127,9,127,2,125,5,91,2,85,1,47,7, 33,5, 26,7, 26,5, 25,8.
178 653
MS m/e (% wzgl.): 272 (1), 189 (62), 160 (5), 147 (12), 131 (5), 105 (100).
IR (próbka w oleju mineralnym): 1675,1629,1598,1474,1447, 1349, 1297,1280,1265 1255, 1240,1215 cm'1.
Przykład przygotowawczy 23. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-cykloheksylo-6-fenylo3-[l-(3-benzyloksyfenylo)-3-trimetylosililo-2E-propenylo]-2H-piran-2-on (wzór K-3 (b)), schemat K.
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-cykloheksylo-6-fenylo-2H-piran-2-on (2,48 g) z przykładu przygotowawczego 22 poddano reakcji z [l-(3-benzyloksyfenylo)-3-trimetylosililo-2E-propenylo]karbonianem metylu z przykładu przygotowawczego 18 stosując ogólną procedurę alkilowania z zastosowaniem katalizatora palladowego z przykładu przygotowawczego 16 B. Po szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z 25% roztworem octan etylu.heksan, uzyskano 2,63 g produktu tytułowego w postaci amorficznego ciała stałego (mieszanina diastereomerów).
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 89-91°C ‘H NMR (300MHz, CDC13): δ 7,50-7,35, 7,00-6,88, 650-5,69, 5,13-4,83, 3,31-2,89, 2,00-1,65,1,42-0,90, 0,13 i 0,00 (Dane ‘H NMR komplikuje obecność diastereomerów)
MS m/e (% wzgl.): 566(5)483 (11), 393 (5),261 (4),213(8), 171 (7), 129(7), 105(14), 91 (100).
Przykład przygotowawczy 24. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-cykloheksylo-6-fenylo3-[l-(3-benzyloksyfenylo)-2E-propenylo]-2H-piran-2-on
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-cykloheksylo-6-fenylo-3-[l-(3-benzyloksyfenylo)-3-trimetylosililo-2E-propenylo]-2H-piran-2-on z przykładu przygotowawczego 23 (2,62 g) poddano destylacji, stosując procedurę ogólna z przykładu przygotowawczego 16C, i uzyskano 2,26 g produktu.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 163-165°C
Dane 'H NMR komplikuje obecność diastereomerów lH NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,36-7,17, 6,84-6,78, 6,42-5,21, 4,98-4,77, 4,06-3,98, 3,15-2,75, 1,82-1,50, 1,19-0,78.
MS m/e (% wzgl.): 494 (5), 411 (35),291 (10),270(4),224(5),213(7), 171 (15), 105 (36), 91 (100).
Przykład 31. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-cykloheksylo-6-fenylo-3-[l-(3hydroksyfenylo)-propylo]-2H-piran-2-on
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-cykloheksylo-6-fenylo-3-[l-(3-benzyloksyfenylo)-2-E-propenylo]-2H-piran-2-on (2,22 g) z przykładu przygotowawczego 24 poddano uwodornieniu, stosując procedurę ogólną z przykładu przygotowawczego 16D. Po szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z 25-50% roztworem octan etylu:heksan uzyskano 0,97 g produktu tytułowego w postaci pienistej substancji stałej i mieszaniny diastereomerów.
Dane fizyczne są następujące:
IR (próbka w oleju mineralnym): 1645,1616,1599,1588,1448, 1334, 1260, 1255,1235, 1160 cm’1.
*H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 9,01, 8,99, 7,32-7,20, 6,90-6,32, 3,83-3,45, 3,15-2,98, 1,95-1,50, 1,18-0,69, 0,209, i 0,20.
HMRS Znaleziono: 406,2144.
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 75,36; H 7,58; N0,10.
Przykład przygotowawczy 25. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-propylo-3-(l-fenylo3-trimetylosihlo-2E-propenylo)-2H-piran-2-on
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-propylo-2H-piran-2-on (2,50 g) z przykładu przygotowawczego 19 poddano reakcji z (l-fenylo-3-trimetylosililo-2E-propenylo) karbonianem metylu z przykładu przygotowawczego 17, stosując ogólną procedurę dla alkilowania z
178 653 zastosowaniem katalizatora palladowego z przykładu 16, i otrzymano 6,50 g surowego produktu. Po oczyszczaniu metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (25% roztwór octan etylu:heksan) otrzymano 2,68 g produktu tytułowego w postaci mieszaniny diastereomerów.
Dane fizyczne są następujące:
NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,44-7,05, 6,74-5,62, 5,10-5,03, 3,18-2,93, 2,05-1,90, 1,52-1,20, 0,91 i 0,89, 0,10 i 0,00 (Dane *H NMR komplikuje obecność diastereomerów).
MS m/e (% wzg.): 420 (6), 402 (9), 377 (22), 303 (14), 287 (25), 274 (12), 230 (13), 184 (34), 173 (55), 73 (100).
Przykład 32. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-propylo-3-(l-fenylopropylo)-2H-piran-2-on
A) 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-propylo-3-(l-fenylo-3-trimetylosililo-2Epropenylo)-2H-piran-2-on (2,65 g) z przykładu przygotowawczego 25 poddano reakcji desililowania, stosując procedurę ogólną z przykładu przygotowawczego 16 C i uzyskano 2,21 g żądanego produktu, który stosowano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Dane fizyczne są następujące:
MS m/e (% wzg.): 348(18), 330 (19), 305 (37), 287 (29), 277 (17), 230 (17), 184 (28), 173 (49), 146 (41), 131 (49), 117 (100).
B) 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-propylo-3-(l-fenylo-2E-propenylo)-2H-piran-2-on z punktu A) (2,2 g) poddano uwodornianiu, stosując procedurę ogólną z przykładu przygotowawczego 16 D. Produkt krystalizowano z acetonitrylu i uzyskano 947 mg żądanego produktu tytułowego. Dane NMR wskazują że jeden diastereomer wykrystalizował z mieszaniny diastereomerów.
Dane fizyczne jednego diastereomeru są następujące:
Temperatura topnienia: 197-198°C lH NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7,35-7,23, 7,12-6,98, 3,72-3,68, 3,07, 2,05-1,65, 1,30-1,10, 1,08-0,90, 0,77, 0,50.
MS m/e (% wzgl.): 350 (5), 332 (4), 306 (42), 277 (29), 173 (91), 159 (47), 146 (52).
IR (próbka w oleju mineralnym): 1642, 1603, 1595, 1575, 1448, 1329, 1317, 1276 cm’1.
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 78,50; H, 7,61.
Przykład przygotowawczy 26.4-hydroksy-l-oksaspiro[5,5]undec-3-en-2-on(wzórK-l (c)), schemat K.
Cykloheksanon (3,89 g) przekształcono w produkt tytułowy, stosując ogólnąprocedurę dla syntezy dianinów lub 5,6-dihydropiran-2-onów z przykładu przygotowawczego 16 A. W wyniku krystalizacji z metanolu:eteru dietylowego uzyskano żądany produkt tytułowy (3,26 g).
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia 118-120°C lH NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,41,2,67,1,89-1,72, 160-1,32.
,3C NMR (75 MHz, CDC13) δ 200,7,167,3, 80,4,49,4, 44,4, 36,8, 24,5, 21,4.
MS m/e (% wzgl.): 182 (4), 139 (28), 126 (86), 111 (11), 98 (44), 84 (100).
IR (próbka w oleju mineralnym): 1653,1615,1581,1351,1325,1285,1265,1256,1223, 1014, cm’1.
Dane analityczne:
Znaleziono: C 66,24; H, 7,88; N, 0,17.
Przykład przygotowawczy 27. 4-hydroksy-l-oksa-8-[l-fenylo-3-trimetylosililo-2Epropenylo]spiro[5,5]undec-3-en-2-on (wzór K-3 (c)), schemat K.
4-hydroksy-l-oksaspiro[5,5]undec-3-en-2-on (1,06 g) poddano reakcji z (l-fenylo-3trimetylosililo-2E-propenylo)karbonianem metylu z przykładu przygotowawczego 17, stosując ogólnąprocedurę dla reakcji alkilowania z zastosowaniem katalizatora palladowego z przykładu przygotowawczego 16 B. Otrzymano 2,75 g surowego produktu. Po szybkiej chromatografii
178 653 kolumnowej na żelu krzemionkowym z 5% roztworem metanoktoluen, a następnie z 25% roztworem octan etylu:heksan, otrzymano 1,26 g żądanego produktu tytułowego.
Dane fizyczne są następujące:
1HNMR(300MHz,CDC13):5730-7,13,6,52,6,43,5,65,5,00,2,45, 1,99-1,82,1,79-1,20 0 00
MS m/e (% wzgl.): 370 (6), 352 (15), 280 (23), 247 (19), 231 (18), 198 (17), 184 (14)/173 (21), 157(25), 73 (100).
IR (próbka w oleju mineralnym): 1641, 1612, 1602, 1450, 1303, 1287, 1261, 1247 cm’1.
Przykład przygotowawczy 28. 4-hydroksy-l-oksa-3-(l-fenylo-2-propenylo)spiro-[5,5]-undec-3-en-2-on
4-hydroksy-l-oksa-8-[l-fenylo-3-trimetylosililo-2E-propenylo]spiro[5,5]undec-3-en-2on (1,25 g) z przykładu przygotowawczego 27 poddano desililowaniu, stosując procedurę ogólną. Po szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z 25% roztworem octan etylu:heksan uzyskano 660 mg pienistej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
HMRS Znaleziono: 298,1567.
IR (próbka w oleju mineralnym): 1631,1493,1449,1431,1338,1331, 1316,1304,1286, 1268, 1244, 1232 cm-'.
Przykład 33. 4-hydroksy-1 -oksa-3-(1 -fenylopropylo)spiro-[5,5]-undec-3-en-2-on, sól sodowa
4-hydroksy-l-oksa-3-[l-fenylo-2-propenylo]spiro[5,5]undec-3-en-2-on (0,63 g) z przykładu przygotowawczego 28 uwodorniano stosując procedurę ogólną i otrzymano 640 mg produktu w postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w metanolu i dodano 0,487 ml metanolami sodu (25% wag. roztworu w metanolu). Mieszaninę odparowano pod próżnią i krystalizowano z acetonitrylu, uzyskując 375 mg produktu tytułowego.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia 201-204°C.
Ή NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,55, 7,30, 7,16, 4,23, 2,52, 2,46-2,35, 2,23-2,02, 1,96-1,83, 1,78-1,50, 1,08.
13CNMR(75 MHz, CD3OD): δ 183,5,172,8,149,0,129,1,128,0,125,2, 99,1,77,7,45,6, 42,5, 87,2, 37,0, 26,7, 26,2, 22,9, 13,5.
FAB MS [m+H]+ przy m/z 323.
IR (próbka w oleju mineralnym): 1629, 1515, 1450, 1421, 1409,1365, 1341, 1310 cm'1.
Dane analityczne:
Znaleziono: C 68,60; H, 7,25.
Przykład 34. Dihydro-6-metylo-6-fenylo-3-(l-fenylo-2-propenylo)-2H-pirano-2,4 (3H)-dion
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia 147-149°C.
P r z y k ł a d 35. Dihydro-3-(l-(3-hydroksyfenylo)propylo]-6-fenylo-6-propylo-2H-pirano-2,4(3H)-dion
Dane fizyczne mieszaniny diastereomerów są następujące:
MS m/e (intensywność względna): 366 (100), 192 (34), 175 (78), 146 (89).
Przykład przygotowawczy 29.4-hydroksy-6-fenetylo-2H-piran-2-on (wzórM-2), schemat M.
Do wysuszonej nad płomieniem kolby zawierającej roztwór 0,90 ml diizopropyloaminy w 6 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, w temperaturze -78°C i w atmosferze argonu, dodano podczas mieszania 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Wytworzony roztwór pozostawiono do ogrzania się do 0°C przez 20 min., po czym przez rurkę dodano roztworu 378 mg handlowo dostępnego 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu o wzorze M-l w 15 ml tetrahydrofuranu. Do wytworzonej czerwonej, gęstej zawiesiny powoli dodano 6,0 ml destylowanego heksametylofosforamidu i mieszano przez 30 minut. Czerwony, mętny roztwór potraktowano następnie 0,36 ml bromku benzylu. Mieszaninę reakcyjną, która szybko stała się ciemnopomarańczowym roztworem, mieszano przez następne 60 minut w temperaturze 0°C. Reakcję zakończono dodając nadmiar
178 653
IN wodnego roztworu kwasu solnego i wytworzona żółtą dwufazową mieszaninę zatężono, aby usunąć tetrahydrofuran. Uzyskaną mieszaninę rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę, a kwasową fazę wodną dalej ekstrahowano kolejnymi porcjami dichlorometanu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzony produkt rozcieńczono dużą objętością eteru di etylowego i przemyto rozcieńczono wodnym roztworem kwasu solnego. Fazę eterową przemyto dwoma kolejnymi porcjami kwasu solnego, raz solanka, wysuszono nad siarczanem magnezu i w końcu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 60 (230-400 mesh), eluując 1% kwasem octowym i roztworem 20% do 40% octanu etylu w dichlorometanie i otrzymano 440 mg tytułowego związku w postaci brunatnej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
Ή NMR δ 2,7, 3,0, 5,46, 5,84, 7,1-7,3.
TLC Rf 0,38 (1% kwas octowy i 25% roztwór octanu etylu w dichlorometanie).
Temp, topnienia 137-138°C.
Przykład przygotowawczy 30. 6-(a-etylo-fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on wzór M-3), schemat M.
Do zimnego (-78°C) roztworu 0,29 ml diizopropyloaminy w 4 ml suchego tetrahydrofuranu dodano, podczas mieszania i w atmosferze argonu, 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Roztwór ogrzano do 0°C, utrzymywano w tej temperaturze przez 10 minut, po czym oziębiono do -30°C. Do roztworu tego wprowadzono przez rurkę roztwór 189 mg związku z przykładu przygotowawczego 29 w 4 ml tetrahydrofuranu. Wytworzoną heterogeniczną mieszaninę ogrzano do 0°C i dodano wystarczającą do spowodowania większej homogeniczności mieszaniny ilość heksametylofosforoamidu (ok. 1 ml). Po mieszaniu przez 30 minut w 0°C reakcję zakończono dodatkiem nadmiaru IN roztworu kwasu solnego i usunięto tetrahydrofuran pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu, a połączone ekstrakty organiczne przemyto rozcieńczonym kwasem solnym, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym 60 (230-400 mesh), stosując 1 % kwas octowy i 25% roztwór octanu etylu w dichlorometanie i uzyskano 182 mg związku tytułowego.
Dane fizyczne są następujące:
*H NMR δ 0,85, 1,6, 2,6, 2,9, 5,59, 5,86, 7,0-7,3.
FAB MS [m + H] = 245,1185.
TLC Rf 0,33 (1% kwas octowy i 25% roztwór octanu etylu w dichlorometanie).
Przykład 36. 3-(a-cyklopropylo-meta-(benzyloksykarbonyloamino)benzylo)-6-(a-etylo-fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on (wzór M-4), schemat M.
Mieszaninę 181 mg związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 30, 220 mg związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 37 (patrz poniżej), 28 mg monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i 600 mg 3A sit molekularnych w 2 ml benzenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 21 godzin, po czym oziębiono i przesączono przez Celit. Przesącz zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym 60 (230-400 mesh), stosując roztwór 50100% octanu etylu w heksanie. Otrzymano 250 mg mieszaniny produktów, którą ponownie poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując roztwór 5-20% octanu etylu w dichlorometanie. Uzyskano 154 mg (40%) związku tytułowego.
Dane fizyczne są następujące:
‘HNMRÓO^Ó, 0,48,0,67,0,81,1,6,1,8,2,5,2,7,2,9,3,48,5,14,5,86,6,81,7,0-7,5,9,46. El HRMS m/z = 523,2350.
TLC Rf 0,27 (5% roztwór octanu etylu w dichlorometanie).
178 653
Przykład przygotowawczy 31. 3-(a-cyklopropylo-meta-(aminobenzylo-6-(a-etylo-fenetyło)-4-hydroksy-2H-piran-2-on (wzór M-5), schemat M.
Mieszaninę 146 mg związku tytułowego z przykładu 36 i 50 mg 5% palladu na węglu w 2 ml metanolu mieszano pod ciśnieniem 40 psi wodoru przez dwie godziny, po czym przesączono przez Celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 105 mg (96%) związku tytułowego.
Dane fizyczne są następujące:
Ή NMRδ 0,25, 0,5, 0,65, 0,81, 1,6, 2,6, 2,7, 2,9, 3,4, 5,79, 6,5, 6,8-7,3.
TLC Rf 0,38 (30% roztwór octanu etylu w dichlorometanie).
Przykład 37. N-(3-(a-cyklopropylo-[6-(l-etylo-fenetylo)-4-hydroksy-2-okso-2H-piran-3-ylo]-metylo)-fenylo-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)-propionamid (wzór M-6), schemat M.
Do roztworu 50 mg związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 31 i 29 mg tertbutyloksykarbonylo-P-alaniny w 0,5 ml dichlorometanu dodano, podczas mieszania, 22 μΐ diizopropylokarbodiimidu. Roztwór mieszano przez 18 godzin, po czym poddano chromatografii na żelu krzemionkowym 60 (230-400 mesh), stosując 5-10% roztwór metanolu i 30% roztwór octanu etylu w dichlorometanie. Otrzymano 71 mg produktu zanieczyszczonego produktem przejściowym z reakcji sprzęgania. Produkt ten ponownie chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując 30-70% roztwór octanu etylu w dichlorometanie i uzyskano 34 mg (47%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
NMR δ 0,2, 0,5, 0,6, 0,81, 1,41, 1,6, 1,8, 2,4, 2,8, 2,9, 3,3, 3,4, 5,4, 5,8, 7,0-7,3, 7,5.
FAB HRMS [m + H] = 561,2995.
TLC Rf 0,17 (30% octan etylu w dichlorometanie).
Przykład przygotowawczy 32. 6-(a-cyklopropylometylo-cyklopropyloetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on (wzór N-2), schemat N.
Do oziębionego roztworu (-78°C) 1,5 ml diizipropyloaminy w 9 ml suchego tetrahydroiuranu, podczas mieszania w atmosferze argonu, dodano 6,2 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Roztwór ogrzano do 0°C, i przesączono do niego roztwór 378 mg handlowo dostępnego 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu o wzorze N-l w 8 ml heksametylofosforamidu. Po 30 minutach, w temperaturze 0°C, dodano 0,32 ml bromometylocyklopropanu, a po następnych 10 minutach drugą taką samąporcję. Mieszaninę mieszano i ogrzewano do temperatury pokojowej przez noc, po czym rozdzielono pomiędzy octan etylu i nadmiar rozcieńczonego kwasu solnego. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym 60 (230-400 mesh), stosując 1 % kwas octowy i 25% roztwór octanu etylu w dichlorometanie i otrzymano 371 mg związku tytułowego, wraz z 206 mg produktu monoalkilowanego.
Dane fizyczne są następujące:
1HNMRÓ0,0, 0,4, 0,6, 1,5, 1,6, 2,2, 5,6, 6,1,7,2-7,3, 11,5.
El MS m/z - 234.
TLC Rf 0,29 (1% octan etylu w dichlorometanie).
Przykład 38. 3-(a-cyklopropylo-meta-(tert-butyłoksykarbonyloamino)benzylo} -6-(a-cyklopropylometylo-cykIopropyloetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on (wzór N-3), schemat N.
Mieszaninę 367 mg związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 32, 470 mg związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 37 (patrz poniżej), 60 mg monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i 1 g 3 A sit molekularnych w 5 ml benzenu ogrzewano mieszając przez noc w atmosferze argonu. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i eterem i przesączono przez wkładkę z siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym 60 (230-400 mesh), stosując 5-20% roztwór octanu etylu w dichlorometanie. Otrzymano 399 mg związku tytułowego.
178 653
Dane fizyczne są następujące:
1 HNMRÓ0,06, 0,3, 0,5, 1,4, 1,5, 2,5, 3,5, 5,1, 7,2-7,4.
El HRMS m/z = 513,2513.
TLC Rf 0,28 (5% roztwór octanu etylu w dichlorometanie).
Przykład przygotowawczy 33. 3-)a-cyklopropylo-meta-aminobenzylo)-6-(a-cyklopropylometylocyklopropyloetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on (wzór N-4), schemat N.
Mieszaninę 391 mg związku tytułowego z przykładu 38 i 100 mg 5% palladu na węglu w 10 ml metanolu wytrząsano przez noc pod ciśnieniem 40 psi wodoru. Następnie mieszaninę przesączono przez Celit, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 280 mg związku tytułowego.
Dane fizyczne są następujące:
Ή NMR δ 0,0 0,2 -0,7, 1,4, 1,6, 1,8, 2,6, 6,8, 7,2-7,4.
TLC Rf 0,38 (30% octan etylu w dichlorometanie).
Przykład 39. N-(3-(cyklopropylo-[6-(2-cyklopropylo-1 -cyklopropylometylo-etylo)-4-hydroksy-2-okso-2H-piran-3-ylo]-metylo)fenylo)-3-indol-l-ilo-propionamid (wzór N-5), schemat N. Roztwór 50 mg związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 33 i 27 mg kwasu 3-(l-indoIilo)-propionowego w 1 ml dichlorometanu i 0,1 dimetyloformamidu oziębiono, podczas mieszania, do temperatury 0°C i dodano 23 pi diizopropylokarbodiimidu. Roztwór pozostawiono, aby powoli ogrzał się w ciągu nocy i następnego dnia usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym 60 (230-400 mesh), stosując 0-4% metanol i 20% roztwór octanu etylu w dichlorometanie i uzyskano 24 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej..
Dane fizyczne są następujące:
*H NMR δ -0,06 0,2 -0,7, 1,4, 1,5, 2,6, 3,5, 4,4 6,06,6,41, 7,0-7,7, 7,80.
TLC Rf 0,41 (20% octan etylu w dichlorometanie).
Przykład przygotowawczy 34. Keton meta-nitrofenylo-cyklopropylowy (wzór 0-2), schemat O.
250 ml trójszyjną kolbę wyposażoną w termometr i wkraplacz załadowano 130 ml dymiącego 90% kwasu azotowego. Następnie roztwór ten oziębiono do -10°C w - 40°C łaźni acetonowej i wkroplono podczas mieszania 21 ml handlowo dostępnego ketonu cyklopropylofenylowego o wzorze 0-1. Szybkość dodawania regulowano, aby utrzymać temperaturę reakcji około -10°C. Wytworzony jasnożółty roztwór mieszano przez następne 10 minut w -10°C, po czym wylano do 11 pokruszonego lodu. Wytrąconą żywicowatążółtą substancję stałą ekstrahowano 700 ml toluenu i ekstrakt przemyto dwa razy 5% roztworem wodorotlenku sodu i raz solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rekrystalizowano z metanolu w -25°C i otrzymano 14,6 g związku tytułowego w postaci gęstych, bladożółtych słupków. Roztwór macierzysty zawierał znacznąilość izomeru orto.
Dane fizyczne są następujące:
lH NMR δ 1,2, 1,3, 2,7, 7,70, 8,3, 8,4, 8,85.
IR 1664, 1352, 1225, 1082, 1017, 852, 689 cm’1.
Dane analityczne.
Znaleziono: C, 62,89, H,4,73; N, 7,32.
El MS m/z 191.
TLC Rf 0,32 (25% roztwór octanu etylu w heksanie).
Przykład przygotowawczy 35. Keton meta-aminofenylowo-cyklopropylowy (wzór 0-3), schemat O.
Sporządzono roztwór ogrzewając w 100 ml metanolu 5,76 g związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 34. Do roztworu tego dodano 450 mg 5% platyny na węglu jako katalizatora i mieszaninę energicznie mieszano pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru. Po 5 godzinach mieszaninę przesączono przez wkładkę z Celitu i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4,89 g związku tytułowego w postaci zielonkawego oleju.
Dane fizyczne są następujące:
Ή NMR δ 1,0, 1,2, 2,6, 3,9, 6,8, 7,2, 7,4.
178 653
TLC Rf 0,50 (80% octan etylu w heksanie).
Przykład przygotowawczy 36. Keton meta-benzyloksykarbonyloaminofenylowocyklopropylowy (wzór 0-4), schemat O.
Do zimnego (0°C) roztworu 4,89 g związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 35 i 6,3 ml diizopropyloetyloaminy w 90 ml dichlorometanu podczas mieszania wkroplono 4,7 ml chloromrówczanu benzylu i wytworzony roztwór ogrzano do temperatury pokojowej. Po 4 godzinach mieszaninę przemyto rozcieńczonym kwasem solnym, a fazę wodna ekstrahowano dwoma dodatkowymi porcjami dichlorometanu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując żółtą substancję stałą. Roztarto ją z dwoma 30 ml porcjami heksanu, które usunięto i pozostałą substancję stałą wysuszono pod próżnią otrzymując 8,74 g związku tytułowego.
Dane fizyczne sąnastępujące:
TLC Rf 0,45 (5% octan etylu w dichlorometanie).
Przykład przygotowawczy 37. Meta -benzyloksykarbonyloaminofenylocyklopropylokarbinol (wzór O-5) schemat O.
Do roztworu 8,74 g związku 0-4 w 100 ml tetrahydrofuranu i 100 ml etanolu dodano w porcjach, podczas mieszania, 4,5 g borowodorku sodu. Po 3 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę oziębiono w lodzie i dodano 100 ml 1 N roztworu kwasu solnego. Mieszaninę ekstrahowano trzy razy dichlorometanem i połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym 60 (230-400 mesh) stosując 40% roztwór octanu etylu w heksanie i uzyskano 8,48 g związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej. Substancję tę ewentualnie rekrystalizowano z octanu etylu-heksanu.
Dane fizyczne sąnastępujące:
*HNMRδ 0,3-0,6, 1,1, 2,35. 3,92, 5,17, 7,1, 7,2-7,4.
IR1693, 1599, 1449, 1235, 1054, 697 cm'1.
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 72,57; H6,51; N,4,61.
Przykłady 40-76
Zgodnie ze sposobami analogicznymi do opisanych powyżej i stosując produkty wyjściowe i reagenty doskonale znane i dostępne fachowcom w dziedzinie syntezy organicznej, wytworzono następujące kolejne związki według wynalazku:
Przykład 40. 4-hydroksy-3-(l-fenylo-propylo)-6-(l-propylo-butylo)-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Temperatura topnienia: 132:134°C.
Przykład 41. 4-hydroksy-3-(l-fenylo-allilo)-6-(l-propylo-butylo)-piran-2-on
Dane fizyczne sąnastępujące:
Temperatura topnienia: 114:116°C.
Przykład 42. Ester tert butylowy kwasu 3-(5-cyklopropylo-fenylo-metylo)4hydroksy-6-okso-6H-piran-2-ylo)propionowego
Dane fizyczne są następujące:
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 71,16; H, 7,19.
Przykład 43. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-(2-(3,5-dimetylo-izoksazol-4ilo)-etylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane analityczne:
Znaleziono: C 71,07; H, 6,17; N 4,28.
178 653
Przykład 44. 6-(2-(5-tert-butylo-(l,2,4)oksadiazol-3-ilo)-etylo)-3-(cyklopropylofenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 70,26; H, 6,68; N 6,10.
HRMS Znaleziono: 394,1896.
Przykład 45. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydro-furan-3ylometylo)propylo)-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 74,51; H,7,63.
HRMS Znaleziono: 368,1981.
Przykład 46.3 -(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(2-fenylo-1 -pirydyn-2yIometylo-etylo)-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS Znaleziono: 437,1989.
Przykład 47. 3-(cyklopropylo-fenyIo-metylo)-6-(2-(l,3)dioksolan-2-yloetylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS Znaleziono: 342,1462.
Przykład 48. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(4-morfolin-4-ylobutylo)-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS Znaleziono: 383, 2180.
Przykład 49. 3-(cyklopropyIo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(2-pirydyn-2-yloetylo)-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS Znaleziono: 347,1531.
Przykład 50. 3-(cyklopropyIo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(2-(2-metylo-tiazol-4ilo)-etylo)-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS Znaleziono: 367,1247.
Przykład 51. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(2-(2-chinolin-2-yIoetylo)-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS Znaleziono: 397,1688.
Przykład 52. 6-(l-5-chloro-tiofen-2-ylometylo)-propylo)-3-cyklopropylo-fenyIo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS Znaleziono: 414,1042.
Przykład 53. 6-(3-chloro-propylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-naetylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 67,61; H, 5,89.
Przykład 54. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-(l-(3,5-dimetylo-izoksazol-4ilometylo)-propylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS Znaleziono: 393,1932.
178 653
Przykład 55. 6-( 1-(2-(4-chloro-fenylo)tiazol-4-ilometylo)propylo)-3-(cyklopropylofenyIo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Dane fizyczne sąnastępujące:
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 68,25; H, 5,58; N2,52.
Przykład 56. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(l-tetrahydro-furan-2ylometylo)-propylo)-piran-2-on
Dane fizyczne sąnastępujące:
HRMS Znaleziono: 368,1984.
Przykład 57. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(l-tiofen-2-ylometylopropylo)-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 72,33; H, 6,32.
Przykład 58. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(l-tetrahydro-piran-4ylometylo)-propylo)-piran-2-on
Dane fizyczne sąnastępujące:
HRMS Znaleziono: 382,2142.
Przykład 59. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-(l-furan-2-ylometylo-propylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Dane fizyczne sąnastępujące:
HRMS Znaleziono: 364,1673.
Przykład 60. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-(l-(l,3)dioksoIan-2-ylometylopropylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Dane fizyczne sąnastępujące:
HRMS Znaleziono: 370,1775.
Przykład 61. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(l-tetrahydro-piran-3ylometylo)-propylo)-piran-2-on
Dane fizyczne sąnastępujące:
HRMS Znaleziono: 382,2140.
P r z y k ł a d 62. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydro-piran-2ylometylo)-propylo)-piran-2-on
Dane fizyczne sąnastępujące:
HRMS Znaleziono: 382,2141.
Przykład63. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(l-pirydyn-2-ylometylo) -propylo)-piran-2-on
Dane fizyczne sąnastępujące:
HRMS Znaleziono: 375,1837.
Przykład 64. 6-(4-chloro-l-etylo-butylo)-3-(cyklopropylo-fenylometylo)-4-hydroksy- -piran-2-on
Dane fizyczne sąnastępujące:
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 69,65; H, 7,02; N, 8,26.
HRMS Znaleziono: 360,1492.
P r z y k ł a d 65. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-(3-(l,3)dioksan-2-ylo-l-etylopropylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Dane fizyczne sąnastępujące:
HRMS Znaleziono: 398,2094.
Przykład 66. 6-(3-chloro-l-etylo-propylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Dane fizyczne sąnastępujące:
HRMS Znaleziono: 346,1332.
178 653
Przykład 67. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-[etylo-3-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-propy lo] -4-hy droksy-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS Znaleziono: 412,2237.
Przykład 68. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-( 1 -pirydyn-4-ylometylopropylo)-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS Znaleziono: 375,1829.
Przykład 69. 3-(cyklopropylo-fenyło-metylo)-6-(l-etylo-3-morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS Znaleziono: 411,2057.
Przykład 70. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(l-pirydyn-3-ylometylopropylo)-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS Znaleziono: 375,1827.
Przykład 71.3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-( 1 -etylo-3-tiofen-3-ylo—propylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS Znaleziono: 394,1593.
Przykład 72. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-[ 1 -(tetrahydro-piran-3ylometylo)butylo]-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS Znaleziono: 396,2298.
Przykład 73. 3-(cyklopropylo-fenylo-rnetylo)-6-(l-etylo-4-rnorfolin-4-ylo-butylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS Znaleziono: 41,2404.
Przykład 74. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-(l-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksyn2-ylometylo)-propylo]-4-hydroksy-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS Znaleziono: 432,1931.
Przykład 75. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-izobutylo-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS Znaleziono: 298,1566..
Przykład 76. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-[l-5,6-dihydro-2H-piran-3-yłometylo)-propylo]-4-hydroksy-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS Znaleziono: 380,1987.
Przykład przygotowawczy 38. 5-bromo-4-hydroksy-6-metylo-3-(l-fenylopropylo)-piran-2-on (wzór P-2), schemat P.
Do kolby zawierającej zawiesinę 110 mg 5-bromo-4-hydroksy-6-metylo-piran-2-onu o wzorze P-l (wytwarzanie tego związku jest opisane w Syn. Comm. 1984, 14, 521) i 30 mg hydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 10 ml benzenu dodano 0,25 ml handlowego 1-fenylo-lpropanolu. Kolbę wyposażono we wkraplacz zawierający 3 A sit molekularnych (wstępnie zwilżonych benzenem i chłodnicę zwrotnąpod balonem z argonem. Mieszaninę umieszczono w łaźni olejowej o temperaturze 100°C. Po 12 godzinach wytworzony roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy eter di etylowy i nadmiar IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Zasadową fazę wodną przemyto eterem di etyl owym, zakwaszono do pH 1 6 N wodnym roztworem kwasu solnego i wytworzony osad kilkakrotnie ekstrahowano chloroformem-metanolem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (siarczanem magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na drodze szyb
178 653 kiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując układem 100% octan etylu do 20% roztwór metanolu w octanie etylu i uzyskano 123 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
!H NMR5 7,42, 7,22, 7,12,4,20, 2,32, 2,28, 2,09, 0,90;
EI-MS [M+] = 322,0216 znaleziono
Przykład 77. 5-bromo-6-(2-cyklopropylo-cyklopropylometylo-etylo)-4-hydroksy-3-(l-fenylo-propylo)-piran-2-on (wzór P-3), schemat P.
Do wysuszonej nad płomieniem kolby w atmosferze argonu dodano 0,23 ml destylowanej diizopropyloaminy i 1,6 ml suchego tetrahydrofuranu. Roztwór oziębiono do -78°C i potraktowano 1,0 ml (1,6 roztwór w heksanie) n-butylolitu. Roztwór ogrzewano do 0°C przez 15 minut, po czym oziębiono do -30°C. Do roztworu diizopropyloaminolitu dodano 162 mg 5-bromo-4hydroksy-6-metylo-3-(l-fenylo-propylo)-piran-2-onu (produkt tytułowy z przykładu przygotowawczego 38) w postaci roztworu w 2,5 ml tetrahydrofuranu. Wytworzony pomarańczowoczerwony roztwór mieszano przez 30 minut, aż temperatura łaźni osiągnęła -20°C. Następnie roztwór potraktowano 0,11 ml handlowego (bromoetylo)cyklopropanu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do 0°C na 3 godziny. Reakcję następnie zakończono dodając nadmiaru IN wodnego roztworu kwasu solnego i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu, a połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan magnezu), po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując 2% do 10% roztworem octanu etylu w dichlorometanie i uzyskano 98 mg produktu tytułowego w postaci brunatnego oleju.
