CZ291853B6 - Pyran-2-ony a 5,6-dihydropyran-2-ony a jejich použití k přípravě léků užitečných pro léčení HIV a jiných retrovirů - Google Patents

Pyran-2-ony a 5,6-dihydropyran-2-ony a jejich použití k přípravě léků užitečných pro léčení HIV a jiných retrovirů Download PDF

Info

Publication number
CZ291853B6
CZ291853B6 CZ19951078A CZ107895A CZ291853B6 CZ 291853 B6 CZ291853 B6 CZ 291853B6 CZ 19951078 A CZ19951078 A CZ 19951078A CZ 107895 A CZ107895 A CZ 107895A CZ 291853 B6 CZ291853 B6 CZ 291853B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alpha
hydroxy
pyran
ethyl
cyclopropyl
Prior art date
Application number
CZ19951078A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ107895A3 (en
Inventor
Suvit Thaisrivongs
Chih-Ping Yang
Joseph Walter Strohbach
Steven Ronald Turner
Donna Lee Romero
Louis L. Skaletzki
Paul Adrian Aristoff
Ronald B. Gammill
Paul D. Johnson
Harvey Irving Skulnick
Richard C. Piper
Ruben A. Tommasi
Qingwei Zhang
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of CZ107895A3 publication Critical patent/CZ107895A3/cs
Publication of CZ291853B6 publication Critical patent/CZ291853B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

eÜen se t²k slou enin vzorce I, co jsou pyran-2-ony a 5,6-dihydro-pyran-2-ony. Jsou u ite n pro inhibici retroviru v lidsk bu ce infikovan retroviry, tedy jsou vhodn pro l bu AIDS, nebo akn , pleÜatosti, rakoviny prostaty, benign hyperplasie nebo hypertrofie prostaty a seborrhey.\

Description

Pyran-2-ony a 5,6—dihydropyran-2—ony a jejich použití k přípravě léků užitečných pro léčení HIV a jiných retrovirů
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin užitečných pro inhibici retrovirů v lidské buňce infikované řečeným retrovirem. Zejména se tento vynález týká pyran-2-onů a 5,6-dihydropyran-2-onů jako inhibitorů proteázy HIV.
Dosavadní stav techniky
Během minulého desetiletí syndrom získané imunodefícience (A(DS) změnil statut z lékařské kuriozity zasahující jen malý počet jednotlivců na problém velkého dosahu, jak lékařsky, tak ekonomicky. John Saunders a Richars Stores, „Nový vývoj RT inhibitorů“, BNaP 5 (3), duben 1992, strany 153-169. Údaje WHO ukazují, že v celém světě bylo registrováno více než 360 000 případů AIDS, včetně téměř 175 000 případů v USA. Z nich asi 10 000 ve světě (50 000 v USA) byly oznámeny během předcházejících 12 měsíců. V USA se počet seropozitivních jednotlivců odhaduje na asi dva miliony a odhady předpokládají, že ve světě může být 5-10 milionů lidí seropozitivních, Sauders a Stoter, strana 153.
Od prvého popisu na počátku tohoto desetiletí syndrom získané imunodefícience (AIDS) a jeho ničivé následky byly předmětem intenzivního zájmu jak v laickém, tak vědeckém tisku. Třeba jedno číslo Scientific Američan bylo zcela věnováno AIDS (Scientific Američan 289, číslo 4 (1988)), a literatura o nemoci a viru je již tak rozsáhlá, zeji nelze podrobně citovat.
20. března 1987 FDA schválila používání sloučeniny zidovudinu (AZT) pro léčení AIDS pacientů s čerstvou počáteční epizodou pneumonie pneumonocystis carinii, AIDS, pacientů sjinými potížemi než pneumonie pneumonocystis carinii nebo pacientů nakažených virem s absolutním počtem CD lymfocytů menším než 200/mm3 v periferní kivi. AZT je známým inhibitorem virové reversní transkriptázy, enzymu nezbytného pro replikaci viru lidské imunodeficience. US patent 4 724 232 nárokuje způsob léčení lidí majících syndrom získaném imunodeficience pomocí 3'-azido-3'-deoxythymidinu (azidothymidin, AZT).
Po objevu anti HIV aktivity AZT se mnoho úsilí zaměřilo na široký rozsah jiných dideoxynukleosidových analogů při hledání nejlepších látek. V případě 2',3'-dideoxy série, ddC a ddl ukázaly mohutnou aktivitu proti HIV in vitro a vyhodnocovaly se v klinických pokusech, Sauders a Stoter, strana 160. Sloučenina ddC je nyní vyvíjena firmou Hoffman-La Roche jako možný lék proti AIDS. Její omezující toxicitou u lidí je periferní neuropathie, která je u nízkých dávek reverzibilní, Raymond R. Schinazi, Jan R. Mead a Paul M. Feorino, „Náhledy do HIV Chemoterapie“, Aids Research and Human Retroviruses, Sv. 8. číslo 6, 1992, strany 963-990. FDA schválila její používání pro léčení AIDS v kombinaci s AZT. Sloučenina ddl se také vyhodnocovala v klinických pokusech, její omezující toxicitou je periferní neuropathie a pankreatida. Také se ukázalo, že stimuluje hepatickou glykolýzu vedoucí k ireverzibilnímu poškození jater, Schinazi, Mead a Feorino, strana 966. FDA ji nedávno schválila pro léčeni HIV infekcí u dospělých a pediatrických pacientů, kteří jsou nesnášenliví z AZT nebo jejichž zdraví se při ošetřování s ATZ významně zhoršilo, Schinazi, Mead a Feorino, strana 966.
Mezi těmito schválenými léky je nyní AZT jediným lékem, o kterém je dokázáno, že snižuje úmrtnost a počet oportunních infekcí spojených s AIDS, Schinazi, Mead a Feorino, strana 963.
Virus lidské imunodefícience (HIV) se dlouho uznává jako příčina AIDS, ačkoliv se objevil i menšinový názor (například P. Duesberg, Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 86, 755-764 (1989)).
Sekvenční analýza kompletních genomů z mnoha infekčních a neinfekčních HIV izolátů osvětlila značně složení viru a typu molekul, které jsou důležité pro jeho replikaci a dospívání na infekční typ. HIV proteáza je základem pro zpracování gag a gag-pol polypeptidů na zralé virionové proteiny, L. Ratner aj., Nátuře, 313, 277-284 (1985), L. H. Pearl a W. R. Taylor, Nátuře, 329, 351 (1987). HIV vykazuje stejnou gag-pol-env organizaci jaká se pozoruje u jiných retrovirů, L. Ratner aj., Nátuře, 313, 277-284 (1985), S. Wain-Hobson aj., Cell, 40, 9-17 (1985), R. SanchesPescador aj.. Science, 227, 484-492 (1985) a M. A. Muesing aj., Nátuře, 313, 450-458 (1985).
Reversní transkriptáza (RT) je enzym jedinečný pro retroviry, který katalyzuje konverzi virové RNA na dvojitou šroubovnici DNA. Blokáda v kterémkoliv místě transkripčního procesu AZT nebo jiným odvádějícím deoxynukeosidovým trifosfátem neschopným prodloužení by měla dramatické důsledky na replikaci viru. Nyní se hodně pracuje na cílové Rt v širokém rozsahu na základě faktu, že nukleosidy podobné AZT se snadno dopravují k buňkám, avšak neúčinnost fosforylačního kroku na trifosfát a nedostatek specifičnosti a následná toxicita tvoří hlavní nedostatky při použití AZT a podobných nukleosidů blokovanou nebo scházející 3'nydroxylovou skupinou.
Buněčný receptor T4 pro HIV, tak zvaná CD4 molekula, byl rovněž cílem jako intervenční bod pro AIDS terapii, R. A. Fisher, aj., Nátuře, 331: 76-78 (1988), R. E. Hussey, aj., Nátuře, 331: 78-81 (1988) a K.C. Deen, aj., Nátuře, 331, 82-84 (1988). Vnější část tohoto transmembránového proteinu, molekula s 371 amino kyselinami (sCD4) byla expresována v buňkách vaječníku čínského křečka (CHO) a Genentech (D. H. Smith aj., Science, 238: 1704-1707 (1987)) a byla produktem klinických pokusů od podzimu 1987. Ukázalo se, že CD4 má úzké spektrum aktivity proti viru divokého typu a zatím neuspěla při kontrole HIV infekcí u lidí, Schinazi, Mead a Feorino, strana 963. Základní představa o CD4 terapii je že molekuly mohou neutralizovat HIV, když zabrání připojení viru kT4 a jiným buňkám, které vyjadřují CD4 na svém povrchu. Obměnou tohoto tématu je připojení buněčných toxinů k CD4 pro specifickou vazbu a dodání do nakažených buněk, které ukazují glykoprotein gp-120 na svém povrchu. Ní. •A. Till aj., Science, 242: 1166-1168 (1988)) a V. K.' Chaudzhary aj., Nátuře, 335: 369-372 (1988).
Jiný terapeutický cíl při AIDS vyžaduje virové proteázy (nebo proteinázy), která je podstatná pro zpracování prekursorů spojených HIV polypeptidů. Ukázalo se, že u HIV a mnoha jiných retrovirů proteolytické zrání gag a gag-pol spojovacích polypeptidů (proces nezbytný pro tvorbu infekčních virových částic) je zprostředkován proteázou, která sama je zakódována v pol oblasti virového genu, Y. Yoshika aj., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 82: 1618-1622 (1985); Y. Yoshinaka aj., J. Virol., 55: 870-873 (1985); Y. Yoshinaka a j., J. Virol., 57: 826-532 (1986), K. von der Helm, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 74: 911-915 (1977). Ukázalo se, že inhibice proteáz inhibuje zpracování HIB p55 v lidských buňkách a HIV replikaci vT lymfocytech, T. J. McQuade, aj., Science, 247, 454(1990).
Proteáza (nebo proteináza), složená pouze z 99 amino kyselin patří mezi nejmenší známé enzymy a její dokázaná homologie s aspartyl, proteázami, jako je pepsin a renin (L. H. Pearl a W. R. Taylor, Nátuře, 329: 351-354 (1987); a I. Katoh aj., Nátuře, 329: 654-656 (1987)) vedla ke sporům týkajících se třírozměrné struktury a mechanismu enzymu (L. H. Pearl a W. R. Taylor, Nátuře, 329: 351-354 (1987)), které již byly rozhodnuty experimentálně. Aktivní HIV proteáza byla vyjádřena v bakterii (například P. L. Darke aj., J. Biol., Chem., 264: 2307-2312 (1989)) a chemicky syntetizována (J. Schneider a S. B. Kent, Cell, 54: 363-368 (1988); a R. F. Nutt. aj., Proč. Nati., Acad. Sci., USA, 85: 7129-7133 (1988). Směrovaná mutageneze (P. L. Darke, aj., J. Biol. Chem., 264: 2307-2312 (1989) a N. E. Kohl, aj., Proč. Nati. Acad. Sci., USA 85: 46864690 (1988)) a inhibice pepstatinu (P. L. Darke, aj., J. Biol. Chem., 264: 2307-2312 (1989), S. Seelmeier aj., Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 85: 6612-6612 (1988)), C.-Z. Giam a I. Borsos, J. Biol. Chem., 263: 14617-14720 (1988) aj. Hansen aj. EMBO J., 7: 1785-1791 (1988) daly důkazy pro mechanickou funkci HIV proteázy jako aspartylové proteázy. Studie ukázala, že proteáza štěpení na očekávaných místech v proteinech modelovaných podle oblastí už odštěpených enzymem v gag a pol prekursorových proteinů během zrání viru. P. L. Darke aj.,
Biochem. Biophys. Res. Commun., 156: 297-303 (1988). Krystalografická analýza X paprsky HIV proteázy (M. A. Navai aj. Nátuře, 337: 615-620 (1989) a příbuzného retrovirového enzymu z viru Rousova sarkomu (M. Miller aj., Nátuře, 337: 576-579 (1989) ukázaly aktivní místo dimeru který je identický s místem pozorovaným u jiných aspartyl proteáz, což podporuje předpoklad, L. H. Pearl a W. R. Taylor, Nátuře, 329: 351-354 (1987), že HIV enzym je aktivní jako dimer. Viz též Joseph A. Martin, „nejnovější pokroky v návrhu inhibitorů HIV proteináz“, Antiviral Research, 17: 265-279 (1992).
Do dnešního dne vědecké hledání zcela účinných a bezpečných prostředků inhibujících retroviry v lidech hostující takový virus a tím účinně léčících nemoci způsobené takovým virem, jako je syndrom získané imunodeficience (AIDS), pokračuje.
V oboru je dobře známo, že jisté nežádoucí fyziologické projevy', jako je akné vulgaris, seborrhea, ženský hirsutismus, mužská plešatost a benigní hypertrofie prostaty jsou výsledkem hyperandrogenní stimulace působené nadměrným hromaděním testosteronu nebe příbuzných hormonů v cílových tkáních, U.S. patent 4 377 584, sloupec 1, řádky 18-24. Navíc se ukázalo, že snížení hladiny androgenů má terapeutický účinek na rakovinu prostaty, viz U.S. patent 5 017 568 sloupec 2, řádky 4-6.
V oboru je též známo, že hlavním mediátorem androgenní aktivity v některých cílových orgánech je 5alfadihydrotestosteron a příbuzné 5alfaredkované androgeny a že se tvoří na místě v cílových orgánech působením steroidní Salfareduktázy. Postupovalo se tedy a dokázalo, že inhibitory steroidní 5alfa- reduktázy budou bránit symptomům hyperandrogenní stimulace nebo je zmenšovat, viz U.S. patent 4 377 584. sloupec 1, řádky' 38-45.
Příklady sloučeniny, které jsou antiandrogeny pro svou schopnost inhibovat testosleronovou 5alfa-reduktázu jsou popsány v U.S. patentech 4 377 584, 4 760 07J a 5 017 568.
JP 3227-923-A (Sawai Seiyaku KK) popisuje použití 4-hydroxy-kumariny jako terapeutická činidla pro pacienty infikované HIV.
WO 91/04663 (Univ. of Calif. v Oaklandu) popisuje 6-amino-l ,2-benzopyrony, které jsou užitečné pro léčení virových nemocí.
WO 91/12804 (Kabi Pharmaceutical) popisuje Linomide (R) pro léčení retrovirových infekcí.
Mezinárodní publikace číslo WO 89/0739, publikovaná 8. září 1989, popisuje specifické kumarinové sloučeniny, které jsou inhibitory reversní transkriptázy.
US. patenty 3 489 774 a 3 493 586 popisují 3-(beta-aryl-beta-(arylthio) (nebo aiyl seleno) propionylkumarinové a pyronové produkty užitečné jako parasiticidy.
Biochemical and Biophysical Research Communications, Svazek 188, číslo 2, 1992, strany 631— 637, popisuje chromony mající hydroxylové substituenty a fenolickou skupinu, všechny v 2poloze (flavony), jako mající anti-HIV-1 proteinázovou aktivitu.
Antimicrobial patent Fast-Alert, týden končící 4. zářím 1992, popisuje gamy-pyrony, gamapyridony a gam-thio- pyrony jako antivirové látky.
Mezinárodní publikace čísla WO 92/04326, 92/04327 a 92/04328, všechny publikované 19. března 1992, popisují antivirové heterocyklické deriváty, jako chinolinony a benzopyranony, jako replikační inhibitory léčení herpes simples 1 a 2, cytomegaloviru a Epstein-Barr viru.
- 3 CZ 291853 B6
C.A. Selects: Antitumor Agents, výtisk 19, 1992, strana 25, číslo 117: 90147q (PCT mezinárodní přihláška WO 92/06 687) popisuje přípravu 5-jod-5-amino-l,2-benzopyranonů a analogů jako cytostatických a antivirových látek.
Nikde tyto reference nepoučují nebo nenavrhují použití 4-hydroxy-alfa-pyronů jako inhibitorů HIV proteázy, nebo majících antivirovou aktivitu.
Phytochemisty, 31(3):953-956 (1992), popisuje sloučeniny, jako je 4-hydroxy-alfa-(4methoxyfenyl)ethenyl)-2-oxo-methylester, (E)-(-)-2H-pyran-3-octové kyseliny.
Tetrahydron, 48 (9): 1695-1706 (1992) (viz též Tetrahedron Lett., 30 (23): 3109-12 (1989)), popisuje sloučeniny, jako je 3-[l-(4-chIorfenyl)-3-(4-nitrofenyi)-2-propenyl]-4-hydroxy-6methyl-2H-pyran-2-on; 3-[3-(4-nitrofenyl)-2-propenyl]-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2on; 3-[3-(4-chlorfenyl)-l-(4-nitrofenyl)-2-propenyl]-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on; 4-hydroxy-3-[3-(4-methoxyfenyl)-l-(4-nitrofenyl)-2-propenyl]-6-methyl-2H-pyran-2-on a 4-hydroxy-3-[l-(4-methoxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-2-propenyl]-6-methyl-2H-pyran-2-on
Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Youshishu, 30: 17-24 (1988) popisuje sloučeniny, jako je methyl ester 4-hydroxy-beta-[l-(4-methoxyfenyl)-6-(2(4-methoxyfenyl)ethenyl-2-oxo-, (E)-(-)-2H-pyran-3-propenové kyseliny.
Chem. Absts. 53: 15072f popisuje sloučeniny, jako je alfa-l,3-dihydroxv-2-butenyliden-betaethyl-, delta-lakton hydrocinnamové kyseliny.
Chem. Absts. 53: 15072c popisuje sloučeniny, jako je alfa-l,3-dihydroxy-2-butenyliden-betaizopropyl-, delta-lakton hydrocinnamové kyseliny.
Arch. Pharm. (Weinheim, NSR) 316 (12): 988-94 (1983) popisuje sloučeniny, jako je 3-(1-(4chlorfenyl)-3-oxobutyl-4-hydroxy-6-meťhyl-2H-pyran a 3-[l-(4-chlorfenyl)propyl]-4hydroxy-6-methy l-2H-pyran-2--on.
Chem. Ber., 110 (3): 1047-57 (1977) popisuje sloučeniny, jako je 6-(3,4-l-dimethoxyfěnyl)-3[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-(4-methoxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl)ethyl-4-hydroxy-2H-pyran2-on a 3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-(4-methoxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl)ethyl]-4-hydroxy-6[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-2H-pyran-2-on.
J. Heterocykl. Chem., 23 (2); 413-16 (1986) popisuje sloučeniny, jako je 3-[(4-chlorfenyl)-lpiperidinylmethyl]-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on.
Následující publikované PCT přihlášky popisují peptidy užitečné jako inhibitory retrovirové proteázy: Mezinárodní publikace číslo WO 91/06561, publikovaná 16. května 1991; a mezinárodní publikace číslo WO 92/17490, publikovaná 15. října 1992.
Následující reference popisují pyronové sloučeniny, které se považují za reprezentativní známý stav:
EP-443449 (německy) popisuje 3-hexyl-5,6-dihydro-6-pentyl-2H-pyran-2-on a 3-ethyl-6hexadecyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on. Pěstíc. Sci., 27 (1): 45-63 (1989) popisuje 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-6-(l-methyl-l-propenyl}-3-(l-oxobutyl}-2H-pyran-2-on a 6-cyklopropyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-3-( 1 -oxobuty l)-2H-pyran-2-on. Acta. Chem. Scand., 43 (2): 193-95 (1989) popisují 4-(acetyloxy)-5,6-dihydro-3,6-dimethyl-2Hpyran-2-on. J. Org. Chem., 54 (14): 3383-9 (1959) popisuje 5,6-dihydro-4-hydroxy-3,6,6trimethyl-2H-pyran-2-on. J. Org. Chem., 53 (6): 1218-21 (1988) a Tetrahedron Lett., 34 (2): 277-80 (1993) popisují 3-hexaldihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion, (6R)- J. Chem.
Soc. Parkins Trans., 1 (6): 1157-9 (1985) popisuje dihydro-3-methyl-6-nonyl-6-[[(tetrahydro2H-pyran-2-yl)oxy]-methyl]-2H-pyran-2,4-(3H)-dion. J. Chem. Ecol., 9 (65): 703-14 (1983) popisuje 5,6-dihydro-4-hydroxy-3,6-dimethyl-2H-pyran-2-on. J. Org. Chem., 48 (7): 1123-5 (1983) popisuje 6-(2-chlor-l-methylethenyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-methyl-2H-pyran-2on (Z)-(+-)— Acta.Chem. Scand., 43 (2): 1993-95 1989) a Tetrahedron Lett., 21 (6): 551-4 (1980) popisují 5,6-dihydro-4-hydroxy-3,6-dimethyl-2H-pyran-2-on.
Helv. Chem. Acta, 59 (7): 2393-2401 (1976) popisují 4-[(3,6-dihydro-4-hydroxy-5-methyl-6oxo-2H-pyran-2-yl)methyl]-2,6-piperidindion. Acta. Chem. Scand., 30 (7):613-18 (1976) a Tetrahedron Lett. popisují 6-dihydro-4-hydroxy-5-methyl-6-(l-methyl-l-propenyl)-2Hpyran-2-on, (E)- a 3,3'-[(4-nitrofenyl)methylen]bis[5,6-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-2Hpyran-2-on a 3,3'-(fenylmethylen)bis[5,6-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on je popsán v Synth., Commun., 20 (18) 2827-2836, 1990.
WO 93/078658 publikovaná 29. dubna 1993, popisuje nové nitroso-benzopyronové, benzamidové a -izochinolinonové deriváty jako inhibitory adenosin di-fosfo:ribose transferázy pro léčení virových infekcí a rakoviny.
Wo 93/07128 publikovaná 15. dubna 1993 se týká substituovaných cyklických karbonylů ajejich derivátů, užitečných jako inhibitory retrovirální proteázy.
J. Indián Chem. Soc., 69: 397-398 (červenec 1992), popisuje, že se testovaly sloučeniny, jako je kumarin-4 octová kyselina na protirakovinovou a anti-AIDS aktivitu. Zjistilo se, že jsou neaktivní.
Joumal of Antibiotics, 46(7): 1126 (červenec 1993), popisuje germicidin, který'je 6—(2—buty'l)—3— ethyl-4-hydroxy-2-pyron jako autoregulační inhibitor germinace Streptomyces viridochromogenes NRRL B-1551.
Derwent Abstracts, 93-168920/21 zEP 543201 popisuje použití derivátů kumarinu, jako je 1(N-morfolyl)-6-(4-hydroxybenzoové kyseliny ethyl ester)hexan, pro léčení virových infekcí, jako je chřipka a akutní rhinitida.
J. Org. Chem., 48 (22: 3945-7 (1983) a Chem. Pharm. Bull., 29 (10): 2762-8 (1981) popisují sloučeniny, jako je 4-hydroxy-6-(3-pyridinyl)-2H-pyran-2-on.
J. Labelled Compd. Radiopharm., 28 (10): 1143-8 (1990) popisuje sloučeniny, jako je 4hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on.
J. Am. Chem., Soc., 113 (25): 9585-95 (1991) popisuje sloučeniny, jako je 4-hydroxy-6methyl-2H-pyran-2-on.
CA 54:14239d a CA 53:4272c popisují sloučeniny, jako je 3-(3-fenyl-2-propen-l-yl)-6methyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
CA 53:1502f popisuje sloučeniny, jako je alfa-(alfa, gama- dihydrocinnamyliden)-, delta lakton hydrocyinnamová kyselina.
Synth. Commun., 20 (18): 2327-36 (1990) popisuje sloučeniny, jako je 3,3'-[(4-nitrofenyl)methylen]bis-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on a 3,3'-(fenylmethylen)bis-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-2H-pyran-2-on.
J. Org. Chem., 54(14): 3383-9 (1989) popisuje sloučeniny, jako je 5,6-dihydro-4-hydroxy3,6,6-trimethyl-2H-pyran-2-on.
Derwent Abstract, 92-166863/20 zEP 553248 popisuje nové deriváty 5-jod-6-amino-l,2benzopyranu, případně substituované, které jsou inhibitory adenosin di-fosfo:ribose transferázy pro léčení virů a tumorů spojených s AIDS.
Finasterid (také nazývaný N-(l,l-dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5alfa-l-en, 17beta-karboxamid) PROSCARr je inhibitor 5alfa-reduktázy, který se používá ke zmenšení rozměrů prostaty u mužů. FDA jej nedávno schválila pro léčení benigní hyperplasie prostaty. Příbuzné US patenty 4 377 584 a 4 760 071 popisují, že 4-aza-17beta-substituované 5alfa-androstan-3-ony, specificky sloučenina 17-t-butyl karbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-on, a jejich A-homo analogy, jsou aktivní jako inhibitory testosteron 5-reduktázy, a tedy užitečné topicky pro léčení akné, sebonhey, ženského hirsutismu a systémově benigní hypertrofie prostaty. Viz též Joumal of Andrology, 10: 259-262 (1989); J. Steroid. Biochem. Molec. Biol., sv. 44, číslo 2, 121-131 (1993).
US patentu 5 017 568 popisuje substituované akrylátové analogy steroidních syntetických sloučenin majících aktivitu inhibitorů 5alfa- reduktázy, a tedy užitečné pro léčení akné vulgaris, seborrhey, ženského hirsutismu, nemocí prostaty, jako je benigní hypertrofie prostaty, adenokarcinom prostaty a mužská plešatost.
Selektivní nesteroidní inhibitor lidské steroid 5-reduktázy typu 1 je LY 191704 (8-chlor-4methyl-l,2,3,4,4alfa,5,6,10b-oktahydro-benzo(f)chinolin-3(2H)-on), Proč. Nati. Acad. Sci. USA, sv. 90: 5277-5281 (1993).
Podstata vynálezu
Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on obecného vzorce I
kde R]je
a) -(CH2)n-GH(R5)-(CH2)m-R4,
b) -CH(aryl)-CH[C(O)-O-Ci-C6 alkyl]2,
c) -C(C3-C5cykloalkyl)-(CH2)n-R4,
d) -C(aryl)=CHaryl nebo
e) -CH(R5)-S-(CH2)mR4;
R2 je
a) vodík
b) halogen,
c) Ci-C6 alkyl-[O-(CH)2]q-(CH2)n-, nebo
d) C,-C6 alkyl
- 6 CZ 291853 B6
R3 je
a) C2-Cio alkyl případně substituovaný až pěti halogenovými atomy,
b) C2-Cio alkenyl,
c) R4-(CH2)m-CH(R6HCH2)n-
d) R4-(CH2)p-,
e) R4-CH=CH-,
f) CH2=CH-(CH2)P-,
g) R4(CH2)mX1C(O)(CH2)n-,
h) R^CH^O^CH^-,
i) aryl,
j) het,
k) C3—C7 cykloalkyl,
l) C]-C6alkyl-O-C(0)-(CH2)n-,
m) Ci-C6 alkyl[O-(CH2)2]q-(CH2)n-,
n) Rr-CHÍReý-CHÍRe),
p) RI24CH2)m-XHCH2)n-(R7)HC- nebo
q) R15-(CH2)m-X2-(CH2)n-(R7)HC-,
Rt je
a) aryl
b) het,
c) C3-C7cykloalkyl, ··
d) C2-C io alkenyl,
e) C^oalkyl-IO-íCHzhJ^CHzV,
f) halogen,
g) het-O-,
h) het-C(O)-,
i) aryl-(CH2)n-O-C(O)-, nebo
j) trifluormethyl
R5 je
a) Cj—Cio alkyl,
b) C2-Cio alkenyl,
c) C3—C7 cykloalkyl,
d) -(CH2)n-aryl,
e) -(CH2)p-het nebo
f)-(CH2)n-CH=CH-aryl;
Ró je
a) Ci-Cio alkyl,
b) R4-C1-C5 alkyl,
c) -<CH2)n-C3-C7 cykloalkyl,
d) -(CH2)p-CH=CH2,
e) -(CH2)p-aryl,
f) -(CH2)p-het, nebo
g) hydroxy-,
X] Je-NR7,
R7 je
a) vodík nebo
b) C]—C5 alkyl;
kde ary 1 je
a) fenyl případně substituovaný až třemi substituenty Rg,
b) naftyl případně substituovaný až třemi substituenty Rg,
d) bifenyl případně substituovaný až třemi substituenty Rg nebo
d) perhalofenyl;
a het je 5- či 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující od jednoho do čtyř stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem, a sirou a dále znamená každou bicyklickou skupinu, ve které každý ze výše definovaných heterocyklických kruhů je kondenzován s benzenovým kruhem,
C3-Cg cykloalkylem nebo jiným výše definovaným heterocyklem, a atomy dusíku a síry mohou být v oxidové formě a případně jsou skupin ve významu het substituovaný až třemi R7, kde Rg a R9 jsou nezávisle
a) Ci-Cg alkyl substituovaný až třemi halogenovými atomy,
b) C2—Cg alkenyl,
c) hydroxy,
d) hydroxy-Ci-C5 alkyl,
e) -(CH2)n-O-Ci-C5 alkyl substituovaný až třemi halogenovými atomy,
f) (CH2)n-O-C2-C7 alkenyl substituovaný až třemi hydroxy skupinami,
g) halogen,
h) amino,
i) -NH-C1-C5 alkyl, kde dusík se váže přímo na arylovou skupinu
j) mono nebo di-Ci-C5 alkylamino, kj-QOj-C.-Cj alkyl,
l) -CHO,
m) -C00H,
n) -COOC|-C5 alkyl
o) -CON(R7)2,
p) —C3—C7 cykloalkyl,
q) nitro,
r) -CN,
s) -SO3H,
t) -SO2NH2,
u) -O((CH2)-O)q-CH3
v) 4CH,)n-NHC(O)-CHCH2)p-R12,
x) 4CH2)n-NHC(O)-O-(CH2)p-RI5,
y) 4CH2)nR12,
z) -SO2-Ri2, al)-(CH2)n-X2-(CH2)n-RI2, bl)-(CH2)n-X2-(CH2)n-RI5) c 1) -(CH2)n-X2-CH=CH-R12, dl) -(CH2)n-X2-CH=CH-Ri5, el) -(CH2)„-X2-Ci-Cio alkyl substituovaný až třemi halogenovými atomy, fl) -(CH2)n-X2-C2-C5 alkenyl, gl) -X2-(CH2)p-CH(NH2)(COOH), hl) -NHCONH-SO2-Ri2, i 1) -X2-(CH2)P-C(O)-O-C1-C6 alkyl, j 1) -X2-CH(X3)-NH-C(O)-Ci-C6 alkyl, kl) -X2-(CH2)CH-(NH-C(O)-(CH2)p-Ri2-C(O)-O-(CH2)p-RI2,
11) -(CH2)n-X4N(Ci-C3 alkyl),,.
ml)-(CH2)n-X4-NHR12, nl)-NH-AA-Pb ol)-(CH2)p-N3, pl)-(CH2)p-Rl2, ql)-(CH2)p-R]5, rl) -(CH2)n-NHC(SCH3)=CHNO2, s i) -(CH2)n-NHC(NHR7)=CHNO2, tl) -(CH2)n-NHC(SCH3)=NHN nebo ul) ~(CH2)n-NHC(NHR7)=NCN,
X2 je
a) -NH-C(O)-,
b) -NH-SO2-
c) -NH-C(O)-NH- nebo
d) -SO2NH-
X3 je
a) C]-C6 alkyl nebo
b) -(CH2)p-R15,
X4 je
a) -NH-C(O)- nebo
b) NH-SO2-
R10 je vodík,
R11 je
a) vodík
- 9 CZ 291853 B6
b) C,-C6 alkyl,
c) -(CH2)n-aryl, kde aryl má dříve definovaný význam,
d) -(CH2)n-C3-C7cykloalkyl nebo
e) -(CH2)n-het, kde het má dříve definovaný význam, nebo Rio a Rn společně tvoří dvojnou vazbu, nebo R3 a Rn společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány tvoří substituent ze skupiny
a) C3-Cg cykloakyl případně substituovaný až třemi hydroxy, =N-OH, =0 nebo jejich chráněnou formou vybranou ze skupiny obsahující terc.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, acetyl, allyl, ftalyl, benzyl, benzoyl, trityl, 1,3-dioxolan nebo substituovaný na alfa poloze
R14 nebo
b) 5- či 6-členný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku,
R12 je
a) fenyl substituovaný až třemi R13,
b) naftyl substituovaný až třemi Rt3,
R13 je
a) C1-C10 alkyl substituovaný až třemi halogenovými atomy,
b) hydroxy,
c) hydroxy-Ci-C5 alkyl,
d) -(CH2)n-O-Ci-C5 alkyl substituovaný až třemi halogenovými atomy,
e) -(CH2)n-O-C2-C7 alkenyl substituovaný až třemi hydroxyskupinami,
f) halogen,
g) amino,
h) -NH-Ci-C5 alkyl, přičemž atom dusíku je přímo navázán na fenylovou skupinu,
i) mono nebo di-C]-C5 alkylamino, jJ-QOI-Cr-Cs alkyl,
k) -CHO,
l) -COOH,
m) -NOC(R7)2,
n) -NHCOC1-C5 alkyl,
o) -NHON,
p) nitro,
q) -CN,
r) -(CH2)n-fenyl,
s) -COOC]-C5 alkyl nebo
t) -SO2-fenyl případně substituovaný až třemi C1-C5 alkylovými skupinami,
u) -(CH2)n-X4-fenyl nebo
v) -(CH2)n-N=N-fenyl případně substituovaný až třemi -N(Ci-C3alkyl)2
R14 je
a)-(CH2)n-aryl,
- 10 CZ 291853 B6
b) Ci-C6 alkyl nebo
c) -(CH2)n-C3-C7cykloalkyl,
Ris je 5- či 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující od jednoho do čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou a dále znamená bicyklickou skupinu, ve které každý zvýše definovaných heterocyklických kruhů je kondenzován s benzenovým kruhem, C3-C8 cykloalkylem nebo heterocyklu jak je definováno výše a případně substituované až třemi Ri3,
AA je zbytek L- nebo D-aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující přirozeně se vyskytující aminokyseliny a jejich syntetické deriváty,
Pi je vodík nebo chránící skupina dusíku vybraná ze skupiny obsahující terc.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, acetyl, allyl, ftalyl, benzyl, benzoyi, trityl, m a n jsou nezávisle nula až pět včetně, p je nula až pět včetně, q je jedna až pět včetně, a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
s výhradou, že když Ri je -CHR4R5, R2 je H nebo C;-C6 alkyl, R4 je feny! nebo nafty! substituovaný OH skupinou v pozici 2 nebo 4, nebo fenyl, který může být substituovaný alespoň jedním alkylem nebo hydroxyalkylem nebo halogenem v pozici 2 nebo 4, R5 je C-i-Cm alkyl nebo aryl, a Rl0 a Ru společně tvoří dvojnou vazbu, pak R3 není alkyl nebo halogenalkyl.
Tento vynález zejména zajišťuje sloučeniny kde R] je -(CH2)„--CH(Rj)-(CH2)nr-R4, -C(C3C5cykloalkyl)-(CH2)n-R4 nebo -CH(R5)-S-(CH2)m-R4, R4 je -aryl, het nebo C3-C7cykloalkyl.
Například tento vynález zejména zajišťuje následující sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše kde Ri je —CH(Rj)—R4,
R2 je vodík,
Rj je
a) C3-C8 alkyl,
b) R4-(CH2)m-CH(R6)-,
c) Rr-(CH2)p,
d) Rr-CH=CH-,
e) CH2=H-(CH2)p-,
f) R4-NH-C(O)-CH2,
R4 je aryl,
Rs je
a) C2—C5 alkyl,
b) C2—C5 alkenyl,
- 11 CZ 291853 B6
c) cyklopropyl
Ró je
a) C2-C5 alkyl nebo
b) R4-C1-C2 alkyl, aryl je
a) fenyl substituovaný až třemi Rg,
b) naftyl substituovaný až třemi Rg,
Rs je
a) halogen nebo
b) C1-C3 alkoxy,
R10 a Rt) spolu tvoří dvojnou vazbu, m jej edna až tři včetně, p je jedna až tři včetně.
Ještě výhodněji vynález zejména zajišťuje následující sloučeniny obecného vzorce I výše:
kde
Ri je —CH(R5)-R4,
R2 je vodík,
R3 je
a) C5-Cg alkyl,
b) R4-(CH2)m-CH(R6)-,
c) R4-(CH2)p,
d) CH2=H-<CH2)p- nebo
e) R4-CH=CH-
R4 je aryl,
R5 je
a) ethyl,
b) ethenyl nebo
c) cyklopropyl,
Ró je
a) ethyl,
b) R4-CH2- 12 CZ 291853 B6 aryl je
a) fenyl substituovaný až třemi Rs,
b) naftyl substituovaný až třemi R8,
Rs je
a) halogen nebo
b) methoxy.
Rio a RH spolu tvoří dvojnou vazbu, ni je jedna nebo dvě ρ je dvě nebo tři.
Tento vynález také zajišťuje následující sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I: kde R]je
a) -(CH2)n-CH(R5HCH2)m-R4,
b) -CHCarylj-CHfCÍOý-O-C^í alkylj2 nebo
c) -C(aryl)=CH-aryl,
R2 je vodík,
R< je
a) C2-C4 alkyl,
b) R,-(CH2)p,
c) aryl nebo
d) cyklohexyl,
R4 je
a) aryl nebo
b) het,
R5 je
a) ethyl,
b) ethenyl,
c) cyklopropyl,
d) -(CH2)n-aryl nebo
e) -(CH2)n-CH=CH-aryl,
R10 je vodík,
R11 je
a) vodík
b) Cj-C4 alkyl,
- 13 CZ 291853 B6
c) -(CH2)n-aryl nebo
d) cyklohexyl, nebo Rio a Rn spolu tvoří dvojnou vazbu nebo R3 a Rn spolu tvoří společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, substituent ze skupiny
a) C3-Cg cykloalkyl substituovaný až třemi hydroxy, =N-OH, karbonylovou skupinou nebo jejich chráněnou formou nebo substituovaný na alfa poloze -(CFLln-arylem nebo
b) 5- či 6-členný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku, aryl je fenyl substituovaný až třemi Rg, hetje
a) thiofenyl substituovaný až třemi R9 nebo
b) furanyl substituovaný až třemi R9,
Rg a R9 jsou nezávisle
a) nitro
b) hydroxy,
c) methyl nebo dHCHr-OX-Ci-Cj alkyl, m je nula až tři včetně,
r. je jedna až tři včetně, q jsou dvě.
Sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I
Ri je
a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)ra-R4 nebo
b) -C(C3-C5cykloalkyl)-(CH2)n-R4,
R2je
a) vodík nebo
b) halogen,
Rs je
a) R4-(CH2)m-CH(R€HCH2)n-,
b) rhch2)p,
c) C3-C6 alkyl případně substituovaný až třemi halogeny nebo
d) R4-CH(R6)-CH(R6)-,
- 14 CZ 291853 B6
Rt je
a) aryl
b) het,
c) C3-C7 cykloalkyl,
d) CH2=CH-,
e) CH3-(O-(CH2)2)q-,
f) halogen
g) het-0 nebo
h) aryl-(CH2)n-O-C(O)-,
Rs je
a) ethyl,
b) cyklopropyl nebo
c) -CH2-aryl,
Re je
a) ethyl,
b) propyl,
c) -CH2-cyklopropyl,
d) -CH2-CH=CH2.
e) -CH2-aryl nebo
f) hydroxy, aryl je fenyl případně substituovaný až třemi Rg, kde het případně substituovaný až třemi R? je
a) indolyl,
b) tetrahydrofuryl,
c) thinyl,
d) izoxazolyl,
e) tetrahydrofuryl,
f) tetrahydropyranyl,
g) fuiyi,
h) (l,3)-dioxolanyl,
i) pyridyl,
j) morfolinyl,
k) piperidyl,
l) pyrrolidinyl nebo
m) pyrrolidinonyl, kdeRgje
a) -X^CHOp-CíOj-O-q-Ce alkyl,
b) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R12,
- 15 CZ 291853 B6
c) 4CH2)n-X2-(CH2)n-R15,
d) -(CH2)n-NHC(O)-O-(CH2)p-R12,
e) -NHCONH-SO2-Ri2,
f) -XHCH(X3)-NH-C(O)-O-C1-C6 alkyl,
g) -X2-(CH2)p-CH-(NH-C(O)-O-(CH2)p-R12)-C(O)-O-(CH2)p-R12,
h) -X2-(CH2)p-CH(NH2)(COOH),
i) C]-C5 alkyl případně substituovaný až třemi halogeny,
j) halogen nebo
k) C]-C5 alkoxy,
Rs je
a) methyl,
b) halogen,
c) -<CH2)n-Ri2,
d) -SO2-R12,
X2 je
a) -NH-C(O)- nebo
b) -NH-C(O)-NH-,
Xj je
a) Ci~C6 alkyl nebo bMCH^p-Ru,
Rioa Rii spolu tvoří dvojnou vazbu,
Ri2 je feny’ případně substituovaný až třemi Ru,
Ri3 je
a) methoxy,
b) halogen,
c) fenyl případně substituovaný jedním C]-C5 alkylem,
d) CN nebo
e) Ci-C5 alkyl,
R15 je případně substituovaný jedním Ru znamená
a) indolyl,
b) pyridyl,
c) imidazolyl nebo
d) chinolyl, m je nula až tři včetně, n je nula až dvě včetně,
- 16 CZ 291853 B6 p j e j edna až pět včetně, q je dvě nebo tři.
Tento vynález zejména zajišťuje sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde pokud
Ri je -fCH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4 nebo -C(C3-C5cykloalkyl)-(CH2)n-R4, tak R4 je -aryl, het nebo C3-C5 cykloalkyl.
Výhodná sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I uvedeného výše
R, je -<CH2)n-CH(R5HCH2)m-R4.
R2 je vodík,
Rs je RHCH^-CHÍR*)-,
Ri je
a) aryl nebo
b) het
R5 je C3-C7cykloalkyl,
Ró je
a) C1-C10 alkyl nebo
b) -(CH2)n-C3-C7cykloalkyl, arylje
a) fenyl případně substituovaný jedním R8, het je 5- či 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující od jednoho do čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou a zahrnující každou bicyklickou skupinu, ve které každý ze shora uvedených heterocyklických kruhů je kondenzován s benzenovým kruhem, C3-C8 cykloalkylu nebo jiným heterocyklem,
Rs je
a) -(CH2)n-X2-CH=CH-R12,
b) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R12,
c) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R15,
d) -(CH2)n-X2-Ci-Cio alkyl případně substituovaný jedním halogenem,
e) _(CH2)n-X2-C2-C5 alkenyl,
f) -(CH2)n-X4-N(CH3)2 nebo
g) -(CH2)n-X4-NHR12,
X2 je-NH-SO2-,
X4 je-NH-SOr- 17 CZ 291853 B6
Rio a R| i spolu tvoří dvojnou vazbu,
R12 e
a) fenyl případně substituovaný až třemi Ri3,
b) naftyl případně substituovaný až třemi R]3 nebo
c) perhalogenfenyl;
Rn je
a) Ci-C10 alkyl případně substituovaný až třemi halogeny,
b) halogen,
c) -O-C1-C5 alkyl případně substituovaný až třemi halogeny,
d) -CN,
e) nitro,
f) -COOH,
g) -N(CH3)2,
h) hydroxy,
i) -NHCOCH3,
j) amino,
k) -NHON,
l) -CONH2,
m) -CH2NHCO-fenyl,
n) -SO2-fenyl
o) --N =N-fenyl případně substituovaný nebo jedním -N(CH3)2 nebo
p) - NHSOr-fenyl
Rn je 5- či 6-členná nasycený nebo nenasycený kruh obsahující od jednoho do čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou a zahrnující každou bicyklickou skupinu, ve které každý ze shora uvedených heterocyklických kruhů je kondenzován s benzenovým kruhem, C3-C8 cykloalkylem nebo jiným heterocyklem a případně substituovaný dvěma R13, m je nula nebo jedna, m je nula nebo jedna.
Tento vynález zejména zajišťuje takové sloučeniny obecného vzorce I, kde
R5 je cyklopropyl,
Ré je -(CH2)n-cyklopropyl nebo ethyl, het je tetrahydropyranyl a
Ru případně substituovaný až dvěma R)3 je
a) ftalimidyl,
b) chinolyl,
- 18 CZ 291853 B6
c) thienyl,
d) pyridyl,
e) izoxazolyl,
f) thienyl,
g) imidazolyl,
h) benzo(I,2,5)oxadiazolyl,
i) benzo(l,2,5)thiadiazolyl nebo
j) 2-(izoxazol-3-yl-thienyl,
Sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I
Ri je
a) 4CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4 nebo
b) -CH(R5)-S-(CH2)m-R4 nebo
R? je
a) vodík nebo
b) C|-C6 alkyl,
Rj je
a) R4-(CH2)n-CH(R6HCH2)n-
b) R4-CH(R6)-CH(R6)-,
c) R12-(CH2)m-X2-(CH2)n-(R7)HC-, nebo
d) R^CH^-XHCHriHRvjHC-
R4 je
a) aiyl nebo
b) het,
R5 je
a) C1-C4 alkyl nebo
b) cyklopropyl,
Ró je
a) C1-C4 alkyl,
b) -CH2-cyklopropyl nebo
c) hydroxy,
R? je
a) vodík nebo
b) Cí-Cj alkyl;
aryl je případně fenyl případně substituovaný až dvěma Re,
- 19 CZ 291853 B6 het je
a) furan-2-yl případně substituovaný až dvěma R9,
b) furan-3-yl případně substituovaný až dvěma R9,
c) thiofen-2-yl případně substituovaný až dvěma R9,
d) thiofen-3-yl případně substituovaný až dvěma R9,
e) tetrahydrofuran-2-yl případně substituovaný až dvěma R9.
f) tetrahydrofuran-3-yl případně substituovaný až dvěma R9,
g) tetrahydropyran-2-yl případně substituovaný až dvěma R9,
h) tetrahydropyran-3-yl případně substituovaný až dvěma R9 nebo
i) 8-chinolinyl,
Rg a Rs jsou nezávisle
a) Cj-Cg alkyl,
b) halogen,
c) hydroxy-Cr-C4 alkyl,
d) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R12,
e) 4CH2)n-XHCH2)n-R15,
X>je
a) -NHSO2-,
b) -SO2NH- nebo
c) -NH-C(O>-,
R10 a R] 1 spolu tvoří dvojnou vazbu,
Ri2 je fenyl případně substituovaný až třemi Ru,
Rb je
a) CrC6 alkyl,
b) hydroxy,
c) hydroxy-Ci-C5 alkyl,
d) halogen,
e) CN nebo
f) amino,
R15 je
a) thiofen-2-yl případně substituovaný až třemi Rj3,
b) thiofen-3-yl případně substituovaný až třemi R]3,
d) furan-2-yl případně substituovaný až třemi R13,
e) furan-3-yl případně substituovaný až třemi R13, m je nula až čtyři včetně, n je nula až čtyři včetně,
- 20 CZ 291853 B6
Předmětem vynálezu je také použití sloučenin obecného vzorce I, jak jsou definovány výše, pro přípravu léku k inhibici retroviru v savčí buňce infikované retrovirem.
Lék obsahující sloučeninu podle vynálezu je užitečný při prevenci nebo léčení benigní hyperplasie nebo hypertrofie prostaty, rakoviny prostaty, alopecie, hirsutismu, akné vulgaris a seborrhey.
Sloučeniny podle vynálezu jak je uvedena níže, je užitečná zejména při udržení či zmenšení rozměru prostaty savčího samce.
Jde o sloučeninu obecného vzorce I, kde
Ri je4CH2)n-CH(R5HCH2)m-R4,
R2 je vodík,
R3 je
a) R4-ÍCH2)m-CH(R6HCH2)n- nebo
b) R4-(CH2)p,
R4 je
a) fenyl nebo
b) tetrahydropyranyl,
R5 je
a) propyl nebo
b) cyklopropyl,
Rť, je ethyl, m je nula nebo jedna, n je nula, p jsou dvě,
R10 a Rn spolu tvoří dvojnou vazbu.
Tento vynález také zajišťuje farmaceutickou kompozici obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a účinné množství sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I.
Konečně tento vynález zajišťuje výrobu sloučeniny vzorce CC-5, který zahrnuje:
a) reakci sloučeniny vzorce CC-3 se sloučeninou vzorce
CC-2 v uhlovodíkovém rozpouštědle v přítomnosti trialkylaminu za zvýšené teploty za vzniku sloučeniny vzorce CC-4,
b) reakci sloučeniny vzorce CC-4 s bází ve směsi vody s alkoholem,
c) reakci směsi z kroku b) s kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce CC-5. (Srovnej se schématem CC níže).
- 21 CZ 291853 B6
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou pojmenovány podle nomenklaturního systému IUPAC nebo CAS.
Obsah uhlíkových atomů v různých uhlovodíkových skupinách je ukázán dolním indexem ukazujícím minimální a maximální počet uhlíkových atomů ve skupině, například dolní index C,Cj definuje skupinu s počtem uhlíkových atomů od celého čísla „i“ do celého čísla ,j“ včetně. Například C1-C3 tedy se týká alkylů s jedním až třemi uhlíkovými atomy včetně, čili methylu, ethylu, propylu a izopropylu.
Příklady alkylů od jednoho do devíti uhlíkových atomů včetně jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, oktyl a nonyl a všechny jejich izomemí formy, přímé i rozvětvené.
Příklady alkenylů od jednoho do pěti uhlíkových atomů včetně jsou ethenyl, propeny!, butenyl, pentenyl a všechny jejich izomemí formy.
Příklady „halogen“ jsou fluor, chlor a brom.
„Zbytek aminokyseliny“ znamená zbytek přirozeně se vyskytující aminokyseliny, jako je alanin, arginin, asparagin, aspartová kyselina, cystein, glutamin, glutamová kyselina, glycin, histidin, izoleucin, leucin, lysin, methionin, fenylalanin, prolin, serin, threonin, tryptofan, tyrosin, valin, aspartová kyselina nebo asparagin, glutamová kyselina glutamin a jejich syntetické deriváty. Tyto zbytky aminokyselin mohou být v L- nebo D- konfiguraci a jsou snadno dostupné a známé odborníkům. Tyto zbytky aminokyselin (nebo jejich formy chráněné naN-konci) jsou spojeny na volnou aminovou skupinu přes svůj C-konec.
Sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu inhibují retrovirové proteinázy a tak inhibují replikaci viru. Jsou užitečné pro léčení pacientů nakažených virem lidské imunodeficience (HIV), který vede k syndromu získané imunodeficience (AIDS) a spojeným nemocím.
Zejména jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu užitečné jako nové inhibitory retrovirové proteázy. Tedy tyto sloučeniny inhibují retrovirové proteázy a tím inhibují replikaci viru. Jsou užitečné pro léčení lidských pacientů nakažených lidským retrovirem, jako je virus lidské imunodeficience (kmeny HIV-1 a HIV-2), nebo viry lidské leukémie T-buněk (HTLV-I nebo HTLV-II), které vedou k syndromu získané imunodeficience (AIDS) nebo spojeným nemocím.
Kapsidové a replikativní enzymy (například proteáza, reversní transkriptáza, integráza) retroviru je přeložena z virových gag a gag-pol polyproteinů, které jsou dále zpracovávány virovou proteázou (PR) na zralé proteiny, které se nacházejí v kapsidech a jsou nezbytné pro funkci a replikaci viru. Pokud PR chybí nebo není funkční, virus se nemůže rozmnožovat. Bylo zjištěno, že retrovirová PR, jako je HIV-1 PR, je aspartyl proteáza s charakteristikou aktivního centra podobnou charakteristice, kterou má mnohem složitější aspartyl proteáza renin.
Výraz lidský retrovirus (HRV) zahrnuje virus lidské imunodeficience typu I, virus lidské imunodeficience typu II nebo jejich kmeny, jakož i viry lidské leukémie T-buněk 1 a 2 (HTLV-I nebo HTKLV-II), nebo jejich kmeny zřejmé odborníkům, které patří ke stejným nebo příbuzným rodům virů a které působí u lidí podobné fyziologické účinky jako různé lidské retroviry.
Pacienti, kteří by se léčili by byli jednotlivci: 1) infikovaní jedním či více kmeny lidských retrovirů, stanovených přítomností buď měřitelných virových antičástic nebo antigenů v séru a 2) v případě HIV, majícími buď asymptomatickou infekci HIV nebo symptomatickou infekci definující AIDS, jako je i) roztroušená histoplasmosa, ii) izosporiasis (izosporiasis působená Izospora belli, kokcidiovým parasitem, je průjmové onemocnění, které se vyskytuje u AIDS pacientů, když se u nich počet CD4 se snižuje, existuje málo nebo žádné účinné léky proti Izosporám a Cryptosporidiím, což je běžnější parazit, který působí podobné průjmové
- 22 CZ 291853 B6 onemocnění \yskytující se u AIDS pacientů), iii) bronchiální a plicní candidiasis včetně pneumocystické pneumonie, i v) ne- Hodgkinův lymfom nebo v) Kaposiho sarkom, pokud mají méně než šedesát let nebo mají absolutní počet CD4+ lymfocytů menší než 500/mm3 v periferní krvi. Léčení těchto pacientů by spočívalo v udržování inhibiční hladiny sloučeniny podle tohoto vynálezu v pacientovi po celou dobu a pokračovalo by pokud by výskyt druhé symptomatické infekce definující AIDS nenaznačil, zeje potřeba alternativní terapie.
Jmenovitěji je příkladem jeden takový retrovirus lidské imunodeficience (HIV, též známé jako HTLV-III nebo LAV), který byl rozpoznán jako příčina syndromu lidské získané imunodeficience (AIDS), ačkoliv byl vyjádřen i menšinový názor P. Duesberg, Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 86, 755-764 (1989). HIV obsahuje zakódovanou retrovirovou proteázu, HTV-I proteázu, která polypeptidy štěpí na funkční proteiny ve zralé virové částici, E. P. Lillehoj aj., Virology, 62: 3053 (1988), C. Debuck aj., Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 84, 8903 (1987). Tento enzym. HIV-I proteáza, byl klasifikován jako aspartyl proteáza a byla dokázána jeho homologie s jinými aspartyl proteázami, jako je renin, L. H. Pearl aj., Nátuře, 329: 351 (1987); a I. Katon aj., Nátuře, 329: 654 (1987). Inhibice HIV-I proteázy blokuje HIV replikaci a tedy je užitečná pro léčení lidské AIDS, E. D. Clerq, J. Med. Chem. 29: 1561 (1986). Inhibitory HIV-I jsou užitečné pro léčení jednotlivců infikovaných HIV s asymptomatickou nebo symptomatickou AIDS.
