HU228126B1 - Pyran-2-one- and 5,6-dihydro-pyran-2-one derivatives useful for treating hiv- and other retrovirus infections - Google Patents

Pyran-2-one- and 5,6-dihydro-pyran-2-one derivatives useful for treating hiv- and other retrovirus infections Download PDF

Info

Publication number
HU228126B1
HU228126B1 HU9501411A HU9501411A HU228126B1 HU 228126 B1 HU228126 B1 HU 228126B1 HU 9501411 A HU9501411 A HU 9501411A HU 9501411 A HU9501411 A HU 9501411A HU 228126 B1 HU228126 B1 HU 228126B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alpha
hydroxy
pyran
ethyl
methyl
Prior art date
Application number
HU9501411A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT71558A (en
HU9501411D0 (en
Inventor
Ronald B Gammill
Donna Lee Romero
Chih-Ping Yang
Suvit Thaisrivongs
Joseph Walter Strohbach
Steven Ronald Turner
Paul Adrian Aristoff
Paul D Johnson
Qingwei Zhang
Louis L Skaletzki
Harvey Irving Skulnick
Richard C Piper
Ruben A Tommasi
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of HU9501411D0 publication Critical patent/HU9501411D0/hu
Publication of HUT71558A publication Critical patent/HUT71558A/hu
Publication of HU228126B1 publication Critical patent/HU228126B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

A találmány retrovírussal fertőzött humán, sejtekben a retrovírus gátlására alkalmas vegyületekre vonatkozik. Közelebbről, a találmány HÍV proteínáz inhibitorként szolgáló pirán~2--on~ és 5,6-díhidro-pi.rán-2-on-származékokra vonatkozik.
Az elmúlt néhány évben a szerzett insnuhhíány szindróma (AIDS) csak kis számú. egyedet érintő medikai kuriozitásból gyógyászatilag és gazdaságilag jelentős problémává vált (John. Saunders és Richard Storer: New Developments in RT Inhibitors,. DN és Pf 5 (3) , 1952 . április, 153-169) . A KHO kimutatásai szerint az. AIDS-betegek száma a világon meghaladja a 3Sö.ööO-et, míg USA.-bán megközelíti a 175. G-GG-t.
Ezek közül világviszonylatban mintegy löö.000-t (az USÁ-foan 5O.».GÖö-t> az elmúlt 12 hónapban mutattak ki. Az ÜSÁ-ban a szeropozítív egyedek száma mintegy 2 millió, és a becslések szerint ez az érték világviszonylatban elérheti az 5-1G milliót (Saunders és Storer fent idézett műve, 153. oldal).
A betegség első leírása óta a. szerzett imrounhiány szindróma (AIDS) és pusztító- következményei folyamatos és intenzív visszhangot kapnak az általános és tudományos sajtóban.
A Scientific American című. folyóirat például egy teljes kiadványt szentelt az AIDS betegségnek (Scientific American, 289, 4, (1958)), és a betegség és a vírus irodalma olyan bőséges, hogy alapos ismertetése lehetetlen.
1987. március 2Q~án az PDA engedélyezte a ridovud.in (AZT) nevű vegyület alkalmazását tűdőgyuliadásos AIDS-betegek, tüdőgyulladástól mentes AIDS'-betegek vagy a peri* * ♦ «
X ·»*
X ♦ «* «♦** fériás vérben, legfeljebb 20ö/m·5 abszolút CD4 limfocitaszámú .AIDS-betegek kezelésére. Az AZT a vírus reverz transzkriptárt, a humán immunhiányvírus szaporodásához szükséges enzimet. gátolja. Az US 4. 724 232 számú irat szerzett iranunhiány szindrómával rendelkező humán betegek kezelését ismerteti, amelyhez 3 ’ -azido-3 ’ - dezoxi -1Imidixrfc (azldo-timidin, AZT) alkalmaz.
Az AZT anti-ÍHV aktivitásának felfedezése után a nagyhatású szerek kutatása a különböző didezoxi-nukleozíd analógokra összpontosult. A 2',3’-didezoxi sorozatban a ddc és ddl in vítro potenciális hatással rendelkezik a HÍV ellen, ezért klinikai vizsgálatok alá vetették (Sa.und.ers és Storer idézett műve, 160. oldal). A ddC nevű vegyületet a Hoffman-La Roche potenciális AIDS-ellenes hatóanyagként forgalmazza. Embereknél jelentkező korlátozott toxícitása, hogy perifériás ídeggyengeségst okoz, ami kis dózisnál reverzibilis (Raymond R. Schinazi, can R. Mead és Paul M. Peoríno: Insights Intő HÍV Chemotherapy, Aids Research and Humán Retroviruses, B(S), 963-950 {1392}}. Az PDA engedélye alapján az AIDS terápiában AZT-vei kombinálva alkalmazható.
A ddl nevű vegyületet szintén klinikai vizsgálatok alá vetették. Korlátozott toxicitása miatt perifériás ideggyengeséget és hasnyálmirigy·· gyűl ládáét okoz. Kimutatták, hogy stimulálja a májban a cukorbontást, és így vissza-nem-fordí tható máj károsodást okoz ÍShinazi, Mead és Feoríno idézett müve, 966. oldal). Az PDA nemrég kiadott engedélye szerint HIV-1 fertőzés kezelésére alkalmazható olyan felnőtteknél és
Φ χ Φ t * * * * φ * * * « « φ φ ♦ « gyermekeknél, akik nem viselik el vagy egészségükben jelentősen károsodnak az AZT kezeléstől (Shinazi, Mead és Feorino idézett müve, 966. oldal).
A fent említett hatóanyagok közül az AZT .az egyetlen olyan hatóanyag, amely csökkenti az AIDS által -okozott elhalálozást, és a másodlagos fertőzések veszélyét (Shinazi, Mead és Feori.no idézett müve, 963.. oldal).
Régen felismerték, hogy az AIDS kórokozója a humán immunhiány vírus (HÍV) , bár van ezzel ellentétes vélemény is (például P, Duesherg: Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 86, 755“76-4 (.198.9)) . Számos fertőző és nem-fertőző HÍV izolátum teljes gen«jának szekvencia analízise fényt derített a vírus felépítésére, és a fertőző fajták szaporodásához és -éréséhez lényeges molekulák típusaira. A HJV-proteáz lényeges szerepe, hogy a vírus gag és gag-pol polipeptidjext érett fehérjékké alakítsa (L. Ratner és munkatársai: Natúré, 313, 277-284 (1985); L.H. Pearl és W..R. Taylor: Natúré, 329, 351 (1987)). A HÍV ugyanolyan gag/pol/env szerveződést mutat, mint a többi retrovírus íL<. Ratner és munkatársai: Natúré, .313, 277-234 (1985); S. Nain-dobson és munkatársai: Coll, 40; 9-x? (1985); R. Sanchez--Pe-scador és munkatársai: Science, 227, 434-492 (1285); M.A. Muesing és munkatársai: Natúré, 313, 450-458 (1885)) ,
A revert transzkrípfcáz (RT) egy különleges retrovírus enzim, amely a vírus- RNS-nek. kétszálű DNS-sé történő átalakulását katalizálja. Az- átírási folyamat bármely pontjának az AZT vagy bármely más eltérő, nyúlásra képtelen blokkolása ♦* dezoxi - n.ukleozíd~tr xfoszf át segítségével, drámai követkéz -menyekkel jár a vírus szaporodása vonatkozásában. Az RT-vel kapcsolatban számos olyan vizsgálat van folyamatban., amely arra alapít, hogy az AZT-szerű nukleozidok könnyen a sejthez szállítódnak.. A trífoszfáthoz vezető foszforilező lépések hatástalansága és a spécitokosság és ezzel járó taxiéitás hiánya azonban jelentősen korlátozza az AZT és a hasonló, blokkolt 3!-hidroxilesöpörtót tartalmazó vagy ilyentől mentes nukleozidok alkalmazását.
A HTV-re vonatkozó T4 sejtreceptor, az úgynevezett CD4 molekula szintén az AIDS terápia egyik célpontja (R.A.
Fisher és munkatársai; Natúré, 331, 76-78 (1988) j R.E.
Hussey és munkatársai; Natúré, 331, 78-81 (1988); K.C. Deen és munkatársai: .Natúré, 331, 82-84 (1988)) . A transz-membrán fehérje egyik kiterjedt részét, amely 371 aminosavből áll (s-CD4) , kifejezték aranyhöresőg petefészek (CHO) sejtekben, és a Genenteeh (D.H. Smifch és munkatársai: Science, 238, 1704-1707, (1.987)) klinikai kísérletekre alkalmas terméket forgalmaz 1387 óta. A CDi szűk .spektrumú hatékonyságot mutat a vad-típusú vírus ellen, de eddig Hív .fertőzés ellen embereknél nem alkalmazták (Shinazi, Mead és Fecrino idézett müve, 363. oldal). A CD4 alapú terápia elmélete, hogy a molekula semlegesíti a HIV-t, amelyhez beavatkozik a vírusnak a T4-hez, vagy más, felületükön CD4 molekula kifejező sejtekhez történő hozzákapcsolődásába. Az elmélet egyik változata szerint specifikus kötéssel sejttoxint kapcsolnak a CD4-hez, és ezt a fertőzött sejtekhez szállítják, amely felületén gp-12Ö glikoproteint fejez ki (Μ.Ά. Tíll és munkatársai:: Science, 242, 1166-1163 <1988); V.K, Chaudhary és munkatársai: Natúré, 33 5, 369-372 (1988)).
Az AIDS egy másik terápiás célpontja a HÍV fúziós polipeptid prekurzorok feldolgozása szempontjából lényeges víruaproteá.z vagy protein.áz gátlása. A HÍV és több más retrovírus esetében a. gag és gag/pol fúziós poiipeptidek proteolítikus érését. <a fertőzd vírusrészecskék kialakításához lényeges folyamatot) olyan proteáz közvetíti, amit a vírus genom pol része kódol (Y. Yosbinaka és munkatársai: Proc.. Natl. Arad. Sci., USA 32, 1618-1822 (1.985); Y. Yosbinaka és munkatársai: J. Virol. 55, 870-873 (1935) ; Y. Yosbinaka. és munkatársai: J, Virol.. 57, 826-832 (1986); K. von dér Helm: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74, 911-915 (1977)), A proteáz gátlásával gátolható a HÍV p55 feldolgozása emlőssejtekben és a KIV szaporodása 7-1imfoeítákban (T.U. McQuade és munkatársai: Science 24 7, 454 (1990)).
A proteáz (vagy proteináz), amely csak 93 aminosavat tartalmas, egyike az i.s«?art. legkisebb enzimeknek, és homolőgiát mutat az aszpartál-proteázokkal, így a pepszinnel és reninnel (H.H. Pearl és W.R, Taylor: -Natúré, 329. 351-354 (1987); I. Katoh és munkatársai: Natúré, 329, 654-656 (1387)), ami interferenciát mutat az enzim háromdimensionálís szerkezete és -mechanizmusa vonatkozásában (L.H. Pearl és U.R. Taylor: Natúré, 329, 351-354 (1987)), amit kísérletil« is igazoltak. Az aktív HÍV proteáz baktériumban kifejezhető (például F,L, Da rke és munkatársai; J. Elöl. Chem, 26.4., * ** Λ ·♦ 4*
23ö7~2.312 '(1989) ) és kémiailag szintetizálható (J. Schneider és S.B. Kent: Cel.l, 54 , 363-368 (1988) ; R.F. hutt és munkatársai: Proc. Háti. Acad. Sci. USA, 85, 7129-7133 (1988)).
Az a tény, hogy a HÍV proteáz mechanikai funkcióját aszparti.l-proteá.zként fejti ki, igazolható helye-pecif ikus mutációval (P>L. Darfce és munkatársai: J. Bioi. Chem. 264, 2307-2312 (198-9); N.S. Kohl és munkatársai: Proc, Náci. Acad,
Sci. USA, 85, 46-86-4699 (1988)} és pepsz.tat.in gátlással
J. Pici. Chem., , 264 , 23Q7- 2312
tkatársai.: Proc. hat i , Arad. Ser.
C.-Z. Ciar t és I. SoX sós: J. Bioi
Chem. 263, 14617-14720 (1988); U, Raasen és munkatársai: SMBO J., 7, 1785-1791 (1988)}. Kimutatták, hogy a proteáz a modellezett peptideknek megfeleld helyen hasít, amely as enzim által a vírus érése során a gag és pol prekurz-or fehérjékben gyakorlatilag hasított szakasz-ok után helyezkedik el (P.L. Berke és munkatársai: Biochem. Biophys. Rés. Communs., 156., 297-303 <1988)) , A HÍV p.roteáz x'őntgensugár krisztall-pgráf iás analízise <M„A. Havi a és munkatársai: Natúré 337, 615-620 (158.9)} és a Rous szarkőma vírusból származó rokon retrovírus enzim röntgensugár krisztallográfiás analízise (M. Miller és munkatásai: Natúré 337, 576-579 (1969)) szerint a proteáz dinerben található aktív hely azonos a többi aszpartil proteazban található aktív hellyel,
ami a iá támaszt j £ 5. azt az elképzelést (L.H. Pea-rl és· W.R..
Tay1o r: Natur e, 329, 351-3-54 (1987)} , hogy a KIV enzim
dimerként aktív (pél daul Joseph A. M artin: Recent Advances
fc fc *x * fc* ** Λ s * * » **« ** fc « e« ** in the Design of HÍV Proteinasé Inhibitors, Antiviral Research, 17, 265-278 (.19925 ),
Pillanatnyilag folytatódik a tudományos kutatás olyan hatékony és biztonságos eszközök kidolgozására, amelyek alkalmasak a retrovírus gátlására az ilyen, vírust hordozó humán betegben, és ezáltal a vírus által okozott betegség, így a szerzett immunhiány szindróma. {AIDS) hatékony kezelésére .
Ismert, hogy egyes nem-kívánatos fiziológiai folyamatok, így a £aggyúmirigy-gyulladás, faggyú-túltermelés, a női rendellenes szőrösség, a. férfi kopaszság, és jóindulatú prosztata hipertrófia a hiperandrogéxi stimuláció eredménye, amit a tesztoszteron vagy ezzel rokon aktív hormonoknak a célszövetben történő felesleges felhalmozódása vált ki (US •4 377 584 számú irat, 1. oszlop 13-24. sor). Emellett kimu-
fcatták,
fejt ki
lop, 4 -6
Ismert továbbá, hogy az androgén aktivitás egyik fő közvetítője egyes célszervben az Sa-dihidro~fcesztoszteron, és ezzel .rokon So-redukált androgének, amelyek a célszervben szteroid-So-reduktáz hatására képződnek. Feltételezték és kimutatták, hogy a szteroid-'So-reduktáz inhibitorai megelőzik vagy csökkentik a hiperandrcgén stimuláció- szimptómáít (US 4 37? 584 számú irat, 1. oszlop, 38-45. sor).
A tesztoszteron Sa-reduktáz gátlása következtében antiandrogén hatással rendelkező vegyület eket ismertet, például «4 ** ** » Λ V * <ί- ♦ ·« »♦-* *»* κ Φ φ Φ1 Φ Φ «« **«Φ ** ** az US 4 37? 584, US 4 760 071 és US 5 017 568 számú irat.
A JO 3227-523-A {Sawsi Seiyaku KK) számú irat 4-hidroxí-kumarín-szármszákok alkalmazását ismerteti terápiás szerként HÍV fertőzött betegeknél.
A WO '91/04663 (Uhiv. of Calif. at Oakland) számú irat 6-amino-1,2 -benzopiron-származékokat ismertet , amelyek vírusf ert őzé-sefc ke z e l e s-ére a 1 ka ima s ak.
A WO 91/22804 (Kabí Pharmaceutícal> számú irat szerint a linomid retrovíru-s fertőzések kezelésére alkalmazható.
A. WO 89/07939 számú irat bizonyos kumarin-származékokat ismertet, amelyek reyerz transzkriptáz inhibitorok.
Az US 3 489 774 és US 3 493 586 számú iratok 3-(béta-aril-béta-aril-tio- vagy a.ril-szeleno} - prop ion il -kumarin-származékokat és a megfelelő píron-származékokat ismertetik, amelyek paraziták ellen alkalmazhatók.
A Bioehemical and Biophysícal Research Communications, 188 (2)s 631-637 (1992/ olyan krómon-származékokat ismertet, -amelyek hídroxil csoportokat és a 2-helyzetben (fiavon-származékok) fenol-csoportot hordoznak, és anti-HIV-l. proteináz hatással rendelkeznek,
Az Antímicrobial Patent Fást-Álért, Week Sndíhg, 1992. szeptember -4. vírus elleni hatással rendelkező gamma-piron- s zá rma z ékoka t, gamma -p i r i dón - s zá ma z ékoka t é s g amma -1 i o piron-szármasékokat ismertet.
A WO 92/84326, W<3 32/Q4327 és WO 92/04328 számú írat (valamennyit 1,99.2. március 19-én publikálták) vírus elleni hatással rendelkező hete.rocik.li.kus származékokat, így kinő
Λ* ’fc*
Φ * * « *♦/.* » * $ i no n - s ζ á r ma a e koka fc é s be π z op i r anon-szár ma z é koka t. i sme r t e t, amelyek herpesz szimplex. 1 és 2, cítomegalovírus és Epstein-Barr vírus szaporodását gátolják.
A C.A. Seleots: Antitumor Agents, lé, 117, 25 {1992): 9Ö147q <W 92 06 587 számú írat) 5-jőd-5-amino-l,2-benzopiron-származékok és analóg vegyuletek előállítását ismerteti, amelyek cítosztatikus és vírus- elleni hatással rendelkeznek.,
A fenti iratok nem említik azonban, hogy 4-hidroxi-alfa-piron-származékok HÍV proteináz inhibitor hatással vagy vírus elleni hatással rendelkeznek.
A Phytochemistry, 31{3), 9S3-95S (1992) olyan vegyületeket ismertet, mint például a 4-hidroxi-alfa-(4-metoxi-£e~ nil)-S- [2- (4-metoxi-fenil) -eteníi] -2-oxo- (Ξ)- {-} -2H-pirán-3 -ecetsav-meti1-és2tér,
A Tetrahedron 4 8 (9), 1695-1706 (1992) (valamint a Tetrahedron Lett , 30.(23), 3109-3112 (1989) 5 olyan vegyületeket ismertet, mint például a
3-fi-(4-kiőr-feni!)-2-(4-nitrofenil)-2-propenil]-4-hidroxi - 6 - me t i 1 - .2 H - p íré n - 2 - on ;
3- (3- {4-klőr-feniD -I-- (4-nitroíenil) -2-propenil). -4-hidroxi-6-metil~2H~pirán-2-on;
4- hidroxi~3- [3~ (4-metoxí-fenil) ~i- (4-nitrofen.il) -2-propenil] ~6~mstil~2R-pirán~2-on; és
4-hidroxi-3- (X-(4-met.oxi~fen.il) -3- (4-nitrofenil)-2-propenil] -5-meti1-2k-pirán-2-on.
A Termen Yukí Kaqobutsu Toronkai Koen Yoshishu, 30,
Λ1.
17-14 (19B0) olyan vegyülefceket ismertet, mint például
4-hiaroxi-S~ (4-metoxi~fenii) -6- [2- {4~metoxi~.fen.il} -etenil] · -2-0X0-(E)- (-)-2H-pirán-3-propánsav-metil-észter.
A Chem. Afostr. 53, 15ö72.f olyan vegyűleteket ismertet, mint például az a-1,3 -díhidroxi -2~buteniIídén~S~etil~hidroeínnaminsav~
-ü-lakion,
A Chem. Abstr. 5 3,, 15072c olyan vegyűlet eket ismertet, min például q-1,3-dihidroxi ~2-hűtenilidén-S- i xopropi i~hidrocinnsmínsav~ -0-lakion.
Az Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 316 (12) , 9SS-994 (1983) olyan vegyületeket ismertet, mint például
3-[1-(4-klőr-fenil)-3-oxobutil)-4-hidroxi-5-metil-2H-pirán~
-2-on, és
3-Π-í4~klor~fenil}-propilj-4^hídroxi-5-mefcil-2H-pírán-2-on. A Chem. Bér. 113(3), 1047-105? (1977) olyan vegyületeket ismertet, mint például a
6-(3,4-dimetoxí-fenil) -3 -[2-(3,4-dimetoxí-fenil)~ I~(4-met ox i - 2 - oxo - 2 H - p Irán - € - i 1) ~ e t í 1} - 4 - h í d roxi ·· 2 H - p í r án - 2 - on;
3- [2- (3,4-.diraeboxi-fen.il) -1- (4-metoxí~2~oxo-2H-pirán-6~iI) -etil] -4-hidroxi-6- [2- <4-metoxi-fen.il} -etil] ~2H~pirán~2~on.
A J. Heterooyel, Chem. .23(2) , 413-415 (I9S6) olyan vegyületeket ismertet, mint például, a
-{(4-klőr-f enil}-1-píperidínil-metil]-4-hidroxi-S-metil- 2Ή-pi r á n-2-oa.
Sefcrovirns proteáx inhibitorként alkalmazható peptideket * « < » « « φ » » i, β » φ X A- Φ < φ ismertet a WO 91/06561 számú irat (1991, május 16.) és a WO 92/17430 számú irat (1992. október 15.).
Píron-származékokat ismertetnek a következő irodalmak, amelyek az érintett reprezentánsai;
SP 443 449 számú irat:
-hexi 1 - 5·, 6 - dihidro - 6 - penfc i 1 - 2H- pi rán - 2 - on és
3-etil~6- hexadec í 1-5,6- dihidro - 4 - hidroxi - 2 H - p i r án - 2 - on
Pestic. SOI... 2.7(1) 45-63 (1389):
5, 6-dihidro~4~hidroxí-S-metil~6~(1-metil-1-propenil)-3-Cl-oxo-bútil>-2H~pi rán-2-on és
- ciklopron 11 -- 5,6-dihidro-4 - hidroxi - S -«t i 1 -.3 - (1 -oxo-bút i 1) - 2 H-pirán-2-on;
Acfca. Chem. Scand. 43(2), 193-195 (1983):
- { ace t i 1 - oxi) -5,6- dihidro -- 3,6 - d i w t i 1 - 2 H - p i r án - 2 ~ on ?
J„. Org. Chert. 54(14), 3383-3389 (13835 :
5,6- dihidro - 4 - hi droxi ~ 3,6,6 ~ t r i me t i 1 ~ 2P -· pi rán - 2 - on;
J. Org. Chem. 53(6), 1218-1221 (1388) és
Tetrahedron Lett. 34(2), 277-280 (1993);
3-hexii-dih.idro-6-undeoil-2H-nirán~2,4 (3H) - dión. (6R) ;
o. Chera. Sec. Perkíns Trans. .1(6) , .1157-1159 (1385): dihidro-3-metil--S~non.il ~ 6- (((tetrahidro~2H-pírán~2~í 1) -oxi) -metil] -2H-plrán-2,4 (3H) -dión;
J. Chem. Ecol. 9(6), 703-714 (1983):
k.}
4-hidroxi-3,< 5 -dimet.il -2H~p
Chem. 4 6 (7), 1123-1125 (19
metil ~efc.enii· - 5,6- dih idro - 4
-pírán-2-on, (Z)~ (+·--);
« » χ·χ· χ «« χ<Φ «**
Acfca Chem. Scand. 43.(2), 193-195 (1989) és
Tetrahedron Lett. 21. (6), 551-554 (198 0)::
5, 6-díhidro-4-hidroxi-3,6-dimetil -2H~pí.rán~2 - oneHelv. Chem. Acta.. 5 9(7) , 2393-2401 (1976) c
4- { (3,8~di.hidro~4 -hidroxi-5-metíl-5-oxo-2H-pirán-2~il) -metil]-2,6-piperidin-dion;
Acta. Chem. Scand. 30.(7) s 613-618 (1975) és
Tetrahedron Lett. 22., 1903-1904 (1976):
5, 6-dihidro-4-hidroxi^3-metil-6- (I-metil-i-propenil) -2.Η-pirán~2-on, (B) - ,
3,3 ' - [ (4-nitrofe.nil) -metílén}, -hisz (5,6-dididre-4-hidroxi- 6 - me t i 1 ~ 2 H - p í r á.n ~ 2 - őrs.;
Synth. Comraun.. 1Ö (18) , 2827-2835 (1990):
3,3*-(feniI-metilén)-bisz[5,S~díhiáro-4-híöroxí~S~metil~2B~
-pírán-S-on,
A Wö 93/07858 számú írat (1393, április 29.) új nítrozo-foen.2op.iron-származékokat, --benzamid-származékokat és -izokrno'linon-származékokat ismertet., amelyek gátolják az aöenozin-difoszforibőz-transzferázt, és vírusfertőzés és rák kezelésére alkalmasak.
A WO 93/07128 számú irat (1923. április 15.) szubsztituált ciklokarbonil-származékokat ismertet, amelyek retrovírus· proteáz inbibitorok.
A J. indián Chem. Soc. 62, 397-398 (1992. július) kumarin-4-ecetsav-származékok, rákellenes és AIDS-ellenes hatását vizsgálja, és ezeket inaktívnak minősíti.
A The Journal of Anfibiotíes, 45 (?), 1126 (1923. július) szerint a gerreicídin, vagyis á 6-(2-butíl)·-3-etil-4-hidroxi ~2.-píron a Streptoreyoes viridochroreogenes 57R.RL S-1551 önsza bályző csírázásgátlőja.
A Derwent Absfcrscts, 23-16892Ö/21 (EP 543 201) szerint kumarln-származékok, így az 1-(B-morfolil)-δ- (4-hidroxi-ben zoésav-efcil-észter)-hexán vírusfertőzés, így influenza vagy akut nátha kezelésére alkalmasak.
A J. Org. Chem. 48(22), 3945-3347 (IS83) és Chere,
Pharm. Buli, 2P(1G), 2762-2758 (1331) olyan vegyületeket ismertet, mint a 4-hidroxi-δ~ (3.-piridinil)-2H-pirán-2:-oa.
J. 'bábelied Corepu. Radiopharm. 28 (IQ) . 1143-1148 (1990) olyan vegyületeket ismertet, mint a 4-hidroxi-8-reet i 1 - 2 H - p i r á n ~ 2. - on .
AJ. Am, Chere. Soe. 113(25) , 9585-9535 (1991) olyan vegyületeket ismertet, reint a 3-(3-íeníl-2-propen-i-ii)-S~ -me t í 1 - 4 - hi dr oxi - 2 H - pi rén - 2 ~ on..
A CA 54, 14239d és CA 53 4272c olyan vegyületeket ismertet, reint az alfa- (al.fa-gamma-dihi.droxi-cinnamilidén) -hídroc innarein s av - Ö -1 akt on.
A CA 53, l5072f olyan vegyületeket ismertet, mint az alfa-l,3-dih idrox i - 2 - bút en i. 1 i dén - bé t a - e t i I - h i áron i nnami n s a v -O-iakton.
A Synth. Commun. , 20 (185, 2827-2838 (1990) olyan vegyületeket ismertet, reint a 3,3 * - [ (4~nitrofenil) -reetilén] -hisz (5, C-díhidro-4 -hidroxi-8-metíl-2H-pirán~2-on és 3,3*- (fenil -metilén.) -hisz (5,6'-dihidro-4-hidroxi-S-metál -2H-oiran-2-on.
« »»
AJ. örg. Chem. 3383-3383 (1383) olyan vegyületeket ismertet, mint az .5, S-dihidro-á-hidroxí-S,^, 8-1 r íme t i X - 2 H - pi.r én - 2 - on.
A .Derwent Abstracc, 32 -168863/20 (BP 553 248) adott esetben szubsztituált 5~ jöd-6-amíno-l, 2-benzopíx'on-származékokat ismertet, amelyek adenozin-difoszfo.ribőz inhibitorok, és vírusok, és AIDS-szel összefüggő' tumorok kezelésére és megelőzésére alkalmasak.
A finaszterid (más néven N-(1,l~dimetíl-etil)-3-oxo-4- a za - 5 a 1 f a - andros z t -1 - én -17bé t a karboxami,d, ke re s kede 1 mi nevén PROSCAR) Saifa-reduktáz inhibitor, amely férfiaknál csökkenti a prosztata méretét... Az PDA engedélye szerint jóindulatú prosztata hiperplázia kezelésére alkalmazható. Az US 4 377 584 és US 4 7S0 071 számú irat 4~aza~I7béta-szuhs z t i t uál t - 5 a 1 f a - andr oeztán - 3 - on - s z árma sékoka t i s mer t e t, ilyen például a 17béta- (N-terc-butil-karfoamoil)-4-aza-Sal£a-androsst~i-én-3~on, valamint ezek A-homoanalőgjai, amelyek tesztoszteron-Salfa-reduktáz inhibitorok, és felhasználhatók faggyúmirigy-gyulladás, faggyú-túltermelés és női túlzott szorösödés helyi kezelésére, és jóindulatú prosztata hípertrőfía szisztemikus kezelésére. Ebben as összefüggésben lásd továbbá a Journal of Androicgy, 10, 253-262 (1383) J.
Stereid. Biochem.. Moiec. Siói. 44.(2), 121-131 (1393) irodalmakat .
Az US 5 017 568 számú irat szteroíd-jellegű szintetikus vegyületek szubsztituált akxilát analógjait ismerteti, amelyek Salfa-reduktas inhibitor hatással rendelkeznek, és fel1δ használhatók olyan betegségek késelésére, mint a faggyúm!rígy-gyulladás, faggyú-túltermelés, női túlzott szorósódés, prosztata betegségek, így jóindulatú prosztata hipertrófia és prosztata adenokarcinoma és kopaszság.
Az 1 típusú humán szteroxd Salfa-reduktáz szelektív, nem szteroxd inhibitora az LY 191704 jelű vegyület (8--kl.ör-i~me~ til-1,2,3,4,4alfa, 5,6',lOb-oktahidro-benzo [f} kinolin-3 (2H) -on) (Proc. Háti. Acad. Sex. USA, 90, 5277-5281 (1393)).
A jelen, találmány (I) általános képletü vegyületekre, és ezek £armakologiailag alkalmazható sóira vonatkozik, a. képletben R1 3 ®
a)
b)
d)
e)
g)
R2 je.
a)
b) leütése
- (CH2)ri-CH(R5) - (CH2)^--R4 általános képletü csoport,
-CH (aril) ~CH [C(0)-0-(1--6 szénatomos alkil)j2 általános képletü csoport,
-0-(3-5 szénatomos cikloalkil)-(CH2^n“R4 általános képletü csoport,
-C(aril)=CH-aril általános képletü csoport,
-CH (aril)-32-3¾ általános képletü. csoport,
C(H2)n-CH«CH-aril általános képlete csoport vagy -CK(arí1}-CH=CH-arii általános képletü csoport,
Lentése hi drogénat om, halogénatom vagy
2-6 szénatomé» alkil - fo- (CH2) 2] q~ náltalános képletü csoport, ♦ * * * * Λ X « « « * 4 # * * « * * x
R3 jelentése
a) 2-10 szénatomos alkílcsoport, amely adott esetben 0-5
halogénét ómmal szubsztituál'
jo 5 2-10 szén atomos elkeni 1 caop·
c) S.4 - (CH2) m ~CH (Rg) - (CHgl ft ®lt‘
d) V\ t i n4~ U,H2/p á11 alános kép1e cű
e) r4-ch=ch- általános képletű
f; Cb
Ή·2~0-Ι-(CHg)p- általános képletű csoport,.
g) R.4 {Cüglvn-Ki-ClO)- ÍCH^ln általános képietö csoport,
h) arilc-soport,
i) 1-6 szénatomos alkil-Ö-C(O) - (0¾} n~ általános kép1et ö c söpört,
j) 1-6 szénatomos alkil-[Q~ (0¾} 2] a -((¾} n~ általános képie tű osopor fe,
k) R^-CRÍRg)-CHÍRg}- általános képietö csoport vagy 1} CH2«CR- (CH23rCHíag·} - {CH2jn- általános képietö csoport,
R4 1 döntőse a} arxlcsoporfc,
b) hét,
c) 3-7 szénátomos cíkloalkilesopart vagy
d) het~©~ általános képletű csoport,
R5 jelentése ) 1-10 szénatomos alkílcsoport, ) 2-10 szénatomos alkeni!csoport, aj bi
0) 3-7 szénatomos cíkloalkilesoport vagy
d) - (CH2' «-aril- általános képietö- csoport, * * ♦ » * X* „φ* φ » * * * „ ♦♦ *««'» **
Rí? jelentése
a) 1-10 szénatomos alkilesoport,
b) R4-(1-5 srénatomos alkii) - általános képletű csoport,
c) - (CHy) n- (3-- 7 szénatomos cikloalkíl) általános képletű csoport,
d) -íCHg)p-CH^CHy általános képletű csoport,
e) - (CHj-lp-aríl általános képletű csoport,
f) -(Cng^n-bet általános képletű csoport vagy
g) hidroxi1csoport,
Χχ jelentése -NRy általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom, aril jelentése
a) feni lesöpört, amely 0-3 Rg csoporttal szobást ituálva lehet vagy
b) nafta.lesöpört, amely 0-3 R.g csoporttal, szübaztítuálva lehet, bet jelentése S- vagy 6-tagű telített vagy telítetlen gyűrű, amely 1-4 heteroatómként niferogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot, tartalmaz, valamint biciklikus csoport, amelyben valamely fenti heterociklikus gyűrű egy benzolgyűrűvel van f.űzionálva, és amely 0-3 Rg csoporttal szubsztítuálva lehet,
R.§ és R§ jelentése egymástól, függetlenül
a) 1-8 szénatomos alkilesoport, amely 0-3 halogénatommal szubszfeituálva lehet.,
b) hí droxilcsoport,
X»
c) halogénatom,
d) 3-7 szénatomos ci kioslkllesöpört,
θ ? nitrocsoport,
£) - ÍCH2 ~Q] q- (1 - 3 sz énatomos aikíl) általános kép-
letü csoport.
cr) (CH2 )n->®Í-C{0) -0 - :(CH2)-o~Rl2 általános képletú
csoport,
h) -(CH2)n~NH---C(Ö)-0 -íCH2)p-R75 általános képletú
csoport,
i) -t€H2)n“Rl2 általános képletű csoport,
3) - S-02 - R x 2 által áno s képletú csoport,
k) -ÍCH2)n-X2~(CH2)n ~&12 általános képletű csoport
Rio
Κ,η Ί
l) - (CH2) n~X2~ :('CH2)n~Ri5 általános képletú csoport,
m) -HHCONH~SÖ2~Rx2 általános képletű csoport,
n) -X2~(€Η2)ρ-ΝΗ~€(Ο)-0-(1-6 szénatomos alkil) általános képletű csoport vagy o> - ('CHj'lη'''^4~^®ί2 általános képletú csoport, jelentése
a) -NH-C(O)- képletű. csoport vagy fa) -NH~SO2- képletú csoport, jelentése ~NH~C(0)~ képletű csoport, j: elöntése híd rogéna f oo j elentése a> hidrogénatóm,
b.) l-S szénatomos alkílcsoport,
c) - (C«2)η-·aril általános képletú csoport vagy
d) - (€Ή2)Π- (3-7 szénatomos: cikioalkl.1) általános * X «φ
X * « φ* ^12 *14
R* c v'a.J képletü csoport,
Rj.q és E] χ együtt kettős kötést képez, vagy
R3 és R^l együtt 3-8 szénatoiws cikloalkilcsoportot képez, amely ö-3 hidroxi lesöpört tál, -N-OH .képletü. csoporttal, oxo-csoporttal vagy ezek védett, formájával szubsztituálva lehet, vagy alfa-helyzetben Κχ4 csoporttal szabsztituálva lehet, jelentése fenilesöpört, amely 0-3 R33 csoporttal szabsz tituálva 1ehet, jelentése
a) l-io szénafomos alkilcsoport, amely 0-3 halogénétómmal szubsztituálva. lehet,
b) -(CHg)n~0Cl-5 szénafomos alkil) általános képletü csoport, amely 0-3 hidroxi.1 csoport tál vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, vagy
c) halogénatom, jelentése - (0¾) r. - ar il á 1 fc a lános kép let ü csöpör t, jelentése 5- vagy δ-tagé telített vagy telítetlen guru, amely 1-4 héteroatómként nitrogénatomot tartalmaz, valamint biciklikus csoport, amelyben, valamely fent említett heterocikiikns gyűrű benzolgyürűvei fúzíonálva van, és amely 0-3 R33. csoporttal szubsztituálva. lehet, m és n értéke egymástól függetlenül 0-5, p értéke 1-5, q értéke 1-5, aszal a megszorítással. hogy
Rj jelentése --(0¾} v-;~arí 1 általános képietű csoporttól ex térő >
jelent és e ·· (6¾) n - CH (Rg) - (0¾) m - R4 ál t alános kép 1 et ü csoporttól eltérő,
R3 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált rset él csoport tői eltérő, és ha. R^ jelentése általános képietű csoport, Rjs jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése feni 1-csoport vagy naftélcsoport, amely 2 vagy 4 helyzetben hidroxi1csoporttal van szubs2tituálva, vagy fenilcsoport, amely .2 vagy 4 helyzetben legalább egy alkilcsoporttal vagy hidroxi-alkil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztitusivá lehet, Kg jelentése 1-10 szénatomos alkílesöpört vagy árilesöpört és Rjq és Κχχ jelentése együtt kettős kötés, akkor R3 jelentése alkilcsoporttól vagy haiogén-alki.1 -csopor11ól eltérő,
Előnyösek azok az (I) általános képietű vegyületek, amelyek képletében
Rí jelentése - (0¾):n-CH (Rg) - (13¾) ~C(3~S szénatomos eikioaikil)- (0¾)n-R4 általános képietű csoport, ahol R4 jelentése arí lesöpört, bet vagy 3-7 .szénatomos c ík 1 oaIk11csoport.
Előnyösek továbbá azok az (X) általános képietű vegyű-
let ek, amely e
R1 Ί G hentese
R2 je lentése
r3 j 1öntése
Φ4 4> S #Φ Φ-* ν φ Φ X ♦ * »«« Φ *** «♦*
ΖΖ
Ε4
Re &> 3-8 szénataraos alkilcsoport,
b) Ey - (0¾)m~CH(Kg)- ál talános képletű csoport ,
c) £4~{CH2>p- általános képletű csoport,
d) R^-CH-CH- általános képletű. csoport vagy
e) CKp-CH-(0¾)p- általános képletű csoport, j elentése árilesöpört, jelentőse
a) 2-5 széna totssos alkilcsoport,
b) 2-5 szénatoraos alkeniIcsoport,
c) ciklopropílcsoport, jelöntése
a) .2-5 szénátcraos alkilcsoport vagy
b) R4~(l-2 s-zénatotsos alkil)- általános képletű. csoport, aril jelentése
a) £ení.lesöpört, amely 0-3 Kg csoporttal szubsztituálva lehet vagy
b) naftilesöpört, amely 0-3 Eg csoporttal ssubszfcítuálva, lehet,
Kg jelentése fealogénatom,
ΕχΟ &1I együtt kettős kőtest képeznek, m értéke 1-3, p értéke 1-3.
Előnyösek továbbá azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Rí Jelentése -CH(Reő~Rí általános kéoletű csoport, &2 jelentése hidrogénatom, fc* «« ** * * fc * Κ > fc fcfcfc * *♦·♦ **** φ#«« ** »*
R3 jelentése
a) 5-8 szénatomom aiklicsoport, b > R4 ~ (0¾} jg-CH < Kg 5 - ál t a.l áno-s képi et ü csoport,
c) RaMCIvjlp- általános képlete csoport,
d) CH2-CH-<ai2)p~ Slt
R^-CR-CH általános
r4 jelentése arílesöpört
% je lentése
a) étilesöpört,
b) etenilesöpört vagy
c) 0 í k1opropi1csoport
Rg . J ® lentése
a) etilcsoport vagy
b) R4-CH2- általános ΐ
aríl jelentése
a) feni lesöpört, awly 0-3 Eg csoporttal ssubsztítuálva lehet vagy
b) naftilesöpört, amely 0-3 Rg csoporttal szubszti tuálva lehet,
*3 jelenté ;se hal<
R10 és R-q együtt
m értéke 1 vagy
P értéke 2 vagy
Előnyős ek tov<
vegyületek. amely?
jelentése
a) - {CHg)n-CH(Rg--CCHg)n$-&4 általános képletö csoport, *1 «4 4* *« ** «''♦*· * ·* «χχ « ***· «*·* « X X * * * « ·** 4*** φ* ** •Μ * β2
b) -GH(arii) -CHfC(O) --0- (1--6 szénatomos alkil)Jg általi nos képietü csoport vagy c> -C(aril?~CH-ariI általános képietü csoport, jelentése hidrogénatom,
Rg jelentése
a) 2-4 szénatomos alkílesöpört.,
b) R-4 - iCIig)©” általános Képiem c;
c) árilesöpört,
r4 jel „enfcése
a) árilesöpört vagy
b) bet,
r5 jelentése
3.) étilesöpört,
b) etení lesöpört,
c) c i. ki opr opi1. csoport vagy
d) - (CHg) n~aril általános képietü
RlO jelsütése hidrogénatom,
*11 jel öntése
a) hidrogénatom,
b) 1-4 szénatomos aíkilesöpört,
c) - (CHg)n~aril általános képietü
d) cikiohexilesöpört,
Rg és Κχχ együtt 3-B szénatows cikloalkilcsoportot képez, amely 0-3 hidroxilcsoporttál, ~H~0H képietü csoport tál, karbonilesoporttal vagy ezek védett származékával szubsztltuáiva lehet, vagy alfa--helyzetben ~(CHg)n-aríl általános képietü csoporttal szabφ ·»* Φ» ·** « * * * * * Α « φ # φφφ «χβφ φ Φ Φ · * * φ ΦΦ «»ίχ Φ^ sztituálva lehet vagy aril jelentése feni lesöpört, amely 0-3 Rg csoporttal szubsztituálva lehet, hét jelentése
a) tiofenilesöpört, amely 0-3 Rg csoporttal szubszfcituálva lehet vagy
b) · furah.ilcsoport, amely 0-3 Rs csoporttal szubsztituálva lehet,
Rg és Rg jelentése egymástól függetlenül a> ni trocsöpört,
b) hidroxi1csöpört,
c) rosti le söpört vagy
d) -[CHg-ölq~il-3 szénatomos alkil} általános képletű csoport , m értéke 0, n értéke 0-3, p értéke 1-3, g értéke 2.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képleté vegyülő tek, amelyek képletében Ry jelentése
a) ~ (CHg) n~CH(E.5) - (1¾)általános képletű csoport vagy
b) -C(3-5 szénatomos cikloalkil}-(CHg)η~&4 általános képletű csoport,
R-j j e I en t. é se
a) hidrogénatom vagy
- 26 Re
Rí hét
b) ha1ogénatora, jeléntése
a) R4- (CH2>ja-CH(Rgj:- általános képletű csoport,
b) ‘&4“{CH2)p~ általános képletű csoport.,
c) 3-6 szénatomos alkiicsoport, amely 0-3 halogénatommal szubsztltuálva lehet, vagy
d) R4-CH ÍK.g)-CH (Rg) - általános képletű csoport, jelentése
a) arilcsoport,
b) bet,
c) 3-5 szénátomos cikloaikilcsoport vagy
d) het-G- általános képletű. csoport, jelentése
a) etilcsoport,
b) ciklopropiicsoport,
c) -6¾-aril általános képletű csoport, jelentése
a) et i1csöpört,
b) propilesöpört,
c) -CH2-ciklopropii képletű csoport,
d) -ÜH2~€H-CH2 képletű csoport, e> -CHg-aril általános képletű csoport vagy .£) hidroxilcsoport, aril jelentése feni lesöpört, amely 0-3 Rg csoporttal szubsztltuálva lehet, jelentése 0-3 kg csoporttal szubsztituált csoport, amely lehet
V*' »♦*
a) indolí1csoport,
b) tetrahidro-furaníi-csoport , e> tíofenllesöpört,
d) isoxazoiélcsoport,
e) tetrabidrofuranil-csoport,
f) tetrahidropiranil ·· csoport,
g) fura n i 1 csoport ,
b) 1,3 - dloxo1ani1csöpört, x.) piridinilcsoport, j } morfo-linilesöpört,
k) piper idínil csoport,
l) pirrolxdinilesöpört vagy
m) pirro-1 idinonilesöpört ,
Rg jelentése
a) - (CHg) n-X-2- (CH2)n~^12- általános képletű csoport,
b) - (CH2) n”x2“ (0¾):n~R15 általános- képletű
c) -(CH2)n-HH-C{0)-0-(CH2)p-Rx2 általános képletű csoport,
d) 1-5 szánatomos alkilcsoport, amely 0-3 halogénatommal scubsztiteáivá lehet, vagy
e) halogénatom, lg jelentése
a) metilcsoport,
b) halogénatom,
c) - (CH2irr^X2 általánc >s képletű csoport
d) -SG^-Rjs általános t lépletű csoport.
X2 jel öntése -NH~C<O)- kép detű. csoport,
Χ3 jelentése
R'Xö és Rxx együtt kettős kötést képez, r12 jelentése fenilesöpört, amely 0-3 Εχ3 csoporttal s-zubsztituálva lehet, ^13 jelentése
a) metoxicsoport,
b) halogénatom vagy ej 1-5 szénatomos alkilesoport, &15 jelentése 0 vagy 1 Κχ3 csoporttal szubsztituált alábbi csoport ·,
a) indolilesöpört,
b) piridi1csoport,
c) írnidacolélcsoport vagy
d) kin< slinilcs·
m. értéke 0-3,
n értéke 0-2,
P értéke 1-3,
<1 értéke 2 vagy :
*?2 .Előnyösek továbbá azok az (X) általános képletű vegyűletek, amelyek képletében
Ry jelentése - (2¾) jj-CHCSg) - általános képletű csoport, j elsütés-e hidrogénatom , kg jelentése
a) E4~ ÍCHy^-CH(RS) - ÍCH2jn~ általános k vagy
b) R4~CRÍR4)-CH(Rg)- általános képletű csoport.
xetu csoport &4 jelentése
a) arilcsoport vagy
b) hot,
R'S jelentése
a) 1-4 szénatomos alkilesöpört vagy * * * .*. * ««-»« * * φ ·»·* ·
* * * « « «
Φ *
b) ciklopropilcsoport,
Rg jelentése
a) 1-4 szénatomos alkilesöpört,
b) -CHg-ciklopropil képletü csoport vagy
c) hidroxi1csoport , &7 jelentése hidrogénatom, aril jelentése feni lesöpört, amely 0-2 R« csoporttal szubsztítuálva .lehet, hét jelentése
a) furán-2-iX-csoport, amely 0-2 Rg csoporttal szubsztituálva lehet,
b) furán-3-il-csoport, amely 0-2 Rg csoporttal szubszfc ítuálva lehet,
c) tiofén-2-il-csoport, amely 0-2 Rg csoporttal szabsztitaálva lehet,
d)
f) t i o f én-3-i1-c scpor t, ama1y 0 sz t it ná1va 1ehet, tetrahidrofurán-2-i1-csoport tál szubsztituálva lehet, tetrahidrofurán-3-i1-csoport tál szubsztituálva lehet, tét rah idropi rán-2-i1-csoport
Rg csoporttal szubamely 0-2 Rg csoportamely 0-2 Rg csoportamely 0-2 Rg csoporttál szubsztituálva- lehet,
h) tet.rahidropirán-3-il-csoport, amely 0-2 Rg csoporttal szuhsztituálva lehet vagy
1) S-kínolinllosoport,
Rq és Rg jelentése egymástól függetlenül
a) 1-8 szénatomos aikilcsoport,
b) halogénatom,
c) ·-ÍGH2J η“Χ·2·~ n~^12 általános képletü csoport vagy
d) - (CHg)·η.-Χ.2'~ ) n~&3.5 általános képletü csoport ,
Xj· jelentése
a) -NH-SO2- képletü csoport vagy
h) -.NK-C(O)- képletü csoport,
Ryg és Rj2 együtt kettős kötést képesnek,
Κχ2 jelentése férd lesöpört, amely 0-3 Ryg csoporttal sznbsztituálva lehet,
S.33 jelentése a> 2.-6 ssénatomos aikilcsoport vagy
b) halogénatom,
Rjg jelentése
a) tíofén-2-il-csoport, amely 0-3 Ri3 csoporttal saubsztitoálva lehet, b| tio.fén-3-11 -csoport, amely 0-3 Ηχ3 csoporttal szubsztítuálva lehet,
0) kínoliníl-S-il-csoport, amely 0-3 Rf-> csooorttai szubsztltuálva lehet,
d) furán-2-il-csoport, amely 0-3 &13 csoporttal szubsztitnalva lehet vaay « φ e> £urán-3~xl-csoport, amely 0-3 R13. csoporttal szubsztítnálva 1ehet, m értéke 0-4, n értéke 0-4.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyűlettel, vagy ennek farmakológia!lag alkalmazható sói. alkalmazása retrovírussal .fertőzött emlős sejtben retrovírus gátlására, alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, a képletben
Rj jelentése
a) - (CHg)n-CH (Kg) - (0¾) ^-84 általános képletű csoport,
b) -CH(aril) -CH(C(ö) ~0~ <1-6 szénatomon alkil)].2 általános kép1e t ü csoporfc, •c) -C(3-5 szénatomos cikloalkil) - általános képletű csoport,
d) -C(ári 1)-CH-aril általános képletű csoport,
e) -CH (aril) -CH-CRg általános képleté csoport,
f) ~C(¾)n-CH~CH~aril általános képletű csoport vagy
g) -CH(aril)-CH~CH-aril általános képletű csoport, &2 jelentése
a) hídrögénatóm,
b) halogénatom vagy
c) 1-6 szénatomos alkil-(0- (CHg) 2] g~ (1¾) n~ általános képletű csoport,
R3 jelentése
a.) 2-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 0-5
9C X
Φ φ
Φ * φ* «»* • * ’ . «. » « ·*ί* η. .♦.« »♦ halogénatommal szubsstituálva lehet,
b) 2-10 szénatomos alkenílesöpört,
o) Sg. - (0¾) ro'-CH (R§) - (CH2! - általános képletű csoport,
d) i?4-(CH2')p általános képletű csoport,
e) &4-Cfi=CH~ általános képletű csoport,
f) CH2=CH- (5¾ általános képletű csoport ,
g) R4(Chyí^-Xx-CíG)(CH2)n- általános képletű csoport, *4
R<
n) an..i csoport,
í) 1-6 szénatomos alkil-0-C (0) - '(CH2) n- általános
képleté csoport ,·
j) 1-6 szén a tomos: al kii- (O- (CK2j 2Ig- (CH2)ö- által
kép1etü c söpört,
k) R4-Oí<Rg) -CH(Rg) - általános képletű csoport va«
1) CT2=CH-(CH2)m-CH( Rg) - {CH2)-n~ általános képleté
csoport,
j elöntése
a) árilesöpört,
b) hét,
c) 3 -7 s zéna tomos c i kloalkilcsoport vagy
d} he t - -0 ~ által ános képletű csoport,
5 £5 _t — lentése
a) 1 ~ 1 δ s 2 é na t omo-s a 1 ki lesöpört,
b) 2-10 szénatomos a Ikenilesöpört,
c) 3-7 szénatomos ci kloalkilcsoport vagy
d) - ált alános képleté csoport,
j elsütése
a) 1-10 ssana. tomos a 1kilesöpört,
fo) K^-d-S szénatomos alkíl)·· általános képletű csoport
c) - (0¾) n- (3-7 szénatomos cikloalkil) általános kép 1 e t ü c söpört.,
d) - (0¾ ip-CH-Crbs általános képletű csoport, ej -(CHj^o-aril általános képletű csoport,
f) -(CH2)o-het általános képletű csoport vagy
g) hidroxi lesöpört
Χχ jelentése -NR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom, aril jelentése
a) fenilesöpört, amely 0-3 Rg csoporttal szubsztituálva lehet vagy fo) naftílcsoport, amely 0-3 Rs· csoporttal szubsztituálva lehet, hét jelentése 5~ vagy 6-tagű telített vagy telítetlen gyűrű, amely 1-4 héterőstőreként nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, valamint biciklikus csoport, amelyben valamely fenti heterociklikus gyűrű egy benzolgyűrűvel van fűzionálva, és amely 0-3 Rg csoporttal szubsztituálva lehet,
Rg és Rg jelentése egymástól függetlenül
a) 1-8 szénatomos alkilesoport, amely 0-3 halogénatornai szubsztituálva lehet, fo) hidroxi1csoport,
c) halogénatom·,
d) 3-7 szénatomos cíkloalkilcsoport,
V-φ *·* « « * * , ».♦·♦ **·* Λ * *
e) ni ferocsoport,
f) - ICHS-O}q-<1-3 szénatomos alkil) általános képlefcü csoport,
g) -{aí2)n-^H-C(O)-O-CCH2lp-R12 általános képietű csoport,
h) - {CH2)p“^'i5. általános képietű csoport,
1) - (CHg) n-R.t 2 általános képietű csoport,
j) ~SG2'~F-X2 általános képletö csoport.
k) HCŰ2)n-X2·· <CH.2)n-R12 általános képletö csoport,
1) ~<CH2)S~X2- (CK-> í j-j-R-j 5 általános képietű csoport,
m) -NHCONH-SO2· ki 2 általá: sós képletö csoport.
n) -X2TÍCH2)p~3 ^R-C(Q) - 0- ( 1~€ szénatomos: alkil) álta
lános képi- stö csoport vagy
*11
o) - (CH2)n~X4-WlR-í 2 általános képietű csoport, X2 jelentése
a) -NH-C(ö)- képietű csoport vagy
b) -NH-SOs- képietű csoport,
X4 jelentése -XH--C(O)- képletö csoport,
R10 jelentése hidrogénatom., jelentése
a) hidrogénatom,
b) .1-6 szénatomos alkllcsoport,
-(CH2? n“ aril &
d) - íW n·
kepletü esöpör
&1Ö ®s *11 együtt kettős kötést képez, * »»
Φ * * * ***Λ * * »* * * ♦«·« Φ
X* *12 *13 vagy &3 ás Εχχ együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot képez, amely 0-3 hidroxilcsoporttal, «Ν-ΟΗ képletü csoporttal, oxo -csoporttal vagy ezek. védett formájával szúb sztituálva lehet, vagy alfa-helyzetben P04 csoporttá szubsztituálva lehet, jelentése fenilcsoport, amely 0-3 R3.3 csoporttal szubszt 1tuá1va 1ehet, j elsütése
a) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely 0-3 halogénatommal szubsztituálva lehet,
b) - (0¾) n~O-O. ~S: szénatomos alkil) .általános képletü csoport, amely 0-3 hidroxllesöpörttál vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, vagy ej halogénatom, *14 jelentése - (-0¾}n~aril általános képletü csoport,
Εχ5 jelentése 5- vagy 6-tagú telített vagy telítetlen gürü, amely .1-4 heteroatómként nitrogénatomot tartalmaz, valamint bioiklíkus csoport, amelyben valamely fent említett heterociklikus -gyűrű benzolgyurüvel fuzionálva van, és amely 0-3 Κχ2 csoporttal szubsztituálva lehet, rs és n értéke egymástól függetlenül 0-5, p értéke 1-5, q értéke 1-5, azzal a -megszorítással, hogy
Rj jelentése -{CH^j^-aril általános- képletü csoporttól eltérő &2 jelentése - (CK2)n-CH(R5) ~ (CH2)m~I<4 általános képletű csoport tői élterő,
R3 jelentése adott esetben halogénatommal ssnbsztítuált metalcsoporttól eltérő, és ha Rj jelentése -CHR4R5 általános képletű csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkílcsoport, R.4 jelentése fenilesöpört vagy nettilesöpört, amely 2 vagy 4 helyzetben hidroxilesöpörttál van szubsztiteáivá, vagy fenilesöpört, amely 2 vagy 4 helyzetben legalább egy alkilcsoporttal vagy hidroxi-aikíl--csoporttal vagy halog.énatomma.1 szubsztituálvs lehet, Rg jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy arílesoport és és Ry2 2elentése együtt kettős kötés, akkor R3 jelentése alkílosoporttől vagy halogén-alkil -csoport tői eltérő.
Az eljárás során előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyüíetek, amelyek képletében
R-.
jelentése -CH (R5)--R4 általános képletű csoport, jelentése hidrogénatom, jelentése
a) 3-8 szénatomos alkílcsoport,
b) -(CH2)^-CH(Rg)- általános képletű csoport,
c) R4-CCH-2lp- általános képletű csoport, általános képletű csoport vagy
R,
e) CH2-CK-(CH2)p“ általános képletű csoport, jelentése arílesoport,
R5 jelentése a ) .2-5 szénatomoa alkil csoport, * * »** χΐίί ♦♦ **
b) 2-5 szénatomos elkenilesöpört,
c) cikiopropilcsoport,
R$ jelentése
a) 2-5 szénatomos alkilcsoport vagy
b) 114-(1-2 szénatoaos alkil) - általános képletü csoport, aril jelentése
a) fenilesöpört, amely 0-3 Rg csoporttal s-zubsztifcuálva lehet vagy
b) naftilesöpört, amely 0-3 Rg csoporttal szubsztituálva lehet,
Rg jelentése halogén-atom,
Εχθ és Ηχχ együtt kettős kötést képeznek, m értéke 1-3, p érteke 1 - 3.
A találmány tárgya továbbá az fi) általános képletü vegyületet vagy ennek farmakolőgiailag alkalmazható sói alkalmazása jóindulatú prosztata hipertró.fia vagy hiperplázía, prosztatarák, kopaszság, rendellenes szőrösség, faggyú mirigy-gyulladás és faggyú-túltermelés emlősben történő meg előzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, a képletben
Rj. jelentése
a) - (CH2) n-CH(Rg) - (0¾)'mR4 általános képletü csoport,
b) -CH(aril)-CK[C (O;-0-(1-6 szénatomos alkil)]2 általános 'képletü csoport,
Φ J, »*·* * » ’ **** * «·> **
R-?
c) -C{3-5 szénatomos cíkloalkil>-(C.H2)n~K4 általános képletű csoport, d> -C(aril) «CH-aril általános· képletű csoport, e) -CH(arxl)-CH-CH2 általános képletű csoport, £} -C (¾) jj-CH-sCH-arll általános képletű csoport vagy g) -CH(aríl) -CH-CH-arii általános képletű csoport, slentése
a) hidrogénatom,
b) hálogénafcotn vagy c} 1-6 szénatomos alkil-[0--(0¾} 21 q- (CH2) n~ általános képletű csoport,
R3 jelentése
a) 2-1.0- szénatomos: alkílcsoport, amely ad-ott esetben 0-5 halooénatómmal szubsztituáíva lehet,
b) 2-1 0 szénatomos alke nxlcsopo:
c) R4 - (CH2)m-CR(Rs) - (CH2)n ált a.
d) k4 - 7' ,-^ΤΤ S ώ Ί X. 1 < v, · \ ; p ei t«idHub képletű <
e} r4~ CH~CH- általános képletű
f) ch2 =CH - {CH2 O a·^ ános kép.
