DE69332292T2 - Pyran-2-onen und 5,6-dihydropyran-2-onen verwendbar für die behandlung von hiv und anderen tetroviren - Google Patents

Pyran-2-onen und 5,6-dihydropyran-2-onen verwendbar für die behandlung von hiv und anderen tetroviren

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die zur Hemmung eines Retrovirus in einer mit dem Retrovirus infizierten menschlichen Zelle verwendbar sind. Insbesondere erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung von Pyran-2-onen und 5,6-Dihydropyran-2-onen als HIV- Proteinaseinhibitoren.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Während des vergangenen Jahrzehnts ist das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) vom Status einer medizinischen Kuriosität, die lediglich eine geringe Zahl von Individuen betrifft, zu einem Problem größerer Proportionen, in sowohl medizinischer als auch ökonomischer Hinsicht, geworden. John Saunders und Richard Storer, "New Developments in RT Inhibitors", DN&P 5 (3), April 1992, S. 153-169. Zahlen der WHO geben an, dass mehr als 360000 Fälle von AIDS weltweit berichtet wurden, wobei diese nahezu 175000 Fälle in den USA umfassen. Von diesen wurden weltweit etwa 100000 (50000 in den USA) in dem Zeitraum der letzten 12 Monate berichtet. In den USA wird die Zahl der seropositiven Personen auf etwa zwei Millionen geschätzt und Schätzungen ergeben, dass 5-10 Millionen Leute weltweit seropositiv sind. Saunders und Storer, S. 153.
  • Seit der ersten Beschreibung der Krankheit am Anfang dieses Jahrzehnts waren das erworbene Immunschwächekrankheitssyndrom (AIDS) und dessen verheerende Folgen Gegenstand eines kontinuierlichen und intensiven Interesses in sowohl der Laien- als auch der wissenschaftlichen Presse. Tatsächlich war eine Ausgabe des Scientific American vollständig AIDS gewidmet (Scientific American 289, Nr. 4 (1988)) und die Literatur über die Krankheit und das Virus ist bereits so umfangreich, dass sie sich einer sorgfältigen Zitierung widersetzt.
  • Am 20. März 1987 genehmigte die FDA die Verwendung der Verbindung Zidovudin (AZT) zur Behandlung von AIDS-Patienten mit einer vor kurzem eingetretenen Anfangsphase von Pneumonia pneumocystis carinii, AIDS-Patienten mit von Pneumomä pneumocystis carinii verschiedenen Störungen oder mit dem Virus infizierten Patienten mit einer absoluten CD4- Lymphocytenzahl von weniger als 200/mm³ im peripheren Blut. AZT ist ein bekannter Inhibitor von Virus-Reverse- Transkriptase, einem für die Replikation von Humanimmunschwächevirus notwendigen Enzym. Das US-Patent 4 724 232 beansprucht ein Verfahren zur Behandlung von Menschen mit erworbenem Immunschwächesyndrom unter Verwendung von 3'- Azido-3'-desoxy-thymidin (Azidothymidin, AZT).
  • Nach der Entdeckung der Anti-HIV-Wirksamkeit von AZT konzentrierten sich viele Arbeiten auf eine breite·Vielzahl anderer Didesoxynucleosidanaloga bei der Suche nach besseren Mitteln. Im Falle der 2',3'-Didesoxyreihe zeigten ddC und ddI eine starke Wirksamkeit gegenüber HIV in vitro und sie wurden in klinischen Versuchen bewertet. Saunders und Storer, S. 160. Die Verbindung ddc wird derzeit bei Hoffman-La Roche Co. als potentielles Anti-AIDS-Arzneimittel entwickelt. Deren einschränkende Toxizität bei Menschen ist eine periphere Neuropathie, die bei niedrigen Dosen reversibel ist. Raymond R. Schinazi, Jan R. Mead und Paul M. Feorino, "Insights Into HIV Chemotherapy", Aids Research and Human Retrovirus, Band 8, Nummer 6, 1992, S. 963-990. Sie wurde von der FDA für eine AIDS-Therapie in Kombination mit AZT genehmigt. Die Verbindung ddI wurde ebenfalls in klinischen Versuchen bewertet. Ihre beschränkenden Toxizitäten sind periphere Neuropathie und Pankreatitis. Es wurde auch gezeigt, dass sie eine Leberglykolyse stimuliert, die zu einer irreversiblen Leberschädigung führt. Schinazi, Mead und Feorino, S. 966. Sie wurde vor kurzem durch die FDA zur Behandlung von HIV-1-Infektionen bei Erwachsenen und Pädiatriepatienten, die gegenüber einer AZT-Behandlung intolerant sind oder deren Gesundheit während einer AZT- Behandlung deutlich verschlechtert war, genehmigt. Schinazi, Mead und Feorino, S. 966.
  • Von diesen genehmigten Arzneimitteln ist AZT derzeit das einzige Arzneimittel, von dem gezeigt wurde, dass es die Sterblichkeit und die Häufigkeit opportunistischer Infektionen, die mit AIDS verbunden sind, senkt. Schinazi, Mead und Feorino, S. 963.
  • Das Humanimmunschwächevirus (HIV) wurde lange als das verursachende Mittel bei AIDS betrachtet, obwohl eine gegenteilige Minderheitsmeinung vertreten wurde (z. B. P. Duesberg, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 86: 755-764 (1989)). Die Sequenzanalyse der vollständigen Genome von mehreren infektiösen und nicht-infektiösen HIV-Isolaten warf einiges Licht auf den Bau des Virus und die Molekülarten, die für dessen Replikation und Reifung zu einer infektiösen Spezies essentiell sind. Die HIV-Protease ist essentiell für die Prozessierung der viralen gag- und gag-pol-Polypeptide zu reifen Virionproteinen. L. Ratner et al., Nature, 313: 277-284 (1985); L. H. Pearl und W. R. Taylor, Nature, 329: 351 (1987). HIV weist die gleiche gag/pol/env-Organisation, die bei anderen Retroviren beobachtet wird, auf. L. Ratner et al., Nature, 313: 277-284 (1985); S. Wain-Hobson et al., Cell, 40: 9-17 (1985); R. Sanchez-Pescador et al., Science, 227: 484-492 (1985) und M. A. Muesing et al., Nature, 313: 450-458 (1985).
  • Reverse Transkriptase (RT) ist ein nur Retroviren eigenes Enzym, das die Umwandlung von Virus-RNA in doppelsträngige DNA katalysiert. Eine Blockierung αn irgendeinem Punkt während des Transkriptionsprozesses durch AZT oder ein anderes fehlerhaftes Desoxynucleosidtriphosphat, das zu einer Verlängerung nicht fähig ist, sollte in Bezug αuf die Virusreplikation drastische Folgen ergeben. Viele Arbeiten hinsichtlich des RT-Targets sind im Gange, die in großem Maßstab auf der Tatsache beruhen, dass Nucleoside, wie AZT, problemlos Zellen zugeführt werden. Jedoch bilden die Ineffizienz der Phosphorylierungsstufen zum Triphosphat und der Mangel an Spezifität und anschließende Toxizität größere Nachteile hinsichtlich einer Verwendung von AZT und ähnlichen Nucleosiden mit einer blockierten oder fehlenden 3'- Hydroxylgruppe.
  • Der T4-Zellrezeptor für HIV, das sogenannte CD4-Molekül, wurde ebenfalls als ein Interventionspunkt bei einer AIDS- Therapie angepeilt. R. A. Fisher et al., Nature, 331: 76-78 (1988); R. E. Hussey et al., Nature, 331: 78-8T (1988) und K. C. Deen et al., Nature, 331: 82-84 (1988). Der äußere Teil dieses Transmembranproteins, ein Molekül mit 371 Aminosäuren (sCD4) wurde in Chinese-hamster-ovary(CHO)-Zellen exprimiert und Genentech (D. H. Smith et al., Science, 238: 1704-1707 (1987)) hatte seit Ende 1987 ein Produkt in klinischen Versuchen. Es wurde gezeigt, dass CD4 ein enges Wirksamkeitsspektrum gegenüber dem Virus des Wildtyps hatte und es gelang ihm daher keine Bekämpfung einer HIV- Infektion bei Menschen. Schinazi, Mead und Feorino, S. 963. Die Idee hinter einer auf CD4 beruhenden Therapie ist, dass die Moleküle HIV neutralisieren können, indem sie die Virusanheftung an T4 und anderen Zellen, die CD4 auf ihren Oberflächen exprimieren, stört. Eine Variante dieses Themas besteht darin, Zelltoxine an CD4 für eine spezifische Bin dung und Abgabe an infizierte Zellen, die das Glykoprotein gp-120 αuf ihren Oberflächen zeigen, zu heften. M. A. Till et al., Science, 242: 1166-1168 (1988) und V. K. Chaudhary et al., Nature, 335: 369-372 (1988).
  • Ein weiteres therapeutisches Ziel bei AIDS umfasst die Hemmung der Virusprotease (oder Proteinase), die für die Prozessierung von HIV-Fusionspolypeptidvorläufern essentiell ist. Bei HIV und mehreren anderen Retroviren wurde gezeigt, dass die proteolytische Reifung der gag- und gag/pol- Fusionspolypeptide (ein zur Erzeugung infektiöser Viruspartikel unverzichtbarer Prozess) durch eine Protease, die selbst durch die pol-Region des Virusgenoms codiert ist, vermittelt wird. Y. Yoshinaka et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 82: 1618-1622 (1985); Y. Yoshinaka et al., J. Virol., 55: 870-873 (1985); Y. Yoshinaka et al., J. Virol., 57: 826-832 (1986); und K. von der Helm, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 74: 911-915 (1977). Es wurde gezeigt, dass die Hemmung der Protease die Prozessierung von HIV p55 in Säugetierzellen und die HIV-Replikation in T-Lymphocyten hemmt. T. J. McQuade et al., Science, 247: 454 (1990).
  • Die Protease (oder Proteinase), die aus nur 99 Aminosäuren besteht, ist unter den kleinsten Enzymen, die bekannt sind, und deren nachgewiesene Homologie zu Aspartylproteasen, wie Pepsin und Renin, (L. H. Pearl und W. R. Taylor, Nature, 329: 351-354 (1987); und I. Katoh et al., Nature, 329: 654-656 (1987)) führte zu Schlussfolgerungen hinsichtlich der dreidimensionalen Struktur und dem Mechanismus des Enzyms (L. H. Pearl und W. R. Taylor, Nature, 329 : 351-354 (1987)), die seitdem experimentell erhalten wurden. Aktive HIV- Protease wurde in Bakterien exprimiert (siehe beispielsweise P. L. Darke et al., J. Biol. Chem., 264: 2307-2312 (1989)) und chemisch synthetisiert (J. Schneider und S. B. Kent, Cell, 54 : 363-368 (1988); und R. F. Nutt et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85: 7129-7133 (1988)). Positionsspezifische Mutagenese (P. L. Darke et al., J. Biol. Chem., 264: 2307-2312 (1989); und N. E. Kohl et al., Proc. Natl., Acad. Sci., USA, 85: 4686-4690 (1988)) und Pepstatinhemmung (P. L. Darke et al., J. Biol. Chem., 264; 2307-2312 (1989); S. Seelmeier et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85: 6612-6616 (1988); C.-Z. Giam und I. Borsos, J. Biol. Chem., 263: 14617-14720 (1988); und J. Hansen et al., EMBO J., 7: 1785-1791 (1988)) ergaben den Beweis für die mechanistische Funktion von HIV-Protease als Aspartylprotease. Eine Untersuchung zeigte, dass die Protease an den erwarteten Stellen in Peptiden, die nach den Regionen, die durch das Enzym in den gag- und pol-Vorläuferproteinen während der Virusreifung tatsächlich gespaltet wurden, modelliert waren, spaltet. P. L. Darke et al., Biochem. Biophys. Res. Communs., 156: 297-303 (1988). Eine röntgenkristallographische Analyse der HIV-Protease (M. A. Navia et al., Nature, 337: 615-620 (1989)) und eines verwandten Retrovirusenzyms aus dem Rous-Sarcoma-Virus (M. Miller et al., Nature, 337: 576-579 (1989)) zeigen eine aktive Stelle in dem Proteasedimer auf, die mit der bei anderen Aspartylproteasen beobachteten identisch ist, wodurch die Annahme (L. H. Pearl und W. R. Taylor, Nature, 329: 351-354 (1987)), dass das HIV-Enzym als Dimer aktiv ist, gestützt wird. Siehe auch Joseph A. Martin, "Recent Advances in the Design of HIV Proteinase Inhibitors", Antiviral Research, 17 (1992) 265-278.
  • Bis heute wird die wissenschaftliche Forschung nach einem voll wirksamen und sicheren Mittel zur Hemmung von Retroviren bei einem Menschen, der dieses Virus beherbergt, und dadurch wirksamen Behandlung von Krankheiten, die durch dieses Virus verursacht werden, wie das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS), fortgesetzt.
  • Es ist einschlägig bekannt, dass bestimmte unerwünschte physiologische Manifestationen, wie Akne vulgaris, Seborrhoe, weiblicher Hirsutismus, männliche Teilglatzenbildung und gutartige Prostatahypertrophie, das Ergebnis einer durch eine übermäßige Ansammlung von Testosteron oder verwandten aktiven Hormonen in den Zielgeweben verursachten hyperandrogenen Stimulation sind. US-Patent 4 377 584, Spalte 1, Zeilen 18-24. Außerdem wurde gezeigt, dass eine Verminderung der Androgenspiegel eine therapeutische Wirkung auf Prostatakrebs besitzt. Siehe beispielsweise US- Patent 5 017 568, Spalte 2, Zeilen 4-6.
  • Es ist auch einschlägig bekannt, dass der Hauptvermittler von αndrogener Aktivität in einigen Zielorganen 5α- Dihydrotestosteron und verwandte 5α-reduzierte Androgene sind, und dass er lokal im Zielorgan durch die Wirkung von Steroid-5α-Reduktase gebildet wird. Es wurde daher postuliert und gezeigt, dass Inhibitoren von Steroid-5α- Reduktase zur Verhinderung oder Verminderung der Symptome einer hyperandrogenen Stimulation dienen können. Siehe beispielsweise US-Patent 4 377 584, Spalte 1, Zeilen 38-45.
  • Beispiele für Verbindungen, die aufgrund ihrer Fähigkeit zur Hemmung von Testosteron-5α-Reduktase Antiandrogene sind, sind in den US-Patenten 4 377 584, 4 760 071 und 5 017 568 offenbart.
    • Offenbarte Information
  • Die JO-A-3227-923 (Sawai Seiyaku KK) offenbart die Verwendung von 4-Hydroxy-cumarinen als therapeutische Mittel für HIV-infizierte Patienten.
  • Die WO 91/04663 (Univ. of Calif. in Oakland) offenbart 6- Amino-1,2-benzopyrone, die zur Behandlung von Viruserkran kungen verwendbar sind.
  • Die WO 91/12804 (Kabi Pharmaceutical) offenbart die Verwendung von Linomideº zur Behandlung von Retrovirusinfektionen.
  • Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 89/07939, Veröffentlichung 8. September 1989, offenbatt spezielle Cumarinverbindungen, die reverse-Transkriptase-Inhibitoren sind.
  • Die US-Patente Nr. 3 489 774 und 3 493 586 offenbaren 3- (β-Aryl-β(arylthio)(oder arylseleno)propionyl-cumann und Pyronprodukte, die als Parasitizide verwendbar sind.
  • Biochemical and Biophysical Research Communications, Band 188, Nr. 2, 1992, S. 631-637 offenbart Chromone, die Hydroxylsubstituenten und eine Phenolgruppe an der 2- Position tragen, (Flavone) als Anti-HIV-1-Proteinase- Wirksamkeit aufweisend.
  • Antimicrobial Patent Fast-Alert, am 4. September 1992 endende Woche, offenbart γ-Pyrone, γ-Pyridone und y-Thio- Pyrone als Antivirusmittel.
  • Die internationalen Veröffentlichungen Nr. 92/04326, 92/04327 und 92/04328, die alle am 19. März 1992 veröffentlicht wurden, offenbaren antivirale heterocyclische Derivate, wie Chinoline und Benzopyranone, als Replikationsinhibitoren zur Behandlung von Herpes simplex 1 und 2, Cytomegalovirus und Epstein-Barr-Virus.
  • C. A. Selects: Antitumor Agents, Ausgabe 19, 1992, S. 25, Nr. 117: 90147q (internationale PCT-Anmeldung WO 92 06 687) offenbart die Herstellung von 5-Iod-5-amino-1,2- benzopyronen und Analoga als cytostatische und Antivirus mittel.
  • Die Verwendung von 4-Hydroxy-α-pyronen als HIV- Proteaseinhibitoren oder als Mittel mit Antiviruswirksamkeit wird in diesen Literaturstellen nirgends gelehrt oder nahegelegt.
  • Phytochemistry, 31 (3): 953-956 (1992) öffenbart Verbindungen, wie (E)-(-)-4-Hydroxy-α-(4-methoxyphenyl)-6-[2-(4- methoxyphenyl)ethenyl]-2-oxo-2H-pyran-3-essigsäure- methylester.
  • Tetrahedron, 48 (9): 1695-1706 (1992), (siehe auch Tetrahedron Lett. 30 (23): 3109-12 (1989)) offenbart Verbindungen, wie 3-[1-(4-Chlorphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-2-propenyl]-4- hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on; 3-[3-(4-Chlorphenyl)-3-(1- nitrophenyl)-2-propenyl]-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on; 4-Hydroxy-3-[3-(4-methoxyphenyl)-1-(4-nitrophenyl)-2- propenyl]-6-methyl-2H-pyran-2-on; und 4-Hydroxy-3-[1-(4- methoxyphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-2-propenyl]-6-methyl-2H- pyran-2-on.
  • Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu, 30: 17-24 (1988) offenbart Verbindungen, wie (E)-(-)-4-Hydroxy-β-(4- methoxyphenyl)-6-[2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]-2-oxo-2H- pyran-3-propansäure-methylester.
  • Chem. Absts. 53: 15072f offenbart Verbindungen, wie α-1,3- Dihydroxy-2-butenyliden-β-ethyl-hydrozimtsäure-δ-lacton.
  • Chem. Absts. 53: 15072c offenbart Verbindungen, wie α-1,3- Dihydroxy-2-butenyliden-β-isopropyl-hydrozimtsäure-δ- lacton.
  • Arch. Pharm. (Weinheim, Deutschland), 316 (12): 988-94 (1983) offenbart Verbindungen, wie 3-[1-(4-Chlorphenyl)-3- oxobutyl]-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on und 3-[1-(4- Chlorphenyl)-3-propyl]-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on.
  • Chem. Ber., 110(3):1047-57 (1977) offenbart Verbindungen, wie 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-1- (4-methoxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl)ethyl]-4-hydroxy-2H-pyran-2- on und 3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxy-2-oxo-2H- pyran-6-yl)ethyl]-4-hydroxy-6-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]- 2H-pyran-2-on.
  • J. Heterocycl. Chem., 23 (2): 413-16 (1986) offenbart Verbindungen, wie 3-[(4-Chlorphenyl)-1-piperidinylmethyl]-4- hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on.
  • Die folgenden veröffentlichten PCT-Anmeldungen offenbaren Peptide, die als Retrovirusproteaseinihibitoren verwendbar sind: internationale Veröffentlichung Nr. WO 91/06561, Veröffentlichung 16. Mai 1991; und internationale Veröffentlichung Nr. WO 92/17490, Veröffentlichung 15. Oktober 1992.
  • Die folgenden Literaturstellen offenbaren Pyronverbindungen, die als repräsentativ für die einschlägig bekannten angesehen werden:
  • Die EP-443 449 (in deutscher Sprache) offenbart 3-Hexyl- 5,6-dihydro-6-pent,yl-2H-pyran-2-on und 3-Ethyl-6-hexadecyl- 5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on. Pestic. Sci., 27 (1): 45-63 (1989) offenbart 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- methyl-6-(1-methyl-1-propenyl)-3-(1-oxobutyl)-2H-pyran-2- on; und 6-Cyclopropyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-3-(1- oxobutyl)-2H-pyran-2-on. Acta. Chem. Scand., 43 (2): 193-95 (1989) offenbart 4-(Acetyloxy)-5,6-dihydro-3,6-dimethyl-2Hpyran-2-on. J. Org. Chem., 54 (14): 3383-9 (1989) offenbart 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3,6,6-trimethyl-2H-pyran-2-on. J. Org. Chem., 53 (6): 1218-21 (1988) und Tetrahedron Lett., 34 (2): 277-80 (1993) offenbaren (6R)-3-Hexyldihydro-6- undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion. J. Chem. Soc. Perkins Trans., 1 (6): 1157-9 (1985) offenbart Dihydro-3-methyl-6- nonyl-6-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]-2H-pyran- 2,4(3H)-dion. J. Chem. Ecol., 9 (6): 703-14 (1983) offenbart 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3t6-dimethyl-2H-pyran-2-on. J. Org. Chem. 48 (7): 1123-5 (1983) offenbart (Z)-(±)-6-(2-Chlor-1- methylethenyl-5, 6-dihydro-4-hydroxy-3-methyl-2H-pyran-2-on. Acta. Chem. Scand., 43(2):193-95 (1989) und Tetrahedron Lett., 21 (6): 551-4 (1980) offenbart 5,6-Dihydro-4-hydroxy- 3,6-dimethyl-2H-pyran-2-on. Helv. Chem. Acta, 59 (7): 2393-2401 (1976) offenbart 4-[(3,6-Dihydro-4-hydroxy-5-methyl-6- oxo-2H-pyran-2-yl)methyl]-2,6-piperidindion. Acta Chem. Scand., 30(7):613-18 (1976) und Tetrahedron Lett. 22: 1903-4 (1976) offenbaren (E)-5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-methyl-6-(1- methyl-1-propenyl)-2H-pyran-2-on. 3,3'-[(4- Nitrophenyl)methylen]bis[5, 6-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-2H- pyran-2-on und 3,3'-(Phenylmethylen)bis[5,6-dihydro-4- hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on sind in Synth. Commun. 20 (18): 2827-2836 (1990) offenbart.
  • Die WO 93/07868, Veröffentlichung 29. April 1993, offenbart neue Nitroso-benzopyron-, -benzamid- und -isochinolinderivate als Adenosin-di-phospho-ribose- Transferaseinhibitoren zur Behandlung von Virusinfektionen und Krebs.
  • Die WO 93/07128, Veröffentlichung 15. April 1993, betrifft substituierte cyclische Carbonyle und Derivate derselben, die als Retrovirusproteaseinhibitoren verwendbar sind.
  • J. Indian Chem. Soc., 69 : 397-398 (Juli 1992) offenbart, dass Cumann-4-essigsäuren auf ihre Antikrebs- und Anti- AIDS-Aktivitäten durchmustert und als inaktiv befunden wur den.
  • The Journal of Antibiotics, 46 (7): 1126 (Juli 1993) offenbart, dass Germicidin, das 6-(2-Butyl)-3-ethyl-4-hydroxy-2- pyron ist, ein Autoregulationskeimungsinhibitor von Streptomyces viridochromogenes NRRL B-1551 ist.
  • Derwent Abstracts, 93-168920/21 von EP 543201 offenbart die Verwendung von Cumarinderivaten, wie 1-(N-Morpholyl)-6-(4- hydroxybenzoesäureethylester)hexan, zur Behandlung von Virusinfektionen, wie Influenza oder akute Rhinitis.
  • J. Org. Chem. 48 (22): 3945-7 (1983) und Chem. Pharm. Bull. 29 (10): 2762-8 (1981) offenbaren Verbindungen, wie 4- Hydroxy-6-(3-pyridinyl)-2H-pyran-2-on.
  • J. Labelled Compd. Radiopharm. 28(10):1143-8 (1990) offenbart Verbindungen, wie 4-Hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on.
  • J. Am. Chem. Soc., 113 (25): 9585-95 (1991) offenbart Verbindungen, wie 3-(3-Phenyl-2-propen-1-yl)-6-methyl-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on.
  • CA 54: 14239d und CA 53 : 4272c offenbaren Verbindungen, wie α-(α,γ-Dihydroxycinnamyliden)-hydrozimtsäure-δ-lacton.
  • CA 53: 15072f offenbart Verbindungen, wie α-1,3-Dihydroxy- 2-butenyliden-β-ethyl-zimtsäure-δ-lacton.
  • Synth. Commun. 20 (18): 2827-36 (1990) offenbart Verbindungen, wie 3,3'-[(4-Nitrophenyl)methylen]bis[5,6-dihydro-4- hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on und 3,3'- (Phenylmethylen)bis[5,6-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-2H- pyran-2-on.
  • J. Org. Chem. 54 (14): 3383-9 (1989) offenbart Verbindungen, wie 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3,6,6-trimethyl-2H-pyran-2-on.
  • Derwent Abstract, 92-166863/20 von EP 553 248 offenbart neue optional substituierte 5-Iod-6-amino-1,2- benzopyronderivate, die Adenosin-di-phospho-ribose- Inhibitoren sind, zur Behandlung und Prävention von mit AIDS in Verbindung stehenden Viren und Tumoren.
  • Finasteride [das auch als N(1,1-Dimethylethyl)-3-oxo-4-aza- 5α-androst-1-en-17β-carboxamid bezeichnet wird] (PROSCAR®) ist ein 5α -Reduktaseinhibitor, der zur Verringerung der Größe der Prostata bei Männern verwendet wird. Es wurde vor kurzem von der FDA zur Behandlung einer gutartigen Prostatahyperplasie genehmigt. Verwandte Patente sind die US- Patente 4 377 584 und 4 760 071, die offenbaren, dass 4- aza-17ß-substituierte 5α -Androstan-3-one, insbesondere die Verbindung 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α -androst- 1-en-3-on und deren A-Homoanaloga als Testosteron-5α- Reduktaseinhibitoren wirksam sind und daher topisch zur Behandlung von Akne, Seborrhoe, weiblichem Hirsutismus und systemisch bei der Behandlung einer gutartigen Prostatahypertrophie verwendbar sind. Siehe auch Journal of Andrology, 10: 259-262 (1989); J. Steroid. Biochem. Molec. Biol., Band 44, Nr. 2, S. 121-131 (1993).
  • Das US-Patent 5 017 568 offenbart substituierte Acrylatanaloga von synthetischen Steroidverbindungen mit 5α- Reduktase-Hemmaktivität und die daher bei der Behandlung von Erkrankungen, wie Akne vulgaris, Seborrhoe, weiblichem Hirsutismus, Prostataerkrankungen, wie gutartige Prostatahypertrophie und Prostataadenocarcinom und männlicher Teilglatzenbildung verwendbar sind.
  • Ein selektiver nicht-steroidaler Inhibitor der humanes- Steroid-5α-Reduktase des Typs 1 15 LY 191704 [8-Chlor-4- methyl-1,2,3,4,4α,5,6,10b-octahydro-benzo[f]chinolin- 3(2H)-on], Proc. Natl. Acad. Sci., USA, Band 90: 5277-5281 (1993).
  • Die FR-A-1276654 offenbart Verbindungen der Formel I
  • worin R&sub1;-CHR&sub4;R&sub5; ist, R&sub2; H oder C&sub1;&sub6;-Alkyl ist, 1% Alkyl oder Halogenalkyl ist, R&sub4; Phenyl oder Naphthyl, die mit OH in Position 2 oder 4 substituiert sind, oder Phenyl, das mit mindestens einem Alkyl oder Hydroxyalkyl oder mit Halogen in Position 2 oder 4 substituiert sein kann, ist, R&sub5; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl oder Aryl ist und R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen eine Doppelbindung bilden.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung sind neue Verwendungszwecke zur Herstellung eines Medikaments für therapeutische Verwendungen wie in den Ansprüchen 1, 2 und 25 definiert.
  • Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen wie in den Ansprüchen 3, 8, 23 und 31 definiert.
  • Gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine neue Zusammensetzung wie in Anspruch 29 definiert.
  • Gemäß einem vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren wie in Anspruch 30 definiert.
  • Bevorzugte Aspekte gemäß der Erfindung sind in den Unteransprüchen definiert.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegendeh Erfindung sind gemäß dem IUPAC- oder CAS-Nomenklatursystem bezeichnet.
  • Der Gehalt der verschiedenen kohlenwasserstoffhaltigen Einheiten an Kohlenstoffatomen ist durch ein Präfix, das die minimale und maximale Zahl der Kohlenstoffatome in der Einheit bezeichnet, angegeben, d. h. das Präfix Ci-Cj gibt eine Einheit von der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" Kohlenstoffatomen an. So bezeichnet beispielsweise C&sub1;-C&sub3;-Alkyl Alkyl mit einem bis einschließlich drei Kohlenstoffatomen oder Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.
  • Beispiele für Alkyl mit einem bis einschließlich neun Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und Nonyl und alle geraden und verzweigten isomeren Formen derselben.
  • Beispiele für Alkenyl mit einem bis einschließlich fünf Kohlenstoffatomen sind Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl und alle isomeren Formen derselben.
  • Beispiele für "Halo" oder "Halogen" sind Fluor, Chlor und Brom.
  • Der Ausdruck "Aminosäurerest" bedeutet den Rest einer natürlich vorkommenden Aminosäure, wie Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Glutamin, Glutaminsäure, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, Asparaginsäure oder Asparagin, Glutaminsäure oder Glutamin, und synthetische Derivate derselben. Diese Aminosäurereste können in L- oder D-Konfiguration sein und sind einem Fachmann ohne weiteres bekannt und verfügbar. Diese Aminosäurereste (oder deren N-terminal geschützten Formen) sind mit einer freien Aminogruppe über ihren C- Terminus verbunden.
  • Die Verbindungen der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung hemmen Retrovirusproteinasen und hemmen dadurch die Replikation des Virus. Sie sind zur Behandlung von Patienten, die mit dem Humanimmunschwächevirus (HIV) infiziert sind, was zum erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) und verwandten Erkrankungen führt, verwendbar.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung als neue Humanretrovirusproteaseinhibitoren verwendbar. Deshalb hemmen die Verbindung Retrovirusproteasen und sie hemmen daher die Replikation des Virus. Sie sind zur Behandlung von Humanpatienten, die mit einem humanen Retrovirus, wie Humanimmunschwächevirus (Stämme HIV-1 oder HIV-2) oder humanen T-Zellenleukämieviren (HTLV-I oder HTLV-11), infiziert sind, was zum erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) und/oder verwandten Erkrankungen führt, verwendbar.
  • - Die Capsid- und replikativen Enzyme (d. h. Protease, reverse Transkriptase, Integrase) von Retroviren werden aus den viralen gag- und pol-Genen durch Translation als Polyproteine erhalten, die durch die Virusprotease (PR) zu den reifen Proteinen, die sich in dem Viruscapsid finden und für die Virusfunktionen und die Replikation notwendig sind, weiter prozessiert. Wenn die PR nicht vorhanden oder nicht arbeitsfähig ist, kann das Virus nicht replizieren. Es wurde ermittelt, dass die Retrovirus-PR, wie HIV-I-PR, eine Asparaginsäureprotease mit Eigenschaften der aktiven Stelle, die ähnlich den von der komplexeren Asparaginsäureprotease, Renin, gezeigten sind, ist.
  • Der Ausdruck "Humanretrovirus HRV" umfasst das Humanimmunschwächevirus Typ I, das Humanimmunschwächevirus Typ II oder Stämme derselben sowie das humane T- Zellenleukämievirus 1 und 2 (HTLV-1 und HTLV-2) oder einem Fachmann geläufige Stämme, die zu den gleichen oder verwandten Virusfamilien gehören und die ähnliche physiologische Wirkungen bei Menschen wie verschiedenste Humanretroviren erzeugen.
  • Zu behandelnde Personen sind Personen: 1) mit einer Infektion durch einen oder mehrere Stämme eines Humanretrovirus, die durch das Vorhandensein von entweder messbarem Virusantikörper oder Antigen im Serum bestimmt wurde, und 2) im Falle von HIV mit entweder einer symptomlosen HIV-Infektion oder einer symptomatischen, AIDS festlegenden Infektion, wie i) disseminierter Histoplasmose, ii) Isopsoriasis (Isopsoriasis, die durch Isospora belli, einen Coccidienparasiten, verursacht wird, ist eine Diarrhoekrankheit, die bei AIDS-Patienten auftritt, wenn ihre CD4-Zahlen niedrig sind. Es gibt wenig, falls überhaupt wirksame Arzneimittel gegen Isospora oder Cryptosporidia, einen häufigeren Parasiten, der eine ähnliche chronische Diärrhoe und Auszehrung bei AIDS-Patienten verursacht.), iii) Bronchien- und Pulmonalcandidiasis einschließlich von pneumocystischer Pneumonie, iv) Nicht-Hodgkin-Lymphom oder v) Kaposi-Sarkom und, einem Alter von weniger als 60 Jahren; oder mit einer absoluten CD4+-Lymphocytenzahl von weniger als 500/mm³ im peripheren Blut. Die Behandlung dieser Patienten besteht im ständigen Beibehalten einer Hemmkonzentration der gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindung im Patienten und sie wird fortgesetzt, bis das Auftreten einer zweiten symptomatischen AIDS festlegenden Infektion anzeigt, dass eine alternative Therapie benötigt wird.
  • Genauer gesagt ist ein Beispiel für ein solches Humanretrovirus das Humanimmunschwächevirus (HIV, das auch als HTLV- III oder LAV bekannt ist), das als das verursachende Mittel beim humanen erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) erkannt wurde, obwohl eine gegenteilige Minderheitsmeinung ausgedrückt wurde, P. Duesberg, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 86: 755 (1989). HIV enthält eine retroviruscodierte Protease, die HIV-I-Protease, die die Fusionspolypeptide in die funktionellen Proteine des reifen Viruspartikels spaltet, E. P. Lillehoj et al., J. Virology, 62: 3053 (1988); C. Debuck at al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 8903 (1987). Dieses Enzym, HIV-I-Protease, wurde als eine Aspartylprotease klassifiziert und besitzt eine nachgewiesene Homologie zu anderen Aspartylproteasen, wie Renin, L. H. Pearl et al., Nature, 329: 351 (1987); I. Katoh et al., Nature, 329: 654 (1987). Die Hemmung von HIV-I-Protease blockiert die Replikation von HIV und ist daher bei der Behandlung von humanem AIDS verwendbar, E. D. Clerq, J. Med. Chem., 29: 1561 (1986). Inhibitoren von HIV-I-Protease sind bei der Behandlung von HIV-infizierten Personen, die hinsichtlich AIDSsymptomlos sind oder Symptome aufweisen, verwendbar.
  • Pepstatin A, ein allgemeiner Inhibitor von Aspartylproteasen, wurde als Inhibitor von HIV-I-Protease offenbart, S. Seelmeier et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85: 6612 (1986). Andere vom Substrat abgeleitete Inhibitoren, die Isostere mit reduzierter Bindung oder ein Statin an der Schnittstelle enthalten, wurden ebenfalls offenbart, M. L. Moore et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 159: 420 (1989); S. Billich et al., J. Biol. Chem., 263: 17905 (1988); D. E. Sandoz 3812-576-A.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind daher zur Behandlung von durch Retroviren verursachte Erkrankungen, wie das humane erworbene Immunschwächekrankheitssyndrom (AIDS), verwendbar.
  • Die Verbindungen sind auch zur Behandlung von nicht-humanen Lebewesen, die mit einem Retrovirus infiziert sind, wie Katzen, die mit dem Katzenleukämievirus infiziert sind, verwendbar. Andere Viren, die Katzen infizieren, umfassen beispielsweise das infektiöse Katzenperitonitisvirus, Calicivirus, Tollwutvirus, Katzenimmunschwächevirus, Katzenparvovirus (Panleukopenievirus) und Katzenchlamydien. Exakte Dosierungen, Formen und Verabreichungsweisen der Peptide gemäß der vorliegenden Erfindung an nicht-humane Lebewesen sind einem Fachmann, wie einem Veterinärmediziner, klar.
  • Die Verbindungen der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung werden gemäß der Beschreibung in den folgenden Herstellungsbeispielen und Beispielen hergestellt oder sie werden nach dazu analogen Verfahren, die einem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese ohne weiteres bekannt und verfügbar sind, hergestellt.
    • Reaktionsschema A
  • Die Herstellung von 6-Aryl-4-hydroxy-2-pyron (beispielsweise A-4: X ist CH) und 3-alkyliertem 6-Aryl-4- hydroxy-2-pyron (beispielsweise A-5: X ist CH, R ist Ethyl) ist in Reaktionsschema A angegeben. Die Deprotonierung von Ethylacetoacetat der Formel A-1, das im Handel erhältlich ist, mit Kaliumhydrid und n-Butyllithium in Tetrahydrofuran und die anschließende Zugabe von Ethylbenzoat, das die Verbindung der Formel A-2 (worin X CH ist) ist, ergibt Ethyl- 5-phenyl-3,5-dioxopentanoat der Formel A-3 (worin X CH ist). Erhitzen der Verbindung der Formel A-3 bei 120ºC unter vermindertem Druck (1 mmflg, pur) ergibt 4-Hydroxy-6- phenyl-2-pyron, die Verbindung der Formel A-4 (worin X CH ist). Eine Alkylierung der Verbindung der Formel A-4 durch Erhitzen mit einer Anzahl entsprechend substituierter Benzylbromide oder eine Behandlung der Formel A-4 mit den entsprechenden substituierten Benzylalkoholen in Gegenwart von Bortrifluorid-diethylether führt zum gewünschten Produkt der Formel A-5 (worin X CH und R Ethyl ist), das die Verbindung 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on ist.
    • Reaktionsschema B
  • Die Herstellung der Verbindung der Formel B-5 (worin n 1 ist), die die Verbindung 6-Benzyl-3-(α-ethylbenzyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on ist, und der Verbindung der Formel B- 5 (worin n 2 ist), die die Verbindung 3-(α-Ethylbenzyl)-6- phenethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on ist, ist in Reaktions- schema B angegeben. Das Dianion der Formel B-1 wird durch die gleichen Bedingungen, die in Reaktionsschema A beschrieben sind, erzeugt. Entweder Ethylphenylacetat der Formel B-2 (worin n gleich 1 ist) oder Ethyldihydrocinnamat der Formel B-2 (worin n gleich 2 ist) werden dann zugegeben, wobei Ethyl-6-phenyl-3,5-dioxohexanoat der Formel B-3 (worin n gleich 1 ist) bzw. Ethyl-7-phenyl-3,5- dioxoheptanoat der Formel B-3 (worin n gleich 2 ist) erhalten werden. Die Bildung des Pyronrings in der Verbindung der Formel B-4 (worin n gleich 1 oder 2 ist) wird durch Erhitzen der Verbindung der Formel B-3 (worin n gleich 1 bzw. 2 ist) unter vermindertem Druck erreicht. Erhitzen der Verbindung der Formel B-4 (worin n gleich 1 oder 2 ist) mit (±)-1-Brom-1-phenylpropan oder Behandlung mit (±)-1- Phenylpropanol in Gegenwart von Bortrifluorid in Dioxan ergibt die gewünschten Produkte der Formel B-5 (worin n gleich 1 bzw. 2 ist).