Pepstatin A, obecný inhibitor aspartyl proteáz byl popsán jako inhibitor HIV-I proteázy, S. Seelmeier aj.. Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 85: 6612 (1986), Byl popsán také inhibitor jiných substrátů obsahující snížené vazebné izostery na štěpné poloze, M. L. Moore aj., Biochem. Biophvs. Res. Commun., 159: 420 (1989), S. Billich aj., J. Biol. Chem., 263: 17905 (1988), Sandoz, D. E. 3812-576-A.
Tedy sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro léčení nemocí působených retroviry, jako je syndromu získané imunodeficience (AIDS).
Sloučeniny jsou také užitečné pro léčení zvířat nakažených retroviry, jako jsou kočky nakažené virem kočičí leukemie. Jiné viry infikující kočky zahrnují například virus kočičí nakažlivé peritonitidy, calicivirus, virus vztekliny, virus kočičí imunodeficience, kočičí parvo virus (panleukopania virus) a kočičí chlamydia.
Přesné dávkování, formy a způsoby podávání peptidů podle tohoto vynálezu zvířatům budou zřejmé odborníkům, například veterinářům.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se připravují tak, jak to je dále popsáno v preparacích a příkladech nebo analogickými způsoby, které jsou zřejmé a dostupné odborníkům v oblasti organické syntézy.
Schéma A
Přípravy 6-aiyl-4-hydroxy-pyronu (jako A-4, kde X je CH) a 3-alkylovaného 6-aryl-4hydroxy-pyronu (jako A-5, kde X je CH, Rje ethyl) jsou ukázány na schématu A. Deprotonace ethyl acetoacetátu vzorce A-l, kterýje komerčně dostupný, s hydridem draselným a butyllithiem v tetrahydrofuranu s následujícím přidáním ethylbenzoátu, což je sloučenina vzorce A-2 (kde X je CH) dá 5-fenyldioxopentanoát vzorce A-3 kde (kde X je CH). Zahřívání sloučeniny vzorce A-3 při 120 °C za sníženého tlaku (čistých 133 Pa) dá 4-hydroxy-6-fenyl-2-pyron, sloučeninu vzorce A-4 (kde X je CH). Alkylace sloučeniny vzorce A-4 zahříváním s odpovídajícím počtem substituovaných benzyl bromidů nebo reakce sloučeniny vzorce A—4 s odpovídajícími substituovanými benzyl alkoholy a přítomnosti bortrifluoridu-diethyletheru dá žádaný produkt
- 23 CZ 291853 B6 vzorce A-5 (kde X je CH, R je ethyl), což je sloučenina 3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6fenyl-2H-pyran-2-on.
Schéma B
Příprava sloučeniny vzorce B-5 (kde n je 1), což je sloučenina 6-benzyl-3-(alfa-ethylbenzyl)4-hydroxy-2H-pyran-2-on, a sloučeniny vzorce B-5 (kde n je 2), což je sloučenina 3-(alfaethylbenzyl)-6-fenetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on) jsou ukázány na schématu B. Dianion vzorce B-l se tvoří za stejných podmínek jako v schématu A. Pak se přidá buď ethylfenyl acetát vzorce B-2 (kde n je 1) nebo ethyldihydrocinamát vzorce B-2 (kde n je 2), aby se dostal ethyl 6fenyl-3,5-dioxohexanoát vzorce B-3 kde (kde n je 1), nebo ethyl-7-fenyl-3,5-dioxoheptanoát vzorce B-3 (kde n je 2). Tvorba pyronového kruhu vzorce B—4 (kde n je 1 nebo 2) se dosáhne zahřívání sloučeniny vzorce B-4 (kde n je 1 nebo 2) s (+/-) 1-brom-1-feny 1-propanem nebo reakcí s (+/-)-l-fenyl-propanolem v přítomnosti bortrifluoridu v dioxanu, což dá žádané produkty vzorce B-5 (kde n je 1 nebo 2).
Schéma C
Žádaný produkt vzorce C-5, což je sloučenina 4—hydroxy-6-fenylethyl-3-(alfa-propyl-pbrombenzyl)-2H-pyran-2-on, se dosáhne zahříváním pyronu vzorce C-3, připraveného podle schématu B jako sloučeniny vzorce B-4 (kde n je 2) se sloučeninou vzorce C-2 (kde R je bromid). Potřebná sloučenina vzorce C-2 (kde R je bromid) se získá dvoustupňovým postupem vycházejícím z 4-brombenzaldehydu, sloučeniny vzorce C-l. Reakce sloučeniny vzorce C-l s propylmagnezium bromidem dá l-(4-brom fenyl)-l-butanol, sloučeninu vzorce C-2 (kde R je OH). Vzniklý alkohol, sloučenina vzorce C-2 (kde R je OH), pak reaguje s 48% kyselinou bromovodíkovou, což dá žádaný bromid vzorce C-2 (kde R je bromid).
Schéma D
O-Alkylace 4-hydroxy-6-methyl-2-pyronu, sloučeniny vzorce D-l cinnamylbromidem se provede za vzniku sloučeniny vzorce D-2. Claisenův přesmyk vzniklého pyronu vzorce D-2 se provádí v refluxujícím toluenu za vzniku vinyl analogu vzorce D-3. Claisenův produkt vzorce D-3 se podrobí katalytické hydrogenaci, aby se dostala sloučenina vzorce D-4. Reakce sloučeniny vzorce D-4 s dvěma ekvivalenty lithium diizopropylamidu v tetrahydrofuranu, následovaná přidáním elektrofílu, jako je benzylbromid, dá produkt vzorce D-5, což je sloučenina 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-fenetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on. Toto je preferovaný způsob přípravy této sloučeniny.
Schéma E
Lze připravit různé analogy použitím podobných podmínek, které se používají k preparaci sloučeniny vzorce D-5 v schématu D. Za těchto podmínek 4—brombenzylbromid, 2fluorbenzylbromid nebo allylbromid reagují s dianionem vzorce E-l (připraveného podle schématu D jako sloučenina vzorce D-4), rychle dávají sloučeninu vzorce E-2 (kde R je 4brombenzyl, 2-fluorbenzyl nebo 3-propylen), což jsou sloučeniny 6-(p-bromfenetyl)-3-(alfaethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl-6-(o-fluorfenetyl)-4-hydroxy2H-pyran-2-on a 3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(butenyl)2H-pyran-2-on. Avšak reakce jodethanu a fenylethylbromidu se sloučeninou vzorce E-l by míchání reakční směsi za pokojové teploty po několik hodin, aby dala sloučeninu vzorce E-2 (kde R je ethyl nebo fenylethyl), což jsou sloučeniny 3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-2H-pyran-2-on a 3-(alfaethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(fenylpropyl)-2H-pyran-2-on.
- 24 CZ 291853 B6
Schéma F
Reakcí sloučeniny vzorce F-l (připraveného podle schématu D jako sloučenina vzorce D-4) s dvěma ekvivalenty lithium diizopropylamidu v tetrahydrofuranu při -40 °C, následovaná přidáním elektrofilu, jako je benzylbromid, dá produkt vzorce F-2, což je sloučenina 3-(alfaethylbenzyl)-4-hydroxy-6-((fenylamino)karbonyl)methyl)-2H-pyran-2-on.
Schéma G
Příprava sloučeniny vzorce G-2, což je sloučenina 4-hydroxy-6-fenetyl-3-(alfa-vinylbenzyl)2H-pyran-2-on se dosáhne přímou alkylací sloučeniny vzorce G-l (připravené podle schématu B jako sloučeniny vzorce D-3) benzylbromidem.
Schéma H
Komerčně dostupný 6-methyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on vzorce H-l reaguje s komerčně dostupným alfa-ethylbenzyl alkoholem vzorce H-2 za katalýzy kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce H-3.
Reakce sloučeniny vzorce H-3 (může se též připravit podle schématu D jako sloučenina vzorce D-4) s třemi ekvivalenty lithium diizopropylamidu v tetrahydrofuranu, následovaná přidáním benzylbromidu a ethyljodidu, dá sloučeninu vzorce H—4 (kde R| je benzy l a R2 je ethyl), což je sloučenina 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on použitím dvou ekvivalentů ethyljodidu jako elektrofilu.
Schéma I
Alky láce aniontu methylecetoacetátu vzorce I—1, který je komerčně dostupný, po reakci s hydridem sodným, alfa- ethylbenzylbromidem vzorce 1-2, který je komerčně dostupný, dá 2alfa-ethylbenzylacetoacetát vzorce 1-2. Odpovídající dianion, který se tvoří postupnou reakcí s hydridem sodným a n-butyllithiem, se přidá k propiofenonu vzorce 1-4, který je komerčně dostupný, a po okyselení kyselinou solnou se izoluje žádaný materiál, 6-ethyl-3-(alfa-ethylbenzyl-6-fenyltetrahydropyran-2,4-dion vzorce 1-6.
Schéma J
Alkylace aniontu methylacetoacetátu vzorce J-l (také použitý v schématu I jako sloučenina vzorce I—1), který je komerčně dostupný, po reakci s hydridem sodným, l-brom-3fenylpropanem vzorce J-2, který je komerčně dostupný, dá methyl 2-(3-fenylpropyl)acetoacetát vzorce J-3. Odpovídající dianion, který se tvoří postupnou reakcí s hydridem sodným a nbutyllithiem se přidá k 3-pentanonu vzorce J-4, který je komerčně dostupný, dá methyl 2-(3fenylpropyl)-5-ethyl-5-hydroxy-3-oxo-heptanoát vzorce J-5. Methyl ester se pak hydrolyzuje hydroxidem sodným a po okyselení kyselinou solnou se izoluje žádaný materiál, 6,6—diethyl—3— (3-fenylpropyl)-tetrahydropyran-2,4-dion vzorce J-6.
Schéma K
Schéma K nabízí alternativní, vysoce účinný způsob, jak zavést C-3 substituenty na 4-hydroxyα-pyronové a 5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onové jádro. Allylové karbonáty vzorce K
- 25 CZ 291853 B6 (a, b a c) a nukleofil 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyron vzorce K-l (a, bac) reagují s paládiem acetátem a trifenylfosfinem v toluenu při 50 °C, aby daly sloučeniny vzorce K-3 (a, b a c). Reprezentativní příklady této reakce jsou uvedeny na schématu K. Je také možné použít allylové karbonáty obsahující substituci na fenylovém kruhu (schéma K, rovnice a, b). V případech, kdy jsou možné diastereomerické produkty (schéma K, rovnice a, b), tvoří se chromatografícky neoddělitelné směsi. Konečné produkty se získají desilylací a redukcí. V některých případech je možné izolovat jeden diastereomer produktu pomocí postupné krystalizace. Mateřské louhy obsahují směs obohacenou druhým diastereomerem, ale pokusy čistit je další rekrystalizaci mohou selhat. Následující chemické manipulace na substituentech v 6-poloze 5,6-dihydropyran2-onového jádra provádějí odborníci.
Schéma L
Schéma L popisuje obecný postup pro syntézu C-3 alfa-rozvětvených substituovaných 4hydroxy-2-pyronů nebo 4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-onů. Klíčová reakce vyžaduje paladiem katalyzovanou allylovou alkylaci cyklického beta- ketoestrového nukleofilu vzorce L1 (kde Rn a R3 byly definovány shora) pomocí silyl substituovaných allylových karbonátů vzorce L-2. následující desilylace a redukce sloučeniny vzorce L-3 (kde Rn a R3 byly definovány shora) dá žádané konečné produkty, jako jsou sloučeniny vzorce L-4 (kde Rn je fenyl a R3 je propyl nebo cyklohexyl a Rg je vodík nebo hydroxy), což jsou sloučeniny: 4-hydroxy-6-propyl6-feny 1-3-( 1 -fenylpropyl)-2H-pyran-2-on, 4-hydroxy-6-feny 1-6-propy 1-3-( 1 -((2-hydroxyfenyl)-propyl)-2H-pyran-2-on a 4-hydroxy-6-cyklohexyl-6-fenyl-3-( l-(3-hydroxyfenylpropyl)-2H-pyran-2-on. Tato metoda je zvláště užitečná pro syntézu 6,6-disubstituovaných 5,6-dihydro-pyran-2-onů, jako jsou ve schématech K a L.
Schéma M
Dianion komerčně dostupného 6-methyl-4-hydroxy-2-pyranu se generuje deprotonací s dvěma ekvivalenty lithium diizopropylamidu v tetrahydrofuranu a hexamethylfosforamidu. Alkylace benzylbromidem dá sloučeninu vzorce M-2. Ta pak reaguje s dvěma ekvivalenty lithium diizopropylamidu v tetrahydrofuranu a hexamethylfosforamidu, následovanou ethyljodidem, což dá sloučeninu vzorce M-3. Reakce mezi sloučeninou vzorce M-3 a sloučeninou vzorce O-5, připravenou podle schématu O, v benzenu s katalyzátorem kyselinou p-toluensulfonovou v přítomnosti molekulárních sít dá sloučeninu vzorce M-4, což je 3-(alfa-cyklopropyl-meta(terc.-butyloxykarbonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)—4—hydroxy-2H-pyran-2-on.
Hydrogenolýza sloučeniny vzorce M-4 v methanolu vodíkem v paladiem na uhlíku dá volný amin vzorce M-5. Kondenzace sloučeniny vzorce M-5 s terc-butyloxykarbonyl-beta-alaninem v dichlormethanu pomocí diizopropylkarbodiimidu dá sloučeninu vzorce M-6, což je N-(3cyklopropyl)-6-(l-ethyl-fenetyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl)-methyl)-fenyl}-3-(terc.butyl-oxykarbonylamino)-propionamid. Amin vzorce M-5 reaguje s alkyl sulfonylchloridem nebo aryl sulfonylchloridem v přítomnosti pyridinu, což dá sloučeninu vzorce M-7, kde Ri je aryl, například fenyl, 3-(alfa-cyklopropyl-meta-(fenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
Schéma N
Reakce komerčně dostupného 6-methyl-4-hydroxy-2-pyronu vzorce N-l s třemi ekvivalenty lithium diizopropylamidu v tetrahydrofuranu a hexamethylfosforamidu s následujícím brommethylcyklopropanem dá sloučeninu vzorce N-2. Reakce mezi sloučeninou vzorce N-2 a sloučeninou vzorce O-5, připravenou podle schématu O, v benzenu s katalyzátorem kyselinou ptoluensulfonovou v přítomnosti molekulárních sít dá sloučeninu vzorce N-3, což je 3-(alfa
- 26 CZ 291853 B6 cyklopropyl-meta-(terc.butyloxykarbonyl-amino)benzyl)-6-(alfa-cyklopropylmethyl-cyklopropylmethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
Hydrogenolýza sloučeniny vzorce N-3 v methanolu vodíkem a paladiem na uhlíku dá volný amin vzorce N—4. Kondenzace sloučeniny vzorce N-3 s 3-(l-indolyl)propionovou kyselinou v dichlormethanu a dimethylformamidu pomocí diizopropylkarbodiimidu dá sloučeninu vzorce N-5, což je N-(3-cyklopropyl)-6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-methyl)-fenyl)-3-indol-l-yl-propionamid.
Schéma O
Nitrace komerčně dostupného cyklopropylfenyl ketonu vzorce O-l dýmavou kyselinou dusičnou dá sloučeninu vzorce 0-2. Redukce sloučeniny vzorce 0-2 v methanolu vodíkem a paladiem na uhlíku dá volný amin vzorce 0-3. Sloučenina vzorce 0-3 reaguje s benzylchlormravenčanem a diizopropylethylaminem v dichlormethanu za vzniku sloučeniny vzorce 0-4. Redukce sloučeniny vzorce 0-4 borohydridem sodným v tetrahydrofuranu a ethanolu dá sloučeninu vzorce 0-5.
Schéma P
Reakce mezi 5-brom-4-hydroxy-6-methyl-pyran-2-onem vzorce P-l (příprava tohoto materiálu je popsána v Syn. Comm. 1984, 14, 521) a komerčně dostupným 1-fenyl-lpropanolem v benzenu s katalyzátorem kyselinou p-toluensulfonovou dá sloučeninu vzorce P-2. Reakce sloučeniny vzorce P-2 s lithium diizopropylamidem a komerčně dostupným brommethylcyklopropanem dá sloučeninu vzorce P-3, což je 5-brom-6-(2-cyklopropyl-cyklopropylmethyl-ethyl)—4-hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-pyran-2-on.
Schéma Q
Reakce 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-methyl-pyran-2-onu vzorce Q-l z příkladu 20 s lithium diizopropylamidem s následujícím 2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyltosylátem dá sloučeninu vzorce Q-2. Reakce sloučeniny vzorce Q-2 s lithium diizopropylamidem s následujícím ethyljodidem dá sloučeninu vzorce Q-3, což je 3-(cyklopropylfenyl-methyl-4hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl)-6-propyl-pyran-2-on.
Schéma R
Reakce komerčně dostupného 1,3-difenylacetonu vzorce R-l s aniontem terc-butyl P,Pdimethylfosfonoacetátu dá sloučeninu vzorce R-2, která se hydrogenolýzuje v ethylacetátu při 344 Pa vodíku a platině na uhlíku, aby dala sloučeninu vzorce R-3. Reakce sloučeniny vzorce R-3 s lithium diizopropylamidem s následujícím diketenem dá sloučeninu vzorce R-4, která reaguje s kyselinou trifluoroctovou a následně s acetanhydridem, aby se získala sloučenina vzorce R-5. Reakce sloučeniny vzorce R-5 s lithium diizopropylamidem s následujícím brommethyl-cyklopropanem dá sloučeninu vzorce R-6, což je 3-(l-benzyl-2-fenyl-ethyl)-6(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl)-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on.
Schéma S
Sloučenina vzorce S-l se připraví způsobem podle Y. S. Shabarov, N. A. Donskaya a R. Y, Lovina, Z. Obšč. Chim. 33 3434 (1963) (CA 60: 1624c). Sloučenina vzorce S-3 se připraví ze
- 27 CZ 291853 B6 sloučenin S-l a S-2 (M-2) postupem popsaným v příkladě 1 níže. Konečná sloučenina vzorce S—4, což je 4-hydroxy-3-(l-fenylcyklobutyl)-6-(l-fenylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on se připraví analogicky s postupem v příkladě 6.
Schéma T
Sloučenina vzorce T-5, což je 4-hydroxy-3-(l-fenyl-2-propenyl)-l-oxaspiro(5,7)tridec-3-en-
2- on se připraví z cyklooktanonu (sloučeniny T—1) postupy popsanými v preparacích 16A, 16B a 16C níže. Sloučenina vzorce T-6, což je 4-hydroxy-3-(l-fenylpropyl)-l-oxaspiro(5,7)tridec-
3- en-2-on se připraví ze sloučeniny T-5 postupem popsaným v preparaci 16D níže.
Schéma U
Nenasycený amid U-l (Chemistry Letters (1981), 913-16) reaguje s ethylmagnezium bromidem v diethyletheru při -40 °C za vzniku U-2. Kyselá hydrolýza U-2 dá meziprodukt U-3. Shora podobným způsobem dá reakce U-4 s fenylmagnezium bromidem v diethyletheru U-5, který po reakci s kyselinou dá meziprodukt U-6. Sloučeniny vzorce U-3 a U-6, kde fenyl je substituovaný například halogenem, trifluormethylem, -NHBOC, -NHCBZ, NHSO2Ph nebo N(l,l,4,4-tetramethyl-l,4-bisdisilethylen) (například viz vzorec BBB-5 v schématu BBB), nebo kde fenyl je nahrazen případně substituovanými heterocykly, například furanem a thiofenem, se připraví podle postupu shora.
Schéma V
Nenasycený amid V-l (Hrubý aj., J. Org. Chem. (1993) 58, 766) reaguje s fenylmagnezium bromidem v přítomnosti měděného katalyzátoru v tetrahydrofuranu za vzniku V-2. Hydrolýza V-2 dá V-3 (stejný jako U-6). Podobným způsobem se U-4 převede na V-5 a konečně na V-6. sloučeniny vzorců V-3 a V-6, kde fenyl je substituovaný například halogen, trifluormethylem, -NHBOC nebo -NHCBZ, nebo kde fenyl je nahrazen případně substituovanými heterocykly, například furanem a thiofenem, se připraví podle postupu shora. Vycházeje ze sloučenin vzorců V-7 a V-8 se také připraví podle postupu tohoto schématu sloučeniny vzorců V-3 a V-6, kde ethylová skupina je nahrazena cyklopropylem.
Schéma W (4R,5R)-(+)-(4-Methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon, který je komerčně dostupný, se rozpustí v THF a ochladí na -78 °C. Přidá se během 5 minut n-butyl lithium a v míchání se pokračuje jednu hodinu. V jedné dávce se přidá butyrylchlorid, což dá po zpracování s vodou W-l. W-l reaguje s lithium diizopropylamidem (LDA) a reaguje s W-2, který je komerčně dostupný, (nebo sjinými benzylhalidy, substituovanými například halogenem, alkoxylem, -CN, nitro nebo trifluormethylem, aby se dosáhly substituované sloučeniny odpovídající následujícím), aby se dostaly W-3 jako jediný diastereomer. Reakce W-3 s hydroxidem lithným a peroxidem vodíku ve směsi THF/voda dá W-4(R), který pak reaguje s methyl lithiem v diethyletheru za vzniku methylketonu W-5. Karboxylace W-5 dá beta-ketokyselinu W-6 (viz Hogeveen, Menge Tetrahedron Letters (1986) 2767), která reaguje s anhydridem octové kyseliny a kyselinou v přítomnosti acetonu, aby získal l,6dioxin-4-onový derivát W-7.
W-4 také reaguje s oxalylchloridem za vzniku W-8. W-8 reaguje s lithium enolátem odvozeným od terc-butyl acetátu (W-9, enolát vzniklý v THF s lithium diizopropylamidem při -78 °C), aby dal beta-ketoster W-10. Reakce W-10 s H2SO4/anhydrid octové kyseliny/ aceton pak dá W-7 (Kaneko, Sáto, Sakaki, Abe, J. Heterocyclic Chem. (1990) 27: 25).
- 28 CZ 291853 B6
Schéma X (4R.5S)-(-}-(4-Methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon, který je komerčně dostupný, se rozpustí v THF a ochladí na -78 °C. Přidá se během 5 minut n-butyl lithium a v míchání se pokračuje jednu hodinu. V jedné dávce se přidá butyrylchlorid, což dá po zpracování s vodou X-l. X-l reaguje s lithium diizopropylamidem (LDA) a reaguje s X-2, který je komerčně dostupný, (nebo s jinými benzylzalidy, substituovanými například halogenem, alkoxylem, -CN, nitro nebo trifluormethylem, aby se dosáhly substituované sloučeniny odpovídající následujícím), aby se dostal X3 jako jediný diastereomer. Reakce X-3 s hydroxidem litným a peroxidem vodíku ve směsi THF/voda dá W-X(S), který pak reaguje s methyl lithiem v diethyletheru za vzniku methylketonu X-5. Karboxylace X-5 dá beta-ketokyselinu X-6 (viz Hogeveen, Menge Tetrahedron Letters (1986) 2767), která reaguje sanhydridem octové kyseliny a kyselinou v přítomnosti acetonu, aby získal 1,3-dioxin-4-onový derivát X-7.
X-4 také reaguje s axolylchloridem za vzniku X-8. X-8 reaguje s lithium enolátem odvozeným od terc.-butyl acetátu (X-9, jako v případě shora, aby dal X-10. Reakce X-10 s H2SO4/anhydrid octové kyseliny/ aceton pak dá X-7 (Kaneko, Sáto, Sakaki, Abe, J. Heterocyclic Chem. (1990) 27: 25).
Schéma Y
Reakce Y-l, který je komerčně dostupný, s oxalylchloridem v methylenchloridu dá chlorid kyseliny Y-2. Reakce směsi Y-2 a 2,2,6-trimethyl-l,3-dioxin-4-onu, který je komerčně dostupný, s triethylaminem (TEA) v toluenu za zvýšené teploty dá pyron Y-4. Reakce Y-4 s uhličitanem sodným v methanolu dá hydroxypyron Y-5 (3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6methyl-2H-pyran-2-on) a ester Y-6.
Schéma Z
Reakce Z-l (který je stejný jako U-3) s oxalylchloridem v methylenchloridu dá chlorid kyseliny Z-2. Reakce směsi Z-2 a 2,2,6-trimethyl-l,3-dioxin-4-onu (Z-3) (který je stejný jako Y-3) s triethylaminem (TEA) v toluenu za zvýšené teploty dá pyron Z-4. Reakce Z-4 s uhličitanem sodným v methanolu dá hydroxypyron Z-5 (3(R)-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-methyl-2Hpyran-2-on) a ester Z-6.
Schéma AA
Reakce AA-1 (který je stejný jako U-3) s oxalylchloridem v methylenchloridu dá chlorid kyseliny AA-2. Reakce směsi (S)-3-fenylvalerylchloridu (AA-2) (který je stejný jako Z-2) a (R)-2,2-dimethyl-6-(alfa-ethylfenetyl)-4H-l,3-dioxin-4-onu (AA-3) (který je stejný jako W7) s triethylaminem (TEA) v toluenu za zvýšené teploty dá pyron AA-4. Alkalická hydrolýza AA-4 v methanolu dá konečný hydroxypyron AA-5 (3(R)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6((R)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on) a ester AA-6 (který je stejný jako Z-6).
Schéma BB
Reakce BB-1 (který je stejný jako U-3) s oxalylchloridem v methylenchloridu dá chlorid kyselin BB-2. Reakce směsi (S)-3-fenylvalerylchloridu (BA-2) (který je stejný jako Z-2) a (S)-2,2dimethyl-6-(alfa-ethylfenetyl)-4H-l,3-dioxin-4-onu (BB-3) (který je stejný jako X-7) s triethylaminem (TEA) v toluenu za zvýšené teploty dá pyron BB-4. Alkalická hydrolyza BB-4
- 29 CZ 291853 B6 v methanolu dá konečný hydroxypyron BB-5 (3(R)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-((S)-alfaethylfenetyl)-2H-pyran-2-on) a ester BB-6 (kteiý je stejný jako Z-6).
Schéma CC
Reakce CC-1 (který je stejný jako U-6) s oxalylchloridem v methylenchloridu dá chlorid kyseliny CC-2. Reakce směsi (R)-3-fenylvalerylchloridu (CC-2) a (R)-2,2-dimethyl-6-(alfaethylfenetyl)-4H-l,3-dioxin-4-onu (CC-3) (který je stejný jako W-7) s triethylaminem (TEA) v toluenu za zvýšené teploty (například 100 °C) dá pyron CC-4. Alkalická hydrolýza CC-4, s použitím například uhličitanu sodného ve směsi voda/alkohol (například methanol) asi 1:9 s následujícím zpracováním kyselinou, například 1 N kyselinou solnou, dá konečný hydroxypyron CC-5 (3 (S)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-((R)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran2-on) a ester CC-6.
Také odstranění triethylamin hydrochloridu filtrací s následujícím přidáním hydroxidu sodného (methanol) k toluenovému roztoku CC-4 dá sodnou sůl CC-5 jako sraženinu. Sebrání sraženiny se provede standardním postupem.
Schéma DD
Reakce DD-1 (který je stejný jako U-6) s oxalylchloridem v methylenchloridu dá chlorid kyseliny DD-2. Reakce směsi (R)-3-fenylvalerylchloridu (DD-2) (který je stejný jako CC-2) a (S)-2,2-dimethyl-6-(alfa-ethylfenetyl)-4H-l,3-dioxin-4-onu (DD-3) (který je stejný jako X7) s triethylaminem (TEA) v toluenu za zvýšené teploty’ dá pyron DD-4. Alkalická hydrolýza DD-4 v methanolu dá konečný hydroxypyron DD-5 (3(S)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6((S)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on) a ester DD-6 (který je stejný jako CC-6).
Syntéza všech čtyři diastereomerů 3-(-alfa-ethylbenzyl-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2Hpyran-2-onu se s výhodou provede podle postupu schémat AA, BB, CC a DD.
Schéma EE (R)-3-fenylvalerová kyselina EE-1 (která je stejná jako U-3) se převede na odpovídající methyl ester thionylchloridem v methanolu, což dá EE-2 (který je stejný jako Z-6). EE-2 reaguje se silnou bází, jako je lithium diizopropylamid s následujícím trimethylsilylchloridem, což dá EE-3. Směs EE-3 a EE-4 (W-7) se zahřívá v organickém rozpouštědle, jako je toluen, s následujícím zpracováním reakční směsi kyselinou, což dá konečný produkt EE-5 (který je stejný jako AA-5) 3(R)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-((R)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on.
Schéma FF
Směs FF-1 (který je stejný jako EE-3 a odvozen od (S)-3-fenylvalerové kyseliny U3) a FF-2 (který je stejný jako X-7 v schématu X) se zahřívá v organickém rozpouštědle, jako je toluen, s následujícím zpracováním reakční směsi kyselinou, což dá konečný produkt FF-3 (který je stejný jako BB-5) 3(R)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-((R)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2on.
- 30 CZ 291853 B6
Schéma GG (R)-3-Fenylvalerová kyselina GG-1 (která je stejná jako U-6) se převede na odpovídající methyl ester thionylchloridem v methanolu, což dá GG-2 (který je stejný jako CC-6). GG-2 reaguje se silnou bází, jako je lithium diizopropylamid s následujícím trimethylsilylchloridem, což dá GG-3. Směs GG-3 a GG-4 (W-7) se zahřívá v organickém rozpouštědle, jako je toluen, s následujícím zpracováním reakční směsi kyselinou, což dá konečný produkt GG-5 (který je stejný jako CC-5) 3(S)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-((R}-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2on.
Schéma HH
Směs HH1 (který je stejný jako GG-3 v schématu GG) a HH-2 (X-7) se zahřívá v organickém rozpouštědle, jako je toluen, s následujícím zpracováním reakční směsi kyselinou, což dá konečný produkt HH-3 (který je stejný jako DD-5) 3-(S)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-((S)alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on.
Schéma II
Furfúryl alkohol, který je komerčně dostupný, reaguje s chlormethyl methyleterem v přítomnosti lithium diizopropylamidu v organickém rozpouštědle, což dá chráněný alkohol II—2. II—2 reaguje s n-butyllithiem v etherovém rozpouštědle za nízké teploty po několik hodin s následující adicí cyklopropylkarboxaldehydu, který je komerčně dostupný, což dá alkohol II—3. Směs alkoholu II3 a pyronu II—4, který je komerčně dostupný, reaguje s katalytickým množstvím trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu, což dá II—5. II—5 reaguje s 2,2-ekvivalenty LDA a následujícím ethyljodidem, aby se dostal II—6. Reakce II-6 s 2,2 ekvivalenty LDA a následujícím benzylbromidem dá konečný produkt II—7, který se zpracuje mírnou kyselinou na konečný produkt II—8 (3-(alfa-cyklopropyl-(5-hydroxymethylfurfur-2-yl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2Hpyran-2-on). Shora uvedeným postupem s jinými alkylaldehydy použitými místo cyklopropyikarboxaldehydu se dosáhnou alkylové sloučeniny odpovídající II-3. Také se mohou použít jiné alkyl a cykloalkylhalidy místo ethyljodidu, aby se dostaly sloučeniny odpovídající II—6 a jiné benzylhalidy, substituované například halogenem, alkoxylem, -CN, nitro nebo trifluormethylem, místo benzylbromidu, aby se dosáhly substituované sloučeniny odpovídající II—7.
Schéma JJ
Reakce II—8 s methansulfonylchloridem v přítomnosti báze, jako je pyridin, dá sulfonát JJ—1, Reakce JJ—1 s methoxidem sodným v methanolu dá konečný produkt JJ—2. Reakce JJ—1 s azidem sodným v organickém rozpouštědle dá konečný produkt azid JJ—3, který se redukuje vodíkem (paládium na uhlíku), což dá konečný produkt JJ—4. JJ—4 se acyluje acetylchloridem v přítomnosti triethylaminu v chlorouhlovodíkovém nebo etherovém rozpouštědle nebo v pyridinu bez dalšího rozpouštědla, což dá konečný produkt JJ-5, nebo reakce s alkyl nebo arylsulfonylhalidem dá konečný produkt sulfonát JJ-6. JJ—3 reaguje s methylpropionátem v organickém rozpouštědle za zvýšených teplot na konečný produkt JJ-7. Jiné alkyl alkoholy se použijí namísto methanolu při přípravě JJ-2 z JJ—1, aby se dostaly odpovídající alkyl analogy II—6. Jiné chloridy kyselin se použijí namísto acetylchloridu, který se používá při přípravě JJ-5 zJJ-4, aby se dostaly odpovídající analogy JJ-5. Jiné acetyleny, substituované alkyl nebo aryl skupinami se použijí namísto methylpropionátu, který se používá při přípravě JJ-7 z JJ-3, aby se dostaly odpovídající analogy JJ-7. Arylem nebo heterocyklem substituované sulfonylhalidy se použijí při přípravě odpovídajících analogů JJ-6.
- 31 CZ 291853 B6
Schéma KK
KK-1 (JJ—4) reaguje s l,l-bis(methylthio)-2-ethylenem (KK-2), který je komerčně dostupný, v organickém rozpouštědle, což dá konečný produkt KK-3. Reakce KK-3 s ekvivalentem primárního nebo sekundárního aminu dá konečný produkt KK-4. Podobným způsobem KK-1 (JJ—4) reaguje s dimethyl N-lyanothioiminokarbonátem (KK-5), který je komerčně dostupný, na konečný produkt KK-6, který reaguje s primárním nebo sekundárním aminem na konečný produkt KK-7. Jiné aminy jako primární a sekundární aminy se použijí místo izopropylaminu, aby se dostaly odpovídající analogy KK—4 a KK-7.
Schéma LL
LL-1, který je komerčně dostupný, se přidá k nasycenému roztoku NaHCO3. Ktéto suspenzi se přidá benzylchlormravenčan, aby se dostal LL-2. LL-2 se rozpustí v methylenchloridu a ochladí na 0 °C. Přidá se chlorid cyklopropylkarboxylové kyseliny, který se připraví z komerčně dostupné cyklopropankarboxylové kyseliny, s následujícím přebytkem AICI3. Reakce se vlije do ledové vody, aby se dostal LL-3. Redukce LL-3 borohydridem sodným ve směsi THF a ethanolu dá LL-4. Reakce roztoku LL-4 a pyronu LL-5 (který je stejný jako M-3) v methylenchloridu s trifluoroctovou kyselinou na konečný produkt LL-6. Hydrogenace LL-6 dá konečný produkt LL-7 (3-(alfa-cyklopropyl-(5-aminomethylfurfur-2-yl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2Hpyran-2-on) (který je stejný jako JJ-4). Jiné chloridy alkyl kyseliny se použijí namísto chlorid cyklopropylkarboxylové kyseliny, která se používá při přípravě LL-3 z LL-2, aby se dostaly následující odpovídající analogy.
Schéma MM
MM-1, který je konečně dostupný, se přidá k nasycenému roztoku NaHCO3. K této suspenzi se přidá benzylchlormravenčan, aby se dostal MM-2. MM-2 se rozpustí v methylenchloridu a ochladí na 0 °C. Přidá se chlorid cyklopropylkarboxylové kyseliny, který se připraví z komerčně dostupné cyklopropankarboxylové kyseliny, s následujícím přebytkem AICI3. Reakce se vlije do ledové vody, aby se dostal MM-3. Redukce MM-3 borohydridem sodným ve směsi THF a ethanolu dá MM—4. Reakce roztoku MM-4 a pyronu MM-5 (který je stejný jako M-3) v methylenchloridu s trifluoroctovou kyselinou na konečný produkt MM-6. Hydrogenace MM-6 dá konečný produkt MM-7 (3-(alfa-cyklopropyl-5-aminomethylthiofen-2-ylmethyl)-4hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on). Reakce MM-7 s fenylsulfonylchloridem dá konečný produkt MM-8. Jiné chloridy alkyl kyselin a substituované heterocykly se použijí namísto chlorid cyklopropylkarboxylové kyseliny, aby se dostaly analogy odpovídající MM-8.
Schéma NN
Směs NN-1, který je komerčně dostupný, a chloridu cyklopropylkarboxylové kyseliny, který se připraví z komerčně dostupné cyklopropankarboxylové kyseliny, reaguje s Lewisovou kyselinou, jako je AICI3 v methylenchloridu při 0 °C na NN-2. Reakce NN-2 s borohydridem sodným v alkoholickém rozpouštědle dá NN-3. Reakce směsi NN-3 a NN-4 (který je stejný jako M-3) v methylenchloridu s bezvodou kyselinou, jako je trifluoroctová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina dá konečný produkt NN-5. Reakce NN-5 s azasulfenem (NN-6), S.K. Gupta, Synthesis, s. 39 (1977) pak dá konečný produkt NN-7. Podobně reakce NN-5 s chlorsulfonovou kyselinou následovaná adicí anilinu také dá NN-7 ve dvou stupních. Aniliny substituované jedním či více halogeny, alkoxyly, -CN, nitro trifluormethyly, alkyly, -CN a nitro se také použijí v tomto procesu, aby se dostaly substituované analogy NN-7.
- 32 CZ 291853 B6
Schéma 00
Thiofen-2-ylmethanol (00-1), který je komerčně dostupný, reaguje s chlormethyl methyletérem v přítomnosti lithium diizopropylamidu v organickém rozpouštědle, což dá chráněný alkohol 00-2. 00-2 reaguje s n-butyllithiem v etherovém rozpouštědle za nízké teploty po několik hodin s následující adicí cyklopropylkarboxaldehydu, což dá alkoholy 00-3 a 00-3a. Směs alkoholu 00-3 a pyronu 00-4 (který je stejný jako D-l), reaguje s katalytickým množstvím trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu, což dá 00-5. 00-5 reaguje s 2,2 ekvivalenty LDA a následujícím ethyljodidem, aby se dostal 00-6. Reakce 00-6 s 2,2 ekvivalenty LDA a následujícím benzylbromidem dá konečný produkt 00-8 (3-(alfa-cyklopropyl-(5hydroxymethyl)thiofen-2-yl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on). Shora uvedeným postupem s jinými alkylaldehydy použitými místo cyklopropylkarboxaldehydu se dosáhnou alkylové sloučeniny odpovídající 00-3. Také se mohou použít jiné alkyl a cykloalkylhalidy místo ethyljodidu, aby se dostaly sloučeniny odpovídající 00-6 a jiné benzylhalidy, substituované například halogenem, alkoxylem, -CN, nitro nebo trifluormethylem, místo benzylbromidu, aby se dosáhly substituované sloučeniny odpovídající 00-7.
Schéma PP
Reakce 00-8 s methansulfonylchloridem v přítomnosti báze, jako je triethylamin, dá sulfonát PP-1. Reakce PP-1 s methoxidem sodným v methanolu dá konečný produkt PP2. Reakce PP-1 s azidem sodným v organickém rozpouštědle dá konečný produkt azid PP-3, který se redukuje vodíkem (paládium na uhlíku), což dá konečný produkt PP-4. PP-4 se acyluje acetylchloridem v přítomnosti triethylaminu v chlorouhlíkovém nebo etherovém rozpouštědle nebo v pyridinu bez dalšího rozpouštědla, což dá konečný produkt PP-5, nebo reakce s alkyl nebo arylsulfonylhalidem dá konečný produkt sulfonát PP-6. (N-(5-(l-Cyklopropyl-l-(4-hydroxy6-((alfa-ethylfenetyl)-2H-pyron-4—on-3-yl)methyl)-thiofen-2-yl)-fenylsulfonamid). PP-3 reaguje s methylpropionátem v organickém rozpouštědle za zvýšených teplot na konečný produkt PP-7. Jiné alkyl alkoholy se použijí namísto methanolu při přípravě PP-2 z PP-1, aby se dostaly odpovídající alkyl analogy PP-2. Jiné chloridy kyselin se použijí namísto acetylchloridu, který se používá při přípravě PP-5 z PP-4, aby se dostaly odpovídající analogy PP-5. Jiné acetyleny, substituované alkyl nebo aryl skupinami se použijí namísto methylpropionátu, který se používá při přípravě PP-7 z PP-3, aby se dostaly odpovídající analogy PP-7. Arylem nebo heterocyklem substituované sulfonylhalidy se použijí při přípravě odpovídajících analogů PP-6.
Schéma QQ
Směs QQ-1 (00-3a ze schématu 00) a QQ-2 (který je stejný jako D-l) v methylenchloridu reaguje s 3,3 ekvivalenty lithium diizopropylamidu vetherickém rozpouštědle pod teplotou místnosti s následujícím přidáním methyljodidu, aby se dostal konečný produkt QQ-4. Reakce QQ-4 s 3,3 ekvivalenty lithium diizopropylamidu v etherickém rozpouštědle s následujícím přidáním benzylbromidu konečný produkt QQ-5 (který je stejný jako 00-8).
Schéma RR
RR-1 (PP-4) reaguje ss 1,1—bis(methylthio)-2-ethylenem (K.K-2), který je komerčně dostupný, v organickém rozpouštědle, což dá konečný produkt RR-3. Reakce RR-3 s ekvivalentem primárního nebo sekundárního aminu dá konečný produkt KK-4. Podobným způsobem RR-1 reaguje s dimethyl N-kyanothioiminokarbonátem (RR-5), který je komerčně dostupný, na konečný produkt RR-6, který reaguje s primárním nebo sekundárním aminem na
- 33 CZ 291853 B6 konečný produkt RR-7. Jiné aminy jako primární a sekundární aminy se použijí místo izopropylaminu, aby se dostaly odpovídající analogy RR-4 a RR-7.
Schéma SS
Směs SS-1, který je komerčně dostupný, a chlorid cyklopropylkarboxylové kyseliny, který e připraví z komerčně dostupné cyklopropankarboxylové kyseliny, reaguje s Lewisovou kyselinou, jako je A1C13 v methylenchloridu při 0 °C na SS-2. Reakce SS-2 s borohydridem sodným v alkoholickém rozpouštědle dá SS-3. Reakce směsi SS-3 a SS-4 (který je stejný jako M-3) v methylenchloridu s bezvodou kyselinou, jako je trifluoroctová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina dá konečný produkt SS-5. Reakce SS-5 s azasulfenem (SS-6), S.K. Gupta, Synthesis, s. 39 (1977) pak dá konečný produkt SS-7. Podobně reakce SS-5 s chlorsulfonovou kyselinou následovaná adicí anilinu také dá SS-7 ve dvou stupních. Aniliny substituované jedním či více halogeny, alkoxyly, -CN, nitro trifluormethyly, alkyly, -CN a nitro se také použijí v tomto procesu, aby se dostaly substituované analogy SS-7.
Schéma TT
Pyron TT-1 (který je stejný jako Q—1) reaguje s 2,2-ekvivalenty lithium diizopropylamidu v etherickém rozpouštědle přidá se arylaldehyd za nízké teploty a reakce se zakončí přidáním nasyceného roztoku NH4CI. To dá konečný produkt TT-2. Mimo to TT-1 reaguje s 2,2 ekvivalenty lithium diizopropylamidu v etherickém rozpouštědle s následujícím přidáním methyljodidu na TT-3. K tomuto roztoku se přidá další ekvivalent LDA následovaný benzaldehydem, což dá konečný produkt TT-4.
Schéma UU
Karboxylové kyseliny UU-1 a UU-7 se připraví způsobem popsaným v J. Amer. Chem. Soc. (1981) 103: 2127, a Tatrahedron Letters (1986) 27: 897. Beta-hydroxylová skupina, jak v UU-1 tak v UU-7, se chrání reakcí hydroxykyseliny s t-butyldimethylsilyl chloridem v DMF v přítomnosti imidazolu (nebo 2,6-lutidinu, ethyldiizopropylaminu). Následující zpracování vodnou bází dá volnou karboxylovou kyselinu. Karboxylová kyselina reaguje s oxalylchloridem (nebo podobnými činidly) na chloridy kyselin UU-2 a UU-8. Pokud je to žádoucí, použije se jiná ochranná skupina odvozená od silylu jako t-butyldfifenylsilylová skupina, nebo jiná vhodná ochranná alkoholická skupina. Oba UU-2 a UU-8 reagují s lithium enolátem odvozeným ztbutylacetátu (LDA(THF/-78 °C), což dá beta- ketoestery UU-3 a UU-9. Reakce UU-3 a UU-9 s H2SO4/anhydrid octové kyseliny/ aceton pak dá UU-4 a UU-10 (Kaneko, Sáto, Sakaki, Abe, J. Heterocyclic Chem. (1990) 27: 25). Oba reagují s chloridem kyseliny UU-5 v horkém toluenu v přítomnosti triethylaminu na konečné produkty UU-6 a UU-11. Oxidace UU-6 a UU-11 CO3 nebo za Swemových podmínek dá a konečné produkty UU-12 a UU-14, které oba reagují s borohydridem sodným (nebo jiným hydridovým reagentem) na směs diastereomerů. Redukce UU-12 dá UU-6 a UU-13 jako oddělitelnou směs diastereomerů. Redukce UU-14 dá UU-11 a UU-15 jako oddělitelnou směs diastereomerů. Zbylé diastereomemí produkty se připraví podle této strategie, ale s použitím (S) chloridu kyseliny UU-16 místo UU-5.
Schéma VV
Schéma je modifikovaná verze schématu L shora. Toto schéma popisuje paladium katalyzovanou allylovou alkylaci cyklického beta- ketestrového nukleofílu vzorce VV-1 (kde například R] je fenyl, fenetyl nebo fenylmethyl, R2 je fenylmethyl nebo propyl) pomocí silyl substituovaných allylových karbonátů vzorce VV-2. Desilylace dá sloučeninu vzorce VV-4 (kde například Ri je
- 34 CZ 291853 B6 fenyl, fenetylmethyl nebo fenylmethyl, R2 je fenylmethyl nebo propyl), následující redukce dá sloučeninu vzorce VV-5 (kde například R] je fenyl, fenetylmethyl nebo fenylmethyl, R2 je fenylmethyl nebo propyl).
Schéma WW
Toto schéma popisuje obecný postup syntézy C-3alfa rozvětvených 5,6-dihydropyranonů alkylací 1,3-difenyl allyl alkoholem. Tak reakce sloučeniny vzorce WW-1 (kde například R! je fenyl, fenetylmethyl nebo fenylmethyl, R2 je propyl, fenylmethyl nebo 2-methylpropyl) trifluorid etherátem s 1,3-difenyl allyl alkoholem (WW-2) dá sloučeniny vzorce WW-3 (kde například R] je fenyl, fenetylmethyl nebo fenylmethyl, R2 je propyl, fenylmethyl nebo 2-methylpropyl). Následující hydrogenace katalyzovaná paladiem na uhlíku dá sloučeninu vzorce WW-4 (kde například R] je fenyl, fenetylmethyl nebo fenylmethyl, R2 je propyl, fenylmethyl nebo 2-methylpropyl).
Schéma XX
Toto schéma je variací WW. Jedinou změnou je, že oxid trans-stilbenu nahradí 1,3-difenyl allyl alkohol. Toto schéma popisuje obecný postup syntézy C-3alfa rozvětvených 5,6dihydropyranonů alkylací oxidem trans-stilbenu. Tak reakce sloučeniny vzorce XX-1 (kde například Rj je fenetyl, R2 je propyl) katalyzovaná bortrifluorid etherátem s oxidem transstilbenu (XX-2) dá sloučeniny vzorce XX-3 (kde například Ri je fenetyl, R2 je propyl). Následující hydrogenace katalyzovaná paladiem na uhlíku dá sloučeninu vzorce XX-4 (kde například Ri fenetyl, R2 je propyl).
Schéma YY
Racemická 3-fenylpentanoová kyselina (YY-4) se připraví k hydrogenací YY-2 katalyzovanou paladiem na uhlíku a následující bazickou hydrolýzou esteru na YY-3. Ester YY-2 se připraví ortoesterovým Claisenovým přesmykem cinnamylalkoholu YY-1 pomocí 1,1,1-triethoxyethanu. Kyselina YY-4 se snadno přemění reakcí kyseliny YY-4 s diethylfosforyl chloridem v přítomnosti triethylaminu a aktivovaný acylovaný meziprodukt, který pak reaguje s (S)-alfamethylbenzyl aminem za vzniku směsi YY-5 a YY-5. YY-5 se získá diastereomemě čistý jako krystalická látka (druhý diastereomer ΥΎ-6 je v mateřských louzích. Zpracování ΥΎ-5 s H2PO4 při 150-60 °C pak dá čistou (RJ-3-fenylpentanoovou kyselinu YY-7 (která je stejná jako CC-1). (S)-3-Fenylpentanoová kyselina se získá podle postupu shora, pokud se použije pro tvorbu diastereomemích aminů racemické kyseliny YY—4 (R)-alfa-methylbenzyl amin.
Schéma ZZ
Diethylmalonát se alkyluje methyljodidem na sloučeninu vzorce ZZ-2, která se dále alkyluje benzylbromidem na sloučeninu vzorce ZZ-3 (Procedures in Organic Syntheses, Coli. VI: 250) Hydrolýza ZZ3 dá racemickou kyselinu ZZ-4. Opticky aktivní kyseliny ZZ-5 (která je stejná jako X-4) se získají kyseliny ZZ-5 (která je stejná jako X-4) se získají frakční kiystalizací racemické kyseliny ZZ-4 buď s R nebo S izomerem alfa-methylbenzyl aminu.
Schéma AAA
Toto schéma ukazuje spojovací reakci mezi 5,6-dihydro-6,6-disubstituovaných-2H-pyran-2ony (AAA-1, kde Ri je 2-methylpropyl a R2 je fenyletyl) a benzhydrolem (AAA-2)
- 35 CZ 291853 B6 katalyzovanou Lewisovou kyselinou za vzniku 3-difenyImetyl derivátů (AAA-3, kde Ri je fenylethyl a R2 je 2-methylpropyl).
Schéma BBB
Octová kyselina (BBB-1) reaguje s dvěma ekvivalenty lithium diizopropylamidu v tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá cyklopropylkarboxaldehyd, který’ je komerčně dostupný. Po vodném zpracování se izoluje racemické BBB-2. (R) BBB-2b a (S) BBB-2a se získají trakční krystalizací racemické kyseliny ZZ-4 buď s R nebo S izomerem alfa-methylbenzyl aminu, efedrinu, brucinu, strychninu, chininu, cinchondinu, cinidinu nebo cinchoninu. Případně by aldolová kondenzace využívající Evansovu strategii (J. Amer. Chem. Soc. (1981) 103, 2127) také dala čisté enantiomery BBB-2b a BBB-2a. BBB-2a reaguje s triethylortoacetátem a BBB-3 (Helv. Chim. Acta. (1987) 70, 1320). Po termolýze BBB-3 se získá BBB-4 (Helv. Chim. Acta (1987), 70, 1320). Reakce BBB-4 s BBB-5 v přítomnosti iodidu měďného (Tetrahedron Letters (1984) 1253) dá BBB-6. Mnohohodinová reakce BBB-6 s oxalylchloridem v methylenchloridu dá BBB-7. K horkému toluenovému roztoku BBB-7 se přidá toluenový roztok triethylaminu a BBB-8. Reakční směs se zahřívá mnoho hodin a rozpouštědlo se odstraní odpařením tehdy, když tenkovrstvá chromatografie (silikagel, ethylacetát) ukazuje úplnou spotřebu BBB-8. Surová reakční směs se zředí 10/1 směsí methanol/vody s následujícím přidáním uhličitanu sodného. To dá BBB-9. Reakce BBB-9 s katalytickým množstvím p-toluensulfonové kyseliny a mnoha ekvivalenty methanolu v etheru dá BBB-10. Reakce methylenchloridového roztoku BBB-10 s p-kyanobenzensulfonylchloridem v přítomnosti triethylaminu dá BBB-11.
Případně reakce BBB-3 s BBB-5 v přítomnosti iodidu měďného (Tetrahedron Letters (1984) 1253) dá BBB-12, což je enantiomer BBB-6, když se provede analogické kroky, pak BBB-6 dá BBB-13.
Dále BBB-14 s BBB-15 nahrazuje BBB-4 s BBB-3 pří přípravě odpovídajících ethylových stereoizomerů.
Schéma CCC
Keton CCC-1 reaguje s (klarboxymethylen) trifenylfosforanem na nenasycený ester CCC-2. Redukce (Red/-Al/CuBr, DIBAH/MeCu, NaBH4/pryskyřice, NaBH4PCu2CI2, srovnej Reduktion by Alumino and Borohydrids in Organic Synthesis, J. Seyden-Penne, VCH Publishers, lne. Lavoisier- Tec. and Doc., 1991, str. 156) CCC-2 s následující hydrolýzou esteru dá CCC-3. (R) CCC-4 a (S) CCC-4b se získají frakční krystalizací racemické kyseliny CCC-3 buď s R nebo s izomerem alfa-methylbenzyl aminu, efedrinu, brucinu, strychninu, chininu, cinchonidinu, chinidinu nebo cinchoninu. Případně se CCC-4a a CCC—4b získají asymetrickou redukcí (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1989) 28, 60) s následující bazickou hydrolýzou. Podle protokolu popsaného v schématu BBB se připraví CCC-6.
Schéma DDD
2-thienylamin, který je komerčně dostupný, reaguje s dvěma ekvivalenty n-butyl lithia v etheru při -78 °C. Po 30 minutovém míchání při -78 °C se reakční teplota zvýší na 0 °C po 30 minut s následujícím přidáním síry (jemný prášek). Po vodném zpracování se izoluje DDD-2 (J. Amer. Chem. Soc. (1955) 77, 5357, 5446, Org. Syn. Vol VI. 979 (1988)). DDD-2 reaguje s pfluorfenylsulfonylchloridem v methylenchloridu v přítomnosti triethylamoinu na DDD-3. DDD3 se také získá, když DDD-1 napřed reaguje s p-fluorbenzensulfonylchloridem s následující reakcí tohoto meziproduktu s dvěma ekvivalenty n-butyl lithia a následujícím přidáním síry. Reakce směsi DDD-3 a DDD-4 v etheru s triethylamin dá DDD-5 (US patent 4968815). Podle
- 36 CZ 291853 B6 stejného postupu, jak se nachází v schématu BBB se DDD-5 Konvertuje na chlorid kyseliny a reaguje s (R)-2,2-dimethyl-6-(alfa-ethyifenetyl)-4H-l,3-dioxin-4-onem na DDD-6.