3/ r4( CH2)nx~-XlcC0) (CH2 ts- áltai
h) ári lesöpört,
1} i-6 szénatomos alkil -O-CíO)-
kép le tű csoport,
-s V ? 1-6 szénatomos alkil -[O~(CH2
Xép letű csoport.
k) r4~ CH (Rg í - CH (Rg.! - ál tál.ános ]
I) ch2 rt:rr Λ / r\ X - Oi - v n 2 > η. - u ri 1. .n. g ? - i CHo? n“ JŰ Λ A
q~ ecu φ« ** csoport,
K4 je leütése
a) arái es-
b) het ,
c) ·~χ M _ r~ / szí
d) bet~ö~
r5 jelentése
a) 1-10 S:
b) f <y , xi ~ Λ V ;
c> .3-7 szénatomos ciklcaikilcsoport vagy
d) - (0¾) rs-aril- általános képletű csoport,
Rg jelentése
a) 1-10 szénatomos alkilcsoport, fe) £4-(1.--5 szénatomon aikii)- általános képletö csoport,
c) -(ΟΗ2>πΠ-7 szénatomé cikloalkil) általános képletű csoport,
d) -(CHg)ö-CH=CH2 általános képleté csoport,
e) - (CHg)aril általános képletö csoport,
f) -(CÜ2)p-het általános képletű csoport vagy
g) hidroxilesöpört,
Xj jelentése -MR7 általános képletö csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom, aril jelentése
a) fenilesöpört, amely 0-3 R.q csoporttal szubsztí lehet vagy
b) n-.a.f ti lesöpört, amely 0-3 Rg csoporttal szubsztituálva .tusivá ♦♦ ** **
X « ♦ * *
L, * **'«' *** * * * * * «« ♦*** ** ** lehet, hét jelentése 5~ vagy δ-tagú telített vagy telítetlen gyűrű, amely 1-4 beteroatómként nifcrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, valamint biciklxkus csoport, amelyben valamely fenti heterociklikus gyűrű egy benz-olgyürűvel van fözíonálva,. és amely 0-3 csoporttal szubsztxtuálva. lehet,
Rg és jelentése egymástól függetlenül
a) 1-8 sz-énafcomos alki lesöpört, amely 0-3 halogénatomroal szubsztxtuálva lehet, b> hidroxilesöpört,
c) halogénatom,
d) 3-7 seénatoKios cikl-oalkilcsoport,
e) ni trocsoport, f ) - (CSí-3(1 -3 szénatomon alkil) általános kénlefeü csoport,
g) - (0¾} n-NH-Ü (ö) -0- (C&sjp-Ris általános képietű csoport,
h) - (£2¾)n-NH-C(0) -Ο-· (1¾):o~R-i5 általános képietű csoport,
1} ~(CH25n--Rp2 általános képietű csoport, j) SÖ2r12 általános képietű csoport,
k) - (CK2) ,r-x2- (1¾} n~J *12 élt; xlános képietű csoport.
1} “ (CH27 n~x2- torf2; r-.-; 3 2 5 ált; alános képietű csoport,
m) -nhconh-so2 ~R|2 általános- képietű csoport,
n) HK--CÍO) .. P_ ! -i _ C. szénatomos alkil} álta
.ános képietű csoport vagy
• x‘\ .** :» .·► ,♦ ·»·. ”i
ΦΦ ♦»«* *’ **
4.Í.
Rl3
o) - (CH2Ín'x4~®^12: általános képletű csoport., λ 2 jelentése
a) -NH-C(ö)- képletű csoport vagy fa) --XH-BGjj- képletű. csoport,
X4 jelentése -NH-C<.Öj~ képletű csoport,
Ryo jelentése hidrogénatom,
Ryx jelentése
a) hídrogéisatom,
b) 1-S szénatomos alkilcsoport,
c) - ('CH2)n~aril általános képletű csoport vagy d.) - (CHgí n” (4--7 szénataos cikloalkil) általános képietű csöpört,
Εχθ és Εχχ együtt kettős kötést képes, vagy
R3 és Rjx együtt 3-8. szénatomos cikloalkilcsoportot amely ö~3 hidroxilcsoporttai, -N-OH képletű csoporttal, oxo-csoporttal vagy ezek védett formájával szubsztituálva lehet, vagy alfa-helyzetben. Κχ4 csoporttal szubsztltuálva lehet, ^12 jelentése feni.lesöpört, amely 0-3 R33 csoporttal szubsztituálva lehet, jelentése
a) 1-10 szénatomos: alkilcsoport, amely 0-3 halogénatommal s-zubsz ti tuálva lehet,
b) -(CHg)n-O-(1-5 szénatomos alkil) általános képletű csoport, amely 0-3 hidroxilesöpörttál vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, vagy ej halogénatom, *14 jelentése -· (0¾} ,v-árit általános képietü csoport, *15 jelentése 5~ vagy 6-tagű telített vagy telítetlen gürü, amely 1-4 heteroa torsként rőtrogénatomot tartalmas, valamint biciklikus csoport, amelyben valamely fent említett heterociklikus gyűrű bensolgyürűvel füzionálva van, és amely 0-3 R33 csoporttal szubeztituáiva lehet, m és n értéke egymástól függetlenül 0-5, p értéke 1-5, g értéke. 1-5, azzal a megszorítással, hogy
Rjl jelentése - (2¾)p-aril általános képietü csoporttól eltérő,
Rg jelentése általános képietü csoporttői eltérő,
R3 jelentése adott esetben haiogénatcmmal szubsztituáit metilcsoporttól eltérő, és ha Rj jelentése -C.HR4R5 általános' képleté csoport, Rg jelentése hidrogénatom vagy i~6 szénatomon alkílesöpört, R4 jelentése feni!csoport vagy naftilesöpört, amely 2 vagy 4 helyzetben hidroxí lesöpört tál van szubsztltuáiva, vagy fenilesoport. amely 2 vagy 4 helyzetben legalább egy alkilcsoporttal vagy hidroxi.-alk.il-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, Rs jelentése 1-iö szénatomos alkilosoport vagy arilcsoport és Rg θ és Ryj_ jelentése együtt kettős kötés, akkor R3 jelentése alkilcsoporttól vagy halogén-alkil-csoporttől eltérő φ * » φ «ί φ «φ φ* «* > φ Φ * * β φ«Ι« *«* φ * * *
Λ ΦΦ ΦΦ»*'
A fenti eljárás előnyösen alkalmazható olyan esetben, amikor a hí® emlősben a prosztata mérete csökkent vagy vél t ozat. lan.
Előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R-χ jelentése - {CH2)n--CH ÍRg) - (CHy) πτ&4 általános képletű csoport,
Rg jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése
a) R4- (CRg) m~CH ~ WHg > jy általános késiétü csoport vaov
b) N^-CCííg/p- általános képletű csoport,
R4 jelentése a> fenilesöpört vagy b) tetrahi.4ro-piran.il-csoport,
Rg jelentése
a) propllcsoport vagy
b) ciklopropilesöpört,
Rg jelentése etilcsoport., értéke 0 vagy 1, értéke 0 értéke 2, és Εχχ együtt kettő® kötést képez,
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerészeti hordozóanyag mellett hatékony mennyiségben <I) általános képletű vegyületet. tartalmaz.
A találmány tárgya végül eljárás CC-5 képletű vegyület fi fcfc Jí fc *fc fc «fc « fc* előállítására, amelynek során
a) egy CC-3 képletü vegyületet egy CC-2 képlete vegyülettel reagál tatunk, szénhidrogén oldószerben trialkil-amin 'jelenlétében megemelt hőmérsékleten, amelynek során CC--4 képletű vegyületet kapunk;
b) a CC-4 képletö vegyületet bázissal kezeljük víz/alkohol el egyben,;
c) a b) lépésben kapott elegyek savval kezeljük, és így CC-S képletü. vegyületet kapunk (lásd a CC reakcióvázlatot) .
A találmány szerinti vegyületek elnevezésére az XUPAC vagy CAS nomenklatúrát használjuk.
A különböző szénhidrogén -alapú csoportok szénatom-számát a szénatomok minimális és maximális számának megadásával je lói jük, vagyis az í!i-j szénatomos kifejezés azt jelenti, hogy a csoport szénatomszáma i-tol j-ig terjed, beleértve a szélső értékeket is. így például az 1-3 szénatomos alkilesöpört lehet rnetilesöpört, étilesöpört, propilesöpört és ízopropilcsoport.
Az 1-9 szénatomon alki lesöpört lehet me tilesöpört, etil· csoport, propilesöpört, betűcsoport, pentilesöpört, hexilcsoport, heptilesöpört, oktilesöpört és nőni1csoport, ezek összes izomeré orma ja és egyenes és elágazó szénlá-ncü változata.
Az 1-5 szénatomos alkenile-sopc-rt lehet, eteni 1csöpört, propenilesöpört, hűtenilesöpört, pentenílesöpört és ezek összes izomerforrnája. A halogénatom lehet fluor-, klór- vág} , *<ί *♦ »·*' ** ϊ « »«» » ♦♦♦ “·;
» 5- 5 * * »· * *· **$ «4 ♦*·>·* »* ♦* bromatóm.
Az aminosav-maradék lehet természetes eredetű aminosav maradéka, ahol az aminosav lehet alanin, arginin, aszparágin, aszparáginsav, elértéin., glutamin, glutaminsav, glicin, hisztidin, 1zolénein, lenein, lizin, metionin, fenil-alanin, prolin, .szerin, treonin, txiptofan, tiro-zin, valin, aszparágínsav vagy aszparágin, glutaminsav vagy gint amin, és ezek szintetikus származékai. Az aminosav-maradék L- vagy D-konfiguráciőban lehet, és mindez szakember számára ismert. Az aminosav-maradék (vagy N~terminálisán védett tormája) egy szabad .amincesoporthoz kapcsolódik a C-terminális részen.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyüíetek gátolják a retrovírus proteiházt, és ezáltal a vírus szaporodását . Felhasználhatók humán immunhiány vírussal (HÍV)
fertőzött betegek kezelésére, ami
romát (AID S), és e zzel rokon hete?
Közele bbr Ő1, a. találmány szer.
retrovírus y\ V'ZXT* £2 Λ -T ínhibitork ént ,
vegyüíetek gátolj a k. a retroví rus :
Szaporodását. Felhasználhatók humán retrovírussal, így humán immunhiány vírussal (HIV-í vagy HIV-2 törzs) vagy humán T sejt leukémia vírussal (HTLV-I vagy HTLV-II.) fertőzött humán betegek kezelésére, ahol a fertőzés szerzett immunhiány szindrómát (AIDS)· és/vagy ezzel rokon betegségeket okoz.
A retrovírus kapszidját és repliká.ciós enzimjeit (vagyis a proteáz, reve-rz transzkriptáz és integráz enzimeket) a vírus gag és pol. génjei fordítják le poliproteinként, es a ί?« * * * ·* 5 X*·?
vírus: proteás (PR) érett fehérjévé dolgossá fel, ami aztán megtalálható a vírus fcspssidban. és szükséges a vírus működéséhez és szaporodásához. Ha a PR hiányzik vagy nem működik, a vírus nem tud szaporodni. A retrovírus PR, így a HIV-1 PR egy aszpartám proteáz, amelynek aktív helye a sokkal Összetettebb aszpartám proteás, a renin aktív helyével hasonló jellemzőkkel rendelkezik.
A. humán retrovírus (HRVj kifejezés kiterjed a I és II típusú humán immunhiány vírusra és ezek törzseire, valamint, az 1 és 2 típusú humán T sejt leukémia vírusra (HTLV-1 és HTLV-2), valamint ezek törzseire, amelyek ugyanahhoz vagy rokon víruscsaládba tartoznak, és amelyek embereknél a különböző humán rétrovírusokhoz hasonló fiziológiai hatásokat váltanak ki.
A .kezelendő betegek közé tartoznak a következő egyedek:
1. egy vagy több, fent definiált humán retrovírussal fertőzött ©gyedek, ahol a vírus antitest vagy antigén a szérumban kimutatható;
.2. Hív •esetében, aszimptömás- HÍV fertőzést vagy szimptőmás AIDS fertőzést hordozó egyedek, ahol a fertőzés lehet
í) szétszórt histoplasmosis,· ii) ízosporíasis (az Isosporiasis, amit az Isospóra belli nevű kokcídia parazita okoz, egy hasmenései betegség, ami AIDS-betegeknél jelentkezik, ha a CD-4 színt lecsökken. Csak néhánv hatékony anya-o ismert az Isospora és .·*·* * « hasonló krónikus hasmenést okozó és AIDS-betegekben gyakori általánosabb parazita a Cryptosporidia ellen.), üx} bronchiálxs és pulmonális candídiasis, így tüdőgyul1adás, iv) nem~Hodgkin limfóma vagy
v) Kapósi-szarkóma.
A kezelt beteggel szembeni további feltétel, hogy 60 évesnél fiatalabb legyen, vagy a perifériás vérben abszolút CD4 + limfocitaszám legfeljebb SOO/m3 legyen. A betegek kezelésével folyamatosan fenntartjuk a találmány szerinti vegyületek gátló szintjét, és a kezelést az AIDS szekunder szxmpfőmáinak megjelenéséig folytatjuk, ami alternatív terápiát igénylő fertőzésre utal.
Az ilyen humán retrovírusra példaként említhető a humán immunhiány vírus (HÍV vagy más néven HTLV-m vagy LAV) , amely a humán szerzett ímmunhiány szindróma (AIDS) kórokozója, bár ezzel ellentétes vélemények is ismertek (P, Duesberg: Proc. Natl. Acad. Sex. USA S6, 755 (19.89)}. A HÍV egy retrovírus által kódolt proteázt, a HIV-I proteázt tartalmazza, amely a fúziós polipeptideket az érett vírusrészecskék funkcionális fehérjéivé, hasítja (E.P. Lillehoj és munkatársai: J. Vxrology, 62., 3053 (1938) ; C. Debuck és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. 84., 8903 (1987)). Ez az enzim, a HTV-l proteáz az osztályozás szerint egy aszpartám proteáz, és homológiát mutat a többi aszpartám proteázzal, így a reninnel (L.H. Pearl és munkatársai: Natúré 329. 351 «♦ (1987)? I. Katoh és munkatársai: Natúré, 329, 654 (1987)).. A HIV-I proteáz gátlása blokkolja a HÍV szaporodását, és így felhasználható a humán AIDS kezelésére <B.D. Cl-erq.: J. Med. Chem. 22, 1561 (1986)). A. HIV'-I proteáz inhibitorai felhasználhatók, az olyan HÍV-fertőzött egyedek kezelésére, akik aszimptömás vagy szimptömás AIDS betegek.
A pepstatin A, az aszpartám proteázok általános inhibitora, gátolja a HIV-l proteázt (S. Seelmeier és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 6612 (1986)) . Ismertek továbbá olyan ssubszfcrátűmből származó inhibitorok, amelyek a hasítási helyen gyengén kötött izosztérát vagy szfatint tartalmaznak (Mii. Moore és munkatársai: Bio-chem. Biophys. Rés. Commun. 159, 420 (1989)? S. Billieh és munkatársai; J. Bioi. Chem. .263, 1790S <1988) és DB 3 812 576 számú irat.
A találmány szerinti vegyületek ezért előnyösen alkalmazhatók retrovírusok által okozott betegségek, igy a humán szerzett immunhiány betegség szindróma (AIDS) kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók ret.rovírussal fertőzött állatok, így macska leukémia vírussal fertőzött macskák kezelésére, is.. A macskákat fertőző vírusokra további példaként említhető a macska fertőző hashártyagyulladás vírus, káliéi vírus, veszettség vírus, macska immunhiány vírus, macska parvovírus (panleukopenia vírus) és macska chlamydia. A találmány szerinti peptídek állatoknál alkalmazandó: pontos dózisát és adagolási módját a területen jártas szakember, így állatorvos könnyen meghatározhatja.
Az (1) általános képletü vegyületeket az alább leírt és * » ** ;♦« a példákban bemutatott, eljárásokkal vagy ezekkel analóg, eljárásokkal. állíthatók elő a szerves szintézis területén jártas szakember számára közismert módon..
A reakciővázlat
A 6-aril-4-hidroxl-2-píron-származékok (például X helyén -CH~ képletü csoportot tartalmazó A-4 általános képletü vegyület) és a 3-alkíl-6-aríl-4-hidroxi-2-piron-s2ármazékok (például X helyén -CH® képletü csoportot és R helyén etilcsoportot tartalmazó A-5- általános képletü vegyület) előállítását az A reakcióvázlat mutatja. A kereskedelmi forgalomban kapható A-l képletü etil-aceto-acetátot kálíum-hidriddel és n-foutíl-lítiummal tétrahidrofuránban deprotonáljuk, majd etil-benzoátót, -vagyis X. helyén -CH» képleté csoportot tartalmazó A-2 általános képleté vegyületet adunk -hozzá, amelynek során X helyén -CH» képleté csoportot tartalmazó A-3 általános été etil-5-fenil-3,5-dioxo-pentanoátot kapunk.
Az A-3 általános képleté vegyületet 12-0 ®C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson (1 Hgmm.) melegítve X helyén -CH® képleté csoportot tartalmazó A-4 általános képletü 4-hidroxi-é-fenil-2-piront kapunk. Az A-4 általános képletü vegyületet ezután alkiiezzük, amelyhez megfelelő szubsztituált benzil-bromiddal melegítjük, vagy megfelelő szubsztituált foenzil-alkohollal kezeljük bór-trifluorid-dietil-éter jelenlétében, amelynek során olyan A-5 általános képleté -vegyületet kapunk, amelynek képletében X jelentése -CH® képleté > X csoport, és R jelentése éti lesöpört, kémiai nevén 3-Cal£a~ -etil-benzi1)-4-hidroxi - S - feni 1. - 2B-pírén-2 -on.
B reakcióvázlat
A 8-5 általános képletű vegyüiet. előállítását, amely az η ~ 1 esetben 6-benzil~3-{alfa-etil-benzilj -4-hidroxi-2H-pirán-2-on és n - 2 esetben 3-(alfa-efcil-benzll)-6-tenetil-4-hidroxi-2H-pirán--2-on, a 8 reakcióvázlat mutatja, A B-i képletű vegyületből az A reakexövázlatnál leírt módon dxanxonfc képzőnk. Stíl-feni.1-aeetát (a B-2 általános képletben n értéke X) vagy etil-dihidro-cinnamát (a B-2 általános képletben n értéke 2) hozzáadásával 3-3 általános képletű vegyületet kapunk, ami η ~ 1 esetben etíl-S-fenil-3,5-dxoxo-hexanoát, és n « 2 esetben etil,-7~fenil~3,S-dioxo-heptánoát. A B-4 általános képletű vegyülefcben. található pírongyűrű kialakításához (a képletben n értéke 1 vagy 2) a 8-3 általános képletű vegyületet csökkentett nyomáson melegítjük. A B-4 általános képletű vegyületet (n értéke X vagy 2) ±-l-bróm-l~fen.il-propánnál melegítve vagy ±~ 1-fen.il-prepa-nollai bőr-trif'luorid jelenlétében dioxánb&n kezelve a kívánt B-S általános képletű vegyületet {a képletben, n értéke 1 vagy 2) kapjuk.
C re ak c χ ová z1at
A C-4 képletű vegyüiet, vagyis a 4-hidroxi-6-fenetíl
X '*·♦
-« *
SÍ
-3- {alfa-propil-p-bróm-benzil) ~2:H-pirán-2-on. előállításához a C-3 képletü piron-származékot (a B reakcióvázlat B-4 általános képletü vegyülete, ahol n értéke 2) C-2 általános képletü vegyülettel, ahol R jelentése brómatom, melegítjük. Az R helyén brówatomot tartalmazó C-2 általános képletü vegyületet egy kétlépéses eljárással állítjuk elő 4-brőm-henzaidehidból (C-l képletü vegyület). A C-l képletü vegyü letet propál-magáézium-bromiddai kezeljük, amelynek során R helyén hidroxiIcsoportot tartalmazó C-2 általános képletü 1 - (4 !-bröm-fenil)-1-butanolt kapunk. Ezt az alkoholt 48 tö~ meg%-os hidrogén-bromid savval kezelve R helyén brómatomot tartalmazó C-2 általános képletü vegyül étté alakítjuk.
D reakcióvázlat
A D-l képletü 4-hhidroxi-6-metil-2-píron cinnamil-bromiddel végzett -O-allí le-zésével d-2 képletü vegyületet kapunk. A D-2 képletü píron-származék forró toluolban végzett Claisen átrendezésévei B-3 képletü vinil-analógot kapunk. A D-3 képletü vegyületet katalitikus hidrogénezéssel D-4 képletü vegyületté alakítjuk. A D-4 képletü vegyületet kétekvivalens litium-diízopropíl-amiddal kezeljük fcetrahidrofuránban, majd elektrofil. reagenst, így benzi.1-bromidot adunk hozzá, amelynek során D-5 képletü 3-(alfa-etil-benzil) -6-fenetil-4-hidroxí-2H-pírán-2-ont kapunk. Ez az előnyös eljárás a vegyület előállításához.
> X φ φ **
ΦΦΦΧ ** ♦*
Ε reakcióvázlat
Számos analóg vegyület állítható elő a D reakcióvázlat szerinti D-S képletü vegyület előállírásánál alkalmazottakhoz· hasonló körülmények között. Ennek során 4-bróm-benzíl-bromidot, 2-fluor-bénzil-bromidot vagy allil-bromidot reagálhatunk az E-l képletü diánionnal (lásd a D reakcióvázlat D-4 képletü vegyületet.) , amelynek sorén E-2 általános képletü vegyületet kapunk (a képletben R jelentése 4-bróm-benzil-csoport, 2-fluor-benzil.-csoport vagy 3-propílén-csoport) , amely lehet: 6- (p-bróm-fenet.il}-3-{alfa-etil -benzil) -4~hidroxi-2H-pirán-'.2-on, 3- (alfa-etil-benzil.)-6- (o-fluor-fenetil5-4~hidroxi-2H-pirán-2-on és 3-íalfa-etil-benzil)-4-hídroxi-6-í3-buteníl) ~2H-pírán-2-on. Ha jód-etánnal vagy fenil-etil-bromiddal reagálhatjuk az E-l képletü vegyületet akkor a reakcióelegyet néhány órán keresetül szobahőmérsékleten kevertetjük, és így olyan S-2 általános képletü vegyü letet kapunk, amelynek képletében R jelentése etílcsoport vagy fenü-etil-csoport, amely lehet 3-íalfa-etil-benzil}-4 -hidroxi -6-propiI--2H~pirán~2-on és 3- (alfa-etil-benzíl) -4-hidroxi-6- (3-fen.il-propil) -2H-pirán~2-on.
F reakcióvázlat
Az F-i képletü vegyületet (azonos a D reakcióvázlat szerinti D-4 képletü vegyülettel) kettő-ekvivalens lítium-díízoprop.il··amiddel, reagáltatjuk. tetrahidrofuránban -4ö ®( ♦
» « *»* ♦ «*« «*»*4 * 4 ♦ * hőmérsékleten, majd fenil-izocianátot adunk hozzá, amelynek során F-2 kép'letü 3--(alfa-efcil-benzil) -4-hidroxí-6~ [ ((fenil -amino) -karbonil] ~m.et.il] -2H-pÍrán-2-onfc kapunk.
G reakclóvázlat
A G-2 képletű 4-hidroxi-6-fenetil-3-(alfa-vinil-foenzil)-2H-pirán-2-on előállításához a G~i képletű vegyűletet (azonos a. D reakciővázlat szerinti D-3 képletű vegyület tel) közvetlenül benzil-bromiddal alkilezzük.
H reakclovazlat
A kereskedelmi forgalomban kapható H-l képletű 6-metíl-4~hidroxi-2H-pirán-2-ont a kereskedelmi forgalomban kapható H-2 képletű alfa-etil-benzil-alkohollal reagálhatjuk savas katalizátor jelenlétében, amelynek során H-3 képletű vegyületet kapunk.
A H-3 képletű vegyűletet (azonos a D reakciővázlat szerinti D-4 képletű vegyölettel) három-ekvivalens litium-diízopropil-amiddal reagálhatjuk tetrabidrof uránban, majd egymás után benzil-bromídot és etil-jodidot adunk hozzá, amelynek során R2 helyén benzil csoport és K2 helyén e~ ti lesöpör tót tartalmazó· K-4 általános képletű vegyűletet, vagyis 3- (aXfa-etil-öenzil) -6- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi.-2H-pir.án-2~ont kapunk. Hasonló körülmények között állítható elő az Rj helyén etilcsoportot és R2 helyén etilcsoportot
Φ« φ Φ Φ φ ϋ ΦΦ* * φ Φ X # * « *
X Φ Φ ΦΦ *
X * φ « κ φφ* *φφ φ X Φ φφ «-».
tartalmazó- Η-4 általános képletú vegyület, vagyis a 3- (alfa-etil-benzil)-I-etil-propil-4-hidroxi-2H-pirán-2-on, amelynek során alektrof.il reagensként két-ekvivalens etil - jodidot a1ka1mazunk.
I reakcióvázlat
A kereskedelmi forgalomban kapható 1-1 képletú metil-aceto-acetát anionját nátrium-hidrides kezelés után kereskedelmi forgalomban kapható 1-2 képletű alfa-etil-benzil~bro~ middel alkilezzük, amelynek során 1-3 képletű metil-2~(alfa-etil-benzil)-aceto-acetátot kapunk.. A megfelelő dianíont, amit egymás után nátrium-hidriddel ás n-butil-lítiummal végzett kezeléssel állítunk elő, a kereskedelmi forgalomban kapható .1-4 képletű propiofenonhoz adjuk, amelynek során 1-5 képletű metil-2- (alfa-etil-benzil) -5-hidroxi-3-oxo-5~fen.il-heptanoátofe kapunk, A metil-észtert ezután nátrium-hidroxiddal hídról ízál juk, és sósavas .savanyítással izoláljuk a kívánt I--S képletű 6-etil~3~ (alfa-etil-benzil)-S-.fenil-tetrahidropirán-2,4 -díont.
J reakcíővázlat ű metilszerinti után ke-3-fenilA kereskedelmi forgalomban kapható J-l képlet' -aceto-acetát anionját (azonos az X reakcíővázlat I-l képletű vegyűlettel) nátrium-hxdrides kezelés reskedelmi forgalomban kapható J-2 képletű i-bróm
X « * * χ φ· * ·* φφ* φ φ * * φ« φ » *·* φ X* * X φ * φ φφ
-propánnal alkilezzük, amelynek során J-3 képletö metil-2-(3-fenil~propíi)--aceto-acetátot kapunk, A megfeleld aniont, amit egymás után nátrruta-hidriádéi ás n-butil-lítiummal végzett kezeléssel állítunk éld, kereskedelmi forgalomban kapható J-4 képletű 3-pentanonhoz adjuk, amelynek során j-5 képletű met iI -2 - (3 -feni!-propi 1 } -5 -etil - 5 -hidroxi - 3-.oxo-heptanoátot kapunk. A met11-észtert ezután nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk, és sósavas savanyítással izoláljuk a kívánt J-S képletö 6,S-dietíl-3-(3-fenil-propil)-tetrahidropiránK reakclóvázlat
A K reakciővázlat egy alternatív és nagyon hatásos módszert mutat he a C-3 szuhsztituens bevitelére- a 4-hidroxi-alfa-páron és 5,S~áihídro-4~bíáröxí~2K-pirán~2~on magra. A K-2 (a, b és c) képletű állá!-karbonátot és a K-l (a, b és c) képletű nukl-eofil 5,6~dihidro-4-hidroxi~2-piront palládium- aoetáttal és trifenil-fosztinnal kezeljük toluolban 50 °C hőmérsékleten, amelynek során K-3 (a, b és c) képletű vegyületet kapunk. A K-2 reakciővázlat ennek a reakciónak reprezentatív példáit mutatja be. Alkalmazhatunk a fenilgyűrűn szubsztituált all.il-karbonátot (a és b eset) . Diasztereomer termékek esetében (a és b eset) olyan elegyet kapunk, amely kromatográfiásan nem választható szét. A végterméket deszililezéssel és redukcióval állítjuk elő, Egyes esetekben lehetséges egy diasstereomer izolálása soφ* (» ♦ « ΧΦ
φ. « φ * »
Φ ♦ ♦·
X » φ * *
ΦΧΦΦ Φ* ** rozatos áfckristályosítással. As anyalög a. másik diasztereomerbsn feldúsított eiegyet tartalmaz, de további áfckristá.lyosítással történd tisztítása gyakran sikertelen. Az 5,6· -dibidro-pirán.-2-on. gyűrő 6-os helyzetében további szubszti· tuensek alakíthatok ki, amely szakember számára ismert.
h reakclóváζ1at
Az L reakcióvázlat általános eljárást ismertet a C-3 helyzetben alfa-elágazó csoporttal szubsztituált 4-hidroxi-2-píron-származékok vagy 4-hidroxi-5,6-dihidro~pirán~2-on-származékok előállítására. A kulcsreakció az L-l általános képletű ciklikus bét a-két oész tér nukleofil .származék (a képletben Rj: és Rg jelentése a fenti) palládiummal katalizált alliles alkilesése, amelyhez szililosoporttal szubsztituált L-2 általános képletű allíl-karbonátot használunk. Ezt kővető deszililezéssel és redukcióval, az L-3 általános képletű vegyületet <a képletben Rgg és Rg jelentése a fenti) a kívánt végtermékké, így Is-4 általános képletű vegyületfcé alakítjuk, a képletben jelentése fenilcsoport, Rg jelentése propilesöpört vagy ciklohexilcsoport és Rg jelentése hidrogénatom, vagy hiároxilcsoporfc.
Az L-4 általános képletű vegyület lehet 1-hidroxi-5-propll-~S~fenil~3“ (1~fenil-propi1) -2H-pirán-2-on, 4-hidroxi-5-f en.il-6-propll-3- II- (2-hidroxi-fenil) -propll] ~2H~pirán~2-on és i-hidroxi- 6~cikiohexíl-”6~fenil-3- [1- (.3-hidroxi-fenil} -propil] ~2H~pirán-2-on, Az eljárás előnyösen, alkalmazható 6,6«Φ *χ ** ΦΦ ~ « » * Φ * * . Φ ««« ♦ *** *«Φ »«χ« * * * * * * χ φ« «ΧΦΦ ΦΦ Φ»
- S7
-diszubszt ituált 5-,S-dihidro-2 -pirán-2 -on-szármasékok előál Irtására, amelyeket, például a .K és L reakciővázlat mutat be.
M reakciővázlat
A kereskedelmi forgalomban kapható M-l képletű 4-hidroxi-S-metil - 2 - pi ronbő 1 ké t - ekv i va 1 e ss 1 1 t i um - d i i zop rop i 1 - a middal tetrahidrofuránban és hexametil-foszforamidban végzett deprotonálással dianiont képezünk. Benz.il-hromiddal történő alkilezéssel M-2 képletű vegyületet kapunk. Ezt kétekvivalens lítium-diizopropil-amiddal kezeljük tetrahídrofuránban és hexametil-foszforamídban, majd etil - jodiddal N~3· képletű vegyűlefcté alakítjuk. Az M-3 képletű vegyületet az 0 reakciővázlat szerinti 0-5 képletű vegyülettel reagáltatjuk benzolban p-toluol-szulfonsav katalizátor és molekulárszürő jelenlétében, amelynek során M-4 képletű 3-Calfa-ciklopropil-meta- <terc-butil-oxi-fcarbonil-amino) -benzil.) -S~ (alfa-etil-fenetil>-4-hidroxi-2H-pxrán~2-ont kapunk.
Az M-4 képletű vegyületet metanolban hidrogénnel palládium/szén. katalizátoron hidrogénezve M-5 képletű szabad amin-származékot kapunk. Az M-5 képletű vegyületet terc-but i 1 - ox i - ka r boni 1 - bét a - al ani nna 1 konden zá1j uk di k 1 őr - me t anban diizopropil-karbodximid jelenlétében, amelynek során M-á képletű N-(3-ciklopropil-[6-(1-etil-fenetil)-4-hidroxi-2-oxo-5, S~dihidro~2H~pirán-3-ilj-metil)-feni!)-3-(tere-bútil-oxi-karbonil-amino) -propionamidot kapunk. Az M-S .képletű amin-származékot alkí 1-szulfonil-kloriddal· vagy aríl-szulφ « ** « X * '♦ * χ « n»« * *’♦ «*♦» * ♦ · * φ ** ♦.♦'«» ** fonil-kloriddal reagáltatva piridln jelenlétében M-7 általános képietü vegyületet kapunk, a képletben Fm jelentése arilcsoport, például fenilesoport, amely a 3-(alfa-ciklopropil -méta- (feni!-szel fonil-amino) -benzil) -6- (alfa-etil~fe.net il) -4 -hidroxi-2H~pirán-2:-on,
N reakcióvázlat
A kereskedelmi forgalomban kapható N-l képietü 4-hidroxi-5-metil-2-piront három-ekvivalens litiura-diizopropil-araiddal kezeljük tetrahidrofuránban és hexametil-foszfor-araidban, majd bróm-raet.il-ciklopropánna! N-2 képietü vegyületté alakítjuk. Az N~2 képietü vegyületet 0 reakcióvázlat szerinti 0-5 képietü vegyülettel reagáltatva benzolban p-toluol-szulfonsav katalizátor és molekülárszüró' jelenlétében N-3 képietü 3-(alfa-ciklopropil-mefca-(tere~ bút ί 1-oxi-karbon! 1 ~smi.no} -benzil) -6- (alfa-ciklopropil-metil-cikl opr op i 1 - e t i 1) - 4 - hi dr oxi - 2'H - p i r án - .2 - o-nfc kapunk.
Az N-3 képietü vegyületet metanolban hidrogénnel palládium/ szén katalizátor jelenlétében hidrogénezve H-4 képietü szabad amint kapunk, Az N-4 képietü vegyületet 3- (1-indoli!}-propionsawal reagáltatva diklőr-metánban és diraet.il - formára!dban diizopropil -karbodi Imid j elen!étében N- S képietü N- (3- {ciklopropil- (6 - (2 -ciklopropil-1 -eikiopropil -met 11 -e t i 1) -- 4 - hidroxi - 2-oxo- 5,6 -dihi dro - 2H - párán - 3 - i 1 ] -metil} -fenil} -3-indol-1-il -propionaraidot kapunk, χ Φ X»* Φ *** «»*
ΧΦΦ* ΦΦΦ * * *
Φ XX ΧΦΦ* ♦* **
Ο reakcióvázlafc
A kereskedelmi forgalomban kapható 0-1 képletű ciklopropil-fení 1-ketont füstölő salétromsavval ultráivá 0-2 képletű vegyületet kapunk. Az 0-2 képletű vegyületet metanolban hidrogénnel palládium/szén - katalizátoron redukálva 0-3 képletű amin-származékofc kapunk. Az 0-3 képletű vegyületet benzil-klőr-formiáttal és diizopropil-etil-aminnal reagáltatjuk, -diklór-metáhhan, amelynek során 0-4 képletű vegyületet kapunk. Az 0-4 képletű vegyületet nátri-um-bórhidriddel tetrahidrofuránban és etanolban 0-5 képletű vegyülétté redukáljuk.
P reakcióvázlat
A P-l képletű 5-bróm-4-hidroxi-6-metil-pirán-2-ont (Syu. Comm. 14. t 521 (1984)) kereskedelmi forgalomban kapható 1-fenil.~l~propanollal reagál tatjuk benzolban p-toluol-szulfonsav katalizátor jelenlétében, amelynek során P-2 képletű vegyületet kapunk, A P-2 képletű vegyületet litium-diizopropil-amiddal és kereskedelmi forgalomban kapható {.brém-metii) -ciklopropánnal P~3 képletű S-bróm-S-.(2-ciklopropil-ciklopropi 1 -metí 1 -eti 1) -4-hidroxi.-3 - (.1 ·· feni 1 -propí 1) -pirán-2 -ónná alakítjuk.
reakciőváziat φ »* * * φ φ «♦·♦»» φτ «Φ ««
- S0
Α 20. példa szerinti Q-l képletű 3-<ciklppropil-fenil~ -metil)-4-hidroxi-6 - me ti1-pi rán- 2 -ont litiura-dii zop rapi1-araiddal, majd 2- {2-metoxi-etoxi) --etil---tosiláttal kezeljük, amelynek során Q-2 képletű vegyületet kapunk., A Q-2 képletű vegyületet litium-diizopropil-amiddal, majd etil-jodiddaal kezelve Q-3 képletű 3-(oiklopropil-fenil-metii)-4-hidroxi-5- (2- (2~raetoxí-etoxi) -etil). ~S -propil-pirán-2-ónná alakítj uk.
R reakc i óvá z .1 at
A kereskedelmi forgalomban kapható R-l képletű 1,3-difenil-acetont terc-butil-P,P-diraetil-foszfono-acetát anionnal reagáltatva R-2 képletű vegyüietté alakítjuk,, amit etil-acetatban 3,4 χ 105 Pa hidrogénnyomáson, palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, amelynek során R-3 képletű vegyületet kapunk. Az R-3 képletű vegyületet litium-diizopropi1-araiddal, majd diketénnel kezelve R-4 képletű vegyüietté alakítjuk, amit trifluor-ecetsawal, majd ecet.sav-anhidriddel kezelve R-5 képletű vegyüietté alakítunk. Az R-5 képletű vegyületet litium-diizopropil-amiddal, majd (bróm-metil)-ciklopropánnal kezeljük, amelynek során. R-S képletű 3- (l-benz.il-2-fenil~etíl> -S-(2-cik.lopropil-l-cikioprop.il-metil-etil)-4-hidroxi-pirán-2-ont kapunk.
S reakclóváslat » ** ·* * « ♦ * * ♦ * » X *«♦ x *** X** *««« * Φ * * ♦ *
-6 «« ♦♦♦# ** **
S-l képietű vegyületet állítunk elő Y.S. Shabarov, N.A, Donskaya és R.Y. Lövi na; Eh. Obshch, Khirn. 33, 3434 (1963) (CA 60, 1624c) szerint. Az 1. példában leírt módon az S-l képletö vegyületet S-2 (M-2) képletö vegyülettel reagáltatva
S-3 képletö vegyületté alakítjuk. A 6. példában leírt módon kapjuk az S-4 képietű. 4.-hidroxi-3-(1-feni i-oiklcbut.il) -6-(1-(feni!-macii)-propil]-2H-pirán~2-ont.
T reakció-vázlat
A T-5 képietű 4-hidroxi-3-(l-fenil~2~propen.il)-l~oxaspiro[5,7] triöec~3-én-2~ont a T~1 képietű cikloóktanoríból a 16A, 1SB és 16C preparátumban leírt módon állítjuk elől A T-5 képletö vegyületet a 1SB preparátumban leírt módon T~6 képietű 4 - hidroxi - 3 - £1- fen.il -propil) -1 -oxaspíro [5,7] fcridec- 3 -on~ 2 ~ ónná alakítj uk.
U reakciővázlat
Az U-l képietű telítetlen amíd-származékot (Chemisfery Lefcters, 913-16 (1981)) etil-magnézíum-hromiddal kezeljük dietil-éterben -4.0 °C hőmérsékleten, amelynek során U-2 képletö vegyületet kapunk. Az d-2 képietű vegyületet savas hidrolízissel U-3 képietű intermedierré alakítjuk. Hasonló módon,· az U-4 képietű vegyületet fenil-magné2ium-bromiddal dietil.-éterben U-5 képietű vegyül étté alakítjuk, amit savas kezeléssel U-6 képletö intermedierré alakítunk. Ezzel az el· fc * « 9 * fc x » > fc fc fc * fcfcfc fcfcfc fcfcfc» fc * * fcfc * fc fcx XXfcfc *-* ** járással állíthatók elő az olyan U-3 és U-6 képletü vegyül elteknek megfelelő analógok, amelyek fenilosoportja szúbsztituálva van, ahol a. s zubs zfc ituens lehet például halogénatom, trifluor-meti1~csoport, -HHSOC, -NHCBS, -UKSO^Ph képleté csoport vagy N- (1,1,4,4-tetramefcil~l,4-bisz-dis.slletilén) -csoport (lásd a SBB reakcióváslat BBB-5 képletü vegyületét) , vagy ahol a feni1csoportot adott esetben szubsztituált heterociklxkus csoport, így furilcsoport vagy tiofenilcsoport helyettesíti,
V reakcíővázlafc
A v-1 képletö telítetlen amid-származékot (Hrubv és munkatársai: J. Org, Chem. 58, 756 (19.93)) feníl-magnézium-bromiddal kezeljük réz katalizátor jelenlétében fcetxahídro£uránban, amelynek során V-2 képleté vegyületet kapunk. A V-2 képletö vegyületet V-3 képletö vegyületté (azonos az H-6 képletö vegyülettel) hídrólízáljuk, Hasonló módon, a V-4 képletö vegyületet V-5 képletö vegyületté, majd V-S képletö vegyületté (azonos az U-3 képletö vegyülettel) alakítjuk. Hasonló módon állíthatók elő azok -a V-3· és v-6 képletnek megfelelő vegyületek, ahol a fenilcsoportot adott esetben szubs-ztítuált heterociklxkus csoport, így furílesöpört vagy tiofenilcsoport helyettesíti. A V-7 és V-3 képletö vegyül©tékből kiindulva állíthatók elő az olyan V-3 és V-3 képletö homológok, amelyekben az etilcsoportot cikloprop.ilcsoport helye t fc e s x fc x.
χ #Jt «Φ ** ** * Φ Φ φ Φ Α Φ
Φ ' « φφφ » Φ«Φ »ΦΦ
Φ«»Φ ΦΦΦ * * .# ♦ Φφ: φφ«« ♦* **
W reakciővázlat
A kereskedelmi forgalomban kapható [4S,5R}-{+)-4~metil-S-fen.il-2-oxazolidinont tetrahídrof uránban oldjuk, és -78 °C hőmérsékletre hütjük. 5 perc alatt n-butil-lítiumot adunk hozzá, és 1 órán keresztül kevertetjük. Egy részletben %· utiríl-kloridot adunk hozzá, amikőris vizes feldolgozás után W-l képietű vegyületet kapunk. A W-l képietű vegyületet litium-diizopropil-amiddal (LDA) kezeljük, majd a kereskedelmi forgalomban kapható W-2 képietű vegyülettel (vagy más, például halogénatomroal, alkoxicsoporttai, cianocsoporttal., nitrocsoporttál vagy trifluor-metil-csoporttál szubsztituált benzil-halogenidde.l 5 reagáltat juk, amelynek során W-3 képletű vegyületet kapunk egyetlen diasztereomerként, A W-:3 kép1-etü vegyületet litium-hidroxiddal és hidrogén-peroxiddal 'kezeljük tetrahídrof urán/víz- elegyben, amelynek során R W-4 képietű vegyületet kapunk, amit metíl-lítiummal reagáltatunk etil-éterben, amikőris H-5 képietű. metil-ketont kapunk. A W-5 képietű vegyületet karboxilezéssel W-6 képietű béta-ketosawá alakítjuk -(Hogeveen. és Menge; Tetrahe-dron Letters,
2767 (11986)), amit ecetsav-anhidriddel és savval kezelve aceton jelenlétében W-7 képietű 1,3-d.ioxin-4-on-sz.ármazékká alakítunk.
A w-4 képietű vegyületet oxalil-kioriddal kezelve W-8 képietű vegyüietté is alakíthatjuk, amit tere-buti1-acefeátfoől (W-9 képietű vegyület, az enolátot tetrahídrofuránban litium-diizopropil-amiddal állítjuk elő -78: °C hőmérsékieΨ «χ « X * ♦ * * * <. ο * »♦* **$ * * Φ Φ Φ Φ
Φ »« «*»χ χ4 φ4
- 64 ten) kapott litium-enoláttal reagálhatva W-10 képletű béta-ketoészterré alakítunk. A W-lö képletű vegyületet kánsav/e~ cetsav-anhidrid/aceton el eggyel kezeljük, amelynek során W--7 képletű vegyületet kapunk. (Kaneko-, Sato, Sakiki, Abe: J.
,ic Chere. 27, 25 (1.920)) .
X reakciővázlat
A kereskedelmi forgalomban kapható C4R,.5S} - (-)-4-metil-5-feníl-2-ixazolidinont tetrahidrofuránban oldjuk, és -78 °C hőmérsékletre hű tjük.. 5 perc alatt n-butil-litiumot adunk hozzá, és 1 órán keresztül kevertetjük. Egy részletben bútiri1-klóridőt adunk hozzá, amikorra vizes feldolgozás után X-i képletű vegyületet kapunk. Az X~1 képletű vegyületet litium-diizopropil-amíddal (WA) kezeljük, majd kereskedelmi forgalomban kapható X-2 képletű vegyülettel (vagy más, például halogénatommal, alkoxicsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal vagy trífluor-metil-csoporttal szubsztituált benzil-halogeniddel.) reagáltatjuk, amelynek, során .X-3 képletű vegyületet kapunk egyetlen. dxasztereome.rként. Az X~3 képletű vegyületet litium-hidroxiddal é-s hidrogén-peroxidda.1 kezeljük tetrahidrofurán/viz el egyben, .amelynek során X-4 S képletű vegyületet kapunk,, amit metíl-Xitiummal reagáltatunk -etil-éterben, amelynek során X-S képletű metil-ketont kapunk. Az X~5 képletű vegyületet karboxilezéssel X-6 képletű 'béta-k-etosaw-á alakítjuk (Hogeveen és Menge: Tefcrahedron. Letters, 2767 (1986)), amit ecetsav-anhidriddel φ# »*
χ. φ φ φ φ φ
Χ«Φ X Φ*» φφ« ♦ φ- φ * ·♦ *
X# »ΦΦ> a* ♦ ♦ feo és savval kezelünk aceton jelenlétében, amelynek során X-7 képletü 1s3~dioxin~4~on~szarmazékot kapunk.
Eljárhatunk úgy is, hogy az X-4 képletü vegyületet oxalil~klo.r.iddal kezelve- X~S képletü vegyület'té alakítjuk. Az X-8 képletü vegyületet az. X-9 képletü terc-butll-acetát 'litium-enolát jával reagálhatva a fent leírt módon X-10 képletü vegyületet kapunk. Az X-10 képletü vegyületet kénsav/ecetsav-anhi-drid/aceton el egyben X-7 képletü vegyület té alakítjuk (Kaneko, Sato, 'Sakífci és Abe: J. HeterocyeTic Chem. 27, 25 (1990)),
Y reakció-vázlat
A kereskedelmi forgalomban kapható Y-X képletü vegyületet oxalil-kloriddal metilén-klóridbán Y-2 képletü savkloriddá alakítjuk. Az 7-2 képletü vegyületet és- a kereskedelmi .forgalomban kapható Y-3 képletü 2,2,6-tr.imetil-4H-1,3-dioxih-4-o-nt trietil-aminnal (TEA) kezeljük fcoluol· bán megemelt hőmérsékleten, amelynek során Y-4 képletü píron -származékot kapunk. Az. Y-4 képletü vegyületet nátrium-karbonáttal metanolban Y-S képletü 3-alfa-metil-benzil•4-hidroxi-S-metil~2H~p-irán-2:~onná és Υ-δ képletü észterré alakítjuk.
X reakcióvázlat
A Z-l képletü vegyületet (ami azonos az U-3 képletü ♦♦ ι * ΦΦΦ # ti ΦΦ #* φ φ * · * * φ φ ΦΦ* Φ ♦**
Φ««.« Φ » X * * * χ φφ φφφφ ΦΦ φΦ vegyülettel) oxalil-kloriddal kezeljük metilén-kloridfoan, amelynek során Z-2 képletü savkloridot kapunk. A z~2 képletü vegyület ás a kereskedelmi forgalomban kapható 2-3 képletü 2,2.,6-trimetil-4H-X,3-dioxin-4-on {azonos az Y-3 képletü vegyülettel) keverékét, trietilaminnal {TEA} kezeljük toluolban megemelt hőmérsékleten., amelynek során 3-4 képleté píron-származékot kapunk. A 3-4 képletü vegyületet nátrium-karbonáttal metanolban 2-5 képletü. 3 ÍRJ -alfa-etxl-benzil-4- hidroxl -6-raet.il-2H-pirán-2~onná és 2-6 képleté észterré alakítjuk.
AA reakclóvá zlat
Az AA-1 képleté vegyületet {azonos az U-3 képletü vegyülettel} oxalíl-kloriddal kezelve metiién-klorídban ΑΆ-2 képleté sav-klóriddá .alakítjuk. Az AA--2 képletü {S)-3-fenil-valeril-klorid (azonos a 2-2 képletü vegyülettel) és az AA-3 képleté <R)-2,2-dímetil-6-(alfa-etil-fenetil)-4H-1,3-dioxin-4-on (azonos a 14-7 képlettel) elegyet trietilaminnal (TEA) kezeljük toluolban megemelt hőmérsékleten, amelynek során AA-4 képletü píron-származékot kapunk. Az AA-4 képletü vegyületet lúgos hidrolízissel metanolban AA-5 képleté .3- ((R) -alfa-etil-benzil} -4~hidroxí-6~ ((R) -alfa-etil-fenetil) -2H-pirán-2-ónná és AA-6 képleté észterré (azonos a 2-6 képleté vegyülettel) alakítjuk.
reakciővázlat
Λ X* ** ** *#
X > X * « * * » φ ««Í9 ♦ * *» ♦ * ♦
4> «λ» φ4?#« 4 3>
S7
Ά ΒΒ-1 képletű vegyületet (azonos az ü-3 képietö vegyülettel) oxalil-kloríddal kezelve meti.lén-klóriában BB-2 képletű savkloriddá alakítjuk, A BB-2 képletű (S)-3-fenil-valeril-klorid (azonos a Z-2 képletű vegyülettel} és a BB-3 képletű (S}~2,2-d.imetíl-6- (alfa-etíl-fenetil) -4H-Í, 3-dioxin-4-on (azonos az X-7 képletű vegyülettel) elagyét trietilaminnal (TEA) kezeljük, toluolban megemelt hőmérsékleten, amelynek során BB-4 képletű píron-származékot kapunk. A BB-4 képletű vegyület lúgos hidrolízisével metanolban BB--5 képiétű 3- (<R) -alfa-etil-benzi.1) -4-hidroxi-S- ((S) -alfa-etil-fenetil)-2H~pirán~2-ont és BB-6 képletű észtert {azonos a Z-S képletű vegyülettel.} kapunk,
C.C... r eako lóvá z lat
A CC-1 képletű vegyületet (azonos az U-6 képletű vegyülettel} oxalil-klariddaX kezelve metilén-kloridban CC-2 képletű savklorídot kapunk, A CC-2 képletű (R)-3-fenil-valeril· -klorid és a CC-3 képletű (R)-2,2-dimetil-6~ (alfa-etil-fenetil)-4H-1,3~áioxín~4-on (azonos a W-7 képletű vegyülettel) ©legyét trialkilamínnal, például trístilaminnal (TEA) kezeljük szénhidrogén oldószerben, például toluolban megemelt hőmérsékleten, például 100 CC hőmérsékleten, amelynek során CC-4 képletű píron-származékot kapunk. A CC-4 képletű vegyület lúgos hidrolízisével, például nátrium-karbonáttal vís/alkoho.1 ebegyben, például víz/metanol ebegyben (mintegy 1;S arány), majd savas, például In sósavas kezeléssel CC-5 jX ¢4 -'4 **·$ » V * * d 4 * * 4*8 ««»« 8 4* * ,* * **4 4 44 *<
képletű 3-<(S)-alfa-etil-benzil)-4~hidroxi~6-((R)-alfa-etil-fenetil)-2H-pirán-2~ont és CC-S képletű észtert kapunk.
Ha a trietilamin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk, majd egy mól ekvivalens· nátríum-hidroxídot (metanolos -oldat) adunk a CC-4 képletű vegyület toluolos oldatához, akkor kicsapódik a CC-5 képletű vegyület nátriumsőja. A csapadékot a szokásos vödör, összegyűjtjük.
DD reakciővázlat.
A DD-1 képletű vegyűletet (azonos az u-6 képletű vegyűlettel) oxalíl-kloríddal kezelve meti lén-klór idban DD-2 képletű savkloriddá alakítjuk, A DD-2 képletű (R)-3-fenil-valeril-klorid (azonos a CC-2 képletű vegyűlettel) és a DD-3 képletű (S)~2,2-dimefcil~S~(alfa-etil-fenetil)-4H-1,3~díoxin-4~on. (azonos az X-7 képletű vegyűlettel) elegyéb trí~ etilaminnal (TSA) kezeljük faludban megemelt hőmérsékleten, amelynek során DD-4 képletű piron-származékot kapunk. A DD-4 képletű vegyület lúgos hídról isisével metanolban DD-5 képlefcű 3-((S)-alfa-eti1-benzil)-4-hidroxi-6-((S)-alfa-etil-fenefcil)-2H-pirán-2-ont és DD-S képletű észtert (azonos a CC-6 képletű vegyűlettel) kapunk,
A 3-Calfa-etil-benzilJ -6-(alfa-etil-fenetil)-4-hídroxi~2H-pi.rán-.2-on négy diasztereomerje. előnyösen előállítható az AA, BS, CC és DD reakciővázlat szerint;
ES reakciővázlat
X»
• V # Sxi ν*
A X « * * 9 ♦* 9 9·£ <3
Az ΕΒ-1 képletü (R) ~3-feni1-valeriánsavat (azonos az U-3 képletü vegyülettel) tionil-kloriddal metanolban, a megfelelő
EB-2 képletü metíl-észterré (azonos a S~S tel) alakítjuk. As EB-2 képletü vegyületet erős bázissal, sp ietü vegyületígy litium-diizopropilamiddal kezeljük, majd trímetil-szi Ül-kloriddal EB-3 képletü vegyületté alakítjuk. Az EB-3 képletü vegyület és az EE-4 képletü vegyület (azonos a W-7 képletü vegyülettel) elegyét szerves oldószerben, így toluolban melegítjük, majd a reakoióelegyet savval kezelve kapjuk az BE-5 képletü 3-((R)~alfa-etil-benzil)-4~hidroxi-6- {(R)-alfa-etil-fenetil)-2.H~pirán.-2-ont (azonos az AA-5 képletü vegyülettel) .
?P reakcióvázlat
Az U-3 képletü ÍS)-3--fenil-valeriánsavból származó FF-1 képletü vegyület (azonos az EB-3 képletü vegyülettel) és az FF-2' képletü vegyület (azonos az X-7 képletü vegyülettel) elegyét szerves oldószerben, így toluolban melegítjük, majd a reakcióéiegyet savval kezeljük. így FF-3 képletü 3-((R)-alfa-metil-benzil)~4-hidroxi-6-((S)-alfa-etíl-fenetíl)-2H-pírán-2-ont (azonos a SB-5 képletü vegyülettel) kapunk.
GG reakcióvázlat.
A GG-1 képletü (R)-3-feni!-valeriánsavat (azonos az U-6 képletü vegyülettel.) tionil-kloriddal metanolban GG-2 ♦ ♦ φ « « # φ * « φ »4« *♦♦ képletű metil-észterre (azonos a CC-δ képletű vegyülettel) alakítjuk. A GG-2 képletű vegyületet erős bázissal, így litíum-diizopropilamiddal kezeljük, majd trimetil-szílil-k.loridda'l GG-3 képletű vegyül étté alakítjuk. A Qö-3 képletű vegyüiet és a GG-é képletű vegyüiet (azonos a h?-7 képletű vegyülettel) elegyét szerves oldószerben, így toluolban melegítjük, majd a reakeióelegyet savval kezeljük. így GC4-5 képletű 3- ( (S) --alfa-metil-benzil) -4-hidroxi-6- ((R) -alfa-etil-fenetil)-2H-pirán-2:-ont (azonos a CC-5 képletű vegyülettel) kapunk.
HH reakcióvázlat
A HH-l képletű vegyüiet. (azonos a GG-3 képletű vegyülettel) és a HH~2 képletű vegyüiet {azonos az X-7- képletű vegyülettel) elegyét szerves oldószerben, igy toluolban melegítjük, majd a reakeióelegyet savval kezeljük. így HH-3 képletű 3-( (S)~aifa.~metii~feenzil)-4~hidroxi~6~((S)-alfa-etil-fenetil)-2H“plron-4-ont (azonos a DD-5 képletű vegyülettel) kapunk.
II reakolóvázlat
A kereskedelmi forgalomban kapható II-l képletű furfu:il-alkoholt klór-metil-metil-éterrel kezeljük diizopropil-etil-amin jelenlétében szerves oldószerben, amelynek soréi :i-2 kénletü védett alkohol-származékot kanunk. Az II.-2 φ φ $ Φ φ χ » ♦ χ »»» φ' ·.*·
ΦΧΧΦ « Φ * » Φ » φφ φ »φφ φφ képletú vegyületet n-toutil-litiummal kezeljük alacsony hőmérsékleten éter oldószerben néhány órán keresztül, majd kereskedelmi forgalomban kapható ciklqpropil-karboxaldehidefc adunk hozzá, amelynek során II-3 képletű alkohol-származékot kapunk. Az XI~3 képletű alkohol-származék és a kereskedelmi forgalomban kapható II-4 képletú píron-származék, el egyé t katalitikus mennyiségű trifluor-ecetsawal melegítjük metilén-kloridtoan, amelynek során ΣΣ-5 képletű vegyületet kapunk.
Az 11-5 képletú vegyületet 2,2 ekvivalens LDA-val kezeljük, majd etil-jódiddal II-6 képletű vegyűletté alakítjuk. Az II-6 képleté vegyületet 2,2 ekvivalens LDA-val kezeljük, majd benzil-bromiddal II-7 képletű vegyűletté alakítjuk, amit. enyhe savval kezelve II-8 képletű 3-(aifá-cikiópropil-((5-hidroxi-metil)-furfur~2-íl})-4-hidroxi-S-(alfa-etil-fenetil) ~2H-pi.ron~4-ont kapunk.. A. fenti eljárásban a cíklopropil-karboxaldehid helyett más alkil-aldehidet alkalmazva állíthatók elő az II-3 képletű vegyűletnek megfelelő alkil-származékok. Stil-jodid helyett más alkil-halogenídet vagy cíkloalkil-halogenidét alkalmazva állíthatók elő a megfelelő II -S képletű vegyüíetek.. A benzil-torom!d helyett például halogénatommal., trifluor-metil-csoporttal, cianoosoporttal, nitrocsoporttál vagy alkoxicsoporttal szuhsztítuált benzil-halogenídet alkalmazva állíthatók elő a megfelelő IX-7 képlet ü vegyü letek.
J.J reakcíővázlat «φ *··*·
Az II-8 képletü vegyületet metán,-szulfonil-kloriddal bázis, így píridin jelenlétében JJ-1 képletü. szulfonáttá alakítjuk. A JJ-1 képletü vegyületet nátrium--metoxiddál metanolban JJ-2 képletü vegyületté alakítjuk. Ha. a JJ--1 képletü vegyületet nátrium-azidd'al kezeljük szerves oldószerben, akkor JJ-3 képletü azid-származékot kapunk, amit hidrogénnel pal.ládium/szén katalizátoron JJ-4 képletü vegyületté redukálunk. A JJ-4. képletü vegyületet acetil-kloriddal acilezzük űriekilarain jelenlétében klórozott szénhidrogén vagy éter oldószerben vagy bázis adagolása nélkül piridinfeen, amelynek során JJ-5 képletü vegyületet kapunk. Eljárhatunk ügy is, hogy a JJ-4 képletü vegyületet alkilvagy ári 1 -szülfonil-halogeniddel JJ-S képletü szulfonáttá alakítjuk. .Eljárhatunk úgy is, hogy a JJ-3 képletü vegyületet metil-proplonáttal szerves oldószerben megemelt hőmérsékleten JJ-7 képletü vegyületté alakítjuk. Metanol helyett más alki1-alkoholt alkalmazva állíthatók elő a megfelelő JJ-2 képletü vegyületek. Acet.il-klorid helyett más savkloridot alkalmazva állíthatók elő a megfelelő JJ-5 képletü vegyületek. A metál-propíónét helyett .alki lesöpört tal é s / vagy .ári 1 csoport t a 1 s zuh s zti tuál t a cet i I én - s zárma z éko t alkalmazva állíthatók ele az analóg JJ-7 képletü vegyületek. Árucsoporttal vagy heterociklikus csoporttal szubsztítuált szül fonál-halogén.! d alkalmazásával állíthatok elő az analóg JJ-8 képlet ü vegyüle t ek.