Dane fizyczne są następujące:
1HNMR57,45, 7,3-7,1, 6,34,4,24, 3,31,2,3-2,1, 1,6-1,2, 0,91, 0,55, 0,35, 0,4-0,1;
EI-MS: [M+] = 430,1134 znaleziono
Przykład przygotowawczy 39. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-5-[2-(2metoksy-etoksy)-etylo]-6-mety!o-piran-2-on (wzór Q-2), schemat Q.
Do wysuszonej nad płomieniem kolby w atmosferze argonu dodano 0,60 ml destylowanej diizopropyloaminy i 4,0 ml suchego tetrahydrofuranu. Roztwór oziębiono do -78°C i dodano 2,7 ml (1,6 M roztwór w heksanie) n-butylolitu. Roztwór ogrzewano do 0°C przez 20 minut, po czym oziębiono do -40°C. Roztwór diizopropyloaminolitu potraktowano 513 mg 3-(cyklopropylofenylo-metylo)-4-hydroksy-6-metylo-piran-2-onu o wzorze Q-1 (wytworzonego jak opisano w przykładzie 20) w postaci roztworu w 17 ml tetrahydrofuranu. Gdy temperatura łaźni osiągnęła -20°C w ciągu 20 minut, wytworzył się pomarańczowy dianion. Następnie do roztworu dodano 565 mg 2-(2-metoksy-etoksy)-tosylanu etylu w postaci roztworu w 2 ml tetrahydrofuranu. Mieszanina w ciągu 2 godzin powoli ogrzała się do 0°C. Reakcję zakończono dodając nadmiaru IN wodnego roztworu kwasu solnego i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę wodną ekstrahowano dodatkowymi porcjami octanu etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan magnezu), po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując 50% do 100% roztworem octanu etylu w heksanie i otrzymano 105 mg produktu tytułowego w postaci brunatnego oleju.
Dane fizyczne są następujące:
^NMRÓ 8,75, 7,50, 7,26, 7,17, 3,68, 3,33, 2,66, 2,20,2,0-1,8, 0,68, 0,50, 0,28;
EI-MS: [M+] = 358,1777 znaleziono.
Przykład 78. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-5-[2-(2-metoksyetoksy)-etylo]-6-propylo-piran-2-on (wzór Q-3), schemat Q.
Do wysuszonej nad płomieniem kolby w atmosferze argonu dodano 0,125 ml destylowanej diizopropyloaminy i 1,0 ml suchego tetrahydrofuranu. Roztwór oziębiono do -78°C i dodano 0,55 ml (1,6 M roztwór w heksanie) n-butylolitu. Roztwór ogrzewano przez 15 minut do 0°C, po czym oziębiono do -30°C. Do roztworu diizopropyloaminolitu dodano 93 mg 3-(cyklopropylofenylo-metylo)-4-hydroksy-5-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-6-metylo-piran-2-on (produkt
178 653 tytułowy z przykładu przygotowawczego 39) w postaci roztworu w 2,5 ml tetrahydrofuranu. Gdy temperatura łaźni w ciągu 30 minut osiągnęła -20°C, wytworzył się pomarańczowy dianion. Następnie do roztworu dodano 55 μΐ jodku etylu. Mieszaninę reakcyjnąpozostawiono na 2 godziny, aby ogrzała się do 0°C. Reakcję zakończono dodając nadmiaru IN wodnego roztworu kwasu solnego i rozdzielono pomiędzy octan etylu i solankę. Fazę wodną ekstrahowano dodatkowymi porcjami octanu etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan magnezu), po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując 2% do 6% roztworem octanu etylu w dichlorometanie i otrzymano 51 mg produktu tytułowego w postaci brunatnego oleju.
Dane fizyczne są następujące:
'HNMR58,77,7,54,7,3-7,1,3,67,3,46,3,31,2,66,2,43,1,95,1,66,0,94,0,67,0,49,0,26;
EI-MS: [M+] = 386,2097 znaleziono.
Przykład przygotowawczy 40. Ester tert-butylowy kwasu 3-benzylo-4-fenylo-but-2-enowego (wzór R-2), schemat R.
Do wysuszonej nad płomieniem kolby w atmosferze argonu dodano 400 mg wodorku sodu (60% wag. roztwór w oleju) o 5 ml suchego benzenu. Szarą zawiesinę oziębiono do 5°C i wkroplono 2,0 ml reagentu, P-P-dimetylofosfonooctanu tert-butylu, aby zahamować reakcję. Po 10 minutach mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Po następnej 1 godzinie brunatny mętny roztwór oziębiono do 5°C i dodano 2,1 g handlowego 1,3-difenyloacetonu o wzorze R-l. Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i ogrzewano przez noc. Wytworzoną pomarańczową mętną zawiesinę rozdzielono pomiędzy eter dietylowy i zimny wodny roztwór buforu fosforanowego. Fazę wodną ekstrahowano dodatkowymi porcjami eteru dietylowego. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (siarczan magnezu i następnie, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzoną pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując 30% do 40% roztworem dichlorometanu w heksanie i otrzymano 2,96 g produktu tytułowego w postaci klarownego bezbarwnego oleju.
Dane fizyczne są następujące:
‘HNMRδ 7,4-7,1, 7,10, 5,69, 3,94, 3,29, 1,48;
EI-MS: [M+] = 308.
Przykładprzygotowawczy 41. Ester tert-butylowy kwasu 3 -benzylo-4-fenylo-butanowego (wzór R-3, schemat R.
Do kolby Parra zawierającej 200 mg 5% platyny na węglu dodano 2,81 g 3-benzylo-4fenylo-butenianu tert-butylu (produkt tytułowy z przykładu przygotowawczego 40) w postaci roztworu w 30 ml octanu etylu. Mieszaninę poddawano uwodornianiu pod ciśnieniem 50 psi gazowego wodoru przez noc. Czarną zawiesinę przesączono przez wkładkę z Celitu i przemyto octanem etylu, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując 50% roztworem dichlorometanu w heksanie. Otrzymano 2,41 g produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. Próbkę do analiz wytworzono przez rekrystalizację z metanolu .
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia 77-78,5°C;
Ή NMR δ 7,3-7,1,2,60, 2,47, 2,13, 1,43;
Dane analityczne.
Znaleziono: C, 81,16; H 8,38.
Przykład przygotowawczy 42. Ester tert-butylowy kwasu 2-(l-benzylo-2-fenyloetylo)-3,5-diokso-heksanowego (wzór R-4), schemat R.
Do wysuszonej nad płomieniem kolby, w atmosferze argonu, dodano 0,15 ml destylowanej diizopropyloaminy i 1,0 ml suchego tetrahydrofuranu. Roztwór oziębiono do -78°C i dodano 0,65 ml (1,6 M roztwór w heksanie) n-butylolitu. Roztwór ogrzewano do 0°C przez 10 minut, po czym ponownie oziębiono do -78°C. Do roztworu diizopropyloaminolitu dodano przez lejek 282 mg 3-benzylo-4-fenylo-butanianu tert-butylu (produkt tytułowy z przykładu przygotowawczego 41)
178 653 w postaci roztworu w 2,5 ml tetrahydrofuranu. W ciągu 20 minut uzyskano brunatny enolan. Następnie roztwór enolanowy potraktowano 85 μΐ destylowanego diketenu. Mieszanina reakcyjna natychmiast stała się jasnożółta i pozostawiono jąaby ogrzała się do 0°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, po czym reakcję zakończono dodatkiem zimnego rozcieńczonego IM wodnego roztworu wodorosiarczanu potasu. Mieszaninę ekstrahowano trzema porcjami eteru dietylowego. Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan magnezu), po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując 10% do 20% roztworem octanu etylu w heksanie. Uzyskano 126 mg tautomerycznego związku tytułowego w postaci brunatnego oleju.
Dane fizyczne są następujące:
Ή NMR δ 7,3-7,1, 5,52, 3,20, 2,8-2,6, 2,03,1,49;
EI-MS: [M+] = 394.
Przykład przygotowawczy 43. 3-(l-benzylo-2-fenylo-etylo)-4-hydroksy-6-metylo-piran-2-on (wzór R-5), schemat R.
Do kolby zawierającej 315 mg tautomerycznego 2-(l-benzylo-2-fenylo-etylo)-3,5diokso-heksanianu tert-butylu (produkt tytułowy z przykładu przygotowawczego 42) dodano 3 ml kwasu trifluorooctowego. Wytworzony żółty roztwór pozostawiono do mieszania w temperaturze pokojowej. Po 15 godzinach mieszaninę reakcyjnązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztkowy kwas trifluorooctowy usunięto przez obróbkę toluenem, a następnie przez dwukrotne zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydzielono wytworzony surowy kwas w postaci żółtego oleju, który zestalił się po odstaniu.
Do kolby zawierającej powyższy kwas dodano 8 ml bezwodnika octowego. Produkt ten rozpuścił się, tworząc szybko osad. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym dodano metanolu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie zatężanie powtórzono, stosując metanol i dwa razy toluen. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując 40% do 60% roztworem octanu etylu w heksanie i otrzymano 165 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
Ή NMR δ 7,3-7,1, 5,70, 3,64, 3,16, 2,94, 2,04;
EI-MS: [M+]= 320.
Dane analityczne.
Znaleziono: C, 78,81, H, 6,19.
Przykład 79. 3-(benzylo-2-fenylo-etylo)-6-(2-cyklopropylo-(l-cyklopropylometyloetylo)-4-hydroksy-piran-2-on (wzór R-6), schemat R.
Do wysuszonej nad płomieniem kolby dodano, w atmosferze argonu, 0,23 ml destylowanej diizopropyloaminy i 1,6 ml suchego tetrahydrofuranu. Roztwór oziębiono do -78°C i dodano 1,0 ml (1,6 M roztwór w heksanie) n-butylolitu. Roztwór ogrzewano do 0°C przez 15 minut, po czym oziębiono do -35°C. Roztwór diizopropyloaminolitu potraktowano 160 mg 3-(l-benzylo-2-fenylo-etylo)-4-hydroksy-6-metylo-piran-2-onu (produkt tytułowy z przykładu przygotowawczego 43) w postaci roztworu w 2,5 ml tetrahydrofuranu. Roztwór mieszano przez 20 minut aż temperatura łaźni osiągnęła -25°C. Następnie do roztworu dodano 0,12 ml (bromoetylo)cyklopropanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 0°C przez 2 godziny. Reakcję zakończono dodając nadmiaru IN wodnego roztworu kwasu solnego i rozdzielono eterem dietylowym. Fazę wodną ekstrahowano dwoma dodatkowymi porcjami eteru dietylowego. Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan magnezu), po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując 20% do 40% roztworem octanu etylu w heksanie. Otrzymano 56 mg produktu tytułowego, w postaci klarownego, bezbarwnego oleju.
Dane fizyczne są następujące:
Ή NMR δ 7,3-7,0, 6,05 3,62, 3,22, 3,02, 2,52, 1,46, 0,5-0,2, 0,0-0,15;
EI-MS: [M+] = 428,2359 znaleziono.
178 653
Przykłady 80-123. Zgodnie z opisanymi powyżej sposobami i stosując produkty wyjściowe i reagenty doskonale znane i dostępne fachowcom w dziedzinie syntezy organicznej, wytworzono następujące dodatkowe związki według wynalazku, których widma masowe zestawiono w tabeli ΠΙ poniżej:
Przykład80. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(l-izobutylo-3-metylobutylo)-piran-2-on
Przykład 81. 6-(2-cyklopropylometylo-etylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Przykład 82. 3-dicyklopropylometylo-4-hydroksy-6-fenetylo-piran-2-on
P r zy k ł a d 83.6-( 1 -cyklopropylo-etylo)-3-dicyklopropylometylo-4-hydroksy-piran-2-on
Przykład 84.6-(l-cyklopropylo-l-cyklopropylometylo-etylo)-3-dicyklopropylometylo-4-hydroksy-piran-2-on
Przykład 85. 6-(l-cykloheksylometylo-propylo)-3-cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Przykład 86. 6-(l-benzylo-propylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Przykład 87. 6-(2-cyklopropylo-1 -cyklopropylometylo-etylo)-4-hydroksy-3( 1 -fenylopropylo)-piran-2-on
Przykład 88.6-(l-benzylo-2-cyklopropylo-etylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Przykład 89. 6-(2-cyklopropylo-etylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Przykład 90. 6-( 1 -cyklopropylometylo-propylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Przykład 91. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(4-fenylo-butylo)-piran-2-on
Przykład 92. 3-(cykloheksylo-cyklopropylo-metylo)-6-(2-cyklopropylo-lcyklopropylometylo-etylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Przykład 93. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-(l-etylo-4-fenylo-butylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Przykład 94. 6-(3-cykloheksylo-propylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Przykład 95. 6-(3-cykloheksylo-1 -etylo-propylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Przykład 96. 6-(2-cyklopropylo-etylo)-4-hydroksy-3-(l-fenylo-propyIo)-piran-2-on
Przykład 97. 6-(l-allilo-but-3-enylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Przykład 98. 6-but-3-enylo-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Przykład 99. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-(l-etylo-3-fenylo-propylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Przykład 100.5-bromo-6-(2-cyklopropyloetylo)-4-hydroksy-3-( 1 -fenylo-propylo)-piran-2-on
Przykład 101.6-(l-benzylo-2-fenylo-etylo)-4-hydroksy-3-(1 -fenylo-propylo)-piran-2-on
Przykład 7C,23-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(3-(2-metoksy-etoksy)-propylo)-piran-2-on
Przykład 103. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-5-(2-(2-metoksyetoksy)-etylo)-6-(3(2-metoksy-etoksy)-piran-2-on
Przy kład 104. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-propylo-piran-2-on
Przykład 105. 5-bromo-4-hydroksy-6-fenyloetylo-3-(l-fenylo-propylo)-piran-2-on
Przykład 106. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-( 1 -etylo-3-(2-metoksy-etoksy)propylo)-4-hydroksy-piran-2-on
178 653
Przykład 107. 6-(1 -benzylo-3-(2-metoksy-etoksy)-propylo)-3-(cyklopropylo-fenylometylo)-4-hydroksy-piran-2-on
Przykład 108. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(3-(2-metoksy-etoksy)
-etoksy)-propylo)-piran-2-on
Przykład 109. 5-bromo-4-hydroksy-3-(1 -fenylo-propylo)-6-propylo-piran-2-on
Przykład 110. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-(l-etylo-propylo)-4-hydroksy-5-(2-(2-metoksy-etoksy)-etylo)-piran-2-on
Przykład 111. 6-(l-benzylo-propylo)-5-bromo-4-hydroksy-3-(l-fenylo-propylo)-piran-2-on
Przykład 112. 6-(2-cykIopropylo-l-cyklopropylometylo-etylo)-3-(cyklopropylofenylo-metylo)-4-hydroksy-5-(2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy)-etylo)-piran-2-on
Przykład 113. 12-hydroksy-ll-(l-fenylo-allilo)-l,4,9-trioksa-dispiro[4.2.5.2.]pentadec-11 -en-10-on
Przykład 114. 12-hydroksy-ll-(l-fenylo-propylo)-l,4,9-trioksa-dispiro[4.2.5.2.]pentadec-11 -en-10-on
Przykład 115. 4-hydroksy-3-(l-fenylo-propylo)-l-oksa-spiro[5.5]undec]-3-eno-2,9dion
Przykład 116. 4,9-dihydroksy-3-(l-fenylo-propylo)-l-oksa-spiro[5.5]undec]-3-en-2-on
Przykład 117. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-(2-furan-2-ylo-2-hydroksy-etylo)-4-hydroksy-piran-2
Dane fizyczne są następujące:
MS m/z (intensywność względna) 352 (3, macierzysty), 334 (27), 256 (100), 131 (30), 121 (36), 118(21).
Przykład 118. 3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(4,4,4-trifluorobutylo)-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
MS m/z (intensywność względna) 352 (87, macierzysty), 261 (78), 235 (80), 131 (88), 144 (53), 115 (68).
Przykład 119. 6-[2-1 -cykloheksylo-1 H-tetrazol-5-ilo)-etylo]-3-(cyklopropylo-fenylometylo)-4-hydroksy-2-on
Dane fizyczne są następujące:
MS m/z (intensywność względna) 420(48, macierzysty), 221 (45), 172 (46), 125 (46), 115 (52), 91 (71), 85 (100), 83 (45), 69 (56).
Przykład 120.6,6-dibenzylo-4-hydroksy-3-(l-fenylo-propylo)-5,6-dihydro-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
MS: 412,2032 znaleziono.
lHNMR: 7,5-7,0, 4,11, 3,1-2,8, 2,42, 2,09, 0,95.
P rzy kład 121 4-hydroksy-3-(l-fenylo-allilo)-l,9-dioksa-spiro[5.5]undec-3-en-2-on
Dane fizyczne są następujące:
MS m/z (intensywność względna): 117 (100), 129 (65), 175 (36), 256 (14)„ 282 (22), 300 (11).
NMR (CDC13, TMS): 7,3-7,5, 6,8, 6,3, 5,0-5,5, 3,7-3,9, 2,5, 1,5-1,9.
Przykład 122 4-hydroksy-6-metylo-3-(3-fenylo-prop-2-enylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
*H NMR: 7,4-7,1, 6,4-6,1, 6,0, 3,15,2,14
Przykład 123. Monooksym 4-hydroksy-3-(l-fenylo-propylo)-l-oksa-spiro[5.5]undec-3-eno-2,9-dionu
Dane fizyczne są następujące:
Tein, topnienia: 209-211°C (rozkład)
MS m/z (intensywność względna): 329 (28), 267 (7),212(7), 176(19), 159(40), 119(84), 91 (100).
178 653
Przykład przygotowawczy 44. 4-hydroksy-3-(l-fenylocyklobutylo)-6-fenetylo)-2H-piran-2-on (wzór S-3), schemat S.
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1 powyżej.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 215-216°C
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 79,37; H 6,33.
Przykład 124. 4-hydroksy-3-(1 -fenylocyklobutylo)-6-[ 1 -(fenylometylo)propylo]-2H-piran-2-on (wzór S-4), schemat S.
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 6 powyżej.
Dane fizyczne są następujące:
El HMRS: znaleziono 374,1877
Ή NMR (CDC13): δ 0,79, 1,5-1,6, 1,7-2,0, 2,1, 2,47, 2,7-2,9, 5,97, 7,0-7,3, Ί,Ί.
Przykład przygotowawczy 45. 4-hydroksy-l-oksaspiro[5.7]tridec-3-en-2-on (wzór T-3), schemat T.
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie przygotowawczym 16A powyżej.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 128-130°C
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 68,44; H, 8,7.
Przykład przygotowawczy 46. 4-hydroksy-3-(l-fenylo-3-trimetylosililo-2E-propenylo)-l-oksaspiro(5.7)tridec-3-en-2-on (wzór T-4), schemat T.
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie przygotowawczym 16B powyżej.
Dane fizyczne są następujące:
Ή NMR (CDC13): δ 0,7, 1,0-2,1, 2,4-2,5,3,5,4,3, 4,4, 5,0, 5,6-5,9, 6,4-6,6, 7,1-7,3.
Przykład 125.4-hydroksy-3-(l-fenylo-2-propenylo)-l-oksaspiro[5,7]tridec-3-en-2-on (wzór T-5), schemat T.
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie przygotowawczym 16 C powyżej.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 152-153°C
El HRMS: znaleziono 326,1894.
Przykład 126. 4-hydroksy-3-(l-fenylopropylo)-l-oksaspiro[5.7]tridec-3-en-2-on (wzór T-6), schemat T.
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie przygotowawczym 16 D powyżej.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 166,5-167°C
El HMRS: znaleziono 328,2039.
Przykłady 127-130
Zgodnie ze sposobami analogicznymi do opisanych powyżej w schemacie L wytworzono następujące związki według wynalazku:
Przykład 127. 4-hydroksy-3-(l-fenyloallilo)-l-oksa-spiro[5.6]-dodec-3-en-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 120-121°C.
Przykład 128. 4-hydroksy-3-(l-fenyloallilo)-l-oksa-spiro[5.4]-dec-3-en-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 115-117°C.
178 653
Przykład 129.7-benzylo-4-hydroksy-3-(l-fenyloallilo)-l-oksa-spiro[5.5]-undec-3-en-2-on
Dane fizyczne (mieszaniny diastereomerów przy centrum 1-fenyloallilowym) są następujące:
MS m/e (% wzgl.): 388, 370, 297, 279, 172, 171, 117, 115.
HMRS znaleziono: 388,2033.
Przykład 130.4-hydroksy-3-(l-fenylopropylo)-l-oksa-spiro[5.4]-dec-3-en-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 158-161°C.
Przykłady 131-145
Zgodnie ze sposobami analogicznymi do opisanych powyżej, wytworzono następujące związki według wynalazku:
Przy kła d 131.3-(cyklopropylofenylometylo)-6-[l-etylo-3-(4-morfolinylo)propyIo]-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS znaleziono = 397,2253.
Przykład 132. Ester fenylometylowy kwasu 3-(cyklopropylofenylometylo)-p-etylo-4-hydroksy-2-okso-2H-piran-6-propionowego
Dane fizyczne są następujące:
HRMS znaleziono = 432,1926.
Przykład 133. 3-(cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-6-[2-metylo-l-(fenylometylo)propylo]-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS znaleziono = 389,2108.
Przykład 134. 3-(cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-6-[2-metylo-1 -[(tetrahydro-2H-piran-3-ylo)metylo]propylo]-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS znaleziono = 396,2309.
Przykład 135.4-hydroksy-3-(l-fenylopropylo)-6-[l-[(tetrahydro-2H-piran-3-ylo)metylo]propylo]-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS znaleziono = 370,2139.
Przykład 136. 3-(cyklopropylofenylometylo)-6-(l-etylo-4,4,4,-trifluorobutylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS znaleziono = 380,1588.
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 66,34; H 6,27.
Przykład 137. 3-[2-[3-(cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-2-okso-2H-piran-6-
-y lo]buty lo] -1 -[(4-metylofeny lo)sulfonylo]-piperydyna
Dane fizyczne są następujące:
HRMS znaleziono = 536,2482.
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 69,40; H, 7,04; N, 2,21.
Przykład 138. 2-[2-[3-(cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-2-okso-2H-piran-6-
-ylo]butylo]-1 -[(4-metylofenylo)sulfonylo]-pirolidyna
Dane fizyczne są następujące:
HRMS znaleziono = 521,2229.
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 68,45; H, 6,81; N, 2,35.
178 653
Przykład 139. 3-(cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-6-(3,3,3-trifluoropropylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS znaleziono = 538,1143.
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 63,22; H, 5,28.
Przykład 140. 2-[2-]3-(cyklopropylofenylometyło)-4-hydroksy-2-okso-2H-piran-6-ylo]butylo]-l-[(4-metylofenylo)sulfonylo]-piperydyna
Dane fizyczne są następujące:
HRMS znaleziono = 535,2398.
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 68,74; H,7,10; N2,36.
Przykład 141. 4-[2-[3-(cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-2-okso-2H-piran-6-ylo]butylo]-l-[(4-metylofenylo)sulfonylo]-piperydyna
Dane fizyczne są następujące:
HRMS znaleziono = 535,2394.
Przykład 142. 4-[2-[3[(cykIopropylofenylometylo)-4-hydroksy-2-okso-2H-[piran-6ylo]butylo]- 1 -(feny lometylo)-2-pirolidynon
Dane fizyczne są następujące:
HRMS znaleziono = 471,2414.
Przykład 143. 6-(cyklopentylometylo)-3-(cyklopropylofenylornetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS znaleziono = 324,1736.
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 77,49; H, 7,37.
Przykład 144. 3-(cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-6-[(tetrahydro-2H-piran-4ylo)metylo]-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS znaleziono = 340,1672.
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 73,90; H, 7,55.
Przykład 145. 3-(cyklopropylofenylometylo)-6-(3-fluoropropylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
HRMS znaleziono = 302,1311.
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 70,85; H, 6,36.
Przykłady 145-153
Stosując sposoby analogiczne do powyżej opisanych, wytworzono następujące związki według wynalazku:
Przykład 146. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-|3-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on (wzór TT-4), schemat TT.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 73:90°C.
Przy kład 147. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(P-hydroksy-p-metylofenetylo)-2H-piran-2-on, schemat TT.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 87-9°C.
178 653
Przykład 148. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(P-hydroksy-p-fluorofenetylo)-2H-piran-2-on, schemat TT.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 68-73°C.
Przykład 149. 3-(a-cyklopropylobenzyIo)-4-hydroksy-6-(P-hydroksy-p-chlorofenetylo)-2H-piran-2-on, schemat TT.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 76-79°C.
Przykład 150. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(P-hydroksy-m-chlorofenetylo)-2H-piran-2-on, schemat TT.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 62-75°C.
Przykład 151. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(P-hydroksy-o-chlorofenety!o)-2H-piran-2-on, schemat TT.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 65-78°C.
Przykład 152. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(2-(furan-3-ylo)-2-hydroksyetylo)-2H-piran-2-on, schemat TT.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 66-78°C.
Przykład 153. 3-(a-cyklopropyIobenzyIo)-4-hydroksy-6-(2-(tiofen-3-ylo)-hydroksyetylo)-2H-piran-2-on,
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 71-89°C.
Przykłady 154-167
Stosując sposoby analogiczne do opisanych na schemacie H, ale z użyciem związku o wzorze Q-1 (patrz schemat Q) jako produktu wyjściowego, wytworzono następujące związki:
Przykład 154. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-p-fluorofenety!o)-2H-piran-2-on,
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 52-63°C.
Przykład 155. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-p-chlorofenetylo)-2H-piran-2-on,
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 61-77°C.
Przykład 156. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-m-chlorofenetylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 45-56°C.
Przykład 157. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-o-chlorofenetylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 168-74°C.
Przykład 158. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a.-etylo-p-bromofenety!o)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 64-75°C.
Przykład 159. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-m-bromofenety lo)-2H-p iran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Temp topnienia: 54-66°C.
178 653
Przykład 160. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-p-trifluorometylofenetylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 180-6°C.
Przykład 161. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-m-trifluorometylofenetylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 47-61°C
Przykład 162. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-o-trifluorometylofenetylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 130-4°C.
Przykład 163. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-p-metoksyfenetylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 49-61°C.
Przykład 164. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-m-metoksyfenetylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 42-57°C.
Przykład 165. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(p-fluorofenetylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
olej.
Przykład 166.3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(p-chlorofenetylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 64-78°C.
Przykład 167.3-(a-cyklopropylobenzylo)+-hydroksy-6-(p-bromofenetylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 56-68°C.
Przykład przygotowawczy 47. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-fenylometylo-2H-piran-2-on (wzór W-l; Rj = fenyl, R2 = fenylometyl), schemat W.
Deoksybenzoinę (3,1 g) przekształcono w związek tytułowy stosując ogólną metodę dla syntezy 5,6-dihydropironów z przykładu przygotowawczego 16 A. Po szybkiej chromatografii pozostałości, przy użyciu mieszaniny heksanów/eteru (2:1,1:1), a następnie eteru, otrzymano 3,6 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 89-92°C.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,75-2,89, 3,09-3,19, 3,28-3,39, 7,06-7,08, 7,25, 7,28, 7,35-7,39.
M/S m/e (% wzgl.): 190 (8), 189 (65), 147 (10), 105 (100), 77 (30).
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 77,09; H, 5,78.
Przykład przygotowawczy 48. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenetylo-6-propylo-2H-piran2-on (wzór W-l; Rj = fenetyl, R2 = propyl), schemat W.
1-fenylo-heksanon (2,0 g) przekształcono w związek tytułowy stosując ogólną metodę dla syntezy 5,6-dihydropironów z przykładu przygotowawczego 16 A. Otrzymano 1,96 g związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
Dane fizyczne są następujące:
* H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,96, 1,21, 1,48,1,72, 1,98, 2,73,3,43,7,15-7,32.
Dane analityczne:
Znaleziono: C, 73,77; H, 7,96.
178 653
Przykład przygotowawczy 49. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylometylo-6-propylo-2H-piran-2-on (wzór W-l; Ri = fenylometyl, R2 = propyl), schemat W.
l-fenylo-2-pentanon (2,0 g) przekształcono w związek tytułowy stosując ogólną metodę dla syntezy 5,6-dihydropironów z przykładu przygotowawczego 16 A. Otrzymano 2,1 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 101-103°C
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,97,1,51, 1,72, 2,62, 2,84-2,91, 3,11-3,27, 7,12-7,34.
Przykład 168. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(fenylometylo)-3-(l-fenylo-2propenylo)-2H-piran-2-on (wzór VV-4; Rj = fenyl, R2 = fenylometyl), schemat W.
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-fenylometylo-2H-piran-2-on (0,2 g) z przykładu przygotowawczego 47 poddano reakcji z (l-fenylo-3-trimetylosililo—2E-propenylo)karbonianem metylu (VV-2) z przykładu przygotowawczego 17, stosując procedurę ogólną dla reakcji alkilowania w obecności katalizatora palladowego z przykładu przygotowawczego 16 B. Po desililacji, zgodnie z metodą z przykładu przygotowawczego 16 C, uzyskano 0,16 g związku tytułowego w postaci białej piany.
Dane fizyczne są następujące:
Dane Ή NMR komplikuje obecność diastereomerów.
* H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,79-3,39,4,31,4,83-5,15,5,34,5,90-5,99,6,03,6,23-6,31, 6,50-6,54, 6,87-7,34.
HRMS znaleziono: 397,1794.
P r z y k ł a d 169. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(fenylometylo)-3-(l-fenylopropynylo)-2H-piran-2-on (wzór W-5; R1 = fenyl, R2 = fenylometyl), schemat W.
Związek tytułowy z przykładu 168, 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(fenylometylo)-3-(l-fenylo-2-propenylo)-2H-piran-2-on (47 mg), poddawano uwodornianiu, zgodnie z ogólną metodą z przykładu przygotowawczego 16D, stosując 10%pallad/węglu jako katalizator i uzyskano 47 mg związek tytułowy w postaci białej piany.
Dane fizyczne są następujące:
Dane ’H NMR komplikuje obecność diastereomerów.
* ΗΝΜΚ(300 MHz, CDC13):ÓO,42,0,95,1,30-2,10,2,77,2,98,3,14,3,33,3,91,4,13,5,48, 5,03, 6,86-6,92, 6,93-7,07, 7,08-7,49.
HMRS znaleziono: 399,1598.
P r z y k ł a d 170. 3-(l,3-difenylo-2-propenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-, (E) -2H-piran-2-on (wzór WW-3; Rj = fenetyl, R2 = propyl), schemat WW.
Do roztworu 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenetylo)-6-propylo-2H-piran-2-onu (100 mg) z przykładu przygotowawczego 48 i alkoholu 1,3-difenyloallilowego (WW-2) (161 mg) w dioksanie, w atmosferze argonu, dodano mieszaninę trifluorek boru-eter dietylowy (237 μΐ). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, po czym zakończono reakcję dodatkiem wody. Dodano eteru i połączone warstwy organiczne ekstrahowano 0,1 N roztworem wodorotlenku sodu (3x10 ml). Połączone warstwy wodne oziębiono do 0°C i zakwaszono do pH 1, wkraplając 2N roztwór kwasu solnego. Mleczny roztwór ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 15 ml) a połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono (siarczan sodu) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 155 mg związku tytułowego w postaci białej piany.
Dane fizyczne są następujące:
Dane Ή NMR komplikuje obecność diastereomerów.
‘HNMROOOMHz, CDC13): 60,90-1,02,1,38-1,53,1,73-2,18,2,49-2,75,5,23,6,36-6,75, 7,04-7,41.
MS m/e (% wzgl.): 453 (20), 331 (17), 201 (39), 175 (33), 173 (16), 115 (30), 105 (19), 91 (100).
178 653
PrzykładUl. 3-(l,3-difenyIopropylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-, 2H-piran-on (wzór WW-4; R] = fenetyl, R2 = propyl), schemat WW.
Związek tytułowy z przykładu 170, 3-(l,3-difenylo-2-propenylo)-5,6-dihydro-4hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-, (E)-2H-piran-2-on (100 mg), uwodorniano stosując procedurę ogólną z przykładu przygotowawczego 16 D, przy użyciu 10% pałladu/węglujako katalizatora i otrzymano 100 mg związku tytułowego w postaci białej piany.
Dane fizyczne są następujące:
Dane *H NMR komplikuje obecność diastereomerów.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,72-1,03, 1,17-2,78, 4,36, 5,84, 6,97-7,45.
HRMS znaleziono: 455,2609.
P rzykła d 172. 3-(l,3-difenyIo-2-propenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-(fenylometylo)-2H-piran-2-on (wzór WW-3; Rj = fenyl, R2 - fenylometyl), schemat WW.
Do roztworu 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-fenylometylo-2H-piran-2-onu (200 mg) z przykładu przygotowawczego 47 i alkoholu 1,3-difenyloallilowego (WW-2) w dioksanie, pod ciśnieniem argonu, dodano mieszaniny trifluorekboru-eter dietylowy (440 μΐ). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, po czym reakcje zakończono dodatkiem wody. Dodano eteru i połączone warstwy organiczne ekstrahowano 0,1 N roztworem wodorku sodu (3x10 ml). Połączone warstwy wodne oziębiono do 0°C i zakwaszono do pH 1, wkraplając 2N roztwór kwasu wodnego. Mętny roztwór ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 15 ml), a połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono (siarczan sodu) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy w postaci białej piany.
Dane fizyczne są następujące:
Temperatura topnienia: 181-185°C (rozkład).
Dane 'H NMR komplikuje obecność diastereomerów.
'HNMR^OOMHz, CDC13): δ 2,82-2,88,3,04-3,16,3,30-3,39,4,97,5,09,5,61,5,66,5,87, 6,18-6,26, 6,41, 6,52-6,60, 6,96-7,40.
MS m/e (% wzgl.): 454 (27), 363 (44), 233 (39), 205 (28), 193 (100), 115 (94), 91 (75).