Jak je zřejmé odborníkům, sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyskytovat v mnoha diastereomerních formách závisejících na konfiguraci okolo asymetrických atomů uhlíku. Všechny takové diastereomemí formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Také sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyskytovat v mnoha tautomemích formách včetně zvláštní enolové formy zobrazené na schématu vzorců níže vzorcem I a keto formy vzorce II a jejich směsí. (U vzorců I a II čárkované čáry naznačují, že může být přítomna nebo nepřítomna dvojná vazba). Všechny takové tautomemí formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Pro sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou 4-hydroxy-2H-pyran-2-ony vzorce IV na schématu vzorců níže enolová forma převažuje. Pro sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou 5,6-dihydro-4hydroxy-2H-pyran-2-ony vzorce III na schématu vzorců níže se zpravidla očekává směs enolové a keto formy.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být buď ve volné formě nebo chráněné formě na jedné či více (dříve nechráněných) karboxylových, aminových, hydroxylových nebo jiných reaktivních skupinách. Chrániči skupiny mohou být všechny známé. Příklady dusíkových a kyslíkových chránících skupin jsou uvedeny v T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), J. F. W. McOmie, Ed., Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenům, Press (1973), aj. Fuhrhop a G. Benzlin, Organic Synthesis, Verlag Chemie (1983). Mezi chránícími skupinami dusíku jsou terč - butoxykarbonyl (BOC), benzyloxykarbonyl, acetyl, allyl, ftalyl, benzyl, benzoyl, trityl, a podobně. Mezi chránícími skupinami ketonuje 1,3dioxalan.
Tento vynález zajišťuje sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a nebo hydráty. Farmaceuticky přijatelné soli znamenají takové soli, které by byly snadno zřejmé výrobnímu farmaceutickému chemikovi jako ekvivalentní k původní sloučenině ve vlastnostech, jako je formulace, stabilita, přijatelnost pro pacienta a biodostupnost. Příklady solí sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují kyselé soli, jako jsou sodné a draselné soli sloučenin vzorce I a bazické soli, jako je hydrochlorid sloučenin vzorce I, kde R substituenty obsahují bazickou skupinu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro léčení pacientů s virem lidské imunodefícience (HIV), který vede k syndromu získané imunodefícience (HTV), který vede k syndromu získané imunodefícience (AIDS) a spojeným nemocím, při této indikaci se sloučeniny mohou podávat orálně, nosem, přes kůže, podkožně a parenterálně (včetně vnitrosvalově a intravenózně) v dávkách od 0,1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den.
Odborníci by mohli formulovat sloučeniny podle tohoto vynálezu s farmaceuticky přijatelnými nosiči do vhodných farmaceuticky přijatelných dávkových forem. Příklady dávkových forem zahrnují orální formulace, jako jsou tablety a kapsle, nebo parenterální formulace, jako jsou sterilní roztoky.
Když se sloučeniny podle tohoto vynálezu podávají orálně, účinné množství je od asi 0,1 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Lze připravit pro orální podávání jak kapalné tak pevné formy. Pevné kompozice se připraví smícháním sloučenin podle tohoto vynálezu s konvenčními ingredienty, jako je talek, stearát hořečnatý, dikalcium fosfát, silikát hlinito horečnatý, síran vápenatý, škrob, laktóza, akacie, methylcelulóza a funkčně podobné farmaceutická ředidla a nosiče. Kapsle se připraví smícháním sloučenin podle tohoto vynálezu s inertním farmaceutickým ředidlem a nosičem a umístěním směsi do tvrdé želatinové kapsle vhodné velikosti. Měkké želatinové kapsle se připraví strojním zapouzdřením kaše sloučenin podle tohoto vynálezu s přijatelným inertním olejem, jako je rostlinný olej nebo lehký petrolejový olej. Sirupy se připraví rozpuštěním sloučenin nebo tohoto vynálezu ve vodném vehikulu a přidáním cukru, aromatických ochucovacích látek a stabilizátorů. Elixíry se připraví pomocí vodně alkoholických
- 37 CZ 291853 B6 vehiklů, jak je ethanol, vhodných sladidel, jako je cukr nebo sacharin a aromatických ochucovacích látek. Suspenze se připraví s vodným vehiklem a suspendačními činidly, jako je akacie, tragakant nebo methylcelulóza.
Když se sloučeniny podle tohoto vynálezu podávají parenterálně, mohou se podávat buď injekcemi nebo intravenózními infuzemi. Účinné množství je od asi 0,1 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Parenterální roztoky se připraví rozpuštěním sloučenin podle tohoto vynálezu ve vodném vehikulu a filtrační sterilizací roztoku před jeho umístěním do vhodné zatavitelné ampulky nebo ampule. Parenterální suspenze se připraví podstatně stejným způsobem, pouze se použije sterilní suspenzní vehikulum a sloučeniny podle tohoto vynálezu se sterilizují ethylenoxidem nebo vhodným plynem před suspendováním ve vehikulu.
Přesná cesta podávání, dávka nebo frekvence podávání by mohly být snadno stanoveny odborníky. Jsou závislé na věku, hmotnosti, celkovém tělesném stavu nebo na jiných klinických symptomech specifických pro pacienta, který se má léčit.
Pacienti, kteří by se měli léčit by byli jednotlivci:
1) infikovaní jedním či více kmeny lidských retrovirů, stanovených přítomností buď měřitelných virových antičástic nebo antigenů v séru a 2) majícími buď asymptomatickou infekci HTV nebo symptomatickou infekci definující AIDS, jako je i) roztroušená histoplasma, ii) izosporiasis iii) bronchiální a plicní candidiasis včetně pneumocystické pneumonie, iv) ne- Hodgkinův lymfom nebo v) Kaposiho sarkom, pokud mají méně než šedesát let nebo mají absolutní počet CD4+ lymfocytů by spočívalo v udržování inhibiční hladiny sloučeniny podle tohoto vynálezu v pacientovi po celou dobu a pokračovalo by pokud by výskyt druhé symptomatické infekce definující AIDS nenaznačil, že je potřeba alternativní terapie.
Užitečnost reprezentativních sloučenin podle tohoto vynálezu proti HIV proteáze se demonstrovala biologickým testem popsaným níže:
In vitro test inhibice HIV proteázy
Zkušení test na HIV proteázu je založen na fluorescenčně značeném substrátu, kteiý lze oddělit od neznačeného štěpného produktu pomocí částic avidin-polystyrenu 0,7-0,9 mikrometrů. Substrát se biotinyluje na aminovém konci argininu a fluorescenčně značí fluorescein izothiocynátem (FITC) na karboxylovém konci lysinu. Tento test se používal k detekci nových nepeptidických inhibitorů HIV proteázy. Substrát (20 mikrolitrů 0,1 mikroM), vzorek (10 mikrolitrů žádané koncentrace) a enzym (10 mikrolitrů 0,1 mikroM), se dají do pandexových desek s 96 jamkami. Test probíhá v 0-1 M ústroji octanu sodného při pH 5,5 v přítomnosti 0,1 M chloridu sodného a 0,05 % NP-40. Inkubuje se v temnu po jednu hodinu za pokojové teploty. Přidají se avidinem pokryté částice polystyrenu (40 mikrolitrů 0,1 % (hmotnost/objem) a inkubace pokračuje v temnu další půl hodiny. Značený produkt štěpení se oddělí od neznačeného substrátu filtrací a přečte se na Idexx Screen přístroji. Data se analyzují vhodným počítačovým algoritmem, aby se určily hodnoty procenta inhibice.
% hodnoty inhibice a v některých případech IC50 hodnoty nebo Kj hodnoty jsou uvedeny v Tabulkách I a II níže.
Mnohé sloučeniny podle tohoto vynálezu, jako je 3-{alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on, se testovaly ve známých lidských buněčných liniích, jako jsou lidské linie T-buněk, například MT4 a H9, které se infikovaly HIV-Ιπιβ, a jisté tyto sloučeniny se testovaly v mononukleámích buňkách periferní krve (PBMC), které se infikovaly HIV-I^csf (klinický izolát). Bylo zjištěno, že sloučeniny inhibují replikaci retrovirů.
- 38 CZ 291853 B6
Překvapivě a neočekávaně bylo rovněž zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu snižují rozměr a hmotnost prostaty savčích samců. To je zvlášť neočekávané vzhledem ke skutečnosti, že tyto sloučeniny jsou zcela nepodobné známým inhibitorům testosteronové 5alfa-reduktázy. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít řadu dalších použití, jak je popsáno podrobněji níže.
Tedy tento vynález zajišťuje použití sloučenin, jako je 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(aIfa-ethyIfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, pro prevenci nebo léčení nemocí závislých na androgenech, včetně prevence nebo léčení lidských a zvířecích poškození prostaty, jako je benigní hypertrofie nebo hyperplasie prostaty (neneoplastické zvětšení prostaty), například udržováním a zmenšováním velikosti prostatické žlázy, a rakoviny prostaty savčího samce. Tento vynález také zajišťuje použití sloučenin pro prevenci nebo léčení kožních nemocí savců závislých na androgenech, jako je alopecie, hirsutismus, zejména ženský hirsutismus, akné vulgaris a seborrhea.
„Prevencí“ se míní zabránění výskytu nemoci.
„Léčením“ se míní udržování existujícího stavu.
„Savci“ se míní všichni teplokrevní živočichové rodu Mammalia, včetně lidí a všech jiných živočichů, kteří živí svá mláďata mlékem vylučovaným mléčnými žlázami a kteří mají kůži pokrytou více či méně chlupy. Zvlášť jsou zahrnuti lidé, psi a krysy.
„Hypertrofíí“ se míní zvětšení nebo přerůstání orgánu nebo jeho části v důsledku zvětšení rozměru jeho konstitučních buněk.
„Hyperplasií“ se míní abnormální multiplikace nebo zvětšení počtu normálních buněk v normálním uspořádání tkáně.
Nuže tento vynález se také týká zajištění způsobu prevence nebo léčení nemocí závislých na adrogenech, alopecie, hirsutismu, akné vulgaris a seborrhey topickým dodáváním a způsobu prevence nebo léčení všech uvedených stavů jakož i benigní hypertrofie prostaty a rakoviny prostaty topickým nebo parenterálním podáváním sloučenin podle tohoto vynálezu. Tedy tento vynález je zaměřen na zajištění vhodných topických a parenterálních formulací pro použití nových způsobů léčení podle tohoto vynálezu.
Různé terapeutické dávkové formy pro různé způsoby podávání a jejich příprava jsou proto zahrnuty tímto odkazem z následujících: U.S. patent 4 377 584, sloupec 1, řádek 52 až sloupec 11, řádek 31, U.S. patent 4 760 071 sloupec 6, řádek 62 až sloupec 7, řádek 42 a U.S. patentu 5 071 568 sloupec 28, řádky 3-39.
Množství sloučeniny vzorce I, které je účinné pro léčení uvedených stavů je mezi od 1 do 1000 mg/kg tělesné hmotnosti/den, 50 až 400 mg/kg tělesné hmotnosti/den by bylo výhodnější a 100 až 400 mg/kg tělesné hmotnosti/den by bylo nej výhodnější. Přesná terapeutická dávková forma, cesta podávání a frekvence podávání by mohly být snadno stanoveny odborníky. Jsou závislé na věku, hmotnosti, celkovém tělesném stavu nebo na jiných klinických symptomech specifických pro pacienta, člověka nebo jiného savce, který se má léčit.
Následující pět (5) sloučenin podle tohoto vynálezu se testovalo in vitro testem inhibitorů testosteronové 5alfa-reduktázy:
3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
6-(l-benzyl-3-(2-methoxy-ethoxy)-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl-4-hydroxy-pyran-
2- on;
3- (alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- 39 CZ 291853 B6
3- (alfa-ethylbenzyl)-6-fenetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
4- hydroxy-3-( l-fenylpropyl)-6-( 1 -tetrahydro-2H-pyran-3-yl-methyl)propyl)-2H-pyran-2on.
Tento test je velmi podobný testům popsaným v následujících referencích, pouze se použily psí a krysí prostaty místo lidských prostat: Proč. Nati. Acad. Sci. USA. 90: 5277-5281 (1993), J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. 44 (2) 121-131). Všech pět (5) sloučenin má aktivitu v tomto testu v dávce alespoň 0,1 mM.
Tedy aniž bychom si přáli se omezovat na specifický mechanismus účinku, konstatovalo se, že tyto sloučeniny nebo příbuzné sloučeniny podle tohoto vynálezu by byly užitečné pro prevenci nebo léčení nemocí závislých na androgenech, jak jsou popsány shora. Užitečnost reprezentativních sloučenin podle tohoto vynálezu byla ukázána v biologických testech, jak jsou popsány níže:
3-(alfa-EthylbenzyI)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on se dále zkoušel in vivo v čtyřtýdenní studii bezpečnosti a toxidity orálního léku na bíglech, popsaném v příkladě níže. Během průběhu dávkového vyhodnocení dat z této studie zjistilo, že došlo k snížení rozměru a hmotnosti prostaty psů, které bylo závislé na dávce. Průměrné hmotnosti prostaty (n=3, 3 psi v každé ze skupin 1-5) jsou uvedeny v Tabulce IV níže. Vyšetření optickou mikroskopií testikulámích, adrenálních a pituitámích žláz neukázalo žádné změny spojené s lékem.
V opakovaných testech (skupiny 6 a 7, 4 psi v každé), jejichž výsledky jsou rovněž uvedeny v Tabulce IV, 2/4 psů mělo nižší absolutní a relativní hmotnost prostaty než kontroly, ale snížení bylo výrazné jen u 1/4 psů.
Jak se ukázalo v tomto in vivo testu, schopnost 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-onu snižovat rozměr a hmotnost prostaty, zejména bez výrazného vlivu na ostatní endokrinní žlázy, naznačuje, že tato sloučenina podle tohoto vynálezu by mohla být užitečná pro prevenci nebo léčení nemocí závislých na adrogenech, jak jsou popsány shora benigní hypertrofie nebo hyperplasie prostaty savčích samců.
Dává se přednost následujícím sloučeninám podle tohoto vynálezu:
3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 3-([R]-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-alfa-ethylfenetyl}-2H-pyran-2-on, 3-((R)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-((S)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(R)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, Sodium (3S,6R) (3-alfa-ethylbenzyl)-6-(a]fa-ethyl-fenetyl)-2H-pyran-2-on 4-oxid; N-(3-cyklopropyl)-6-(l-ethyl-fenetyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl)-methyl)-fenyl)-3(terc-butyloxykarbonylamino)propionamid;
3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-tetrahydro-furan-3-ylmethyl)-propyl)-pyran-
2-on;
6-l-(5-chlor-thiofen-2-ylmethyl)-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl-4-hydroxy-pyran-2on;
3- (cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-propyl)-pyran-
2-on;
3- (cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-tetrahydropyran-4-ylmethyl)-propyl)-pyran-
2-on;
3- (cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-furan-2-ylmethyl-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(cyklopropy 1-feny 1-methy 1)-6-( 1 -(1,3 )-d ioxolan-2-y 1-methy 1-propy l)pyran-2-on; 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)-propyl)-pyran-
2-on;
6-(4-chlor-l-ethyl-butyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on, 6-(3-chlor-l-ethyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on;
3- (cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-ethyl-3-thiofen-3-yl-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on,
- 40 CZ 291853 B6
3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-[l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)-butyl]-pyran-
2- on,
3- ( 1 -benzyl-2-fenyl-ethy 1)-6-( 2-cyklopropyl-1 -cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-pyran-
2- on,
3- ((2-cyklopropylmethyl)-ethyl)-3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-pyran-2-on, 3-(cyklopropylfenylmethyl)-6-(l-ethyl-3-(2-methoxy-ethoxy)-propyl)-4-hydroxy-pyran-2on;
6-(l-benzyl-3-(2-niethoxy-ethoxy)-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on;
3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-(2-methyl-l-(fenylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
3- (cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-(2-methyl-l-(tetrahydropyran-3-yl)methylpropyl)-2H-pyran-2-on;
4- hydroxy-3-( 1 -fenylpropy 1)-6-( 1 -(tetrahydro-2H-pyran-3-yl-methy l>-propy l)-2H-pyran-
2- on;
3- (cyklopropylfenylmethyl)-6-(l-ethyl-4,4,4-trifluorbutyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-bromfenetyl)-2H-pyran-2-on,
3-( 1,3-difenyl-2-propenyl-5,6-ďihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-propyl- (E)-2Hpyran-2-on;
3-( 1,3-difenyl-2-propyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-, (E)-2H-pyran-
2- on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-3-(l-fenyl-2-propenyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-3-(l-fenyl-propyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
3- (alfa-€yklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-fluorfenetyl}-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(fenylsulfonylamino)-benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(propylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl}-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-((E)-2-fenylethenyl-sulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-bromfenylsulfonylamino)-benzyl)-6-(alfa-ethylfenyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylsulfonylamino)-benzyl)-6-(alfa-ethylfenyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-methoxysulfonylamino)-benzyl)-6-(alfa-ethylfenyl)-4-hydroxy2H-pyran-2-on;
3-{alfa-cyklopropyl-6-(propylbutyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenylethyl)-3-(l-fenyl-2-propenyl)-2Hpyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenylethyl)-3-(l-fenyl-2-propyl-2Hpyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(terc-butyloxykarbonyl-L-alanylamino)ben2yl)-6-(ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(N-alfa-terc-butyloxykarbonyl-N-im-p-toluensulfonyl-Lhistidinylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta)-(4-chlorfenylsulfonylamino)-benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(N-alfa-terc-butyloxykarbonyl-L-histidylaniino)benzyl)-6-(alfaethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(ethylsulfonylamino)benzyl)-6-(tetrahydropyran-3-yl)ethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-methylfenylsulfonylamino)benzyl)-6-{l-cyklopropyl-metyl-2(tetrahydropyran-3-yl)ethyl)-4—hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-methylfenylsulfonylamino)-benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl}-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
- 41 CZ 291853 B6
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(ethylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-(5-(methoxymethoxy-methyl)-thiofen-2-yl)-methyl-5,6-dihydro-4hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
5.6- dihydro-3-difenylmethyl-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl-2H-pyran-2-on;
Nejpreferovanější sloučeniny podle tohoto vy nálezu jsou následující:
3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 3-((S)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(R)-alfa-ethyl-fenetyl)-2H-pyran-2-on, Sodium (3S,6R) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethyl-fenetyl)-2H-pyran-2-on 4-oxid;
3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-propyl)-pyran-
2-on;
3- (cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)-propyl)-pyran-
2-on;
3- (cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-[l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)-butyl]-pyran-
2-on,
3- ( 1 -benzy 1-2-feny 1-ethy l)-6-(2-cyklopropyl-1 -cyklopropy lmethy 1-ethy l)-4-hydroxy-pyran-
2-on,
6-(2-cyklopropylmethyl)ethyl-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-pyran-2-on,
3- ((S)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(R)-alfa-ethyl-fenetyl)-2H-pyran-2-on, Sodium (3S,6R) (3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethyl-fenetyl)-2H-pyran-2-on 4-oxid; 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-propyl)-pyran-
2-on;
3- (cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl-)-propyl)pyran-2-on;
3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-[l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)-butyl]-pyran-
2-on,
3- ( 1 -benzy l-2-fenyl-ethy l)-6-(2-cyklopropy 1-1 -cyklopropy lmethy l-ethyl)-4-hydroxy-pyran-
2-on,
6-(2-cyklopropylmethyl-ethyl}-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-pyran-2-on,
3- (cyklopropyÍ-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-methyl-l-(tetrahydropyran-3-yl)methylpropyl)-2H-pyran-2-on;
3-( 1,3-difenyl-2-propenyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-, (E)-2Hpyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-3-(l-fenyl-2-propenyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-3-(l-fenylpropyl>-6-propyl-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxyfenetyl}-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(fenylsulfonylamino)-benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-((E)-2-fenylethenyl-sulfonylamino)benzyl}-6-(alfa-ethylfenyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-bromfenylsulfonylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenyl)-4-hydroxy2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylsulfonylamino)-benzyl)-6-(alfa-ethylfenyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-methoxysulfonylamino)benzyl}-6-(alfa-ethylfenyl)-4-hydroxy2H-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenylethyl)-3-(l-fenyl-2-propenyl}-2Hpyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenylethyl)-3-(l-fenyl-2-propyl)-2Hpyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(terc-butyloxykarbonyl-L-alanylamino)benzyl-6-(ethylfenetyl)-“4— hydroxy-2H-pyran-2-on;
- 42 CZ 291853 B6
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(N-alfa-terc-butyloxykarbonyl-N-im-p-toluensulfonyl-Lhistidylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-alfa-cyklopropyl-meta-(4-chlorfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(N-alfa-terc-butyloxykarbonyl-L-histidylamino)benzyl)-6-(alfaethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(ethylsulfonylamino)benzyl)-6-(tetrahydropyran-3-yl)ethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-methylfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(l-cyklopropyl-metyl-2(tetrahydropyran-3-yl)ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-methylfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(ethylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;
3-(alfa-cyklopropyl-(5-(methoxymethoxy-methyl)thiofen-2-yl)-methyl-5,6-dihydro-4— hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-3-difenylmethyl-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on;
Pro léčení nemocí závislých na androgenech se dává přednost následujícím sloučeninám:
3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
6-(l-benzyl-3-(2-methoxy-ethoxy)-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on;
3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3- (alfa-ethylbenzyl)-6-fenetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
4- hydroxy-3-(l-fenylpropyl)-6-(l-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl-methyl)propyl)-2H-pyran-2on:
Nejpreferovanější sloučeninou podle tohoto vynálezu pro toto použití je 3-(alfa-ethylbenzyl)-6(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
Popis preferovaných provedení
V preparacích a příkladech níže a v celém dokumentu:
°c je stupeň Celsia,
M je molámí (koncentrace),
N je normální (koncentrace),
ml je mililitr,
mg je miligram,
'H-NMR je protonové nukleární magnetické spektrum,
13c-nmr je uhlíkové nukleární magnetické spektrum,
delta je chemický posun (díly na milion) relativně k MTS,
CDCIj je deuterochloroform,
CDjOD je deuteromethanol,
FAB MS je hmotová spektrometrie s bombardováním rychlými atomy,
HRMS je hmotová spektrometrie s vysokým rozlišením,
Anal. jsou analytické údaje,
Pd/C je paladium na uhlíku,
THF je tetrahydrofuran.
- 43 CZ 291853 B6
Příklady
Vynález ilustruje následující příklady a preparace:
Preparace 1 Ethyl 5-fenyldioxopentanoát vzorce A-3 (kde Y je CH) srovnej se schématem A.
K suspenzi 50 mg hydridu draselného v 1 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá po kapkách při 0 °C 130 mg ethyl acetoacetátu vzorce A-l s následujícím přidáním 0,7 ml 1,6 M toluenového roztoku n-butyllithia. K vzniklé žluté reakční směsi se pak přidá 150 mg ethylbenzoátu (A-2 kde X je CH) a míchá se dalších 5 minut. Reakce se ukončí 0,5 ml ledové kyseliny octové a pak se zředí 1 ml vody. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (2*5 ml). Kombinované organické vrstvy se promyjí vodou (2 ml), suší (síran hořečnatý) a pak koncentrují. Zbytek se čistí mžikovou kolonovou chromatografií (0 až 30 % ethylacetát v hexanu), což dá 201 mg titulního produktu jako bezbarvý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR (CDCIj) delta 1,29, 3,48,4,22, 6,30, 7,47, 7,87, 15,81.
13C-NMR (CDCIj) delta 13,8,45,6,61,2, 96,5, 126,8,128,4, 132,4, 133,8,167,3, 182,3, 189,1.
Preparace 2 4-Hydroxy-6-fenyl-2-pyron vzorce A-4 (kde X je CH) srovnej se schématem A.
Titulní produkt preparace 1 (700 mg) se zahřívá 10 hodin při 120 °C za sníženého tlaku (133 Pa). Zbylý nahnědlý koláč se promyje diethyletherem a suší za sníženého tlaku, což dá 411 mg titulního produktu jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: ’Η-NMR (CDCIj) delta 5,40,6,78,7,53, 7,85.
Příklad 1 4-Hydroxy-6-fenyl-3-(l'-fenylpropyl)-2-pyron, také zvaný 3-(alfa-ethylbenzyl)4-hydroxy-6-fenyl-2-pyran-2-on vzorce A-5 (kde X je CH, Rje ethyl) srovnej se schématem A.
K roztoku 94 mg titulního produktu preparace 2 a 104mg (+/-)-l-fenyl-l-propanolu v 3 ml dioxanu se přidá při pokojové teplotě 0,3 ml bortrifluoridu-diethyletheru a směs se nechá míchat 10 hodin. Reakce se pak ukončí 1 ml vody. Reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3*5 ml). Kombinované organické vrstvy se promyjí vodou (2*5 ml), solankou (3 ml), suší (síran sodný) a pak koncentrují. Zbytek se čistí kolonovou chromatografií (20 až 80 % ethylacetát v hexanu), což dá 37,5 mg titulního produktu jako hnědá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR (CDCIj/CDj OD) delta 0,94, 2,17, 2,35, 4,05, 4,23, 6,55, 7,17, 7,26, 7,42, 7,50, 7,75. 13C-NMR (CDCIj) delta 12,4, 23,8, 41,8, 97,7, 106,1, 124,9, 125,5, 127,5, 127,8, 128,4, 130,2, 130,9,143,7,158,0, 165,8.
FAB MS (M)+ = 306.
Preparace 3 Ethyl 6-fenyl-3,5-dioxohexanoát vzorce B-3 (kde n je 1) srovnej se schématem B.
K suspenzi 580 mg hydridu draselného v 15.0 ml tetrahydrofuranu se přidá při 0 °C 1,82 g ethyl acetoacetátu (B—1) a míchá se 30 minut. Pak se přidá 9,0 ml 1,6 ml hexanového roztoku n
- 44 CZ 291853 B6 butyllithia. K reakční směsi se přidá 2,30 g ethyl acetoacetátu (B-2, kde n je 1), přičemž se tvoří sraženina a proto se přidá dalších 50 ml tetrahydrofuranu. Po 12 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakce ukončí 10 ml ledové kyseliny octové. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3*30 ml). Kombinované organické vrstvy se promyjí vodou (3*10 ml), solankou (10 ml), suší (síran sodný) a pak koncentrují. Zbytek se čistí mžikovou kolonovou chromatografií (10 % ethylacetát v hexanu), což dá 1,03 g titulního produktu jako lehce žlutý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) delta 1,22, 2,18, 3,24, 3,40, 3,54, 3,59,4,16, 7,22.
Preparace 4 Ethyl 7-fenyl-3,5-dioxoheptanoát vzorce B-3 (kde n je 2) srovnej se schématem B.
K suspenzi 580 mg hydridu draselného v 15,0 ml tetrahydrofuranu se přidá při 0 °C 1,82 g ethyl acetoacetátu (B-l) a míchá se 30 minut. Pak se přidá 9,0 ml 1,6 M hexanového roztoku nbutyllithia a míchá se 1 hodinu při 0 °C. K reakční směsi se přidá 2,30 g ethyldihydrocinnamátu (B-2, kde n je 2), přičemž se tvoří sraženina a proto se přidá dalších 50 ml tetrahydrofuranu. Po 12 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakce ukončí 10 ml ledové kyseliny octové. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3*30 ml). Kombinované organické vrstvy se promyjí vodou (3*10 ml), solankou (10 ml), suší (síran sodný) a pak koncentrují. Zbytek se čistí mžikovou kolonovou chromatografií (10% ethylacetát v hexanu), což dá 1,03 g titulního produktu jako lehce žlutý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDCIj) delta 1,27, 2,28, 2,63, 2,88, 2,95, 3,31, 3,43, 4,19, 7,23.
Preparace 5 6-Benzyl-4-hydroxy-2-pyron vzorce B—4 (kde n je 1) srovnej se schématem B.
Titulní produkt preparace 3 (510 mg) se zahřívá 16 hodin při 100 °C za sníženého tlaku (133 Pa). Zbylá bílá pevná látka se promyje diethyletherem (10 ml) a suší za sníženého tlaku což dá 226 mg titulního produktu jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: 'H-NMR (CD3OD) delta 3,80, 5,32, 5,90, 7,29: l3C-NMR(CD3OD) delta 40,6, 89,9, 102,3, 128,3, 129,9, 130,3,136,8,167,3,168,2, 173,3.
FAB MS (M)+ = 202.
Preparace 6 4-Hydroxy-6-fenetyl-2-pyron vzorce B-4 (kde n je 2) srovnej se schématem B.
Titulní produkt preparace 4 (718 mg) se zahřívá 16 hodin při 100 °C za sníženého tlaku (133 Pa). Zbylá bílá pevná látka se promyje diethyletherem (10 ml) a suší za sníženého tlaku což dá 346 mg titulního produktu jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CD3OD) delta 2,73, 2,90, 5,34, 5,86, 7,20.
13C-NMR (CD3OD) delta 33,8, 36,4, 89,9, 102,2, 127,4, 129,4, 129,6,141,4,167,3, 168,4,173,3.
FAB MS (M)+ = 216.
- 45 CZ 291853 B6
Příklad 2 6-Benzyl-4-hydroxy-3-(l'-fenylpropyl}-2-pyron, také zvaný 6-benzyl-3-(alfaethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on vzorce B-5 (kde n je 1) srovnej se schématem B.
Směs 21 mg titulního produktu preparace 5 a 0,2 ml (+/-)-l-fenyl-l-propanu se zahřívá 16 hodin při 100 °C. Surová reakční směs se čistí mžikovou kolonovou chromatografií (10 až 30 % ethylacetát v hexanu), což dá 11,2 mg titulního produktu jako žlutá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR (CDCIj) delta 0,96, 2,17, 3,80,4,24, 5,93, 7,15-7,45.
Příklad 3 4-Hydroxy-6-fenetyl-3-(l'-fenylpropyl)-2-pyron, také zvaný 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-fenetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on vzorce B-5 (kde n je 2) srovnej se schématem B.
Směs 22 mg titulního produktu preparace 6 a 0,2 ml (+/-)-l-fenyl-l-propanu se zahřívá 16 hodin při 100 °C. Surová reakční směs se čistí mžikovou kolonovou chromatografií (10 až 30 % ethylacetát v hexanu), což dá 14 mg titulního produktu jako žlutá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR (CDCIj) delta 0,96, 2,17, 2,67, 2,89, 4,25, 5,93, 7,10-7,45.
FAB MS (M)+ = 334.
Preparace 7 l-(4'-Bromfenyl)-l-butanol vzorce C-2 (kde R je OH) srovnej se schématem C.
K roztoku 1,90 g 4-brombenzaldehydu (C—1) v 20 ml tetrahydrofuranu se přidá při 0 °C 7,5 ml 2 M roztoku propylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu a míchá se 2 hodiny. Reakce se ukončí 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 1 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3*30 ml). Kombinované organické vrstvy se promyjí solankou (20 ml), suší (síran sodný) a pak koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou kolonovou chromatografií (5 % ethylacetát v hexanu), což dá 1,97 g titulního produktu jako bezbarvý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) delta ,93, 1,26-1,42,1,59-1,76,4,64, 7,21, 7,46.
Preparace 8 l-(4'-Bromfenyl)-l-butan vzorce C-2 (kde R je Br) srovnej se schématem C.
K roztoku 229 mg titulního produktu preparace 7 v 2 ml diethyletéru se přidá při pokojové teplotě 2 ml kyseliny bromovodíkové a pak se míchá 72 hodin. Vodná vrstva se extrahuje diethyletérem (3*5 ml). Kombinované organické vrstvy se zpracují přebytkem pevného kyselého uhličitanu sodného. Po filtraci se organické vrstvy koncentrují za sníženého tlaku. Dostane se 135 mg titulního produktu, který se použije bez dalšího čištění.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR (CDCI3) delta 0,93, 1,30-1,38, 1,45- 1,48, 2,01-2,13,2,18-2,26,4,91, 7,26, 7,47.
Příklad 4 3-(l'-(4-Bromfenyl)-l-butyl)-4-hydroxy-6-fenetyl-2-pyron, také zvaný 4hydroxy-6-fenetyl-3-(alfa-propyl-brombenzyl)-2H-pyran-2-on vzorce C-4, srovnej se schématem C.
- 46 CZ 291853 B6
Směs 22 mg titulního produktu preparace 6 a 115 mg titulního produktu preparace 8 v 1 ml toluenu se refluxuje 16 hodin. Surová reakční směs se čistí gravitační kolonovou chromatografií (10 až 60 % ethylacetát v hexanu), což dá 13,9 mg titulního produktu jako žlutá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) delta 0,92, 1,87-1,95, 2,27-2,35, 2,67, 2.89,4,64, 5,86, 7,26, 7,53, 7,71,
FAB MS (M)+ = 426
Preparace 9 4-0-Cinnamyl-4-hydroxy-6-methyl-2-pyron vzorce D-2, srovnej se schématem D.
K roztoku 2,522 g 4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (D-1) v 20 ml dimethylformamidu se přidá při pokojové teplotě 2.764 g uhličitanu draselného. Vzniklá suspenze se zahřívá 1 hodinu při 90 °Č a pak se přidá 3,942 g cinnamylbromidu. Po 12 hodinovém míchání při 90 °C se reakce ukončí 5 ml 10 % kyseliny octové. Dimethylformamid se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3*30 ml). Kombinované organické vrstvy se koncentrují. Zbytek se čistí mžikovou kolonovou chromatografií (10 až 30 % ethylacetát v hexanu), což dá 3,970 g titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDCI3) delta 2,21,4,65, 5,46, 5,82, 6,32, 6,72, 7.24-7,42.
13H-NMR (CDCI3) delta 19,8, 26,7, 69,2, 88,1, 100,4, 121.4, 126,0, 126,6, 128.3, 128,4, 128,6, 134,9.
FAB MS (M)+ = 241. Analýza nalezeno: C 76,27, H 5,74
Preparace 10 4-Hydroxy-6-methyl-3-(r-fenyl-2'-propenyl)-2-pyron vzorce D-3, srovnej se schématem D.
Roztok 968 mg titulního produktu preparace 9 v 10 ml toluenu se refluxuje 8 hodin. Toluen se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou kolonovou chromatografií (50 až 80 % ethylacetát v hexanu), což dá 817 mg titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (CDCI3/CD3OD) delta 2,15,4,97, 5,14, 5,89, 6,53, 7,15-7,31.
13H-NMR (CDCI3/CD3OD) delta 19,3, 43,9, 48,9, 100,7, 104,0, 115,8, 126,8, 127,4, 127,8, 137,7,142,0, 160,5, 166,2.
FAB MA (M)+ = 242. Analýza nalezeno: C 73,92, H 5,80.
Tato sloučenina měla rovněž HTV aktivitu.
Preparace 11 4-Hydroxy-6-methyl-3-(r-fenyl-propyl)-2-pyron vzorce D-4, srovnej se schématem D.
Směs 2,48 g titulního produktu preparace 10 a 100 mg 10 % Pd/C v methanolu se třepe 10 hodin při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře (206,7 kPa). Katalyzátor se odfiltruje celitem a methanol se odstraní za sníženého tlaku, což dá 2,501 g titulního produktu jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDCI3) delta 0,95, 2,12, 2,18, 2,32,4,24, 6,13, 722, 7,47.
FAB MS (M)+ = 244.
- 47 CZ 291853 B6
Příklad 5 4-Hydroxy-6-fenetyl-3-(T-fenylpropyl)-2-pyron, také zvaný 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-fenetyl-4-hydroxy-2H-pyron-2-on vzorce D-3, srovnej se schématem D.
K roztoku 61 mg diizopropylaminu v THF (2 ml) se přidá při -20 °C 0,375 ml 1,6 M toluenového roztoku n-butyllithia a míchá se 30 minut. Pak se přidá 49 mg produktu preparace 11 v 3 ml tetrahydrofuranu. Míchá se 30 minut při -20 °C, k reakční směsi se přidá 34 mg benzylbromidu a nechá se míchat dalších 30 minut. Reakce se ukončí 0,5 ml 2 N kyseliny solné, tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2*5 ml). Kombinované organické vrstvy se suší (síran sodný) a pak koncentrují. Zbytek se čistí gravitační kolonovou chromatografii (20 až 60 % ethylacetát v hexanu), což dá 53 mg titulního produktu jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Ή-NMR je identické s příkladem 3:
Příklad 6 6-(4'-Bromfenetyl)-4-hydroxy-3-(l'-fenylpropyl)-2-pyron, také zvaný 6-(pbromfenetyl)-3-(alfa-ethylbenzyl>-4-hydroxy-2H-pyran-2-on vzorce E-2 (kde R je 4-brom-fenet-CH2-), srovnej se schématem E.
K roztoku 61 mg diizopropylaminu v THF (2 ml) se přidá -20 °C 0,375 ml 1,6 M toluenového roztoku n-butyllithia a míchá se 30 minut. Pak se přidá 49 mg E-l v 3 ml tetrahydrofuranu. Míchá se 30 minut při -20 °C, k reakční směsi se přidá 50 mg 4-brombenzylbromidu a nechá se míchat dalších 30 minut. Reakce se ukončí 0,5 ml 2 N kyseliny solné. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2*5 ml). Kombinované organické vrstvy se suší (síran sodný) a pak koncentrují. Zbytek se čistí gravitační kolonovou chromatografii (20 až 60 % ethylacetát v hexanu), což dá 23 mg titulního produktu jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR (CD3OD) delta 0,92,2,12-2,26, 2,60, 2,80,4,22, 6,00, 6,90-7,51.
HRMS nalezeno: 413,0674
Analýza nalezeno: C 64,04, H 5,28.
Příklad 7 6-(o-Fluorfenetyl)-4-hydroxy-3-(l'-fenylpropyl)-2-pyron, také zvaný 3-(alfaethylbenzyl)-6-(o-fluorfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on vzorce E-2, srovnej se schématem E.
K roztoku 61 mg diizopropylaminu v THF (2 ml) se přidá při -20 °C 0,375 ml 1,6 M toluenového roztoku n-butyllithia a míchá se 30 minut. Pak se přidá 49 mg E-l v 3 ml tetrahydrofuranu. Míchá se 30 minut při -20 °C, k reakční směsi se přidá 38 mg 4-fluorbenzylbromidu a nechá se míchat dalších 30 minut. Reakce se ukončí 0,5 m 2N kyseliny solné. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2*5 ml). Kombinované organické vrstvy se suší (síran sodný) a pak koncentrují. Zbytek se čistí gravitační kolonovou chromatografii (20 až 60 % ethylacetát v hexanu), což dá 6,1 mg titulního produktu jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR (CDC13) delta 0,97,2,16,2,69, 2,96,4,24, 5,80, 7,02-7,45.
FAB MS (M)+ = 352.
- 48 CZ 291853 B6
Příklad 8 4-Hydroxy-3-(r-fenylpropyl)-6-(3'-fenylpropyl-2-pyron, také zvaný 3—(alfa— ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl)-2H-pyran-2-on vzorce E-2 (kde R je fenylethyl), srovnej se schématem E.
K roztoku 49 mg E-l v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá při -20 °C 0,31 ml 1,6 M hexanového roztoku n-butyllithia a míchá se 30 minut. Pak se přidá 37 mg 2-bromethylbenzenu v 3 ml tetrahydrofuranu. Míchá se 30 minut při -20 °C. Reakce se ukončí 0,5 ml 2 N kyseliny solné. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2*5 ml). Kombinované organické vrstvy se suší (síran sodný) a pak koncentrují. Zbytek se čistí gravitační kolonovou chromatografíí (20 až 60 % ethylacetát v hexanu), což dá 21,3 mg titulního produktu jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDCIj) delta 0,93, 1,87, 2,17, 2,35, 2,59, 4,23, 5,99, 7,08-7,46, 9,55.
FAB MS (M)+ = 348:
Příklad 9 4-Hydroxy-3-(l'-fenylpropyl)-6-propyl-2-pyron, také zvaný 3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-2H-pyran-2-on vzorce E-2 (kde R je ethyl), srovnej se schématem E.
K roztoku 122 mg E-l v tetrahydrofuranu (4 ml) se přidá při -20 °C 0,67 ml 1,6 M hexanového roztoku n-butyllithia a míchá se 30 minut. Pak se přidá 78 mg jodethanu v 6 ml tetrahydrofuranu. Míchá se 30 minut při -20 °C. Reakce se ukončí 0,5 ml 2 N kyseliny solné. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2*5 ml). Kombinované organické vrstvy se suší (síran sodný) a pak koncentrují. Zbytek se čistí gravitační kolonovou chromatografíí (20 až 60 % ethylacetát v hexanu), což dá 39 mg titulního produktu jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDjOD) delta 0,90-1,05,1,60, 2,14-2,37, 4,24, 6,00, 7,18-7,48.
FAB MS (M)+ = 372.
Příklad 10 6-Allyl-4-hydroxy-3-(r-fenylpropyl)-2-pyron, také zvaný 3-(alfa-ethylenzyl)4-hydroxy-6-(3-butenyl)-2H-pyran-2-on vzorce E-2 (R je CH2=CHCH2-) srovnej se schématem E.
K roztoku 61 mg diizopropylaminu v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá při -20 °C 0,94 ml 1,6 M hexanového roztoku n-butyllithia a míchá se 30 minut. Pak se přidá 122 mg E-l v tetrahydrofuranu (3 ml). Míchá se 30 minut při -20 °C, k reakční směsi se přidá 61 mg allybromidu a nechá se míchat dalších 30 minut. Reakce se ukončí 2 N kyselinou solnou. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2*5 ml). Kombinované organické vrstvy se suší (síran sodný) a pak koncentrují. Zbytek se čistí gravitační kolonovou chromatografíí (10 až 40 % ethylacetát v hexanu), což dá 39 mg nedělitelné směsi (3:1) titulního produktu a 6,6-diallyl-4-hydroxy-3-(l'-fenylpropyl)-2-pyronu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
FAB MS (M)+ = 324 a 364
- 49 CZ 291853 B6
Příklad 11 3-(alfa-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-((fenylamino)karbonyl)methyl)-2H-pyran-2on vzorce F-2, srovnej se schématem F.
K roztoku 304 mg diizopropylaminu v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá při -20 °C 1,7 ml 1,6 M hexanového roztoku n—butyllithia a míchá se 30 minut. Vzniklý roztok diizopropylaminu se míchá 30 minut. Pak se přidá 220 mg F-l v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se okamžitě zbarví tmavě červeně. K reakční směsi se přidá 119 mg fenylizothiokyanátu a nechá se míchat při -20 °C 1 hodinu, při 0 °C 2 hodiny. Reakce se ukončí 2 N kyselinou solnou (3 ml). Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2*10 ml). Kombinované organické vrstvy se promyjí 1 N kyselinou solnou (3 ml), vodou (5 ml), suší se (síran sodný) a pak koncentrují. Zbytek se čistí gravitační kolonovou chromatografií (2 až 5 % methanol v methylenchloridu), což dá 2,47 mg.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CD3OD) delta 0,88, 2,08, 2,25, 3,57,4,12, 6,19, 7,09-7,51.
13C-NMR (CD3OD) delta 10,1,22,1,39,2, 40,3, 100,6, 103,8, 118,2, 122,5, 123,8,1 25,8, 126,0, 126,8,136,8,142,3, 155,8,165,8,164,5,164,7.
HRMS nalezeno: 363,1470.
Analýza nalezeno: C 71,20, H 3,70.
Příklad 12 4-Hydroxy-3-(l'-fenyl-2'-propenyl)-6-prcpyl-2-pyron, také zvaný 4-hydroxy6-fenetyl-3-(alfa-vinylbenzyl)-2H-pyran-2-on vzorce G-2, srovnej se schématem G.
K roztoku 121 mg G-1 v tetrahydrofuranu (4 ml) se přidá při -20 °C 0,67 ml 1,6 M toluenového roztoku n-butyllithia a míchá se 30 minut. Pak se přidá 86 mg benzylbromidu a nechá se míchat dalších 30 minut při -20 °C. Reakce se ukončí 0,5 ml 2 N kyseliny solné. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2*5 ml). Kombinované organické vrstvy se suší (síran hořečnatý) a pak koncentrují. Zbytek se čistí gravitační kolonovou chromatografií (10 až 40 % ethylacetát v hexanu), což dá 26,9 mg titulního produktu jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) delta 2,05, 2,71,2,93, 5,09, 5,30, 5,90,6,47, 7,13-7,53.
FAB MS (M)+ = 332.
Příklad 13 6-( 1 '-Benzylpropyl)-4-hydroxy-3-( 1 '-fenyl-propyl)-2-pyron, také zvaný 3-(alfaethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on vzorce H-4 (kde Ri je benzyl a R2 je ethyl), srovnej se schématem H.
K roztoku 244 mg H-3 v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá při 0 °C 1,88 ml 1,6 M hexanového roztoku n-butyllithia a míchá se 30 minut. Pak se přidá 156 mg jodethanu a míchá se 10 minut, načež se přidá 171 mg benzylbromidu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0°C. Reakce se ukončí 2 ml 2 N kyseliny solné a 10 ml vody. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (5*30 ml). Kombinované organické vrstvy se promyjí vodou (10 ml), suší (síran hořečnatý) a koncentrují. Koncentrovaný zbytek se čistí gravitační kolonovou chromatografií (10 až 40 % ethylacetát v hexanu), což dá 58 mg titulního produktu.
- 50 CZ 291853 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) delta 0,76-1,01, 1,50-1,70, 2,05-2,30, 2,45, 2,76-2,96, 4,19-4,33, 5,95, 6,09, 7,00-7,48:
FAB MS (M)+ = 362.
Příklad 14 6-(l'-Ethylpropyl-4-hydroxy-3-(l'-fenyl-propyl)-2-pyron, také zvaný 3-(alfaethylbenzyl)-l-ethylpropyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on vzorce H-4 (kde Ri je ethyl a R2 je ethyl) srovnej se schématem H.
K roztoku 125 mg H-3 a 56 mg diizopropylaminu v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá při 0 °C 1,0 ml 1,6 M hexanového roztoku n-butyllithia a míchá se 10 minut. Pak se přidá 164 mg jodethanu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0 °C. Reakce se ukončí 2 ml 2 N kyseliny solné a 10 ml vody. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (5*30 ml). Kombinované organické vrstvy se promyjí vodou (10 ml), suší (síran hořečnatý), koncentrují a zbytek se čistí gravitační kolonovou chromatografií (10 až 40 % ethylacetát v hexanu), což dá 89 mg titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR (CDClj) delta 0,80, 0,93, 1,56, 2,06-2,21, 2,27,4,23, 6,10, 7,14-7,49.
FAB MS (M)+ = 300.
Příklad 15-25
Následující postupy, které jsou analogické popsaným shora a používají výchozí materiály a reaktanty dobře známé a dostupné řadovým odborníkům v organické syntéze, se připraví následující další sloučeniny podle tohoto vynálezu:
Příklady 15 4-hydroxy-6-(4'-methoxybenzyliden)-methy 1-3-(l'-fenylpropyl)-2-pyron, také zvaný 3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-methoxystyryl)-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR (CD3OD) delta 0,94, 2,72,4,61, 5,97, 6,50, 6,62, 7,12-7,56.
FAB MS (M)+ = 362.
Příklad 16 3-(alfa-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-naft-2-ylethyl)-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Hmotové spektrální údaje (El mód) nalezeno: 384,1736.
Příklad 17 3-(alfa-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-( l-ethyl-2-naft-2-ylethyl)-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Hmotové spektrální údaje (El mód) nalezeno: 412,2033.
- 51 CZ 291853 B6
Příklad 18 3-(alfa-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-naft-l-ylethyl)-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Hmotové spektrální údaje (El mód) nalezeno: 384,1736.
Příklad 19 3-(alfa-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-( l-ethyl-2-naft-l-ylethyl)-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Hmotové spektrální údaje (El mód) nalezeno: 412,2041.
Příklad 20 3-(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Hmotové spektrální údaje (El mód) nalezeno: 256,1126.
Příklad 21 3-(alfa-Cyklopropylbenzy!)-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl)-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Hmotové spektrální údaje (El mód) nalezeno: 360
Příklad 22 (3-alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-( l-ethylpropyl)-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Hmotové spektrální údaje (El mód) nalezeno: 312,1725.
Příklad 23 3-(alfa-Cyklopropylbenzyl)-6-(alfa-benzylfenetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Hmotové spektrální údaje (El mód) nalezeno: 436,2035.
Příklad 24 3-(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-fenetyl-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Hmotové spektrální údaje (El mód) nalezeno: 346,1568.
Příklad 25 3-(alfa-Cyklopropylbenzyl)-6-( l-propylbutyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-n
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Hmotové spektrální údaje (El mód) nalezeno: 340,2042.
Preparace 12 Methyl 2-alfa-(ethylbenzyl)-acetoacetát vzorce 1-3 srovnej se schématem I.
K míchané suspenzi 216 mg hydridu sodného v 15 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá při 0 °C 0,86 ml methyl acetoacetátu vzorce 1-1. Po 15 minutách se přidá roztok 1,9 g alfaethylbenzylbromidu vzorce 1-2 v 5 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se zahřívá na 65 °C po 2 dny. Ochlazená směs se dělí mezi ethylether a 1 N vodnou kyselinu solnou. Vodná vrstva se extrahuje dvěma dalšími dávkami diethyletheru. Kombinované organické vrstvy se suší
- 52 CZ 291853 B6 (síran hořečnatý) a pak koncentrují. Zbytek se chromatografuje na silikagelu 40 až 50 % ethylacetát v hexanu, což dá 0,53 g diastereomerní titulní produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR delta 7,4-7,1, 3.9-3,8, 3,76, 3,38, 3,3-3,2, 2,3-1,89, 1,8-1,5, 0,94-0,88, 0,77-0,67.
Preparace 13 Methyl 2-alfa-(ethylbenzyl)-5-hydroxy-3-oxo-5-fenylheptanoát vzorce 1-5 srovnej se schématem I.
K míchané suspenzi 60 mg hydridu sodného v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá při 0 °C 0,53 g methyl 2-(alfa-ethylbenzyl)-acetoacetátu z preparace 12 v 3 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se nechá míchat 1 hodinu při pokojové teplotě a pak se ochladí na 0 °C. Pomalu se přidá 1,55 ml 1,6 M hexanového roztoku n—butyllithia. Po 15 minutách se přidá 0,33 ml propiofenonu vzorce 1-4. Po 30 minutách se přidá 1 ml koncentrované kyseliny solné a vzniklá směs se dělí mezi diethylether a vodu. Vodná vrstva se extrahuje dvěma dalšími dávkami diethyletheru. Kombinované organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a pak koncentrují. Zbytek se chromatografuje na silikagelu 5 až 15 % ethylacetátu v hexanu, což dá 0,48 g diastereomemího titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR je konzistentní se směsí tautomerů a diastereomerů titulního produktu.
MS-EI: M+ 20 = 368, fragmenty konzistentní se strukturou.
Příklad 26 6-Ethyl-3-(alfa-ethylbenzyl)-6-fenyl-tetrahydropyran-2,4-dion vzorce 1-6 srovnej se schématem I.
K míchané suspenzi 149 mg methyl 2-alfa-(ethylbenzyl)-5-hydroxy-3-oxo-5-fenylheptanoátu z preparace 13 v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 40 ml 1 N vodného hydridu sodného. Po 4 hodinách reakční směs koncentruje, aby se odstranil tetrahydrofuran a zbylá vodná fáze se promyje dvěma dávkami diethyletheru. Kombinované organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a pak koncentrují. Zbytek se chromatografuje na silikagelu 30 % ethylacetátem v hexanu, což dá 69 mg tautomemího titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR delta 7,3-7,1,4,0-3,9,3,6-3,3, 3,1-2,9, 2,2-1,6, 0,9-0,5.
MS-EI: M+ = 336,1722 nalezeno.
Preparace 14 Methyl-2-(3-fenylpropyl)acetoacetát vzorce J-3 srovnej se schématem J.
K míchané suspenzi 240 mg hydridu sodného v 20 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá při 0 °C 0,9 ml methylacetoacetátu vzorce J-l z preparace 12 v 3 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se přidá roztok 1,6 ml l-brom-3-fenylpropanu vzorce J-2 v 5 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se zahřívá na 65 °C přes noc. Ochlazená směs se dělí mezi diethylether a 1 N vodnou kyselinou solnou. Vodná vrstva se extrahuje dvěma dalšími dávkami diethyletheru. Kombinované organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a pak koncentrují. Zbytek se chromatografuje na silikagelu 40 % ethylacetátu v hexanu, což dá 0,75 g titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR delta 7,3-7,1, 3,72, 3,44,2,61,2,19,1,92-1,85,1,67-1,26.
- 53 CZ 291853 B6
Preparace 15 Methyl-2-(3-fenylpropyl)-5-ethyl-5-hydroxy-3-oxo-heptanoát vzorce J-5 srovnej se schématem J.
K míchané suspenzi 84 mg hydridu sodného v 8 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá při 0 °C 0,75 ml methyl 2-(3-fenylpropyl)acetoacetátu z preparace 14 v 5 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se nechá míchat 1 hodinu při pokojové teplotě a pak se ochladí na 0 °C. Pomalu se přidá 1,55 ml 1,6 M hexanového roztoku n-butyllithia. Po 15 minutách se přidá 0,37 ml 3pentanonu vzorce J-4. Po 30 minutách se přidá 1 ml koncentrované kyseliny solné a vzniklá směs se dělí mezi diethylether a vodu. Vodná vrstva se extrahuje dvěma dalšími dávkami diethyletheru. Kombinované organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a pak koncentrují. Zbytek se chromatografuje na silikagelu 10 až 25 % ethylacetátem v hexanu, což dá 0,435 g titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR delta 7,3-7,1, 3,71, 3,5-3,4, 2,7-2,3, 1,9-1,8, 1,6-1,4, 0,86-0,81.
Příklad 27 6,6-Diethyl-3-(3-fenylpropyl)tetrahydropyran-2,4-dion vzorce J-6 srovnej se schématem J.
K míchanému roztoku 435 mg methyl 2-(3-fenylpropyl)-5-ethyl-5-hydroxy-3-oxo-heptanoátu z preparace 15 v 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 100 ml 0,125 N vodného hydroxidu sodného. Po 4 hodinách reakční směs koncentruje, aby se odstranil tetrahydrofuran a zbylá vodná fáze se promyje třemi dávkami diethyletheru. Vodná fáze se ochladí na 0 °C a pak okyselí 2 N vodnou kyselinou solnou. Extrahuje se čtyřmi dávkami diethyletheru. Kombinované organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a pak koncentrují. Zbytek se chromatografuje na silikagelu 40 % ethylacetátem v hexanu, což dá 316 mg tautomemího titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR delta 9,34, 7,3-7,1, 3,22, 2,7-2,3,2,14, 2,05, 1,8-1,6, 0,97-0,85.