KK reakcióvázlat
X Φ φ *♦ ♦ » φ φ φ ΧΦΦ *
X Φ φ χ * ♦ *
A XX-1 képletű vegyületet (azonos a JÜ-4 képletű vegyülettel) a kereskedelmi forgalomban kapható KK-2 képletű
1,1-bi.sz (metil-tio) -2-nifcro-etÍlénnel szerves oldószerben XX-3 képletű vegyületté alakítjuk, A XX~3 képletű vegyületet egy ekvivalens primer- vagy szekunder-aminnal KK-4 képletű vegyületté alakítjuk; Hasonló módon, a KK.-1 képletű vegyületet (azonos a JJ-4 képletű vegyülettel) a kereskedelmi forgalomban kapható XX-5 képletű dimetil-N-.ciano-tio-imíno-karbonéttál reagálhatjuk, majd a kapott KK-6 képletű vegyületet primer vagy ssekunde.r-aminnal KX-7 képletű vegyületté alakítjuk. Az ízopropilamin helyett más primer- vagy szekunderamint alkalmazva állíthatók elő az analóg KK-4 és KK-7 képletű vegyületek.
LL r eakciővázlat
A kereskedelmi forgalomban kapható LL-1 képletű vegyületet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldathoz adjuk. A szuszpenzióhoz foenzil -klór-f ormiét ot adunk, amelynek során LL-2 képletű vegyületet. kapunk. Az :LL~2 képletű vegyületet metiián-kloridfoan oldjuk, és 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez felesleges mennyiségben alumínium-trikloridot, majd a kereskedelmi forgalomban kapható cíklopropán-karbonsavből oxalil-kloríddal előállított ciklopropíl-karbonsav-kloridot adunk. Bzután. jeges vízre öntjük, amelynek során LL-3 képletű vegyületet kapunk. Az LL-3 képletű vegyületet nátrium-bórhidriddel tetrahidx~ofurán/etanol el egyben LL-4 képletű vegyűlette redukáljuk. Az LL-4 képletű vegyűlet és az LL-5 képletű (azonos az M-3 képlettel) píron-származék metilén-kloridfcan felvett oldatát trifluor-ecetsawai kezeljük, amelynek során LL-S képletű vegyületet kapunk. Az LL-6 képlett vegyületet hídrogénezéssel LL~? képletű 3-(alfa-ciklopropil-((5-amino-metíl)-fürfur-2~il))-4-bidroxi-6-(alfa-etil -fanefcil)-2H-pírén-2-ónná (azonos a JJ-4 képletű vegyűlettel) alakítjuk. A cikloprop.il-karbonsav-klorid helyett más, alkánsav-kloridot alkalmazva állíthatók elő az analóg LL-3 képletö vegyületek.
MM reá ke1óváz1at
A kereskedelmi forgalomban kapható MM-1 képletű vegyületet telített nátríum-hidrogén-karbonát -oldathoz adjuk. A szuszpenziőhoz benzil -klór-formiátot adunk, amelynek során MM-2 képletű vegyületet kapunk. Az MM-2 képletű vegyületet mefcilén-kloridban oldjuk, és 0- »C hőmérsékletre hűt jük. Az -elegyhez felesleges mennyiségben alumínium-triklőridót, majd a kereskedelmi forgalomban kapható cikiopropán-karbonsavból oxaiil-kloriddal előállított ciklopropil-karbonsav-kloridot adunk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, amelynek során MM~3 képletű vegyületet kapunk. Az W3-3 képletű vegyületet tetrahidrofurán/etanol elegyben nátrium-bórhidríddel MM-4 képletű vegyül étté redukáljuk. Az MM-4 képleté vegyűlet és az MM-5 képletű (azonos az M-3 képlettel) píron-származék metílén-kloridban felvett oldatát trifluor-ecetsavval ke« «
V ** » φ ♦ φ ♦ * ♦ φ * «** ΜΧΦ «φ « » 9 Φ ♦ * Φ * « χ« *ΦΦΦ X * ** zelve MM-6 képletű vegyületet kapunk. Az MM-6 képletű vegyületet hidrogéné zéssel MM~7 képletű 3-{alfa-ciklopropll-((.5-amino-metil} -tiofén-2~il-metil}) -4-hidroxi-S~ (alfa-etil-fenetil):-2.H-pirán-2-ónná -alakítjuk. Az MM-7 képletű vegyölet fenil-szülfonil-kloriddal MM-S .képletű vegyületté alakítható... A cíklopropil-karbonsav helyett megfelelő alkilsav-klóridőt és szubsztituált heterociklikus származékot alkalmazva állíthatók elő az analóg M-3 képletű vegyületek. A fenil-szulfonii-klorid helyett más szubsztituált aril-szülfőni 1 -halogén!det alkalmazva állíthatók elő az analóg képletű vegyületek.
NN reak oi óvás1at
A kereskedelmi forgalomban kapható W-l képl-etü vegyület és a kereskedelmi forgalomban kapható ciklopropán-karbonsavból előállított cikl.opropíl-karbo-nsav-klorid ©legyét Lewís-savval, így alumínium-trikioriddal kezeljük metilén-kloridban 0 CC hőmérsékleten, amelynek során NN-2 képletű vegyületet kapunk. Az. MN-2 képletű vegyületet nátrium-bórhidriddel alkoholban NN-3 képletű vegyületté- alakítjuk. Az NN-3 képletü vegyület és az W-4 képletű vegyület (azonos az M-3 képletű vegyület tel) elegyét metilén-.kloridban vagy toluo'lbán vízmentes -savval, így trifluor-ecetsawal vagy p-toluol-szulfonsawal kezeljük, amelynek során NN-5 képletű vegyületet kapunk. Az W-5 képletű vegyületet W~S képletű azassulfénnei (S.K. Gupta: Synthesis, 39. oldal (1977)) NM~?
« φφ φ* φ* ♦-*
Φ φ X *' φ * * «τ « φ»φ « Φ*« «ΧΦΦ * » © * * * képletű vegyületté alakítjuk. Hasonló módon, az HN-S képletű. vegyületet klór-szulfonsawal kezelve, majd anílinnel reagáltatva kétlápéses eljárásban W-? képletű vegyületet kapunk. Az eljárásban egy vagy több halogénatommal, al.kox.i~ csoporttal, trifluor--metil-csoporttal, alkilcsoporttal, nitrocsöpörttál és ciano-csoporfctal szubsztituált anilin-származé'kot -alkalmazva állíthatók elő az analóg NN-7 képletű vegyületek.
OO reakciőváziat
A. kereskedelmi forgalomban kapható 00-1 képletű fciofén-2-il-metanolt klőr-metil-metil-éterrel kezeljük diizopropil-etil-amin jelenlétében szerves- oldószerben, amelynek során 00-2 képletű védett alkohol-származékot kapunk. Az 00-2 képletű vegyületet n-butil-lítiummal kezeljük alacsony hőmérsékleten éteres -oldószerben néhány órán keresztül, majd ciklopropil-karboxaldehídefc adunk hozzá, amelynek során 00-3 és OO-3a képletű alkohol-származékot kapunk. Az 00-3 képletű alkohol-származék és az 00-4 képletű (azonos a D-l képlettel) páron-származék elegyét. katalitikus mennyiségű trífluor-ecetsavval kezeljük metilén-klóriában, amelynek során 00-5 képletű vegyületet kapunk. Az 00-5 képletű vegyületet 2,2 ekvivalens WA-val, majd etil-jodi.dddal. 00-5 képletű vegyületté alakítjuk. Az 00-6 képletű vegyületet 2,2 ekvivalens LDA-val, majd. benzil-bromiddal 00-? képletű vegyület te alakítjuk, amit enyhe savval kezelünk. így 00-8 φφ it Φ * X Φ * ·<
φ * ΦΦΧ φ Φ*Χ *ΦΦ
ΦΧΧΦ * Φ * * » *
X ΦΦ (·*♦♦ ΦΦ <-» képietű 3--{alfa-ciklopropil- ((5--hidroxi-met il) -t.iofén-2-1.1)) -4-hidroxi-6~ (adfa-et íl-fenetii) ~2H-píron-4--ont kapunk..
A ciklopropil-kazboxaldehid helyett más alkil-aldehidet alkalmazva állíthatók elő az analóg 00-3 képletö vegyületek. Az etil-jodid helyett máé alkll- vagy cikloalkil-halogenidet alkalmazva állíthatók elő az analóg 00-6 képletö vegyületek. A bensil-bromid helyett más, például halogénétómmal, tri£luor-metil-csoporttal, clanocsoporttál, nitrocsoportfcal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált benzil-halogenidet alkalmazva állíthatók elő az analóg 00-7 képietű vegyületek.
?P reakcíóvázlat
Az 00-8 képietű vegyületet. metán-szulfonil-kloriddal kezeljük bázis, így trietilamin jelenlétében, amelynek során PP-l képietű szulfonátot kapunk. A PP-1 képietű vegyületet nátrium-metoxíddal kezelve metanolban PP-2 képletö vegyületet kapunk. Ha a PP-1 képietű vegyületet nátrium-aziddal kezeljük szerven oldószerben, akkor PP-.3 képietű azid-származékot kapunk, amit hidrogénnel palládium/szén katalizátoron PP-4 képietű vegyülétté redukálunk. A PP-4 képietű vegyületet eseti1-kloriddai trietilamin jelenlétében klórozott szénhidrogén vagy éter oldószerben, vagy bázis nélkül piridinben acilezzük, amelynek során PP-5 képietű vegyületet kapunk, vagy alkil- vagy aril-ssuifon.il-halogéneddel reagáitat juk, amelynek során PP-5 képietű N-(5-(1-ciklopropil) -1- (4-hidroxi-6- (alfa-etil-fenetil) -2H-piron-4-on-3-il)) fcfc fc * * «» fc* «-* •x ¢. ♦ χ· ♦ fc. X fc fc fcfc* * ♦** *#« fc«X« fc » » ♦ fc *
X fcfc fcfc fcfc fcfc «fc
-metil.)-tiofén-2-il-.feni.l-szulfonamidot kapunk. Ka a PP--3 képletö vegyületet mefcil-propxoláttal reagáltatjuk szerves oldószerben megemelt hőmérsékleten, akkor PP-7 képletö vegyületet kapunk. Metanol helyett más alkil-alkoholt alkalmazva állíthatók elő az analóg PP-2 képletö vegyületek. Acetil.-klorid helyett más savkloridot alkalmazva állíthatók elő az analóg PP-5 képletö. vegyületek. Metil-propionát helyett .alkilcsoporttal vagy árucsoporttá! szubs-ztítuált acetilén-származékot alkalmazva állíthatók elő a-z analóg pp-7 képletö vegyületek. Ariicsoporttál vagy heterooiklikus csoporttal .szubs-ztítuált szulfonil-halogenidefc alkalmazva állíthatók elő a.z analóg ΡΡ-δ- képletö vegyületek.
A QQ-1 képletö vegyületet {azonos az 00-3a képletö vegyülettel) és a 00-2 képletö vegyületet (azonos a D-l képletö vegyülettel) metiléh-kloridban katalitikus mennyiségű tri fluor --ecet.savval kezeljük, -amelynek során QQ-3 'képlet ö vegyületet kapunk. A OQ-3 képletö vegyületet 3,3 ekvivalens litium-áiizopföpíl --amiddel (L'DA) éter oldószerben szobahőmérséklet -alatti hőmérsékleten kezeljük, majd etil-jodiddal QQ-i képletö vegyületté alakítjuk. A QQ-4 képletö vegyületet 3,3 ekvivalens LDA-val kezeljük éter oldószerben, majd benzil-bromiddal QQ-S képletö vegyületté (azonos az 00-.8 képletö. vegyülettel) -alakítjuk.
&Χ * * * Φ ♦»» * ♦ ** φφφ
ΦφφΦ * -Φ * Φ Φ Φ
Φ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
Φ κ»
RE reakci óvá ζ 1 a t
Az RR-X képletü vegyületet (azonos a PP-4 képletü vegyület tel) a kereskedelmi forgalomban kapható RR-2 képletü 1,1-bisz írtét il-tio) -2-nitro-etil.énnel szerves oldószerben RH--3 képletü vegyül étté alakítjuk. Az RR-3 képletü vegyületet egy ekvivalens primer- vagy szekunder-aminnal RR-4 képletü vegyületté alakítjuk. Hasonló módon, az RR-l képletü vegyület kereskedelmi forgalomban kapható RR-S képletü dimetil-N-ciano-tío-imino-karbonáttal RR-S képletü vegyülétté alakítható. Az RR-6 képletü vegyületet primer- vagy szekunder-amínnal RE-? képletü vegyülétté alakítjuk. Az izopropil-amin helyett más primer- vagy szekunder-amint alkalmazva állíthatók ele az analóo RR-4 és RR-7 képletü vegyületek.
SS reakcíóvázlat
A kereskedelmi forgalomban kapható SS-X képletü vegyület és a kereskedelmi forgalomban kapható ciklopropán-karbonsavfoói előállított ciklopropil-karbonsav-klorid elegyét bewis-savval, így alumínium-trikloriddal kezeljük metiléh-kloridban 0 hőmérsékleten, amelynek során SS-2 képletü vegyületet kapunk. Az SS-2 képletü vegyületet nátrium-bőrhidriddel alkoholos oldószerben SS-3 képletü vegyületfcé alakítjuk. Az SS-3 képletü vegyület és az. SS-4 képletü vegyület (azonos az M-3 képletü vegyülettel} elegyét metilén-kloridban vagy tolnaiban vízmentes savval, így trifluor-eoetsavval vagy p-to* ΧΦ φ β φ V V φ » ΧΦΦ « «Φ* ***
ΦΦΦΧ X Φ φ & Φ * φ ί» ΦΦΦΛ· ΧΦ ΦΦ luo-l~szulfon.sawal reagáltatjuk, amelynek során SS-5 képletű vegyületet kapunk. Az S-S-S képletű vegyületet SS-5 képleté azaszuifénnel (S.K. öuptaf Synthesis, 39. oldal (1977)) SS-7 képletű vegyüietté alakítjuk. Hasonló módon, az SS-5 képletű vegyületet klőr-szulfonsa-wal kezelve, majd anilinnal reagál tatva kétlépéses eljárásban kapjuk az SS-7 képletű vegyületet. A.z eljárásban egy vagy több halogéné tómmal, alkoxiesoporfcfcai, trlfluor-metil-csoporttal, alkilesöpörtfal, nitrocsoportfcal. és oianocsoporttal szubsztxtűéit anilint alkalmazva állíthatók elő az analóg SS-7 képletű vegyületek.
TT reakc í óvá.zlat
A ΤΡ-Ί képletű píron-származékot (azonos a Q-l képletű vegyüléttel) két ekvivalens litium-diizopropilamiddal reagáltatjuk éter oldószerben. Alacsony hőmérsékleten aril-aldehidet adunk hozzá, és a reakciót telített aramonium-klorid oldattal lezárjuk. így TT-2 képletű vegyületet kapunk, Emellett a ΤΓ-1 képletű vegyületet 2,2 ekvivalens litium-diizopropilamiddel (LDA) kezeljük éter oldószerben, majd etil-jodiddal TT-3 képletű vegyüietté alakítjuk. A ΤΓ-3 képletű vegyület oldatához további egy ekvivalens LDA-t adunk, majd benzaldehiddel reagáltatva TT-4 képletű vegyüietté alakít·; uk.
UU akt i óvári a?
» φ
X » *φ φφ - * Φ ♦ * * φ ««« X *** * φ * * φ ' • χχ *φ ΦΦ
Az UU-1 és UU-7 képletű karbonsav-származékokat a J. Amer. Chere. Sec. 103, 2127 (1981) és Tefcrahedron Letters 27 89? (1.986) szerint állítjuk, elő. Az UU~1 és UU-7 képletű ve gyűletekben található béta-hidroxil-csoport védéséhez a hid roxi savat tere-bút il-dímeti.l~ szí lil-kloríddal reagált etjük. dlmetil~.formand.dban imidazol (vagy 2,S-lutídin, etil-diizopropxlamin) jelenlétében, majd. vizes bázissal kezeljük., amelynek során szabad karbonsavat kapunk. A karbonsav-származékot oxalil-klóriddal (vagy alternatív reagenssel) UU-2 és UU-8 képletű savkloriddá alakítjuk. Kívánt esetben más szilil-alapú védőcsoportot., így tere-bútil-difeni fZXilX
-csoportot vagy más alkalmas alkohol védőcsoportot alkalmazunk. Az UU-2 képletű vegyületet és az UU-8· képletű vegyületet tere-bútil-aoetáfcból származó litium-enoláttal reagáltak juk (.LQA/THP/-78 °C) , amelynek során UU-3 képletű és UUképletét béfca-ketoészter keletkezik. Az UU-3 képleté vegyületefc és az UU-3 képletű vegyületet kénsav/ecetsav-anhidrid/aceton eleggyel 'UU-4 képletű és UU-10 képletű vegyületti (Kanoko, Sato, Sakaki és Abe: J. Heterocyclic Chere. .27, 25 (1330)) alakítjuk, és mindkettőt UU-5 képletű savkloriddal reagálhatjuk forró toluol bán trietilamih jelenlétében, amelynek során UU-6 képletű vegyületet és UU-ll képletű vegyületet kapunk. Az UU-6 képletű vegyületet és az UU-ll kép· letü vegyületet króm-fcrioxxddal vagy Swern oxidációval oxidálva UU-12 képletű vegyületet és UU-1< képletű vegyületet kapunk, amelyek közül mindkettő nátríum-bőrhidrides. (vagy más hidrides} kezelés után diasztereome.r elegyet ad. Az 'UU*φ φ * φ* «»
-12 képletü vegyület redukciójával ϋϋ-5 képleté vegyületet és 'UU-13 képletü vegyületet kapunk, amely a diasztereomerek elválasztható elegye. Az OU-14 képleté vegyület redukciójával UU-11 képleté vegyületet és ü'J-15 képleté vegyületet kapunk, amelyek a diasztereomerek elválasztható- elegye. A többi diasztereomer termék előállítható a fent leírt módon, ha az Uü-S képletü vegyület helyett UU-IS képletü S savkloridot alkalmazunk»
W reakciővázlat
A W reakciővázlat az L· reakcióvázlaton ábrázolt eljárás módosított változatát mutatja. be. Az eljárás lényege a W~1 képletü nukleofil ciklikus héfca-ketoészter (a képletben R-j jelentése például fenilcsoport, fenetilesöpört vagy fenil-metil-csoport, Rg jelentése például fenil-metál-csoport vagy propilesöpört) palládiummal katalizált alliles alkilezése, amelyhez szilil-csoporftal szubsztituált W-2 képleté alliles karbonát-származékot használjuk. Deszililezéssei a W~4 általános képletü vegyületet kapunk (a képletben íq jelentése például fenilcsoport, fenetilesöpört vagy fenil-mefcil-csoport, Ry jalenfcése például fenil-metil-csoport vagy propilcsoport), majd ennek redukálásával a W-5 általános képletü vegyületet kapjuk (a képletben Ηχ jelentése például, fenilcsoport, feneti lesöpört vagy fenil-metil-csoport, R2: jelentése fenil-metil-csoport vagy propi 1 csoport):...
♦·*· ♦ * ·*.♦· « * ♦ 8 * ’ *' *88 *·* 8 « ♦ *'» ♦ X 4 *
- ÖJ>
W reakcióvázlat
Ez a reakcióvázlat általános eljárást mutat be a C-3alf helyzetben elágazó csoporttal .szubsztituált 5fS-dihihidro~p i ron-s zárma.zékok előállítására 13 - d í £ eni 1 - a 1 li 1 ~ al kohol lal történő alkxlezéssel.. Ennek megfelelően, a W~1 általános képletű vegyűletet <a képletben Ε,χ jelentése például feni 1 csoport, .fenetilesoport vagy fenil-metiIlesoport, R2 jelentése például prop ilesoport, f én il-mobil -csoport vagy 2 -metil-propil-csoport) bőr-trifiuorid-éteráttal katalizált reakcióval W-2 képletű. í., 3-dífenil-aliil-alkohol segítségével WW-3 általános képletű vegyülétté (a képletben jelentése például fenilcsoport, fenetilesoport vagy fenil-metil-csoport, R2 jelentése például propi 1 csoport, feni.1-meti!-csoport vagy 2-metil-propil-csoport) alakítjuk. Palládium/ szén katalizátoron végzett hidrogénézésse1 W-4 általános képletű vegyűletet (a képletben R2 jelentése példáit fenilcsoport, fenet ilesoport vagy fenil-metil-csoport, R2 jelentése például propii-csoport, feni!-metil-csoport vagy 2 -met i1-prop i 1 - es opor t) kapunk..
XX reakciővázlat
Ez a reakcióvázlat a W reakcióvázlatban ábrázolt eljárás egyik változatát mutatja be... Az egyetlen változtatás, hogy az 1,3-difenil-alliX-alkohol 'helyett transz-sztilbén-oxidot alkalmazunk. A reakciővázlat tehát ál-X-tt „ ** * * * * x ♦«'«· talános eljárást ad meg a C~3slfa helyzetben elágazó csoporttal szubsztituáit. 5,6--dihídro••piros-származékok előállítására transz-sztilbén-oxiddal végzett alkilezésssi. Ennek megfelelően, az XX-1 általános képietü vegyületet (a képletben jelentése például fenetilesöpört, Rg jelentése például propilesöpört) bór-trifluoríd-éterát katalizátor jelenlétében XX-2 képleté fcransz-sztilbén-oxiddal reagáltatjuk, amelynek .során XX-3 általános képietü vegyületet (a képletben Ry jelentése például fe.netílesöpört, Rg jelentése például propilesöpört) kapunk. Ezt palládium/szén katalizátoron. XX-4 általános képietü vegyületté {a képletben Rj jelentése például fenetilesöpört, Rg. jelentése például propi 1 c sopo rt) hidrogéne z zük.
YY reá ke i óvá z1at
Rácéra YY-4 képietü 3-feni1-penfcánsavat állítunk elő az YY-2 képietü vegyület palládiura/szén katalizátoron történő hidrogénézésével, majd az YY-3 képietü észter lúgos hidrolízisével. Az YY-2 észter előállításához az YY-1 képietü. cinnamii-alkoholon 1,1,1-trietoxi-etán segítségével ortoészter Claisen átrendeződést végzünk. Az YY-4 képietü savszármazék könnyen reszelveálhatö. Ehhez az YY-4 képietü savszármazékot dietil-foszforil-kloriddal reagálhatjuk trietil-arain jelenlétében, amelynek során aktivált acil köztiterméket kapunk, amelyet (3)-alfa-raetil-benzil-arainnal reagáltatunk, így YY-S képietü vegyület és YY-6 képietü vegyület elegyet
Μ » ♦ * „**.»* * „ 8 * kapjuk. Az YY-S képletü vegyület diasztereomer szempontból tiszta formában állítható elő kristályos szilárd anyagként (az ΎΥ-6 képletü másik díasztereomer az anyalügban marad). Az YY-5 képletü vegyületet foszforsawai kezelve 150-160 °C hőmérsékleten tiszta YY-7' képletü (R) - 3-fenil-pen.tánsavat (azonos a OC-1 képletü vegyülettel) kapunk. Az (S) ~3-fen.il-pentánsav analóg módon állítható elő,, ha a rácán YY-4 képletü sav diászfcereomer atnidjának előállításához (R) -alfa-rnetil-benzil - amint használunk.
ZZ reakoiővázlat
A Z2-1 képletü dietil-malonáfcot etil-jódáddal alkilezzűk, amelynek során ZZ-2 képletü vegyületet kapunk. Szt feenzil-bromiddal tovább alkilezzük a ZZ-3 képletü vegyületté (Organic Synthesis, VI.,· 250) . A 2S-3 képletü vegyület hidrolízisével racém ZZ-4 képletü savat kapunk. A SZ-5 képletü (azonos a $-4 képlettel) és ZZ-6 képletü (azonos az X--4 képlettel) optikailag aktív savak előállíthatok a racém ZS-4 képletü sav (R) - vagy (S)-alía-metil-bensil-aminnal végzett f:rakcionált kristályosításával.
AAA reakcióvázlat
A reakcióvázlathan az AAA-1 általános képletü 5,6-dihidro-6, €-diszubsztituált-2H-pirán-2~on (a képletben Rí jelentése például 2-meti!-propil-csoport és R3 3elöntése
Φ ΦΧ Φφ ** * ♦ ♦ * *
Φ X **Φ # « **2* *φφ* φΧκ* ** ** öb például fen.il-etil-csoport) és az AAA-2 képlefcü benzhidrol Lewís-sawal katalizált kapcsolási reakcióját mutatjuk be, amelynek során A&A-3 általános képietű 3-difenii~mefcil~származék (a képletben. jelentése például fenil- etil -csoport,· jelentése például 2-metil-propll-csoport) keletkezik.
BBS. reakcióvázlat
(1981) ) a riszt
kapj uk. A BBS-2
ketelve BBB-3 k
(1987)) alakít j:
BBB-4 ké plefcü v
kapunk. A S3B-4
A BBB--1 képlefcü ecetsavat kétekvivalsns litium-díizopropil-araiddal kezeljük tetrahídrof uránban. A kapott oldathoz kereskedelmi forgalomban kapható oiklopropán-karboxaldehidet adunk. Vizes feldolgozás után racém BBS-2 képlefcü vegyületet izolálunk. A SSB~2h képietű (R)-származék és a BBS-2a képiéfcü (S)-származék. .a racém. sav (R) ~ vagy (S)-alfa-metíl-benzil-ami.nn.al, efedrinnal, brucinnal, szfcrichnínnel, kininnel, fcinhonidínnel, kinidinnel vagy kínhoniimel végzett frakciónált kristályosításával nyerhető. Alternatív módon, Svan-féle aldol kenden rálássál (J, Amer. Chem. Sec. 103, 2127 a tiszta BSB-2a és 8SB-2b képietű enantiomereket A BBB-2a képietű vegyületet triefcil-orfcoacetáfctal BBB-3 képietű vegyüietté (Helv. Chim. Acta, 70, 1320 alakítjuk. A. BBB-3 képietű vegyület termőiizlsével Splcfcü vegyületet (Helv. Chim. Acta, 70, 1320 (1987)) A BBB-4 képlefcü vegyületet BBB-5 képlefcü vegyülettel kezelve réz-jodíd jelenlétében (Tetrahedron betters 1253, (1984)) 333-6 képietű vegyületet kapunk. BBB--6 képlefcü vegyületet oxalil-kioriddal metilén-kloridban néhány óra alatt * » »♦* «·· « * ♦ «φ ♦«»« ♦* ** & '7
BBS-7 képletű vegyületté alakítjuk. A. BBS.-7 képletű vegyüiet fo-rrő toiuolos oldatához trietilamin és BBB-B képletű vegyület toiuolos oldatát adjuk.. A reakeióelegyet néhány órán keresztül melegítjük, majd. az oldószert eltávolítjuk, amikor vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagéi, etil-acetát} .szerint a SBB-8 képletű vegyüiet teljesen elreagált. A nyers reakeióelegyet metanol/víz 10:1 eleggyel hígítjuk, majd nátrium-karbonátot adunk hozzá, Így BBS-9 képletű vegyül etet kapunk, .amit katalitikus mennyiségű p-toluoi-szülfomawal és néhány ekvivalens metanollal, éterben BBS-10 képletű vegyületté alakítunk.. A BBB-10 képleté vegyüiet me t í1én-kioridós oldatát p-c1ano- bén zol - s zul főni 1 - ki őri dda 1 kezelve trietilamin jelenlétében BBB-li képletű vegyületet kapunk.
Alternatív módon, a BBB-3 képletű vegyületet BBB-5 képletű vegyülettel kezelve réz-jodid jelenlétében (Teferahedron Lettere, 1253 (1984)) BBB-12 képletű vegyületet kapunk, amely a BSB-6 képletű vegyüiet enantiomerje, és a BBS-6 képletű vegyül étnél leírt .módon BBB-13 képletű vegyületté alakítható.
A BBB-4 képletű vegyüiet és BBB-3 képletű vegyüiet helyett BBB-14 képletű vegyületet és BBS-IS képletű vegyületet alkalmazva a megfelelő etil-sztereói zömereket kanjuk..
CCC reakolóvázlat
A CCC-1 képletű keton-ssárm éket (karbetoxi-metiién) « χ φ > »-♦ * * χ **
Φ * X «Χχ φ Λ « «« »* trífenil-foszforánnal kezelve C'CC-2 képletü telítetlen észterré alakítjuk. A CCC-2 képletü vegyület redukciójával (Al/CuBr; Dimfí/Meüu; NaBK4/gyanta vagy NaBH^/CugClg, lásd Reduct ion by the Alnmino and Borohydrídes in -Organic Synthesis, J. Seyden-Penne, VCH PUblishers, Inc. Levoisier-Tee és Doc. 158. oldal (1991) ), majd ezt kővető -észter hidrolízissel CCC-3 képletü vegyületet kapunk. A raeém CCC-3 képletü sav (R) - vagy (s)-alía-metil-benzil-aminna.1, efedrinnel, brucinnal, szfcrichninnel, kininnel, kinhonidinnel, kinidinnel vagy kinhoninnel végzett frakciónált kristályosításával CCC~4a képletü (B) -izomert és CCC-4b képletü (S)-izomert kapunk.
Alternatív módon, a CCC-4a képletü és CCC-4b képletü ve· gyűletek előállíthatok aszimmetrikus redukcióval {Angew. Chem. Int. Ed. Bngl. 28, 60 (1989)), és ezt követő lúgos hidrolízissel. A BBS reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő a CCC-8 képletü vegyület.
DDD reakcíóvá z1at
A kereskedelmi forgalomban kapható DDD-1 képletü 2-tien.il-amint két ekvivalens n-butil-lítiummal reagáltatjuk éterben -78 °C hőmérsékleten. 30 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten, majd 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük., majd finom kénport adunk hozzá. Vizes feldolgozás után DDD-2 képletü vegyületet (Ji Amer. Chem. Soc. 77 5357-5448 U95S ) ; Org. Syn. VI. kötet, 979 (1988)) kapunk. A
Α Φ > * Φ * * «*»· *»♦* ·♦»♦ «♦ ..
SS DDD-2 kép 1 etű vegyű1eteh p~ f 1aor- feni1-szu1foni1-k1oridda1 kezeljük metílén-klórádban trietilamin jelenlétében, amelynek során DDD-3 képletű vegyületet kapunk. A DDD-3 képletű vegyület előállítható úgy is, hogy a DDD-I képletű vegyületet p-f.luor-benzol-.szulfon.il-klorxddal reagáltatjuk, majd a köztiterméket két ekvivalens n-butil-litiummal kezeljük éterben, végöl kénport adunk hozzá* A DDD-3 képletű vegyület és a DDD-4 képletű vegyület éterben felvett el egyé t tx’ietílaminnal kezelve DDD-5 képletű vegyületet (DS 4 968 815 számú írat) kapunk. A BBS reakeiövázlatban bemutatott módon a DDD-5 képletű. vegyület savkloriddá alakítható, és {'R)-2,2-dxraetíl-'S- (alfa-etil-fenetil) -4H-1,3-dioxin-4-onnal reagáltatva DDD-6 képletű vegyülétté alakítható.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek az. aszimmetrikus szénatomok körüli konfigurációtői függően különböző diasztereomer formákban fordulhatnak elő. Az oltalmi kör felöleli az összes lehetséges diasztereomer formát. Emellett, a találmány szerinti vegyületek különböző tautomer formákban fordulhatnak elő, amely lehet például az (I) általános képletű enol forma, a (IX) általános- képletű keto forma, vagy ezek elegye. (Az (I) és (II) általános képletben a szaggatott vonal adott esetben előforduló kettős kötést jelent.) Az oltalmi kör kiterjed az összes lehetséges tautomer formára. A (IV) általános képletű
4-hidroxi-pirán-2-on~származékoknál az enol forma, dominál. A (XII) általános képletű 5f ö-dihidro-4--hidroxi-pirán-2-on~ ♦ * *«·».♦
Λ1* ** « « 4 * * ·*«
Λ Α φ * ♦ φ »4 ** * #« «
9δ ••származékok általában az enol forma és keto forma el ©gyeként fordulnak elő.
A találmány szerinti vegyüíetek előfordulhatnak szabad formában vagy egy vagy több, fennmaradó {korábban nem védett) karboxilcsoporton, aminocsoporton,. hidroxilesöpörtón, vagy más re akci. óképes csoporton védett formában. Védőcsoportkánt bármely ismert védőcsoport felhasználható. A nitrogén, és oxigén védőcsoportokra példaként említhetők a T.W. Greene: Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981) ; Mcömie: Protectíve Groups in Organic
Chemistry, Plenum Press (197 3) ; J, Fuhrhop ás. G. .Benzlin;Organic Synthesis, Veriag Chemie (1983) helyeken ismertetett védőcsoportok. Nitrogén védőcsoportként előnyösen alkalmazható a tere-butoxi-fcarbonil-csoport (BOG.) , benzil-oxi-karboni 1 - csoport, acetilcsoport, al l.i lesöpört, f t al ilesöpört, bensilcsoport, benzollesöpört vagy trítilesöpört. A ketoncsoport védőcsoport j a lehet például .1,3-dioxolán.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyüle~ tekre, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sóira és/vagy hidrátjaira. Farmakológiailag alkalmazható só lehet például a gyógyszerkémiában szokásos, az eredeti vegyülettel azonos tulajdonságokkal, így formálhatősággal, stabilitással, elvis-elhetőséggel. és biológiai hozzáférhetőséggel rendelkező só. A találmány szerinti vegyüíetek sóira példaként említhetők a savas sók, így az (I) általános képletű vegyületek nátriumodja és káliumé ója, valamint a bázikus sok. így az (1.) átlalanos képletű vegyület hídrokloridsója, ahol az R szubsztituens lúgos csoportot tartalmaz.
A találmány szerinti vegyüíetek felhasználhatok humán immunhiány vírussal (HÍV) fertőzött betegek kezelésére, aho. a fertőzés szerzett immunhiány szindrómát (AIDS) vagy ezzel rokon betegséget okoz. A fenti indikációban a vegyületeket orálisan., intranazálisan, transzdermálisan, szubkután vagy parenterálísan (így intramuszkulárisan vagy intravénásán) adagoljuk napi 0.,1--100 mg/kg testtömeg mennyiségben.
A találmány szerinti vegyüíetek formálását a szokásos módon végezzük, amelynek során az ismert gyógyszerészeti hordozóanyagokkal megfelelő gyógyszerkészítményt állítünk elő. A gyógyszerkészítményre példaként, említhetők az orálisan adagolható készítmények, így tabletták vagy kapszulák, valamint a parenterálísan adagolható készítmények, így- steril oldatok.
Orális adagolás esetén a találmány szerinti vegyület hatékony dózisa naponta mintegy 0,1-100 mg./kg testtömeg. Orális adagolásra alkalmasak a szilárd vagy folyékony készítmények. A szilárd készítmények. előállításához a. találmány szerinti vegyületet a szokásos komponensekkel keverjük, amelyekre példaként említhető a talkum, magnézium-sztearát, dikalcíum-foszfát, magnézium.-aluminium-szilikát, kalcium-szulfát, keményítő', I akt őz, akácra, metil-cellulóz vagy funkcionálisan hasonló gyógyszerészeti higítóanyagok és hordozóanyagok. Kapszula előállításához a találmány szerinti vegyületet Inért gyógyszerészeti hordozóanyaggal vagy higítőanyaggal keverjük., és a keveréket megfelelő méretű • ,»* »** «*·'» i * «*» » «»♦ ’·» *♦{* ** ** kemény zselatin kapszulába töltjük. Lágy zselatin kapszula előállításához a találmány szerinti vegyüiet megfelelő iner‘ olajjal, így növényi olajjal vagy könnyű folyékony petróleummal készített .szuszpenziőját gépiieg .kapszulázzuk. Szirupok előállításához a találmány szerinti vegyületet vizes hordozóanyagban oldjuk, és cukrot, aromás izesí tőanyagot és tartósítószert adunk hozzá...· Slixír előállításához a hidro•alkoholos hordozóanyagok, így etanol, megfelelő édesítőszerek, így cukor vagy szaccharxn és aromás izesífőanyagok alkalmazhatók. -Szuszpenziók előállításához vizes hordozóanyagot és szusspendálóssert, így akáciát, tragakantot vagy metil-cellulózt használunk.
Parenterális adagolás esetén a találmány szerinti vegyületet injekció vagy intravénás infúzió formájában alkalmazzuk. A hatékony mennyiség naponta mintegy 0,1-100 mg/kg testtömeg.. Parenterális oldat előállításához a találmány szerinti vegyületet vizes hordozóanyagban oldjuk, sterilen szűrjük, majd megfelelő., lezárható fiolába vagy ampullába töltjük.. Parenterális szuszpenziő előállításához a fent leírt módon járunk el azzal, a különbséggel, hogy steril szuszpenziös hordozóanyagot használunk, és a találmány szerinti vegyületet a hordozóanyagban történő szuszpenálás előtt etilén-oxiddal vagy megfelelő gázzal sterilizáljuk..
Az. adagolás pontos módja.,, dózisa és gyakorisága különböző paraméterektől függ, amelyekre példaként említhető a kezelt beteg kora, testtömege, általános fizikai állapota és klinikai szimptömái, és ezeket szakember a szokásos módon «
♦.
*·*.$- * ft « *$* * * - * A*' χχ#Φ «Φ ·»$ meghatározhatja,
A kezelhető betegekre. példaként említhetők a kő vetkezői
1) egy vagy több humán, immunhiány vírus törzzsel fertőzött beteg, ahol a fertőzést mérhető mennyiségű vírus antitest vagy antigén szérumban történő kimutatásával igazoljuk?
2) aszimptómás HÍV fertőzést hordozó- beteg vagy szimptömás AIDS beteg, ahol a fertőzés lehet
i) szétszórt hisztoplazmózie, ii) izosporias -i s, iii) bronchiálís és pulmonális candi-diasis, így tüdogyul1adás, ív) nem-Hodkin limfőma vagy v) Kapusi-s zarkóma, és ahol a beteg legfeljebb Sü éves; vagy abszolút CDé-i- lirofocitaszáma a perifériás vérben lég félj ebb 500/ mm-3 .
A kezeléssel folyamatosan gátló szintet tartunk fenn a találmány szerinti vegyülettel, és ezt alternatív terápiát igénylő szekunder szimptőmás AIDS fertőzések megjelenéséig folytatjuk..
A találmány szerinti vegyületek HÍV proteáz hatékonyságát a kővetkező biológiai vizsgálatokkal mutatjuk be:
In vifcro HÍV proteáz; gátló vizsgálat a h;
oroteáz vizsgálat elvan fluoreszcens jelölésű * .*4 fc fcfc* fc'fcfc * * I » *♦* * **:*·«* **** ** ** szubsztrátumon alapszik, amelyet a nem jelölt hasítási termék 0,7-0,9 pm-es avidin-polisztirol szemcsék segítségével leold. A szubsztrátumot az amino-terminális argininnél hiotinilezzük, és a karboxi-terminális lizinnél fluoreszcein-izotiocianát. (FITC) segítségével fluoreszcensz jellel látjuk el. Ezzel a vizsgálattal kimutathatók az ű j, nem peptides HIV-l proteáz inhibitorok. A szubsztrátumot (20 pl 0,2 pmől/1 koncentráció·)., a mintát (10 pl kívánt koncentráció) és az enzimet (10 pl 0,1 pmól/1 koncentráció) egy 56 férőhelyes vizsgálóiemezre visszük. A vizsgálatot 0,1 mól/1 nátrium-aeetát pufferben pH - 5,5 értéken, végezzük 1, 0: mó.1/1 nátrium-klorid és 0,05 tömeg! NP-40 jelenlétében, és sötétben egy órán keresztül szobahőmérsékleten inkubáljuk. Avidinne.1 bevont polisztirol gyöngyöket (4 0 pl 0,1 vegyes! koncentráció) adunk hozzá, és az inkubálást sötétben további fél órán keresztül folytatjuk, A jelölt hasadási terméket a reagálatlan szubsztrátumről szűréssel elválasztjuk, ás Idexx Screen Machine segítségével olvassuk. Az adatokat megfelelő komputer programmal analizáljuk a százalékos gátlóérték meghatározásához .
A százalékos gátlóértékeket, és egyes esetekben az T.C50 értéket vagy értéket az 1. és 2. táblázatban adjuk meg.
Több, találmány szerinti vegyületet, így a 3-(alfa-etil-benzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H~piránt- 2-ont vizsgáljuk humán sejtvonalakban, így humán T-sejtvonalban, például MT4 és H9 sejtvonalban, amiket törzzsel fertőzünk, és néhány vegyületet tovább vizsgálunk perifériás « 4> « ♦ ΦΦ vér mononukleáris sejtekben CP3MC), amelyeket HIV-lj£Cgp törzzsel (klinikai iz-olátum) fertőzünk. A vizsgálatok szerint a vegyületek gátolják a retrovírus szaporodását.
Meglepő, és előre nem látható módon a találmány szerinti vegyületek csökkentik hím emlősök prosztata mirigyének méretét és -tömegét. Bz .különösen meglepő abból a tényből kiindulva, hogy a találmány szerinti vegyületek szerkezetileg nagymértekben eltérnek az ismert teszt-os zteron 5alfa-redukfcáz inhibitoroktól. Emellett, a találmány szerinti vegyületek további területeken is alkalmazhatok., amit később ismertetünk.
A -találmány további tárgya ezért a találmány szerinti vegyületek, így 3- (alfa-etil-benzíl.)-6- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2H-pirán-2~on alkalmazása androgén-függő betegségek megelőzésére és kezelésére, így humán és állati prosztata sérülések, így jóindulatú prosztata hipe-rtröfia és híperplázia (a prosztata nem neoplasztikus megnagyobbodása) megelőzésére és kezelésére, például a prosztata mirigy és prosztatarák méretének hím emlősben történő megtartására és csökkentésére. A találmány tárgya, továbbá a fenti vegyületek alkalmazása androgén-függő bőrbetegségek, így kopaszság, rendellenes szőrösség, elsősorban, női rendellenes szőrösség, faggyúm! rigy-gyülladás( faggyú-túltermelés kezelésére és megelőzésére,
A megelőzés alatt a. betegség megjelenésének elkerülését ért. j ük.
A .kezelés alatt a betegség hatásainak csökkentését vagy
Φ X
elkerülését értjük.
A fenntartás alatt a meglévő állapot megtartását értjük.
Az emlős lehet bármely melegvérű, gerinces állat a mámmal i a osztályon belül, így humán vagy bármely olyan állat, amely ivadékait emlőmirigyek által kiválasztott tejjel táplálja, és amelynek bőrét általában többé vagy kevésbé szőr fedi. Ebbe a körbe tartoznak, elsősorban as emberek, valamint a kutyák és patkányok.
A hipertrófia egy szerv vagy annak egy részének megnagyobbodása vagy túlzott növekedése, amit a szervet alkotó sejtek méretének növekedése vált ki.
A hiperplázia a normál sejtek számának normái elrendezésű szövetben történő' abnormális szaporodása vagy növekedése..
Ennek megfelelően, a találmány tárgya továbbá eljárás androgén-függő betegségek, így kopaszság, rendellenes szőrösség, faggyömirigy-gyulladás és faggyú-túltermelés megelőzésére vagy kezelésére helyi adagolással, valamint eljárás a fenti állapotok, továbbá jóindulatú, prosztata hipertrófia és prosztatarák megelőzésére vagy kezelésére a találmány szerinti vegyületek helyi vagy parenterális adagolásával. Ennek megfelelően, a találmány kiterjed a megfelelő helyi vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményekre, amelyeket a találmány szerinti új eljárásban alkalmazunk .
A különböző adagolási módszerekkel alkalmazható gyógyszerkészítménveket és ezek előállítását ismerteti az US φ X *
377 584 számú irat Uö. oszlop 52'. sortól a 11. -oszlop 31. sorig) , az US 4 760 071 számú irat (a 6. oszlop 62. sortól a 7. oszlop 42. sorig) és- az. US 5 017 S6S számú irat (a. 28. oszlop 3-39. sor).
Az (1} általános képletü vegyületek. napi mennyisége a fenti esetekben 1-1000 mg/kg, előnyösen 50-400 mg/kg, különösen előnyösen 200-400 mg/kg testtömeg. A pontos terápiás dózist, valamint az adagolás módját -és gyakoriságát szakember könnyen megállapíthatja, ezek értéke különböző paraméterektől függ, amelyekre példaként említhető -a kezelt beteg kora, testtömege, általános fizikai állapota és a betegség klinikai szimptömái.
A találmány szerinti vegyületek következő Öt képviselőjét in vitro tes-ztoszteron Salfa-reduktáz inhibitor vizsgálattal ellenőriztük.:
-(alfa-etil-benzil}-6-(alfa-etil-fenetil)-4-h.id.roxi -2H-pirán-2-on,
5- Cl-benz 11 -propil) -3- (cíklopropil-fenil-metii}-4-hidroxi-pirán-2-on,
- (alfa-etil-benzil) -6- (alfa-etil-benzil) -4~hidroxi-2H-pirán-2-on,
3- (alfa-etil-benzil)-6-fenetil-4-hidroxí-2H-pirán-2-on és
4- hidroxi~3- (I-fenil-propil) -6- [1- [ (tetrahidro~2H-pirán-3-il)-metil]-propil)~2K~pirán~2-on.
A vizsgálatot a szokásos módon végeztük azzal a különbséggel, hogy humán prosztata helyett kutya és patkány prosztatát használunk (Prcc. datl. Aead. Sci USA 90, 5277-5281 ** β · *»*♦#« * * ♦*** .* φ » * φ φ* .*.♦♦# ** ** {1993); J. 'Steroid Biochem. Molec. Bioi. 44(2), 121-131 (1993)). A vizsgált őt vegyület 0,1 mraól/1 dózis felett hatékonyban bizonyult.
A vizsgálatokból a hatásmechanizmus korlátozása nélkül azt a következtetést vontuk le, hogy a vizsgált vegyületek és az ezekkel rokon találmány szerinti vegyületek felhasználhatók androgén-függő betegségek, ígv a fent említett állapotok -megelőzésére. vagy kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek reprezentatív képviselőinek hatékonyságát az alábbi biológiai vizsgálattal igazoljuk :
a -5.. í a 1 f (alfa-etil~hen2ii)-6-(aifa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont in vivő körülmények között négy héten keresztül orális készítményként, vizsgáljuk beagle kutyákon a 208. példában leírt módon a biztonság és to-xíoltás szempontjából.. Azt találtuk, hogy a túladagolás! görbe szerint a prosztata mérete és tömege a hím kutyáknál dózisfüggő mértékben csökken. Az átlagos prosztata tömeg (n ~ 3, az 1-5 csoportokban egyenként 3 kutya), a IV. táblázatban látható.
A nagy-dózisé és kontroli teszteknél elvégzett fénymikroszkópikus vizsgálatokkal a mellékvesében és a. hipofízisben a hatóanyagtól, függő elváltozás nem mutatható- ki,
A megismételt vizsgálatban (β. és 7. csoport, egyenként 4 kutya), amelynek eredményei a IV. táblázatban, láthatók, a nagydőzisü. kutyák 2/4-e kisebb abszolút és relatív prosztata tömeget mutat, mint a kontrolié, de -csökkenés csak a .kutyák negvedénél mutatható ki.
XX ♦ Φ
A fenti in vivő vizsgálat, igazolja, hogy a 3-(alfa-etil-benzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4 -hxdroxi-2H-pirán-2-on csökkenti a prosztatamirigy méretét és tömegét anélkül, hogy lényeges hatást gyakorolna a többi endokrin mirigyre, ami arra utal, hogy a fenti vegyület. és az ezzel rokon találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók az androgén-függő’ betegségek, így a fent említett, állapotok, elsősorban jóindulatú prosztata hipsrtrőfia és hiperplázia hím emlősben történő megelőzésére vagy kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselőiként említhetők a következő vegyületek:
3-(alfa-etil-benzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-οπ,
3- ( [Rj -alfa-etil-benzil) -4-hidroxi-5- ( ÍR] -.alfa-e til-fenetil)-2H-pírán-2-on,
'.alfa-etil-benzil) -4-hidroxi-6- ( [Sj -alfa-etil-fenetil)-2H-pirán~2~on,
3- £[S] -alfa-etil-benzil) -4-hidroxi-6- ((RJ ~alfa~et.il-feneti1)-2H-pí rán-2 -on,
3-((Sj-alfa-etil-benzil)-4-hidroxi-ő-([Sj-alfa-etil-fene.til) -2H~pirán~2~on, (3S, í>R) -3 - (a 1 fa-etil -beni 1) -8- (alfa-etil-fenetil)· - 2 K -pirán-2 -on-4-oxid-nátríumsó,
N-(3-ciklopropil- [S- (1-etil-fenefcil) -4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-ilJ -rnetil) -fen.il)· -3- £ tere-bu toxi-karbonil-amino·) -p rop i onami d,
3-(ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-(tetrahidro-fuΦΦ Α** φ’
Λ * φ Φ
.. V Φ * -*
Φ χ Φ«Χ ♦ *'♦*.
φ*« Φ * .
» ΦΦ φφ φ
ΦΦ
100 rán -3-il~mefcH) - prop 11}- pi rán - 2 - on,
6- í X- (5-klőr-tiofén-2-il-metil) -propil) -3- (ciklopropil-fenil-met.il) -4 - hidroxi-pirárs-2-οη,
3- (ciklopropil-fenil-metil) -4-hidroxi-S- (1- (tetrahxdro- £ urán - 2 - il - me fe i 1) -prop 11} - p i rá» -- 2-on,
3- (cikiopropil-fenil-metil}· -4-hidroxi-6- {!--tetrahídro-pirár
- 4 - i 1 - me 111} - prop i 1 - ρ i r án. ~ 2 - on,
3- (cikiopropil-fenil-metil) -6-tl-furán-2-xl-metil-propii) -4-hidroxi-pirán-2-on,
3- (cikiopropil-fenil-met.il)(X- (X,3-dioxolán-2-il-metil) -propi 1) -4 -hidroxi - pirán- 2 -on,
3- (ciklopropil-fenil-metiX) -4-hidroxi-6- (1- (tetrahidro-plrán~3-il--metil.) -propil}·~pirá»~2-on,
5- (4-klór-X~etxX~hnt.il}-3-(ciklopropil-fenil-metil)-4-hídχ·οχχ -p.irán-2-on,
6- (3 klór-l-etii-propil) -3- {ciklopropil-fenil-metil) -4-hidroxi ·· p i rán - 2 - on
3- (cikiopropil-fenil -metil) -6- (1 -etil-3-tiofén-3-il-propil') -4-hidroxi-pirán-2-on,
3- (cikiopropil-fenil-metil) -4-hidroxi-6- [1- (tetrahidro-px.~ rán-3.-il-metil) -butil] -pxrán-2-on,
3- (1 -benzil-2-fenil-efe.il)-S- (:2-ciklopropil-I-ciklopropil-me ti.l-etxl) -4-hidroxi-pirán-2-on,
6- (2-ciklopropil-metxl-etil) -3- (ciklopropil-fenil-metil) -4·-hidroxi-pirán-2-on,
3- (ciklopropil-fenil-metil} -6- (l-etil-3- (2-metoxi-etoxi)-prop.il} -4-hidroxi-pirán-2-on, ♦* *«
Κ Φ * « ♦»*
6- (l~foenzíl~3~ (2 -betoxi-etoxi) - propil) -3- {ciklopropii-fen: -metil)-4-hidroxi-pirán-2-on,
3-{ciklopropii-fenll-metil) ~4-hi.droxi.-6~ [2-metil-1- (fenil-metil) -propil) -2H-pírán~2~on,
3- (ciklopropii-fenil -metil) ~4~hi.droxí~6~ (2-metil-l- (tetrahid.ro~2H-pírán~3- il) -metil) -propil) ~2H-pírán-2-on,
4- hidroxi-3- <1-feni!-propil) -6- (1- [ {tecre.hidro-2H-pirá'n-3~ -il) -metil) -propil] -2H-pirá.n~2-on,
3-(ciklopropii-fenil-metil)-6-(l-etil-4,4,4-trifluor-bufcil
- 4-hidroxi -2H~pirán- 2-o-n,
- {alfa-cik.iopropil-foenz.il)' -4-hidroxi-6- (alfa-etil-p-foróm~fenet.il) -2H~pir.án-2~oní
3- (1,3 ~difen.il-2-propenil) -5,6-dihidro'-4-hidrox.i-6- .(2-fen.i -etil) -6-propil- (E) -2.H~pírán-2-on.,
3- (1, 3-dí.fenil-2-propi 1) -5,6-dihídro-4-hídroxi-6- (2-feniltil) -6-propi.l- (£) -2S-pirán-2-on>
, S-dihidro~4 ~hidroxi~6~ (2 - fenil-etil) -3- (1 - feni 1 -2 -propenil) -6 -propil -2H~pirán-2 ~on,
5,6-di.hidro-4-hid.roxi-6- (2-feniI-etil) -3- (1 - fenil-propil) - 6 - p rop i 1 - 2 H - p i r án - 2 - o n.,
- (a 1 f a - c i kloprop i 1 -benz i 1) - 4 - hi droxi. - 6- (alfa-etil-p~.fi aor -fenetil) - 2.H-píron- 2 - on,
3- (alfa-ciklopropii-benzil) - 4-hidroxi.-6- (alfa-etil-béta-hídroxi-feneti1)-2Ή- pirán-2 -on, .3- (alfa-ciklopropii -méta- (fenil-szulfonil-amino) -benzil) -6-(alfa-etil-fenetil)-4~hidroxi-2H-pirán-2-on,
3-(alfa-ciklopropíl-meta-(propil-szulfonil-amino)-benzil)-#
ΟΨ ♦« «φ
1Ö2
-(alfa-etil-fenetil)-4-hídroxi-2H-pirán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil-meta-((Β)-2-fenil-etenil-szulfonil-amino) -benz.il) ~6~ (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2H-pírán-2-on, 3- (alfa-ciklopropil -méta- (4 -bróm-fenil-szülfőni 1-amino) -benzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi~2H-pirán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil-meta- í4~cisno~fenil -szulfonil-ami.no) - be n.s 11) - 6 - (a 1 f a - e t i .1 - f é ne t i 1> - 4 - h i dr ox i - 2 H -p Irán - 2 - on,
3- (alfa-ciklopropil -méta- (4 -metoxi^feníl-szulfonil-amino) - benz i1)-S - (al fa - et il - fenét i 1.) - 4 - hidroxi - 2R-pl rán~2 - on,
3- (aifa-oiklopropil-benzil) -δ- (I-propil-butil) -4-hidroxi-2 H-pi rán-2-on,
5,6~dihidro~4.~hidrox.i-6- (2~meti.l-propil) -6- (2.-fenil-etíl) -3- (1-feni1-2-propenil)-2H-pirán-2-on,
5, 6-díh.idro-4--hidroxi-6- (2-meti!-propil} -6- (2-fenil -etil) -3-(1-fenil-propil)-2H-pirán-2-on,
3-(a1fa-c1kiopropi1- me ta-(tere- bút oxi - karbon il - L- a 1 ani 1 - a minő) -benzíl)-6 -(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil-méta-(M-alfa-tero-butoxi-karboníl-N-im-p-toluol-szülfőni1-L-hísztidil-amino)-benzíl)-6-(alfa-etil-fenetíl) -4-hidroxí-2R-pirán~2-on,
3- (alfa-ciklopropil-meta- (4-klór~feníl.-szulfonil-amino) -benzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pírán~2-on,
-(a1fa~ cí kioprop i 1 - me fa - <N - al f a -1 s r c ~ bat oxi- karhoni1-L-hisztidil~ami.no) -feenzil) ~S~ (alfa-etil-fenetil.) -4-hidroxi- 2.H - pi r án - 2 -on,
3- (alfa-ciklopropil-méta-(etil-szülfőni1-amin©)-benzil-δ-[I-cíklopropíl-metil-2~ (te.tra:hidropirán-3~il) -etil.) -4-hidroxi«φ
- 2 Η -pl rán~ 2 -on,
3- (alfa-ciklopropil-reeta- (4-me.fcxl-fenil-szul.fonil-amino) -benz.il-S~ [l-cikloprop.il-mefcil-2- (tetrahídropxrán-3-il) ~et i .1 ] - 4 - hi dr ex x - 2 H - p x r án - 2 -· on f
3- (alfa~eikl.ppropíl.-mefca- (4-metí 1 -·feni 1 -szülfőni 1-amino) - benz i 1 - 6 -· (alfa ·· et i1- £ ene t í 1) - 4 ~ h i droxi - 2 H - p í r án - 2 - -on,
- (alfa~oiklopropil--meta- (etil-szulroníl.-amino) -benzil-S- (alfa-efci.1 -.fenetil) -4-hidroxi-2'H-pirán-2- on,
3- (alfa-ciklopropil·- [S~ (me-toxi-mefcoxx-met.il) -tiofén-2-11] -metil) -5,S-dihidro-4 -hidroxi-6- (2-fenil-eti.l) ~S-propil - 2H - pl rá n - 2 - on és
5, fi-dihídro-3-difeni1-met 11-4-hidroxi-6-(3-fenil-propil)- S - propi 1 - 2H. - pírén - 2 - on.