Dane analityczne:
Znaleziono C, 83,43; H, 5,90.
Przykład 173. 3-(l,2-difenyloetenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-, (E)-2H-piran-2-on (wzór ΧΧ-2; Rj = fenetyl, R2 = propyl), schemat XX.
Do roztworu 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyloetylo-6-propylo-2H-piran-2-onu (100 mg) z przykładu przygotowawczego 48 i tlenku stilbenu (151 mg) w dioksanie, pod ciśnieniem argonu, dodano mieszaniny trifluorek boru-eter dietylowy (237 μΐ). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym reakcję zakończono dodając wodę. Dodano eteru i połączone warstwy organiczne ekstrahowano 0,1 N roztworem wodorku sodu (3x10 ml). Połączone warstwy wodne oziębiono do 0°C i zakwaszono do pH 1, wkraplając 2 N roztwór kwasu solnego. Mętny roztwór ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x15 ml), a połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono (siarczan sodu) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy w postaci białej piany.
Dane fizyczne są następujące:
Dane *H NMR komplikuje obecność diastereomerów.
Dane fizyczne są następujące:
lHNMR(300MHz,CDCl3):ó 0,96,1,29-2,46,1,54-1,71,1,80-2,04,2,38,2,59-2,71,4,92, 5,78, 6,61,7,13-7,41.
MS m/e (% wzgl.): 439 (22), 438 (66), 247 (31), 220 (100), 105 (29), 91 (71).
HRMS znaleziono: 439,2261.
Przykład 174. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-3-( 1 -fenylo-2-propenylo)-6-propylo-2H-piran-2-on (wzór W-4; Rj = fenetyl, R2 = propyl), schemat W.
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenetylo-6-propylo-2H-piran-2-on (0,3 g) z przykładu przygotowawczego 48 poddano reakcji z (l-fenylo-3-trimetylosililo-2E-propenylo)karbonianem me
178 653 tylu (W-2) z przykładu przygotowawczego 17, stosując ogólną procedurę dla reakcji alkilowania z użyciem katalizatora palladowego z przykładu przygotowawczego 16 B. Po desililacji, zgodnie z metodą z przykładu przygotowawczego 16 C, uzyskano 0,24 g związku tytułowego w postaci białej piany.
Dane fizyczne sąnastępujące:
Dane lH NMR komplikuje obecność diastereomerów.
lHNMR(300MHz,CDCl3):6 0,87-1,04,1,34-1,55,1,68-1,77,1,77-2,14,2,45-2,77,5,06, 5,40-5,47, 6,30-6,45, 6, 56, 6,62, 7,08, 7,19-7,38.
HRMS znaleziono: 377,2128.
Przykład 175. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-3-(l-fenylopropylo)-6-propylo-2H-piran-2-on (wzór W-5; Rj = fenetyl, R2 = propyl), schemat W.
Związek tytułowy z przykładu 174, 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-3-(lfenylo-2-propenylo)-6-propylo-2H-piran-2-on (69 g), poddawano uwodornianiu, zgodnie z ogólną procedurą z przykładu przygotowawczego 16 D, stosując 10% pallad/węglu jako katahzator.Uzyskano 66 mg związku tytułowego w postaci białej piany.
Dane fizyczne sąnastępujące:
Dane Ή NMR komplikuje obecność diastereomerów.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,87-1,13, 1,25-2,20, 2,33-2,54, 2,60-2,78, 4,23, 5,68, 7,13-7,42.
HRMS znaleziono: 379,2264.
P r z y k ł a d 176. 3-(l,3-difenylo-2-propenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(fenylometylo)-6-propylo-2H-piran-on (wzór WW-3; Rj = fenylometyl, R2 = propyl), schemat WW.
Do roztworu 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylometylo-6-propylo-2H-piran-2-onu z przykładu przygotowawczego 48 (200 mg) i alkoholu 1,3-difenyloalhlowego (WW-2), w dioksanie, pod ciśnieniem argonu, dodano mieszaniny trifluorek boru-eter dietylowy (200 μΐ). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej, po czym reakcję zakończono dodając wody. Dodano eteru i połączone warstwy organiczne ekstrahowano 0,1 N roztworem wodorku sodu (3x10 ml). Połączone warstwy wodne oziębiono do 0°C i zakwaszono do pH 1, wkraplając 2 N roztwór kwasu solnego. Mętny roztwór ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 15 ml), a połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono (siarczan sodu) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy w postaci białej piany.
Dane fizyczne sąnastępujące:
Dane Ή NMR komplikuje obecność diastereomerów.
^NMR^OOMHz, CDC13):ÓO,90,1,40-1,76,2,37-2,52,2,95-3,18,5,12,5,24,6,28-6,71, 7,11-7,45.
HRMS znaleziono: 439,2274.
P r z y k ł a d 177. 3-(l,3-difenylopropylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(fenyloetylo)-6-propylo-2H-piran-2-on (wzór WW-4; Rj - fenylometyl, R2 = propyl), schemat WW.
Związek tytułowy z przykładu 176, 3-(l,3-difenylo-2-propenylo)-5,6-dihydro-4hydroksy-6-(fenylometylo)-6-propylo-2H-piran-2-on (62 mg), poddawano uwodornianiu zgodnie z ogólną metodą z przykładu przygotowawczego 16 D, stosując 10% pallad/węglu jako katalizator. Otrzymano 62 mg związku tytułowego w postaci białej piany.
Dane fizyczne sąnastępujące:
Dane *H NMR komplikuje obecność diastereomerów.
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,90,1,35-1,78,2,36-2,61,2,63-2,80,2,95-3,10,4,34,5,71, 6,88-7,46.
HRMS znaleziono: 441,2430.
Przykład 178. 3-(a-cyklopropylo-meta-(fenyIosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on (wzór M-7, w którym Rj oznacza fenyl), schemat M.
Do zimnego (0°C) roztworu aminy (M-5) dodano, podczas mieszania, 27 μΐ pirydyny, a następnie 23 μΐ chlorku benzenosulfonylu. Roztwór mieszano, ogrzewając powoli do tempera
178 653 tury pokojowej. Po 18 godzinach roztwór rozcieńczono octanem etylu, przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem kwasu solnego i solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 10-15% roztwór octanu etylu w dichlorometanie. Otrzymano 66,7 mg związku tytułowego w postaci białej piany.
Dane fizyczne są następujące:
’ΗΝΜΚδΟ,ΟΡδ, 0,24,0,45,0,6,0,78,1,55,1,95,2,49,2,75,2,84,3,40,5,84,6,87,7,0-7,5, 7,70.
IR 3253, 2964, 2661, 1572, 1414, 1284, 1158, 731 cm-’
TLC Rf 0,23 (10% octan etylu w dichlorometanie).
HRMS m+ at m/z 529,1927; obliczono 529,1923.
PRZYKŁADY 179-185
Stosując sposoby analogiczne do opisanych powyżej w przykładzie 178, wytworzono następujące kolejne związki według wynalazku:
Przykład 179. 3-(a-cykIopropylo-meta-(propylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
M+ 495,2074.
Przykład 180. 3-(a-cyklopropylo-meta-((E) -2-fenyloetenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
M+ 555,2088.
Przykład 181. 3-(a-cyklopropylo-meta-(4-bromofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
M+ 607,1023.
Przykład 182. 3-(a-cyklopropylo-meta-(2,5-dichlorofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
M+597,1143.
Przykład 183. 3-(a-cyklopropylo-meta-(4-tert-butylofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
M+ 585,2558.
Przykład 184. 3-(a-cyklopropylo-meta-(4-cyjanofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
M+ 554.
Przykład 185.3-(a-cyklopropylo-meta-(4-metoksyfenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące: M+ 559.
Przykład 186. 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylobenzylo-4-hydroksy-2H-piran-2-on Dane fizyczne są następujące:
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,44,7,23-7,09,6,08,4,17,3,31,2,24-2,10,1,95,1,75,0,89, 0,74.
Przykład przygotowawczy 50. 4-hydroksy-6-metylo-3-(a-metylobenzylo)- -2H-piran-2-on (wzór Y-5), schemat Y.
Zgodnie ze sposobem według schematu Y wytworzono 0,743 grama związku Y-5.
Dane fizyczne są następujące:
H-NMR: 1,64, 2,12, 4,50, 5,99, 7,2, 7,35.
178 653
Przykład przygotowawczy 51. 4-hydroksy-3-(a-(R)-etyIobenzylo)-6-metylo-2H-piran-2-on (wzór Z-5), schemat Z.
Zgodnie ze sposobem według schematu Z wytworzono 0,160 grama związku Z-5.
Dane fizyczne są następujące:
H-NMR: 0,92, 2,1, 2,2, 4,2, 6,1, 7,2, 7,4.
Przykład 187. 3-([R]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-([R]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór AA-5), schemat AA.
Przykład 188.3-([R]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-([S]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór BB-5), schemat BB.
Przykład 189. 3-([S]-a-etylobenzyIo)-4-hydroksy-6-([R]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór CC-5), schemat CC.
Przykład 190. 3-([S]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-([S]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór DD-5), schemat DD.
P rzykład 191. 3-([R]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-([R]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór EE-5), schemat EE.
Przykład 192. 3-([R]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-([S]-<x-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór FF-5), schemat FF.
Przykład 193.3-([S]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-([R]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór GG-5), schemat GG.
Przykład /9V3-([S]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-([S]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór HH-3), schemat HH.
P r zy kł a d 195. Schemat Π.
3-(a-cyklopropyIo((5-metoksymetylohydroksymetyloetero)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór Π-7).
Dane fizyczne są następujące:
H-NMR: 0,3,0,4-0,7,0,9,1,3,1,6,2,5,2,9,3,3,3,8,4,4,4,6,5,65,5,68,6,2,6,3,7,1-7,3.
3-(a-cyklopropylo((5-hydroksymetylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór Π-8).
Przykład 196. Schemat JJ.
3-(a-cyklopropylo((5-metoksymetylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór JJ-2).
3-(o.-cyklopropylo((5-azydometylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a.-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór JJ-3).
3-(a-cyklopropylo((5-aminometylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a.-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór JJ-4).
3-(a-cyklopropylo((5-[N-acetylo]aminometylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etyIofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór JJ-5).
3-(a-cyklopropylo((5-[N-fenylosulfbnylo]aminometylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór JJ-6).
Stosując sposoby według schematu JJ i podstawiony halogenek sulfonylu wytworzono następujące związki:
3-(a-cyklopropylo((5-[N-(o-fIuoro)fenylosulfonylo]aminometylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on
3-(a-cyklopropylo((5-[N-(p-fluoro)fenylosulfbnylo]aminometylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on
3-(a-cyklopropylo((5-[N-(m-fluoro)fenylosulfonylo]aminometylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on
3-(a-cykłopropylo((5-[N-o-cyjano)fenylosulfonylo]aminometylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on
3-(a-cyklopropylo((5-[N-(p-cyjano)fenylosulfbnylo]aminometylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on
178 653
3-(a-cyklopropylo((5-[N-(m-cyjano)fenylosulfonylo]aminometylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on
3-(a.-cyklopropylo((5-(4-karboetoksy-l,2,3-triazol-l-ilo)metylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór JJ-7).
3-(a-cyklopropylo((5-(4-karboksy-l,2,3-triazol-l-ilo)metylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wytworzony przez hydrolizowanie związku JJ-7 do jego odpowiedniego kwasu karboksylowego).
P rzykład 197. Schemat KK.
3-(a-cyklopropylo((5-(N-(l-nitro-2-metylotioeten-2-ylo)aminometylo)furfur-2ylo))-4-hydroksy-6-(a-et ylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór KK-3)
3-(a.-cyklopropylo((5-(N-(l-nitro-2-[N-izopropylo])eten-2-ylo)aminometylo)furfur-2ylo))-4-hydroksy-6-(a-ety!ofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór KK-4).
3-(a-cyklopropylo((5-(N-(N-cyjano, metylotioimino)aminometylo)furfur-2ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór KK-6)
3-(a-cyklopropylo((5-(N-(N-cyjano, N'-izopropyloguanidyno)aminometylo)furfur-2ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór KK-7).
Przykład 198. Schemat LL.
3-(a-cyklopropylo((5-(N-benzylokarbaminiano)aminometylo)furfur-2ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór LL-6)
3-(a-cyklopropylo((5-aminometylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór LL-7).
Przykład 199. Schemat MM.
3-(a-cyklopropylo((5-(N-benzylokarbaminiano)aminometylo)tiofen-2ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór MM-6).
3-(a-cyklopropylo((5-(aminometylo)tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór MM-7).
- (a-cyklop ropy lo((5-(N-fenylo sulfony lo) aminom etyl o)ti o fen-2ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór MM-8).
Przykład 200. Schemat NN.
3-(a-cyklopropylofurfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór NN-5).
3-(a-cyklopropylo(5-N-fenylosulfonylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór NN-7).
Przykład 201. Schemat00.
3-(a-cyklopropylo((5-metoksymetylohydroksymety loetero)tiofen-2ylometylo))-4-hydroksy-6-(o.-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór 00-7).
3-(a-cyklopropylo((5-hydroksymetylo)tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór 00-8).
Przykład 202. SchematPP.
3-(o.-cyklopropylo((5-metoksymetylo)tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór PP-2).
3-(a-cyklopropylo((5-azydometylo)tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór PP-3).
3-(a-cyklopropylo((5-aminometylo)tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór PP-4).
3-(a-cyklopropylo((5-[N-acetylo]aminometylo)tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór PP-5).
3-(a-cyklopropylo((5-[N-fenylosulfonylo]aminometylo)tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór PP-6).
3-(a-cyklopropylo((5-(4-karboetoksy-l,2,3-triazol-l-ilo)metylo)tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór PP-7).
178 653
3-(a-cyklopropylo((5-(4-karboksylano-l,2,3-triazol-l-ilo)metylo)tiofen-2ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wytworzony przez hydrolizowanie związku PP-7 do jego odpowiedniego kwasu karboksylowego).
Przykład 203. 3-(a-cyklopropylo((5-hydroksymetylo)tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór QQ-5), schemat QQ.
Przykład 204. Schemat RR
3-(a-cyklopropylo((5-(N-(l-nitro-2-metylotioeten-2-ylometylo)aminometylo)tiofen-2y lornety lo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór RR-3).
-(α-cyklopropy lo((5-(N-( 1 -nitro-2- [N-izopropylo] eten-2-y lo)aminometylo)tiofen-2ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór RR-4).
3-(a-cyklopropylo((5-(N-(cyjano, metylotioimino)aminometylo)tiofen-2ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór RR-6).
3-(a-cyklopropylo((5-(N-(cyjano, N'-izopropyloguanidyno)aminometylo)tiofen-2ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór RR-7).
P rzy kł a d 205. SchematSS.
3-(a-cyklopropylotiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór SS-5).
3-(a-cyklopropylo(5-N-fenylosulfonylo)tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on (wzór SS-7).
Przykład 206. Schemat TT. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(P-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on (wzór TT-2)
3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-^-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on (wzór TT-4).
Przykład 207 Schemat UU.
3-(ó[S]-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a[R]-etylo-P[S]-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on (wzór UU-6).
3-(a[S]-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-a[S]-etylo-p-[R]-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on (wzór UU-11).
3-(a[S]-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-a[R]-etylo-P(R]-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on (wzór UU-13).
3-(a[S]-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-a[S]-etylo-P(S]-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on (wzór UU-14).
Ze związku UU-16 wytworzono następujące diasteromery:
3-(a[R]-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-a[R]-etylo-p[S]-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on
3-(a[R]-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-a[S]-etylo-P(R]-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on 3-(a[R]-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-a[R]-etylo-P(R]-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on 3-(a[R]-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-a[S]-etylo-P(S]-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on Zgodnie ze sposobem według schematu UU, ze związku UU-16, w którym grupę etylową zastąpiono grupą cyklopropylową, wytworzono następujące związki:
3-(a[S]-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-a[R]-etylo-P(S]-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on
3-(a[S]-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-a[S]-etylo-P[R]-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on
3-(a[S]-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-a[R]-etylo-P[R]-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on
3-(a[S]-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-a[S]-etylo-P[S]-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on
3-(a[R]-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-a[R]-etylo-P(S]-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on
3-(a[R]-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-a[S]-etylo-P(R]-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on
178 653
3-(a[R]-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-a[R]-etylo-P[R]-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on
3-(a[R]-cykiopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-a[S]-etylo-P(S]-hydroksyfenetylo)-2H-piran-2-on
Przykład208. 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on: Badania bezpieczeństwa i toksyczności leku przy 4-tygodniowym podawaniu doustnym psom gończym.
Pięciu grupom młodych dorosłych psów gończych, składającym się z trzech (3) osobników męskich i trzech (3) żeńskich podawano doustnie w kapsułkach żelatynowych 3-(a-etylobenzylo)-6-(a.-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, w postaci roztworu w 95% alkoholu etylowym, w dawkach 0 (95% roztwór alkoholu etylowego - nośnik; próba kontrolna), 50,100,200 lub 400 mg/kg/dzień przez dwadzieścia osiem (28) kolejnych dni. Dzienne dawki doustne były podzielone na dwie (2) równe dawki, z zachowaniem przynajmniej siedmio(7)godzinnej przerwy między dawkąporanną i popołudniową. Poddawano ocenie następujące parametry: obserwacje kliniczne dwa razy dziennie, ocena konsumpcji wody i pokarmu raz codziennie, waga ciała dwa razy w tygodniu, przed badaniem i 15 lub 16 dnia podawania leku (dd) i 24 lub 25 dd elektrokardiogram, przed badaniem i 23 lub 24 dd - badania oftalmologiczne, przed badaniem i 1, 8,14,21 i28 dd-badanie poziomu w osoczu krwi, przed badaniem i 8,14, i28dd-hemogramyi analizy surowicy krwi, przed badaniem i 14 i 28 dd - badania moczu, końcowa waga ciała, obserwacje ogólne i absolutna i względna waga narządu oraz histopatologiczna ocena narządów i tkanek.
Obserwacje te wskazują, że dzienne dawki doustne 50 do 400 mg/kg/dzień są dawkami zmniejszającymi rozmiar i ciężar gruczołu krokowego. Tabela IV poniżej wykazuje, że dawki od 50 do 400 mg/kg/dzień, a szczególnie dawki 100 do 400 mg/kg/dzień, powodują zmniejszenie rozmiaru i ciężaru gruczołu krokowego.
Przykład przygotowawczy 52. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)—6-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (wzór AAA-1; R, = 2-metylopropyl, R2 = fenyloetyl), schemat AAA.
5-metylo-1 -fenylo-3-heksanon (4,0 g) przekształcono w związek tytułowy, stosując procedurę ogólna dla syntezy 5,6-dihydropironów z przykładu przygotowawczego 16 A, i uzyskano 4,0 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 63-65°C.
!ΗΝΐνΠ<(300ΜΗζ,00013):δΟ,98, 1,65,1,83-1,91,1,93-2,06,2,66-2,75,3,42,7,14-7,32.
Przykład 209. 3-difenylometylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2fenyloetylo)-2H-piran-2-on (wzór AAA-3; Rt = fenyloetyl, R2 = 2-metylopropyl), schemat AAA.
Do roztworu 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-onu (150 mg) z przykładu przygotowawczego 52 i benzhydrolu (AAA-2) (202 mg) w dioksanie, pod ciśnieniem argonu, dodano eteratu trifluorku boru (68 μΐ). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, po czym reakcje zakończono dodając wody. Dodano eteru i połączone warstwy organiczne ekstrahowano 0,1 N roztworem wodorku sodu (3 x 10 ml). Połączone warstwy wodne oziębiono do 0°C i zakwaszono do pH 1, wkrapając 2 N roztwór kwasu solnego. Mętny roztwór ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x15 ml), a połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono (siarczan sodu) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtej piany.
Dane fizyczne są następujące:
!HNMR (300 MHz, CDC13): 5 0,94,1,63-1,92,1,97-2,22,2,51-2,82,5,77,5,82,7,10-7,39.
HRMS Znaleziono: 440,2351
178 653
Przykład 210 3-(1,3-difenylo-2-propenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (wzór WW-3; R^ fenyloetyl, R2 = 2-metyIopropyl), schemat WW.
Do roztworu 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (250 mg) z przykładu przygotowawczego 52 i alkoholu 1,3-difenyloallilowego (WW-2) (383 mg) w dioksanie, dodano, w atmosferze argonu, eterowego trifluorku boru (112 μΐ). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, po czym reakcję zakończono dodając wody. Dodano eteru i połączone warstwy organiczne ekstrahowano 0,1 N roztworem wodorku sodu (3x10 ml). Połączone warstwy wodne oziębiono do 0°C i zakwaszono do pH 1, wkrapając 2 N roztwór kwasu solnego. Mleczny roztwór ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x15 ml), a połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono (siarczan sodu) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany.
Dane fizyczne są następujące:
Dane lH NMR komplikuje obecność diastereomerów.
*HNMR(300 MHz, CDC13): 50,91-1,00,1,57-2,19,2,49-2,73,5,25,6,42-6,49,6,63-6,71, 7,05-7,43.
HRMS Znaleziono: 467,2591
Przykład 211. 3-(l,3-difenylo-2-propylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (wzór WW-4; Rj = fenyloetyl, R2 = 2-metylopropyl), schemat WW.
3-(l,3-difenylo-2-propenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on z przykładu 210 (100 mg) uwodorniano, stosując metodę ogólną z przykładu przygotowawczego 16 D, przy użyciu 10% Pd/C jako katalizatora i otrzymano 99 mg związku tytułowego w postaci białej piany.
Dane fizyczne są następujące:
Dane *H NMR komplikuje obecność diastereomerów.
‘H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,64-1,05,1,52-2,18, 2,26-2,75,4,37, 5,74, 6,95-7,48.
HRMS Znaleziono: 468,2664
Zgodnie ze sposobami analogicznymi do opisanych powyżej i stosując produkty wyjściowe i reagenty doskonale znane fachowcom w dziedzinie syntezy organicznej, wytworzono następujące kolejne związki według wynalazku:
Przykład 212. 3-(a-cykłopropylo-meta-[(fenyloaminokarbonylo)amino]benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
FAB HRMS: 509,2451 (znaleziono).
Przykład213.3 -(α-cyklopropy lo-meta-[(benzyloaminokarbonylo)amino]benzy 1 o)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
FAB HRMS: 523,2600 (znaleziono).
P rzy kła d214. 3-(a-cyklopropylo-meta-[(metoksyfenyloaminokarbonylo)amino]benzy!o)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
‘HNMRiÓO,15,0,38,0,57,0,76,1,51,1,78,2,41,2,69,2,81,3,26,3,67,5,69,6,72,6,9-7,4.
Przykład 215. 3-(a-cyklopropylo-meta-[(bromofenyloaminokarbonylo)amino]benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Ή NMR: δ 0,15, 0,36, 0,57, 0,76, 1,51, 1,70, 2,40, 2,65-2,85, 3,25, 5,71, 6,8-7,6.
Przykład 216. 3-(a-cyklopropylo-meta-[(fenylosulfonyloaminokarbonylo)amino]benzylo)-6-(a-ety!ofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Ή NMR: δ 0,11, 0,19, 0,40, 0,53, 0,81, 1,59, 1,81, 2,45, 2,7-2,85, 3,29, 5,7, 6,8-8,0.
178 653
Przykład 217. 6-butylo-5,6-dihydro-3-(l,3-difenylo-2-propenylo)-4-hydroksy-6-fenylometylo-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
EI-MS: (M+) = 452 'HNMR: 0,8, 1,35, 1,6, 2,49, 2,98, 5,07, 6,5, 6,9, 7,1-7,4.
Przykład 218. 6-butylo-5,6-dihydro-3-(l,3-difenylopropylo)-4-hydroksy-6-fenylometylo-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
'HNMR: 0,85, 1,1-1,3, 1,6, 2,3-2,6, 2,94, 4,23, 7,0-7,5.
Przykład 219. 6-butylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylometylo-3-(l-fenylo-2propenylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
'HNMR: 0,89, 1,1-1,7, 2,48, 3,0, 4,9-5,3, 6,3-6,6, 7,0-7,4.
Przykład 220. 6-butyIo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylometylo-3-(l-fenylopropylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
'HNMR: 0,8-1,0, 1,2-1,7, 1,9-2,3,2,45,2,97,4,05, 7,0-7,5.
Przykład 221. 3-(a-cyklopropylo-meta-(tert-butyloksykarbonylo-L-alanyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
(M +Na)+ 583,2801.
Przykład 222. 3-(a-cyklopropylo-meta-(N-a-tert-butyloksykarbonylo-N-im-p-toluenosulfonylo-L-histydyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
(M + H) + 781,3268.
Przykład 223. 3-(a-cyklopropylo-meta-(4-bromofenylobenzoiloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
M+571,1358.
Przykład 224.3-(a-cyklopropylo-meta-(4-chlorofenylosulfonyloamino)benzylo)- -6-( a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
M+563,1528.
Przykład 225. 3-(a-cyklopropylo-meta-(N-benzyloksykarbonylo-O-a-benzylo-L-glutamiloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
(Μ + H) + 743,3330.
Przykład 226. 3-(a-cyklopropylo-meta-(N-a-tert-butyloksykarbonylo-L-histydyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
(M + H) +627,3186.
Przykład 227. 3-(a-cyklopropylo-meta-(4-cyjanofenylobenzoiloamino)benzylo)-6- (a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
(M + H) + 519,2277.
Przykład 228. 3-(a-cyklopropylo-meta-(L-glutamiloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Przykład 229.3-(a-cyklopropylo-meta-(8-chinolinosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-ety!ofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
M + 580.
100
178 653
Przykład 230 3-(a-cyklopropylo-meta-(3-(l-indolilo)propanoiloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
M + 560.
Przykład 231. 3-(a-cyklopropylo-meta-(2-pirydyloacetyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
M + 508.
Przykład 232. 3-(a-cyklopropylo-[5-(metoksymetoksy)-metylo)-tiofen-2-ylo]-m-etylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
‘HNMR (300 MHz, CDC13): 50,33,0,46,'0,65,0,92,1,54-1,68,1,70-1,84,1,90-2,18,3,37, 3,57, 4,65, 6,79, 6,86, 7,10-7,28.
HRMS Znaleziono: 432,2002.
Przykład 233. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2-fenyloetylo)-3-(lfenylo-2-propenylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane Ή NMR komplikuje obecność diasteromerów.
‘H NMR (300 MHz, CDC13, CD3OD): δ 0,95-0,98, 1,60-1,71, 1,73-1,89, 1,90-2,14, 2,56-2,72, 3,46, 4,91, 5,11-5,20, 6,44-6,59, 7,11-7,33.
HRMS Znaleziono: 391,2273.
Przykład 234.5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2-fenyloetylo)-3-(fenylopropylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane *H NMR komplikuje obecność diasteromerów.
‘H NMR (300 MHz, CDC13,): δ 0,88-1,02, 1,54-2,36, 2,59, 3,36, 4,09, 7,03-7,28, 7,41-7,43.
HRMS Znaleziono: 393,2430.
Przykład 235. 5,6-dihydro-3-difenylometylo-4-hydroksy-6,6-di-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane ‘H NMR komplikuje obecność diasteromerów.
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,09-2,24, 2,63-2,74, 5,79, 5,87, 7,10-7,35.
HRMS Znaleziono: 489,2430.
Przykład 236. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-di-(2-fenyloetylo)-3-(l,3-difenylo-2propenylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,03-2,27, 2,66-2,82, 5,24, 6,43, 6,68, 7,10-7,43.
HRMS Znaleziono: 515,2586.
Przykład 237. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-di-(2-fenyloetylo)-3-(l,3-difenylopropylo)-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane 'H NMR komplikuje obecność diastereomerów.
‘HNMR (300 MHz, CDC13): δ 1,52-1,91, 2,03-2,25, 2,31-2,78, 4,36, 5,96, 7,08-7,41.
HRMS Znaleziono: 517,2743.
Przykład 238. 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-(l,3-difenylo-2-propenylo)-6-(3-fenylopropylo)-6-propylo-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane ’H NMR komplikuje obecność diastereomerów.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,84-0,93,2,21-1,42,1,56-1,85,2,49-2,64,5,17,6,32-6,44, 6,48-6,66,7,09-7,41.
178 653
101
Przykład 239. 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-(l,3-difenylopropylo)-6-(3-fenylopropylo)-6-propylo-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane Ή NMR komplikuje obecność diasteromerów.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,79-1,05, 1,16-1,87, 2,23-2,74, 4,31, 5,64, 7,05-7,48.
Przykład 240. 3-(a-cyklopropylo-[5-(metoksymetoksy)-metylo)-tiofen-2-ylo]-metylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane Ή NMR komplikuje obecność diasteromerów.
‘H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,38, 0,51, 0,72, 0,95, 1,37-1,51, 1,62-2,21, 2,44-2,58, 2,61-2,72, 3,39, 3,40, 3,80, 4,67, 6,51, 6,65, 6,88, 6,99, 7,16-7,30.
Przykład 241. 3-(a-cyklopropylo-[5-(metoksymetoksy)-metylo)-tiofen-2-ylo]-metylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-fenylopropylo)-6-propylo-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
Dane 'H NMR komplikuje obecność diasteromerów.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,36-0,58,0,71,0,90,1,23-1,42,1,61-1,83,2,47-2,62,3,40, 3,43, 3,75, 4,68, 6,41, 6,86, 6,88, 6,92, 7,10-7,21, 7,26-7,32.
Przykład 242. 5,6-dihydro-3-difenylometylo)-4-hydroksy-6-(3-fenylopropylo)-6-propylo-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
1HNMR(3OOMHz,CDCl3):ÓO,88,1,22-1,38,1,59-1,82,2,48,2,58,5,71,5,76,7,07-7,39.
Przykład 243. 3-(a-cyklopropylobenzylo)-6-[l-cyklopropylometylo-2-(tetrahydropiran-3-ylo)etylo]-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
ms: znaleziono m/z= 408.
Przykład 244. 3-(a-cyklopropylo-meta-(etylosulfonyloamino)benzylo)-6-[l-cyklopropylometylo-2-(tetrahydropiran-3-ylo)etylo]-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
ms: znaleziono m/z = 515.
Przykład 245. 3-(a-cyklopropylo-meta-(4-metylofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-[l-cyklopropyIometylo-2-(tetrahydropiran-3-ylo)etylo]-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
ms: znaleziono m/z = 577.
Przykład 246.3-(a-cyklopropylo-meta-(4-metylofenylosulfonyloammo)benzyIo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
ms: znaleziono m/z = 543.
Przy kła d 247. 3-(a-cyklopropyIo-meta-(etylosulfonyIoamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
ms: znaleziono m/z = 481.
Przykład 248 3-(a-cyklopropylo-meta-(3-pirydyloacetyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
lHNMR60,22,0,48,0,64,0,82,1,60,1,89,2,48,2,8,2,9,3,32,5,69, 7,1, 7,2,7,5,7,8,8,4, 8,5 ppm.
Przykład 249. 3-(a-cyklopropylo-meta-(4-pirydyloacetyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Dane fizyczne są następujące:
'H NMR δ 0,22, 0,48, 0,64, 0,82, 1,6, 1,9, 2,5, 2,8, 2,9, 3,3, 5,71, 7,05, 7,2, 7,3, 7,5, 8,40 ppm.
102
178 653
Przykład przygotowawczy 53. (4S, 5R) 3-butyrylo-4-metylo-5-fenylo-2-oksazolidynon (wzór W-l), schemat W.
Do tetrahydrofiiranu (115 ml) dodano (4S, 5R) 4-metylo-5-fenylo-2-oksazolidynonu (10,0 g) i oziębiono do -78°C. Do roztworu tego dodano n-butylolitu (38,8 ml, 16 M roztwór w heksanie) i wytworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę. Do roztworu tego dodano chlorku butyrylu (6,75 ml) i mieszaninę mieszano przez następne 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i reakcję zakończono dodatkiem wody (100 ml). Ekstrahowano octanem etylu, wysuszono (siarczan sodu) i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, uzyskując surowy produkt. Pozostałość rozpuszczono w heksanie i umieszczono na noc w zamrażarce. Uzyskano dwie kupki kryształów (8,5 g, 4,5 g), otrzymując łącznie 13,0 gramów produktu tytułowego.
Przykład przygotowawczy 54. (4S, 5R) 3- (a[R]-benzylo)butyrylo-4-metylo-5-fenylo-2oksazolidynon (wzór W-3), schemat W.
(4S, 5R) 3-butyrylo-4-metylo-5-fenylo-2-oksazolidynon z przykładu przygotowawczego 53 (4,0 g) oziębiono do temperatury -78°Ć w tetrahydrofuranie (54 ml) w atmosferze azotu. W ciągu kilku minut wkroplono diizopropyloamidolitu (LDA, 2,0 M roztwór) i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Następnie temperaturę mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do 0°C i dodano bromku benzylu (2,15 ml). Mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i po 30 minutach dodano wody (150 ml) i ekstrahowano mieszaninę octanem etylu. Połączone ekstrakty octanu etylowego wysuszono i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, uzyskując bladożółty olej. Olej ten rozpuszczono w toluenie i skierowano na kolumnę z żelem krzemionkowym, eluując heksanem. Otrzymano 4,4 g żądanego produktu tytułowego w postaci oleju [a]D = -69°.
Przykładprzygotowawczy 55. Kwas (R) α-etylohydrocynamonowy (wzór W-4), schemat W
Do mieszaniny 3:1 tetrahydrofuran/woda (35 ml) dodano (4S, 5R) 3-(a[R]-benzylo)butyrylo4-metylo-5-fenylo-2-oksazolidynonu z przykładu przygotowawczego 54 (3,48 g). Do roztworu tego dodano roztworu wodorotlenek litu/nadtlenek wodoru (od 10,3 ml @ 10 M roztwór nadtlenku wodoru i 911 mg monohydratu wodorotlenku litu) i wytworzony roztwór mieszano przez 3 godziny. Dodano wody (50 ml) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Warstwę wodną zakwaszono 2N roztworem kwasu solnego i ekstrahowano chlorkiem metylenu, uzyskując 1,71 g czystego produktu tytułowego w postaci bezbarwnej cieczy [a]D = -36°.
Przykład przygotowawczy 56. (R) 2,2-dimetylo-6-(a-etylofenetylo)-4H-l,3-dioksyn-4-on (wzór W-7), schemat W.