    • Reaktionsschema C
  • Das gewünschte Produkt der Formel C-4, das die Verbindung 4-Hydroxy-6-phenethyl-3-(α-propyl-p-brombenzyl)-2H-pyran- 2-on ist, wird durch Erhitzen des Pyrons der Formel C-3 (das in Reaktionsschema B als die Verbindung der Formel B-4 (worin n gleich 2 ist) hergestellt wurde) mit der Verbindung der Formel C-2 (worin R Bromid ist) erhalten. Die erforderliche Verbindung der Formel C-2 (worin R Bromid ist) wird durch eine zweistufige Reaktionsfolge ausgehend von 4- Brombenzaldehyd, der Verbindung der Formel C-1, erhalten. Die Behandlung der Verbindung der Formel C-1 mit Propylmagnesiumbromid ergibt 1-(4'-Bromphenyl)-1-butanol, die Verbindung der Formel C-2 (worin R OH ist). Der entstandene Alkohol, die Verbindung der Formel C-2 (worin R OH ist), wird dann mit 48%iger Bromwasserstoffsäure behandelt, wobei das gewünschte Produkt mit der Formel C-2 (worin R Bromid ist) erhalten wird.
    • Reaktionsschema D
  • Die O-Allylierung von 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron, der Verbindung der Formel D-1 wird mit Cinnamylbromid erreicht, wobei die Verbindung der Formel D-2 erhalten wird. Eine Claisen-Umlagerung des entstandenen Pyrons der Formel D-2 wird in rückfließendem Toluol durchgeführt, wobei das Vinylanalogon der Formel D-3 erhalten wird. Das Claisen- Produkt der Formel D-3 wird einer katalytischen Hydrierung unterzogen, wobei die Verbindung der Formel D-4 gebildet wird. Die Behandlung der Formel D-4 mit 2 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran und die anschließende Zugabe eines Elektrophils, wie Benzylbromid, ergibt Sdas Produkt der Formel D-5, das die Verbindung 3-(α- Ethylbenzyl)-6-phenethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on ist. Dies ist das bevorzugte Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
    • Reaktionsschema E
  • Eine Vielzahl von Analoga kann unter Verwendung ähnlicher Bedingungen, die bei der Herstellung der Verbindung der Formel D-5 von Reaktionsschema D verwendet werden, hergestellt werden. Unter diesen Bedingungen werden 4- Brombenzylbromid, 2-Fluorbenzylbromid oder Allylbrofnid mit dem Dianion der Formel E-1 (das in Reaktionsschema D als die Verbindung der Formel D-4 hergestellt wurde) rasch umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel E-2 (worin R 4- Brombenzyl, 2-Fluorbenzyl oder 3-Propylen ist) erhalten wird, wobei dies die Verbindungen 6-(p-Bromphenethyl)-3- (α-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 3-(α- Ethylbenzyl)-6-(o-fluorphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on bzw. 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-butenyl)-2H-pyran-2- on sind. Jedoch erfordert die Reaktion von Iodethan und Phenylethylbromid mit der Verbindung der Formel E-1 ein Rühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur während einiger Stunden, wobei die Verbindung der Formel E-2 (worin R Ethyl oder Phenethyl ist) erhalten wird, wobei dies die Verbindungen 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-2Hpyran-2-on bzw. 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3- phenylpropyl)-2H-pyran-2-on sind.
    • Reaktionsschema F
  • Die Behandlung der Verbindung der Formel F-1 (die als die Verbindung der Formel D-4 in Reaktionsschema D hergestellt wurde) mit 2 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid und Tetrahydrofuran bei -40ºC und die anschließende Zugabe von Phenylisocyanat ergibt die Verbindung der Formel F-2, die die Verbindung 3-(α -Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6- [[(phenylamino)carbonyl]methyl]-2H-pyran-2-on ist.
    • Reaktionsschema G
  • Die Herstellung der Verbindung der Formel G-2, die die Verbindung 4-Hydroxy-6-phenethyl-3-(α-vinylbenzyl)-2H-pyran- 2-an ist, wird durch die direkte Alkylierurig der Verbindung der Formel G-1 (die als die Verbindung der Formel D-3 in Reaktionsschema D hergestellt wurde) mit Benzylbromid erreicht.
    • Reaktionsschema H
  • Im Handel erhältliches 6-Methyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on der Formel H-1 wird mit im Handel erhältlichem α- Ethylbenzylalkohol der Formel H-2 mit einem Säurekatalysator umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel 11-3 erhalten wird.
  • Die Behandlung der Verbindung der Formel H-3 (die auch als die Verbindung der Formel D-4 in Reaktionsschema D hergestellt werden kann) mit 3 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran und die anschließende aufeinanderfolgende Zugabe von Benzylbromid und Ethyliodid ergibt die Verbindung der Formel H-4 (worin R&sub1; Benzyl und R&sub2; Ethyl ist), die die Verbindung 3-(α -Ethylbenzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on ist. Unter ähnlichen Bedingungen wird die Verbindung der Formel H-4 (worin R&sub1; Ethyl und R&sub2; Ethyl ist), die die Verbindung 3-(α- Ethylbenzyl)-1-ethylpropyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on ist, durch die Verwendung von 2 Äquivalenten Ethyliodid als Elektrophil erhalten.
    • Reaktionsschema I
  • Die Alkylierung des Anions von Methylacetoacetat der Formel I-1, das im Handel erhältlich ist, nach einer Behandlung mit Natriumhydrid mit α-Ethylbenzylbromid der Formel I-2, das im Handel erhältlich ist, ergibt Methyl-2-(α- ethylbenzyl)-αcetoacetat der Formel I-3. Das entsprechende Dianion, das bei einer anschließenden Behandlung mit Natriumhydrid und n-Butyllithium erzeugt wird, addiert sich an Propiophenon der Formel I-4, das im Handel erhältlich ist, wobei Methyl-2-(α-ethylbenzyl)-5-hydroxy-3-oxo-5-phenyl- heptanoat der Formel I-5 erhalten wird. Der Methylester wird anschließend mit Natriumhydroxid hydrolysiert und beim Ansäuern mit Salzsäure wird das gewünschte Material, 6- Ethyl-3(α-ethylbenzyl)-6-phenyltetrahydropyran-2, 4-dion der Formel I-6 isoliert.
    • Reaktionsschema J
  • Die Alkylierung des Anions von Methylacetoacetat der Formel J-1 (das in Reaktionsschema I auch als die Verbindung der Formel I-1 verwendet wird), das im Handel erhältlich ist, nach einer Behandlung mit Natriumhydrid mit 1-Brom-3- phenylpropan der Formel J-2, das im Handel erhältlich ist, ergibt Methyl-2-(3-phenylpropyl)-acetoacetat der Formel J- 3. Das entsprechende Dianion, das bei einer anschließenden Behandlung mit Natriumhydrid und n-Butyllithium erzeugt wird, addiert sich an 3-Pentanon der Formel J-4, das im Handel erhältlich ist, wobei Methyl-2-(3-phenylpropyl)-5- ethyl-5-hydroxy-3-oxo-heptanoat der Formel J-5 erhalten wird. Der Methylester wird anschließend mit Natriumhydroxid hydrolysiert und beim Ansäuern mit Salzsäure wird das gewünschte Material, 6,6-Diethyl-3-(3-phenylpropyl)- tetrahydropyran-2,4-dion der Formel J-6 isoliert.
    • Reaktionsschema K
  • Das Reaktionsschema K bietet einen alternativen sehr effektiven Weg zur Einführung von C-3-Substituenten am 4- Hydroxy-α-pyron- und 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on- Kern. Allylcarbonate der Formel K-2 (a, b und c) und nucleophile 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyrone der Formel K-1 (a, b und c) werden mit Palladiumacetat und Triphenylphosphin in Toluol bei 50ºC behandelt, wobei Verbindungen der Formel K-3 (a, b und c) erhalten werden. Repräsentative Beispiele für diese Reaktion folgen in Reaktionsschema K. Es ist auch möglich, Allylcarbonate, die eine Substitution im Phenylring enthalten, zu verwenden (Reaktionsschema K, Gleichung a, b). In Fällen, in denen diastereomere Produkte möglich sind (Reaktionsschema K, Gleichung a, b) werden chromatographisch nicht-trennbare Gemische gebildet. Die Endprodukte werden durch Desilylierung und Reduktion erhalten. In einigen Fällen ist es möglich, ein Diastereomer des Produkts durch anschließendes Umkristallisieren zu isolieren. Die Mutterlaugen enthalten ein an dem anderen Diastereomer angereichertes Gemisch, doch schlagen Versuche zur Reinigung dieser durch weitere Umkristallisierungen fehl. Anschließende chemische Manipulationen an den Substituenten an der 6-Position des 5,6-Dihydropyran-2-on-rings werden von Fachleuten durchgeführt.
    • Reaktionsschema L
  • Das Reaktionsschema L beschreibt ein allgemeines Verfahren zur Synthese von an C-3 α-verzweigt substituierten 4- Hydroxy-2-pyronen oder 4-Hydroxy-5,6-dihydropyran-2-onen. Die Schlüsselreaktion umfasst eine palladiumkatalysierte allylische Alkylierung des cyclischen β- Ketoesternucleophils der Formel L-1 (worin R&sub1;&sub1; und R&sub3; im vorhergehenden definiert sind) unter Verwendung eines silylsubstituierten allylischen Carbonats der Formel L-2.
  • Die anschließende Desilylierung und Reduktion der Verbindung der Formel L-3 (worin R&sub1;&sub1; und R&sub3; im vorhergehenden definiert sind) ergibt die gewünschten Endprodukte, beispielsweise Verbindungen der Formel L-4 (worin R&sub1;&sub1; Phenyl ist und R&sub3; Propyl oder Cyclohexyl ist; und R&sub8; Wasserstoff oder Hydroxy ist), wobei dies die Verbindungen 4-Hydroxy-6- propyl-6-phenyl-3-(1-phenylpropyl)-2H-pyran-2on, 4-Hydroxy- 6-phenyl-6-propyl-3-[1-(2-hydroxyphenyl)-propyl]-2H-pyran- 2-on und 4-Hydroxy-6-cyclohexyl-6-phenyl-3-[1-(3- hydroxyphenyl)propyl]-2H-pyran-2-on sind. Dieses Verfahren ist besonders verwendbar zur Synthese von 6,6- disubstituierten 5,6-Dihydro-2H-pyan-2-onen, wie die in Reaktionsschema K und L.
    • Reaktionsschema M
  • Das Dianion des im Handel erhältlichen 4-Hydroxy-6-methyl- 2-pyron der Formel M-1 wird durch Deprotonierung mit 2 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphoramid erzeugt. Die Alkylierung mit Benzylbromid ergibt die Verbindung der Formel M-2. Sie wird dann mit 2 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphoramid und anschließend mit Ethyliodid behandelt, wobei die Verbindung der Formel M-3 erhalten wird. Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel M-3 und der Verbindung der Formel O-5, die gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema O hergestellt wurde, in Benzol mit dem Katalysator p-Toluolsulfonsäure in Gegenwart von Molekularsieben ergibt die Verbindung der Formel M-4, die 3-(α-Cyclopropyl-meta-(tert.- butyloxycarbonylamino)benzyl)-6-(α-ethyl-phenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on ist.
  • Die Hydrogenolyse der Verbindung der Formel M-4 in Methanol mit Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle ergibt das freie Amin der Formel M-5. Die Kondensation der Verbindung der Formel M-5 mit tert.-Butyloxycarbonyl-β-alanin in Dichlormethan unter Verwendung von Diisopropylcarbodiimid ergibt die Verbindung der Formel M-6, die N-(3-Cyclopropyl- [6-(1-ethyl-phenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H- pyran-3-yl]-methyl)-phenyl)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-propionamid ist. Das Amin M-5 wird mit Alkylsulfonylchorid oder Arylsulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel M-7, worin R1 Aryl, beispielsweise Phenyl, ist, 3-(α- Cyclopropyl-meta-(phenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, erhalten wird.
    • Reaktionsschema N
  • Im Handel erhältliches 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron der Formel N-1 wird mit 3 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphoramid und anschließend mit Brommethylcyclopropan behandelt, wobei die Verbindung der Formel N-2 erhalten wird. Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel N-2 und der Verbindung der Formel O- 5, die gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema O hergestellt wurde, in Benzol mit dem Katalysator p- Toluolsulfonsäure in Gegenwart von Molekularsieben ergibt die Verbindung der Formel N-3, die 3-(α-Cyclopropyl-meta- (tert.-butyloxycarbonylamino)benzyl)-6-(α- cyclopropylmethyl-cyclopropylethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on ist.
  • Die Hydrogenolyse der Verbindung der Formel N-3 in Methanol mit Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle ergibt das freie Amin der Formel N-4. Die Kondensation der Verbindung der Formel N-4 mit 3-(1-Indolyl)-propionsäure in Dichlormethan und Dimethylformamid unter Verwendung von Diisopropylcarbodiimid ergibt die Verbindung der Formel N-5, die N- (3-{Cyclopropyl-[6-(2-cyclopropyl-1-cyclopropylmethylethyl)-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]-methyl}- phenyl)-3-indol-1-yl-propionamid ist.
    • Reaktionsschema O
  • Die Nitrierung des im Handel erhältlichen Cyclopropylphenylketons der Formel O-1 mit rauchender Salpetersäure ergibt die Verbindung der Formel O-2. Die Reduktion der Verbindung der Formel O-2 in Methanol mit Wasserstoff unter Katalyse von Platin auf Kohle ergibt das Amin der Förmel O- 3. Die Verbindung der Formel O-3 wird mit Benzylchlorformiat und Diisopropylethylamin in Dichlormethan behandelt, wobei die Verbindung der Formel O-4 erhalten wird. Die Reduktion der Verbindung der Formel O-4 mit Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran und Ethanol ergibt die Verbindung der Formel O-5.
    • Reaktionsschema P
  • Die Reaktion zwischen 5-Brom-4-hydroxy-6-methyl-pyran-2-on der Formel P-1 (die Herstellung dieses Materials ist in Syn. Comm. 1984, 14, 521 beschrieben) und im Handel erhältlichem 1-Phenyl-1-propanol in Benzol unter Katalyse von -p- Toluolsulfonsäure ergibt die Verbindung der Formel P-2. Die Behandlung der Verbindung der Formel P-2 mit Lithiumdiisopropylamid und im Handel erhältlichem (Brommethyl)cyclopropan ergibt die Verbindung der Formel P- 3, die 5-Brom-6-(2-cyclopropyl-cyclopropylmethyl-ethyl)-4- hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on ist.
    • Reaktionsschema Q
  • Die Behandlung von 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy- 6-methyl-pyran-2-on der Formel Q-1 von Beispiel 20 mit Lithiumdiisopropylamid und anschließend mit 2-(2-Methoxyethoxy)-ethyltosylat ergibt die Verbindung der Formel Q-2. Die Behandlung der Verbindung der Formel Q-2 mit Lithiumdiisopropylamid und anschließend mit Ethyliodid ergibt die 5 Verbindung der Formel Q-3, die 3-(Cyclopropyl-phenylmethyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl)-6-propylpyran-2-on ist.
    • Reaktionsschema R
  • Die Reaktion des im Handel erhältlicheh 1,3-Diphenylacetons der Formel R-1 mit dem Anion von tert.-Butyl-P,P- dimethylphosphonoacetat ergibt die Verbindung der Formel R- 2, die in Ethylacetat mit 50 psi Wasserstoff und Platin auf Kohle hydriert wird, wobei die Verbindung der Formel R-3 erhalten wird. Die Behandlung der Verbindung der Formel R-3 mit Lithiumdiisopropylamid und anschließend mit Diketen ergibt die Verbindung der Formel R-4, die mit Trifluoressigsäure und anschließend mit Essigsäureanhydrid behandelt wird, wobei die Verbindung der Formel R-5 gebildet wird. Die Behandlung der Verbindung der Formel R-5 mit Lithiumdiisopropylamid und anschließend mit (Brommethyl)cyclopropan ergibt die Verbindung der Formel R-6, die 3-(1-Benzyl-2- phenyl-ethyl)-6-(2-cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)- 4-hydroxy-pyran-2-on ist.
    • Reaktionsschema S
  • Die Verbindung der Formel S-1 wird nach dem Verfahren von Y. S. Shabarov, N. A. Donskaya und R. Y. Lovina, Zh. Obshch. Khim., 33: 3434 (1963) (CA 60: 1624c) hergestellt. Die Verbindung der Formel S-3 wird aus den Verbindungen SZl und S-2 (M-2) nach dem Verfahren, das im folgenden Beispiel 1 beschrieben ist, hergestellt. Die Endverbindung der Formel S-4, die 4-Hydroxy-3-(1-phenylcyclobutyl)-6-[1- (phenylmethyl)propyl]-2H-pyran-2-on ist, wird nach einem zu Beispiel 6 analogen Verfahren hergestellt.
    • Reaktionsschema T
  • Die Verbindung der Formel T-5, die 4-Hydroxy-3-(1-phenyl-2- propenyl)-1-oxaspiro[5.7]tridec-3-en-2-on ist, wird aus Cyclooctanon (Verbindung T-1) nach Verfahren, die in den folgenden Herstellungsbeispielen 16A, 16B und 16C beschrieben sind, hergestellt. Die Verbindung der Formel T-6, die 4- Hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-1-oxasiro[5.7]tridec-3-en-2-on ist, wird aus Verbindung T-5 nach einem Verfahren, das im folgenden Herstellungsbeispiel 16D beschrieben ist, hergestellt.
    • Reaktionsschema U
  • Das ungesättigte Amid U-1 (Chemistry Letters (1981, 913- 16)) wird mit Ethylmagnesiumbromid in Diethylether bei -40 20ºC behandelt, wobei U-2 erhalten wird. Eine saure Hydrolyse von U-2 ergibt das Zwischenprodukt U-3. In einer der obigen ähnlichen Weise ergibt die Behandlung von U-4 mit Phenylmagnesiumbromid in Diethylether U-5, das bei Behandlung mit einer Säure das Zwischenprodukt U-6 ergibt. Verbindungen der Formel U-3 und U-6, worin Phenyl mit beispielsweise Halogen, Trifluormethyl, -NHBOC, -NHCBZ, NHSO&sub2;Ph oder N- (1,1,4,4-Tetramethyl-1,4-bisdisilethylen) substituiert ist (beispielsweise siehe Formel BBB-5 in Reaktionsschema BBB) oder worin Phenyl durch optional substituierte Heterocyclen, beispielsweise Furan und Thiophen, ersetzt ist, werden nach dem obigen Verfahren hergestellt.
    • Reaktionsschema V
  • Das ungesättigte Amid V-1 (Hruby et al., J. Org. Chem. (1993) 58, 766) wird mit Phenylmagnesiumbromid in Gegenwart eines Kupferkatalysators in Tetrahydrofuran behandelt, wobei V-2 gebildet wird. Die Hydrolyse von V-2 ergibt V-3 (entspricht U-6). In ähnlicher Weise wird V-4 in V-5 und schließlich V-6 (entspricht U-3) umgewandelt. Verbindungen der Formel V-3 und V-6, worin Phenyl mit beispielsweise Halogen, Trifluormethyl, -NHBOC oder -NHCBZ substituiert ist, oder worin Phenyl durch optional substituierte Heterocyclen, beispielsweise Furan und Thiophen, ersetzt ist, werden gemäß dem obigen Verfahren hergestellt. Ebenfalls ausgehend von Verbindungen der Formel V-7 und V-8 werden Verbindungen der Formel V-3 und V-6, worin die Ethylgruppe durch ein Cyclopropyl ersetzt ist, nach dem Verfahren dieses Reaktionsschemas hergestellt.
    • Reaktionsschema W
  • [45,5R]-(+)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon, das im Handel erhältlich ist, wird in THF gelöst und auf -78ºC gekühlt. n-Butyllithium wird während 5 min zugegeben und es wird 1 h gerührt. Butyrylchlorid wird in einer einzigen Portion zugegeben, wobei nach wässrigem Aufarbeiten W-1 erhalten wird. W-1 wird mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) behandelt und mit W-2, das im Handel erhältlich ist, (oder mit anderen Benzylhalogeniden, die mit beispielsweise Halogen, Alkoxy, -CN, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sind, um die entsprechend dem folgenden substituierten Verbindungen zu erhalten) umgesetzt, wobei W-3 als einziges Diastereomer erhalten wird. Die Behandlung von W-3 mit Lithiumhydroxid und Wasserstoffperoxid in einem THF/Wasser-Gemisch ergibt [R]-W-4, das dann mit Methyllithium in Ethylether umgesetzt wird, wobei das Methylketon W-5 erhalten wird. Die Carboxylierung von W-5 ergibt die β-Ketosäure W-6 (siehe Hogeveen, Menge, Tetrahedron Letters (1986) 2767), die mit Essigsäureanhydrid und Säure in Gegenwart von Aceton behandelt wird, wobei das 1,3-Dioxin-4-on-Derivat W-7 erhalten wird.
  • W-4 wird auch mit Oxalylchlorid behandelt, wobei W-8 erhalten wird. W-8 wird mit dem von tert.-Butylacetat abgeleiteten Lithiumenolat (W-9, das Enolat wurde in THF mit Lithiumdiisopropylamid bei -78ºC gebildet) umgesetzt, wobei der β-Ketoester W-10 erhalten wird. Die Behandlung von W-10 mit H&sub2;SO&sub4;/Essigsäureanhydrid/Aceton ergibt dann W-7 (Kaneko, Sato, Sakaki, Abe, J. Heterocyclic Chem. (1990) 27: 25).
    • Reaktionsschema X
  • [4R,5S]-(-)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon, das im Handel erhältlich ist, wird in THF gelöst und auf -78ºC gekühlt. n-Butyllithium wird während 5 min zugegeben und es wird 1 h gerührt. Butyrylchlorid wird in einer einzigen Portion zugegeben, wobei nach wässriger Aufarbeitung X-1 erhalten wird. X-1 wird mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) behandelt und mit X-2, das im Handel erhältlich ist, (oder mit anderen Benzylhalogeniden, die mit beispielsweise Halogen, Alkoxy, -CN, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sind, um die entsprechend dem folgenden substituierten Verbindungen zu erhalten) umgesetzt, wobei X-3 als ein einziges Diastereomer erhalten wird. Die Behandlung von X-3 mit Lithiumhydroxid und Wasserstoffperoxid in einem THF/Wasser--Gemisch ergibt [S]-X-4, das dann mit Methyllithium in Ethylether umgesetzt wird, wobei das Methylketon X-5 erhalten wird. Die Carboxylierung von X-5 ergibt die β-Ketosäure X-6 (siehe Hogeveen, Menge, Tetrahedron Letters (1986) 2767), die mit Essigsäureanhydrid und Säure in Gegenwart von Aceton behandelt wird, wobei das 1,3-Dioxin-4-on-Derivat X-7 gebildet wird.
  • X-4 wird auch mit Oxalylchlorid behandelt, wobei X-8 erhalten wird. X-8 wird mit dem Lithiumenolat von tert.- Butylacetat (X-9) wie im obigen Beispiel umgesetzt, wobei X-10 erhalten wird. Die Behandlung von X-10 mit H&sub2;SO&sub4;/Essigsäureanhydrid/Aceton ergibt dann X-7 (Kaneko, Sato, Sakaki, Abe, J. Heterocyclic Chem. (1990) 27: 25).
    • Reaktionsschema Y
  • Die Behandlung von Y-l, das im Handel erhältlich ist, mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid ergibt das Säurechlorid Y- 2. Die Behandlung eines Gemischs von Y-2 und 2,2,6- Trimethyl-4H-1,3-dioxin-4-on (Y-3), das im Handel erhältlich ist, mit Triethylamin (TEA) in Toluol bei einer erhöhten Temperatur ergibt das Pyron Y-4. Die Behandlung von Y-4 mit Na&sub2;CO&sub3; in Methanol ergibt das Hydroxypyron Y-5 (3-α- Methylbenzyl-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on) und den Ester Y-6.
    • Reaktionsschema Z
  • Die Behandlung von Z-1 (das U-3 entspricht) mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid ergibt das Säurechlorid Z-2. Die Behandlung eines Gemischs von Z-2 und im Handel erhältlichem 2,2,6-Trimethyl-4H-1,3-dioxin-4-on (Z-3) (das Y-3 entspricht) mit Triethylamin (TEA) in Toluol bei erhöhter Temperatur ergibt das Pyron Z-4. Die Behandlung von Z-4 mit Na&sub2;CO&sub3; in Methanol ergibt das Hydroxypyron Z-5 (3[R]-α- Ethylbenzyl-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on) und den Ester Z-6.
    • Reaktionsschema AA
  • Die Behandlung von AA-1 (das U-3 entspricht) mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid ergibt das Säurechlorid AA-2. Die Behandlung eines Gemischs von (S)-3- Phenylvalerylchlorid (AA-2) (das Z-2 entspricht) und (R)- 2,2-Dimethyl-6-(α-ethylphenethyl)-4H-1,3-dioxin-4-an (AA- 3) (das W-7 entspricht) mit Triethylamin (TEA) in Toluol bei erhöhter Temperatur ergibt das Pyron AA-4. Eine basische Hydrolyse von AA-4 in Methanol ergibt schließlich das Hydroxypyron AA-5 (3-([R]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]- α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on) und den Ester AA-6 (der Z-6 entspricht)
    • Reaktionsschema BB
  • Die Behandlung von BB-1 (das U-3 entspricht) mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid ergibt das Säurechlorid BB-2. Die Behandlung eines Gemischs von (S)-3- Phenylvalerylchlorid (BB-2) (das Z-2 entspricht) und (S)- 2,2-Dimethyl-6-(α-ethylphenethyl)-4H-1,3-dioxin-4-on (BB- 3) (das X-7 entspricht) mit Triethylamin (TEA) in Toluol bei erhöhter Temperatur ergibt das Pyron BB-4. Eine basische Hydrolyse von BB-4 in Methanol ergibt schließlich das Hydroxypyron BB-5 (3-([R]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]- α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on) und den Ester BB-6 (der Z-6 entspricht).
    • Reaktionsschema CC
  • Die Behandlung von CC-1 (das U-6 entspricht) mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid ergibt das Säurechlorid CC-2. Die Behandlung eines Gemischs von (R)-3- Phenylvalerylchlorid (CC-2) und (R)-2,2-Dimethyl-6-(α- ethylphenethyl)-4H-1,3-dioxin-4-on (CC-3) (das W-7 entspricht) mit einem Trialkylamin, beispielsweise Triethylamin (TEA), in einem Kohlenwasserstofflösemittel, beispielsweise Toluol, bei erhöhter Temperatur (beispielsweise 100ºC) ergibt das Pyron CC-4. Eine basische Hydrolyse von CC-4 unter Verwendung von beispielsweise Natriumcarbonat in einem Wasser/Alkohol (beispielsweise Methanol)-Gemisch (etwa 1 : 9) und eine anschließende Behandlung mit einer Säure, beispielsweise 1 N Salzsäure, ergibt schließlich das Hydroxypyron CC-5 (3-([5]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]- α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on) und den Ester CC-6.
  • Auch die Entfernung von Triethylaminhydrochlorid durch Filtration und die anschließende Zugabe eines Moläquivalents von Natriumhydroxid (Methanol) zur Toluollösung von CC-4 ergibt das Natriumsalz von CC-5 als Niederschlag. Die Gewinnung des Niederschlags wird nach Standardverfahren durchgeführt.
    • Reaktionsschema DD
  • Die Behandlung von DD-1 (das U-6 entspricht) mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid ergibt das Säurechlorid DD-2. Die Behandlung eines Gemischs von (R)-3- Phenylvalerylchlorid (DD-2) (das CC-2 entspricht) und (S)- 2,2-Dimethyl-6-(α-ethylphenethyl)-4H-1,3-dioxin-4-on (DD- 3) (das X-7 entspricht) mit Triethylamin (TEA) in Toluol bei erhöhter Temperatur ergibt das Pyron DD-4. Eine basische Hydrolyse von DD-4 in Methanol ergibt schließlich das Hydroxypyron DD-S (3-([S]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]- α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on) und den Ester DD-6 (der CC-6 entspricht).
  • Die Synthesen aller vier Diastereomere von 3-(α- Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on werden vorzugsweise durch die Durchführung der Verfahren der Reaktionsschemata AA, BB, CC und DD erhalten.
    • Reaktionsschema EE
  • (R)-3-Phenylvaleriansäure (EE-1) (die U-3 entspricht) wird in den entsprechenden Methylester mit Thionylchlorid in Methanol umgewandelt, wobei EE-2 (das Z-6 entspricht) erhalten wird. EE-2 wird mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid, und anschließend mit Trimethylsilylchlorid behandelt, wobei EE-3 erhalten wird. Ein Gemisch von EE-3 und EE-4 (W-7) wird in einem organischen Lösemittel, wie Toluol, erhitzt und anschließend wird das Reaktionsgemisch mit einer Säure behandelt, wobei das Endprodukt EE-5 (das AA-5 entspricht) (3-([R]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]- α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on) erhalten wird.
    • Reaktionsschema FF
  • Ein Gemisch von FF-1 (das EE-3 entspricht und von (S)-3- Phenylvaleriansäure (U-3) abgeleitet ist) und FF-2 (das X-7 in Reaktionsschema X entspricht) wird in einem organischen Lösemittel, wie Toluol, erhitzt und anschließend wird das Reaktionsgemisch mit einer Säure behandelt, wobei FF-3 (das BB-5 entspricht) (3-([R]-α-Methylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]- α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on) erhalten wird.
    • Reaktionsschema GG
  • (R)-3-Phenylvaleriansäure (GG-1) (die U-6 entspricht) wird in den entsprechenden Methylester mit Thionylchlorid in Methanol umgewandelt, wobei GG-2 (das CC-6 entspricht) erhalten wird. GG-2 wird mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid, und anschließend Trimethylsilylchlorid behandelt, wobei GG-3 erhalten wird. Ein Gemisch von GG-3 und GG-4 (W-7) wird in einem organischen Lösemittel, wie Toluol, erhitzt und anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Säure behandelt, wobei das Endprodukt (GG-5) (das CC-5 entspricht) (3-([S]-α-Methylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on) erhalten wird.
    • Reaktionsschema HH
  • Ein Gemisch von HH-1 (das GG-3 in Reaktionsschema GG entspricht) und HH-2 (X-7) wird in einem organischen Lösemittel, wie Toluol, erhitzt und anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Säure behandelt, wobei das Endprodukt HH-3 (das DD-5 entspricht) (3-([5]-α-Methylbenzyl)-4-hydroxy-6- ([S]-α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on) erhalten wird.
    • Reaktionsschema II
  • Furfurylalkohol (II-1), das im Handel erhältlich ist, wird mit Chlormethylmethylether in Gegenwart von Diisopropylethylamin in einem organischen Lösemittel behandelt, wobei der geschützte Alkohol II-2 erhalten wird. II-2 wird mit n- Butyllithium bei niedriger Temperatur in einem Etherlösemittel während mehrerer Stunden behandelt und anschließend mit Cyclopropylcarboxaldehyd, der im Handel erhältlich ist, versetzt, wobei der Alkohol II-3 erhalten wird. Ein Gemisch von Alkohol II-3 und Pyron II-4, das im Handel erhältlich ist, wird mit einer katalytischen Menge Trifluoressigsäure in Methylenchlorid behandelt, wobei II-5 erhalten wird. II- 5 wird mit 2,2 Äquivalenten LDA und anschließend Ethyliodid behandelt, wobei II-6 erhalten wird. Die Behandlung von II- 6 mit 2,2 Äquivalenten LDA und anschließend Benzylbromid ergibt das Endprodukt II-7, das mit einer milden Säure behandelt wird, wobei das Endprodukt II-8 (3-(α- Cyclopropyl((5-hydroxymethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-4-on) erhalten wird. Bei dem obigen Verfahren werden andere Alkylaldehyde anstelle von Cyclopropylcarboxaldehyd verwendet, um 11-3 entsprechende Alkylverbindungen zu erhalten. Auch werden andere Alkyl- oder Cycloalkylhalogenide anstelle von Ethyliodid verwendet, um II-6 entsprechende Verbindungen zu erhalten, und andere Benzylhalogenide, die mit beispielsweise Halogen, Trifluormethyl, -CN, Nitro oder Alkoxy substituiert sind, anstelle von Benzylbromid verwendet, um II-7 entsprechende substituierte Verbindungen zu erhalten.
    • Reaktionsschema JJ
  • Die Behandlung von 11-8 mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, ergibt das Sulfonat JJ-1. Die Behandlung von JJ-1 mit Natriummethoxid in Methanol ergibt das Endprodukt JJ-2. Die Behandlung von JJ-1 mit Natriumazid in einem organischen Lösemittel ergibt das Endprodukt, Azid JJ-3, das mit Wasserstoff (Pd/Kohle) reduziert wird, wobei das Endprodukt JJ-4 erhalten wird. JJ-4 wird mit Acetylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem Chlorkohlenstoff- oder Etherlösemittel oder in Pyridin ohne zusätzliche Base acyliert, wobei das Endprodukt JJ-5 erhalten wird, oder mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid umgesetzt, wobei das Endprodukt, Sulfonat JJ-6, erhalten wird. JJ-3 wird mit Methylpropionat in einem organischen Lösemittel bei erhöhter Temperatur umgesetzt, wobei das Endprodukt JJ-7 erhalten wird. Andere Alkylalkohole werden anstelle von Methanol, das zur Herstellung von JJ-2 aus JJ- 1 verwendet wird, verwendet, um die entsprechenden Alkylanaloga von JJ-2 zu erhalten. Andere Säurechloride werden anstelle von Acetylchlorid, das zur Herstellung von JJ-5 aus JJ-4 verwendet wird, verwendet, um die entsprechenden Analoga von JJ-5 zu erhalten. Andere Acetylene, die mit Alkyl- und Arylgruppen substituiert sind, werden anstelle von Methylpropionat, das zur Herstellung von JJ-7 aus JJ-3 verwendet wird, verwendet, um die entsprechenden Analoga von JJ-7 zu erhalten. Aryl- oder Heterocyclus-substituierte Sulfonylhalogenide werden bei der Herstellung der entsprechenden Analoga von JJ-6 verwendet.
    • Reaktionsschema KK
  • KK-1 (JJ-4) wird mit 1,1-Bis(methylthio)-2-nitroethylen (KK-2), das im Handel erhältlich ist, in einem organischen Lösemittel umgesetzt, wobei das Endprodukt KK-3 erhalten wird. Die Reaktion von KK-3 mit einem Äquivalent eines primären oder sekundären Amins ergibt das Endprodukt KK-4. Auf eine ähnliche Weise wird KK-1 (JJ-4) mit Dimethyl-Ncyanothioiminocarbonat (KK-5), das im Handel erhältlich ist, umgesetzt, wobei das Endprodukt KK-6 erhalten wird, das mit einem primären oder sekundären Aminumgesetzt wird, wobei das Endprodukt KK-7 erhalten wird. Andere Amine, wie primäre und sekundäre Amine, werden anstelle von Isopropylamin zur Herstellung der entsprechenden Analoga von KK-4 und KK-7 verwendet.
    • Reaktionsschema LL
  • LL-1, das im Handel erhältlich ist, wird zu einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung gegeben. Zu der Suspension wird Benzylchlorformiat gegeben, wobei LL-2 erhalten wird. LL-2 wird in Methylenchlorid gelöst und auf 0ºC gekühlt. Cyclopropylcarbonsäurechlorid, das aus im Handel erhältlicher Cyclopropancarbonsäure unter Verwendung von Oxalylchlorid hergestellt wird, wird zugegeben und anschließend wird ein Überschuss von AlCl&sub3; zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen, wobei LL-3 erhalten wird. Die Reduktion von LL-3 mit Natriumborhydrid in einem Gemisch von THF und Ethanol ergibt LL-4. Die Behandlung einer Lösung von LL-4 und dem Pyron LL-5 (das M-3 entspricht) in Methylenchlorid mit Trifluoressigsäure ergibt das Endprodukt LL-6. Die Hydrierung von LL-6 ergibt das Endprodukt LL-7 (3-(α- Cyclopropyl((5-aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on) (das JJ-4 entspricht). Andere Alkylsäurechloride werden anstelle von Cyclopropylcarbonsäurechlorid, das zur Herstellung von LL-3 aus LL-2 verwendet wird, verwendet, um die im folgenden angegebenen entsprechenden Analoga zu erhalten.
    • Reaktionsschema MM
  • MM-1, das im Handel erhältlich ist, wird zu einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung gegeben. Zu der Suspension wird Benzylchlorformiat gegeben, um MM-2 zu erhalten. MM-2 wird in Methylenchlorid gelöst und auf 0ºC gekühlt. Cyclopropylcarbonsäurechlorid, das aus im Handel erhältlicher Cyclopropancarbonsäure unter Verwendung von Oxalylchlorid hergestellt wurde, wird zugegeben und anschließend wird ein Überschuss von AlCl&sub3; zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, wobei MM-3 erhalten wird. Die Reduktion von MM-3 mit Natriumborhydrid in einem Gemisch von THF und Ethanol ergibt MM-4. Die Behandlung einer Lösung von MM-4 und dem Pyron MM-5 (das M-3 entspricht) in Methylenchlorid mit Trifluoressigsäure ergibt das Endprodukt MM- 6. Die Hydrierung von MM-6 ergibt das Endprodukt MM-7 (3- (α -Cyclopropyl((5-aminomethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on). Die Behandlung von MM-7 mit Phenylsulfonylchlorid ergibt das Endprodukt MM-8. Andere Alkylsäurechloride und substituierte Heterocyclen werden anstelle von Cyclopropylcarbonsäure verwendet, um M-3 entsprechende Analoga zu erhalten. Andere substituierte Arylsulfonylhalogenide werden anstelle von Phenylsulfonylchlord verwendet, um MM-8 entsprechende Analoga zu erhalten.
    • Reaktionsschema NN
  • Ein Gemisch aus NN-1, das im Handel erhältlich ist, und Cyclopropylcarbonsäurechlorid, das aus im Handel erhältlicher Cyclopropylcarbonsäure hergestellt wird, wird mit einer Lewis-Säure, wie AlCl&sub3;, in Methylenchlorid bei 0ºC behandelt, wobei NN-2 erhalten wird. Die Behandlung von NN-2 mit Na triumborhydrid in einem Alkohollösemittel ergibt NN-3. Die Behandlung eines Gemischs von NN-3 und NN-4 (das M-3 entspricht) in Methylenchlorid oder Toluol mit einer wasserfreien Säure, wie Trifluoressigsäure oder p- Toluolsulfonsäure, ergibt das Endprodukt NN-5. Die Behandlung von NN-5 mit Azasulfen (NN-6), S. K. Gupta, Synthesis, S. 39 (1977), ergibt dann das Endprodukt NN-7. Auf eine ähnliche Weise ergibt die Behandlung Von NN-5 mit Chlorsulfonsäure und die anschließende Zugabe von Anilin ebenfalls NN-7 nach einem zweistufigen Protokoll. Anilin, das durch einen oder mehrere Reste von Halogen, Alkoxy, Trifluormethyl, Alkyl, Nitro und -CN substituiert ist, wird ebenfalls in diesem Verfahren verwendet, wobei substituierte Analoga von NN-7 erhalten werden.