Különösen előnyösek a következő vegyületek;
3- (alfa-etil - benti 1) -6- (alfa-efcil-.fenetil)-4-hidroxx-2H-pírán-2-οη,
3~ ( (Sj -alfa-etil-benz.il} -4-hidroxi-S- (R) -alfa-etil-fenetil) ·
- 2 H - p i r án - 2 - on, nátrium- (3S, SS.) -3- <al.fa-etxi-benzxl) -6- (alfa-etil-fenetíl) -2H-pirán-2-on-4-oxi d,
3- (cikloprópil-fenil-msfcill ~4.-hidrox.i-S~ (i-fc.efcrah.idro-furán-2.-il-métái) -propil) -pirán-2-on,
3-(oiklopropxl-fenil-mefcil}-4-hidroxi-6-(i-(fcetrahidro-pirán-3-il-metxl)-propil;-pxrán-2-on,
3- (ciklopropil-fenil-metil)· -4-hidroxi-S- (1- (tetrahidre-pirán-3 -il-mefc11}-fenti1)-pírén·-2-on,
3- il-henzil“2-fenil~atil)-6-(2~ciklopropil~l-cikioprcpíi~
-St <
«Λ 9 Φ
104
-mo til-etil)- 4 -hidr οχi-p i rán~ 2 ~ on,
5- (2-ciklopropil-meti.l-etil) -3- (ciklopropil-fenil-metil) · · hidroxi-pi rán- 2 - on,
3- (ciklopropil~fen.il-metil) -4-hidroxi-β- [2-metiI-l- (ítetre.hidro-2H~pirán-3-íl} -raetilj -propil] -2H-pirán-2-on,
3- (1,3 ~difen.il-2-propil) ~S, δ-dihid.ro-4-hidroxi-S~ (2-feni] -etil) -6-propil-(E)~2K~pirán~2~on,
5,ő-dihidro-i-hidroxi-5- (2-fenil-etil) -3- (1-fenil-2 -propen il)-S-propil-2H-pi r án - 2 - on,
5, 6-dihidro-4-hidroxi~6·- (2-fenil-etil) -3~ (1-fenil-propil)
- 6 - propil - 2H-pirán- 2 - on., .3- (alfa-ciklopropil-benzil) -4-hidroxi--6- (alfa-etil-béta-hidroxi-feneti1}-2H-pirán-2 -on,
3-(alfa-ciklopropii-raeta-(fenil-szülfonil-amino)-benzil)- S ~ (alfa-etil-f eoe t i 1) - 4 - h idrox i - 2 Η -p i rán. ~ 2 - on,
3- (alfa-ciklopropil-meta- ((E) ~2-fenil-ete.níi--sznIfonil· -amino)-benzil)-6- (alfa-etil-fenetíi)-4-hidroxi-2H-pirán~ 2 -on,
3- (alfa-ciklopropil-méta.- (4-bróra-fenil-szulfon.il-amino) -benzil)-6- (alfa-etil-fenetil)-4-hídroxí-2H-pirán~2-on,
3-(alfa-ciklopropil-meta-(4-cíano-fenil-szulfonil-amino)-benzi1)-5-(al fá-et i1-fene ti1)-4-hidroxi-2 Η-pirán-2 -on,
- (a 1 f a ·· c i ki opr op i1 - méta-(4-metoxi-feni1-s zu1foni1-amino) -benzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán~2-on,
5, S~di'hidro~4-hidroxi-6- (2-metll -propil) -S- (2-fenil-etil) -3 - {3. - feni .1-2-propen.il) -2H-pirán-2 -on,
5,6-di.hid.ro-4-hidroxi-β- (2-raet.il-prooil) ~5~ (2 ~fenii~eti.l) ϊ»„ » « >♦» » i » «♦’φ * « * s :Φ φφ φ«»« ·♦
105
-3- {I-feni!-propil) -2H-pirán~2-on,
3- (aifa-cikiopropil-méta- (tere-bútoxi-karbonil-.L-alanil- amino) -foenzil) ~S~ (alfa-etil-fenef.il) -4-hidroxi ~2H~pirán~
-2 -on,,
-(alfa-ciklopropíl-méta-(N-alfa-terc-butoxi-karfoonil-N-im-p-toluol-szulfonil-L-hisztidi1-amino)-foenzil)-ő-(alfa-etil -fenetil) -4-hidroxi.-2H-pirán-2-on,
3-(alfa-cikiopropil-méta-<4-klőr-fenil-szulfonil-amino)-foenzil)-S~(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on,
- (a 1 f a - c iklopropi 1 - me t a - (N - a 1 f a -1 ere - fou t ox i - karboni 1. -L-hisztid.il-amino) -foenzil) -6- (alfa-et.il-fenetil) -4-hidroxi ~2H~pirán~2-on,
3- (alfa-olklopropil-meta- (etil-szulfonil-amino) -6- (X-cik1opropil-metil-2-(tetrahidropirán-3-il)-etil)-4-hidroxi···
-2H-pi rán-2-on,
3- (alfa-olklopropil-meta- <4-metil-fenil-szulfonil-amino·) -foenil-6- (X -ciklopropil-met.il -2- (tetrahidropirán-3 ·· il) -etil] -4-hidroxi-2H-pirán-2-on·,
3-(alfa-ciklopropil-méta-(4-metil-fenil-szulfonil-amino)-foenzil-6- (alfa-etil~fenet.il) -4~hidroxi-2H-pirán-2-on, .3 - (a 1 f a - c i k 1 oprop i 1 - mefca - (et i 1-szulfoni1-ami no) - benz i 1 -6-(alfa-etil-fenetί1?-4-hídroxi-2H-pírán-2 -on,
3- (alfa-cíklopropil - [5- (mefcoxi-met.0xi~met.il) -f.iofén-2-il} -metil)-5t€-dihidro~4-hidroxi-S~(2-fenil-etil)-δ-propil-2H-pirán-2-on és
5, 6 - dihidro -3 - di feni .1 -siet il - 4 - hí droxi -6 - (3 - feni 1 -pronil) - 6 -nrooíl - :2H-oi .rán- 2 - on.
- IOS Az androgén.-függő betegségek kezelése szempontjából
-párán-2-on,
é-(1-benzil-propil) - 3- feíklopropil-fenil-met.il) -4-hidroxi-
-orrán-2 - on
3- íalfa-etil-benzil) -S-(alfa-etil-benzil)-4-hidroxi-2H-
drán-2-on
3-(alfs-etil-bensál) - 5-feneti1-4-hi droxi-2H-pirán- 2-on és
4-hidroxi-3 -(1-fenll -propil) -S- ((tet.rahidro-2H-pirán-3-il)
-metil] -propil] -2.H-p irán-2-on.
A legelőnyösebb találmány szerinti vegyület ebből az
alkalmazésből
3-(alfa-etil-benzil) -6-(alfa-etil-fenetil)- 4-hidroxi-2H-p3
rán-2 - on..
A találmány tárg. yát közelebbről az alábbi példákkal.
mutatjuk be ané1kű1, hogy az oltalmi kör a példákra korIá-
tozódna. A példákban. alkalmazott rövidítések ielentése:
°C - Celsius fok
M = mól/1 koncentráció
N - normál koncentráció
mL ~ miIlii. _ tér
mg - mi 11 ágra
Hamm ~ higany -milliméter
= proton magmágneses 'rezonancia .spektrum
13C-NMR = szén w igmágneses .rezonancia spektrum
d == kémiai eltolódás (ppm) a IMS-hez viszonyítva
**
X « 8' * * **'· » 8 8 .· * «χ **»* **
CDCl-s
CDgC©
PÁS MS
HRMS
Pd/C
THF deut ér i.um- kloroform.
deutérium-metanol fast-atom.^bombardment tömegspektroszkóp; nagy feloldásé, tömegspektros zköpi a szénre felvitt palládium katalizátor tét rahidrofurán
A csillaggal. (*) jelölt példák az oltalmi kör szempontjá bői figyelmen kívül hagyott referencia példák.
preparátum
Etil~ 5 ~ fenil -3 » 5-dioxo-penanoát (A~3 képlet, ahol X jelentése ~CHA reakciővázlat le tű csoport), mg kálium-hidrid 1. ml. száraz tetráhidrofuráhban felvett szuszpenziójához 130 mg etil-aceto-acetátot (A-l képlet) csepegtetünk 0 °C hőmérsékleten, majd 0,7 ml 1,6 M n-butil-litium/hexán oldatot adunk hozzá. A kapott sárga reakciós!egyhez ISO mg etil-benzoátot (A-2 képlet, X jelentése ~CH« képletű csoport) adunk, és további 5 percen keresztül kevertetjük. A reakciót 0,5 ml jégecettel megállítjuk, majd az elegyet 1 ml vízzel hígítjuk, A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes fázist kétszer S ml raetilén-kloríádal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 mi vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot flash
Φ X φφ φφ «*»» *·* kromatográfiásan 0-3-0 % etil-acetát /hexán el eggyel eluálva tisztítjuk. Xgy 203. mg cím szerinti vegyületet kapunk szin télén, olaj formájában.
Fizikai adatok:
-^H-WR (CDCI3): δ « 1,29; 3,48; 4,22; 8,30; 7,47;
7,87; 15,81.
13e~HME <CDC13) ; δ « 13,8; 45,6; 61,2; 96,5; 126,8;
128-, 4; 132,4; 133,8; 167,3; 182,3; 189,1.
preparátum
4-Hidroxi - 6 - feni 1 - 2 -píron (A-4 képlet, ahol X jelentése ~CH=
A reakcíővázlat íépletö csoport)
700 mg- 1. preparátum szerinti vegyületet 12 0 °C hőmérsékleten melegítünk csökkentett nyomáson <1 Hgrnm}· 10 órán keresztül. A kapott barnás színű anyagot dietil-éterrel mosva és csökkentett nyomáson szárítva 41.1 mg cím szerint 3 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Fizíkai adatok:
(CDCM ; δ - 5,40; 6,78; 7,53; 7,85, példa
- Hidroxi - 6 - feni 1 - 3 - (1 ’ - £ enil -propi 1) - 2 -pi roa (más néven. 3-(alfa-etil-benzil) ~4-hidroxi-5-feniI--2H-pirán-2-on; A~5 képlet, ahol X jelentése ~CH= képlet csoport és R. jelentése étilesöpört), A reakcióvázlat
.. ** ** ** * ** * * * * * χ *** **£ * *' * . .. ♦♦
A X# φ»»* »* rag 2. preparátum szerinti vegyület és 104 mg (±5-1-fenil-1-propancI 3 ml dioxánban felvett oldatához 0,3 ml bőr-trifluorid/dietil-éter elegyet adunk szobahőmérsékleten és 10 órán keresztül kevertetjük. A reakciót 1 mi vízzel megállítjuk., majd az elegyet háromszor 5 ml metilén-kioriddal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat kétszer 3 ml vízzel és egyszer 3 ml sőoldattal mossuk, nátrium-ezul fáton szárítjuk, és bepároljuk.. A maradékot oszlopkromatográfiásan 20-80 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva tisztítjuk. így 37,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárgás-barna szilárd anyag formájában.
Fizikai adatok:
2-H-NMR (CDCI3/CD3OD} : S - 0,94; 2,17; 2,35; 4,05;
/ 07 + g cd » '”7 7'*> , '? '-j ζζ -? λ,Ο - c .λ A ·”? *? jr tfc f >f.» -1» j f -S ( f f 1· ' f. > f & C, / / f f V f .J V f f ( ? 2^ >
A-3C~NMR :(CDCl3ZCD3OD5 χ δ « 12,4; 23,8; 41,8; 97,7;
105,1; 124,9; 125,5; 127,5; 127,8; 128,4; 130,2;
130,9; 143,7; 158,0; 105,8..
FAR. MS [M] *; 3 06.
3, preparátum
Etil-6-£enil~3, S-dioxo-hexanoát (B-3 képlet,· ahol n értéke 1) , δ reakcióvázlat
580 mg kálium-hidrid 15,0 ml tetrahidrofuránban felvett szuszpenziőjához' 1,82 g B-l képietű etil-aceto-acetátot adunk 0 °C hőmérsékleten, 30 percen keresztül kevertetjük, majd 9,ö ml 1,5 M n-butil-litium/hexán oldatot adunk hozzá, φ X φ* ««
110 és I órán keresztül 0 °C hőmérsékleten ke vert etjük. A reakcióeiegyhez 2,30 g B-2 képletű etil-fenil-acetátot (a képletben n értéke 15 adunk, majd a csapadékos elegyet további 50 ml további 50 ml tetrahldrofuránnal hígítjuk. 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverhetjük, majd a reakciót 1 ml jégecettel megállítjuk.. A tetrahidr-oíuránfc csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes fázist háromszor 30 mi. etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor lö ml vízzel, és 10 ml s-óoldattai mossuk, nátrium· -szulfáton szárítjuk, és hepároljuk. A maradékot flaszh kro matográfiásan 10 % etil-acetát/hexán el eggyel elválva tisztítjuk. így 1,03 g cím szerinti vegyületet kapunk .halványsárga olaj formájában.
Fizikai adatok:
in-NMR (CDC13) : s « 1,22; 2,18; 3,24; 3,4 0; 3,54;
3,59; 4,16; 7,22.
.. prepa rát um
E t il -7-feni!-3,5-dioxo-heptanoát (B-3 képlet, ahol. n értéke 2) , B reakciővázlat
580 rag kálium-hidrid 15,0 ml tetrahídro furánban felvett szuszpenziójához 1,82 g B-l képletű etil-aceto-acetátot adunk 0 °C hőmérsékleten, 30 percen keresztül kevertétjük, majd 9,0 ml 1,6 M n-butll-litium/hexán oldatot adunk hozzá, és 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten keverhetjük. A re akcióé légyhez 2,49 g B-2 képletű etil-díhidro-cinnamátot (a „„ *Α «* ** * Α Φ » * ♦ * Λ ΜΑΑ Φ «ΦΦ «ΦΦ ίΦ«χ « κ « « ♦ Λ * * ΦΦ φ»φφ ** * ;11 képletben η értéke 2) adunk., és a csapadékos eiegyet fcovábt 50 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, 12 érán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót 10 ml jégecetfcei megállítjuk. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes fázist háromszor 30 .ml etíl-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 10 m vízzel, és egyszer 10 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton. szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan 10 % etil-acetát/hexán eleggyel elválva tisztítjuk. Így ?18 m3 -cím· szerinti, vegyületet kapunk halványsárga olaj forrnájában.
Fizikai adatok;
iB-NKR (CDCiy)χ δ = 1,27; 2,28; 2,03; 2,83; 2,95;
3,31; 3,43; 4,19; 7,23.
5. preparátum δ - Benz i 1 - 4 - hidr oxi -2-píron (B-4 képlet, ahol n értéke 1), B reakcióvázlat
510 mg 3. preparátum szerinti vegyületet 100 °C 'hőmérsékleten csökkentett nyomáson (1 Hgmm) 16 órán keresztül melegítünk. A kapott fehér szilárd, anyagot 10 mi diet.il-éterrel mosva és csökkentett nyomáson szárítva 226 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
F ί ζ ί. ka x aos tok:
1.H-NMR CGD3OD}: : δ « 3,80; 5,32; 5,90; 7,2.9.
13.H-WR (CD'íOD) ; ö « 40,6? 89,9; 102,3; 123,3; 129,9;
φφ'φφ φ φ φ .12
130,3; 136,8; 187,3; 158,2; 173,3.
FÁS MS [Μ]4': 202.
6. preparátum
4-Hidroxi- δ-fenetil-2-píron (B-4 képlet, ahol n értéke 2), B reakcióvázlat
718 mg 4. preparátum szerinti vegyületet 100 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson (1 Hgmm) 16 órán keresztül me legítünk... A kapott fehér szilárd anyagot. 10 mi dietil-éterrel mosva és csökkentett nyomáson szárítva 346 mg cím szerinti. vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Fizikai adatok:
lH-HMR (CD3OD) : ő « 2,73; 2,90; 5,34; 5,8 6 ; 7, 2 0 .
13H~NMR (CD3OD) :: ü - 33,8; 36,4; 88,8; 102,2; 127,4; 129,4; 128,6; 141,4; 167,3; 168,4; 173,3.
FAB MS [M]4': 216.
S-Banzil-4-hidroxi!~3- (11 -fenil-propil) -2-piron (más névén 6-benzil-3-- (alfa-etil-benzil) -4-hidroxi· -2H-pirán-2-on, 3-5 képlet, ahol n értéke 1) , :B reakciővázlat mg 5. preparátum szerinti vegyűlet és -0,2 ml (±5 -1 -bróm-1-fenil-propán elegyét 16 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A nyers reakcióelegyet flash kro^· «X » χ. Jfr X
u. * ** «κ»* «* * ** matográfiásan 10-30 % etil-acetát/hexán ©léggyé! elválva tisztítjuk.. így 11,2 mg cím szerinti vegyületet kapunk, sárg szilárd anyag formájában.
Fizikai adatok:
i-H-WR (CDC13) : δ « Ö,9S; 2,17; 3,80; 4,24; 5,33; 7,15-7,45.
3. példa
4-Hidroxi-á-fenefcil-3- <XS -fenii-propii) -2-piron (más néven 3- {alfa-etil-benzilj -€-fenetil~4-hidroxi-2'H-pi.rán-2-on, B-5 képlet, ahol n értéke 2), B reakcióvázlat mg S. preparátum szerinti vegyület és 0,2 ml ( + )-1-~hrőm~X-fen.il-propán elegyet IS órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük, A nyers reakcióelegyet flaeh kromatográfiásan 10-30 % etil-acetát/hexán eleggyel elválva tisztítjuk. így 14 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Fizikai adatok;
(CDC13) í ő « 0,90; 2,17; 2,07; 2,89; 4,25;
5,93; 7,10-7,45.
FAB MS (Ml*: 334.
1-(4!-Srom- £enil)-butanol (C- 2 képiet, ahol R jelentése 0?
cs
114
ΦΧΧ vazxac
1,90 g C~1 képletű 4-bróm-benzaldehid 20 ml tetrahidrofurábban. felvett oldatához 0 ’C hőmérsékleten 7,5 ml 2 M propil-magnézium-bromid/tetrahidrofurán oldatot adunk, és : órán keresztül keverhetjük. A reakciót 10 ml telített ammőniurn-klorid oldattal és 16 ml vízzel megállítjuk. A vizes fázist háromszor 30 ml dietíl-éterrel extraháljuk, és az egyesitett szerves fázisokat 20 ml sooldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan 5 % etil-acetát/hexán eIeggyel eluálva tisztítjuk. így 1,97 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában..
Fizikai adatok:
ÍH-NMR CCDCI3) :í ö « 1,26-1,42.: 1,59-1,75; 4,64;
7,21; 7,46.
8. preparátum l-BrŐm-l-<4*-brőm-fenil)-bután (C-2 képlet, ahol R jelentése brőmatom), C reakciővázla
9 mg 7, preparátum szerinti vegyület 2. ml dietil-éterben felvett oldatához 2 ml 48 %-os hidrogén-bromidot adunk szobahőmérsékleten, és 72 órán keresztül keverhetjük, vizes fázist háromszor 5 ml dietíl-éterrel extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat felesleges mennyiségű szilárd nátrium-hl drogén-karbonáttal kezeljük.. Szűrés után a »« *.»* »♦ szerves oldatot csökkentett nyomáson bepárolva 135 mg cím szerinti vegyületet. kapunk, ami további tisztítás nélkül felhasználható.
Fizikai adatok:
IH-HMR CCDCI3): δ - 1,30-1,3«; 1,45-1,48; 2,01-2,13; 2,18-2,26; 4,91; 7,25; 7,47.
4. példa
3~ [1 ’ - <4S!-Brőm-fenil) -butil) (ma s néven 4 - hidroxi - 6 - fene t -benzil) -i2fí-pirán-2'-on, C-4
-4-hidroxi-S-fenetil-2-píron i 1 · 8 - (alfa- pr op i 1 - p - bróm ~ képlet.) , C reakcióvá-zlat rag 6. preparátum szerinti vegyület és 125 mg 8. pre
parátum szerinti ve gyűlefc 1 ml tóin
órán ke: resztül refl· fixáljuk. A nyers
cica krc xnatográf iás< an 10-60 % etil-:
eluálva tisztítjuk. így 13,$ ) rag cím
púnk sárga szilárd anyag formájában.
Fizikai adatok:
CCDCI3I: δ « 0,92; 1,87-1,95; 2,27-2,35; 2,67; 2,89; 4,64; 5,86; 7,26; 7,53; 7,71.
FAB MS (Μ) + : 426 .
9. preparátum
4-Ö~Cínnamil-4-hidroxi- 6-metil-2-píron (D-2 képlet), D reakciővázlat
116 , ΦΦ ** Α Χ * * 9
9. „ .. - A A W* ΦΦΦ » ♦ ?’·. . . » .
2,532 g D-X képletΰ 4-hi-droxi-6-metil-2~piron 20 ml di metii-formamidban felvett, oldatához 2,764 g kálium-karboné tót adunk szobahőmérsékleten. A kapott szuszpe-nziét 1 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítjük, -majd 3,24 2 g cin namil-hromidot adunk hozzá. 12 órán. keresztül 90 “C hőmérsékleten. kevertetjük, majd a reakciót 5 ml 10 %-os ecetsav val megállítjuk. A dimetii-formamidót csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes fázist háromszor 30 ml etil-acetá' tál extraháljuk. Az egyesített szerves- fázisokat bepárol ju. és a maradékot flash kromatográfiásan 10-30 % etil-acetat/hexán eléggyel eluálva tisztítjuk. Így 3,970 g cím sze rint.í vegyületet kapunk.
Fizikai adatok;
iR-NMR (CDC13)x Ó « 2,21; 4,85; 5,46; 5,32; 6,32;
6,72; 7,24-7,4-2.
13c-W fCDClg); b = 19,8; 23,7; 69,2; 88,1; 100,4; 121,4; 126,0; 126,6; 128,3; 12-8,4; 128,6; 134,9.
FAB-MS [M-1] +-dx 241.
Elemanalizis x talált; C 75,27% H 5,74 %.
4-Hídroxi-6~metíl~3~(1’-fenil-2’-propenii)-2-piron (D-3 képlet), D reakcióvázlat
968 mg 9. preparátum .szerinti vegyület 10 ml toluolban felvett oldatát 8 órán keresztül refluxáljuk.. A toiuolt ♦ « » * «« « ϊ »*“» »* * ♦ * *’? *«♦* .«»» »« »* csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot flash kromatográfiásan 50-80- % etil-acetát/hexán el-eggyel eluálv tisztítjuk. így 817 mg cím .szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai adatok::
ÍH-WR (CDCI3/CD3ÖD) : ó = 2,15; 4,97; 5,14; 5,89;
6,53; 7,15-7,31.
13C~NMR {CDCI3/CS3ÖB} δ ® 19,3? 43,9? 48,9; 100,7; 104,0; 2.25,3; 126,8; 127,1; 127,8; 137/7; 142,0; 160,5; 166,2.
FAS-MS + : 242.
Elemanalízis:
talált: C 73,92 % H 5,80- %A vegyület HÍV hatással rendelkezik.
11. p répa rát um
4-Hidroxl-6-metil-3-Cl ’-fenil-propil)-2· (D~2 képlet), D reakcióvázlat
2,48 g 10. preparátum szerinti vegyület és 100 mg 10 % Pd/C katalizátor 50 ml metanolban felvett elegyet 10 órán keresztül szobahőmérsékleten 2,07 x 10^ hidrogénnyomáson rázzuk. A katalizátort celíten- szúrjuk, és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így '2,501 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Fizikai adatok:
2-H.-NMR CCDClg) : 5 « 0,95; 2,12; 2,18; 2,32; 4,24: s 11 · ? 2 7- ? Λ7 vz 7 ,Χ. f / 7 X-> Λ~· f * f · ·
118 jj<. tó **
Φ , * v $ ' ·♦· i
Φ «ΦΦ * ♦·«* *<* #Λ$® * w w * * . 2 >* φφφ* ** **
FA3-MS [M]+x 244.
5. példa
4-Hidroxi-6-fenetxl~3- (lf - feni I-propil) -2-píron (más néven 3- (al.fa.-etii--benzil) ~S~fenetil-4~bídroxí· ~2H-pirán~2~ou, D-5 képlet) , D reakcíővázlat mg diizopropilamin 2 ml THF-ben felvett oldatához 0,375 ml 1,6 Μ π-bucii -1 itíum/hexán. oldatot adunk -20 °C hőmérsékleten, 30 percen keresztül, kevert ek jük , majd 49 mg
11. preparátum szerinti vegyület 3 ml tetrahidrofuránban felvett elegvet adjuk hozzá. 30 percen keresztül hőmérsékleten kevertetjük, majd 34 mg benzil-bromidot adunk hozzá, és további 30 percen 'keresztül keverhetjük. A reakciót 0, 5 ml 2N sósavval megállítjuk, a tétrahi-d.rofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes fázist háromszor 5 ml etil-acetáttal extrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot gravitációs- kromatográfiásan 20-60 % etil-acetát/hexán eleggyel elválva tisztítjuk. így 53 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Fi s íkai ada tok;
Az -H-NMR azonos a 3. példában megadott spektrummal.
6. példa
6- (4 8 - Bross.-fene til) -4-hidroxi-3 - (1! - feni 1 -propil) -2-píron
119 » « *:*♦· «««$ * 5 * »* ** » fi * * » ys .«:«« :*«♦
Jt « » .9 «st #* (más néven 6- (p-brom--£enetíl) ~3~ (alfa-etíl~foenzil) ~4~hid roxí-2H-pirán-2“On, E-2 képlet, ahol R jelentése 4-bróm-feni!-CÍÍ2-csoport} , S reakciőváziat mg diizopropílamín 2 ml TEF-ben felvett oldatához 0,375 ml 1,6 M n-bufcíl-lítíum/hexán oldatot adunk. -20 ®C hőmérsékleten, 30 percen keresztül keverhetjük, majd 49 mg E-l képletű vegyület 3 ml tetrahidrofuránban felvett elegyet adjuk hozzá. 30 percen keresztül -20 °C hőmérsékleten keverhetjük, majd 50 mg 4-bróm-benzíl-bromiddal elegyítjük, és további 3 0 percen keresztül kevertetjük. A reakciót 0,5 ml 2N sósavval megállítjuk, a tetráhidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes fázist háromszor 5 ml etíl-acetáttal extrákéi.juk. Az egyes.!tett szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot •gravitációs kromatográfiásan 20-60 % et il-acetát/hexán eléggyel eluálva tisztítjuk. így 23 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Fizikai adatok:
iR-NMR (üD30D): ő « 0,92; 2,12-2,26; 2,60; 2,80;
4,22; 6/00; 6,90-7/51.
HRMS;
talált: 413,0674.
Elemanalízis:
talált: C 64,04 % H 5,28 I.
7. néIda φ φ
6-(28--Fluor-fenetil)-4-hidroxí~3-(1*-fenil-propii)~2· -píron (más néven 3-{alfa-etil-benzil)-6-(o-fluor-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán~2~on, E-2 'képlet, ahol R jelentése 2-fluo-r-fenil-CHg-csoport) , 3 reakciővázlat mg diizopropilamín .2 ml tetrahidrof uránban, felvett oldatához 0-,375- ml 1,6 M n-butíl-litium/hexán oldatot adunk -20 °C hőmérsékleten, 30 percen keresztül kevertetjük, majd 49 mg B-l képleté vegyület 3 -ml tetrahidrofuránban felvett elegyét adjuk hozzá. 30 percen keresztül -20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 38 mg 2-fluor-benzíl-hromiddal elegyítjük es további 30 percen keresztül keverhetjük.. A reakciót 0,5 ml 2Ν sósavval megállítjuk, a tetrahídrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes fázist háromszor 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot gravitációs kromatográfiásan 20-60 % etil-acetát /hexán eleggyel eluáíva tisztítjuk. így 6,1 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Fizikai adatok:
Ih-HMR CCDCI3): δ « 0,97; 2,16; 2,69; 2,96; 4,24;
S,80; 7, -0-2-7,45.
FAB-MS fMJ +: 352.
példa
4-Hidroxi-3-(15~£enil-pr (3*-feni1-propii)-° * «V*
121
-pxron (más néven 3-(alfa-etil-benzil)-4.-hidroxÍ~6-(3-fenil-propil)--2H-pírén-2-on, B-2 képlet, ahol R jelentése fenil~CH2CH2-csoport), £ reakciővázlat mg £-1 képletű vegyület 2 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához ö,31 ml 1,6 M n-butil-litium/hexán oldatot adunk -20 °C hőmérsékleten, 30 percen keresztül kevertetjük, majd 3? mg (2-bróm-etil)--benzol 3- ml tetrahidrofuránban felvett el egyé t -adjuk hozzá. 30 percen keresztül -2 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót 0,5 ml 2n sósavval megállítjuk. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk., és a vizes fázist háromszor 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, hepároljuk, és a maradékot gravitációs kromatográfiásan 20-SS % etil-aeetát/hexán eleggyel eluálva tisztítjuk, Így 21,3 mg cím szerinti vegyűletet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Fizikai adatok:
l'H-NMR (CDCl3) x ő « 0,93; 1,87; 2,17; 2,35; 2,5-9;
4,-23; 5,39; 7,08-7,46; .9,551
FAB-KS IM}+; 348.
9. példa
4~Hídroxi-3~ (1’-fenil-propil) -6-propil-2-píron (más névén 3- (alfa-etil-benzil)-4-hidroxi-6-prop.il~2H~pirán-2~on, E-2 képlet, ahol R jelentése etilcsoΦ >r
12:
port), S reakclóvázlaf
122 mg B~1 képletö vegyűlet 4 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához 0,67 ml 1,5 M n-butil-litium/hexán oldatot adunk -20 eC hőmérsékleten, 30 percen keresztül kevertetjűk, majd 78 rag jód-etán 6 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét adjuk hozzá. 30 percen keresztül -20 °c hőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót 0,5 ml 2N sósavval megállítjuk. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes fázist háromszor 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, hepárol juk, és a maradékot gravitációs kromatográfiásan 20-50 % etil-acetát/hexán eleggyel. eluálva tisztítjuk. így 33 rag cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag forrná jában,
Fizikai adatok;
Ih-NMR (CD3OD): S « Ö,90-1,05; 1,60; 2,14-2,37;
4,24; 6,00; 7,18-7,48.
FAB-MS {KJ + : 372.
10. példa
S~Allil~4~hidroxi-3- <X? -feniX-propil) -2-piron (más néven 3- (alfa-etil-benzil) -4-hidroxi-6-'(3-bute· nil) ~2H-pirán-2-on, B-2 képlet, ahol R jelentése CH->=CHCü~.-- képletű csoport), B reakciővázlat mg dl izopropi.lam.in. 2 ml tetrahidrof uránban felvett φ φoldatához ο, 94 ml 1,6 M n-butíl-litíum/hexán oldatot adunk -20 °C 'hőmérsékleten, 3 0 percen keresztül kevertetjuk, majd 122 -mg S-l képietű vegyület 3 ml tetrahidrofuránban felvett elegyet adjuk hozzá. 30 percen keresztül -20 °ü hőmérsékleten kevertetjük, majd 61 mg allil-bromidot adunk hozzá, és további 30 percen keresztül kevertetjük. A reakciót 2N sósavval megállítjuk, a tetrahidrofuránt csökkentett nyomással eltávolítjuk, és a vizes fázist háromszor 5 ml etil-acetáttál extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot gravitációs kromatográfiásan 10-40 % etil-acetát/hexán eléggyel elválva tisztítjuk. 39 mg terméket kapunk, amely cím szerinti vegyület és 8,6-diallil-4-hidroxi-3-(1 - feni1-propil)-2-píron 3 :1 tömegarányü elválaszthatatlan elegye.
Fizikai .adatok:
FAB-MS [M] *: 324 és 364.
ü. példa
3- (alfa-Stil-bensil) ~4~hidroxi~S~ [ ({fenil-axnino) -karbonil] -metill -2:3-piráa~2-on (F-2 képlet) ,
F -reakcíóvázlat
304 mg diízopropilamín 5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához 1,7 ml 1,6 M n-foutil-lítium/hexán oldatot adunk -20 'C hőmérsékleten. A kapott lifcium-diizopropi!-amid oldatot 30 percen keresztül kevertetjűk, majd. 220 .mg F-l képlefcü vegyület 5 ml tetrahidrof uránban felvett elegyet adjuk * » hozzá. Az oldat azonnal mélyvörös színűre sötétedik. A reakcióéi egyhez 119 ml fenil-izocianátot adunk, 1 órán keresztül -20 °C hőmérsékleten, és 2 órán keresztül 0 ®C hőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót 3 ml 2N sósavval megállítjuk. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a vizes fázist háromszor 10 ml etii-aoetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 5 mi IN sósavval és 5 ml vízzel -mossuk, nátrium-szulfáton, szárítjuk, és hepároljuk. A maradékot gravitációs kromatográfiásan 2'-.5 % metanol./metilén-klorid eleggyel eluálva tisztítjuk. így 247,7 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai adatok:
lH-W (ÜÜ3OD) ; ó = 0-,88; 2, OS; 2,25; 3,57? 4,12;
5,19; 7,-09-7,51.
13C-NMR {CD3-OD ) : δ - 10,1; 2:2 ,1? 39,2; 40,3; 100,6;
103,8; 118 t 2 ; 122, ? 1 23 , 8; 125,8; 126,0; 126,8;
136,0; 142 7 ? —· ; 155,8; 1 65, 6; 164,5 ; 164,7 .
HRMS: 363,1470
SÍ ema.na.1 i z i s x
talált: C 7 1, 20 % H 5, 71 % N 3,?ö h >
12. példa
4-Hidroxi-3-(1?-feni1-2’-propenil)~S-propil-2-píron (más néven 4-hidroxi-5-f-enetil-3- (alf a~vinil---henz.il) -2H-pirán-2-on (<3-2 képlet) , -ö reakcióvázlat
121 mg G-l képletü vegyület 4 ml tetrahidrofuránban fel
Λ· Φ * * * Λ Α ·· » ·χ» * '* '· * * » vett oldatához -0,67 ml 1,6 Μ n-butíl-litium/hexán oldatot adunk -20 ®C hőmérsékleten, 30- percen keresztül kevertetjük, majd 8-6 mg foenzil-bromid S ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá. 30 percen keresztül -20 °c hőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót 0,5 ml 2N sósavval megállítjuk. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes fázist háromszor 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és -a maradékot gravitációs kromatográfiásan 10-40 % etil-aoetát/hexán eleggyel, eluálva tisztítjuk. így
26,9 mg cím .szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag forrnájában.
Fizikai a da t ok:
3-H -WR Í-CDC.13.} : S - 2,85; 2,71; 2,93; 5,09; S, 30;
5,90; 6,47; 7,13-7,53.
FAB-^S (MJ*: 332.
6-(1*-Bénail-propi1}-4-hidroxi-3- Cl’-fenil-propll)~2-píron (más néven 3-(alfa-etil-benril)-6-(alfa-etil~fénetil) -4-hidroxi.-2'H-pirán-2-on, H-4 képlet, ahol. Sg jelentése -CHo-fenil--csoport és Rp jelentése etilcsoport), H reakcióvázlat
244 mg H-3 képletű vegyület és 101 mg diizopropilamin 25 ni tetrahidroíuránban felvett oldatához 1,88 mg 1,6 .M n-fouΦ Χφ φ φ tíl--iitium/hexán oldatot adunk. 0 °C hőmérsékleten, és 10 percen keresztül kevert etjük. A reakciós légyhez 156 mg jód-etánt adunk, lö percen keresztül kevertetjük, majd 171 mg .benzil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 0 ®C hőmérsékleten keverhetjük, majd a reakciót 2 ml 2N sósavval és 10 ró vízzel megállítjuk. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes fázist ötször 30 ml. metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, 'bepároljuk, és a maradékot gravitációs kromatográf iásan 10-40 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva tisztítjuk. így 58 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai adatok:
-H-NMR (CDCig:; δ « 0,76-1,01; 1,50-1,70; 2,05-2,30; 2,45; 2,76-2,96; 4,19-4,33? 5,95; 6,09; 7,00-7,48.
FAB-MS ÍM]+: 362.
14. példa
6-(1’-Stil-propiX)-4-hidroxi-3~(I *-fenil-propil)~2~ -piron (más néven 3- (alfa-etil-benzíl.) - 1-etil-propí 1 -4-hidroxi -2H-pirán-2-on, H-4 képlet, ahol Κχ jelentése etilcsoport és R2 jelentés-e éti lesöpört) , fí reakcióvázlat
125 mg B.--3 képletű vegyület és 56 mg dií zopropil amin 10 mi tetrahidrofuránban felvett oldatához 1,0 mi 1.6 M n-feutíi-litium/hexán oldatot adunk 0 °C hőmérsékleten, és 10 percen keresztül kevertetjük. A reakeiőelegyhez 164 mg jőd-etánt adunk, 2: órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót 2 ml 2Ν sósavval és 10 ml vízzel megállítjuk. A tetrahídrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes fázist ötször 30 ml metilén-kloriddal extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szülfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot gravitációs kromatográfiásan 10-40 % etil-acetát/hexán el eggyel eluálva tisztítjuk... Így 89 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai adatok-:
l'H-HMR (CDC13;) .: b « 0,80? 0,93? 1,56; 2,06-2,.21;
2,27,·. 4,23? 6,10; 7,14-7,49.
FAB-MS ÍMJ + ; 3-00.
1.5-25. példák
A fent leírtakkal analóg: módon és a szerves kémiában ismert kiindulási anyagok és reagensek alkalmazásával állíthatók elő a következő találmány szerinti vegyületek;
15. példa
4-Hidroxi-6~ ( transz-4 ! -metoxi-benzil idén) -metil-3- {!· -fenil-propil)-2-piron
-(más néven 3- -(alfa-etil-benzil)
- s z 11 r i 1) - .2 Η - p 1 rán - 2 - on )
-hidroxi (p -mét oxi - 128 ♦ φ χ
Φ » Φ * ·, χ« **
V φ
χΛ *fc * * φ φ φ. β k«
Fizikai adatok:
AH- ΜΜΕ ÍCD3OD) : δ = 0,3 6,62; 7,12--7,56.
FAB-MS (Μ] + : 362.
2,27; 4,61;
6,5 0;
15. példa
3~(alfa-Btil-foensil)~4~h£droxi~6~ <2-naffc-2-il-etil)~ -2H~pirán-2-on
Fizikai adatok:
MS: 384,1736,
17. példa
3- (alfa·” Etil “benzil) -4-hidroxi-6- (l-atil-2-naf t-2-il-et.il}-2H~piran~2-on
Fiz £ k a i ada1 ok:
MS: 412,2033,
16, példa
3~{al£a-Bfcil~benzil)-4-h£drox£-6-(2~naffc~l-íl~efcil)- 2 H- pi r én ~ 2 - on.
Fizikai adatok:
MS: 384,1736.
.19... oélda ~{alfa-Bt i1-béna ±1}-4-hidroxi-S-(1-a ti1~2-naf t- X ~ il-etil)-2H-pirán~2-on »φ φ
»** * * φφ **·».
* φφ ***
- 129 Fi ζί kai adatok;
MS: 412,2042.
3- (alfa-Cíklopx'Opíl-benzíl) -4-hidroxi-6~metiX-2H-pirán-2™on
Fizika í adatok:
MS: 256,2116.
21. példa
3-(alfa-CikXopropil-benziX)-4-hidroxi-6-(3-f©nil-propil) -2H-piráxi~2-öíx
Fizikai adatok:
MS: 350 (kis felbontóképesség).
22. példa
3-(alfa-Ciklopropil-benzil) -6-(X-etil-propil)-4-hidr oxi~ 2H~ pirán-2-on
Fi z i ka i adatok:
MS: 312,1725.
23. példa.
3-(alfa-Ciklopropil-foenziX)-S~(alfa-benziX-fenetil)-4-hldroxi-2H-pirin~2-on
Fizikai adatok::
: ‘i ji 6 , vο b ♦
-1.0.¾
ΦΦ ♦ φ φ * «
Ο φ· *
Φ «ΦΦΦ *4
Φ ♦ Φ * Φ »·.ν «φ * φ »'»·»·
-(alfa-Ciklopropii-bensil)“4~hídroxi~S-£enefcil~2K-pirán-2»οη Fizikai adatok:
MS: 346,1563.
25. példa
3- (alfa-Ciklopropil-benzil) ~S~ (l-propíl-bufcxl)-4-hidroxi-2H-pirán-2-oa
Fizikai adatok;
M3: 340,2042.
12. preparátum
Ketil-2-(alfa-etil-benzil)-acetoacetát '(1-3 képlet) , I reakciővázlat
21S mg nátrium-bidrid 15 ml száraz tetrahidrof uránban felvett szuszpenziőjához kevertetés közben és o »c hőmérsékleten. 0,86 ml 1-1 képletű metil-aceto-acetátot adunk. 15 perc elteltével 1,9 g X~2 képletű alfa-etil-benzil-bromid 5 mi tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük. A kapott reakciőelegyet 2 napon keresztül 65 °C hőmérsékleten melegítjük, majd a lehűtött elegyet dietil-éter és IN vizes sósav között megosztjuk. A vizes fázist további két részlet dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 40-50 % dietil-éter/hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk. Így 0,53 g diasztereomer cím szerinti vegyü: 0' * Φ ·♦·♦'♦ «*' *·♦»♦· * » A Λ • »« .Ϊ,, ·,./ .31 letet kapunk.
Fizikai adatok:
ÍH-W: ő « 7,4-7,1; 3,9-3,8; 3,76; 3,38; 3,3-3,2; 2,3; 1,39; 1,8-1,5; 0,94-0,88; 0,77-0,67.
13. preparátum
Maki1-2 -(al£a~ eti1-benzi1)-5-hidroxi-3-oxo-5-feni1> {1-3 képlet), Σ rea.kci óvázlat reg nátriure-hidrid 5 rel száraz, tetrahidrofuránban felvett szuszpenziöjához kevertetés közben és 0 °C hőmérsékleten 0,53 g 12. preparátum szerinti metil-2-(alfa-etil-benzil)-aceto-acetát 5 mi tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk. A kapott reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük.. Lassan 1,55 rel 1,5 M n-bufcll-litium/hexán oldattal elegyítjük. 15 perc elteltével 0,33 rel 1-4 képletű. propiofenont adunk hozzá. 30 perc elteltével 1 ml koncentrált vizes sósavval elegyítjük, és a. reakcióelegyet víz és dietil-éter között megosztjuk. A vizes fázist további 2 rész diet.il-é~ tértél extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 5-15 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kroreatografáljuk. így 0,48 g diasztereomer cím szerinti vegyületet knpixnk.
Fizikai adatok;
^β-NMRj tautomer és diasztereomer cím szerinti vegvület ♦ »** ** ί.ί, Γ*. „♦ «*·
-ι -5 2 e 1 egyet műt a fc j a.
M-S-ET: 14^-29-368, a szerkezetnek megfelelő fragmens.
26. példa
6-Efcxl-3- (alfa-etii-benzil) ~6~fen.il-tetrahidropirán.-2,4-dion (1-6 kendet), I reakcióvázlat
149 -mg 13. preparátum szerinti metil-2-(alfa-efcil-benzií) -5-hídroxi-3--oxo-S-feníl-heptanoát 10 ml. tetrahidrofu·· záriban felvett oldatához: kevertetés közben 40 mi -O,1N vizes nátrium-hidroxidot adunk. 4 óra elteltével a. reakciőelegyet a tetrahidrofurán eltávolításával .bepároljuk, majd. a visszamaradó vizes fázist két rész dietíl-éterrel mossuk. A vizes fázist 0 ®G hőmérsékletre hütjük, majd 2M vizes sósavval megsavanyífcjuk. Ezután négy rész dietil-éterrel extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagelen 30 % etil-acetát/hexán el eggyel eluálvá kromatografáljuk.. Így 69 mg tant omer cím szerinti vegyületet kapunk.
.Fi zikai a d a tok :
iH-NMR ő - 7,3-7,1; 4,0-3,9; 3,6-3,3; 3,1-2,9;
2,2-1,6; 0,9-0,5.
MS-EI: M+»336,1722 talált.
x4. preparátum
Metil-2-(3~feníl-propil}-acetoacetát (J~3 képlet) , J reakció-vázlat «φ h « Φ Φ X
240 mg nátrium-hidrid 20 ml száraz tetrahidrofuránban felvett szuszpenziöjához kevertetés közben és 0 ’C hőmérsékleten 0,9 ml J-i képietü metil-aceto-acetátofc adunk. 30 perc elteltével 1,6' ml J-2 képietü 1 -bróm-3-feni 1 -propán 5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük, A kapott reakcióelegyet egy éjszakán keresztül 65 «C hőmérsékleten melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet dietil-éter és in vizes sósav között megosztjuk, A vizes fázist további két rész dietil-éterrel extrákéijuk, Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot sziiikagélen 40 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai adatokχ
2-B-NMS S « 7,3-7,1: 3,72; 3,44; 2,61; 2,19; 1,92-1,35;
I,67-1,26.
IS, preparátum
Me fcil-2-(3 ~ £enil-propi1)-5-efci1-5-hidroxi ~ 3 -oxo-heptáncát (J-5 képlet), J reakciővázlat mg nátrium-hidrid 8 ml száraz tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához kevertetés közben és 0 °'C hőmérsékleten 0,75 g 14. preparátum szerinti metil-2- (3-fenil-propíl) -aoeto-acetát 5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk. A kapott reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Lassan 2,2 ml 1,6 M n-hutil-litium/hexán oldattal eleoryít* **♦ 4 »» * * 9 *
XX Φ.Φ Φ φ φ χ ;34 jük. 15 perc elteltével 0,3? ml J-4 képletü. 3-pentanont adunk hozzá. 30 perc elteltével 1 ml koncentrált vizes sósavval elegyítjük, és a kapott elegyet víz és díetil-éter között megosztjuk. A vizes fázist további két rész dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen. 18-25 % etil-acetát/hexán el eggyel eluálva kromatograíáljuk. így 0,435 g cím szerinti ve<*vüikikapunk .
Fi zlkai adatok:
Ih-NMR δ = 7,3-7,1 /71; 3,5-3,4; 2,7-2,3; 1,9-1,8;
.,6-1,4; 0,86-0,81.
27. példa <*)
6,6-Diafeli-3-<3-fenil-propil)-tetrahídropirán-2,4-dión (J-6 képlet), d reakcióvázlat
435 mg IS. preparátum szerinti metil-2-(3-fenil-propil) · -5-éti 1-5 -hidroxi-.3 -oxo-heptanoát 20 ml tetrahidrofuránban felvett oldatéhoz kevertetés közben 100 ml 0,125N vizes nátrium-hidroxidot adunk. 4 óra elteltével a reakcióéi egyet a tetrahidrofurán eltávolításával bepároljuk, és a visszamaradó vizes fázist három rész diet.il-éterrel mossuk. A vizes fázist 0 ®C hőmérsékletre hütjük, majd 2N vizes sósavval megsavanyítjuk. Négy rész dietíl-éterrel extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 40 % etil~acetát/he• χ ♦·♦♦ » ♦ «·» ΦΦ* »V»« ΦΦΦ Φ « Φ
Λ ΦΦ Χ««Φ ΦΦ ΦΧ xán eleggyel eluálva kromatcgrafáljuk. Így 816 mg taut.omer cím szerinti vegyületet kapunk.
Fi z i k a i. ada tok:
1H-KMR δ « 9,34; 7,3-7,1; 3,22; 2,7-2,3,- 2,14; 2,05; 1,8-1,6; 0,27-0,85.
MS-S1: 288,1734 talált.
16. preparátum
Általános eljárás a következő preparátumokhoz és példákhoz
A. Általános eljárás: az 5,6-dlhidro-píron di anionjának előállításához
Metil-aceto-acetátot oldunk tetrahidrofuránhan (0,5 M koncentráció) 0 eC hőmérsékleten. Az oldathoz nátrium-hidridet (1,1 ekvivalens, 60 %~os ásványi olajos diszperzió) adunk, és a reakcióelegyet. 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután n-butil-lítiumot (1,1 ekvivalens, 1,6 M hexános oldat) csepegtetünk hozzá, és a reakciöelegyet 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertétjük.
A ketont tetrahidrofuránhan oldjuk, majd egyszerre a reakcióel.egyhez adjuk. Az elegyet további 1 órán keresztül kever tétjük, majd telített amméni.um-klorid oldatra öntjük. Metílén-kloriddal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott anyagot fcetrahidrofuránban (0,3 M koncentráció) oldjuk, és 0.1N nátrium-hidroxiddal {egy ekvivalens) elegyítjük.. Egy órán keresztül φφ «φφ φφφ
6 kevertetjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist sósavval pH = 3 értékre állítjuk, majd étii-acetáttai. extraháljuk, vízmentes nátrium--szulfáton szárítjuk, és bénáról juk, így a kívánt píron-származékot kapjuk.
3. Általános eljárás a palládiummal katalizált alllles alkilezésre
Píron-származékot vagy S,6-dihidro-piron-származékot.
(egy ekvivalens), metil-(1-feni!-3-trímetíl-ssilíi)~2B-pro~ penil-karbonátot (1,1 ekvivalens) vagy tnás megfelelően szufosztituált karbonátot, palládium-acetátot <0,05 ekvivalens) és trifenil-foszfint (0,20- ekvivalens) szuszpendálunk desztillált tolnaiban óvatosan adagolt nitrogénáramban.. A reakcióé legyet. 1-2 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítjük, majd vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, és őszlopkroma t ográ f iásan. s z.i 1 íkagél en et i 1 - acet át / hexán el eggyel eluálva tisztítjuk. Így a kívánt 3~szuhszfcituálfc 3-piron-származékot vagy 5,6-dihidro-piron-származékot. kapjuk.
C, Általános eljárás a orotodesszilílezésre
A B pont szerinti vínil-szilánt (egy ekvivalens) és p-toluol-szülfonsavat (0,3 ekvivalens) aoetonitrilben 1-2 érán keresztül, reflexéijuk. A reakcióelegyet vízre öntjük, etil-acetáttal extrákéijuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Így deszililezett 3~ ~szufoszt.ituált píron-származékot vagy S, S-díhidro-piron-· származékot kanunk.
Λ »
Φ $ ♦ ♦ * Λ φ φ φ φίφ Φ ♦♦♦ »Χ»
ΦΦ * λ φ Φ * Φ « φ
Φ φφ Φ«Φ« ♦« ΦΦ
D, Általános eljárás a katalitikus hídrogénezésre
A C pont szerinti, olefínes 3-szubsztituált terméket metanolban, etanolban vagy metanol/tetrahidrofurán el egybe; oldjuk. Hozzáadunk 10 tömeg-% palládium-hidroxidot vagy pal· ládium/szén katalizátort, és az elegyet 4-6 órán keresztül .2/7 x lö^ Pa nyomáson -hidrogénezzük. Szűrés, bepárlás és flash kromatografálás vagy kristályosítás után a kívánt terméket kapjuk.
28. példa
Dimetil-3 -£(4-hidroxi~2-oxo-6-fenil-2H-l-pirán-3-il) -(4-nitrofenil)-metil]-1,3-propán-dioát ö, 5 g 4~hidroxi~6~fenil~2-Hpirán~2“ont, 0,70 g dimetil -(4-nitro-benzilidén)·-malonátot és 0,86 g cézium-karbonátot 7 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 2 órán keresztül ref luxál juk.. A reakciőelegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, vízzel hígítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban, feepároljuk. Flash kromatográfiásan 5 % etil-acetát/metilén-klorid el eggyel eluálva tisztítjuk. így 0,16 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely diaszfcereomerek elegye. (A termék egy része a vizes fázisban elveszhet, mivel nem semlegesítettük.)
Fizikai adatok;
l'H-NMR (300 MHz, CD3OD) ; δ = 8,10; 7,63; '7,36;
.5,31; 4,39; 3,69; 3,53; 2,86; 2/70.
•X* ♦ ♦ ♦ ♦ «««'· * * « * »» ν»«« ♦♦ *«
HRMS :
talált: 455,1296.
ϋímefc. i1-3-Π 4-hidroxi-2—οχο ~ 6 - feni 1 - 2 Η -1 ~ ρ ir &η ~ 3 - i 1} -(3-nitrofenil)-mefcil]-1,3-propán-díoáfe
2,54 g dímetil-(3-nítro-benzilidén)-malonátot, 1.,83 g 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, és 3,44 g cézium-karbonátot 24 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 3 órán keresztül refluxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, 2N sósavra öntjük, és etíl-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szülfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Flash kromatográfiásan 5 % metanol /kloroform eleggyel eluálva tisztítjuk. így 4,16 g cím szerinti vegyületet kapunk diasztereomer elegy formájában (hab) .
Fizikai adatok;
ÍR (nujol): 3541-3035 (br)· , 1754, 1738, 1703, 1646,
1529 cm1.
(300 MHz, CDCI7)
- 8,11; 7,84;
7,21-7,02; 5,11; 5,01; 4,87-4,74; 3,54; 3,54;
3,39; 3,37; 2,74-2,53.
talált: 456,1296»
HRMS:
* Φφ «« «X φφ * φ ♦ φ ♦ φ « * Φ φ * X φ «Φφ φ <, φ
Φ Φ Λ 9> « φ
Φ #« ΦΦΦχ Χα ««
139
17. preparátum
He t i1- (1-£eni1 - 3 -trímefcil-szilil~2E - propen i1)-karbonét (K~2(c) képlet), K reakciővázlat
116,4 ml 1,7 H terc-butil-litium/pentán oldatot adagolunk 188,4 ml' száraz tetrahidrof uránhoz .nitrogén atmoszférában, majd -78· °C hőmérsékletre hütjük. 10 perc alatt 15,18 ml (2-br.óm-vinil)·-trimet.il-sziiánt csepegtetünk hozzá, és a reakclóelegyet 15 percen keresztül -78 ®C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután fecskendővel 10,00 g benzaldehidet adunk hozzá, és 45 percen keresztül -78 °c hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 7,64 ml frissen desztillált met il-klór-fór·· miáttal megállítjuk. Az. elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 órán keresztül kevertetjük, végül vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Sóoldattal mossuk., vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban .bepároljuk. Flash kromatográfiásan 1-2 % etil-acetát/hexán eleggyel eluáíva tisztítjuk. így 21,5 g olajat kapunk.
Fizikai adatokx iH-NMR (300 MHz, CDC13)c S - 7,33-7,18; 6,10; 5,39;
5,90; 3,71? 0,03.
HRMS:
talált: 264,1189.
preparátum
Mefcil- [I- (3-benzil-oxi-fenxl) -3-triiaeti.l-ssi.lxl-2S-pro· panxl]-karbonát
8
X*
8« « * * 8 * 8 « «4« 8 «88 8'X X «88 8 X X X 8 * ♦« «88» «τ« «8
1.4 0 (Κ-2 (a) és R~2(b) képlet), K reakcióvázlat
A cím szerinti vegyűletet a metil-(l-fenil~3-trimetil-sziiil-2B-propeniX) -karbonát előállítására a 17. preparátumban alkalmazott egylépéses eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy benzaldehid helyett. 6,58 g 3-benzil-oxi-benzaldehidet alkalmazunk. A terméket flash kromatográfiásan 5 % etil-aeetát/hexán eleggyel eluálva tisztítjuk, így 8,13 g olajat kapunk.
Fizi ka í adatok;
-dl-NMR (3 00 MHz, CDCI3): ő ~ 7 9 9-7,12; 6, 92-6,85;
6,0 6; 5 ,96; 5,91; Hz 5,00; 3 ,71; 0,01.
MS m/e (rel %): 370(85); 279 (I 3) ; 2 0 4 (5 3 ) ; 203 (69) ;
189 (30) ; 91(100); 7.3 (37) .
enarátum
5, 6 -Di hidro-4-hidroxi-6 ~ £®nl1- 6 ~ propi X ~ 2B-p1rán ~ 2-on (K-l (a) képlet) . K reakciővázlat
S,fí g metil-aceto-acetátot 60 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd ö ®C hőmérsékletre hütjűk. Hozzáadunk 3,03 g nátrium-hidridet (60 %-cs ásványi olajos diszperzió formájában) , és 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertétjük, Cseppenként 47,4 ml 1,6 M n-butil-litium/hexán oldattal elegyítjük, majd 15 perc elteltével, egyrészletben
11,5 ml butiro-fenon 5 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét adjuk hozzá. A reakcióeleayet X órán keresztül 0 °C hőmérA reakcióelegyet «X φ φ * φ < φ φ * * ΦΦφ X Φ*Χ ΦΦΦ « Κφφ Φ Φ ♦ ♦ Φ φ.
» φφ φφφφ φφ *.»
14:
sékleten kevertetjűk, majd telített ammóniám-szülfát oldatra öntjük, és metlián-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium--szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároijuk. A kapott olajat ISO ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 680 ml O,1N nátrium-hídroxid oldattal elegyítjük.. Két órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjűk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist sósavval pH ~ 3 értékre állítjuk, majd klorofórm/metanol eleggyel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítva és bepárolva 12,54 g fehér szilárd anyagot kapunk.
Fizikai adat ok:
Op... : 13 0-1 32 °C.
1«. ii NMK (30 0 KHz, CDC13)x S -7,4
2,9 -h / 2,88; 1,95; 1,33- 1,25;
ÍR (isz ap) : 1663; 1535; 159 2 - 7 -f ·»·<-·
13 3 2; 1319; 1285; 12S3, J. Λ.*:!: ·$
MS m/e (re 1 %); 232(25; 189 (50) ;
7,40-7,25; 3,35; 3,23;
105(100).
20. preparátum
5, 5 - Díhídro-4-hi droxi-6-feni1-6-propi1-3 -(1-(3-benzil-oxi-fenil)-3-trisietil-szxlil-2B-propenilj-2H-pirán-2-on (K-3(a) képlet), K reakciővázlat
A 19.
arátum szerinti 5,5-dihidro~4-hidroxi-Stenil~5~propil-2H-pirán-2~ont és 3,50 g 18. preparátum
142 φφ » φ φ φ φ > X χφφ ♦ ΦΧφ »«'«.« » φ φ φ >
Φ ΦΧ χφφφ ΦΦ φ-Χ szerinti metíl- II- (3-benzil-oxi-fenil)' ~3-~triraeti.l~szil.il-2B-pr open.il}-karbonátot 50 ml desztillált toiuolban oldunk Hozzáadunk 96 mg palládíum.~acetát-ot és 450 mg trifenil-foszfínt. A reakciéedényhez hűtőt csatlakoztatunk, óvatosa: nitrogénnel átöblítjűk, és 1,25 órán keresztül 70 ’C hőmérsékleten melegítjük... As el egyet ezután vízre öntjük, etil-a cetáttai extraháijuk, nátrium-szülfáton szárítjuk, és bepárolj ük. Flash kromatográfiásan .szilikagélen 25 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva tisztítjuk. Így 2,97 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely diasztereomerek elegye.
Az és spektrumot zavarja a diasztereomerek jelenléte.
Fizikai adatok;
'S-H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ « 7,43.-7,34; 6,92;
6,85-5,18; 5., 11-4,87; 3,25-2, 0,91; 0,12 és 0,00.
13C~MMR (75 MHz, CDCl-j)
Q/3 ,98; 1,54-1,17;
δ - 164,7; 159,2; 158,6; 146,3; 142,8; 142,4; 142,2; 136,5; 134,2; 132,4;
130,0; 129,3; 128,4; 128,3; 127,8; 127,7; 127,5;
127,3; 124,8; 124,7; 120,2; 119,7; 114,4; 113,4;
113,0; 105,3; 82,8; 65,7; 69,5; 46,0; 45,2; 45,0;
11; 36,7; IS,5; 13,8;
.. -I C
MS m/e (rel %) ; 525(4); 508(3); 393(7); 261(6); 205(-6) ; 13-1(6) ; 91(100) , preparátum
5,6-Dihidro- 4 - hidroxi - 6 - fenil-6 -propi 1-3 - [ 1 - ( 3 - ben
Φ 44 4* ♦♦ «* <· » X * * 4 V •V « 4»« X *·** *44
4rx«« » ♦ « * » φ
X ♦» 444« ♦♦ **
3 ζ 11 -oxi-feni1)-2-propáni I}-2H~pirán-2-on
2,95 g 20. preparátum szerinti 5,5-dihÍdrO'-4~hidroxx-6~£enil~€-propil~3- fi- (3-benzil 111 ~2E-propenil] - 2H - pl rán - 2 - ont. leírt módon desz Ili lenünk.. így 2 tét kapunk.
Fizikai adatok:
ÍH-NMR (300 MHz,; CDCi3) : ó =
6/35-5,80; 5,28-4,22; 3,
0,77. (As h-i-NkP. spekt.ru merek jelenléte.)
HRMS;
talált: 454,2144.
5,6-Sihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-3-[X-(3-hidroxí-fenll)-propil]-2H~pirán~2-on
-oxx-xenxi-3-trimetil-szi-a 15, preparátum C pontjába’ ,53 g cím szerinti vegyüle7,34-7,15; 6,90-6,40; 10-2,78; 1,84; 1,40-1,03;
mot zavarja, a diasztereo2,41 g 21. preparátum szerinti 5,6-dihidro-4-hidroxi···6 -feni 1-6-propí 1-3- il - O-bensil-oxi-fenil) -2-propenil] -2H~pirán-2-ont a 16. preparátum D pontjában leírt modor· .hidrogénezve 1,88 g nyersterméket kapunk. Flash kromatográfiásan szilikagélen 2 % metanol/metilén-klorid eleggyel eluálva tisztítjuk. így 1,59 g fehér szilárd anyagot kapunk (diasztereomerek elegye). AoetonitrilbŐI végzett két egymást kővető kristályosítással 450 mg egy díasztereomert kapunk.
»Λ
Κ» » Φ X ««
144
A kristályos diasztereomer fizikai jellemzői:
Op.: 191-192 °C.
1H-MMR (300 .MHz, CD3.OD) : δ = 7,40; 7,00; 6,81;
6,62; .3,87; 3,16; 2,25-1,90; 1,51-1,37; 1,30-1,15, n ej ς . λ 7 — - ··· , '·· r -· Slemanalízís:
aí ált: ü 74 ,94% H 7,38 % K 0 < 10 % *
i * 366 (4 3); 348 (7) ; 192 (34 ); 175(7.8)
46 (39) ; 118 (100) •
szap): 1 64 5 ; ISI 6; 1599; 1 58 8; 149 5; 144 8;
32 1; 12 S 2; 1225; 1160 cm”1
52. preparátum
5,6-D ihídro- 4 -hidroxi-6-c iklchsxí1-S-feni X-2H-pirán-2-on (K-l(h) képlet), K reakcíóvázlat
14,92 g ciklchexil-feril-ketont a IS. preparátum A pontjában leírt módon reagálhatva 15,34 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Fi sikai adatok:
Op.: 168-170 5C.