MS-EI: M+ = 288,1734 nalezeno.
Preparace 16
Obecné postupy pro následující preparace a příklady
A. Obecný postup pro dianionovou syntézu 5,6-dihydropyronů
Methyl-acetoacetát se rozpustí v tetrahydrofuranu (0,5 M) při 0°C. Přidá se hydrid sodný (1,1 ekvivalentu, 60 % disperze v minerálním oleji) a reakční směs se míchá 15 minut při 0 °C. Přidá se po kapkách n-butyllithium (1,1 ekvivalentu, 1,6 M roztok v hexanu) a reakční směs se míchá 15 minut při 0 °C. Keton se rozpustí v tetrahydrofuranu a pak se naráz přidá k reakční směsi. Reakční směs se míchá další hodinu a pak se vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného. Extrahuje se methylenchloridem, suší nad bezvodým síranem sodným a odpařuje ve vakuu. Získaný materiál se rozpustí v tetrahydrofuranu (0,3 M) a přidá se 0,1 N roztok vodného hydroxidu sodného (1 ekvivalent). Po 1 hodinovém míchání se směs extrahuje ethylacetátem (1*). pH vodné vrstvy se upraví na 3 kyselinou solnou a pak se extrahuje ethylacetátem, suší nad bezvodým síranem sodným a odpařuje, aby se získal žádaný pyronový produkt.
- 54 CZ 291853 B6
B. Obecný postup pro palladiem katalyzovanou allylovou alkylaci
Pyron nebo 5,6-dihydropyron (1 ekvivalent), methyl-(l-fenyl-3-trimethylsilyl)-2E-propenyl)karbonát (1,1 ekvivalentu), nebo jiný vhodně substituovaný karbonát, palladium-acetát (0,05 ekvivalentu) a trifenylfosfm (0,20 ekvivalentu se suspendují v destilovaném toluenu v pečlivě provětrané atmosféře dusíku. Reakční směs se zahřívá na 70 °C 1-2 hodiny. Pak se reakční směs vlije do vody, extrahuje ethylacetátem a čistí se mžikovou kolonovou chromatografií na silikagelu s ethylacetátem v hexanu, což dá žádané 3-substituované pyrony nebo 5,6dihydropyrony.
C. Obecný postup protodesilylace
Vinylsilan zB (1 ekvivalent) a kyselina p- toluensulfonová (0,5 ekvivalentu) se refluxují v acetonitirlu 1-2 hodiny. Pak se reakční směs vlije do vody, extrahuje ethylacetátem, suší nad bezvodým síranem sodným a odpařuje ve vakuu, aby se získal desilylovaný 3-substituovaný pyronový nebo 5,6-dihydropyronový produkt.
D. Obecný postup pro katalyzovanou hydrogenaci
Olefínické 3-substituované produkty zC shora se rozpustí v methanolu, ethanolu nebo methanolu/tetrahydrofuranu. 10 % palladium-hydroxidu nebo palladia na uhlíku se přidá a směs se hydrogenuje při 276 kPa po 4-6 hodin. Filtrace, odpařování a buď mžiková klonová chromatografie nebo krystalizace dají žádaný produkt.
Příklad 28 Dimethyl-3-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran -3-yl)(4-nitrofenyl)methyl)1,3-propandiolát
4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,5 g), dimethyl-(4-nitrobenzyliden)malonát (0,70 g) a uhličitan česný (0,86 g) se suspendují v 7 ml tetrahydrofuranu a refluxují se 2 hodiny. Pak se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu, zředí se vodou a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem sodným a pak se koncentruje ve vakuu. Čistění kolonovou chromatografii (5% ethylacetát v methylenchloridu) dá 0,16 g žádaného titulního produktu jako směsi diastereomerů. (Část produktu se může ztratit ve vodné vrstvě, protože není neutralizována).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR (300 MHz, CD3OD) delta 8,10, 7,63, 7,36, 5,31,4,99,3,69,3,53, 2,86,2,70.
HRMS nalezeno: 456,1296.
Příklad 29 Dimethyl-3-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-l-pyran-3-yl)(3-nitrofenyl)methyl)1,3-propandiolát
4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,83 g), dimethyl-(3-nitrobenzyliden)maIonát (2,54 g) a uhličitan česný (3,44 g) se suspendují v 24 ml tetrahydrofuranu a refluxují se 3 hodiny. Pak se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu vlije se do 2 N kyseliny solné a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem sodným a pak se koncentruje ve vakuu. Čistění kolonovou chromatografii (5 % methanolu/chloroform) dá 4,16 g titulního produktu jako směs diastereomerů (pěna).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
IR(nujol): 3541-3035 (br): 1754, 1738, 1646, 1529 cm'1
- 55 CZ 291853 B6 'HNMR (300 MHz, CDC13) delta 8,11, 7,84, 7,63, 7,21-7,02, 5,11, 5,01, 4,87-4,74, 3,54, 3,54, 3,39,3,37,2,74-2,53.
HRMS nalezeno: 456,1296.
Preparace 17 Methyl-(l-fenyl-3-trimethylsilyl)-2E-propenyl)karbonát vzorce K-2c, srovnej se schématem K.
t-Butyllithium (116,4 ml, 1,7 M v pentanu) se přidá k 188,4 ml sušeného tetrahydrofuranu a ochladí se na -78 °C. Přidá se po kapkách (2-bromvinyl)trimethylsilan (15,18 ml během 10 minut). Reakční směs se míchá 15 minut při -78 °C a pak se přidá injekční stříkačkou 10,00 g benzaldehydu. Reakční směs se míchá 45 minut při -78 °C a reakce se ukončí čerstvě destilovaným methylchlormravenčanem (7,64 ml). Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchání pokračuje 2 hodiny. Po této době se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem, promyje solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a pak koncentruje ve vakuu. Čistění mžikovou kolonovou chromatografií (1 %, pak 2 % ethylacetát v hexanu) dá 21,5 g oleje.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (300 MHz, CDC13) delta 7,33-7,18, 6,10, 5,99, 5,90, 3,71, 0,03,
HRMS nalezeno: 264,1189.
Preparace 18 Methyl-(l-(3-benzyloxyfenyl-3-trimethylsilyl)-2E-propenyl)karbonát vzorce K-2a a K-2b, srovnej se schématem K.
Titulní produkt se získá následujícím jednostupňovým postupem použitým pro syntézu methyl(l-fenyl-3-trimethylsilyl)-2E-propenyl)karbonátu v preparaci 17, ale nahrazením 3-benzyloxybenzaldehydu zabenzaldéhyd. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií (5 % ethylacetát v hexanu) dá 8,18 g oleje.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (300 MHz, CDC13) delta 7,39-7,12, 6,92-6,85,6,06, 5,96, 5,91, Hz 5,00, 3,71,0,01.
MS m/e (relativní %): 370(85), 279(13), 204(64), 203(69), 189(80), 91(100), 73(37).
Preparace 19 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-2H-pyran-2-on vzorce K-la, srovnej se schématem K.
Methyl-acetoacetát (8,0 g) se rozpustí v 60ml tetrahydrofuranu a ochladí na 0 °C. Přidá se hydrid sodný (3,03 g 60 % disperze v minerálním oleji) a reakční směs se míchá 15 minut při 0 °C. Přidá se po kapkách n-butyllithium (47,4 ml 1,6 M roztoku v hexanu). Po 15 minutách se naráz přidá 11,5 ml butyrofenonu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při 0 °C a pak se vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného. Extrahuje se methylenchloridem, extrakt se suší nad bezvodým síranem sodným a odpařuje ve vakuu na olej. Olej se rozpustí v 180 ml tetrahydrofuranu a přidá se 680 ml 0,1 N roztoku hydroxidu sodného. Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs extrahuje ethylacetátem (1*). Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na 3 kyselinou solnou a pak se extrahuje chloroform/methanolem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem sodným a odpařuje, aby se získalo 12,54 g bílé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 130 až 132 °C 'H-NMR (300 MHz CDC13) delta 7,40-7,25, 3,35, 3,23, 2,91, 2,88, 1,95, 1,33-1,25, 0,87,
- 56 CZ 291853 B6
IR (svařený minerální olej) 1663, 1635, 1592, 1582, 1450, 1342, 1332, 1319, 1285, 1263, 1244 cm’1.
MS m/e (relativní %): 232(2), 189(50), 149(11), 147(11), 105(100).
Preparace 20 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-( l-(3-benzyloxyfenyl-3-trimethylsilyl)-2E-propenyl)-2H-pyran-2-on vzorce K-3a, srovnej se schématem K.
5.6- Dihydro-4—hydroxy-6-fenyl-6-propyl-2H-l-pyran-2-on z preparace 19 a vychází methyl-(l-(3-benzyloxyfenyl-3-trimethylsilyl)-2E-propenyl)karbonát z preparace 18 (3,50 g) se rozpustí v 50 ml destilovaného toluenu. Přidá se paládium acetát (96 mg) a trifenylfosfin (450 mg). Baňka se uzavře zpětným chladičem pečlivě provětrá dusíkem a zahřívá se na 70 °C 1,25 hodiny. Reakční směs se vlije do vody, extrahuje ethylacetátem, suší nad bezvodým síranem sodným a odpařuje. Mžiková kolonová chromatografie na silikagelové koloně s 25 % ethylacetátem v hexanu dá 2,97 g titulního produktu jako směsi diastereomerů.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
*H a 13C-NMR jsou komplikovány přítomností diastereomerů.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) delta 7,48-7,34, 6,92, 6,85-5,18, 5,11-4,87, 3,25-2,92, 1,98, 1,541,17, 0,91,0,12, 0,00.
13C-NMR (75 MHz, CDC13) delta 164,7, 159,2, 158,6, 146,3, 142,8, 142,4, 142,2, 136,5, 134,2, 132,4, 130,0, 129,3, 128,4, 128,3, 127,8, 127,7, 127,5, 127,3, 124,8, 124,7, 120,2, 119,7, 114,4, 113,4,113,0, 105,3, 82,8, 69,7, 69,5, 46,0, 45,2, 45,0, 37,1, 36,7, 16,5,13,8, 1,5,
MS m/e (relativní %): 525(4), 508(3), 393(7), 261(6), 205(6), 131(6), 91(100).
Preparace 21 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-(-l-(3-benzyloxyfenyl)-2-propenyl)-2H-pyran-2-on
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-(-l-(3-benzyloxyfenyl-3-trimethylsilyl)-2Epropenyl)pyran-2-on z preparace 20 se desilyluje podle obecného postupu preparace 16C, což dá 2,53 g žádaného titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (300 MHz, CDC13) 7,34-7,15, 6,90-6,40, 6,35-5,80, 5,28-4,22, 3,10-2,78, 1,84, 1,401,05, 0,77.
HRMS nalezeno: 454,2144.
Příklad 30 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propy 1-3-(-1 -(3-hydroxyfenyl)-propyl)-2Hpyran-2-on
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-(-l-(3-benzyloxyfenyl)-2-propenyl)-2Hpyran-2-on (2,41 g) z preparace 21 se hydrogenuje podle obecného postupu preparace 16D, což dá 1,88 g surového produktu. Mžiková kolonová chromatografie na silikagelu s 2 % methanol/methylenchloridem dá 1,59 g bílé pevné látky (směs diastereomerů). Dvě následující krystalizace z acetonitrilu dají 450 mg jednoho diastereomerů.
Fyzikální charakteristiky krystalického diastereomerů jsou následující.
Teplota tání: 191 až 192 °C.
- 57 CZ 291853 B6 ’Η-NMR (300 MHz CD3OD) delta 7,40, 7,00, 6,81, 6,62, 3,87, 3,16, 2,25-1,90,1,51-1,37, 1,SOLI 5, 0,95, 0,73.
Analýza nalezeno: C 74,94, H 7,38, N 0,10,
MS m/e (relativní %): 366 (43). 348 (7), 192(34), 175(78), 146 (89), 118 (100).
IR (svařený minerální olej) 1645, 1616, 1599, 1588, 1495, 1448,1321, 1252,1225, 1160, 5 cm’’.
Preparace 22 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cyklohexyl-6-fenyl-2-H-pyran-2-on vzorce K-lb, srovnej se schématem. K.
Cyklohexylfenyl keton (14,92 g) se převede na titulní produkt podle obecného postupu pro syntézu 5,6-dihydro-pyronů z preparace 16A, což dá 15,34 g bílé pevné látky titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 168 až 170 °C.
’Η-NMR (300 MHz CD3OD) delta 7,48,3,19, 2,05-1,75, 1,45-1,05.
’3C-NMR (75 MHz, d6-DMSO) delta 172,0, 166,4, 141,8, 127,9, 127,2, 125,5, 91,2, 85,1, 47,7, 33,5, 26,7,26,5, 25,8.
MS m/e (relativní %): 272 (1), 189(62), 160(5), 147(12), 131(5), 105(100).
IR (svařený minerální olej) 1675, 1629, 1598, 1474, 1447, 1349, 1297, 1280, 1265, 1255, 1240, 1215 cm’1
Preparace 23 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cyklohexyl-6-fenyl-3-(-l -(3-benzyloxyfenyl-3-trimethylsilyl)-2E-propenyl)-2H-pyran-2-on vzorce K-3b, srovnej se schématem K.
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-cyklohexyl-6-fenyI-2H-pyran-2-on (2,48 g) z preparace 22 reaguje s methyl-(l-(3-benzyloxyfenyl-3-tri-methylsilyl)-2E-propenyl)-karbonátem z preparace 18 podle obecného postupu pro paladiem katalyzovanou alkylaci z preparace 16B. Mžiková kolonová chromatografie na silikagelu s 25 % ethylacetátem v hexanu dá 2,63 g titulního produktu jako amorfní pevná látka (směs diastereomerů).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 89 až 91 °C.
'H-NMR (300 MHz CDC13) delta 7,50-7,35, 7,00-6,88, 6,50-5,69, 5,13-4,83,3,31-2,89,2,001,65,1,42-0,90,0,13,0,00.
MS m/e (relativní %): 566(5), 483(11), 393(5), 261(4), 213(9), 171(17), 129(7), 105(14), 91(100).
Preparace 24 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6—cyklohexyl-6-fenyl-3-( l-(3-benzyloxyfenyl)-2Epropenyl-2H-pyran-2-on
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-cyklohexyl-6-fenyl-3-(l-(3-benzyloxyfenyl-3-trimethylsilyl)-2Epropenyl)-2H-pyran-2-on z preparace 23 (2,62 g) se desilyluje podle obecného postupu preparace 16C, což dá 2,26 g žádaného titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
- 58 CZ 291853 B6
Teplota tání: 163 až 165 °C.
‘H-NMR je komplikováno přítomností diastereomerů.
‘H-NMR (300 MHz, CDCIj) delta 7,36-7,17, 6,84-6,78, 6,42-5,21, 4,98-4,77, 4,05-3,98, 3,152,75, 1,82-1,50, 1,19-0,78.
MS m/e (relativní %): 494(5), 411(35), 291(10), 270(4), 224(5), 213(7), 171(15), 105(36), 91(100).
Příklad 31 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cyklohexyl-6-fenyl-3-( l-(3-hydroxyfenyl)propyl)2H-pyran-2-on
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cykIohexyl-6-fenyl-3-(l-(3-benzyloxyfenyl-2E-propenyl)-2Hpyran-2-on (2,22 g) z preparace 24 se hydrogenuje podle obecného postupu preparace 16D. Mžiková kolonová chromatografie na silikagelu s 25-50 % ethylacetátem v hexanu dá 0,97 g titulního produktu jako pěnovité pevné látky (směs diastereomerů).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
IR (svařený minerální olej) 1645,1616, 1599, 1588, 1488, 1334, 1260, 1255, 1235, 1160 cm'1‘H-NMR (300 MHz d6-DMSO) delta 9,01, 8,99, 7,3-7,20, 6,90-6,32, 3,82-3,45, 3,15-2,98, 1,98-1,50, 1,18-0,69, 0,29, 0,20.
HMRS nalezeno: 406,2144.
Analýza nalezeno: C 75,36, H 7,58, N 0,10.
Preparace 25 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-( l-(3-fenyl-3-trimethylsilyl)-2Epropenyl)-2H-pyran-2-on
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (2,50 g) z preparace 19 reaguje s methyl-(l-fenyl-3-trimethylsilyl-2E-propenyl)karbonátem z preparace 17 podle obecného postupu pro paladiem katalyzovanou alkylaci z preparace 16BA, což dá 6,50 g surového produktu. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií na silikagelu s 25 % ethylacetátem v hexanu dá 2,68 g titulního produktu jako směs diastereomerů.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (300 MHz, CDCIj) delta 7,44-7,05, 6,74-5,62, 5,10-5,03, 3,18-2,93,2,05-1,90, 1,521,20, 0,91,0,89, 0,10, 0,10.
‘H-NMR je komplikováno přítomností diastereomerů.
MS m/E (relativní %): 420(6), 402(9), 377(22), 303(14), 287(25), 274(12), 230(13), 184(34), 173(55),73(100).
Příklad 32 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-( l-fenylpropyl)-2H-pyran-2-on
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-(l-fenyl-3-triomethylsilyl-2E-propenyl)-2Hpyran-2-on z preparace 25 (2,65 g) se desilyluje podle obecného postupu preparace 16C, což dá 2,21 g žádaného produktu, který se přenese bez dalšího čištění.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS m/e (relativní %): 348 (18), 330(19), 305(37), 287(29), 277(17), 184(28), 173(49), 146(41), 131(49),117(100).
- 59 CZ 291853 B6
B) 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-(l-fenyl-2E-propenyl)-2H-pyran-2-on zčásti A (2,2 g) se hydrogenuje podle obecného postupu preparace 16D. Produkt se krystaluje z acetonitrilu, což dá 947 mg žádaného titulního produktu. NMR naznačuje, že jeden diastereomer krystaloval z diastereomemí směsi.
Fyzikální charakteristiky jednoho diastereomerů jsou následující:
Teplota tání: 197 až 198 °C.
’Η-NMR (300 MHz d6-DMSO) delta 7,35-7,23, 7,12-6,98, 3,72-3,68, 3,07, 2,05-1,65, 1,301,10, 1,08-0,90, 0,77, 0,50.
MS m/e (relativní %): 350(5), 332(4), 306(42), 277(29), 173(91), 159(47), 146(52).
IR (svařený minerální olej) 1642, 1603, 1595, 1575, 1488, 1329, 1317, 1276 cm·'.
Analýza nalezeno: C 78,50, H 7,61.
Preparace 26 4-Hydroxy-l-oxaspiro(5,5)unde-3-en-2-on vzorce K-lc, srovnej se schématem K.
Cyklohexanon (3,98 g) se převede na titulní produkt podle obecného postupu pro syntézu 5,6dihydro-pyran-2-onů z preparace 16A. Krystalizace z methanol/diethyletheru dá 2,26 g žádaného titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 118 až 120 °C: ’Η-NMR (300 MHz CDC13) delta 3,41, 2,67, 1,89-1,72, 1,60-1,32.
13C-NMR (75 MHz, CDC13) delta 200,7, 167,3, 80,4,49,4, 44,4, 36,8, 24,5, 21,4,
MS m/e (relativní %): 182(41), 139(28), 126(86), 111(11),98(44), 84(100).
IR (svařený minerální olej): 1653, 1615, 1581,1351, 1325, 1285,1265, 1256, 1223,1014 cm’1.
Analýza nalezeno: C 66,24, H 7,88, N 0,17.
Preparace 27 4-Hydroxy-l-oxa-8-(l-fenyl-3trimethylsilyl-2E-propenyl)spiro(5,5)undec-3en-2-on vzorce K-3c, srovnej se schématem K.
4-Hydroxy-l-oxaspiro(5,5)nudec-3-en-2-on (1,06 g) reaguje s methyl(l-fenyl-3-trimethylsilyl-2E-propenyl)karbonátem z preparace 17 podle obecného postupu pro paladium katalyzovanou alkylaci z preparace 16BA, což dá 2,75 g surového titulního produktu. Mžiková kolonová chromatografie na silikagelu s 5 % methanol/toluenem, následovaná podobnou chromatografií s 20 % ethylacetátem v hexanu dá 1,26 g žádané titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’H-NMR (300 MHz CDC13) delta 7,30-7,13, 6,52, 6,43, 5,65, 5,00, 2,45, 5,00, 2,45, 1,99-1,82, 1,79-1,20, 0,00.
MS m/e (relativní %): 370(6), 352(15), 280(23), 247(19), 231(18), 198(17), 184(14), 173(21), 157(25), 73(100).
IR (svařený minerální olej): 1641, 1612,1602, 1450,1303, 1287,1261, 1247 cm ’.
- 60 CZ 291853 B6
Preparace 28 4-Hydroxy-1 -oxa-3-( 1 -feny 1-2-propeny l)spiro-(5,5 )undec-3-en-2-on
4-Hydroxy-l-oxa-8-(l-fenyl-3-trimethylsilyl-2E-propenyl)spiro(5,5)undec-3-en-2-on z preparace 27 (1,25 g) se desilyluje podle obecného postupu. Mžiková kolonová chromatografie na silikagelu s 25 % ethylacetátem v hexanu dá 660 mg pěnovité pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 298,1567.
IR (svařený minerální olej): 1631, 1493, 1449, 1431, 1338, 1331, 1316, 1304, 1286, 1268, 1244, 1232 cm'1.
Příklad 33 Sodná sůl 4-hydroxy-l-oxa-3-(l-fenylpropyl)spiro(5,5)-undec-3-en-2-onu
4-Hydroxy-l-oxa-3-(l-fenyl-2-propenyl)spiro(5,5)undec-3-en-2-onu (0,63 g) z preparace 28 se hydrogenuje podle obecného postupu, což dá 640 mg produktu jako olej. Tento olej se rozpustí v methanolu a přidá se 0,487 ml methoxidu sodného (25 % v methanolu). Směs se odpaří ve vakuu a krystaluje z acetonitrilu, což dá 375 mg žádaného titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 201 až 204 °C.
'H-NMR (300 MHz CD3OD) delta 7,55, 7,30, 7,16, 4,23, 2,52, 2,46-2,35, 2,23-2,02, 1,96-1,83, 1,78-1,50, 1,08.
13C-NMR (77 MHz, CD3OD) delta 183,5, 172,8 149,0, 129,1, 128,0, 125,2, 99,1, 77,7, 45,6, 42,5, 87,2, 37,0, 26,7, 26,2, 22,9, 13,5.
FAB MS (m+H)+= při m/z 323.
IR (svařený minerální olej): 1629, 1515, 1450, 1421, 1409, 1365, 1341, 1310 cm'1.
Analýza nalezeno: C, 68,60, H 7,25.
Příklad 34 Dihydro-6-methyl-6-fenyl-3-(l-fenyI-2-propenyl)-2H-pyran-2,4(3H)-dion
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 147-149 °C.
Příklad 3 5 Dihydro-3-( 1 -(3-hydroxyfenylpropyi)-6-fenyl-6-propyl-2H-pyran-2,4-dion
Fyzikální charakteristiky směsi diastereomerů jsou následující:
MS m/e (relativní intenzita): 366(100), 192(34), 175(78), 146(89),
Preparace 29 4-Hydroxy-6-fenetyl-2H-pyran-2-on vzorce M-2, srovnej se schématem M.
Do baňky sušené plamenem, obsahující míchaný roztok 0,90 ml diizopropylaminu v bezvodém tetrahydrofuranu (6 ml), se při -78 °C v atmosféře argonu přidá 4,0 ml 1,6 M toluenového roztoku n-butyllithia. Vzniklý roztok se nechá na 20 minut ohřát na 0 °C a pak se trubičkou zavede roztok 378 mg komerčně dostupného 4-hydroxy-6-methyl-2-pyronu vzorce M-l v tetrahydrofuranu (15 ml). Vzniklá hustá červená suspenze pak reaguje s 6,0 ml destilovaného hexamethylfosforamidu a nechá se míchat 30 minut. Červený, mlhavý roztok pak reaguje s 0,36 ml benzylbromidu. Z reakční směsi rychle vznikne sytě oranžový roztok, který se míchá 1 hodinu při 0 °C. Reakce se ukončí přebytkem 1 N kyseliny solné a vzniklá dvojfázová směs se
- 61 CZ 291853 B6 koncentruje, aby se odstranil tetrahydrofuran. Vzniklá směs se dělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná kyselá vrstva se extrahuje dvěma dalšími dávkami methylenchloridu. Kombinované organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a pak koncentrují za sníženého tlaku. Vzniklý materiál se zředí velkým objemem diethyletheru a promyje se zředěnou kyselinou solnou. Etherická fáze se promyje se dvěma dalšími porcemi kyseliny solné a jednou solankou, suší se nad síranem hořečnatým a nakonec koncentruje za sníženého tlaku. Mžiková kolonová chromatografie zbytku a silikagelu 60 (síto 230-400) s eluci 1 % kyselinou octovou a 20 až 40% ethylacetátem v methylenchloridu dá 440 mg titulního produktu jako hnědá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: 'H-NMR delta 2,7, 3,0, 5,46, 5,84, 7,1-7,3.
TLC Rf 0,38 (1 % kyselina octová a 25 % ethylacetát v methylenchloridu).
Teplota tání: 137 až 138 °C.
Preparace 30 6-(alfa-Ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on vzorec M-3, srovnej se schématem M.
K chladnému (-78 °C) míchanému roztoku 0,29 ml diizopropylaminu v suchém tetrahydrofuranu (4 ml) se v atmosféře argonu přidá 1,2 ml 1,6 M toluenového roztoku n-butyllithia. Roztok se nechá ohřát na 0 °C, udržuje se při této teplotě 10 minut a pak se ochladí na -30 °C. K tomuto roztoku se trubičkou zavede roztok 189 mg sloučeniny z preparace 29 v tetrahydrofuranu (4 ml). Vzniklá heterogenní směs se nechá ohřát na 0 °C a přidá se dostatek hexamethylfosforamidu (asi 1 ml), což směs zhomogenizuje. Směs se nechá míchat 30 minut pří 0 °C a přidá se po kapkách 77 mikrolitrů ethyljodidu. Po dalších 90 minutách se reakce ukončí přebytkem 1 N kyseliny solné a tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje třemi dávkami ethylacetátu. Kombinované organické extrakty se promyjí se zředěnou kyselinou solnou, suší nad síranem hořečnatým a pak koncentrují za sníženého tlaku. Mžiková kolonová chromatografie zbytku na silikagelu 60 (síto 230-400) s eluci 1 % kyselinou octovou a 20 až 40 % ethylacetátem v methylenchloridu dá 182 mg titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR delta 0,85, 1,6, 2,6, 2,9, 5,59, 5,86, 7,0-7,3.
FAB MS (m+H) = 245,1185.
TLC Rf 0,33 (1 % kyselina octová a 25 % ethylacetát v methylenchloridu).
Příklad 36 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(benzyloxykarbonyl-amino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl-4—hydroxy-2H-pyran-2-on vzorce M-4, srovnej se schématem M.
Směs 181 mg titulního produktu z preparace 30, 220 mg titulního produktu z preparace 37 (viz níže), 28 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 600 mg molekulárního síta 30 nanometru v 2 ml benzenu se refluxují v argonu 21 hodin, pak se ochladí, zfiltrují celitem. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Mžiková kolonová chromatografie zbytku na silikagelu 60 (síto 230-400) s 5-20 % ethylacetátem v methylenchloridu dá směs materiálů. Ta se znovu podrobí chromatografií na silikagelu s 5-20 % ethylacetátem v methylenchloridu, což dá 154 mg (40 %) titulní sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR delta 0,266, 0,48, 0,67, 0,81, 1,6, 1,8, 2,5, 2,7, 2,9, 3,48, 5,14, 5,86, 6,81, 7,0-7,5, 9,46. El HRMS m/z = 523,2350.
TLC Rf 0,27 (5 % ethylacetát v methylenchloridu).
- 62 CZ 291853 B6
Preparace 31 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-aminobenzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on vzorce M-5, srovnej se schématem M.
Směs 146 mg titulní sloučeniny z příkladu 36, 50 mg 5 % palladia v 2 ml methanolu na uhlíku se třepe pod 276 kPa vodíku dvě hodiny a zfiltruje celitem. Filtrát se koncentruje je za sníženého tlaku, což dá 105 mg (96 %) titulní sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR delta 0,25, 0,5, 0,65, 0,81,1,6, 2,5,2,7, 2,9, 3,4, 5,79, 6,5, 6,8-7,3, TLF Rf 0,38 (30 % ethylacetát v methylenchloridu).
Příklad 37 N-(3-(Cyklopropyl-{6-(l-ethyl-fenetyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl}methyl)-fenyl)-3-(terc-butyloxykarbonylamino)-propionamid vzorce M-5, srovnej se schématem M.
K míchanému roztoku 50 mg titulní sloučeniny z preparace 31 a 29 mg terc-butyloxykarbonylbeta-alaninu v 0,5 ml dichlormethanu se přidá 0,022 ml diizopropylkarbodiimidu. Roztok se nechá míchat 18 hodin, pak se použije mžiková kolonová chromatografie zbytku na silikagelu 60 (síto 230-400) selucí 30-70% ethylacetátem vmethylenchloridu. Získá se 71 mg produktu znečištěného koprodukty spojovací reakce. Materiál se znovu chromatografuje na silikagelu s 30-70 % ethylacetátem v methylenchloridu, což dá 34 mg (47 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
*H-NR delta 0,2, 0,5, 0,6, 0,81, 1,41, 1,6, 1,8, 2,4, 2,8, 2,9, 3,3, 3,4, 5,4, 5,8, 7,0-7,3, 7,5.
FAB HRMS (m+H) = 561,2995.
TLC Rf 0,17 (30 % ethylacetát v methylenchloridu).
Preparace 3 2 6-(alfa-Cyklopropylmethyl-cyklopropylmethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on vzorce N-2, srovnej se schématem N.
K chladnému (-78 °C) míchanému roztoku 1,5 ml diizopropylaminu v suchém tetrahydrofuranu (9 ml) se v atmosféře argonu přidá 6,2 ml 1,6 M toluenového roztoku n-butyllithia. Roztok se nechá ohřát na 0 °C a trubičkou se zavede roztok 378 mg komerčně dostupného 6-methyl-4hydroxy-2-pyronu vzorce N-l v 8 ml hexamethylfosforamidu. Po 30 minutách při 0 °C se přidá 0,32 ml brommethylcyklopropanu a po dalších 10 minutách druhá dávka ve stejném množství. Reakční směs se nechá přes noc ohřát na pokojovou teplotu a dělí se mezi ethylacetát a přebytek zředěné kyseliny solné. Organické fáze se promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým a pak koncentrují za sníženého tlaku. Mžiková kolonová chromatografie zbytku na silikagelu 60 (síto 230-400) 1 % kyselinou octovou a 25 % ethylacetátem v methylenchloridu dá 371 mg titulního produktu spolu s 206 mg monoalkylovaného materiálu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR delta 0,0, 0,4, 0,6, 1,5,1,6, 2,2, 5,6, 6,1, 7,2-7,3,11,5.
El HRMS m/z = 234.
TLC Rf 0,29 (1 % kyselina octová a 25 % ethylacetát v methylenchloridu).
Příklad 3 8 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(terc-butyloxykarbonylamino)benzyl)-6-(alfa-cyklopropylmethyl-cyklopropylethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on vzorce N-3, srovnej se schématem N.
- 63 CZ 291853 B6
Směs 367 mg titulní sloučeniny z preparace 32, 470 mg titulní sloučeniny z preparace 37 (viz níže), 60 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 1 g molekulárního síta 30 nanometru v 5 ml benzenu se zahřívají a míchají v argonu přes noc. Směs se zředí methylenchloridem a pak se zfiltruje vrstvou síranu sodného. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí mžikovou kolonovou chromatografií na silikagelu 60 (síto 230-400) s 5-20 % ethylacetátem v methylenchloridu, což dá 399 mg titulní sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR delta 0,06, 0,3, 0,5, 1,4, 1,5, 2,5, 3,5, 5,1, 7,2-7,4.
El HRMS m/z = 513,2513.
TLC Rf 0,28 (5 % ethylacetát v methylenchloridu).
Preparace 33 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-aminobenzyl)-6-(alfa-cyklopropylmethyl-cyklopropylethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on vzorce N—4, srovnej se schématem N.
Směs 391 mg titulní sloučeniny z příkladu 38 a 100 mg 5 % paládia na uhlíku v 2 ml methanolu se třepe pod 276 kPa vodíku přes noc a zfiltruje celitem. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, což dá 280 mg titulní sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR delta 0,0, 0,2-0,7, 1,4, 1,6, 1,8, 2,6, 6,8, 7,2-7,4.
TLC Rf 0,38 (30 % ethylacetát v methylenchloridu).
Příklad 39 N-(3-(Cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-1 -cyklopropy lmethy l-ethyl)-4-hydroxy2-oxo-2H-pyran-3-yl]-methyl)-fenyl)-3-indol-l-yl-propionamid vzorce N-5, srovnej se schématem N.
Míchaný roztok 50 mg titulní sloučeniny v 1 ml dichlormethanu a 0,1 ml dimethylformamidu se ochladí na 0 °C a k směsi se přidá 0,023 ml diizopropylkarbodiimidu. Roztok se nechá přes noc pomalu ohřát a příští den se rozpouštědlo odstraní ze sníženého tlaku. Mžiková kolonová chromatografie zbytku na silikagelu 60 (síto 230—400) s 0-4 % methanolem a 20 % ethylacetátem v methylenchloridu dá 24 mg titulní sloučeniny jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR delta 0,06, 0,2-0,7, 1,4, 1,5,2,6, 3,5, 4,4, 6,06, 6,41, 7,0-7,7, 7,80:
TLC Rf 0,41 (20 % ethylacetát v methylenchloridu).
Preparace 34 cyklopropyl meta-nitrofenylketon vzorce O-2, srovnej se schématem O.
250 ml tříhrdlá baňka vybavená teploměrem a kapací nálevkou se naplní 130 ml dýmavé 90 % kyseliny dusičné. Ta se ochladí na -10 °C a v -40 °C acetonové lázni a do míchané kapaliny se přidá po kapkách 21 ml komerčně dostupného cyklopropylfenyl ketonu vzorce O-l. Rychlost přidávání se reguluje, aby se reakční teplota udržovala asi -10 °C. Konečný jasně žlutý roztok se nechá míchat dalších 10 minut při -10 °C a pak se vlije do 1 1 drceného ledu. Vysrážená gumovitá žlutá pevná látka se extrahuje 700 ml toluenu a extrakt se promyje dvakrát roztokem 5 % uhličitanu sodného a jednou solankou, suší se nad síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rekrystalizuje z methanolu při -25 °C, což dá titulní sloučeninu jako hustá bledožlutá prizmata. Matečné louhy obsahují podstatná množství orto izomeru.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
- 64 CZ 291853 B6 ‘H-NMR delta 1,2, 1,3, 2,7, 7,70, 8,3, 8,4, 8,85.
IR 1664, 1529, 1352, 1225, 1082, 1017, 852, 689 cm·1.
Analýza nalezeno: C 62,89, H 4,73, N 7,32
El MS m/z 191.
TLC Rf 0,32 (25 % ethylacetát v hexanu).
Preparace 35 cyklopropyl meta-aminofenylketon vzorce O-3, srovnej se schématem O.
Roztok 5,76 g titulní sloučeniny z preparace 34 se připraví zahříváním v 100 ml methanolu. K tomu se přidá 450 mg jako katalyzátor 5 % palladia na uhlíku a směs se silně míchá pod 101 kPa vodíku. Po 5 hodinách se směs zfiltruje celitem. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, což dá 4,89 g titulní sloučeniny jako nazelenalý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: ’Η-NMR delta 1,0, 1,2, 2,6, 3,9, 6,8, 7,2, 7,4.
TLC Rf 0,50 (80 % ethylacetát v hexanu).
Preparace 36 meta-Benzylkarbonylaminofenylcyklopropylketon vzorce O-4, srovnej se schématem O.
K chladnému (0°C) míchanému roztoku 4,89 g titulní sloučeniny z preparace 35 a 6,3 ml diizopropylaminu v 90 ml methylenchloridu se přidá po kapkách 4,7 ml benzylchlormravenčanu. Konečný roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Po 4 hodinách se směs promyje zředěnou kyselino solnou a volná báze se extrahuje dvěma dalšími dávkami methylenchloridu. Kombinovaná organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a pak koncentruje za sníženého tlaku na žlutou pevnou látku. Ta se tře s dvěma 30 ml dávkami hexanu, ty se vyhodí a zbylá pevná látka se suší ve vakuu, což dá 8,74 g titulní sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf 0,45 (5 % ethylacetát v methylenchloridu).
Preparace 37 meta-Benzylkarbonylaminofenylcyklopropylkarbanol vzorce O-5, srovnej se schématem O.
K míchanému roztoku 8,74 g sloučeniny O-4 v 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml ethanolu se přidá po dávkách 4,5 g borohydridu sodného. Po 3 hodinách při pokojové teplotě se směs ochladí ledem pro přidání 100 ml IN kyseliny solné. Směs se extrahuje třikrát methylenchloridem. Kombinovaný organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí mžikovou kolonovou chromatografií na silikagelu 60 (síto 230400) s 40 % ethylacetátem v hexanu, což dá 8,48 g titulní sloučeniny jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR delta 0,3-0,6, 1,1, 2,35, 3,92, 5,17, 7,1, 7,2-7,4.
IR 1693, 1599, 1559, 1449, 1235, 1054, 697 cm'1.
Analýza nalezeno: C 72,57, H 6,51, N 4,61.
- 65 CZ 291853 B6
Příklady 40-76
Následujícími postupy, které jsou analogické popsaným shora a používají výchozí materiály a reaktanty dobře známé a dostupné řadovým odborníkům v organické syntéze, se připraví následující další sloučeniny podle tohoto vynálezu:
Příklad 40 4-Hydroxy-3-( 1 -fenyl-propy 1)-6-( 1 -propy l-butyl)-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 132 až 134 °C.
Příklad 41 4-Hydroxy-3-(l-fenyl-allyl)-6-(l-propyl-butyl)-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 114 až 116 °C.
Příklad 42 terc-Butylester 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-oxo-6H-pyran-2-ylpropionové kyseliny
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Analýza nalezeno: C 71,16, H 7,19.
Příklad 43 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(2-(3,5-dimethyl-izoxazol-4-yl)-ethyl)-4hydroxy-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Analýza nalezeno: C 71,07, H 6,17, N 4,28
Příklad 44 6-(2-(5-terc-Butyl-( 1,2,4)oxadiazol-3-yl)-ethyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)4-hydroxy-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Analýza nalezeno: C 70,26, H 6,68, N E6,10.
HRMS nalezeno: 394,1896.
Příklad 45 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-( l-(tetrahydrofuran-3-yl-methyl)propyl)-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Analýza nalezeno: C 74,51, H 7,63.
HRMS nalezeno: 368,1981.
Příklad 46 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-fenyl-l-pyridin-2-ylmethylethyl)-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 437,1989:
- 66 CZ 291853 B6
Příklad 47 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(2-( 1,3)-dioxolan-2-ylethyl)-4-hydroxypyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 342,1462.
Příklad 48 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(4-morfol in-4-ylbutyI)-4-hydroxy-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 383,2108.
Příklad 49 (3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 347,1531.
Příklady 50 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-(2-niethyl-thiazol-4-yl)-ethyl)pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
HRMS nalezeno: 367,1247.
Příklad 51 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-chinolin-2-yl-ethyl)-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 397,1688.
Příklad 52 6-(l-(5-Chlorthiofen-2-yl-ethyl)-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4hydroxy-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 414,1042.
Příklad 53 6-(3-Chlor-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Analýza nalezeno: C 67,61, H 5,89
Příklad 54 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-(3,5-dimethyl-izoxazol-4-yl)-methyl)-4hydroxy-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 393,1932.
Příklad 55 6-(l-(2-(4-Chlorfenyl)-thiazol-4-ylmethyl)propyl)-3-(cyklopropyl-fenylmethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
- 67 CZ 291853 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Analýza nalezeno: C 68,25, H 5,58, N 2,52.
Příklad 56 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 368,1984.
Příklad 57 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-thiofen-2-ylmethyl-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Analýza nalezeno. C 72,333, H 6,32.
Příklad 5 8 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-( 1 -tetrahydropyran-4-ylmethyl>propyl)-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 382,2142.
Příklad 59 3-(Cyklopropy 1-feny 1-methyl>-6-( 1 -furan-2-ylmethy 1-propyl)-4-hydroxypyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 364,1673.
Příklad 60 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-(l,3)-dioxolan-2-ylmethyl-propyl)-4hydroxy-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 370,1775.
Příklad 61 3-{Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 382,2140.
Příklad 62 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-( l-(tetrahydropyran-2-ylmethyl>propyl)-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HMRS nalezeno: 382,2141.
Příklad 63 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl}-4-hydroxy-6-( l-pyridin-2-ylmethyl-propyl)pyran-2-on
- 68 CZ 291853 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující: HRMS nalezeno: 375,1837.
Příklad 64 6-(4-Chlor-l-ethyl-butyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
Analýza nalezeno: C 69,65, H 7,02, N 8,26.
HRMS nalezeno: 360,1492.
Příklad 65 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(3-( 1,3)-dioxan-2-yl-l -ethyl-propyl)-4hydroxy-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 398,2094.
Příklad 66 6-(3-Chlor-l-ethyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 346,1332.
Příklad 67 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(ethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl)-4hydroxy-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
HRMS nalezeno: 412,2237.
Příklad 68 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-pyridin-4-ylmethyl-propylpyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 375,1829.
Příklad 69 3-(Cyklopropy l-fenyl-methyl)-6-( l-ethyl-3-morfolin-4-yl-3-oxo-propyl)-4— hydroxy-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 411,2057.
Příklad 70 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-pyridin-3-ylmethyl-propyl)pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 375,1827.
- 69 CZ 291853 B6
Příklad 71 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-( l-ethyl-3-thiofen-3-yl-propyl)-4-hydroxypyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
HRMS nalezeno: 394,1593.
Příklad 72 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-( l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)butyl)-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 396,2298.
Příklad 73 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-( 1 -ethyl-4-morfolin-4-ylbutyl)-4—hydroxypyryn-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRSM nalezeno: 412,404.
Příklad 74 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-(2,3-dihydrobenzo(l,4)dioxin-2-ylmethyl)propyl-4-hydroxy-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 432,1931.
Příklad 75 3-(Cyklopropy 1-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-izobutyl-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 298,1566.
Příklad 76 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-ylmethyl)propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 380,1987.
Preparace 38 5-Brom-4-hydroxy-6-methyl-3-(l-fenyl-propyl)pyran-2-on vzorce P-2, srovnej se schématem P.
Do baňky obsahující suspenzi 110 mg 5-brom-4-hydroxy-6-methyl-pyran-2-onu vzorec P-l (příprava tohoto materiálu je popsána v Syn. Comm. 1984, 14, 521) a 30mg hydrátu kyseliny ptoluensulfonové v 10 ml benzenu s přidá 0,25 ml komerčně dostupného 1-fenyl-l-propanolu. Baňka se vybaví kapací nálevkou obsahující molekulární síto 30 nanometru (předem zvlhčené benzenem) a zpětným chladičem s argonem z tlakové láhve. Směs se dá na 100 °C olejovou lázeň. Po 12 hodinách se směs ochladí na pokojovou teplotu a dělí se mezi diethylether a přebytek 1 N vodného hydroxidu sodného. Bazická vodná fáze se promyje diethyletherem, okyselí se na pH = 1 přídavkem 6N vodné kyseliny solné. Vzniká sraženina se opakovaně extrahuje chloroform/methanolem. Kombinovaná organická fáze se promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým a pak koncentrují za sníženého tlaku. Mžiková kolonová chromatografíe
- 70 CZ 291853 B6 zbytku na silikagelu 100 ethylacetátem až 20 % methanolem v ethylacetátu dá 123 mg titulního produktu jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
’Η-NMR delta 7,42, 7,22, 7,12, 4,20, 2,32, 2,38, 2,09, 0,90.
EI-MS (M+) = 322,0216.
Příklad 77 5-Brom-6-(2-cyklopropyl-cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-3-( 1 -fenylpropyl)-pyran-2-on vzorce P-3, Srovnej se schématem P.
Do baňky sušené plamenem v atmosféře argonu se dá 0,23 ml destilovaného diizopropylaminu a 1,6 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na -78 °C a nechá se reagovat s 1,0 ml roztoku n—butyllithia (1,6 M v hexanu). Roztok se ohřeje po 15 minut na 0 °C a pak se ochladí na -30 °C. Lithium diizopropylaminový roztok se nechá reagovat s 162 mg komerčně dostupného 5-brom-4-hydroxy-6-methy 1-3-(1 -fenyl-propyl)-pyran-2-onu (titulní produkt preparace 38) v tetrahydrofuranu (2,5 ml). Vzniklý oranžově červený roztok se míchá 30 minut a teplota lázně se zvýší na -20 °C. Roztok pak reaguje s 0,11 ml komerčního (brommethyl)cyklopropanu. Reakční směs se nechá ohřát během 3 hodin na 0 °C. Reakce se ukončí přebytkem IN vodné kyseliny solné a dělí se mezi ethylacetát a vodu. Vodná kyselá vrstva se extrahuje ethylacetátem. Kombinované organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a pak koncentrují za sníženého tlaku. Mžiková kolonová chromatografie zbytku na silikagelu 60 (síto 230-400) s eluci 2 až 10 % ethylacetátem v methylenchloridu dá 98 mg titulního produktu jako hnědý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR delta 7,45, 7,3-7,1, 6,34, 4,24, 3,31, 2,3-2,1, 1,6-1,2, 0,91, 0,55, 0,35, 0,4-0,1. EI-MS (M+) = 430,1134.
Preparace 39 3-(Cyklopropylfeny 1-methyl)-4-hydroxy-5-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyI]—6— methyl-pyran-2-on vzorce Q-2, srovnej se schématem Q.
Do baňky sušené plamenem v atmosféře argonu se dá 0,60 ml destilovaného diizopropylaminu a 4,0 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na -78 °C a nechá se reagovat s 2,7 ml roztoku n-butyllithia (1,6 M v hexanu). Roztok se ohřeje po 15 minut na 0 °C a pak se ochladí na -40 °C. Lithium diizopropylaminový roztok se nechá reagovat s 513 mg 3-(cyklopropylbenzyl)4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-onu připraveného, jak je popsáno v příkladě 20, v tetrahydrofuranovém roztoku (2,5 ml). Oranžový dianion vznikne během 20 minut, když se teplota lázně zvýší na -20 °C. Roztok pak reaguje s 565 mg 2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyltosylátu vtetrahydrofuranovém roztoku (2 ml). Reakční směs se nechá pomalu ohřát během 2 hodin na 0 °C. Reakce se ukončí přebytkem 1 N vodné kyseliny solné a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se dělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje dalšími dávkami ethylacetátu. Kombinované organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a pak koncentrují za sníženého tlaku. Mžiková kolonová chromatografie zbytku na silikagelu s eluci 50 až 100 % ethylacetátem v hexanu dá 105 mg titulního produktu jako hnědý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR delta 8,75, 7,50, 7,26, 7,17, 3,68, 3,48, 3,33, 2,66, 2,20,2,0-1,8, 0,68, 0,50, 0,28. EI-MS (M+) = 358,1777.
Příklad 78 3-(Cyklopropylfeny 1-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)-ethy 1)—6— propyl-pyran-2-on vzorce Q-3, srovnej se schématem Q.
- 71 CZ 291853 B6
Do baňky sušené plamenem v atmosféře argonu se dá 0,125 ml destilované diizopropylaminu a 1,0 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na -78 °C a nechá se reagovat s 0,55 ml roztoku n-butyllithia (1,6 M v hexanu). Roztok se ohřeje po 15 minut na 0 °C a pak se ochladí na -30 °C. Lithium diizopropylaminový roztok se nechá reagovat s 93 mg 3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl)-6-propyl-pyran-2-onu (titulní produkt preparace 39) v tetrahydrofuranovém roztoku (2,5 ml). Oranžový dianion vznikne během 30 minut, když se teplota lázně zvýší na -20°C. Lithium diizopropylaminový roztok se nechá reagovat s 93 mg 3-(cyklopropylfenyl-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl)6-propyl-pyran-2-onu (titulní produkt preparace 39) v tetrahydrofuranovém roztoku (2,5 ml). Oranžový dianion vznikne během 30 minut, když se teplota lázně zvýší na -20 °C. Roztok pak reaguje s 0,55 ml ethyljodidu. Reakční směs se nechá ohřát během 2 hodin na 0 °C. Reakce se ukončí přebytkem 1 N vodné kyseliny solné a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se dělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje dalšími dávkami ethylacetátu. Kombinované organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a pak koncentrují za sníženého tlaku. Mžiková kolonová chromatografie zbytku na silikagelu s elucí 2 až 6 % ethylacetátem v methylenchloridu dá 51 mg titulního produktu jako hnědý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR delta 8,77, 7,54, 7,3-7,1, 3,67, 3,46, 3,31,2,66, 2,43, 1,95,1,66, 0,94, 0,67, 0,49, 0,26. EI-MS (M+) = 386,2097.
Preparace 40 terc-Butylester-3-benzyl-4-fenyl-butenové kyseliny vzorce R-2, srovnej se schématem R.
Do baňky sušené plamenem v atmosféře argonu se dá hydrid sodný (400 mg, 60 % hmotnostních v oleji) a 5 ml suchého benzenu. Šedá suspenze se ochladí na 5 °C a přidá se po kapkách 2,0 ml reagentu terc-butyl-P,P-dimethylfosfonoacetátu pro kontrolu reakce. Po 10 minutách se směs ohřeje na pokojovou teplotu. Po další 1 hodině se hnědý zakalený roztok ochladí na 5 °C a nechá se reagovat s 2,1 g komerčně dostupného 1,3-difenylacetonu vzorce R-l. Po 10 minutách se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá se přes noc. Vzniklá zakalená oranžová suspenze se dělí mezi diethylether a studený fosfátový ústroj. Vodná vrstva se extrahuje další dávkou diethyletheru. Kombinované organické vrstvy se promyjí solankou, suší nad síranem hořečnatým a pak koncentrují za sníženého tlaku. Mžiková kolonová chromatografie zbytku na silikagelu s elucí 30 až 40 % methylenchloridu v hexanu dá 2,96 g titulního produktu jako čirý bezbarvý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR delta 7,4-7,1, 7,10, 5,69, 3,94, 3,29, 1,4.
EI-MS (M+) = 308.
Preparace 41 terc-Butylester-3-benzyl-4-fenyl-but-2-anové kyseliny vzorce R-3, srovnej se schématem R.
Do Parrovy láhve obsahující 200 mg 5 % platiny na uhlíku se dá 2,81 g terc-butyl-3-benzyl-4— fenyl-but-2-enoátu (titulní produkt preparace 40) jako roztok v 30 ml ethylacetátu. Směs se hydrogenuje pod 345 kPa vodíku přes noc. Černá suspenze se zfiltruje celitem promýváním ethylacetátem. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Mžiková kolonová chromatografie zbytku na silikagelu s elucí 50 % methylenchloridem v hexanu dá 2,41 g titulního produktu jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 77 až 78,5 °C.
'H-NMR delta 7,3-7,1, 2,60,2,47, 2,13, 1,43.
- 72 CZ 291853 B6
Analýza nalezeno: C 81,16, H, 8,38.
Preparace 42 terc-butylester-3-(l-benzyl-2-fenyl-ethyl)-3,5-dioxo-hexanové kyseliny vzorce R-4, srovnej se schématem R.
Do baňky sušené plamenem v atmosféře argonu se dá 0,15 ml destilovaného diizopropylaminu a 1,0 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na -78 °C a nechá se reagovat s 0,65 ml roztoku n—butyllithia (1,6 M v hexanu). Roztok se ohřeje po 15 minut na 0 °C a pak se znovu ochladí na -78 °C. K lithium diizopropylaminovému roztoku se přidá trubičkou s 282 mg tercbutyl-3-benzyl-4-fenyl-but-2-anoátu (titulní produkt preparace 41) v tetrahydrofuranovém roztoku (2,5 ml). Vznikne během 20 minut hnědý enolát. Enolátový roztok pak reaguje s 0,85 ml destilovaného diketenu. Reakční směs se okamžitě zbarví jasně žlutě a nechá se ohřát během 1 hodiny na 0 °C. Reakce se udržuje na 0 °C 2 hodiny a pak se ukončí přídavkem chladného 1 N vodného kyselého síranu draselného. Směs se extrahuje třemi dávkami diethyletheru. Kombinované organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a pak koncentrují za sníženého tlaku. Mžiková kolonová chromatografie zbytku na silikagelu s eluci 10 až 20 % ethylacetátem v hexanu dá 126 mg titulního produktu pro hnědý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR delta 7,3-7,1, 5,52, 3,20-2,8-2,6, 2,03, 1,49. EI-MS (M+) = 394.
Preparace 43 3-fl-Benzy 1-2-feny l-ethyl)-4-hydroxy-6-methyl-pyran-2-on vzorce R-5, srovnej se schématem R.
Do baňky obsahující 315 mg tautomemího terc-butylesteru-3-(l-benzyl-2-fenyl-ethyl)-3,5dioxo-hexanové kyseliny (titulní produkt preparace 42) se přidají 3 ml trifluoroctové kyseliny. Vzniklý žlutý roztok se nechá míchat při pokojové teplotě. Po 15 hodinách se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbylá trifluoroctová kyselina se odstraní pomocí toluenu s následující koncentrací za sníženého tlaku. Zbylá surová kyselina se izoluje jako žlutý olej, který při stání tuhne.
Do baňky obsahující kyselinu shora se přidá 8 ml anhydridu octové kyseliny. Materiál se rozpustí a rychle se vytvoří sraženina. Směs se nechá míchat při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se zpracuje methanolem a koncentruje za sníženého tlaku. Tato koncentrační operace se opakuje methanolem a dvakrát s toluenem. Mžiková kolonová chromatografie zbytku na silikagelu s eluci 40 až 60 % ethylacetátem v hexanu dá 165 ml titulního produktu jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR delta 7,3-7,0, 5,70, 3,64, 3,16, 2,94, 2,04. EI-MS (M+) = 320.
Analýza nalezeno: C 78,81, H 6,19.
Příklad 79 3-(l-Benzyl-2-fenyl-ethyl)-6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4hydroxy-pyran-2-on vzorce R-6, srovnej se schématem R.