Do chlorku metylenu dodano kwasu (R) α-etylohydrocynamonowego z przykładu przygotowawczego 55 (1,58 g), po czym dodano, w temperaturze pokojowej, chlorku oksalilu (0,82 ml, 1,05 równoważnika). Po mieszaniu przez 4 godziny usunięto przez odparowanie rozpuszczalnik i nadmiar chlorku oksalilu i uzyskano związek W-8.
Do roztworu diizopropyloamidolitu (8,9 ml, 2,0 LDA) w tetrahydrofuranie (10 ml) wkroplono, w temperaturze -78°C, octanu tert-butylu (2,4 ml, 17,8 mmola). Po mieszaniu przez 30 minut do roztworu powyższego chlorku kwasowego (W-8) (w tetrahydrofuranie (5 ml) przez rurkę wkroplono w -78°C, enolanu litu (W-9). Po 20 minutach w -78°C dodano wody (5 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 0°C. W temperaturze 0°C powoli dodano IN roztworu kwasu solnego (10 ml), a następnie octanu etylu (20 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując 3,00 g 5-fenylo-4[R]-etylo-3-okso-pentanianu tertobutylu (W-10). Do mieszaniny 5-fenylo-4[R]-etylo-3-okso-pentanianu tert-butylu (3,0 g), acetonu (1,5 ml) i bezwodnika octowego (3 ml) podczas mieszania w temperaturze 0°C w ciągu nocy wkroplono kwas siarkowy (0,44 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (50 ml) i lodu. Mieszaninę mieszano i ogrzewano do temperatury pokojowej przez 30 minut, po czym ekstrahowano eterem (2 x 30 ml). Połączone ekstrakty eterowe wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując 2,81 g surowego pro
178 653
103 duktu tytułowego. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina aceton/octan etylu/heksan, 1:3:16) otrzymano 2,10 g żądanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
Dane fizyczne są następujące:
H-NMR: 0,92 (m), 1,61 (s), 2,41 (m), 2,77,2,80, 5,13, 7,12-7,27.
Przy kła d 250. (3S, 6R) -3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on (wzór CC-5), schemat CC.
Do roztworu kwasu (R) 3-fenyloWalerianowego (CC-1) (Chemistry Letters (1981) (91316) (400 mg) w bezwodnym chlorku metylenu (5 ml) dodano chlorku oksalilu (0,21 ml) i wytworzony roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Następnie mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik i nadmiar chlorku oksalilu, uzyskując surowy chlorek kwasowy (CC-2). Chlorek kwasowy rozpuszczono w toluenie (10 ml), po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Do roztworu tego, w temperaturze wrzenia, dodano, wkraplając mieszaniny trietyloaminy (202 mg) i (R) 2,2dimetyIo-6-(a-etylofenetylo)-4H-l,3-dioksyn-4-onu (350 mg) (CC-3) w toluenie (1,5 ml). Tuż ponad rozpuszczalnikiem zainstalowano długą igłę w gumowym korku, aby odciągnąć aceton z mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i przez odsączenie usunięto chlorowodorek trietyloaminy. Przesącz odparowano pod próżnią, a zawierającą związek CC-4 pozostałość dodano do mieszaniny metanol/woda (6:1, 35 ml). Dodano 0,5 g węglanu sodu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Usunięto metanol pod próżniąi do surowej mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego roztworu węglanu sodu (20 ml). Produkt ten ekstrahowano heksanem (2 x 20 ml), który zawierał ester metylowy kwasu (R) a-etylohydrocynamonowego (CC-6). Zakwaszono warstwę wodną, dodając, w 0°C, IN roztwór kwasu solnego to pH @ 3. Następnie tę warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml), wysuszono (siarczan sodu) i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik, uzyskując 359 mg surowego produktu tytułowego. Po chromatografii (żel krzemionkowy, 15% roztwór octan etylu/chlorek metylenu) otrzymano 299,9 mg materiału, który rekrystalizowano, otrzymując 210,0 g produktu. Dodatkowe 20 mg produktu odzyskano z roztworu macierzystego i całkowita łączna ilość produktu tytułowego wynosiła 230,0 mg.
Dane fizyczne są następujące:
Temperatura topnienia: 141=2°C.
Przykład przygotowawczy 57. (4R, 5S) 3-butyrylo-4-metylo-5-fenylo-2-oksazolidynon (wzór Χ-1), schemat X.
(4R, 5S) 4-metylo-5-fenylo-2-oksazolidynon (10,0 g) dodano do tetrahydrofuranu (115 ml) i oziębiono do -78°C. Do roztworu tego dodano n-butylolitu (38,8 ml, 1,6 M roztwór w heksanie) i wytworzoną mieszaninę mieszano w -78°C przez 1 godzinę. Do roztworu tego dodano chlorku butyrylu (6,75 ml) i mieszaninę mieszano przez następne 1,5 godziny. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i reakcję zakończono dodatkiem wody (100 ml). Ekstrahowano octanem etylu, wysuszono (siarczan sodu), a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując surowy produkt tytułowy (Χ-1). Pozostałość rozpuszczono w heksanie i umieszczono na noc w zamrażarce. Zebrano dwie kupki kryształów (11,5, 1,7 g) uzyskując łącznie 13,2 grama produktu.
Dane fizyczne są następujące:
H-NMR (CDC13) 0,88,0,91,0,98,1,00,1,03,1,68,1,70,1,73,1,75,2,88,2,91,2,92,2,93, 2,95, 2,97,4,74, 4,77, 4,79,4,74, 4,77, 4,79, 5,66, 5,68, 7,26-42.
Przykład przygotowawczy 58. (4R, 5S) 3(a[S]-benzylo)butyrylo-4-metylo-5-fenylo-2oksazolidynon (wzór Χ-3), schemat X.
(4R, 5S) 3-butyrylo-4-metylo-5-fenylo-2-oksazolidynon z przykładu przygotowawczego 57 (11,5 g) oziębiono do -78°C w tetrahydrofuranie (100 ml) w atmosferze azotu. W ciągu kilku minut wkroplono diizopropyloamidolitu (LDA, wytworzony z 33,5 ml 1,6 M roztworu butylu litu i 7,83 ml diizopropyloaminy; całkowita objętość tetrahydrofuranu wynosi 80 ml) i mieszano dalej przez 30 minut. Następnie temperaturę mieszaniny doprowadzono do 0°C i dodano bromku benzylu (8,3 ml). Mieszaninę pozostawiono aby ogrzała się do temperatury pokojowej i po 30
104
178 653 minutach w temperaturze pokojowej reakcję zakończono dodając 0,25 M roztworu kwasu solnego. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty octanu etylu wysuszono, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując bladożółty olej. Olej ten rozpuszczono w toluenie i naniesiono na kolumnę z żelem krzemionkowym, eluując heksanem (500 ml), po czym 15% roztworem octan etylu/heksan. Otrzymano 13,8 g żądanego produktu w postaci oleju.
Dane fizyczne są następujące:
H-NMR(CDC13) 0,619,0641,0,024,0,949,0,973,1,56,1,58,1,60,1,62,1,72,1,75,1,78, 1,80, 2,74, 2,76, 2,79, 2,81,2,97, 2,99, 3,01, 3,04,4,16, 4,16,4,20,4,71, 4,74,4,76, 5,59, 5,61, 7,16-7,42.
Przykładprzygotowawczy 59. Kwas (S) α-etylohydrocynamonowy (wzór Χ-4), schemat X.
Do mieszaniny tetrahydrofuran/woda 3:1 (15 ml) dodano (4R, 5S) 3-(a[S]-benzylo)butyrylo4-metylo-5-fenylo-2-oksazolidynonu z przykładu przygotowawczego 58 (1,50 g). Do roztworu tego dodano roztworu wodorotlenek litu/woda utleniona (z 4,45 @ 10 M roztworu nadtlenku wodoru i 393 mg monohydratu wodorotlenku litu) i wytworzony roztwór mieszano przez 3 godziny. Dodano wody (50 ml), a następnie mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę wodną zakwaszono 2N roztworem kwasu solnego i ekstrahowano chlorkiem metylenu, otrzymując 0,746 g czystego produktu tytułowego w postaci bezbarwnej cieczy [a]D = +34°.
Przykład przygotowawczy 60 (S) 2,2-dimetylo-6-(a-etylofenetylo)-4H-l,3-dioksyn-4-on (wzór Χ-7), schemat X.
Zgodnie ze sposobem opisanym dla wytwarzania (R) 2,2-dimetylo-6-(a-etylofenetylo)-4H-l,3-dioksyn-4-onu z przykładu przygotowawczego 56, wytworzono 6,5 grama produktu tytułowego.
Dane fizyczne są następujące:
H-NMR: 0,92 (m), 1,60 (s), 1,16 (s), 2,41 (m), 2,77, 2,80, 5,13, 7,12-7,27.
Przykład 251. (3S,6S)3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on (wzór DD-5), schemat DD.
Zgodnie ze sposobem opisanym dla wytwarzania (3S, 6R)) 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-onu z przykładu 250, wytworzono 1,40 grama produktu tytułowego.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia: 162-164°C.
P rzykład252. Sól sodowa 4-tlenku (3S, 6R), 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-onu
Do 1,0 ml tetrahydrofuranu dodano (3S, 6R) 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-onu z przykładu 250 (36,2 mg). Do roztworu tego w temperaturze pokojowej dodano 0,4 ml 0,25 N roztworu wodorotlenku sodu.
Mieszaninę mieszano przez 30 minut i tetrahydrofuran i wodę usunięto pod próżnią. Wytworzoną sól przemyto eterem etylowym i suszono w piecu próżniowym przez noc. Otrzymano 37,5 mg produktu tytułowego, żądanej soli sodowej.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia 210°C (rozkłada się).
H-NMR (DMSO-d6) 0,739 (multiplet), 0,758 (multiplet), 1,431 (multiplet), 1,896 (multiplet), 2,298 (multiplet), 2,658 (część ΑΒΧ), 2,759 (częśc ΑΒΧ) 3,982 (triplet). 5,199 (triplet), 6,99-7,37 (multiplet).
Przykład 253. (3R, 6R) 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on (Wzór AA-5), Schemat AA.
Dane fizyczne są następujące:
Temp, topnienia 161-3°C.
178 653
105
Przykład 254. (3R, 6S) 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on (Wzór BB-5), Schemat BB.
Dane fizyczne są następujące:
H-NMR: 0,83 (m), 0,95 (m), 1,62 (m), 2,13 (m), 2,49 (m), 2,80 (m), 4,26 (m), 5,7 (s), 7,02-7,43 (m).
Stosując opisane powyżej sposoby, lub do nich analogiczne, wytworzono kolejne związki według niniejszego wynalazku:
Seria z grupą3-(a-etylo(furfur-2-ylo)zawierające C-6 aryl z etylem i cyklopropylometylem:
3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-fluorofenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-etyIo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-chlorofenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-bromofenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-metylofenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-metoksyfenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-hydroksyfenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-fluorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-chlorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-bromofenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-metylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-metoksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(furfur-2-yl)-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-hydroksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-trifluorometylofenetylo] )-2H-piran-2-on, zawierające C-6 tetrahydrofuryl:
3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(l-tetrahydrofuran-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(l-tetrahydrofuran-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on, zawierające C-6 tetrahydropiran:
3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-4-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
106
178 653
3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
-(α-ety lo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-( 1 -(tetrahydropiran-4-y lometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on, zawierające C-6 furan/tiofen:
3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(l-(furan-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo(ftirfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(l-(furan-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(l-(furan-2-ylo-metylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(l-furan-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(furfur-2-yl))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(furfur-2-yI))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
Seria z grupą3-(a-cyklopropylo)fiirfur-2-ylo))3-(a-cyklopropylo)fiirfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cykloprpylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-fluorofenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-chlorofenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo[p-bromofenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo[p-metylofenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-metoksyfenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-hydroksyfenetylo])-2H-piran-2-οπ,
3(a.-cyklopropylo)furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-fluorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-chlorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-bromofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-metlofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-metoksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-hydroksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on, zawierające C-6 tetrahydrofuryl:
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
178 653
107
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on, zawierające C-6 tetrahydropiran:
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-2-yIometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropyIo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-yIo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-4-ylometyIo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-4-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on, zawierające C-6 furan/tiofen:
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(l-furan-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(l-(furan-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropyIo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-( 1 -(furan-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(l-(furan-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-2-ylometylo)cyklopropyłometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo)furfur-2-ylo))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
Seria z grupą 3-(a-etylo(5-metylo(furfiir-2-ylo)))zawierające C-6 aryl z etylem i cyklopropylometylem:
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-fluorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-chlorofenetylo])-2H-piran-2-on, ,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-bromofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-metylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-metoksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-hydroksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on,
108
178 653
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-fluorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-chlorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-bromofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-metylofenty!o])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-metoksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-cykIopropylometylo-[p-hydroksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on, zawierające C-6 tetrahydrofuryl:
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofiiran-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-pira η-2-οη,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on, zawierające C-6 tetrahydropiran:
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-( 1-(tetrahydropiran-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-4-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfiir-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-tetrahydropiran-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-4-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on, zawierające C-6 fiiran/tiofen:
3-(a-etylo(5-metylo(furfiir-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(furan-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(furan-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
-(α-ety lo(5 -metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-( 1 -(tiofen-2-y lornety lo)propy lo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(fiirfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
-(a-etylo(5 -metylo(furfur-2-y lo)))-4-hydroksy-6-( 1 -(furan-2-y lornety lojcyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
178 653
109
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(furan-3-ylornetyIo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
-(α-ety lo(5 -metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-( 1 -tiofen-2-y lornety lojcyklopropy lometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
Seria z grupą 3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))3-(a-cyklopropylo(5-metylo(fdrfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-fluorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a.-etylo-[p-chlorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cykloprylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-bromofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-metylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-metoksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-hydroksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metyIo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-trifluorornetylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a.-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[pfluorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[pchlorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[pbromofenetylo])-2H-piran-2on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[pmetylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a,-cyklopropylometylo-[pmetoksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[phydroksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[ptrifluorometyIofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(a.-cyklopropylometylo-[ptrifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on, zawierające C-tetrahydrofuryl:
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-yIometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on, zawierające C-6 tetrahydropiran:
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
110
178 653
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-tetrahydropiran-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-4-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-2-ylometylo)cyklopropylometylo) -2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahyropiran-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-4-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on, zawierające C-6 furan/tiofen:
-(a-cyklopropylo(5-mety lo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-( 1 -(furan-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(furan-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-2-yłometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-3-ylometyIo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(furan-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-(l-(furan-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-( 1 -(tiofen-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
-(a-cyklopropylo(5-metylo(furfur-2-ylo)))-4-hydroksy-6-( 1 -(tiofen-3 -y lometylojcyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
Seria z grupą 3-(a-etyloi(tiofen-2-ylometylo)) ^-zawierające C-6 aryl z etylem i cyklopropylem:
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-fluorofenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-chlorofenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-bromofenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-metylofenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-metoksyfenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))A-hydroksy-6-(a-etylo-[p-hydroksyfenetylo])-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-cykIopropylometylo-[p-fluorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-chlorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-bromofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-metylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-metoksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-hydroksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
178 653
111
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on, zawierające C-6 tetrahydrofuryl:
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylometyIo)propy!o)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-y lornety lo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on, zawierające C-6 tetrahydropiran:
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(trtrahydropiran-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-4-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
-(α-ety lo(tiofen-2-y lometylo))-4-hydroksy-6-( 1 -(tetrahy dropiran-2-y lometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a.-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-4-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on, zawierające C-6 furan/tiofen:
3-(a.-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(furan-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(furan-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(α.-etylo(tiofen-2-yloπletylo))-4-hydroksy-6-(l-(ίl·lran-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(furan-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
Seria z grupą 3-(a-cykłopropylo(tiofen-2-ylometylo))3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))~4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-fluorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-chlorofenetyIo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-bromofenetylo])-2H-piran-2-on,
112
178 653
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-metylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-metoksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-hydroksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-y lornety lo))-4-hydroksy-6-(a-ety lo-[p-trifhiorometylofenetylo])-2H-piran-2 -on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-cykłopropylometylo-[pfluorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[pchlorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[pbromofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[pmetylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[pmetoksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[phydroksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[ptrifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on.
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[ptrifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on, zawierające C-6 tetrahydrofuryl:
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylometyIo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on, zawierające C-6 tetrahydropiran:
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-4-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-4-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on, zawierające C-6 furan/tiofen:
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(furan-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
178 653
113
-(α-cy klopropy lo(tiofen-2-y lometylo))-4-hydroksy-6-( 1 -(furan-3 -y lornety Io)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(furan-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cykIopropylo(tiofen-2-yIometylo))-4-hydroksy-6-(l-(furan-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(tiofen-2-ylometylo))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
Seria z grupą 3-(a-etylo(5-metyIo(tiofen-2-ylometylo)))zawierające C-6 aryl z etylem i cyklopropylometylem:
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-fluorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-chloro fenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a.-etylo(5-metyIo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-bromofenetylo])-2H-piran-2-on,
-(α-ety lo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-ety lo- [p-mety lofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-metoksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-hydroksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a.-etylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-p-fluorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropyIometylo-[pchlorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[pbromofenetylo])-2H -piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[pmetylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[pmetoksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metyIo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[phydroksyfhetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[ptnfluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[ptrifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on, zawierające C-6 tetrahydrofuryl:
3-(a.-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
114
178 653
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometyIo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-y lornety lo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metyIo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on, zawierające C-6 tetrahydropiran:
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-4-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-3-yIometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-4-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on, zawierające C-6 faran/tiofen:
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(furan-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(furan-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-2-ylometyIo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(furan-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a.-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(furan-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
Seria z grupą 3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-yIometylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-fluorofenetylo]-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-chlorofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-inetylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-bromofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-metylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-metoksyfenetyloj)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-hydroksyfenctylo])-2H-piran-2-on,
178 653
115
3-(a-cyklopropylo(5-metyIo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-etylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a.-cyklopropy lornety lo- [p-fluorofenety lo] )-2H-piran-2-on,
3-(α-cyklopropy lo(5-metylo(tiofen-2-y lornety lo)))-4-hy droksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-bromofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-4-ylometylo) cyklopropylornetylo)-2 H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-metylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a.-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo- [p-metoksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-hydroksyfenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo-[p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on,
3-(a.-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(a-cyklopropylometylo- [p-trifluorometylofenetylo])-2H-piran-2-on, zawierające C-6 te trąby drofuryl:
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-2ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-3yIometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-2ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydrofuran-3ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on, zawierające C-6 teterahydropiran:
-(a-cyklopropylo(5-mety lo(tiofen-2-y lometylo)))-4-hydroksy-6-( 1 -(terahydropiran-2ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cykIopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-3ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-4ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-2ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydropiran-3ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-y lometylo)))-4-hydroksy-6-( 1-(tetrahydropiran-4ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on, zawierające C-6 furan/tiofen:
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(furan-2-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a,-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(furan-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-2-ylometylo)propylo)-2aH-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-3-ylometylo)propylo)-2H-piran-2-on,
116
178 653
3-(a-cyklopropylo(5-metyIo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(furan-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(furan-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-2-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo(5-metylo(tiofen-2-ylometylo)))-4-hydroksy-6-(l-(tiofen-3-ylometylo)cyklopropylometylo)-2H-piran-2-on,
Seria związków sulfonamidowych z grupą cyklopropylową:
N-[5-(a-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur2-ylo]-fenylosulfonamid,
N-[5-[(a-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-dfenylosulfonamid,
N-[5-[(a-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo]-p-fluorofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-fluorofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-cyklopropylo-a.-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo]-p-chlorofenylosulfonamid,
N-[5-(a.-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen2-ylometylo]-p-chlorofenylosulfonamid,
N-[5-(a-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur2-ylo]-3,4-dichlorofenylosulfonamid,
N-[5-[(a.-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-3,4-dichlorofenylosulfonamid,
N-[5-[(o.-cyklopropylo-a-(6-(a-etyIofenetylo)-4-hydrroksy-2-piran-3-ylo_-metylo]furfur-2-ylo] -p-cyj anofeny losulfonamid,
N-[5-[(a-cyklopropylo-a-(6-(o.-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-cyklopropylo-a-(6-(o.-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo]-p-trifluorometylofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-trifluorometylofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-cyklopropylo-a-(6-(a-etyIofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo]-m-fluorofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-m-fluorofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo]-m-chlorofenylosulfonamid,
N-[5-[(a.-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-yio)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-m-chlorofenylosulfonamid,
N-[5-[a-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]ffurfur-2-ylo]-cyjanofenyIosulfonamid,
N-[5-[(a-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-m-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-cyklopropyIo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo]-m-triflurometylofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-m-triflurometylofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo]-o-fluorofenylosulfonamid,
178 653
117
N-[5-(a-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen2-ylometylo]-o-fluorofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo]-o-chlorofenylosulfbnamid,
N-[5-[(a-cyklopropylo-a-(6-(aetylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen2-ylometylo]-o-chlorofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo] -o-cyj anofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-cyklopropylo-a-(6-(a.-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-o-cyj anofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-cyklopropylo-a-(6-(aetylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur2-ylo]-o-trifluorometylofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-[(a-cyklopropylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-o-trifluorometylofenyIosulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2ylo] -fenylosulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2ylomety!o]-fenetylosulfonamid,
N-[5-[(α-ety lo-a-(6-(a-ety lofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3 -y lo)-metylo] furfur-2-ylo] -p-fluorofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-a(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-fluorofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo]-p-chlorofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-chlorofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo]-3,4-dichlorofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo)tiofen-2-ylometylo] -3,4-dichlorofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-a(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furiur-2-ylo]-p-cyj anofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-o.-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo]-p-trifluorometylofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-trifluorometylofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo]-m-fluorofenylosulfonamid,
N-[5-[a-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-m-fluorofenylosulfonamid,
N-[5-[(a.-etylo-a.-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo]-m-chlorofenylosulfonamid,
N-[5-[(a.-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylomety lo]-m-chlorofenylosulfonamid,
N-[5-(a-etylo-a-6(6-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo]-m-cyj anofenylosul fonamid,
N-[5-[(a-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-m -cyj anofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo]-m-trifluorometylofenylosulfonamid,
118
178 653
N-[5-[(a-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-m-trifluorometylofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-a-(6-(a-etyIofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo]-o-fluorofenylosulfonamid,
N-[5-(a.-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-o-fluorofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]ftirfur-2-ylo]-o-chlorofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-o-chlorofenylosulfonamid,
N-[5-(a-etylo-a-(6-(a-etylofenetyIo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo]-o-cyj anofeny lo sulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-o-cyjanofenylosdulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]furfur-2-ylo]-o-trifluorometylofenylosulfonamid,
N-[5-[(a-etylo-a-(6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2-piran-3-ylo)-metylo]tiofen-2-ylometylo]-o-trifluorometylofenylosulfonamid,
3-(a[S]-cyklopropylo(m-fluorobenzylo))-4-hydroksy-6-(a[R]-etylo-|3-tetrahydropiran-4-ylo)etylo-2H-piran-2-on,
3-(a[S]-cyklopropylo(m-fluorobenzylo))-4-hydroksy-6-(a[S]-etylo-P-tetrahydropiran-4-ylo)etylo-2H-piran-2-on,
3-(a[S]-cyklopropylo(m-fluorobenzylo))-4-hydroksy-6-(a[R]-etylo-P-tetrahydropiran-4-ylo)etylo-2H-piran-2-on,
3-(a[S]-cyklopropylo(m-fluorobenzylo))-4-hydroksy-6-(a[S]-etylo-P-tetrahydropiran-4-ylo)etylo-2H-piran-2-on,
3-(a[R]-cyklopropylo(m-fluorobenzylo))-4-hydroksy-6-(a[R]-etylo-P-tetrahydropiran-4-ylo)etylo-2H-piran-2-on,
3-(a[R]-cyklopropylo(m-fluorobenzylo))-4-hydroksy-6-(a[S]-etylo-P-tetrahydropiran-4-ylo)etylo-2H-piran-2-on,
3-(o[R]-cyklopropylo(m-fluorobenzylo))-4-hydroksy-6-(a[R]-etylo-P-tetrahydropiran-4-y!o)etylo-2H-piran-2-on,
3-(a[R]-cyklopropylo(m-fluorobenzyIo))-4-hydroksy-6-(a[S]-etylo-P-tetrahydropiran-4-ylo)etylo-2H-piran-2-on,
Ń-[5-[o(R]-etylo-a.-[6-(a[R]-etylo-a[S]-tetrahydrofuran-2-ylometylo)metylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[R]-etyło-a-[6-(a[R]-etylo-a[R]-tetrahydrofuran-2-ylometylo)metylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[R]-etylo-a-[6-(a[R]-etylo-a[S]-tetrahydiOfuran-2-ylometylo)metylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-fluorofenylosulfonamid,
N-[5-[a[R]-etylo-a-[6-(a[R]-etylo-a[R]-tetrahydrofuran-2-ylometylo)metylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-yIometylo]-p-fluorofenylosulfbnamid,
N-[5-[oc[R]-etylo-a-[6-(l[S]-etylo-2[R]-hydroksy-2-[S]tetrahydiOfuran-2-ylo)etylo-4hydroksy-2-piran—3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjnaofenylosulfonamid,
N-[5-[a[R]-etylo-a-[6-(l[S]-etylo-2[R]-hydroksy-2-[R]tetrahydrofuran-2-ylo)etylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[R]-etylo-a[6-(l[R]-etylo-2[S]-hydroksy-2-[S]tetrahydrofuran-2-ylo)etylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[oc[R]-etylo-a.-[6-(l[R]-etyIo-2[S]-hydroksy-2-[R]tetrahydrofuran-2-yIo)etylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid;
N-[5-[a[R]-etylo-a-[6-(l[S]-etylo-2-[S]-hydroksy-2-[S]tetrahydrofuran-2-ylo)etylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
178 653
119
N-[5-[a[R]-etylo-a-[6-(l[S]-etylo-2[S]-hydroksy-2-[R]tetrahydrofuran-2-ylo)etylo-4hydroksy-2-piran-3-yIo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[R]-etylo-a-[6-(l[R]-etyIo-2[R]-hydroksy-2-[S]tetrahydrofuran-2-ylo)etylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[R]-etylo-a-[6-(l[R]-etylo-2[R]-hydroksy-2-[R]tetrahydrofuran-2-ylo)etylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]metyIo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[S]-etylo-a-[6-(l[S]-etylo-2[R]-hydroksy-2-[S]tetrahydrofuran-2-ylo)etylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[S]-etylo-a-[6-(l[S]-etylo-2[R]-hydroksy-2-[R]tetrahydrofuran-2-ylo)etylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tuiofen-2-ylornetylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[S]-etylo-a-[6-(l[R]-etylo-2[S]-hydroksy-2-[S]tetrahydrofuran-2-ylo)etylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[R]-etylo-a-[6-(l[R]-etylo-2[S]-hydroksy-2-[R]tetrahydrofuran-2-ylo)etylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[c4S]-etylo-a-[6-(l[S]-etylo-2[S]-hydroksy-2-[S]tetrahydrofuran-2-ylo)etylo-4hydroksy-2-piran-3 -ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[S]-etylo-a-[6-(l[S]-etylo-2[S]-hydroksy-2-[R]tetrahydrofuran-2-ylo)etylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[S]-etylo-a-[6-(l[R]-etylo-2[R]-hydroksy-2-[S]tetrahydrofuran-2-ylo)etylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[S]-etylo-a-[6-(l[R]-etylo-2[R]-hydroksy-2-[R]tetrahydrofuran-2-ylo)etylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[R]-cyklopropylo-a-[6-(a[R]-etylo-a[S]-tetrahydrofuran-2-ylo)metylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-rnetylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfbnamid,
N-[5-[a.[R]-cyklopiOpylo-a-[6-(a[R]-etylo-a[R]-tetrahydrofuran-2-ylo)metylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-rnetylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjnaofenylosulfonamid,
N-[5-[a[R]-cyklopropylo-a-[6-(a[R]-etylo-a[S]-tetrahydrofuran-2-ylo)metylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-fluorofenylosuIfonamid,
N-[5-[a[R]-cyklopropylo-a-[6-(a[R]-etylo-a[R]-tetrahydrofuran-2-ylo)nietylo-4hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-fluorofenylosulfonamid,
N-[5-[a[R]-cyklopropylo-a-[6-(l[S]-etylo-2[R]-hydroksy-2[S]tetrahydrofuran-2ylo)etylo-4-hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[R]-cyklopropylo-a[6-(l[S]-etylo-2[R]-hydroksy-2[R]tetrahydrofuran-2ylo)etylo-4-hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[R]-cyklopropylo-a-[6-(l[R]-etylo-2[S]-hydroksy-2[S]tetrahydrofuran-2ylo)etylo-4-hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[R]-cyklopropylo-a-[6-(l[R]-etylo-2[S]-hydroksy-2[R]tetrahydrofuran-2ylo)etylo-4-hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenyIosulfonamid,
N-[5-[a[R]-cyklopropylo-a-[6-(l[S]-etylo-2[S]-hydroksy-2[S]tetrahydrofuran-2ylo)etylo-4-hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[R]-cykloprOpylo-a-[6-(l[S]-etylo-2[S]-hydroksy-2[R]tetrahydrofuran-2ylo)etylo-4-hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[R]-cyklopropylo-a-[6-(l[R]-etylo-2[R]-hydroksy-2[S]tetrahydrofuran-2ylo)etylo-4-hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[R]-cyklopropylo-a(6-(l[R]-etylo-2[R]-hydroksy-2[R]tetrahydrofuran-2ylo)etylo-4-hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[S]-cyklopropylo-a-[6-(l[S]-etylo-2[R]-hydroksy-2[S]tetrahydrofuran-2ylo)etylo-4-hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[S]-cyklopropylo-a[6-(l[S]-etylo-2[R]-hydroksy-2[R]tetrahydrofuran-2ylo)etylo-4-hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[S]-cyklopropylo-a-[6-(l[R]-etylo-2[S]-hydroksy-2[S]tetrahydrofuran-2ylo)etylo-4-hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
120
178 653
N-[5-[a[S]-cyklopropylo-a-[6-(l[R]-etylo-2[S]-hydroksy-2[R]tetrahydrofuran-2ylo)etylo-4-hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid;
N-[5-[ó[S]-cyklopropylo-a-[6-(l[S]-etylo-2[S]-hydroksy-2[S]tetrahydrofuran-2ylo)etylo-4-hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[ó[S]-cyklopropylo-a-[6-(l[S]-etylo-2[S]-hydroksy-2[R]tetrahydrofuran-2ylo)etylo-4-hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[ó[S]-cyklopropylo-a-[6-(l[R]-etylo-2[R]-hydroksy-2[S]tetrahydrofuran-2ylo)etylo-4-hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid,
N-[5-[a[S]-cyklopropylo-a-[6-(l[R]-etylo-2[R]-hydroksy-2[R]tetrahydrofuran-2ylo)etylo-4-hydroksy-2-piran-3-ylo]-metylo]tiofen-2-ylometylo]-p-cyjanofenylosulfonamid, 3-(a[S]-cyklopropylo(5-(2-hydroksyetylo))tiofen-2-ylometylo)-6-(l[R]-etylo-2[R]tetrahydrofuran-2-ylo)etylo-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a[S]-cyklopropylo(5-(2-hydroksyetylo))tiofen-2-ylometylo)-6-(a[R]-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a[S]-cyklopropylo(5-(2-hydroksyetylo))tiofen-2-ylometylo)-6-(a[R]-etylo-meta-hydroksymetylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a[S]-cyklopropylo(5-(2-hydroksyetylo))tiofen-2-ylometylo)-6-(a[R]-etylo-orto-hydroksymetylofhetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a[S]-cyklopropylo(5-(l ,2-dihydroksyetylo))tiofen-2-ylometylo)-6-(l[R]-etylo-2-[R]tetrahydrofuran-2-ylo)etylo-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a[S]-cyklopropylo(5-(l,2-dihydroksyetylo))tiofen-2-ylometylo)-6-(a[R]-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a[S]-cyklopropylo(5-(l,2-dihydroksyetylo))tiofen-2-ylometylo)-6-(a[R]-etylo-meta-hydroksymetylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a[S]-cyklopropylo(5-(l,2-dihydroksyetylo))tiofen-2-ylometylo)-6-(a[R]-etylo-orto-hydroksymetylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a[S]-cyklopropylo)-meta-(4-cyjanofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a[R]-etylofenetylo-4-hydroksy-2H-piran-2-on, (Schemat BBB), 3-(a[S]-cyklopropylo)-meta-(4-cyjanofenylosulfonyloamino)benzyIo)-6-(a[S]-etylofenetylo-4-hydroksy-2H-piran-2-on(Wzór BBB-13), Scheemat BBB, 3-(a[R]-cyklopiOpylo)-meta-(4-cyjanofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a[S]-etylofenetylo-4-hydroksy-2H-piran-2-on (Wzór BBB-11), Schemat BBB, 3-(a[R]-cyklopropylo)-meta-(4-cyjanofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a[R]-etylofenetylo-4-hydroks y-2H-piran-2-on (Schemat BBB),
3-[([R]-cyklopropylometylo) (5-N-(p-fluorofenylosulfonylo)metylo)tiofenomerkapto2-ilo]-6-(a[R]-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on (Wzór DDD-6), Schemat DDD, 3-(a-cyklopropylo-meta-(4-fluorofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a-cyklopropylo-meta-(benzotiadiazolilo-sulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a-cyklopropylo-meta-(benzo-oksadiazoliIo-sulfonyloammo)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a-cyklopropylo-meta-((l-metylo-imidazol-4-ilo)-sulfbnyloammo)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a-cyklopropylo-meta-((pirydyn-3-ylo)-sulfonyloamino)benzyIo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a.-cyklopropylo-meta-(5-(pirydyn-2-ylo)-tiofen-2-ylo-sulfonyloamino)beznylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a-cyklopropylo-meta-(4-hydroksyaminofenetylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a-cyklopropylo-meta-(4-dimetyloaminofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
178 653
121
3-(a-cyklopropylo-meta-(3-aminofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo-meta-(4-aminokarbonylofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydxoksy-2H-piran-2-on,
3-(a.-cyklopropylobenzylo)6-(a-etylo-fenylosulfbnyloaminometylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylobenzylo)6-(l-etylo-2-fenylosulfonyloamino-etylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(o.-cyklopropylo)-meta-(4-fluorofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylo-fenylosulfonyloaminometylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo-meta-(fenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a.-etylo-fenylosulfonyloammometylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo-meta-(2,5-dichlorofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylo-fenylosulfonyloaminometylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo-meta-(4-cyjanofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylo-fenylosulfonyloaminometylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo-meta-(chinolin-8-ylo-sulfonyloaniino)benzylo)-6-(a-etylo-fenylosulfonyloaminometylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo-meta-((2-fenyloetenylo)-sulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylo-fenylosulfonyloaminometylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo-meta-((l-metylo-imidazo-4-ilo)-sulfonyloamino)benzzylo)-6-(a-etylo-fenylosulfonyloaminometylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo-meta-(pirydyn-3-ylo-sulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylo-fenylosulfonyloaminometylo)-4-hydrok-2H-piraii-2-on,
3-(a-cyklopropylo-meta-(4-dimetyloamino-fenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylo-fenylosulfonyloaminometylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo-meta-(4-fluorofenylosulfbnyloamino)benzylo)-6-(l-etylo-2fenylosulfonyloaminoetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo-meta-(fenylosulfonyloamino)benzylo)-6-( l-etylo-2fenylosulfonyłoamino-etylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo-meta-(2,5-dichlorofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-( l-etylo-2fenylosulfonyloamino-etylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a.-cyklopropylo-meta-(4-cyjanofenylosulfbnyloamino)benzylo)-6-( l-etylo-2fenylosulfonyloamino-etylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo-meta-(chinolin-8-ylo-sulfbnyloamino)benzylo)-6-(l-etylo-2fenylosulfonyloamino-etylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo-meta-((2-fenyloetenylo)-sulfonyloamino)benzylo)-6-( l-etylo-2fenylosulfonyloamino-etylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo-meta-((l-metylo-imidazo-4-ilo)-sulfonyloamino)benzylo)-6-(letylo-2-fenylosulfonyloamino-etylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-cyklopropylo-meta-(pirydyn-3-ylo-sulfonyloamino)benzylo)-6-(l-etylo-2fenylosulfonyloamino-etylo)-4-hydroksy-2H-pirari-2-on,
3-(a-cyklopropylo-meta-(4-dimetyloamino-fenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(l-etylo2-fenylosulfonyloamino-etylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, (3S, 6R) 3-(a-etylo-4-hydroksybenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, (3S, 6R) 3-(o.-etylobenzylo)-6-(a-etylo-4-hydroksyfenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, (3S, 6R)3-(a-etylo-4-hydroksybenzylo)-6-(a-etylo-4-hydroksyfenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, (3S, 6aR, 6 PR) 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylo-P-hydroksyfenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, (3S, 6aR, 6β8) 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylo-P-hydroksyfenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
122
178 653 (3S, 6aR, 6pR)
-hydroksy-2H-piran-2-on, (3S, 6aR, 6pS) -hydroksy-2H-piran-2-on, (3S, 6aR, 6pR)
-hydroksy-2H-piran-2-on, (3S, 6aR, 6f3S)
-hydroksy-2H-piran-2-on, (3S, 6aR,
3-(a-etylo-4-hydroksybenzylo)-6-(a-etylo-P-hydroksyfenetylo)-43-(a-etylo-4-hydroksybenzylo)-6-(a-etylo-P-hydroksyfenetylo)-43-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylo-P-hydroksy-4-hydroksyfenetylo)-43-(a-etylobenzyIo)-6-(a-etylo-P-hydroksy-4-hydroksyfenetylo)-46 PR) 3-(a-etylo-4-hydroksybenzylo)-6-(a-etylo-P-hydroksy-4
-hydroksyfenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, (3S, 6aR, 6β8) 3-(a-etylo-4-hydroksybenzylo)-6-(a-etylo-P-hydroksy-4-hydroksyfenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, (3S, 6R) 3-(a(l[R]-hydroksyetylo)ben2ylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, (3S, 6R) 3-(a-(l[R]-hydroksyetylo)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, (3S, 6S) 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-(l [R]-hydroksyetylo)fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, (3 S, 6S) 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-( 1 -[S]-hydroksyetylo)fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, (3 S, 6S) 3-(α-( 1 [R]-hydroksyetylo)benzylo)-6-(a-( 1 [R]-hydroksyetylo)fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, (3S, 6s) 3-(α-( 1 [S]etylo)benzylo)-6-(a-( 1 -[S]-hydroksyetylo)fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, (3S, 6S) 3-(α-( 1 [R]-hydroksyetylo)benzylo)-6-(a-( 1 [S]-hydroksyetylo)fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, (3S, 6S) 3-(α-( 1 [S]etylo)benzylo)-6-(a-( 1 [R]-hydroksyetylo)fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, (3 S, 6R) 3 -(a-(2-hydroksyetylo)benzy lo)-6-(a-etylofenety lo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, (3S, 6R) 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-(2-hydroksyetylo)fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,(3S, 6R) 3-(a-(2-hydroksyetylo)benzylo)-6-(a-(2-hydroksyetylo)fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, (3S, 6R) 3-(a-(2-hydroksyetylo)benzylo)-6-(a-(2-hydroksyetyIo)fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-etylo-4-hydroksybenzyIo)-6-(aetylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylo-4-hydroksyfenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo-4-hydroksybenzylo)-6-(a-etylo-4-hydroksyfenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo-4-hydroksybenzylo)-6-(a-etylo-P-hydroksyfenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylo-p-hydroksy-4-hydroksyfenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a-etylo-4-hydroksybenzylo)-6-(a-etylo-(3-hydroksy-4-hydroksyfenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-(l-hydroksyetylo)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-(l-hydroksyetylo)fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a-(l-hydroksyetylo)benzylo)-6-(a-(l-hydroksyetylo)fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on,
3-(a-(2-hydroksyetlo)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-(2-hydroksyetylo)fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on, 3-(a-(2-hydroksyetylo)benzylo)-6-(a-(2-hydroksyetylo)fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on.