1h-»R (300 MHt, CD3OD): δ « 7,48; 3,1.9; 2,85-1,75; 1,.45 -1,05.
13€~NMR (75 MHz, dg-DMS'Q) : δ - 17.2,0; 166,4; 141,8; 127,9; 127,2; 225,5; 92,2; 85,1; 47,7; 33,5; 26,7..
26,5; 25,8.
: 272(1); 189(62); 160(5); 147(12);
MS m/e (rel. %) κ *Φ φφ » φ X Φ * Φ
Φ Λ «ΦΦ -* *»« ·♦
ΦΦΧ» X Φ Φ * * « »» ·♦♦♦ Φ«
145 -
131 (5) ; 105(100).
(iszap) : 167.5? 1629; 1598 ; 1474.; 1447
1237; 1280; 1265; 1255; 1240; 1 215 c
23. preparátum
5,6-Dihiöro-4-hidroxi-δ-ciklohexi1-δ-£©ni1-3~ [X- (3-benzil-oxí-fenil) -3-fcrimetil-szilíl~2F~propenil] ~
-2H-piráxi-2-on (K-3(b) képlet), K reakcióvázlat
2,48 g 22. preparátum szerinti 5,6-dihidro~4-hidroxi··6~ciklohexil-6~£enil-2H~pirán-2-ont 18. preparátum .szerint metil- [1- (3-benzii~oxi“feni.l) ~3-trimetil-3zil.il-2E-propenil] -karbonáttal reagálhatunk a 16. preparátum B pontjában leírt módon. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen 25 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva tisztítjuk. így 2,63 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában (diasztereomerek elegye).
Fizikai adátok:
Op,; 8.9-91 °C.
XH-W (300 MHz, CDClg) ; δ = 7,50-7,35; 7,00-6,88;
6,50-5,69; 5,13-4,83; 3,31-2,89? 2,00-1,65; 1,42-0,90; 0,13 és 0,00. C^H-NMR spektrumot zavarja a diasztereomerek. jelenléte.)
MS m/e íréi %) : 566(5); 483(11); 393(5); 261(4);
213(8); 171(17); 129(7); 105(14); 91(100), « ΦΦ Φ«- Φφ * Φ * Φ χ «
Φ * >:ΦΦ « «»φ
ΦΦ08 9 φ φ Φ X 9
XX φφφφ φ& φφ
24. preparátum
5,6~Dihídro~4~híáröxi~5-cikXohexii-6~feníl~3-[1-(3~benzil-oxi-fenil)~2B-propenill ~2H-pirán~2~on
2,62 g 23. preparátum szerinti 5,S-dihidro-4-hidroxi- 6 - c i kl-ohexi 1 - 6 - feni 1 - 3 - [ 1 ~ (3 -be-nz i 1 - ©xi - feni 1 ) - 3 -1 ri me ti 1 -s-zilil-2E-pr©peni'l]-2H~pirán~2--ont a 16, preparátum C pontja .szerint desz i lile zve 2,26 g terméket kapunk..
Fizikai adatok:
Op.. i 163-165 ’C.
Az 2-R-fMR spektrumot, zavarja a diasstereomerek jelenlet e,
ÍH-TO (300 MHz, CDClg): ó - 7,36-7,17; 5,84-6,78;
5,42-5,21; 4,98-4,77; 4,05-3,98; 3,15-2,75; 1,82-1,50: 1,19-0-,78.
MS ra/e (rel %) : 494(5); 411(35); 291(18); 270 (4); 224(5); 213(7); 171(15)? 105(36); 91(100).
31. példa
5,5-Pihídro--4-hidrexi-5-cikioherí 1 -6-feni 1 -3 ~ [1- (3-hidroxi-feni1) -prepái] ~2H~pirán~2-on
2,22 g 24. preparátum szerinti 5,6~dihidro-4~h.iőroxi~ -6-0 iklohexil - 6 - feni i - 3 - [1-(.3 -benzi 1 -oxi - feni!) - 2B -prepa nil] -2H~pi.rán-2-ont a 16. preparátum D pontjában .leírt módhidrogénezünk. Flash kromatográfiásan szilikagélen 25-50 % etil-acetát/hexán eleggyei eluálva tisztítjuk. így 0,97 g *φ . φφ « » * φ * « * ΦΦΦ X ΦΦ*
X ΦΦ * Φ Φ * Φ * » ΦΦ Φ*Φ« «Φ «*
147 :ím szerinti vegyületet kapunk habos szilárd anyag forrnáiában, amely dia.sztereome.rek elegye.
Fizikai adatok:
ÍR (iszap): 1645; 1616; 1539; 1588; 1448; 1334;
1260; 1255; 1235; 1160 (3ÖÖ MHZ, dg-DMSO: 5 = 9,01; 8,99; 7,32-7,02; 6,90-6,32; 3,83-3,45; 3,15-2,98; 1,95-1,50; 1,18-0,63; 0,209 és 0,20,
HRMS:
talált: 406,2144.
Slemanalizis:
talált: C 75,36 % H 7,58 % N 0,30 %.
:r?. prepa.
Γ3 ~ ::T
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6 -feni 1-6-propil- 3 - <1- £enil-3 ~ fc. rímetil-szilíl-2 B-propeni1}-2H-piráh-2 ~ on
2,50 g 19. preparátum szerint I 5,6-dihidro- 4-hidroxi-6-fenil-6-propií-2H-pírán-2-o.nt 17, preparátum szerinti me t il - (1 - fen.il. - 3 - trimet.il - szí 1II - 2E-propení 1) - karbonáttal reagál tatunk a 16. preparátum B pontjában leírt mádon. A kapott 6,50 g nyersterméket flash kromatográfiásan szilikagélen. 25 % etil -- acetát/hexán el eggyel eluálva tisztítjuk. Így 2,63 g c-ím szerinti vegyületet kapunk diasztereomerek elegye forrnáj ában.
'SN rv -i 1-H-NMR (300 MHz,
CDC13): 5
7,44-7,05; 6,74-5,62;
•φφ flív «4 φ φ . * φ
Φ4>« Φ *** *·*« » ' «? * <» Φ «Λ Φ**·χΛ *.· *V /10-5,03; 3,18-2,93? 2,05-1,90? 1,52-1,20? 0,31
és 0,S9d? 0,10 és 0 ,00. (Az 3-H-NM.R spektrumot za
varja a di a sztereóm' erek jelenléte.)
m/e (rel %) : 420 (6); 4 02 (9); 377(22) ; 303 (14) ;
287(25); 274(12); 230 (13); 184 (34); 173 (55); 73 (100) .
32. példa
5„ 6-Dihidrο ~ 4 ~ hidroxi-6- £eni1-6· -propil)-2H-pirán-2-on
3- (1-fenilA) 2,65 g 25. preparátum szerinti 5,δ-dihidro-4-hidroxi -δ-feni1-6-propil-3-(1-feni!-3 -1rimeti1- szí1i1-2E-propeni1) -2H~pirán-2'-ont a 16. preparátum C pontjában leirt módon szílilezve 2/21 g kívánt terméket kapunk, amit a következő lépesben további tisztítás nélkül felhasználunk.
Fizikai adatok:
MS m/e (rel %) ; 348(13)? 330(19); 305 (37)? 287(29); 277(17); 230(17); 184(28); 173 (49); 146(41); 131(49)? 117(100).
B) 2,2 g A) pont szerinti 5,6-dihidro-4-hidraxi-6-feni 1-6-propil-3- (1-£enil.-3-tri.metil-szi.lil-2S~propenil) -2H-pirán-2-ont a 16. preparátum D pontjában leírt módon hidrogénezünk. A terméket acetonitrilből kristályosítva 947 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az NME vizsgálatok szerint a diasztereomer ©légyből csak egy diasztereomer * * .4 9 kristályosodik.
Ennek fizikai adatai:
Op. ; 197-198 °C.
3-H-NMR (300 MHz, dg-DMSO) : δ = 7,35-7,23; 7,12-6,98; 3,72-3,68; 3,07; 2,05-1,65; 1,30-1,10; 1,08-0,90;
. 0,77; :0,50.
ME m/e (rel -%) : 350(5); 33-2(4); 306 (42); 277(29); 173(91); 159(47); 146(52),
ÍR (iszap): 1642; 1603; 1595; 1575; 1448; 1329;
1317; 12 76 cm1.
5SS3”;?1 J. -1- Z x s ;
talált; -C 78,56 % H 7,61 %.
26. preparátum
-Hidroxi-1 -oxaapiro[5, 51undec - 3-én-2 - cm (K-líc) képlet), K reakcióvázlat 'r<
3,89 g ciki-ohexanont a IS. preparátum A pontjában leírt on reagál tatunk. Metanol/díetil-éter el egyből kristályotva 3,26 g cím szerinti vegyületet kapunk.
.Fizikai adatok:
Op.: 119-120 °C.
ÍH--WR (300 MHZ, CDC13) : δ « 3,41; 2,67; 1,89-1,72; 1,60-1,32, 13C~NMR (75 MHz, CDClg): Ó - 200,7; 167,3; 30,4;
49,4; 44,4; 36,8; 24,5; 21,4,
MS m/e ír el %) : 182(41); 139(28); 126 (86); 111(11);
y x
98(44); 84 (100):
IR (iszap): 1653; 1615; 1551; 1351; 1325; 1285; 1265; 1256; 1223; 1014 cm’1.
Elemanalizis;
talált: C 66,24 % H 7,88 % N 0,17 %.
27.
tűm
4-Hí droxi~ 1 -oxa - 8 ~ (1-feni1- 3 -t r ímeti1-sz i1i1-2E-pro penil]-spiro(5,5]undec-3-én-2-on (K~3(c) képlet), K reakciővázlat
1,06 g 4-hidroxí -1 -oxaspiro (5,5.] undec-3 - én-2.-ont 17. preparátum szerinti metil-(l-fenil-3-trimetiI.-szili!-2E-propenil) -karbonáttal reagáltatunk a 16. preparátum S pontjában leírt módon. A kapott 2,75 g cím -szerinti vegyületet flash kromatográfiásan szilikagélen 5 % metanol/toluoi eleggyel eluálva tisztítjuk, majd 20 % etil-acetát/hexán. eleggyel eluálva megegyezer kromátografáljuk. így 1,26 g cím s ze.rínt i vegyül ete fc kapunk.
Fizikai adatok:
(30ö »z, CDClg) ; δ - 7,30-7,1.3; 5,52;
6,43; 5,65; 5,00; 2,45; 1,99-1,82; 1,79-1,20;
0,00 .
MS m/e {rei %) : 370(6); 352(15); 280(23); 247(1.9); 231(18); 195(17); 154(14); 173(21); 157(25);
73(100) , φφφ <* ««φ» χχ *Φ ΐδ. (iszap) X 1641; 1612; 1602; 14S-Ö; 1303; 1287; 1251; 124? ΟΐϊΓ1 .
4-Hidroxi-l-oxa-3- (1-feni 1-2-propaníl) -spiro [5,5Iundeo-3-én-2-on
1,25 g 2?. preparátum szerinti 4-hidroxi-l-oxa-8- (l-fení.l-3-trimetil-szilil-.2E-propeni.l] -spiro[5, SJundec-3-án~2-ont az általános eljárásnak megfelelően, d-eszilile zunk. Flash kromatográfiásan szíiikagéi-en 25 % etíl-acetát/hexán eleggyel eluálva. tisztítjuk. így 660 mg babos szilárd anyagot kapunk..
Fizikai adatok:
HRMS:
talált: 298,1567.
IR (iszap); 1531; 1453; 1445; 1431; 1338; 1331?
131.6; 1304; 1286; 1265; 1244; 1232 cm”1.
4-Hidroxi~l~oxa~3~ (l-fenil-propil) - spiro [5 . Slundec-3 -én-2 -on-nér iüresé
0,63 -g 28. preparátum szerinti 4-hidroxi~l-oxa-3-(1~fenil~2-proponálj-spiro[5,5]undec-3-én-2-ont az általános eljárás szerint hidrogénezve 540 reg olajat kapunk, Ezt metanolban oldjuk, és 0,487 ml 25 tömeg%-os nátrium*'» «χ «φ ♦ « » ♦ · Φ χ Φ
Φ ΦΦΧ *Φφ
Φ-νχΧ «Φ ΦΦ
152 '-metoxid/metanol «léggyel elegyít jük. Ezután vákuumban bepárolva és acetonitrilből kristályosítva 375 mg cí szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai adatok:
Op.: 201-204 °C.
NMR (3 00 MHz , CD3OD): 0 = 7, 55; 7,30; ‘ 7 Ί £ f Λ. ...
4,23; 2,52; 2,46-2,35 ; 2,23 -2,02; 1, 5 1 t
1,78- 1 c: λ , - , íj f 1, Ö8.
-MMR ( 75 MHz , CDjOD); δ - 18 3,5; 172, Ö V í 14
12 9,1 ; 12 S, 0 , 121..-., z , 99,1; 77,7; 45, S; 42
37,0; -?c 7 . , i ι 26,2; 22, 9 <’ 18 , s
MS [m * m ./ S 32 3 - ná I
IR (iszap) : .1629; 1515; 1450; 1421; 1409; 1365; 1341; 1310 ev·;3·.
Elemanalizis:
talált: C 68,60 %, 8 7,25 I.
34. példa
Dihidro- 6 -metil ~ 6 - fenil -3 - {1 - fenil - 2 -propenil.) ~ 2H-pirán-2,4 (3H) -dión.
FIzikai ada t ok:
Op,; 147-149 «£.
35, példa
Dihidro-3- (1- (3-hidroxi-fenil) -propil] ~6-£eníl-6~propiI-2H~pirán~2,4(3H)-dión ·»
Fizikai adatok::
MS m/e (relatív intenzitás;
146 (89) .
366(100); 192 (34); 175 (78)
9. preparátum
4-Hídroxi~6-fenefcil-2H-pirán~ 2-on (M-2 képlet), M reakcióvázlat
Egy láng felett megszárított lombikba 0,90 ml diizopropilamin. S ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett száraz oldatát töltjük, argon atmoszféra alatt -78 ®C hőmérsékletre hütjük, és 4,0 ml 1,6 M n-butíl-litium/hexán oldatot adunk hozza. Az elegyet hagyjuk 20 perc alatt 0 °-C hőmérsékletre melegedni, majd fecskendővel 378 mg kereskedelmi forgalomban kapható M-l képletü 4-hídroxí-S-metíi-2-piron 15 ml tatrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá. A kapott vörös szinü, sűrű iszapos el egyhez 6,0 ml desztillált .hexametil-foszforamidöt adunk, és 30 percen keresztül kevertetjük. A vöróe zavaros oldathoz 0,36 ml henzíl-bromidot adunk. A reakciőelegy gyorsan sötét narancssárga szinü oldattá alakul, és ezt további 60 percen keresztül ö CC hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót felesleges mennyiségű IN vizes sósavval megállítjuk, és a kapott sárga, kétfázisú elegyet a tetrahidrofurán el távolításával bepároljuk. A kapott elegyet diklór-metán és víz között megosztjuk, és a savas-vizes fázist diklór-metánnal tovább extránáljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és csőkXX
X * Φ Φ φ
Φ X X Φ φ « χ φ φ φφφ * χ φ. χ «
154 kentett nyomáson hepároljuk. A kapott anyagot nagy térfogatú dietii-éterrel hígítjuk, és híg, vizes sósavval mossuk. Az éteres fázist további két rész sósavval,· és egy rész sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepótoljuk.. A maradékot, flash. kromatográfiásan szilikagél-60 tölteten (0,04-0,07 ®a) 1 % ecetsav és 20-40 % etil-acetát/diklór-metán eleggyel eluálva tisztítjuk. így 440 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna szilárd anyag formájában.
Fizikai adatok;
kh-RMR S = 2,7? 3,0; 5,46? 5,04; 7,1-7,3.
Vékony rétegkromatográfía: Rf ~ 0,30 (1 % ecetsav és % etil-acetát/diklór-metán)
Op.: 137-138 »C.
30. preparátum
6- (alfa-Stil-fenetil) -4~hídrox±~2Jí-pirán.~2~<m (M-3 képlet), M reakciővázlat
0,29 ml diízopropilamin 4 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához argon atmoszféra alatt, kevertetés közben és -78 °C hőmérsékleten 1,2 ml 1,6 M n-butil-litium/'hexán oldatot adunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre melegítjük, 10 percen keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd -30 °c hőmérsékletre hütjük. Az oldathoz fecskendővel 189 mg 29. preparátum szerinti vegyület 4 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk. A kapott heterogén elegyet 0 °C hőmérsékletre > ♦» »♦ ΦΦ φφ * * ♦ Φ Φ Φ X » φ φ χφφ ΦΦφ «ΦΦΜ Φ X φ φ * φ * ♦* ΦΦΦΧ «« χχ
155 melegítjük, mintegy 1 ml hexametil-foszforamiddal lényegében homogén eleggyé alakítjuk, majd 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük.. Ezután 77 al etil-iodidot csecsettétünk hozzá, .90 percen keresztül .reagálhatjuk, majd a reakciót felesleges mennyiségű IN sósavval megállítjuk, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves extr&ktumokat hígított sósavval, mossuk, magnézium-szulfáton. szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan szílikagáX-60 tölteten (0,04-0,0? mm) 1 % ecet sav és 25 % etil-acetát/diklőr-metán. eleggyel eluálva tisztítjuk. így 182 mg cím szerinti vegyűletet kapunk.
Fizikai adatok;
iH-NMR δ :« 0,85; 1.. 6 ; 2,6 ; 2, 9; 5,59 ? 5,86; 7,0-7, 3 .
FÁS MS (m+Hj : 245,1185.
Vékonyrétegkromatográfia: Rf = 0,33 (1. % ecet sav és 25 % etil-acetát/diklőr-metán}'
3-(alfa-Ciklopropll-meta-(bensíl-ori-karbont!-a.mino)-benz i 1) ~ 6 -(a1£ a ~ e ti X ~ £ ene t i X}~ 4-hidroxi- 2 H ~ pIrán-2 -oa (N-4 képlet), M reakcióvázlat
181 mg 30. preparátum szerinti parátum szerinti vegyület, 28 mg p hidrát ás 600 mg 3A molekuláratúró vegyület, 22Q mg 37. prot ο 1 u ο 1 - - s zn 1 f on s a v - mono 2 ml benzolban felvett e* «φ
Φ » « « X « φ * « ψ «Χβ χχ.*
X Κ « # φ * « φ χ 0.
* *Φ ΧΦΦΦ ♦« «φ
156' legyét argon atmoszféra alatt 21 órán keresztül refluxál ju-kj majd lehűtjük, és celiten szűrjük. A szűrietet csökkentett nyomáson beparoTjuk, és a maradékot flash kromatográfiásan sziIíkagéi-68 tölteten (0,.04-0,,07 mm) 50-100 % etíl-acetát/hexán eleggyel eluálva tisztítjuk. így 250 mg terméket kapunk keverék formájában.. Ezt szil.ikagélen 5-20 % etil-acetát /diklőr-mstán. eleggyel eluálva ismét kromatografáljuk, így 154 mg (40 %:} cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai adatok-;
d « 0,26; 0,48; 0,67; 0,81; 1,6; 1,8; 2,5;
2,7; 2,9; 3,48; 5,14; S,8S; 6,81; 7,0-7,5,- 9,46.
El HRMS m/z «- 523,2 350.
Vékonyrétegkromabográfia: Rf -0,27 (5 % etil-acetát /diklor-metán)
31. preparátum
3-{alfa-Ciklopropil-meta-amino-benzil)-S-(alfa-etil- f ene111)-4- hidr oxi - 2 H - p i r án ~ 2 - on.
(M-5 képlet), M reakciőváziat
146 mg- 36, példa szerinti vegyület és 50 mg 5 tömeg! pál.ládium/szén. 2 ml metanolban felvett elegyét 2 érán keresztül 2,7 x. 10-> Pa hidrogénnyomáson rázzuk, majd celiten szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 105 mg (96 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai adatok:
-H-3VR 5 0,25; 0,5; 0,65; 0,81; 1,6; 2,5; 2,7;
φ* φ φφ φφ φφ
Φ Φ 4 « X Φ φ » « ΦΦΦ φ 4Χ« Χφ« * Κ Φφ Φ Φ φ Φ « « φφ χφφφ φφ Φ«
2,9; 3,4; 5,79; 6,5; δ,8-7,3. Vékonyrétegkromatoqráfia: Re « 0,3-8 (30 % etll-acetát./díklőr-met án)
37. példa
K~ <3-Ciklopropíl- [g~ (I-etil-‘fenetil) -4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán~3-il} -metil) -fenil) -3- (terc-hutoxi-karbonil-amino) -propionaraid (H - 6' képi e fc)-, M' re akc i óvá z 1 a fc mg 31. preparátum szerinti vegyüiet és 29 mg fcerc-foufcil-oxi-karboníl-béta-alanin 0,5- ml díklór-metánfoan .felvett elegyéhez kevertetés közben- 22 #1 dixzopropil-karfe-odiimidefc adunk.. Az elegyet 18 órán keresztül kevertetjük, majd flash kromatográfiásan szilikagél-SQ tölteten (0,-04-0,07 mm) 5-10 % metanol és 30 % etil--acetát/diklőr-metán el eggyel eluálva tisztítjuk. így 71 mg terméket kapunk,, amely sténnyézőanyágként a kapcsolási reakció melléktermékét tartalmazza. Az anyagot szilikagélen 3 0-70 % etil-acetát/diklőr-mefcán elegy-
.. eluál va ismét ) or oma fc og r a f á 1
rinfci vegyületet kapunk fehér
F i z x ka
1H-NMR ... -n , v/ ·’ \/ .} f 0,5; 0,6; 0,
2, 8; 2,9; 3, , 3 ; 3,4 ; 5,4 ;
FAB HR MS (m-f-H] - 561,2995 ..
Vékony rétegkrom< itográfia: Rf
-0,17 (30 % etil-aeetát; /diklór-metán) φ β* «φ ΦΦ X» φ Φ X Φ * Φ X » φ ΦΦΦ φ. φφφ ΦΦΦ •X φ φ * φ φ φ ♦ φ
X Φ Φ Φ Φφ φ Φ Φ φ χ
158
2, preparátum δ-(al£a~Clklopropí1-me t11-ciklöpropi1-etil)-4-hidroxi ~2B~pirá»~2~cm (N-2 képlet), N reakclővázlat
1,5 ml diizoprop-ilamin 9 ml száraz tetrahidrofuránban. felvett oldatához argon atmoszféra alatt, kevertetés közben és -78 °C hőmérsékleten 6,2 ml 1,6 M n-butil-litium/hexán oldatot adunk, Az -elegyet 0 ®C hőmérsékletre melegítjük, és fecskendővel 378 mg- kereskedelmi forgalomban kapható N-l képietű 4-hidroxi-6-m.til-2-píron 8 ml hexaraetil-foszfóraműdben felvett oldatát adjuk hozzá. 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 0,32 ml brőm-metil-cik'l©propánnal elegyítjük, majd 10 perc elteltével azonos mennyiségben ugyanezt a reagenst adjuk hozzá. A reakcióeíegyet kevertetjük, majd egy éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután etil-acetát -és felesleges mennyiségű hígított sósav között megosztjuk. A szerves fázist sőoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson be·· pároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan szilikagél-60 tölteten (0,04-0,07 mm)- X % ecetsav és 25 % efcil-acetát/diklőr-metán eleggyel eluálva- tisztítjuk. így 371 mg cím szerinti vegyületet kapunk 206 mg monoalkilezett termék mellett .
Fizikai adatok;
ÍH-NMR b - 0,0; 0,4; 0,6; 1,5; 1,6; 2,2;
3; 11,5.
*ββ • ♦♦ ·*' * v * φ φ φ φ Φ Φ « »φφ «φφ «ΦΦ* ♦ * φ φ « φ
Φ φφ φφφφ *« φ» ,59
Έ,Ι MS m./z « 234.
Vékonyrétegkromatográfia: Rf - 0.,29 (I % ecetsav és 25 % etil-aeetát/diklor-mafcán)
3-(al£a-Ciklopropíi-meta-Ctere-buboxi-karbon!1-amino) -benzil)~6~(alfa-ciklopropil-metil-cxkloprcpil-etil)- 4 -hidroxi~2H-pírán-2 -on (N-3 kénlet) , δϊ reakciővázlat
367 mg 32. preparátum szerinti vegyület, 470 mg 37. preparátum szerinti vegyület, 60 mg p-toluol-szulfonsav-móhohidrát és 1 g 3A molekulárazüro 5 ml benzolban felvett ©legyét egy éjszakán keresztül argon atmoszférában -melegen kevertetjük. A reakclóelegyet diklőr-metánnal és éterrel hígítjuk, majd nátrium-szulfát rétegen szűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson, eltávolítjuk, és a maradékot sziiikagél-SO tölteten (0,04-0,07 m) 5-20 % etil-acetát/diklőr-me-tán eleggyel eluáíva tisztítjuk. így 33.9 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
kmkax adatoK:
S « 0,06; 0,3; 0,5; 1,4; 1,5; 2,5; 3,5; 5,1;
7,2-7,4.
El HRMS m/s « 513,2513.
Vékonyrétegkromatográfia; Rf « 0,28 (5 % etil-acetát/diklór-metán) ♦·*·* « «« XX φφ « Φ X φ *♦« φ φ*φ
X Φ 9 Φ Φ « * Φ X ΧΦ φφ φφ
X
33. preparátum
3~(alia-Ciklopropil-meta-amino-henzil)-6-(alfa-ciklopropí1Wfc i 1 - c iklopropi1-etil}~ 4 -hidr oxi-2H-pírén- 2 ~ on (N-4 képlet), N reakcióvázlat
9.1 mg 38. példa szerinti, vegyület és 100 mg 5 tömeg% palládium/szén 10 ml metanolban felvett elegyét egy éjszakán keresztül 2/7 x 10- Pa hidrogénnyomáson rázzuk.. Az eiegyet celiten szúrjuk, és a szürletet vákuumban bepároljuk. így 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai adatok:
ÍH-WSR ü « 0,0; 0,2-0,7; 1,4; 1,6; 1,8; 2,6; 6,8;
'? '·> 7 Λ / y A- < ,6:♦
Vékonyrétegkromatográfia; Rf « 0,38 (30 % etil-acetát Z di .ki ór - tne t án)
39. oéida
N-(3 -(Cíklopropil-[6-<2-ciklopropil-l-ciklopropi1-metil-efcil)-4-hidroxi“2~oxo~2K-pirán~3-íl]-metil)-fenil)- 3 - ledől-X - i1-propionamid (Ν-Ξ képlet), N reakcióvázlat mg 33. preparátum szerinti vegyület és 27 mg 3-íl-índolil)-propionsav 1 ml dl klór-metánban és 0,1 ml dimetil-formamidban felvett oldatát kevertetés közben 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 23 /1 diizopropil-karbodiImiddel elegyítjük. Az oldatot lassan egy éjszaka alatt hagyjuk felmeχ-χ »4»
161 legedni, majd másnap az cl dós sert csökkentett nyomáson, eltávolítjuk. A maradékot flash-kromatográfiásan szilikagél-Sí tölteten (0,04-0,07 mm} 0-4 % metanol és 20 % etíl-acetáfc/dxklőr-metán eleggyel eluálva tisztítjuk. Így 24 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Fizikai adatok:
iH-NMR δ » -0,06; 0,2--0,7; 1,4; 1,5; 2,6; 3,5; 4,4;
6,06,- 6,41; 7,0--7,7; 7,80.
Vékonyrétegkromatográfiai Rf - 0,41 (20 % etíl-acetát/diklór-metán} ranum
C x klop rop χ1-meta-ni tro feni1-ketoa (0-2 képlet), O reakciővázlat
Egy hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátott 250 ml-es háromnyakű lombikba 13 ö ml 90 tőraeg%~os füstölgő salétromsavat töltünk. Egy -40 ®C hőmérsékletű aceton fürdőben -lö °C hőmérsékletre hütjük, majd kevertetés közben 21 ml kereskedelmi forgalomban kapható 0-1 képletű cíklopropil-f. enii-ketont csepegtetünk hozzá. Az adagolás sebességét ügy állítjuk be, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -lö· ®C körül maradjon. A kapott tiszta sárga oldatot további 10 percen keresztül -lö °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1 liter tört jégre öntjük. A kivált gumíszerü sárga szilárd anyagot 700 ml toluoliái extraháljuk, az extraktumot kétszer 5 tómeal-os nátrium-hidroxid oldattal és ecvszer söoldattal
4 4 4« χφ * * « 4 » *44 44* .1 ÖZ mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 'metanolból -25 9C hőmérsékleten kristályosítjuk. így 14,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga prizmás kristály formájában. Az anyalúg további ortoi zömért- tartalmaz.
Fizikai adatok;
-H-NMR δ » 1,2? 1,3.,- 2,7.; 7,70.? 8,3? 8,4? 8,85.
IR; 1664; 1529; 1352; 1225; 1082? 1017; 852;
689 cm-.
Elemanaliz is:
talált: C 62,89 %; H 4,73 N 7,32 .
EX MS m/z 191.
Vékonyra tegkroma tagra fi a: Rf « 0,32 (2.5 % etil-acetát/hexán).
Méta-Amin©- fenll -ciklopropi1 -keton (O~3 kénlefc), O reakcióvázlat
5/76 g 34. preparátum szerinti vegyület 100 ml forró metanolban felvett oldatához ISO mg 5 tőmeg% pailádium/s.zén katalizátort adunk, és 1 atmoszféra hidrogénnyomáson intenzíven keverhetjük. 5 óra elteltével az elegyet ceiiten szűrjük, és a szűrietet csökkentett nyomáson bepéroljuk. így cím szerinti vegyületet kapunk zöldes olaj formájában.
Fizikai adatok:
1h~WIR δ « 1,0; 1,2; 2,6; 3,9; 6,8; 7,2; 7,4.
Φ »4 ** «« «Φ
Φ * ΦΦΦ φ >
φ » φ φφ« φφφ « « «« Φ Φ Φ Φ * «.
Φ «β «»«« Ψ* ν*
163 Vékonyrétegkromatográfia; Rf « 0-,50 (Sö tát/hexán) etil-ace· fe -. preparátum
Mefca - Bensi1-oxi-karbon!1-amino- feni1~ cikiopropi1-ke tón (0-4 képlet), O reakciővázlat
4,39 g 35. preparátum, szerinti vegyűlet és 5,3 ml diizopropil-etilamin 90 ol diklőr-metánban. felvett oldatához kevertetés közben és 0 °C hőmérsékleten 4,7 ml benzil-klór·· -formiátot csepegtetünk·. A kapott elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 4 őrá elteltével hígított sósavval mossuk, és a vizes fázist további két rész diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot kétszer 30 ml hexánnal eldőrzsóljűk, az oldószert eldobjuk, és a visszamaradó szilárd anyagot vákuumban szárítjuk.. így 3,74 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai adatok:
Vékonyrétegkromatográfia: Rf ~ 0,45- (5 % etíl-acetát/diklór-metán)
37. preparátum
Méta-Bensi1-oxi-karboní1~ ami no-fenil binol (0-5 képlet), 0 reakciővázlat
Iklopropil-kar* Φ« «4 *.*· «4, « Φ Φ Φ χ Φ φ φ « «Φφ φ Φ«« Φ«« *-*«* * Φ Φ φ χ χ
Φ ΦΦ ««Φφ Φφ φφ
164
8,74 g 0-4 képletű vegyület 100 ml tetrahidrofuránban é? 100 ml ehanoiban felvett oldatához kevertetés közben részletekben 4,5 g nátrium-bórhidridet adagolunk. 3 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd jégen lehűtjük., és 1QQ ml IN sósavval hígítjuk. Az elegyet diklór-metánnal háromszor extraháljuk, és az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot flash kromatográfiásan szilíkagél-SG tölteten {0,04-0,07 mm) 40 % etíi-acetát/hexán elegygyel. elválva tisztítjuk. így 8,48 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely kívánt esetben etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítható.
Fizikai adatok:
i-H-WS « 0,3-0,6; 1,1; 2,35; 3,92; 5,17; 7,1; 7,2-7,4.
IR: 1693; 159.9; 1559; 1449; 1235; 1054? 697 cm1.
Elemanalízisi talált: C 72,57 %; H 6,51 %; N 4,SÍ %.
40-76, néIdák
A fenti példákkal analóg módon a szerves kémiából isme.; kiindulási anyagok és reagensek alkalmazásával állíthatók elő a következő találmány szerinti vegyületek:
4-Hidroxi-3~(1-fenil-propil)-S-(1-propil-bnfcil)-pIrán-2-on φ ΦΦ*
ΦΦ ΦΦ «« «· * * « ♦ Φφ χ X ΦΦ * * * φ Φ
ΦΦ ΦΦΦ* *$ *φφ .65
Pi ζlkai a dafcok :
Olvaddspontχ 132-134 °0
41, példa
4-Hidroxi-3-(l~£enil~allil)-6-(1-propil-butil)-pirán-2-on
Fi zikai adatok:
Olvadd spont: 114-116 ° C,
4.2. példa
3- (5- (Ciklopropil-feniX-metil) -4-hidroxi-6-oxo-SK-p irán-2-11)-propionsav-1ere-buti1-észtér
Fizikai adatok:
Eleman.aliz.is:
talált: C 71,16 %; 7,19 %.
43. példa
3-(Ciklopropil-feni1-metil) -6-(3-(3,5-dimetil-izoxasol-4-il)-etil)-i-hidroxi-piráu-2-oe
Fizikai adatok;
Elemanalizis:
talált: C 71,07 H 6,17 %; M 4,13 %.
44, példa
-(2 -(5-Terc-butiX-(1,2,4)-oxadiazoX-3-il)-etil)-3 ~
- (ciklopropiX-fenil-metil) -4-hidroxi-pitán-2-oo.
Fizikai adatok:
$ 9¼ « V * * # « V ♦ « *8* 4 *8*8 * * 8 8 * » « 9« *#»·« «8 ν.*·
Elematalisis;
talált: C 70,2.6 %; Η 6,68 %; N 6,10 %·.
HRMS ;
talált: 394,1896.
45. példa
- (Ciklopropil- feni!-metil> -4 -hidroxi-6-(1-(tetrahidro-furán-3-11-metil)-propil)-pírén-2-on Pisi. ka i a da t ok;
Elemanalizis;
talált.í C 74,51 %; H 7,63 %:
HRMS :
talált: 368,1981.
46. példa
3~ (Ciklopropil-fenil-metil) -4-h.idroxi-S» (2-fenil-l· -piridin-2-il-metil-etil)-pirán~2-on
Fizikai adatok:
HRMS :
talált; 437,1989.
3- (Ciklopropil-fenil-metil} -6- (2- (1,3}-dÍQXölán-2-iI-efeli)~4-hidroxi~pírán-2-on
Fizikai adatok;
HRMS:
2,14 62 $ «Λ *« ií φ X ·? * * * «
Φ φ Φ «** ««κ
Φίφ«ί« X « * « ί «.
Φ φφ Φ»χ φ φ·® φ«
48. példa.
- (Ciklopropil-feni!-mati 1) -4-hidroxi- 6- (4 -morfolin -4-il-bufcil)-pírén-2-on Fizikai adatok:
HRMS :
talált: 3:83,2108.
3- (Ciklopropil-feoil-met.il) -4~hidroxi-S~ <2-piridin-2~ -il-etil)-pirán~2-on
Fizikai adatok:
HRKS x talált í 347,153.:.
50. példa
3- (Cikloprpil-fenil-metil) -4-hidroxi-6- (2-metil-fciazol-4-11}-etil)-pirán~2~on
Fi z í ka i ada t ok
HRMS:
talált: 367,1247.
51. példa
3-(Ciklopropil-fenil-metil)~4~hídroxi~S~(2-kinolin-2-il-afcil)-pirán-2-on
Fizikai adatok:
alált * ... ?φ·.
6- (X- (5-kXdr-tioféa~2-il~metil) -propil) -3- (ciklopropii-fenil-metil}-4-hidroxi-pirán-2-on
Fizikai adatok:
KRMSx talált: 414,1042.
53. példa
6- (3-Klőr-propil)-3- (ciklopropii-femil~met.il) -4-hidr©xi-pIrán-2 -on
F izikai adatok:
Elemanalizis:
talált: C 67,61 H 5,89 %.
54. példa
3-(Ciklopropii-fenil-metil)-6-(1-(3,S-dimetiX-izoxasol~4-IÍ-metil)-propil)-4~hidr©xi~pirmn-2~on
Fizikai adatok:
KRM5:
talált: 393,1932.
55. oélda
6- (X- (2- (4-Klór-fenil) -tiarol-4-il-m.efil) -propil) -3 - (ciklopropii-fenil-metil)-4-hidroxi-pirán-2-on « φ
φ «« « χ # * Φ φ φ Χ « φ « Μ φ « « * φ««φ φ» φφ
Fizikai adatok:
Ε1emana1ί ζ i s:
taál □ö &·
3- ÍCíklopropll-renil-metil} -4-hidroxi-S- (1- (tetrahídro-furán-2-il-matil) -propil) -piráix~2~on
Fizikai adatok:
kklS .c:.La.
63 <1934
57........példa
3- (Ciklopropil-feni!-metil) -4-hidroxí-6- (l-tíofén-2 -il-metil-propil} -pirán-2-os.
Fizikai adatok:
El-emanalizisx
SS. példa
3- (Ciklopropil-fenil-metil) ~4~hidroxi~S~ <1-tetrahidro -piráp.-4-il-metil) -propí!) -pirán-2-on Fi aikai adatok:
HRM.S:
talált: 382.,214.2.
._____példa
3-(Ciklopropíl~fen.il-metál)-6-(l-furám-2-il-metil-pro** .♦-**· * φ φ *
X » *ΦΦ® pil)-4-hidroxi-pirán-2-on Fizikai adatok:
HEMS :
t a .1 ál t: 3 64 1673 .
60. példa
3-(Ciklopropil-feniI-metil) -6-(1-(1,3)-díoxolán-2~il-me til-propil) -4-hidroxi-pirán-2-on .Fi z í ka í adat ok :·
HRMS:
talált: 370,1775.
61. példa
3- (Ciklopropil-íenil-mefcil) -4-hidroxi-6~ (i~(fcetrahidro-pirán-3-il-metil)-propil)-pirán-2-on
Fi zikai adatok:
HRMS:
talált: 332,2140.
52. példa
3- (Ciklopropil-fenil-metil) -4~hidroxi-6- (1-(fcetrahidro-pirán-2-il->efcil) -propil) ~pirán~2~on
Fizikai adatok:
KRMS :
talált: 382,2141.
fc* fc X
171
3- (Ciklopropil-fenil-metil) -4-hidroxi-6- (1-piridin-2-i1 -setiX-propi1)-pírán-2-oa Fiz ikai adatok:
HRMS :
talált: 375,1837.
64. példa
6- (4-Klőr~l-etil-butil) -3- (cikiopropil-fenil-metíl) -4-hidroxi-pirán-2-on
Fizikai a da.tok;
Sleroanai i zis:
talált: C 69, SS %; H 7,02 %;
HRMS:
talált
360,1492.
65. példa
3-(CikXopropil-feníl-metil)-6-(3-(1,3)~dioxán-2~il~X- e fc i 1 - pr op í 1) ~ 4 - hí dr oxí -pir án - 2 - on
Fizikai adatok:
HRMS;
talált: 396,2094,
66. példa
6-<3~Kldr-l~etil-propiX)-3-CciklopropíX-feníl-metil)- 4 -hídroxi-pi rán-2-on
FIzikai adatok;
HRMS:
*χ φ * * · ♦ φ » * φ φ * *
ΦΦΦ» * * * ♦ φ ΦΦ ΦΧΧ*
172 talált; 346,133-2
67. példa
3- (CikX©propiI~ferxil-metil} -6- [etil-3- (tetrahidro~p±~ rán-2-il-oxi) -propil] -l-hídroxí-pirár-2 -on
Fizikai adatok:
HEMS:
talált: 412,2237.
68. példa
3- (Ciklopropil-feníl-jnetil) -4-hidroxl-6- (l-piridin~4~ i1 - ne ti1-pr op i1)-pirén-2- on
Fizikai adatok;
HRMS:
talált: 375,1823.
59. példa
3- (Ciklopropil- fenil-laetil) -6- Cl-efcil~3-rs.©rfolin~4~ -il-3-oxo-propil)~4~h±droxi~pirán~2-on
Fizikai adatok;
HRMS:
3-(Ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-piridin-3 -i1- ns t i1-propil)-plr án-2-on
Fizikai adatok:
φφ φφ φΧ ΦΦ » ♦ ♦ * * χ ΦΦΦ ΧΦΦ « X Φ φ φφφ« φφ ·*
HRMS talált: 375,2827
2Χ:.....Sdlda
3- (Ciklöpropil-feo.il-xnetil) ~ S~ (l-etíl-3-tiofén-3- il- p rop il) ~ 4 ~ h i dr o xi - p ir án - 2 ~ on
Fí z ikai adafe-ok:
HRMS :
talált: 394,1593.
.. pé lda
3- (CxklopropiX-fenil-mefeil) -4-hxdroxx-6- £l~ (tefcrahíáro-piráo-3“il-metil)-butil]“piráo~2-ou
Fizikai a da tok;
HRMS :
talált: 396,2298.
73. példa
- (Ciklopropi 1 - £eni X -ret i 1} ~ S - (1 -efci 1 - 4 -mór £olio-4 - i 1 -butil)-4-hidroxi-pirán-2 -oo
Fizikai adatok;
HRFS :
tál a·.£ t: 4 x, 24 04.
4 .___példa
3-(Ciklopropxl-fanil-metxl) - 6-[1~(2, 3-dihiáro-benzo [1,4]dioxin~2-ii-metil)-propil]-4-hidroxi-piráo~2-oo *
φ *·
Φ X * Φ Χφφ X
Fizikai adatok;
HRÍ4S;
talált: 432,1931
75.,, példa.
-(Cikloprop i1-feni1-sefeli)- 4 - kidr oxi- 6 - i zobnt i 1 ~ p i ~ ran-2-oa
Fxsimái adatok:
HRMS;
talált; 298,1556.
76. példa.
3- (Ciklopropíl-fenil-iaetil) -6- [X-(5,6-dihidro~2H-pirán~ -3-il~Jnefeil) -propil] -4-kidroxi-pirán~2-on
Fizikai adatok:
H RM S:
tálait; 580 , .1987,
33. preparátum
5-Bross-4-hidroxi-6-metil-3- (1~ fenil-propil) -pirán-2-on (F-2 képlet), F reakcióvázlat
Egy lombikba 110 mg B~1 képletü 5-hxórm-4-hidroxi-S--mail-pirán-2-ön (Syn. Comm. 14., 521 (1984) ) ás 30 mg p-tonol-szulfonsav-hidrát 10 mi benzolban felvett szussperziöát töltjük, és 0,25 ml kereskedelmi l-.fenil-1 -p.ropa.nolt dunk hozzá. A lombikhoz benzollal előnedvesített 3A mole175
-eterrei mc kulárszűröt tartalmazó- adagolótölcsért és- argon ballonnal ellátott visszafolyó hűtőt csatlakoztatunk. Az elegyet 100 ’C hőmérsékletű olaj fürdőre helyezzük, majd 12 őre elteltével a kapott, oldatot szobahőmérsékletre hütjük, és dietil-éter és felesleges mennyiségű IN vizes nátrium-hidroxid között megosztjuk. A. lúgos-vizes fázist diet'* suk, 5N vizes sósavval pH « 1 értékre állítjuk, éí -csapadékot kioroform/metanol eleggyel ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal -mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk,· és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan szilikagélen 100 % etil-acetát - 20 % metanol/etil-acetát el eggyel eluálva tisztítjuk. Így 123 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Fizi. ka i ad a tok:
ő - 7,42; 7,22; 7,12; 4,20; 2,32; 2,28; 2,0.9;
0,90,
Si-NS: fM+] = 322,0215 (talált) példa
5-&rösi~6~ (2-cíkiopropil-cíkiopropil-metii-etil) -4-h.idroxi-3-(l-£enil-propii)-pirán-2-on (P-3 képlet), P reakciőváziat
Sgy láng felett megszárított lombikba argon atmoszféra alatt 0,23 ml desztillált diizopropilamint és 1,6 ml szára; te-trahidrofurán-t töltünk. Az oldatot -78 °C hőmérsékletre *· ** ** * β χ » * * * w „ * χ« *»*♦ ** ** ί ’V ,·* .5. ί Ο hűtjük, és 1,0 ml 1,6 Μ n-butil-litium/hexán .oldattal elegyítjük. 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd ismét -30 °C hőmérsékletre hütjük. 152 mg 5-bróm-4-hid roxi-6-eseti1-3-(I-fenéi-propil.)-pirán~2~an (38. preparátum) 2,5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá, és a kapott narancssárgás-vöröses oldatot 30 percen keresztül kevertetjük, amelynek során a fürdő hőmérséklete -20 °C értékig emelkedik. Az oldatot 0,11 ml kereskedelmi (bróm-met ilí-ciki©propánnal elegyítjük, és 3 óra alatt hagyjuk 0 ®C hőmérsékletre melegedni. A .reakciót felesleges mennyiségű IN vizes sósavval megállítjuk, és az elegyet etíl-acetát és ví2 között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett, nyomáson bepároljuk.. A maradékot flash kromatográfiásan szilikagélen 2-10 % etil-acetát/diklőr-metán eleggyel eluálva· tisztítjuk. Így 98 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna olaj formájában.
Fi z lkai. adatok:
3-H-.WR δ - 7,45? 7,3-7,1; 6,34.; 4,24? 3,31; 2,3-2,1;·
1,5-1,2; 0,91; 0,55? 0,35; 0,4-0,
ST-M [M*j - 43 0,1134 (talált).
il-feníl-metil) -4-hidroxx-5- [2- (2-mefcoxd S~mefcxl~pxrán~2 -on (0-2 képlet), Q reakcióvázlat
Φ φφ *** φφ »* φ * * φφφ *φφ ♦ φ * φ * ♦ *
177 Egy láng felett megszáritott lombikba argon atmoszféra alatt -0,60 ml desztillált diizopropilamint és 4,0 ml száraz tetrahidrofuránt töltünk. Az oldatot -78 aC hőmérsékletre hütjük, és 2/7 ml 1,. δ M n-butil-litium/hexán oldattal elegyítjük. Az. -elegyet 20 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd -40- °C hőmérsékletre hütjük, Ezután 513 mg Q-l képietű 3·· (ciklopr-opíl -fenil-metíl) -4-hidroxi-6-metíl -pírén~2~on (20. példa) 1.7 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá» 20 perc alatt narancssárga szin-ü dianion képződik, amelynek során a fürdő hőmérséklete -20 °G értékre növekszik. Az oldathoz 565 mg 2.- (2-metoxi-etoxi) -etil-tozílát 2 mi tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk, 2 éra alatt hagyjuk 0 eC hőmérsékletre melegedni, majd a reakciót felesleges mennyiségű IN vizes sósavval megállítjuk, és az elegyet csökkentett nyomáson hepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a vizes fázist további etil-acetáttal extraháijuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szülfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan szilikagélen 5-0-1.00 % etil-.acetát/hexán, el eggyel eluálva tisztítjuk. így 205 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna olaj forrná j ában.
Fi zikai adatok j
Ő - 8/75; 7,50; 7,2-6; 7,17; 3,68; 3,48; 3,33;
2,δδ; 2/20; 2/0-1, 8; 0,68; 0,50; 0,28.
ΒΙ-MS; (M+J == 358,1777 (talált).
φ ».« * φφ'
73. példa
3- (Ciklopropil-fenil-metil) -4~hidroxi~5~ (2- (2-metoxi-efcoxi)-etil!--6~pr©pil~pirán~2-ön (Q-3 képlet), Q reakciővázlat
Sgy láng felett megszárított- lombikba argon atmoszférában 0,125 ml desztillált diizoprcpilamint és 1,0 ml száraz tetrahidrofuránt töltünk. Az -oldatot -78 ®C hőmérsékletre hütjük, majd 0,55 ml 1,6 M n-butil-litium/hexán oldattal elegyítjük. 15 percen keresztül 0 öC hőmérsékleten tartjuk, majd -30 °C hőmérsékletre .hűtjuk. Ezután 93 reg 39. preparátum szerinti 3-(ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-5~[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]'-6~metií-pirán-2-on 2,5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá. 30 perc alatt narancs sárga színű díanion képződik, amelynek során a fürdő' hőmérséklete -20 ®C értékre növekszik, áz oldathoz 55· pl etil-jodídot adunk, és 2 őrs alatt hagyjuk 0 eC hőmérsékletre melegedni.. A reakciót felesleges mennyi-ségóü IN vizes sósavval. megállít juk, és az elegyet etíl-acetát és s-óoldat között megosztjuk. A vizes fázist további etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton -szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolj, uk. A maradékot flash kromatográfiásan szilikagé'len 2~S % etíl-aeetát/diklőr-metán -el eggyel eluálva tisztít juk. Így 51 reg cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna olaj formájában.
Fizikai adatok:
.. 'Ί / , : · k . *? * k 4· * k ' f· » · f * f ·»? f A, <
179
ΧΦ ♦
♦ Φβ φ» ** φ * * ♦ XX ♦ ♦* , » ♦ » · , *♦-, .»*» ♦♦
2,66; 2,-43-; 1,95; 1,66; 0,94; 0,67; 0,49;
fV χ\ χν ? <$ Ό
EI-MS: <Μ+} = 386,2097 (talált)
-8 enzxl~4~£erxl~hut ~2-éssav-fcerc-butxl-ésster (R~2 képlet), R reakciővázlat
Egy láng felett megszárított lombikba argon atmoszféra alatt 400 -mg nátrium-hidrídet (60 tömeg%-os olajos szüszpenziö formájában) és 5 ml száraz benzolt töltünk. A szürke szuszpenziót 5 °C hőmérsékletre hütjük., és a reakció szabályozása érdekében csepegtetve 2,0 ml fcerc-butíx~P,P~dimetil~ -foszfono-acetáttal. elegyítjük. 10 perc elteltével az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd I óra elteltével a sárgásbarna zavaros oldatot 5 °C hőmérsékletre hütjük, és 2,1 g kereskedelmi Rj képletű 1,3-difenii--acetonnal elegyítjük. 10 perc elteltével az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. A kapott narancs-sárga ssinü zavaros szuszpenziót dietil-éter és hideg, vizes foszfát puffer között -megosztjuk. A vizes fázist további dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot flash kromatográfiásan szílikagélen 30-40 % diklőr-mstán/hexán eleggyel eluáíva. tisztítjuk. Igv 2,96 g cím szerinti vegyületet kapunk tiszta színtelen olaj formájában.
Fizikai adatok:
„ - 4Γ-Φ *> *** • '** φ Φ φ * *' ; « ··« / χ’ί ’ϊ* *./'.«»« «» »» Λ-Η-ΝΜΚ Ο - 7,4-7, 1; 7,10; 5,69; 3,94; 3,29; 1,48.
Bl-MS: - 308.
41. prepará tűm
-Borsi1-4 -£enil-hufcársav-1ere-butil-észter (R--3 képlet) , R reakciővázlat.
00 mg 5 tömeg-% platina/szén katalizátort tartalmazó Parr edénybe 2,81 g 40. preparátum szerinti terc-fcut.i.1-3-benzil-4~fen.il-butenoát 30 ml etíl-acetátban. felvett oldatát, töltjük. Az el egyet egy éjszakán keresztül .3,4 x x 10s Pa hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A fekete szuszpenziót celiten szűrjük, etil-scetáttal mossuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson, bepároljuk. A maradékot, flash kromatográfiásan sziiikagélen S0 % diklőr-metán/hexán elegy gyei eluálva tisztítjuk. így 2,41 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. A2 analitikai vizsgálathoz egy mintát, metanolból át kristályosítunk.
Fizikai adatok:
Op.: 77-78 ’C.
δ - 7,3-7,1; 2,60; 2,47; 2,13; 1,43.
Eiemanalizis:
talált: C 81,16· %? H 8,38 %.
42. nr e.na.r á tűm
-(1 -Benzil-2 - f eni1~ etilJ-3,5-dioxc-hexánav-tere
-bufc i X -észtér
181 »♦ *’ * φ φ
Α Φ Φ ϊ»· * *·ί , %.,* »«*« «♦ ·’ .(R-4 képlet) , R reakciővázlat
Egy láng felett megszárltott .lombikba argon atmoszférában 0,15 ml desztillált diizopropilamint és 1,0 mi száraz tetrahidrofuránt töltünk. Az oldatot -78 °C hőmérsékletre hütjük, és 0,65 ml 1,6 M n-butil-Iitium/hexán oldattal elegyítjük. lö percen keresztül ö ®C hőmérsékleten tartjuk, majd ismét -78 °ü hőmérsékletre- hütjük. Az elégyhez 282 mg 41. preparátum szerinti tero butil-3-benzil-4-fenil-butanoáfc
2,5 mi fcefcrahidrofuránban felvett oldatát adjuk egy fecskendő segítségével, 20 porc alatt sárgásbarna enolát képződik. A.z enolátos oldatot 85 pl desztillált diketénnel kezeljük. A reakcióelegy azonnal sárgára szineződik, ás ezt egy óra alatt hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni. Kát órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a reakciót hideg 1 M vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal megállítjuk. Az elegyet. háromszor dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson hepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan szilikagélen 10-20 % etil-acetát/hexán elegygyei eluálva tisztítjuk. így 126 mg tautomer cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna olaj formájában.
Fizikai adatok:
δ .» 7,3-7,I; 5,52; 3,20; 2,8-2,6,- 2,03; 1,49.
El-dS; - 394.
3 . áréra r á t um
182 .Λ φφ ΦΦ φ* ** φ Μ Φ * * Α χφφ Χ«* .«♦♦. » »
3- {1-Benzil~2-feníl-etil)-4-hidroxi-6-metil~pirán~2~on (R-S képlet), R reakcióvá2lat
Egy lombikba 31S mg tautomer 42, preparátum- szerinti tere ~ hűt i1-2 -<1- bens i1-2 -feni1-e t i1)-3,5-dioxo-hexánokt ot töltünk, és 3 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A kapott sárga oldatot IS órán keresztül szobahőmérsékleten kevertétjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradék trifluor-ecetsavat toluollal eltávolítjuk, majd csökkenteti nyomáson kétszer bepároljuk. .A kapott nyers· savat sárga olajként izoláljuk, amely állás közben megszilárdul..
A fenti savat tartalmazó lombikhoz 8 ml ecetsav-anhidridet adunk. Az anyag feloldódik, majd gyorsan csapadék képződik. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd metanollal kezeljük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási folyamatot. metanollal és kétszer toluollal megismételjük, A maradékot flash kromatográfiásan szilikagélen 40-60 % etil-acetát/hexán elegygyei eluálva tisztítjuk. így 165 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában..
Fizikai adatok;
Ír-nme S « 7,3-7,0; 5,70; 3,64; 3,16; 2,94; 2,04.
EJ-MSi - 320.
Siemanali z,is:
talált; C 78,81 %; R 6,19 %.
183 «φ* * ♦ φφ
3~ (1-Senzil-2-fenil-etil) -δ- (2-cíklopropil-1 -ciklcpropil -rae t i 1 - e t i X} -4 - hidroxi -p i r án - .2 - on (R-6 képlet), R reakcióvázlat
Sgy láng felett megszárított lombikba argon atmoszférában '0,23 ml desztillált diizopropilamint és 1,6 ml száraz tetrahidrofuránt töltünk. Az oldatot -78 4C hőmérsékletre hüt jük, és .1,0 ml 1,6 N n-huti.l~lítium/hexán. oldattal elehőmérsékleten tarfejuk,
160 mg 43. preparátum szelt í dr oxi - 6 -- me t i 1 - p i r án - 2 - on oldatát adjuk hozzá, és 20 ynek során a fürdő hőmérAz oldathoz 0,12 ml (brómgyet 2 óra alatt hagyjuk a reakciót felesleges gyítjük. 15 percen keresztül 0 °C majd -35 °C hőmérsékletre hüt jük. rintí 3-tl-benzil-2-fenil-etil) -42,5 ml tetrahidrofuránban felvett percen keresztül kevertetjük, amel séklete -25 ®C értékre növekszik. . -metil)-ciklopropánt adunk. Az ele, 0 ®c hőmérsékletre, melegedni, majd mennyiségű IN vizes sósavval megállítjuk.. Az eiegyet dietil- éterré! kirázzuk, majd a. vizes fázist további két részlet dietil-éterrel, extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot flash kromatográfiásan szilikagélen 20-40 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva tisztítjuk, Így 56 g cím szerj formajában.
Fizikai adatok
-•H-NMR S =
..i vegyü letet kapunk . tiszta színtelen
ok;
,3-7,0; 5, 05; 3,62; 3,22: 3,02 ; 2,52;
5-0,2; 0,0-0, 15.
184 fcfc φ * » χ***
X fc fcfc* fc fcfc
Sl-MS: ÍM4J - 428,2359 (talált).
80-123. példák
A fentiekkel analóg módon a szerves kémiában ismert kiindulási anyagok és reagensek alkalmazásával állíthatók elő a következő, találmány szerinti vegyületek, amelyek tömegspektrum adatai a III, táblázatban találhatók.
80. példa
- (Ciklopropil-fenil-metil) -4-hidroxi-S- (1-izohutii-3-metil-foutil)-pirán-2-öm
81. példa
6- (2- Ciklopropi 1-iaati 1-etil) -3- (ciklopropil-fenil-metil)- 4 -hídroxí-p i r án-2 -on .?2..;..„.p.elda
3-Dióiklopropi1-me til-4 -hídroxi- 6 -feneti1-pinán-2-on
83. példa
- <1-Ciklopropi1-etil)-3-diciklopropil-metil-4-hídroxi-pirán~2-on
S - (1 -Ciklopropi1-1-ciklopropi1-met i1-etil)-3-diciklopropiI-metil-4-hídroxi-pirán-2 -on *
* « «Φβ
4$ »*♦ « «
Κ* *
φ φ
φΓ# ·?Φ j>4 y
« Φ «
Φ ·* «Φ «& r * «ΦΦ
85. példa.
6- {l-Ciklohexil-mefcil-propíl) -3- (ciklopropíl-fsnil-mefcil)~4-hidroxi-pirán-2-on
86. példa δ~ (X-Benzil-propil) -3- (ciklopropíl-fenil-xsefeil) -4~hid~ roxi~ pirán-2-on
87. példa
- (2-Cikiopropil-1-ciklopropíl-metil-etil)-4 -hidroxi-3 - (1-feni!-propil) -pirán-2-on
58. példa
-(1-Benzí1-2 -c ikiopropi 1 - e fc ί 1} - 3 -(c ik1opropiX-feni1- me t i 1) -4 - hí dr οχ í - p i rán - 2 - on
89. példa
6-(2-Ciklopropíl-etil)-3-(ciklopropil-fenil-mefcil)-4-hidroxi-pinán-2-on
90. példa
6-(X-Ciklopropíl-raetll-propiX)~3~(ciklopropíl-fenii-me ti1) -4 -hidroxi-pirán- 2 ~ on
31. példa.
3-(CiklopropiX-fenil-raefcíl)-4~hídrcxí~6-(4~feníl~fou~ feli)-pirán-2-on ·$* *
* * »«« « «ί . peiaa
3-(Ciklohexil-ciklopropil-mefcil)-6-(2-ciklopropil-1-οί kiopropί1~sefc i1-et i1)-4-hldroxi - p irán-2 -on
93. példa
3- (Ciklopropil-fenil-metil) ~S~ (l~etil-4-fenil-fo'util) -4-hidroxi-pirán » 2 -on
94. példa
6-(3-Ciklohexil-propil)-3-(ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-pírán-2- on δ-<3-CikXohexiI-1-etil-propil)-3-(ciklopropil-fenil- me t i 1) - 4 - hidroxi - pi rán - 2 - on
96. példa.