    • Reaktionsschema OO
  • Thiophen-2-yl-methanol (OO-1), das im Handel erhältlich ist, wird mit Chlormethylmethylether in Gegenwart Von Diisopropylamin in einem organischen Lösemittel behandelt, wobei der geschützte Alkohol OO-2 erhalten wird. OO-2 wird mit n-Butyllithium bei niedriger Temperatur in einem Etherlösemittel mehrere Stunden behandelt und anschließend wird Cyclopropylcarboxaldehyd zugegeben, wobei die Alkohole OO-3 und OO-3a erhalten werden. Ein Gemisch von Alkohol OO-3 und dem Pyron OO-4 (das D-1 entspricht) wird mit einer katalytischen Menge Trifluoressigsäure in Methylenchlorid behandelt, wobei OO-5 erhalten wird. OO-5 wird mit 2,2 Äquivalenten LDA und anschließend Ethyliodid behandelt, wobei OO- 6 erhalten wird. Die Behandlung von OO-6 mit 2,2 Äquivalenten LDA und anschließend Benzylbromid ergibt das Endprodukt OO-7, das mit einer milden Säure behandelt wird, wobei das Endprodukt OO-8 (3-(α -Cyclopropyl((5- hydroxymethyl)thiophen-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-4-on) erhalten wird. Bei dem obi gen Verfahren werden andere Alkylaldehyde anstelle von Cyclopropylcarboxaldehyd verwendet, um OO-3 entsprechende Alkylverbindungen zu erhalten. Auch werden andere Alkyl- oder Cycloalkylhalogenide anstelle von Ethyliodid verwendet, um OO-6 entsprechende Verbindungen zu erhalten, und andere Benzylhalogenide, die mit beispielsweise Halogen, Trifluormethyl, -CN, Nitro oder Alkoxy substituiert sind, werden anstelle von Benzylbromid verwendet, um OO-7 entsprechende substituierte Verbindungen zu erhalten.
    • Reaktionsschema PP
  • Die Behandlung von OO-8 mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, ergibt das Sulfonat PP- 1. Die Behandlung von PP-1 mit Natriummethoxid in Methanol ergibt das Endprodukt PP-2. Die Behandlung von PP-1 mit Natriumazid in einem organischen Lösemittel ergibt das Endprodukt, Azid PP-3, das mit Wasserstoff (Pd/Kohle) reduziert wird, wobei das Endprodukt PP-4 erhalten wird. PP-4 wird mit Acetylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem Chlorkohlenstoff- oder Etherlösemittel oder in Pyridin ohne eine zusätzliche Base acyliert, wobei das Endprodukt PP-5 erhalten wird, oder mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid umgesetzt, wobei das Endprodukt, Sulfonat PP-6 (N-(5-(1-Cyclopropyl)-1-(4-hydroxy-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyron-4-on-3-yl))methyl)thiophen-2-ylphenylsulfonamid, erhalten wird. PP-3 wird mit Methylpropionat in einem organischen Lösemittel bei erhöhter Temperatur umgesetzt, wobei das Endprodukt PP-7 erhalten wird. Andere Alkylalkohole werden anstelle von Methanol, das zur Herstellung von PP-2 aus PP-1 verwendet wird, verwendet, um die entsprechenden Alkylanaloga von PP-2 zu erhalten. Andere Säurechloride werden anstelle von Acetylchlorid, das zur Herstellung von PP-5 aus PP-4 verwendet wird, verwendet, um die entsprechenden Analoga von PP-5 zu erhalten. Andere Acetylene, die mit Alkyl- und Arylgruppen substituiert sind, werden anstelle von Methylpropionat, das zur Herstellung von PP-7 aus PP-5 verwendet wird, verwendet, um die entsprechenden Analoga von PP-7 zu erhalten. Aryl- oder Heterocyclus-substituierte Sulfonylhalogenide werden bei der Herstellung der entsprechenden Analoga von PP-6 verwendet.
    • Reaktionsschema QQ
  • Ein Gemisch von QQ-1 (OO-3a aus Reaktionsschema O) und QQ-2 (das D-1 entspricht) in Methylenchlorid wird mit einer katalytischen Menge Trifluoressigsäure behandelt, wobei QQ-3 erhalten wird. QQ-3 wird mit 3,3 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid (LDA) in einem Etherlösemittel unterhalb von Raumtemperatur behandelt und anschließend mit Ethyliodid versetzt, wobei das Endprodukt QQ-4 erhalten wird. Die Behandlung von QQ-4 mit 3,3 Äquivalenten LDA in einem Etherlösemittel und die anschließende Zugabe von Benzylbromid ergibt das Endprodukt QQ-5 (das OO-8 entspricht).
    • Reaktionsschema RR
  • RR-1 (PP-4) wird mit 1,1-Bis(methylthio)-2-nitroethylen (RR-2), das im Handel erhältlich ist, in einem organischen Lösemittel umgesetzt, wobei das Endprodukt RR-3 gebildet wird. Die Reaktion von RR-3 mit einem Äquivalent eines primären oder sekundären Amins ergibt das-Endprodukt RR-4. Auf eine ähnliche Weise wird RR-1 mit Dimethyl-Ncyanothioiminocarbonat (RR-5), das im Handel erhältlich ist, umgesetzt, wobei das Endprodukt RR-6 erhalten wird, das mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt wird, wobei das Endprodukt RR-7 gebildet wird. Andere Amine, wie primäre und sekundäre Amine, werden anstelle von Isopropylamin zur Herstellung der entsprechenden Analoga von RR-4 und RR-7 verwendet.
    • Reaktionsschema SS
  • Ein Gemisch von SS-1, das im Handel erhältlich ist, und Cyclopropylcarbonysäurechlorid, das aus im Handel erhältlicher Cyclorpropylcarbonsäure hergestellt wird, wird mit einer Lewis-Säure, wie AlCl&sub3;, in Methylenchlorid bei 0ºC behandelt, wobei SS-2 erhalten wird. Die Behandlung von SS-2 mit Natriumborhydrid in einem Alkohollösemittel ergibt SS- 3. Die Behandlung eines Gemischs von SS-3 und SS-4 (das M-3 entspricht) in Methylenchlorid oder Toluol mit einer wasserfreien Säure, wie Trifluoressigsäure oder p- Toluolsulfonsäure, ergibt das Endprodukt SS-5. Die Behandlung von SS-5 mit dem Azasulfen SS-6, S. K. Gupta, Synthesis, S. 39 (1977) ergibt dann das Endprodukt SS-7. Auf eine ähnliche Weise ergibt die Behandlung von SS-5 mit Chlorsulfonsäure und die anschließende Zugabe von Anilin auch SS-7 in einem zweistufigen Protokoll. Anilin, das mit einem oder mehreren Resten von Halogen, Alkoxy, Trifluormethyl, Alkyl, Nitro und -CN substituiert ist, wird ebenfalls bei diesem Verfahren verwendet, wobei substituierte Analoga von SS-7 erhalten werden.
    • Reaktionsschema TT
  • Das Pyron TT-1 (das Q-1 entspricht) wird mit 2 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid in einem Etherlösemittel behandelt. Ein Arylaldehyd wird bei niedriger Temperatur zugegeben und das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung gequericht. Dadurch wird das Endprodukt TT- 2 erhalten. Ferner wird TT-1 mit 2,2 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid (LDA) in einem Etherlösemittel behandelt und anschließend wird Ethyliodid zugegeben, wobei TT-3 erhalten wird. Zu dieser Lösung wird ein weiteres Äquivalent LDA und anschließend Benzaldehyd gegeben, wobei das Endpro dukt TT-4 erhalten wird.
    • Reaktionsschema UU
  • Die Carbonsäuren UU-1 und UU-7 werden gemäß der Verfahrensweise, die in J. Amer. Chem. Soc. (1981) 103 : 2127 und Tetrahedron Letters (1986) 27 : 897 beschrieben ist, hergestellt. Die β-Hydroxylgruppe in sowohl UU-1 als auch UU-7 wird durch Reaktion der Hydroxysäure mit tert.- Butyldimethylsilylchlorid in DMF in Gegenwart von Imidazol (oder 2,6-Lutidin, Ethyldiisopropylamin) und die anschließende Behandlung mit einer wässrigen Base zur Bildung der freien Carbonsäure geschützt. Die Carbonsäure wird mit Oxalylchlorid (oder einem alternativen Reagens) behandelt, wobei die Säurechloride UU-2 und UU-8 erhalten werden. Falls erforderlich wird eine andere, von Silyl abgeleitete Schutzgruppe, wie die tert.-Butyldiphenylsilylgruppe, oder eine andere geeignete Alkoholschutzgruppe verwendet. Sowohl UU-2 als auch UU-8 werden mit dem von tert.-Butylacetat abgeleiteten Lithiumenolat (LDA/THF/-78ºC) umgesetzt, wobei die β-Ketoester UU-3 und UU-9 erhalten werden. Die Behandlung von UU-3 und UU-9 mit H&sub2;SO&sub4;/Essigsäureanhydrid/Aceton ergibt UU-4 und UU-10 [Kaneko, Sato, Sakaki, Abe, J. Heterocyclic Chem. (1990) 27: 25], die beide mit dem Säurechlorid UU-5 in heißem Toluol in Gegenwart von Triethylamin reagieren, wobei die Endprodukte UU-6 und UU-11 gebildet werden. Die Oxidation von UU-6 und UU-11 mit CrO&sub3; oder Swern-Bedingungen ergibt die Endprodukte UU-12 und UU-14, die beide, wenn sie mit Natriumborhydrid (oder anderen Hydridreagenzien) behandelt werden, Diastereomerengemische ergeben. Die Reduktion von UU-12 ergibt UU-6 und UU-13 als ein trennbares Diastereomerengemisch. Die Reduktion von UU- 14 ergibt UU-11 und UU-15 als trennbares Diastereomerengemisch. Die übrigen Diastereomerenprodukte werden unter Verwendung der gleichen Strategie, jedoch Verwendung des (S)- Säurechlorids UU-16 anstelle von UU-15 hergestellt.
    • Reaktionsschema VV
  • Das Reaktionsschema VV ist eine modifizierte Fassung des obigen Reaktionsschema L. Dieses Reaktionsschema beschreibt die palladiumkatalysierte allylische Alkylierung des Nucleophils des cyclischen β-Ketoesters der Formel VV-1 (worin beispielsweise R&sub1; Phenyl, Phenethyl oder Phenylmethyl ist; R&sub2; Phenylmethyl oder Propyl ist) unter Verwendung eines silylsubstituierten allylischen Carbonats der Formel VV-2. Die Desilylierung führt zur Verbindung der Formel VV- 4 (worin beispielsweise R&sub1; Phenyl, Phenethyl oder Phenylmethyl ist; R&sub2; Phenylmethyl oder Propyl ist) und die anschließende Reduktion führt zur Verbindung der Formel VV-5 (worin beispielsweise R&sub1; Phenyl, Phenethyl oder Phenylmethyl ist; R&sub2; Phenylmethyl oder Propyl ist).
    • Reaktionsschema WW
  • Dieses Reaktionsschema beschreibt ein allgemeines Verfahren für die Synthese der am C-3 α-verzweigten 5,6- Dihydropyrone durch Alkylierung mit einem 1,3- Diphenylallylalkohol. So ergibt die durch Bortrifluoridetherat katalysierte Reaktion der Verbindung der Formel WW- 1 (worin beispielsweise R&sub1; Phenyl, Phenethyl oder Phenylmethyl ist; R&sub2; Propyl, Phenylmethyl oder 2-Methylpropyl ist) mit 1,3-Diphenyl-αllylalkohol (WW-2) Verbindungen der Formel WW-3 (worin beispielsweise R&sub1; Phenyl, Phenethyl oder Phenylmethyl ist; R&sub2; Propyl, Phenylmethyl oder 2- Methylpropyl ist). Die anschließende, durch Pd/C katalysierte Hydrierung ergibt die Verbindung der Formel WW-4 (worin beispielsweise R&sub1; Phenyl, Phenethyl oder Phenylmethyl ist; R&sub2; Propyl, Phenylmethyl oder 2-Methylpropyl ist).
    • Reaktionsschema XX
  • Dieses Reaktionsschema ist eine Variation des Reaktionsschema WW. Die einzige Veränderung besteht darin, dass trans-Stilbenoxid durch 1,3-Diphenyl-allylalkohol ersetzt wird. Dieses Reaktionsschema beschreibt ein allgemeines Verfahren für die Synthese von am C-3 α-verzweigten 5,6- Dihydropyronen durch Alkylierung mit Crans-Stilbenoxid. So ergibt die durch Bortrifluoridetherat katalysierte Reaktion der Verbindung der Formel XX-1 (worin beispielsweise R&sub1; Phenethyl; R&sub2; Propyl ist) mit trans-Stilbenoxid (XX-2) Verbindungen der Formel XX-3 (worin beispielsweise R&sub1; Phenethyl ist; R&sub2; Propyl ist). Die anschließende, durch Pd/C katalysierte Hydrierung ergibt die Verbindung der Formel XX-4 (worin beispielsweise R&sub1; Phenethyl ist; R&sub2; Propyl ist).
    • Reaktionsschema YY
  • Racemische 3-Phenylpentansäure (YY-4) wird durch Hydrierung unter Verwendung von Pd/C von YY-2 und anschließende basische Hydrolyse des Esters YY-3 hergestellt. Der Ester YY-2 wird durch eine Claisen-Umlagerung des Orthoesters an Zimtalkohol YY-1 unter Verwendung von 1,1,1-Triethoxyethan hergestellt. Die Säure YY-4 wird durch Reaktion der Säure YY-4 mit Diethylphosphorylchlorid in Gegenwart von Triethylamin ohne weiteres aufgetrennt, wobei ein aktiviertes Acylzwischenprodukt erhalten wird, das dann mit (S)-α- Methylbenzylamin behandelt wird, wobei ein Gemisch von YY-5 udn YY-6 erhalten wird. YY-5 wird diastereomerenrein als kristalliner Feststoff erhalten (das andere Diastereomer YY-6 ist in der Mutterlauge vorhanden). Die Behandlung von YY-5 mit H&sub3;PO&sub4; bei 150-160ºC ergibt dann reine (R)-3- Phenylpentansäure YY-7 (die CC-1 entspricht). Die (S)-3- Phenylpentansäure wird gemäß der obigen Verfahrensweise erhalten, wenn (R)-α-Methylbenzylamin zur Bildung der dia stereomeren Amide der racemischen Säure YY-4 verwendet wird.
    • Reaktionsschema ZZ
  • Diethylmalonat (ZZ-1) wird mit Ethyliodid alkyliert, wobei die Verbindung der Formel ZZ-2 erhalten wird, die weiter mit Benzylbromid alkyliert wird, wobeidie Nerbindung der Formel ZZ-3 erhalten wird (Verfahren in Organic Synthesis, Band VI: 250). Die Hydrolyse von ZZ-3 ergibt die racemische Säure ZZ-4. Die optisch aktiven Säuren ZZ-5 (die W-4 entspricht) und ZZ-6 (die X-4 entspricht) werden durch fraktionierte Kristallisation der racemischen Säure ZZ-4 mit entweder dem R- oder dem S-Isomer von α-Methylbenzylamin erhalten.
    • Reaktionsschema AAA
  • Dieses Reaktionsschema erläutert die durch eine Lewis-Säure katalysierte Kopplungsreaktion zwischen 5,6-Dihydro-6,6- disubstituierten-2H-pyran-2-onen (AAA-1, worin beispielsweise R&sub1; 2-Methylpropyl ist; R&sub2; Phenylethyl ist) und Benzhydrol (AAA-2), wobei 3-Diphenylmethylderivate (AAA-3, worin beispielsweise R&sub1; Phenylethyl, R&sub2; 2-Methylpropyl ist) gebildet werden.
    • Reaktionsschema BBB
  • Essigsäure (BBB-1) wird mit 2 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran behandelt. Zu dieser Lösung wird Cyclopropancarboxaldehyd (im Handel erhältlich) gegeben. Nach wässriger Aufarbeitung wird racemisches BBB-2 isoliert. (R)-BBB-2b und (S)-BBB-2a werden durch fraktionierte Kristallisation der racemischen Säure mit entweder dem R- oder dem S-Isomer von α-Methylbenzylamin, Ephedrin, Brucin, Strychnin, Chinin, Cinchonidin, Chinidin oder Cinchonin erhalten. Alternativ ergibt die Aldolkondensation unter Verwendung der Strategie von Evan (J. Amer. Chem. Soc. (1981) 103, 2127) ebenfalls reine Enantiomere BBB-2a und BBB-2b. BBB-2a wird mit Triethylorthoacetat behandelt, wobei BBB-3 erhalten wird (Helv. Chim. Acta (1987) 70, 1320). Bei Thermolyse von BBB-3 wird BBB-4 erhalten (Helv. Chim. Acta (1987) 70, 1320). Die Behandlung von BBB-4 mit BBB-5 in Gegenwart von Kupfer(I)-iodid (Tetrahedron Letters 1253 (1984)) ergibt BBB-6. Die Behandlung von BBB-6 mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid während mehrerer Stunden ergibt BBB-7. Zu einer heißen Toluollösung von BBB-7 wird eine Toluollösung von Triethylamin und BBB-8 gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden erhitzt und das Lösemittel wird durch Verdampfen entfernt, wenn eine Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Ethylacetat) den vollständigen Verbrauch von BBB-8 anzeigt. Das rohe Reaktionsgemisch wird mit einem 10/1-Gemisch von Methanol/Wasser verdünnt und anschließend wird Natriumcarbonat zugegeben. Hierbei wird dann BBB-9 erhalten. Die Behandlung von BBB-9 mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure und mehreren Äquivalenten Methanol in Ether ergibt BBB-10. Die Behandlung einer Methylenchloridlösung von BBB-10 mit p- Cyanobenzolsulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin ergibt BBB-11.
  • Alternativ ergibt die Behandlung von BBE-3 mit BBB-5 in Gegenwart von Kupfer(I)-iodid (Tetrahedron Letters 1253 (1984)) BBB-12, das das Enantiomer von BBB-6 ist und bei Durchführung der analogen Stufen wie bei BBB-6 BBB-13 ergibt.
  • Ferner werden BBB-4 und BBB-3 durch BBB-14 und BBB-15 ersetzt, um die entsprechenden Ethylstereoisomere herzustellen.
    • Reaktionsschema CCC
  • Das Keton CCC-1 wird mit (Carboxymethylen)triphenylphosphoran behandelt, wobei der ungesättigte Ester CCC-2 erhalten wird. Die Reduktion (Red- AljCußr; DIBAH/MeCu; NaBH&sub4;/Harz; NaBH&sub4;/Cu&sub2;Cl&sub2;; siehe Reduction by the Alumino and Borohydrides in Organic Synthesis, J. Seyden-Penne, VCH Publishers, Inc. Lavoisier - Tec & Doc, 1991, S. 156) von CCC-2 und die anschließende Esterhydrolyse ergibt CCC-3. (R)-CCC-4a und (S)-CCC-4b werden durch fraktionierte Kristallisation der racemischen Säure CCC-3 mit entweder dem R- oder dem S-Isomer von α- Methylbenzylamin, Ephedrin, Brucin, Strychnin, Chinin, Cinchonidin, Chinidin oder Cinchonin erhalten. Alternativ werden CCC-4a und CCC-4b durch asymmetrische Reduktion (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1989) 28, 60) und anschließende basische Hydrolyse erhalten. Gemäß dem in Reaktionsschema BBB beschriebenen Protokoll wird CCC-6 hergestellt.
    • Reaktionsschema DDD
  • Das 2-Thienylamin DDD-1 (im Handel erhältlich) wird mit 2 Äquivalenten n-Butyllithium in Ether bei -78ºC behandelt. Nach 30-minütigem Rühren bei -78ºC wird die Reaktionstemperatur 30 min auf 0ºC erhöht und anschließend wird Schwefel (feines Pulver) zugegeben. Nach wässriger Aufarbeitung wird DDD-2 isoliert (J. Amer. Chem. Soc. (1955) 77, 5357, 5446; Org. Syn. Band VI, 979 (1988)). DDD-2 wird mit p- Fluorphenylsulfonylchlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triethylamin behandelt, wobei DDD-3 erhalten wird. DDD- 3 ist auch durch zunächst Reaktion von DDD-1 mit p- Fluorbenzolsulfonylchlorid und anschließende Behandlung des Zwischenprodukts mit 2 Äquivalenten n-Butyllithium in Ether und anschließende Zugabe von Schwefel erhältlich. Die Be handlung eines Gemischs von DDD-3 und DDD-4 in Ether mit Triethylamin ergibt DDD-5 (US-Patent 4 968 815). Gemäß dem in Reaktionsschema BBB angegebenen Verfahren wird DDD-5 in ein Säurechlorid umgewandelt und mit (R)-2,2-Dimethyl-6- (α-ethylphenethyl)-4H-1,3-dioxin-4on umgesetzt, wobei DDD- 6 erhalten wird.
  • Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit von der Konfiguration um die asymmetrischen Kohlenstoffatome in mehreren diastereomeren Formen auftreten können. Alle diese diastereomeren Formen sollen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein. Auch können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in mehreren tautomeren Formen vorhanden sein, wobei diese die spezielle Enolform, die in dem folgenden Reaktionsschema durch Formel I angegeben ist, und die Ketoform der Formel 11 und Gemische derselben umfassen. (In den Formeln I und 11 gibt die gestrichelte Linie an, dass eine Doppelbindung vorhanden sein kann oder auch nicht.) Alle diese tautomeren Formen sollen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein. Für die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die 4- Hydroxy-pyran-2-one der Formel IV in dem folgenden Formelschema sind, überwiegt die Enolform. Für Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die 5,6-Dihydro-4-hydroxypyran-2-one der Formel III in dem folgenden Formelschema sind, wird üblicherweise ein Gemisch der Enol- und Ketoformen erwartet.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in entweder in der freien Form oder der geschützten Form an einer oder mehreren der übrigen (nicht zuvor geschützten) Carboxyl-, Amino-, Hydroxy- oder anderen reaktiven Gruppen sein. Die Schutzgruppen können beliebig einschlägig bekannte sein. Beispiele für Stickstoff- und Sauerstoffschutz gruppen sind bei T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981); J. F. W. McOmie, Hrsg., Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973); und J. Führhop und G. Benzlin, Organic Synthesis, Verlag Chemie (1983) angegeben. Von den Stickstoffschutzgruppen werden tert.-Butoxycarbonyl (BUC), Benzyloxycarbonyl, Acetyl, Allyl, Phthalyl, Benzyl, Benzoyl, Trityl und dgl. umfasst. Von den Ketonschutzgruppen wird 1,3-Dioxalan umfasst.
  • Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung von Verbindungen der Formel I oder pharmakologisch akzeptablen Salzen und/oder Hydraten derselben. Pharmakologisch akzeptable Salze bezeichnen diejenigen Salze, bei denen einem herstellenden pharmazeutischen Chemiker ohne weiteres klar ist, dass sie zur Stammverbindung hinsichtlich Eigenschaften wie Formulierung, Stabilität, Patientenakzeptanz und biologischer Verfügbarkeit äquivalent sind. Beispiele für Salze der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen saure Salze, wie Natrium- und Kaliumsalze der Verbindungen der Formel I und basische Salze, wie das Hydrochloridsalz der Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten R eine basische Einheit enthalten.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind verwendbar zur Behandlung von Patienten, die mit dem Humanimmunschwächevirus (HIV) infiziert sind, was zum erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) und verwandten Erkrankungen führt. Für diese Indikation können diese Verbindungen auf oralem, intranasalem, transdermalem, subkutanem und parenteralem (einschließlich von intramuskulärem und intravenösem) Wege in Dosierungen von 0,1 mg bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden.
  • Ein Fachmann weiß, wie die Verbindungen gemäß der vorlie genden Erfindung unter Verwendung pharmazeutisch akzeptabler Träger in passende pharmazeutische Dosierungsformen zu formulieren sind. Beispiele für Dosierungsformen umfassen orale Formulierungen, wie Tabletten oder Kapseln, oder parenterale Formulierungen, wie sterile Lösungen.
  • Wenn die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung oral verabreicht werden, beträgt eine wirksame Menge etwa 0,1 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Entweder feste oder fluide Dosierungsformen können zur oralen Verabreichung hergestellt werden. Feste Zusammensetzungen werden durch Vermischen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung mit herkömmlichen Bestandteilen, wie Talkum, Magnesiumstearat, Calciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilicat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose oder funktionell ähnlichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Trägern hergestellt. Kapseln werden durch Vermischen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger und Platzieren des Gemisch in Hartgelatinekapseln entsprechender Größe hergestellt. Weichgelatinekapseln werden durch Maschineneinkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung mit einem akzeptablen inerten Öl, wie einem pflanzlichen Öl oder hellem Paraffinöl, hergestellt. Sirupe werden durch Lösen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in einem wässrigen Vehikel und die Zugabe von Zuckerjaromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsmitteln hergestellt. Elixiere werden unter Verwendung eines wässrigalkoholischen Vehikels, wie Ethanol, geeigneter Süßungsmittel, wie Zucker oder Saccharin, und eines aromatischen Geschmackstoffs hergestellt. Suspensionen werden mit einem wässrigen Vehikel und einem Suspendiermittel, wie Akaziengummi, Tragant oder Methylcellulose, hergestellt.
  • Wenn die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung parenteral verabreicht werden, können sie durch Injektion oder intravenöse Infusion gegeben werden. Eine wirksame Menge beträgt etwa 0,1 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Parenterale Lösungen werden durch Lösen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in einem wässrigen Vehikel und Filtersterilisation der Lösung vor dem Platzieren in eine geeignete verschließbare Phiole oder Ampulle hergestellt. Parenterale Suspensionen werden auf im wesentlichen dem gleichen Wege hergestellt, wobei jedoch ein steriles Suspensionsvehikel verwendet wird und die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung mit Ethylenoxid oder einem geeigneten Gas vor dem Suspendieren in dem Vehikel sterilisiert werden.
  • Der genaue Verabreichungsweg, die Dosis oder Häufigkeit der Verabreichung werden ohne weiteres von einem Fachmann bestimmt und sie sind abhängig vom Alter, Gewicht, dem allgemeinen physischen Zustand oder anderen klinischen Symptomen, die für den zu behandelnden Patienten spezifisch sind.
  • Zu behandelnde Personen sind Personen 1) mit einer Infektion durch einen oder mehr als einen Stamm eines Humanimmunschwächevirus, die durch das Vorhandensein von entweder messbarem viralem Antikörper oder Antigen im Serum bestimmt wurde, und 2) mit entweder einer symptomlosen HIV-Infektion oder einer symptomatischen, AIDS festlegenden Infektion, wie i) disseminierte Histoplasmose, ii) Isopsoriasis, iii) Bronchien- und Pulmonalcandidiasis einschließlich von Pneumonia pneumocystis, iv) Nicht-Hodgkin-Lymphom oder v) Kaposi-Sarcom und einem Alter von weniger als 60 Jahren; oder mit einer absoluten CD-4+-Lymphoctenzahl von weniger als 500/mm³ im peripheren Blut. Die Behandlung besteht im ständigen Beibehalten einer Hemmkonzentration der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung im Patienten und sie wird fortgesetzt bis das Auftreten einer zweiten symptomatischen, AIDS festlegenden Infektion anzeigt, dass eine alternative Therapie benötigt wird.
  • Die HIV-Protease-Verwendbarkeit repräsentativer Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung wurden im im folgenden beschriebenen biologischen Test aufgezeigt:
    • In-vitro-HIV-Protease-Hemmtest
  • Der HIV-Protease-Durchmusterungstest beruht auf einem fluoreszenzmarkierten Substrat, das von einem nicht-markierten Spaltprodukt unter Verwendung von Avidin-Polystyrolteilchen von 0,7-0,9 um abgetrennt werden kann. Das Substrat ist am aminoterminalen Arginin biotinyliert und am carboxylterminalen Lysin mit Fluoreszeinisothiocyanat (FITC) fluoreszenzmarkiert. Dieser Test wurde zur Erfassung neuer Nicht- Peptidinhibitoren von HIV-1-Protease verwendet. Substrat (20 ul mit 0,2 uM), Probe (10 ul der gewünschten Konzentration) und Enzym (10 ul mit 0,1 uM) werden zu einer Pandexplatte mit 96 Vertiefungen gegeben. Der Test wird in 0,1 M Natriumacetatpuffer bei einem pH-Wert von 5,5 in Gegenwart von 1,0 M Natriumchlorid und 0,05% NP-40 laufengelassen und 1 h bei Raumtemperatur im Dunklen inkubiert. Avidinbeschichtete Polystyrolperlen (40 ul mit 0,1% (Gew/V)) werden zugegeben und die Inkubation wird im Dunklen eine weitere halbe Stunde fortgeführt. Das markierte Spaltprodukt wird von dem nicht-umgesetzten Substrat durch Filtration abgetrennt und auf der Idexx Screen Machine gelesen. Die Daten werden durch geeignete Computeralgorithmen analysiert, um die prozentualen Hemmwerte zu bestimmen.
  • Die prozentualen Hemmwerte und in einigen Fällen die IC&sub5;&sub0;- Werte oder Ki-Werte repräsentativer Verbindungen sind in den folgenden Tabellen I und II aufgelistet.
  • Mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie 3-(α- Ethylbenzyl)-6-(α-ethyl-phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2- on, wurden in bekannten humanen Zelllinien, wie humanen T- Zelllinien, beispielsweise MT4 und H9, die mit HIV-lIIIB infiziert waren, getestet und bestimmte Verbindungen von diesen wurden ferner in mononukleären Zellen des peripheren Bluts (PBMC), die mit HIV-1JRCSF infiztert waren (ein klinisches Isolat), getestet. Es wurde ermittelt, dass die Verbindungen die Retrovirusreplikation hemmen.
  • Überraschenderweise und unerwarteterweise wurde auch ermittelt, dass die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung die Größe und das Gewicht der Prostatadrüse bei männlichen Säugetieren vermindern. Dies ist besonders unerwartet im Hinblick auf die Tatsache, dass die Verbindungen strukturmäßig jeglichem bekannten Testosteron-5α- reduktaseinhibitor ganz unähnlich sind. Auch können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung eine Anzahl anderer Verwendungszwecke, die im folgenden vollständiger beschrieben sind, aufweisen.
  • Daher bietet die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen, wie 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on, zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von androgenabhängigen Erkrankungen einschließlich der Prävention und Behandlung von Mensch- und Tierprostataläsionen, wie gutartige Prostatahypertrophie und -hyperplasie (nicht-neoplastische Vergrößerungen der Prostata) durch beispielsweise Beibehaltung und Reduzierung der Größe der Prostatadrüse, und von Prostatakrebs bei männlichen Säugetieren. Auch bietet die vorliegende Erfindung die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von androgenabhängigen Hauterkrankungen, wie Alopezie, Hir sutismus, insbesondere weiblichem Hirsutismus, Akne vulgaris und Seborrhoe, bei Säugetieren.
  • "Prävention" bedeutet die Verhinderung des Auftretens einer Erkrankung.
  • "Behandlung" bedeutet die Verbesserung oder Vermeidung der Auswirkungen einer Krankheit.
  • "Beibehalten" bedeutet das Halten im vorhandenen Zustand.
  • "Säugetiere" bedeutet ein warmblütiges Wirbeltier der Klasse Mammalia, das Menschen und alle anderen Tiere umfasst, die ihre Jungen mit von den Brustdrüsen sezernierter Milch ernähren und deren Haut üblicherweise mehr oder weniger mit Haar bedeckt ist. Insbesondere werden Menschen, Hunde und Ratten umfasst.
  • "Hypertrophie" bedeutet die Vergrößerung oder übermäßiges Wachstum eines Organs oder Teils aufgrund einer Zunahme der Größe der zugrundeliegenden Zellen.
  • "Hyperplasie" bedeutet die anomale Vervielfachung oder Zunahme der Zahl der normalen Zellen in normaler Anordnung in einem Gewebe.
  • Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen gemäß der Definition in Anspruch 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung der androgenabhängigen Erkrankungen Alopezie, Hirsutismus, Akne vulgaris und Seborrhoe durch topische Verabreichung und ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von allen obigen Störungen sowie von gutartiger Prostatahypertrophie und von Prostatakrebs durch topische oder parenterale Verabreichung der Verbindungen gemäß der vorliegen den Erfindung. Daher betrifft die vorliegende Erfindung die Bereitstellung von geeigneten topischen oder parenteralen pharmazeutischen Formulierungen zur Verwendung bei den neuen Verfahren zur Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Die Vielzahl therapeutischer Dosierungsformen für verschiedene Verabreichungsweisen und deren Herstellung werden hierbei durch Bezug auf die folgenden Literaturstellen aufgenommen: US-Patent 4 377 584, Spalte 10, Zeile 52 bis Spalte 11, Zeile 31; US-Patent 4 760 071, Spalte 6, Zeile 62 bis Spalte 7, Zeile 42 und US-Patent 5 017 568, Spalte 28, Zeile 3-39.
  • Die Menge der Verbindung der Formel I, die zur Behandlung der oben festgestellten Störungen wirksam ist, reicht von 1 bis 1000 mg/kg/Tag, wobei 50 bis 400 mg/kg/Tag zweckmäßig und 100 bis 400 mg/kg/Tag bevorzugt sind. Die exakte therapeutische Dosierungsform, die Art und Weise und die Häufigkeit der Verabreichung und die Dosierung lassen sich ohne weiteres vom Fachmann bestimmen und sie sind abhängig vom Alter, Gewicht, dem allgemeinen physischen Zustand oder anderen klinischen Symptomen, die für den zu behandelnden Patienten, den Menschen oder andere Säugetiere, spezifisch sind.
  • Die folgenden fünf (5) Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung wurden in einem In-vitro-Testosteron-5α - reduktase-Inhibitortest getestet: 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 6-(1-Benzylpropyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2- on; 3-(α-Ethylbenzyl)-6-phenethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 4-Hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-6-[1-[(tetrahydro-2H-pyran-3- yl)methyl]propyl]-2H-pyran-2-on. Dieser Test ist sehr ähn lich zu den in den folgenden Literaturstellen beschriebenen mit Ausnahme der Verwendung von Hunde- und Rattenprostatas anstelle von humanen Prostatas. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, Band 90: 5277-5281 (1993); J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. Band 44, Nr. 2, S. 121-131 (1993). Alle fünf (5) Verbindungen besaßen Wirksamkeit in diesem Test mit einer Dosis von mindestens 0,1 mM.
  • Deshalb und ohne Beschränkung auf einen spezifischen Wirkmechanismus wurde geschlossen, dass diese Verbindungen und andere verwandte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zur Prävention und zur Behandlung von androgenabhängigen Erkrankungen, wie die im vorhergehenden beschriebenen, verwendbar sind.
  • Die Verwendbarkeit repräsentativer Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung wurde in den im folgenden beschriebenen biologischen Tests aufgezeigt:
  • 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran- 2-on wurde ferner in vivo in einer vierwöchigen Arzneimittelsicherheits- und -toxizitätsuntersuchung an Beaglehunden, die im folgenden Beispiel A beschrieben ist, getestet. Es wurde gefunden, dass während der Durchführung der Bewertung der Daten von dieser Untersuchung nach der Dosisgabe eine dosisabhängige Abnahme von Prostatagröße und -gewicht bei männlichen Hunden auftrat. Die mittleren Prostatagewichte (n = 3, 3 Hunde in jeder der Gruppen 1-5) sind in der folgenden Tabelle III angegeben. Eine lichtmikroskopische Untersuchung von Testes, Adrenalien und Hypophyse mit hoher Dosis und zur Kontrolle zeigte keine arzneimittelbezogenen Veränderungen.
  • In einer Wiederholungsuntersuchung (Gruppen 6 und 7 von jeweils 4 Hunden), deren Ergebnisse ebenfalls in Tabelle III angegeben sind, hatten 2/4 Hunden mit einer hohen Dosis niedrigere absolute und relative Prostatagewichte als die Kontrollen, doch waren die Abnahmen nur bei 1/4 Hunden deutlich.
  • Wie bei diesem In-vivo-Test gezeigt wurde, gibt die Fähigkeit von 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on zur Verringerung der Größe und des Gewichts der Prostatadrüse, insbesondere ohne signifikante Auswirkungen auf die Testes und andere endokrine Drüsen an, dass diese Verbindung und verwandte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zur Prävention oder Behandlung von androgenabhängigen Erkrankungen, wie die im vorhergehenden beschriebenen, insbesondere gutartiger Prostatahypertrophie und -hyperplasie bei männlichen Säugetieren, geeignet sind.
  • Die bevorzugte Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ist 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on.
    • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • In den folgenden Herstellungsbeispielen und Beispielen und durchgängig durch dieses Dokument bezeichnet:
  • ºC Grad Celsius,
  • M molar (Konzentration),
  • N normal (Konzentration),
  • ml Milliliter,
  • mg Milligramm,
  • mmHg Millimeter Quecksilber,
  • ¹H-NMR Protonenkernresonanzspektrum,
  • ¹³C-NMR Kohlenstoffkernresonanzspektrum,
  • δ die chemische Verschiebung (parts per million) bezogen auf TMS,
  • CDCl&sub3; Deuteriochloroform,
  • CD&sub3;OD Deuteriomethanol,
  • FAB-MS Fast-atom-bombardment-Massenspektroskopie,
  • HRMS Hochauflösende Massenspektroskopie,
  • Anal. Analysedaten,
  • Pd/C Palladium auf-Kohle,
  • THF Tetrahydrofuran.
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung:
    • Herstellungsbeispiel 1 Ethyl-5-phenyl-3,5-dioxopentanoat (Formel A-3: X ist CH), siehe Reaktionsschema A.
  • Zu einer Suspension von 50 mg Kaliumhydrid in 1 ml trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 130 mg Ethylacetoacetat (A-1) bei 0ºC gegeben und anschließend werden 0,7 ml 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung zugegeben. Zu dem entstandenen gelben Reaktionsgemisch werden dann 150 mg Ethylbenzoat (A-2: X ist CH) gegeben und es wird weitere 5 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,5 ml Eisessig gequericht und anschließend mit 1 ml Wasser verdünnt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid (2 · 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (2 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie (0-30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 201 mg des Titelprodukts als farbloses Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,29, 3,48, 4,22, 6,30, 7,47, 7,87, 15,81. ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 13,8, 45,6, 61,2, 96,5, 126,8, 128,4, 132,4, 133,8, 167,3, 182,3, 189,1.