Do baňky sušené plamenem v atmosféře argonu se dá 0,23 ml destilovaného diizopropylaminu a 1,6 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na -78 °C a nechá se reagovat s 1,0 ml roztoku n-butyllithia (1,6 M v hexanu). Roztok se ohřeje po 15 minut na 0 °C a pak se ochladí na -35 °C. Lithium diizopropylaminový roztok se nechá reagovat s 160 mg 3-( 1-benzy 1-2-feny 1
- 73 CZ 291853 B6 ethyl)-4-hydroxy-6-methyl-pyran-2-onu (titulní produkt preparace 43) v tetrahydrofuranovém roztoku (2,5 ml). Roztok se míchá 20 minut, pak se teplota lázně zvýší na -25 °C. Roztok se pak reaguje s 0,12 ml (brommethyl)cyklopropanu. Reakční směs se nechá ohřát během 2 hodin na 0 °C. Reakce se pak ukončí přebytkem 1 N vodné kyseliny solné a dělí se diethyletherem. Vodná vrstva se extrahuje dvěma dalšími dávkami diethyletheru. Kombinované organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a pak koncentrují za sníženého tlaku. Mžiková kolonová chromatografie zbytku na silikagelu s eluci 20 až 40 % ethylacetátem v hexanu dá 105 mg titulního produktu jako čirý bezbarvý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR delta 7,3-7,0, 6,05, 3.62, 3.22, 3,02, 2,52, 1,46, 0,5-0,2, 0,0, 0,15.
EI-MS (M+) = 428,2359.
Příklad 80 až 123
Následující postupy, které jsou analogické popsaným shora a používají výchozí materiály a reaktanty dobře známé a dostupné řadovým odborníkům v organické syntéze, se připraví následující další sloučeniny podle tohoto vynálezu, jejichž hmotové spektrální údaje jsou uvedeny níže v Tabulce III:
Příklad 80 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-izobutyl-3-methyl-butyl)-pyran- 2-on
Příklad 81 6-(2-cyklopropyl-methyl-ethyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy- pyran-2-on
Příklad 82 3-Dicyklopropyl-methyl-4-hydroxy-6-fenetyl-pyran-2-on
Příklad 83 6-(l-Cyklopropyl-ethyl)-3-dicyklopropylmethyl-4-hydroxy-pyran-2-on
Příklad 84 6-( 1 -Cyklopropyl-1 -cyklopropylmethyl-ethyl)-3-dicyklopropylmethyl-4hydroxy-pyran-2-on
Příklad 85 6-(l-Cyklohexylmethyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy- pyran-2-on
Příklad 86 6-(l-Benzyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
Příklad 87 6-(2-Cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)- pyran-2-on
Příklad 88 6-(l-Benzyl-2-cyklopropyl-ethyl-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy- pyran-2-on
- 74 CZ 291853 B6
Příklad 89 6-(2-Cyklopropyl-ethyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-pvran-2-on
Příklad 90 6-( l-Cyklopropylmethyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on
Příklad 91 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4-fenyl-butyl)-pyran-2-on
Příklad 92 3-(Cyklohexyl-cyklopropyl-methyl)-6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethylethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
Příklad 93 3-(Cyklopropyl-fenyl-methy 1)-6-( l-ethyl-4-fenyl-butyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
Příklad 94 6-(3-Cyklohexyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
Příklad 95 6-(3-Cyklohexy 1-1 -ethy 1-propyl)-3-(cyklopropy 1-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on
Příklad 96 6-(2-Cyklopropyl-ethyl)-4-hydroxy-3-( l-fenyl-propyl)-pyran-2-on
Příklad 97 6-( l-Allyl-but-3-enyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
Příklad 98 6-But-3-enyl-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
Příklad 99 3-(Cyklopropy 1-fenyl-methy 1)-6-( 1 -ethyl-3-feny 1-propy l)-4-hydroxy-pyran-2on
Příklad 100 5-Brom-6-(2-cyklopropyl-ethyl)-4-hydroxy-3-( l-fenyl-propyl)-pyran-2-on
Příklad 101 6-( 1 -Benzyl-2-fenyl-ethyl)-4-hydroxy-3-( 1 -fenyl-propyl)-pyran-2-on
Příklad 102 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(3-(2-methoxy-ethoxy)-propylpyran-2-on
Příklad 103 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl)-6(3-(2-methoxy-ethoxy}-pyran-2-on
Příklad 104 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-propyl-pyran-2-on
Příklad 105 5-Brom-4-hydroxy-6-fenety 1-3-( 1 -feny 1-propyl)-pyran-2-on
- 75 CZ 291853 B6
Příklad 106 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-( 1 -ethyl-3-(2-methoxy-ethoxy)-propyl-pyran-
2-on
Příklad 107 6-(1-Benzyl-3-(2-methoxy-ethoxy)-propyl-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4hydroxy-pyran-2-on
Příklad 108 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(3-(2-methoxy-ethoxy)-ethoxy)propyl-pyran-2-on
Příklad 109 5-Brom-4-hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-6-propyl-pyran-2-on
Příklad 110 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-ethyl-propyl}-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)-pyran-2-on
Příklad 111 6-(l-Benzyl-propyl)-5-brom-4-hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-pyran-2-on
Příklad 112 6-(2-Cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)-ethoxy)-ethyl)-pyran-2-on
Příklad 113 12-Hydroxy-l l-(l-fenyl-allyl)-l,4,9-trioxadispiro[4.2.5.2]pentadec-l l-en-10on
Příklad 114 12-Hydroxy-l l-(l-fenyl-propyl)-l,4,9-trioxadispiro[4.2.5.2]pentadec-l l-en-10on
Příklad 115 12-Hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-l-oxa-spiro-(5,5)undec-3-en-2,9-dion
Příklad 116 4,9-Dihydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-l-oxa-spiro-(5,5)undec-3-en-2-on
Příklad 117 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-ethyl)-4-hydroxypyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS m/z (relativní intenzita): 352(3 parent), 334 (27), 256(100), 131(30), 121(36), 118(21).
Příklad 118 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4,4,4-trifluorbutyl)-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS m/z (relativní intenzita): 352 (87 parent), 261(78), 235(80), 144(53), 115(68).
- 76 CZ 291853 B6
Příklad 119 6-(2-(1-Cyklohexyl-lH-tetrazol-5-yl)-ethyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4hydroxy-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS m/u (relativní intenzita): 420 (48 parent), 221(45), 172(46), 125(46), 115(52), 91(71), 85(100), 83(45), 69(56).
Příklad 120 6,6-Dibenzyl-4-hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující: MS: 412,2032.
’Η-NMR delta 7,5-7,0, 4,11, 3,1-2,8,2,42,2,09, 0,95.
Příklad 121 4-Hydroxy-3-( 1 —fenyl—allyl)—l ,9-dioxa-spiro-(5,5)undec-3-en-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS m/e (relativní intenzita): 117(100), 129(65), 175(36), 256(14), 282(22), 300(11). NMR (CDCIj, TMS), 7,3-7,5, 6,8, 6,3, 5,0-5,5, 3,7-3,9, 2,5, 1,5-1,9.
Příklad 122 4-Hydroxy-6-methyl-3-(3-fenyl-propyl-2-enyl)-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR delta 7,4-7,1 6,4-6,1, 6,0, 3,15,2,14.
Příklad 123 Monoxim-4—hydroxy-3-(l-fenyl-propyl}-l-oxaspiro(5,5)undec-3-en-2,9-dion
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 209 až 211 °C (za rozkladu)
MS m/e (relativní intenzita): 329(28), 267(7), 212(7), 176(19), 159(40), 119(84), 91(100(.
Preparace 44 4-Hydroxy-3-(l-fenylcyklobutyl)-6-fenetyl-2H-pyran-2-on vzorce S-3, srovnej se schématem S.
Tato sloučenina se připraví analogicky s postupem v příkladě 1 shora.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 215 až 216 °C.
Analýza nalezeno: C 79,37, H 6,33.
Příklad 124 4-Hydroxy-3-(l-fenylcyklobutyl)-6-(l-fenylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on vzorce S-4, srovnej se schématem S.
Tato sloučenina se připraví analogicky s postupem v příklad 6 shora.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
El HRMS nalezeno: 374,1877.
’Η-NMR (CDCIj) delta 0,79, 1,5-1,6,1,7-2,0, 2,1, 2,47, 2,7-2,9, 5,97, 7,0-7,3, 7,7.
- 77 CZ 291853 B6
Preparace 45 4-Hydroxy-l-oxaspiro(5,7)tridec-3-en-2-on vzorce T-3, srovnej se schématem T.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v preparaci 16A shora.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 128 až 130 °C.
Analýza nalezeno: C 68,44, H 8,7.
Preparace 46 4-Hydroxy-3-(l-(fenyl-3-trimethylsilyl)-2E-propenyl)-l-oxaspiro(5,7)tridec-
3-en-2-on vzorce T—4, srovnej se schématem T.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v preparaci 16B shora.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR (CDCIj) delta 0,7, 1,0-2,1, 2,4-2,5, 3,5, 4,3, 4,4, 5,0, 5,6,-5,9, 6,4-6,6, 7,1-7,3.
Příklad 125 4-Hydroxy-3-(l-fenyl-2-propenyl)-l-oxaspiro(5,7)-tridec-3-en-2-on vzorce T5, srovnej se schématem T.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaném v preparaci 16C shora.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 152 až 153 °C.
El HRMS nalezeno: 326,1894.
Příklad 126 4-Hydroxy-3-(l-fenylpropyl)-l-oxaspiro(5,7)tridec-3-en-2-on vzorce T-6, srovnej se schématem T.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v preparaci 16D shora.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 166,5 až 167 °C.
HRMS nalezeno: 328,2039
Příklad 127-130
Podle postupů, které jsou analogické popsané ve schématu L se připraví následující sloučeniny podle tohoto vynálezu
Příklad 127 4-Hydroxy-3-(l-fenylallyl)-l-oxa-spiro(5,6)dodec-3-en-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 120 až 121 °C.
- 78 CZ 291853 B6
Příklad 128 4-Hydroxy-3-(l-fenylallyl)-l-oxa-spiro(5,5)undec-3-en-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 115 až 117 °C.
Příklad 129 7-Benzyl-4-hydroxy-3-(l-fenylallyl)-l-oxa-spiro(5,5)undec-3-en-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS m/e (relativní %): 388, 370. 297, 279, 172, 171, 117, 115.
HRMS nalezeno: 388,2033.
Příklad 13 0 4-Hydroxy-3-( 1 -fenylpropy 1)-1 -oxa-spiro(5,4)dec-3-en-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 158 až 161 °C.
Příklad 131-145
Podle postupů, které jsou analogické popsaným shora, se připraví následující další sloučeniny podle tohoto vynálezu:
Příklad 131 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-( l-ethyl-3-(4-morfolinyl)propyl)-4-hydroxy2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 397,2253.
Příklad 132 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-beta-ethyl-4-hydroxy-2-oxo-, fenylmethyl ester 2H-pyran-6-propanové kyseliny
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 432,1926.
Příklad 133 3-(Cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-methyl-l-fenyl)propyl)-2Hpyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 389,2108.
Příklad 134 3-(Cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-(2-methyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-3yl)methyl)propyl-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno. 396,2309.
- 79 CZ 291853 B6
Příklad 135 4-Hydroxy-3-(l-fenylpropyl)-6-(l-((tetrahydro-2H-pyran-3-yl)methyl)propyl)-
4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 370,2139.
Příklad 136 3-(Cyklopropylfenylmethyl)-6-( 1 —ethyl—4,4,4-trifluorbutyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 380,1588.
Analýza nalezeno: C 66,34, H 6,27.
Příklad 137 3-(2-(3-(Cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl)butyl)-l(4-methylfenyl)sulfonylpiperidin
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 536,2482
Analýza nalezeno: C 69,40, H 7,04, N 2,21.
Příklad 138 2-(2-(3-(Cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl)butyl}-l((4-methylfenyl)sulfonyl)pyrrolidin
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 521,2229
Analýza nalezeno: C 68,45, H 6,81, N 2,35.
Příklad 139 3-(Cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 338,1143
Analýza nalezeno: C 63,22, H 5,28.
Příklad 140 2-(2-(3-(Cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl)butyl)-l((4-methylfenyl)sulfonyl)piperidin
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 535,2398
Analýza nalezeno: C 68,74, H 7,10, N 2,36
Příklad 141 4-(2-(3-(Cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl)butyl}-l((4-methylfenyl)suífonyl)piperidin
- 80 CZ 291853 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 535,2394
Příklad 142 -(2-(3-Cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-y))butyl)-lfenylmethyl-2-pyrrolidon
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 471,2414
Příklad 143 -(Cyklopropentylmethyl)-3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 324,1736
Analýza nalezeno: C 77,49, H 7,37.
Příklad 144 -(Cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-y 1-methyl)2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 340,1672
Analýza nalezeno: C 73,90, H 7,55.
Příklad 145 -(Cyklopropylfenylmethyl)-6-(3-fluorpropyl)-4—hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 301,1311
Analýza nalezeno: C 70,85, H 6,36.
Příklad 146-153
Podle postupů, které jsou analogické popsaným shora, se připraví následující další sloučeniny podle tohoto vynálezu:
Příklad 146 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxyfenetyl)-2Hpyran-2-on, srovnej se schématem TT. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 73 až 90 °C.
Příklad 147 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(beta-hydroxy-p-methylfenetyl)-2Hpyran-2-on, srovnej se schématem TT. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 87 až 90
- 81 CZ 291853 B6
Příklad 148 -(alfa-CykIopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(beta-hydroxy-p-fluorfenetyl)-2Hpyran-2-on, srovnej se schématem TT. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 68 až 73 °C.
Příklad 149 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(beta-hydroxy-p-chlorfenetyl)-2Hpyran-2-on, srovnej se schématem TT. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 76 až 79 °C.
Příklad 150 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(beta-hydroxy-m-chlorfenetyl)-2Hpyran-2-on, srovnej se schématem TT. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 62 až 75 °C.
Příklad 151 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(beta-hydroxy-o-chlorfenetyl)-2Hpyran-2-on, srovnej se schématem TT. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 65 až 78 °C.
Příklad 152 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-furan-3-yl)-hydroxyethyl-2Hpyran-2-on, srovnej se schématem TT. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 55 až 78 °C.
Příklad 153 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-thiofen-3-yl)-hydroxyethyl)-2Hpyran-2-on, srovnej se schématem TT. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 71 až 89 °C.
Příklad 154-167
Podle postupů, které jsou analogické popsaným ve schématu H, ale s použitím Q-l (viz schéma Q) se připraví následující další sloučeniny podle tohoto vynálezu:
Příklad 154 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-fluorfenetyl)-2H-pyran2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 52 až 63 °C.
Příklad 155 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-chlorfenetyl)-2H-pyran2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
- 82 CZ 291853 B6
Teplota tání: 61 až 77 °C.
Příklad 156 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-m-chlorfenetyl)-2H-pyran2-n
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 45 až 56 °C.
Příklad 157 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-o-chlorfenetyl)-2H-pyran2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 168 až 74 °C.
Příklad 158 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-bromfenetyl)-2H-pyran2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 64 až 75 °C.
Příklad 159 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-in-bromfenetyl)-2H-pyran2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 54 až 66 °C.
Příklad 160 -(alfa-CykIopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-trifluormethylfenetyl)-2Hpyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 180 až 6 °C.
Příklad 161 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyI-m-trifluormethylfenetyl)2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 47 až 61 °C.
Příklad 162 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-o-trifluormethylfenetyl)-2Hpyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
- 83 CZ 291853 B6
Teplota tání: 180 až 4 °C.
Příklad 163 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-methoxyfenetyl)-2Hpyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 49 až 61 °C.
Příklad 164 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-m-methoxyfenetyl)-2Hpyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 42 až 57 °C.
Příklad 165 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-fluorfenetyl)-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující: olej.
Příklad 166 -(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-chlorfenetyl)-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 64 až 78 °C.
Příklad 167 -<alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-bromfenetyl)-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 56 až 68 °C.
Preparace 47 ,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenylmethyl-6-fenyl-2H-pyran-2-on vzorce VV-1 (kde Ri je fenyl, R2 je fenylmethyl) srovnej se schématem VV.
Deoxybenzoin (3,1 g) se převede na titulní produkt podle obecného postupu pro syntézu 5,6dihydro-pyronů zpreparace 16A. Mžiková chromatografie zbytku shexany/etherem (2:1, 1:1) následovaná etherem dá 3,6 g titulního produktu jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 89 - 90 °C.
’Η-NMR (300 MHz CDClj) delta 2,75-2,89, 3,09-3,19,3,28-3.,39, 7,06-7,06, 7,25-7,28, 7,357,39.
MS m/e (relativní %): 190(8), 189(65), 147(10), 105(100), 77(30).
Analýza nalezeno: C 77,09, H 5,78.
- 84 CZ 291853 B6
Preparace 48 ,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenetyl-6-propyl-2H-pyran-2-on vzorce VV-1 (kde Ri je fenetyl, R2 je propyl), srovnej se schématem VV.
l-Fenyl-3-cyklohexanon (2,0 g) se převede na titulní produkt podle obecného postupu pro syntézu 5,6dihydro-pronů z preparace 16A. Výtěžek titulní sloučeniny je 1,96 g jako lehce žlutý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR (300 MHz, CDC13) delta 0,96, 1,21, 1,48, 1,72, 1,98,2,83,3,43,7,15-7,32,
Analýza nalezeno: C 73,77, H 7,96.
Preparace 49 ,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenylmethyl-6-propyl-2H-pyran-2-on vzorce VV-1 (kde Rj je fenylmethyl, R2 je propyl), srovnej se schématem VV.
l-Fenyl-2-pentanon (2 g) se převede na titulní produkt podle obecného postupu pro syntézu 5,6dihydropyronů z preparace 16A. Výtěžek titulní sloučeniny je 2,1 g jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 101 až 103 °C.
’Η-NMR (300 MHz, CDC13) delta 0,97, 1,51, 1,72, 2,62, 2,84-2,91, 3,11-3,27, 7,12-7,34.
Příklad 168 ,6-Dihydro—4-hydroxy-6-fenyl-6-(fenylmethyl)-3-( l-fenyl-2-propenyl)-2Hpyran-2-on, vzorce VV—4 (kde R] je fenyl, R2 je fenylmethyl), srovnej se schématem VV.
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenylmethyl-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,2 g) z preparace 47 reaguje s methyl(l-fenyl-3-trimethylsilyl)-2E-propenyl)karbonátem (VV-2) z preparace 17 podle obecného postupu pro paládiem katalyzovanou alkylaci z preparace 16B. Desilylace podle obecného postupu preparace 16C dá 0,14 g titulní sloučeniny jako bílou pěnu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
*H-NMR je komplikována přítomností diastereomerů.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13) delta 2,79-3,39, 4,31, 4,83-5,15, 5,34, 5,90-5,99, 6,03, 6,23-6,31, 6,50-6,54, 6,87-7,34.
HRMS nalezeno: 3907,1794.
Příklad 169 ,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-fenylmethyl-3-( l-fenylpropyl)-2H-pyran-2on, vzorce VV-5 (kde Ri je fenyl, R2 je fenylmethyl), srovnej se schématem VV.
Titulní sloučenina z příkladu 168, 5,6-dihydro-4—hydroxy-6-fenyl-6-(fenylmethyl)-6-3-(lfenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on (47 mg) se hydrogenuje podle obecného postupu preparace 16D pomocí 10 % paládia na uhlíku jako katalyzátoru. To dá 47 mg titulní sloučeniny jako bílou pěnu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
1 H-NMR je komplikovány přítomností diastereomerů.
’Η-NMR (300 MHz CDC13) delta 0,42, 0,95, 1,30-2,10, 2,77, 2,98, 3,14, 3,33, 3,91, 4,13, 5,48, 5,03, 6,86-6,92, 3,93-7,07, 7,08-7,49.
- 85 CZ 291853 B6
HRMS nalezeno: 399,1598.
Příklad 170 3-(l,3-Difenyl-2-propeny)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenetylethyl-6-propyl(E)-2H-pyran-2-on vzorce WW-3 (kde Ri je, fenetyl, R2 je propyl), srovnej se schématem WW.
K roztoku 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenetyl-6-propyl-2H-pyran-2-onu (100 mg) z preparace 47 a 1,3-difenyl allyl alkoholu (WW-2) (161 mg) v dioxanu se pod argonem přidá bortrifluoriddiethylether (0,237 ml). Reakční směs se nechá míchat při pokojové teplotě 10 minut a pak se reakce ukončí vodou. Přidá se ether a kombinované organické vrstvy se extrahují 0,1 N hydroxidem sodným (3*10 ml). Kombinované vodné vrstvy se ochladí na 0 °C a okyselí se na pH 1 přidáním po kapkách 2 N kyseliny solné, mléčný roztok se extrahuje methylenchloridem (3*15 ml) a kombinované organické vrstvy se promyjí nasyceným chloridem sodným, suší (síran sodný) a pak odpaří za sníženého tlaku. To dá 47 mg titulní sloučeniny jako bílou pěnu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR je komplikováno přítomností diastereomerů.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) delta 0,90-1,02, 1,38-1,53, 1,73-2,18, 2,49-2,75, 5,23, 6,36-6,75, 7,04-7,41.
MS m/e (relativní %): 453(20),331(17), 201(39), 175(33), 173(16), 115(30), 105(19),91(100),
Příklad 171 3-( 1,3-Difenylpropyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenetyl-6-propyl)-2Hpyran-2-on vzorce WW-4 (kde Ri je fenetyl, R2 je propyl), srovnej se schématem WW.
Titulní sloučenina z příkladu 170 3-{l,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2fenetylethyl-6-propyl)-(E)-2H-pyran-2-On (100 mg) se hydrogenuje podle obecného postupu preparace 16D pomocí 10% palladia na uhlíku jako katalyzátoru. To dá 100 mg titulní sloučeniny jako bílou pěnu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR je komplikováno přítomností diastereomerů.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) delta 0,72-1,03,1,17-2,78, 4,36, 5,84, 6,97-7,45,
HRMS nalezeno: 455.2609.
Příklad 172 3-( 1,3-Difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(fenylmethyl)2H-pyran-2-on vzorce WW-3 (kde Rj je fenyl, R2 je fenylmethyl), srovnej se schématem WW.
K roztoku 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenylmethyl-6-fenyl-2H-pyran-2-onu (0,2 g) z preparace 47 a 1,3-difenyl allyl alkoholu (WW-2) (300 mg) v dioxanu se pod argonem přidá bortifluoriddiesthylether (0,440 ml). Reakční směs se nechá míchat při pokojové teplotě 5 minut a pak se reakce ukončí vodou. Přidá se ether a kombinované organické vrstvy se extrahují 0,1 N hydroxidem sodným (3*10 ml). Kombinované vodné vrstvy se ochladí na 0 °C a okyselí se na pH 1 přidáním po kapkách 2 N kyseliny solné, mléčný roztok se extrahuje methylenchloridem (3*15 ml) v kombinované organické vrstvy se promyje nasyceným chloridem sodným, suší (síran sodný) a pak odpaří za sníženého tlaku. To dá titulní sloučeninu jako bílou pěnu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
- 86 CZ 291853 B6
Teplota tání za rozkladu: 181 až 185 °C.
’Η-NMR je komplikováno přítomností diastereomerů:
’Η-NMR (300 MHz, CDC13) delta 2,82-2,88, 3,04-3,16, 3,30-3,39, 4,97, 5,09, 5,61, 5,66, 5,87, 6,18-6,26, 6,41, 6,52-6,60, 6,96-7,40:
MS m/e (relativní %): 454(27), 363(44), 233(39), 205(28), 193(100), 115(94), 91(75),
Analýza nalezeno: C 83,43, H 5,90.
Příklad 173 3-(l,2-Difenyletheyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-propyl)-, (E)2H-pyran-2-on vzorce XX-1 (kde R] je fenetyl, R2 je propyl), srovnej se schématem XX.
K roztoku 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenetyl-6-propyl-2H-pyran-2-onu (100 mg) z preparace 48 a 151 mg stilbenoxidu v dioxanu se pod argonem přidá bortrifluorid- diethylether (0,237 ml). Reakční směs se nechá míchat při pokojové teplotě 16 hodin a pak se reakce ukončí vodou. Přidá se ether a kombinované organické vrstvy se extrahují 0,1 N hydroxidem sodným (3*10 ml). Kombinované vodné vrstvy se ochladí na 0 °C a okyselí se na pH 1 přidáním po kapkách 2 N kyseliny solné, mléčný roztok se extrahuje methylenchloridem (3*15 ml) a kombinované organické vrstvy se promyjí nasyceným chloridem sodným, suší (síran sodný) a pak odpaří za sníženého tlaku. To dá titulní sloučeninu jako bílou pěnu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
1 H-NMR je komplikováno přítomností diastereomerů:
’Η-NMR (300 MHz CDC13) delta 0,96, 1,29-1,46, 1,54-1,71, 1,80-2,04, 2,38, 2,59-2,71, 4,92, 5,78, 6,61,7,13-7,41.
MS m/e (relativní %): 439(22), 438(66), 247(31), 220(100), 105(29), 91(71), HRMS nalezeno: 439,2261.
Příklad 174 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-3-( l-fenyl-2-propenyl)-6-propyl)2H-pyran-2-on vzorce VV-4 (kde R] je fenetyl, R2 je propyl), srovnej se schématem VV.
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenetyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (300 mg) z preparace 48 reaguje s methyl(l-fenyl-3-trimethylsilyl)-2E-propenyl)karbonátem (VV-2) preparace 17 podle obecného postupu pro paladiem katalyzovanou alkylaci z preparace 16B. To dá 0,24 g titulní sloučeniny jako bílou pěnu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR je komplikováno přítomností diastereomerů.
’H-NMR (300 MHz, CDC13) delta 0,87-1,04, 1,34-1,55, 1,68-1,77, 1,77-2,14, 2,45-2,77, 5,06, 5,40-5,47, 6,30-6,45, 6,56, 6,62, 7,08, 7,19-7,388.
HRMS nalezeno: 377,2128.
Příklad 175 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-3-(l-fenylpropyl-6-propyl-2H-pyran-
2-on vzorce VV-5 (kde R] je fenetyl, R2 je propyl), srovnej se schématem VV.
Titulní sloučenina z příkladu 174 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-3-(l-fenyl-2propenyl)-6-propyl)-2H-pyran-2-on (69 mg) se hydrogenuje podle obecného postupu prepara
- 87 CZ 291853 B6 ce 16D pomocí 10 % palladia na uhlíku jako katalyzátoru. To dá 66 mg titulní sloučeniny jako bílou pěnu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR je komplikováno přítomností diastereomerů.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13) delta 0,87-1,13, 1,25-2,20, 2,33-2,54, 2,60-2,78, 4,23, 5,68, 7,137,42.
HRMS nalezeno: 379,2264.
Příklad 176 3-( 1,3-Difenyl-2-profenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(fenylmethyl)-6-propyl)2H-pyran-2-on vzorce WW-3 (kde Ri je fenylmethyl, R2 je propyl), srovnej se schématem WW.
K roztoku 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenylmethyl-6-propyl-2H-pyran-2-onu (0,2 g) z preparace 49 a 1,3-difenyl allyl alkoholu (WW-2) (341 mg) v dioxanu se pod argonem přidá bortrifluorid-diethylether (0,200 ml). Reakční směs se nechá míchat při pokojové teplotě 5 minut a pak se reakce ukončí vodou. Přidá se ether a kombinované organické vrstvy se extrahují 0,1 N hydroxidem sodným (3*10 ml). Kombinované vodné vrstvy se ochladí na 0 °C a okyselí se na pH 1 přidáním po kapkách 2 N kyseliny solné, mléčný roztok se extrahuje methylenchloridem (3*15 ml) a kombinované organické vrstvy se promyje nasyceným chloridem sodným, suší (síran sodný) a pak odpaří za sníženého tlaku. To dá titulní sloučeninu jako bílou pěnu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR je komplikováno přítomností diastereomerů.
'H-NMR (300 MHz CDC13) delta 0,90, 1,40-1,76, 2,37-2,52, 2,95-3,18, 5,12, 5,24, 6,28-6,71, 7,11-7,45.
HRMS nalezeno: 439,2274.
Příklad 177 3-( 1,3-Difenylpropyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(fenylmethyl)-6-propyl-2Hpyran-2-on vzorce WW-4 (kde Ri je fenylmethyl, R2 je propyl), srovnej se schématem WW.
Titulní sloučenina z příkladu 176 3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6(fenylmethyl)-6-propyl)-2H-pyran-2-on 62 mg) se hydrogenuje podle obecného postupu preparace 16D pomocí 10 % palladia na uhlíku jako katalyzátoru.
To dá 62 mg titulní sloučeniny jako bílou pěnu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Ή-NMR je komplikováno přítomností diastereomerů.
'H-NMR (300 MHz CDC13) delta 0,90, 1,35-1,78, 2,36-2,61, 2,63-2,80, 2,95-3,10, 4,34, 5,71, 6,88-7,46.
HRMS nalezeno: 441,1430.
Příklad 178 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(fenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on (vzorec) M-7, kde Ri je fenyl, srovnej se schématem M)
K chladnému (0 °C) míchanému roztoku 65 m aminu (M-5) se přidá 0,23 ml benzensulfonylchloridu. Roztok se nechá míchat a ohřát na pokojovou teplotu. Po 18 hodinách se zředí
- 88 CZ 291853 B6 ethylacetátem a roztok se promyje zředěnou kyselinou solnou a solankou a suší nad síranem hořečnatým. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu s 10-15 % ethylacetát v methylenchloridu), což dá 66,7 mg titulní sloučeniny jako bílou pěnu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR delta 0,098, 0,24, 0,45, 0,6, 0,78, 1,55, 1,95, 2,49, 2,75, 2,84, 3,40, 5,84, 6,87, 7,0-7,5, 7,70.
IR 3253, 2964, 2661, 1572, 1414, 1284, 1158, 731 cm·'.
TLC Rf 0,33 (10 % ethylacetát v methylenchloridu).
HRMS m+ při m/z = 529.1927, vypočteno 529,1923.
Příklady 179-185
Podle postupů, které jsou analogické popsaným shora v příkladě 178, se připraví následující další sloučeniny, podle tohoto vynálezu:
Příklad 179 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(propylsulfonylanHno)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující: M+ 495,2074.
Příklad 180 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-((E)-2-fenylethenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfaethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující: M+ 555,2088
Příklad 181 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(4-bromfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následuj ící: M+ 607,1023.
Příklad 182 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(2,5-dichlorfenylsulfonylamino)benzyl)-6-alfaethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující: M+ 597,1143
Příklad 183 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(4-terc-butylfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfaethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující: M+ 585,2558.
Příklad 184 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-On
Fyzikální charakteristiky jsou následující: M+ 554.
- 89 CZ 291853 B6
Příklad 185 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(4-methoxyfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující: M+ 559
Příklad 186 3-(alfa-Ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (300 MHz CDC13) delta 7,44, 7,23-7,09, 6,08, 4,17, 3,31, 2,24-2,10, 1,95, 1,75, 0,89, 0,74.
Preparace 50 4-hydroxy-6-methyl-3-(alfa-ethylbenzyl)-2H-pyran-2-on vzorce Y-5, srovnej se schématem Y.
Podle postupu schématu Y se získalo 0,743 g Y-5.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR delta 1,64, 2,12, 4,50, 5,99, 7,2, 7,35.
Preparace 51 3(R)-(alfa-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on vzorce Z-5, srovnej se schématem Z.
Podle postupu schématu Z se získalo 0,160 g Z-5.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR delta 0,29,2,1,2,2,4,2,6,1, 7,2, 7,4.
Příklad 187 3(R)-alfa-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6((R)-alfa-ethylfenetyl}-2H-pyran-2-on vzorce AA-5, srovnej se schématem AA.
Příklad 188 3(R)-alfa-ethylbenzyl}-4-hydroxy-6-((S)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce BB-5, srovnej se schématem BB.
Příklad 189 3(S)-alfa-Ethylbenzyl}-4-hydroxy-6-((R)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on CC-5, srovnej se schématem CC.
Příklad 190 3-((S)alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-((S}-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce DD-5, srovnej se schématem DD.
Příklad 191 3-((R)alfa-ethylbenzyl-4-hydroxy-6-((R)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce EE-5, srovnej se schématem EE.
Příklad 192 3-((R)-alfa)-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-((S)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce FF-3, srovnej se schématem FF.
- 90 CZ 291853 B6
Příklad 193 3-((S)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-( 1 R)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce GG-5, srovnej se schématem GG.
Příklad 194 3-((S)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-((s)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce HH-3, srovnej se schématem HH:
Příklad 195 Srovnej schéma II 3-(alfa-cyklopropyl((5-methoxymethylhydroxymethylether)furfur-2-yl))—4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on (vzorec II—7)
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR delta 0,3, 0,4-0,7, 0,9, 1,3, 1,6, 2,5, 2,9, 3,3, 3,8,4,4, 4,6, 6,65, 5,68, 6,2, 6,3, 7,1-7,3.
3-(alfa-Cyklopropyl((5-hydroxymethylether)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-
2H-pyran-2-on (vzorec II—8)
Příklad 196 Srovnej se schématem JJ.
3-(aIfa-Cyklopropyl((5-methoxymethyl)furfur-2-yl)4-hydroxy-6-alfaethylfenetyl)-2H-pyran-
2- on vzorce JJ-2,
3- (alfa-cyklopropyl((5-azidomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-alfa-ethylfenetyl}-2H-pyran-
2- on vzorce JJ-3,
3- (alfa-cyklopropyl((5-aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-
2- on vzorce JJ-4,
3- (alfa-cyklopropyl((5-[N-acetyl]aminomethyl)furfur-2-yl))4-hydroxy-6-alfa-ethylfenetyl)-
2H-pyran-2-on vzorce JJ-5,
3-(alfa-cyklopropyl((5-[N-fenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce JJ-6.
Podle postupů schématu JJ, ale se substituovaným sulfonyl halidem se připraví následující sloučeniny:
3-(alfa-Cyklopropyl((5-[N-(o-fluor)fenylsulfonyl]-aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl((5-[N-(p-fluor)fenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl((5-[N-(m-fluor-fenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl((5-[N-(m-fluor)fenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl((5-[N-(o-kyano)fenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl((5-[N-(p-kyano)fenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl((5-[N-(m-kyano)fenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6(aifa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl((5-[N-(m-kyano)fenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl((5-[4-karboethoxy-l,2,3-triazol-l-yl)-methyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
- 91 CZ 291853 B6
3-(alfa-Cyklopropyl((5-[4-karboxyl-l,2,3-triazol-l-yl)methyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on (připraví se hydrolýzou JJ-7 na odpovídající karboxylovou kyselinu).
Příklad 197 Srovnej se schématem KK.
3-(alfa-Cyklopropyl((5-[l-nitro-2-methylthioethen-2-yl)aminomethyl)furfur-2-yl))-4hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce KK-3
3-(alfa-Cyklopropyl((5-[l-nitro-2-(N-izopropyl)ethen-2-yl)aminomethyl)furfur-2-yl))-4hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce KK-4
3-(alfa-Cyklopropyl((5-N-[N-kyano-methylthioimino)aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce KK-6
3-(alfa-Cyklopropyl((5-(N-[N-kyano-(N'-izopropylguanidin)aminomethyl)furfur-2-yl))-4hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce KK-7
Příklad 198 Srovnej se schématem LL.
3-(alfa-Cyklopropyl-((5-(N-benzylkarbamát)aminomethylfurfur-2-yl)-4-hydroxy-6-(alfaethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce LL-6
3-(alfa-Cyklopropyl-((5-aminomethyl-furfur-2-yl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2Hpyran-2-on vzorce LL-7.
Příklad 199 Srovnej se schématem MM.
3-(alfa-Cyklopropyl-(5-(N-benzylkarbámát)methylthiofen-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-(alfaethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce MM-6,
3-(alfa-Cyklopropyl-(5-aminomethylthiofen-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)2H-pyran-2-on vzorce MM-7, 3-(alfa-Cyklopropyl-(5-(N-fenylsulfonyl]aminomethyl-thiofen-2-ylmethyl)-4—hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce MM-8.
Příklad 200 Srovnej se schématem NN.
3-(alfa-Cyklopropylfurfur2-yl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce NN5
3-(alfa-Cyklopropyl-furfur-2-yl)-(N-fenylsulfbnyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2Hpyran-2-on vzorce NN-7.
Příklad 201 Srovnej se schématem OO.
3-(alfa-Cyklopropyl-(5-methoxymethylhydroxymethyl)thiofen-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on) vzorce OO-7
3-(alfa-Cyklopropyl-(5-hydroxymethyl)thiofen-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)2H-pyran-2-on) vzorce OO-8
- 92 CZ 291853 B6
Příklad 202 Srovnej se schématem PP.
3-(alfa-Cyklopropyl-(5-methoxymethyl)thiofen-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-(alfaethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce PP-2
3-(alfa-Cyklopropyl-(5-azidomethyl)thiofen-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)2H-pyran-2-on) vzorce PP-3
3-(alfa-Cyklopropyl-(5-aminomethyl)thiofen-2-yl-methyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)2H-pyran-2-on vzorce PP-4
3-(alfa-Cyklopropyl-(5-(N-acetyl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6-(alfaethylfenetyl)-2H-pyran-2-on) vzorce PP-5
3-(alfa-Cyklopropyl-(5-[N-fenylsulfony]aminomethyl)thiofen-2-yl-methyl)-^4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce PP-6
3-(alfa-Cyklopropyl-(5-[4-karboethoxy-l,2,3-triazol-l-yl)-methyl)thiofen-2-yl-methyl)-4hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce PP-7
3-(alfa-Cyklopropyl-(5-[4-karboxy-l,2,3-triazol-l-yl)-methyl)thiofen-2-yl-methyl)-4hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on (připraví se hydrolýzou PP-7 na odpovídající karboxylovou kyselinu).
Příklad 203 Srovnej se schématem QQ.
3-alfa-Cyklopropyl-(5-hydroxymethyl)thiofen-2-yl-methyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on) vzorce QQ-5
Příklad 204 Srovnej se schématem RR.
3-(alfa-Cyklopropyl-((5-(n-[l-nitro-2-methylthioethen-2-yl)aminomethyl)thiofen-2-yl))-4hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)2H-pyran-2-on vzorce RR-3
3-(alfa-Cyklopropyl-((5-N(l-nitro-2-(N-izopropyI)ethen-2-yl)aminomethyl)thiofen-2ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)2H-pyran-2-on vzorce RR-4
3- (alfa-Cyklopropyl-((5-(N-[N-kyano-methylthioimino)aminomethyl)thiofen-2-ylmethyl))-
4- hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)2H-pyran-2-on vzorce RR-6
3-(alfa-Cyklopropyl-((5-(N-[N-kyano-(N'-izopropylguanidin)aminomethyl)thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce RR-7
Příklad 205 Srovnej se schématem SS.
3-(alfa-Cyklopropylthiofen-2-yl-methyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce SS-5
3-(alfa-Cyklopropyl-(5-[N-fenylsulfonyl]thiofen-2-yl-methyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce SS-7.
Příklad 206 Srovnej se schématem TT.
3-(alfa-CykIopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(beta-hydroxyfenetyl)2H-pyran-2-on-vzorce TT-7 3-(alfa-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce TT-4
- 93 CZ 291853 B6
Příklad 207 Srovnej se schématem UU
3-(alfa(S)-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(R)-ethyl-beta(S)-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2-on (vzorce UU-6)
3-(alfa(S)-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(S)-ethyl-beta(R)-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2-on (vzorce UU-11)
3-(alfa(S)-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(R)-ethyl-beta(R)-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2-on (vzorce UU-13)
3-(alfa(S)-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(S)-ethyl-beta(S)-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2-on (vzorec UU-14)
Následující sloučeniny jsou diastereomery připravené z UU-16:
3-(alfa(R)-EthyIbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(R)-ethyl-beta(S)-hydroxyfenetyI)-2H-pyran-2-on 3-(alfa(R)-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(S)-ethyl-beta(R)-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2-on 3-(alfa(R)-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(R)-ethyl-beta(R)-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2-on 3-(alfa(R)-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(S)-ethyl-beta(S)-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2-on
Následující sloučeniny se připraví podle postupů schématu UU ale v UU-16 se ethyl nahradí cyklopropylovou skupinou
3-(alfa(S)-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(R)-ethyl-beta(S)-hydroxyfenetyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa(S)-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(S)-ethyl-beta(R)-hydroxyfenetyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa(S)-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(R)-ethyl-beta(R)-hydroxyfenetyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa(S)-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(S)-ethyl-beta(S}-hydroxyfenetyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa(R}-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(R)-ethyl-beta(S)-hydroxyfenetyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa(R)-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(S)-ethyl-beta(R)-hydroxyfenetyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa(R)-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(R)-ethyl-beta(R)-hydroxyfenetyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa(R)-Cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(S)-ethyl-beta(S)-hydroxyfenetyl)-2Hpyran-2-on
Příklad 208 3-(alfa-Ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on:
Čtyřtýdenní studie bezpečnosti a toxicity orálního léku na psech bíglech.
Pět skupin tří (3) psů a třetí (3) fen mladých dospělých psů rasy bígl dostávalo orálně 3-(aifaethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on v želatinových kapslích v 95 % ethanolu v dávkách 0 (95 % ethanolové vehikulum jako kontroly), 5, 100, 200 a 400 mg/kg/den po dvacet osm (28) po sobě následujících dní. Denní orální dávky byly rozděleny do dvou (2) stejných dávek s alespoň sedmi (7) hodinami mezi ranní a odpolední dávkou. Vyhodnocované parametry zahrnovaly klinické pozorování dvakrát denně, denní vyhodnocení spotřeby potravy a vody, dvakrát týdně tělesné hmotnosti, elektrokardiogramy den před testem a ve dnech 15 nebo 16 a 24 nebo 25, oftalmologickou prohlídku den před testem a ve dnech 23 nebo 24, hladiny léku den před testem a ve dnech 1, 8, 14, 21 a 28, hemogramy a chemii séra den před testem a ve dnech 8, 14 a 28, analýzy moči den před testem a ve dnech 14 a 28 a konečnou tělesnou hmotnost, obecné nekroskopické pozorování a absolutní a relativní hmotnost orgánů a histopatologické vyšetření orgánů a tkání.
- 94 CZ 291853 B6
Mezi jinými pozorováními byly denní dávky 50 až 400 mg/kg/den spojeny se snížením rozměru a hmotnosti prostaty psů závislém na dávce. Tabulka IV níže ukazuje, že dávky 50 až 400 mg/kg/den a zejména dávky 100 až 400 mg/kg/den snížily rozměr a hmotnost prostatické žlázy.
Preparace 52 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl-6-fenylethyl-2H-pyran-2-on vzorce AAA-1, kde Ri je 2-methylpropyl a R2 je fenylethyl)srovnej se schématem AAA.
5-methyl-l-fenyl-2-hexanon (4.0 g) se převede na titulní sloučeninu podle obecného postupu pro syntézu 5,6-dihydropyronů z preparace 16A. Výtěžek titulní sloučeniny je 4.0 g jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 63 až 65 °C.
‘H-NMR (300 MHz CDCIj) delta 0,98, 1,65, 1,83-1,91, 1,93-2,06, 2,66-2,75, 3,42, 7,14-7,32.
Příklad 209 3-Difenylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenylethyl)2H-pyran-2-on vzorce AAA-3, kde Ri je fenylethyl a R2 je 2-methylpropyl, srovnej se schématem AAA.
K roztoku 5,6-d ihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl-6-fenylethyl-2H-pyran-2-onu (150 mg) z preparace 52 a 202 mg benzhydrolu (AAA-2) v dioxanu se pod argonem přidá bortrifluorid-diethylether (0,068 ml). Reakční směs se nechá míchat při pokojové teplotě 12 hodin a pak se reakce ukončí vodu. Přidá se ether a kombinované organické vrstvy se extrahují 0,1 N hydroxidem sodným (3*10 ml). Kombinované vodné vrstvy se ochladí na 0 °C a okyselí se na pH 1 přidáním po kapkách 2 N kyseliny solné, mléčný roztok se extrahuje methylenchloridem (3x15 ml) a kombinované organické vrstvy se promyjí nasyceným chloridem sodným, suší (síran sodný) a pak odpaří za sníženého tlaku. To dá titulní sloučeninu jako lehce žlutou pěnu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR je komplikováno přítomností diastereomerů.
‘H-NMR (300 MHz, CDCIj) delta 0,94, 1,63-1,92, 1,97-2,22, 2,51-2,82, 5,77, 5,82, 7,10-7,39.
HRMS nalezeno. 440,2351.
Příklad 210 3-(l ,3-Difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2fenylethyl)-2H-pyran-2-on vzorce WW-3 (kde R] je fenylethyl, R2 je 2-methylpropyl), srovnej se schématem WW.
K roztoku 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl-6-fenylethyl-2H-pyran-2-onu (250 mg) z preparace 52 a 1,3-difenyl allyl alkoholu (WW-2) (382 mg) v dioxanu se pod argonem přidá bortrifluorid-diethylether (0,112 ml). Reakční směs se nechá míchat při pokojové teplotě 5 minut a pak se reakce ukončí vodou. Přidá se ether a kombinované organické vrstvy se extrahují 0,1 N hydroxidem sodným (3*10 ml). Kombinované vodné vrstvy se ochladí na 0 °C a okyselí se na pH 1 přidáním po kapkách 2 N kyseliny solné, mléčný roztok se extrahuje methylenchloridem (3*15 ml) a kombinované organické vrstvy se promyje nasyceným chloridem sodným, suší (síran sodný) a pak odpaří za sníženého tlaku. To dá 47 mg titulní sloučeniny jako bílou pěnu.
- 95 CZ 291853 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR je komplikováno přítomností diastereomerů.
‘H-NMR (300 MHz CDC13) delta 0,91-1,00, 1,57-2,19, 2,49-2,73, 5,25, 6,42-6,49, 6,63-6,71, 7,05-7,43.
HRMS nalezeno: 467,2591.
Příklad 211 3-(l,3-Difenyl-2-propyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2fenylethyl)-2H-pyran-2-on vzorce WW-4 (kde Ri je fenylethyl, R2 je 2methylpropyl), srovnej se schématem WW.
3-(l,3-Difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenylethyl)2H-pyran-2-on z příkladu 210 (100 mg) se hydrogenuje podle obecného postupu preparace 16D pomocí 10 % paládia na uhlíku jako katalyzátoru. To dá 99 mg titulní sloučeniny jako bílou pěnu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR je komplikováno přítomnosti diastereomerů.
‘H-NMR (300 MHz CDClj) delta 0,64-1,05, 1,52-2,18,2,26-2,75, 4,37, 5,74, 6,95-7,48,
HRMS nalezeno: 468,2664.
Následující postupy, které jsou analogické popsaným shora a používají výchozí materiály a reaktanty dobře známé a dostupné řadovým odborníkům v organické syntéze, se připraví následující další sloučeniny podle tohoto vynálezu:
Příklad 212 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-((fenylaminokarbonyl)aminobenzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
FAB HRSM (m+H) = 509, 2451.
Příklad 213 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-((benzylaminokarbonyl)amino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
FAB HRMS (m+H) = 523,2600.
Příklad 214 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-((4-methoxyfenylaminokarbonyl)aminobenzyl}-6(alfa-ethylfenetylj^4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR delta 0,15, 0,38, 0,57, 0,76,1,51,1,78,2,41,2,69, 2,81, 3,26, 3,67, 5,69, 6,72, 6,9-7,4.
Příklad 215 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-((4-bromfenylaminokarbonyl)aminobenzyl)-6-(alfaethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-delta 0,15, 0,36, 0,57, 0,76, 1,51,1,70, 2,40, 2,65-2,85, 3,25, 5,71, 6,8-7,6.
- 96 CZ 291853 B6
Příklad 216 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-((fenylsulfonylaminokarbonyl)aminobenzyl)-6-(alfaethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR delta 0,11, 0,19, 0,40, 0,53, 0,81, 1,59, 1,81, 2,45,2,7-2,85, 3,29, 5,7, 6,8-8,0,
Příklad 217 2H-Pyran-2-on, 6-butyl-5,6-dihydro-3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-4-hydroxy-6(fenylmethyl)Fyzikální charakteristiky jsou následující:
EI-MS (M+) = 452 ’Η-NMR delta 0,8,1,35,1,6, 2,49,2,98, 5,07, 6,5, 6,9, 7,1-7,4.
Příklad 218 2H-Pyran-2-on, 6-butyl-5,6-dihydro-3-(l,3-difenylpropyl)-4-hydroxy-6-(fenylmethyl)Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR delta 0,85, 1,1-1,3, 1,6, 2,3-2,6, 2,94,4,23, 7,0-7,5.
Příklad 219 2H-Pyran-2-on, 6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(fenylmethyl)-5-(l-fenyl-2propenyl)Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR delta 0,89, 1,1-1,7, 2,48, 33,0,4,9-5,3, 6,3-6,6, 7,0-7,4.
Příklad 220 2H-Pyran-2-on, 6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(fenylmethyl)-3-(l-fenylpropyl)Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR delta 0,8-1,0, 1,2-1,7,1,9-2,3, 2,45, 2,97, 4,05, 7,0-7,5.
Příklad 221 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(terc-butyloxykarbonyl)-L-alanylamino)benzyl)-6(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
(M+Na) = 583,2801,
Příklad 222 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(N-alfa-terc-butoxykarbonyl)-N-in-p-toluensulfonyl-L-histidylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
(M+Na = 781, 3268.
Příklad 223 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-((4-bromfenylbenzoylaminobenzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4—hydroxy-2H-pyran-2-on
- 97 CZ 291853 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující: M+ 571,1358.
Příklad 224 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-((4-chlorfenylsulfónylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující: M+ 563,1528.
Příklad 225 3-alfa-cyklopropyl-meta-(N-benzyloxykarbonyl)-0-alfa-benzyl-L-flutamylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
(M + H)+ = 743,3330.
Příklad 226 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(N-alfa-terc-butyloxykarbonyl)-L-histidylamino)benzyl)-6--(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
(M + H)+ = 627,3186.
Příklad 227 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-((4-kyanofenylbenzoylaminobenzyl)-6-(alfaethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
(M + H)+ = 519,2277.
Příklad 228 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-L-glutamylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on
Příklad 229 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(8-chinolinsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující: M+ 580.
Příklad 230 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(3-(l-indolyl)propanoylamino)benzyl)-6-(alfa-(Ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující: M+ 560.
Příklad 231 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(2-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(aIfa-ethylfenetyl)4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující: M+ 508.
Příklad 232 2H-Pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl-(5-(methoxy-methyl)-thiofen-2-yl)methyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methyl)propyl)-6-(2-fenylethyl)- 98 CZ 291853 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (300 MHz CDC13) delta 0,33, 0,46, 0,65, 0,92, 1,54-1,68, 1,70-1,84, 1,90-2,18, 3,37, 3,57, 4,65, 6,79, 6,86, 7,10-7,28.
HRMS nalezeno: 423,2002.
Příklad 233 H-Pyran-2-on, 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenetylethyl)3-( l-fenyl-2-propenyl)Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR je komplikováno přítomností diastereomerů:
'H-NMR (300 MHz CDC13) delta 0,95-0,98, 1,60-1,71, 1,73-1,89, 1,90-2,14, 2,56-2,72, 3,46, 4,91, 5,11-5,20, 6,44-6,59, 7,11-7,33.
HRMS nalezeno: 391,2273.
Příklad 234 H-Pyran-2-on, 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenetylethyl)3-( 1 -fenylpropyl)Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR je komplikováno přítomností diastereomerů.
'H-NMR (300 MHz CDC13) delta 0,88-1,02, 1,54-2,36, 2,59, 3,36, 4,09, 7,03-7,28, 7,41-7,43.
HRMS nalezeno: 393,2430.
Příklad 235 H-Pyran-2-on, 5,6-dihydro-3-difenylmethyl-4-hydroxy-6,6-di-(2-fenylethyl)Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR je komplikováno přítomností diastereomerů.
‘H-NMR (300 MHz CDC13) delta 2,09-2,24,2,63-2,74, 5,79, 5,87, 7,10-7,35.
HRMS nalezeno: 489,2430.
Příklad 236 H-Pyran-2-on, 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-di-(2-fenylethyl)-3-(l,3-diofenyl-2propenyl}' H-NMR (300 MHz CDC13) delta 2,03-2,72, 2,66-2,82, 5,24, 6,43, 6,68, 7,10-7,43.
HRMS nalezeno: 515,2586.
Příklad 237 H-Pyran-2-on, 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-di-(2-fenylethyl)-3-(l,3-difenylpropyl)Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR je komplikováno přítomností diastereomerů.
'H-NMR (300 MHzCDC13) delta 1,52-1,91, 2,03-2,25, 2,31-2,78, 4,36, 5,96, 7,08-7,41.
HRMS nalezeno: 517,2743.
- 99 CZ 291853 B6
Příklad238 2H-Pyran-2-on, 5,6-dihydro-4-hydroxy-3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-6-(3-fenylpropyl)-6-propenylFyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR je komplikováno přítomností diastereomerů.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) delta 0,84-0,93, 2,21-1,42, 1,56-1,85, 2,49-2,64, 5,17, 6,32-6,44, 6,48-6,66, 7,09-7,41.
Příklad 239 2H-Pyran-2-on, 5,6-dihydro-4-hydroxy-3-(l,3-difenylpropyl)-6-(3-fenylpropyl)-6-propylFyzikální charakteristiky jsou následující:
Ή-NMR je komplikováno přítomnosti diastereomerů.
'H-NMR (300 MHz CDC13) delta 0,79-1,05, 1,16-1,87, 2,23-2,74, 4,31, 5,64, 7,05-7,48.
Příklad 240 2H-Pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl-(5-(methoxymethoxy-methyl)-thiofen-2yl)-methyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylmethyl)-6-propylFyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR je komplikováno přítomnosti diastereomerů.
'H-NMR (300 MH CDC13) delta 0,38, 0,51, 0,72, 0,95, 1,37-1,51, 1,62-2,21, 2,44-2,58, 2,612,72, 3,39, 3,40, 3,80, 4,67, 6,51, 6,65, 6,88, 6,99, 7,16-7,30.
Příklad 241 2H-Pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl-(5-(methoxymethoxy-methyl)-thiofen-2yl)-methyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-fenylethyl)-6-propylFyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR je komplikováno přítomností diastereomerů:
'H-NMR (300 MHz CDC13) delta 0,36-0,58, 0,71, 0,90, 1,23-1,42, 1,61-1,83, 2,47-2,62, 3,40,
3,43, 3,75, 4,68, 6,41, 6,86, 6,88, 6,92, 7,10-7,21, 7,26-7,32.