S-(2-Ciklopropil-etil}-4-hidroxi-3-(X-fenil-propíI)-pirán-2-on
97. példa
S- <l-Allil-feut-3.-eail) -3- (ciklopropil-feniX-mobil) -4-hidroxi-pírán-2-on
98. példa ő-But-l-enil-S-(ciklopropil-feníl-metil)-4-hidroxi-pirán ·· 2 -on φ φφ * * ♦* φ * ΦΦΧ « φ # «Χφ * ΚΦΦ φφφ» φ φ φφφ φ φ Φ« ΦΦΦ» ♦ » χ*
13'
3-(Ciklopropii-fenil-metil)~S~(l-efil-3-fenil-propil) · -4-hidroxi-pirán-2 -on v .n a Ida
5- Brom-S-{2-cikIopropil~etíl)-4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-piren-2-on löl. példa
6- (l-Benzil-2-fenil-etil) -4~h,idroxi-3- (1-fenil-propil) -nirán-2-on
0 £ J C3
3-{Ciklopropii-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(3-metoxi103. példa
3-(Ciklopropii-fenil-metil)-4-hidroxi-5-(2-metoxi-etoxi)-etil)~S~(3-(2-metoxi-etoxi)-pirán-2-on
104. példa
-(Ciklopropii-fenil-metil)-4-hidroxi-S-propil-pirán -2 - on
105. példa
- Bróm-4-hidroxi- 5 -fenil-etil-3- {1-fenil-propi1)~pirán-2-on »8
188
106. példa
3- (Ciklopropxl-fenil-mefc.il) -6- (l-efcil-3- (2-mefcoxx-etoxi)-propil)~4-hidroxx-piran-2-on
6- (l-Benril-3- (2~mefcoxi-efcoxí} -propil) -3- (ciklopropil -fenil-metil)-4-hídroxí~pirán~2-on
108. példa
3-(Cikiopropil-feníl-metxl)~4-hídroxí-S~(3-(2-metoxí-efcoxi)-etoxi)-propil)-pírén-2-on
109. példa
5-Brőm~4-hidroxi~3- (1-fenil-propil) -S-propil~pirán-2-on
110. példa
3-(Ciklopropil-feníl-metxi)-6-(l-etil-propil)-4-hidroxx-5-(2-<2-metoxi-etoxi)-etil)-pírán-2-on
111. példa
6-(1-Benzil-propil)-5-bróm-4-hidroxi-3-(1-fenil-propil) -pirén-2-on,
6~(2-Cxklopropil-l-oiklopropil-metii-efcii)-3-(cikiopropíl-fenil-metil)-4-hxdroxx-5-(2-(2-mefcoxx-efcoxi)« « φ »« * -φ « Φ Φ X » » ·
X « ΦΦΧ Φ ΦΜΧ ΦΦΦ
-X Φ φ φ Φ X » » ♦ « φφ «ΧΦΦ ΦΦ ΦΧ
- 18 9
-etoxi)-piran-2-on
113. példa (*}
12-Hidroxi-XX-(X-feniX-allil)-1,4,9-fcríoxa-dispiro[4.2,5 x 21pentadec-11-én-10 - on
114. példa (*)
12-Hidroxi-11-(1-fenil-propii)-1,4,9-trioxa-dispiro[4.2.5«21pentadeo-11-én-IQ-on
4-Hidroxi-3-(X-fenil-propii)-X-oxa-spiro[5.5]undec-3-sn-2,9-dion
116. példa (*)
4,9~Dihidroxi~3-(l-feníl-propil)-X-oxa-spiro[5»5]undec~3~én~2~on
-(Ciklopropil-fsnil-metil) -etil)-4-hidroxi-pirán~2 (2 - furán-2 -1X-2-hidroxiF ΐ. r 1 kaada t os:
MS: m/z (relat.lv intenzitás) 352(3 szüld); 3.34 (27); 256(100); 231(38); 121(36); 118(21).
118. példa
3-[CiklopropíX-fenil-metil)-4-hidroxi~6-(4,4,4-tri» «φ ΦΦ Λ* Φ* * φ Φ * Φ » Φ
JÍ Φ ♦ * ♦** »«» **Φφ Φ * X * ♦ *
V φφ Φ » * Φ ΦΦ ΦΦ
- ISO £luor-butil)-pirán-2-on
Fizikai adatok;
MS: m/z (relatív intenzitás) 352(87 szülő); 261(78); 235(30); 231(83); 144(53); 115(68).
119. példa
6-[2-(l-Ciklohexil-lH-tetrasol-S-il)-etil]-3-(ciklo propi 1 - £ en.il -ae t i 1) - 4 - hidroxi - 2 - ok
Fi z1kai adat ok:
MS:
m/z (relatív int 172(46); 125(46} 63 (45); 59(56).
zííási 420(48 szülő} 115(52); 31(71); 35 ( ; 221 (4 5) ; 100} ;
6,6~ÜibemziX~4~hidroxí~3~(1-fenil-propil)-5,6-dihidro-pírán-2-on Fi zlkaí adatok:
MS: 412,2032 (talált).
iH-NM.R: 7,5-7,0; 4,11; 3,1-2,8; 2,42; 2,09; 0,95.
121. példa
4-Hidroxi-3-(l-£enil-allll)~1,3-dioxa-spiro(5.53 nndec-3-én-2-on
Fizikai adatok:
MS ®/e (relatív intenzitás)j 117(100); 1219(65); 175(36); 256(14); 282(22); 300 (11).
NMR iCDCl>, TRS}; 7,3-7,5; 6,8; 6,3? 5,0-5,5; 3,7-3,9;
♦ X φ φ 9 * X X ¢- φ ♦·» Φ ♦*· Φ Φ-Φ φ*φφ φ *· ♦ φ » Φ
Φ «Φ *»»· Φ» XX
2,5,
122. példa
- Hí dr oxi - 6 -met 11-3-(3- £ eni 1 - prop -2-eni1) - 2 H - p i rán- 2 - on
Fizikai adatok:.
IjMffi: 7,4-7,1: 6,4.-6,1,- 6,0; 3,15; 2,14.
4-Hidroxi-3~ (1-fenil-propi1) -l-oxa-spiro (5.5] undec-3-én-2, S-dion-morsooxim
Fizikai adatok:
Op.: 209-211 eC (bomlik),
MS: m/e {relatív intenzitás):
176(19); 159 (40); 119(34)
329(28); 267 (7)
91(100).
212 C
44. preparátum
4-Hidroxl - 3 -{1-fenil-ciklobutil)- δ -fenefcil~2H~pirán- 2 -on (S-3 képlet), S reakcióvázlat
A vegyületet az l, példában leírt módon állít
Fizikai adat ok:
Op.: 215-216 °C.
Elemana1i zís;
talált: c 73,37 %; H 6,33 %.
124. példa
4-Hidroxí-3-(1-fenil-ciklobufcíl)-6-[1-(fenil-metil)« X Φ Φ * * φ Φ φΛΦ * »«* φ φ φ φ φ Φ Φ. Φ Φ
Φ φχ χ*φφ »* Φ«
192
-propil]-2n~pírán-2-on (S-4 képlet), S reakcíővázlat
A vegyületet a 6. példában leírt módón állítjuk elő. Fizikai adatok;
El HRMS;
talált: 374,1877.
-H-MR (CDC13); δ « 0,79; 1,5-1,6; 1,7-2,0; 2,1; 2,47; 2,7-2,9; 5,97; 7,0-7,3; 7,7.
45. preparátum
4-Hidroxi-X-oxa-spiro[5.7]tridec-3-én-2 ~on (T-3 képlet) , T reakcíővázlat
A vegyületet a ISA. preparátumban leírt módon állítjuk.
Fizikai adatok:
Op.: 128-130 eC.
B1emana1í zi s:
talált: € 68,44 %; H 8,7 %.
6. pr epárá tum
- Hidroxí-3 -(1~ £eni X ~ 3-1r imati1-sz i1il-2B-prop eni1)-1-osa-spi ro [5.7]fcridec ~ 3 -én ~ 2 -on (T-4 képlet), T reakcióvázlat vegyületet a 168. preparátumban leírt módon cU /it;
* φφφ φ φφ» «φφφ X χ * « φφ φ X Φ Φ Φ
Fizikai adatok:
^-E-NMR (CDCI3): é = 0,7; 1,0-2,1; 2,4-2,5; 3,5;
Λ r, η
0; 5,6-5,9,- 6,4-6,6; 7,1-7,.
125. példa
4-Hidroxi-3- (l-fenil-2-propenil) -l-oxa~spiro [5.7] tridec~3-én-2-on (T-5 képlet), T reakciőváziat
A vegyületet a 16-C. preparátumban leírt módon állítjuk
Fizikai adatok:
Op.: 152-153 ®C.
El HRMS:
falalt: 326,1894.
126. példa
4-Hidroxi-3 - (1-fenil-propíl)-1-oxa-spíro[5.?}tridsc-3-én-2-cn (T-6 képlet), 1 reakciőváziat vegyületet a 16D« preparátumban leírt módon állítjuk
Fizi ka i a d a t ok :
Op. : 166,5-167 C'C.
Sí HRMS;
talált: 328,2039.
«φ ** » λ φ « φ*« 9 ΧΦΦ φ Φ φ Φ' φ «« ΦΦΦΧ ΦΧ ** φφ«9 φ ΦΦ
127- 13 0. pé.1 dák
Az L reakcióvázlathan ábrázolt módon állíthatók elő kővetkező találmány szerinti vegyületek:
127. példa
4-Hidroxi-3 - (1-fenil-allil) -l-oxa-spiro [5,6j dodec
-3~en~2-©n
Fizikai adatok:
Op. : 120-121 °C.
4-Hidxoxi-3~ (1-fenil-allil) -1-oxa-spiro [5.4] dec-3-2 űö
F1zi kaí adatok:
Op.: 215-11? »C.
122. példa
7-Banzil-4-hidroxi-3 - (X-fenil-aliil) -1-oxa-spíro [5.5] Fizikai adatok (az l-fenil-aiiil-centrumban diasztereo· mer elegy fizikai adatai):
MS ra/e (rel %) : 338; 370; 297; 279;. 172; 171; 117/115.
HRMS:
talált: 338,2033,
0 . példa.
«« «
**
W X 4 « X * ♦*·«·* ·>* *·♦ ♦ X « *«« »«w * ♦ X «« «*
195 4~Hidroxi-3- (1-fenil-prppil) -1-oxa-spiro [5.4] dec~b -3~én~2-on
Fizikai adatok:
Op.x 153-161 eC.
131-145. példák
A fentiekkel analóg módon állíthatók elő a következő, találmány szerinti vegyületek:
3-{Ciklopropil-fenil-metil)-8-[X-etiI-3~{4-morfolínil) - pr opi 1} -4 - hidroxi - 2 H-p Irán - 2 - on
Fizikai adatok:
HRMS:
talált: 397,2253.
petaa
3-(Ciklopropi1-fenil-metil) -béta-etil~4-hidroxi-2-oxo ~2H-pirán- S -propánsav- fenll-mefcil-észter
Fizikai adatok:
HRMS:
talált: 432,1926.
133. példa
3- (Ciklopropil-fenil-mstí 1) -4-hidroxi-6- (2-metil-l-(fenil-metil)-propil!-2K-pirán-2-on
196 φ φ * ♦ < Φ.ΧΦΦ Φ * φ φ φ φ
«« χ φ φφ * φ X ΦΦ Λ
Fizikai adatok:
HRMS :
talált; 389,2103
134. példa
3- ÍCiklopropil-fenil-metil) -4-hidroxi-6~ [2-metil—1—I(tetrahidro-2H-pirán-3-il)-metil]-propil]-2Ή-pirán-2-on
Fizikai adatok.:
HRMS;
tálalt x 396,2 j09,
135. példa
4-Hidroxi-3-(X-fenil-propil)-6-(1-({tetrahidro-2H-plrán-3-il) -metil] -propil] -2H~pirán~2~on
Fizikai adatok:
HEMS :
t a 1 a ί t í 3'0,2X3 9 .
136. példa
3- (CikXopropil-feniX-metil) -6- {l-etil-4,4,.4“tri£luor~ -butil) -4-hidroxi - 2Ή~ρίrán- 2 - on
Fizikai adatok:
H'RMS x talált; 380,1588.
Elemanalizis:
talált: C 66,34 %; H 6,17 %.
♦ * φφ ♦♦
19?
137. példa
3~[2-[3-(Ciklopropil-fenil-atetil)-4-hidroxi~2~oxo-2H~pirán-S“ill-butil]-X»((4-metil-fenil)-szulfonilj~ -piperidin
Fizikai adatok:
HRMS :
talált: 536,2482
E1eaana1iz is:
talált: C 69,40 %; H 7,04
138. példa
2- [2~[3-{Ciklopropil-£enil-msfcil}-4-hidroxi-2~oxo~2H~pirán-6-il] -feutil} -1~ [ {4-iaetil-fenll} -szulfemil] -pirroIldin
F isi kai adafc ok:
HxMS:
talált: o2 i, z 2 2.9.
Sl estanál i z i s;
139, példa
3~(Ciklopropil-fenil-mefcil)~4-hidroxi-6-(3,3,3-fcri£luor-propii)-2H-pirán-2 ~ on Fizikai adatok:
HRMS;
talált: 338,1143.
Elemansiizis:
φ «φ φ φ φφ φφ φ X Φ * * Φ Φ φ φ φ«φ * «*♦ *φφ »φφ« φ * « * * * φ «χ *♦#♦ ΦΦ *«
198 talált: C 63,22 %; Η 5,28 ·%.
140. példa
2-[2-[3~(Ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-2-oxo-2H~pirán~6-il]-buti!)~1~{(4~m.etiX~fenii)-szulfonil] -piperidin.
Fizikai a a atük;
HRMS:
talált; 533,2398.
S1eraana1í z i s;
talált; C 88,74 %,· H 7,10 %; N 2,36 %.
141. példa
4-[2-(3-(Ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-2-oxo-2H~pirán~6-il]-bufcill-1-[(4-mefcil-fenil)-sznlfonil)-piperidin
Fizikai adatok;
HRMS:
talált: 533,2394.
4-(2-[3-(Ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-2-oxo~2H~pirán~5-il]-buti!]-1-(feníl-metil)-2-pirroXidin
Fizikai adatok:
HRMS talált; 471,2414.
Φ «χ ΦΦ X* »* φ φ X ♦ » Χ φ φ χ ΧΦΦ * **» ♦*»Φ X Φ Φ Φ * ν φ ΦΦ ΦΦ4ίχ *Φ Φφ
199
143. példa δ- (Cikiopenfcil-siefcíl) ~3~ {cíklopropil-fenil-metii} ~
- 4 ~ h i droxi~ 2H-pirán~2~on
Fizikai adatok.:
HRMS:
talált: 324,1736.
Elemanalizis:
talált: €77,49%; H 7,37 %.
144. példa
3~ (Ciklopropil-fenil-XBetil) -4“hidroxi-6- [ (tetrahidro-2K~pirán-4~il5-metil}-2K~pirán-2-on
Fizikai adatok:
HRMS :
t&iait: 340,7.672.
E-lemanaii z is:
talált: C 73,90 %? H 7,55 I.
145. példa
3-(CikXopx-opil-fenil-metil} ~6~(3~fluor-propil)~4~hid~ roxi ~2H-pirán~ 2-on
Fizikai adatok:
HRFS :
talált: 302,1311.
Elemanalizis;
H 6,36 %.
fcfcfcfc *
fcfc, fcfc fcfc fcfc fc * fc X * * fcfcfc « «:*·. fcfc*
X :fc fc fc fc· fc fcfc fcfcfc* fcfc **
200
146-153. példák
A fentiekkel analóg módon .állíthatók elő a következő, aiálmány szerinti, vegyületek:
146. példa
3- (alfa ~Ciklop.ropiI~foe.ns.il) -4-h.idroxí-6- (alfa-etil-hé ta-hi dr©xí-fenefc i X}-2 H-pí rán-2-on (TT-4 képlet) , TT reakcióvázlat Fi. z i kai ada t ok:
Go.: 73-90 CC.
147. példa
3~(aXfa-CikXopropíl-foenziX)-4-hídroxi-S-(foéfca-hidraxi-p-mefcll-fenetil) -2H-pirán~2-an TT reakcióváslat
Fizikai a da t ok:
Op.:. 87-90 °C.
i43. példa
3-(alfa-Ciklopropil-foenrí1)-4-hidroxi-6-(fcáta-hidroxí-p-fXuor-f ene t i1)- 2 H - pi rán-2-an
TT reakciővásiat
Fizlkai adatok:
Op.: 68-73 eC.
9 példa φ- «φ ΦΦ 99 *·φ « φ 9 * » * *
Φ « ΦΦ* · ♦ «» Φ»»
ΦΦΦ» β * * * * * « Φ* φΦ»·- »Φ Φ*
201
3-(alfa-Ciklopropil-benzil)-4-hídroxi~6~(béfca-hidroxi-p-klőr-fenefcil)- 2H~piran~2-on
TT reakcióvázlafc
Fizikai adatok;
Op.; 76-79 °C.
150. példa
3-(alfa-Cíklopropii-benzíl)-4-hidroxi-6-(béfca-hidroxi-m-klőr-fenetil)-2H-pirán-2-on
TT reakcíővázlat
Fizikai adatok;
Op.; 62-75
151. ocλda
3- (alfa-Ciklopropil-bensil) -4-hid.rox.i~6- (béfca-hidroxi-o-klőr-fenefci1)-2 K-pirán-2-on
TT reakcíővázlat
F í zi.ka i adat os;
Oo.: 65-78 CC.
3~(alfa-Ciklopropil-benzil}-4-hidroxi-S-(2-(furan-3~ -il)-2-hidroxi-etil)-2H~plrán-2-on
TT reakcíővázlat
Fizikai adatok;
Op-: 66-78 «« Φ* 88>
» 8 ν * * 8
8 8*8 9 ·'♦'♦' 88* »*«« »88 * ♦ 8
99 βΦ«8 8$
153. példa
3- (aXfa-Cifclopropil-benzil}-4-bidroxi-S-(2-(tiofén-3-11}-2-hidroxí-etil)-2H~pirán-2-on TT reakciővázlat
Fizikai adatok:
Oo..c 71-89 *C.
154 -167. példák
A H reakcióvázlatban Q-l képletű vegyűletet. a' vegyületek:
leírt módón, kiindulási ikalmazva állíthatók elé anyagként a 'kővetkező
154 , példa
3-(alfa-Ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-6~(alfa-etil~p~fluor-fenetil}~2H~pirán~2-on
Fizikai adatok:
Op. ; 52-63 °C.
155. példa
3- (alfa-Ciklopropil-benzil)-4~hidroxi~6~ (alfa-etil~p-kiőr-fenetil)-2H~pirán~2-on
Fizikai adatok:
Op.: SÍ-77 °C.
156. példa.
3- (aifa-Ciklopropil-feenzíl) -4-h.idroxi-S- (alfa-etil-mχ. Φφ íí Φ* Φ»
Φ « Φ 0 * « φ Φ»Φ Φ '»**. ΦΦΦ «ΦΦΦ Φ » · * .» *
Φ «V «»Φ· Φν *«.· ! Ö3
-klói”- fenetil) -2H-pirán-2-on
F í z.i ka i ada t ok:
Op,: 45-56 0 C.
15?. példa
3-(alfa-Ciklopropii-bentil)-4-hidroxi-S-(alfa-etil-o -k1őr- fenetil)-2Η-pírán-2 -on
Fizikai adatok:
Op.: 168-174 °C..
158, példa
3- (alfa-Ciklopropí 1-bensi.l) -4-hidroxi-6- (alfa-etil-p-bróm-fenetil)-2H~pirám-2~on
Fizikai adatok:
Op.: 64-75 °C.
159. példa
3-(alfa-Ciklopropil-benril)-4-hidroxi-6-(alfa-etil-m-bross-fenetil) -2H-pirán-2~on
Fizikai ada t ok:
Op.:. 54-66 °C.
160. példa
3-(alfa-Ciklopropii-benzil)~4-hidroxi-6~(alfa-etíl-p-trifluor-metil-fenetil)-2H~pirán-2-on
Fizikai adatok:
On.: 180-186 °C.
φ ** « w fc.« « » » »ΦΦΦ ♦ ι $9 e ·. t * φ S»« Φφφ φ * * φ *»>« ·φ'-χ V..
161. példa
3- (alfa-Ciklopropíl-benril) ~4-hidroxi-6- (alfa-etil-m- trí fluor -i&e fcí 1 - fen etil) - 2H-pírán - 2 -on
Fizikai adatok:
Op.: 47-61 «C.
162. példa
3- (alfa-Cíklopropil-henzil) ~4~hidroxi~6~ (alfa-etil-o-1 r i fluor -sxe t i 1 - f ena t il) - 2 H -pi r an - 2 - on Fizikai adat ok,:
Op.: 130-184 °C.
163. oélda
3- (alf a-Ciklopropil-benril) ~4-hidroxi-S- (alfa-etil-p-anetoxi-fenetíl) ~2H~pirán~2~on
Fizikai adatok;
Op.: 49-61 °C.
164. példa
3- (alfa-Ciklopropil-henril) -4-hidroxí-6- (alfa-etil-m- se t oxi - f eae t i 1) - 2 H- p i r án - 2 - on
Fr sx ks i adaook:
Op , : 42-57 °C.
165. példa (*)
3-(alfa-Ciklopropíl-beásil)-4-hidroxi-6-(p-fluor-fenetü) ~2H~pirán~2-on
- 205 « * ♦ φ **« *
« «-·♦ #X φ « « ♦
».♦*«· • κ *
»«φ » * ί φ
Fizikai ada t. ok:
ólai
3~ {aXfa-Giklopropil-benzíI) ~4~hidroxi~S~ (p-klór-fenetil)-2H-pirán-2-on
Fi zikai adatok:
Op. : 64-78 °C.
167. példa
3- (alfa-Ciklopropil-benzil) -4~hidroxi-S~ (p-bróm-fenetil)-2H-pirán-2-on
Fizikai adatok;
On. : 56-68 °C.
47. preparátum
S, 6 -Dihidro - 4 -hidroxi - S - fenil- 6-fenil-met il~ 2H-pirán-2~on (W-l képlet, ahol Rn jelentése feni!csoport és Rj jelentése feni 1 -metil-csoport) , W reakcíóvázlat
A cím szerinti vegyületet 3,1 g dezoxi-henzoinból állítjuk elő a 16. preparátum A pontjában leirt módon. A maradékot flash kromatográfiásan hexán/éter 2:1-1:1 eleggyel, majd éterrel eluálva tisztítjuk. Így 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.
Fizikai adatok:
** AV
ΧΦ
X φ
206 « 9 ΧΦΦ » *♦* *** «»» χ « * * * * *„* ζ XX ΧΦΦΦ *♦ *·*
Ο'Ο.: 89-92 °C.
0 MHz, CDClg ) : t — 2, 7 - ... 7 Ö & . 7 > ·.»> <j> γ ’O j «2 j z\ λ -T <v > V ~ Ji ? X >
,39; 7,06- 7 03; 7,25- 7,28; 7,35- -7,39.
I %) ; 190(8) ; 189(65) ; 147(10); 105 (100
MS m/e ( (3 0)
Elemanalízis;
talált: C 77,09 %; H 5,78 %.
48. preparátum , 6 - D ihidro ~ 4 - hidroxi - 8 - f ene fc i 1 - δ - propi X - 2H -pí rán - 2 ~
-on (W-l képlet, ahol R^ jelentése fenetilesöpört és R2 jelentése propilesöpört) , W reakcióvázlat
A cím szerinti vegyületet 2,0 g 1-fenil-3-hexanonbő'i állítjuk elő a 16, preparátum A pontjában leírt módon. Így 1,96 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj £0 májában.
Fizikai adatox:
iK-NMR (300 MHz, CDClg); δ = 0,96; 1,21; 1,48; 1,72; 1.98; 2.73; 3,43'; 7.15-7,32.
Elemanalisis;
talált; C 73,77 %; H 7,96 i.
49. preparáfcam
5,6 -Dihidro - 4 - hidroxi - 6 - fenil -metil - 6 -propll - 255 -pirán on χ·* ** ·*♦' φ Χ Φ Φ «ΦΦ 9 ♦ «* « * ♦ « *
ΦΦ «φχ» *Φ
- 207 (W-l képlet, ahol R^ jelentése fenil-metil-csoport és
Rg jelentése propilesöpört), W reakcíóvázlat
A cím szerinti vegyületet 2 g 1 -fenil-2-pentanonböl állítjuk elő a IS. preparátum A pontjában leírt módon. így 2, g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag forrnáj ában.
Fizikai adatok:
Op.: 101-103 °C.
ÍH-NMR (300 MHz, ÜDClg); ö « 0,97; 1,51; 1,72;
2,62; 2,84-2,91; 3,11-3,27; 7,12-7,34.
168. példa
S, 6-Dihidro-4-hidrozí-6-fenil-S-(fenil-metil)-3-(l”fenil“2-propenil)-2H~pirán~2~on (W--4 képlet, ahol jelentése feni!csoport és
Rg jelentése feni 1-metil-csoport.) , W reakcíóvázlat
0,2 g 47. preparátum szerinti 5,6-dihidro-4-hidroxi-6~fenil-S-fenil-metíl-2h-pírán-2-ont 17. preparátum szerinti metil- (I - feni 1 -3-t rímet i 1 - szili 1 - 2E -propen.il) - karbonát t al (W-2 képlet) reagálhatunk a 16. preparátum S pontjában leírt módon. A 16. preparátum C pontjában. leírt módon deszílilezve 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formaj ában,
Fizikai adatok;
Az -hl-hMR spektrumot zavarja a diasztereomerek jelenφ * X
208 léte.
<300 MHz, CDCI3): 0 - 2,79-3,39; 4,31; 4,83-5,15; 5,34; 5,50-5,99; 6,03; 6,2.3-6,31? 6,50-6,54 6,37-7,34,
HRMS :
tálart : 3-97, 1794 .
169. példa
5, 6-Díhidrö~4~hídroxi~6-£enil~8~ (fenii-metii) -3- (X~fe~ ni1-propi X} -2H-pírén-2 -on (W-5 képlet, ahol Ηχ jelentése fenilcsoport és Rg jelentése feni!-metii-csoport), W reakciőváziat mg 168. példa szerinti 5,6-díhidro-4-hidroxi-6~fenil -6-< feni.l-met.ilí-3- (X-fenil-2-propenil):-2H-pirán-2-ont a 16 preparátum D pontjában leirt módon 10 tömeg% palládium/szén katalizátoron hidrogénezve 47 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában.
Fizikai adatok:
Az Ifí-HMR spektrumot zavarja a diasztereomere-k jelenléte .
-H-NMR <300 MHz, CDC.I3) : δ - 0,42; 0,35; 1,30-2,10; 2,77; 2,98; 3,14; 3,33; 3,91; 4,13; 5,43; 5,03; 6,86-6,92; 6,93-7,07; 7,03-7,49.
HRMS :
talált; 399,1598
Φ * «φ X Φ •X φ >
φ X φ
Χφ Κ ΦΦ φ φ « *φ φ * φ φ
170. példa
- (I,3-Difen.il-2~propen.il) -5,S-dihidro-i-hidroxi-S- (2-fenil-efcil) -6-propil- (33) ~2K-pirán~2~on (WW-3 képlet, ahol Rg jelentése fe.net í lesöpört és R-2 jelentése propilesöpört) , WW reakciővázlat
100 mg 43. preparátum szerinti 5,S-dihidro-i-hidroxi-6-fenetíi-6-propil~2H-pirán-2~on és 161 mg W-2 képietü 1,3-difeníl-allíi-alkohol díoxánban felvett oldatához argon atmoszférában 237 μΐ bőr-tríilucríd/díetil-étert adunk. A reakcióelegyet 5 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót vízzel megállítjuk. Éterrel hígítjuk, és az egyesített szerves fázisokat háromszor 10 mi 0,IN náfcrium-bídroxidáal extrahál juk. Az egyesített vizes fázisokat 0 ’C hőmérsékletre hűt jük, és 2'N sósavval csepegtetve pH « 1 értékre állítjuk. A tej-szerű oldatot háromszor 1.5 ml metílén-kloriddal extrahaljuk, és az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klóríd oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 155 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab forrnájában.
Fizikai adatok:
Az spektrumot zavarja a diasztareomerek jelenléte .
1H-NMR (300 MHz, CDCig): ő :
1,73-2,18; 2,43-2,75; 5,23; 6,36-6,75; 7,04-?(41, MS m/e (rel %) : 453 (20); .331(175 ; 201(33); 175(33);
Φ» ΦΦ' „ ψ « « * * #βί φ »♦* ***
ΚΚ «φφ*
21ί
173(16); 115(30); 105(19) ; 91(100).
171. példa
3-(X,3-Difenil-propii)»5,S~dihídro~4~hidröxi~S~(2-fani1-ati1)~S-propi1-2 H-pirán-2 ~ on (WW-4 képlet, ahol Rj jelentése fenetalcsoport és &2 jelentése propilcsoport), W reakciővázlat
100 rag 170, példa szerinti 3-(1,3-difenil-2-propenil)- 5,6 - di hí dr o - 4 - hi d r ox i -- 5 - (2 - f eni 1 - e f i 1) - 6 - pr op i 1 - E - 2 H - p í r ái -2-ont a 16. preparátum D pontjában leírt módon 10 tömeg% palládium/szén katalizátoron hidrogénezve 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában.
Fizikai adatok:
Az spektrumot zavarja a diasztereomerek jelenléte .
Ih-NMR (300 MHZ, CDC13); ő « 0,72-1,03; 1,17-2,78;
4,36; 5,34; 6,97-7,45,
HRMS :
talált; 455,2609.
172. példa
-(X,3~Di£enii-2~propeníI)-5, 6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-{fenil-metál)-2H-pirán~2-on (kW-3 képlet, ahol Rj jelentése fenilesöpört és lejelentése feni!-metil-csoport}, W reakciővázlat «φ ** Λ » ♦· ~
211
200 mg 47. preparátum szerinti 5,6-dihidro-4-hidroxi~6~ -£eníl~6fenil-mefcii~2H-pirán-2-on és 300 mg W-2 képletű
1,3 -dífen.il-allil-alkohol dioxánfoan felvett oldatához argon atmoszférában. 440 pl bór-trifluorid/dietil-étert adunk. A reakcióelegyet 5 percen keresztül szobahőmérsékleten keverhetjük, majd a reakciót vízzel megállítjuk. Éterrel, hígítjuk, és az egyesített szerves fázisokat háromszor .10 ml ΰ,ΙΝ nátrium-hídroxid oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 0 ÖC hőmérsékletre hűtjük., és 2N sósavval csepegtetve pH - 1 értékre állítjuk. A tejszerű oldatot háromszor 15 ml metilén-kloriddal extrahál juk, és az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér hab forrnáj cllO ctl’i v
Fi zikai adatok;
Op.: 181-185 »C (bomlik).
Az spektrumot zavarja a diasztereomerek jelenléte .
ÍR-NMR (300 MHz, CDC13) : δ » .2,82-2,88; 3,04-3,16;
3,30-3,39; 4,97; 5,09; 5,61; 5,66; 5,87; 6., 18-6,26; 6,41; 6,52-6,60; 6,96-7,48.
MS m/e (rel 8): 454(27); 363(44); 233(39); 285(28);
193 (100) ; 115(94) ; 91 (75) .
Elemanalízis;
talált:: C 83,43 %; H 5,90 ·%.
«* XX *·» φ«
Ll2
3(1,2~Di£sníl~eteniX>-5,S-díhidro-4-hídroxí-S-(2-fenil-efcil)-6-propil-(E)~2H-pirán~2-on (XX-3 képlet, ahol Ηχ jelentése fenetilcsoport és Pg jelentése propilesöpört), XX reakciővázlat
100 mg 43. preparátum szerinti 5, S~áihidro~4~hidröx.i~S~fenetil-6-propil-2H-pirán-2:-on és 151 mg stílben-oxid díoxánban felvett oldatához argon atmoszférában. 237 μΐ brő-trifluoríd/dietil-étert adunk. A reakcióelegyet. 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevert etjük, majd a reakciót vízzel megállítjuk. Éterrel hígítjuk, és az egyesített szerves fázisokat háromszor 10 ml O,1N nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 2b sósavval csepegtetve pH ~ 1 értékre állítjuk. A tej szerű oldatot háromszor IS ml metiién-kloriddal extráháljuk, és az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így cím szerinti vegyületet kapunk fehér hah formájában.
Fizikai adatok;
Az spektrumot zavarja a diasztereomerek jelenléte .
iR-NMR (300 MHz, CDCl3) : ő ~ Ö,9S; 1,23-1,46; 1,54-1,71; 1,80-2,04; 2,38; 2,59-2,71; 4,92; 5,78; 6,Sí;
η ff X ->
i t .i. x3 ” .·' f 'rí .L Λ
MS m/e (rel %} ; 439(22); 438 (66); 247(3.1); 220 (100);
«φ
* *
213
1-05(2:9); 91(71).
KRMS'::
talált: 433,22-51.
174, példa
5,6-Dihidro-4~hi.ároxi-6- (2-£enil-efcil> -3- (1-fenil- 2 -propsnil) - $ -propil - 2H-pirán-2-on (yy~4 képlet, ahol Rg jelentése fenetilcsoport és Rg jelentése propí 1csöpört) , W reakció-vázlat
0,3 g 48. preparátum szerinti 5, S-dihidro-4-hidroxi-6-feneti.1-6-propil~:2H~pirán~2-ont 17. preparátum szerinti VI -2 képletű metil- (l-fenil-3~trimetil-sziiil-2E~propenil) -karbonáttal reagálhatjuk a 16. preparátum 3 pontjában ieíi módon. A 16. preparátum C pontjában leírt módon deszílilezi 0,24 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában.
Fizikai adatok:
Az -Hí-NMR spektrumot zavarja a di.asztereome.rek jelenléte .
3-H-HMR (300 MHz, CDC13>í ö - 0,87-1,04? 1,34-1,55;
1,68-1,77; 1,77-2,14; 2,45-2,77; 5,05; 5,40-5,47?
6,30-5,45; 6,55; 6,62; 7,08; 7,13-7,38 ,
HEMS:
talált: 377,212«.
175. példa
5,6-Dididre-4-hidroxi-6- (2-fenil-etil) -3- (1-fenil** * X -X ♦ * - .
« κ * * ♦ χ»«9 ** ** *»·»
-propil)-6-propil-2H~pirán~ 2-on (W-5 képlet, ahol Ηχ jelentése fenetilesöpört és R^ jelentése propílesöpört), W reakcióvázlat mg 174 . példa szerinti 5,6-dihidro-A-hidroxi--6- (2-fe nil-etil) -3- (1-fenil-2-propenil) -6-propil-2H~p.iránt~2-ont a
16. preparátum D pontjában leírt módon 10 tőmeg% palládium/ szén katalizátoron hidrogénezve 66 mg cím szerinti vegyű letet kapunk fehér hah formájában.
Fizikai adatok:
Az tH-NMR spektrumot zavarja a diasztereomerek jelenné te <
3-H-NMR (300 MHz, CDCl35 : δ « 0/87-1,13? 1,25-2,20?
2,33-2,54; 2,60-2,78; 4,23, 5,68? 7,13-7,42.
HRMS:
talált: 379,2264.
176. példa
3- (X, 3-Pifenil-2-propenil) -5,6-dih.idro-4-hidroxi-6 - (feni 1-met i1)-6-propí1-2H-pirán-2-one (W-3· képlet, ahol Εχ jelentése feni 1-metil-csoport és R-> jelentése protilesöpört) , W reakcióvázlat
2GG mg 49. preparátum szerinti 5,6-d.ihi.dro-4-hidroxi-6-fenil-metil-6-propil-2H-pirán-2'-on és 341 mg WW~2 képlett
1,3-diíenil-allil-alkohol dioxánban felvett oldatához argon atmoszférában 200 pl bor-trífluorld/dietil-éter elegyet * ♦ ♦ *» ♦*· ♦* * »· ♦ * * * * χ. φ «»« « *** *** «*«.« * * ♦ * * * β» ««»* * * ** durxk. A reakcióeíegyet 5 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót vízzel megállítjuk. Éterrel hígítjuk, és az egyesített szerves fázisokat háromszor 10 ml Q,IN nátrium-hidroxiddal extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 2N sósavval csepegtetve pH - 1 értékre állítjuk.. A tej szerű oldatot háromszor 15 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-kioríd oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így cím szerinti, vegyületet kapunk fehér hab .formájában .
Fizikai adatok:
Az ÍH-NMR spektrumot zavarja a diasztereomerek jelenléte .
ÍH-NMR (300 MHz, CDülg): ő = 0,90; 1,40-1,76; 2,37-2,52; 2,95-3,18; 5,12; 5,24; 6,28-6,71; 7,11-7,45.
HRMS:
talált; 439,2274.
177. példa
3-(1,3-Difenil-propil)-5,6-dihidro-4-hidroxi»S-(fenil- metil)- 6~propil-2H~pírán-2-on (W-4 képlet, ahol Ry jelentése fenil-met íl-csoport és R': jelentése propílcsoport) , 'WW reakclővázlat mg 176. példa szerinti 3-(1,3-dif'eníl-2-propenil·) ··5, 8-dihidro-4-hidroxi-6- (fenil-metil) -6-propil~2H~pírán~ φ φ» ** *κ*φ χ ♦ * φ * * ♦· ♦ Φ *χ* Φ Φ·.Φ*
ΦΑΦ* Φ φ * · *
ΦΦ φ X <· Φ *
Φ ΚΚ ΧΦΦ ~2~onfc a 16. preparátum D pontjában leírt módon 10 tőmeq% palládium/szén katalizátoron hidrogénezve- 62 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában.
Fizikai adatok:
az ^K-NMR spektrumot zavarja a díasztereomerek jelenléte .
S-H-NMR {300 MHz, CDClj): δ « 0,90; 1,35-1,78; 2,36-2,61; 2,63-2,88? 2,95-3,10; 4,34? 5,71? 6,88-746.
HR.MS x talált: 441f 24 30,
178. példa
3- (alfa-CiklopropiX-meta- (fenil-szulfonil-amino) -benzil)-6-(aifa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pírán-2-on (M-7 képlet, ahol Rj_ jelentése feni lesöpört) , M reakcióvá zlat
65· mg- M-5 képletű amin 0 °'C hőmérsékletű oldatához kevertetés közben 27 pl píridint, majd 23 pl benzol-szülfőni1-kloridot adunk. Az oldatot kevertetés közben lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 18 óra elteltével etil-acetáttál hígítjuk, majd hígított vizes sósav-oldattal és sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepótoljuk, és a maradékot flash kromatográfiásan szilikagélen 10-15 % etil-acetát/diklór-metán eleggyel eluálva tisztítjuk. Így 66,7 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában..
X
- 217 - 4 0 0 » 0 4 0 0 9 00 « ♦ X * * 0 0 · 0 X 0 * 0 0 V *0 * 00 ♦ 0 « X » X00 <00 X 0 0 0 0 0 0
Fizikai adatok; i.H-NMR δ « 0,098; 0,24 ; 0,45; 0,6; 0,73 ; k 55; 1,95;
2,49; 2,75; 2,84; 3,40; 5,84; 6,87; ? A * í -.« 5; 7,70.
ÍR: 3253; 2364; 2661; 1572; 1414; .1284 ; 115 S; 732 cm’1
Vé kony r é fc e g kr om t egr á £ 13: R£ — 0,2 3 (10 % e til -ace-
fcát/diklór-mefcán)
HRMS' ro + at ro/s 523,1927; számolt: 52.9,1.923 ,
A 178. példával analóg módon állíthatók elő a kővetkező, alálmány szerinti vegyiletek;
179. példa (*}
3- (al£a-Cíklopropil-meta- (propil-szulfonil-amino) -beazi1)-S-(al£a-efci1- fenetil)- 4 -hidroxi-2H~pir án -2-on
Fizí kai ada tok;
435,2074.
180. példa (*;
3~íalfa-Ciklopropil-meta-((B)~2~£eniX-efcenil~szulíoníl~ amino)-benzil)-δ~(alfa-etil-fenefcil)-2H~piran-2-on
Fizikai adatok:
Ma 555,2088.
181. példa (*)
X** φ * X φ
* ΦΦ * »χ φ * φφφ Φ X φφ :ΐ8
- (a X £ a - Cx ki opropi 1 -ssta-{4-brom-feni1~ s zu1foni1-amino) -bensil) ~S~ (alfa-etil-fenetil) -4-bidroxi-21í~pirán-2-on
M+ 607,1023.
3- (alf a-Ciklopropil-meta- (2,5~diklőr~ fenil-szüli onil -amino)-benzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi~2H~piran-2-on
Fizikai adatok:
M+ 597,1143.
-(alfa~ Ciklopropi1-m©fca-(4-tere-buti1-feni1-szülfonil-amino)-benzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-on
Fizikai adatok;
Mt 585,2:558.
184. példa (*)
-(a1fa-Cikiopr op i1-méta~ (4 - c í ano-feni1-szülfőniX-ami no)-bent i1)- 6-{alfa-et i1- £ene ti1)-4-bidroxi-2H-pirán-2 - on
Fizikai adatok:
Μ» 554.
185. példa (*)
-(alfa-Cikloprogil-meta-(4 -metoxi-fenil-szülfonilφ* *» φ ♦♦ ♦’S χ * ♦ * »
A.χ Φ« W φ *** ♦ *» ί * * * * * χ κ χ χ φφ φ φ»
-amino)-bensíi)-δ-(alfa-etil-fenetil)--4-hidroxi-2Ή~ -pirán-2-οη
Fizikai adatok:
Μ+ 559.
186. példa
-alfa-Htil-béna il-δ-alfa-eti1-bansil - 4 -hidroxi- 2 Η - n i ran-2-on
Fizi ka í adatok:
ÍH-NMR (300 MHz, CDC13); δ 4,17? 3,31? 2,24-2,10;
= 7,44; 7,23-7,0-9? S, OS;
1,95; 1,65; 0,89; 0,74.
50. preparátum
4-Hidroxi-S-mefcil-S- (alfa-metil-benzil) ~2H~pirán~2-on (Y-5 képlet), Y reakcíóvázlat
Az Y reakcióvázlatban bemutatott módon 0,743 g Y-5 képletö vegyületet kapunk.
Fizikai adatok:
H-NMR: 1,6-4; 2,12; 4,50; 5,99;
4-Hxdroxi-3- (alfa- (R) -etíl-toanzil) -6-sietil-2H~pirán-2' (2-5 képlet), 2 reakcíóvázlat.
on
A Z reakcióvázlatban bemutatott -módon 0,160 g 2-5 kép.etü veqvületet kapunk.
* «8
0
9 * * φ 88* 8 ♦ **
Λ*8 9 * » * *
8*** **
8* ***
Ρί ζίkaί adat. ok:
Η-NMR: 0,92; 2,1;
a;
2; 7,
187. példa (*)
3-( [R] -alfa-Rtil-benzíl) -4-h.idroxi-S- (R] -alfa-etil-fanetil} -2H-pirán-2~on (AA-5 képlet) AA reakciővázlat
188. példa (*)
3-((R]-alfa-Etil-benzil5-4-hidroxi-S-[S]-alfa-etil·· fenet 11} -2H-pirán~2~on.
(83-5 képlet), BB reakciővázlat
189. példa (*)
3-([S]-alfa-Etil-benzil)-l-hidroxi-S-[R]-alfa-etil-fenetíl)-2H-párán-2-on.
Í'CC-5 képlet) , CC reakciővázlat
190. példa (*)
3-([S]-alfa-Rtll-benzil)~4~hidroxi~S~[S]-alfa-etil-fenetil)-2H~pirán-2~on (DD-5 képlet) > DD .reakciővázlat
191. példa {*}
3-((Rj-alfa-Etil-benzil)-4~hidroxi-S~[R]-alfa-etil-fenetíl)-2H-pirán-2-on (EE-S képlet) , E.E reakcióvázlat
.. «Μ ** ** > Φ * * * * * φ Φ ΦΧ» « »*♦ φφφφ ♦ Φ Φ Φ -» * « φ* »♦«« ** *»
221
192. példa (*)
- ((R) -alfa-Btil-heazil) -4-hidroxi-6- [S] -alfa-efciX-fenefcil)-2H-pirán-2-on (FF-3 képlet), FF reakciővázlat
193. példa (*)
3-((Sí-aXfa-SfciX-heuzil)-4-hidroxi-6-[k]-alfa-etil-f ene fci1)-2Ή-pirán-2-on (G-G-S képlet)s GG reakciővázlat
194. példa (*)
3-((Sí-alfa-Sfcil-ksnsil)-4-hidroxi-6-(S)-alfa-etil-£enefc i1)-2H-pirán-2-on (HH-3 képlet), HH reakciővázlat
195. példa
XX reakciővátlat met i1-hi dr ox i - me fc í 2. 6-(alfa-etil-fenetil)
3~(alfa-Ciklopropil-((5-metoxi-éter)-fur£ur-2-il))-4-hidroxi-2H-pirán-2-on (11··7 képlet) Fizikai adatok:
H-M?.: 0,3? 0,4-0,7; G,9; lf3;
3,8; 4,4; 4,5; 5,65; 5,68; 6,2; 6,3; 7,1-7,3.
3-(alfa-Ciklopropil-((5-hidroxi-metil)-íurfur-2-ii})
-4-hidroxi- 6-í alfa-e (11-8 képlet).
fenetil)-2H~oiránfc* *χ fcfc ** fc * * * * * *
ZfcfcX fc X * fc * * fcfc fc« fc fc xfc fc*íP >22
196, példa (*)
JJ rsakelóvázlat
-(alfa-Ciklopropi1-<(S-metoxí-metil)fur£ur-2-il>)-4-hidroxi -S- (alfa-et.i.l~f.enefcil) -2H-pirán-2-oa (JJ-2 képlet).;
3- (alfa-Cíklopropi1- ((5-azido-metil) furfur~2~i.l)) -4-hidroxi~6~ (álfa-etil-fenetil.) -2H-piráhi-2-on (σσ-3 képlet);
3- (alfa-Ciklopropi!- ((5~amino-met.il) furfur-2-íl)) -4-hidroxi-6-(alfa-etil-fenetil)-2H-pírán-2-on •JJ~4 képlet);
3- (alfa-Ciklopropil- ((5- ÍN-acetil] -aroino-met.il) furfur-2-íl))-4-hidroxi.-S -(alfa-etil-fenetil)-2H-pírán-2-on (JJ-5 képlet);
3- (alfa-Ciklopropil - ( (5- (Sf-fenil-szulfonil) -amxno-metil) -fur.fur-2-xl)) -4-hidroxi-S- (alfa-etil^fenetil) -.21-1 -pírén-2-on (JJ-6 képlet).
A kővetkező vegyületeket a JJ reakeiővázlatban ábrázol módon szubszfcifcuált szulfonil-halogenid alkalmazásával állítjuk elő:
3~ (alfa-Ciklopropil- ((5- ÍN- (o-fluor),-fenil-szulfonill -amino-metil)-furfur-2-íl))-4-hidroxi-6-(alfa-etil- fen etil) -2H-pi.rán-2-on;
3- (alfa-Ciklopropil-((5-ÍN-(p-fluor)-fenil-szulfonil]-amino-metil) -furfur-2-il))-4-hidroxi-6- (a.lfa-eti.1-fen φφ φ φ Φ·* ** * Φ Φ φ « Φ
Φ Φ φ φ ΧΦ «ΦΦ»
223 etil)· -2H~p.irán-2-on;
3- (alfa-Cíkiopropil- {(5- [N- (m-fluor) -f.enil-szuifon.il):-amino-métil)-furfur-2-il))-4-hidroxi-S-(alfa-etil-fen et i 1) - 2 H - pi rSn - 2 - on;
3- (alfa-Cíkiopropil- ( (5- [N- (tn-fluor) -fe.nil~szulfoni.13 -amino-metii)-furfur-2.-il))-4-hidroxi-6-(alfa-etil-fen etil)-2Ή-pí rán-2-os;
3- (alfa-Ciklopropil- ((5- (N- (o-c.iano) -fenil.-szu.lfon.il) ~ aml.no-metii) -furfur-2-il)) -4-hidroxi.-6- (alfa-etil-fen e fii) -2 H - p i rá n - 2 - on;
3- (alf a-Ciklppropil- ((5- [N~(p-ciano) -fenil~szulfon.il] -amino-metii) -furfur-2·il)) -4-hí-droxi~6- (alfa-etil-fen e t í 1) - 2 H - p i rá n - 2 - on ;
3- (alfa-Ciklopropil- ((S- ÍN- (m-oiano) -fenii-szül fonil) ·· -araíno-metíl)-furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(alfa-etil-fen etil)~2H~pirán~2-on?
3- (alfa-Ciklopropil- ( .(.5- [N- (m~ciu.no) -fenii-szülfőni 1] -amino--metii) -furfur-2-i.l)) -4-hidroxi-S- (alfa-etil-fen •etil) - 2 H - p i rá n - 2 - on
- (alfa-Ciklopropil - ((5- (4-karbetoxi -1., 2,3 - triazol-1 -il) -metii) - furfur-2-il)) -4 -hidroxi -δ - (alf a-etil-fen.etil)-2H~pi.rán-2-on (JJ-7 képlet);
3- (alfa-Ciklopropil- ((5- {4-fcs.rhoxílos-1,2,3.-triazcl -1-il) -metii)-furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(alfa-etil-fenetil)-2H-pirán-2~on (a JJ-7 képletű vegyületet a megfe .lelő karbonsavvá hídról.!záliuk) .
224 ΦΦ ΦΦ ** ** χ Φ Φ Φ Φ * φ»φ: « ΦΦφ *ΦΦ φ Φ Φ « * ♦
Φ ΦΦ φφφ«. Φ^ **
Φ ΦΦ **
197. példa (*) r e akc i ő v á z 1 a t
3- (alfa-Ciklopropil- ((5~ (N- (l-ni.tro-2-metil-tioetén-2-il) -amino-TCtil) -furfur-2-íl)) -4-hidroxi-6- (alfa-etil -fenetíl)-2H-pi.rán-2~'On (KK-3 képlet.);
3-(alfa-Ciklopropíl-((5-(N-(1-nitro-2-[N-izopropil]-etén-2~il) -amino-metil)' ~.f«rfur~2-il)) -4 -hídrcxi-S- (alfa -etil-fenetil)~2H-pirán-2-on (KK-4 képlet);
3- (alfa-Cikippropil - (.<5- (N- (N-ciano~met.il-tio-imíno) -amino-metil) -furfur-2-il)) -4-hidroxi-5- (.alfa-etil-.fen til)-2H-pirán-2-on (KK-6 képlet);
3- (alfa-Ciklopropil~ ((S~ (N- (N-ciano-N1 -izopropil-guaní din) -amino-metil) furfur-2-íl)) -4-hidroxi-6- (alfa-etil-fenetíl)-2H-pirán-2-on (XK-7 képlet).
1.98 . példa (*)
LL reakcióvázlat
3- (alfa-Ciklopropíl- ((S- (N-·bentil-.karbamát) -amino-mefcil) -furfur-2 - il) )-· 4-hidroxi-6- (alfa-etil-fenetil) ~2R-pirán-2-on (LL-6 képlet).;
3-(alfa-Ciklopropíl-((5-amino-metil)-furfur-2-il))-4-hidroxi-6- (alfa-etil-fenetíl) -2H~pirán-2-on (LL-7 képlet).
.99, re Ida (*) ** «♦* φ
♦ *
Φν >* φ * * « φφφ * * Α φφφφ ♦<♦ χφ
Φ *Φ *
- 22:
ΝΜ röakeiávázXafc
3- (alfa-Ciklopropil- ((5til) -t.iofén-2-i.l-mstxI)) (N-benzi 1 -karbamát) ~amino~me --4-hidroxi.-6- (alfa~etii-fenetil
Η - o i rám 2 - on (W4 - 6 két let)
3-(alfa-Ciklopropii-( -4-hidroxi-S-(alfa-et (MM-7 képlet);
(S -araino-metil) -fciofén-2-il-metil) í1-fenéfcil)~2H~pirán~2~on
-x ti {alfa-Ciklopropii- ((t 1)-tiofén-2-il-metil) ~2H~pirán~2-on (MM-8 képlet)
-(N-feni!-szülfonil)-amino-me)-4-hidroxi-€-(alfa-etil-fenetil
0ΰ. példa (*)
ΝΪ4 reakcióvá®lat
3-Calfa-Ciklopropi1-fur£ur-2 -i1) til-fenetil)-2H™pirán-2~on (NN~5 3- (alfa-Ciklopropii-(5-H-fenil-s -4 -hidroxi- S -(alfa-etil-teteti1) )-4-hidroxi-6-(alfa-eképlet);
so.ifon.il) -forfur-2-il)) ~2H~pirán~2-on (NN·-? képi
201. példa (*)
OO reakciővázlat
3-(alfa-Ciklopropii
-tiofén-2-ii-metil)
- ((5'-mefcöki~mehiX~hiroxi.~rcefc.il )-4-hidroxi-S~(alfa-etil~fenet éter) ~2H~pirán~2~on. (00-7 képlet) ?
« « *»* ♦.*·»*· ·* * *·« ** ** φ 4 V * »*> **>
3-- (alfa-Cikiopropil- ((5-hidroxi-metil) ~tio£én-2~íl~me· til) ) -4-hidroxi-6- (alfa-etil - fanetil > -2H-pirán-2-on. (00-8 képlet).
202.. példa (*)
PP reakcíóvázlat
3-(alfa-Ciklopropil-((5-metoxi-metil)-tiofén-2-íl-metíl))-4-hidroxi-6-(aifa-etil-fenetil)-2H~.pirán~2-on (PP~2 képlet) ;
3-(alfa-Cikiopropíi-((5~azído~metil}-tiofén-2-il-metil) )-4-hidroxi-6-(alfa-etil-fenetíl)-2H-pirán-2-on (PP-3 képlet);
3~(alfa-Ciklopropil-(<5-ami no-metil)-fciofén-2-i1-metil))-i-hidroxí-S-(alfa-etil-- fenetil)-2H~pirán~2-on (PP-4 képlet)?
3-(alfa-Ciklopropil-((5-(N~aeetilj-amino-metil)-tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6-(aifa-etil-fenetil)-2H-pirán-2-on (PP-5 képlet);
3-(alfa-Cíklopropil-((5-[N-fenil-szulfonil]-amino-metil)-tiofen-2-il-eetil))-4-hidroxi-δ-(alfa-etil-fenetil)~2H~pirán~2~on (PP-6 képlet);
3-(alfa-Ciklppropil-((5-(1-karbetoxi-1,2,3-triazol-l-11)-metil)-tiofén-2-il-metil))-4-hidroxí-S-(alfa-etil-fenetil)-2H~pirán~2-on (PP-7 képlet);
3- (alfa-Ciklppropil - (. (5 - (4-karboriles-I,2,3-triazol-il)-metil)-tiofén-2-il-metil))-4-hiöroxi-S-(alfa-e1.
« * β fc Φ & * * ί > .»·«, V »** *«?* » * Φ * * «* Φ* <**» ** ** fcii~fenet.il)-2H-pirán-2-on (a PR-7 képletű vegyületet a megfelelő karbonsavvá hídrólízáljuk).
203. példa (*)
3-(alfa-Ciklopropil-((5~hídroxí -metil))-4-hidroxi-6-{alfa-etil metil)-tiofén-2-ilfenetil)-2H-pirán•2~ on ÍQQ képlet)
04. példa (*)
RR reakcióvázlat
-(a1 fa-Cikiopropi1-( -il-metil)-amino-meti
- alfa-et.il-fenetil) 3-(alfa-Ciklopropíl-{ -étén-2 -i1)-amino-met
- 6 - {al f a.- efci 1 - f enet i 1
3- (alfa-Ciklopropil- {(5 -amíno-metill-tiofén-2t i 1 - fene t 11) ~ 2 H - pirán ·· 2 (5- (N- (l~nifcro-2.-mefcil-fcio~efcén~ 1) -ti.o-íén-2.-íi)) -4-hidroxi-6~ 2H-pirán--2-on (RR-3 .képlet)?
(5-(H-(i-nitro-2-[N~izopropil))il) -ti.ofén~2-il-metil)) -4-hÍörox ) ~2H-pirán-2~on (RR.-4 képlet);
- (N--(N-ciano-raetil-1io-im il-metil)) -4-hid.roxi-6 - (a -on (RR-6 képlet);
no?
-(alfa-Ciklopropil din) -amino-met i1)-fc f a-et11-fenetí1)-2H
-CCS- (N~ CN-ciano-N* -izoprop iof én-2--il-metí 1)) -4-hídrox -pirán-2-on (RR-7 képlet).
-guan
6- (al
05 . példa. (*)
SS reakcióvázlat
I * » ♦♦♦ Φ «»!.«»« « « » ΦΦ X <ρ
228
3- (aifa-C.iklopropil~tiöfén~2-il-metil) ) --4-hidroxi-6- (al fa-etii~fen.efc.il) - 2H--pírán~2-on (SS-5 képlet);
3- (.alfa-Cíklopropil- (5-N-fenil-szülfonil) -tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6-(alfa-etil-fenetil)-2H~pirán-2-on (SS-7 kénlet)205. példa (*)
TT reakcióvázlat hidroxi képlet) hidroxi
-on (77
-<alfa-Cikiopropi1-beηz i 1)-4-fenetil)-2K-pirén-2~on (TT-2 3-(alfa-Ciklopropil-benzil)-4ta-hidroxi-fenetil)-2H-pirán-2
-6-(béta-hidroxi-6 -(alfa-etil-bé-4 képlet),
207. példa (*)
UÜ reakcióvázlat
3 - (S] -Stil-foenzil) -4 --hidroxi
t a ~ [S] -b idroxi-fenetil)-2H~pirán~2
3 ~ (alfa- [S]-Etil-benzí!)-4-hidroxi
ta - ÍR] -b idrοχí- £enet i1)-2 H-pi rán-2
3- (alfa- ÍS]-Etil-benzil)-4-hidroxi
- ÍR) -h idr©x i-fenet i1)-2H-pi rén-2
3- (alfa- [Sj - Stíl~benzil.) -4-hidroxi
ta -LSj-h idroxi-fenet i1)-2Ή-pírén-2
S~(alfa-[R]-etil-béon (üU-S képlet); b~ (al.ra- [S] -etil-béon (UU-11 képlet)?
6- (alfa- (R)-etil-béon (UU-13 képlet) ;
- {a 1 f a -- (S ]— efc i 1 - be on. (UiJ~14 képlet) ,
A kővetkező vegyületek UU-16 képletű vegvűletből φ φ φ χ φ φ « Λ » » * φ ΦΦΦΧ X φ
329 lítótt diasstereomerek;
3- (-alfa- ÍR] -Etil-benzil) -4-hidroxi-6- (alfa- ÍR] -etil-béta- [S;-hidroxi--fenet.il)-2R-pirán-2-on;
3- (alfa- |R] -Etil--benzil) -4-hidroxi-6- (alfa- [S] -etil-béta- <R]-hidroxi-fenetil)~2H~plrán-2-ou;
3- (alfa- (Rj -Etil-bensil) -4-hidroxi~6~ (alfa- ÍR] -etil-béta- [RÍ-hidroxi-fenefcil)-2R-piran-2-on;
3-(alfa-[R]-Etil-benzíl)-4-hidroxi-6-(alfa-ÍS]-etil-béta- (S) -hidroxi-fenetil) -2H-pirán.-2-on.