    • Herstellungsbeispiel 2 4-Hydroxy-6-phenyl-2-pyron (Formel A-4: X ist CH), siehe Reaktionsschema A.
  • Das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 1 (700 mg) wird unter vermindertem Druck (1 mmHg) 10 h auf 120ºC erhitzt. Der entstandene bräunliche Kuchen wird mit Diethylether gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 411 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden. Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 5,40, 6,78, 7,53, 7,85.
    • Beispiel 1 4-Hydroxy-6-phenyl-3-(1'-phenyl-propyl)-2- pyron, auch als 3-(α -Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-phenyl-2Hpyran-2-on bezeichnet (Formel A-5: X ist CH, R ist Ethyl), siehe Reaktionsschema A.
  • Zu einer Lösung von 94 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 2 und 104 mg (±)-1-Phenyl-1-propanol in 3 ml Dioxan werden 0,3 ml Bortrifluorid-Diethylether bei Raumtemperatur gegeben und 10 h gerührt und anschließend mit 1 ml Wasser gequericht. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid (3 · 5 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (2 · 3 ml), Kochsalzlösung (3 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (20-80% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 37,5 mg des Titelprodukts als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD) δ 0,94, 2,17, 2,35, 4,05, 4,23, 6,55, 7,17, 7,26, 7,42, 7,50, 7,75.
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD) δ 12,4, 23,8, 41,8, 97,7, 106,1, 124,9, 125,5, 127,5, 127,8, 128,4, 130,2, 130,9, 143,7, 158,0, 165,8.
  • FAB MS [M]&spplus; = 306.
    • Herstellungsbeispiel 3 Ethyl-6-phenyl-3,5-dioxohexanoat (Formel B-3: n ist 1), siehe Reaktionsschema B.
  • Zu einer Suspension von 580 mg Kaliumhydrid in 15,0 ml Tetrahydrofuran werden 1,82 g Ethylacetoacetat (B-1) bei 0ºC gegeben und 30 min gerührt und anschließend mit 9,0 ml 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung versetzt und 1 h bei 0ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 2,30 g Ethylphenylacetat (B-2: n ist 1) gegeben, was zu einer Ausfällung führt, und deshalb werden weitere 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Eisessig gequericht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (3 · 10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird dann durch Flashsäulenchromatographie (10% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 1,03 g des Titelprodukts als hellgelbes Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,22, 2,18, 3,24, 3,40, 3,54, 3,59, 4,16. 7,22.
    • Herstellungsbeispiel 4 Ethyl-7-phenyl-3,5-dioxoheptanoat (Formel B-3; n ist 2), siehe Reaktionsschema B.
  • Zu einer Suspension von 580 mg Kaliumhydrid in 15,0 ml Tetrahydrofuran werden 1,82 g Ethylacetoacetat (B-1) bei 0ºC gegeben und 30 min gerührt. Anschließend werden 9,0 ml 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung zugegeben und 1 h bei 0ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 2,49 g Ethyldihydrocinnamat (B-2: n ist 2) gegeben, was zur Ausfällung führt, und deshalb werden weitere 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Eisessig gequericht. Das THF wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (30 ml · 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (3 · 10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird dann durch Flashsäulenchromatographie (10% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 718 mgdes Titelprodukts als hellgelbes Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,27, 2,28, 2,63, 2,88, 2,95, 3,31; 3,43, 4,19, 7,23.
    • Herstellungsbeispiel 5 6-Benzyl-4-hydroxy-2-pyron (Formel B-4: n ist 1), siehe Reaktionsschema B.
  • Das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 3 (510 mg) wird bei 100ºC unter vermindertem Druck (1 mmHg) 16 h erhitzt. Der entstandene weiße Feststoff wird mit Diethylether (10 ml) gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 226 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 3,80, 5,32, 5,90, 7,29.
  • ¹³C-NMR (CD&sub3;OD) δ 40,6, 89,9, 102,3, 128,3, 129,9, 130,3, 136,8, 167,3, 168,2, 173,3.
  • FAB MS [M]&spplus; = 202.
    • Herstellungsbeispiel 6 4-Hydroxy-6-phenethyl-2-pyron (Formel B-4: n ist 2), siehe Reaktionsschema B.
  • Das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 4 (718 mg) wird unter vermindertem Druck (1 mm Hg) 16 h auf 100ºC erhitzt. Der entstandene weiße Feststoff wird mit Diethylether (10 ml) gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 346 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 2,73, 2,90, 5,34, 5,86, 7,20.
  • ¹³C-NMR (CD&sub3;OD) δ 33,8, 36,4, 89,9, 102,2, 127,4, 129,4, 129,6, 141,4, 167,3, 168,4, 173,3.
  • FAB MS [M]&spplus; = 216.
    • Beispiel 2 6-Benzyl-4-hydroxyl-3-(1'-phenylpropyl)-2- pyron, auch als 6-Benzyl-3-(α-ethylbenzyl)-4-hydroky-2Hpyran-2-on bezeichnet (Formel B-5: n ist 1), siehe Reaktionsschema B.
  • Ein Gemisch aus dem Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 5 (21 mg) und (±)-1-Brom-1-phenyl-propan (0,2 ml) wird 16 h auf 100ºC erhitzt. Das rohe Reaktionsgemisch wird durch Flashsäulenchromatographie (10-30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 11,2 mg des Titelprodukts als gelber Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,96, 2,17, 3,80, 4,24, 5,93, 7,15-7,45.
    • Beispiel 3 4-Hydroxy-6-phenethyl-3-(1'-phenylpropyl)-2- pyron, auch als 3-(α -Ethylbenzyl)-6-phenethyl-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel B-5: n ist 2), siehe Reaktionsschema B.
  • Ein Gemisch aus 22 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 6 und 0,2 ml (±)-1-Brom-1-phenyl-propan wird 16 h auf 100ºC erhitzt. Das rohe Reaktionsgemisch wird durch Flashsäulenchromatographie (10-30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 14 mg des Titelprodukts als gelber Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,96, 2,17, 2,67, 2,89, 4,25, 5,93, 7,10- 7,45.
  • FAB MS [M]&spplus; = 334.
    • Herstellungsbeispiel 7 1-(4'-Bromphenyl)-butanol (Formel C-2: R ist OH), siehe Reaktionsschema C.
  • Zu einer Lösung von 1,90 g 4-Brombenzäldehyd (C-1) in 20 ml THF bei 0ºC werden 7,5 ml 2 M Propylmagnesiumbromid- 10 Tetrahydrofuran-Lösung gegeben und 2 h gerührt. Das Reäktionsgemisch wird mit 10 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 10 ml Wasser gequericht. Die wässrige Schicht wird mit Diethylether (3 · 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie (5% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 1,97 g des Titelprodukts als farbloses Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,93, 1,26-1,42, 1,59-1,76, 4,64, 7,21, 7,46.
    • Herstellungsbeispiel 8 1-Brom-1-(4'-bromphenyl)-butan (Formel C-2: R ist Br), siehe Reaktionsschema C.
  • Zu einer Lösung von 229 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 7 in 2 ml Diethylether werden 2 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur gegeben und anschließend 72 h gerührt. Die wässrige Schicht wird mit Diethylether (3 · 5 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit überschüssigem festem Natriumbicarbonat behandelt. Nach der Filtration wird die organische Phase unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 135 mg des Titelprodukts erhalten und ohne eine weitere Reinigung ver wendet werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,93, 1,30-1,38, 1,45-1,48, 2,01-2,13, 2,18-2,26, 4,91, 7,25, 7,47.
    • Beispiel 4 3-[1'-(4"-Bromphenyl)-butyl-4-hydroxy-6- phenethyl-2-pyron, auch als 4-Hydroxy-6-phenethyl-3-(α- propyl-p-brombenzyl)-2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel C-4), siehe Reaktionsschema C.
  • Ein Gemisch aus 22 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 6 und 115 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 8 in 1 ml Toluol wird 16 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das rohe Gemisch wird dann durch Schwerkraftsäulenchromatographie (10-60% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 13,9 mg des Titelprodukts als gelber Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,92, 1,87-1,95, 2,27-2,35, 2,67, 4,64, 5,86, 7,26, 7,53, 7,71.
  • FAB MS [M]&spplus; = 426.
    • Herstellungsbeispiel 9 4-O-Cinnamyl-4-hydroxy-6-methyl-2- pyron (Formel D-2), siehe Reaktionsschema D.
  • Zu einer Lösung von 2,522 g 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron (D- 1) in 20 ml Dimethylformamid werden 2,764 g Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur gegeben. Die entstandene Suspension wird 1 h auf 90ºC erhitzt und mit 3,942 g Cinnamylbromid versetzt. Nach 12-stündigem Rühren bei 90ºC wird das Reaktionsgemisch mit 10%iger Essigsäure (5 ml) gequericht. Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Phase wird mit Ethlyacetat (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden eingeengt und der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatogra phie (10-30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 3,970 g des Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,21, 4,65, 5,46, 5,82, 6,32, 6,72, 7,24- 7,42.
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 19,8, 26,7, 69,2, 88,1, 100,4, 121,4, 126,0, 126,6, 128,3, 128,4, 128,6, 134,9.
  • FAB MS [M]&spplus; = 241. Anal. gefunden: C, 76,27; H, 5,74.
    • Herstellungsbeispiel 10 4-Hydroxy-6-methyl-3-(1'-phenyl- 2'-propenyl)-2-pyron (Formel D-3), siehe Reaktionsschema D.
  • Eine Lösung von 968 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 9 in Toluol (10 ml) wird 8 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Toluol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie (50-80% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 817 mg des Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD) δ 2,15, 4,97, 5,14, 5,89, 6,53, 7,15- 7,31.
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD) δ 19,3, 43,9, 48,9, 100,7, 104,0, 115,8, 126,8, 127,4, 127,8, 137,7, 142,0, 160,5, 166,2.
  • FAB MS [M]&spplus; = 242. Anal. gefunden: C, 73,92; H, 5,80.
  • Es wurde ermittelt, dass diese Verbindung auch HIV- Wirksamkeit aufweist.
    • Herstellungsbeispiel 11 4-Hydroxy-6-methyl-3-(1'-phenylpropyl)-2-pyron (Formel D-4), siehe Reaktionsschema D.
  • Ein Gemisch aus 2,48 g des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 10 und 100 mg 10% Pd/C in Methanol (50 ml) wird 10 h bei Raumtemperatur unter Wasserstoff(30 psi)- Atmosphäre geschüttelt. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert und Methanol wird unter vermindertem Druck ent fernt, wobei 2,501 g des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,95, 2,12, 2,18, 2,32, 4,24, 6,13, 7,22, 7,47.
  • FAB MS [M]&spplus; = 244.
    • Beispiel 5 4-Hydroxy-6-phenethyl-3-(1-phenylpropyl)-2- pyron, auch als 3-(α-Ethylbenzyl)-6-phenethyl-4-hydroxy- 2H-pyran-on bezeichnet (Formel D-4), siehe Reaktionsschema D.
  • Zu einer Lösung von 61 mg Diisopropylamin in THF (2 ml) werden 0,375 ml 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei -20ºC gegeben und 30 min gerührt. Anschließend werden 49 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 11 in Tetrahydrofuran (3 ml) zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -20ºC wird das Reaktionsgemisch mit 34 mg Benzylbromid versetzt und weitere 30 min gerührt und anschließend mit 2 N Salzsäure (0,5 ml) gequericht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 · 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (20-60% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 53 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • Das ¹H-NMR-Spektrum ist mit dem in Beispiel 3 angegebenen identisch.
    • Beispiel 6 6-(4'-Bromphenethyl)-4-hydroxy-3-(1'- phenylpropyl)-2-pyron, auch als 6-(p-Bromphenethyl)-3-(α - ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel E- 2: R ist 4-Brom-phenyl-CH&sub2;-), siehe Reaktionsschema E.
  • Zu einer Lösung von 61 mg Dilsopropylamin in THF (2 ml) werden 0,375 ml 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei -20ºC gegeben und 30 min gerührt. Danach werden 49 mg E-1 in Tetrahydrofuran (3 ml) zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -20ºC wird das Reaktionsgemisch mit 50 mg 4- Brombenzylbromid versetzt und weitere 30 min gerührt und anschließend mit 2 N Salzsäure (0,5 ml) gequericht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 · 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (20-60% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 23 mg des Titelprodukts als weiβer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,92, 2,12-2,26, 2,60, 2,80, 4,22, 6,00, 6,90-7,51.
  • HRMS gefunden 413,0674.
  • Anal. gefunden: C, 64,04; H, 5,28.
    • Beispiel 7 6-(2'-Fluorphenethyl)-4-hydroxy-3-(1'- phenylpropyl)-2-pyron, auch als 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(o- fluorphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel E-2: R ist 2-Fluor-phenyl-CH&sub2;-), siehe Reaktionsschema E.
  • Zu einer Lösung von 61 mg Diisopropylamin in THF (2 ml) werden 0,375 ml 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei -20ºC gegeben und 30 min gerührt. Danach werden 49 mg E-1 in Tetrahydrofuran (3 ml) zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -20ºC wird das Reaktionsgemisch mit 38 mg 2- Fluorbenzylbromid versetzt und weitere 30 min gerührt und anschließend mit 2 N Salzsäure (0,5 ml) gequericht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 · 5 ml) extra hiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (20-60% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 6,1 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,97, 2,16, 2,69, 2,96, 4,24, 5,80, 7,02- 7,45.
  • FAB MS [M]+ = 352
    • Beispiel 8 4-Hydroxy-3-(1'-phenylpropyl)-6-(3'- phenylpropyl)-2-pyron, auch als 3-(α-Ethylbenzyl)-4- hydroxy-6-(3-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel E-2: R ist Phenyl-CH&sub2;-CH&sub2;-), siehe Reaktionsschema E.
  • Zu einer Lösung von 49 mg E-1 in Tetrahydrofuran (2 ml) werden 0,31 ml 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei -20ºC gegeben und 30 min gerührt. Dann werden 37 mg (2- Bromethyl)benzol in Tetrahydrofuran (3 ml) zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -20ºC wird das Reaktionsgemisch mit 2 N Salzsäure (0,5 ml) gequericht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 · 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (20-60% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 21,3 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,93, 1,87, 2,17, 2,35, 2,59, 4,23, 5,99, 7,08-7,46, 9,55.
  • FAB MS [M]&spplus; = 348.
    • Beispiel 9 4-Hydroxy-3-(1'-phenylpropyl)-6-propyl-2-pyron, auch als 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-2H-pyran-2- an bezeichnet (Formel E-2; R ist Ethyl), siehe Reaktionsschema E.
  • Zu einer Lösung von 122 mg E-1 in THF (4 ml) werden 0,67 ml von 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei -20ºC gegeben und 30 min gerührt. Dann werden 78 mg lodethan in THF (6 ml) zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -20ºC wird das Reaktionsgemisch mit 2 N Salzsäure (0,-5 ml) gequericht. Das THF wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 · 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (20-60% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 39 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 0,90-1,05, 1,60, 2,14-2,37, 4,24, 6,00, 7,18-7,48.
  • FAB MS [M]+ = 372.
    • Beispiel 10 6-Ally1-4-hydroxy-3-(1'-phenylpropyl)-2-pyron, auch als 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-butenyl)-2H- pyran-2-on bezeichnet (Formel E-2: R ist CH&sub2; =CHCH&sub2;-), siehe Reaktionsschema E.
  • Zu einer Lösung von 61 mg Diisopropylamin in THF (2 ml) werden 0,94 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei -20ºC gegeben und 30 min gerührt. Danach werden 122 mg von E-1 in Tetrahydrofuran (3 ml) zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -20ºC wird das Reaktionsgemisch mit 61 mg Allylbromid versetzt und weitere 30 min gerührt und danach mit 2 N Salzsäure gequericht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 · 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Natriumsulfat), ein geengt und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (10-40% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 39 mg eines untrennbaren Gemischs (3 : 1) des Titelprodukts und von 6,6-Diallyl-4-hydroxy-3-(1'-phenylpropyl)-2-pyron erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • FAB MS [M]+ = 324 & 364.
    • Beispiel 11 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6- [[(phenylamino)carbonyl]methyl]-2H-pyran-2-on (Formel F-2), siehe Reaktionsschema F.
  • Zu einer Lösung von 304 mg Diisopropylamin in THF (5 ml) werden 1,7 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei - 20ºC gegeben. Die entstandene Lithiumdiisopropylamidlösung wird 30 min gerührt und danach mit 220 mg von F-1 in THF (5 ml) versetzt, wobei die Lösung sofort eine tiefrote Farbe erhält. Das Reaktionsgemisch wird mit 119 mg Phenylisocyanat versetzt und 1 h bei -20ºC, und 2 h bei 0ºC gerührt und dann mit 2 N Salzsäure (3 ml) gequericht. Das THF wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 1 N Salzsäure (5 ml), Wasser (5 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird dann durch Schwerkraftsäulenchromatographie (2-5% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, wobei 247,7 mg erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 0,88, 2,08, 2,25, 3,57, 4,12, 6,19, 7,09- 7,51.
  • ¹³C-NMR (CD&sub3;OD) δ 10,1, 22,1, 39,2, 40,3, 100,6, 103,8, 118,2, 122,5, 123,8, 125,8, 126,0, 126,8, 136,0, 142,3, 155,8, 165,8, 164,5, 164,7.
  • HRMS gefunden 363,1470.
  • Anal. gefunden: C, 71,20; H, 5,71; N, 3,70.
    • Beispiel 12 4-Hydroxy-3-(1'-phenyl-2'-propenyl)-6-propyl- 2-pyron, auch als 4-Hydroxy-6-phenethyl-3-(α-vinylbenzyl)- 2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel G-2), siehe Reaktionsschema G.
  • Zu einer Lösung von 121 mg G-1 in Tetrahydrofuran (4 ml) werden 0,67 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei -20ºC gegeben und 30 min gerührt. Danach werden 86 mg Benzylbromid in THF (6 ml) zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -20ºC wird das Reaktionsgemisch mit 2 N Salzsäure (0,5 ml) gequericht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 · 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (10-40% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 26,9 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,05, 2,71, 2,93, 5,09, 5,30, 5,90, 6,47, 7,13-7,53.
  • FAB MS [M]+ = 332.
    • Beispiel 13 6-(1'-Benzylpropyl)-4-hydroxy-3-(1'-phenyl- propyl)-2-pyron, auch als 3-(α -Ethylbenzyl)-6-(α - ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel H-4: R&sub1; ist -CH&sub2;-Phenyl, R&sub2; ist Ethyl), siehe Reaktionsschema H.
  • Zu einer Lösung aus 244 mg von H-3 und 101 mg Diisopropylamin in THF (25 ml) werden 1,88 ml einer 1,6 M n- Butyllithium-Hexan-Lösung bei 0ºC gegeben und 10 min gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 156 mg lodethan gegeben und es wird 10 min gerührt und anschließend werden 171 mg Benzylbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 0ºC gerührt und anschließend mit 2 N Salzsäure (2 ml) und Wasser (10 ml) gequericht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid (5 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (10- 40% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 58 mg des Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,76-1,01, 1,50-1,70, 2,05-2,30, 2,45, 2,76-2,96, 4,19-4,33, 5,95, 6,09, 7,OO-7,48.
  • FAB MS [M]+ = 362.
    • Beispiel 14 6-(1'-Ethyl-propyl)-4-hydroxy-3-(1'-phenyl- propyl)-2-pyron, auch als 3-(α-Ethylbenzyl)-1-ethylpropyl- 4-hydroxy-2H-pyran-on bezeichnet (Formel H-4: R&sub1; ist Ethyl, R&sub2; ist Ethyl), siehe Reaktionsschema H.
  • Zu einer Lösung aus 125 mg H-3 und 56 mg Diisopropylamin in THF (10 ml) werden 1,0 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Hexan- Lösung bei 0ºC gegeben und 10 min gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 164 mg lodethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 0ºC gerührt und anschließend mit 2 N Salzsäure (2 ml) und Wasser (10 ml) gequericht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid (5 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (10-40% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 89 mg des Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,80, 0,93, 1,56, 2,06-2,21, 2,27, 4,23, 6,10, 7,14-7,49.
  • FAB MS [M]&spplus; = 300.
    • Herstellungsbeispiel 12 Methyl-2-(α-ethylbenzyl)- acetoacetat (Formel I-3), siehe Reaktionsschema I.
  • Zu einer gerührten Suspension von 216 mg Natriumhydrid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0ºC werden 0,86 ml Methylacetoacetat der Formel I-1 gegebew. Nach 15 min wird eine Lösung von 1,9 g α -Ethylbenzylbromid der Formel I-2 in 5 ml THF zugegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wird 2 Tage auf 65ºC erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird dann zwischen Diethylether und 1 N wässriger Salzsäure verteilt. Die wässrige Phase wird mit zwei weiteren Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Der entstandene Rückstand wird auf Silicagel mit 40-50% Diethylether in Hexan chromgatographiert, wobei 0,53 g des diastereomeren Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 7,4-7,1, 3,9-3,8, 3,76, 3,38, 3,3-3,2, 2, 3, 1,89, 1,8-1,5, 0,94-0,88, 0,77-0,67.
    • Herstellungsbeispiel 13 Methyl-2-(α-ethylbenzyl)-5- hydroxy-3-oxo-5-phenyl-heptanoat (Formel I-5), siehe Reaktionsschema I.
  • Zu einer gerührten Suspension von 60 mg Natriumhydrid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0ºC wird eine Lösung von 0,53 g Methyl-2-(α -ethylbenzyl)-acetoacetat von Herstellungsbeispiel 12 in 5 ml THF gegeben. Das entstandene Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend erneut auf 0ºC gekühlt. Eine Lösung von 1,55 ml von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan wird dann langsam zugegeben. Nach 15 min werden 0,33 ml Propiophenon der Formel I-4 zugegeben. Nach 30 min wird 1 ml konzentrierte wässrige Salzsäure zugegeben und das entstandene Gemisch zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die wässrige Phase wird mit 2 weiteren Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Der entstandene Rückstand wird auf Silicagel mit 5-15% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wobei 0,48 g des diastereomeren Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • Das ¹H-NMR-Spektrum ist mit einem Gemisch von Tautomeren und Diastereomeren des Titelprodukts konsistent;
  • MS-EI: M&spplus; -29 = 368, die Fragmente sind mit der Struktur konsistent.
    • Beispiel 15 6-Ethyl-3-(α-ethylbenzyl)-6-phenyltetrahydropyran-2,4-dion (Formel I-6), siehe Reaktionsschema I.
  • Zu einer gerührten Lösung von 148 mg von Methyl-2-(α- ethylbenzyl)-5-hydroxy-3-oxo-5-phenyl-heptanoat von Herstellungsbeispiel 13 in 10 ml THF werden 40 ml von 0,1 N wässrigem Natriumhydroxid gegeben. Nach 4 h wird das Reaktionsgemisch eingeengt, um Tetrahydrofuran zu entfernen und die verbliebene wässrige Phase wird mit 2 Portionen Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird auf 0ºC gekühlt und anschließend mit 2 N wässriger Salzsäure angesäuert. Sie wird mit 4 Portionen Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird auf Silicagel mit 30% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wobei 69 mg des tautomeren Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 7,3-7,1, 4,0-3,9, 3,6-3, 3, 3,1-2,9, 2,2-1,6, 0,9- 0,5.
  • MS-EI: M&spplus; = 336,1722 gefunden.
    • Herstellungsbeispiel 14 Methyl-2-(3-phenylpropyl)- acetoacetat (Formel J-3), siehe Reaktionsschema J.
  • Zu einer gerührten Suspension von 240 mg Natriumhydrid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0ºC werden 0,9 ml Methylacetoacetat der Formel J-1 gegeben; Nach 30 min wird eine Lösung von 1,6 ml von 1-Brom-3-phenylpropan der Formel J-2 in 5 ml THF zugegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 65ºC erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird dann zwischen Diethylether und 1 N wässriger Salzsäure verteilt. Die wässrige Phase wird mit 2 weiteren Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Der entstandene Rückstand wird auf Silicagel mit 40% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wobei 0,75 g des Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 7,3-7,1, 3,72, 3,44, 2,61, 2,19, 1,92-1,85, 1,67- 1,26.
    • Herstellungsbeispiel 15 Methyl-2-(3-phenylpropyl)-5-ethyl- 5-hydroxy-3-oxo-heptanoat (Formel J-5), siehe Reaktionsschema J.
  • Zu einer gerührten Suspension von 84 mg Natriumhydrid in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0ºC wird eine Lösung von 0,75 g Methyl-2-(3-phenylpropyl)-acetoacetat von Herstellungsbeispiel 14 in 5 ml THF gegeben. Das entstandene Gemisch wird bei Raumtemperatur 30 min gerührt und anschließend erneut auf 0ºC gekühlt. Eine Lösung von 2,2 ml von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan wird dann langsam zugegeben. Nach 15 min werden 0,37 ml 3-Pentanon der Formel J-4 zugegeben. Nach 30 min wird 1 ml konzentrierte wässrige Salzsäure zu gegeben und das entstandene Gemisch zwischen Wasser und Diethylether aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit 2 weiteren Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Der entstandene Rückstand wird auf Silicagel mit 10&supmin;²&sup5;% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wobei 0,435 g des Titelprodukts erhalten werden.,
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 7,3-7,1, 3,71, 3,5-3, 4, 2,7-2,3, 1,9-1,8, 1,6-1,4, 0,86-0,81.
    • Beispiel 16 6,6-Diethyl-3-(3-phenylpropyl)- tetrahydropyran-2, 4-dion (Formel J-6) siehe Reaktionsschema J.
  • Zu einer gerührten Lösung von 435 mg Methyl-2-(3- phenylpropyl)-5-ethyl-5-hydroxy-3-oxo-heptanoat von Herstellungsbeispiel 15 in 20 ml THF werden 100 ml von 0,125 N wässrigem Natriumhydroxid gegeben. Nach 4 h wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung von THF eingeengt und die verbleibende wässrige Phase wird mit 3 Portionen Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird auf 0ºC gekühlt und anschließend mit 2 N wässriger Salzsäure angesäuert. Sie wird mit 4 Portionen Diethylether extrahiert und die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird auf Silicagel mit 40% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wobei 316 mg des tautomeren Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 9,34, 7,3-7,1, 3,22, 2,7-2,3, 2,14, 2,05, 1,8-1,6, 0,97-0,85.
  • MS-EI: M&spplus; = 288,1734 gefunden.
  • Herstellungsbeispiel 16: Allgemeine Verfahren für die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele A. Allgemeines Verfahren für die Synthese des Dianions von 5,6-Dihydropyronen
  • Methylacetoacetat wird in Tetrahydrofuran (0,5 M) bei 0ºC gelöst. Natriumhydrid (1, 1 Äquivalente, 60%ige Dispersion in Mineralöl) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird min bei 0ºC gerührt. Danach wird n-Butyllithium (1,1 Äquivalente, 1,6 M Lösung in Hexan) tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 15 min bei 0ºC gerührt. Das Keton wird in Tetrahydrofuran gelöst und dann auf einmal zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde gerührt und anschließend in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das erhaltene Material wird in Tetrahydrofuran (0,3 M) gelöst und eine 0,1 N Natriumhydroxid(1 Äq.)-Lösung wird zugegeben. Nach einstündigem Rühren wird das Gemisch mit Ethylacetat einmal extrahiert. Die wässrige Schicht wird auf einen pH-Wert von 3 mit Salzsäure eingestellt, anschließend mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das gewünschte Pyronprodukt erhalten wird.
  • B. Allgemeines Verfahren für die palladiumkatalysierte Allylalkylierung
  • Pyron oder 5,6-Dihydropyron (1 Äq.), Methyl-(1-phenyl-3- trimethylsilyl)-2E-propenyl)carbonat (1, 1 Äq.) oder ein anderes entsprechend substituiertes Carbonat, Palladiumacetat (0,05 Äq.) und Triphenylphosphin (0,20 Äq.) werden in destilliertem Toluol unter einer sorgfältig gespülten Stickstoffatmosphäre suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird 1-2 h auf 70ºC erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel mit einem Ethylacetat/Hexan-Lösemittelgemisch gereinigt, wobei die gewünschten 3-substituierten Pyrone oder 5,6-Dihydropyron erhalten werden.
    • C. Allgemeines Verfahren zur Protodesilylierung
  • Das Vinylsilan von B. (1 Äq.) und p-Toluolsulfonsäure (0,5 Äq.) werden in Acetonitril 1-2 h unter Rückflusskühlung-er hitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei das desilylierte 3-substituierte Pyron- oder 5,6-Dihydropyronprodukt erhalten wird.
    • D. Allgemeines Verfahren zur katalytischen Hydrierung
  • Die olefinischen 3-substituierten Produkte von obigem C. werden in Methanol, Ethanol oder einem Gemisch von Methanol/Tetrahydrofuran gelöst. 10% Palladiumhydroxid oder Palladium auf-Kohle wird zugegeben und das Gemisch wird 4-6 h mit 40 psi hydriert. Filtration, Einengen und entweder Flashsäulenchromatographie oder Kristallisation ergeben das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 17 Dimethyl-3-[(4-hydroxy-2-oxo-6-phenyl-2H-1- pyran-3-yl)(4-nitrophenyl)methyl]-1-propandioat
  • 0,5 g 4-Hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 0,70 g Dimethyl-(4- nitrobenzyliden)-malonat und 0,86 g Cäsiumcarbonat werden in 7 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (5% Ethylacetat/Methylenchlorid) ergibt 0,16 g des gewünschten Titelprodukts als Gemisch von Diastereomeren. (Ein Teil des Produkts kann in den wässrigen Schichten verloren gehen, da diese nicht neutralisiert werden.)
  • Die physikalischen Eigenschaften des Diastereomerengemischs sind folgende:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ 8,10, 7,63, 7,36, 5,31, 4,99, 3,69, 3,53, 2,86, 2,70.
  • HRMS gefunden: 456,1296.
    • Beispiel 18 Dimethyl-3-[(4-hydroxy-2-oxo-6-phenyl-2H-1- 15 pyran-3-yl)(3-nitrophenyl)methyl]-1-propandioat
  • 1,83 g 4-Hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 2,54 g Dimethyl- (3-nitrobenzyliden)-malonat und 3,44 g Cäsiumcarbonat werden in 24 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 2 N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (5% Methanol/Chloroform) ergibt 4,16 g des Titelprodukts als Diastereomerengemisch (Schaum).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • IR (Nujol): 3541-3035 (br), 1754, 1738, 1703, 1646, 1529 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,11, 7,84, 7,63, 7,21-7,02, 5,11, 5,01, 4,87-4,74, 3,54, 3,54, 3,39, 3,37, 2,74-2,53.
  • HRMS gefunden: 456,1296.
    • Herstellungsbeispiel 17 Methyl-(1-phenyl-3-trimethylsilyl- 2E-propenyl)-carbonat (Formel K-2(c)), siehe Reaktionsschema K
  • tert.-Butyllithium (116,4 ml, 1,7 M in Pentan) wird zu 188,4 ml getrocknetem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gegeben und auf -78ºC gekühlt. (2-Bromvinyl)trimethylsilan (15,18 ml) wird tropfenweise während 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei -78ºC gerührt und anschließend mit 10,00 g Benzaldehyd mittels einer Spritze versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 min bei -78ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit frisch destilliertem Methylchlorformiat (7,64 ml) gequericht. Das Gemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 2 h gerührt, wonach es in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt wird. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (1%, anschließend 2% Ethylacetat/Hexan) ergibt 21,5 g eines Öls. Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,33-7,18, 6,10, 5,99, 3,71, 0,03.
  • HRMS gefunden: 264,1189.
    • Herstellungsbeispiel 18 Methyl-[1-(3-benzyloxyphenyl)-3- trimethylsilyl-2E-propenyl]-carbonat (Formel K-2(a) und K- 2(b)), siehe Reaktionsschema K
  • Das Titelprodukt wird gemäß dem einstufigen Verfahren, das für die Synthese von Methyl-(1-phenyl-3-trimethylsilyl-2E- propenyl)-carbonat von Herstellungsbeispiel 17 verwendet wurde, wobei jedoch Benzyaldehyd durch 3- Benzyloxybenzaldehyd (6,58 g) ersetzt wird, erhalten.
  • Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (5% Ethylacetat/Hexan) ergibt 8,18 g eines Öls.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,39-7,12, 6,92-6,85, 6,06, 5,96, 5,91, Hz 5,00, 3,71, 0,01.
  • MS m/e (rel %): 370 (85), 279 (13), 204 (63), 203 (69), 1789 (80), 91 (100), 73 (37).
    • Herstellungsbeispiel 19 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- propyl-2H-pyran-2-on (Formel K-1(a)), siehe Reaktionsschema K
  • Methylacetoacetat (8,0 g) wird in 60 ml THF gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Natriumhydrid (3,03 g einer 60%igen Dispersion in Mineralöl) wird zugegeben und das Gemisch wird 15 min bei 0ºC gerührt. n-Butyllithium (47,4 ml von 1,6 M in Hexanen) wird tropfenweise zugegeben. Nach 15 min werden 11,5 ml Butyrophenon in 5 ml THF auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0ºC gerührt und anschließend in eine gesättigte Ammoniumsulfatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in 180 ml THF gelöst und 680 ml 0,1 N Natriumhydroxidlösung werden zugegeben. Nach 2- stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Ethylacetat einmal extrahiert. Die wässrige Schicht wird. auf einen pH-Wert von 3 mit Salzsäure eingestellt und anschließend mit Chloroform/Methanol extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 12,54 g eines weißen Feststoffs erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • Fp: 130-132ºC
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,40-7,25, 3,35, 3,23, 2,91, 2,88, 1,95, 1,33-1,25, 0,87.
  • IR (Mineralölverreibung): 1663, 1635, 1592, 1582, 1450, 1342, 1332, 1319, 1285, 1263, 1244 cm&supmin;¹.
  • MS m/e (rel %): 232 (2), 189 (50), 149 (11), 147 (11), 105 (100).
    • Herstellungsbeispiel 20 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- propyl-3-[1-(3-benzyloxyphenyl)-3-trimethylsilyl-2E- 5 propenyl]-2H-pyran-2-on (Formel K-3(a)), siehe Reaktionsschema K
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyi-2H-pyran-2-on von Herstellungsbeispiel 19 und die Ausgangsverbindung Methyl- [1-(3-benzyloxyphenyl)-3-trimethylsilyl-2E-propenyl]- carbonat von Herstellungsbeispiel 18 (3,50 g) werden in 50 ml destilliertem Toluol gelöst. Palladiumacetat (96 mg) und Triphenylphosphin (450 mg) werden zugegeben. Der Kolben wird oben mit einem Kühler vesehen, sorgfältig mit Stickstoff gespült und 1,25 h auf 70ºC erhitzt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Flashsäulenchromatographie auf einer Silicagelsäule mit 25% Ethylacetat/Hexan ergibt 2,97 g des Titelprodukts als Diastereomerengemisch.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • Die ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren sind durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert:
  • ¹H-NMR (30 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,48-7,34, 6,92, 6,85-5,18, 5,11- 4,87, 3,25-2,92, 1,98, 1,54-1,17, 0,91, 0,12 und 0,00.
  • ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ 164,7, 159,2, 158,6, 164, 3, 142,8, 142,4, 142,2, 136,5, 134,2, 132,4, 130,0, 129,3, 128,4, 128,3, 127,8, 127,7, 127,5, 127,3, 124,8, 124,7, 120,2, 119,7, 114,4, 113,4, 113,0, 105,3, 82,8, 69,7, 69,5, 46,0, 45,2, 45,0, 37,1, 36,7, 16,5, 13,8-1,5.
  • MS m/e (rel %): 525 (4), 508 (3), 393 (7), 261 (6), 205 (6), 131 (6), 91 (100).
    • Herstellungsbeispiel 21 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- propyl-3-[I-(3-benzyloxyphenyl)-2-propenyl]-2H-pyran-2-on
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-[1-(3- benzyloxyphenyl)-3-trimethylsilyl-2E-propenyl]-2H-pyran-2- on von Herstellungsbeispiel 20 (2,95 g) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Herstellungsbeispiel 16, C, desilyliert, wobei 2,53 g des gewünschten Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sindmfolgende:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,34-7,15, 6,90-6,40, 6,35-5,80, 5,28-4,22, 3,10-2,78, 1,84, 1,40-1,05, 0,77. (¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.)
  • HRMS gefunden: 454,2144.
    • Beispiel 19 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-[1- (3-hydroxyphenyl)-2-propenyl]-2H-pyran-2-on
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-[1-(3- benzyloxyphenyl)-2-propenyl]-2H-pyran-2-on (2,41 g) von Herstellungsbeispiel 21 wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Herstellungsbeispiel 16, D. hydriert, wobei 1,88 g des rohen Produkts erhalten werden. Die Flashsäulenchromatographie auf Silicagel mit 2% Methanol/Methylenchlorid ergibt 1,59 g eines weißen Feststoffs (Diästereomerengemisch). Zwei aufeinanderfolgende Kristallisationen aus Acetonitril ergeben 450 mg eines Diastereomers.
  • Die physikalischen Eigenschaften des kfistallinen Diastereomers sind folgende:
  • Fp: 191-192ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,40, 7,00, 6,81, 6,62, 3,87, 3,16, 2,25-1,90, 1,51-1,37, 1,30-1,15, 0,95, 0,73.
  • Anal. gefunden: C, 74,94; H, 7,38; N, 0,10.
  • MS m/e (rel %): 366 (43), 348 (7), 192 (34), 175 (78), 146 (89), 118 (100)
  • IR (Mineralölverreibung): 1645, 1616, 1599, 1588, 1495, 1448, 1321, 1252, 1225, 1160 cm&supmin;¹.
    • Herstellungsbeispiel 22 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- cyclohexyl-6-phenyl-2H-pyran-2-on (Formel K-1(b)), siehe Reaktionsschema K
  • Cyclohexylphenylketon (14,92 g) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für die Synthese von 5,6- Dihydropyronen von Herstellungsbeispiel 16, A. in das Titelprodukt umgewandelt, wobei 15,34 g eines weißen Fest stoffs des Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • Fp: 168-170ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,48, 3,19, 2,05-1,75, 1,45-1,05. ¹³C-NMR (75 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 172,0, 166,4, 141,8, 127,9, 127,2, 125,5, 91,2, 85,1, 47,7, 33,5, 26,7, 26,5, 25,8.
  • MS m/e (rel %): 272 (1), 189 (62), 160 (5), 147 (12), 131 (5), 105 (100).
  • IR (Mineralölverreibung): 1675, 1629, 1598, 1474, 1447, 1349, 1297, 1280, 1265, 1255, 1240, 1215 cm&supmin;¹.