178 653
123
Tabela I
Przykład nr Próba FTIC na proteazę HIV
dawka (uM) proteaza HIV-1 % hamowania proteaza HIV-1 ICS0 )uM)
1 2 3 4
3 i 5 1.000 19
10.000 67.4
2 1.000 <10
10.000 38.69
100.000 74.26
1 1.000 <10
10.000 45.54
100.000 80.02
4 1.000 <10
10.000 15.76
100.000 51.21
11 1.000 10.79
10.000 35.65
100.000 79.77
przygotowaw.10 1.000 <10
10.000 <10
100.000 43.53
6 1.000 15.58
10.000 39.56
100.000 69.68
7 1.000 13.99
10.000 74.06
100.000 108.77
100.000 109 6.4000
8 1.000 15.76
10.000 78.96
100.000 96.6
100.000 97 3.9000
12 1.000 17.48
10.000 67.38
100.000 106.62
100.000 107 5.4000
9 1.000 16.27
10.000 73.49
124
178 653
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
100.000 98.35 19.2000
15 1.000 21.47
10.000 84
100.000 101.91 9.7000
13 1.000 79.48
10.000 92.02
100.000 72.03 1.3000
14 1.000 40.16
10.000 90.16
100.000 104.83
100.000 104.83 2.2000
10 1 000 14.18
10.000 82.75
100.000 104.37 2.9000
16 1.000 <10
10.000 <10
100.000 49.9
17 1.000 <10
10.000 49.45
100.000 73.62
18 1.000 <10
10.000 42.06
100 000 86.84
19 1.000 11
10 000 79.27
100 000 84 33
20 1.000 <10
10.000 <10
100.000 60 6
21 1.000 17.6
10.000 83.66
100 000 109.63 9 6000
22 1.000 33.81
10.000 98.3
100.000 108.47 1.8000
23 1.000 <10
10.000 77.87
178 653
125
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
100.000 86.99 3.0000
24 1.000 <10
10.000 61.26
100.000 104.7 6.3000
T a b e 1 a II
Przykład nr Próba FTIC Na proteazę HIV
dawka (uM) proteaza HIV-ł % hamowania HIV-1 FITC Ki(nM)
1 2 3 4
28 1.000 <10
10.000 15.07
100.000 76.68
29 1.000 <10
10.000 <10
100.000 32.16
26 1.000 38.73
10.000 78.77
100.000 86.28
163
31 1.000 18.73
10.000 81.04
100.000 86.04
610
33 1.000 10.16
10.000 68.45
100.000 80.73
27 1.000 14.68
10.000 41.35
100.000 90.45
34 1.000 <10
10.000 56.52
100.000 67.88
625
35 1.000 23.75
10.000 79.75
100.000 73.62
126
178 653
c.d. tabeli II
1 2 3 4
32 1.000 56.11
10.000 106.16
100.000 93.13
250
30 1.000 46.35
10.000 86 04
100.000 75.74
80 1.000 50.46
10.000 78.91
100.000 101.52
81 1.000 41.76
10.000 76.98
100.000 83.48
100.000 83.5
<10
31
41 1.000 21.22
10.000 65 89
100.000 80.92
40 1.000 37.25
10.000 79.47
100.000 79.95
82 1.000 19.84
10.000 90.86
100 000 106.06
83 1.000 10.51
10.000 72.03
100.000 93.47
84 1.000 54.77
10.000 90.97
100.000 120.09
100.000 100
85 1.000 11.61
10.000 76.97
100.000 92.14
86 1.000 58.14
10.000 83.02
178 653
127
c.d. tabeli II
1 2 3 4
100.000 55.3
87 1.000 17.78
10.000 83.79
100.000 90.15
88 1.000 46.18
10.000 60.78
100.000 95.13
89 1.000 <10
10.000 69.98
100.000 83.95
<10
90 1.000 61.19
10.000 95.14
100.000 95.86
100.000 96
91 1.000 <10
10.000 27.79
100.000 61.98
92 1.000 38.29
10.000 80.92
100.000 87.1
93 1.000 31.75
10.000 72.62
100.000 79.29
<10
1.000 13.28
10.000 67.65
100.000 59.48
1.000 15.47
10.000 71.27
100.000 67.68
94 1.000 <10
10.000 24.98
100.000 52.36
95 1.000 <10
10.000 33.64
100.000 41
128
178 653
c.d. tabeli II
1 2 3 4
42 1.000 19.68
10.000 74.68
100.000 104.53
520
96 1.000 27.93
10.000 77.03
100.000 90.52
1400
43 1.000 44.64
10.000 89.44
100.000 97.34
460
97 1.000 75.88
10.000 99.59
100.000 109.6
100
98 1.000 50.77
10.000 93.45
100 000 109.88
99 1.000 71.49
10.000 99.63
100.000 90.67
100 1.000 38.34
10.000 94.63
100 000 104.11
480
101 1.000 52.16
10.000 78.81
100.000 97.94
102 1.000 33.8
10.000 62.17
100.000 105.05
1520
103 1.000 26.56
10.000 31.32
100.000 82.97
104 1.000 50.02
178 653
129
c.d tabeli II
1 2 3 4
10.000 73.15
100.000 87.33
105 0.410 14.28
1.230 38 87
3.700 75 26
11.000 102.73
33.000 109.96
100.000 108.22
458
106 0.410 57.42
1.230 82.12
3.700 100.83
11.000 110.66
33.000 115.33
100.000 118.6
58
77 0.410 69.4
1.230 86.94
3.700 101.15
11.000 108.7
33.000 107.73
100.000 110.05
75
0.410 49.97
1.230 80 33
3.700 100.43
11.000 103.08
33.000 108.64
100.000 109.5
41
0.410 <10
1.230 20.42
3.700 46.9
11.000 76.71
33 000 84.85
100.000 117.93
607
130
178 653
c.d. tabeli II
1 2 3 4
0.410 22.21
1.230 51.84
3.700 78.91
11.000 105.59
33.000 105.32
100.000 107 78
203
110 0.410 <10
1 230 16.07
3.700 43.16
11.000 71.15
33.000 88.58
100.000 84.27
78 0.410 50.49
1.230 68 86
3.700 93.25
11.000 101.27
33.000 107.36
100.000 105.88
196
111 0.410 41.68
1.230 66.21
3.700 92.21
11.000 102.83
33.000 101.94
100.000 109.16
255
112 0.410 <10
1.230 <10
3.700 10.39
11.000 18.91
33.000 37.1
100.000 46.47
44 0.410 <10
1.230 24.85
3.700 57.29
11.000 84 35
178 653
131
c.d. tabeli Π
1 2 3 4
33.000 105.8
100.000 113.76
1836
45 0.410 79.27
1.230 94.42
3.700 101.48
11.000 103.08
33 000 114.2
100.000 116.38
53
46 0.410 29.2
1.230 65.04
3.700 91.56
11.000 94.16
33.000 103.45
100.000 115.43
313
47 0.410 <10
1.230 19.35
3 700 49.97
11.000 73.15
33.000 91.27
100.000 107.49
505
48 0.410 <10
1.230 <10
3.700 <10
11.000 <10
33.000 31.26
100.000 61.6
49 0.410 <10
1.230 24.58
3.700 52.34
11.000 80
33.000 93.7
100.000 98.29
425
132
178 653
c.d. tabeli Π
1 2 3 4
50 0.410 <10
1.230 22.12
3.700 55.49
11.000 80.54
33.000 96.03
100.000 105.94
353
51 0.410 <10
1.230 <10
3.700 23.36
11.000 50.72
33.000 69.96
100.000 83.71
0.410 <10
1.230 13.69
3.700 43.37
11.000 73.66
33.000 77.2
100.000 87.48
52 0.410 66 58
1.230 86.23
3.700 105.75
11.000 112.38
33.000 115.67
100.000 113.27
43
53 0.410 19 39
1.230 47.54
3.700 86.03
11.000 102.07
33.000 117.33
100.000 120.08
220
54 0.410 85.01
1.230 95.84
3.700 109.19
11.000 113.2
178 653
133
c.d. tabeli Π
1 2 3 4
33.000 117.22
100.000 100.24
72
55 0.410 <10
1.230 24.14
3.700 59.64
11 000 92.14
33 000 89.59
100.000 101/96
578
56 0.410 92.59
1.230 97.74
3.700 106.13
11.000 116.72
33.000 118.66
100.000 109.06
37
57 0.410 76.69
1.230 89.41
3.700 103.06
11.000 108.08
33.000 113.58
100.000 116.44
63
58 0.410 74.53
1.230 91.09
3.700 107.15
11.000 108.05
33.000 114.54
100.000 110.32
48
59 0.410 64.18
1.230 81.25
3.700 103 59
11.000 102.37
33.000 100.67
100 000 104.82
134
178 653
c.d. tabeli II
1 2 3 4
58
60 0.410 63.22
1.230 86.73
3.700 105.84
11.000 112.61
33.000 111.41
100.000 122.68
46
61 0 410 100.27
1.230 100.59
3.700 107.72
11.000 111.3
33.000 110.87
100 000 103.18
13
62 0.410 85 69
1.230 95.75
3.700 107.61
11.000 115.62
33.000 112.66
100.000 123.1
74
37 0410 90.19
1.230 101.45
3.700 101.87
11.000 114 95
33.000 113.2
100.000 106.9
41
63 0410 68 46
1.230 95.78
3.700 100.57
11.000 110.35
33 000 111.63
100 000 117.37
79
38 0.123 <10
178 653
135
c.d. tabeli II
1 2 3 4
0 370 <10
1.100 <10
3.300 26.72
10.000 58.44
30.000 69.94
79 0 123 39.93
0.370 76.71
1.100 106.03
3.300 110.68
10.000 121.73
30.000 117.33
33
64 0.123 13.71
0 370 53.93
1.100 87.67
3.300 102.83
10.000 109.39
30.000 118.67
44
65 0.123 <10
0.370 27.98
1.100 71.22
3.300 93.23
10.000 107.28
30.000 121.71
141
113 0.410 <10
1.230 15.27
3.700 42.78
11.000 79.74
33.000 100.7
100.000 107.1
2565
114 0.410 <10
1.230 <10
3.700 25.79
11.000 63.5
136
178 653
c.d. tabeli II
1 2 3 4
33.000 67.45
100.000 55.36
4287
115 0.410 <10
1.230 27.11
3.700 56.89
11.000 91.53
33.000 102.62
100.000 94.81
1159
0 123 <10
0.370 <10
1.100 10.14
3.300 26.24
10.000 46.37
30.000 60.1
0.123 <10
0 370 <10
1.100 <10
3 300 10.76
10.000 40.24
30.000 68.46
116 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 31 07
10.000 62.03
30 000 89.89
117 0.123 <10
0.370 <10
1.100 16.99
3.300 51 16
10 000 87.01
30.000 100.57
118 0.123 <10
0.370 <10
1.100 19.98
178 653
137 c d. tabeli II
1 2 3 4
3.300 52.4
10.000 83.91
30.000 101.62
119 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 <10
10.000 20.66
30.000 60.3
39 0.123 <10
0 370 24 81
1.100 60.63
3.300 86.31
10.000 91.85
30.000 94.46
96
66 0.123 <10
0 370 36.03
1.100 75.26
3.300 99.39
10 000 101.85
30.00 108.42
53
0.123 <10
0.370 32.64
1.100 72.63
3.300 92.3
10.000 106.66
30.000 118.42
84
0.123 <10
0.370 15.1
1.100 47.69
3 300 80.33
10.000 98.74
30.000 112.34
132
138
178 653
c.d. tabeli II
1 2 3 4
0.123 <10
0 370 <10
1.100 13.88
3.300 42.07
10.000 75.2
30.000 98.51
0.123 <10
0.370 38.34
1.100 67.26
3.300 88 89
10.000 92.8
30.000 98.6
64
. 71 0.123 11.63
0.370 46.27
1.100 74.95
3.300 83.97
10.000 95.27
30.000 96.36
54
72 0.123 34.98
0.370 68.38
1 100 90.73
3.300 98.67
10.000 93.87
30 000 97.65
31
73 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 <10
10.000 28.87
30.000 61.35
74 0.123 <10
0.370 17.54
1.100 53.43
5 300 81.38
178 653
139 c d. tabeli II
1 2 3 4
10.000 96.71
30.000 106 49 186
75 0.123 11.46
0.370 33.84
1.100 65.96
3.300 86.61
10.000 98.45
30 000 104 127
76 0.123 24.98
0.370 54.05
1.100 82.41
3.300 98.87
10.000 101.5
30 000 105.25
123 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 14.75
10.000 39.64
30.000 72.02
131 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 <10
10.000 13.24
30.000 45.94
132 0.123 <10
0.370 <10
1.100 29.05
3.300 70.25
10.000 87.6
30.000 109.94
133 0.123 20.56
0.370 49.57
1.100 74.26
3.300 95.91
10.000 110.1
140
178 653
c.d. tabeli II
1 2 3 4
30.000 102.05 40
134 0.123 21.1
0.370 57.53
1.100 83.08
3.300 99.66
10.000 110.57
30 000 105.9 24
135 0.123 12.44
0.370 26.49
1.100 65.56
3.300 87.92
10.000 103.26
30.000 99.86 45
136 0.123 <10
0.370 24.5
1.100 62.42
3.300 91.34
10.000 99.09
30.000 99.7 52.000
137 0.123 <10
0.370 <10
1.100 23
3.300 57.23
10.000 80 2
30.000 79.72
138 0.123 <10
0.370 <10
1.100 24.76
3.300 63.92
10.000 83.26
30.000 81.12
139 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 27.91
10.000 58
30.000 67.12
178 653
141
c.d. tabeli II
1 2 3 4
140 0.123 <10
0.370 10.53
1.100 38.65
3.300 70.24
10 000 81.62
30.000 77.13
141 0.123 <10
0 370 <10
1.100 <10
3.300 <10
10.000 11.25
30.000 17
142 0.123 <10
0.370 <10
1.100 26.95
3.300 64.27
10 000 88.74
30.000 103.62
143 0.123 <10
0.370 <10
1.100 25.08
3.300 57.87
10.000 83.07
30.000 93.79
144 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 <10
10.000 <10
30.000 22.69
145 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 26.6
10.000 59.67
30.000 84.39
124 0.123 <10
142
178 653
c.d. tabeli II
1 2 3 4
0.370 <10
1.100 <10
3.300 27.51
10.000 53.41
30.000 64.85
125 0.123 <10
0.370 <10
1.100 15.4
3.300 45.71
10.000 71.05
30.000 89.67
126 0.123 <10
0.370 <10
1.100 13.18
3.300 42.87
10 000 66.76
30.000 80.96
127 0.123 <10
0.370 14.43
1.100 38.37
3 300 65.63
10.000 98.91
30.000 102.21
128 0.123 <10
0.370 <10
1.100 18 53
3.300 46.84
10.000 79.82
30.000 95.72
129 0 123 <10
0 370 <10
1.100 43.51
3.300 67.07
10.000 80.7
30 000 83.4
130 0.123 <10
0.370 <10
178 653
143
c.d. tabeli II
1 2 3 4
1.100 <10
3.300 <10
10.000 <10
30.000 13.11
146 0.123 36.44
0.370 73.64
1.100 82.74
3.300 87.71
10.000 91.19
30.000 95.17
147 0.123 <10
0.370 <10
1.100 28.87
3.300 52.59
10.000 78.14
30.000 89.24
100.000 114.29
148 0.123 <10
0.370 22.39
1.100 52.05
3.300 80.26
10.000 91.92
30.000 89.74
100.000 130.07 161.000
149 0.123 <10
0.370 19.73
1.100 46.86
3.300 73.49
10.000 98.5
30.000 103.16
100.000 117.12 267.000
150 0.123 <10
0.370 13.26
1.100 25.37
3.300 54.08
10.000 75.25
30.000 90.99
144
178 653
c.d. tabeli Π
1 2 3 4
100.000 112.67
151 0.123 <10
0.370 <10
1.100 19.07
3.300 39.8
10.000 70.1
30.000 88.38
100.000 112.67
152 0.123 <10
0.370 <10
1.100 26.39
3.300 48.81
10.000 77.57
30.000 90.55
100.000 109.97
153 0.123 <10
0.370 17.68
1.100 40.3
3.300 69
10.000 88.59
30.000 99.69
100.000 120.02
154 0.123 21.87
0.370 57 26
1.100 84.08
3.300 86.73
10.000 98.1
30.000 92.91 39 000
155 0.123 27.61
0.370 45.98
1.100 79.88
3.300 92.84
10.000 97.23
30.000 93.47
100.000 111.15 66 000
156 0 123 <10
0.370 24.24
178 653
145
c.d. tabeli II
1 2 3 4
1.100 64.39
3.300 82.64
10.000 87.29
30.000 92.32 65.000
157 0.123 <10
0.370 17.62
1.100 42.2
3.300 68.96
10.000 83.45
30.000 84.94
158 0.123 15.74
0.370 44.21
1.100 70.49
3.300 86.96
10.000 100.25
30.000 96.08
100.000 115 03 55.000
159 0.123 <10
0.370 20.61
1.100 56.35
3.300 76.22
10.000 92.26
30.000 95.07 207.000
160 0.123 <10
0.370 12.21
1.100 39.39
3.300 78.2
10.000 89.7
30.000 92.07
161 0.123 <10
0.370 <10
1.100 41.75
3.300 78.05
10.000 96.51
30.000 105.27
162 0.123 <10
0.370 <10
146
178 653
c.d. tabeli II
1 2 3 4
1.100 <10
3.300 34.36
10.000 52.01
30.000 72.27
163 0.123 <10
0.370 30.76
1.100 65.56
3.300 88.65
10.000 100.71
30.000 98.41 172 000
164 0.123 <10
0.370 16.52
1.100 50.05
3.300 68 8
10.000 84.77
30 000 88 25 185.000
165 0.123 <10
0.370 10.46
1 100 32.93
3.300 60
10 000 80.65
30.000 94.09
166 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 39.83
10.000 62.33
30.000 80 88
100.000 97.8
167 0 123 <10
0.370 <10
1.100 18.41
3.300 37.12
10.000 60.4
30 000 81.1
168 0.123 <10
0.370 <10
178 653
147
c.d. tabeli II
1 2 3 4
1.100 <10
3.300 10.43
10 000 43.37
30 000 48.01
169 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 <10
10.000 33 2
30.000 54.77
170 0.123 <10
0.370 29.65
1.100 62.15
3.300 86.65
10.000 95.12
30.000 93 50.000
171 0.123 11.75
0.370 39.5
1.100 68.91
3.300 82.22
10.000 96.79
30.000 94.56 50.000
172 0.123 <10
0.370 <10
1.100 11.68
3.300 29.52
10.000 56 83
30.000 60.65
173 0.123 <10
0.370 <10
3.300 <10
10.000 39.17
30.000 58.78
174 0.123 23.48
0.370 52.75
1.100 81.81
3.300 102.28
148
178 653
c.d. tabeli II
1 2 3 4
10.000 109.78
30.000 105.99 16.000
175 0.123 19.72
0.370 46.67
1.100 78.8
3.300 99.32
10.000 106.63
30 000 104 64 35.000
176 0.123 <10
0.370 <10
1.100 28.85
3.300 62.26
10.000 88.68
30.000 100.54
177 0.123 <10
0.370 19.71
1.100 48.17
3.300 74.17
10.000 89.26
30.000 94.96
178 0.123 21.61
0.370 61.86
1.100 83.11
3.300 95.49
10.000 103.79
30.000 106.84 17.400
179 0.123 23.72
0.370 61.9
1.100 77.89
3.300 94.44
10.000 95.1
30.000 102.08 40.000
180 0.123 31.96
0.370 55.93
1.100 80.55
3.300 91.92
10.000 99.51
178 653
149
c.d. tabeli II
1 2 3 4
30.000 97.97 23.300
181 0.123 32.59
0.370 64.5
1.100 82.44
3.300 95 26
10.000 100.69
30.000 95.51 18.900
182 0.123 <10
0.370 15.01
1.100 45.74
3.300 71.91
10.000 94.9
30.000 96.49
183 0.123 <10
0.370 11.86
1.100 28.24
3.300 60.64
10.000 88.89
30.000 90.81
184 0.123 65.05
0.370 87.05
1.100 94.47
3.300 98.98
10.000 101.68
30.000 102.3 5.700
185 0.123 40.51
0.370 71.44
1.100 89.06
3.300 95.89
10.000 103.11
30.000 92.87
186 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 11
10.000 41.6
30.000 61.57 22.400
150
178 653
c.d. tabeli II
1 2 3 4
25 41.000
122 100.000 26
243 0.123 <10
0.370 36.19
1.100 70.5
3.300 94.71
10 000 105.14
30.000 102.44 69.000
232 0.123 10.57
0.370 36.97
1.100 73.74
3.300 93.56
10 000 103.56
30 000 98.87 76.000
233 0.123 <10
0.370 28.94
1.100 649
3.300 83.12
10.000 93.73
30.000 59.36 24.800
234 0.123 <10
0.370 33.42
1.100 61.65
3.300 81.06
10.000 83
30.000 71.12 39.400
235 0.123 <10
0.370 13.7
1.100 33.22
3.300 61.61
10.000 73.28
30.000 80.14
212 0.123 <10
0.370 <10
1.100 17.78
3.300 43.17
10.000 67.06
178 653
151
c.d. tabeh II
1 2 3 4
30.000 69.63
213 0.123 <10
0.370 12.05
1.100 29.96
3.300 55.36
10.000 83.7
30.000 85.76
221 0.123 43.14
0.370 72.11
1 100 87.27
3.300 102.12
10.000 108.14
30.000 100.56 14.600
222 0 123 18.96
0.370 51.72
1.100 75.75
3.300 91.01
10.000 98.28
30.000 95.85 18.500
223 0.123 <10
0 370 <10
1.100 13.93
3.300 33.88
10.000 59.68
30.000 65.06
224 0.123 46.89
0.370 76.9
1.100 99.6
3.300 97.12
10.000 109.97
30.000 104.76 14.700
236 0.123 <10
0.370 <10
1.100 26.03
3.300 54.13
10.000 75.82
30.000 78.74
152
178 653
c.d. tabeli II
1 2 3 4
237 0.123 <10
0.370 10.21
1.100 32.02
3.300 60.21
10.000 80.87
30.000 78.17
225 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 21.01
10 000 30.58
30.000 35.45
226 0.123 73.44
0.370 93.91
1.100 106.24
3.300 104.34
10 000 100.97
30.000 98.32 4.000
227 0.123 <10
0.370 19.58
1 100 49.16
3.300 80 24
10.000 89.81
30.000 85.44
214 0.123 <10
0.370 <10
1.100 32.03
3.300 65.96
10.000 79.53
30.000 85.99
215 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 16.14
10.000 23.11
30.000 28.84
238 0.123 <10
178 653
153
c.d. tabeli II
1 2 3 4
0.370 20.5
1.100 52.77
3.300 75 64
10.000 81
30.000 87.08 163.000
239 0.123 <10
0.370 35.83
1.100 63.94
3.300 79.84
10.000 91 05
30.000 85.69 99.000
216 0.123 <10
0.370 29.76
1.100 61.07
3.300 85 6
10.000 91.5
30.000 90.47 122.000
244 0.123 20.72
0.370 57.94
1.100 81.9
3.300 90.61
10.000 102.94
30.000 99.42 15.400
245 0.123 25 87
0.370 58.02
1.100 83.28
3.300 90.32
10.000 96.93
30.000 94.08 20 600
246 0.123 24.72
0.370 60.06
1.100 79.88
3.300 92.35
10.000 92.69
30.000 93.33 21.600
247 0.123 14.11
0.370 46.97
154
178 653
c.d. tabeli II
1 2 3 4
1.100 73.12
3.300 86.71
10 000 96.13
30.000 97.01 30.400
217 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 33.1
10.000 62.4
30.000 69.08
218 0.123 <10
0.370 <10
1.100 21.21
3.300 45.95
10.000 59.29
30.000 58.22
228 0.123 <10
0.370 63.94
1.100 93.39
3.300 106.45
10 000 112.12
30.000 104.72 17.400
240 0 123 <10
0 370 40.59
1.100 68.74
3.300 95.05
10.000 113.15
30.000 104.47 29.200
241 0.123 <10
0.370 <10
1.100 32.77
3.300 62.87
10.000 87.09
30.000 90.26
242 0.123 <10
0.370 19.85
1.100 53.5
178 653
155
c.d. tabeh II
1 2 3 4
3.300 80.54
10.000 90.2
30.000 93.21 32.300
219 0.123 <10
0 370 <10
1.100 35.32
3.300 65.61
10.000 79.7
30.000 90.2
220 0.123 <10
0.370 <10
1.100 21.33
3.300 51 63
10.000 68.42
30.000 62.18
229 0.123 52.16
0.370 95.94
1.100 106.04
3.300 105.97
10.000 113.33
30.000 101.62 3.500
230 0.123 <10
0.370 15.32
1.100 48.57
3.300 71.34
10.000 91.07
30.000 85.27
231 0 123 16.51
0.370 57.42
1.100 77.7
3.300 98.89
10.000 112.59
30.000 109.07 52.400
209 0.123 <10
0.370 11.99
1.100 32.18
3.300 59 85
156
178 653
c.d. tabeli II
1 2 3 4
10.000 76.68
30.000 77.84 92.000
210 0.123 <10
0.370 <10
1.100 37.5
3.300 61.03
10.000 74.98
30.000 86.03 78.000
211 0.123 <10
0.370 21.39
1.100 47.29
3.300 66.35
10.000 89.15
30.000 92.11 64.000
248 0.123 <10
0.370 31.61
1.100 63.69
3.300 86.48
10.000 101.36
30.000 99.16 61.700
249 0.123 <10
0.370 39.95
1.100 70.35
3.300 88.52
10.000 103.18
30.000 107 44.400
250 -15.000
Tabela III
Przykład nr Dane MS
1 2
80 368.2354
81 364.2025
82 310.1562
83 274.1572
84 328.2038
85______________________ 380.2350
178 653
157 c d. tabeli III
1 2
86 374.1877
87 352.2044
88 400.2045
89 310.1564
90 338.1884
91 374.1876
92 370.2504
93 402.2189
94 366 2195
95 394.2508
96 298.1567
97 336.1724
98 296.1410
99 388.2028
100 376.0675
101 424.2025
102 358.1778
103 460.2479
104 284.1420
105 412.0669
106 386.2100
107 448.2259
108 402.2044
109 350.0518
110 414.2400
111 440.0986
112 510.2982
113 356.1614
114 358.1786
115 314.1524
116 316.1676
158
178 653
Dane dotyczące związku PNU-140690
Numer PNU, wzór strukturalny Wzór sumaryczny Ciężar cząsteczkowy
PNU-140690 .CH3 OH < h3c ί^Η 1 Jn Pojedynczy izomer U-108834 3R, 6R C3IH33F3N2O5S 602.68
numer PNU Nazwa związku
PNU-140690 [R-(R*,R*)]-N-[3[l-[5,6-Dihydro-4-hydroksy-2-okso-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-2H-piran-3-ylo]propylo]fenylo]-5-(trifluorometylo)-2-pirydynosulfonamid
Tabela IV
Średni absolutny i względny (%) ciężar gruczołu krokowego psów samców
Grupa nr Dawka (mg/kg/dzień) Ciężar względny* Ciężar absolutny
1 0 0.096 9.55
2 50 0.088 8.87
3 100 0.074 7.55
4 200 0.046 4.58
5 400 0.044 4.43
6 0 0.076 7.98
7 400 0.055 5.65
*% wagi ciała
178 653
Schemat Wzorów
OH R
Β-1
Sć-WEMAT Β
178 653
C-3
178 653
OH
D-1
D-2
D-3 ▼
D-4
R
E-2
S&łEM-A-T £
F-1
OH f
AJUĆĆO
H
ÓC-H&M/rl
G-1
G-2
Schemat 6
OH
H-1
H-3
R
H-4 r2 κ5οί£ΜΑι Ή
178 653
178 653
.Schemat J
O(CO)OCH3
K-2(c)
CH
OH Ph
K-3(c)
ÓCHEMAT k
5ch εΜΛΓ L
Sć+OAT Μ
OH OH V OH Y ^y^y^o^o J HN ^.cl v iT o V OH Y θ'^0 v nh2 ▼ OH y JolO o'^© HN^^ O N-1 N-2 N’3 N-4 \—_/ N-5 ^NX^
Schemat Ν
178 653
Bcmmat O
178 653
HO
P-1
P-3
178 653
5C+lfMA-T Q
178 653
R-1
R-2
R-3
R-4
178 653
R-5
óWmaT R f col.)