A következő vegyületeket az UU reakoiováslatban ábrázolt módon állítjuk elő etilcsoport helyett ciklopropí1csoportot tartalmazó UU-X5 képletű vegyülettel:
3-(alfa-(S]-Ciklopropil-benzil)-4~hidroxi-6-(alfa-(R)-etil-béta-(Sl-hidroxi-fenetil)-2H~pirán-2-on;
3-(alfa-[S]-Ciklopropil-benz.il}-4-hidroxi(alfa- (Sj-etil-béta- íR.j -hidroxi-fenetil)- -2H-pírán-2-on;
3-(alfa-ÍS1-Ciklopropíl-benzil)-4-hidroxi-6-(alfa- (RJ-etil-béta- [S]-hidroxi-fenetil)-2H-pirán-2-on;
3-(alfa-ÍS]-Ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-6-(alfa-[S]-etil-béta- (Sj -hidroxi-fenetil) -2H-pirán-2.~on;
- (alfa- (R] -Ciklopropíl-benzil) -4-hidroxi-6- (alfa- [R] ·
-etil-béta- (S.1 -hidroxi-fenetil) -2H~pirán-2-on;
- (alf a- ÍR] -Ciklopropil-benz.il) -4-hidroxi-6- (alfa- fS) -etil-béta-{R]-hidroxi-fenetil)-2H~pirán-2-on;
3-(alfa-(R)-Ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-6-(alfa-[R]-etil-béta-[R] -hidroxi-fenetil)-2K-pirán-2-on;
* X φ φ φ φφ φ >
X Φ Φ X X « »
X φ ΦΦΧ « *»· Φφ* λ X ί * Φ X X φ « * « Φ« »Χ«Φ φ. * X X .330
3- (alfa- (RJ -Cikioprcpil-benzil) -4-hidroxi-6- (alfa- [3] -etil-béta- [S] -hidroxí-fenetil) -2.H-pxrán-2-on.
Biztonság és fcoxicifcás viz héten keresztül 3-(alfa-etil) - hidx*oxi - 2H-pi r án- 2 - on orális beagle kutyákon 4 6-(alfa-etil-fenetil) · adagolásával
Három nőstény és három hím fiatal felnőtt beagle kutyák bői álló öt csoportnak 3-(alfa-etil-benzil)-6-(alfa-etil-fenetíl) -4-hidroxi ~2H--pirán-2~ont adagolunk 95 tőmeg%-ősét il-.alkoholban orálisan zselatin kapszulában naponta 0 Cetli -alkoholos hordozás kontroll), 50, 100, 200 vagy 400 mg/kg dózisban 28, egymást követő napon. A napi orális dózist két azonos dózisra osztjuk, és a reggeli és délutáni adagolást legalább 7 óra különbséggel végezzük. .Naponta kétszer klinikai megfigyelést végzünk, naponta ellenőrizzük a táplálék- és vízfogyasztást, hetente kétszer mérjük a testtömeget, a vizsgálat előtt, a vizsgálat 15, vagy 16. és
24. vagy 25. napján, elektrokardiogramm vizsgálatot végzünk, a vizsgálat előtt és a 23, vagy 24. napon oftalmolögiás vizsgálatot végzünk, a vizsgálat előtt és az 1., 3., 14.,
21. és 28, napon mérjük a hatóanyag mennyiségét a plazmában a vizsgálat előtt és a 8., 14. és 28. napon vérkép és szérumvizsgálatot végzünk, a vizsgálat előtt és a 14. és 28. napon vizeletvizsgálatot végzünk, mérjük a testtömeget, valamint általános boncolást végzünk, amelynek során mérjük ♦ * * « » * » * « ♦«* * « 5 V **«*««« * * * «X « « »« *4ry« ♦ « * *
231 a szervek abszolút és relatív tömegét és vizsgáljuk a szervek és szövetek hísztopatológiás állapotét.
Más megfigyelések mellett a napi 50-400 mg/kg orális dózis dózí-sfüggő mértékben csökkenti a prosztata méretét és tömegét. A IV, táblázat mutatja, hogy az 50-400 -mg/kg napi dózis, és elsősorban a 100-400 mg/kg napi dózis jelentősen csökkenti a prosztatamirigy méretét és tömegét.
52, preparátum
5,6 -Dihid.ro- 4 -hidroxi - δ - (2-metil-propil) - S - fenll~ etil ~2H~pirán~2-on
CA&A-l képlet, ahol Rj jelentése 2-metoxi-propiI-cso^port és jelentése fenil-etil-csoport)> A&A reakcióvázlat
4,0 g 5-metii-l-f.eníl-3-bexanont a 16. preparátum A pontjában leírt módon reagáltatunk, így 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
F i z í ka i ada t ok:
Op.: 63-65 eC.
ÍH-NMR (300 MHz, CDClg) : ó - 0,98; .1,65; 1,83-1,91,1,93-2,OS; 2,66-2,75; 3,42; 7,14-7,32.
209. példa
3-Difenil-metil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metil-propil) -6- (2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on (AAA-3 képlet, ahol jelentése fenll-etil-csoport és űz jelentése 2.-metoxi-propil-csoport), AAA reak♦ κ φ χ« * φ
ΦΦ >32 cíővázlat
ISO mg 52 , preparátum szerinti 5,6-dihidro-4-hidroxi-S- {2~méti.l-propil)-'6-'íenil-efcll-2H~pírán-2~on és 202 mg AAA-2 képletü benzhídrol dioxánban felvett oldatához argon atmoszférában 68 pl bőr-trifluorid-éterátot adunk., A reakciőelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót vízzel megállítjuk. Éterrel hígítjuk, és az egyesített szerves fázisokat háromszor 10 ml Ö,:1N nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat ö °C hőmérsékletre hűtjük, és 2H sósavval csepegtetve pH - 1 értékre állítjuk. A tej szerű oldatot háromszor 15 ml. metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga hab formájában.
Fizikai adatok;
iH-HMR (300 MHz, CDC13); S « 0,94; 1,03-1,92? 1,97-2,22; 2,51-2,82; 5,77; 5/82; 7,10-7,39.
HRMS :
halált: 440,2351
210. példa
3-(1,3-bifenil-2-propenil)-5,6-dihídro-4-hidroxl- 6 -(2-metil-propil)-S-(2-fenil-etil)-2H~pirán-2-on (W-3 képlet, ahol Ηχ jelentése- fenil-etil-csoport is R' jelentése •metil-orooil-csoport5W reakció* Φ Φ Φ «> Φ *
Φ β Φ κ Φ
Φ®Φ ΦΦχ
Λ Φ Φ φ ί«τ» « X X * * φ φ« vázlat
25ö mg 52. preparátum szerinti 5,6-dihidro-4-hidroxi~6~(2-metil-propil)-6-fsnil~efcíi~2H-pixán~2~on és 383 mg WW ~2: képietü 1,3-difenil-allil-alkohol dioxánban felvett oldatához argon .atmoszférában 112 gi bőr-trifluorid-éterátot adunk, A reakcióelegyet 5 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót vízzel megállítjuk. Éterrel hígítjuk, és az egyesített szerves fázisokat háromszor 10 ml '0, IN nátrium-hidroxíddai extraháljuk.. Az egyesített vizes fázisokat 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 2N sósavval csepegtetve pH ·- 1 értékre állítjuk, A tej-szerű oldatot háromszor 15 ml metílén-kloriddal extraháljuk, és a egyesített szerves fázisokat telített nátríum-kiorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában.
Fizikai adatok:
Az spektrumot zavarja a diasztei'eomerek jelenléte,
-s-H-NMR (300 MHz, CDCi3): S - 0,91-1,00; 1,57-2,13;
2,49-2,73? 5,25; 6,92-0,49; 6,63-5,71; 7,05-7,43.
HRMS ;
talált: 967,2591.
211. példa
3- (1,3-Difenil-2-pröpil) -5, 6-díh.idro-4-hiároxi-€- (2Φ ΦΦ ♦« «* «X
Φ «· φ φ X Φ Φ
Φ φ «Λ* « φΦΦ φφφ
ΧΦΦ* Φ « » Φ * Φ « *Φ «9 V Φ Φ ♦ X9
-metil-propil)-δ-(2-fenil-etíl)-2H-pirán-2(W--4 képlet, ahol R^ jelentése fenil-etilés R'2 jelentése 2-raetíl-propil-csoport) „ W vázlat on csoport reakció
100 rag 210. példa szerinti 3-(1,3-difenil-2-propenil)-5,6-díhidro-4-hidroxi-6~ (2-metil-propil) -6- (2-fenil-etil> -2H-pirán-2~ont a 16. preparátum D pontjában leírt módon 1 tőraeg% Pd/C katalizátoron hidrogénezve 99 rag cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában..
Fi zikai .adatok χ
Az Ijí-NME spektrumot zavarja, a díasztereomerek jelenléte <
iH-NMR (300 MHz, CDCI3·} x ö « 0,64-1,05; 1,52-2,18; 2,26-2,75; 4,37; 5,74; 6,95-7,48.
HPJ4S :
talált: 468,2664.
A fent leírt módon a szerves kémiában ismert kiindulási vegyületek és reagensek alkalmazásával állíthatók elő a következő, találmány szerinti vegyületek;
2.12. példa f*)
3-(alfa-Ciklopropil-méta-[Cfenil-araino-karbonil)-amino)-benzil)-6-(aifa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
Fizikai adatokχ φ φφ * V χ φ φφτχ χφ«« φ « * ♦♦ • * φ ♦ #·* φ
*.φ
ΦΦ * * « *« φφ
FAB RRMS: 509,2451. (talált)
3-(alfa-CikloprOpil-meta-((henzil-amino-karbon.il)-amino]-hanzil)-δ-(elfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirám-2-on
Fiz ikai adatok;
FÁS HRMS: 523,2600 (talált).
3-{alfa-Ciklopropil-meta-[(4-metoxi-feni1-amino-karbonil) -amino]-henzíl)-5-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán-2 -on
Fizikai adatok:
3-H-NMRí δ « 0,1.5; 0,38; 0,57? 0,75; 1,51? 1,78; 2,41? 2,62; 2,81; 3,25? 3,67; 5,69; 5,72; 6,9-7,4.
215. példa
3-(alfa-Ciklopxopil-meta-E(4-brőm-£eníl~amíno~karbo~ nil) -amino]-bensil]-6-{alfa-etil-fenetil]-4~hidroxi-2H ~ pirán- 2 - on
Fizikai adatok:
-NMR; 8 = 0,15; 0,36; 0,57; 0,76; 1,51; 1,70; 2,40;
2,65-2,85? 3,25? 5,71; 6,8-7,6.
215. példa
3- (alfa-Ciklopropil-meta- [ (feaíl-ssulfőni!-amino-kar« 4ί Φχ. «Φ «« * Φ ♦ φ φ φ X
Φ Φ φφφ Φ «φ» ΦΦΦ
ΦΦΦΧ Φ Φ φ φ χ «
Φ Χ« «Φφφ φφ χ « ixmil) -amint] -benzil) -δ- (alfa-efcil-feuetil) -4-hidroxi- 2 Η-ρ irán-2- οη Fizikai adatok:
ÍH-W4R; δ « 0,11? 0,13; 0,40; 0,52; 0,81; 1,59; 1/81;
'·>
(
2,7-2,85; 3,29;
δ, 8· δ-Bufeil-5,§-dihidro~3~(I,3“di£enil~2~prop«nil)-4~hidr oxi -δ-feni1- me 111-2Η-pl r án - 2 - on
Fizikai adatok;
El-MS (M+): 452.
0,8; 1,35; 1,6; 2,49; 2,98; 5,07; 6,5; 6,3;
6-Butil-5,6-dihidro-3 -(X,3 -di £eni1-propil) - 4 -hidroxi-δ-fenil -jnefcil-2H-pi rán - 2 - on Fizikai adatok;
iH-NMR; 0,85; 1,1· /0219. példa
-Bufcil-5,6-dihidro-4-hidroxi-S-feni1-metil-3-(1-fenil-2 -propeni1)-2H~pírán-2 -os Fizikai adatok:
:,9·
ΧΦ φ Φ
Φ φ Φ * 9 Φ « φ Φ χ*Φ φ φ*χ φφφ
ΦΦφ« X Φ Φ Φ Φ φ
Φ ** φφφφ »# *φ
6-Bútil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6- feni1-setil-3 -{1- feni1-propil)-2H-pirán-2-on
Fizikai adatok:
S-H-NMR: 0,8-1,0; 1,2-1,7? 1,3-2,3 ; 2,45 ; 2,97 )5;
•’-J ‘ f
221. példa {*)
-(alfa-Ciklopropil-meta-(terc-foutoxi-karhonil-h-alanil -amino)-foensil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2B-pirán-2-on
Fizikai adatok:
(M + NaW 583,2301,
252. példa (*)
3-(alfa-Ciklppropil-meta-(N-alfa-tero-hnfcoxi-karhonil- S? - lm- p -t o luo 1 - a z ul £ on il - L - hi s z t i di 1 - ami no) - h enz il) - g - (al fa- éti 1 ·· fonat i1)-4 -hidroxi- 2 H-pirán-2 -on
Frzikcii adatok;
(M + H)+ 781,3268.
223. példa (*)
3- (alf a-Cikloprópil-méta- C4~brom~faníl-heazoil“aitino) -benz i1)-6-{alfa-etil-fene ti15 -4 -hidroxi- 2H-pirán-2- on
Fizikai adatok:
Μ-;· 571,1358.
0.
0* 00
X 0 0 X 0 Φ * 0 000 0 » 0·φ 0 00
X 0 00 ♦ * Λ 0 Φ 0
00 0 0 0 0 0 * 0 0
8
224. példa (*)
3-(alfa-Cikloprop!l-mefca-(4-klór-fenil-benzoil-amino)-benzil)-6-(alfa-etil-fenefcil)-4-hidroxi-2H-piran-2-on
Fi zikai adatok t
M-í- 563,1528.
- (al fa-Ciklopropil -saefca- (N-benz il - oxi - karbonil -0 - al f a -benzil-b-glutamil-amino)-benzil)-6-Calfa-efcíl-fenefcil) -<-hidroxi -2H-pir án-2-on
Fizikai .adatok:
(M 4- H)+ '743,3330.
22fa, példa (*)
-(a1fa-Cikiopropil-meta-CN-aXfa- térc-bútoxi-karbon!1-L-hlszfcidil-amino)-benzil)-6-(alfa-etil-fenefcil)-4-hidroxi-2H-párán-2-ön
Fizikai adatok:
(M 4 627,3186.
3-(aifa-Ciklopropíl-meta-(4-ciano-fenil-benzoil-amino)-benzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxl-2H-plrán-2-on
Fizikai adatok:
(M + 519,2277.
228. példr φ ΦΦ Φ > χ* φ 8
Μ φ 8 * « Φ *
X 8 88» 8 8 88 »** « «r X 8 8 * » 8 * 9 •X 8·« ♦**» *Χ 88
Í9
3- (alfa-Ciklopropil-meta- íL-glutamil-amino) -benzil) ~δ~(alfa-etil-fenetil}-4~hidroxi-2H~pirán-2-on
229. példa (*}
3~ {alfa-Ciklopropil-meta- (S-kinolin-azulfonil-axaino) -benzil)-6~(alfa-etil-fenetil}~4-hidroxi~2H~pirán~2-on
Fizikai adatok:
5S0.
230. példa (*}
3-(alfa-Cikiopropii-meta-(3-(l-indolil)~propanoil- ami no)-benzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
Fizikai adatok:
M+ 560,
231. példa (*}
3-(alfa-Ciklopropil-méta-(2-pinidil-acetíl-amíno)-benzil)-S-(alfa-etil-fenetil)-4~hidrox±~2H-pirán-2~on
Fizikai adatok:
H+ 508.
232. példa
3-(alfa-Ciklcpropil-[5-(metoxi-metoxi-metil)-tiofén-2-il]-metil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-S-(2-metil-propil) -6-(2-fenil-etíl)-2H-pirán-2-on
Fizikai adatok:
φ ♦« Λ» ·Φ φφ
Φ X « * * X Φ
Φ Φ *»Φ « ΦΧ* ΧΦΦ **Φ* * Φ φ Φ φ X
Φ ΦΦ ΦΧΦΦ φφ
0 -
;MR (3 00 MHz, 13): δ « 0,33; 0,46
1,54-1, SS; 1, 7Ö- 1,84; 1,90-2,18; 3,
4,65; 6 *7 0 * < / } 6 , 86 ; 7,10-7,28.
talált; 4 2 3 í 002
,s Z'Z' s % u , -ο u ; v; . u z ;
*6-(2-fenilΌ»
233. példa
5, S -Dihidro-4-hidroxi-6-(2 -met.il-propii)
-et.il) -3- (l-£enil-2-propenil) -2H~pírán~2 Fizika i adatok:
Az spektrumot zavarja a diasztereomerek jelenléte .
XH -NMR (300 MH z, CRC! 3, CD3OD): δ - ( 95-0,98;
1,60-1,71; 1,73-1 ,82; 1,90-2,14; 2,56-2,72; 3,46;
4,31; 5,11 -5,20,- 6,44-6,59; 7,11· -7,33.
KRMS:
talált: 391,2273.
234. példa
5,6-Dihidro-4-hidroxi-S- (2~m.et.il-propii) -6- (2-fenil-etil) -3- (l-fenil-prop.il) -2H-p.irán-2-os
Fizikai adatok:
Az ^H-NMR spektrumot zavarja a diasztereomerek jelet 1
ÍR-NMR. (300 MHz, CDClg): δ
0,88-1..02,- 1,5
2,50; 3,36; 4,09; 7,03-7,28; 7,41-7,43.
HRMS ;
φφ # X φ # **φφτ *·** * *φφ S.S.V * X * X ♦ φ • Φ* *φφ« *« χχ talált: 393,3430.
235. példa
5,6-Dihidro-S-difenil-metil-é-hidroxi-S, δ-di- (2-fenil-etil) -2H~pirán-2-on
Fizikai adatok:
Az -H-NMR spektrumot zavarja a diasztereomerek jelenléte .
•Ul-MMR (300 MHz, CDCI3) X d - 2,03-2,24; 2,63-2,74; 5,79; 5,87; 7,10-7,35,
HRMS :
talált: 483,2430.
í pél de
5, 6-Dihidro-4-hidroxi~S,6-di-(2-fenil-etil)-3-(1,3-difeni1-2-propeni1)-2H-pirán-2- on Fizikai adatok:
iR-HMR (300 MHz, CDCI3) : <5 - 3,03-2,27; 2,66-2,82; 5,24; 6,43; 6,68; 7,10-7,43.
HRMS x talált: 515,2536.
7, példa.
5, S-Dihidro-4-hidroxi»6,5-di-(2-fenil-etíl)-3-(1,3-difenil-propii) -2H-pirán.-2-on
Fizikai adatok:
Az Ih-NMR spektrumot zavarja a diasztereomerek jelenφ φφ φφ φ« φφ φ φ χ· φ φ φ φ » Φ ΦΦφ χ Φβχ ΦΦΦ
ΦΧ*Φ Φ φ φφφ φ * φφ ΦΦΦ* φφ «ί léte ,
Ir-NMR (300 MHz, CDClg) 5 δ = 1,52-1,91; 2,032,31-2,78; 4,36? 5,96? 7,05-7,41.
HRMS:
talált: 517.2743.
238. példa
5,6-Dihidro-4~hidroxí~3~(1,3-di£enil-2-propeníl>-6-(3 -fenil-propil)-S-propil~2H-pirán-2-on.
Fiz1kai adatok:
Az. ^-H-NMR spektrumot zavarja a diasztereomerek. jelenléte .
iR-MMR (300 MHz, CDCl3): S - 0,84-0,93; 2,21-1,42?
1,56-1,85? 2,49-2,64? 5,17; 6,32-6,44? 6,48-6,66;
7,05-7,41.
239. példa
5,6-Dxhidro-4-hidroxi.“3- (1,3-difenil η i 1 - p ropd 1) - 6 - prop χ 1 - 2 H -p i rán-2 -on
S-(3-fsFízikai adatok;
Az ^H-NMR spektrumot zavarja a diasztereomerek jelenléte .
*R-NMR (300 MHz, CDClg) : δ = 0,79-1,05·? 1,16-1,87; 2,2.3-2,75; 4,31; 5,64; 7,05-7,48.
240..:,.,, példa
3-(alfa-Ciklopropil-(5-(me tori-met oxi-metil)-tiofán«X φ
* ΦΦ φ φφ 9
9*
Φ φ * φ X
ΦΦφ ♦ Φ*Φ '»♦.♦· Φ φ «
Φ «« φφφφ ΦΦ ΦΦ ’> ,Λ *\ ~ ώΖ tS
-2~ilj-metil)-5, 6-dihidro-4-hidroxi-S-<2~£eniX-e£ii)~ - 5 ~ pr op í 1 - 2 K - p í r án-2 -on Fizikai adatok:
Az spektrumot zavarja a diasztereomerek jelenléte .
1.H-NMR (3 00 MHz, CDCI 3) : δ= - 0,38; 0 ,51; 0,72; 0,35;
1,37- 1 £ ; - ’í C 7 .. 0 f Z u. J? < ,44-2,58; 2,61 -2,72 ; 3,3.9;
3,40; 3,80; 4,67; S, 51; 6,65; 6, 88; 6 , 99; 7,16-7,30
241. példa
3- (alfa-Ciklopropil- [5~ (metoxi-rnetoxi-metil) -tiofén~2~il] -metil) -5, 6-dihidro-4-hidroxi-6- <3-£eníX~propíl} -S-propil~2H~pirán~2~on
Fizikai adatok:
Az oH-NMR spektrumot zavarja a diasztereomerek jelenrété.
1H-HMR (300 MHz, CDC13): 3 ~ 0,36-0,58; 0,71; 0,90;
1,23-1,42; 1,61-1,83; 2,47-2,62; 3,40; 3,43; 3,75; 4,68; 6,41; 6,86; 6,SS; 6,32; 7,10-7/21; 7,26-7,32
5,6-Dihidro-3-dífenil-meti1-4-hidroxi-6-(3-fenil-prepái )-6-propil-2H-pirán-2-on
Fizikai adatok:
ÍH-7W< (300 MHz, CDCI3) : δ « 0,88; 1,22-1,38; 1,59 2,48; 2,58; 5,71; 5,76; '
-1,82;
2,58; 5
7,07
X fcfc Xfc fc* fcfc
X fc fcfc» « fc fc X fc** fc fcfcfc XJfcfc fcfc*» fc fc fc fcfc * # X X fcfcfcfc fcfc fcfc
244
243. példa (*)
3-(alfa-CiklopropiI-foenzil)-6-(1-cíklopropil-metíl-2- (tetrah.idro-pirár~3-íl) -etil] -4-hídröxí-2H~pirán-2~on. Fizikai adatok:
MS; talált m/z « 408.
244. példa (*)
3-(alfa-Ciklopropil-méta-(etil-ssulfomil-smino)-benzil-β-[1-ciklopropi!-metil-2-(tetrahiáro-pirán-3-il)~
-etil)-4”hi drox i~ 2H- pirta-2 -oa
Fizi ka i adatok:
MS: talált m/z = 515.
245. példa (*}
3-{alfa-Ciklopropi!-méta-(4-metil-fenil-szulfonil-amino)-bemzil-á- (I-ciklopropi!-metil-2-(tetrahidro-pi r ám -3 -11)-e fci1J-4-hidroxi-2H-pirám-2-oa
Fizikai adatok:
MS: talált ro/z ~ 577.
245- példa (*5
-(a1£a-Cik1opropi1-meta - (4 -me. t i 1 - feniI-s znifőni1-amino)-benzil-S-(alfa-etíl-fenetil}-4-hidroxi-2H~ ~pirán~2-on
Fiz ika i adatok:
MS: talált ro/z - 543.
«. Φ* Φφ 9* ΚΙ»
Φ * Φ » Φ φ Φ φ φ X * Φ φ Φ ΦΦ Φ XX «φφφ χ Φ * * Φ Φ φ ΦΦ Φ*»Φ Φφ Χφ
-245
7. példa (*}
3- (alfa-Ciklopropil-meta- (etil-sznlfonil-amlno) -ben* zil-6- {alfa-etil-fenetil) ~4~bidroxi-2H~pirán-2-on Fizikai adatok:
,MS; talál t ra/z ~ 481,
246- példa
3- (alfa-Ciklopropil-meta- (3 -piridí l-aceül-amíno? -benzil) -6- (alfa-etil-fenéül) -4-hidroxi-2H~pirán2 -oa
Fizikai adatok
0,22; 0,48; 0,64; 0,82; 1,60; 1,89; 2,48?
2,8; 2,9; 3,32; 5,69; 7,1; 7,2; 7,5; 7,8; 8,4;
8,5 ppm.
249- példa
-(alfa-Cíklopropil-meta-(4-piridiX-acafciX~aEd.no) ~ -benzil)-5-(alfa-etil-fenafcil)-4-hidroxi-2B-pirán~2 -oa
Fizikai
2-n-NMR:
2,8 adatok:
δ « 0,22; 0,48; 0,64; 0,82; 1,6; 1,9; 2,5;
7, 3 7.5 : 8.4 ö nőm
53. preparátum (4S, 5R) -3-Bufciril“4~metil-5-fenil-2-oxazolidinon (W-l képlet), W reakciévásiat «««« 9 » «4* *« *·> £« ** «««« κ« Η
246
10,0 g (4S, SR) ~4-metil-5-féhil-2-oxazolidinont adunk 115 ml tetrahidro.furánhoz és -78 ’C hőmérsékletre hűtjük- Az oldathoz 38,8 ml 1,6 M n.-but.il-l.itium/hexán oldatot adunk, és 1 órán keresztül -78 ®C hőmérsékleten, kevertetjük. Ezután 6,75 ml butiril-kloriádal elegyítjük, és további 1,5 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és a reakciót 100 ml vízzel megállítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk,- és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyersterméket hexánban oldjuk, és egy éjszakán keresztül fagyasztóban tároljuk. Két darab kristályt (8,5 g és 5,4 g> kapunk, ami összesen 13,0 g cím szerinti vegyületnek felei meg.
- preparátum (48,5R)-3-(alfa-[R]-Senzil-butiril-4-metil-5-£enil-2-oxszolidinon (W-3 képlet) , W reakcióvázlat.
4,0 g 53- preparátum szerinti (4S,5R)-3-butiril-4-metil-5-fenll-2-oxazolidinont 54 ml tetrahidrofuránban nitrogén atmoszférában -78 °C hőmérsékletre hűtőnk. Néhány perc alatt. 2,0 M litium-diizopropilsmidöt (LDA) csepegtetünk hozzá, és 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután 0 °C hőmérsékletre melegítjük, és 2,15 ml benzii-bromiddal elegyítjük. A reak·· ciőelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 30· percen keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk- Ezután ISO ml * 4Φ *Φ ·>-*
Φ Φ » Jfr γ φ γ »»·♦«* * «Φφ Φφφ «ίΐί «4»« X φ φ * ΦΦ Φ««Φ Φφ X*
247 vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk* Az egyesített etil-acetátos extraktumokat. szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott halványsárga olajat toluol bán oldjuk, és szilíkagélen hexánnal eluáljuk. így 4,4 g kívánt vegyületet kapunk olaj formájában.
ío]D 55. preparátum (R)-alfa-Éti1-kidre-cinnaminsav í'W-4 képlet) , r4 reakciővázlat
3,48 g 54. preparátum szerinti (-4.S, SR.)-3-(alfa-(R)-benzil) -butiril-4-:metil-5--feníl-2-oxazolidinont adunk 35 rel tétrahidrofurán/víz 3:1 elegyhez. Az oldathoz 10,3 ml lítium-hidroxid/hidrogén-peroxid oldatot (1.0 M hidrogén-peroxíd és 911 mg litium-hídroxid-monohídrát) adunk, és 3 órán keresztül keverhetjük. Ezután 50 mi vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extrahaljuk. A. vizes fázist 2N sósavval megsavanyítjuk, és metilén-k.loridda.1 extraháljuk. Így 1,71 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadék formájában.
[a]D = -36°.
55. preparátum (R) -.2,2-bímetil-6- (elfe-et.il-fenetil) -4H-1,3-diexin-4-on (W-7 képlet), 'W reakciővázlat * * » > * φ ·«·♦♦. * φ « * »* »ί«Φ ΦΦ Φφ
Λ <5 tt Ο extraháli uk.
1,58 g 55. preparátum szerinti (R)-alfa-etíl-hidrocínnamínsavat adunk 5 ml met álén-kloridhos, majd szobád·· mérsékleten 0,82 mi {1,05 ekvivalens) -oxalil-kloriddai elegyítjük. 4 órán keresztül kevertetjűk, majd az oldószert és az oxalil-kiorid feleslegét eltávolítjuk. így W-8 képietű vegyületet kapunk.
2,4 ml (17,.8 rmjől) terc-butil-acetátot. adunk 8,9 ml iítium-diizopropi 1 amid 10 ml tetrahídrofuránban felvett oldatához (2,0 M LDA> cseppenkent --78 °G hőmérsékleten.. 30 percen keresztül kevertetjűk, majd a W-9 képleté litium-enolátot a fenti W-8 képietű ssvk.Iori.dh.cz adjuk 5 ml tetrahidrof uránban fecskendővel csepegtetve -78 °c hőmérsékleten. 20 percen keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 5 ml vízzel hígítjuk, és 0 ÖC hőmérsékletre melegítjük. Ezen a hőmérsékleten lassan 10 ml IN ső-savat, majd 20 ml etil-acetátot adunk, hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 3,00 g W-10 képietű terc-butil-5-fenil~ .(4R) -etil-3-oxo-pentanoátot kapunk. 0,44 mi kénsavat csepegtetünk 3,0 g terc-butil-5-fenil-C4R)'--etil-3-oxo-pentanoát, 1,5 ml aoeton és 3 ml ecetsav-anhidrid elegyéhez 0 ftC hőmérsékleten kevertetés közben és egy éjszaka alatt, A reakcióelegyet ezután 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat és jég elegyére öntjük. Az elegyet keverhetjük, és 30 perc alatt szobahőmérsékletre melegítjük, majd kétszer 30 ml éterrel Az eofvesített éteres extrakcumokat macnéziumχ* Φφ Φ* ♦ * φ 8 » * $99 8 «**
Φ « « * β *
Φ φ 8
249
-szulfáton szárítjuk, és az. oldószert vákuumban eltávolítjuk. A. kapott. 2,81 g nyersterméket sziiíkagélen aeefcon/etil· -acefeát/hexán 1:3:16 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 2,10 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj forrnáj ában.
'Fizikai adatok:
H-bMR: 0,92(m); 2,SG(s); 2,41(m}? 2,77; 2,80; 5,13;
7,12-7,27.
0 . oélŐ<
6R)-3-(alfa-Etil-benzil) -6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxl-2H-piran- 2 -on (CC-5 képlet) , CC reakciővázlat iöö mg CC-i képletü (R) -3-fenil-valeriánsav (Chemistry Letters, 313-515 (1981)) 5 ml vízmentes metilén-klóridban felvett elegyéhez 0,21 ml. oxalil-klóridőt adunk, és 2 órán keresztül refluxáijuk.. As elegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, és az oldószert és az oxalil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk. így nyers CC-2 képletü savkloridot kapunk. A savkloridot 10 ml toluolban oldjuk, ás felforraljuk. Az oldathoz forrás közben. 202 mg trietilamin és 350 mg CC-3 képletü (R) -.2,2-dimefcil-6~ (alfa-etil-fenetil) -4H-1,3-dioxin-4-on 1,5 ml toluolban felvett elegyet csepegtetjük. Egy gumidugón keresztül egy hosszú tűt vezetünk közvetlen az oldószer fölé, és az acetont eltávolltjuk a reakcióból. A reakció fenntartásához, az elegyet 2,5 órán keresztül reí'luxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, és a trietilamin♦fc ** -,**’* • « ϊ*· *r ·„·«»,« ♦·?
-hídrokloridot kiszűrjük, A szürletet vákuumban bepároljuk, és a CC-4 képletű vegyületet tartalmazó maradékot 35 mi metanol/víz 6:1 elegyhez adjuk, 0,5 g nátrium-karbonáttal elegyítjük, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A metanolt vákuumban eltávolít ju'k, 20 ml telített nátrium-karbonát oldattal elegyítjük, és kétszer 2 ml hexánnal extraháljuk. Az extraktum CC-6 képletű (R)-alfa -etil-hídrocinnamínsav-metii-észtert tartalmaz. A vizes fázist IN sósavval 0 eC hőmérsékleten pH - 3 értékre állítjuk, kétszer 30 ml etil-acetáttal extrahál.juk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott 359 mg nyersterméket szilíkagélen 15 % etil- a ce fc á t/me t i 1 én - ki őri d eleggye 1 el nál va kroma fcogra falj: uk, így 29.9,9 mg terméket kapunk, amelyből átkristályositássai 210,0- mg cím szerinti vegyületet nyerünk. Az anya lúgból további 2 0 mg termék izolálható,
3 0,0 mg ,
Op.: 141-142 CC,
Lgy az ossz kitermelés paráfcum (4R, 5S) -3-ButiriI~4~mefcil-S“£enil“2~öxazölidi.non (X-l képlet) , X. reakcióvázlat
10,0 g (4.R,SS) ) -4-mefciI-5-.fen.il-2-oxazolidínont adunk 115 ml tétrahidrofuránhoz, és -78 °C hőmérsékletre hűtjuk. Az oldathoz 38,8 ml 1,6 M n-butil-litlumZhexán, oldatot adunk, és ec?v órán keresztül -78 *C hőmérsékleten keverφφ «« *# Φ« φ Φ « χ « χ
Φ** « *«* *ΦΦ « ΦΦ *Φ ♦ Φ Φ » Φ φ »« «φφφ ΦΦ Φ» tétjük. Az elegyhes ezután 6,75· ml butíril-kloridot adunk, és további 1,5 órán keresztül kevertetjük. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük, és a reakciót 1Ό0 ml vízzel megállítjuk, Az elegyet etil-acetátt-ai extraháljuk, nátríum-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott X--1 képletű nyersterméket hexánban oldjuk, és
egy éjszakán keresztül fa : gyásztóban tároljuk. Két darab
kristályt kapunk (11,5 g és 1,7 g), vagyis a kitermelés l
•o cím szerinti vegyület.
Fizi ka í adatok:
H-MMR <CDC13)j. 0,88; 0,91; ö,98; 1, 0 0 ; 1, 03; 1,68;
1,70; 1,73; 1,75; 2,88; 2,91 ; 2,22; 2 ,33; 2,95;
2,97; 4,74; 4,77; 4,72; 4,74 ; 4,77; 4 f * ,* \VX· r
5,68; 7,26-7,42.
58. preparátum (4R,SS)-3-(alfa- [S]-Beazil)~bntiril~4-mefcil~5--£eníl~
-2-oxaxölidánon (X-3 képlet), X reakcióvázlat
11,5 g 57. preparátum szerinti (4R,SS)-3-butiril-4-me~ til-5-fehíl~2-oxazolidinon 100 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét nitrogén atmoszférában -78 eC hőmérsékletre hütjük. Néhány perc alatt csepegtetve lltium-diizopropilamiddal (LDA; előállítás: 33,5 ml 1,5 M n-butíi.-lítium és 7,83 ml di i zopropilamin, a tetrahídrofurán elegyítjük, és 30 percen keresztül ossz keve térfogata 00 mi) tétjük. Ezután 0 hőmérsékletre melegítjük, és 8,3 ml benzil-bromidot adunk hozzá. Hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 30 percen, keresztül reagáltatjuk, majd a reakciót 0,25 M sósavval megállítjuk. Az elegyet háromszor 100 ml etil-acetáttál extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk... A kapott halványsárga olajat toiuolban oldjuk, és szilikagélen 500 ml hexánnal, majd 15 % etil-acetát/hexán el eggyel -eluálva tisztítjuk. Így 13, § g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában .
Fizikái adatok;
H-NMR (CICI 0,613; 0, 641, ; 0,024; 0,949; 0, 973 ;
1,56; 1 , 58 ; 1,60; 52; 1,72; 1,75; 1,73; 1, 30
f 4 ; S , 76 ; 2,79; '·$ 7 81; 2,97; 2,99; 3,01; 3,04
4,16; 4 ,16; 4,20; 4, / X; 4,74; 4,76; 5,59; ; ÖJ.
7,16-7,42.
C S) - al f a - E111 - hi dr oc innaminsav (X-4 képlet), X reakcíóvázlat
1,50 g 58. preparátum, szerinti (4R, 5S)-3~ (alfa-· (S) ~ -benzil) -butiríl-4-metil-5-feníÍ-2-oxazolidinon 15 ml tetrahidro£urán/víz 3:1 elegyben felvett oldatához 4,45- ml litium-hidroxid/hidrogén-peroxid oldatot (10 M hidrogén-peroxíd és 393 mg lítium-hidroxid-monohidráfc) adunk, és 3 órán keresztül kevertetjük. 50 ml vízzel hígítjuk, és etil8 8 * ·
8*
253
-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 2N sósavval megsavanyítjufc, és metilán-kloridd'al extrahál juk. így 0,746 g tiszta cím szerinti vegyűletet kapunk szüntelen folyadék formajában.
f 1 γ-' ·*> a ü·. O. J i.J — 't.j'á >
60. preparátum (S)~2,2-Dimeti1-6-(alfa-etil-fenetil)-4H-1,3,-dioxin(X-7 képlet), X reakciővázlat
Az 56. preparátum szerinti (R)-2, -f enet1.1) - 4H -1,3~dioxin-4 - on eXőállít
6,5 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
Fizikai adatok:
H-NMR; Ö,92(ra)? l,SÖ(s); l,16(s); 5,13; 7,12-7,27.
2-dimetil-6-(alfa-etil
Msához hasonló módon
1,42(m); 2,77.; 2,80;
251, példa (3S, SS)-3-(alfa-Etil-benzil)-S~(alfa-etil-fenetil)-4-hidr οχ í-2H- pirán-2-on (DD-5 képlet), DD reakciővázlat
A 250. példa szerinti (3S,SR>) -(alfa-etil-fenetil)-4-hídroxí-2Ή hasonló módon 1,40 g cím szerinti
Fizikai adatok:
3-(alfa-etil-benzil)-6pirán-2-on előállításához vegyületat kapunk.
φ φφ .φφ φφ »* φ φ ΦΦΧ ♦ * φ φ #*« φ # ** φφ* «φφφ Φ Φ Φ Φ X Φ « φφ φφφφ «ί *«
Ι— Λ .03¾
Op.: 162-164 °C.
252 , példa (3S,6F) -3- (alfs-Et.il-bens.il) -δ- (alfa-etil-fenetil) 2 Η - p i rám - 2 - om - 4 - οχ í d - má t r i ums 6
6,2 mg 2 50. példa szerinti (3S, 6R)-3-(alfa-etil-benzil) -6-(alfa-etil-fenetil)-4-hi.droxi-2H-pírán-2-ont adunk 1,0 ml tetrahidrof uránhoz. Az oldatot 0,4 ml C/25N nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük szobahőmérsékleten. 30 percen keresztül kevertetjük, majd a tetrahídrofuránt és a vizet vákuumban eltávolítjuk. A kapott sót etil-éterrel mossuk, é egy éjszakán keresztül vákuumban szárítjuk, így 37,5 mg cím szerinti nátriumsőt kapunk.
Fizikai adatok:
Op.: 210 °C (bomlik),
H-ISJMR. (DMSO-dg): ö,732(múltiplett); 0,758(multíplett); 1,431 (múl t ipl ett) ; 1,896 (műi t iplett) 2,298( multi platt); 3,658(AB.X része) ; 2,759{ABX része); 3,982 (tríplett); 5,2.29 (szingiett) ; 6,99-7,37(multiplett) (3R,ŐR)-3 -(alfa-Etil-benzil)-ő-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on (AA-5 képlet), AA reakolóvázlat
Fizikai adatok:
Go.: 161-163 eC.
φ φ φ * *«
χ ΦΦ Φ Φ > X ** *«
55 (3R,6S)-3-(alfa-Etil-hanzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidrexi- 2 H-pi rán-2-os (33-5 képlet), BB reakcióvázlat
Fizi ka i ad a tok;
H-NMR:
,33 ÍW; 0,95(]
Cm) .3 (m) ; 3,49 (m)
0 (m) .88 Cm) ; 4,26(m); 5,7(s); 7 s3 (m) (R~<R*R*}-N- [3- [1- (5,δ-Bihidro—4-hidroxi-2-oxo-S-(2fenil-etil) -6“propil-2R-pírán.-3-íll -propil] -fenil] -5C t r i f luor -metil)- 2 -pirid in -szüli onaaii d
0,555 g (1,378 mmol) nyers [3g(.R) , 6RJ-3-(1-(3-amino-fenil} -propll]-5,6-díhidro-4-hídrori-6-[X-(2-fenil-etil)-6propil-2H~pirán~2-on 3,10 ml metilén-kioridhan felvett oida fcához 0,100 ml (1,109 mmol, 1,02 ekvivalens) DMSO-fc és 0,56 ml <6,92 mmol, 5,02 ekvivalens) piridint adagolunk, majd az elegyhez mintegy 1,7 ekvivalens 5-(trifluor-metil)-2-piridin-szulfonil-k'lorid metilén-kloridos oldatát
-25 C'C és -30 °C közötti hőmérsékleten és 2 óra alatt, szulfonii-kloridos oldattal a maradék [3a(R),6R]-3-[X-(3-amino-fenil)-propi!]-5,6~dihiáro-4-hidroxi-6-[1-(2-fenii-etil)-6-propil-2H-pirán-2-onra számolva 1,4 % csúcs alatti terület .HPLC végpontig titráljuk. Ezután 6,2 ml (S,2 mmol, 4,50 ekvivalens) 1 mol/1 sósavat és 5,2 mi etil-acetátct adagolunk hozzá, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes
adagol juk
alatt, és a
- a - ί i - — Λ. (3 - a -
* 0 X 0 0 0* ««00 0 « ·0 » 0 0 0 0 0 0 * «00 0 0» * 0 0
25«
®99Υ “ 1 C '5 0 ml 10%, 100 m
.Uci-i,’j ηκ» Az eo yesített
jós maradékot 5,2 ml éti
15 ml heptán lassú
szuszpenziöt .. Q 8 r
fázist 10 ml metilén-kloríddal mossuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot 9,76 g szilíkagéiisi töltött, és a tölteten 1.0% , hexánon etil--acetat balkezeit oszlopra visszük, és etil-acetat./hexán el
20%, 100 ml 30% és 50 mi 40%) el akciókat bepároljuk, és az óla etátfean felvesszük. A terméket agoiásával kicsapjuk. A kapott hőmérsékletre hütjük., és a csapadékot vákuumban szűrjük, -30 °C hőmérsékleten 1 ml etil-acetát és 4 ml heptán elegyével mossuk, és nitrogén áramban szárítjuk. így 0,643.1 g <77,4 %, tisztaság 97,10 tömegé) cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai adatok:
olvadáspont86-89 °C vékonyréteg kromatográfia Kp - 0,66 (50% etil-a.cétáfc/hexán l'H-W®. <CD3OD) : ő « 8,94 (s, 1H) ) , 8,19 Cd, I.H, J = 8,3 Hz), 8,-02 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,25-6,97 (m, 9H) ,
3,93 (t, 1H, J - 9,0 Hz), 2,68-2,52 <m, 4H), 2,152,09 (ro, 1Ή) , 1,96-1,64 (m, 4.H) , 1,33 (q, 2H, J 9,0 Hz), 0,88 (t, 3H, J '4 Hz) , 0,83 (t, 3H,
-p 13C-NMR iCDnODH d 169,9 (s) , 167,0 (s) , 161,6 (s)
8,1 (d) , 147,6 (S), 142,8 (s), 137, > \ S, i .3 /, 0 (d) , 130,1 (qs, J = 33 Hz), 122,5 (d) , 129,3 (d), 127,0 (d), 126,1 (d), 124,2 (d) , 122,6 (d), 120,3 <d), 106,2 (s), 81,9 <s) , 43,6 (d), 40,5 (t), 37, «« ♦ φ * ·
Φ*φ *Φ (t) , 30,9 (t) , 25,8 (t) , 17,9 (t) , 14/7 (q; , 13, (q)
MS (Cl, ΗΗ3) m/e (relatív íntezitás): 621(1,7), 620 (5,4), 603 (3,4), 148 (100)
IR (mull) .1596, 13 59, 720 cm1 'Slemnalízis a C32.H33N2O5S összegképletre: számolt: C 61,78 % H 5,52 % N 4,65 % talált: C 61,47 % H 5,56 % N 4,58 %
Az alábbiakban táblázatosán adjuk meg a 42-76. és 131145. példa szerinti vegyületek IR adatait és a 10., 16-25
35., 80-112. és 129. példa szerinti vegyületek NMR adatait ♦*
X*
258 I. táblázat
1CÍ ίί. £&Ö#vx
ÍR adat &
Φ * » φ X « « * * » *« Φ X * Φ Φ χχ
X φ φ Φ « φ * ·* **♦» «« Χ.φ
3026, 3005, 1733, 1863, 1037, 1581, 1542, 1431, 1404, 13Ö4, 1283, 1162, 1147, 995, 853
3Ö7S, 3061, 3024, 1945, 17OS, 1668, 1837, 1575, 1495, 1410, 1287, 1263, 1016, 725, €
3076, 3061, 3025, 2657, 1046, 1667, .1832, 1601, 1573, 1495, 1431, 1410, 1286, 1169,698
3075, 3061, 3624, 2664, 2054, 1946, 1704, 1659, 1829, 1601, 1571, 1495·, 1416,1287, 698
3058, 3025, 2623, 2060, 1994, 1693, 1633, 1818, 1582, 1543, 1495, 1415, 1287, 769, 700
3060, 3024, 2056, 1949, 1885, 1639, 1601, 1571, 1495, 1432, 1409, 1284, 1141, 1.017, 698
1685, 1655, 1600, 1494, 1409,1335, 1287, 1273, 1139, 1117, 1070,1032, 1016, 886, 700
I 3059, 3022, 1948« 1668, 1585, 1569, 1494, 1435, 1409, 1341, 1287, 1016, 994, 769, 899
SÖ
3075, 3060, 3023, 2680, 1945, 1667, 1578,.1530,1495,1431, 1409, 1338, 1287, 1185, 698
51_
3060, 2246, 1995, 1947, 1666, 162i, 1600, 1574, .1573, 1504, 1495, 1428, 1408, 1287, 728 3075, 3060, 3025, 2863, 2055, 1944, 1659, 1628, 1801, 1570, 1495,1414, 1350,1287, 697
3082, 3026, 3010, 2200, 2655, 1956, 1685, 1839, 1532, 1578, 1543, 1438, 1408, 1293,1279
3075, 3061, 3025, 2056, 1946, 1784, 1663,1834, 1801, 1574, 1495, 1418, 1287, 1263, 698
3075, 3060, 3024, 2056, 1844, 1659, 1829, 1596, 1571,1495, 1414,1286, 1092, 832, 836
3Ö7S, 3080, 3024, 2053, 1244, 1659, 1627,1625, 1601, 1570, 1435, 1415, 1333, 1286, 698 3075, 3061, 3024, 2055, 1944, 1858, 1627, 1526, 1602, 1569, 1495, 1414, 1340, 1288, 697
3075, 3061, 3025, 2053« 1945, 1658, 1629,1601, 1579, 1415, 1266,1099, 1016, 855, 6S8
3060, 3024, 2038, 1345, 1656, 1627, 1601, 1589,
3076, 3081, 3024, 2055, 1947, 1S5S, 1628, 1602,
1495, .1414, 1285, 1.148, 1011, 725, 697 1569, 1416, 1268, 1145, 1032, 1017, 696
i 61 3075, 3061, 3025, 2058, 1946, 1658, 1629,1801, 1571, 1495, 141.5, 1339, 1286, 1005.898
1 82 3075, 3081, 3025, 2053, 1943, 1853, 1627,1602, 1589, 1414, 1353, 1286,1091,1043, 698
1 63 3075, 3080, 3023, 1948, 1637, 1663, 1586, 1569, 1494, 1414, 1341,1287, 1016, 763,698
1 64 3078, 3080, 3025, 2053, 1945, 1657, 1627, 1626, 1.802, 1569, 1495, 1415, 1339, 1235, .698 |
| 65 3075, 3061, 3024, 2055, 1945, 1858, 1627, 1601, 1569, 1495, 1414, 1286, 1145, 1.016, 898 |
1 88 3075, 3961, 3024, 2055, 1945, 1853. 182-8, 1627, 1601, 1579, 1495, 1415, 1340, 1287, 698 í
| 67 í 3075, 3060, 3024, 2055, 1942, 1859, 1625, 1569, 1441, 141S, 1285, 1137, 1124, 1032, 1023
j 68 3059, 3024. 1340. 1693, 1688, 1562, 1585, 1561, 1485, 1415, 1368, 1288, 1916,958, 839
69 3075, 3060, 3023, 1953, 1704, 1659, 1600, 1588, 1495, 1418, 1287, 1273, 1250, 1117, 699
) 70 3069, 3024, 1695, 1884. 1581, 1494. 1486, 1414, 1342, 1288, 1016, 958, 848, 715, 669 )
|— | ? i 3060, 3023, 2659, 2054, 1943, 1655, 1624, 1567, 1495, 1413, 1351, 1340, 1284, 772, 697
I 3075, 3081, 3025, 2054, 1943, 1859, 1628, 1601, 1571, 1495, 1415, 1339, 1288, 1095, 668
I *70 2479, 1943, 1886, 1652, 1600, 1586, 1494« 1.415, 1399, 1341, 1287, 1138, 11.1.8, 1916, §58
| 74 3076, 3060, 3025, 2054, 1947, 1681, 1627, 1601, 1570, 1495. 1413. 1286, 1272. 1265, 6SS |
f „j. /5 3075, 3061, 30.26, 2053., 1944, 1661. 1627, 1571, 1495, 1433, 1409, 1339,1282, 849, 698 f
IR adat: mull (c®‘1 )
259 φ ·φ φ φφ φφ φφ
Φ X Φ X Φ * ♦ « « Φ*« φ ΦΧΧ «ΦΦ
ΧΦΦΦ Φ * * Φ Φ Φ
Φ ΦΦ -φ Μ Φ Φ ΦΦ ΦΦ
ΟΡόΙείΛ'SZ£Úírt 78
131
I.R adat.
133
3075. 3060, 8023, £653, 194.4, 1858, 1628, 1601, 1571, 1495, 1414,1340, 1286, 1111,698
3431, 1946, 165¾ 1600,1585, 14Μ, 1415, 1341, 1287, 1142, 1117, 1016, 959, 849,659 3062, 3026, 2055, 1950, 1737, 1660, 1830, 1601, 1571, 1495, 1414, 1339, 1286, 1160, 698
3061, 3025, 2661, 2055, 1944, 1660,1626, 1568, 1495, 1410, 1340, 1282, 1165, 849, 698
134 { 3076, 3061/3025,2305, 2054, 1943, 1656,1625, 1569, 1405, 1414, 1339, 1287,1096, 697
3085, 3061, 3026, 2243, 1043, 1658, 1627, 1602, 1572, 1417, 1829, 1299, 1272, 1Ő9S, 699
3078, 3063, 3028, 2055, 1047, 1660, 3620, 1602, 1573, 1416, 1287, 1258, 1229, 1151, 693
8025, 2053,1044, 1020, 1650, 1629, 1500,1672, 1630, 1598, 1571, 1660, 1635, 1575,
138 | 3061, 3025, 2053,J922, 1658,
139 | 3079, 8063, 3026,, 2058,1849,
1415, 1342, 1286,
1416, 1343, 1304, 1438, 1414, 1302,
1167, 1151, 747, 657 1287, 1160,1083, 664 1287, 1257, 1144, 1111 .41
142
143
144
145
3061,
2054,
3662,
8075
3076,
3025,
1921,
027,
3086,
3025,
2056 1659 2668, _
3025, 2002,1943, 1662, 1628, 1627,1662, 1570, 1495, 2056, 1948,1698, 1665, 1546, 1495, 1237, 1216, 1174,
1926, 1666, 1636, 1593, 1573, 1415, 1388, 1864, 1287, 1155, 1093,698 1095, 984, 727, 651
1593,1573, 1685, 1662,
1415, 1851, 1340, 1600, 1585, 1495,
1305, 1287, 1165,
1415, 1337, 1287, 957, 847, 728, 700
1431, 1409, 1287, 696 131, 1086, 1617, 699
3024, 2658, 1948, 1666, 1629, 1601, 1571, 1495, 1431, 1411, 1287, 1043, 1017, 699
IR adat: mull (cm*4 ) φ φφ «φ φφ φ » φ · *
X φ Φ Φ W « ♦ *·Χ
ΧΦΦΦ Φ X φ » Φ φ φφ «ΦΦΦ φφ
Π. táblázat
| P & tel CL$'Z £ < %NMKadat*
f 10 | 0.7, 7.4, 7.2, 6.0, ( 1.8, 5.0, 4.2, 3.0, 2.7, 2,5, 2.2, 1.8, 0.9 i
1 16 10,7, 7.7, 7.4, 7.1, 0.1, 4.2, 2.9, 2.6, 2,2, 0.9 |
1 π ; 7,7, 7.6, 7,3, 7.2,' Γ.1, 8.9, 4,2, 3.0. 2.9,2.5, 2.1, 1.6, 0.9, 0.8 |
.1 18 10,1, 7.9, 7.8, 7.7, 7.4, 7.3, 7.2, 7.0, 6.0, 4.2, 3.3, 2.7, 2.1, 0,9 j
1θ ; 0.6, 7.0, 7.8, 7.6,) 14, 7.2, 7.1, 5.8, 4.1, 3.3, 3.2, 2.8, 2.1, 1.7, 0.9, 0.8
í ii 20 L 0.9, 7.4, 7.2, 7.1,1 10,3.5,2.1,1.8,0.7,0.5,0.3
21 9.7, 7.4, 7.2, 7.1,1 5.0, 3.5, 2.6, 2.3, 1.9, 0.6, 0.5, 0.3, 0.2
22 10.0, 7.5, 7.3, 7.2, 8.0, 3.5, 2.0, 1.8,1,6, 0.8, 0.7, 0.5, 0.3
23 7.4, 7.2, 7.0, 5.6, 3 5.6, 2.9, 1.8, 0.7, 0.5, 0.3, 0.2 t
24 7.5, 7.3, 7.2, 7.1, 5 >.9, 3.7, 2.9, 2,7, 1.7, 0,7, 0.5, 0.4, 0.3 j
S 25 9.6, 7.5, 7.3, 7.2, 6 .0, 3,5, 2.3, 1.8, 1.5,1.2, 0.9, 0.7, 8.8, 0.3
1 35 7.4, 7.0, 0.8, 8.6, 3 ,9, 3.2, 2.1, 1.4, 1.2,0.0,8.7 [
í 80 i 7.4, 7.2, 7,1, 5.8, 3 .3, 2.4, 1.9, 1.5, 1.2, 0.8, 0.6, 0.4, 0.2 j
81 10.4, 7.5, 7.3, 7.2, 6.1, 3.5, 2.6, 1.9, 1,5, 1.4, 0.7, 0.5, 0.3, 0.0 1
82 10.4, 7.2, 7.1, 7.0, 8.1, 2.8,2.6, 1.4,0.4, 0,1,0.0 (
83 10.4, 6.2, 2.5, 1.5, 0.6,0.4,0.3,0.2,0.0 j
84 10.7, 8.3, 2,8, 1.4, 0.6, 0.3, 0.1, 0.0
| 85 10.1, 7.5, 7.3, 7.2, 8.0, 3.5, 2.8, 1.8, 1.5, 1.3,1.1, Ö.8, 0.7, 0.5, 0.3, 0.2
j 86 9.7, 7.4, 7.2, 7.0, 5 .9, 3.5, 2.9, 2.8, 2.5, 1.8, 1.8, 0.8,0.7, 0.5, 0.3
|; a? i 9.9, 7.5, 7.3, 7.2, 8.2, 4,3, 2,6, 2.2,1.5, 1.4, 1.0, 0.8, 0.4, 0.0
Sí ős 0.5, 7.5, 7.3, 7.1, 6 .0, 3.7, 2.9,1.8,1.7,1.4, 0.8, 0.8, Ö.4, Ö.Ö
f S9 i; 10.8, 7.4, 7.3, 7.1, 8.0, 3.4, 2.4, 1.8,1.4, 0.7, 0.4, 0.3, 0.0 1
( 80 10.8, 7.5, 7.3, 7.2, 6.1, 3.6, 2.4, 1.7, 1.6, 1.5, 0.9, 0.7, 0.6, 0.4, Ö.Ö 1
91 10.2, 7.5, 7.2, 7.1, 6.0, Í5, 2.5, 2.3, 1.8, 1.6, 0.8,0.5, 0.3 J
j 92 10.7, 6.3, 2.6, 2.3, 2.0, 1,8,1.5, 1.3, 1.0, 0.6, 0.4, 0.3, Ö.Ö I
| 8.9, 7.5, 7.2, 7.1, 5.9, 3,6, 2.5, 2.2, 1.7, 1.5, 0.8, 0.7, 0.5, 0.4, 0.2
1 94 ———-í—-te—-—-— -~~~~-—--fi 10.5, 7,4, 7,2, 7.1, 6.0, 3.5, 2.3, 1.9, 1.7,1.6, 1.0, 0.9, 0.7, 0.5, 0,3
95 9,5, 7.5, 7.3, 7.2,8.0, 3J, 2.2,1.8, 1.5, 1.1, O.S, 0.7, 0.5, 0.4, 0.2 |
í 96 1Ö.7, 7.4, 7.2, 7.1, 6.1, 4,2, 2.5, 2,3, 2.1,1.5, 0.9, 0.8, 0.4, 0.8 j
1 97 10.1, 7.5, 7.2, 7.1, 6.0, 5.8, 5.0, 3.5, 2.5, 2.3, 1,8, 0.7, 0.5, 0.3 J
| 98 10.7, 7.7, 7.2, 7.1, 6.0, 5.8, 5.0, 3.4, 2.4, 2,3, 1.9, 0.7, 0.5, 0.3 j
Η NHR: CŰCl.á, 300 MHz (az oldékonvsás: fokozására alkalmanként CD50D)
ΦΦ φ «φ Φ* XX χ Φ Φ « * Φ Φ
Φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦ. «XX
ΦΧΦΦ Φ « « Φ Φ χ » ΦΦ Φ«ΧΦ ΧΦ ΦΦ
- 262 ~
| ?á;dasz»ns I ΉΝΜΕ adat*
1 99 | 10.2, '7.5, 7.2, 7.0, 6.0, 3.5, 2.5, 1.9,1.6, 0.8, 0.7, 0.5, 0.3,0.2
1 100 | 7.4, 7.2, 7.1, 4.2, 2.7, 2.2, 2.0, 1.5,1.2, 0.9, 0.7, 0.4, 0.0 I
1 101 | 9.9, 7.3, 7.1, 7.0, 5.S, 4,2, 2.8, 2.1, 0.9 J
| 102 ‘ 8.0, 7.5, 7.3, 7.2, 5.9, 3.S, 3.4, 2.5,1,8, 0.7, 0,5, 6.4, 0,2 I
| 103 í 8.9, 7.5, 7.3, 7.2, 3.6, 3.5, 3.4, 2.7, 2.6, 1.9, 0.7, 0.5, 0.3 |)
1 104 ; 10.6, 7..5,. 7.2, 7.1, 6.0, 3.5, 2.3,1.3,1.6, 0.9, 0.7, 0,5, 0.3 j
1 105 7.5,7,3,7.2,4.2,3.0,2.2,0.9 )
| 106 9.2, 7.5, 7.3, 7.2, 6.0, 3.5, 3.4, 2.4, 1.8, 1.6, 0.8, 0.7, 0.5, 0.4, 0.2
1 107 7.5, 7.3, 7.1, 5.7, 3.7, 3.5, 3.3, 2.9, 1.9, 1.6, 0.7, 0.5, 0.5, 0.3
| 108 9.5, 7.5, 7.2, 7.1, 6.1, 3.6, 3.5, 3,4, 2.5, 1.9, 0.7, 0,5, 0.3
| 100 7.4, 7.3, 7.2, 6.5, 4.2, 2.6, 2.2, 1.7, 1.0 -...........1
1 110 8.7, 7.5, 7.8, 7.2, 3.6, 3.4, 8.3, 2.7, 2.5, 2.0, 1.7, 1.6, 0.8, 0.7, 0,5, 0,3
1 111 7.4, 7.3, 7.2, 7,1, 4.2, 3,2, 2,9, 2,3, 2.1, 1.8, 1,6, 0.9 __________
1 112 8.7, 7.5, 7.3, 7.2, 3,7, 3.5, 3.3, 2,9, 2.8, 1.9, 1.7, 1.3, 0.7, 0.6, 0.4, 0,3, 0.0 |
[ 129................; 7.2, 7.1, 7.0, 6.3, 5.3, 5.0, 3.0, 2.3, H5, 1.3 1
* Η 77R:
CDC14: , 360 MHz (az oldékonyság fokozására alkalmanként C'D,0D)
ΦΦ > x *.·· ♦« * * xx « fcK« «««
A fent ismertetett eljárásokkal és ezekkel analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek (*}:
3-(alfa-Htil-(furfur-2-il))-sorozat
C-6 etilcsoporttal és ciklopropi1 -metil-csoporttal, azubsztituált árilesöpört:
-(alfa-etil-fenetil)
3-(alfa-etil-(furfur-3-il))-4-hidroxi - 2 Η - ο 1 r án - 2 - on,
3- (alfa-etil- (fu.rfur-2-íl)) -4-hidroxi-6- <alfa-.etíl- [p-fluor-fenetíl]) -2H~pirán~2-on,
3-(alfa-etil-<furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(alfa-etil- [p-klör-fenetil])-2H-pirán~2-on,
3-(alfa-etil-(furfur-2-il))-4-hidroxi-δ-(alfa-etil-(p-brőm-fenetil))-2H-pirán-2-on,
3-(alfa-etil - (furfur-2-Íl))-4-hidroxi-S-(alfa-etil - [p-metil-fenetil])-2H-pirán~2~on,
3- (alfa-etil- <furfu.r-2-il)) -4-hidroxi-S- (alfa-etil- (p-metoxi-fenetil] ) ••2H-pirán-2-oní
3- (alfa-etil - (fu.rfur-2- il)) -4-hid.roxi-S- (alfa-etil - [p-hidro-xi-fenetil] 5 -2H~pírán~2-on,
3-(alfa-etil-(furfur-2-il))~4-hidroxi-ő-(alfa-etil- lp-triflupr~roetil~fenet.il.]) -2H~pirán~2 -on,
-et i1-(farfúr-2-i 1 ; ) -4-hi;
or-metil-fenetil]) ·*> H-pir
-etil - (' fúr fúr-2 - il )) -4-hi<
(p-fluor-fenetil]) -2 H-pir
-etil- (furfur-2-il } } -4 - hi
[p-kiőr-fenetil]} - 2H -pirá'
φ Λ X * Φ« „ * * * * * ' .χ « Χ*φ * Φ** *Φβ ««ΦΦ Φ Φ Φ Φ « Φ « φφ »*♦« Φφ *·»
263
3- (alfa-etil- (fur.fur-2-xl)) -4 -hidroxi-5 - (alfa-ciklopropil-metil-(p-brom-fenetíi])-2H~pirán-2-on,
3-(alfa-etil- (fnríur-2~íl))-4-hidroxi-6-(alfa-ciklopropil-metil-(p-metil-fenetíi]}-2H-pirán-2-on,
3-(alfa-etil-(furfur-2-il))-4-hidroxí-S-(alfa~ciklopropil-metil- tp-metoxí-fenetil]) -2H-pirán~2-on,
3-(alfa-etil -(furfur-2-ί1))-4-hidroxi-6 -(alfa-ciklopropil-metil- (p-hidroxi - fenetilj) -2H~pírán-2~on,
3-(alfa-etil-(furfur-2-il))-4-hidroxi-S-(alfa-eíklopropil- metil - (p- trif luor-metil-fenetilj ) -2.H-pirán.-2-on,
3-(alfa-etil-(furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(alfa-ciklopropil-metil- [p-trifluo.r~metil~fene.til]) -2H~pírán~2-on,
C-6 tét rahidrofurii-csoport x
3- (alfa-et11 -{furfur-2-il
_ o j&j -íi-metil) -propil)-2H-p
(alfa-etil -(furfur-2-il
-3 -il-metil) -propil)~2.H~p
3- (alfa-etil - <.furfur-2-il)) -4 -hidroxi-S- (1- (tetrahidrofurán -2 -il -metil) -cík lopropi 1 - me t i 1) - 2 H - p i r á n ~ 2 -- on,
3-(alfa-et 11- (furfur-2-il)}-4-hidroxi~6-(1-(tetrahidrofurán - 3 - ί I - me til) - c 1 fcl opropi 1 - me t i 1) - 2 H · p i r án - 2 - on.<
C -6' tét r abi dropi rán - csöpört x
3-(alfa-etil- (furfur-2-il))-4-hidroxi ~6--<1-(tetrahidropírán ~2-il-met.il) -propil) -2H-pxrán-2-on,
3- (alfa-etil-(furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(1-(tetrahidrouirán·
.. φφ «« 99 . ' ΦΦΦ * ♦
Φ χ ΦΦ* * ΦΦΦ »*·
4*χ« Φ * « * * * « φφ φφφφ 9 ιί Φ*
264 ~3-il-raefc.il) -propilj -2H~pirán-2~on,
3- (alfa-etil- (furfur-2-il) 5 ---4-hidroxi-6- (1- (fcefcrahidropirá -4-il-mefc.il) -propil) -2H-pirán-2~on,
3·- (alfa-etil- (furfur-2-i.l)) -4-hidroxi-6- Cl- (tetrahidropirá -2-Ϊ1-raefcil?-cikloprópil-raefcil)-2H-pirán-2-on,
3-(alfa-etil- (furfur-2-il))-4-hídroxi-6-(1-(tetrahidropirá - 3 - i 1 -meti1)-c£ kiopropi1 - rae t i 1)- 2 H-pi rán-2 -on,
3- (alfa-etil- (furfu.r-2-il)) -4 -hidroxi-6- (l- (tetrahidropirá -4 - íl~meti.l) -cikloprópil -raefcil) -2H~pirán-2-on,.