    • Herstellungsbeispiel 23 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- cyclohexyl-6-phenyl-3-[1-(3-benzyloxyphenyl)-3- trimethylsilyl-2E-propenyl]-2H-pyran-2-on (Formel K-3(b)), siehe Reaktionsschema K
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cyclohexyl-6-phenyl-2H-pyran-2-on (2,48 g) von Herstellungsbeispiel 22 wird mit Methyl-[1-(3- benzyloxyphenyl)-3-trimethylsilyl-2E-propenyl]-carbonat von Herstellungsbeispiel 8 gemäß dem allgemeinen palladiumkatalysierten Alkylierungsverfahren von Herstellungsbeispiel 16, B. umgesetzt. Die Flashsäulenchromatographie auf Silicagel mit 25% Ethylacetat /Hexan ergibt 2,63 g des Titelprodukts als amorphen Feststoff (Diastereomerengemisch). Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • Fp 89-91ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,50-7,35, 7,00-6,88, 6,50-5,69, 5,13-4,83, 3,31-2,89, 2,00-1,65, 1,42-0,90, 0,13 und 0,00. (¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.)
  • MS m/e (rel %): 566 (5), 483 (11), 393 (5), 261 (4), 213 (8), 171 (17), 129 (7), 105 (14), 91 (100).
    • Herstellungsbeispiel 24 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- cyclohexyl-6-phenyl-3-[1-(3-benzyloxyphenyl)-2E-propenyl]- 2H-pyran-2-on
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cyclohexyl-6-phenyl-3-[1-(3- benzyloxyphenyl)-3-trimethylsilyl-2E-propenyl]-2H-pyran-2- on von Herstellungsbeispiel 23 (2,62 g) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Herstellungsbeispiel 16, C. desilyliert, wobei 2,26 g des Produkts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • Fp 163-165ºC
  • ¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
  • ¹H-NMR (300 Mhz, CDCl&sub3;) δ 7,36-7,17, 6,84-6,78, 6,42-5,21, 4,98-4,77,4,05-3,98, 3,15-2,75, 1,82-1,50, 1,19-0,78.
  • MS m/e (rel %): 494 (5), 411 (35), 291 (10), 270 (4), 224 (5), 213 (7), 171 (15), 105 (36), 91 (100).
    • Beispiel 20 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cyclohexyl-6-phenyl-3- [1-(3-hydroxyphenyl)-propyl]-2H-pyran-2-on
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cyclohexyl-6-phenyl-3-[1-(3- benzyloxyphenyl)-2E-propenyl]-2H-pyran-2-on von Herstellungsbeispiel 24 (2,22 g) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Herstellungsbeispiel 16, D. hydriert. Die Flashsäulenchromatographie auf Silicagel mit 25-50% Ethylacetat/Hexan ergibt 0,97 g des Titelprodukts als schaumigen Feststoff und Diastereomerengemisch.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • IR (Mineralölverreibung): 1645, 1616, 1599, 1588, 1448, 1334, 1260, 1255, 1235, 1160 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 9,01, 8,99, 7,32-7,20, 6,90- 6,32, 3,83-3,45, 3,15-2,98, 1,95-1,50, 1,18-0,69, 0,209 und 0,20.
  • HRMS gefunden: 406,2144.
  • Anal. gefunden: C, 75,36; H, 7,58; N, 0,10.
    • Herstellungsbeispiel 25 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- propyl-3-(1-phenyl-3-trimethylsilyl-2E-propenyl)-2H-pyran- 2-on
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (2,50 g) von Herstellungsbeispiel 19 wird mit Methyl-(1-phenyl-3- trimethylsilyl-2E-propenyl)-carbonat von Herstellungsbeispiel 17 unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für die palladiumkatalysierte Alkylierung von Herstellungsbeispiel 16, B. behandelt, wobei 6,50 g des rohen Produkts erhalten werden. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel (25% Ethylacetat/Hexan) ergibt 2,68 g des Titelprodukts als Diastereomerengemisch.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,44-7,05, 6,74-5,62, 5,10-5,03, 3,18-2,93, 2,05-1,90, 1,52-1,20, 0,91 und 0,89, 0,10 und 0,00. (¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.)
  • MS m/e (rel %): 420 (6), 402 (9), 377 (22), 303 (14), 287 (25), 274 (12), 230 (13), 184 (34), 173 (55), 73 (100).
    • Beispiel 21 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-(1- phenylpropyl)-2H-pyran-2-on
  • A) 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-(1-phenyl-3- trimethylsilyl-2E-propenyl)-2H-pyran-2-on von Herstellungsbeispiel 25 (2,65 g) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Herstellungsbeispiel 16, C. desilyliert, wobei 2,21 g des gewünschten Produkts gebildet werden, das ohne weitere Reinigung zur nächsten Reaktion weitergeführt wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • MS m/e (rel %): 348 (18), 330 (19), 305 (37), 287 (29), 277 (17), 230 (17), 184 (28), 173 (49), 146 (41), 131 (49), 117 (100)
  • B) 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-(1-phenyl-2E- propenyl)-2H-pyran-2-on von Teil A (2,2 g) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Herstellungsbeispiel 16, D. hydriert. Das Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 947 mg des gewünschten Titelprodukts erhalten werden. NMR zeigte, dass ein Diastereomer aus dem Diastereomerengemisch auskristallisiert war.
  • Die physikalischen Eigenschaften von einem Diastereomer sind folgende:
  • Fp 197-198ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 7,35-7,23, 7,12-6,98, 3,72- 3,68, 3,07, 2,05-1,65, 1,30-1,10, 1,08-0,90, 0,77, 0,50.
  • MS m/e (rel %): 350 (5), 332 (4), 306 (42), 277 (29), 173 (91), 159 (47), 146 (52).
  • IR (Mineralölverreibung): 1642, 1603, 1595, 1575, 1448, 1329, 1317, 1276 cm&supmin;¹.
  • Anal. gefunden: C, 78,50; H, 7,61.
    • Herstellungsbeispiel 26 4-Hydroxy-1-oxaspiro[5.5]undec-3- en-2-on (Formel K-1(c)), siehe Reaktionsschema K
  • Cyclohexanon (3,89 g) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für die Synthese des Dianions von 5,6- Dihydropyran-2-onen von Herstellungsbeispiel 16, A. in das Titelprodukt umgewandelt. Die Kristallisation aus Methanol/Diethylether ergibt das gewünschte Titelprodukt (3,26 g).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • Fp 118-120ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,41, 2,67, 1,89-1,72, 1,60-1,32.
  • ¹³C-NMR (75 MHz, CDC13) δ 200,7, 167,3, 80,4, 49,4, 44,4, 36,8, 24,5, 21,4.
  • MS m/e (rel%): 182 (41), 139 (28), 126 (86), 111 (11), 98 (44), 84 (100).
  • IR (Mineralölverreibung): 1653, 1615, 1581, 1351, 1325, 1285, 1265, 1256, 1223, 1014 cm&supmin;¹.
  • Anal. gefunden: C, 66,24; H, 7,88; N, 0,17.
    • Herstellungsbeispiel 27 4-Hydroxy-1-oxa-8-[1-phenyl-3- trimethylsilyl-2E-propenyl]spiro[5.5]undec-3-en-2-on (Formel K-3(c)), siehe Reaktionsschema K
  • 4-Hydroxy-1-oxaspiro[5.5]undec-3-en-2-on (1,06 g) wird mit Methyl-(1-phenyl-3-trimethylsilyl-2E-propenyl)-carbonat von Herstellungsbeispiel 17 unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für die palladiumkatalysierte Alkylierung von Herstellungsbeispiel 16, B. umgesetzt, wobei 2,75 g des rohen Titelprodukts erhalten werden. Die Flashsäulenchromatographie auf Silicagel mti 5% Methanol/Toluol und eine anschließende ähnliche Chromatographie mit 20% Ethylacetat/Hexan ergibt 1,26 g des gewünschten Titelprodukts.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,30-7,13, 6,52, 6,43, 5,65, 5,00, 2,45, 1,99-1,82, 1,79-1,20, 0,00.
  • MS m/e (rel %): 370 (6), 352 (15), 280 (23), 247 (19), 231 (18), 198 (17), 184 (14), 173 (21), 157 (25), 73 (100).
  • IR (Mineralölverreibung): 1641, 1612, 1602, 1450, 1303, 1287, 1261, 1247 cm&supmin;¹.
    • Herstellungsbeispiel 28 4-Hydroxy-1-oxa-3-(1-phenyl-2- propenyl)spiro[5.5] undec-3-en-2-on
  • 4-Hydroxy-1-oxa-8-[1-phenyl-3-trimethylsilyl-2E- propenyl]spiro[5.5]undec-3-en-2-on (1,25 g) von Herstellungsbeispiel 27 wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens desilyliert. Die Flashsäulenchromatographie auf Silicagel mit 25% Ethylacetat/Hexan ergibt 660 mg eines schaumigen Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • HRMS gefunden: 298,1567.
  • IR (Mineralölverreibung): 1631, 1493, 1449, 1431, 1338, 1331, 1316, 1304, 1286, 1268, 1244, 1232 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 22 4-Hydroxy-1-oxa-3-(1-phenyl- propyl)spiro[5.5]undec-3-en-2-on-natriumsalz
  • 4-Hydroxy-1-oxa-3-(1-phenyl-2-propenyl)spiro[5.5]undec-3- en-2-on (0,63 g) von Herstellungsbeispiel 28 wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens hydriert, wobei 640 mg Produkt als Öl erhalten werden. Das Öl wird in Methanol gelöst und mit 0,487 ml Natriummethoxid (25 Gew.-% in Methanol) versetzt. Das Gemisch wird unter Vakuum eingedampft und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 375 mg des Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • Fp 201-204ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,55, 7,30, 7,16, 4,23, 2,52, 2,46-2,35, 2,23-2,02, 1,96-1,83, 1,78-1,50, 1,08.
  • ¹³C-NMR (75 MHz, CD&sub3;OD) δ 183,5, 172,8, 149,0, 129,1, 128,0, 125,2, 99,1, 77,7, 46,6, 42,5, 87,2?, 37,0, 26,7, 26,2, 22,9, 13,5.
  • FAB MS [m + H]&spplus; bei m/z 323.
  • IR (Mineralölverreibung): 1629, 1515, 1450, 1421, 1409, 1365, 1341, 1310 cm&supmin;¹.
  • Anal. gefunden: C, 68,60; H, 7,25.
    • Beispiel 23 Dihydro-6-methyl-6-phenyl-3-(1-phenyl-2- propenyl)-2H-pyran-2,4(3H)-dion
  • Die physikalischen Eigenschäften sind folgende:
  • Fp 147-149ºC.
    • Beispiel 24 Dihydro-3-(1-(3-hydroxyphenyl)propyl]-6- phenyl-6-propyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion
  • Die physikalischen Eigenschaften des Diastereomerengemischs sind folgende:
  • MS m/e (relative Intensität): 366 (100), 192 (34), 175 (78), 146 (89).
    • Herstellungsbeispiel 29 4-Hydroxy-6-phenethyl-2H-pyran-2- on (Formel M-2), siehe Reaktionsschema M
  • In einen flammgetrockneten Kolben, der eine gerührte Lösung von 0,90 ml Diisopropylamin in 6 ml wasserfreiem THF bei - 78ºC unter einer Argonatmosphäre enthält, werden 4,0 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan gegeben. Die entstandene Lösung wird während 20 min sich auf 0ºC erwärmen gelassen und dann über eine Kanüle mit einer Lösung von 378 mg von im Handel erhältlichem 4-Hydroxy-6-methyl-2- pyron der Formel M-1 in 15 ml THF behandelt. Die entstandene rote dicke Aufschlämmung wird langsam mit 6,0 ml destilliertem Hexamethylphosphoramid behandelt und 30 min gerührt. Die rote trübe Lösung wird dann mit 0,36 ml Benzylbromid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird rasch zu einer tieforangen Lösung und wird bei 0ºC weitere 60 min gerührt. Das Gemisch wird mit überschüssiger 1 N wässriger Salzsäure gequericht und das entstandene gelbe zweiphasige Gemisch wird zur Entfernung des Tetrahydrofurans eingeengt. Das entstandene Gemisch wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt und die saure wässrige Phase wird ferner mit weiteren Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Das entstandene Material wird mit einem großen Volumen Diethylether verdünnt und mit verdünnter wässriger Salzsäure gewaschen. Die Etherphase wird mit 2 weiteren Portionen Salzsäure und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Silicagel 60 (230- 400 mesh) unter Elution mit 1%iger Essigsäure und 20% bis 40% Ethylacetat in Dichlormethan flashsäulenchromatographiert, wobei 440 mg der Titelverbindung als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 2,7, 3,0, 5,46, 5,84, 7,1-7,3.
  • DC Rf 0,38 (1% Essigsäure und 25% Ethylacetat in Dichlormethan).
  • Fp 137-138ºC.
    • Herstellungsbeispiel 30 6-(α-Ethyl-phenethyl)-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on (Formel M-3), siehe Reaktionsschema M
  • Zu einer kalten (-78ºC) gerührten Lösung von 0,29 ml Diisopropylamin in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Argon werden 1,2 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan gegeben. Die Lösung wird auf 0ºC erwärmt, 10 min bei der Temperatur gehalten und anschließend auf -30ºC gekühlt. In diese Lösung wird eine Lösung von 189 mg der Verbindung von Herstellungsbeispiel 29 in 4 ml THF über eine Kanüle gegeben. Das entstanene heterogene Gemisch wird auf 0ºC erwärmt und ausreichend Hexamethylphosphoramid (ca. 1 ml) wird zugegeben, um das Gemisch ziemlich homogen zu machen. Nach 30-minütigem Rühren des Gemischs bei 0ºC werden 77 ul Ethyliodid tropfenweise zugegeben. Nach weiteren 90 min wird das Reaktionsgemisch mit überschüssiger 1 N Salzsäure gequericht und Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 3 Portionen Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf Silicagel 60 (230-400 mesh) unter Verwendung von 1% Essigsäure und 25% Ethylacetat in Dichlormethan flashchromatographiert, wobei 182 mg der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR 8 0,85, 1,6, 2,6, 2,9, 5,59, 5,86, 7,0-7,3.
  • FAB MS [m + H] = 245,1185.
  • DC Rf 0,33 (1% Essigsäure und 25% Ethylacetat in Dichlormethan).
    • Beispiel 25 3-(α-Cyclopropyl-meta- (benzyloxycarbonylamino)benzyl)-6-(α-ethyl-phenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel M-4), siehe Reaktionsschema M
  • Ein Gemisch aus 181 mg der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 30, 220 mg der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 37 (siehe später), 28 mg p- Toluolsulfonsäuremonohydrat und 600 mg von 3 Å- Molekularsieben in 2 ml Benzol wird 21 h unter Argon unter Rückflusskühlung erhitzt, und anschließend gekühlt und über Celite filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird auf Silicagel 60 (230-400 mesh) unter Verwendung von 50-100% Ethylacetat in Hexan flashchromatographiert, wobei 250 mg eines Materialgemischs erhalten werden. Dieses wird unter Verwendung von 5-20% Ethylacetat in Dichlormethan einer Silicagelchromatographie erneut unterzogen, wobei 154 mg (40 Ps) der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 0,26, 0,48, 0,67, 0,81, 1,6, 1,8, 2,5, 2,7, 2,9, 3,48, 5,14, 5,86, 6,81, 7,0-7,5, 9,46.
  • EI HRMS m/z = 523,2350.
  • DC Rf 0,27 (5% Ethylacetat in Dichlormethan).
    • Herstellungsbeispiel 31 3-(α-Cyclopropyl-meta-aminobenzyl)-6-(α-ethyl-phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel M-5), siehe Reaktionsschema M
  • Ein Gemisch aus 146 mg der Titelverbindung von Beispiel 25 und 50 mg 5%-Palladium auf-Kohle in 2 ml Methanol wird unter 40 psi Wasserstoff 2 h geschüttelt und anschließend über Celite filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 105 mg (96%) der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 0,25, 0,5, 0,65, 0,81, 1,6, 2,5, 2,7, 2,9, 3,4, 5,79, 6,5, 6,8-7,3.
  • DC Rf 0,38 (30% Ethylacetat in Dichlormethan).
    • Beispiel 26 N-(3-(Cyclopropyl-[6-(1-ethyl-phenethyl)-4- hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]methyl)-phenyl)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-propionamid (Formel M-6), siehe Reaktionsschema M
  • Zu einer gerührten Lösung aus 50 mg def Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 31 und 29 mg tert.-Butyloxycarbonylβ-alanin in 0,5 ml Dichlormethan werden 22 ul Diisopropylcarbodiimid gegeben. Die Lösung wird 18 h gerührt und anschließend auf Silicagel 60 (230-400 mesh) unter Verwendung von 5-10% Methanol und 30% Ethylacetat in Dichlormethan flashchromatographiert. Erhalten werden 71 mg Produkt, das durch Nebenprodukte der Kopplungsreaktion verunreinigt ist. Das Material wird auf Silica unter Verwendung von 30-70% Ethylacetat in Dichlormethan erneut chromatographiert, wobei 34 mg (47%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 0,2, 0,5, 0,6, 0,81, 1,41, 1,6, 1,8, 2,4, 2,8, 2,9, 3,3, 3,4, 5,4, 5,8, 7,0-7,3, 7,5.
  • FAB HRMS [m + H] = 561,2995.
  • DC Rf 0,17 (30% Ethylacetat in Dichlormethan).
    • Herstellungsbeispiel 32 6-(α-Cyclopropylmethylcyclopropylethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel N-2), siehe Reaktionsschema N
  • Zu einer kalten (-78ºC) gerührten Lösung von 1,5 ml Diisopropylamin in 9 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Argon werden 6,2 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan gegeben. Die Lösung wird auf 0ºC erwärmt und in diese wird über eine Kanüle eine Lösung von 378 mg von im Handel erhältlichem 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron der Formel N-1 in 8 ml Hexamethylphosphoramid gegeben. Nach 30 min bei 0ºC werden 0,32 ml Brommethylcyclopropan zugegeben. Nach weiteren 10 min wird eine zweite Portion der gleichen Menge zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschließend zwischen Ethylacetat und überschüssiger verdünnter Salzsäure aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf Silicagel 60 (230-400 mesh) unter Verwendung von 1% Essigsäure und 25% Ethylacetat in Dichlormethan flashchromatographiert, wobei 371 mg der Titelverbindung zusammen mit 206 mg monoalkyliertem Material erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 0,0, 0,4, 0,6, 1,5, 1,6, 2,2, 5,6, 6,1, 7,2-7,3, 11,5.
  • EI MS m/z = 234.
  • DC Rf 0,29 (1% Essigsäure und 25% Ethylacetat in Dichlormethan).
    • Beispiel 27 3-(α-Cyclopropyl-meta-(tert.- butyloxycarbonylamino)benzyl)-6-(α-cyclopropylmethyl- cyclopropylethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel N-3) siehe Reaktionsschema N
  • Ein Gemisch von 367 mg der Titelverbindung von Hersterstel lungsbeispiel 32, 470 mg der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 37 (siehe später), 60 mg p- Toluolsulfonsäuremonohydrat und 1 g 3-Å-Sieben in 5 ml Benzol wird über Nacht unter Argon unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan und Ether verdünnt und über einen Natriumsulfatpfropfen filtriert. Nach der Entfernung des Lösemittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand auf Silicagel 60 (230-400 mesh) unter Verwendung von 5-20% Ethylacetat in Dichlormethan flashchromatographiert, wobei 399 mg der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ -0,06, 0,3, 0,5, 1,4, 1,5, 2,5, 3,5, 5,1, 7,2-7,4.
  • EI MS m/z = 513,2513.
  • DC Rf 0,28 (5% Ethylacetat in Dichlormethan).
    • Herstellungsbeispiel 33 3-(α-Cyclopropyl-metaaminobenzyl)-6-(α-cyclopropylmethylcyclopropylethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel N-4), siehe Reaktionsschema N
  • Ein Gemisch von 391 mg der Titelverbindung von Beispiel 38 und 100 mg 5% Palladium-auf-Kohle in 10 ml Methanol wird über Nacht unter 40 psi Wasserstoff geschüttelt. Das Gemisch wird dann über Celite filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 280 mg der Titel verbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 0,0, 0,2-0,7, 1,4, 1,6, 1,8, 2,8, 6,8, 7,2-7,4.
  • DC Rf 0,38 (30% Ethylacetat in Dichlormethan).
    • Beispiel 28 N-(3-(Cyclopropyl-[6-(2-cyclopropyl-1- cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]- methyl)-phenyl)-3-indol-1-yl-propionamid (Formel N-5), siehe Reaktionsschema N
  • Eine gerührte Lösung aus 50 mg der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 33 und 27 mg 3-(1-Indolyl)-propionsäure in 1 ml Dichlormethan und 0,1 ul Dimethylformamid wird auf 0ºC gekühlt und mit 23 ml Diisopropylcarbodiimid versetzt. Die Lösung wird sich über Nacht langsam erwärmen gelassen und am folgenden Tag wird das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird auf Silicagel 60 (230- 400 mesh) unter Verwendung von 0-4% Methanol und 20% Ethylacetat in Dichlormethan flashchromatographiert, wobei 24 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ -0,06, 0,2-0,7, 1,4, 1,5, 2,6, 3,5, 4,4, 6,06, 6,41, 7,0-7,7, 7,80.
  • DC Rf 0,41 (20% Ethylacetat in Dichlormethan).
    • Herstellungsbeispiel 34 Cyclopropyl-meta-nitrophenylketon (Formel O-2), siehe Reaktionsschema O
  • Ein mit einem Thermometer und einem Zugabetrichter ausgestatteter 250-ml-Dreihalskolben wird mit 130 ml rauchende 90%ige Salpetersäure beschickt. Dieser wird in einem Acetonbad von -40ºC auf -10ºC gekühlt und in die gerührte Flüssigkeit werden tropfenweise 21 ml von im Handel erhältlichem Cyclopropylphenylketon der Formel O-1 getropft. Die Zugaberate wird reguliert, um die Reaktionstemperatur bei etwa -10º zu halten. Die vollständige klare gelbe Lösung wird weitere 10 min bei -10ºC gerührt und anschließend in 1 l zerstoßenes Eis gegossen. Der ausgefallene gummiartige gelbe Feststoff wird mit 700 ml Toluol extrahiert und der Extrakt wird zweimal mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösemittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand aus Methanol bei 10-25ºC umkristallisiert, wobei 14,6 g der Titelverbindung als dichte blassgelbe Prismen erhalten wurden. Die Mutterlauge enthielt beträchtliche Mengen des ortho-Isomers.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 1,2, 1,3, 2,7, 7,70, 8,3, 8,4, 8,85.
  • IR 1664, 1529, 1352, 1225, 1082, 1017, 852, 689 cm&supmin;¹.
  • Anal. gefunden: C, 62,89; H, 4,73; N, 7,32.
  • EI MS m/z = 191.
  • DC Rf 0,32 (25% Ethylacetat in Hexan).
    • Herstellungsbeispiel 35 meta-Aminophenyl-cyclopropyl-keton (Formel O-3), siehe Reaktionsschema O
  • Eine Lösung von 5,76 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 34 wird mit Hilfe von Wärme in 100 ml Methanol hergestellt. Zu dieser werden 450 mg 5% Platin-auf- Kohle-Katalysator gegeben und das Gemisch wird unter 1 Atmosphäre Wasserstoff kräftig gerührt. Nach 5 h wird das Gemisch über einen Celitepfropfen filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 4,89 g der Titelverbindung als grünliches Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 1,0, 1,2, 2,6, 3,9, 6,8, 7,2, 7,4.
  • DC Rf 0,50 (80% Ethylacetat in Hexan).
    • Herstellungsbeispiel 36 meta-Benzyloxycarbonylaminophenyl- cyclopropyl-keton (Formel O-4), siehe Reaktionsschema O
  • Zu einer kalten (0ºC) gerührten Lösung von 4,89 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 35 und 6,3 ml Diisopropylethylamin in 90 ml Dichlormethan werden tropfenweise 4,7 ml Benzylchlorformiat gegeben und die fertige Lösung wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 4 h wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure gewaschen und die wässrige Phase wird zweimal mit zwei weiteren Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem gelben Feststoff eingeengt. Dieser wird mit zwei 30 ml-Portionen Hexan verrieben, die verworfen werden, und der verbliebene Feststoff wird unter Vakuum getrocknet, wobei 8,74 g der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • DC Rf 0,45 (5% Ethylacetat in Dichlormethan).
    • Herstellungsbeispiel 37 meta-Benzyloxycarbonylaminophenylcyclopropyl-carbinol (Formel O-5), siehe Reaktionsschema O
  • Zu einer gerührten Lösung von 8,74 g der Verbindung O-4 in 100 ml THF und 100 ml Ethanol werden in Portionen 4,5 g Natriumborhydrid gegeben. Nach 3 h bei Raumtemperatur wird das Gemisch in Eis zur Zugabe von 100 ml 1 N Salzsäure gekühlt. Das Gemisch wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert und der vereinigte Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird auf Silicagel 60 (230-400 mesh) unter Verwendung von 40% Ethylacetat in Hexan flashchromatographiert, wobei 8,48 g der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten werden. Dieser wird optional aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert. Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 0,3-0,6, 1,1, 2,35, 3,92, 5,17, 7,1, 7,2-7,4.
  • IR 1693, 1599, 1559, 1449, 1235, 1054, 697 cm&supmin;¹.
  • Anal. gefunden: C, 72,57; H, 6,51; N, 4,61.
    • Herstellungsbeispiel 38 5-Brom-4-hydroxy-6-methyl-3-(1- phenyl-propyl)-pyran-2-on (Formel P-2), siehe Reaktionsschema P
  • In einen Kolben, der eine Suspension von 110 mg 5-Brom-4- hydroxy-6-methyl-pyran-2-on der Formel P-1 (die Herstellung dieses Materials ist in Syn. Comm. 1984, 1 W, 521 beschrieben) und 30 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat in 10 ml Benzol enthält, werden 0,25 ml im Handel erhältliches 1-Phenyl-1- propanol gegeben. Der Kolben ist mit einem Zugabetrichter, der 3-Å-Molekularsiebe (vorbefeuchtet mit Benzol) enthält, und mit einem Rückflusskühler unter einem Argonballon ausgestattet. Das Gemisch wird in ein Ölbad von 100ºC platziert. Nach 12 h wird die entstandene Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Diethylether und überschüssigem 1 N wässrigem Natriumhydroxid verteilt. Die basische wässrige Phase wird mit Diethylether gewaschen, mit 6 N wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und der entstandene Niederschlag wird wiederholt mit Chloroform/Methanol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 100% Ethylacetat bis 20% Methanol in Ethylacetat gereinigt, wobei 123 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 7,42, 7,22, 7,12, 4,20, 2,32, 2,28, 2,09, 0,90.
  • EI MS: [M&spplus;] = 322, 0216 gefunden.
    • Beispiel 29 5-Brom-6-(2-cyclopropyl-cyclopropylmethylethyl)-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on (Formel P- 3), siehe Reaktionsschema P
  • In einen flammgetrockneten Kolben werden unter Argonatmosphäre 0,23 ml destilliertes Diisopropylamin und 1,6 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird auf -78ºC gekühlt und mit 1,0 ml (1,6 M in Hexan) n-Butyllithium behandelt. Die Lösung wird 15 min auf 0ºC erwärmt und anschließend auf -30ºC gekühlt. Die Lithiumdiisopropylaminlösung wird mit 162 mg 5-Brom-4-hydroxy-6-methyl-3-(1- phenyl-propyl)-pyran-2-on (das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 38) als Lösung in 2,5 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die entstandene orangerote Lösung wird 30 min gerührt, während die Badtemperatur auf -20ºC steigt. Die Lösung wird dann mit 0,11 ml von im Handel erhältlichem (Brommethyl)cyclopropan behandelt. Das Reaktionsgemisch wird sich während 3 h auf 0ºC erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit überschüssiger 1 N wässriger Salzsäure gequencht und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Magnesiumsulfat) und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 2% bis 10% Ethylacetat in Dichlormethan gereinigt, wobei 98 mg des Titelprodukts als lohfarbenes Öl erhalten werden. Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 7,45, 7,3-7,1, 6,34, 4,24, 3,34, 2,3-2,1, 1,6-1,2, 0,91, 0,55, 0,35, 0,4-0,1.
  • EI MS [M&spplus;] = 430, 1134 gefunden.
    • Herstellungsbeispiel 39 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4- hydroxy-5-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-6-methyl-pyran-2-on (Formel Q-2), siehe Reaktionsschema Q
  • In einen flammgetrockneten Kolben werden unter Argonatmo sphäre 0,60 ml destilliertes Diisopropylamin und 4,0 ml trockenes THF gegeben. Die Lösung wird auf -78ºC gekühlt und mit 2,7 ml (1,6 M in Hexan) n-Butyllithium behandelt. Die Lösung wird 20 min auf 0ºC erwärmt, anschließend auf -40ºC gekühlt. Die Lithiumdiisopropylaminlösung wird mit 513 mg 3-(Cyclopropylphenyl-methyl)-4-hydroxy-6-methylpyran-2-on. (Formel Q-1, das gemäß der Beschreibung in Beispiel 20 hergestellt wurde) als Lösun@ in 17 ml THF behandelt. Das orange Dianion wird während 20 min gebildet, während die Badtemperatur auf -20ºC steigt. Die Lösung wird dann mit 565 mg 2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethyltosylat als Lösung in 2 ml THF behandelt. Das Reaktionsgemisch wird sich während 2 h langsam auf 0ºC erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit überschüssiger 1 N wässriger Salzsäure gequencht und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird mit weiteren Portionen von Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Magnesiumsulfat) und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 50% bis 100% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 105 mg des Titelprodukts als lohfarbenes Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 8,75, 7,50, 7,26, 7,17, 3,68, 3,48, 3,33, 2,66, 2,20, 2,0-1,8, 0,68, 0,50, 0,28.
  • EI MS [M&spplus;] = 358,1777 gefunden.
    • Beispiel 30 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-5-[2- (2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-6-propyl-pyran-2-on (Formel Q-3), siehe Reaktionsschema Q
  • In einen flammgetrockneten Kolben werden unter Argonatmosphäre 0,125 ml destilliertes Diisopropylamin und 1,0 ml trockenes THF gegeben. Die Lösung wird auf -78ºC gekühlt und mit 0,55 ml (1,6 M in Hexan) n-Butyllithium behandelt. Die Lösung wird 15 min auf 0ºC erwärmt, anschließend auf -30ºC gekühlt. Die Lithiumdiisopropylaminlösung wird mit 93 mg 3-(Cyclopropylphenyl-methyl)-4-hydroxy-5-[2-(2-methoxy- ethoxy)ethyl]-6-methyl-pyran-2-on (das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 39) als Lösung in 2,5 ml THF behandelt. Das orange Dianion wird während 20 min gebildet, während die Badtemperatur auf -20ºC steigt. Die Lösung wird dann mit 55 ul Ethyliodid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird sich während 2 h langsam auf 0ºC erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit überschüssiger 1 N wässriger Salzsäure gequencht und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird mit weiteren Portionen von Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Magnesiumsulfat) und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 2% bis 6% Ethylacetat in Dichlormethan gereinigt, wobei 51 mg des Titelprodukts als lohfarbenes Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 8,77, 7,54, 7,3-7,1, 3,67, 3,46, 3,31, 2,66, 2,43, 1,95, 1,66, 0,94, 0,67, 0,49, 0,26.
  • EI-MS: [M&spplus;] = 386, 2097 gefunden.
    • Herstellungsbeispiel 40 3-Benzyl-4-phenyl-but-2-ensäuretert.-butylester (Formel R-2), siehe Reaktionsschema R
  • In einen flammgetrockneten Kolben werden unter Argonatmosphäre 400 mg Natriumhydrid (60 Gew.-% in Öl) und 5 ml trockenes Benzol gegeben. Die graue Suspension wird auf 5ºC gekühlt und tropfenweise mit 2,0 ml des Reagens tert.- Butyl-P,P-dimethylphosphonoacetat zur Steuerung der Reaktioff behandelt. Nach 10 min wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach einer weiteren Stunde wird die lohfarbene trübe Lösung auf 5ºC gekühlt und mit 2,1 g von im Handel erhältlichem 1,3-Diphenylaceton der Formel R-1 behandelt. Nach 10 min wird das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die entstandene orangefarbene trübe Suspension wird zwischen Diethylether und kaltem wässrigem Phosphatpuffer aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit einer weiteren Portion Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischezi Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 30% bis 40% Dichlormethan in Hexan gereinigt, wobei 2,96 g des Titelprodukts als klares farbloses Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 7,4-7,1, 7,10, 5,69, 3,94, 3,29, 1,48.
  • EI-MS [M]&spplus; = 308.
    • Herstellungsbeispiel 41 3-Benzyl-4-phenyl-butansäure- 20 tert.-butylester (Formel R-3), siehe Reaktionsschema R
  • In eine Parr-Flasche, die 200 mg 5% -Platin-auf-Kohle enthält, werden 2,81 g tert.-Butyl-3-benzyl-4-phenyl-butenoat (das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 40) als Lösung in 30 ml Ethylacetat gegeben. Das Gemisch wird unter 50 psi Wasserstoffgas über Nacht hydriert. Die schwarze Suspension wird über einen Celitepfropfen mit Ethylacetatwaschungen filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter ETution mit 50% Dichlormethan in Hexan gereinigt, wobei 2,41 g des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden. Eine Analysenprobe wird durch Umkristallisation aus Methanol hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • Fp 77-78,5ºC.
  • ¹H-NMR δ 7,3-7,1, 2,60, 2,47, 2,13, 1,43.
  • Anal. gefunden: C, 81,16; H, 8,38.
    • Herstellungsbeispiel 42 2-(1-Benzyl-2-phenyl-ethyl)-3,5- dioxo-hexansäure-tert.-butylester (Formel R-4)siehe Reaktionsschema R
  • In einen flammgetrockneten Kolben werden unter Argonatmosphäre 0,15 ml destilliertes Diisopropylamin und 1,0 ml trockenes THF gegeben. Die Lösung wird auf = 78ºC gekühlt und mit 0,65 ml (1,6 M in Hexan) n-Butyllithium behandelt. Die Lösung wird 10 min auf 0ºC erwärmt, anschließend auf -78ºC erneut gekühlt. Die Lithiumdiisopropylaminlösung wird mit 282 mg tert.-Butyl-3-benzyl-4-phenyl-butanoat (das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 41) als Lösung in 2,5 ml THF über eine Kanüle behandelt. Das entstandene lohfarbene Enolat wird während 20 min gebildet. Die Enolatlösung wird dann mit 85 ul destilliertem Diketen behandelt. Das Reaktionsgemisch wird sofort leuchtend gelb und wird sich während 1 h auf 0ºC erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 0ºC gehalten und anschließend durch Zugabe von kalter verdünnter 1 M wässriger Kaliumhydrogensulfatlösung gequencht. Das Gemisch wird mit 3 Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Magnesiumsulfat) und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter-Elution mit 10% bis 20% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 126 mg der tautomeren Titelverbindung als lohfarbenes Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 7,3-7,1, 5,52, 3,20, 2,8-2,6, 2,03, 1,49.
  • EI-MS [M]&spplus; = 394.
    • Herstellungsbeispiel 43 3-(1-Benzyl-2-phenyl-ethyl)-4- hydroxy-6-methyl-pyran-2-on (Formel R-5), siehe Reaktions- Schema R
  • In einen Kolben, der 315 mg tautomeres tert.-Butyl-2-(1- benzyl-2-phenyl-ethyl)-3,5-dioxo-hexanoat (Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 42) enthält, werden 3 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die entstandene gelbe Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 15 h wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Die restliche Trifluoressigsäure wird durch Behandlung mit Toluol entfernt, und anschließend wird zweimal unter vermindertem Druck eingeengt. Die entstandene rohe Säure wird als gelbes Öl isoliert, das beim Stehen fest wird.
  • In einen Kolben, der die obige Säure enthält, werden 8 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Material löst sich auf und es bildet sich schnell ein Niederschlag. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methanol behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Dieses Konzentrationsverfahren wird mit Methanol und zweimal mit Toluol wiederholt. Der Rückstand wird dann durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 40% bis 60% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 165 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 7,3-7,0, 5,70, 3,64, 3,16, 2,94, 2,04.
  • EI-MS [M]&spplus; = 320.
  • Anal. gefunden: C, 78,81; H, 6,19.
    • Beispiel 38 3-(1-Benzyl-2-phenyl-ethyl)-6-(2-cyclopropyl- 1-cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-6-methyl-pyran-2-on (Formel R-6), siehe Reaktionsschema R
  • In einen flammgetrockneten Kolben werden unter Argonatmosphäre 0,23 ml destilliertes Diisopropylamin und 1,6 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wir auf -78ºC gekühlt und mit 1,0 ml (1,6 M in Hexan) n-Butyllithium behandelt. Die Lösung wird 15 min auf 0ºC erwärmt, dann auf -35ºC gekühlt. Die Lithiumdiisopropylaminlösung wird mit 160 mg 3-(1-Benzyl-2-phenyl-ethyl)-4-hydroxy-6-methylpyran-2-on (Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 43) als Lösung in 2,5 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die Lösung wird min gerührt, wobei die Badtemperatur auf -25ºC steigt. Die Lösung wird dann mit 0,12 ml (Brommethyl)cyclopropan behandelt. Das Reaktionsgemisch wird sich während 2 h auf 0ºC erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit überschüssiger 1 N wässriger Salzsäure gequencht und mit Diethylether aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit zwei weiteren Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Magnesiumsulfat) und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 20% bis 40% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 56 mg des Titelprodukts als klares farbloses Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 7,3-7,0, 6,05, 3,62, 3,22, 3,02, 2,52, 1,46, 0,5- 0,2, 0,0-0,15.
  • EI-MS: [M]&spplus; = 428,2359 gefunden.
    • Herstellungsbeispiel 47 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- phenylmethyl-2H-pyran-2-on (Formel VV-1; R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = Phenylmethyl), siehe Reaktionsschema VV
  • Desoxybenzoin (3,1 g) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens zur Synthese von 5,6-Dihydropyronen von Herstellungsbeispiel 16, A. in die Titelverbindung umgewandelt. Flashchromatographie des Rückstands mit Hexanen/Ether (2/1, 1/1) und anschließend Ether ergibt 3,6 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • Fp 89-92ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,75-2,89, 3,09-3,19, 3,28-3,39, 7,06-7,08, 7,25-7,28, 7,35-7,39.
  • MS m/e (rel %): 190 (8), 189 (65), 147 (10), 105 (100). 77 (30).
  • Anal. gefunden: C, 77,09; H, 5,78.
    • Herstellungsbeispiel 48 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenethyl- 6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel VV-1; R&sub1; = Phenethyl, R&sub2; = Propyl), siehe Reaktionsschema VV
  • 1-Phenyl-3-hexanon (2,0 g) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für die Synthese von 5,6-Dihydropyronen von Herstellungsbeispiel 16, A. in die Titelverbindung umgewandelt, wobei 1,96 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,96, 1,21, 1,48, 1,72, 1,98, 2,73, 3,43, 7,15-7,32.
  • Anal. gefunden: C, 73,77; H, 7,96.