178 653
178 653
178 653
W EMM U
178 653
Schemat V
178 653
W-2
Sarmat
178 653
178 653
Swe ματ Z
Schemat Μ
Schemat BB
178 653
CćłifMAT CC
6CH6MAI DO
EE-1 (U-3)
ΕΕ-2 (Ζ-6)
ΕΕ-3
ΕΕ-5 (ΑΑ-5)
178 653
Scwmat Ff
GG-1 (U-6)
GG-2 (CC-6)
GG-3
GG-5 (CC-5)
5ć+W/VT G&
HH-3 (DD-5)
SC-HEMAT +Ή
Schemat 73
Scaj^mat kk
5'che^a'. U
178 653
SCł-IEMAT W
178 653
Saemat 00
178 653
Sch&mat ?P
178 653
SCH6Ma-t Qq
178 653
Schemat RR
CCHPMAT Π
Schemat tt
UU-16
Schemat uu
178 653
Rx ZL R2 ° o V OH .Ph r2 0 o Y OH .Ph RX r2 ° o V OH Ph R2 0^0 Jwema-t W-1 0 u ° och3 Ph TMS TMS W-3 W-4 W-5
5CU&MAT
178 653
JWmai XX
Schemat 7/
178 653
11
ji+iEMAT ΛΑΑ
178 653
jC-H&MAT +BB fcdj
Schemat pop
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł

Claims (19)

  1. Zastrzeżenia patentowe •1. Piran-2-ony i 5,6-dihydropiran-2-ony R10 RU w którym:
    R[ oznacza
    a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)in-R4,
    b) -CH(aryl)-CH[C(O)-O-CrC6 alkil]2,
    c) -C(C3-C5 cykloalkil)-(CH2)n-R4,
    d) -C(aryl)=CH-aryl, lub
    R2 oznacza
    a) wodór,
    b) chlorowiec,
    R3 oznacza
    a) C2-C10 alkil ewentualnie podstawiony przez zero (0) do pięciu (5) atomów chlorowca,
    b) C2-C10 alkenyl, uj “ŁA.cuyi,
    c) R4-(CH2)m-CH(R6) -(CHA-, d)R4-(CH2)p-,
    e) R4-CH=CH-,
    f) CH2=CH-(CH2) -,
    g)R4(CH2)mX1C(Ó)(CHA-,
    h) aryl,
    i) C3-C7 cykloalkil,
    j) CrC6 alkil-[O-(CH2)2]q-(CHA-, k) R4-CH(R,)-CH(R6)-, R4 oznacza a) aryl, b) het, c) C3-C7 cykloalkil,
    d) C^alkU-tO-CCHA]^
    R5 oznacza a) CrC10 alkil, b) C^-Cjo alkenyl, R6 oznacza a)-(CH^p-aryl, X! oznacza -NR7-;
    w którym R7 oznacza a) wodór, lub b) CrC5 alkil;
    178 653 i gdzie aryl oznacza
    a) fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R8, het oznacza pirydynę, chinolinę, -SO2-pirolidynę, -SO2-piperydynę, izoksazol, fiiran, dioksan, piran tiazol i tiofen,
    R8 i Rę niezależnie oznaczają
    a) CrC8 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) atomów chlorowców,
    b) grupę hydroksylową,
    c) chlorowiec,
    d)-CN,
    e) -SO2NH2,
    f) -SO2-R12,
    g) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R15,
    h) -X2-(CH2)p-NH-C(O)-O-CrC6 alkil,
    i) -NH-AA-Pi,
    X2 oznacza
    a) -NH-C(O)-,
    b) -NH-SO2-,
    R1 0 oznacza wodór;
    Rn oznacza
    a) wodór,
    b) CrC6 alkil,
    c) -(CH2)n-aryl,
    d) -(CH2)n-C3-C7 cykloalkil, lub lu b w którym R10 i Rn razem tworzą podwójne wiązanie;
    lub w którym R3 i Rn razem, tworzą
    a) C3-C8 cykloalkil podstawiony przez (0) do trzech (3) grup hydroksylowych, =N-OH,=O (okso), lub ich zabezpieczonych form lub podstawionych w pozycji a przez R14; lub
    b) 5- lub 6-członowy pierścień zawierający jeden (1) lub dwa (2) atomy tlenu;
    R12 oznacza
    a) fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13, lub
    b) nafty 1 podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13;
    R13 oznacza
    a) CrCl0 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) chlorowców,
    b) hydroksy-Cj-Cj alkil,
    c) -(CH2)n-O-CrC5 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) grup hydroksylowych lub chlorowców,
    d) -(CH2)n-O-C2-C7 alkenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) grup hydroksylowych lub chlorowców,
    e) chlorowiec,
    f) amino Cj-Cj alkil,
    g) grupę mono- lub di-CrC5 alkiloaminową,
    h) -C(O)-CrC5 alkil,
    i) -CHO,
    j) -COOH,
    k) -CON(R7)2,
    1) -NHCOCj-Ć, alkil,
    m) -NHOH,
    n) grupę nitrową,
    o) -(CH2)n-fenyl,
    p) -(CH2)n-X4-fenyl, lub
    R14 oznacza
    a) -(CHAaryl,
    178 653
    b) -CrC6alkil, lub
    c) -(CH2)n-C4-C7cykloalkil;
    R15 oznacza 5- lub 6-członowy nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający jeden atom azotu i jest podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13;
    AA oznacza resztę aminokwasu;
    P[ oznacza wodór lub grupę ochronną dla azotu;
    m i n niezależnie oznaczają liczbę zero (0) do pięciu (5) włącznie;
    p oznacza liczbę jeden (1) do pięciu (5) włącznie;
    q oznacza liczbę jeden (1) do pięciu (5) włącznie; pod warunkiem, że gdy R1 oznacza -CHR4R5, R2 oznacza H lub Calkil, R4 oznacza fenyl lub naftyl podstawiony w pozycji 2 lub 4 grupą OH, lub fenyl, który może być podstawiony przynajmniej jednym alkilem lub hydroksyalkilem, lub chlorowcem w pozycji 2 lub 4, R5 oznacza Ουιο alkil lub aryl, a R10 i Rn razem tworzą pdwójne wiązanie; wtedy R3 nie oznacza alkilu lub chlorowcoalkilu, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek o wzorze 1, w którym gdy Rt oznacza -(CH2)n-CH(R5)- (CH2)m-R4, lub -C(C3-C5cykloalkil)- (CH^-R^ wtedy R^ oznacza aryl, het lub C3-C7 cykloalkil.
  3. 3. Związek o wzorze 1, w którym
    R, oznacza -CH(R5)-R4;
    R2 oznacza wodór;
    R3 oznacza
    a) C3-C8 alkil,
    b) R4-(CH2)m-CH(R6)-,
    c) R4-(CH2) -,
    d) R4-CH=CH-,
    e) CH2=CH-(CH2)p-,
    f) R4-NH-C(O)-CH2-,
    R4 oznacza aryl;
    R5 oznacza
    a) C2-C5alkil,
    b) C2-C5 alkenyl,
    c) cyklopropyl
    R6 oznacza
    a) C2-C5 alkil, lub
    b) R4-C1-C2 alkil-;
    aryl oznacza
    a) fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R8
    R8 oznacza
    a) chlorowiec lub
    b) C]-C3 alkoksyl;
    R1 0 i Rn razem tworzą podwójne wiązanie;
    m oznacza liczbę jeden (1) do trzech (3) włącznie;
    p oznacza liczbę jeden (1) do trzech (3) włącznie.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym
    R, oznacza -CH^j-R^
    R2 oznacza wodór;
    R3 oznacza
    a) C5-C8 alkil,
    b) R^CH^-CH^)-,
    c) R4-(CH2)p-,
    d) CH2=CH-(CH2)p-, lub
    e) R4-CH=CH~;
    R4 oznacza aryl;
    178 653
    R5 oznacza a) etyl, b) etenyl, lub c) cyklopropyl;
    Rg oznacza a) etyl, lub b) R4-CH2-; aryl oznacza a) fenyl podstawiony przez zero(O) do trzech (3) R8 R8 oznacza a) chlorowiec, lub b) metoksyl;
    R10 i Rn razem tworzą podwójne wiązanie; m oznacza liczbę jeden lub dwa;
    p oznacza dwa (2) lub trzy (3).
  5. 5. Związek według zastrz. 3, wybrany z grupy obejmującej: 3-(.alfa.-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-on;
  6. 6-benzyło-3-(.alfa.-etylobenzylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on; 3-(.alfa.-etyIobenzylo)-6-fenetylo-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    4-hydroksy-6-fenetylo-3-(.alfa.-propylo-p-bromobenzylo)-2H-piran-2-on; 6-(p-bromofenetylo)-3-(.alfa.-etylobenzylo)-4-hydroksy-2H-piran -2-on;
    3-(.alfa.-etylobenzylo)-6-o-fluorofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(.aIfa.-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-(3-fenylopropylo)-2H-piran-2-on; 3-(.alfa.-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-(3-butenylo)-2H-piran-2-on;
    3-(.alfa.-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-[[(fenyloamino)karbonylo]metylo]2H-piran-2-on; 4-hydroksy-6-fenetyIo-3-(.alfa.-winylobenzylo)-2H-piran-2-on;
    3-(.alfa.-etylobenzylo)-6-(.alfa.-etylofenetylo)-4-hyclroksy-2H-piran-2-on; 3-([R]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-([R]-oc-etylofenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-([R]-o.-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-([S]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on; 3-([S]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-([R]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-([S]-a-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-([S]-a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on;
    Sól sodowa 4-tlenku (3S,6R) 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-onu; 3(.alfa.-etyIobenzylo)-4-hydroksy-6-(p-metoksystyrylo)-2H-piran-2-on;
    3-(.alfa.-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-(2-naft-2-yloetylo)-2H-piran-2-on; 3-(.alfa.-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-(l-etylo-2-naft-2-yloetylo)-2H-piron-2-on;
    3-(.alfa.-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-(2-naft-l-yloetylo)2H-piran-2-on; 3-(.alfa.-etylobenzylo)-4-hydroksy-6-( 1-etylo-2-naft-1-yloetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(.alfa.-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(3-fenylopropylo)2H-piran-2-on; 3-(.alfa.-cyklopropylobenzylo)-6-(l-etylopropylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(.alfa.-cyklopropylobenzylo)-6-(.alfa.-benzylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on; 3-(.alfa.-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-fenetylo-2H-piran-2-on; oraz 3-(.alfa.-cyklopropylobenzylo)-6-(l-propylobuty-lo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on.
    6. Związek o wzorze 1, w którym
    R] oznacza
    a) -(CH^-CH^)- (CH2)m-R4,
    b) -CH(aryl)-CH[C(O)-O-CrC6 alkil]2, lub
    c) -C(aryl)=CH-aryl;
    R2 oznacza wodór;
    R3 oznacza a) C2-C4 alkil, b) RHCHĄ-, c) aryl, lub
    178 653
    d) cykloheksyl;
    R4 oznacza
    a) aryl lub
    b) het;
    R5 oznacza
    a) etyl,
    b) etenyl,
    c) cyklopropyl
    d) -(CH2)n-aryl, lub
    e) -(CH^-CHCH-aryl;
    R10 oznacza wodór;
    Rn oznacza
    a) wodór,
    b) CrC4 alkil,
    c) -(CH^n-aryl, lub
    d) cykloheksyl, lub R3 i Rn razem tworzą
    a) C3-C8 cykloalkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) grup hydroksylowych, =N-OH, grup karboksylowych, ewentualnie chronionych, lub podstawionych w pozycji a przez -(CH^-aryl, lub
    b) 5- lub 6-członowy nasycony pierścień zawierający jeden (1) lub dwa (2) atomy tlenu;
    aryl oznacza fenyl podstawiony przez zero (O) do (3) R8;
    het oznacza
    a) tiofenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R^, lub
    b) furanyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R$;
    R8 i Rę oznaczają niezależnie
    a) grupę hydroksylową
    b) metyl, lub
    c) -[CH2-O]q-CrC3 alkil;
    m oznacza zero (0);
    n oznacza liczbę zero (0) do trzech (3) włącznie;
    p oznacza liczbę zero (0) do trzech (3) włącznie;
    q oznacza dwa (2).
  7. 7. Związek według zastrz. 6, wybrany z grupy obejmującej:
    3-[(4-hydroksy-2-okso-6-fenylo-2H-l-piran-3-ylo)(4-nitrofenylo)-l,3-propanodionian dimetylu;
    3-[(4-hydroksy-2-okso-6-fenylo-2H-l-piran-3-ylo)(3-nitrofenylo)-l,3-propanodionian dimetylu;
    6-etylo-3-(a-etylobenzylo)-6-fenylo-tetrahydropirano-2,4-dion;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-cykIoheksylo-6-fenylo-3-[l-(3-hydroksyfenylo)propylo]-2H-piran-2-on;
    Sól sodowa 4-hydroksy-1 -oksa-3-(1 -fenylopropylo)spiro-[5.5]-undec-3-en-2-onu;
    6,6-dimetylo-3-(3-fenylopropylo)tatrahydropirano-2,4-dion;
    dihydro-6-metylo-6-fenylo-3-(l-fenylo-2-propenylo)-2H-pirano-2,4-(3H)-dion;
    dihydro-3-[l-(3-hydroksyfenylo)propylo]-6-fenylo-6-propylo-2H-pirano-2,4 (3H)-dion;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-propylo-3-(l-fenylopropylo)-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-propyło-3-[(l-(3-hydroksyfenylo)-propylo]-2H-piran-2-on;
    4-hydroksy-3-(l-fenylo-allilo)-l,9-dioksa-spiro[5.5]undec-3-en-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(fenylometylo)-3-(l-fenylopropylo)-2H-piran-2-on;
    3-(l,3-difenylo-2-propenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-, (E)-2H-piran-2-on;
    178 653
    Ί
    3-(l,3-difenyloetenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-, (Ε)-2Η-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-3-(l-fenylo-2-propenylo)-6-propylo-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-3-(l-fenylopropylo)-6-propylo-2H-piran-2-on;
    3-(1,3-difenylo-2-propenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(fenylometylo)-6-propylo-2H-piran-2-on;
    3-(l,3-difenylopropylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(fenylometylo)-6-propylo-2H-piran-2-on;
    4-hydroksy-3-(l-fenyloallilo)-l-oksa-spiro[5.6]-dodec-3-en-2-on;
    4-hydroksy-3-( 1 -fenyloallilo)-1 -oksa-spiro[5.4]-dec-3-en-2-on;
    7-benzylo-4-hydroksy-3-( 1 -fenyloallilo)-1 -oksa-spiro[5.5 ]undec-3-en-2-on;
    4-hydroksy-3-(l-fenylopropylo)-l-oksa-spiro[5.4]-dec-3-en-2-on;
    4-hydroksy-3-( 1 -fenylo-2-propenylo)-1 -oksaspiro[5.7]tridec-3-en-2-on;
    4-hydroksy-3-(l-fenylopropylo)-l-oksaspiro[5.7]-tridec-3-en-2-on;
    6-butylo-5,6-dibydro-3-(l,3-difenylo-2-propenylo)-4-hydroksy-6-fenylometylo-2H-piran-2-on;
    6-butylo-5,6-dihydro-3-(l,3-difenylopropylo)-4-hydroksy-6-fenylometylo-2H-piran-2-on;
    6-butylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylometylo-3-(l-fenylo-2-propenylo)-2H-piran-2-on;
    6-butylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylometylo-3-(l-fenylopropylo)-2H-piran-2-on;
    3 -(α-cyklopropy lo- [5 -(metoksymetoksy-metylo)-tiofen-2-ylo] -mety lo)-5,6-dihydro-4hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2-fenyloetylo)-3-(l-fenylo-2propenylo)-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2-fenyloetylo)-3-(l-fenylopropylo)-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-3-difenylometylo-4-hydroksy-6,6-di-((2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-di(2-fenyloetylo)-3-(l,3-difenylo-2-propenylo)-2H-piran-2-on,
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-di-(2-fenyloetylo)-3-(l,3-difenylopropylo)-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-3-(l,3-difenylo-2-propenylo)-6-(3-fenylopropylo)-6-propylo-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-3-(l,3-difenylopropylo)-6-(3-fenylopropylo)-6-propylo-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-[5-(metoksymetoksy-metylo)-tiofen-2-ylo]-metylo)-5,6-dihydro-4hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-2H-piran-2-on;
    3 -(a-cyklopropy lo- [5 -(metoksymetoksy-metylo)-tiofen-2-ylo] -mety lo)-5,6-dihydro-4hydroksy-6-(3-fenylopropylo)-6-propylo-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-3-difenylometylo-4-hydroksy-6-(3-fenylopropylo)-6-propylo-2H-piran-2-on;
    3-difenylometylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(l,3-difenylo-2-propenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2fenyloetylo)-2H-piran-2-on oraz
    3-(l,3-difenylo-2-propylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-(2fenyloetylo)-2H-piran-2-on.
  8. 8. Związek o wzorze 1, w którym
    Rj oznacza
    a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4, lub
    b) -C(C3-C5cykloalkil)-(CH2)n-R4;
    R2 oznacza
    a) wodór, lub
    b) chlorowiec;
    178 653
    R3 oznacza aJMCH^-CH^CH^,
    b) R<(CH2)p-,
    c) C3-C6alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) chlorowców, lub
    d) R4-CH(R6)-CH(R6)-;
    R4 oznacza
    a) aryl,
    b) het,
    c) C3-C5cykloalkil,
    d) C^-tO-CCCH^-],-
    R5 oznacza
    a) etyl,
    Rg oznacza
    a) etyl
    b) propyl
    c) CH2-cyklopropyl
    d) CH2-aryl, aryl oznacza fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) Rg;
    het podstawiony przez zero(0) do trzech (3) R9 oznacza
    a) tetrahydro-furanyl,
    b) tiofenyl, c) izoksazolil, d) tetrahydro-furanyl, e) tetrahydro-piranyl, f) furanyl,
    g) (l,3)dioksolanyl,
    h) pirydynyl
    i) morfolinyl, j) piperydynyl, k) pirolidynyl, lub 1) pirohdynonyl.
    R8 oznacza
    a) -X2-(CH2) -NH-C(O)-O-CrC6 alkil;
    b) -(ΟΗ^-Χ^ΟΗ^-^,
    c) -X2-CH(X3)NHC(O)-O-CrC6 alkil,
    d)-X2-(CH2)p-CH[NH-C(O)-O-(CH2)p-RI2]-C(O)-O-(CH2)p-R12,
    e) -X2-(CH2)p-CH(NH2) (COOH), f) chlorowiec, lub
    g) CrC5 alkoksyl;
    Rę oznacza a) metyl, b) chlorowiec, c) -SO2-R12, X2 oznacza a) -NH-C(O)-, lub b) -NH-C(O)-NH-;
    X3 oznacza
    a) Cj-C6 alkil, lub
    b) -(CH2)p-R15;
    RI01 Ru tworzą razem podwójne wiązanie;
    R12 oznacza fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech R13;
    R13 oznacza a) mctoksyl,
    178 653
    b) chlorowiec,
    c) Ct-C5 alkil;
    Ri5 podstawiony przez zero (0) lub jeden (1) R13 oznacza
    a) pirydyl, m oznacza liczbę zero (0) do trzech (3) włącznie;
    n oznacza liczbę zero(O) do dwóch (2) włącznie;
    p oznacza liczbę jeden (1) do trzech (3) włącznie;
    q oznacza liczbę dwa (2) lub (3).
  9. 9. Związek według zastrz. 8, w którym gdy Rj oznacza -(CH2)n-CH(R5)- (CH2)m-R4 lub -C(C3-C5cykloalkil)- (CH2)n-R4, wtedy R4 oznacza aryl, het lub C3-C5 cykloalkil.
  10. 10. Związek według zastrz. 9, wybrany z grupy obejmującej:
    N-(3-cyklopropylo)-[6-l-etylo-fenetylo)-4-hydroksy-2-okso-2H-piran-3-ylo]-metylo)-fenylo)-3-(tert-butyloksy-karbonyloamino)-propionamid;
    N-(3-(cyklopropylo-[6-(2-cyklopropylo-l-cyklopropylometylo-etylo)-4-hydroksy-2-okso-2H-piran-3-ylo]-metylo)-fenylo)-3-indol—1-ilo-propionamid;
    3 -(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-( 1 -tetrahydro-furan-3 -y lometyloj-propylo)-piran-2-on;
    6-(l-(5-chloro-tiofen-2-ylometylo)-propylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-(l-(3,5-dimetylo-izoksazol-4-ilometylo)-propylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    3 -(cyklopropy lo-feny lo-metylo)-4-hydroksy-6-( 1 -(tetrahydro-furan-2-y lornety lo)-propylo)-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(l-tiofen-2-ylometylo-propylo)-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-( 1 -tetrahydro-piran-4-ylometylo)-propylo)-piran-2-on;
    3 -(cyklopropy lo-feny lo-metylo)-6-( 1 -furan-2-ylometylo-propylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    3 -(cyklopropy lo-fenylo-metylo)-6-( 1-(1,3 )dioksolan-2-ylomety!o-propy lo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydro-piran-3-ylometylo)-propylo)-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(l-(tetrahydro-piran-2-ylometylo)-propylo)-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(l-pirydyn-2-ylometylo-propylo)-piran-2-on;
    6-(4-chloro-l-etylo-butylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    6-(3-chloro-l-etylo-propylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-[etylo-3-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-propyło]-4-hydroksy-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(l-pirydyn-3-ylometylo-propylo)-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-(l-etylo-3-tiofen-3-ylo-propylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-[l-(tetrahydro-piran-3-ylometylo)-butylo]-piran-2-on;
    5-bromo-6-(2-cyklopropylo-cyklopropylometylo-etylo)4-hydroksy-3-(l-fenylopropylo)-piran-2-on;
    3-( 1 -benzylo-2-fenylo-etylo)-6-(2-cyklopropylo-1 -cyklopropy lometylo-ety lo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    6-(2-cyklopropylometylo-etylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(P-hydroksy-p-metylofenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(P-hydroksy-p-fluorofenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-([3-hydroksy-p-chlorofenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(P-hydroksy-m-chlorofenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropyIobenzylo)-4-hydroksy-6-(p-hydroksy-o-chlorofenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(2-fiiran-3-ylo)-2-hydroksyetylo)-2H-piran-on;
    178 653
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(2-(tiofen-3-ylo)-2-hydroksyetylo)-2H-piran-on;
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-p-fluorofenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-p-chlorofenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-m-chlorofenetylo)-2H-pinan-2-on;
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-o-chlorofenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-p-bromofenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-m-bromofenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-p-trifluorometylofenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-m-trifhiorometylofenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-o-trifluorometylofenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-p-metoksyfenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(a-etylo-m-metoksyfenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(p-chlorofenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylobenzylo)-4-hydroksy-6-(p-bromofenetylo)-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylofenetylometylo)-6-[l-etylo-3-(4-morfolinylo)propylo]-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    Ester fenylo-metyIowy kwasu 3-(cyklopropylofenylornetylo)-p-etylo-4-hydroksy-2-okso-2H-pirano-6-propionowego;
    3-(cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-6-[2-metylo-l-(fenylometylo)propylo]-2H-piran-2-on;
    3-(cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-6-[2-metylo-l-[(tetrahydro-2H-piran-3ylo)metylo)propylo]-2H-piran-2-on;
    4-hydroksy-3-(l-fenylopropylo)-6-[l-[(tetrahydro-2H-piran-3-ylo)metylo]propylo]-2H-piran-2-on;
    3-(cyklopropylofenylometylo)-6-(l-etylo-4,4,4-trifluorobutylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3 - [2- [3 -(cyklopropy lofenylometylo)-4-hydroksy-2-okso-2H-piran-6-ylo]butylo] -1 - [(4metylofenylo)sulfonylo]-piperydyna;
    2-[2-[3-(cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-2-okso-2H-piran-6-ylo]butylo]-l-[(4metylofenylo)sulfonylo]-pirolidyna;
    3-(cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-6-(3,3,3'trifluoropropylo)-2H-piran-2-on;
    2-[2-[3-(cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-2-okso-2H-piran-6-ylo]butylo]-l-[(4metylofenylo)sulfonylo]-piperydyna;
    4-[2-[3-(cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-2-okso-2H-piran-6-ylo]butylo]-l-[(4metylo-fenylo)sulfonylo]-piperydyna;
    4-[2-[3-(cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-2-okso-2H-piran-6-ylo]butylo]-l-(fenylometylo)-2-pirolidynon;
    6-(cyklopentylometylo)-3-cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(cyklopropylofenylometylo)-4-hydroksy-6-[(tetrahydro-2H-piran-4-ylo)metylo]-2H-piran-2-on;
    3-(cyklopropylofenylometylo)-6-(3-fluoropropylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-[(fenyloaminokarbonylo)amino]benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-[(4-metoksyfenyloaminokarbonyIo)amino]benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-[(benzyloaminokarbonylo)amino]benzylo)-6-(o.-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a.-cyklopropylo-meta-[(4-bromofenyloaminokarbonylo)amino]benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    178 653
    3-(a-cykIopropylo-meta-[(fenylosulfonyloaminokarbonylo)amino]benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(N-a-tert-butyloksykarbonylo-N-im-p-toluenosulfonylo-L-histydyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(tert-butyloksykarbony-L-alanyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(bromofenylobenzoiloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(N-a-tert-butyloksykarbonylo-L-histydyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(N-benzyloksykarbonyIo-O-a-benzylonylo-L-glutamyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(4-cyjanofenylobenzoiloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(L-glutamyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(3-(l-indolilo)propanoiloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(2-pirydyloacetyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetyIo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(3-pirydyłoacetyloamino)benzylo)-6-(a-etyIofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on; oraz
    3-(a-cyklopropylo-meta-(4-pirydyloacetyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
  11. 11. Związek według zastrz. 1, w którym oznacza -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4;
    R2 oznacza wodór;
    R3 oznacza R4-(CH2)m-CH(R6) -(CH,),,-;
    R4 oznacza a) aryl, lub b) het;
    R6 oznacza
    a) -(CH^-aryl, a aryl oznacza fenyl podstawiony przez zero (0) lub jeden (1) Rs;
    het oznacza pirydynę, chinolinę, -SO2-pirolidynę, SO2-pieperydynę, izoksazol, furan, dioksan, piran, tiazol i tiofen;
    Rg oznacza
    a) -(CH^-CCHJ,,-^
    X2 oznacza -NHSO2-;
    R10 i Rn tworzą razem podwójne wiązanie;
    R12 oznacza
    a) fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13,
    b) naftyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13, lub R13 oznacza
    a) C^Cjo alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) chlorowców;
    b) chlorowiec,
    c) -O-CpCs alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) chlorowców,
    d) grupę nitrową,
    e) -COOH, f)-N(CH3)2, g) -NHCOCH3, h) -NHOH,
    178 653
    i) -CONH2,
    j) -SO2-fenyl,
    k) N-N-fenyl podstawiony przez zero (0) lub jeden (1) -N(CH3)2, lub
    R1 5 oznacza 5- lub 6-członowy nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający jeden atom azotu i podstawiony przez (0) do trzech (3) R13;
    m oznacza liczbę zero (0) lub jeden (1);
    n oznacza liczbę zero (0) lub jeden (1).
  12. 12. Związek według zastrz. 11, w którym
    R6 oznacza -(CHA-cyklopropyl lub etyl;
    het oznacza tetrahydropiranyl; a
    R15 podstawiony przez zero (0) do dwóch (2) R13 oznacza
    a) chinolinyl,
    b) tiofenyl,
    c) pirydyl,
    d) izoksazolil,
    h) benzo[l,2,5]oksadiazolil,
  13. 13. Związek według zastrz. 11, wybrany z grupy obejmującej:
    3-(a-cyklopropylo-meta-(fenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-o n;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(propylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-((E)-2-fenyloetenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(4-bromofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(2,5-dichlorofenylosulfonyIoamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(4-tert-butylofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(4-cyjanofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(4-metoksyfenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(4-chlorofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(8-chinolinosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(etylosulfonyloamino)benzylo)-6-[lcyklopropylometylo2-(tetrahydropiran-3-ylo)etylo]-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(4-metylofenylosulfonyloammo)benzylo)-6-(a-etylo-fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(4-metylofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-[lcyklopropylometylo-2-(tetrahydropiran-3-ylo)etylo]-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(etylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylo-fenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(4-fluorofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a.-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(benzotiadiazohlo-sulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(benzo-oksadiazolilo-sulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    178 653
    3-(a-cyklopropylo-meta-(l-metylo-imidazol-4-iIo)-sulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etyIofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-((pirydyn-3-ylo)-sulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cykIopropylo-meta-(5-(pirydyn-2-ylo)-tiofen-2-ylo-sulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(4-hydroksyaminofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(4-dimetyloaminofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(3-aminofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    3-(a-cyklopropylo-meta-(4-aminokarbonylofenylosulfonyloamino)benzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
  14. 14. Związek według zastrz. 1, w którym
    RI oznacza
    a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH^^^
    R2 oznacza a) wodór, R3 oznacza a) R4-(CH2)m-CH(R)6 b) R4-CH(R)6-CH(R)6-, R4 oznacza a) aryl. lub b) het;
    R5 oznacza
    a) C]-C4 alkil, lub b) cyklopropyl R7 oznacza a) wodór, lub b) CrC5 alkil;
    aryl oznacza fenyl podstawiony przez zero (0) lub dwa (2) R8; het oznacza
    a) furan 2-yl podstawiony przez zero (0) lub dwa (2) Rę,
    b) furan-3-yl podstawiony przez zero (0) lub dwa (2) R$;
    c) tiofen-2-yl podstawiony przez zero (0) lub dwa (2) Rę,
    d) tiofen-3-yl podstawiony przez zero (0) lub dwa (2) Rę,
    e) tetrahydrofuran-2-yl podstawiony przez zero (0) lub dwa (2) Rę,
    f) tetrahydrofuran-3-yl podstawiony przez zero (0) lub dwa (2) R^,
    g) tetrahydropiran-2-yl podstawiony przez zero (0) lub dwa (2) Rę,
    h) tetrahydropiran-3-yl podstawiony przez zero (0) lub dwa(2) R^, lub
    i) 8-chinolinyl;
    R8 i Rę niezależnie oznaczają
    a) CrC8 alkil, b) chlorowiec, c)-<ch2),,-x2-(cha-Ri5;
    X2 oznacza
    a) -NHSO2-,
    Rio i Rn tworzą razem podwójne wiązanie;
    R12 oznacza fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech R13;
    R13 oznacza a) CrC6 alkil,
    178 653
    b) hydroksyl,
    c) hydroksy-CrC5 alkil,
    d) chlorowiec,
    R15 oznacza
    a) tiofen-2-yl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13,
    b) tiofen-3-yl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13,
    c) chinolin-8-yl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13,
    d) furan-2-yl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13, lub
    e) furan-3-yl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13, m oznacza liczbę zero (0) do czterech (4) włącznie;
    n oznacza liczbę zero (0) do czterech (4) włącznie.
  15. 15 . Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
    3-(a-cyklopropylo-meta-(tert-butyloksykarbonyloamino)benzylo)-6-(a-cyklopropylometylo-cyklopropyloetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    4-hydroksy-3-( 1 -fenylo-allilo)-6-( 1 -propylo-butylo)-piran-2-on;
    ester tert-butylowy kwasu 3-(5-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-okso-6H-piran-2-ylo)-propionowego;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo-6-(2-(3,5-dimetylo-izoksazol-4-ilo)-etylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    6-(2-(5-tert-butylo-(l,2,4)oksadiazol-3-ilo)-etylo-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo-4-hydroksy-6-(2-fenylo-l-pirydyn-2-ylometyloetylo)-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo-6-(2-(l,3)dioksolan-2-ylo-etylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo-4-hydroksy-6-(4-morfolin-4-ylo-butylo)-piran-2-on,
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo-4-hydroksy-6-(2-pirydyn-2-ylo-etylo)-piran-2-on;
    3 -(cyklopropylo-fenylo-metylo-4-hydroksy-6-(2-(2-metylo- tiazol -4-ilo)-etylo)-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo-4-hydroksy-6-(2-chinolin-2-ylo-etylo)-piran-2-on;
    6-(3-chloro-propylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    6-(l-(2-(4-chloro-fenylo)-tiazol-4-ilometylo)-propylo)-3-(cyklopropylo-fenylometylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo-6-(3-(l,3)dioksan-2-ylo-l-etylo-propylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo-4-hydroksy-6-(l-pirydyn-4-ylometylo-propylo)-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo-6-(l-etylo-3-morfolin-4-ylo-3-okso-propylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo-6-(l-etylo-4-morfolin-4-ylo-butylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo-6-[l-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksyn-2-ylometylo)-propy lo] -4-hy droksy-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo-4-hydroksy-6-izobutylo-piran-2-on;
    -(cyklopropylo-fenylo-metylo-6-[l-(5,6-dihydro-2H-pirano-3-etylo)propylo]-4-hydroksy-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo-4-hydroksy-5-(2-(2-metoksy-etoksy)-etylo)-6-propylo-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo-4-hydroksy-6-(l-izobutylo-3-metylo-butylo)-piran-2-on;
    3-dicyklopropylometylo-4-hydroksy-6-fenetylo-piran-2-on;
    6-(l-cyklopropylo-etylo)-3-dicyklopropylometylo-4-hydroksy-piran-2-on;
    6-(l-cyklopropylo-l-cyklopropylometylo-etylo)-3-dicyklopropyIometylo-4-hydroksy-piran-2-on;
    6-(l-cykloheksylometylo-propylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    6-(l-benzylo-propylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    178 653
    6-(2-cyklopropylo-l-cyklopropylometylo-etylo)-4-hydroksy-3(l-fenylo-propylo)-piran-2-on;
    6-(l-benzyIo-2-cyklopropylo-etylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    6-(2-cyklopropylo-etylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    6-(l-cyklopropylometylo-propylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(4-fenylo-butylo)-piran-2-on;
    3-(cykloheksylo-cyklopropylo-metylo)-6-(2-cyklopropylo-l-cyklopropylometyloetylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-(l-etylo-4-fenylo-butylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    6-(3-cykloheksylo-propylo)-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    6-(3-cykloheksylo-l-etylo-propylo-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    6-(2-cyklopropylo-etylo)-4-hydroksy-3-(l-fenylo-propylo)-piran-2-on;
    6:but-3-enylo-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-(l-etylo-3-fenylo-propylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    5-bromo-6-(2-cyklopropylo-etylo)-4-hydroksy-3-(l-fenylo-propylo)-piran-2-on;
    6-(l-benzylo-2-fenylo-etylo)-4-hydroksy-3-(l-fenylo-propylo)-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(3-(2-metoksy-etoksy)-propylo)-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-5-(2-(2-metoksy-etoksy)-etylo)-6-(3-(2metoksy-etoksy)-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-propylo-piran-2-on;
    5 -bromo-4-hydroksy-6-fenyloety!o-3 (1 -fenylo-propylo)-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(3-(2-metoksy-etoksy)-etoksy)-propylo)-piran-2-on;
    5-bromo-4-hydroksy-3-( 1 -fenylo-propylo)-6-propylo-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-6-(l-etylo-piOpylo)-4-hydroksy-5-(2-(2-metoksyetoksy)etylo)-piran-2-on;
    6-( 1 -benzylo-propylo)-5-bromo-4-hydroksy-3 -(1 -fenylo-propylo)-piran-2-on;
    6-(2-cyklopropylo-l-cyklopropylometylo-etylo)-3-(cyklopropylo-fenylometylo)-4-hydroksy-5-(2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy)-etylo)-piran-2-on;
    3-(cyklopropyIo-fenylo-metylo)-6-(2-furan-2-ylo-2-hydroksy-etylo)-4-hydroksy-piran-2-on;
    3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-6-(4,4,4-trifluoro-butylo)-piran-2-on;
    6-[2-(l-cykloheksylo-lH-tetrazol-5-ilo)-etylo]-3-(cyklopropylo-fenylo-metylo)-4-hydroksy-2-piran-on; oraz monooksym, 4-hydroksy-3-(l-fenylo-propylo)-l-oksa-spiro[5.5]undec-3-eno-2,9-dionu.