Příklad 242 2H-Pyran-2-on, 5,6-dihydro-3-difenylmethyl-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl)Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (300 MHz CDC13) delta 0,88, 1,22-1,38, 1,59-1,82, 2,48, 2,58, 5,71, 5,76, 7,07-7,39.
Příklad 243 3-(alfa-Cyklopropylbenzyl)-6-( l-cyklopropylmethyl-2-(tetrahydropyran-3yl)ethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
ms: nalezeno m/u = 408.
Příklad 244 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(ethylsulfonylamino)benzyl)6-(l-cyklopropylmethyl2-tetrahydropyran-3-yl)ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
ms: nalezeno m/z = 515.
-100CZ 291853 B6
Příklad 245 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(4-methylfenetylsulfonylamino)-benzyl)-6-(lcyklopropylmethyl-2-(tetrahydropyran-3-yl)ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
ms: nalezeno m/z = 577.
Příklad 246 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(4-methylfenyl-sulfonylamino)-benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)—4-hýdroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
ms: nalezeno m/z = 543.
Příklad 247 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(ethylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethyl-fenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
ms: nalezeno m/z = 481.
Příklad 248 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(3-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(alfa-ethyl-fenetyl)4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR delta 0,22, 0,48, 0,64, 0,82, 1,60, 1,89, 2,48, 2,8, 2,9, 3,32, 5,69, 7,1, 7,2, 7,5, 7,8, 8,4, 8,5.
Příklad 249 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-(4-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(alfa-ethyl-fenetyl)4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR delta 0,22, 0,48, 0,64, 0,82, 1,6, 1,9, 2,5, 2,8, 2,9, 3,3, 5,71, 7,05, 7,2, 7,3, 7,5, 8,40.
Preparace 53 (4S,5R) 3-Butyryl-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon vzorce W-l, srovnej se schématem W.
(4S,5R) 4-Methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon (10,0 g) se přidá k 115 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na -78 °C. K tomuto roztoku se přidá 38,8 ml 1,6 M hexanového roztoku n—butyllithia a vzniklá reakční směs se míchá při -78 °C 1 hodinu. K tomuto se přidá butyrylchlorid (6,75 ml) a reakční směs se míchá další 1,5 hodiny. Reakční směs se ohřeje na pokojovou teplotu a ukončí se přidáním 100 ml vody. Reakční směs se extrahuje ethylacetát, suší (síran sodný) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v hexanu a dá přes noc do mrazničky. Získají se dvě sklizně krystalů (8,5 g, 4,5 g) s celkovým výtěžkem 13,0 g titulního produktu.
Preparace 54 (4S,5R)-3-(alfa(R)-Benzyl)butyryl-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon vzorce W-3, srovnej se schématem W.
(4S,5R) 3-Butyryl-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon z preparace 53 (4,0 g) v 54 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C. K tomuto roztoku se přidá po kapkách během několika minut lithium diizopropylamid (LDA), 2,0 M) a nechá se míchat 30 minut. Reakční teplota se pak nastaví na 0 °C a přidá se benzylbromid (2,15 ml). Reakční směs se nechá ohřát na
-101CZ 291853 B6 pokojovou teplotu a po 30 minutách při pokojové teplotě se přidá 150 ml vody a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Kombinované ethylacetátové vrstvy se suší (síran sodný) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, což dá světle žlutý olej. Olej se rozpustí v toluenu a pomocí chromatografií na silikagelové koloně s eluci hexanem se získá 4,4 g žádaného titulního produktu jako olej. (alfa)D =-69°.
Preparace 55 (R) alfa-Ethyihydrocinnamová kyselina vzorce W-7, srovnej se schématem W.
(4S,5R)-3-(alfa(R)-Benzyl)butyryl-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon z preparace 54 (3,48 g) se přidá k 3:1 směsi tetrahydrofuran/voda (35 ml). K tomuto roztoku se přidá roztok hydroxidu litného/peroxidu vodného (z 10,3 ml 10 M roztoku peroxidu vodného a 911 mg monohydrátu hydroxidu lithného) a vzniklý roztok se míchá 3 hodiny. Přidá se voda (50 ml) a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí 2 N kyselinou solnou. Extrahuje se methylenchloridem, což dá 1,71 g čistého titulního produktu jako bezbarvá kapalina. (alfa)D = 36°.
Preparace 56 (R) 2,2-Dimethyl-6-(alfa-ethylfenetyl)-4H-l,3-dioxin-4-on vzorce W-7, srovnej se schématem W.
(R) alfa-ethylhydrocinnamová kyselina z preparace 55 (1,58 g) se přidá k methylenchloridu (5 ml) s následujícím přidáním oxalylchloridu (0,82 ml, 1,05 ekvivalentu) při pokojové teplotě. Po 4 hodinách míchání se rozpouštědlo a přebytek oxalylchloridu odstraní odpařováním, což dá W-8.
Terc-butylacetát se přidá po kapkách k tetrahydrofuranovému roztoku lithium diizopropylamidu (8,9 ml, LDA 2,0 M) při -78 °C. Po 30 minutách míchání se tento enolát lithia (W-9) přidá po kapkách při -78 °C do shora připraveného chloridu kyseliny (W-8) (v tetrahydrofuranu (5,0 ml). Po 20 minutách při -78 °C se přidá 5 ml vody a reakční směs se nechá ohřát na 0 °C. Při 0 °C se pomalu přidá 10 ml 1 N kyseliny solné a pak 20 ml ethylacetátu. Organická vrstva se separuje a vodná se extrahuje ještě vícekrát ethylacetátem. Kombinované extraktory se suší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, což dá terc-butyl-5-fenyl-4(R)-oxo-pentanoát (W-10). K terc-butyI-5fenyl-4(R)-oxo-pentanoátu (3,0 g) se přidá po kapkách kyselina sírová (0,44 ml), aceton (1,5 ml) a anhydridu kyseliny octové (5 ml) s mícháním při 0 °C přes noc. Reakční směs se pak vlije do nasyceného kyselého uhličitanu sodného (50 ml) a ledu. Směs se nechá míchat a ohřát na pokojovou teplotu po 10 minut a pak se extrahuje etherem (2*30 ml). Kombinované etherové extrakty se suší (síran horečnatý) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, což dá surový titulní produkt. Chromatografie na silikagelové koloně (aceton/ethylacetát/hexan, 1:3:16) dá 2,10 g žádaného titulního produktu jako bezbarvý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR delta 0,92(m), l,60(s), l,61(s), 2,41(m), 2,77, 2,80, 5,13, 7,12-7,27:
Příklad 250 (3S,6R) 3-(alfa-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce CC-5, srovnej se schématem CC.
K (R) 3-fenyIfalerové kyselině (CC-1) (Chemistry Letters (1981) 913-16) (400 mg) v bezvodém methylenchloridu (5 ml) se přidá oxalylchlorid (0,21 ml) a vzniklý roztok se refluxuje 2 hodiny. Reakční směs se pak ochladí na pokojovou teplotu a rozpouštědlo a přebytek oxalylchloridu se odstraní ve vakuu, což dá surový chlorid kyseliny (CC-2). Chlorid kyseliny se rozpustí v toluenu a refluxuje se. K tomuto refluxovému roztoku se přidá po kapkách směs triethylaminu (202 mg) a (R) 2,2-dimethyl-6-(alfa-ethylfenetyl)-4H-l,3-dioxin-4-onu (350 mg) (CC-3) v toluenu. Pryžovou látkou se zavede dlouhá jehla nad rozpouštědlo, aby se odsával aceton z reakční směsi.
-102CZ 291853 B6
Reakční směs se refluxuje 2,5 hodiny. Reakční směs se pak ochladí na pokojovou teplotu a hydrochlorid triethylaminu se odstraní filtrací. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek obsahující CC4 se přidá ke směsi methanolu s vodou (6:1, 35 ml). Přidá se 0,5 g uhličitanu sodného a reakční směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Methanol se odstraní ve vakuu a k surové reakční směsi se přidá 20 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Tento materiál se extrahuje hexanem (2*20 ml), který obsahuje (R) alfa-ethylhydrocinnamovou kyselinu (CC-6). Vodná fáze se okyselí při 0°C 1 N kyselinou solnou na pH asi 3. Volná fáze se extrahuje ethylacetátem (2*30 ml), suší (síran sodný) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, což dá surový titulní produkt (359 mg). Chromatografie na silikagelu (15 % ethylacetát/methylenchlorid) dá 299,9 g materiálu, který se rekrystaluje na 210,0 mg produktu. Dalších 20 mg produktu se získá z matečných louhů, což celkem dá 230,0 mg titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 141 až 2 °C.
Preparace 57 (4R,5S)-3-Butyryl-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon vzorce X-12, srovnej se schématem X.
(4R,5S) 4-Methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon (10,0 g) se přidá k 115 ml tetrahydrofuranu se ochladí se na -78 °C. K tomuto roztoku se přidá 38,8 ml 1,6 M hexanového roztoku n—butyllithia a vzniklá reakční směs se míchá při -78 °C 1 hodinu. K tomuto se přidá butyrylchlorid (6,75 ml) a reakční směs se míchá další 1,5 hodiny. Reakční směs se ohřeje na pokojovou teplotu a ukončí se přidáním 100 ml vody. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, suší (síran sodný) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v hexanu a dá přes noc do mrazničky. Získají se dvě sklizně krystalů (11,5 g, 1,7 g) s celkovým výtěžkem 13,2 g produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR (CDC13) delta 0,88, 0,91, 0,98, 1,00, 1,03, 1,68, 1,70, 1,73, 1,75, 2,88, 2,91, 2,92,2,93, 2,95, 2,97, 4,74, 4,77,4,79, 4,77, 4,79, 5,66, 5,68, 7,26-42.
Preparace 58 (4R,5S)-3-(alfa(R)-Benzyl)butyryl-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon vzorce X3, srovnej se schématem X.
(4R,5S)-3-Butyryl-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon z preparace 57 (ll,5g) v 100 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C pod dusíkem. Při dá se po kapkách během několika minut lithium diizopropylamid (LDA, připravený z 33,5 ml 1,6 M n-butyllithia a 7,83ml diizopylaminu, celkový objem v tetrahydrofuranu je 80 ml) a nechá se míchat 30 minut. Reakční teplota se pak nastaví na 0 °C a přidá se benzylbromid (8,3 ml). Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a po 30 minutách při pokojové teplotě se ukončí 0,25 M kyselinou solnou. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (3*100 ml). Kombinované ethylacetátové vrstvy se suší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, což dá světle žlutý olej. Olej se rozpustí v toluenu a pomocí chromatografie na silikagelové koloně s eluci hexanem (500 ml) a pak 15 % ethylacetát/hexanem se získá 13,8 g žádaného titulního produktu jako olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR (CDC13) delta 0,619,0,641,0,024,0,949,0,973,1,56,1,58,1,60,1,62,1,72,1,75,1,78, 1,80, 2,74, 2,76, 2,79, 2,81, 2,97, 2,99, 3,01, 3,04, 4,16, 4,16, 4,20, 4,71, 4,74, 4,76, 5,59, 5,61, 7,16-7,42.
-103CZ 291853 B6
Preparace 59 (S) alfa—Ethylhydrocinnamová kyselina vzorce X-4, srovnej se schématem X.
(4R,5S)-3-(alfa(R)-Benzyl)butyryl-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon z preparace 58 (1,50 g) se přidá k 3:1 směsi tetrahydrofuran/voda (15 ml). K tomuto roztoku se přidá roztok hydroxidu litného/peroxidu vodného (z 4,45 ml 10 M roztoku peroxidu vodného a 393 mg monohydrátu hydroxidu litného) a vzniklý roztok se míchá 3 hodiny. Přidá se voda (50 ml) a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí 2 N kyselinou solnou. Extrahuje se methylenchloridem, což dá 0,746 g čistého titulního produktu jako bezbarvá kapalina. (alfa)D = - 34°.
Preparace 60 (S) 2,2-Dimethyl-6-(a!fa-ethylfenetyl)-4H-l,3-dioxin-4-on vzorce X-7, srovnej se schématem X.
Podle postupu popsaného pro preparaci 2,2-dimethyl-6-(alfa-ethylfenetyl)-4H-l,3-dioxin-4— onu v preparaci 56 se připraví 6,5 g titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
1 H-NMR 0,92(m), l,60(s), l,16(s), 2,41(m), 2,77,2,80, 5,13, 7,12-7,27.
Příklad 251 (3 S,6S) 3-(alfa-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl}-2H-pyran-2-on vzorce DD-5, srovnej se schématem DD.
Podle postupu popsaného pro preparaci (3S,6R)-3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-onu z příkladu 250 se připraví 1,40 g titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 162 až 164 °C.
Příklad 252 Sodou (3S,6R) 3-(alfa-Ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on oxid (3S,6R) 3-(alfa-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on z příkladu 250 se přidá 1,0 ml tetrahydrofiiranu. K tomuto roztoku se přidá při pokojové teplotě 0,4 ml 0,25 N hydroxidu sodného. Směs se míchá 30 minut a tetrahydrofuran a voda se odstraní ve vakuu. Vzniklá sůl se promyje diethyletherem a suší přes noc ve vakuu. To dá 37,5 mg žádané sodné soli, titulního produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 210 °C (za rozkladu).
'H-NMR (DMSO-d6) 0,739 (multiplet), 0,758(multiplet), l,431(multiplet), 1,896 (multiplet), 2,298 (multiplet), 2,658 (část ABX), 2,759 (část ABX), 3,982 (triplet), 5,199 (singllet), 6,99-7,37 (multiplet),
Příklad 253 (3R,6R) 3-(alfa-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce AA-5, srovnej se schématem AA.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 161 až 3 °C.
-104CZ 291853 B6
Příklad 254 (3R,6S) 3-(alfa-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on vzorce BB-5, srovnej se schématem BB.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR delta 0,83(m), 0,95(m), 1,6 (m), 2,13 (m), 2,49 (m), 2.80(m), 2,88 (m), 4,26 (m), 5,7(s), 7,02-7,43 (m).
Podle postupů popsaných shora, nebojím analogických, se připraví následující další sloučeniny podle tohoto vynálezu.
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl)) série:
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fluorfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-chlorfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-bromfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methylfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methoxylfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-hydroxyfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-flurorfenetyl))-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-chlorfenetyl))-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-bromfenetyl))-2Hpyran-2-on,
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4—hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-methylfenetyl))-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-methoxyfenetyl))-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-{alfa-cyklopropylmethyl-(p-hydroxyfenetyl))-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-trifluormethylfenetyl))2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-trifluormethylfenetyl))2H-pyran-2-on
C6 tetrahydrofurfuryly:
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl)}-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-
2- on
3- (alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-
2- on
3- (alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)cyclopropylmethyl)pyran-2-on
C-6 tetrahydropyrany:
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)propyl}-2H-pyran-
2- o
3- (alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-
2-on
-105CZ 291853 B6
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-
2- on
3- (alfa-Ethyl(ftirfur-2-yl))-4-hy'droxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyí(furfur-2-yl)}-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran^-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
C6 furany-thiofeny:
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl)}-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yI))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)propyl}-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl)) série:
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on 3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fluorfenetyl)-2H-pyran-2-on 3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-chlorfenetyl}-2H-pyran-2-on 3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-bromfenetyl)-2H-pyran-2-on 3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methylfenetyl)-2H-pyran-2on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methoxyfenetyl}-2H-pyran-2on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluormethylfenetyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluorinethylfenetyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)-(p-chlorfenetyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)-(p-bromfenetyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-methylfenetyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-methoxyfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-hydroxyfenetyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4--hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-trifluormethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))~4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-trifluormethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
-106CZ 291853 B6
C-6 tetrahydrofurfuryly:
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyI)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyklopropylmethy 1 )-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
C-6 tetrahydropyrany:
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl)>-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-4-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-4-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
C-6 furany/thiofeny:
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyi)propyl)-2H-pyran-2on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)propyl}-2H-pyran-2on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl))) série:
C-6 aryly s ethylem a cyklopropylem:
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(a!fa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fluorfenetyl))-2H-pyran-
2-on
3- (alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-chlorfenetyl))-2H-pyran-
2-on
3- (alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-bromfenetyl))-2H-pyran-
2-on
3- (alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methylfenetyl))-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methoxyfenetyl))-2Hpyran-2-on
-107CZ 291853 B6
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-hydroxyfenetyl))-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluorrnethylfenetyl))2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5~methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-trifluormethylfenetyl))-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))--4-hydroxy-6-(aIfa-cyklo-propylniethyl-(p-fluorfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklo-propylmethyl-(p-chlorfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(a!fa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklo-propylmethyl-(p-bromfenetyl)}-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklo-propylmethyl-(p-methylfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklo-propylmethyl-(p-methoxyfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklo-propylmethyl-(p-hydroxyfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklo-propylmethyl-(p-trifluormethylfenetyI))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklo-propylmethyl-(p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on
C-6 tetrahydrofurfuryly:
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-pyran-2-on
C-6 tetrahydropyrany:
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-4-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(aifa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-4-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
C-6 furany-thiofeny:
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfiir-2-yI)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-
2- on
3- (alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-
2- on
3- (alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)propyl)-2H- pyran-2-on
-108CZ 291853 B6
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))—4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))—4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl}-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))—4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))série:
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))—4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fluorfenetyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-chlorfenetyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl))}-4-hydroxy-6-(aIfa-ethyl-(p-methylfenetyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl))}-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methoxyfenetyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-hydroxyfenetyl}2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluormethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-{alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluórmethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-chlorfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-chlorfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-bromfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(pmethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(pmethoxyfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6—(alfa-cyklopropylmethyl-(phydroxyfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-trifluormethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-trifluormethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
C-E6 tetrahydrofurfuryly:
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
-109CZ 291853 B6
C-6 tetrahydropyrany:
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofiiran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-4-ylmethyl)propyl-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-4-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
C-6 furany-thiofeny:
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(fúrfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl)) série:
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl))-2H-pyran-2-on 3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fluorfenetyl))-2H-pyran-2on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-chlorfenetyl))-2H-pyran-2on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-bromfenetyl))-2H-pyran-2on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methylfenetyl))-2H-pyran-2on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-hydroxyfenetyl))-2H-pyran-
2- on
3- (alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl)}-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluromethylfenetyl))-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylinethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-trifluormethylfenetyl))-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-fluorfenetyl))2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-chlorfenetyl))2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-bromfenetyl))2H-pyran-2-on
-110CZ 291853 B6
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-[p-methylfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))—4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-[p-methoxyfenety!))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-[p-hydroxyfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-[p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-yImethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-[p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on
C-6 tetrahydrofurfuryly:
3-(aIfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))—4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-pyran-2-on
C-6 tetrahydropyrany:
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-4-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethy l(th iofen-2-y lmethyl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydrofuran-4-ylmethy l)cyklopropy 1methyl)-2H-pyran-2-on
C-6 furany/thiofeny:
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-yimethyl)propyl)-2H-pyran-2on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-
2- on
3- (alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylniethyl)propyl-2H-pyran-
2- on
3- (alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-
2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)cykloprpylmethyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-cyklopropy!)(thiofen-2-ylmethyl)) série:
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
-111CZ 291853 B6
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fluorfenetyl))-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-chlorfenetyl))-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-bromfenetyl))-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methylfenetyl))-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methoxyfenetyl))-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-hydroxyfenetyl))-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-€thyl-(p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-fluorfenetyl))-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)-(p-chlorfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)-(p-bromfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)-(p-methylfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)-(p-hydroxyfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)-(p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)-(p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on
C-6 tetrahydrofurfuryly:
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl-2H-pyran-2-on
C-6 tetrahydropyrany:
3-(alfa-Cyklopropy l(th iofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyran-2-y lmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl)>-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2H-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
-112CZ 291853 B6
C-6 furany-thiofeny:
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))—4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))—4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(thiofen-2H-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl))) série:
C-6 aryly s ethylem a cyklopropylem:
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))—4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fenetyl))-2Hpyran-2-on
3-{alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-chlorfenetyl))-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-bromfenetyl))-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))—4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methylfenetyl))2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methoxyfenetyl))2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-hydroxyfenetyl))2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cykIopropylmethyl-(pfluorfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(pchlorfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(pbromfenetyl))-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl))}-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-[pmethoxyfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-[pmethoxyfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethy!-[phydroxyfenetyl))-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-[ptrifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on
C-6 tetrahdyrofurfuryly:
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyI)-2H-pyran-2-on
-113CZ 291853 B6
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethy l(5-methy l(th iofen-2-y lmethy l)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydrofuran-2-y lmethyl)cyklopropylmethyI)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-pyran-2-on
C-6 tetrahydropyrany:
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-y lmethy l)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl))}-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
C-6 furany-thiofeny:
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)propyl2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(ftiran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-{thiofen-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl))) série:
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-methyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2Hpyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fluorfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-chlorfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-bromfenetyl)-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methoxyfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2-on
-114CZ 291853 B6
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluormethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluormethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)(p-fluorfenetyl-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)(p-chlorfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)(p-bromfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)(p-methylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-{alfa-cyklopropylmethyl}(p-methoxyfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)(p-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)(p-trifluormethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)(p-trifluormethylfenetyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2ylmethyl)propyI)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))—4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3yomethyl)propyl-2H-pyran-2-on
C-6 tetrahydropyrany:
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyI)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3yImethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-€yklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-yImethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
C-6 furany/thiofeny:
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylniethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-{furan-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cykiopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylinethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
-115CZ 291853 B6
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
3-(alfa-Cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on
Sulfonamid cyklopropylová série:
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl}-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur-
2-yl)-fenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen2-ylmethyl))-fenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur2-yl)-p-fluorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen2-ylmethyl))-p-fluorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur2-yl)-p-chlorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen2-ylmethyl))-p-chlorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur2-yl)-3,4-dichlorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen2-ylmethyl))-3,4-^dichlorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur2-yl)-p-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid
N-(5-{alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur2-yl)-p-trifluormethylfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen2-ylmethyl))-p-trifluonnethylfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur2-yl)m-fluorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofenyl-2-ylmethyl))-m-fluorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur2-yl)-m-chlorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur2-yl)-m-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen2-ylmethyl))-m-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur2-yl)-m-trifluromethylfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen2-ylmethyl))-m-trifluormethylfenylsulfonarnid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur2-yl)-o-fluorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen2-ylmethyl))-o-flurfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur2-yl)-o-chIorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen2-ylmethyl))-o-chlorfenylsulfonamid
-116CZ 291853 B6
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur2-yl-o-kx anofeny Isulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen2-ylmethyl))-o-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur2-yl>-o-trifluormethylfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Cyklopropyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen2-ylmethyl))-o-trifluormethylfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur-2-yl)fenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2ylmethyl))-fenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur-2-yl)p-fluorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2ylmethyl))-p-fluorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur-2-yl}p-chlorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-{6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2ylmethyl))-p-chlorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)fiirfur-2-yl)3,4-dichlorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-EthyI-alfa-{6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2ylmethyl))-3,4-dichlorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur-2-yl)p-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfiir-2-yl)p-trifluormethylfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofenyl-2ylmethyl))-p-trifluormethylfenylsufonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur-2-yl)m-fluorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2ylmethyl))-m-fluorfenylsulfonannd
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur-2-yl)m-chlorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2ylmethyl))-m-chlorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur-2-yl)m-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2ylmethyl))-m-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylrnethyl)furfur-2-yl)m-trifluormethylfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2ylmethyl))-m-trifluorrnethylfenylsulfbnamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur-2-yl)o-fluorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2ylmethyl))-o-fluorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur-2-yl)o-chlorfenylsulfonamid
-117CZ 291853 B6
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2ylmethyl))-o-chlorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur-2-yl}o-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)furfur-2-yl)o-trifluormethylfenylsulfonamid
N-(5-(alfa-Ethyl-alfa-(6-(-alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2ylmethyl))-o-trifluonnethylfenylsulfonamid
3- (alfa(S)-Cyklopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6-(alfa-(R)-ethyl-beta-tetrahydropyran-
4- yl)ethyl-2H-pyran-2-on
3- (alfa(S)-Cyklopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6-(alfa-(S)-ethyl-beta-tetrahydropyran-
4- yl)ethyl-2H-pyran-2-on
3- (alfa(S)-Cyklopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6-(alfa-(R)-ethyl-beta-tetrahydropyran-
4- yl)ethyl-2H-pyran-2-on
3- (alfa(S)-Cyklopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6-(alfa-(S)-ethyl-beta-tetrahydropyran-
4- yl)ethyl-2H-pyran-2-on
3- (alfa(R)-Cyklopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6-(alfa-(R)-ethyl-beta-tetrahydropyran-
4- yl)ethyl-2H-pyran-2-on
3- (alfa(R)-Cyklopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6-(alfa-(S)-ethyl-beta-tetrahydropyran-
4- yl)ethyl-2H-pyran-2-on
3- (alfa(R)-Cyklopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6-(alfa-(R)-ethyl-beta-tetrahydrofuran-
4- yl)ethyl-2H-pyran-2-on
3- (alfa(R)-Cyklopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6-(alfa-(S)-ethyl-beta-tetrahydrofuran-
4- yl)ethyl-2H-pyran-2-on
N-(5-(alfa(R)-Ethyl-alfa-(6-(alfa(R)-ethyl-alfa(S)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa(R)-Ethyl-alfa-(6-(alfa(R)-ethyl-alfa(R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa(R)-Ethyl-alfa~(6-(alfa(R)-ethyl-alfa(S)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-fluorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa(R)-Ethyl-alfa-(6-(alfa(R)-ethyl-alfa(R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-fluorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa(R)-Ethyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa(R)-Ethyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid
N-( 5-(alfa(R)-Ethyl-alfa-(6-( 1 (R)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa(R)-Ethyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl^lhydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa(R)-Ethyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(R>-hydroxy-2-(S)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid
N^(5-(alfa(R)-Ethyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa(R)-Ethyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa(R)-Ethyl-alfa-(6-(l(R}-ethyl-2(R)-hydroxy-2-<R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsuIfonamid
N-(5-(alfa(S)-Ethyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-yImethyl))-p-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa(S)-Ethyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid
-118CZ 291853 B6
N-(5-(alfa(S)-Ethyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid N-(5-(alfa(S)-Ethyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid N-(5-(alfa(S)-Ethyl-alfa-(6-( 1 (S)-ethyI-2(S)-hydroxy-2-( S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsuifonamid
N-(5-(alfa(S)-Ethyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa(S)-Ethyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa(S)-Ethyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-pyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa(R)-Cyklopropyl-alfa-(6-(alfa(R)-ethyl-2(S)-tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsiilfonamid
N-(5-(alfa(R)-Cyklopropyl-alfa-(6-(alfa(R)-ethyl-2(R)-tetrahydrofuran-2-yi)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa(R)-Cyklopropyl-alfa-(6-(alfa(R}-ethyl-2(S)-tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid
N-(5-(alfa(R)-Cyklopropyl-alfa-(6-(alfa(R)-ethyl-2(R)-tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thÍofen-2-ylmethyl))-p-fluorfenylsulfonamid
N-(5-(alfa(R)-Cyklopropyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(R)-hydroxy-2(S)-tetrahydrofuran-2yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)-thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid N-(5-(alfa(R)-Cyklopropyl-alfa-(6-(l(S}-ethyl-2(R}-hydroxy-2(R)-tetrahydrofuran-2yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)-thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid N-(5-(alfa(R)-Cyklopropyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(S)-hydroxy-2(S}-tetrahydrofuran-2yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)-thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid N-(5-(alfa(R)-Cyklopropyl-alfa-(6-( 1 (R)-ethyl-2(S)-hydroxy-2(R)-tetrahydrofuran-2yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)-thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid N-(5-(alfa(R)-Cyklopropyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(S)-hydroxy-2(S)-tetrahydrofuran-2yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)-thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid N-(5-(alfa(R)-Cyklopropyl-alfa-(6-{l(S)-ethyl-2(S)-hydroxy-2(R)-tetrahydrofuran-2yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl}-thiofen-2-ylmethyl)}-p-kyanofenylsulfonamid N-(5-(alfa(R)-Cyklopropyl-alfa-(6-( 1 (R)—ethyl-2(R)-hydroxy-2(S)-tetrahydrofuran-2yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)-thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid N-(5-(alfa(R)-Cyklopropyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(R)-hydroxy-2(R)-tetrahydrofuran-2yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)-thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid N-(5-(alfa(S)-Cyklopropyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(R)-hydroxy-2(S)-tetrahydrofuran-2yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)-thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid N-(5-(alfa(S)-Cyklopropyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(R)-hydroxy-2(R)-tetrahydrofuran-2yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)-thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid N-(5-(alfa(S)-CykIopropyl-alfa-(6-( 1 (R)-ethyl-2(S)-hydroxy-2(S)-tetrahydrofuran-2yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)-thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid N-(5-(alfa(S)-Cyklopropyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(S)-hydroxy-2(R)-tetrahydrofuran-2yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)-thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonainid N-(5-(alfa(S)-Cyklopropyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(S)-hydroxy-2(S)-tetrahydrofuran-2yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)-thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid N-(5-(alfa(S)-Cyklopropyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(S)-hydroxy-2(R)-tetrahydrofuran-2yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)-thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid N-(5-(alfa(S)-Cyklopropyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(R)-hydroxy-2(S)-tetrahydrofuran-2yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)-thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid N-(5-(alfa(S)-Cyklopropyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(R)-hydroxy-2(R)-tetrahydrofuran-2yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)-thiofen-2-ylmethyl))-p-kyanofenylsulfonamid 3-(alfa(S)-Cyklopropyl-(5-(2-hydroxyethyl))thiofen-2-ylinethyI)-6-(alfa(R)-ethy!fenetyl-4hydroxy-pyran-2-on;
-119CZ 291853 B6
3-(alfa(S)-Cyklopropyl-(5-(2-hydroxyethyl))thiofen-2-ylmethyl)-6-(alfa(R)-ethyl-metahydroxymethylfenetyM-hydroxy-pyran-2-on
3-(alfa(S}-Cyklopropyl-(5-(2-hydroxyethyl))thiofen-2-ylmethyl)-6-(alfa(R)-ethyl-ortohydroxymethylfenetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
3-(alfa(S)-Cyklopropyl-(5-( 1,2-dihydroxyethy l))thiofen-2-ylmethyl)-6-( 1 (R)-ethyl-2-(R)tetrahydrofuran-2-ylmethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
3- (alfa(S)-CykIopropyl-(5-(l,2-dihydroxyethyl))thiofen-2-ylmethyl)-6-(alfa(R)-ethylfenetyl-
4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa(S)-Cyklopropyl-(5-(l,2-dihydroxyethyl))thiofen-2-ylmethyl)-6-(l(R)-ethyl-metahydroxymethylfenetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
3-(alfa(S)-Cyklopropyl-(5-( 1,2-dihydroxyethyl))thiofen-2“ylmethyl)-6-( 1 (R)-ethyl-ortohydroxymethylfenetyl—4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
3-(alfa(S)-Cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl-6-(alfa(R)-ethylfenetyl-4hydroxy-2H-pyran-2-on, srovnej se schématem BBB.
3-(alfa(S)-Cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl-6-(alfa(S)-ethylfenetyl-4— hydroxy-2H-pyran-2-on, srovnej se schématem BBB.
3-(alfa(R)-Cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl-6-(alfa(S)-ethylfenetyl-4hydroxy-2H-pyran-2-on, srovnej se schématem BBB.
3-(alfa(R)-Cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl-6-(alfa(R)-ethylfenetyl—4hydroxy-2H-pyran-2-on, srovnej se schématem BBB.
3-(((R)-Cyklopropylmethyl)-(5-(p-fluorfenylsulfonylmethyl)-thiofenmerkapto-2-yl)-6-(alfa(R)-ethylfenetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on vzorce DDD-6, srovnej se schématem DDD. 3-(alfa-Cyklopropyl-meta-4-fluorfenylsulfonylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenetyl-4-hydroxy2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(benzothiazoly!-sulfonylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenetyl-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(benzo-oxazolyl-sulfonylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenetyl—4hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyk!opropyl-meta-(l-methyl-imidazol-4-ylsulfonylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-((pyridin-3-y!-sulfbnylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenetyl-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(5-(pyridin-2-yl-thiofen-2-yl-sulfonamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3- (alfa-cyklopropyl-meta-(4-hydroxyaminofenylsulfonylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenetyl-
4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
3- (alfa-cyklopropyl-meta-(4-dimethylaminofenylsulfonylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenetyl-
4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(3-aminofenylsulfonylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenetyl-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
3- (alfa-cyklopropyl-meta-(4-aminokarbonylfenylsulfonylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenetyl-
4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropylbenzyl-6-(alfa-ethylfenylsulfonyl-aminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on,
3-(alfa-cyklopropy!-meta-6-(l-ethyl-2-fenylsulfonylamino-ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-fluorfenylsulfonylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenylsulfonylaminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(fenylsulfonylamino)ben2yl-6-(alfa-ethylfenylsulfonylaminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(2,5-dichlorfenylsulfonylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenylsulfonylaminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenylsulfonylaminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
-120CZ 291853 B6
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(chinolin-8-yl-sulfonylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenylsulfonylaminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-((2-fenylethenyl)-sulfon>'lamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenylsulfonylaminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(l-methyl-imidazol-4-ylsulfonylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenylsulfonylaminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(pyridin-3-yl-sulfonylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenylsulfonylaminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-dimethylaminofenylsulfonylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenylsulfonylaminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-fluorfenylsulfonylamino)benzyl-6-(l-ethyl-2-fenylsulfonylamino-ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(fenylsulfonylamino)benzyl-6-(l-ethyl-2-fenylsulfonylaminoethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(2,5-dichlorfenylsulfonylamino)benzyl-6-(l-ethyl-2-fenylsulfonylamino-ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylsulfonylainino)benzyl-6-(l-ethyl-2-fenylsulfonylamino-ethyl}-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopiOpyl-meta-(chinolin-8-yl-sulfonylamino)benzyl-6-(l-ethyl-2-fenylsulfonylamino-ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-((2-fenylethenyl)-sulfonyl-amino)benzyl-6-(l-ethyl-2-fenylsulfonylamino-ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(l-methyl-imidazol-4-yl-sulfonylainino)benzyl-6-(l-ethyl-2fenylsulfonylaminoethyl)—4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(pyridin-3-yl-sulfonylamino)benzyl-6-(l-ethyl-2-fenylsulfonylamino-ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-dimethylaminofenylsulfonylamino)benzyl-6-(l-ethyl-2-fenylsulfonylamino-ethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6R) 3-(alfa-ethyl—4-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6R) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-^4-hyydroxyethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6R) 3-(alfa-ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethyl-4-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on, (3S,6alfaR,6betaR) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on, (3S,6alfaR,6betaS) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on, (3S,6alfaR,6betaS) 3-(alfa-ethyl-4—hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxyfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6alfaR,6betaS) 3-(alfa-ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxyfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6alfaR,6betaR) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxy-4-hydroxyfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6alfaR,6betaS) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxy-4-hydroxyfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6alfaR,6betaS) 3-(alfa-ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxy-4hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6alfaR,6betaS) 3-(alfa-ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxyfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on, (3 S,6R) 3—(alfa—(1 (R)-hydroxyethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6R) 3-(alfa-( 1 (S)-hydroxyethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenetyI)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3 S,6S) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-( 1 (R)-hydroxyethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3 S,6S) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-( 1 (S)-hydroxyethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3 S,6S) 3-(alfa-( 1 (R)-hydroxyethylbenzyl)-6--(alfa-( 1 (R)-hydroxyethyl)fenetyl)-4-hydroxy2H-pyran-2-on,
-121CZ 291853 B6 (3 S,6S) 3-(alfa-( 1 (S)-ethylbenzyl)-6-(alfa-( 1 (S)-hydroxyethyl-fenetyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on, (3 S,6S) 3-(alfa-( 1 (R)-hydroxyethy lbenzyl)-6-( 1 alfa-( 1 (S)-hydroxyethyl)fenety l)-4-hydroxy2H-pyran-2-on, (3 S,6S) 3-(alfa-( 1 (S)ethylbenzy 1)—6—(alfa—(1 (R)-hydroxy-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-
2- on, (3S,6R) 3-(alfa(2-hydroxyethyl)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6R) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-(2-hydroxyethyl)fenetyl)—4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3 S,6R) 3-(alfa-(2-hydroxyethyI)benzyl)-6-(alfa-(2-hydroxyethyl)fenetyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on,
3- (alfa-ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethyl-fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-4-hydroxyethylfenetyl}-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethyl-4-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on,
3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxy-4-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on,
3-(alfa-ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxy-4-hydroxyfenetyl)-4-hydroxy2H-pyran-2-on,
3-(alfa-(l-hydroxyethylbenzyl)-6-(alfa-ethyl-fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-(l-hydroxyethylfenetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-(l-hydroxyethylbenzyl)-6-(alfa-(l-hydroxyethyl)fenetyl)-4-hydiOxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-(2-hydroxyethyl)benzyl)-6-(alfa-ethyl-fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-(2-hydroxyethyl)fenetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
3-(alfa-(2-hydroxyethyl)benzyl)-6-(alfa-(2-hydroxyethyl)fenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on.
-122CZ 291853 B6
Strukturní schéma
III
-123CZ 291853 B6
Schéma A
O
ΛΑ
A-1
OEt
-124CZ 291853 B6
Schéma B
0
ΑΧ.,
B-1
B-2 a o o O
B-3
OH
B-4 (CH2)n‘
OH (CH2)n‘
B-5
-125CZ 291853 B6
Schéma C
-126CZ 291853 B6
Schéma D
OH
-127CZ 291853 B6
Schéma E
-128CZ 291853 B6
Schéma F
F-1
V
-129CZ 291853 B6
Schéma G
\\ //
-130CZ 291853 B6
Schéma H
v \λ
-131CZ 291853 B6
Schéma I
O O
AAoch, ♦
-132CZ 291853 B6
Schéma J
-133CZ 291853 B6
Schéma K
OfCOJOCH,
O(CO)OCH3
CKCOJOCHj
K-2(c)
-134CZ 291853 B6
Schéma L
+
O(CO)OCH3
Ph^^TMS i r
-135CZ 291853 B6
Schéma M
-136CZ 291853 B6
Schéma N
N-3
N-5
-137CZ 291853 B6
Schéma O
NQj i
OH
O
-138CZ 291853 B6
Schéma P
P-1
U
P-2
-139CZ 291853 B6
Schéma Q
-140CZ 291853 B6
Schéma R
V
-141CZ 291853 B6
Schéma R - pokračování
-142CZ 291853 B6
Schéma S
-143CZ 291853 B6
Schéma T
-144CZ 291853 B6
Schéma U
-145CZ 291853 B6
Schéma V
-146CZ 291853 B6
Schéma W
-147CZ 291853 B6
Schéma X
X-2
O O
I
tg
-148CZ 291853 B6
Schéma Y
-149CZ 291853 B6
Schéma Z
-150CZ 291853 B6
Schéma AA
AA-2 (Z-2)
AA-1 (U-3)
I
-151CZ 291853 B6
Schéma BB
BB-2 (Z-2)
BB-S BB-6(Z-6)
-152CZ 291853 B6
Schéma CC
-153CZ 291853 B6
Schéma DD
DD-2 (CC-2)
-154CZ 291853 B6
Schéma EE
EE-1 (U-3)
EE-2 (Z-6)
EE-3
EE-5 (AA-5)
-155CZ 291853 B6
Schéma FF
-156CZ 291853 B6
Schéma GG
GG-1 (U-6)
l
GG-2 (CC-6)
GG-5 (CC-5)
GG-3
-157CZ 291853 B6
Schéma HH
-158CZ 291853 B6
Schéma II
I o—
-159CZ 291853 B6
Schéma JJ
-160CZ 291853 B6
Schéma KK
KK-4 KK-7
-161CZ 291853 B6
Schéma LL
LL-1
I
LL-2
LL-3
NHCBZ
LL-4
LL-6
LL-7 (JJ-4)
-162CZ 291853 B6
Schéma MM
MM-1
NHCBZ
MM-2
-163CZ 291853 B6
Schéma NN
NN-1
NN-2
NN-7
NN-4 (M-3)
NN-6
-164CZ 291853 B6
Schéma 00
-165CZ 291853 B6
Schéma PP
-166CZ 291853 B6
Schéma QQ
QQ-1 (00-3a)
QQ-3
-167CZ 291853 B6
Schéma RR
RR-4 RR’7
-168CZ 291853 B6
Schéma SS
SS-4
-169CZ 291853 B6
Schéma TT
TT-1 (0-1)
-170CZ 291853 B6
Schéma UU
\l
-171CZ 291853 B6
Schéma UU - pokračování
UU-16.
-172CZ 291853 B6
Schéma VV
OH
W-2
-173CZ 291853 B6
Schéma WW
-174CZ 291853 B6
Schéma XX
OH
XX-1
XX-2
XX-3
XX-4
-175CZ 291853 B6
Schéma YY
-176CZ 291853 B6
Schéma ZZ / COjEt ' COjEt
COgEt
CO2Et ·>
ZZ-1 —v x CO2Et ph —''COjEt
ZZ-3
·*
ZZ-5 (W-4)
ZZ-6 (Y-4)
-177CZ 291853 B6
Schéma AAA
AAA-1
AAA-2
AAA-3
-178CZ 291853 B6
Schéma BBB
BBB-3
-179CZ 291853 B6
Schéma BBB - pokračování
-180CZ 291853 B6
Schéma CCC
CCC-6 (BBB-10)
-181CZ 291853 B6
Schéma DDD
COjH ’ r
-182CZ 291853 B6
Tabulka I
FITC test HIV proteázy
rríKlad číslo Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza IC5Q mikromolů
1 31 5 1(000 19
1 10,000 67,4
2 1(000 <10
10,000 38,69 8
100,000 74,26 i
1 1,000 <10
10,000 45,54
100(000 80,02
4 1(000 <10
10,000 15,76
100,000 51,21
11 1,000 10,79
10,000 35,65 1
100)000 79,77 |
preparace 10 1(000 <10
10,000 <10
100,000 43,53
6 1,000 15.58
10,000 39,56
100/)00 69,68
1,000 13,99
10/XX) 74,06
100/)00 108,77
100,000 109 6,4000
s 1,000 15,76
10,000 78,96
100,000 96,6
100)000 97 3,9000
-183CZ 291853 B6
Tabulka I - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza IC5Q mikromolů
12 1,000 17,48
10,000 67,38
100,000 106,62
100,000 107 5,4000
9 1,000 16,27
10/XX) 73,49
100,000 98,35 19,2000
15 1,000 21/47
10)000 84
íoqooo lOlpl 9,7000
13 1,000 79/18
i 10(000 92,02
1 100,000 72,03 1,3000
1 14 1)000 40,16
| 10,000 90,16
100,000 104,83
100,000 104,83 2,2000
10 i/joo 14,18
10,000 82,75
100(000 104,37 2,9000
16 1,000 <10
10)000 <10
ioqooo 49,9
17 1,000 <10
10,000 49,45
100(000 73,62
18 1,000 <10
10,000 42,06
100,000 86,84
19 1,000 11
-184CZ 291853 B6
Tabulka I - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolú HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza IC5Q mikromolú
10,000 79,27
100,000 84,33
20 1,000 <10
10,000 <10
100,000 60,6
21 1/Χ» 17,6
10,000 83,66
100,000 109,63 9,6000
22 1,000 33,81
10,000 98,3
100,000 108,47 1,8000
1 23 1,000 <10
í 10,000 77,87
ÍOO/JOO 86,99 3,0000
24 1,000 <10
10,000 61,26
100,000 104,7 6,3000
-185CZ 291853 B6
Tabulka II
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-I proteáza Ki nanomolú
28 1,000 <10
10,000 15,07
100,000 76,68
29 1,000 <10
1 10,000 <10
í 100,000 32,16
í 26 1,000 38,73
10,000 78,77
100,000 86,28
163
31 ípoo 18,73
10,000 81,04
lOOflOO 86,04
610
33 1,000 10,16
10,000 68,45
íoqooo 80,73
27 1,000 14,68
ItyOOO 41,35
100)000 90,45
34 1/)00 <10
10,000 56,52
100,000 67,88
625
35 1/100 23,75 ...
ItyOOO 79,75
100/100 73,62
32 1,000 56,11
-186CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad I číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
10,000 106,16
I 100,000 93,13
I 250
1 30 1,000 4^35
10,000 86,04 1
100000 75,74
80 1,000 50,46
10,000 78,91
10O000 101,52
81 1,000 41,76
10,000 7^98
100,000 83,48
100,000 83,5
<10
1 31
1 41 1,000 21,22
10,000 65,89
100,000 80,92 I
40 1,000 37,25
10,000 79,47
100,000 79,95
82 1,000 19,84
10,000 90,86
f 100,000 106,06
I 83 1,000 1(^51
I 10,000 72,03
100,000 93,47
84 1,000 54,77
10^000 90,97
100,000 120,09
-187CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 fnikromolú HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
100,000 100
85 1,000 11,61
Γ 10,000 76(97
ΙΟΟ,ΟΟΟ 92,14
86 1,000 58,14
10,000 83,02
100(000 55,3
87 1,000 17,78
Γ 10,000 83,79
Γ 100,000 90,15
88 1,000 46,18
10,000 60,78 I
100,000 95,13
89 1,000 <10
10,000 69,98
100,000 83,95
<10 I
90 1,000 61,19 |
10,000 95,14
100,000 95,86
100,000 96
91 1,000 <10
10,000 27,79
100,000 61^8
92 1,000 38,29
10^000 80,92
100,000 87,1
93 1,000 31,75
ιςοοο 72,62
íoqooo 79,29
-188CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteázal % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
<10
1,000 13,28
ltyOOO 67,65
100,000 59,48
1,000 15,47
10/300 71,27
100/)00 67,68
94 1,000 <10
10,000 24,98
100,000 52,36
95 1,000 <10
10,000 33,64
lOOjOOO 41
1 42 1,000 19,68
1 10^000 74,68
íoqooo 104/3
520
96 1,000 27,93
10,000 77,03
100,000 90,52
1400
43 1,000 44,64
10/300 89,44
100,000 97,34
i--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 460 |
1 97 1,000 75,88
10,000 99/9
100/300 109,6
100
98 1,000 50,77
-189CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Přiklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolú HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
ltyOOO 93*45
100/100 109,88
99 1,000 71,49
10,000 99,63
100,000 90,67
100 1,000 38,34
10,000 94,63
100,000 104,11
480
101 1,000 3^16
10,000 78,81
100,000 97,94
102 1,000 33,8
ιηοοο 62,17
100,000 105,05 _
1520
103 1,000 2^56
10,000 31,32
100,000 82,97
1 104 1,000 50,02
1(^000 73,15
lOtyOOO 87,33
105 0,410 14,28
1,230 38,87 ___J
3,700 75,26 _
11,000 102,73
33,000 109,96
íoqooo 108,22
458
1 106 0,410 57,42 1
-190CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo 1 FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 | 1 mikromolů | HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
[ 1,230 82,12 1
1 3,700 100,83 |
| 11,000 110,66
1 33,000 j 115,33
1 100,000 I 118,6
58
77 1 0,410 1 69»4
| 1,230 | 86,94
1 1 3,700 | 101,15
1 | 11,000 w
[ 33,000 I 107,73
100,000 | 110,05 -— —
_______]
107 | 0,410 | 49.97
80.33
20,42 46,9
76,71
84,85
117,93
1,230
---- 1 v001 100^43
11,000 | 103,08
33,000 | 10^64
100,000 | 109,5 I
41 1
1 0,410 | <10
11,000
33,000
100.000
607
ES j 0,410 | 22,21
1,230 | 51,84 □
3,70° | 78,91 1
-191CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
11,000 105,59
33,000 105,32
100,000 107,78
203
1 no 0,410 <10
I- 1,230 16,07
Γ 3,700 43,16
1 11,000 71,15
33,000 88,58
100,000' 84,27
1 78 0,410 50^49
1 1,230 68,86
3,700 93,25
11,000 101,27
33,000 107,36
100,000 105,88
196
μ 111 0^410 41,68
1,230 6ňr21
3,700 92,21
11,000 102,83
33,000 101,94
100,000 109,16
255
1 112 0,410 <10
1 1,230 <10
I 3,700 10,39
11,000 18,91
33(,000 37,1
1 íoqooo 4^47 1
-192CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza * inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
44 0,410 <10
1(230 24,85
3,700 57,29
11,000 84,35
33,000 105,8
100,000 113(76
r 1836
45 0)410 79,27
1,230 94,42
3,700 101,48
11,000 103,08
33,000 114/2
100)000 116,38
53
46 ty410 29,2
1,230 65,(4
3,700 91,56
11,000 94,16
33)000 103)45
—--------- 100,000 115,43
313
47 0,410 <10
1/230 19,35
3,700 49,97
11,000 73,15
32)000 91,27
100,000 107,49
505
48 C)410 <10
1,230 <10
-193CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
3,700 <10
11,000 <10
33,000 31,26
100/)00 61,6
49 0/410 <10
1,230 2VL
3,700 52,34
11,000 80
33,000 93,7
100,000 9^29
425
1 50 0,410 <10
1 1,230 22,12
3,700 55,49
11,000 80,54
33,000 96,03
íoqooo 105,94
| 353
51 0,410 <10
1,230 <10
3,700 23,36 |
| 11,000 50,72
1 33,000 69,96
lOtyOOO 83,71
0^410 <10
1,230 13,69
V00 43,37
11,000 73,66
33,000 77,2
100,000 87,48
-194CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
FITC test HIV proteázy
Příklad číslo Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
I 52 0,410 6^58
— lz23O 86/23
3,700 105,75
11,000 11^38
33,000 115,67
10(^000 113^27
43
53 0,410 19,39
1/230 47,54
3,700 86,03
11,000 102/77 i
33^000 117,33 |
100,000 120/38 I
220 1
54 0,410 85,01
1,230 95,84
3,700 109,19
11,000 iiV
33,000 117/22
10^000 100,24
72
1 55 0/10 <10
1/230 24,14
3,700 59,64 I
11,000 92,14
33,000 89,59
100,000 101,96
578
1 -- 0,410 92,59
1,230 97,74
-195CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy |
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolú
3,700 106,13
11,000 116,72
33,000 118,66
100,000 109,06
37
57 0,410 76,69
1,230 89,41
3,700 103/)6
11,000 108,08
33^000 113,58
100,000 116,44
63
58 0^410 74,53
1,230 91,09
3,700 107,15
11,000 108/35
32^000 114,54
100,000 110,32
48
59 (^410 64,18
1,230 81,25
I 3,700 103,59
11,000 102,37
33^000 100,67
100,000 101,82
58
60 0,410 63,22
1,230 86,73
3,700 105,84
11,000 112,61
-196CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolú HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
33,000 111,41
100,000 122,68
46
61 0,410 100,27
l|23O 100,59
3,700 107,72
11,000 mp
33,000 110,87
100,000 103,18
| 13
1 62 0,410 85,69
1,230 95,75
3,700 107,61
11,000 115,62
33,000 112,66
100,000 123,1
74
37 0,410 90,19
1,230 101,45
3,700 101,87
11,000 114,95
33,000 113p
100,000 106/9.......
41
63 0,410 63,46
1,230 95,78
3,700 100,57
11,000 110,35
33,000 111,63
10C\000 117,37
-197CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolú
79
38 fy 123 <10
0,370 <10
1,100 <10
3,300 2fy72
10,000 58,44
3fy000 69,94
79 0,123 39,93
0,370 76,71
1,100 106,03
3,300 110/58
lfyOOO 121,73
1 30,000 117,33
1 33
1 64 0,123 13,71
0,370 53,93
1,100 87,67
3,300 102,83
10,000 109,39
3(^000 118,67
44
65 0,123 <10
0,370 27,98
1,100 71,22
3,300 93,23
10,000 107/28
3fy000 121,71
141
113 0,410 <10
_ 15/27
-198CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
3,700 42,78
11,000 79,74
33,000 100/7
100,000 107,1
2565
114 0^410 <10
1,230 <10
3,700 25,79
11,000 63,5
33,000 67,45
100,000 55,36
4287
1 115 tyno <10
| 1,230 27,11
Γ 3,700 56,89
Γ 11,000 91j53
33,000 102/52
100,000 94,81
1159
120 0,123 <10
0,370 <10
1,100 10,14
3,300 26,24
10,000 46,37
30^000 6Cp
-- 121 0,123 <10
0,370 <10
1,100 <10
3,300 10,76
10,000 40,24
-199CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
3fy000 68,46
116 0,123 <10
0,370 <10
1,100 <10
3,300 31,07
10,000 62,03
30,000 89,89
117 0,123 <10
0,370 <10
1,100 16,99 I
3^300 51,16 I
10,000 87,01 |
30,000 100,57
118 0,123 <10 |
0,370 <10 |
1,100 19,98 |
3,300 52,4
10,000 83,91
3(^000 101,62
119 0,123 <10
0,370 <10
1,100 <10
3,300 <10
10^000 20,66 •
30,000 60,3
1 39 0,123 <10
0,370 24^81
1,100 60,63
3,300 86,31
10,000 91,85
-200CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování <10
Příklad číslo FITC test HIV proteázy___________
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice 1IV-1 proteáza Ki nanomolů
| 30,000 | 94,46 I
96 I
66 1 0,123 1 <10
1 0,370 1 36,03
75,26
99,39
101,85 108/42
J^lOO
3,300
10,000
30,000
32,64
72.63
0,123
0,370
1,100
3,300
- ltyOOO | 106,66
30,000 | 118/42
84
68 0^123 | <10
0,370 | 15,1
1,100 ] 47,69
3,300 | 80,33
98,74
1 30,000 1 112,34 1
132 1
69 0,123 | <10
0,370 | <10
1 1,100 | 13,88
| 3,300 | 42,07
j“ 10,000 | 75,2
| 30,000 | 98,51
70 | 0,123 | <10
-201CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
0,370 38,34
1,100 67,26
3,300 88,89
10,000 92,8
30,000 98,6
✓ 64 |
71 0,123 11/53 1
0/70 46,27 I
1,100 74,95 |
3,300 83,97
10,000 95,27
30,000 96,36
| 54
72 0,123 34,98
0/70 68/8
1,100 90,73
3,300 98,67
10,000 93,87
30,000 97/5
31
73 0,123 <10
0,370 <10
l|100 <10
3/00 <10
10,000 28/7
30,000 61/5
74 0,123 <10
0,370 17/4
1,100 53,43
3,300 81l38-
-202CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolú HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
10,000 96,71
30,000 106,49 186
75 0,123 11,46 |
0,370 33,84 I
1,100 65,96
3,300 86,61
10,000 98/5
30,000 104 127
76 0,123 24,98
0,370 54,05
1,100 82/1
3,300 98,87
1(^000 101/
i 30,000 105/5
I 123 0,123 <10
| 0,370 <10
j 1,100 <10 ..