    • Herstellungsbeispiel 49 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- phenylmethyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel VV-1; R&sub1; = Phenylmethyl, R&sub2; = Propyl), siehe Reaktionsschema VV
  • 1-Phenyl-2-pentanon (2,0 g) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für die Synthese von 5,6-Dihydropyronen von Herstellungsbeispiel 16, A. in die Titelverbindung umgewandelt, wobei 2,1 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • Fp 101-103ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,97, 1,51, 1,72, 2,62, 2,84- 2,91, 3,11-3,27, 7,12-7,34.
    • Beispiel 32 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (phenylmethyl)-3-(1-phenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on (Formel VV-4; R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = Phenylmethyl), siehe Reaktionsschema VV
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-phenylmethyl-2H-pyran-2-on (0,2 g) von Herstellungsbeispiel 47 wird mit Methyl-(1- phenyl-3-trimethylsilyl-2E-propenyl)-carbonat (VV-2) von Herstellungsbeispiel 17 unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für die palladiumkatalysierte Alkylierung von Herstellungsbeispiel 16, B. umgesetzt. Die Desilylierung unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Herstellungsbeispiel 16, C. ergibt 0,14 g der Titelverbindung als weißen Schaum.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,79-3,39, 4,31, 4,83-5,15, 5,34, 5,90-5,99, 6,03, 6,23-6,31, 6,50-6,54, 6,87-7,34.
  • HRMS gefunden: 397,1794.
    • Beispiel 33 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (phenylmethyl)-3-(1-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on (Formel VV- 5; R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = Phenylmethyl), siehe Reaktionsschema VV
  • Die Titelverbindung von Beispiel 32, 5,6-Dihydro-4-hydroxy- 6-phenyl-6-(phenylmethyl)-3-(1-phenyl-2-propenyl)-2H-pyran- 2-on (47 mg) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Herstellungsbeispiel 16, D. unter Verwendung von 10% -Palladium/Kohle als Katalysator hydriert, wobei 47 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kom pliziert.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,42, 0,95, 1,30-2,10, 2,77, 2,98, 3,14, 3,33, 3,91, 4,13, 5,48, 5,03, 6,86-6,92, 6,93- 7,07, 7,08-7,49.
  • HRMS gefunden: 399,1598.
    • Beispiel 34 (E)-3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4- hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-propyl-2H = pyran-2-on (Formel WW-3; R&sub1; = Phenethyl, R&sub2; = Propyl), siehe Reaktionsschema WW
  • Zu einer Lösung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenethyl-6- propyl-2H-pyran-2-on (100 mg) von Herstellungsbeispiel 48 ud 1,3-Diphenyl-allyl-alkohol (WW-2) (161 mg) in Dioxan werden unter Argon 237 ul Bortrifluorid-diethylether gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gequencht. Ether wird zugegeben und die vereinigten organischen Schichten werden mit 0,1 N Natriumhydroxid (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten werden auf 0ºC gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 2 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Die milchige Lösung wird mit Methylenchlorid (3 · 15 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 155 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
  • 1H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,90-1,02, 1,38-1,53, 1,73-2,18, 2,49-2,75, 5,23, 6,36-6,75, 7,04-7,41.
  • MS m/e (rel %): 453 (20), 331 (17), 201 (39), 175 (33), 173 (16), 115 (30), 105 (19), 91 (100)
    • Beispiel 35 3-(1,3-Diphenylpropyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy- 6-(2-phenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel WW-4; R&sub1; = Phenethyl, R&sub2; = Propyl), siehe Reaktionsschema WW.
  • Die Titelverbindung von Beispiel 34, (E)-3-(1,3-Diphenyl-2- propenyl)-5, 6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-propyl- 2H-pyran-2-on (100 mg) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Herstellungsbeispiel. 16, D. unter Verwendung von 10%-Palladium/Kohle als Katalysator hydriert, wobei 100 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,72-1,03, 1,17-2,78, 4,36, 5,84, 6,97-7,45.
  • HRMS gefunden: 455,2609.
    • Beispiel 36 3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4- hydroxy-6-phenylmethyl)-2H-pyran-2-on (Formel WW-3; R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = Phenylmethyl), siehe Reaktionsschema WW
  • Zu einer Lösung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- phenylmethyl-2H-pyran-2-on (200 mg) von Herstellungsbeispiel 47 ud 1,3-Diphenyl-allyl-alkohol (WW-2) (300 mg) in Dioxan werden unter Argon 440 ul Bortrifluorid-Diethylether gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gequencht. Ether wird zugegeben und die vereinigten organischen Schichten werden mit 0,1 N Natriumhydroxid (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten werden auf 0ºC gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 2 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Die milchige Lösung wird mit Methylenchlorid (3 · 15 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • Fp 181-185ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,82-2,88, 3,04-3,16, 3,30-3,39, 4,97, 5,09, 5,61, 5,66, 5,87, 6,18-6,26, 6,41, 6,52-6,60, 6,96-7,40.
  • MS m/e (rel %): 454 (27), 363 (44), 233 (39), 205 (28), 193 (100), 115 (94), 91 (75).
  • Anal. gefunden: C, 83,43; H, 5,90.
    • Beispiel 37 E)-3-(1,2-Diphenylethenyl)-5,6-dihydro-4- hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel XX-2; R&sub1; = Phenethyl, R&sub2; = Propyl), siehe Reaktionsschema XX
  • Zu einer Lösung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenethyl-6- propyl-2H-pyran-2-on (100 mg) von Herstellungsbeispiel 48 und Stilbenoxid (151 mg) in Dioxan werden unter Argon 237 ul Bortrifluorid-diethylether gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser gequencht. Ether wird zugegeben und die vereinigten organischen Schichten werden mit 0,1 N Natriumhydroxid (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten werden auf 0ºC gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 2 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Die milchige Lösung wird mit Methylenchlorid (3 · 15 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,96, 1,29-1,46, 1,54-1,71, 1,80- 2,04, 2,38, 2,59-2,71, 4,92, 5,78, 6,61, 7,13-7,41.
  • MS m/e (rel %): 439 (22), 438 (66), 247 (31), 220 (100), 105 (29), 91 (71).
  • HRMS gefunden: 439,2261
    • Beispiel 38 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-3-(1- phenyl-2-propenyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel VV-4; R&sub1; = Phenethyl, R&sub2; = Propyl), siehe Reaktionsschema VV
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenethyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (0,3 g) von Herstellungsbeispiel 48 wird mit Methyl-(1- phenyl-3-trimethylsilyl-2E-propenyl)-carbonat (VV-2) von Herstellungsbeispiel 17 unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für die palladiumkatalysierte Alkylierung von Herstellungsbeispiel 16, B. umgesetzt. Die Desilyierung unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Herstellungs- 20 beispiel 16, C. ergibt 0,24 g der Titelverbindung als weißen Schaum.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,87-1,04, 1,35-1,55, 1,68-1,77, 1,77-2,14, 2,45-2,77, 5,06, 5,40-5,47, 6,30-6,45, 6,56, 6,62, 7,08, 7,19-7,38.
  • HRMS gefunden: 377,2128.
    • Beispiel 39 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-3-(1- phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel VV-5; R&sub1; = Phenethyl, R&sub2; = Propyl), siehe Reaktionsschema VV
  • Die Titelverbindung von Beispiel 38, 5,6-Dihydro-4-hydroxy- 6-(2-phenylethyl)-3-(1-phenyl-2-propenyl)-6-propyl-2H- pyran-2-on (69 mg) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Herstellungsbeispiel 16, D. unter Verwendung von 10%-Palladium/Kohle als Katalysator hydriert, wobei 66 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,87-1,13, 1,25-2,20, 2,33-2,54, 2,60-2,78, 4,23, 5,68, 7,13-7,42.
  • HRMS gefunden: 379,2264.
    • Beispiel 40 3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4- hydroxy-6-(phenylmethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel WW- 3; R&sub1; = Phenylmethyl, R&sub2; = Propyl), siehe Reaktionsschema WW
  • Zu einer Lösung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenylmethyl-6- propyl-2H-pyran-2-on (200 mg) von Herstellungsbeispiel 49 und 1,3-Diphenyl-allyl-alkohol (WW-2) (341 mg) in Dioxan werden unter Argon 200 ul Bortrifluorid-Diethylether gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gequencht. Ether wird zugegeben und die vereinigten organischen Schichten werden mit 0,1 N Natriumhydroxid (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten werden auf 0ºC gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 2 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Die milchige Lösung wird mit Methylenchlorid (3 · 15 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,90, 1,40-1,76, 2,37-2,52, 2,95- 3,18, 5,12, 6,28-6,71, 7,11-7,45.
  • HRMS gefunden: 439,2274.
    • Beispiel 41 3-(1,3-Diphenylpropyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy- 6-(phenylmethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel WW-4; R&sub1; = Phenylmethyl, R&sub2; = Propyl), siehe Reaktionsschema WW
  • Die Titelverbindung von Beispiel 40, 3-(1,3-Diphenyl-2- propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(phenylmethyl)-6-propyl- 2H-pyran-2-on (62 mg) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Herstellungsbeispiel 16, D. unter Verwendung von 10%-Palladium/Kohle als Katalysator hydriert, wobei 62 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,90, 1,35-1,78, 2,36-2,61, 2,63- 2,80, 2,95-3,10, 4,34, 5,71, 6,88-7,46.
  • HRMS gefunden: 441,2430.
    • Beispiel 42 3-(α-Cyclopropylmeta(phenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel M-7, worin R&sub1; Phenyl ist), siehe Reaktionsschema M
  • Zu einer kalten (0ºC) gerührten Lösung ton 65 mg Amin (M-5) werden 27 ul Pyridin und anschließend 23 ul Benzolsulfonylchlorid gegeben. Die Lösung wird gerührt und sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 18 h wird sie mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter wässriger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 10-15% Ethylacetat in Dichlormethan flashchromatographiert, wobei 66,7 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR δ 0,098, 0,24, 0,45, 0,6, 0,78, 1,55, 1,95, 2,49, 2,75, 2,84, 3,40, 5,84, 6,87, 7,0-7,5, 7,70.
  • IR 3253, 2964, 2661, 1572, 1414, 1284, 1158, 731 cm&supmin;¹.
  • DC Rf 0,23 (10% Ethylacetat in Dichlormethan).
  • HRMS m+ bei m/z 529,1927; berechnet: 529,1923.
    • Beispiel A 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on: Eine vierwöchige Untersuchung der Sicherheit und Toxizität von oralen Arzneimitteln bei Beaglehunden
  • Fünf Gruppen von drei (3) männlichen und drei (3) weiblichen jungen ausgewachsenen Beaglehunden erhielten 3-(α- Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on in 95%igem Ethylalkohol oral in Gelatinekapseln in Dosen von 0 (Kontrolle mit dem Vehikel 95%iger Ethylalkohol), 50, 100, 200 oder 400 mg/kg/Tag an achtundzwanzig (28) aufeinanderfolgenden Tagen. Die täglichen oralen Dosen wurden in zwei (2) gleiche Dosen mit mindestens sieben (7) Stunden zwischen der Dosis am Morgen und am Nachmittag aufgeteilt. Die bewerteten Parameter umfassten zweimal tägliche klinische Beobachtungen; die tägliche Bewertung der Nahrungs- und Wasseraufnahme; zweimal wöchentlich das Körpergewicht; Elektrokardiogramme vor dem Test und am Dosisgabentag (dd) oder 16 und 24 oder 25; ophthalmologische Prüfungen vor dem Test und am dd 23 oder 24; Plasmaarzneimittelkonzentrationen vor dem Test und am dd 1, 8, 14, 21 und 28; Hämogramme und Serumchemie vor dem Test und am dd 8, 14 und 28; Urinanalysen vor dem Test und am dd 14 und 28; das endgültige Körpergewicht, grobe Autopsiebeobachtungen und absolute und relative Organgewichte; und die histopathologische Bewertung von Organen und Geweben.
  • Unter anderen Beobachtungen waren tägliche orale Ddsisgaben von 50 bis 400 mg/kg/Tag mit einer dosisabhängigen Verminderung von Größe und Gewicht der Prostata verbunden. Die folgende Tabelle TV zeigt, dass Dosisgaben von 50 bis 400 mg/kg/Tag und insbesonder Dosisgaben von 100 bis 400 mg/kg/Tag eine verminderte Größe und ein vermindertes Gewicht der Prostatadrüse verursachten.
    • Herstellungsbeispiel 52 5,6'-Dihydro-4-hydroxy-6-(2- methylpropyl)-6-phenylethyl-2H-pyran-2-on (Formel AAA-1; R&sub1; = 2-Methylpropyl, R&sub2; = Phenylethyl), siehe Reaktionsschema AAA.
  • 5-Methyl-1-phenyl-3-hexanon (4,0 g) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für die Synthese von 5,6- Dihydropyronen von Herstellungsbeispiel 16, A. in die Titelverbindung umgewandelt, wobei 4,0 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • Fp 63-65ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, m CDCl&sub3;) δ 0,98, 1,65, 1,83-1,91, 1,93- 2,06, 2,66-2,75, 3,42, 7,14-7,32.
    • Beispiel 43 3-Diphenylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2- methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (Formel AAA- 3; R&sub1; = Phenylethyl, R&sub2; = 2-Methylpropyl), siehe Reaktionsschema AAA
  • Zu einer Lösung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2- methylpropyl)-6-phenylethyl-2H-pyran-2-on (150 mg) von Herstellungsbeispiel 52 und Benzhydrol (AAA-2) (202 mg) in Dioxan werden unter Argon 68 ul Bortrifluoridetherat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gequencht. Ether wird zugegeben und die vereinigten organischen Schichten werden mit 0,1 N Natriumhydroxid (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten werden auf 0ºC gekühlt und unter Zugabe von tropfenweise 2 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Die milchige Lösung wird mit Methylenchlorid (3 · 15 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem-Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als hellgelber Schaum erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 5 0,94, 1,63-1,92, 1,97-2,22, 2,51- 2,82, 5,77, 5,82, 7,10-7,39.
  • HRMS gefunden: 440,2351.
    • Beispiel 44 3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4- hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (Formel WW-3; R&sub1; = Phenylethyl, R&sub2; = 2-Methylpropyl), siehe Reaktionsschema WW
  • Zu einer Lösung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2- methylpropyl)-6-phenylethyl-2H-pyran-2-on (250 mg) von Herstellungsbeispiel 52 und 1,3-Diphenyl-allyl-alkohol (WW-2) (383 mg) in Dioxan werden unter Argon 112 ul Bortrifluorid- etherat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gequencht. Ether wird zugegeben und die vereinigten orgahischen Schichten werden mit 0,1 N Natriumhydroxid (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten werden auf 0ºC gekühlt und unter Verwendung von 2 N Salzsäure tropfenweise auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Die milchige Lösung wird mit Methylenchlorid (3 · 15 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,91-1,00, 1,57-2,19, 2,49-2,73, 5,25, 6,42-6,49, 6,63-6,71, 7,05-7,43.
  • HRMS gefunden: 467,2591.
    • Beispiel 45 3-(1,3-Diphenyl-2-propyl)-5,6-dihydro-4- hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (Formel WW-4; R&sub1; = Phenylethyl, R&sub2; 2-Methylpropyl), siehe Reaktionsschema WW
  • 3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2- methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on von Beispiel 44 (100 mg) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Herstellungsbeispiel 16, D. unter Verwendung von 10% -Pd/C als Katalysator hydriert, wobei 99 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • ¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,64-1,05, 1,52-2,18, 2,26-2,75, 4,37, 5,74, 6,95-7,48.
  • HRMS gefunden: 468,2664.
    • Herstellungsbeispiel 53 (4S,5R)-3-Butyryl-4-methyl-5- phenyl-2-oxazolidinon (Formel W-1), siehe Reaktionsschema W
  • (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon (10,0 g) wird zu Tetrahydrofuran (115 ml) gegeben und auf -78ºC gekühlt. Zu dieser Lösung wird n-Butyllithium (38,8 ml, 1,6 M in Hexan) gegeben und das entstandene Reaktionsgemisch wird 1 h bei -78ºC gerührt. Zu dieser Lösung wird Butyrylchlorid (6,75 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und durch Zugabe von Wasser (100 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Der Rückstand wird in Hexan gelöst und über Nacht in den Kühlschrank gegeben. Zwei Chargen Kristalle werden erhalten (8,5 g, 4,5 g), wobei insgesamt 13,0 g des Titelprodukts erhalten wurden.
    • Herstellungsbeispiel 54 (4S,5R)-3-(α [R]-Benzyl)butyryl-4- methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon (Formel W-3), siehe Reaktionsschema W
  • (4S,5R)-3-Butyryl-4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon von Herstellungsbeispiel 53 (4,0 g) wird auf -78ºC in Tetrahydrofuran (54 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Lithiumdiisopropylamid (LDA, 2,0 M) wird tropfenweise über mehrere Minuten zugegeben und das Rühren wird 30 min fortgesetzt. Die Reaktionstemperatur wird dann auf 0ºC eingestellt und Benzylbromid (2,15 ml) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 30 min bei Raumtemperatur werden 150 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden getrocknet und unter Vakuum vom Lösemittel befreit, wobei ein blassgelbes Öl erhalten wird. Das Öl wird in Toluol gelöst und auf eine Silicagelsäule appliziert, wobei mit Hexan eluiert wird, wobei 4,5 g des gewünschten Titelprodukt als Öl erhalten werden. [α]D = -69º.
    • Herstellungsbeispiel 55 (R)-α-Ethyl-hydrozimtsäure (Formel W-4), siehe Reaktionsschema W
  • (4S,5R)-3-(α [R]-Benzyl)butyryl-4-methyl-5-phenyl-2- oxazolidinon von Herstellungsbeispiel 54 (3,48 g) wird zu einem 3 : 1-Gemisch von Tetrahydrofuran/Wasser (35 ml) gegeben. Zu dieser Lösung wird eine Lithium- hydroxid/Wasserstoffperoxid-Lösung (aus 10,3 ml einer 10 M Wasserstoffperoxidlösung und 911 mg Lithiumhydroxidmonohydrat) gegeben und die entstandene Lösung wird 3 h gerührt. 50 ml Wasser werden zugegeben und dasReaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2 N Salzsäure angesäuert und in Methylenchlorid extrahiert, wobei 1,71 g reines Titelprodukt als farblose Flüssigkeit erhalten werden. [α]D = -36º.
    • Herstellungsbeispiel 56 (R)-2,2-Dimethyl-6-(α- ethylphenethyl)-4H-1,3-dioxin-4-on (Formel W-7), siehe Reaktionsschema W
  • (R)-α-Ethyl-hydrozimtsäure von Herstellungsbeispiel 55 (1,58 g) wird zu Methylenchlorid (5 ml) gegeben und anschließend wird Oxalylchlorid (0,82 ml, 1,05 Äquiv.) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren werden das Lösemittel und überschüssiges Oxalylchlorid durch Eindampfen entfernt, wobei W-8 erhalten wird.
  • tert.-Butylacetat (2,4 ml, 17,8 mmol) wird zu 10 ml einer Tetrahydrofuranlösung von Lithiumdiisopropylamid (8,9 ml, 2,0 M LDA) tropfenweise bei -78ºC gegeben. Nach 30- minütigem Rühren wird das Lithiumenolat (W-9) zu dem obigen Säurechlorid (W-8) (in 5 ml THF) tropfenweise über eine Kanüle bei -78ºC gegeben. Nach 20 min bei -78ºC werden 5 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch auf 0ºC erwärmt. Bei 0ºC werden langsam 1 N Salzsäure (10 ml) und danach Ethylacetat (20 ml) zugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit mehreren Zugabezeiten mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum vom Lösemittel befreit, wobei 3,00 g tert.-Butyl-5-phenyl-4-[R]-ethyl-3-oxopentanoat (W-10) erhalten werden. Schwefelsäure (0,44 ml) wird tropfenweise zu einem Gemisch von tert.-Butyl-5- phenyl-4-[R]-ethyl-3-oxopentanoat (3,0 g), Aceton (1,5 ml) und Essigsäureanhydrid (3 ml) unter Rühren bei 0ºC über Nacht gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung (50 mh) und Eis gegossen. Das Gemisch wird 30 min gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt und dann mit Ether (2 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum vom Lösemittel befreit, wobei 2,81 g des rohen Titelprodukts erhalten werden. Silicagelchromatographie (Aceton/Ethylacetat/Hexan; 1 : 3 : 16) ergibt 2,10 g des gewünschten Produkts als farbloses Öl.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • H-NMR: 0,92 (m), 1,60 (s), 2,41 (m), 2,77, 2,80, 5,13, 7,12-7,27.
    • Beispiel 46 (3S,6R)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel CC-5), siehe Reaktionsschema CC
  • Zu (R)-3-Phen lvaleriansäure (CC-1) (Chemistry Letters (1981) 913-916) (400 mg) in wasserfreiem Methylenchlorid (5 ml) werden 0,21 ml Oxalylchlorid gegeben und die entstandene Lösung wird 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösemittel und überschüssiges Oxalylchlorid werden unter Vakuum entfernt, wobei das rohe Säurechlorid (CC-2) erhalten wird. Das Säurechlorid wird in Toluol (10 ml) gelöst und dann auf Rückflusstemperatur erhitzt. Zu dieser Lösung wird unter Rückflusskühlung ein Gemisch von 202 mg Triethylamin und 350 mg (R)-2,2-Dimethyl-6-(α-ethylphenethyl)-4H-1,3- dioxin-4-on (CC-3) in Toluol (1,5 ml) tropfenweise gegeben.
  • Eine lange Nadel wird direkt oberhalb des Lösemittels über ein Kautschukseptum eingeführt, um Aceton aus der Reaktion abzusaugen. Die Reaktion wird 2,5 h unter Rückflusskühlung aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Triethylaminhydrochlorid wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter Vakuum abgedampft und der Rückstand, der CC-4 enthält, wird in ein Methanol/Wasser-Gemisch (6 : 1; 35 ml) gegeben und mit 0,5 g Natriumcarbonat versetzt und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird unter Vakuum entfernt und eine gesättigte Natriumcarbonatlösung (20 ml) wird zu dem rohen Reaktionsgemisch gegeben. Dieses Material wird mit Hexan (2 · 20 ml) extrahiert, das den (R)-α -Ethyl-hydrozimtsäure-methylester (CC-6) enthält. Die wässrige Schicht wird durch Zugabe von 1 N Salzsäure bei 0ºC auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 · 30 ml) extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Vakuum vom Lösemittel befreit, wobei 359 mg des rohen Titelprodukts erhalten werden. Eine Chromatographie (Silicagel; 15% Ethylacetat/Methylenchlorid) ergibt 299,9 mg Material, das umkristallisiert wird, wobei 210,0 mg Produkt erhalten werden. Weitere 20 mg Produkt werden aus den Mutterlaugen gewonnen, wobei insgesamt 230,0 mg Titelprodukt erhalten werden. Die physikalischen Eigenschaften sind folgende: Fp 141-2ºC.
    • Herstellungsbeispiel 57 (4R,5S)-3-Butyryl-4-methyl-5- phenyl-2-oxazolidinon (Formel X-1), siehe Reaktionsschema X
  • (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon (10,0 g) wird zu Tetrahydrofuran (115 ml) gegeben und auf -78ºC gekühlt. Zu dieser Lösung wird n-Butyllithium (38,8 ml, 1,6 M in Hexan) gegeben und das entstandene Reaktionsgemisch wird 1 h bei -78ºC gerührt. Zu dieser Lösung werden 6,75 ml Butyrylchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und durch Zugabe von Wasser (100 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Vakuum vom Lösemittel befreit, wobei das rohe Titelprodukt (X-1) erhalten wird. Der Rückstand wird in Hexan gelöst und über Nacht in den Kühlschrank gegeben. Zwei Chargen Kristalle werden erhalten (11,5 g, 1,7 g), wobei insgesamt 13,2 g Produkt erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • H-NMR (CDCl&sub3;) 0,88, 0,91, 0,98, 1,00, 1,03, 1,68, 1,70, 1,73, 1,75, 2,88, 2,91, 2,92, 2,93, 2,95, 2,97, 4,74, 4,77, 4,79, 4,74, 4,77, 4,79, 5,66, 5,68, 7,26-42.
    • Herstellungsbeispiel 58 (4R,5S)-3-(α [S]-Benzyl)butyryl-4- methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon (Formel X-3), siehe Reaktionsschema X
  • (4R,5S)-3-Butyryl-4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon von Herstellungsbeispiel 57 (11,5 g) wird in 100 ml THF unter einer Stickstoffatmosphäre auf -78ºC gekühlt. Lithiumdiisopropylamid (LDA, das aus 33,5 ml 1,6 M n-Butyllithium und 7,83 ml Diisopropylamin hergestellt wurde, Gesamtvolumen von THF ist 80 ml) wird tropfenweise während mehrerer Minuten zugegeben und weitere 30 min gerührt. Die Reaktionstemperatur wird dann auf 0ºC eingestellt und Benzylbromid (8,3 ml) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 30 min bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 0,25 M Salzsäure gequencht. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden getrocknet und unter Vakuum vom Lösemittel befreit, wobei ein blassgelbes Öl erhalten wird. Das Öl wird in To luol gelöst und auf eine Silicagelsäule appliziert, wobei mit Hexan (500 ml) und dann 15% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, wobei 13,8 g des gewünschten Titelprodukts als Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • H-NMR (CDCl&sub3;) 0,619, 0,641, 0,024, 0,949, 0,973, 1,56, 1,58, 1,60, 1,62, 1,72, 1,75, 1,78, 1,80, 2,74, 2,76, 2,79, 2,81, 2,97, 2,99, 3,01, 3,04, 4,16, 4,16, 4,20, 4,71, 4,74, 4,76, 5,59, 5,61, 7,16-7,42.
    • Herstellungsbeispiel 59 (S)-α-Ethyl-hydrozimtsäure (Formel X-4), siehe Reaktionsschema X
  • (4R,5S)-3-(α [S]-Benzyl)butyryl-4-methyl-5-phenyl-2- oxazolidinon von Herstellungsbeispiel 58 (1,50 g) wird zu einem 3 : 1-Gemisch von Tetrahydrofuran/Wasser (15 ml) gegeben. Zu dieser Lösung wird eine Lithiumhydroxid/Wasserstoffperoxid-Lösung (aus 4,45 ml einer 10 M Wasserstoffperoxidlösung und 393 mg Lithiumhydroxidmonohydrat) gegeben und die entstandenen Lösung wird 3 h gerührt. 50 ml Wasser werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei 0,746 g des reinen Titelprodukts als farblose 25 Flüssigkeit erhalten werden. [α]D = +34º.
    • Herstellungsbeispiel 60 (S)-2,2-Dimethyl-6-(α- ethylphenethyl)-4H-1,3-dioxin-4-on (Formel X-7), siehe Reaktionsschema X
  • Gemäß dem für die Herstellung von (R)-2,2-Dimethyl-6-(α- ethylphenethyl)-4H-1,3-dioxin-4-on von Herstellungsbeispiel 56 beschriebenen Verfahren werden 6,5 g des Titelprodukts hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • H-NMR 0,92 (m), 1,60 (s), 1,16 (s), 2,41 (m), 2,77, 2,80, 5,13, 7,12-7,27.
    • Beispiel 47 (3S,6S)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel DD-5), siehe Reaktionsschema DD
  • Gemäß dem für die Herstellung von (3S,6R)-3-(α- Ethylbenzyl)-6-(α -ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on von Beispiel 46 beschriebenen Verfahren werden 1,40 g des Titelprodukts hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende: Fp 162-164ºC.
    • Beispiel 48 Natrium-(3S,6S)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on-4-oxid
  • (3S,6R)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on von Beispiel 46 (36,2 mg) werden zu 1,0 ml Tetrahydrofuran gegeben. Zu dieser Lösung werden 0,4 ml 0,25 N Natriumhydroxid bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt und Tetrahydrofuran und Wasser werden unter Vakuum entfernt. Das entstandene Salz wird mit Ethylether gewaschen und über Nacht im Vakuumofen getrocknet. Hierbei werden 37,5 mg des gewünschten Natriumsalzes des Titelprodukts erhalten.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende: Fp 210ºC (Zersetzung).
  • N-NMR (DMSO-d6) 0,739 (Multiplett), 0,758 (Multiplett), 1,431 (Multiplett), 1,896 (Multiplett), 2,298 (Multiplett), 2,658 (Teil eines ABX), 2,759 (Teil eines ABX), 3,982 (Triplett), 5,199 (Singulett), 6,99-7,37 (Multiplett).
    • Beispiel 49 (3R,6R)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel AA-5), sie he Reaktionsschema AA
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende: Fp 161-3ºC.
    • Beispiel 50 (3R,6S)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel BB-5), siehe Reaktionsschema BB
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • H-NMR: 0,83 (m), 0,95 (m), 1,62 (m), 2,13 (m), 2,49 (m), 10 2,80 (m), 2,88 (m), 4,26 (m), 5,7 (s), 7,02-7,43 (m). Strukturschema Reaktionsschema A Reaktionsschema B Reaktionsschema C Reaktionsschema D Reaktionsschema E Reaktionsschema F Reaktionsschema G Reaktionsschema H Reaktionsschema I Reaktionsschema J Reaktionsschema K Reaktionsschema L Reaktionsschema M Reaktionsschema N Reaktionsschema O Reaktionsschema P Reaktionsschema Q Reaktionsschema R Reaktionsschema R (Fortsetzung) Reaktionsschema S Reaktionsschema T Reaktionsschema U Reaktionsschema V Reaktionsschema W Reaktionsschema X Reaktionsschema Y Reaktionsschema Z Reaktionsschema AA Reaktionsschema BB Reaktionsschema CC Reaktionsschema DD Reaktionsschema EE Reaktionsschema FF Reaktionsschema GG Reaktionsschema HH Reaktionsschema II Reaktionsschema JJ Reaktionsschema KK Reaktionsschema LL Reaktionsschema MM Reaktionsschema NN Reaktionsschema OO Reaktionsschema PP Reaktionsschema QQ Reaktionsschema RR Reaktionsschema SS Reaktionsschema TT Reaktionsschema UU Reaktionsschema UU (Fortsetzung) Reaktionsschema VV Reaktionsschema WW Reaktionsschema XX Reaktionsschema YY Reaktionsschema ZZ Reaktionsschema AAA Reaktionsschema BBB Reaktionsschema BBB (Fortsetzung) Reaktionsschema CCC Reaktionsschema DDD Tabelle I Tabelle II Tabelle III Mittleres absolutes und relatives (%) Gewicht der Prostata bei männlichen Hunden
  • * % des Körpergewichts

Claims (31)

1. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Hemmung eines Retrovirus, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel I ist
worin R&sub1;
a) -(CH&sub2;)n-CH(R&sub5;)-(CH&sub2;)m-R&sub4;,
b) -CH(Aryl)-CH[C(O)-O-C&sub1;-C&sub6;-alkyl]&sub2;,
c) -C(C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl)-(CH&sub2;)n-R&sub4;, wobei das α-C-Atom ein Teil des Cycloalkylrings ist,
d) -C(Aryl)=CH-aryl,
e) -CH(R&sub5;)-S-(CH&sub2;)m-R&sub4; oder
f) -(CH&sub2;)p-Aryl bedeutet;
worin R&sub2;
a) Wasserstoff,
b) Halogen
C) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-[O-(CH&sub2;)&sub2;]q-(CH&sub2;)n-,
d) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder
e) -(CH&sub2;)n-CH(R&sub5;)-(CH&sub2;)m-R&sub4; bedeutet;
worin R&sub3;
a) C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, das optional mit null (0) bis fünf (5) Halogenresten substituiert ist,
b) C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl,
C) R&sub4;-(CH&sub2;)m-CH(R&sub6;)-(CH&sub2;)n-,
d) R&sub4;-(CH&sub2;)p-,
e) R&sub4;-CH=CH-,
f) CH&sub2;=CH-(CH&sub2;)p-,
g) R&sub4;(CH&sub2;)mX&sub1;C(O)(CH&sub2;)n-,
h) R&sub4;(CH&sub2;)mC(O)X&sub1;(CH&sub2;)n,
i) Aryl,
j) Het,
k) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
l) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-O-C(O)-(CH&sub2;)n-,
m) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-[O-(CH&sub2;)&sub2;]q(CH&sub2;)n-,
n) R&sub4;-CH(R&sub6;)-CH(R&sub6;)-,
p) R&sub1;&sub2;(CH&sub2;)m-X&sub2;-(CH&sub2;)n-(R&sub7;)HC- oder
q) R&sub1;&sub5;-(CH&sub2;)m-X&sub2;-(CH&sub2;)n-(R&sub7;)HC- bedeutet;
worin R&sub4;
a) Aryl,
b) Het,
c) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
d) C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl,
e) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-[O-(CH&sub2;)&sub2;]q-(CH&sub2;)n-,
f) Halogen,
g) Het-O-,
h) Het-C(O)-,
i) Aryl-(CH&sub2;)n-O-C(O)- oder
j) Trifluormethyl bedeutet;
worin R&sub5;
a) C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl,
b) C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl,
c) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
d) -(CH&sub2;)n-Aryl,
e) -(CH&sub2;)p-Het oder
f) -(CH&sub2;)n-CH=CH-Aryl bedeutet;
worin R&sub6;
a) C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl,
b) R&sub4;-C&sub1;-C&sub5;-Alkyl,
C) -(CH&sub2;)n-C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
d) -(CH&sub2;)p-CH=CH&sub2;,
e) -(CH&sub2;)p-Aryl,
f) -(CH&sub2;)p-Het oder
g) Hydroxy- bedeutet;
worin X&sub1; -NR&sub7;- bedeutet;
worin R&sub7;
a) Wasserstoff oder
b) C&sub1;-C&sub5;-Alkyl bedeutet;
worin Aryl
a) Phenyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub8; substituiert ist,
b) Naphthyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub8; substituiert ist,
c) Biphenyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub8; substituiert ist, oder
d) Perhalogenphenyl bedeutet;
worin Het einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein (1) bis vier (4) Heteroatome enthält, die aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet und jede bicyclische Gruppe, in der einer der obigen heterocyclischen Ringe an einen Benzolring, ein C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl oder einen anderen Heterocyclus kondensiert ist, umfasst; und, falls chemisch machbar, die Stickstoff- und Schwefelatome in den oxidierten Formen vorhanden sein können; und mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub9; substituiert ist; worin R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander
a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, das mit null (0) bis drei (3) Halogenresten substituiert ist,
b) C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl,
c) Hydroxy,
d) Hydroxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl,
e) -(CH&sub2;)n-O-C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, das mit null (0) bis drei (3) Hydroxyresten substituiert ist,
f) -(CH&sub2;)n-O-C&sub2;-C&sub7;-Alkenyl, das mit null (0) bis drei (3) Hydroxyresten substituiert ist,
g) Halogen,
h) Amino,
i) Amino-C&sub1;-C&sub5;-alkyl,
j) Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub5;-alkylamino,
k) -C(O)-C&sub1;-C&sub5;-Alkyl,
l) -CHO,
m) -COOH,
n) -COO-C&sub1;-C&sub5;-Alkyl,
o) -CON(R&sub7;)&sub2;,
p) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
q) Nitro,
r) -CN,
s) -SO&sub3;H,
t) SO&sub2;NH&sub2;,
u) -O[(CH&sub2;)&sub2;-O]q-CH&sub3;,
v) -[CH&sub2;-O]q-C&sub1;-C&sub3;-Alkyl,
w) -(CH&sub2;)n-NHC(O)-O-(CH&sub2;)p-R&sub1;&sub2;
X) -(CH&sub2;)n-NHC(O)-O-(CH&sub2;)p-R&sub1;&sub5;,
y) -(CH&sub2;)n-R&sub1;&sub2;,
z) -SO&sub2;-R&sub1;&sub2;,
a1) -(CH&sub2;)n-X&sub2;-(CH&sub2;)n-R&sub1;&sub2;,
b1) -(CH&sub2;)n-X&sub2;-(CH&sub2;)n-R&sub1;&sub5;,
c1) -(CH&sub2;)n-X&sub2;-CH=CH-R&sub1;&sub2;,
d1) -(CH&sub2;)n-X&sub2;-CH=-CH-R&sub1;&sub5;,
e1) -(CH&sub2;)n-X&sub2;-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, das mit null (0) bis drei (3) Halogenresten substituiert ist,
f1) -(CH&sub2;)n-X&sub2;-C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl,
g1) -X&sub2;-(CH&sub2;)p-CH(NH&sub2;)(COOH),
h1) -NHCONH-SO&sub2;-R&sub1;&sub2;,
i1) -X&sub2;-(CH&sub2;)p-NH-C(O)-O-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
j1) -X&sub2;-CH(X&sub3;)-NH-C(O)-O-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
k1) -X&sub2;-(CH&sub2;)p-CH[NH-C(O)-O-(CH&sub2;)p-R&sub1;&sub2;]-C(O)-O-(CH&sub2;)p- R&sub1;&sub2;.
l1) -(CH&sub2;)n-X&sub4;-N(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)&sub2;,
m1) -(CH&sub2;)n-X&sub4;-NHR&sub1;&sub2;,
n1) -NH-AA-P&sub1;,
o1) -(CH&sub2;)p-N&sub3;,
p1) -(CH&sub2;)p-R&sub1;&sub2;,
q1) -(CH&sub2;)p-R&sub1;&sub5;,
r1) -(CH&sub2;)n-NHC(SCH&sub3;)=CHNO&sub2;,
s1) -(CH&sub2;)n-NHC(NHR&sub7;)=CHNO&sub2;,
t1) -(CH&sub2;)n-NHC(SCH&sub3;)=NCN oder
u1) -(CH&sub2;)n-NHC(NHR&sub7;)=NCN bedeuten;
worin X&sub2;
a) -NH-C(O)-,
b) -NH-SO&sub2;-,
c) -NH-C(O)-NH- oder
d) -SO&sub2;-NH- bedeutet;
worin X&sub3;
a) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder
b) -(CH&sub2;)p-R&sub1;&sub5; bedeutet;
worin X&sub4;
a) -NH-C(O)- oder
b) -NH-SO&sub2;- bedeutet;
worin R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist;
worin R&sub1;&sub1;
a) Wasserstoff,
b) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
c) -(CH&sub2;)n-aryl,
d) -(CH&sub2;)n-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl oder
e) -(CH&sub2;)n-Het bedeutet;
oder worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen eine Doppelbindung bilden;
oder worin R&sub3; und R&sub1;&sub1; zusammen
a) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten Hydroxy, =N-OH, =O (Oxo) oder geschützten Formen derselben substituiert ist oder an der α- Position mit R&sub1;&sub4; substituiert ist; oder
b) einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring, der ein (1) oder zwei (2) Sauerstoffatome enthält, bilden;
worin R&sub1;&sub2;
a) Phenyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub1;&sub3; substituiert ist, oder
b) Naphthyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub1;&sub3; substituiert ist, bedeutet;
worin R&sub1;&sub3;
a) C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, das mit null (0) bis drei (3) Halogenresten substituiert ist,
b) Hydroxy,
c) Hydroxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl,
d) -(CH&sub2;)n-O-C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, das mit null (0) bis drei (3) Hydroxy- oder Halogenresten substituiert ist,
e) -(CH&sub2;)n-O-C&sub2;-C&sub7;-Alkenyl, das mit null (0) bis drei (3) Hydroxy- oder Halogenresten substituiert ist,
f) Halogen,
g) Amino,
h) Amino-C&sub1;-C&sub5;-alkyl,
i) Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub5;-alkylamino,
j) -C(O)-C&sub1;-C&sub5;-alkyl,
k) -CHO,
l) -COOH,
m) -CON(R&sub7;)&sub2;,
n) -NHCO-C&sub1;-C&sub3;-Alkyl,
o) -NHOH,
p) Nitro,
q) -CN,
r) -(CH&sub2;)n-Phenyl,
s) -COO-C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder
t) -SO&sub2;-phenyl, das mit null (0) bis drei (3) C&sub1;-C&sub5;- Alkylresten substituiert ist,
u) -(CH&sub2;)n-X&sub4;-Phenyl oder
v) -(CH&sub2;)n-N=N-Phenyl, das mit null (0) oder einem (1) -N(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)&sub2; substiuiert ist, bedeutet;
worin R&sub1;&sub4;
a) -(CH&sub2;)n-Aryl,
b) -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder
c) -(CH&sub2;)n-C&sub4;-C&sub7;-cycloalkyl bedeutet;
worin R&sub1;&sub5; einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein (1) bis vier (4) Heteroatome, die aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, enthält, bedeutet und jede bicyclische Gruppe, in der einer der obigen heterocyclischen Ringe an einen Benzolring, ein C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl oder einen anderen Heterocyclus ankondensiert ist, umfasst; und mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub1;&sub3; substituiert ist;
worin AA ein Aminosäurerest ist;
worin P&sub1; Wasserstoff oder eine Stickstoffschutzgruppe ist;
worin m und n unabhängig voneinander null (0) bis einschließlich fünf (5) sind;
worin p eins (1) bis einschließlich fünf (5) ist; und
worin q eins (1) bis einschließlich fünf (5) ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
2. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I gemäß der Definition in Anspruch 1,
worin R&sub1; -CH(R&sub5;)-R&sub4; bedeutet;
worin R&sub2; Wasserstoff ist;
worin R&sub3;
a) C&sub3;-C&sub8;-Alkyl,
b) R&sub4;-(CH&sub2;)m-CH(R&sub6;)-,
c) R&sub4;-(CH&sub2;)p-
d) R&sub4;-CH=CH-,
e) CH&sub2;=CH(CH&sub2;)p- oder
f) R&sub4;NH-C(O)-CH&sub2;- bedeutet;
worin R&sub4; Aryl bedeutet;
worin R&sub5;
a) C&sub2;-C&sub5;-Alkyl,
b) C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl oder
c) Cyclopropyl bedeutet;
worin R&sub6;
a) C&sub2;-C&sub5;-Alkyl oder
b) R&sub4;-C&sub1;-C&sub2;-Alkyl- bedeutet;
worin Aryl
a) Phenyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub8; substituiert ist, oder
b) Naphthyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub8; substituiert ist, bedeutet;
worin R&sub8;
a) Halogen oder
b) C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy bedeutet;
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen eine Doppelbindung bilden;
worin m eins (1) bis einschließlich drei (3) ist; und
worin p eins (1) bis einschließlich drei (3) ist.