  16. 16 . Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera 0,05-99% wag. związku o wzorze 1, w którym
    OH . I
    a)-(CHA^HCRsMCH,)^
    b) -CH(aryl)-CH[C(O)-O-CrC6 alkil]2,
    c) -C(C3-C5 cykloalkil)-(CH2)n-R4,
    d) -C(aryl)=CH-aryl, lub
    R2 oznacza
    a) wodór;
    b) chlorowiec,
    178 653
    R3 oznacza
    a) C2-C10 alkil ewentualnie podstawiony przez zero (0) do pięciu (5) atomów chlorowca,
    b) C2-Clo alkenyl,
    c) R4-(CH2)m-CH(R6) -(CHA-;
    d) R<(CH2)p-,
    e) R4-CH=CH-,
    f) CH2=CH-(CH2) -,
    g) R4(CH2)mX1C(Ó) (CHA-,
    h) aryl, i) C3-C7 cykloalkil,
    j) CrC6 alkil-[O-(CHAlq-(CHA-,
    k) R4-CH(R6)-CH(R6)-,
    R4 oznacza
    a) aryl,
    b) het;
    c) C3-C7 cykloakil, d) CrC6alkil-[O-(CHA]q-(CHA-,
    R5 oznacza
    a) CrC10 alkil,
    b) C2-C10 alkenyl,
    R6 oznacza
    a) -(CH2)p-aryl
    Xt oznacza -ΝΉ7-;
    w którym R7 oznacza
    a) wodór, lub
    b) CrC5 alkil;
    i w którym aryl oznacza
    a) fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3), Rg, het oznacza pirydynę, chinolinę, -SO2-pirolidynę, -SO2-piperydynę, izoksazol, furan,. dioksan, piran, tiazol i tiofen,
    Rg i Rg niezależnie oznaczają
    a) CrCg alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) atomów chlorowców,
    b) grupę hydroksylową
    c) chlorowiec,
    d) -CN,
    e) -SO2NH2,
    f) -SO2-R12,
    g) -(CH2)n-X2(CH2)n-R15,
    h) -X2-(CH2)p-NH-C(O)-O-CrC6 alkil,
    i) -NH-AA-Pb
    X2 oznacza
    a) -NH-C(O)-,
    b) -NH-SO2-,
    R1 0 oznacza wodór;
    Rn oznacza
    a) wodór,
    b) CrC6 alkil,
    c) -(CH2)n-aryl,
    d) -(CH2)n-C3-C7 cykloalkil, lub lu b w którym R10 i Ru razem tworzą podwójne wiązanie;
    lub w którym R3 i Rn razem, tworzą
    a) C3-C8 cykloalkil podstawiony przez (0) do trzech (3) grup hydroksylowych, =N-OH, =0 (okso). lub ich zabezpieczonych form lub podstawionych w pozycji a przez R14; lub
    b) 5- lub 6- członowy pierścień zawierający jeden (1) lub dwa (2) atomy tlenu;
    178 653
    R12 oznacza
    a) a) fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13, lub
    b) naftyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) RI3;
    R13 oznacza
    a) Ci-C10 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) chlorowców,
    b) hydroksy-Cj-C5 alkil,
    c) -(CH2)n-O-CrĆ5 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) grup hydroksylowych lub chlorowców,
    d) -(CH2)n-O-C2-C7 alkenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) grup hydroksylowych lub chlorowców,
    e) chlorowiec,
    f) amino Cj-Cs alkil,
    g) grupę mono- lub di-Cj-C5 alkiloaminową,
    h) -C(O)-CrC5 alkil,
    i) -CHO,
    j) -COOH,
    k) -CON(R7)2,
    1) -NHCOCrC3 alkil,
    m) -NHOH,
    n) grupę nitrową,
    o) -(CH^-fenyl,
    p) -(CH2)n-X4-fenyl,
    R14 oznacza
    a) -(CH^aryl,
    b) -CrC6alkil, lub
    c) -(CH2)n-C4-C7cykloalkil;
    R15 oznacza 5- lub 6-członowy nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający jeden atom azotu i jest podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13;
    AA oznacza resztę aminokwasu;
    Pj oznacza wodór lub grupę ochronną dla azotu;
    m i n niezależnie oznaczają liczbę zero (0) do pięciu (5) włącznie;
    p oznacza liczbę jeden (1) do pięciu (5) włącznie;
    q oznacza liczbę jeden (1) do pięciu (5) włącznie; pod warunkiem, że gdy Rt oznacza -CHR4R5, R2 oznacza H lub alkil, R4 oznacza fenyl lub naftyl podstawiony w pozycji 2 lub 4 grupą OH, lub fenyl, który może być podstawiony przynajmniej jednym alkilem lub hydroksyalkilem, lub chlorowcem w pozycji 2 lub 4, R5 oznacza Ομιο alkil lub aryl, a R10 i RB razem tworzą pdwójne wiązanie; wtedy R3 nie oznacza alkilu lub chlorowcoalkilu, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  17. 17. Sposób wytwarzania związków o wzorze CC-5
    178 653 znamienny tym, że obejmuje
    a) reakcję związku o wzorze CC-3
    CC-3
    CC-2 w rozpuszczalniku węglowodorowym, w obecności trialkiloaminy i przy podwyższonej temperaturze, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze CC-4
    CC-4
    b) traktowanie związku o wzorze CC-4 zasada w mieszaninie woda/alkohol i
    c) traktowanie mieszaniny z etapu b) kwasem, z wytworzeniem związku o wzorze CC-5.
  18. 18. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi związki wybrane z grupy obejmującej:
    (3S,6R) 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etyIofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    (3S, 6S) 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    (3S, 6R) 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-2H-piran-2-on; 4-tlenek sodu;
    (3R, 6R) 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on; oraz (3R, 6S) 3-(a-etylobenzylo)-6-(o.-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on;
    178 653
    Wynalazek niniejszy dotyczy związków, które nadają się do hamowania rozwoju retrowirusów w komórce ludzkiej zakażonej retro wirusem. Bardziej dokładnie, wynalazek niniejszy dotyczy piran-2-onów i 5,6-dihydropiran-2-onów, działających jako inhibitory proteinazy HIV.
    W ciągu ostatniej dekady zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) zmienił swój status ze zjawiska medycznego, które dotyka tylko niewielka liczbę osobników, na ogromnych rozmiarów problem medyczny i ekonomiczny, John Saunders i Richard Storer, „New Developments in RT Inhibitors” DN&P 5(3), kwiecień 1992, str. 153-169. Dane według Światowej Organizacji Zdrowia ujawniająponad 360 000 przypadków AIDS na świecie, w tym prawie 175 000 w USA. Z tych przypadków o około 100 000 na świecie (50 000 w USA) donoszono w ciągu minionych 12 miesięcy. Uważa się, że w USA liczba osobników seropozytywnych sięga około 2 milionów, i szacuje się, że 5-10 milionów ludzi na świecie może być seropozytywnych. Saunders i Storer, str. 153.
    Od pierwszego opisu choroby na początku tej dekady zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) i jego dewastujące następstwa stały się przedmiotem ciągłych i intensywnych dyskusji zarówno w prasie naukowej, jak i niefachowej. I tak, wydanie Scientific American 289, nr 4 (1988) było całkowicie poświęcone AIDS, a literatura na temat choroby i wirusa jest już tak rozległa, że trudna do cytowania.
  19. 20 marca 1987 FDA zatwierdziło stosowanie związku - zydowudyny (AZT) do leczenia pacjentów z AIDS, ze świeżym początkowym epizodem zapaleniaphic wywołanego przez Pneumocystis carinii oraz pacjentów z AIDS z inną chorobą lub pacjentów zakażonych wirusem, u których absolutna liczba limfocytów CD4 we krwi obwodowej wynosi mniej niż 200 mm3. AZT jest znanym inhibitorem odwrotnej transkryptazy wirusowej, enzymu niezbędnego dla replikacji ludzkiego wirusa niedoboru odporności. Patent USA nr 4,724,232 zastrzega metodę leczenia ludzi z zespołem nabytego niedoboru odporności 3'-azydo-3'-deoksy-tymidyna (azydotymidyną, AZT).
    Po odkryciu aktywności anty-HIV AZT, dalsze prace zogniskowały się przede wszystkim na różnych innych analogach dideoksynukleozydowych w poszukiwaniu nadzwyczajnych środków. W przypadku serii 2',3'-dideoksy, potencjalną aktywność przeciw HIV in vitro wykazują ddC i ddl i te związki oceniano w próbach klinicznych, Saunders i Storer, str. 160. Nad związkiem ddC jako potencjalnym lekiem przeciw AIDS pracuje firma Hofiman-La Roche Co. Ograniczająca jego działanie toksyczność u ludzi polega na wywoływaniu neuropatii obwodowej, która jest odwracalna przy niskich dawkach, Raymond R. Schinazi, Jan R. Mead i Paul M. Feorino, „Insights Into HTV Chemoterapy”, Aids Research and Humań Retroviruses, Vol. 8, nr 6,1992, str. 963-990. Związek ten został zatwierdzony przez FDA do leczenia AIDS w kombinacji z AZT. Związek ddl także oceniano w próbkach klinicznych. Jego toksyczność polega na neuropatii obwodowej i zapaleniu trzustki. Wykazano także, że stymuluje glikolizę wątrobowąprowadzącądo nieodwracalnego uszkodzenia wątroby, Schinazi, Mead i Feorino, str. 966. Ostatnio FDA zatwierdziła go do leczenia zakażeń HIV-1 u pacjentów dorosłych i dzieci, którzy nie tolerują AZT lub u których nastąpiło znaczące uszkodzenie zdrowia podczas leczenia AZT, Schinazi, Mead i Feorino, str. 966.
    Wśród tych zatwierdzonych leków AZT jest obecnie jedynym lekiem, który jak się okazało, zmniejsza śmiertelność i częstość zakażeń oportunistycznych związanych z AIDS, Schmazi Mead i Feorino, str. 963.
    Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) przez długi czas był uznawany za czynnik przyczynowy AIDS, aczkolwiek wyrażano też nieliczne inne opinie (np. P. Duesberg, Proc, Natl. Acad. Sci., USA, 86: 755-164 (1989)). Analiza sekwencyjna kompletnych genomów z kilku zakaźnych i niezakaźnych izolatów HIV rzuciła światło na obraz wirusa i typy cząsteczek, które są istotne dla jego replikacji i dojrzewania do gatunków zakaźnych. Dla obróbki wirusowych pohpeptydów gag i gag-pol do dojrzałych białek wirionowych istotna jest proteaza HIV. L. Rainer i in., Naturę, 313:277-284 (1985); L.H. Pearl i W.R. Taylor, Naturę, 329-351 (1987). HIV wykazuje taką samą organizację gag/pol/envjak obserwowano u innych retrowirusów. L. Ratner i in., Naturę, 313:277-284 (1985); S. Wain-Hobson, i in., Celi, 40-9-17 (1985); R. SanchezPescador i in., Science, 227:484-492 (1985); i M. A. Muesing, i in. Naturę, 313:450-45 8(1985)).
    178 653
    Odwrotna transkryptaza (RT) jest jedynym enzymem retrowirusów, która katalizuje konwersję wirusowego RNA w dwuniciowy DNA. Blokada w jakimkolwiek punkcie podczas procesu transkrypcji przez AZT lub inny nienormalny trifosforan deoksynukleozydu niezdolny do wydłużenia, powinna mieć dramatyczne konsekwencje dla replikacji wirusa. Wiele prac dotyczących docelowego RT jest opartych w dużej mierze na fakcie, że nukleozydy takie jak AZT są łatwo dostarczane do komórek. Jednak nieskuteczność etapów fosforylacji do trifosforanu i brak specyficzności a w konsekwencji toksyczność stanowią główne wady stosowania AZT i podobnych nukleozydów zawierających zablokowaną lub nie zawierających grupy 3'hydroksylowej.
    Receptor limfocytów T4 dla HIV, tzw. cząsteczka CD4 była także celem jako punkt interwencyjny w terapii AIDS. R.A. Fisher i in., Naturę, 331:76-78 (1988); R.E. Hussey i in., Naturę, 331:78-81 (1988) i K.C. Deen i in. Naturę, 331:82-84 (1988). W komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) otrzymano przez ekspresję zewnętrzną część białka transbłonowego, cząsteczkę o 371 aminokwasach (sCD4) i firma Genentech (D.H. Smith i in., Science, 238:1704-1707) poddaje go próbom klinicznym od jesieni 1987 r. Wykazano, że CD4 ma wąskie spektrum aktywności wobec wirusa typu dzikiego i jak do tej pory nie odniesiono powodzenia w zwalczaniu zakażeń HIV u ludzi, Schinazi, Mead i Feorino, str. 963. Za terapią opartą na CD4 przemawia koncepcja, że cząstki mogą neutralizować HTV przez zakłócenie przyczepiania się wirusa do T4 i innych komórek, na których powierzchni zachodzi ekspresja z wytworzeniem CD4. Wariant tej koncepcji polega na tym, aby przyłączyć komórkowe toksyny do CD4 dla specyficznego wiązania i dostarczyć do zakażonych komórek, które mająna powierzchni glikoprotemę gp-120. M.A. Till, i in., Science, 242:1166-1168 (1988) i V.K. Chaudhary i in., Naturę, 335:369-372 (1988).
    Innym celem w terapii AIDS jest hamowanie wirusowej proteazy (lub proteinazy), która ma zasadnicze znaczenie w obróbce sfuzowanych prekursorów polipeptydowych HIV. Wykazano, że w HIV i kilku innych retrowirusach w proteolitycznym dojrzewaniu sfuzowanych polipeptydów gag i gag/pol ( proces niezbędny do wytwarzania zakaźnych cząstek wirusowych) bierze udział proteaza, która jest kodowana przez region poi w genomie wirusowym, Y. Yoshinaka i m., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 82:1618-1622 (1985); Y. Yoshmaka i in., J. Virol., 55:870-873 (1985); YYoshinaka i in.,J.Viroł., 57:826-832 (1986) i K. von der Heim, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 74:911-915 (1977). Wykazano, że hamowanie proteazy hamuje obróbkę p55 HIV w komórkach ssaków i replikację HIV w limfocytach T, T.J. McQuade i in., Science, 247:454 (1990).
    Proteaza (lub proteinaza) składająca się tylko z 99 aminokwasów, jest znana jako jeden z najmniejszych enzymów, a jej homologia z proteazami aspartylowymi, takimi jak pepsyna i renma (L.H. Pearl i W.R. Taylor, Naturę, 329:351-354 (1987) oraz I. Katoh i in., Naturę 329:654-656 (1987)) prowadzi do wniosków dotyczących trójwymiarowej struktury i mechanizmu działania enzymu (L.H. Pearl i W.R. Taylor, Naturę, 329:351 -354 (1987), które wykazano doświadczalnie. Aktywną pro teazę HIV otrzymano w wyniku ekspresji w bakteriach (patrz np. P.L. Darke i in., J. Biol. Chem., 264:2307-2312 (1989) i zsyntetyzowano chemicznie (J. Schneider i S.B. Kent, Celi, 54:363-368 (1988) i R.F. Nutt i in., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85:7129-7133 (1988)). Mutageneza punktowa (P.L. Darke i in., J. Biol., Chem., 264:2307-2312 (1989) i N.E. Kohl i in., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85:4686-4690 (1988)) i hamowanie pepstatyny (P.L. Darke i in., J. Biol. Chem., 264:2307-2312 (1989); S. Seelmeier i in., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85:6612-6616 (1988); C.-Z. Giamm i I. Borsos, J. Biol. Chem., 263:14617-14720 (1988); oraz J. Hansen i in., EMBO, J., 7:1785-1791 (1988)) dostarczyły dowodu na mechanistyczne funkcjonowanie proteazy HIV jako proteazy aspartylowej. Badanie wykazało, że proteaza rozszczepia w oczekiwanych miejscach peptydy modelowane po regionach aktualnie odszczepianych przez enzym w proteinach prekursorowych gag i poi podczas dojrzewania wirusa, P.L. Darke i in., Biolchem. Biophys.Res. Communs. 156:297-303 (1988). Analiza krystalograficzna za pomocą promieni X proteazy HTV (M.A. Navia i in., Naturę, 337:615-620 (1989)) i pokrewnego enzymu retrowirusowego z wirusem mięsaka Rous (M. Miller i in., Naturę, 337:576-579 (1989) wykazuje aktywne miejsce w dimerze proteazy, które jest identyczne jako obserwowane w innych proteazach aspartylowych, co podtrzymuje sugestię (L.H. Pearl i W.R. Taylor, Naturę, 329:351-354 (1987),
    178 653 ze enzym HIV jest aktywny jako dimer/. Patrz także Joseph A. Martin, „Recent Advances in the Design of HIV Proteinase Inhibitors”, Antiviral Research, 17 (1992) 265-278.
    Do dzisiaj trwają poszukiwania naukowe w pełni skutecznych i bezpiecznych środków hamowania retrowirusów w organizmie ludzkim i skutecznego leczenia chorób wywołanych takim wirusem, takich jak zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).
    Dobrze znany jest fakt, że pewne niepożądane objawy fizjologiczne, takie jak trądzik pospolity, łojotok, nadmierne owłosienie u kobiet, łysienie plackowate u mężczyzn i łagodny przerost gruczołu krokowego są wynikiem nadmiernej stymulacji androgenów spowodowanej przez nadmierna akumulację testosteronu lub pokrewnych aktywnych hormonów w tkankach docelowych , patent USA, 4,377,584, kol. 1, w. 18-24. Ponadto wykazano, że obniżenie poziomu androgenu ma leczniczy wpływ na raka prostaty, patrz, np. patent USA 5,017,568, kol. 2, w. 4-6.
    Wiadomo także, że głównym mediatorem aktywności androgenów w niektórych organach jest 5a-dihydrotestosteron i pokrewne 5a-zredukowane androgeny i że tworzy się on miejscowo w danym organie przez działanie reduktazy 5a-steroidowej. Zatem, postulowano i wykazano, że inhibitory reduktazy 5a-steroidowej będą służyły do zapobiegania lub zmniejszania nadmiernej stymulacji androgenów, patrz, np. patent USA, 4,377,584, kol. 1 w. 38-45.
    Przykłady związków, które działają przeciwandrogenowo, dzięki zdolności hamowania reduktazy 5a-steroidowej są ujawnione w patentach USA 4,377,584, 4,760,071 i 5,017,568.
    Ujawnienie informacyjne
    JO 3227-923-A (Sawai Seiyaku KK) ujawnia zastosowanie 4-hydroksy-kumaryn jako środków leczniczych dla pacjentów zakażonych HIV.
    WO 91/04663 (Univ. ofCahf. w Oakland) ujawnia 6-amino-l,2-benzopirany, które nadają się do leczenia chorób wirusowych.
    WO 91/12804 (Kabi Pharmaceutical) ujawnia zastosowanie LinomideR do leczenia zakażeń retrowirusem.
    Międzynarodowa publikacja nr WO 89/07939, z dnia 8 września 1989 ujawnia pewne związki kumarynowe, które są inhibitorami odwrotnej rranskryptazy.
    Z patentów USA nr nr 3,489,774 i 3,493,586 znane są3-beta-arylo-beta-(arylotio) (lub aryloseleno)propionylo-kumaryny i pirony użyteczne jako środki pasożytobójcze.
    W Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 188, nr 2,1992, str. 631637 ujawnione są chromony z podstawnikami hydroksylowymi i grupą fenolową w pozycji 2 (flawony) jako środki o aktywności przeciw proteinazie, HIV-1.
    Z Antimicrobial Patent Fast-Alert, Week Ending, 4 września, 1992, znane są gammapirony, gamma-pirydony i gamma-tio-pirony jako środki przeciwwirusowe.
    Z międzynarodowych publikacji nr nr WO 92/04326,92/04327 i 2/04328, opublikowanych 19 marca 1992, znane są przeciwwirusowe pochodne heterocykliczne, takie jak chinolinony i benzopiranony, które działająjako inhibitory replikacji i służą do leczenia zakażeń wirusem herpes simplex 1 i 2, cytomegalowirusem i wirusem Epstein-Barra.
    W C.A. Selects: Antitumor Agents, wyd. 19, 1992, str. 25, nr 117: 90147q (międzynarodowe zgłoszenie PCT WO 92 06,687 ujawnione jest wytwarzanie 5-jodo-5-amino-l,2benzopironów i ich analogów jako środków cytostatycznych i przeciwwirusowych.
    Jednak w żadnej z tych publikacji nie ma informacji ani sugestii o zastosowaniu 4hydroksy-a-pironów jako inhibitorów proteazy HIV lub jako związków o aktywności przeciwwirusowej. W Phytochemistry 31(3): 953-956(1992), ujawnione są związki takie jak ester 4hydroksy-a-(4-metoksyfenylo)-6-[2-(4-metoksyfenylo)etenylo]-2-okso-metylowy kwasu (E)-(-)-2H-pirano-3-octowego.
    Z Tetrahedron, 48(9): 1965-1706(1992), (patrz także Tetrahedron Lett., 30(23):3109-12 (1989) znane są związki takie jak 3-[l-(4-chlorofenylo)-3-(4-nitrofenylo)-2-propenylo]-4-hydroksy-6-metylo-2H-piran-2-on; 3-[3-(4-chlorofenylo)-l-(4-nitrofenylo)-2-propenylo]-4-hydroksy-6-metylo-2H-piran-2-on; 4-hydroksy-3-[3-(4-metoksyfenyIo)-1 -(4-mtrofenylo)-2-propenylo]-6-metylo-2H-piran-2-on; i 4-hydroksy-3-[l-(4-metoksyfenylo)-3-(4-nitrofenylo)-2-propenylo]-6-metylo-2H-piran-2-on.
    178 653
    Z Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu, 30:17-24 (1988) znane są związki takie jak ester 4-hydroksy-b-(4-metoksyfenyIo)-6-[2-(4-metoksyfenylo)etenylo]-2-okso-, metylowy kwasu (E)-(-)-2H-pirano-3-propionowego.
    W Chem. Absts. 53:15072f ujawnione są związki takie jak a-l,3-dihydroksy-2butenylideno-b-etylo-d, -lakton kwasu hydrocynamonowego.
    W Chem. Absts. 53:15072c ujawnione są związki takie jak a-l,3-dihydroksy-2butenylideno-b-izopropylo-d, -lakton kwasu hydrocynamonowego.
    W Arch. Pharm. (Weinheim, Niemcy, 316 (12):988-94 (1983) ujawnione są związki takie j ak 3 - [ 1 -(4-chlorofenylo)-3 -oksobuty lo] -4-hy droksy-6-metylo-2H-piran-2-on; i 3 - [ 1 -(4-chlorofenylo)propylo]4-hydroksy-6-metylo-2H-piran-2-on.
    W Chem.Ber., 110(3):1047-57(1977) ujawnione są związki takie jak 6-(3,4dimetoksyfenylo)-3-[2-(3,4-dimetoksy-fenylo)-l-(4-metoksy-2-okso-2H-piran-6-ylo)etylo]-4-hydroksy-2H-piran-2-on i 3-(2-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-(4-metoksy-2-okso-2H-piran-6-ylo)etylo]-4-hydroksy-6-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-2H-piran-2-on.
    W J. Heterocycl. Chem., 23(2):413-16 (1986) ujawnione są związki takie jak 3-((4chIorofenylo)-l-piperydynylometylo[-4-hydroksy-6-metylo-2H-piran-2-on.
    W następujących publikowanych zgłoszeniach PCT ujawnione sąpeptydy użyteczne jako inhibitory proteazy retrowirusowej: międzynarodowa publikacja nr WO 91/06561, 16 maja 1991 i międzynarodowa publikacja nr WO 92/17490, 15 października 1992.
    W następujących publikacjach ujawione sązwiązki pironowe, które uważa się za reprezentatywne znane związki:
    Z EP-443449 (język niemiecki) znany jest 3-heksylo-5,6-dihydro-6-pentylo-2H-piran-2on i 3-etylo-6-heksadecylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-on. Z Pestic. Sci., 27(1):45-63 (1989) znany jest 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-metylo-6-( 1-metylo-1 -propenylo)-3-(l -oksobuty lo)-2H-piran-2-on i 6-cyklopropylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-metylo-3-(l-okso- butylo)-2H-piran-2-on. Z Acta Chem. Scand., 43(2):193-95 (1989) znany jest 4-(acetyloksy)-5,6-dihydro-3,6dimetylo-2H-piran-2-on. Z J. Org. Chem., 54(14):3383-9 (1989), znany 5,6-dihydro-4-hydroksy-3,6,6-trimetylo-2H-piran-2-on. Z J. Org. Chem., 53(6):1218-21 (1988) i Tetrahedron Lett., 34(2):277-80 (1993) znany jest 3-heksylodihydro-6-undecylo-2H-pirano-2,4(3H)-dion, (6R)-; Z J. Chem. Soc. Perkins Trans., 1(6):1157-9 (1985) znany jest dihydro-3-metylo-6-nonylo6-(((tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]metylo]-2H-pirano-2,4(3H)-dion. Z J. Chem. Ecol., 9(6):80314 (1983) znany jest 5,6-dihydro-4-hydroksy-3,6-dimetyło-2H-piran-2-on. Z J. Org. Chem., 48(7):1123-5 (1983) znany jest 6-(2-chloro-l-metyloetenylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-3metylo-2H-piran-2-on, (Z)-(.+ -.). Z Acta Chem. Scan., 43(2): 193-95 (1985) i Tetrahedron Lett., 21(6):551-4 (1980) znany jest 5,6-dihydro)-4-hydroksy-3,6-dimetylo-2H-piran-2-on. Z Helv, Chem. Acta, 59(7):2393-2401 (1976) znany jest 4-((3,6-dihydro-4-hydroksy-5-metylo-6-okso2H-piran-2-ylo)metylo]-2,6-piperydynodion. Z Acta Chem. Scan., 30(7):613-18 (1976); i Tetrayhedron Lett., 22:1903-4 (1976), znany jest 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-metylo-6-(l-metylol-propenylo)-2H-piran-2on, (E)-. 3,3'-((4-nitrofenylo)metyleno]bis(5,6-dihydro-4-hydroksy6-metylo-2H-piran-2-on; i 3,3'-(fenylometyleno)bis[5,6-dihydro-4-hydroksy-6-metylo]-2H-piran-2-on znane są z Synth. Commun., 20(18):2827-2836, 1990.
    Z WO 93/07868, opublikowanym 29 kwietnia 1993 znane są pochodne mtrozobenzopironu, -benzamidu i izochinoliny jako inhibitory transferazy adenozyno-di-fosforybozy do leczenia zakażeń wirusowych i raka.
    WO 93/02178, opublikowany 15 kwietnia 1993, dotyczy podstawionych cyklicznych związków karbonylowych i ich pochodnych, użytecznych jako inhibitory proteazy retrowirusowej.
    W J. Indian Chem. Soc., 69:397-398 (lipiec, 1992) ujawniono, że kwasy kumaryno-4octowe poddano skriningowi na aktywność przeciw rakową i przeciw-AIDS i stwierdzono, że są nieaktywne.
    178 653
    W Journal of Antibiotics, 46(7): 1126 (lipiec 1993) ujawniony jest środek bakteriobójczy, którym jest 6-(2-butylo)-3-etylo-4-hydroksy-2-piron, będący inhibitorem autoregulatywnego rozwoju Streptomyces vindochromogens NRRL B-1551.
    Derwent Abstract, 93-168920/21 z EP 543201, ujawnia zastosowanie pochodnych kumaryny, takich jak l-(N-morfolilo)-6-(4-ester etylowy kwasu 4-hydroksybenzoesowego)heksan, do leczenia zakazeń wirusowych, takich jak grypa lub ostry nieżyt nosa.
    Z J. Org. Chem. 48(22):3945-7 (1983) ; i Chem. Pharm. Buli., 29(10): 2762-8 (1981); znane są związki takie jak 4-hydroksy-6-(3-pirydynylo)-2H-piran-2-on.
    Z Labelled Compd. Radiopharm., 28(10):1143-8(1990), znane są związki takie jak 4hydroksy-6-metylo-2H-piran-2-on.
    Z J. Am. Chem. Soc., 113(25):9585-95 (1991) znane są związki takie jak 3-(3-fenylo-2propen-1 -ylo)-6-metylo-4-hydroksy-2H-piran-2-on.
    Z CA 54:14239d i CA 53:4272c znane są związki takie jak a-(a,g-dihydroksycynamylideno)-, d-lakton kwasu hydrocynamonowego.
    Z CA 53:15072f znane są związki takie jak a-l,3-dihydroksy-2-butylideno-b-etylo-, dlakton kwasu hydrocynamonowego.
    Z Synth. Commun., 20(18):2827-36 (1990) znane są związki takie jak 3,3'-[(4-nitrofenylo)metyleno]bis[5,6-dihydro-4-hydroksy-6-metylo-2H-piran-2-on i 3,3'-(fenylometyleno)bis[5,6-dihydro-4-hydroksy-6-metylo-2H-piran-2-on.
    Z J.Org. Chem., 54(14):3383-9 (1989), znane są związki takie jak 5,6-dihydro-4hydroksy-3,6,6-trimetylo-2H-piran-2-on.
    Derwent Abstract, 92-166863/20 z EP 553248 ujawnia nowe ewentualnie podstawione pochodne 5-jodo-6-amino-l,2-benzopironu, które są inhibitorami di-fosfo-rybozy adenozyny do leczenia i zapobiegania zakażeniom wirusowym i guzom związanym z AIDS.
    Finasterid [związany także N(l,l-dimetyloetylo)-3-okso-4-aza-5a-androst-l-eno, 17-bkarboksamidem] (PROSCARr) jest inhibitorem 5a-reduktazy, który jest stosowany do zmniejszania wielkości gruczołu krokowego u mężczyzn. Ostatnio został zatwierdzony przez FDA do leczenia łagodnego przerostu gruczołu krokowego. Związane są z nim patenty USA nr nr 4,377,584 i 4,760,071, które ujawniają, że 4-aza-17b-podstawione-5a-androst-l-en-3-on, i ich A-homoanologi, są aktywne jako inhibitory 5a-reduktazy testosteronowej, zatem użyteczne są do stosowania miejscowego w leczeniu trądziku, łojotoku, nadmiernego owłosienia u kobiet i do stosowana systemicznego w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego, patrz także Journal of Andrology, 10 259-262 (1989); J. Steroid. Biochem. Molec. Biol., Vol. 44 nr 2, str. 121-131 (1993).
    Patent USA nr 5,017568 ujawnia podstawione analogi akrylanowe syntetycznych związków steroidowych o aktywności inhibitora 5a-reduktazy, użyteczne zatem w leczeniu takich chorób jak trądzik, łojotok, nadmierne owłosienie u kobiet, choroby gruczołu krokowego takie jak łagodny przerost gruczołu krokowego i gruczolakorak gruczołu krokowego u mężczyzn oraz łysienie plackowate u mężczyzn. Selektywnym, niesteroidowym inhibitorem ludzkiej 5areduktazy steroidowej typu 1 jestLY 191704 [8-chloro-4-metylo-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktaahydrobenzo[/]chinolin-3(2H)-on], Proc. Natl. Acad. Sci., USA, Vol. 90:5277-5281 (1993).