3,300 14,75
10,000 39,64
30^000 72,02
1 131 0,123 <10
i 0,370 <10
1,100 <10
3,300 <10
10,000 13,24
30,000 45,94
132 0,123 <10
0,370 <10
1,100 29,05
3,300 70,25
-203CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
10)000 87,6
30)000 109,94
133 0)123 20,56
0,370 49,57
1,100 74,26
3)300 95,91
10,000 110,1
30)000 102,05 40
0,123 21,1
Γ 34 0,370 57,53
1,100 83,08
3,300 99,66
10)000 11Q57 1 1
30,000 105,9 24
135 0,123 12,44
0)370 26,49
1,100 65,56
3,300 87(92
10)000 103,26 1
30f000 99,86 45
136 0,123 <10
0,370 24,5
1,100 62,42
2)300 91,34
10,000 99,09
30,000 99,7 52,000
137 0,123 <10
()370 <10
1,100 23
3,300 57,23
-204CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
10,000 80,2
30,000 79,72
138 0,123 <10
0,370 <10
1,100 24,76
3,300 63,92
10,000 83,26
30,000 81,12 i
139 0,123 <10 1
0,370 <10 |
| 1,100 <10 i
2^300 27,91
10,000 58
30,000 67,12 I
I 140 0,123 <10
| 0,370 1'0,53
1 1,100 38,65
3,300 7(^24
10,000 81,62
30,000 77,13
Ml 0,123 <10
0,370 <10
1,100 <10
3,300 <10
10,000 11,25
30,000 17
142 0,123 <10
0,370 <10
1,100 26,95
3,300 64,27
-205CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad Číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
I 10,000 88,74
1 30,000 103,62
143 0,123 <10
0,370 <10
1,100 25,08
3^300 57,87
10,000 83,07
30,000 93,79
144 0,123 <10
0,370 <10
1,100 <10
3,300 <10
10^000 <10
30,000 22,69
1 145 0,123 <10
0,370 <10
1,100 <10
3,300 26,6
10,000 59,67
30,000 84,39
124 0,123 <10
0,370 <10
1,100 <10 |
3,300 27,51 1
ιηοοο 53,41
30,000 64,85
125 0,123 <10
0,370 <10
1,100 15f4
3,300 45,71
-206CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
lfyOOO 71,05
30,000 89,67
126 fy 123 <10
0,370 <10
1,100 13,18
3,300 42^7
10,000 66,76
3fy000 80,96
127 0,123 <10
0,370 14,43
1,100 38,37
3,300 65,63
lfyOOO 98,91
3fy000 102,21
I“ 128 0,123 <10
0,370 <10
1,100 18,53
3,300 46,84
10,000 79,82
30,000 95,72
129 0,123 <10
0,370 <10 1
1,100 43,51 I
3,300 67,07 |
10,000 8fy7
30,000 83,4
1 130 0,123 <10
0,370 <10
1,100 <10
122L <10
-207CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
| 10,000 <10 I
| 30,000 13,11
1 146 0,123 36,44
I 0,370 73,64
| 1,100 82,74
I 3,300 87,71
10,000 91,19
30,000 95,17
147 0,123 <10
0,370 <10
1,100 2^87
3,300 52,59
10,000 78,14
30,000 89,24
100,000 114,29
148 0,123 <10
0,370 22,39
1,100 52/15
3,300 ^26
10,000 91,92
3fy000 89,74 |
100/)00 130,07 161,000 |
149 0,123 <10
0,370 19,73
1,100 45/6
3,300 73/9
10,000 98,5
30,000 103,16
100,000 117,12 267,000
150 0,123 <10
-208CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
0,370 13,26
.. 1,100 25,37
3,300 54,08
10(000 75,25
30,000 90,99
100,000 112,67
151 0,123 <10
0,370 <10
1,100 19,07
3,300 39,8
10,000 70,1
30(000 88,38 1
100(000 112,67
152 0,123 <10 I
0,370 <10 1
1,100 26,39 i
3,300 48,81
10(000 77,57
30,000 90,55
100,000 109,97
153 0,123 <10
0,370 17,68
1,100 40,3
3,300 69
10,000 88,59
30^000 99,69
100,000 120,02
154 0,123 21,87
0,370 57,26
1 1,100 84,08
-209CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
—...... Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
3,300 86,73
10,000 98,1
30,000 92,91 39/)00
155 0,123. 27,61
0,370 45,98
1,100 79,88
3,300 92,84
10,000 97,23
30,000 93,47
100,000 111,15 66,000
156 0,123 <10
0,370 24,24
..... 1,100 64,39
3,300 82,64
10,000 87/29
30,000 92,32 65,000
157 0,123 <10
0,370 17,62
1,100 42,2
3,300 68,96
1(¾ 000 83,45
30,000 84,94
1 158 0,123 15,74 |
0,370 44,21
1,100 70,49
3,300 86,96
10,000 100,25
30,000 96,08
100,000 115,03 55,000 |
159 0,123 <10 1
-210CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad Číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
0,370 2(^61 —
1,100 56,35
3,300 76,22
10,000 92,26
30,000 95,07 207,000
160 0,123 <10
0,370 1^21
1,100 39,39
3,300 78,2
10,000 89,7
30,000 92,07
161 0,123 <10
0,370 <10
1,100 41,75
3,300 78,05
10,000 96,51
30,000 105,27
162 0,123 <10
0,370 <10
1 1,100 <10
3,300 34,36
10,000 52,01
30,000 72,27
163 0,123 <10
fy37O 30,76
1,100 65,56
3,300 88,65
10,000 100,71
30,000 98,41 172,000
164 0,123 <10
-211CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
0,370 16,52
1,100 50,05
3,300 68,8
10,000 84,77
30,000 8fy25 185,000
165 fy 123 <10
0,370 10,46
1,100 32,93
3,300 60
10,000 80,65
30,000 94,09
166 0,123 <10
0,370 <10
1,100 <10
3,300 39,83
10,000 62,33
30,000 80,88
100,000 97,8
167 0,123 <10
0,370 <10 |
1,100 18/41
3,300 37,12
IfyOOO 60,4
30,000 81,1
168 0,123 <10
0,370 <10
1,100 <10
3,300 10,43
---- 10,000 43,37
1 30/300 48,01 1
-212CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikramolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
1 169 0,123 <10
1 0,370 <10
Γ 1,100 <10
Γ 3,300 <10
10,000 33/
30/00 54,77
170 0,123 <10
0,370 29/5
| 1,100 62,15
I 3,300 86,65
I 10,000 95,12
30,000 93 50,000
171 0,123 11,75
0,370 39/
1,100 68,91
3,300 82,22
10,000 96,79
30,000 94/6 50,000
172 0,123 <10
0,370 <10
1,100 11,68
3,300 29,52
10,000 56,83
30,000 60,65
173 0,123 <10
0,370 <10
3,300 <10
10,000 39,17
30/00 58,78
174 0,123 23,48
-213CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
0,370 52,75
1,100 81,81
3,300 102,28
l(\000 109,78
30,000 10^99 16/100
175 0,123 19,72
ορτο 46,67
1,100 78,8
3,300 99,32
10^000 106,63
30/)00 104,64 35,000
176 0,123 <10
0,370 <10
1,100 28,85
3,300 62^6
10,000 88,68
30^000 100,54
177 0,123 <10
0,370 19,71
1,100 48,17
3,300 74,17
ιηοοο 89,26
30,000 94^6
178 0,123 21,61
(^370 61,86
1,100 83,11
3,300 95,49
10/)00 103,79
30,000 106,84 17,400
179 0,123 23,72
-214CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad Číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
0,370 61,9
1,100 77,89
... 3,300 94,44
10,000 95,1
30,000 102,08 40,000
180 0,123 31,96
0,370 55,93
1,100 80,55
3,300 91,92
| 10,000 99,51 ... .......
| 30,000 97,97 23,300
181 0,123 32,59
0,370 64,5
1,100 82,44
3,300 95,26
i 10,000 100,69
30,000 95/51 18,900
182 0,123 <10
0,370 15,01 I
1,100 45,74 I
3,300 71,91
10^000 94,9
30,000 96,49
183 0,123 <10
0,370 11,86
1,100 28,24
3,300 60,64
10,000 88,89
30,000 90,81
184 0,123 65,05
-215CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
0,370 87,05 I
Γ 1,100 94,47 1
I 3,300 98,98
10,000 101,68
30,000 102,3 5,700
Γ 185 0,123 40^1
0,370 71/14
1,100 89,06
3,300 95,89
10,000 103fíl
30,000 92,87
186 0μ23 <10
0,370 <10
1,100 <10
3,300 11
ItyOOO 41,6
30,000 61,57 22/400
25 41,000
122 100,000 26
243 0,123 <10 ' Ξ........
0,370 36,19
1,100 70,5
3,300 94,71
10,000 105,14
30/)00 102,44 69,000
232 0,123 10,57
0,370 36,97
1,100 73,74
3,300 93,56
10,000 103,56
-216CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolú HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
I.......... 3q,ooo 98^87 76,000
L 233 0,123 <10
0,370 28,94
1/00 64/
3,300 83,12
10,000 93,73
30,000 59,36 24,800
234 0,123 <10
0,370 33/2
1/00 61,65
3,300 81/6
10/00 83
30,000 71,12 39,400
235 0,123 <10
0,370 13,7
1,100 33,22
3,300 61,61
10/00 73/8
30,000 80,14
212 0,123 <10
1 0/70 <10
1,100 17,78
1 3,300 43,17
10/00 67,06
| 30,000 69,63
213 0,123 <10
0,370 12,05
1,100 29,96
3f300 55/6
10/00 83,7
-217CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
FITC test HIV proteázy
Příklad číslo Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
30,000 85,76
221 0,123 43,14
0,370 7^11
1,100 87,27 1
3)300 102,12 1
10)000 108,14
3()000 100,56 14,600
222 0,123 18,96
0,370 51,72
1,100 75,75
1 3,300 91,01
I 10,000 98,28
| 30,000 95,85 18,500
223 0,123 <10
0,370 <10
1,100 13/93
3>300 33,88 J
10,000 59,68
30,000 65,06
224 0,123 46,89 |
0,370 76,9 I
1,100 99,6 1
3,300 97,12 I
1()000 109,97 1
30)000 104,76 14,700 1
236 0,123 <10 I
0,370 <10
1,100 26,03
3,300 54,13
10,000 75,82
-218CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
FITC test HIV proteázy
Příklad číslo Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
30,000 78,74
237 0,123 <10
0,370 10^1
1,100 32,02
3,300 60,21
1(^000 80,87
1 30,000 78,17
1 223 0,123 <10
i 0,370 <10
1 1,100 <10
I 3,300 21J01
10,000 30,58
30,000 35,45
226 0,123 73,44
0,370 93,91
1,100 106,24
3,300 104,34
10,000 100,97
30,000 98,32 4,000
227 0,123 <10
0,370 19/58
1,100 49,16
3,300 80,24
10,000 89,81
30,000 85,44
214 0,123 <10
0,370 <10
1,100 32,03
3(300 65,96
10,000 79,53
-219CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy |
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
30,000 85,99
215 0,123 <10
0,370 <10
1,100 <10
3,300 16,14
iq.000 23,11
30,000 28,84
238 0,123 <10
0,370 2Cy5
1,100 52,77
3,300 75,64
10,000 81
30,000 87,08 163,000 1
239 0,123 <10
0,370 35,83
1,100 63,94
3,300 79,84
10,000 91,05
30,000 85,69 99,000
216 0,123 <10
0,370 29,76
1,100 61,07
3,300 85,6
10,000 93,5
3ty000 90,47 122,000
244 0,123 20,72
0,370 57,94
1,100 81,9
3,300 90,61
10,000 102,94
-220CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
30,000 99,42 15,400
245 0,123 25,87
fy370 58/32
1,100 83,28
3,300 90,32
10,000 96,93
3fy000 94,08 20.600 r
246 0,123 24,72
0,370 60/36
1,100 79,88
3,300 92,35
10,000 92,69
30,000 93,33 21,600
Γ 247 0,123 14,11
0,370 46^7
1,100 73,12
3,300 86,71
10,000 96,13
30,000 97,01 30/00
1 217 0,123 <10
0,370 <10
1,100 <10
3,300 33,1
10,000 62,4
3fy000 69/18
218 0,123 <10
0,370 <10
1,100 21,21
3,300 45,95
10,000 59,29
-221CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
30,000 58,22
228 0,123 <10
0,370 63,94
1,100 93,39
3,300 106,45
10,000 112,12
30,000 104,72 17,400
240 0,123 <10
0,370 40,59
1,100 68,74
3,300 95,05
10,000 113,15
30,000 104,47 29,200
241 0,123 <10
0,370 <10
1,100 32,77
3,300 62,87
10,000 87,09
30,000 90,26
242 0,123 <10
0,370 19,85
1,100 53,5
3,300 80,54
10,000 90,2
30,000 93,21 32,300
219 0,123 <10
0,370 <10
1,100 35,32
3,300 65,61
10,000 79,7 1
-222CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů IV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
1 30,000 90,2
220 0,123 <10
1 0,370 <10
| 1,100 21,33
1 3,300 51,63
| 10,000 68,42
1 1 30,000 62,18
229 0,123 52,16
1 1 0,370 95,94
| 1 1,100 106,04
3,300 105,97
1 10,000 113,33
1 30,000 101,62 3,500
230 Γ 0,123 <10
1 0,370 15,32
[ b100 48,57
[ 3,300 71,34
[ 10,000 91,07
1 30,000 85,27 —--—------
231 Γ 0,123 16,51
1 1 0,370 57,42
1 1 1,100 77,7
1 1 3,300 98,89
1 1 10,000 112,59
| 1 30,000 109,07 52,400
2CS· 1 0,123 <10
1 0,370 11,99
1 ι,ιοο 32,18
[ 3,300 59,85
10,000 76(68
-223CZ 291853 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad číslo FITC test HIV proteázy
Dávka HIV-1 mikromolů HIV-1 proteáza % inhibice HIV-1 proteáza Ki nanomolů
30,000 77,84 92,000
210 0,123 <10
0,370 <10
1,100 37,5
3,300 61,03
10,000 74,98
30,000 86,03 78,000
211 0,123 <10
0,370 21,39
1,100 47,29
3,300 66,35
10,000 89,15
30,000 92,11 64,000
248 0,123 <10
Cp70 31,61
1,100 63,69
| 3r3OO 86,48
10,000 101,36
30,000 99,16 61,700
249 0,123 <10
0,370 39,95
1,100 70,35
3,300 88,52
10,000 103,18
30,000 107 44,400
L 250 -15,000
-224CZ 291853 B6
Tabulka III
| Příklad číslo Nalezeno j
80 368/354 1
81 364,2025
82 310,1562
83 274,1572
84 328,2038
85 380,2350
86 374,1877
87 352/044
88 400,2045
89 310,1564
90 338,1884
91 374,1876
1 92 370,2504
1 93 402,2189
94 366/2195
95 394,2508
96 298,1567
97 336,1724
98 296,1410
99 388,2028
100 376,0675
101 424,2025
102 358,1778
103 460/2479
104 284,1420 1
105 412,0669
106 386,2100
107 448,2259
108 ' 402,2044 |
109 350,0518 |
-225CZ 291853 B6
Tabulka III - pokračování
1 Příklad Číslo Nalezeno
1 110 414,2400
| 111 440,0986
112 510,2982
113 356,1614
114 358,1786
115 314,1524
116 316,1676
Tabulka IV
Střední absolutní a relativní (%) hmotnosti prostaty u psů
Skupina č. Dávka (mg/kg/den) Relativní hmotnost x Absolutní hmotnost
1 0 0,096 9,55
2 50 0,088 8,87
3 100 0,074 7^5
4 200 0,046 4,58
5 400 0,044 4,43
6 0 0,076 7,98
7 400 0,055 5,65
* % tělesné hmotnosti

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on obecného vzorce I (T) kde R] je
    a) -(CHzjn-CHÍRjHCHz)^,
    b) -CH(aryl)-CH[C(0)-O-Ci-C6 alkyl]2,
    c) -C(C3-C5cykloalkylXCH2)n-R4,
    d) -C(aryl)=CH-aryl nebo ej-CHÍRjhS-íCH^;
    R2 je
    a) vodík,
    b) halogen,
    c) alkyl-[O-(CH)2]q-(CH2)n-, nebo
    d) C!-C6 alkyl;
    R3 je
    a) C2-Cio alkyl případně substituovaný až pěti halogenovými atomy,
    b) Cr-Cio alkenyl,
    c) R4-(CH2)nl-CH(R6)-(CH2)n-,
    d) R4-(CH2)P-
    e) R4-CH=CH-
    f) CH2=CH-(CH2)p-,
    g) R4(CH2)mX1C(O)(CH2)n-
    h) R4(CH2)mC(O)X1(CH2)n-
    i) aryl,
    j) het,
    k) C3—C7 cykloalkyl,
    l) CI-C6alkyl-O-C(O)-(CH2)n-,
    m) C!-C6 alkyl-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-,
    n) R4-CH(R6)-CH(R6),
    p) R12-(CH2)m-X2-(CH2)n-(R7)HC-, nebo
    q) R15-(CH2)ni-X2-(CH2)n-(R7)HC-,
    -227CZ 291853 B6
    R* je
    a) aryl,
    b) het,
    c) C3-C7cykloalkyl,
    d) C2-C10 alkenyl,
    e) C1-C6alkyl-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-,
    f) halogen,
    g) het-O-,
    h) het-C(O)-,
    i) aryl-(CH2)n-O-C(O)-, nebo
    j) trifluormethyl,
    Rs je
    a) C]-C]0 alkyl,
    b) Cy-Cio alkenyl,
    c) C3-C7 cykloalkyl,
    d) -(CH2)n-aryl,
    e) -(CH2)p-het nebo
    f) -(CH2)n-CH=CH-aryl;
    R« je
    a) C1-C10 alkyl,
    b) R4—C]—C5 alkyl,
    c) -(CH2)n-C3-C7 cykloalkyl,
    d) -(CH2)p-CH=CH2,
    e) -(CH2)p-aryl,
    f) -(CH2)p-het, nebo
    g) hydroxy,
    Xt je-NRr-,
    R7 je
    a) vodík nebo
    b) q-Cj alkyl;
    kde aryl je
    a) fenyl případně substituovaný až třemi substituenty Rg,
    b) naftyl případně substituovaný až třemi substituenty Rg,
    c) bifenyl případně substituovaný až třemi substituenty Rg nebo
    d) perhalogenfenyl;
    a het je 5- či 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující od jednoho do čtyř stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou a dále znamená bicyklickou skupinu, ve které každý z výše definovaných heterocyklických kruhů je
    -228CZ 291853 B6 kondenzován s benzenovým kruhem, C3-Cg cykloalkylem nebo s jiným výše definovaným heterocyklem, a atomy dusíku a síry mohou být v oxidované formě a případně jsou skupiny ve významu het substituované až třemi Rg, kde Rg a Rg jsou nezávisle
    a) C]-Cg alkyl substituovaný až třemi halogenovými atomy,
    b) C2-Cg alkenyl,
    c) hydroxy,
    d) hydroxy-C]-C5 alkyl,
    e) -(CH2)n-O-C]-C5 alkyl substituovaný až třemi halogenovými atomy,
    f) -(CH2)n-O-C2-C7 alkenyl substituovaný až třemi hydroxyskupinami,
    g) halogen,
    h) amino,
    i) -NH-C1-C5 alkyl, kde dusík se váže přímo na arylovou skupinu
    j) mono nebo di-C]-C5 alkylamino,
    k) -QOj-Cq-Cs alkyl,
    l) -CHO,
    m) -COOH,
    n) -COOC1-C5 alkyl,
    o) -CON(R7)2,
    p) -C3-C7 cykloalkyl,
    q) nitro,
    r) -CN,
    s) -SO3H,
    t) -SO2NH2,
    u) -O((CH2)-O)q-CH3,
    v) -(CH2-O)q-C,-C3 alkyl,
    w) -(CH2)n-NHC(O)-O-(CH2)p-R12,
    x) -(CH2)n-NHC(0)-O-(CH2)p-R15,
    y) -(CH2)n-R12,
    z) —SO2—Rj2, al)-(CH2)n-X2-(CH2)n-R12, bl)-(CH2)n-X2-<CH2)n-R15, cl)-(CH2)n-X2-CH=CH-R12, dl)-(CH2)n-X2-CH=CH-R15, el) -(CH^n-Xr-Ci-Cio alkyl substituovaný až třemi halogenovými atomy, fl) -(CH2)n-X2-C2-C5 alkenyl, gl) -X2-(CH2)p-CH(NH2)(COOH), hl) -NHCONH-SO2-R12, il) -XHCHJp-CíOj-O-Cj-Cfi alkyl, jl) -X2-CH(X3)-NH-C(O)-O-C1-C6 alkyl, kl) -X2-(CH2)p-CH-(NH-C(O)-O-(CH2)p-R12>-C(O)-O-(CH2)p-Rl2,
    HHCH^-XcNÍC^Cj alkyl),, ml)-(CH2)n-X4-NHR12, nl) -NH-AA-P,,
    -229CZ 291853 B6 ol)-(CH2)p-N3, pl)-(CH2)p-R12, ql)-<CH2)p-R15, rl) -(CH2)n-NHC(SCH3)=CHNO2, sl) -<CH2)n-NHC(NHR7)=CHNO2, tl) -(CH2)n-NHC(SCH3)=NCN nebo ul) -(CH2)n-NHC(NHR7)=NCN,
    X2 je
    a) -NH-C(O)-,
    b) -NH-SO2-
    c) -NH-C(O)-NH-nebo
    d) -SO2NH-
    X3 je
    a) C]-C6 alkyl nebo
    b) -(CH2)p-R15,
    X4 je
    a) -NH-C(O)-nebo,
    b) NH-SO2-
    Rio je vodík,
    Rn je
    a) vodík,
    b) Ci-Ce alkyl,
    c) -(CH2)n- aiyl, kde aryl má dříve definovaný význam,
    d) -(CH2)n-C3-C7cykloalkyl nebo,
    e) -(CH2)n-het, kde het má dříve definovaný význam, nebo Rio a RH společně tvoří dvojnou vazbu, nebo R3 a Rn společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány tvoří substituent ze skupiny
    a) C3—Cg cykloalkyl případně substituovaný až třemi hydroxy, =N-OH, =0 nebo jejich chráněnou formou vybranou ze skupiny obsahující terč.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, acetyl, allyl, ftalyl, benzyl, benzoyl, trityl, 1,3-dioxolanyl nebo substituovaný v alfa poloze Rj4 nebo
    b) 5- či 6-členný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku,
    R12 je
    a) fenyl substituovaný až třemi R13,
    b) nafityl substituovaný až třemi Ri3,
    Rb je
    a) Cj-Cio alkyl substituovaný až třemi halogenovými atomy,
    -230CZ 291853 B6
    b) hydroxy,
    c) hydroxy-C]-C5 alkyl,
    d) -(CH2)n-O-Ci-C5 alkyl substituovaný až třemi halogenovými atomy,
    e) -(CH2)n-O-C2-C7 alkenyl substituovaný až třemi hydroxyskupinami,
    f) halogen,
    g) amino,
    h) -NH-C1-C5 alkyl, přičemž atom dusíku je přímo navázán na fenylovou skupinu,
    i) mono nebo di-C]-C5 alkylamino,
    j) -C(O)-Ci-C5 alkyl,
    k) -CHO,
    l) -COOH,
    m) -CON(R7)2,
    n) -NHCOC]-C5 alkyl,
    o) -NHOH,
    p) nitro,
    q) -CN,
    r) -(CH2)n-fenyl,
    s) -COOC]-C5 alkyl nebo
    t) -SO2-fenyl případně substituovaný až třemi C1-C5 alkylovými skupinami,
    u) -(CH2)n-X4-fenyl nebo
    v) -(CH2)n-N=N-fenyl případně substituovaný až třemi skupinami -N(Cj-C3alkyl)2,
    RI4 je
    a) -(CH2)n-aryl,
    b) C]~Cg alkyl nebo
    c) -(CH2)n-C3-C7cykloalkyl,
    Rií je 5- či 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující od jednoho do čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou a dále znamená bicyklickou skupinu, ve které každý zvýše definovaných heterocyklických kruhů je kondenzován s benzenovým kruhem, C3-Cg cykloalkylem nebo heterocyklem, jak je definován výše, a případně substituované až třemi R]3,
    AA je zbytek L- nebo D-aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující přirozeně se vyskytující aminokysel iny a j ej ich syntetické deriváty,
    Pi je vodík nebo chránící skupina dusíku vybraná ze skupiny obsahující terc.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, acetyl, allyl, ftalyl, benzyl, benzoyl, trityl, m a n jsou nezávisle nula až pět včetně, p je nula až pět včetně, kde q je jedna až pět včetně, a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
    s podmínkou, že Rj není -(CH2)p-aiyl, R2 není -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4, R3 není methyl případně substituovaný halogenovým atomem, a když R] je -CHR4R5, R2 je H nebo C]-C6 alkyl,
    -231CZ 291853 B6
    R4 je fenyl nebo naftyl substituovaný OH skupinou v pozici 2 nebo 4, nebo fenyl, který může být substituovaný alespoň jedním alkylem nebo hydroxyalkylem nebo halogenem v pozici 2 nebo 4, R5 je C1-C10 alkyl nebo aryl, a Ri0 a Rn společně tvoří dvojnou vazbu, pak R3 není alkyl nebo heteroalkyl.
  2. 2. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Rj je -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4, -C(C3-C5cykloalkyl)-(CH2)n-R4 nebo -CH(R5)-S(CH2)m-R4, a R4 je -aryl, het definované v nároku 1 nebo C3-C7cykloalkyl.
  3. 3. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on podle nároku 1 obecného vzorce I, kdeR] je-CH(R5)-R4,
    R2 je vodík,
    Rj je
    a) C3-C8 alkyl,
    b) R4-(CH2)m-CH(R6)-,
    c) R|-(CH2)p-,
    d) R4-CH=CH-,
    e) CH2=H-(CH2)p-
    f) Rr-NH-C(O)-CH2-,
    R» je aryl,
    R5 je
    a) C2-C5 alkyl,
    b) Cr-Cs alkenyl,
    c) cyklopropyl,
    R<> je
    a) C2-C5 alkyl nebo
    b) R4—C|—C2 alkyl, aryl je
    a) fenyl případně substituovaný až třemi substituenty R8,
    b) naftyl případně substituovaný až třemi substituenty R8, kde Rgje
    a) halogen nebo
    b) Ci-C3 alkoxy,
    R10 a Rn spolu tvoří dvojnou vazbu, m je jedna až tři včetně,
    -232CZ 291853 B6 p je jedna až tři včetně.
  4. 4. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on podle nároku 3 obecného vzorce I, kde Ri je —CH(R5)—R4,
    R2 je vodík,
    R3 je
    a) Cs-Cg alkyl,
    b) R4-(CH2)m-CH(R<i)-,
    c) R4-(CH2)p-,
    d) CH2=CH-(CH2)p- nebo
    e) R4-CH=CH-
    Ri je aryl,
    R5 je
    a) ethyl,
    b) ethenyl nebo
    c) cyklopropyl,
    Ró je
    a) ethyl,
    b) Rr-CH2-, arylje
    a) fenyl případně substituovaný až třemi substituenty Rg,
    b) naftyl případně substituovaný až třemi substituenty Rg,
    R« je
    a) halogen nebo
    b) methoxy,
    R10 a R11 společně tvoří dvojnou vazbu, m je jedna nebo dvě, p je dvě nebo tři.
  5. 5. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on podle nároku 3 obecného vzorce I vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
    3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on,
  6. 6-benzyl-3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3- (alfa-ethylbenzyl)-6-fenetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    4- hydroxy-6-fenetyl-3-(alfa-propyl-p-brombenzyl)-2H-pyran-2-on,
    6-(p-bromfenetyl)-3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    -233CZ 291853 B6
    3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(o-fluorfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-butenyl)-2H-pyran-2-on,
    3- (alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(((fenylamino)karbonyl)methyl)-2H-pyran-2-on,
    4- hydroxy-6-fenetyl-3-(aIfa-vinylbenzyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 3-((R)-alfa-ethylbenzyl}-4-hydroxy-6-((R)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-((R)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-((S}-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-((S)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-((R)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-((S)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-((S)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, (3S,6R) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on 4-oxid sodný; 3-(alfa-ethylbenzy 1)-6-( 1 -ethy lpropyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-methoxystyryl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-(naft-2-yl)ethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(aIfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(l-ethyl-2-(naft-2-yl)ethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-(naft-l-yl)ethyl)-2H-pvTan-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(l-ethyl-2-(naft-l-yl)ethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)—4-hydroxy-6-( 1 -ethy lpropyl)-2H-pyran-2-on, 3-((S)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-((S)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-fenetyl-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-propylbutyl)-2H-pyran-2-on.
    6. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on podle nároku 3 vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
    3- (alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on.
    4- hydroxy-6-methyl-3-( l-fenyl-prop-2-enyl)-2H-pyran-2-on.
  7. 7. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Rije
    a) -(CH2)n-CH(R5HCH2)m-R4, bj-CHÍarylj-CHÍCÍOyO-C^s alkyl]2 nebo
    c) -C(aryl)=CH-aryl,
    R2 je vodík,
    Ra je
    a) C2—C4 alkyl,
    b) R4-(CH2)p-,
    c) aryl nebo
    d) cyklohexyl,
    R4 je
    a) aryl nebo
    b) het,
    Rs je
    -234CZ 291853 B6
    a) ethyl,
    b) ethenyl,
    c) cyklopropyl,
    d) -(CH2)n-aryl nebo
    e) -<CH2)n-CH=CH-aryl,
    Rio je vodík,
    Rn je
    a) vodík,
    b) C!-C4 alkyl,
    c) -(CH2)n-aryl nebo
    d) cyklohexyl, nebo Rio a Rn společně tvoří dvojnou vazbu, nebo R3 a Rn společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány tvoří substituent ze skupiny
    a) C3-Cg cykloalkyl případně substituovaný až třemi hydroxy, =N-OH, =0 nebo jejich chráněnou formou vybranou ze skupiny obsahující Zerc.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, acetyl, allyl, ftalyl, benzyl, benzoyl, trityl, 1,3-dioxolan nebo substituovaný v alfa poloze -(CH2)n-arylem nebo
    b) 5- či 6-členný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku, aryl je fenyl případně substituovaný až třemi substituenty Rg, het je
    a) thiofenyl případně substituovaný až třemi substituenty R9 nebo
    b) furanyl případně substituovaný až třemi substituenty R9,
    Rg a R9 jsou nezávisle
    a) nitro,
    b) hydroxy,
    c) methyl nebo
    d) -(CHj-O^-Cj-Cj alkyl, m je nula až tři včetně, n j e j edna až tři včetně, p jej edna až tři včetně, q jsou dvě.
  8. 8. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on podle nároku 7 vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
    dimethyl 3-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)(4-nitrofenyl)-l,3-propandiolát, dimethyl 3-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)(3-nitrofenyl)-l,3-propandiolát,
    -235CZ 291853 B6
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-cyklohexyl-6-fenyl-3-(l-(3-hydroxyfenyl)propyl)-2H-pyran-2on, sodná sůl 4-hydroxy-l-oxa-3-( l-fenylpropyl)spiro-(5,5}-undec-3-en-2-onu,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propy 1-3-( 1 -fenylpropyl)-2H-pyran-2-on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-feny 1-6-propy 1-3-( 1 -(3-hydroxy fenyl)propy l)-2H-pyran-2-on, 12-hydroxy-ll-(l-fenylallyl)-l,4,9-trioxadispiro[4.2.5.2]pentadec-ll-en-10-on, 12-hydroxy-l l-(l-fenylpropyl)-l,4,9-trioxadispro[4.2.5.2]pentadec-l l-en-10-on,
    4-hydroxy-3-(l-fenylpropyl)-l ,9-dioxaspiro(5,5)undec-3-en-2-on,
    6.6- dibenzy l-4-hydroxy-3-( 1 -feny lpropy l)-5,6-dihydro-pyran-2-on, 4-hydroxy-3-( 1 —fenylallyl)—1,9-dioxaspiro(5,5)undec-3-en-2,9-dion, 4,9-dihydroxy-3-(l-fenylpropyl)-l-oxaspiro(5,5)undec-3-en-2-on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(fenylmethyl)-3-(l-fenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-fenylmethyl-3-(l-fenylpropyl)-2H-pyran-2-on, 3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenetylethyl)-6-propyl-(E)-2Hpyran-2-on, 3-(l,3-difenyl-2-propyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on, 3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(fenylmethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(l,2-difenylethenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-(E)-2H-pyran-2on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-feny!ethyl)-3-(l-fenyl-2-propenyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethy 1)-3-( 1 -feny lpropy l)-6-propyl-2H-pyran-2-on, 3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(fenylmethyl)-6-propyl-2H-pyran-2on,
    3- (l,3-difenylpropyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(fenylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    4- hydroxy-3-(l-fenylallyl)-l-oxaspiro(5,6)dodec-3-en-2-on, 4-hydroxy-3-(l-fenylallyl)-l-oxaspiro(5,5)undec-3-en-2-on, 7-benzyl-4-hydroxy-3-(l-fenylallyl)-l-oxaspiro(5,5)undec-3-en-2-on, 4-hydroxy-3-( l-fenylpropyl)-l-oxaspiro(5,4)dec-3-en-2-on, 4-hydroxy-3-(l-fenyl-2-propenyl)-l-oxaspiro(5,7)tridec-3-en-2-on, 4-hydroxy-3-(l-fenylpropyl)-l-oxaspiro(5,7)tridec-3-en-2-on, 6-butyl-5,6-dihydro-3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-4-hydroxy-6-(fenylmethyl)-2H-pyran-2-on, 6-butyl-5,6-dihydro-3-(l,3-difenylpropyl}-4-hydroxy-6-(fenylmethyl)-2H-pyran-2-on, 6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(fenylmethyl)-3-(l-fenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on, 6-buty 1-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(feny lmethyl)-3-( 1 -feny lpropy l)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl-(5-(methoxymethoxy-methyl)thiofen-2-yl)-methyI)-5,6-dihydro-4hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenylethyl)-3-(l-fenyl-2-propenyl)-2Hpyran-2-on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenylethyl)-3-(l-fenylpropyl)-2H-pyran2—on,
    5.6- dihydro-3-difenylmethyl-4-hydroxy-6,6-di-(2-fenylethyl}-2H-pyran-2-on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6,6-di-(2-fenylethyl)-3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6,6-di-(2-fenylethyl)-3-(l,3-difenylpropyl}-2H-pyran-2-on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-6-(3-fenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-
    2- on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-3-(l,3-difenylpropyl)-6-(3-fenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on,
    3- (alfa-cyklopropyl-(5-(methoxymethoxy-methyl)thiofen-2-yl)methyl)-5,6-dihydro-4hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl-(5-(methoxymethoxy-methyl)thiofen-2-yl)methyI)-5,6-dihydro-4hydroxy-6-(3-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on,
    5.6- dihydro-3-difenylmethyl-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl)-2H-pyran-2-on, 3-difenylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2on, 3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenylethyl)2H-pyran-2-on a
    -236CZ 291853 B6
    3-(l,3-difenyl-2-propyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenylethyl)-2Hpyran-2-on.
  9. 9. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ri je
    a) -CCH2)n-CH(R5HCH2)m-R4 nebo
    b) -C(C3-C5cykloalkylHCH2)n-R4,
    R2 je
    a) vodík nebo
    b) halogen,
    Rj je
    a) R4-(CH2)m-CH(R6HCH2)n-
    b) R4-(CH2)p-,
    c) C3-Cé alkyl případně substituovaný až třemi halogenovými atomy nebo dJRr-CIW-CHÍRé}-,
    Ri je
    a) aryl,
    b) het,
    c) C3—C7 cykloalkyl,
    d) CH2=CH-,
    e) CH3-(O-(CH2)2)q,
    f) halogen,
    g) het-O nebo
    h) aryl-(CH2)n-O-C(O)-,
    R5 je
    a) ethyl,
    b) cyklopropyl nebo
    c) -CH2-aryl,
    R« je
    a) ethyl,
    b) propyl,
    c) -CHr-cyklopropyl,
    d) -CHr-CH=CH2,
    e) -CH2-aryl nebo
    f) hydroxy, aryl je fenyl případně substituovaný až třemi substituenty Rg,
    -237CZ 291853 B6 het je případně substituovaný až třemi substituenty R9 a znamená
    5 a) indolyl,
    b) tetrahydro-furanyl,
    c) thiofenyl,
    d) izoxazolyl,
    e) tetrahydro-furanyl,
  10. 10 f) tetrahydro-pyranyl,
    g) furanyl,
    h) (l,3)-dioxolanyl,
    i) pyridinyl,
    j) morfolinyl,
    15 k) piperidinyl,
    l) pyrrolidinyl nebo
    m) pyrrolidinonyl,
    Rg je
    a) -XHCHíjp-CCOj-O-Ci-Cs alkyl, bMCHJn-XHCiyn-Ru, cj-CCHÚn-XHCH^-RB,
    d)-(CH2)n-NHC(O)-O-<CH2)p-R12,
    25 e) -NHCONH-SO2-R12,
    f) -Xz-CHíXjj-NH-CíOj-O-Cj-Ce alkyl, gJ-XHC^Jp-CH-ťNH-CCOHHC^Jp-Ruj-CíOHHCHíjp-Rn,
    h) -X2-(CH2)p-CH(NH2)(COOH).
    i) C1-C5 alkyl případně substituovaný až třemi halogenovými atomy,
    30 j) halogen nebo
    k) C1-C5 alkoxy,
    l) -NH-AA-Pb
    R9 je
    a) methyl,
    b) halogen,
    c) -(CH2)n-R12,
    d) -SOr-Rn,
    X2 je
    a) -NH-C(O)-nebo
    b) -NH-C(O)-NH-, x3 je
    a) Ci-Cí alkyl nebo
    -238CZ 291853 B6
    b)-(CH2)p-R15,
    Rio a Rii společně tvoří dvojnou vazbu,
    R)2 je fenyl případně substituovaný až třemi Ru,
    Rb je
    a) methoxy,
    b) halogen,
    c) -SO2-fenyl případně substituovaný jedním C]-C5 alkylem,
    d) CN nebo
    e) C]-C5 alkyl,
    Ri5 je případně substituovaný jedním substituentem Rb a znamená
    a) indolyl,
    b) pyridyl,
    c) imidazolyl nebo
    d) chinolyl, m je nula až tři včetně, n je nula až dvě včetně, p j e j edna až pět včetně, a q je dvě nebo tři.
    10. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on podle nároku 9, obecného vzorce I, kde pokud R] je 4CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4 nebo -C(C3-C5cykloalkyl)-(CH2)n-R4, tak R4 je aryl, het, jako jsou definovány v nároku 9 nebo C3-C5cykloalkyl.
  11. 11. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on podle nároku 10 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    N-(6-(l-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl-(3-cyklopropylmethyl)fenyl)-3(terc. -butyloxykarbonylamino)propionamid;
    N-(6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethylethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl-(3-cyklopropylmethyl)fenyl)-3-indol-l-yl-propionamid;
    3-(l-cyklopropyl-l-fenylmethyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)pyran-
    2- on;
    6-(l-(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl}-4-hydroxypyran-2on;
    3- (cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(2-(3,5-dimethyl-izoxazol-4-yl)ethyl)-4-hydroxypyran-2on;
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)pyran-2on;
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-yl)methylpropyl)pyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-^4-yl)methyl-propyl)pyran-
    2- on,
    3- (cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-(furan-2-yl)-methylpropyl)-4-hydroxypyran-2-on,
    -239CZ 291853 B6
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-( l-( 1,3-dioxolan-2-yl)methylpropyl)-4-hydroxypyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-yl)methylpropyl)pyran-2on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-yl)methylpropyl)pyran-2on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-(pyridin-2-yl)methylpropyl)pyran-2-on, 6-(4-chlor-l-ethyl-butyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on, 6-{3-chlor-l-ethyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-ethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl)-4-hydroxypyran-2-on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-(pyridin-3-yl)methylpropyl)pyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-(ethyl-3-thiofen-3-yl)propyl)-4-hydroxypyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-yl)methylbutyl)pyran-2on,
    5- brom-6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylniethyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)pyran-
    2- on,
    3- (l-benzyl-2-fenyl-ethyl)-6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxypyran2-on,
    6- (2-cyklopropylmethyl-ethyl)-3-(l-cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-pyran-2-on, 6-(l-allyl-but-3-enyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on; 6-(l-ethyl-3-(2-methoxy-ethoxy)propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2on;
    6-(l-benzyl-3-(2-methoxy-ethoxy)propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-
    2- on;
    3- (alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(beta-hydroxy-p-methylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(beta-hydroxy-p-fluorfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(beta-hydroxy-p-chlorfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(beta-hydroxy-m-chlorfenetyl}-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(beta-hydroxy-o-chlorfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-furan-3-yl-hydroxyethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-thiofen-3-yl-hydroxyethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylben2yl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-fluorfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-m-chlorfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-o-chlorfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylben2yl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-bromfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-m-bromfenetyl}-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylben2yl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-trifluormethylfenetyl)-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-m-trifluormethylfenetyl)-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-o-trifluormethylfenetyl}-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-cyklopropylben2yl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-methoxyfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-m-methoxyfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-ethyl-3-(4-morfolinyl)propyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on;
    fenylmethyl ester 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-beta-ethyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6propanové kyseliny, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-methyl-l-(fenylmethyl)propyl)-2H-pyran-2on;
    3- (cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-methyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on;
    4- hydroxy-3-( 1 -fenylpropyl)-6-( 1 -(tetrahydro-2H-pyran-3-y l-methyl)propyl)-2H-pyran-2on;
    -240CZ 291853 B6
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-ethyl-4,4,4-trifluorbutyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(2-(3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl)butyl)-l-((4-methylfenyl)sulfonyl)piperidin,
    2- (2-(3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl)butyl)-l-((4-methylfenyl)sulfonyl)pyrrolidin,
    3- (cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-2-on,
    2- (2-(3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl)butyl)-l-((4-methylfenyl)sulfonyl)piperidin,
    4- (2-(3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl)butyl)-l-((4-methylfenyl)sulfonyl)piperidin,
    6-(cyklopentyl-methyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3- (cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-yI)methyl)-2H-pyran-
    2- on,
    3- (cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-{3-fluorpropyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    4- hydroxy-3-( l-cyklobutyl)-6-( l-(fenylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-((fenylaminokarbonyl)amino)-benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-((4-methoxyfenyl-aminokarbonyl)amino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-((benzylaminokarbonyl)amino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3- (alfa-cyklopropyl-meta-((4-bromfenylamino-karbonyl)amino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-
    4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(fenylsulfonylamino)-benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(N-alfa-/erc.-butoxykarbonyl)-N-im-p-toluensulfonyl-L-histidylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, kde im znamená imidazolyl, 3-(alfa-cyklopropyl-meta-(/erc.-butyloxykarbonyl-L-alanylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-bromfenylsulfonylamino)-benzyl)-6-(alfa-ethylfenyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(N-alfa-/erc.-butoxykarbonyl-L-histidylamino)benzyl)-6-(alfaethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(N-alfa-/erc.-butyloxykarbonyl-L-histidyIamino)benzyl)-6-(aIfaethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(N-benzyloxykarbonyl-O-alfa-benzyl-L-glutamylamino)benzyl)6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylbenzoylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(L-glutamylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(3-(l-indolyl)propanoylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(2-pyridylacetylamino)-benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-6-(l-cyklopropylmethyl-2-(tetrahydropyran-3-yl)ethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(3-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy2H-pyran-2-on.
    -241CZ 291853 B6
  12. 12. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2- podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R, je -(CH2)n-CH(R5HCH2)m-R4
    R2 je vodík,
    R3 jeR4-(CH2)ni-CH(R6)-,
    R4 je
    a) aryl nebo
    b) het
    R5 je C3-C7cykloalkyl,
    R« je
    a) C1-C10 alkyl nebo
    b) -(CH2)n-C3-C7cykloalkyl, aryl je fenyl případně substituovaný jedním substituentem Rg, het je 5- či 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující od jednoho do čtyř stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou a dále znamená bicyklickou skupinu, ve které každý z výše definovaných heterocyklických kruhů je kondenzován s benzenovým kruhem, C3-Cg cykloalkylem nebo jiným heterocyklem, jak je definován výše, kde Rg je
    a) 4CH2)n-X2-CH=CH-R12,
    b) -(CH2)n-X2-(CH2)n-Ri2,
    c) 4CH2)n-XHCH2)n-R15,
    d) -(CH2)n-X2-Ci-Cio alkyl případně substituovaný jedním halogenovým atomem,
    e) -(CH2)n-X2-C2-C5 alkenyl,
    f) -(CH2)n-X4-N(CH3)2 nebo
    g) -ÍCH2)n-X4-NHR12, kde X2 je-NH-SOr-, kde X4 je -NH-SO2-, kde R10 a Rn společně tvoří dvojnou vazbu, kde Rt2je
    a) fenyl případně substituovaný až třemi substituenty Rí3,
    b) nafty 1 případně substituovaný až třemi substituenty R]3 nebo
    c) perhalogenfenyl případně substituovaný až třemi halogenovými atomy;
    kde Rj3je
    -242CZ 291853 B6
    a) Ci-Cio alkyl případně substituovaný až třemi,
    b) halogen,
    c) -O-C1-C5 alkyl případně substituovaný až třemi halogenovými atomy,
    d) -CN,
    e) nitro,
    f) -COOH,
    g) -N(CH3)2,
    h) hydroxy,
    i) -NHCOCH3,
    j) amino,
    k) -NHOH,
    l) -CONH2,
    m) -CH2NHCO-fenyl,
    n) -SOr-fenyl,
    o) -N=N-fenyl případně substituovaný nebo jedním -N(CH3)2 nebo
    p) -NHSO2-fenyl
    R15 je 5- či 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující od jednoho do čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou a dále znamená bicyklickou skupinu, ve které každý zvýše definovaných heterocyklických kruhů je kondenzován s benzenovým kruhem, C3-Cg cykloalkylem nebo jiným heterocyklem, jak je definován výše, a případně substituovaný až dvěma substituenty Rj3, m je nula nebo jedna, kde m je nula nebo jedna.
  13. 13. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on podle nároku 12 obecného vzorce I kde R5 je cyklopropyl,
    Rí je -(CH2)n-cyklopropyl nebo ethyl, het je tetrahydropyranyl a
    R15 je případně substituovaný až dvěma substituenty RJ3
    a) ftalimidyl,
    b) chinolyl,
    c) thienyl,
    d) pyridyl,
    e) izoxazolyl,
    f) thienyl,
    g) imidazolyl,
    h) benzo(l,2,5)oxadiazolyl,
    i) benzo(l,2,5)thiadiazolyl nebo
    j) 2-(izoxazol-3-yl-thienyl).