3. Eine Verbindung nach Formel I gemäß der Definition in Anspruch 1, wobei
R&sub1; nicht -(CH&sub2;)p-Aryl ist;
R&sub2; nicht -(CH&sub2;)n-CH(R&sub5;)-(CH&sub2;)m-R&sub4; ist;
R&sub3; nicht optional mit Halogen substituiertes Methyl ist; und
wenn R&sub1; -CHR&sub4;R&sub5; ist, R&sub2; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, R&sub4; Phenyl oder Naphthyl, das in Position 2 oder 4 mit OH substituiert ist, oder Phenyl, das mit mindestens einem Alkyl oder Hydroxyalkyl oder mit Halogen in Position 2 oder 4 substituiert sein kann, ist, R&sub5; C&sub1;- C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Aryl ist und R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen eine Doppelbindung bilden, dann R&sub3; nicht Alkyl oder Halogenalkyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei, wenn R&sub1; -(CH&sub2;)n- CH(R&sub5;)-(CH&sub2;)m-R&sub4;, -C(C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl)-(CH&sub2;)n-R&sub4; oder -CH(R&sub5;)-S-(CH&sub2;)m-R&sub4; ist, R&sub4; Aryl, Het oder C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; wie in Anspruch 2 definiert sind.
6. Verbindung nach Anspruch 5,
worin R&sub1; -CH(R&sub5;)-R&sub4; bedeutet;
worin R&sub2; Wasserstoff ist;
worin R&sub3;
a) C&sub3;-C&sub8;-Alkyl,
b) R&sub4;-(CH&sub2;)m-CH(R&sub6;)-
c) R&sub4;-(CH&sub2;)p-,
d) CH&sub2;=CH-(CH&sub2;)p- oder
e) R&sub4;-CH=CH- bedeutet;
worin R&sub4; Aryl bedeutet;
worin R&sub5;
a) Ethyl,
b) Ethenyl oder
c) Cyclopropyl bedeutet;
worin R&sub6;
a) Ethyl oder
b) R&sub4;-CH&sub2;- bedeutet;
worin Aryl
a) Phenyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub8; substituiert ist, oder
b) Naphthyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub8; substituiert ist, bedeutet;
worin R&sub5;
a) Halogen oder
b) Methoxy bedeutet;
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen eine Doppelbindung bilden; worin m eins oder zwei ist;
worin p zwei (2) oder drei (3) ist.
7. Verbindung nach Anspruch 5, die ausgewählt ist aus der Gruppe von:
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on;
6-Benzyl-3-(α-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-6-phenethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2- on;
4-Hydroxy-6-phenethyl-3-(α-propyl-p-brombenzyl)-2H- pyran-2-on;
6-(p-Bromphenethyl)-3-(α-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-6-(o-fluorphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-phenylpropyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-butenyl)-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6- [[(phenylamino)carbonyl]methyl]-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-6-phenethyl-3-(α-vinylbenzyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on;
3-([R]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-([R]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-([S]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-([S]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
Natrium-(3S,6R)-3-(α-ethylbenzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on-4-oxid;
3-(α-Ethylbenzyl)-1-ethylpropyl-4-hydroxy-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-methoxystyryl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-naphth-2-ylethyl)- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(1-ethyl-2-naphth-2- ylethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-naphth-1-ylethyl)- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(1-ethyl-2-naphth-1- ylethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3- phenylpropyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-6-(1-ethylpropyl)-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-6-(α-benzylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-phenethyl-2H- pyran-2-on; und
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-6-(1-propylbutyl)-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on.
8. Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe von
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran- 2-on und 4-Hydroxy-6-methyl-3-(3-phenyl-prop-2- enyl)-2H-pyran-2-on.
9. Verbindung nach Anspruch 3,
worin R&sub1;
a) -(CH&sub2;)n-CH(R&sub5;)-(CH&sub2;)m-R&sub4;,
b) -CH(Aryl)-CH[C(O)-O-C&sub1;-C&sub6;-alkyl]&sub2; oder
c) -C(Aryl)=CH-aryl bedeutet;
worin R&sub2; Wasserstoff ist;
worin R&sub3;
a) C&sub2;-C&sub4;-Alkyl,
b) R&sub4;-(CH&sub2;)p-,
c) Aryl oder
d) Cyclohexyl bedeutet;
worin R&sub4;
a) Aryl oder
b) Het bedeutet;
worin R&sub5;
a) Ethyl,
b) Ethenyl,
c) Cyclopropyl,
d) -(CH&sub2;)n-Aryl oder
e) -(CH&sub2;)n-CH=CH-Aryl bedeutet,
worin R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist;
worin R&sub1;&sub1;
a) Wasserstoff,
b) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
c) -(CH&sub2;)n-Aryl oder
d) Cyclohexyl bedeutet;
oder worin R&sub3; und R&sub1;&sub1; zusammen
a) C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten Hydroxy, =N-OH, einer Carbonylgruppe oder einer geschützten Form derselben substituiert ist oder an der α-Position durch -(CH&sub2;)n-Aryl substituiert ist, oder
b) einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring, der ein (1) oder zwei (2) Sauerstoffatome enthält, bilden;
worin Aryl Phenyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub8; substituiert ist, bedeutet;
worin Het
a) Thiophenyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub9; substituiert ist, oder
b) Furanyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub9; substituiert ist, bedeutet;
worin R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander
a) Nitro,
b) Hydroxy,
c) Methyl oder
d) -[CH&sub2;-O]q-C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeuten;
worin m null (0) bedeutet;
worin n null (0) bis einschließlich drei (3) bedeutet;
worin p eins (1) bis einschließlich drei (3) bedeutet;
worin q zwei (2) bedeutet.
10. Verbindung nach Anspruch 9, die ausgewählt ist aus der Gruppe von:
Dimethyl-3-[(4-hydroxy-2-oxo-6-phenyl-2H-1-pyran-3- yl)(4-nitrophenyl)-1,3-propandioat;
Dimethyl-3-[(4-hydroxy-2-oxo-6-phenyl-2H-1-pyran-3- yl)(3-nitrophenyl)-1,3-propandioat;
6-Ethyl-3-(α-ethylbenzyl)-6-phenyl-tetrahydropyran- 2,4-dion;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cyclohexyl-6-phenyl-3-[1-(3- hydroxyphenyl)propyl]-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-1-oxa-3-(1-phenylpropyl)spiro-[5,5]-undec- 3-en-2-on-natriumsalz;
6,6-Diethyl-3-(3-phenylpropyl)-tetrahydropyran-2,4- dion;
Dihydro-6-methyl-6-phenyl-3-(1-phenyl-2-propenyl)- 2H-pyran-2,4(3H)-dion;
Dihydro-3-[1-(3-hydroxyphenyl)propyl]-6-phenyl-6- propyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3(1- phenylpropyl)-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-[1-(3- hydroxyphenyl)-propyl]-2H-pyran-2-on;
12-Hydroxy-11-(1-phenyl-allyl)-1,4,9-trioxa- dispiro[4,2,5,2]pentadec-11-en-10-on;
12-Hydroxy-11-(1-phenyl-propyl)-1,4,9-trioxa- dispiro[4,2,5,2]pentadec-11-en-10-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-1-oxa-spiro[5,5]undec- 3-en-2,9-dion;
6,6-Dibenzyl-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-5,6- dihydro-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenyl-allyl)-1,9-dioxa- spiro[5,5]undec-3-en-2-on;
4,9-Dihydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-1-oxa- spiro[5,5]undec-3-en-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(phenylmethyl)-3- (1-phenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(phenylmethyl)-3- (1-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on;
3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-phenylethyl)-6-propyl-(E)-2H-pyran-2-on;
3-(1,3-Diphenyl-2-propyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-phenylethyl)-6-propyl-(E)-2H-pyran-2-on;
3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- pheny-6-(phenylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(1,2-Diphenylethenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2- phenylethyl)-6-propyl-(E)-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-3-(1-phenyl- 2-propenyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-3-(1- phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (phenylmethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
3-(1,3-Diphenylpropyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (phenylmethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenylallyl)-1-oxa-spiro[5,6]dodec-3- en-2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenylallyl)-1-oxa-spiro[5,4]dec-3- en-2-on;
7-Benzyl-4-hydroxy-3-(1-phenylallyl)-1-oxa- spiro[5,5]undec-3-en-2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-1-oxa-spiro[5,4]-dec-3- en-2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenyl-2-propenyl)-1- oxaspiro[5,7]tridec-3-en-2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-1-oxaspiro[5,7]tridec- 3-en-2-on;
6-Butyl-5,6-dihydro-3-(1,3-diphenyl-2-propenyl)-4- hydroxy-6-phenylmethyl-2H-pyran-2-on;
6-Butyl-5,6-dihydro-3-(1,3-diphenylpropyl-4-hydroxy- 6-phenylmethyl-2H-pyran-2-on;
6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenylmethyl-3-(1- phenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on;
6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenylmethyl-3-(1- phenylpropyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-[5-(methoxymethoxy-methyl)- thiophen-2-yl]-methyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2- methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydraxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2- phenylethyl)-3-(1-phenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2- phenylethyl)-3-(1-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-3-diphenylmethyl-4-hydroxy-6,6-di-(2- phenylethyl)-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-di-(2-phenylethyl)-3-(1,3- diphenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-di-(2-phenylethyl)-3-(1,3- diphenylpropyl-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(1,3-diphenyl-2-propenyl)-6- (3-phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(1,3-diphenylpropyl)-6-(3- phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-[5-(methoxymethoxy-methyl)- thiophen-2-yl]-methyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2- phenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-[5-(methoxymethoxy-methyl)- thiophen-2-yl]-methyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3- phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-3-diphenylmethyl-4-hydroxy-6-(3- phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
3-Diphenylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2- methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on; und
3-(1,3-Diphenyl-2-propyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on.
11. Verbindung nach Anspruch 3,
worin R&sub1;
a) -(CH&sub2;)n-CH(R&sub5;)-(CH&sub2;)m-R&sub4;, oder
b) -C(C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl)-(CH&sub2;)n-R&sub4;, wobei das α-C-Atom ein Teil des Cycloalkylrings ist, bedeutet;
worin R&sub2;
a) Wasserstoff oder
b) Halogen bedeutet;
worin R&sub3;
a) R&sub4;-(CH&sub2;)m-CH(R&sub6;)-(CH&sub2;)n,
b) R&sub4;-(CH&sub2;)p-,
c) C&sub3;-C&sub6;-Alkyl, das mit null (0) bis drei (3) Halogenresten substituiert ist, oder
c) R&sub4;-CH(R&sub6;)-CH(R&sub6;)- bedeutet;
worin R&sub4;
a) Aryl,
b) Het,
c) C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl,
d) CH&sub2;=CH-,
e) CH&sub3;-[O-(CH&sub2;)&sub2;]q-,
f) Halogen,
g) Het-O- oder
h) Aryl-(CH&sub2;)n-O-C(O)- bedeutet;
worin R&sub5;
a) Ethyl,
b) Cyclopropyl oder
c) -CH&sub2;-Aryl bedeutet;
worin R&sub6;
a) Ethyl,
b) Propyl,
c) -CH&sub2;-Cyclopropyl,
d) CH&sub2;-CH=CH&sub2;,
e) CH&sub2;-Aryl oder
f) Hydroxy bedeutet;
worin Aryl Phenyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub8; substituiert ist, bedeutet;
worin Het, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub9; substituiert ist,
a) Indolyl,
b) Tetrahydrofuranyl,
c) Thiophenyl,
d) Isoxazolyl,
e) Tetrahydrofuranyl,
f) Tetrahydropyranyl,
g) Furanyl,
h) (1,3)Dioxolanyl,
i) Pyridinyl,
j) Morpholinyl,
k) Piperidinyl,
l) Pyrrolidinyl oder
m) Pyrrolidinonyl bedeutet;
worin R&sub5;
a) -X&sub2;-(CH&sub2;)p-NH-C(O)-O-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
b) -(CH&sub2;)n-X&sub2;-(CH&sub2;)n-R&sub1;&sub2;,
c) -(CH&sub2;)n-X&sub2;-(CH&sub2;)n-R&sub1;&sub5;,
d) -(CH&sub2;)n-NHC(O)-O-(CH&sub2;)p-R&sub1;&sub2;,
e) -NH-C(O)-NH-SO&sub2;-R&sub1;&sub2;,
f) -X&sub2;-CH(X&sub3;)-NHC(O)-O-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
g) -X&sub2;-(CH&sub2;)p-CH[NH-C(O)-O-(CH&sub2;)p-R&sub1;&sub2;]-C(O)-O-(CH&sub2;)p-R&sub1;&sub2;
h) -X&sub2;-(CH&sub2;)p-CH(NH&sub2;)(COOH),
i) C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, das mit null (0) bis drei (3) Halogenresten substituiert ist,
j) Halogen oder
k) C&sub1;-C&sub5;-Alkyloxy bedeutet;
worin R&sub9;
a) Methyl,
b) Halogen,
c) -(CH&sub2;)n-R&sub1;&sub2;,
d) -SO&sub2;-R&sub1;&sub2; bedeutet;
worin X&sub2;
a) -NH-C(O)- oder
b) -NH-C(O)-NH- bedeutet;
worin X&sub3;
a) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder
b) -(CH&sub2;)p-R&sub1;&sub5; bedeutet;
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen eine Doppelbindung bilden;
worin R&sub1;&sub2; Phenyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub1;&sub3; substituiert ist, bedeutet;
worin R&sub1;&sub3;
a) Methoxy,
b) Halogen
c) -SO&sub2;-Phenyl, das mit null (0) oder einem (1) C&sub1;- C&sub5;-Alkyl substituiert ist,
d) -CN oder
e) C&sub1;-C&sub5;-Alkyl bedeutet;
worin R&sub1;&sub5;, das mit null (0) oder einem (1) Rest R&sub1;&sub3; substituiert ist,
a) Indolyl,
b) Pyridyl,
c) Imidazolyl oder
d) Chinolinyl bedeutet;
worin m null (0) bis einschließlich drei (3) bedeutet;
worin n null (0) bis einschließlich zwei (2) bedeutet;
worin p eins (1) bis einschließlich drei (3) bedeutet;
worin q zwei (2) oder drei (3) bedeutet.
12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei, wenn R&sub1; -(CH&sub2;)n-CH(R&sub5;)-(CH&sub2;)m-R&sub4; oder -C(C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl)- (CH&sub2;)n-R&sub4; ist, R&sub4; Aryl, Het oder C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl ist.
13. Verbindung nach Anspruch 12, die ausgewählt ist aus der Gruppe von:
N-(3-Cyclopropyl-[6-(1-ethyl-phenethyl)-4-hydroxy-2- oxo-2H-pyran-3-yl]-methyl)-phenyl)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-propionamid;
N-(3-Cyclopropyl-(6-(2-cyclopropyl-1- cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3- yl]-methyl)-phenyl)-3-indol-1-ylpropionamid;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on;
6-(1-(5-Chlorthiophen-2-ylmethyl)-propyl)-3- (cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-(3,5-dimethyl- isoxazol-4-ylmethyl)-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- (thiophen-2-ylmethyl-propyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-furan-2-ylmethyl- propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-(1,3)dioxolan-2- ylmethyl-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydro-pyran-3-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydro-pyran-2-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- (pyridin-2-ylmethyl-propyl)-pyran-2-on;
6-(4-Chlor-1-ethyl-butyl)-3-(cyclopropyl-phenyl- methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(3-Chlor-1-ethyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl- methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-[ethyl-3- (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-4-hydroxy-pyran- 2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- pyridin-3-ylmethyl-propyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-3-thiophen- 3-yl-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-[1- (tetrahydro-pyran-3-ylmethyl)-butyl]-pyran-2-on;
5-Brom-6-(2-cyclopropyl-cyclopropylmethyl-ethyl)-4- hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on;
3-(1-Benzyl-2-phenyl-ethyl)-6-(2-cyclopropyl-1- cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(2-Cyclopropylmethyl-ethyl)-3-cyclopropyl-phenyl- methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(1-Allyl-but-3-enyl)-3-(cyclopropyl-phenyl- methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-3-(2- methoxy-ethoxy)-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(1-Benzyl-3-(2-methoxy-ethoxy)-propyl)-3- cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-β- hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-p- methylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-p- fluorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(b-hydroxy-p- chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-m- chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-o- chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-(furan-3-yl)- 2-hydroxyethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-(2-(thiophen-3- yl)-2-hydroxyethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p- fluorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p- chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-m- chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-o- chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p- bromphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-m- bromphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p- trifluormethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-m- trifluormethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-o- trifluormethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p- methoxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-m- methoxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p- fluorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p- chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p bromphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(Cyclopropylphenylmethyl)-6-[1-ethyl-3-(4- morpholinyl)propyl]-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(Cyclopropylphenylmethyl)-β-ethyl-4-hydroxy-2-oxo- 2H-pyran-6-propansäure-phenylmethylester];
3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-6-[2-methyl-1- (phenylmethyl)propyl]-2H-pyran-2-on;
3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-6-[2-methyl-1- [(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)methyl]propyl]-2H-pyran- 2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-6-[1-[(tetrahydro-2H- pyran-3-yl)methyl]propyl]-2H-pyran-2-on;
3-(Cyclopropylphenylmethyl)-6-(1-ethyl-4,4,4- trifluorbutyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-[2-[3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo- 2H-pyran-6-yl]butyl]-1-[(4-methyllphenyl)sulfonyl]- piperidin;
2-[2-[3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo- 2H-pyran-6-yl]butyl]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]- pyrrolidin;
3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-6-(3,3,3- trifluorpropyl)-2H-pyran-2-on;
2-[2-[3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo- 2H-pyran-6-yl]butyl]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]- piperidin;
4-[2-[3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo- 2H-pyran-6-yl] butyl]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]- piperidin;
4-[2-[3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo- 2H-pyran-6-yl]butyl]-1-(phenylmethyl)-2- pyrrolidinon;
6-(Cyclopentylmethyl)-3-(cyclopropylphenylmethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-6- [(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-2H-pyran-2-on;
3-(Cyclopropylphenylmethyl)-6-(3-fluorpropyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3(1-phenyl(cyclobutyl)-6-[1- (phenylmethyl)propyl]-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-[(phenylaminocarbonyl)amino]- benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-[(4-methoxyphenylamino- carbonyl)-amino]benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-[(benzylaminocarbonyl)- amino]benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-[(4-bromphenylaminocarbonyl)- amino]benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-[(phenylsulfonylaminocarbonyl) amino]benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(N-α-tert.-butyloxycarbonyl-N- im-p-toluolsulfonyl-L-histidylamino)benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(tert.-butyloxycarbonyl-L- alanylamino-benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-bromphenylbenzoylamino)- benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(N-α-tert.-butyloxylcarbonyl- L-histidylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(N-benzyloxycarbonyl-O-α- benzyl-L-glutamylamino)benzyl-6-(α-ethylphenethyl)- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4- cyanophenylbenzoylamino)benzyl)-6-(α-ethyl- phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(L-glutamylamino)benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(3-(1- indolyl)propanoylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(2-pyridylacetylamino)benzyl)- 6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-6-[1-cyclopropylmethyl-2- (tetrahydropyran-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-pyridylacetylamino)benzyl)- benzyl)-6-(-α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2- on; und
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-pyridylacetylamino)benzyl)- 6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
14. Verbindung nach Anspruch 3,
worin R&sub1; -(CH&sub2;)n-CH(R&sub5;)-(CH&sub2;)m-R&sub4; bedeutet;
worin R&sub2; Wasserstoff ist;
worin R&sub3; R&sub4;-(CH&sub2;)m-CH(R&sub6;)-(CH&sub2;)n- bedeutet;
worin R&sub4;
a) Aryl oder
b) Het bedeutet;
worin R&sub5; C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl bedeutet;
worin R&sub6;
a) C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder
b) -(CH&sub2;)n-C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl bedeutet;
worin Aryl Phenyl, das mit null (0) oder einem (1) Rest R&sub8; substituiert ist, bedeutet;
worin Het einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein (1) bis vier (4) Heteroatome, die aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, enthält, bedeutet und jede bicyclische Gruppe, in der einer der obigen heterocyclischen Ringe an einen Benzolring, ein C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl oder einen anderen Heterocyclus ankondensiert ist, umfasst;
worin R&sub8;
a) -(CH&sub2;)n-X&sub2;-CH=CH-R&sub1;&sub2;,
b) -(CH&sub2;)n-X&sub2;-(CH&sub2;)n-R&sub1;&sub2;,
C) -(CH&sub2;)n-X&sub2;-(CH&sub2;)n-R&sub1;&sub5;,
d) -(CH&sub2;)n-X&sub2;-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, das mit null (0) oder einem (1) Halogenrest substuiert ist,
e) -(CH&sub2;)n-X&sub2;-C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl,
f) -(CH&sub2;)n-X&sub4;-N(CH&sub3;)&sub2; oder
g) -(CH&sub2;)n-X&sub4;-NH-R&sub1;&sub2; bedeutet;
worin X&sub2;-NHSO&sub2;- ist;
worin X&sub4;-NHSO&sub2;- ist;
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen eine Doppelbindung bilden;
worin R&sub1;&sub2;
a) Phenyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub1;&sub3; substituiert ist,
b) Naphthyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub1;&sub3; substituiert ist, oder
c) Perhalogenphenyl bedeutet;
worin R&sub1;&sub3;
a) C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, das mit null (0) bis drei (3) Halogenresten substituiert ist,
b) Halogen,
c) -O-C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, das mit null (0) bis drei (3) Halogenresten substituiert ist,
d) -CN,
e) Nitro,
f) -COOH,
g) -N(CH&sub3;)&sub2;,
h) Hydroxy,
i) -NHCOCH&sub3;,
j) Amino,
k) -NHOH,
l) -CONH&sub2;,
m) -CH&sub2;NHCO-Phenyl,
n) -SO&sub2;-Phenyl,
o) -N=N-Phenyl, das mit null (0) oder einem (1) -N(CH&sub3;)&sub2; substituiert ist, oder
p) -NHSO&sub2;-Phenyl bedeutet;
worin R&sub1;&sub5; einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein (1) bis vier (4) Heteratome, die aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, enthält, bedeutet; und jede bicyclische Gruppe, in der einer der obigen heterocyclischen Ringe an einen Benzolring, ein C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl oder einen anderen Heterocyclus ankondensiert ist, umfasst und mit null (0) bis zwei (2) Resten R&sub1;&sub3; substituiert ist;
worin m null (0) oder eins (1) bedeutet;
worin n null (0) oder eins (1) bedeutet;
15. Verbindung nach Anspruch 14,
worin R&sub5; Cyclopropyl ist;
worin R&sub6;-(CH&sub2;)n-Cyclopropyl oder Ethyl bedeutet;
worin Het Tetrahydropyranyl ist, und
worin R&sub1;&sub5;, das mit null (0) bis zwei (2) Resten R&sub1;&sub3; substituiert ist,
a) Phthalimidyl,
b) Chinolinyl,
c) Thiophenyl,
d) Pyridyl,
e) Isoxazolyl,
f) Thiophenyl,
g) Imidazolyl,
h) Benzo[1,2,5]oxadiazolyl,
i) Benzo[1,2,5]thiadiazolyl oder
j) 2-(Isoxazol-3-yl)-thiophenyl bedeutet.
16. Verbindung nach Anspruch 14, die ausgewählt ist aus der Gruppe von:
3-(α-Cyclopropyl-meta-(phenylsulfonylamino)benzyl)- 6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(propylsulfonylamino)benzyl)- 6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-((E)-2-phenylethenylsulfonyl- amino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-bromphenylsulfonyl- amino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(2,5-dichlor-phenyl- sulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-tert-butylphenyl- sulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-cyanophenylsulfonyl- amino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-methoxyphenylsulfonyl- amino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclapropyl-meta-(4-chlorphenylsulfonyl- amino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(8-chinolinsulfonylamino)- benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(ethylsulfonylamino)benzyl)-6- [1-cyclopropylmethyl-2-(tetrahydropyran-3-yl)ethyl]- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-methylphenylsulfonyl- amino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-methylphenylsulfonyl- amino)benzyl)-6-[1-cyclopropylmethyl-2- (tetrahydropyran-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(ethylsulfonylamino)benzyl)-6- (α-ethyl-phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(-fluorphenylsulfonylamino)- benzyl-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(benzothiadiazolyl-sulfonyl- amino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(benzo-oxadiazolyl-sulfonyl- amino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-((1-methyl-imidazol-4-yl)- sulfonyl-amino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-((pyridin-3-yl)-sulfonyl- amino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(5-(pyridin-2-yl)-thiophen-2- yl-sulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-hydroxyaminophenylsulfonyl- amino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-dimethylaminophenyl- sulfonyl-amino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(3-aminophenylsulfonylamino)- benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-aminocarbonylphenyl- sulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-6-(α-ethylphenylsulfonyl- aminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-6-(1-ethyl-2-phenylsulfonyl- amino-ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-fluorphenylsulfonylamino)- benzyl)-6-(α-ethylphenylsulfonylaminomethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(phenylsulfonylamino)benzyl)- 6-(α-ethylphenylsulfonylaminomethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(2,5-dichlorphenylsulfonyl- amino)benzyl)-6-(α-ethylphenylsulfonylaminomethyl)- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-cyanophenylsulfonylamino)- benzyl)-6-(α-ethylphenylsulfonylaminomethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-((chinolin-8-yl-sulfonyl- amino)benzyl)-6-(α-ethylphenylsulfonylaminomethyl)- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-((2-phenylethenyl)- sulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenylsuifonylamino- methyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-((1-methyl-imidazo-4-yl)- sulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenylsulfonyl- aminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(pyridin-3-yl-sulfonylamino)- benzyl)-6-(α-ethylphenylsulfonylaminomethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-dimethylamino- phenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenyl- sulfonylaminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-fluorphenylsulfonylamino)- benzyl)-6-(1-ethyl-2-phenylsulfonylamino-ethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(phenylsulfonylamino)benzyl)- 6-(1-ethyl-2-phenylsulfonylamino-ethyl)-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(2,5-dichlorphenylsulfonyl- amino)benzyl)-6-(1-ethyl-2-phenylsulfonylamino- ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-cyanophenylsulfonylamino)- benzyl)-6-(1-ethyl-2-phenylsulfonylamino-ethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(chinolin-8-yl-sulfonyl- amino)benzyl)-6-(1-ethyl-2-phenylsulfonylamino- ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-((2-phenylethenyl)- sulfonylamino)benzyl)-6-(1-ethyl-2- phenylsulfonylamino-ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-((1-methyl-imidazo-4-yl)- sulfonylamino)benzyl)-6-(1-ethyl-2- phenylsulfonylamino-ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(pyridin-3-yl-sulfonylamino)- benzyl-6-(1-ethyl-2-phenylsulfonylamino-ethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on; und
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-dimethylamino- phenylsuifonylamino)benzyl)-6-(1-ethyl-2- phenylsulfonylamino-ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
17. Verbindung nach Anspruch 3,
worin R&sub1;
a) -(CH&sub2;)n-CH(R&sub5;)-(CH&sub2;)m-(R&sub4;) oder
b) -CH(R&sub5;)-S-(CH&sub2;)m-R&sub4; ist;
worin R&sub2;
a) Wasserstoff oder
b) -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet;
worin R&sub3;
a) R&sub4;-(CH&sub2;)m-CH(R&sub6;)-(CH&sub2;)n-,
b) R&sub4;-CH(R&sub6;)-CH(R&sub6;)-,
c) R&sub1;&sub2; (CH&sub2;)m-X&sub2;-(CH&sub2;)n-(R&sub7;)HC- oder
d) R&sub1;&sub5;-(CH&sub2;)m-X&sub2;-(CH&sub2;)n-(R&sub7;)HC- bedeutet;
worin R&sub4;
a) Aryl oder
b) Het bedeutet;
worin R&sub5;
a) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder
b) Cyclopropyl bedeutet;
worin R&sub6;
a) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
b) -CH&sub2;-Cyclopropyl oder
c) Hydroxy bedeutet;
worin R&sub7;
a) Wasserstoff oder
b) C&sub1;-C&sub5;-Alkyl bedeutet;
worin Aryl Phenyl, das mit null (0) oder zwei (2) Resten R&sub8; substituiert ist, bedeutet;
worin Het
a) Furan-2-yl, das mit null (0) oder zwei (2) Resten R&sub9; substituiert ist;
b) Furan-3-yl, das mit null (0) oder zwei (2) Resten R&sub9; substituiert ist;
c) Thiophen-2-yl, das mit null (0) oder zwei (2) Resten R&sub9; substituiert ist;
d) Thiophen-3-yl, das mit null (0) oder zwei (2) Resten R&sub9; substituiert ist;
e) Tetrahydrofuran-2-yl, das mit null (0) oder zwei (2) Resten R&sub9; substituiert ist;
f) Tetrahydrofuran-3-yl, das mit null (0) oder zwei (2) Resten R&sub9; substituiert ist;
g) Tetrahydropyran-2-yl, das mit null (0) oder zwei (2) Resten R&sub9; substituiert ist;
h) Tetrahydropyran-3-yl, das mit null (0) oder zwei (2) Resten R&sub9; substituiert ist oder
i) 8-Chinolinyl bedeutet;
worin R&sub5; und R&sub9; unabhängig voneinander
a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
b) Halogen,
c) Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
d) -(CH&sub2;)n-X&sub2;-(CH&sub2;)n-R&sub1;&sub2; oder
e) -(CH&sub2;)n-X&sub2;-(CH&sub2;)n-R&sub1;&sub5; bedeuten;
worin X&sub2;
a) -NHSO&sub2;-,
b) -SO&sub2;NH- oder
c) -NHC(0)- bedeutet;
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen eine Doppelbindung bilden;
worin R&sub1;&sub2; Phenyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub1;&sub3; substituiert ist, bedeutet;
worin R&sub1;&sub3;
a) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
b) Hydroxy,
c) Hydroxy-C&sub1;-C&sub5;-Alkyl,
d) Halogen,
e) -CN oder
f) Amino bedeutet;
worin R&sub1;&sub5;
g) Thiophen-2-yl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub1;&sub3; substituiert ist,
h) Thiophen-3-yl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub1;&sub3; substituiert ist,
i) Chinolin-8-yl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub1;&sub3; substituiert ist,
j) Furan-2-yl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub1;&sub3; substituiert ist,
k) Furan-3-yl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R&sub1;&sub3; substituiert ist, bedeutet;
worin m null (0) bis einschließlich vier (4) bedeutet;
worin n null (0) bis einschließlich vier (4) bedeutet.
18. Verbindung nach Anspruch 17, die ausgewählt ist aus der Gruppe von:
N-[5-[α[R]-Cyclopropyl-α-[6-(α[R]-ethyl-α[S]- tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-4-hydroxy-2-pyran- 3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[α[R]-Cyclopropyl-α-[6-(α[R]-ethyl-α[R]- tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-4-hydroxy-2-pyran- 3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[α[R]-Cyclopropyl-α-[6-(α[R]-ethyl-α[S]- tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-4-hydroxy-2-pyran- 3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- fluorphenylsulfonamid;
N-[5-[α[R]-Cyclopropyl-α-[6-(α[R]-ethyl-α[R]-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-methyl-4-hydroxy-2-pyran- 3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- fluorphenylsulfonamid;
N-[5-[α[R]-Cyclopropyl-α-[6-(1[S]-ethyl-2[R]- hydroxy-2-(S]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2- pyran-3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[α[R]-Cyclopropyl-α-[6-(1[S]-ethyl-2[R]- hydroxy-2-[R]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2- pyran-3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[α[R]-Cyclopropyl-α-[6-(1[R]-ethyl-2[S]- hydroxy-2-[S]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2- pyran-3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[α[R]-Cyclopropyl-α-[6-(1[R]-ethyl-2[S]- hydroxy-2-[R]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2- pyran-3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[α[R]-Cyclopropyl-α-[6-(1[S]-ethyl-2[S]- hydroxy-2-[S]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2- pyran-3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[α[R]-Cyclopropyl-α-[6-(1[S]-ethyl-2[S]- hydroxy-2-[R]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2- pyran-3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[α[R]-Cyclopropyl-α-[6-(1[R]-ethyl-2[R]- hydroxy-2-[S]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2- pyran-3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[α[R]-Cyclopropyl-α-[6-(1[R]-ethyl-2[R]- hydroxy-2-[R]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2- pyran-3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[α[S]-Cyclopropyl-α-[6-(1[S]-ethyl-2[R]- hydroxy-2-[S]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2- pyran-3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[α[S]-Cyclopropyl-α-[6-(1[S)-ethyl-2[R]- hydroxy-2-[R]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2- pyran-3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[α[S]-Cyclopropyl-α-[6-(1(R]-ethyl-2[S]- hydroxy-2-[S]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2- pyran-3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[α[S]-Cyclopropyl-α-[6-(1[R]-ethyl-2[S]- hydroxy-2-[R]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2- pyran-3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[α[S]-Cyclopropyl-α-[6-(1[S)-ethyl-2[S]- hydroxy-2-[S]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2- pyran-3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[α[S]-Cyclopropyl-α-[6-(1[S]-ethyl-2[S]- hydroxy-2-[R]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2- pyran-3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[α[S]-Cyclopropyl-α-[6-(1[R]-ethyl-2[R]- hydroxy-2-[S]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2- pyran-3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[α[S]-Cyclopropyl-α-[6-(1[R]-ethyl-2[R]- hydroxy-2-[R]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2- pyran-3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
3-(α[S]-Cyclopropyl(5-(2-hydroxyethyl)thiophen-2- ylmethyl)-6-(1[R]-ethyl-2-[R]tetrahydrofuran-2- yl)ethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α[S]-Cyclopropyl(5-(2-hydroxyethyl)thiophen-2- ylmethyl)-6-(α[R]-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α[S]-Cyclopropyl(5-(2-hydroxyethyl)thiophen-2- ylmethyl)-6-(α[R]-ethyl-meta- hydroxymethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α[S]-Cyclopropyl(5-(2-hydroxyethyl)thiophen-2- ylmethyl)-6-(α[R]-ethyl-ortho- hydroxymethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α[S]-Cyclopropyl(5-(1,2-dihydroxyethyl)thiophen- 2-ylmethyl)-6-(1[R]-ethyl-2-[R]tetrahydrofuran-2- yl)ethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α[S]-Cyclopropyl(5-(1,2-dihydroxyethyl)thiophen- 2-ylmethyl)-6-(α[R]-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α[S]-Cyclopropyl(5-(1,2-dihydroxyethyl)thiophen- 2-ylmethyl)-6-(α[R]-ethyl-meta- hydroxymethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α[S]-Cyclopropyl(5-(1,2-dihydroxyethyl)thiophen- 2-ylmethyl)-6-(α[R]-ethyl-ortho- hydroxymethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α[S]-Cyclopropyl)-meta-(4- cyanophenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α[R]- ethylphenethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α[S]-Cyclopropyl)-meta-(4- cyanophenylsulfonylamino)benzylY-6-(α[S]- ethylphenethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α[R]-Cyclopropyl)-meta-(4- cyanophenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α[S]- ethylphenethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α[R]-Cyclopropyl)-meta-(4- cyanophenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α[R]- ethylphenethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-[([R]-Cyclopropylmethyl)(5-N-(p- fluorphenylsulfonyl)methyl)thiophenmercapto-2-yl]-6- (α[R]-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
N-[5[α[R]-Ethyl-α-[6-(α(R]-ethyl-α[S]- tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-4-hydroxy-2-pyran- 3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5[α[R]-Ethyl-α-[6-(α[R]-ethyl-α[R]- tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-4-hydroxy-2-pyran- 3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5[α[R]-Ethyl-α-[6-(α[R]-ethyl-α[S]- tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-4-hydroxy-2-pyran- 3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- fluorphenylsulfonamid;
N-[5[α[R]-Ethyl-α-[6-(α[R]-ethyl-α[R]- tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-4-hydroxy-2-pyran- 3-yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- fluorphenylsulfonamid;
N-[5[α[R]-Ethyl-α-[6-(1[S]-ethyl-2[R]-hydroxy-2- [S]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3- yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5[α[R]-Ethyl-α-[6-(1[S]-ethyl-2[R]-hydroxy-2- [R]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3- yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5[α[R]-Ethyl-α-[6-(1[R]-ethyl-2[S]-hydroxy-2- [S]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3- yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5[α[R]-Ethyl-α-[6-(1[R]-ethyl-2[S]-hydroxy-2- [R]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3- yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5[α[R]-Ethyl-α-[6-(1[S]-ethyl-2[S]-hydroxy-2- [S]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3- yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5[α[R]-Ethyl-α-[6-(1[S]-ethyl-2[S]-hydroxy-2- [R]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3- yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5[α[R]-Ethyl-α-[6-(1[R]-ethyl-2(R]-hydroxy-2- [S]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3- yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5[α[R]-Ethyl-α-[6-(1[R]-ethyl-2[R]-hydroxy-2- [R]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3- yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5[α[S]-Ethyl-α-[6-(1[S]-ethyl-2[R]-hydroxy-2- (S]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3- yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5[α[S]-Ethyl-α-[6-(1[S]-ethyl-2[R]-hydroxy-2- [R]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3- yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5[α[S]-Ethyl-α-[6-(1[R]-ethyl-2[S]-hydroxy-2- [S]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3- yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5[α[S]-Ethyl-α-[6-(1[R]-ethyl-2[S]-hydroxy-2- [R]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3- yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5[α[S]-Ethyl-α-[6-(1[5]-ethyl-2[5]-hydroxy-2- [S]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3- yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5[α[S]-Ethyl-α-[6-(1[S]-ethyl-2[S]-hydroxy-2- [R]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3- yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid; und
N-[5[α[S]-Ethyl-α-[6-(1[R]-ethyl-2[R]-hydroxy-2- [S]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3- yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid; und
N-[5[α[S]-Ethyl-α-[6-(1[R]-ethyl-2[R]-hydroxy-2- [R]tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3- yl]-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid.