    Wynalazek niniejszy szczególnie dotyczy związku o wzorze I, w którym
    Rj oznacza
    a) -(CH^-CH^)^^
    b) -CH(aryl)-CH[C(O)-O-C]-C6 alkil]2,
    c) -C(C3-C5 cykloalkil)-(CH2)n-R4,
    d) -C(aryl)=CH-aryl, lub
    R2 oznacza
    a) wodór,
    b) chlorowiec,
    R3 oznacza
    a) C2-C! 0 alkil ewentualnie podstawiony przez zero (0) do pięciu (5) atomów chlorowca,
    178 653
    b) Cj-Ck, alkeny 1,
    c) R4-(CH2)m-CH(Rg) -(CHA-,
    d) R4-(CH2)
    e) R4-CH=CH-,
    f) CH2=CH-(CH2)p-,
    g) R4-(CH2)mXIC(O) (CH^-,
    h) aryl,
    i) C3-C7 cykloalkil,
    j) CrC6 alkil-EO-iCH^-^
    k) R4-CH(R6)-CH(R6)-,
    R4 oznacza a) aryl, b) het, c) C3-C7 cykloalkil, d) ą-ąaikii-to-iCH^^ R5 oznacza a) CpCjo alkil, b) C2-C10 alkenyl, Rg oznacza a)-(CH2)p-aryl,
    Xj oznacza -NR7-;
    w którym R7 oznacza
    a) wodór, lub
    b) CrC5 alkil;
    i gdzie aryl oznacza
    a) fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R8, het oznacza pirydynę, chinolinę, -SO2-pirolidynę, -SO2-piperydynę, izoksazol, furan, dioksan, piran taizol i tiofen,
    R8 i Rg niezależnie oznaczają
    a) Cj-C8 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) atomów chlorowców, b) grupę hydroksylową c) chlorowiec, d) -CN, e)-SO2NH2,
    f) -SO2-R12,
    g) -(CH^aCHA-R^,
    h) -X2-(CH2)p-NH-C(O)-O-CrC6 alkil,
    i) -NH-AA-Pj, X2 oznacza a) -NH-C(O)-, b) -NH-SO2-, R10 oznacza wodór;
    Rn oznacza a) wodór, b) CrC6 alkil, c) -(CH^-aryl, d) -(CH2)n-C3-C7 cykloalkil, lub lub w którym R10 i Rn razem tworzą podwójne wiązanie; lub w którym R3 i Rn razem, tworzą
    a) C3-C8 cykloalkil podstawiony przez (0) do trzech (3) grup hydroksylowych, =N-OH, =0 (okso), lub ich zabezpieczonych form lub podstawionych w pozycji a przez R14; lub
    b) 5- lub 6-członowy pierścień zawierający jeden (1) lub dwa (2) atomy tlenu;
    178 653
    R12 oznacza
    a) fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) RI3, lub
    b) naftyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13;
    R13 oznacza
    a) CrC10 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) chlorowców,
    b) hydroksy-CrC5 alkil,
    c) -(CH2)n-O-Ci-C5 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) grup hydroksylowych lub chlorowców,
    d) -(CH2)n-O-C2-C7 alkenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) grup hydroksylowych lub chlorowców,
    e) chlorowiec,
    f) amino CrC5 alkil,
    g) grupę mono- lub di-C1-C5 alkiloaminową,
    h) -C(O)-CrC5 alkil,
    i) -CHO,
    j)-COOH,
    k)-CON(R7)2,
    1) -NHCOCrC3 alkil,
    m) -ΝΉΟΗ,
    n) grupę nitrową,
    o) -(CH2)n-fenyl,
    p) -(CH2)n-X4-fenyl, lub
    R14 oznacza aHCHA-aryl,
    b) -CrC6alkil, lub
    c) -(CH2)n-C4-C7cykloalkil;
    RI5 oznacza 5- lub 6-członowy nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający jeden atom azotu i jest podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13;
    AA oznacza resztę aminokwasu;
    P] oznacza wodór lub grupę ochronną dla azotu;
    m i n niezależnie oznaczają liczbę zero (0) do pięciu (5) włącznie;
    p oznacza liczbę jeden (1) do pięciu (5) włącznie;
    q oznacza liczbę jeden (1) do pięciu (5) włącznie; pod warunkiem, że gdy Rj oznacza -CHR4R5, R2 oznacza H lub Cb6 alkil, R4 oznacza fenyl lub naftyl podstawiony w pozycji 2 lub 4 grupą OH, lub fenyl, który może być podstawiony przynajmniej jednym alkilem lub hydroksyalkilem, lub chlorowcem w pozycji 2 lub 4, R5 oznacza alkil lub aryl, a R10 i Rn razem tworzą pdwójne wiązanie; wtedy R3 nie oznacza alkilu lub chlorowcoalkilu, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    Wynalazek niniejszy w szczególności dotyczy takich związków, w których gdy Rj oznacza -(CH2)n-CH(R5)- (CH2)m-R4, -C(C3-C5cykloalkil)- (CH^-R,, lub -CH(R5)-S-(CH2)m-R4, R4 oznacza aryl, het lub C3-C7 cykloalkil.
    Na przykład wynalazek dostarcza następujących związków:
    Związku o wzorze I, w którym
    Rj oznacza -CH(R5)-R4;
    R2 oznacza wodór;
    R3 oznacza
    a) C3-C8 alkil,
    b)R4-(CH2)m-CH(R6)-,
    c)R4-(CH2)-,
    d) R4-CH=CH-,
    e) CH2=CH-(CH2)p-,
    i) R4-NH-C(O)-CH2-,
    178 653
    R4 oznacza aryl;
    Rs oznacza
    a) C2-C5alkil,
    b) ą-Cj alkenyl,
    c) cyklopropyl
    R^ oznacza
    a) C2-C5 alkil, lub
    b) R^j-CrC, alkil-;
    aryl oznacza
    a) fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R8
    Rg oznacza
    a) chlorowiec lub
    b) CrC3 alkoksyl;
    R10 i Rn razem tworzą podwójne wiązanie;
    m oznacza liczbę jeden (1) do trzech (3) włącznie;
    p oznacza liczbę jeden (1) do trzech (3) włącznie.
    Bardziej szczegółowo, wynalazek dostarcza następujących związków:
    związku o wzorze I, w którym
    Rj oznacza -CH(R5)-R4;
    R2 oznacza wodór;
    R3 oznacza
    a) C5-C8 alkil,
    b) R4-((CH2)m-CH(R6)-,
    c) R4-(CH2)p-,
    d) CH2=CH-((CH2)p-, lub
    e) R4-CH=CH-;
    R4 oznacza aryl;
    R5 oznacza
    a) etyl,
    b) etenyl, lub
    c) cyklopropyl;
    R6 oznacza
    a) etyl, lub
    b) R4-CH2-;
    aryl oznacza
    a) fenyl podstawiony przez zero(0) do trzech (3) R8
    R8 oznacza
    a) chlorowiec, lub
    b) metoksyl;
    R1 0 i Ru razem tworzą podwójne wiązanie;
    m oznacza liczbę jeden lub dwa;
    p oznacza dwa (2) lub trzy (3).
    Wynalazek dostarcza także następujących związków:
    Związku o wzorze I w którym
    Rj oznacza
    a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH^^
    b) -CH(aryl)-CH[C(O)-O-CrC6 alkil]2, lub
    c) -C(aryl)=CH=aryl,
    R2 oznacza wodór;
    R3 oznacza
    a) C2-C4 alkil,
    b) R4-(CH2)p-,
    178 653
    c) aryl, lub
    d) cykloheksyl;
    R4 oznacza
    a) aryl lub
    b) het;
    R5 oznacza
    a) etyl,
    b) etenyl,
    c) cyklopropył,
    d) -(CHJ^aryl, lub
    e) -(CH2)n-CH=CH-aryl;
    R1 0 oznacza wodór;
    Rn oznacza
    a) wodór
    b) CrC4 alkil,
    c) -(CH2)n-aryl, lub
    d) cykloheksyl, lub R3 i Rn razem tworzą
    a) C3-C8 cykloalkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) grup hydroksylowych, =N-OH, grup karbonylowych , ewentualnie chronionych, lub podstawionych w pozycji a przez (CH2)n-aryl, lub
    b) 5- lub 6-członowy nasycony pierścień zawierający jeden (1) lub dwa (2) atomy tlenu;
    aryl oznacza fenyl podstawiony przez zero (0) do (3) R8;
    het oznacza
    a) tiofenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) Rę, lub
    b) furanyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) Rę;
    R8 i R^ oznaczają niezależnie
    a) grupę hydroksylową
    b) metyl, lub
    c) -[CH2-O]q-CrC3 alkil;
    m oznacza zero (0);
    n oznacza liczbę zero (0) do trzech (3) włącznie;
    p oznacza liczbę zero (0) do trzech (3) włącznie;
    q oznacza dwa (2).
    Związku o wzorze I, w którym
    Rt oznacza
    a) -(CH2)nOH^ lub
    b) -C(C3-C5cykloalkil)-(CH2)n-R4;
    R2 oznacza
    a) wodór, lub
    b) chlorowiec;
    R3 oznacza
    a) R4-(CH2)m-CH(R6)- (CH^-,
    b) R4-(CH2)p-,
    c) C3-C6alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) chlorowców, lub
    d) R4-CH(R6)-CH(R6)-;
    R4 oznacza
    a) aryl,
    b) het,
    c) C3-C5cykloalkil,
    d) CH3-[O-((CH2)2-]q-
    178 653
    R5 oznacza a) etyl, R6 oznacza a) etyl b) propyl c) -CH2-cyklopropyI d) -CH2-aryl, lub aryl oznacza fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) Rg; het podstawiony przez zero(0) do trzech (3) Rg oznacza a) tetrahydro-furanyl, b) tiofenyl, c) izoksazolil, d) tetrahydro-furanyl, e) tetrahydro-piranyl, f) furanyl, g) (l,3)dioksolanyl, h) pirydynyl, i) morfolinyl, j) piperydynyl, k) pirolidynyl, lub
    1) pirohdynonyL Rg oznacza a) -X2-((CH2)p-NH-C(O)-O-C1-C6 alkil; b) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R15, c) -NH-C(O)-NH-SO2-R12, d) -X2-CH(X3)NHC(O)-C1-C6 alkil, e) -X2-(CH2)p-CH[NH-C(O)-(CH^ f) -X2-(CH2)p-CH(NH2) (COOH), g) chlorowiec, lub h) C]-C5 alkoksyl;
    Rg oznacza a) metyl, b) chlorowiec, c) -SO2-R12, X2 oznacza a) -NH-C(O)-, lub b) -NH-C(O)-NH-; X3 oznacza a) CrC6 alkil, lub b) -(CH2)p-Rls;
    R10 i Rn tworzą razem podwójne wiązanie;
    R12 oznacza fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech R13;
    R13 oznacza a) metoksyl, b) chlorowiec, c) CrC5 alkil; R15 podstawiony przez zero (0) lub jeden (1) R13 oznacza a) pirydyl, m oznacza liczbę zero (0) do trzech (3) włącznie; n oznacza liczbę zero(0) do dwóch (2) włącznie; p oznacza liczbę jeden (1) do trzech (3) włącznie; q oznacza liczbę dwa (2) lub (3).
    178 653
    Wynalazek szczególnie dostarcza związków w których Rt oznacza -(CH2)n-CH(R5)(CH2)m-R4 lub C(C3-C5cykloalkil)- (CH2)n-R4, R4 oznacza aryl, het lub C3-C5 cykloalkil.
    Związku o wzorze I, w którym
    Rt oznacza -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4;
    R2 oznacza wodór;
    R3 oznacza R4-(CH2)m-CH(R6) -(CH,),.-;
    R4 oznacza
    a) aryl. lub
    b) het;
    R5 oznacza C3-C7cykloalkil;
    R6 oznacza
    a) (CH2)p-aryl;
    gdzie aryl oznacza fenyl podstawiony przez zero (0) lub jeden (1) R8;
    het oznacza pirydynę, chinolinę, -SO2-pirolidynę, -SO2-piperydynę, izoksazol, furan, dioksan, piran, tiazol i tiofen.
    R8 oznacza
    a) -(CHA^CHA-R^;
    b) -(CH2)n-X2-C2-C5 alkenyl,
    c) -(CH2)n-X4-N(CH3)2, lub
    X2 oznacza -NHSO2-;
    R1 0 i Rn tworzą razem podwójne wiązanie;
    R1 2 oznacza
    a) fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13,
    b) naftyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13, lub R13 oznacza
    a) CrC10 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) chlorowców;
    b) chlorowiec,
    c) -O-CrC5 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) chlorowców,
    d) grupę nitrową,
    e) -COOH,
    f) -N(CH3)2,
    g) -nhcoch3,
    h) -NHOH,
    i) -CONH2,
    j) -SO2-fenyl,
    k) -N=N-fenyl podstawiony przez zero (0) lub jeden (1) -N(CH3)2, lub
    R1 5 oznacza 5- lub 6-członowy nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający jeden atom azotu i podstawiony przez (0) do trzech (3) R13;
    m oznacza liczbę zero (0) lub jeden (1);
    n oznacza liczbę zero (0) lub jeden (1).
    Szczególnie wynalazek dostarcza związków, w których
    R6 oznacza -(CH2)n-cyklopropyl lub etyl;
    het oznacza tetrahydropiranyl; a
    R15 podstawiony przez zero (0) do dwóch (2) R13 oznacza
    a) chinolinyl,
    b) tiofenyl,
    c) pirydyl,
    d) izoksazolil,
    e) benzo[l,2,5]oksadiazolil,
    Związku o wzorze I w którym
    R] oznacza
    a) -(CH^-CHCRj)-^^ lub
    178 653
    R2 oznacza a) wodór;
    R3 oznacza
    a) R4-(CH2)m-CH(R)6 -(CHA-;
    b) R4-CH(R)6-CH(R)6,
    R4 oznacza a) aryl. lub b) het;
    R5 oznacza
    a) CrC4 alkil, lub
    b) cyklopropyl
    R7 oznacza a) wodór, lub b) CrC5 alkil;
    aryl oznacza fenyl podstawiony przez zero (0) lub dwa (2) R8; het oznacza
    a) furan 2-yl podstawiony przez zero (0) lub dwa (2) Rg,
    b) fiiran-3-yl podstawiony przez zero (0) lub dwa (2) Rg;
    c) tiofen-2-yl podstawiony przez zero (0) lub dwa (2) Rg,
    d) tiofen-3-yl podstawiony przez zero (0) lub dwa (2) Rg,
    e) tetrahydrofuran-2-yl podstawiony przez zero (0) lub dwa (2) Rg,
    f) tetrahydrofuran-3-yl podstawiony przez zero (0) lub dwa (2) Rg,
    g) tetrahydropiran-2-yl podstawiony przez zero (0) lub dwa (2) Rg,
    h) tetrahydropiran-3-yl podstawiony przez zero (0) lub dwa(2) Rg, lub
    i) 8-chinolinyl;
    R8 i Rg niezależnie oznaczają
    a) Cj-C8 alkil, b) chlorowiec, c) -(cha-x2-(cha-R15;
    X2 oznacza
    a) -NHSO2-,
    R10 i Rn tworzą razem podwójne wiązanie;
    R12 oznacza fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech R13;
    R13 oznacza
    a) CrC6 alkil,
    b) hydroksyl,
    c) hydroksy-Cj-Cj alkil,
    d) chlorowiec, R15 oznacza
    a) tiofen-2-yl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13,
    b) tiofen-3-ył podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13,
    c) chinolm-8-yl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13,
    d) furan-2-yl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13, lub
    e) fiiran-3-yl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) RI3, m oznacza liczbę zero (0) do czterech (4) włącznie;
    n oznacza liczbę zero (0) do czterech (4) włącznie.
    Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie zwalczania retrowirusa w komórkach ssaczych zakażonych tym retrowirusem, który polega na traktowaniu tych komórek skuteczną ilością związku o wzorze I, w którym Rj oznacza
    a) -(CHA-CH(RA(CHA-R4,
    b) -CHCaryO-CHtąOj-O-Cj-Ce alkil]2,
    c) -C(C3-C5 cykloalkil)-(CH2)n-R4,
    178 653
    d) -C(aryl)=CH-aryl, lub
    R2 oznacza
    a) wodór;
    b) chlorowiec,
    R3 oznacza
    a) C2-C10 alkil ewentualnie podstawiony przez zero (0) do pięciu (5) atomów chlorowca,
    b) C2-C10 alkenyl,
    c) R4-(CH2)m-CH(R6) -(CHA-;
    d) R4-(CH2)p-,
    e) R4-CH=CH-,
    f) CH2=CH-(CH2)p-,
    g) R4(CH2)mX1C(O) (CHA-,
    h) aryl,
    i) C3-C7 cykloalkil,
    j) CrC6 alkil-[O-(CHA]q-(CHA-,
    k) R4-CH(R6)-CH(R6)-,
    R4 oznacza
    a) aryl,
    b) het;
    c) C3-C7 cykloalkil,
    d) CrC6alkil-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-,
    R5 oznacza
    a) Ct-C10 alkil,
    b) C2-C10 alkenyl,
    R6 oznacza
    a) -(CH2)p-aryl
    X! oznacza -NR7-;
    w którym R7 oznacza
    a) wodór, lub
    b) CrC5 alkil;
    i gdzie aryl oznacza
    a) fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3), R8, het oznacza pirydynę, chinolinę, -SO2-pirolidynę, -SO2-piperydynę, izoksazol, furan, dioksan, piran, tiazol i tiofen,
    R8 i Rę niezależnie oznaczają
    a) CrC8 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) atomów chlorowców,
    b) grupę hydroksylową,
    c) chlorowiec,
    d) -CN,
    e) -SO2NH2,
    f) -SO2-R12,
    g) -(CHA-X2-(CHA-R15,
    h) -X2-(CH2)p-NH-C(O)-O-C1-C6 alkil,
    i) -NH-AA-Pi,
    X2 oznacza
    a) -NH-C(O)-,
    b) -NH-SO2-,
    Rlo oznacza wodór;
    Rn oznacza
    a) wodór,
    b) Crą alkil,
    c) -(CHA-aryl,
    178 653
    d) -(CH2)n-C3-C7 cykloalkil, lub lu b w którym R10 i Rn razem tworzą podwójne wiązanie;
    lub w którym R3 i Rn razem, tworzą
    a) C3-C8 cykloalkil podstawiony przez (0) do trzech (3) grup hydroksylowych, =N-OH, =0 (okso), lub ich zabezpieczonych form lub podstawionych w pozycji a przez R14; lub
    b) 5- lub 6- członowy pierścień zawierający jeden (1) lub dwa (2) atomy tlenu;
    R12 oznacza
    a) fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13, lub
    b) naftyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13;
    R13 oznacza
    a) CrC10 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) chlorowców,
    b) hydroksy-Cp^ alkil,
    c) -(CHA-O-C1-Ć5 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) grup hydroksylowych lub chlorowców,
    d) -(CH2)n-O-C2-C7 alkenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) grup hydroksylowych lub chlorowców,
    e) chlorowiec,
    f) amino C^Cj alkil,
    g) grupę mono- lub di-C\-C5 alkiloaminową,
    h) -C(O)-CrC5 alkil,
    i) -CHO,
    j) -COOH,
    k) -CON(R7)2,
    1) -NHCOCrC3 alkil,
    m) -NHOH,
    n) grupę nitrową,
    o) -(CH2)n-fenyl,
    p) -(CHA-X4-fenyl, lub
    R14 oznacza
    a) -(CH^n-aryl,
    b) -Ci-C6alkil, lub
    c) -(CHA-C4-C7cykloalkil;
    R15 oznacza 5- lub 6-członowy nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający jeden atom azotu i jest podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13;
    AA oznacza resztę aminokwasu;
    Pj oznacza wodór lub grupę ochronną dla azotu;
    m i n niezależnie oznaczają liczbę zero (0) do pięciu (5) włącznie;
    p oznacza liczbę jeden (1) do pięciu (5) włącznie;
    q oznacza liczbę jeden (1) do pięciu (5) włącznie; pod warunkiem, że gdy R] oznacza -CHR4Rj, R2 oznacza H lub Cj_6 alkil, R4 oznacza fenyl lub naftyl podstawiony w pozycji 2 lub 4 grupą OH, lub fenyl, który może być podstawiony przynajmniej jednym alkilem lub hydroksyalkilem, lub chlorowcem w pozycji 2 lub 4, Rs oznacza Cj.^ alkil lub aryl, a R10 i Rn razem tworzą pdwójne wiązanie; wtedy R3 nie oznacza alkilu lub chlorowcoalkilu, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    Wynalazek dostarcza również: sposób zapobiegania lub leczenia łagodnego przerostu lub hipertrofii gruczołu krokowego, raka prostaty, łysienia, nadmiernego owłosienia, trądzika pospolitego i łojotoku, obejmującego podawanie ssakom, dla zabezpieczenia lub leczenia, skutecznej ilości związku o wzorze I, w którym R! oznacza
    a) -(CHA-CHCR^-CCH^^R,,
    b) -CH(aryl)-CH[C(O)-O-CrC6 alkil]2,
    c) -C(C3-C5 cykloalkil)-(CH2)n-R4,
    d) -C(aryl)=CH-aryl, lub
    178 653
    R2 oznacza
    a) wodór;
    b) chlorowiec,
    R3 oznacza
    a) C2-C10 alkil ewentualnie podstawiony przez zero (0) do pięciu (5) atomów chlorowca,
    b) C2-C10 alkeny 1,
    c) RHCH^-CHCR*) -(CH2)n-;
    d) R4-(CH2)p-,
    e) R4-CH=CH-,
    f) CH2=CH-(CH2) -,
    g) R4(CH2)mX1C(O) (CHA-,
    h) aryl,
    i) C3-C7 cykloalkil,
    j) CrC6 alkil-[O-(CH2)2]q-(CHA->
    k) R4-CH(R6)-CH(Ró)-,
    R4 oznacza
    a) aryl,
    b) het;
    c) C3-C7 cykloalkil,
    d) CrC6alkil-[O-(CH2)2]q-(CHA-,
    R5 oznacza
    a) Ci-Cioalkil
    b) C2-C10 alkenyl,
    Rg oznacza
    a) -(CH2)p-aryl
    Xj oznacza -NR7-;
    w którym R7 oznacza
    a) wodór, lub
    b) C,-C5 alkil;
    i gdzie aryl oznacza
    a) fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3), Rg, het oznacza pirydynę, chinolinę, -SO2-pirolidynę, -SO2-piperydynę, izoksazol, furan, dioksan, piran, tiazol i tiofen,
    Rg i Rg niezależnie oznaczają
    a) CrC8 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) atomów chlorowców,
    b) grupę hydroksylową,
    c) chlorowiec,
    d) -CN,
    e) -SO2NH2,
    f) -SO2-R12,
    g) -(CH2)n-X2(CH2)n-R15,
    h) -X2-(CH2)p-NH-C(O)-O-CrC6 alkil,
    i) -NH-AA-Pj,
    X2 oznacza
    a) -NH-C(O)-,
    b) -NH-SO2-,
    R1 0 oznacza wodór;
    Ru oznacza
    a) wodór,
    b) CrC6 alkil,
    c) -(CH2)n-aryl,
    d) -(CH2)n-C3-C7 cykloalkil, lub
    178 653 lub w którym Rlo i Rn razem tworzą podwójne wiązanie;
    lub w którym R3 i Rn razem, tworzą
    a) C3-C8 cykloalkil podstawiony przez (0) do trzech (3) grup hydroksylowych, =N-OH, =0 (okso), lub ich zabezpieczonych form lub podstawionych w pozycji a przez R14; lub
    b) 5- lub 6- członowy pierścień zawierający jeden (1) lub dwa (2) atomy tlenu;
    RI2 oznacza
    a) fenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13, lub
    b) naftyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13;
    R13 oznacza
    a) Ci-C10 alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) chlorowców,
    b) hydroksy-Cj-Cj alkil,
    c) -(CH^n-O-CpCj alkil podstawiony przez zero (0) do trzech (3) grup hydroksylowych lub chlorowców,
    d) -(CH2)n-O-C2-C7 alkenyl podstawiony przez zero (0) do trzech (3) grup hydroksylowych lub chlorowców,
    e) chlorowiec,
    f) amino CrC5 alkil,
    g) grupę mono- lub di-C]-C5 alkiloaminową,
    h) -C(O)-CrC5 alkil,
    i) -CHO,
    j) -COOH,
    k) -CON(R7)2,
    1) -NHCOCrC3 alkil,
    m) -ΝΉΟΗ,
    n) grupę nitrową,
    o)-(CH2)n-fenyI,
    p) -(CH2)n-X4-fenyl, lub
    R14 oznacza
    a) -(CHA aryl,
    b) -CrC6alkil, lub
    c) -(CHA-C4-C7cykloalkiI;
    R1 5 oznacza 5- lub 6-członowy nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający jeden atom azotu i jest podstawiony przez zero (0) do trzech (3) R13;
    AA oznacza resztę aminokwasu;
    P] oznacza wodór lub grupę ochronną dla azotu;
    m i n niezależnie oznaczają liczbę zero (0) do pięciu (5) włącznie;
    p oznacza liczbę jeden (1) do pięciu (5) włącznie;
    q oznacza liczbę jeden (1) do pięciu (5) włącznie; pod warunkiem, że gdy Rt oznacza -CHRąRj, R2 oznacza H lub alkil, R4 oznacza fenyl lub naftyl podstawiony w pozycji 2 lub 4 grupą OH, lub fenyl, który może być podstawiony przynajmniej jednym alkilem lub hydroksyalkilem, lub chlorowcem w pozycji 2 lub 4, R5 oznacza Ομι0 alkil lub aryl, a R10 i Rn razem tworzą podwójne wiązanie; wtedy R3 nie oznacza alkilu lub chlorowcoalkilu, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    Wynalazek obecny szczególnie dostarcza sposobu, w którym wielkość gruczołu krokowego u ssaczych osobników męskich zostaje zmniejszona lub utrzymana.
    Sposób według wynalazku szczególnie odnosi się do związku o wzorze I, w którym
    Rj oznacza -(CH2)n-CH(R5) -(CH2)m-R4;
    R2 oznacza wodór;
    R3 oznacza
    a) R4-(CH2)m-CH(R6) -(CHA-, lub
    b) R4-(CH2)p-;
    178 653
    R4 oznacza
    a) fenyl lub
    b) tetrahydropiranyl;
    R5 oznacza
    a) propyl,
    b) cyklopropyl;
    Rg oznacza etyl;
    m oznacza liczbę zero (0) lub jeden (1);
    n oznacza liczbę zero (0);
    p oznacza liczbę dwa (2);
    R10 i Rn tworzą razem podwójne wiązanie.
    Wynalazek niniejszy dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i skuteczną ilość związku o wzorze I.
    W końcu, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze CC-5, który obejmuje:
    a) reakcję związku o wzorze CC-3 ze związkiem o wzorze CC-2 w rozpuszczalniku węglowodorowym w obecności trialkiloaminy w podwyższonej temperaturze z wytworzeniem związku o wzorze CC-4.
    b) traktowanie związku o wzorze CC-4 zasadą w mieszaninie wodno-alkoholowej,
    c) traktowanie mieszaniny z etapu b) kwasem, w wyniku czego wytwarza się związek o wzorze CC-5 (patrz Schemat CC poniżej).
PL93308998A 1992-11-13 1993-11-09 Piran-2-ony i 5,6-dihydropiran-2-ony nadające się do leczenia zakażeń HIV i innymi retrowirusami PL178653B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97534392A 1992-11-13 1992-11-13
US9087693A 1993-07-13 1993-07-13
US13064193A 1993-10-01 1993-10-01
PCT/US1993/010645 WO1994011361A1 (en) 1992-11-13 1993-11-09 Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating hiv and other retroviruses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL308998A1 PL308998A1 (en) 1995-09-18
PL178653B1 true PL178653B1 (pl) 2000-05-31

Family

ID=27376682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93308998A PL178653B1 (pl) 1992-11-13 1993-11-09 Piran-2-ony i 5,6-dihydropiran-2-ony nadające się do leczenia zakażeń HIV i innymi retrowirusami

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP1203770B1 (pl)
JP (1) JP3583127B2 (pl)
KR (1) KR100314975B1 (pl)
CN (1) CN1040321C (pl)
AT (2) ATE290531T1 (pl)
AU (1) AU687368B2 (pl)
BR (1) BR9307451A (pl)
CA (1) CA2145661C (pl)
CZ (1) CZ291853B6 (pl)
DE (2) DE69333771T2 (pl)
DK (2) DK0668860T3 (pl)
ES (2) ES2182837T3 (pl)
FI (1) FI120399B (pl)
GE (1) GEP20094660B (pl)
HU (1) HU228126B1 (pl)
IL (1) IL107556A (pl)
LV (1) LV13088B (pl)
MY (1) MY119031A (pl)
NO (1) NO319914B1 (pl)
NZ (1) NZ258013A (pl)
PL (1) PL178653B1 (pl)
PT (2) PT668860E (pl)
RU (1) RU2134691C1 (pl)
SK (1) SK285001B6 (pl)
WO (1) WO1994011361A1 (pl)
ZA (1) ZA938019B (pl)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW354294B (en) * 1993-09-17 1999-03-11 Upjohn Co Substituted tetronic acids useful for treating HIV and other retroviruses
US5840751A (en) * 1993-11-19 1998-11-24 Warner-Lambert Company 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
EP0729466A1 (en) * 1993-11-19 1996-09-04 PARKE, DAVIS &amp; COMPANY Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
JP3684426B2 (ja) * 1993-11-19 2005-08-17 パーク・デイビス・アンド・カンパニー プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
JP3698435B2 (ja) * 1993-11-19 2005-09-21 パーク・デイビス・アンド・カンパニー プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
US6005103A (en) * 1993-11-19 1999-12-21 Warner-Lambert Company Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
DE69432056T2 (de) * 1993-11-19 2003-10-09 Parke, Davis & Company Pyron derivate als protease inhibitoren und antivirusmitteln
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
AU5417696A (en) * 1995-03-20 1996-10-08 Upjohn Company, The Substituted tetronic acids useful for treating hiv and other retroviruses
WO1998000173A2 (en) * 1996-07-03 1998-01-08 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
EP1015441B1 (en) * 1997-09-11 2004-05-12 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivatives useful as protease inhibitors
DE69917237T2 (de) 1998-03-12 2005-05-04 Teijin Ltd. Benzofurylpyron-derivate
EP1281399A3 (en) * 2001-08-01 2004-02-11 Warner-Lambert Company Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production
DOP2003000641A (es) 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
CN102030645A (zh) 2003-10-24 2011-04-27 隆萨股份公司 6,6,6-三卤-3,5-二氧代己酸酯的制备方法
EP2032551B9 (en) * 2006-06-16 2012-02-29 Pharma Mar, S.A. Antitumoral dihydropyran-2-one compounds
UA119963C2 (uk) 2007-12-20 2019-09-10 Фарма Мар, С.А. Протипухлинні сполуки
DE102008055914A1 (de) 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung
CN102177164B (zh) 2008-11-05 2015-02-11 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用烯丙醇/丙烯醛制备二烷基次膦酸、二烷基次膦酸酯和二烷基次膦酸盐的方法,以及它们的用途
DE102008055916A1 (de) 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung
DE102008056341A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
DE102008056342A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
EP2352740B1 (de) 2008-11-07 2014-09-24 Clariant Finance (BVI) Limited Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acrylsäurederivaten und ihre verwendung
DE102008056339A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
US8772519B2 (en) 2008-11-11 2014-07-08 Clariant Finance (Bvi) Limited Process for preparing mono-allyl-functionalized dialkylphosphinic acids, salts and esters thereof with allylic compounds, and the use thereof
DE102008060036A1 (de) 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060035A1 (de) 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060535A1 (de) * 2008-12-04 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung
ES2446666T3 (es) 2008-12-18 2014-03-10 Clariant Finance (Bvi) Limited Procedimiento para la preparación de ácidos etilen-dialquil-fosfínicos, o de sus ésteres y sales, mediante acetileno, y su utilización
DE102008063642A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung
DE102008063668A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung
DE102008063627A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung
DE102008064003A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
DE102008064012A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US20120202814A1 (en) * 2009-10-02 2012-08-09 Università Degli Studi Di Siena Compounds with ddx3 inhibitory activity and uses thereof
CN102690275A (zh) * 2011-03-25 2012-09-26 中国人民解放军第二军医大学 四氢呋喃并[3,4-c]吡喃酮类化合物及其制备方法和用途
CN103044375B (zh) * 2012-12-02 2015-08-12 大理学院 一种二氢吡喃酮化合物及其制备方法和药物用途
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
CN114835694B (zh) * 2022-05-25 2024-06-21 中国科学技术大学 一种在水介质中合成手性3，4-二氢-2h-吡喃类化合物的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1276654A (fr) * 1958-10-01 1961-11-24 Nouveaux dérivés de l'hydroxy-4-alpha-2-pyrone
FR1276645A (fr) * 1959-12-28 1961-11-17 Wild Heerbrugg Ag Objectif de microscope
AU4074789A (en) * 1988-03-01 1989-09-22 Upjohn Company, The Coumarins to inhibit reverse transcriptase in humans

Also Published As

Publication number Publication date
IL107556A0 (en) 1994-02-27
NZ258013A (en) 1997-02-24
EP1203770A1 (en) 2002-05-08
MY119031A (en) 2005-03-31
IL107556A (en) 2001-08-08
KR100314975B1 (ko) 2002-02-28
DE69332292D1 (de) 2002-10-17
ES2182837T3 (es) 2003-03-16
FI120399B (fi) 2009-10-15
FI952302A (fi) 1995-05-11
AU687368B2 (en) 1998-02-26
NO951899L (no) 1995-07-12
LV13088B (en) 2004-01-20
CA2145661A1 (en) 1994-05-26
SK61695A3 (en) 1995-10-11
CN1090279A (zh) 1994-08-03
CZ107895A3 (en) 1995-12-13
EP0668860A1 (en) 1995-08-30
FI952302A0 (fi) 1995-05-11
EP0668860B1 (en) 2002-09-11
AU5549394A (en) 1994-06-08
PT668860E (pt) 2003-01-31
EP1203770B1 (en) 2005-03-09
ATE290531T1 (de) 2005-03-15
JPH08503216A (ja) 1996-04-09
SK285001B6 (sk) 2006-04-06
BR9307451A (pt) 1999-08-31
ATE223910T1 (de) 2002-09-15
RU95112465A (ru) 1997-03-20
PL308998A1 (en) 1995-09-18
RU2134691C1 (ru) 1999-08-20
DE69332292T2 (de) 2003-05-28
ES2237624T3 (es) 2005-08-01
WO1994011361A1 (en) 1994-05-26
CN1040321C (zh) 1998-10-21
DE69333771D1 (de) 2005-04-14
HU228126B1 (en) 2012-12-28
HUT71558A (en) 1995-12-28
DK1203770T3 (da) 2005-05-23
NO319914B1 (no) 2005-10-03
NO951899D0 (no) 1995-05-12
PT1203770E (pt) 2005-05-31
ZA938019B (en) 1995-04-28
GEP20094660B (en) 2009-03-25
DE69333771T2 (de) 2006-04-06
CA2145661C (en) 2008-04-01
JP3583127B2 (ja) 2004-10-27
CZ291853B6 (cs) 2003-06-18
HU9501411D0 (en) 1995-06-28
DK0668860T3 (da) 2003-01-20
KR950704290A (ko) 1995-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL178653B1 (pl) Piran-2-ony i 5,6-dihydropiran-2-ony nadające się do leczenia zakażeń HIV i innymi retrowirusami
US5852195A (en) Pyranone compounds useful to treat retroviral infections
DE69427120T2 (de) 4-hydroxy-benzopyran-2-one und 4-hydroxy-zykloalkyl(b) - pyran--2-one verwendbarfuer die behandlung von retroviralen infectionen
KR101440633B1 (ko) 치환된 크로마놀 유도체 및 그의 용도
HUT77719A (hu) Proteáz enzimeket gátló pironszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények
TW390878B (en) Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
EP0570112A1 (en) Cycloalkane derivatives