    -243CZ 291853 B6
  14. 14. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on podle nároku 12, obecného vzorce I vybrané ze skupiny, kterou tvoří:
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(fenylsulfdnylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(propylsulfbnylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-((E)-2-fenylethenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-bromfenylsulfbnylamino)benzyl}-6-(alfa-ethylfenyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(2,5-dichlorfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethyIfenyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-methoxyfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-chlorfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(aifa-cyklopropyl-meta-(8-chinolinsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(ethylsulfonylamino)benzyl)-6-(l-cyklopropylmethyl-2-(tetrahydropyran-3-yl)ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-methylfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-methylfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(l-cyklopropyl-metyl-2(tetrahydropyran-3-yl)ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(ethylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl}-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-fluorfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(benzothiazolyl-sulfonyl-amino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(benzooxadiazolyl-sulfonylamino)benzyl}-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(l-methyl-imidazol—4-yl)-sulfonylamino)benzyl-6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-((pyridin-3-yl)-sulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(5-(pyridin-2-yl)-thiofen-2-yl-sulfonylamino)benzyl)-6-(alfaethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3- (alfa-cyklopropyl-meta-(4-hydroxyaminofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-
    4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3- (alfa-cyklopropyl-meta-(4-dimethylaminofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-
    4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(3-aminofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3- (alfa-cyklopropyl-meta-(4-aminokarbonylfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl)-
    4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(a!fa-cyklopropylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenylsulfonylaminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-6-(l-ethyl-2-fenylsulfonylamino-ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on,
    -244CZ 291853 B6
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-fluorfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenylsulfonylam inomethy l)-4-hydroxy-2 H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(fenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenylsulfonylaminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(2,5-dichlorfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenylsulfonylaminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenylsulfonylaminomethyl}-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(chinolin-8-yl-sulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenylsulfonylaminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-((2-fenylethenyl)-sulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenylsulfonylaminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-€yklopropyl-meta-((l-methyl-imidazol-4-yl)-sulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenylsulfonylamino-methyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(pyridin-3-yl-sulfbnylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenylsulfonylaminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-dimethylaminofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenylsulfonylaminomethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-fluorfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(l-ethyl-2-fenylsulfonylaminomethyI)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(fenylsulfonylamino)benzyl)-6-(l-ethyl-2-fenylsulfonylaminoethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(2,5-dichlorfenylsulfonylamino)benzyl)-ť>-(l-ethyl-2-fenylsulfonylaminoethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-rneta-(4-kyanofenylsulfbnylamino)benzyl)-6-(l-ethyl-2-fenylsulfbnylaminoethyl)—4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(chinolin-8-yl-sulfonylamino)benzyl)-6-{l-ethyl-2-fenylsulfonylaminoethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-((2-fenylethenyl)-sulfonylainino)benzyl)-6-(l-ethyl-2-fenylsulfonylaminoethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-((l-methyl-imidazol-4-yl)-sulfbnylamino)benzyl)-6-(l-ethyl-2fenylsulfonylaminoethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(pyridin-3-yl-sulfonylamino)benzyl)-6-(l-ethyl-2-fenylsulfonylaminoethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-dimethylaminofenylsulfbnylamino)benzyl)-6-(l-ethyl-2-fenylsulfonylaminoethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
  15. 15. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on podle nároku 1 obecného vzorce I kde Ri je
    a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)ni-R4 nebo
    b) -CH(R5)-S-(CH2)m-R4 nebo
    R2 je
    a) vodík nebo
    b) C,-C6 alkyl,
    Ra je
    a) R4-(CH2)m-CH(R6HCH2)n-,
    b) R4-CH(R6)-CH(R6)-,
    c) R12-(CH2)m-X2-(CH2)n-(R7)HC-, nebo
    -245CZ 291853 B6
    d) R15-(CH2)m-X2-(CH2)n-(R7)HC-
    R4 je
    a) aryl nebo
    b) het,
    R5 je
    a) C]—C4 alkyl nebo
    b) cyklopropyl,
    Ró je
    a) C1-C4 alkyl,
    b) -CH2-cyklopropyl nebo
    c) hydroxy,
    R? je
    a) vodík nebo
    b) C1-C5 alkyl;
    kde aryl je fenyl případně substituovaný až dvěma substituenty Rg, kde het je
    a) furan-2-yl případně substituovaný až dvěma substituenty R9,
    b) furan-3-yl případně substituovaný až dvěma substituenty R9,
    c) thiofen-2-yl případně substituovaný až dvěma substituenty R9,
    d) thiofen-3-yl případně substituovaný až dvěma substituenty R9,
    e) tetrahydrofuran-2-yl případně substituovaný až dvěma substituenty R9,
    f) tetrahydrofuran-3-yl případně substituovaný až dvěma substituenty R9,
    g) tetrahydropyran-2-yl případně substituovaný až dvěma substituenty R9,
    h) tetrahydropyran-3-yl případně substituovaný až dvěma substituenty R9 nebo
    i) 8-chinolinyl,
    Rg a R9 jsou nezávisle
    a) Cj-Cg alkyl,
    b) halogen,
    c) hydroxy-Ci-Cí alkyl, dHCH^-XHCH^-Rn,
    e)4CH2)n-XHCH2)n-R15, kde X2 je
    a) -NHSO2-
    b) -SO2NH- nebo
    c) -NH-C(O)-,
    -246CZ 291853 B6
    Rio a Rn spolu tvoří dvojnou vazbu,
    Rj2 je fenyl případně substituovaný až dvěma substituenty třemi Ru,
    Rb je
    a) C]-C6 alkyl,
    b) hydroxy,
    c) hydroxy-Ci-C5 alkyl,
    d) halogen,
    e) CN nebo
    f) amino,
    Ru je
    a) thiofen-2-yl případně substituovaný až třemi Ru,
    b) thiofen-3-yl případně substituovaný až třemi Ru,
    c) chinolin-8-yl případně substituovaný až třemi Ru,
    d) furan-2-yl případně substituovaný až třemi Ru,
    e) furan-3-yl případně substituovaný až třemi Ru, m je nula až čtyři včetně, n je nula až čtyři včetně,
  16. 16. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on podle nároku 15 obecného vzorce I vybrané ze skupiny tvořené
    N-(5-(alfa(R)-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa(R)-ethyl-alfa(S)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-
    4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa(R)--cyklopropyl-alfa-(6-(alfa(R)-ethyl-alfa(R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid, N-(5-(alfa(R}-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa(R)-ethyl-alfa(S)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-
    4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-fluorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa(R)-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa(R)-ethyl-alfa(R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl))-p-fluorfenylsulfonamid, N-(5-(alfa(R)-cyklopropyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid, N-(5-(alfa(R)-cyklopropyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid, N-(5-(alfa(R)-cyklopropyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid, N-(5-(alfa(R)-cyklopropyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid, N-(5-(alfa(R)-cyklopropyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid, N-(5-(alfa(R}-cyklopropyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid, N-(5-(alfa(R)-ethyl-alfa-(6-(l(R)-ethyI-2(R)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid, N-(5-(alfa(R)-cyklopropyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid,
    -247CZ 291853 B6
    N-(5-(alfa(S)-cyklopropyl-alfa-(6-(l(S)--ethyl-2(R)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid, N-(5-(alfa(S)-cyklopropyl-alfa-(6-(l(S)-ethyI-2(R)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfbnamid, N-(5-(alfa(S)-cyklopropyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid, N-(5-(álfa(S)-cyklopropyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid, N-(5-(alfa(S)-cyklopropyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid, N-(5-(alfa(S)-cyklopropyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid, N-(5-(alfa(S)-cyklopropyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofúran-2-yl)ethyM-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid, N-(5--(alfa(S)-cyklopropyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid, 3-(alfa(sý-cyklopropyl-(5-(2-hydroxyethyl)thiofen-2-ylmethyl))-6-(l(R)-ethyl-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa(S)-cyklopropyl-(5-(2-hydroxyethyl)thiofen-2-ylmethyl))-6-(alfa(R)-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa(S)-cyklopropyl-(5-(2-hydroxyethyl)thiofen-2-ylmethyl))-6-(alfa(R)-ethyl-metahydroxymethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa(S)-cyklopropyl-(5-(2-hydroxyethyl)thiofen-2-ylmethyl))-6-(alfa(R)-ethyl-ortohydroxymethylfenetyl}-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa(S)-cyklopropyI-(5-( 1,2-dihydroxyethyl)thiofen-2-ylmethyl)>-6-( 1 (R)-ethyl-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3- (alfa(S)-cyklopropyl-(5-(l,2-dihydroxyethyl)thíofen-2-ylmethyl))-6-(alfa(R)-ethylfenetyl)-
    4- hydroxy)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa(S)-cyklopropyl-(5-(l,2-dihydroxyethyl)thiofen-2-ylmethyl))-6-(alfa(R)-ethyl-metahydroxymethylfenetyí)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa(S)-cyklopropyl-(5-(l,2-dihydroxyethyl)thiofen-2-ylmethyl))-6-(alfa(R)-ethyl-ortohydroxymethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(aIfa(S)-cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa(R)-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa(S)-cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa(S)-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa(R}-cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl}-6-(alfa(S)-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-{alfa(R)-cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa(R)-ethylfenetyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(((R)-cyklopropylmethyl)(5-(p-fluorfenylsulfonylmethyl)-thiofenmerkapto-2-yl))-6-(alfa(R)-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    N-(5-(alfa(R)-ethyl-alfa-(6-(alfa(R)-ethyl-alfa(S)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-4— hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfbnamid, N-(5-(alfa(R)-ethyl-alfa-(6-(alfa(R)-ethyl-alfa(R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-4hydiOxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid, N-(5-(alfa(R)-ethyl-alfa-(6-(alfa(R)-ethyl-alfa(S)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-4hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-fluorfenylsulfonamid, N-(5-(alfa(R)-ethyl-alfa-(6-(alfa(R)-ethyl-alfa(R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)methyl-4hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-fluorfenylsulfonamid, N-(5-(alfa(R)-ethyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid, N-(5-(alfa(R)-ethyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-{R)tetrahydrofuran“2-yl)ethyl-4~ hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid,
    -248CZ 291853 B6
    N-(5-(alfa(R)-ethyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(S}-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa(R)-ethyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa(R)-ethyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-ylmethyl)rhiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonatnid,
    N-(5-(alfa(R)-ethyl-alfa-(6-(l(S}-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa(R)-ethyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa(R)-ethyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)rhiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa(S)-ethyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa(S)-ethyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid, N-(5-(alfa(S)-ethyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa(S)-ethyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa(S)-ethyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa(S)-ethyl-alfa-(6-(l(S)-ethyl-2(S)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa(S)-ethyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(S)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl-4hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa(S)-ethyl-alfa-(6-(l(R)-ethyl-2(R)-hydroxy-2-(R)tetrahydrofuran-2-yl)ethyMhydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid,
  17. 17. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on podle nároku 1 obecného vzorce I vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(benzyloxykarbonyl-amino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenetyl}-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3- (alfa-cyklopropyl-meta-(Zerc.-butyloxykarbonyl-amino)benzyl)-6-(alfa-cyklopropylmethylcyklopropylethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    4- hydroxy-3-( I-fenylpropy 1)-6-( l-propylbutyl)-pyran-2-on,
    4-hydroxy-3-( 1 —feny lally 1)-6-( l-propylbutyl)-pyran-2-on, terc.-butylester 3-(5-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-oxo-6H-pyran-2-yl)propÍonové kyseliny,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(2-(3,5-dimethyl-izoxazol-4-yl)-ethyl)-4-hydroxypyran-2on,
    6-(2-(5-terc.-butyl-(l,2,4)oxadiazol-3-yl)ethyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-fenyl-l-pyridin-2-ylmethyl-ethyl)pyran-2on,
    3-(cyklopropyl-feny 1-methy 1)-6-(2-( 1,3 )dioxolan-2-y lethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolin-4-ylbutyl)pyran-2-on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-pyridin-2-yl-ethyl)pyran-2-on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethyl)pyran-2-on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-chinolin-2-yl-ethyl)pyran-2-on,
    6-(3-chlorpropyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on, 6-(l-(2-(4-chlorfenyl)thiazol-4-ylmethyl)propyl}-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(3-(l,3)dioxan-2-yl-l-ethyl-propyl)-4-hydroxypyran-2-on,
    -249CZ 291853 B6
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-pyridin-4-ylmethyl-propyl)pyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-ethyl-3-morfolin-4-yl-3-oxo-propyl)-4-hydroxypyran-
    2- on,
    3- (cyklopropy 1-feny 1-methy 1)-6-( 1 -ethy 1-4-morfol in-4-ylbuty l)-4-hydroxypyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-( l-(2,3-dihydrobenzo( 1,4)dioxin-2-ylmethyl)propyl)-4hydroxypyran-2-on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-izobutylpyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-ethyl)propyl)-4-hydroxypyran-2-on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl)-6-propylpyran-2on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-izobutyl-3-methyl-butyl)pyran-2-on, 3-dicyklopropyl-methyl-4-hydroxy-6-fenetylpyran-2-on,
    6-( 1 -cyklopropy 1-ethy l)-3-dicyklopropy lmethy l-4-hydroxypyran-2-on, 6-(l-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-3-dicyklopropylmethyl—4-hydroxypyran-2-on, 6-(l-cyklohexylmethyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on,
    6-( 1 -benzy 1-propy l)-3-(cyklopropyl-fenyl-methy l)-4-hydroxypyran-2-on, 6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)pyran-2-on, 6-(l-benzyl-2-cyklopropyl-ethyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on, 6-(2-cyklopropyl-ethyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on, 6-(l-cyklopropylmethyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-niethyl}-4-hydroxypyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyí)-4-hydroxy-6-(4-fenylbutyl)pyran-2-on, 3-(cyklohexyl-cyklopropyl-methyl)-6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4hydroxypyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-ethyl-4-fenyl-butyl)-4-hydroxypyran-2-on, 6-(3-cyklohexyl-propyl}-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl}-4-hydroxypyran-2-on, 6-(3-cyklohexyl-l-ethyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on, 6-(2-cyklopropyl-ethyl)-4-hydroxy-3-( l-fenylpropyl)pyran-2-on, 6-but-3-enyl-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl}-4-hydroxypyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-ethyl-3-fenyl-propyl)-4-hydroxypyran-2-on,
    5- brom-6-(2-cyklopropy 1-ethy l)-4-hydroxy-3-( 1 -fenylpropyl)pyran-2-on,
    6- ( 1 -benzy 1-2-feny l-ethyl)~4-hydroxy-3-( 1 -feny lpropyl)pyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(3-(2-methoxy-ethoxy)propyl)pyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)ethyl)-6-(2-methoxyethoxy)pyran-2-on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-propylpyran-2-on,
    5-brom-4-hydroxy-6-feny lethy 1-3-( 1 -feny 1-propy l)pyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(3-(2-methoxy-ethoxy)ethoxy)propyl)pyran-2on,
    5- brom-4-hydroxy-3-( 1 -fenylpropyl)-6-propy lpyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-ethylpropyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)ethyl)pyran-2-on,
    6- ( 1 -benzy 1-propy l)-5-brom-4-hydroxy-3-( 1 -fenylpropyl)pyran-2-on,
    6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-5(2-(2-methoxy-ethoxy)ethoxy)ethylpyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-ethyl)-4-hydroxypyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4,4,4-trifluorbutyl)pyran-2-on,
    6-(2-( 1 -cyklohexyl-1 H-tetrazol-5-y l)ethy l)-3-(cyklopropy 1-feny 1-methy l)-4—hydroxypyran2-on, a monoxim 4-hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)-l-oxaspiro(5,5)undec-3-en-2,9-dionu.
  18. 18. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on podle nároku 1 obecného vzorce I vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    3((R)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-((R)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    -250CZ 291853 B6
    3((R)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-((S)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3((S)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydiOxy-6-((R)-alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3((S)-alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-((S)-ethylfenetyl-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl(5-(niethoxymethylhydroxymethylether)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfaethyl fenety l)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-(hydroxymethyIfurfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methoxymethylfurfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-azidomethylfurfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-
    2- on,
    3- (alfa-cyklopropyl(5-aminomethylfurfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-
    2- on,
    3- (alfa-cyklopropyl(5-(N-acetylaminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-(N-fenylsulfonylaminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl(5-(N-(o-fluor)fenylsulfonylaminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-(N-(p-fluor)fenylsulfonylaminomethyl)furfur-2-yl)}-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-(N-(m-fluor)fenylsulfonylaminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyí)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl(5-(N-(o-kyano)fenylsulfonylaminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl((5-H(N-(p-kyano)fenylsulfonylaminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl((5-(N-(m-kyano)fenylsulfonylaminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-(4-karbethoxy-l,2,3-triazol-l-yl-methyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl(5-(4-karboxyl-l,2,3-triazol-l-ylmethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl}-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl(5-(N-(l-nitro-2-methylthioethen-2-yl)aminomethyl)furfur-2-yl)>-4hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl(5-(N-(l-nitro-2-(N-izopropyl)ethen-2-yl)aminomethyl)fiirfur-2-yl))-4hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl(5-(N-(N-kyano-methylthioimino)-aminomethyl)furfur-2-yl))-4hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl(5-(N-(N-kyano-N'-izopropylguanidin)aminomethyl)furfur-2-yl))-4hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-{alfa-cyklopropyl(5-(N-benzylkarbamataminomethyl)furfur-2-yl)}-4-hydroxy-6-(alfaethylfenethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl-(5-(N-benzylkarbamataminomethyl)thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl-(5-(aminomethyl)thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl-((5-(N-fenylsulfonyl)aminomethyl)thiofen-2-ylmethyl)-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylfurfur-2-yl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl-((5-(N-fenylsulfonyl)aminomethyl)furfur-2-yl))-4—hydroxy-6-(alfaethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl-(5-(methoxymethylhydroxymethylether)thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    -251CZ 291853 B6
    3-(alfa-cyklopropyl-(5-(hydroxymethyl)thiofen-2-yl-methyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-(5-(methoxymethyl)thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-(5-(azidomethyl)thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-(5-(aminomethyl)thiofen-2-yl-methyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-((5-(N-acetyl)aminomethyl)thiofen-2-yl-methyl))-4-hydroxy-6-(alfaethylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-(5-(N-fenylsulfonylaminomethyl)-thiofen-2-yl-methyl)-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-(5-(4-karboethoxy-l,2,3-triazol-l-yl-methyl)thiofen-2-yl-methyl))-4hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)--2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-(5-(4-karboxy-l,2,3-triazol-l-yl-methyl)thiofen-2-yl-methyl))-4hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-(N-(l-nitro-2-methylthioethen-2-ylmethyl)aminomethyl)thiofen-2yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl((5-(l-nitro-2-{N-izopropyl)ethen-2-ylaminomethyl)thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-(N-(N-kyano-methylthioimino)aminomethyl)thiofen-2-ylmethyl))-4hydroxy-6-(a!fa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-(N-(N-kyano-N'-izopropylguanidin)aminomethyl)thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl}-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropylthiofen-2-yl-methyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl((5-N-fenylsulfonyl)aminomethyl)thiofen-2-yl-methyl)-4-hydroxy-6(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-{alfa(S)-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(R}-ethyl-beta(S)-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa(S)-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(S)-ethyl-beta(R)-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa(S)-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(R)-ethyl-beta(R}-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2on,
    3-(alfa(S)-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(S}-ethyl-beta(S)-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa(R)-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(R)-ethyl-beta(S)-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2on,
    3-(alfa(R)-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(S)-ethyl-beta(R)-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2on,
    3-(alfa(R)-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(R)-ethy!-beta(R)-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2on,
    3-(alfa(R)-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(S)-ethyl-beta(S)-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa(S)-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(R)-ethyl-beta(S)-hydroxyfenetyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa(S)-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(S)-ethyl-beta(R)-hydroxyfenetyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa(S}-cykIopropylbenzyl}-4-hydroxy-6-(alfa(R)-ethyl-beta(R)-hydroxyfenetyl}-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa(S)-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(S)-ethyl-beta(S)-hydroxyfenetyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa(R)-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(R)-ethyl-beta(S)-hydroxyfenetyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa(R)-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(S)-ethyl-beta(R)-hydroxyfenetyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(a!fa(R)-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(R)-ethyl-beta(R)-hydroxyfenetyl)-2Hpyran-2-on,
    3-{alfa(R)-€yklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa(S)-ethyl-beta(S)-hydroxyfenetyI)-2Hpyran-2-on.
    -252CZ 291853 B6
  19. 19. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on podle nároku 15 obecného vzorce I vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fluorfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-chlorfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-bromfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-inethylfenetyl)}-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methoxylfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-hydroxyfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl)}-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluormethylfenetyl)}-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-fluorfenetyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-chlorfenetyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-bromfenetyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-methylfenetyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-methoxyfenetyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-hydroxyfenetyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-trifluormethylfenetyl))2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-
    2- on,
    3- (alfa-ethyl(furfijr-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl)}-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-
    2-on,
    3- (alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetra-hydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-
    2-on,
    3- (alfa-ethyl(furfur-2-yl)}-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-
    2-on,
    3- (alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-
    2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)cyklopropylmethyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfiir-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2Hpyran-2-on,
    -253CZ 291853 B6
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fluorfenethyl))-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-chlorfenyl)}-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-bromfenethyl))-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methylfenethyl))-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methoxyfenethyl))-2H-pyran-
    2- on,
    3- (alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-hydroxyfenethyl))-2H-pyran-
    2- on,
    3- (alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluormethylfenethyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-fluorfenetyl))2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-chlorfenethyl))2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-€yklopropylmethyl-(p-bromfenetyl))2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-methylfenetyl))2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-methoxyfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-hydroxyfenetyl))2H-pyran-2-on,
    3-{alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))—4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylniethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-€yklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2on,
    -254CZ 291853 B6
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))—4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2on, 3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2on, 3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-yImethyl)cyklopropylmethyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-niethyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fluorfenetyl))-2H-pyran-
    2-on,
    3- (alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-chlorfenethyl))-2H-pyran-
    2-on,
    3- (alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-bromfenetyl))-2H-pyran-
    2-on,
    3- (alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-<alfa-ethyl-(p-methylfenetyl))-2H-pyran-
    2-on,
    3- (alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methoxyl-fenethyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-<alfa-ethyl-(p-hydroxyfenetyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluonnethyl-fenetyl))2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluonnethyl-fenetyl))2H-pyran-2-on,
    3-<alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl))>-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-fluorfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)-(p-chlorfenethyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl))>-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-bromfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-methylfenetyl))-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-methoxyfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyI(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-hydroxyfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yi)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyI)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-pyran-2-on
    -255CZ 291853 B6
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl))}-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran—4-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylmethyI)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl))}-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-
    2- on,
    3- (alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-{l-(furan-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-
    2- on,
    3- (alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)propyl}-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)cyklopropyl-methyl}-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)cyklo-propylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(furfur-2-yl))))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(fúrfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fluorfenetyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-chlorfenethyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-bromfenetyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methylfenetyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methoxyfenetyl))2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-hydroxyfenetyl))2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluonnethylfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-oyklopropylmethyl-(p-fluorfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-chlorfenethyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(fiirfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-bronifenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(fiirfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(pmethylfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    -256CZ 291853 B6
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(pmethoxyfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(phydroxyfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yi)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-{alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-niethyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfiir-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on,
    3-falfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-{thiofen-3-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(furfur-2-yl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyi)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fluorfenetyl))-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-chlorfenethyl))-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-bromfenetyl))-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyI-(p-methylfenetyl))-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methoxylfenetyl)>-2H-pyran2-on,
    -257CZ 291853 B6
    3-(alfa-€thyl(thiofen~2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-hydroxyfenetyl))-2H-pyran-
    2- on,
    3- (alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluormethyl-fenetyl))-2Hpyran-2-on,
    5 3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-trifluormethylfenetyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-fluorfenetyl))2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-chlorfenethyl))10 2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-bromfenetyl))2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-methylfenetyl))2H-pyran-2-on,
    15 3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-methoxyfenetyl))-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-hydroxyfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-trifluormethyl20 fenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl}-2Hpyran-2-on,
    25 3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on, 3-{alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-yimethyl)cyklopropylmethyl)-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)propyl)-2H30 pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethy l(th iofen-2-y lmethy l))-4-hydroxy-6-( 1 -<tetrahydropyran-4-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on,
    35 3-{a!fa-ethyl(thiofen-2-ylmethyI))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl)}-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)cyklopropyl40 methyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2on,
    45 3-(a!fa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-yImethyl)propyl)-2H-pyran-
    2- on,
    3- (alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran~
    2- on,
    3- (alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)“
    50 2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)2H-pyran-2-on,
    -258CZ 291853 B6
    3-(alfa-ethyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl)}-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fluorfenetyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-chlorfenethyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-bromfenetyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methylfenetyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methoxyfenetyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-hydroxyfenetyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluormethylfenetyl))2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)-(p-fluorfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyI(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)-(p-chlorfenethyl}-2H-pyran-2-On,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)-(p-bromfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)-(p-methylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)-(pmethoxyfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)-(p-hydroxyfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylinethyl)-(p-trifluormethylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropy l(th iofen-2-y lmethy l))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydrofuran-2-y lmethyl)propyl)-2H-pyran-2--on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)propyi)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-On,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyi))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on,
    -259CZ 291853 B6
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)propyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)~2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(thiofen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fenethyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fluorfenetyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-chlorfenethyl))2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-bromfenetyl))-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-inethylfenetyl))2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methoxylfenetyl))2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylniethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-hydroxyfenetyl))2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-trifluonnethylfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-fluorfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(p-chlorfenethyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(pbromfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(pmethylfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(pmethoxyfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(phydroxyfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(a!fa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl-(ptrifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    -260CZ 291853 B6
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-tetrahydropyran-4-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    5 3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-( 1 -(tetrahydropyran-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)i o cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyI(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylinethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on,
    15 3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)propyl)2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)cyklo20 propylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylinethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    25 3-(alfa-ethyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-methyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethylfenetyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-fluor30 fenety!))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-chlorfenethyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-broinfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    35 3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-inethylfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-methoxyfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-hydroxy40 fenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-(p-trifluormethylfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)(p-fluorfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    45 3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)(p-chlorfenethyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)(p-bromfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl}50 (p-methylfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)(p-methoxyfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)(p-hydroxyfenetyl))-2H-pyran-2-on,
    -261CZ 291853 B6
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(alfa-cyklopropylmethyl)(p-trifluormethylfenetyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofúran-2ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyI(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-{tetrahydropyran-3ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl))}-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-4ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-niethyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(furan-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-<thiofen-2-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl(5-methyl(thiofen-2-ylmethyl)))-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl)-2H-pyran-2-on,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2ylj-fenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-
    2-ylmethyl)-fenylsulfonaniid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2yl)-p-fluorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-
    2-ylmethyl)-p-fluorfenylsulfonamid,
    N-Ť5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2yl)-p-chlorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-
    2-ylmethyl)-p-chlorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-aIfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2yl)-3,4-dichlorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydiOxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-
    2-ylmethyl)-3,4-dichlorfenylsulfonamid,
    -262CZ 291853 B6
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2yl}-p-kyanofenylsulfonaniid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-
    2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfiir-2yl)-p-trifluormethylfenylsulfonaniid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-
    2-ylmethyl)-p-trifluorniethylfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2yl)-m-fluorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-
    2-ylmethyl)-m-fluorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2yl)-m-chlorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-
    2-ylmethyl)-m-chlorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2yl)-m-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-
    2-ylmethyl)-m-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl}-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)fiirfur-2ylj-m-trifluormethylfenylsulfbnamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-
    2-ylmethyl)-m-trifluormethylfenylsulfbnamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2yl)-o-fluorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen2-ylmethyl)-o-fluorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2yl)-o-chlorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen2-ylmethyl)-o-chlorfenylsulfbnamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl}-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2yl)-o-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethyIfenetyl)-4-hydroxy“2-pyran-3-yl)methyl)thiofen2-ylmethyl)-o-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2yl)-o-trifluonnethylfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-cyklopropyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen2-ylmethyl)-o-trifluormethylfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(aIfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2-yl)fenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2ylmethylj-fenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2-yl)-pfluorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2ylmethyl)-p-fluorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2-yl)-pchlorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-chlorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl}-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2-yl)3,4-dichlorfenylsulfonamid,
    -263CZ 291853 B6
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2ylmethyl)-3,4-dichlorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2-yl)-pkyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-p-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2-yl)-ptrifluormethylfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-yImethyl)-p-trifluormethylfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2-yl)m-fluorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran“3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-m-fluorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2-yl)m-chlorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-in-chlorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2-yl)m-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-m-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2-yl)m-trifluormethylfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-m-trifluormethylfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2-yl)-ofluorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-yl)methyl-o-fluorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2-yl)-ochlorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-o-chlorfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2-yl)-okyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran--3~yl)methyl)thiofen-2-yl)methyl-o-kyanofenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)furfur-2-yl)-otrifluormethylfenylsulfonamid,
    N-(5-(alfa-ethyl-alfa-(6-(alfa-ethylfenetyl)-4-hydroxy-2-pyran-3-yl)methyl)thiofen-2-ylmethyl)-o-trifluormethylfenylsulfonamid,
    3-(alfa(S)-cyklopropyl(m-fluorben2yl))-4-hydroxy-6-(alfa-(R)-ethyl-beta-tetrahydrofuran-4yl)ethyl-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa(S)-cyklopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6-(alfa-(S)-ethyl-beta-tetrahydrofuran-4yl)ethyl-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa(S)-cyklopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6-(alfa-(R)-ethyl-beta-tetrahydrofuran-4yl)ethyl-2H-pyran-2-on,
    3-{alfa(S)-cyklopropyl(m-fluorben2yl))-4-hydroxy-6-(alfa-(S)-ethyl-beta-tetrahydrofuran-4yl)ethyl-2H-pyran-2-on,
    3- (alfa(R)-cyklopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6-(alfa-(R)-ethyl-beta-tetrahydrofuran-
    4- yl)ethyl-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa(R)-cyklopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6-(alfa-(S)-ethyl-beta-tetrahydrofuran-4— yl)ethyl-2H-pyran-2-on,
    -264CZ 291853 B6
    3- (alfa(R)-cyklopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6-(alfa-(R)-ethyl-beta-tetrahydrofuran-
    4- yl)ethyl-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa(R)-cyklopropyl(m-fluorbenzyl))-4-hydroxy-6-(alfa-(S)-ethyl-beta-tetrahydrofuran-4yl)ethyl-2H-pyran-2-on.
  20. 20. Použití pyran-2-onu nebo 5,6-dihydropyran-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léku k inhibici retroviru v savčí buňce infikované retrovirem.
  21. 21. Použití pyran-2-onu nebo 5,6-dihydropyran-2-onu obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léku k inhibici retroviru v savčí buňce infikované retrovirem.
  22. 22. Použití podle nároku 20 derivátu pyran-2-onu nebo 5,6-dihydropyran-2-onu obecného vzorce I pro přípravu léku k inhibici retroviru v savčí buňce infikované retrovirem, kde derivát pyran-2-onu je vybrán ze skupiny, kterou tvoří:
    3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 6-benzyl-3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3- (alfa-ethylbenzyl)-6-fenethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    4- hydroxy-6-fenethyl-3-(alfa-propyl-p-brombenzyl)-2H-pyran-2-on, 6-(p-bromfenethyl)-3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(o-fluorfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl}-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-butenyl)-2H-pyran-2-on,
    3- (alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-[[(fenylamino)karbonyl]methyl]-2H-pyran-2-on,
    4- hydroxy-6-fenethyl-3-(alfa-vinylbenzyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl)-l-ethylpropyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-methoxystyryl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-naft-2-ylethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(l-ethyl-2-naft-2-ylethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-naft-l-ylethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethy lbenzy l)-4-hydroxy-6-( 1 -ethyl-2-naft-1 -ylethy l)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl}-6-(l-ethylpropyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl}-6-(alfa-benzylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-fenethyl-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-6-( 1 -propylbutyl}-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3- (alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on, a
    4- hydroxy-6-methyl-3-(3-fenylprop-2-enyl)-2H-pyran-2-on.
  23. 23. Použití podle nároku 20 derivátu pyran-2-onu nebo 5,6-dihydropyran-2-onu obecného vzorce I, pro přípravu léku k inhibici retroviru v savčí buňce infikované retrovirem, kde derivát pyran-2-onu nebo 5,6-dihydropyran-2-onu je vybrán ze skupiny, kterou tvoří:
    dimethyl-3-[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-l-pyran-3-yl)(4-nitrofenyl)-l,3-propandiolát], dimethyl-3-[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-l-pyran-3-yl)(3-nitrofenyl)-l,3-propandiolát], 6-ethyl-3-(alfa-ethylbenzyl)-6-fenyltetrahydropyran-2,4-dion,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-cyklohexyl-6-fenyl-3-[l-(3-hydrooxyfenyl)propyl]-2H-pyran-2on, sodná sůl 4-hydroxy-l-oxa-3-( l-fenylpropyl)spiro-[5,5]-undec-3-en-2-onu,
    6.6- diethyl-3-(3-fenylpropyl)tetrahydropyran-2,4-dion, dihydro-6-methyl-6-fenyl-3-(l-fenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2,4(3H)-dion, d ihydro-3-[ 1 -(3-hydroxyfeny l)propy l]-6-fenyl-6-propyl-2H-pyran-2,4(3 Hý-dion,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-(l-fenylpropyl)-2H-pyran-2-on,
    -265CZ 291853 B6
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-3-[l-(3-hydroxyfenyl)propyl]-2H-pyran-2-on, 12-hydroxy-ll-(l-fenylallyl)-l,4,9-trioxadispiro[4.2.5.2]pentadec-ll-en-10-on, 12-hydroxy-l l-(l-fenylpropyl)-l,4,9-trioxadispiro[4.2.5.2]pentadec-l l-en-10-on, 4-hydroxy-3-(l-fenylpropyl)-l-oxaspiro[5,5]undec-3-en-2,9-dion,
    6.6- dibenzyl-4-hydroxy-3-(l-fenylpropyl)-5,6-dihydropyran-2-on,
    4- hydroxy-3-( 1 -feny lal ly 1)— 1,9-dioxaspiro[5,5]undec-3-en-2-on, 4,9-dihydroxy-3-(l-fenylpropyl)-l-oxa-spiro[5,5]undec-3-en-2-on, N-(3-cyklopropyl)-[6-(l-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3yl]methylfenyl)-3-(/erc.-butyloxykarbonylamino)propionamid;
    N-(3-cyklopropyl)-[6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethylethyl)-4-hydroxy-2-oxo-5,6dihydro-2H-pyran-3-yl]methylfenyl)-3-indol-l-yl-propionamid;
    3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)-propyl)pyran-2on;
    6-(l-(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)propyl)-3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydiOxy-pyran-2-on; 3-(cyklopropylfenylmethyl)-6-(l-(3,5-dimethylizoxazol-4-ylmethyl)propyl)-4-hydroxypyran-
    2- on,
    3- (cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propyl)pyran-2-on; 3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-(l-(thiofen-2-ylmethyl)propyl)pyran-2-on, 3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-(l-tetrahydropyran—4-ylmethyl)propyl)pyran-2-on, 3-(cyklopropylfenylmethyl)-6-(l-furan-2-ylmethylpropyl)-4-hydroxypyran-2-on, 3-(cyklopropylfenylmethyl)-6-( l-( 1,3)dioxolan-2-ylmethylpropyl)-4-hydroxypyran-2-on, 3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)propyl)pyran-2-on, 3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-(l-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)propyl)pyran-2-on, 3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-(l-(pyridin-2-ylmethyl)propyl)pyran-2-on, 6-(4-chlor-l-ethylbutyl)-3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxypyran-2-on, 6-(3-chlor-l-ethylpropyl)-3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxypyran-2-on, 3-(cyklopropylfenylmethyl)-6-[ethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]-4-hydroxypyran-2on,
    3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-(l-pyridin-3-ylmethylpropyl)pyran-2-on, 3-(cyklopropylfenylmethyl)-6-(l-ethyl-3-thiofen-3-ylpropyl)-4-hydroxypyran-2-on, 3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-[l-(tetrahydropyran-3-ylmethyl)-butyl]pyran-2-on,
    5- brom-6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethylethyl)-4-hydroxy-3-(l-fenyl-propyl)pyran-2on,
    3-( 1 -benzy 1-2-feny lethy l)-6-(2-cyklopropy 1-1 -cyklopropy lmethylethyl)-4-hydroxypyran-2on,
    6- (2-cyklopropylmethyl-ethyl)-3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxypyran-2-on,
    6-( 1 -al ly lbut-3-eny l)-3-(cyklopropylfeny lmethy l)-4-hydroxypyran-2-on; 3-(cyklopropylfenyimethyl)-6-(l-ethyl-3-(2-methoxyethoxy)propyl)-4-hydroxypyran-2-on; 6-(l-benzyl-3-(2-methoxyethoxy)propyl)-3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxypyran-2-on; 3-(alfa-€yklopropyl-meta-(benzyloxykarbonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3- (alfa-cyklopropyl-meta-(/mx-butyloxykarbonylamino)benzyl)-6-(alfa-cyklopropylmethylcyklopropylmethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    4- hydroxy-3-( l-fenylpropyl)-6-( l-propylbutyl)pyran-2-on,
    4-hydroxy-3-( 1 -feny lally 1)-6-( l-propylbutyl)pyran-2-on, /erc.-butylester 3-(5-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-oxo-6H-pyran-2-yl)propionové kyseliny, 3-(cyklopropylfenylmethyl)-6-(2-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)ethyl)-4-hydroxypyran-2-on, 6-(2-(5-íerc.-butyl-(l,2,4)oxadiazol-3-yl)ethyl)-3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxypyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-fenyl-l-pyridin-2-ylmethyl-ethyl)pyran-2on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(2-(l,3)dioxolan-2-ylethyl)-4-hydroxypyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolin-4-ylbutyl)pyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-pyridin-2-ylethyl)pyran-2-on,
    -266CZ 291853 B6
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)—4-hydroxy-6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethyl)pyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-chinolin-2-ylethyl)pyran-2-on, 6-(3-chlorpropyl)-3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxypyran-2-on, 6-(l-(2-(4-chlorfenyl)thiazol-4-ylmethyl)propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(3-(l,3)dioxan-2-yl-l-ethylpropyl)-4-hydroxypyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-pyridin-4-ylmethylpropyl)pyran-2-on, 3-(cyklopropyl-feny 1-methy 1)-6-( l-ethyi-3-morfolin^l-yl-3-oxopropyl)-4-hydroxypyran-2on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-ethyl-4-morfolin-4-ylbutyl)-4-hydroxypyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-[ l-(2,3-dihydrobenzo( 1,4)dioxin-2-ylmethyl)-propyl]-4hydroxypyran-2-on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-izobutyl-pyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-ethyl)propyl)-4-hydroxypyran-2-on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)-6-propylpyran-2on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(l-izobutyl-3-methylbutyl)pyran-2-on, 3-(dicyklopropylmethyl)-4-hydroxy-6-fenethylpyran-2-on,
    6-( 1 -cyklopropylethyl)-3-dicyklopropylmethyl-4-hydroxypyran-2-on, 6-(l-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-3-dicyklopropylmethyl-4-hydroxypyran-2-on, 6-(l-cyklohexyl-methyl-propyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on,
    6-( 1 -benzylpropyl)-3-(cyklopropyl-feny l-methyl)-4-hydroxypyran-2-on, 6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(l-fenylpropyl)-pyran-2-on, 6-(l-benzyl-2-cyklopropylethyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on, 6-(2-cyklopropylethyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on, 6-(l-cyklopropylmethylpropyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4-fenylbutyl)-pyran-2-on, 3-(cyklohexyl-cyklopropyl-methyl)-6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4hydroxypyran-2-on,
    3-(cykÍopropy lfenylmethy 1)-6-( 1 -ethyl-4-fenylbutyl)-4-hydroxypyran-2-on, 6-(3-cyklohexylpropyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on, 6-(3-cyklohexyl-l-ethylpropyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran-2-on, 6-(2-cyklopropylethyl)-4-hydroxy-3-( 1 -fenylpropyl)pyran-2-on, 6-but-3-enyl-3-(cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on, 3-(cyklopropylfenylmethyl)-6-(l-ethyl-3-fenylpropyl}-4-hydroxypyran-2-on,
    5- brom-6-(2-cyklopropylethyl)-4-hydroxy-3-(l-fenylpropyl)pyran-2-on,
    6- ( l-benzyl-2-fenylethyl)-4-hydroxy-3-( 1-feny lpropy l)pyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-Á-hydroxy-6-(3-(2-methoxyethoxy)propyl)pyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)-6-(3-(2-methoxyethoxy)propyl)pyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-propylpyran-2-on,
    5-brom-4-hydroxy-6-fenethy 1-3-( 1 -fenylpropyl)pyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(3-(2-methoxyethoxy)ethoxy)propylpyran-2-on,
    5- brom-4-hydroxy-3-( 1 -fenylpropyl)-6-propylpyran-2-on, 3-(cyklopropylfenylmethyl)-6-(l-ethylpropyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)ethyl)pyran-2-on,
    6- ( 1 -benzy lpropy l)-5-brom-4-hydroxy-3-( 1 -fenylpropyl)pyran-2-on,
    6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-3-{cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-5(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethyl)pyran-2-on,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(2-furan-2-yl-2-hydroxyethyl)-4-hydroxypyran-2-on, 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4,4,4-trifluorbutyl)pyran-2-on, 6-[2-(l-cyklohexyl-lH-tetrazol-5-yl)ethyl]-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxypyran2-on, monoxim-4-hydroxy-3-(l-fenylpropyl)-l-oxaspiro[5,5]undec-3-en-2,9-dionu,
    -267CZ 291853 B6
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(fenylmethyl)-3-(l-fenylpropyl)-2H-pyran-2-on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-fenylmethyl-3-(l-fenylpropyl)-2H-pyran-2-on, 3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenethylethyl)-6-propyl-(E)-2Hpyran-2-on,
    3-( 1,3-difenyl-2-propy l)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenethyl)-6-propy l-(E)-2H-pyran-2on,
    3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(fenylmethyl)-2H-pyran-2on,
    3-(l,2-difenylethenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-(E)-2H-pyran-2on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6—(2-fenylethyl)-3-( 1 -feny l-2-propenyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-feny lethy 1)-3-( 1 -feny lpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on, 3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(fenylmethyl)-6-propyl-2H-pyran-2on,
    3- (l,3-difenylpropyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(fenylmethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on,
    4- hydroxy-3-(l-fenylallyl)-l-oxaspiro[5,6]dodec-3-en-2-on,
    4-hydroxy-3-(l-fenylallyl)-l-oxaspiro[5,4]undec-3-en-2-on,
    7-benzyl-4-hydroxy-3-(l-fenylallyl)-l-oxaspiro[5,5]undec-3-en-2-on,
    4-hydroxy-3-(l-fenylpropyl)-l-oxaspiro[5,4]dec-3-en-2-on,
    4-hydroxy-3-(l-fenyl-2-propenyl)-l-oxaspiro[5,7]tridec-3-en-2-<)n,
    4-hydroxy-3-( 1 -fenylpropy 1)-1 -oxaspiro[5,7] tridec-3-en-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6^(alfa-ethyl-beta-hydroxyfenethyl}-2H-pyran-2-on, 3-(aIfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(beta-hydroxy-p-methylfenethyiy-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(beta-hydroxy-p-fluorfenethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(beta-hydroxy-p-chlorfenethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(beta-hydroxy-m-chlorfenethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(beta-hydroxy-o-chlorfenethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-((2-furan-3-yl)-2-hydroxyethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-((2-thiofen-3-yl)-2-hydroxyethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylben2yl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-fluorfenethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-chlorfenethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-m-chlorfenethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-o-chlorfenethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl}-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-bromfenethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-m-broinfenethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-trifluormethylfen-ethyl)-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-m-trifluormethylfen-ethyl)-2H-pyran-
    2- on,
    3- (alfa-cykIopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-o-trifluormethylfen-ethyl)-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-methoxyfenethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-m-methoxyfenethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-fluorfenethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-chlorfenethyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(alfa-ethyl-p-bromfenethyl)-2H-pyran-2-on. 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-ethyl-(4-morfolinyl)propyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; fenylmethylester 3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-beta-ethyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6propanové kyseliny,
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-[2-methyl-l-(fenylmethyl)propyl]-2H-pyran-2on;
    3- (cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-[2-methyl-l-[(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)methyl]propyl]-2H-pyran-2-on;
    4- hydroxy-3-(l-fenylpropyl)-6-(l-{tetrahydro-2H-pyran-3-yl-methyl)propyl)-2H-pyran-2on;
    -268CZ 291853 B6
    3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(l-ethyl-4,4,4-trifluorbutyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-[2-[3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]butyl]-l-[(4-methylfenyl)sulfonyl]piperidin,
    2- [2-[3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]butyl]-l-[(4-methylfenyl)sulfonyl]pyrrolidin,
    3- (cyklopropyI-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-2-on,
    2- [2-[3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]butyl]-l-[(4-methyIfenyl)sulfonyl]piperidin,
    4- [2-[3-cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]butyl]-l-[(4-methylfenyl)sulfonyl]piperidin,
    4-[2-[3-cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]butyl]-l-(fenylmethyl)-2-pirrolidinon,
    6-(cyklopentylmethyl)-3-(cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3- (cyklopropyl-fenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-2H-pyran-2on,
    3- (cyklopropyl-fenyl-methyl)-6-(3-fluorpropyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    4- hydroxy-3-( 1 -feny lcyklobuty 1>—6—[ 1 -(feny lmethyl)propyl]-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylben2yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl-meta-(fenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(propylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy2H-pyran-2-on;
    3- (alfa-cyklopropyl-meta-((E)-2-fenylethenylsulfonylaniino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-
    4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-bromfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(2,5-dichlorfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-/erc.-butylfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-methoxysulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
    6-butyl-5,6-dihydro-3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-4-hydroxy-6-(fenylmethyl)-2H-pyran-2on,
    6-butyl-5,6-dihydro-3-(l,3-difenylpropyl)-4-hydroxy-6-(fenylmethyl)-2H-pyran-2-on, 6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(fenylmethyl)-3-(l-fenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on, 6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(fenylniethyl)-3-(l-fenylpropyl)-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl-[5-(methoxymethoxymethyl)thiofen-2-yl]methyl)-5,6-dihydro-4hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenylethyl)-3-(l-fenyl-2-propenyl)-2Hpyran-2-on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenylethyl)-3-(l-fenyl-propyl)-2H-pyran2-on,
    5.6- dihydro-3-difenylmethyl-4-hydroxy-6,6-di-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6,6-di-(2-fenylethyl)-3-(l,3-difenyl-2-propenyl>-2H-pyran-2-on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-6,6-di-(2-fenylethyl)-3-(l,3-difenylpropyl}-2H-pyran-2-on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-3-( 1,3-difenyl-2-propeny l)-6-(3-fenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-
    2- on,
    5.6- dihydro-4-hydroxy-3-(l,3-difenylpropyl)-6-(3-fenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on,
    3- (alfa-cyklopropyl-[5-(methoxymethoxymethyl)thiofen-2-yl]methyl)-5,6-dihydro-4hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on, 3-(alfa-cyklopropyl-[5-(methoxymethoxymethyl)thiofen-2-yl]methyl)-5,6-dihydro-4hydroxy-6-(3-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on,
    -269CZ 291853 B6
    5,6-dihydro-3-difenylmethyl-4-hydroxy-6-(3-fenylpropyl}-6-propyl-2H-pyran-2-on, 3-difenylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2on, 3-(l,3-difenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenylethyl)2H-pyran-2-on,
    3-(l,3-difenyl-2-propyl}-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-fenylethyl)-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-[(fenylaminokarbonyl)amino]benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-[(4-methoxyfenylaminokarbonyl)amino]benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cykIopropyl-meta-[(benzylaminokarbonyl)amino]benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3- (alfa-cyklopropyl-meta-[(4-bromfenylaminokarbonyl)amino]benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-
    4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-[(fenylsulfonylaminokarbonyl)amino]benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(N-alfa-/erc.-butyloxykarbonyl-N-/7n-p-toluen-sulfonyl-Lhistidylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl}-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, kde im znamená imidazolyl, 3-(alfa-cyklopropyl-meta-(terc.-butyloxykarbonyl-L-alanylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-bromfenylbenzoylamino)benzyl)-6-(alfa-ethyl-fenyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(N-alfa-terc.-butyloxykarbonyl-L-histidylamino)benzyl)-6-(alfaethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(N-benzyloxykarbonyl-O-alfa-benzyl-L-glutamyl-amino)benzyl)6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-kyanofenylbenzoylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(L-glutamylamino)benzyl)-6-(alfaethylfenethyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(3-(l-indolyl)propanoylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(2-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropylbenzyl)-6-((l-cyklopropylmethyl-2-tetrahydropyran-3-yl)ethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(3-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopiOpyl-meta-(4-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-chlorfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4— hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(8-chinolinsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-{alfa-cyklopropyl-meta-(ethylsulfonylamino)benzyl)-6-[cyklopropylmethyl-2-(tetrahydropyran-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-methylfenylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(4-methylfenylsulfonylamino)benzyl)-6-[l-cyklopropylmethyl-2(tetrahydropyran-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
    3-(alfa-cyklopropyl-meta-(ethylsulfonylamino)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;
    (3S,6R) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    -270CZ 291853 B6 (3S,6S) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3 S,6R) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-2H-pyran-2-on-4-oxid sodný, (3R,6R) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3R,6S) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
  24. 24. Farmaceutická kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič, vyznačující se t í m , že obsahuje účinné množství pyran-2-onu nebo 5,6-dihydropyran-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I.
  25. 25. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydro-pyran-2-on podle nároku 1 vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
    (3S,6R) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl}-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6S) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl}-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3 S,6R) 3-(alfa-ethylbenzyl>-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on-4-oxid sodný, (3R,6R) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3R,6S) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl>-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
  26. 26. Pyran-2-on nebo 5,6-dihydropyran-2-on podle nároku 1 vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
    (3S,6R) 3-(alfa-ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl}-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6R)3-(alfa-ethylbenzyl}-6-(alfa-ethyM-hydroxyfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6R) 3-(alfa-ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethyl-4-hydroxyfenethyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on, (3S,6alfaR,6betaR) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxyfenethyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on, (3S,6alfaR,6betaS) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxyfenethyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on, (3S,6alfaR,6betaR)3-(alfa-ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxyfenethyl)-4hydroxy~2H-pyran-2-on, (3S,6alfaR,6betaS) 3-(alfa-ethyM-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxyfenethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6alfaR,6betaR)3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxy-4-hydroxyfenethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6alfaR,6betaS) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxy-4-hydroxyfenethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6alfaR,6betaR) 3-(alfa-ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxy-4-hydroxyfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6alfaR,6betaS) 3-(alfa-ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxy-4-hydroxyfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3 S,6R) 3-(alfa-( 1 [R]-hydroxyethyl)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl}-4-hydroxy-2H-pyran-2on, (3 S,6R) 3-(alfa-( 1 [S]-hydroxyethyl)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on, (3 S,6S) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-( 1 [R]-hydroxyethyl)fenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on, (3 S,6S) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-( 1 [S]-hydroxyethyl)fenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on, (3S,6S) 3—(alfa—< 1 [R]-hydroxyethyl)benzyl)-6-(alfa-(l [R]-hydroxyethyl)fenethyl)-4-hydroxy2H-pyran-2-on, (3S,6S) 3-(alfa-(l [S]-ethylbenzyl)-6-(alfa-(l [S]-hydroxyethyl)fenethyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on, (3 S,6S) 3-(alfa-(l [R]-hydroxyethyl)benzyl)-6-(alfa-(l [S]-hydroxyethyl)fenethyl)-4-hydroxy2H-pyran-2-on, (3S,6S) 3—(alfa—(1 [S]-ethylbenzyl)-6-(alfa-(l [R]-hydroxyethyl)fenethyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on,
    -271CZ 291853 B6 (3S,6R) 3-(a!fa-(2-hydroxyethyl)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6R) 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-(2-hydroxyethyl)fenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (3S,6R) 3-(alfa-(2-hydroxyethyl)benzyl)-6-(alfa-(2-hydroxyethyl)fenethyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-4-hydroxyfenethyI)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethyl—4-hydroxyfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydiOxyfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-
    2- on,
    3- (alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxy-4-hydroxyfenethyI)-4-hydroxy-2H-pyran-
    2- on,
    3- (alfa-ethyl-4-hydroxybenzyl)-6-(alfa-ethyl-beta-hydroxy-4-hydroxy-fenethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-(l-hydroxyethyl)benzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-(l-hydroxyethyl)fenethyI)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-( 1 -hydroxyethy l)benzy l)-6-(alfa-( 1 -hydroxyethyl)fenethy l)-4-hydroxy-2H-pyran-2on,
    3-(alfa-(2-hydroxyethyl)ben2yl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
    3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(aIfa-(2-hydroxyethyl)fenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, a
    3-(alfa-(2-hydroxyethyl)benzyl)-6-(alfa-(2-hydroxyethyI)fenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on.
CZ19951078A 1992-11-13 1993-11-09 Pyran-2-ony a 5,6-dihydropyran-2-ony a jejich použití k přípravě léků užitečných pro léčení HIV a jiných retrovirů CZ291853B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97534392A 1992-11-13 1992-11-13
US9087693A 1993-07-13 1993-07-13
US13064193A 1993-10-01 1993-10-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ107895A3 CZ107895A3 (en) 1995-12-13
CZ291853B6 true CZ291853B6 (cs) 2003-06-18

Family

ID=27376682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19951078A CZ291853B6 (cs) 1992-11-13 1993-11-09 Pyran-2-ony a 5,6-dihydropyran-2-ony a jejich použití k přípravě léků užitečných pro léčení HIV a jiných retrovirů

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP1203770B1 (cs)
JP (1) JP3583127B2 (cs)
KR (1) KR100314975B1 (cs)
CN (1) CN1040321C (cs)
AT (2) ATE290531T1 (cs)
AU (1) AU687368B2 (cs)
BR (1) BR9307451A (cs)
CA (1) CA2145661C (cs)
CZ (1) CZ291853B6 (cs)
DE (2) DE69333771T2 (cs)
DK (2) DK0668860T3 (cs)
ES (2) ES2182837T3 (cs)
FI (1) FI120399B (cs)
GE (1) GEP20094660B (cs)
HU (1) HU228126B1 (cs)
IL (1) IL107556A (cs)
LV (1) LV13088B (cs)
MY (1) MY119031A (cs)
NO (1) NO319914B1 (cs)
NZ (1) NZ258013A (cs)
PL (1) PL178653B1 (cs)
PT (2) PT668860E (cs)
RU (1) RU2134691C1 (cs)
SK (1) SK285001B6 (cs)
WO (1) WO1994011361A1 (cs)
ZA (1) ZA938019B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW354294B (en) * 1993-09-17 1999-03-11 Upjohn Co Substituted tetronic acids useful for treating HIV and other retroviruses
US5840751A (en) * 1993-11-19 1998-11-24 Warner-Lambert Company 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
EP0729466A1 (en) * 1993-11-19 1996-09-04 PARKE, DAVIS &amp; COMPANY Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
JP3684426B2 (ja) * 1993-11-19 2005-08-17 パーク・デイビス・アンド・カンパニー プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
JP3698435B2 (ja) * 1993-11-19 2005-09-21 パーク・デイビス・アンド・カンパニー プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
US6005103A (en) * 1993-11-19 1999-12-21 Warner-Lambert Company Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
DE69432056T2 (de) * 1993-11-19 2003-10-09 Parke, Davis & Company Pyron derivate als protease inhibitoren und antivirusmitteln
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
AU5417696A (en) * 1995-03-20 1996-10-08 Upjohn Company, The Substituted tetronic acids useful for treating hiv and other retroviruses
WO1998000173A2 (en) * 1996-07-03 1998-01-08 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
EP1015441B1 (en) * 1997-09-11 2004-05-12 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivatives useful as protease inhibitors
DE69917237T2 (de) 1998-03-12 2005-05-04 Teijin Ltd. Benzofurylpyron-derivate
EP1281399A3 (en) * 2001-08-01 2004-02-11 Warner-Lambert Company Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production
DOP2003000641A (es) 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
CN102030645A (zh) 2003-10-24 2011-04-27 隆萨股份公司 6,6,6-三卤-3,5-二氧代己酸酯的制备方法
EP2032551B9 (en) * 2006-06-16 2012-02-29 Pharma Mar, S.A. Antitumoral dihydropyran-2-one compounds
UA119963C2 (uk) 2007-12-20 2019-09-10 Фарма Мар, С.А. Протипухлинні сполуки
DE102008055914A1 (de) 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung
CN102177164B (zh) 2008-11-05 2015-02-11 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用烯丙醇/丙烯醛制备二烷基次膦酸、二烷基次膦酸酯和二烷基次膦酸盐的方法,以及它们的用途
DE102008055916A1 (de) 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung
DE102008056341A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
DE102008056342A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
EP2352740B1 (de) 2008-11-07 2014-09-24 Clariant Finance (BVI) Limited Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acrylsäurederivaten und ihre verwendung
DE102008056339A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
US8772519B2 (en) 2008-11-11 2014-07-08 Clariant Finance (Bvi) Limited Process for preparing mono-allyl-functionalized dialkylphosphinic acids, salts and esters thereof with allylic compounds, and the use thereof
DE102008060036A1 (de) 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060035A1 (de) 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060535A1 (de) * 2008-12-04 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung
ES2446666T3 (es) 2008-12-18 2014-03-10 Clariant Finance (Bvi) Limited Procedimiento para la preparación de ácidos etilen-dialquil-fosfínicos, o de sus ésteres y sales, mediante acetileno, y su utilización
DE102008063642A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung
DE102008063668A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung
DE102008063627A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung
DE102008064003A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
DE102008064012A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US20120202814A1 (en) * 2009-10-02 2012-08-09 Università Degli Studi Di Siena Compounds with ddx3 inhibitory activity and uses thereof
CN102690275A (zh) * 2011-03-25 2012-09-26 中国人民解放军第二军医大学 四氢呋喃并[3,4-c]吡喃酮类化合物及其制备方法和用途
CN103044375B (zh) * 2012-12-02 2015-08-12 大理学院 一种二氢吡喃酮化合物及其制备方法和药物用途
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
CN114835694B (zh) * 2022-05-25 2024-06-21 中国科学技术大学 一种在水介质中合成手性3，4-二氢-2h-吡喃类化合物的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1276654A (fr) * 1958-10-01 1961-11-24 Nouveaux dérivés de l'hydroxy-4-alpha-2-pyrone
FR1276645A (fr) * 1959-12-28 1961-11-17 Wild Heerbrugg Ag Objectif de microscope
AU4074789A (en) * 1988-03-01 1989-09-22 Upjohn Company, The Coumarins to inhibit reverse transcriptase in humans

Also Published As

Publication number Publication date
IL107556A0 (en) 1994-02-27
NZ258013A (en) 1997-02-24
EP1203770A1 (en) 2002-05-08
MY119031A (en) 2005-03-31
IL107556A (en) 2001-08-08
KR100314975B1 (ko) 2002-02-28
DE69332292D1 (de) 2002-10-17
ES2182837T3 (es) 2003-03-16
FI120399B (fi) 2009-10-15
FI952302A (fi) 1995-05-11
AU687368B2 (en) 1998-02-26
NO951899L (no) 1995-07-12
LV13088B (en) 2004-01-20
CA2145661A1 (en) 1994-05-26
SK61695A3 (en) 1995-10-11
CN1090279A (zh) 1994-08-03
CZ107895A3 (en) 1995-12-13
EP0668860A1 (en) 1995-08-30
FI952302A0 (fi) 1995-05-11
EP0668860B1 (en) 2002-09-11
AU5549394A (en) 1994-06-08
PT668860E (pt) 2003-01-31
EP1203770B1 (en) 2005-03-09
ATE290531T1 (de) 2005-03-15
JPH08503216A (ja) 1996-04-09
SK285001B6 (sk) 2006-04-06
BR9307451A (pt) 1999-08-31
PL178653B1 (pl) 2000-05-31
ATE223910T1 (de) 2002-09-15
RU95112465A (ru) 1997-03-20
PL308998A1 (en) 1995-09-18
RU2134691C1 (ru) 1999-08-20
DE69332292T2 (de) 2003-05-28
ES2237624T3 (es) 2005-08-01
WO1994011361A1 (en) 1994-05-26
CN1040321C (zh) 1998-10-21
DE69333771D1 (de) 2005-04-14
HU228126B1 (en) 2012-12-28
HUT71558A (en) 1995-12-28
DK1203770T3 (da) 2005-05-23
NO319914B1 (no) 2005-10-03
NO951899D0 (no) 1995-05-12
PT1203770E (pt) 2005-05-31
ZA938019B (en) 1995-04-28
GEP20094660B (en) 2009-03-25
DE69333771T2 (de) 2006-04-06
CA2145661C (en) 2008-04-01
JP3583127B2 (ja) 2004-10-27
HU9501411D0 (en) 1995-06-28
DK0668860T3 (da) 2003-01-20
KR950704290A (ko) 1995-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291853B6 (cs) Pyran-2-ony a 5,6-dihydropyran-2-ony a jejich použití k přípravě léků užitečných pro léčení HIV a jiných retrovirů
KR100445929B1 (ko) 역전사바이러스감염을치료하기에유용한피라논화합물
DE69427120T2 (de) 4-hydroxy-benzopyran-2-one und 4-hydroxy-zykloalkyl(b) - pyran--2-one verwendbarfuer die behandlung von retroviralen infectionen
HUT77719A (hu) Proteáz enzimeket gátló pironszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények
CN1749252B (zh) 用于治疗逆转录病毒感染的化合物
TW390878B (en) Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20031109