19. Verbindung nach Anspruch 3, die ausgewählt ist aus der Gruppe von:
3-(α-Cyclopropyl-meta- (benzyloxycarbonylamino)benzyl)-6-(α-ethyl- phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(tert- butyloxycarbonylamino)benzyl)-6-(α- cyclopropylmethyl-cyclopropylethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-6-(1-propyl-butyl)- pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenyl-allyl)-6-(1-propyl-butyl)- pyran-2-on;
3-(5-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-oxo-6H- pyran-2-yl)-propionsäure-tert-butylester;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(2-(3,5-dimethyl- isoxazol-4-yl)-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(2-(5-tert-Butyl-(1,2,4)oxadiazol-3-yl)-ethyl)-3- (cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-phenyl- 1-pyridin-2-ylmethyl-ethyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(2-(1,3)dioxolan-2- yl-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4- morpholin-4-yl-butyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2- pyridin-2-yl-ethyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-(2- methyl-thiazol-4-yl)-ethyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2- chinolin-2-yl-ethyl)-pyran-2-on;
6-(3-Chlorpropyl)3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4- hydroxy-pyran-2-on;
6-(1-(2-(4-Chlor-phenyl)-thiazol-4-ylmethyl)- propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy- pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(3-(1,3)dioxan-2-yl- 1-ethyl-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- pyridin-4-ylmethyl-propyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-3- morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-4- morpholin-4-yl-butyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-(2,3-dihydro- benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-propyl]-4-hydroxy- pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-isobutyl- pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-[1-(5,6-dihydro-2H- pyran-3-ethyl)-propyl]-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2- methoxy-ethoxy)-ethyl)-6-propyl-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- isobutyl-3-methyl-butyl)-pyran-2-on;
3-Dicyclopropylmethyl-4-hydroxy-6-phenetyl-pyran-2- on;
6-(1-Cyclopropyl-ethyl)-3-dicyclopropylmethyl-4- hydroxy-pyran-2-on;
6-(1-Cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-3- dicyclopropylmethyl-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(1-Cyclohexylmethyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl- methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(1-Benzyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4- hydroxy-pyran-2-on;
6-(2-Cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-4- hydroxy-3(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on;
6-(1-Benzyl-2-cyclopropyl-ethyl)-3-(cyclopropyl- phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(2-Cyclopropyl-ethyl)-3-(cyclopropyl-phenyl- methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(1-Cyclopropylmethyl-propyl)-3-(cyclopropyl- phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4-phenyl- butyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclohexyl-cyclopropyl-methyl)-6-(2-cyclopropyl- 1-cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-4-phenyl- butyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(3-Cyclohexyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl- methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(3-Cyclohexyl-1-ethyl-propyl)-3-(cyclopropyl- phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;-
6-(2-Cyclopropyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(1-phenyl- propyl)-pyran-2-on;
6-But-3-enyl-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4- hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-3-phenyl- propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
5-Brom-6-(2-cyclopropyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(1- phenyl-propyl)-pyran-2-on;
6-(1-Benzyl-2-phenyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(1-phenyl- propyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(3-(2- methoxy-ethoxy)-propyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2- methoxy-ethaxy)-ethyl)-6-(3-(2-methoxy-ethoxy)- pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-propyl- pyran-2-on;
5-Brom-4-hydroxy-6-phenylethyl-3(1-phenyl-propyl)- pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(3-(2- methoxy-ethoxy)-ethoxy)-propyl)-pyran-2-on;
5-Brom-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-6-propyl-pyran- 2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-propyl)-4- hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl)-pyran-2-on; 6-(1-Benzyl-propyl)-5-brom-4-hydroxy-3-(1-phenyl- propyl)-pyran-2-on;
6-(2-Cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-3- (cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2- methoxy-ethoxy)-ethoxy)-ethyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(2-furan-2-yl-2- hydroxy-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4,4,4- trifluor-butyl)-pyran-2-on;
6-[2-(1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-3- (cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-2-on; und
4-Hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-1-oxa-spiro[5.5]undec- 3-en-2,9-dionmonooxim.
20. Verbindung nach Anspruch 3, die ausgewählt ist aus der Gruppe von:
3-([R]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-([R]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-([S]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-([S]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5- methoxymethylhydroxymethylether)furfur-2-yl)-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-hydroxymethyl)furfur-2-yl)-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-methoxymethyl)furfur-2-yl)-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-azidomethyl)furfur-2-yl)-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-aminomethyl)furfur-2-yl)-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-[N-acetyl]aminomethyl)furfur-2- yl)-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-[N- phenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl)-4-hydroxy-6- (α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-[N-(o- fluor)phenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl)-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-[N-(p- fluor)phenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl)-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-[N-(m- fluor)phenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl)-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-[N-(m- fluor)phenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl)-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-[N-(o- cyano)phenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl)-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-[N-(p- cyano)phenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl)-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-[N-(m- cyano)phenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl)-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-[N-(m- cyano)phenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl)-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-(4-carboethoxy-1,2,3-triazol-1- yl)methyl)furfur-2-yl)-4-hydroxy-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-(4-carboxyl-1,2,3-triazol-1- yl)methyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-(N-(1-nitro-2-methylthioethen-2- yl)aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-(N-(1-nitro-2-[N- isopropyl]ethen-2-yl)aminomethyl)furfur-2-yl))-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-(N-(N-cyano,methylthioimino)aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-(N-(N-cyano,N- isopropylguanidin)aminomethyl)furfur-2-yl))-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-(N- benzylcarbamat)aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy- 6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-(N- benzylcarbamat)aminomethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-aminomethyl)thiophen-2- ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-(N- phenylsulfonyl)aminomethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylfurfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-N-phenylsulfonyl)furfur-2-yl))-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5- methoxymethylhydroxymethylether)thiophen-2- ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-hydroxymethyl)thiophen-2- ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-methoxymethyl)thiophen-2- ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-azidomethyl)thiophen-2- ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-aminomethyl)thiophen-2- ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-[N-acetyl]aminomethyl)thiophen- 2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-[N- phenylsulfonyl]aminomethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-(4-carboethoxy-1,2,3-triazol-1- yl)methyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-(4-carboxyl-1,2,3-triazol-1- yl)methyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-(N-(1-nitro-2-methylthioethen-2- ylmethyl)aminomethyl)thiophen-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-(N-(1-nitro-2-[N- isopropyl])ethen-2-yl)aminomethyl)thiophen-2- ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-(N-(N-cyano,methylthioimino)aminomethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl((5-(N-(N-cyano,N- isopropylguanidin)aminomethyl)thiophen-2-ylmethyl))- 4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylthiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-N-phenylsulfonyl)thiophen-2- ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran- 2-on;
3-(α[S]-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-[R]-ethyl-β[S]- hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α[S]-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-[S]-ethyl-β[R]- hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α[S]-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-[R]-ethyl-β[R]- hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α[S]-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-[S]-ethyl-β[S]- hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α[R]-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-[R]-ethyl-β[S]- hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α[R]-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-[S]-ethyl-β[R]- hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α[R]-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-[R]-ethyl-β[R]- hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α[R]-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-[S]-ethyl-β[S]- hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α[S]-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-[R]-ethyl- β[S]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α[S]-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-[S]-ethyl- β[R]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α[S]-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-[R]-ethyl- β[R]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α[S]-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-[S]-ethyl- β[S]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α[R]-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-[R]-ethyl- β[S]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α[R]-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-[S]-ethyl- β[R]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α[R]-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-[R]-ethyl- β[R]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on; und
3-(α[R]-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-[S]-ethyl- β[S]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on.
21. Verbindung nach Anspruch 3, die ausgewählt ist aus der Gruppe von:
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethyl-[p- fluorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethyl-[p- chlorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethyl-[p- bromphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethyl-[p- methylphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hyroxy-6-(α-ethyl-[p- methoxyphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethyl-[p- hydroxyphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethyl-[p- trifluormethylphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethyl-[p- trifluormethylphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-fluorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-(p-chlorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl)l-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-bromphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-methylphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-methoxyphenethyl])-2H-pyran-2- 20
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-hydroxyphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydraxy-6-(1- (tetrahydropyran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-4-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-4-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1-(furan-2- ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1-(furan-3- ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1-(thiophen-2- ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1-(thiophen-3- ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1-(furan-2- ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1-(furan-3- ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1-(thiopen-2- ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1-(thiophen-3- ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethyl- [p-fluorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethyl- [p-chlorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethyl- [p-bromphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethyl- [p-methylphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethyl- [p-methoxyphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethyl- [p-hydroxyphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethyl- [p-trifluormethylphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethyl- [p-trifluormethylphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-fluorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-chlorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-bromphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-methylphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-methoxyphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-hydroxyphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-4-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclapropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-4-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (furan-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (furan-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (thiophen-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (thiophen-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (furan-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (furan-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (thiophen-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(1- (thiophen-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(α- ethyl-[p-fluorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(α- ethyl-[p-chlorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(α- ethyl-[p-bromphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(α- ethyl-[p-methylphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(α- ethyl-[p-methoxyphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(α- ethyl-[p-hydroxyphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(α- ethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(α- ethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-fluorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-chlorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-bromphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-methylphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-methoxyphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-hydroxyphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydrofuran-3-yTmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-4-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(1- (furan-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(1- (furan-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(1- (thiophen-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(1- (thiophen-3-ylmethyl)propyl-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(1- (furan-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(1- (furan-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(1- (thiophen-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(1- (thiophen-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(α-ethyl-[p-fluorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(α-ethyl-[p-chlorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(α-ethyl-[p-bromphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(α-ethyl-[p-methylphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(α-ethyl-[p-methoxyphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(α-ethyl-[p-hydroxyphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(α-ethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(α-ethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(α-cyclopropylmethyl-[p-fluorphenethyl])-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(α-cyclopropylmethyl-[p-chlorphenethyl])-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(α-cyclopropylmethyl-[p-bromphenethyl])-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(α-cyclopropylmethyl-[p-methylphenethyl])-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(α-cyclopropylmethyl-[p-methoxyphenethyl])-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(α-cyclopropylmethyl-[p-hydroxyphenethyl])-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(α-cyclopropylmethyl-[p-trifluormethylphenethyl])- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(α-cyclopropylmethyl-[p-trifluormethylphenethyl])- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(1-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(1-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(1-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(1-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(1-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(1-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(1-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(1-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(1-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(1-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)cyclopropylmethyl)- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(1-(furan-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(1-(furan-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(1-(thiophen-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(1-(thiophen-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(1-(furan-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(1-(furan-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(1-(thiophen-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy- 6-(1-(thiophen-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- ethyl-[p-fluorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- ethyl-[p-chlorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- ethyl-[p-bromphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- ethyl-[p-methylphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- ethyl-[p-methoxyphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- ethyl-[p-hydromethylphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- ethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-fluorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-fluorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-chlorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-bromphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-methylphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-methoxyphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-hydroxyphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α- cyclopropylmethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-4-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(1- -(tetrahydropyran-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydropyran-4-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(1- (furan-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(1- (furan-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(1- (thiophen-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(1- (thiophen-3-ylmethyl)propyT)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(1- (furan-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(1- (furan-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(1- (thiophen-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(1- (thiophen-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (α-ethyl-[p-fluorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (α-ethyl-[p-chlorphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (α-ethyl-[p-bromphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))~4-hydroxy-6- (α-ethyl-[p-methylphenethyl])-2H-pyran~2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (α-ethyl-[p-methoxyphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (α-ethyl-[p-hydroxyphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (α-ethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (α-ethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (α-cyclopropylmethyl-[p-fluorphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (α-cyclopropylmethyl-[p-chlorphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (α-cyclopropylmethyl-[p-bromphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (α-cyclopropylmethyl-[p-methylphenethyl])-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (α-cyclopropylmethyl-[p-methoxyphenethyl])-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (α-cyclopropylmethyl-[p-hydroxyphenethyl])-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (α-cyclopropylmethyl-[p-trifluormethylphenethyl])- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (α-cyclopropylmethyl-[p-trifluormethylphenethyl])- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (1-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2- 3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (1-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (1-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (1-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (1-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- ((1-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (1-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (1-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (1-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (1-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)cyclopropylmethyl)- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (1-(furan-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (1-(furan-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (1-(thiophen-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (1-(thiophen-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (1-(furan-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (1-(furan-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (1-(thiophen-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Cyclopropyl(thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6- (1-(thiophen-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-ethyl-[p-fluorphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-ethyl-[p-chlorphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-ethyl-[p-bromphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-ethyl-[p-methylphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-ethyl-[p-methoxyphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-ethyl-[p-hydroxyphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-ethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-ethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-cyclopropylmethyl-[p-fluorphenethyl])- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-cyclopropylmethyl-[p-chlorphenethyl])- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-cyclopropylmethyl-[p-bromphenethyl])- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-cyclopropylmethyl-[p-methylphenethyl])- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-cyclopropylmethyl-[p- methoxyphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-cyclopropylmethyl-[p- hydroxyphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-cyclopropylmethyl-[p- trifluormethylphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-cyclopropylmethyl-[p- trifluormethylphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydrofuran-2- ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydrofuran-3- ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)propyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)propyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydropyran-2- ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydropyran-3- ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydropyran-4- ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(furan-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(furan-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(thiophen-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(thiophen-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(furan-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(furan-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(thiophen-2- ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(thiophen-3- ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-ethyl-[p-fluorphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-ethyl-[p-chlorphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-ethyl-[p-bromphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-ethyl-[p-methylphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-ethyl-[p-methoxyphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-ethyl-[p-hydroxyphenethyl])-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-ethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-ethyl-[p-trifluormethylphenethyl])-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-cyclopropylmethyl-[p-fluorphenethyl])- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-(α-cyclopropylmethyl-[p-chlorphenethyl])- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-cyclopropylmethyl-[p-bromphenethyl])- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-cyclopropylmethyl-[p-methylphenethyl])- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-cyclopropylmethyl-[p- methoxyphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-cyclopropylmethyl-[p- hydroxyphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-cyclopropylmethyl-[p- trifluormethylphenethyl])-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(α-cyclopropylmethyl-[p- trifluormethylphenethyll)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydrofuran-2- ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydrofuran-3- ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)propyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)propyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydropyran-2- ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydropyran-3- ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(tetrahydropyran-4- ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(furan-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4-4- hydroxy-6-(1-(furan-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(thiophen-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(thiophen-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(furan-2-ylmethyl)cyclopropylmethyl)- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(furan-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(thiophen-2- ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl(5-methyl(thiophen-2-ylmethyl)))-4- hydroxy-6-(1-(thiophen-3- ylmethyl)cyclopropylmethyl)-2H-pyran-2-on;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]- phenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]- phenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-p- fluorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]thiöphen-2-ylmethyl]-p- fluorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-p- chlorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- chlorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-3,4- dichlorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]- 3,4-dichlorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-p- trifluormethylphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- trifluormethylphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-m- fluorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-m- fluorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-m- chlorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-m- chlorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-m- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-m- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-m- trifluormethylphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-m- trifluormethylphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-o- fluorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-o- fluorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-o- chlorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-o- chlorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-o- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[(α-CycTopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]thsophen-2-ylmethyl]-o- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-o- trifluormethylphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Cyclopropyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2-pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-o- trifluormethylphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-phenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]- phenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-p- fluorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- fluorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-p- chlorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- chlorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-3,4- dichlorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-3,4- dichlorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-p- trifluormethylphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-p- trifluormethylphenylsulfönamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-m- fluorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-m- fluorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-m- chlorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-m- chlorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-m- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-m- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-m- trifluormethylphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-m- trifluormethylphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-o- fluorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-o- fluorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-o- chlorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-o- chlorphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-o- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-o- cyanophenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]furfur-2-yl]-o- trifluormethylphenylsulfonamid;
N-[5-[(α-Ethyl-α-(6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2- pyran-3-yl)-methyl]thiophen-2-ylmethyl]-o- trifluormethylphenylsulfonamid;
3-(α[S]-Cyclopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6- (α[R]-ethyl-β-tetrahydropyran-4-yl)ethyl-2H-pyran-2- on;
3-(α[S]-Cyclopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6- (α[S]-ethyl-β-tetrahydropyran-4-yl)ethyl-2H-pyran-2- on;
3-(α[S]-Cyclopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6- (α[R]-ethyl-β-tetrahydropyran-4-yl)ethyl-2H-pyran-2- on;
3-(α[S]-Cyclopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6- (α[S]-ethyl-β-tetrahydropyran-4-yl)ethyl-2H-pyran-2- on;
3-(α[R]-Cyclopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6- (α[R]-ethyl-β-tetrahydropyran-4-yl)ethyl-2H-pyran-2- on;
3-(α[R]-Cyclopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6- (α[S]-ethyl-β-tetrahydropyran-4-yl)ethyl-2H-pyran-2- on;
3-(α[R]-Cyclopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydraxy-6- (α[R]-ethyl-β-tetrahydropyran-4-yl)ethyl-2H-pyran-2- on und
3-(α[R]-Cyclopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6- (α[S]-ethyl-β-tetrahydropyran-4-yl)ethyl-2H-pyran-2- on.
22. Verbindung nach Anspruch 3, die ausgewählt ist aus der Gruppe von:
(3S,6R)-3-(α-Ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6R)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethyl-4- hydroxyphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6R)-3-(α-Ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(α-ethyl-4- hydroxyphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6αR,6βR)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethyl-β- hydroxyphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6αR,6βS)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethyl-β- hydroxyphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6αR,6βR)-3-(α-Ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(α-ethyl- β-hydroxyphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6αR,6βS)-3-(α-Ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(α-ethyl- β-hydroxyphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6αR,6βR)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethyl-β-hydroxy- 4-hydroxyphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6αR,6βS)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethyl-β-hydroxy- 4-hydroxyphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6αR,6βR)-3-(α-Ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(α-ethyl- β-hydroxy-4-hydroxyphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2- on;
(3S,6αR,6βS)-3-(α-Ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(α-ethyl- β-hydroxy-4-hydroxyphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2- on;
(3S,6R)-3-(α-(1[R]-Hydroxyethyl)benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6R)-3-(α-(1[R]-Hydroxyethyl)benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6S)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-(1[R]- hydroxyethyl)phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6S)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-(1[S]- hydroxyethyl)phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6S)-3-(α-(1[R]-Hydroxyethyl)benzyl)-6-(α-(1[R]- hydroxyethyl)phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6S)-3-(α-(1[S]-Ethyl)benzyl)-6-(α-(1[S]- hydroxyethyl)phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6S)-3-(α-(1[R]-Hydroxyethyl)benzyl)-6-(α-(1[S]- hydroxyethyl)phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6S)-3-(α-(1[S]-Ethyl)benzyl)-6-(α-(1[R]- hydroxyethyl)phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6R)-3-(α-(2-Hydroxyethyl)benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6R)-3-(α-(2-Ethylbenzyl)-6-(α-(2- hydroxyethyl)phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6R)-3-(α-(2-Hydroxyethyl)benzyl)-6-(α-(2- hydroxyethyl)phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethyl-4-hydroxyphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(α-ethyl-4- hydroxyphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(α-ethydraxy- hydroxyphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethyl-β-hydroxy-4- hydroxyphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(α-ethyl-β-hydroxy-4- hydroxyphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-(1-Hydroxyethyl)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-(1-hydroxyethyl)phenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-(1-Hydroxyethyl)benzyl)-6-(α-(1- hydroxyethyl)phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-(2-Hydroxyethyl)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-(2-hydroxyethyl)phenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on und
3-(α-(2-Hydroxyethyl)benzyl)-6-(α- (hydroxyethyl)phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
23. Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe von:
(3S,6R)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6S)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
Natrium-(3S,6R)-3-(α-ethylbenzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on-4-oxid;
(3R,6R)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on; und
(3R,6S)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on.
24. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung wie in Anspruch 5 definiert ist.
25. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zur Reduzierung oder Beibehaltung der Größe der Prostata bei einem männlichen Säugetier oder zur Verwenduhg zur Prävention und Behandlung von gutartiger Prostatahypertrophie oder Hyperplasie, Prostatakrebs, Alopezie, Hirsutismus, Akne vulgaris oder Seborrhoe.
26. Verwendung nach Anspruch 25,
worin R&sub1; -(CH&sub2;)n-CH(R&sub5;)-(CH&sub2;)m-R&sub4; bedeutet;
worin R&sub2; Wasserstoff ist;
worin R&sub3;
a) R&sub4; -(CH&sub2;)m-CH(R&sub6;)-(CH&sub2;)n- oder
b) R&sub4; -(CH&sub2;)p- bedeutet;
worin R&sub4;
a) Phenyl oder
b) Tetrahydropyranyl bedeutet;
worin R&sub5;
a) Propyl oder
b) Cyclopropyl bedeutet;
worin R&sub6; Ethyl ist;
worin m null (0) oder eins (1) bedeutet;
worin n null (0) ist;
worin p zwei (2) ist;
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen eine Doppelbindung bilden.
27. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von:
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on;
6-Benzyl-3-(α-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-6-phenethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2- on;
4-Hydroxy-6-phenethyl-3-(α-propyl-p-brombenzyl)-2H- pyran-2-on;
6-(p-Bromphenethyl)-3-(α-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-6-(o-fluorphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-phenylpropyl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-butenyl)-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6- [[(phenylamino)carbonyl]methyl]-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-6-phenethyl-3-(α-vinylbenzyl)-2H-pyran-2- on;
3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-1-ethylpropyl-4-hydroxy-2H-pyran- 2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-methoxystyryl)-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-naphth-2-ylethyl)- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(1-ethyl-2-naphth-2- ylethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-naphth-1-ylethyl)- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(1-ethyl-2-napht-1- ylethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3- phenylpropyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-6-(1-ethylpropyl)-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-6-(α-benzylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-phenethyl-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-6-(1-propylbutyl)-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran- 2-on;
4-Hydroxy-6-methyl-3-(3-phenyl-prop-2-enyl)-2H- pyran-2-on;
Dimethyl-3-[(4-hydroxy-2-oxo-6-phenyl-2H-1-pyran-3- yl)(4-nitrophenyl)-1,3-propandioat;
Dimethyl-3-[(4-hydroxy-2-oxo-6-phenyl-2H-1-pyran-3- yl)(3-nitrophenyl)-1,3-propandioat;
6-Ethyl-3-(α-ethylbenzyl)-6-phenyl-tetrahydropyran- 2,4-dion;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cyclohexyl-6-phenyl-3-[1-(3- hydroxyphenyl)propyl]-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-1-oxa-3-(1-phenylpropyl)spiro[5.5]-undec- 3-en-2-on-natriumsalz;
6,6-Diethyl-3-(3-phenylpropyl)-tetrahydropyran-2.4- dion;
Dihydro-6-methyl-6-phenyl-3-(1-phenyl-2-propenyl)- 2H-pyran-2,4(3H)-dion;
Dihydro-3-(1-(3-hydroxyphenyl)propyl)-6-phenyl-6- propyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-(1- phenylpropyl)-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3[1-(3- hydroxyphenyl)-propyl]-2H-pyran-2-on;
12-Hydroxy-11-(1-phenyl-allyl)-1,4,9-trioxa- dispiro[4.2.5.2]pentadec-11-en-10-on;
12-Hydroxy-11-(1-phenyl-propyl)-1,4, 9-trioxa- dispiro[4.2.5.2]pentadec-11-en-10-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-1-oxa-spiro[5.5]undec- 3-en-2,9-dion;
6,6-Dibenzyl-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-5,6- dihydro-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenyl-allyl)-1,9-dioxa- spiro[5.5]undec-3-en-2-on;
4,9-Dihydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-1-oxa- spiro[5.5] undec-3-en-2-on;
N-(3-Cyclopropyl-[6-(1-ethyl-phenethyl)-4-hydroxy-2- oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]-methyl)-phenyl)-3- (tert.-butyloxycarbonylamino)-propionamid;
N-(3-[Cyclopropyl-[6-(2-cyclopropyl-1- cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2-oxo-5,6- dihydro-2H-pyran-3-yl]-methyl]-phenyl)-3-indol-1-yl- propionamid;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydro-furan-3-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on;
6-(1-(5-Chlorthiophen-2-ylmethyl)-propyl)-3- (cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-(3,5-dimethyl- isoxazol-4-ylmethyl)-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- (tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- thiophen-2-ylmethyl-propyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-furan-2-ylmethyl- propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-(1,3)dioxolan-2- ylmethyl-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- tetrahydro-pyran-3-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- tetrahydro-pyran-2-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- pyridin-2-ylmethyl-propyl)-pyran-2-on;
6-(4-Chlor-1-ethyl-butyl)-3-(cyclopropyl-phenyl- methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(3-Chlor-1-ethyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl- methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-[ethyl-3- (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-4-hydroxy-pyran- 2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- pyridin-3-ylmethyl-propyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-(ethyl-3- thiophen-3-ylpropyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-[1- (tetrahydro-pyran-3-ylmethyl)-butyl]-pyran-2-on;
5-Brom-6-(2-cyclopropyl-cyclopropylmethyl-ethyl)-4- hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on;
3-(1-Benzyl-2-phenyl-ethyl)-6-(2-cyclopropyl-1- cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(2-Cyclopropylmethyl-ethyl)-3-(cyclopropyl-phenyl- methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(1-Allyl-but-3-enyl)-3-(cyclopropyl-phenyl- methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-3-(2- methoxy-ethoxy)-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(1-Benzyl-3-(2-methoxy-ethoxy)-propyl-3- (cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(benzyloxycarbonylamino)- benzyl)-6-(α-ethyl-phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(tert.- butyloxycarbonylamino)benzyl)-6-(α- cyclopropylmethyl-cyclopropylethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-6-(1-propyl-butyl)- pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenyl-allyl)-6-(1-propyl-butyl)- pyran-2-on;
3-(5-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-oxo-6H- pyran-2-yl)-propionsäure-tert.-butylester;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(2-(3,5-dimethyl- isoxazol-4-yl)-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(2-(5-tert.-Butyl-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)-ethyl)-3- (cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-phenyl- 1-pyridin-2-ylmethyl-ethyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(2-(1,3)dioxolan-2- yl-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4- morpholin-4-yl-butyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2- pyridin-2-yl-ethyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-(2- methyl-thiazol-4-yl)-ethyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2- chinolin-2-yl-ethyl)-pyran-2-on;
6-(3-Chlorpropyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-meth 1)-4- hydroxy-pyran-2-on;
6-(1-(2-(4-Chlor-phenyl)-thiazol-4-ylmethyl)- propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy- pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(3-(1,3)dioxan-2-yl- 1-ethyl-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- pyridin-4-ylmethyl-propyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-3- morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-4- morpholin-4-yl-butyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-[1-(2,3-dihydro- benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-propyl]-4-hydroxy- pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-isobutyl- pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-[1-(5,6-dihydro-2H- pyran-3-ethyl)-propyl]-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2- methoxy-ethoxy)-ethyl)-6-propyl-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1- isobutyl-3-methyl-butyl)-pyran-2-on;
3-Dicyclopropylmethyl-4-hydroxy-6-phenethyl-pyran-2- on;
6-(1-Cyclopropyl-ethyl)-3-dicyclopropylmethyl-4- hydroxy-pyran-2-on;
6-(1-Cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-3- dicyclopropylmethyl-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(1-Cyclohexylmethyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl- methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(1-Benzyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4- hydroxy-pyran-2-on;
6-(2-Cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-4- hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on;
6-(1-Benzyl-2-cyclopropyl-ethyl)-3-(cyclopropyl- phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(2-Cyclopropyl-ethyl)-3-(cyclopropyl-phenyl- methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(1-Cyclopropylmethyl-propyl)-3-(cyclopropyl- phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4-phenyl- butyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclohexyl-cyclopropyl-methyl)-6-(2-cyclopropyl- 1-cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-4-phenyl- butyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(3-Cyclohexyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl- methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(3-Cyclohexyl-1-ethyl-propyl)-3-(cyclopropyl- phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
6-(2-Cyclopropyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(1-phenyl- propyl)-pyran-2-on;
6-But-3-enyl-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4- hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclohexyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-3-phenyl- propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
5-Brom-6-(2-cyclopropyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(1- phenyl-propyl)-pyran-2-on;
6-(1-Benzyl-2-phenyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(1-phenyl- propyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclohexyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(3-(2- methoxy-ethoxy)-propyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclohexyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2- methoxy-ethoxy)-ethyl)-6-(3-(2-methoxy-ethoxy)- pyran-2-on;
3-(Cyclohexyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-propyl- pyran-2-on;
5-Brom-4-hydroxy-6-phenylethyl-3-(1-phenyl-propyl)- pyran-2-on;
3-(Cyclohexyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(3-(2- methoxy-ethoxy)-ethoxy)-propyl)-pyran-2-on;
5-Brom-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-6-propyl-pyran- 2-on;
3-(Cyclohexyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-propyl)-4- hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)ethyl)-pyran-2-on;
6-(1-Benzyl-propyl)-5-brom-4-hydroxy-3-(1-phenyl- propyl)-pyran-2-on;
6-(2-Cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-3- (cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2- methoxy-ethoxy)-ethoxy)-ethyl)-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(2-furan-2-yl-2- hydroxy-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4,4,4- trifluor-butyl)-pyran-2-on;
6-[2-(1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-3- (cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-1-oxa-spiro[5.5]undec- 3-en-2,9-dionmonooxim;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(phenylmethyl)-3- (1-phenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(phenylmethyl)-3- (1-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on;
3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-phenylethyl)-6-propyl-(E)-2H-pyran-2-on;
3-(1,3-Diphenyl-2-propyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-phenylethyl)-6-propyl-(E)-2H-pyran-2-on;
3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- phenyl-6-(phenylmethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(1,2-Diphenylethenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2- phenylethyl)-6-propyl-(E)-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-3-(1-phenyl- 2-propenyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-3-(1- phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (phenylmethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
3-(1,3-Diphenylpropyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (phenylmethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenylallyl)-1-oxa-spiro[5.6]dodec-3- en-2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenylallyl)-1-oxa-spiro[5.4]dec-3- en-2-on;
7-Benzyl-4-hydroxy-3-(1-phenylallyl)-1-oxa- spiro[5.5]undec-3-en-2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-1-oxa-spiro[5.4]dec-3- en-2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenyl-2-propenyl)-1- oxaspiro[5.7]tridec-3-en-2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-1-oxaspiro[5.7]tridec- 3-en-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-β- hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-p- methylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-p- fluorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-p- chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-m- chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-o- chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-(furan-3-yl)- 2-hydroxyethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-(thiophen-3- yl)-2-hydroxyethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p- fluorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p- chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-m- chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-o- chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p- bromphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-m- bromphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p- trifluormethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-m- trifluormethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-o- trifluormethylphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p- methoxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-m- methoxyphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p- fluorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p- chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p- bromphenethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(Cyclopropylphenylmethyl)-6-[1-ethyl-3-(4- morpholinyl)propyl]-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(Cyclopropylphenylmethyl)-β-ethyl-4-hydroxy-2-oxo- 2H-pyran-6-propansäure-phenylmethylester;
3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-6-[2-methyl-1- (phenylmethyl)propyl]-2H-pyran-2-on;
3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-6-[2-methyl-1- [(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)methyl] propyl]-2H-pyran- 2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-6-[1-[(tetrahydro-2H- pyran-3-yl)methyl]propyl]-2H-pyran-2-on;
3-(Cyclopropylphenylmethyl)-6-(1-ethyl-4,4,4- trifluorbutyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-[2-[3-(Cyclpropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H- pyran-6-yl]butyl]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]- piperidin;
2[2-[3-(Cyclpropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H- pyran-6-yl]butyl]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]- pyrrolidin;
3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-6-(3,3,3- trifluorpropyl)-2H-pyran-2-on;
2-[2-[3-(Cyclpropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H- pyran-6-yl]butyl]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]- piperidin;
4-[2-[3-(Cyclpropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H- pyran-6-yl]butyl]-1-[(4- methylphenyl)sulfonyl]piperidin;
4-[2-[3-(Cyclpropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H- pyran-6-yl]butyl]-1-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinon;
6-(Cyclopentylmethyl)-3-(cyclopropylphenylmethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-6- [(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-2H-pyran-2-on;
3-(Cyclopropylphenylmethyl)-6-(3-fluorpropyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-(1-phenylcyclobutyl)-6-[1- (phenylmethyl)propyl]-2H-pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(phenylsulfonylamino)benzyl)- 6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(propylsulfonylamino)benzyl)- 6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-((E)-2- phenylethenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4- dichlomphenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(2,5- dichlorphenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-tert.- butylphenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4- cyanophenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4- methoxyphenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
6-Butyl-5,6-dihydro-3-(1,3-diphenyl-2-propenyl)-4- hydroxy-6-phenylmethyl-2H-pyran-2-on;
6-Butyl-5,6-dihydro-3-(1,3-diphenylpropyl)-4- hydroxy-6-phenylmethyl-2H-pyran-2-on;
6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenylmethyl-3-(1- phenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on;
6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenylmethyl-3-(1- phenylpropyl)-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-[5-(methoxymethoxy-methyl)- thiophen-2-yl]-methyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2- methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2- phenylethyl)-3-(1-phenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2- phenylethyl)-3-(1-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-3-diphenylmethyl-4-hydroxy-6,6-di-(2- phenylethyl)-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-di-(2-phenylethyl)-3-(1,3- diphenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-di-(2-phenylethyl)-3-(1,3- diphenylpropyl)-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(1,3-diphenyl-2-propenyl)-6- (3-phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(1,3-diphenylpropyl)-6-(3- phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-[5-(methoxymethoxy-methyl)- thiophen-2-yl]-methyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2- phenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-[5-(methoxymethoxy-methyl)- thiophen-2-yl]-methyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3- phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-3-diphenylmethyl-4-hydroxy-6-(3- phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
3-Diphenylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2- (2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(1,3-Diphenyl-2-propyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta- [(phenylaminocarbonyl)amino]benzyi)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-[(4- methoxyphenylaminocarbonyl)amino]benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta- [(benzylaminocarbonyl)amino]benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-[(4- bromphenylaminocarbonyl)amino]benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta- [(phenylsulfonylaminocarbonyl)amino]benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(N-α-tert.-butyloxycarbonyl-N- im-p-toluolsulfonyl-L-histidylamino)benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(tert.-butyloxycarbonyl-L- alanylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4- brornphenylbenzoylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(N-α-tert.-butyloxycarbonyl-L- histidylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(N-benzyloxycarbonyl-O-α- benzyl-L-glutamylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4- cyanophenylbenzoylamino)benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(L-glutamylamino)benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(3-(1- indolyl)propanoylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(2-pyridylacetylamino)benzyl)- 6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropylbenzyl)-6-[1-cyclopropylmethyl-2- (tetrahydropyran-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-2H-pyran-2- on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(3-pyridylacetylamino)benzyl)- 6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-pyridylacetylamino)benzyl)- 6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4- chlorphenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(8- chinolinsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(ethylsulfonylamino)benzyl-6- [1-cyclopropylmethyl-2-(tetrahydropyran-3-yl)ethyl]- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4- methylphenylsulfonylamino)benzyl-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyl-meta-(4- methylphenylsulfonylamino)benzyl-6-[1- cyclopropylmethyl-2-(tetrahydropyran-3-yl)ethyl]-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(α-Cyclopropyi-meta-(ethylsulfonylamino)benzyl-6- (α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6R)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
(3S,6S)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
Natrium-(3S,6R)-3-(α-ethylbenzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on-4-oxid;
(3R,6R)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on und
(3S,6S)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on.
28. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von:
3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
6-(1-Benzyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4- hydroxy-pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-6-(a-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
3-(α-Ethylbenzyl)-6-phenethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2- on und
4-Hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-6-[(tetrahydro-2H- pyran-3-yl)methyl]propyl]-2H-pyran-2-on.
29. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine Verbindung nach Anspruch 3 umfasst.
30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel CC-5,
wobei das Verfahren umfasst:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel CC-3
mit einer Verbindung der Formel CC-2
in einem Kohlenwasserstofflösemittel in Gegenwart eines Trialkylamins bei erhöhter Temperatur zur Bildung einer Verbindung der Formel CC-4
b) Behandeln der Verbindung der Formel CC-4 mit einer Base in einem Wasser/Alkohol-Gemisch und
c) Behandeln des Gemischs von Stufe b) mit einer Säure zur Bildung der Verbindung der Formel CC-5.
31. Verbindung der Formel CC-4
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