C-6 furán/tiofén:
- (alfa-etil-(rarfnr~2-il) } -4-hidroxi-6- (1- (furán-2-il-raetíl)-propil)~2H~piran--2-on,
3- (alfa-etil- (fnrfur-2-il) ) -4-hidroxi-6- (1- (f.urán-3-il-raetil)-propil)-2«-pirán-2-on,
3- (alfa-etil-(furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(1-(tiofén-2-il-raefcil) -propil) -2H-plrán-2-on,
3- (alfa-etil- (furfur-2:-il) ) ~-4~hidroxi~6- (1- (tiofén~3-il-meti.l) -propil) ~2H~pirán~2-on,
3-(alfa-etil-(furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(l~(furán-2-il-raefcil) -cikloprópil-metil)-2H-pirán-2-oní
3- (alfa-etil- (furfiur-2~ii)) -4.-hidroxi-6 - (1- (furán-3-il-raefcil) -cikiopropi1- me t i1}-2H-pi rán-2 -on,
3- (alfa-etil- -(furfur-2-il)) -4-hidroxi-6- (1- (tiofsn-2-il-raefcil) ~ci.kloprop.il-raetil) -2H-pirán~2-on,
3- (alfa-etil-(furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(1-(tiofén-3-iltil) -cikloprópil-mstil) -2H-pirán-2-on, rae »Φ φφ a*· χ* φ V 9 9 Φ * * φ χ ΦΦ* * ΦΦ* »*Φ φφφφ β * φ X Φ * « X Φ φφ Φ χ Φχ «Φ
3-(alfa-Ciklopropil-(furfur-2-il))-sorozat 3- {alfa-ciklopropil- (furfur-2-il)) -4-hidroxi-S -fenetil) -2H-pi.rán-2 -on,
3·- (alfa-ciklopropil- (ftrfur-2-íl)) -4-hidroxi~S -(p~fluor-fenetil1)-2H-p£rán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil-(furfur-2-il))-4-hidroxi-6
- [p-klór-fenetill) -2K-pirán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil- (furfur-2~il)) -4-hidroxi-S
- (p-brőm-fenetil]) ~'2H-pirán~2-on,
3- (alfa~oikloprop.il- (fúrfúr--2:-11) ) -4-hidroxi-6
- [p-metil-fenetil}) -2H-pirán-2-on,
3- (alf a-ciklopropil - (furf.ur-2-il)} -4-hidroxi - 6
- (p-metoxi~fenetil!)~2H~pirán~2~on,
3- (alfa-ciklopropil - (furfur-2-il)) -A-hidroxi-S
- (p-hidroxi - fenetil 1) -2H~pirán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil-(furfur-2-il))-4-hidroxi-6·
- [p-trif luor-.metil-fenetil]) -2H-pirán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil-(furfur-2-il))-4~hidroxi-6·
- [p-trí fluor-met il - fenetil)) -2K-pirán.~2~on,
3- (alfa-ciklopropil-(forfor-2-il))-4-hidroxi-6propii-meti 1 -- (p-f luor-fenetil}) -2H-pírán-2~on,
- (alfa-ciklopropil-(furfur-2-il)) -4-hidroxi-6propil-metil- [p-kiór-fenetil]) -2H-pirán-2~on,
3- (alf a-ciklopropil- (furfur-2-íl)) -4~hidrox.i-6propii -metil- [p-bróm-fenetil)) -2H.-pirán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil - (f.urfur-2~il>) -4~hidroxi~6propíl-metál- :[p-metil-fe.net.il} ί -2H-pirán-2-oo, / _ ·< jr (arra· (alfa-etil (alfa-etil (alfa-etil(alfa-etil (alfa-etil(ai fa-etil (a 1 f a - etil• (alfa-et:
(aifa-ciklo· (alf a-oiklotaita-ciKic· β *4 #-* ’>♦ β «I β ® · * » * « ♦:♦·« * *** '*'*♦ «*»« ♦ X X * * * » « » Φ«4*« « ,« » 4
3- {alfa-cikloprópil- (furfur-2-íl)) --4-hidroxi-s~ (ál fa-ciki© propil-metil - (p-me-toxi-fenetil]) -2H-pi.rán~2-on;
3- (alf a-cíkloprcpil- <furfur-'2-ii)) -4 -hidroxi-6 - (alfa-ciki propí1-raet il- tp-hidroxi-feneti 115 --2H-pirán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil- (furfur-2-íl) ) -4-hidroxi-6- (alfa-cíklo propil -meti 1 - (p-trif luor-met-íl - fenet il]} -2H-pirán-2 -on,
3- (alfa-ciklopropíl- (furfur-2-il)) -4-hidroxi-6~ (aifa-ciklo propil --metil- (p-trífluor-metil-fenetilj ) -2ff-p.irán-2-on,
C-6 tetrahidrofuril-csoport:
3- (alfa-ciklopropíl-(furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(1-(tetrahidrofurán-2-il-metil)-propil)-2H-pirán-2-on,
3- <alfa--ciklopropi 1- (fur£ur-2-il) ) -4-hidroxi-6- (1- (tetrahidrof urán - 3 - i 1 - met i 1) prop i1} -2H-pirán-2 - on,
3- (alfa-oiklopropil- (furfur-2-il)} -4-hidroxi-6- (1- (tetrahidrof urán - 2 - i 1 - met il ) - cl klopropí 1 - me t i 1) - .2 H - pl rán - 2 - on, .3- {alfa-ciklopropíl- (fu:rfur~2:-il) ) -4-hidroxi-6- (1- {tetrahidrof urán- 3 - il - met í .1) - ciklopropi 1 -met i 1) - 2H - pirán - 2 - on.
C-6 tetrahidropirán-csoport
3 -(a1fa ~ ciki op r op i1- (furfur-2-ii)) -4-hid:
hidropirán-2-il-meti 1) -propil) -2H-pirán~:
3-(álfa-ciklopropil- (fúrfúr-2-il) -4-híd:
hidropirán-3-il-meti 1) --propil) -2H-pírán-:
3-(alfa-ciklopropi1 - (furfur-2- il)) -4-hid;
(tetrahidropírán-4-il-metil)-propil]-2H-pirán-2-on,
3- {alfa-ciklopropi1-- (furfur-2~il>) -4-hidroxi-6- (I- (tetra# fcfc '♦* ♦♦ £ ' fcfc fc X fc
Φ # #«« fc ♦** ♦ ·♦»·♦ fc X X * * * fcfc fcXfcfc fc.· fcfct hí dropi rán - 2 - ί 1 - me fc ί 1) -ciklopropi 1 -siet i 15 - 2H~pí ráxr- 2 -on, 3- (alfa-cikioprop.il- (furfur-2-il)) -4-hidroxi-6- (1- (tétrali idrop í rán - 3 - ί 1 -r mefc.i I.} - cikl opropi 1 - me t ί 1) - 2 H - p i rán -2 -on, 3- (alfa-ciklopropil- (furfur~2'~i.l) ) -4-hidroxi-S- (1- (tetrahi d rop .1 rá n - 4 - i 1 - mefc i 1 )· - cl ki oprop ί 1 - me fc i 1) ~ 2 H -- p Irán - 2 - on,
C-6 furán/fciofén:
3- (alfa-ciklopropil- (furfur-2-il) ) -4-hidroxi-S- (1- (furán-2-il-metil) -propil) -2H~pirán-2~on,
3- (alfa-ciklopropil- (furfur-2-il)) -4-hidroxi-6- (1- (furán~3-i.I~m-et.il) -propil) -2H~pírán-2-on,
3- (alfa-cíklopropil- (furfur-2~ii)) -4 -hidroxi-6- (1- (tiofén-2-il-mefcil) -propil) -2H-pírán-2-on,
3~ (alfa-ciklopropil- (furfu.r-2-il) ) -4-hidroxi-6- (.1- (tiofén· -3-il-metil) -propil) - 2Ή - pirán - 2 - on f
3- (alfa-ciklopropíl · (f:urfur-2-il)) ~4-hídroxí~6~ (1- (furán- 2 - i 1 - me t i 1) -cikiopr op i 1 - me.fc i 1) ~ 2 E - p i rán ~ 2 -on,
3- (alfa-ciklopropil- (fúrfúr-2-il)) -4-hidroxi-6~ (I- (furán··· -,3-ii-metil) -.cikiopropil-metil) ••2.H-pirán-2-on,
3- (alfa-cíklopropil- (furfur-2-íl)) -4-hídroxi-S~ (1- (tiofén- 2 -- ί 1 - me t i 1) ·· ciki oprop ί1-mefc i1}~ 2K-p irán-2-on,
3- (alfa-cíklopropil - (furfur-2-il) > -4-hidroxi-6- (1- (tiofén-3-il-metil)-ciklopropíl-metil)~2H~pirán~2-on,
3- (alfa-Stil- (5-®efcil-fur£ur-2-xl))) -sorozat
C-6 efci lesöpört fca.l és ciklopropíl-metil-csoporttal szubssfcituált aríicsooort;
« ΦΦ *·.*' ** 8«
A Φ 5» 8 * V * » a φΦ8 Φ *** *8* φ 88 * Φ « Φ ·' * * φ* «Φ88 8$ *8
3-(alfa-etil- (5-metil-(furfur-2til-fenetíl)-2H~pirán-2-on,
3-(alfa-etil -<5-metil-(furfur-2til-[p-fluor-fenetil]}-2H~pirán~ 3-(alfa-etil - (5-metil-(furfur-2til-(p-kiőr-fenetil])-2H-plrán-2 3-(alfa-etil- (5-metil- (furfu:.r-2~ til- (p-bróm-fenetíl]) -2H-pirán.-2 3- (alfa-etil - (.5.-metil - (fürfur~2til·- (p-metil-fenetíl)) -2H-párán.3- (alf'a-etil- (S-metil- (furfur-2til - [p-metoxi- fenet il]) - 2H-·párán il)))-4-hidroxí il)i }-4-hidroxi
2-on, il) ) )-4-hidroxí
-on, il)))-4-hidroxi
-on, il)· )) -4-hídroxí
2-on,
i.l))} -9 -hidroxi
-2-on, x a.i is ~e aita-evctA x.ci~e · · = \ ·Α» ·-· X (a ~e~ (alfa-e3-(alfa-etil-(5-metil- (furfur-2-il)))-4-hidrox. til-fp-hídroxí-fenetíl]}~2H~pirán~2~onf (alfa-e-
3 -(alfa-etil-í5-metil- (fúrfúr-2 -ii; Ϊ)) -4-h.idroxi-S- 5 a1fa-s-
til - (p-tríf.luor-metil- fenetil]) -2£l· •pí rán-2-on,
3- (alfa-etil-(5-metil- (fúrfúr-2 -íl) )) -4-hídroxí-6- (alfa-e-
t i 1 - :(p -1 r i f l uor - me t i 1 - fenetil]) Z Íi pi rán-2-on,
3-(alfa-etil-(S-metil- (furfur-2 - i 1) )) -4 -hidroxi-6 - (alfa-
- cikiopropii-metil-(p-fluor-fenetíl])-2H-pirán-2-on,
3- (.alfa-etil -(5-metil- (fúrfúr-2-il)s} -9-hidroxi-6-(alfa-
-ciklopropil -metil-[p- kiőr-fenetí1]}- li Η-pírán- 2-on,
3- (alfa- etil -(5-metil- (furfur-2-il)')) -4-hidroxi ~ S- (alf a-
-ciklopropil -metil-íp~ brom-feneti1})- 2H-pirán-2-on,
3 - χ a a t a - e t r 1 -(5-metil- (furfur-2-il))) -4-hidroxi-S-(alfa-
-ciklopropil -metil-(p- metil-fenetil]) - 2 H - p i r án - 2 - on.,
3- (alfa-etil -(5-metil- (furfur-2-il))) -9-hidroxi-6-(alfa-
« $>8 fr’S * * * » ·* *
Φ χ «ϊ* « «·*·♦ ·♦'♦* ^ΦΦ« χ Φ Φ * * * φ ;8* »**'♦ '.♦#· '*♦
- 269 -
3- (alfa-etil-(S-metil· - (furfur-2-il)))-4-hidroxl-6--(alfa-
-cikiopropil-metil-(p- -hidroxi--fenet 11 j ) -2H-pirán-2-on,
3- (alfa-etil··· <5-metil- -(furfur-2-il))}-4-hidroxi~6-(alfa-
-cikiopropil-metil-(p· -trifluor-metil-fenetil])-2H-pi~
rán-2-on
3- (alfa-etil - (5-metil- (furfur-2-il)))-4-hidroxi-6~(alfa-
-ciklopropi1-metil-(p- -trifluor-metil-.fenetilJ)-2H-pi-
rán-2-on,
C- 6 tét rahi drofuri1 ··-csöpört:
3-(alfa-etil-(S-metíl-(furfur-2-il)))-4-hidrc
-(tetrahidrofurán-2-íl .-metil) -propil) -2H-pirán~2-on,
3-(alfa-etil-(5-metil- (furfur-2-íl) ) ) -4-hidroxl-6-- (1-
-- (tetrahidrofurán-3-il .-metil) -propil) ---2H-pirán-2-on,
3-(alfa-etil-(5-metil- (furfur-2~il).)) -4-hidroxi-6- (1-
-(t etrahidrofurán-2-í1-meti1)-cikiopropí1-met i1>-2H-
-porán ·· on,
3-(alfa-etil-(5-metil- (furfur-2-il)))-4-hidroxi-δ-(1 -
-(tetrahidrofurán-3 -il -metil) ~ciklopropil-metil) --2H-
-pírán-2-on,
C- 6 tefcrahidropirán-csoport:
.3-(alfa-etil-(5-metil- (fúrfúr-2-11)))-4-hidroxi-6 - (1-
-(tetrahidropirán-2-il -met i1)-propi1)-2 H-pír án- 2 -on,
3-(alfa-etil-(5-metil- (furfur--2-il.) 5 ) -4-hidroxi-6- (1-
-(tetrahidropirán-3-il -metil)-propil)-2H-pirán~2-on,
χ * ♦ *· * *
X φ ♦ *· * χ »ΦΦ X Φ Φ φ Φ Φ * «·*-« ** Φ*
3- (alfa-etil- (5-metil- (furfhr-2-il)).) ~4-hidroxi~6-- (1 - (tstrahldroplrán-4-il.-metíl) -propil) -2H-pír.án-2-on, 3- (alfa-etil- (5-met.il- (furfur~2-il))) ~4-hidroxi~5- (1 -(tetrahidropirán-2-il-metil)-ciklopropil-metil)-2H-plrán-2 - oa,
-(alfa-etil-(5-metil-(furfur-2-il)))-4-hidroxi-S-{!· -(tetrahidropirán-3-i1-mef 11}-ciklopropil-metil)-2H-pirán-2-on,
3-(alfa-etil-(5-metil-(fu.rfur-2-il)))-4-hidroxi-δ-(1-(tetrahidropirán-4-il~metil·}-cikiopropil-metil)-2H-pirán-2-on,
C--6 furán/tíofénx
- (alfa-etil-·(5-metil- (furfur-2-11) ) ) -4-hi.draxi.-6- (1-(furán-2-í1-metil)-propil)-2H-pirán-2-on,
3- (alfa-etil- (5-metil- (furfur-2-ii))) ~4-hidroxi-6- (1- (furán-3-il-metil) -propil) -2H-pi.rán-2~on, · (alfa-etil- (5-metíl- (furfur-2-11) )) -4-hidroxi-6- (1- (tíofén-2-il-met.il} -propil) -2H-pirán-2-on,
-(alfa-éti1-(5-metil-(furfur~2-ii)))-4-hidroxi-6-(1-{tiofén-3-il-metíl)-propil)-2H-pírán-2-on,
3-(alfa-etil-(5-metíl-(furfur-2-il)))-4-hidroxi-6-(1- (furán-2- il-metil) -ciklopropil-metil) -2H-pirán-2-oní· 3-(alfa-etil-(5-metil-(furfur-2-íl)})-4-hidroxi-6-(í-(furán-3-il-metil)-ciklopropil-metil)-2K-pirán-2-on, 3-(alfa-etil-(S-metil-(furf ur-2.-11)))-9-hidroxi-S-(1-(tiofén-2-il-metil}-ciklopropil-metil)-2H-plrán-2~on *φ φ*
X
X ΦΦ φ φ Λ
3-(alfa-etil-(5-metil-(furfur-2-il)))-4-hidroxi-6-(1-(tiofén-3-il-metil)-ciklopropii-metil)-2H-pirán~2-onf
3-(alfa-Ciklopropii-(S-metil-(£ur£ur~2~il5))-sorozat 3- (alfa-ciklopropii - (5-metil- (fur£ur-2.~il))) -4-hidroxi-6-(alfa-etil-fenetil)~2H-pirán~2-on,
3- (alfu-cíklopropil-- (5-oetil- (furfur-2-íl))) -4-hidroxi-S~ (alfa-etil- [p-fluor-fenet.il]) ~2H-pirán~2-on,
3-(alfa-ciklopropil-(S-metll-(furfur-2-il))}-4-hidroxí-6-(alfa-etil - [p-klór-fenat.il ] ) -2H~pirán~.2-on,
3- (alfa~cikloprop.il - (5-metil- (furfur-2··il) ) >-4-hidroxi-6-(alfa-etil-(p-feróm-fene til])~2H~pírán~2-on,
3- (alfa-ciklqpropil- (5-metil- (furfur-2-íi)·) ) -4-hidroxi-S- (alfa-etil- fp-metil-fenetil]) -2H-pirán-2-onz 3- (alfa-ciklopropii- (5-metil-· (furfur-2-il.))) -4-hidroxi-6-(alfa-etil-íp-metoxi-fenetill)-2H-pirán-2-oní 3-(alfa-ciklopropii-(5-metil-(furfur-2-il)))-4-hidroxi-S- (alfa-etil- (p-hidroxi-fenetil] ) -2H-p.irS.n-2-on,
3-(alfa-ciklopropii-(5-metil-(furfur-2-il)5)-4-hidroxi-6- (alfa-etil- (p-triíluor-matíl-fenetil) ) -2H~pirán-2~on, 3-(alfa-cIklopropíl-(5-metil-(furfur-2-il)})-4-hidroxi-6- (alfa-etil - [p-trifluor-metil-fenetil]) -2H-pirán~2-on, 3- (alfa-eíkioprepii-- (S-metil- (furfur-2-il))) -4 -hidroxi-6-(alfa-ciklopropil-metil-(p-fluor-fenetil])-2H~pirán- 2 -on,
3- (alfa-ciklopropil-(5-metil-(fúrfúr-2-il)))-4-hidroxi-6-(alfa-ciklopropil-metil-[p-klör-fenetil])-2H-pirán* X φ Φ X X <·♦
-2-οη,
3- (alfa-ciklopropil- (5-metíl-(fur.fur-2-il) ) 5 -4-hidroxi-6·- (alfa-ciklopropil-metil - íp-bróra-fenetil}) -2fí-pirán~2 - on,
3-(alfa-ciklopropil-(S-metil-(furfur-2-il)))-4-hidroxi-6- (alfa-ciklopropíl-metil- (p-metil-fenetil}) -2H-pirán-2-on,
3-(alfa-ciklopropil-(S-metil-(furfur~2-il)))-4-hidroxi -6- (alfa-ciklopropil-metil- ip-meboxi-fenetíl]) -2H-pirá.n~
- 2 - on,
3- (alfa-ciklopropil- (5-metil- {furfur-2-il) ) ) -4-hidroxí-6-(alfa-ciklopropil-metil-(p- hidroxi-fenet ül)-2H-pirán-2-on,
3-(alfa-ciklopropil-(5-metil-(furfur-2-il)))-4-hidroxí-6- (alfa-ciklopropil-metil- [p-trif luor-metil-fene-t 11] ) - 2 H - p ir án-2-on,
3-(alfa-ciklopropil-(5-metil-(furfur-2-il)})-4-hidroxi-6-[alfa-ciklopropil-metil-[p-trifluor-metil-fenetíl])- 2 M-pi rán-2-on,
C-S betruhidrcfutil-csoport:
3- -(alfa-ciklopropil- (5-mstil-- (furfur-2-il))) -4-hidroxi-6- (1-(tetrahidrofurán-2-il-metil)-propil)-2..H~pirán-2-on, 3- (alfa-ciklopropil-(5-metil-(furfur-2-iI)})-4-hidroxi-6- (1- (tetrahidrofurán-3‘•íl-metil) -propil) -2H-pirán-2-on, 3- (alfa-ciklopropil- (5-metil- (furfur-2-.il)) ) -4-hidroxi-6-(1-(tetrahidrofurán-2-il .-metil)-ciklopropíl-metil)** ο 'ΐ Ζ ( ο
- 2 Η - ρ i r án - 2 -on,
3- (alfa-ciklopropil-(5-metil- (furfur-2-il) 5 ) -4-hidroxi-S~(l-(fcefcrahidrofurán-3-il-raetil)-ciklopropil-metil)~
-2H-piran-2-on,
C-6 tetrahídropiráu-osoport;
3- (alfa-ciklopropil- <5-metál - (..f.urfur-2-il) )) -4-hidroxi-6-(1-(tetrahidropirán-2-il-metil)-propii)-2H-pirán~2-on, 3- (alfa-ciklopropil- (5-metil- (furfur-2-íl))) -4-hidroxi-6- (1- (t.e.trahÍdropirán-3-il-metil) -propii) -2K-pirán-2-on, 3-(alfa-ciklopropil-(S-metil- (furfur-2-il)))-4-hidroxi-S- (1-:{tet.rahidrppírán-4:-ii~nseti.l) -propii) ~2H-pirán~2-onz 3- (alfa-ciklopropil- (5.-metil- (furfur-2-il.) )j -4-hidroxi-S-(1-(tetrahidropirán-2-il-metil)-ciklopropll-metil) 2H-pi rán- 2 - on,
3-(alfa-ciklopropil-(S-metil-(furfur-2-il)))-4-hidroxi-6- (l~ (tetra.hidropirán-3--il-metil) -ciklopropll-metil) -2H-pirán-2-on, i-(alfa-ciklopropil-(5-metiI-(furfur-2-il)))-4-hidroxi-δ-(1-(tetrahidropirán-4-il-rastíl)-eíklopropil-raetil)- 2 H - pi r á n. - 2 - on,
2-8 furán/fciofén:
5-(alfa-ciklopropil-{5-metil-(furfur-2-ii)))-4-hidroxi-6- .(.1- (furán-2-il-metil) -propii) ~2H~pitán-2-oh, j~ (alfa-ciklopropil - (.5-metil- (furfu.r-2.-il))) -4-hidroxi-6-(1-(furán-3-íl-metil)-propii)-2H-pirán-2-on,
X Φ * * ·- * κχ«« * * * « *» χ»*Φ «χ ** ** ί » « ♦.„?
Φ φ φφ ΦΧβ
274 3- (alfa-ciklopropil- (5-metil-· (furftr-2-iI) )} -4-hidroxi·
-δ- (1,- (tiofe.r~2-íl-me:til) -propil) ~2H~pirán-2~on,
3- (alfa-cikloprop.il- (5-metil- (furfur-2-il) ) ) ~4-hidroxi<1-(tiofén-3-il-mstil)-propil)-2H-pirán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil - (5-met.il- (furfnr-2-il)) ) -4-hidroxi~6~(1-<furán-2-il-metil)-ciklopropil-metil)-2H-pirán-2-on, 3'- (alfa-ciklopropil- (S-siefeil- (furfur-2-il)) ) -4-hidroxi--6-- (1- Cfurán-3-il-metíl) -cikippropil-metíl) -2H-pirán-2-on, 3-(alfa-ciklopropil-(5-metil-(furfur-2-il)))-4-hidroxi-δ- <1- (tiofén-2-il--esetil) -ciklopropil-metii} ~2H-pirán~2-on,. 3-(alfa-ciklopropil-(5-netil-(furfur-2-Í1)))-4-hidroxi-6-(1-(tiofén-3-il-metii)-ciklopropil-metil)-2H-pírán-2-os,
3-(alfa-Efcil-Ctiofén-2-il-metíX))-sorosat
C-6 etilcsoporttal és ciklopropil-metil-csoporfctal szufcsztituált arHcsoport x
3- (alfa-etil- (tioíén-2~íi~metil)) -4-hidroxi-6.~ (alfa-etil- fene t i 1) - 2ii - pi rán - 2 - on,
3-(alfa-etil- (tíofen-2-il-metil))-4~hidroxí~S~(alfa-etil- [p- f luor-fenet.il]) -2H-p-irán~2.-on,
3- (alfa-etil- (tiofén.-3-il-metil)) -4-hidroxi-6- (alfa-etil- (p-klőr-fenetil))-2H-pirán-2-on,
3- (alfa-etil- (tiofén--2-.il-metil)) -4-hidroxi-6- (alfa-etil·
- (p-bróm- fenefc il) ) -2H-pirán-2 -on,
3- (alfa-etil-(tíofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6-(alfa-etil- Γρ-metíl-fenetil]) ~2H-pir.án-2.~on.,
3- (alfa-etil- (tíofén-2-íl-aietil).) -4~hidroxi-6- (alfa-etil- Γρ-metoxi-fenecil}) -2H-pirá.n-2-on,
3-(alfa-etil- (tiofén-2-il-metii))-4-hidroxi
- [p-hidroxí-fenetil]) -2H-pírán~2~an,
-{alfa-etil-{tiofén-2-íl-metil))-4-hidroxi
- [p-trifluor-metil-fe.neti.ll) -2H-pirán-2-on, 3-(alfa-etil- {tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi
- íp~trifluor-metii-fenetill)-2H~pirán-2-on,
3-(alfa-etil- (tiofén-2-íl~metll) ) -4-hidroxi.-6- {alfa-clklo-
propii-metii·· íp-fluor-fenetilj ) -2H-p.irán-2-on,
3- (alfa-etii- {tiofén-2~ll--meti!)) -4-hidroxi-6- (alfa-oíklo-
propi.l-metii - [p-klőr-fenetil)) -2K~pirán-2-on,
3-(alfa-etil- (tiofén-2-il-metii))-4-hidroxi-6-(alfa-ciklo-
propil-metii- [p-hróm-fe.netil]) ~2H~pirán-2-on,
3-(alfa-etil- (tiofén-2-il-metiI)) -4-hidroxi-6- (alfa-ciklo-
propii-metii- .(p - me t i 1. - fene ti 11) - 2 K - p i rá n - 2 - on,
3- (alfa-etil- (tiofén.~2-il-metil))-4-hidroxi-6-(alfa-oiklo-
propí1- me t i1- (p-metoxí-fenetil.])-2K-píran-2-on,
3-Calfa-etil- (tiofén-2-il-metil))-4-hídroxi-S-(alfa-ciklo-
propii-metII- [p-hidroxi-fen.et.íi]) -2H-pi.rán~2-on,
3-(alfa-etil- (tiofén.-2-Il-metil) ) -4-hidroxi-6- (alfa-ciklo-
propii-metii- (p-trif luof-met.il-fenetíl]) -2H-píráu-2-on,
3-(alta-etii- (tiofén-2-il-mefil)}-4-hidroxi-S-(alfa-ciklo-
propii-metii- [p-trifluor-metil-fenetil]) ~2B-pirán~2-on,
C - .6 tetráhidrof úri 1 - c sooort1
3 -(alfa-etil- (tiofen-2-il-metii))-4-hidroxi-6-(1-(tetra-
hidrofurán-2 - il -metii) -propii) -2H~pirán.-2.~on,.
**»»
- 2 76 -
3 - (alfa-etil-(tiofén-2 -íl-metil))-4-hidroxi-6-(1-(tetra-
hidrofurán- 3--.il -metil} -propi1)-2H~pirán-2-on,
3- (alfa-etil-(tiofén-2· - i1 -met11))-4-hidroxi-6-(1-(tatra-
hidrof urán- 2- il-metil) -cíklopropil-metil) ~2R~pirán-2-on,
3-(alfa-etil-(tiofén-2- -íl-metil))-4-hidroxi-6-(1-(tefcra-
hidrofurán-3-il-metil) - - ciklopropi1-metil)-2H-pírán-2-on,
tetrahídropírán-csoportχ
3-(alfa-etil-(tiofén-2 -íl-metil) )-4-hidroxi-δ-(1-(tetra-
hidropirán-2-i.l-metil.) - -propil)-2K-pirán-2-on,
3-(alfa-etil-(fciofén-2- -il-metil))-4-hidroxi-S-(1-(tatra-
hidropirán-3-il-met.il) - propi 1) - 2 H - p x .rán - 2 - oa,
3-(alfa-etil-(tiofén-S- -íl-metil))-4-hidroxi-S-(1-(tetra-
h i drop irán- 4 -i1-metil) - - oroo i 1) - 2K - oi r án - 2 - - on,
3-(alfa-etil-(tiofén-2- -il-metil))-4-hidroxi-6-(1-(tetra-
hidropirán-2-il-metil) · -cíklopropil --metil) -2H-pirán-2-on,
3- (alfa-etil- (tiofén-2- -il-metil))-4-hidroxi-6-(1-(tetra-
hídropírán-3-íl-metil) - - c ikiopropí1-me t i1)- 2 H~p irán-2 -on,
3- (alfa-etil - (tiofén-2.- -il-metil))-4-hidroxi-6-(i-(tetra-
hidropirán.-4-il-metil) - -cíklopropil-metil) -2.H-pirán-2-on{
C-6 furán/tiof én.
3-(alfa-etil-(tiofén-2- il-metil))-4-hidroxi-6-(1-(furán-
- 2 - i.1 - me t i 1} - propi 1) - 21 í-pirán-2-onf
3-(alfa-etil-(tiofén-2- il-metil))-4-hidroxi- 6-(1-(furán-
-3-il-metil)-propil)-21 t-pirán-2-on,
3-(alfa-etil-(tiofén-2- il-metil)}-4-hidroxi-6-(i-(fciofén-
* X
-2-il-mefcii)-propil)-2H-pirán~2.“onf
3- (alfa-etil - (tiofén-2-il-metil.)') -4-hidroxi-S- (Ί- (tiofén-3-il-metil) -propil) ~2H--pírán.-2~on,
3-(alfa-etil-(tiofén-2-il-metil))-4-hidroxí-S-(1-(furán-2-il-tnetil) -cikioprcpil-metil) -2H~pi.ra.n-2-on.,.
3-(alfa-etil-(tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6-(l-(furán-3-il-metil)-ciklopropil-metil)-2H-pirán~2-on,
3·- (alfa-etil- (tiofén-2-il-metil)) -4-hidroxi-S- (1- (tiofén-2-il-metil) -ciklopropil-metil.) -2H~pírán~.2~on,
3- (alfa-et.il- (tiofén-2-il-metil)) -4-hidroxi-6- (1- (tiofén-3-il-metil) ~ciklopropil~met.il) -2H-pirán~2-on,
3- (alfa-Ciklopropíl- (tiofén-2-il-metil)) -sorozat
3-(alfa-ciklopropil-(tíofén~2-il-metil))-4-hidroxi-S-(alfa-etíl-fenetil)-2H-pirán-2~on, .3- (alfa-ciklopropil- (tíofén-2-il-metil)) -4-hidroxi-S- (alfa-etil- (p-.fluor-fenetili )-2H-pirán-2~onf
3- (alfa-ciklopropil - (fciofén.-2.-il-metil)) -4-hidroxi-6- (alfa-etil- [p-.klőr-feneti 11) -2H-pirán~2-oa,
3-(alfa-ciklopropil- (tiofén-2 -il-metil))-4-hidroxi-6-(alfa-etil-[p-hrőra-fenet111)-2R~pirán~2-on,
3- (alfa-ciklopropil·· (tiofén~2-il-metil)) -4-hidroxi-δ- (alf.a-et.il··· (p-metil -fenefii] >-2H~pirán~2-on,
3-(alfa-ciklopropil-(tíofén-2-il~metíi))-4-hidroxi-6-(alfa-etil- íp-metoxi-fenetil]) -2R-pi.rán-2-on,
3-(alfa-ciklopropil- (tiofán-2-il-metil) ) -4-hidroxi-S- (alfa~ -etil- (p-hidroxi- fenet il] ) -2H.-pirán-2-on, »χ ♦ * **** ♦ « * * * * . φ*
Λ ΦΦ ***· **
27S
3-(alfa-cikiopropil-(tiofén-2-il-raetíl))-4-hidroxi-6-(alfa-etil- [p-trifluor-metil-fenetil j ) -2H-pirán-2 -on,
3- (alfa-cikloprop.il- (tiofén.-2-il--mefc.il)) -4 -hidroxi -6- (alfa- e t i 1 - {p.-t r i f i. uor ~ met.i 1 - f ene t i 1J} - 2H-pI rán - 2 - on,
3-(alfa-ciki©propil-(fciofén-2-il-met'il))-4-hidroxi-6-(aifa-ciklopropil-metil- |p-fluor-fenetil])-2H-pirán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil- (tiofén-2-il-metil)) -4-hidroxi-S~ (alfa-ciklopropil-metil- (p-klőr-fenetil]) ~2H-pirán-2~on,
3- (alfa-ciklopropil- (tiofén-2-i.l-raetíi)) -4-hidroxi-6-(alfa-ciklopropil-metil- (p-bróm-fenetil)) -2H-pirán-2 -os,
3-(alfa-ciklopropil-(tiof.én-2-il-metil))-4-hidroxi-δ-(alfa-cikloprop.il-metil- fp-metil-fenetil]) -2H-pirán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil-<tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6-(alfa-clkloprop.il-metil- ip-metoxi-fanét il}). -2H.-pirán-2-on,
3-(alfa-ciklopropil-Ctíofén-2-il-metil))-4-hidroxi-S~(alfa-ciklopropil-metil- (.p-hidroxi-fenetil)) -2K.-pirán-.2-on,
3- (alfa.-ciklopropil- (tiofén-2-il-meti.l)) -4-hidroxi-6- (alfa-cikioprop.il-met.il- [p-trifluor-metil-fenetil j) -2H-plrán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil- (t.iofén-2-il-mefil)) -4-hidroxi-6- (alfa-ciklopropil-mefil- [p-fcrífluor-raetii-fenetil))-2H-pirán-2-on,
C--S fcetrahidrofuril-csoport:
3-(alfa-cíklopropil-(tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-S~(1- (tetrahidrofurán-2-il-metil) -propil) -2H-pirán-2-on,
3-(alfa-ciklopropil- (tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-δ-(1♦«
273
- (tetrahidrofurán~3~il-metii) -propil) -2H~pirán~2-on,
3-(alfa-cíkloprcpii-(tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6-(l -(tetrahidrofurán-2-il-mefcil)-ciklöpropil-metil)-2H-pirán~2-on,
3- (alfa-ciklopropi.l- (ti.ofén-2-il-metil)) -4-hidroxi-6- (1 -(cetrahidrofuránk-il-metil)-ciklöpropil-metil)-2H-p.irán-2 -on,
C ~ 6 t et rahídropírán 3-<alfa-cikiopropí1 - (tet'rahidropirán-23 - {a 1 f a - c i ki op r op i I -.(tetrahidropirán-.3 3 - (al £á~ c i ki oprop i 1 -(tetrahidropirán-4 3 -(alfa-ciklopropíl - (tetrafe.ídrooirán-2csöpörfc:
(tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6-(1 il-metil)-propil)-2H~pirán-2~on, (ticfén-2~il~metil)) -4-hidroxi-6 · (1 il-metil) -propil) -2H~pírán~2~on, (tioién-2--il-metil)) -4-hidroxi-6- (1 il-metil) -propil) -2H-pirán-2-on, (.tio£éft-2~il-meti.l}) -4-hidroxi-6- (1il-metil)-cikloprooil-metil5-2H-oira.n-2-on,
3-(alfa-ciklöpropil ·
- '{tetrahidropirán-.3“il-metil) -ciklopropil-metil) -2H-pi rán-2-on,
3-(alfa-ciklöpropil -(fcetrahidropirán-4 rán-2-on, (tiofén-2-il-metíl)) -4 -hidroxi·-6- (1(fciofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6 - 0 -il-metil) -ciklppropil-met.il) -2H-pi·
C-6 furán/fciofén.::
3- (alfa-ciklopropil- .(.tiofén-2-íl-metil)) -4-hidroxi-6~ (1fcfc fc* £ « «c*fc * *** »*'** ·*' * **fcx *«·«
2S0
- (furán-2-il-metiI) - propi 1}· -2H~pirán-2-on,
3- (alfa-ciklopropi'!- (tiofén.-2-i.l-meti!) ) -4-hidroxi-ő- (l
- (furán-3-il-metil) -propil) -2R-pirán-2-on,
3- (alfa-oiklopropil- (fiofén-2~il-rsetii)) ~i-hidroxí-ő-· (i- (tíofén~2~il-roetíl) -propil) -2H-pirán~2-o-n,
3- (alfa-cikloprópil- (tiofén-2- il-metil)) -4-h.idroxi~6- (1· -(tíofén-3-íl-metil)-propi!)-2H-pirán~2-on,
3-(alfa-ciklopropíl-(tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6-!- (furán-2-íl-metil) - ciklopropi 1-metil.) ~2H-pirán~2~on,
3- (alfa-ciklopropi!·- (tiof.én-2-il-metil) ) -4-hidroxi-ő- (1- (furán-:3-il-metíl) -ciklopropi!-metil) -2H-pirán-2-o.n,
-(alfa-ciklopropíl-(tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-S-(1-(tíofen- 2-í1-met i1)-cikiopropi1-met i1)-2H-pirán-2-on,
3- {alfa-cikioprop.il- Ctiofén-2-dl-metíl)) -4-hidroxi-ő--· {!- (tiofén-3-il-reetil) -ciklopropi.1 -metil) -2K~p.irán~2-on,
3-(alfa-Stil-(5-metíl-(tiofén-2-il-metil)))-sorosat C-ő etiicsoporttal és ciklopropil-roetíl-csoporttal szubsztituált arílesöpört;
3-(alfa-etil- (5-metil-(tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxí-6- (alfa-etíl-fenetil) ~2H~pirán-2~on,
3- (alfa-etil- (5-metíl- Ct.iofén-2-il-metil)) ) -4-hidroxi-ő-(alfa-etil-[p-fluor-fenetil] )~2H~pirán~2-on,
3-(alfa-etil-(5-metil-(tiofén-2-il-oetíl)))-4-hidroxi-€·
- (alfa-et.il- (p-klőr-fenetil]) -2H-pirán-2~on,.
3- (alfa-etil - (5-metil- (tiofén-2-il-metil)) ) -4-hidroxí·-6- (alfa-etil- [p-brőm-fenetil]) -2H-pirén-2~on, φ* ♦ ♦ ν φφφ φφ*
SÍ
3- {alfa-etil··' <5 -raet il- (tiofén-2-i'l-raetíl))) -4 - hidroxi.-S- (alfa-etil - [p-mefcii-fenetil}} -2H-píran-2-on,
- (alfa-etil- (5-metil- (fciofén-2-il-raefcil}·)) -4-hidroxi-6-(alfa-etil-(p-raetoxi-fenetil])-2H.~pirán-2~on/
3-(alfa-etil-(5-metil- (fcíofén-2-il-raefcil)))~4-hidroxi-6-(alfa-etil- (p-hidroxi-fenetil]·) -2H-pirán~2-on,
3-{alfa-etil -(5-metil-(tiofén-2-il-raetil)))-4-hidroxi-S- (alfa-etil-(p-trifluor-metil-fenetil])~2H~pirán~2~on,
3-(alfa-etil-(5-metil-(tíofén-2-11-raetil)))-4-hidroxi-6~
- (alfa-etil-[p-trífiuor-metil-fenetiij)-2H-pirán-2-on,
3-(alfa-etil- (5-metil-(tlofén-2-il-metii)))-4-hidroxi-6- (alfa-ciklopropíl-metil- (p-fluc-r-fenetil] ) -2H-pírán-2-on,
3- (alf a-etil - (5--metil - (fcíöíén~2-íl.~metil))) -4-hidroxi-6- (alf a-ciklopropi1-mefcxl- [p-klőr-fenetil]) ~2H-pirán-2-on,
3-- (alfa-etil- (5-metil- (fci.ofén-2-il-metii))) -4-hidroxi-6- (alf a-cikloprópil-raefcil - ip-hrőra-fen.eti 11) -2H~pir«n~2'-on,
3- (alf a-etil - (5~mefc.il- (tiofén-2-íl-metil) )) -4 -hidroxi-6- {alfa-cikloprópil-metii- [p-metil-fenetil] ) ~2H-pirá.n~2-on,
3- (alf a-etil - (5-metil- (tiof én-2 -il-metii)) ) -4-hidroxi-6- (alfa-cikiopropil-metii- (p~raet.oxi-fenet.il}) -2H-pi.rén-2-cn, 3-(alfa-etil- (5~mefcil~(tiofén-2-il-raetilí))-4-hídroxi-S-- {alfa-cikloprop.il-.raeti.l~ (p-hidroxi-fenetil}) -2H-pirán-2-on, 3-(alfa-etil-(5-metil-(tiofén-2-il-metii)))-4-hidroxi-6 -- (alfa-ciklopropil-metii- Ip-fcrifluor-metii-fenetil}) -2H-pírán-2-on,
3-(alfa-etil- (5-metil- (tícfén-2-íl.-metil)))-4-hidroxi-6-· (alfa-cikloprópil-metii- [p-fcrifluor-metil-fenefciXl) -2H«X *
-pirán-2-on,
C-6 tetrahídrofuríl-csoport:
3-(alfa-etil-(5-metíl-(tiofén-2-11-metíl)))-4-hidroxi-6· -(1-(tetrahídrofurán-2-11-metil) -propil)-2H-piráh-2~on, 3-(alfa-etil-(5-metil-(tíofén-2-11 -metil)})-4-hi.droxi-6-(1 -(tetrahídrofurán-3-il-metíl)-propil)-2H~pirán~2-on, 3-(alfa-etil-(5-metíl-(tiofén-2-il-mefcil)))-4-h±droxi-6·
- (.1- (tetrahidrofurán-2-il-metíl) -ciklopropil-metil) -3H-plrán-2-on,
3-(alfa-etil-(S-metil-(tiofén-2-il-metil)))- 4-hidroxi-6- (1- (tetrahídrof urán-3-il.-met il) -o.iklopropll-meti 1) -2K-pIrán-2-on,
C-6 tetrahidropirán-csoport >
3-(alfa-etil- (5-metil-(.tiofén-2-il-metíi)))-4-hidroxi-S·
- (.1- (tetrahidropirán-2- il.-metil) -propil) -2H-pirán-2-on, 3- (alfa-etil - (5-metil-(tiofén-2-il-metil))) -4-hidroxi-6··
- (1- (tetrahidropirán-3-il.-metil) -propil) -2H-pÍrán-2-on, 3- (alfa-etil- (5-metil-•(tiofén-2-il-metil))} -4-bd.droxí-S· -íl-(tetrahidropirán-4-il-metil)-propil)-2K-pirán~2-on, 3- (alfa-etil- (5-metil- (tiofén-2 ~il~met.il))) -4-hidroxi-6- (I-(tetrahidropirán-2-il-metil)-ciklopropil-metil)-2H-pirán-2-on,
3- (alfa-etil - <5-raet.il- (tiofén~'2-il-metíl))) -4.-hidroxi-6 -(1-(tetrahidropirán-3-il-metil)-ciklopropil-metil)-2H-pirán-2-on.
φ* * φ **·’ *** **:**χ,* **** ** **
..·' Μ· < ί.» ν3-(alfa-etil-(5-metil-(tiofén-2~il-metil).))-4-hidroxi-6- (1-(tetrahidropírán-4-il-metil)-ciklopropil-metil)-2Ry\ 4 ταη«.*).«Λ··η p.L.£)aj.l VaÍjí
C-6 furán/tiofén:
3- (alfa-etil- (5-metil- Ctxofén-2-il.-metil))) -4 -hidroxi-6-(1-(furán-2-il-metil)-propil)-2H~pirán~2~on,
3- (alfa-etil- (5-metil- (tiofén-2-íi-metil))) -4-hidroxi-5-(l-(furán-3-il-metil)-propil)-2H-pirán-2~on,
3-(alfa-etil-(5-metil-(tiofen-2-il-metil)))-4-hidroxi-6- (1-(tiofán-2-il-metil)-propil)-2R-pirán~2-on,
3~(alfa-etil-(5-metil-(tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxi~S- (1- (tioíén-3-íl-metil> -propil) -2H-pi.rán-2-on,
3- (alfa-etil-· (5-metil- ítioién-2~ii~metil))) -4 -hidroxi-6- (1-(furán-2-11-metil):-ciklopropil-metil)-2H-pirán-2~on, 3-(alfa-etil- (5-metil-(tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxi-6- (l- (furán-3-il-metil) -ciklopropil-metil) ~2H-pirán-2-on, 3- (alfa-etil- (5-metíl·-· (.tiofén-2-il-metíI'))) -4-hidroxi-6- (1- (tíofán-2-il-metil) -ciklopropil-metil) -2H.~pirán-.2-o.n, 3- (alfa-etil- (5-metil- (tíofén-2-Íl-metil)))·-4-hidroxi-S- (1- (tiofén-3-il -metil) -ciklopropil-metil) -2H~pirárx--2 ~on,
3- (alfa-Ciklopropil- (5-metíl- (tio£sn-2~il.-metil))) -sorozat 3- (alfa-ciklopropil-- (5-metii- (tiofén-2-il-metil))) -4-hidroxi -6 - (alfa-etil-fenetil)-2H~pirán~2-on,
3-- (alfa-ciklopropil- (5-metíl-(tíofán~2-íi-metil) ) ) -4-hidroxi-δ- (alfa-etil- [p-fluor-fenetil] ) ~2H-pirán-2-o.n<
»« * # X fc * « *·» **ϊ
34
3- (aif a-ciklopropil(S-metil- (.tiofén-2-il~metíl>)) -4-hídroxi -6-(alfa-etil-[p-kiór-fenetil])-2H-pirán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil- (5-m.etil- (tiofén-2-il-metil)) ) -4-hidroxi-6-(alfa-etil-{p-bróm-fenetil])-2H-pirán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil-(5-metil--(tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxí-S-(alfa-etil-(p-metil-fenetíi))-2H~pirán~2~on,
3- (alfa-ciklopropil - (5-metil- (t.iofén-2-íi.-metil))) -4 -hidroxi -6- (alfa-etil- [p-metoxí-fenetil]) -2.H-pirán-2-on,
3- (alfa-cíklopropil- (5-metil- (tiofén-2-il-metil))) -4 -hídroxi-6-(alfa-etil- [p-hidroxi-fenetil1)-2H~pirán-2-on,
3- (alfa-cikloprcpil~-(S-metil- (tiofén-2-il-metil)))-4-hid.roxi-6- (alfa-etil- (p-trif luor-metil-fenetil.].) -2H-pirán-2-on< 3-(alfa-ciklopropíl-(5-metil-(tiofén-2-il-metil)))-4-hiöroxi~6- (álfa-etil - [p-t.ri£luor~mefcil-fenetil]) -2H~pirán~2-ot, 3-(alfa-ciklopropil-(5-metil-(tiofén-2-il -metil)))-4-hidroxí-S- (alfa-cikloprcpil-met.il- (p-fluor-fenetil)) -2H-pirán-2-on,
3~ (alfa-ciklopropil- (5-metil (tiofén-2-il-metil))) ~4 -hidroxi-6-(alfa-ciklopropil-metil-[p-klór-fenetil])-2H-pi~ rán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil-(5-metiX-(tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxi-6- (alfa-cikiopropii-metíl- (p-bróm-fenetil)) ~2H~.pi~ rán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil-(5-metil-(tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxi -6- (alfa-cikXopropiX-mefcíl- (p-me.tíl-fenetil]) -2H-pirán-2 -on,
3- (alfa-cíklopropil-(5-metil-(tiofén--2-il-metil)))-4-hid*« « · ,* :·*» *’» # .. . aJl φ φ
Φ φφ Φ9*« **
2S5 roxx-6- {.alfa-ciklopropil-metil - Ip-metoxi-fenstil]) ~2H~pi~ rán-2-on,
3- (alfa~ciklopropil- (5-metil- (tiofén-2-.il-metil)) ) -4-hidroxi-€- {alfa-ciklopropil-metil - {p-hidroxi-fenetilj) -2H-pi· rán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil- (5-metil-(tiofén-2-il-metil)) ) -4-hid-
r oxi - S - (a 1 f a - c ik lopropi1-metil -
til))-2H-pirán-2 -on,
3 - (alfa-ciklopro pil-(5-metil-(t
roxi-S-(alfa-cik 1opropi 1 -metil-
til]}~2H~plrán~2 - on,
•C-6 tetrahidrofuril-csoport;
- (alfa-ciklopropil-(5-metil-(tiofén-2~il-metil}}}-4-hídro.xi-6- (l- (tetrahidrofurán-2-íl-metil.) -propil) -2.H-pirán-2-on,
3-(alfa-ciklopropil- (5-metil-(tiofén-2~xl-metxl)5}-4-hídroxi-6- (1- (tetrahidrofurán-3-íl-metii} -propil) ~2ü~pirán~ -2-on,
3- (alfa-ciklopropíl- (5-metil- (tiofén.-2-íi-metíl))) -4-hxdroxi-S-(1-{tetrahidrofurán-2-il-metil)-ciklopropíl-metil) - 2 H -p i rán - .2 - on,
3- (alfa-ciklopropil- (5-metil- (tiofén-2-il-metil) ).) -4-hidroxí~6~ (1- (tetrahidrofurán-3--xl-metil) -ciklopropil-metil.) ~2H-pírsn-2-on.
C-6 tetrahidronirán-csoport φ X ΦΦΚ * φφ ·* «» « ·«► * < * a «Φφ Φκ* χ ♦ * * $»·φφ »* *V
286 - (tiofén-2-ii-metil})) -4-hid-il~metii) -propil) -2H-pirán- <.tiofén-2-il-metil)) }-4~hiel· •il-metil) -propil) ~2H~pirán~ (tíofén-2-il-metii)} } -4~hid•11 -metil) -propil) -2H~pirán3-(alfa-ciklopropil-(S-metii· roxi-δ-(l-(tetrahidropirán-2·
-2-on,
3-{alfa-ciklopropil-(5-metil · roxi-S-{1-(tefcrahidropirán-3
-2-on,
3-(alfa-ciklopropíl-<5-metil roxi-6- (1- (tétrabidropírán-i.·
-2-on,
3- (alfa-ciklopropil- (5-metil- (tiofén-2--il-metil))) -4-h.idroxi-S- (1- (tetrah.idropirán~2-il-metil) -ciklopropil-meri!} - 2H-pi rán- 2 -on,
3- (alfa-cikíopropil- (5-metil· roxi-S- (I - (tetrahídropirán-3-2Η-pírán-2- ©a,
3-(alfa-ciklopropil-(5-metilroxí-6-<1-(tetrahidropírán-4 ·
-2H~pirén-2-on, (tio-fén-2-il-metil)} ) -4-hid• i 1 - me t i 1 )· - c i ki op rop i 1 - me t i 1) (tiofén-2-il-metil})}-4-hid•il-metil} -cíklooroni 1 -metil) . £7 furán/tiofén
□· .. Ou Ί -P λ .> \ A.· cl· íklcpropil - (5-metíi- (tiofén-2 -í1-met.íl} )}
roxi-6 - (1 - (furán-2- il-metil)- propil}-2R-pirán~2- on
3-(alfa ~e ikiopropil -(5-metíl~ (tiofén-2-il-meti1) )}
roxi- 6 - (1 -(furán-3- il-metil)- propil)-2H-pírán-2- on
3-(alfa iklopropil -(5-metil- (t íofén-2- il -meti1)
roxi- 6 - U -(tiofén-2 -il-metil) - prop i 1) ·- 2 Η - p í r á n - 2
3- (alfa ikl©propil -(5-metil- (tio:.fén-2-il -metil) } ):
» » « ♦ » itt »«»
87 roxí~S~<1-(fcio£én~3~il-metil)-propii)-2H-pirán~2-on,
3-(alfa-ciklopropil-(5-metil-(tiofén-2-íi-metíl)))-4-hidroxi -6- (1- (furán-2-il-metil) -ciklopropll-metil)-2H-pirán~ -<* ~ O.i.i f
3- (alfa-ciklopropil- (5-metil- (fciofén.-2-íl-metil))) -4-hidroxi-6~(1-(furán-3-íl-metil)-ciklopropll-metil)-2H-pirán- 2 -on,
3-(alfa-ciklopropil-?5~mefcil-(tiofén-2-il-metil)))-4-hid~ roxí-S- (1- (fiofén-2-il-Tsetil) -ciklopropll-metil) -2H-pírán·· -2 -on,.
3-(alfa-ciklopropil- (5-metiX-(tiofén-2-il-metil)})-4-hídroxi-δ-(1- (tiofén-3-il-metil)-ciklopropll-metil)-2H-pirán-2-on,
Szül fonamid- c iklopropil - sorozat
N- (5- [(alfa-ciklopropil-alfa- (6- (alfa-etil~fenefc.il} -4-hidr ox i-2-pí rán-3 -i1}-mefci1)-furfur-2 -i1 ]- feni1-szu1fonamid, N-(S-[(alfa-ciklopropil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetíl)-4-hídroxi - 2 -pírén- 3 - il) -metil) - tiof én- il -met il] - fenil -szül fonN-(5-((alfa-ciklopropíl-alfa-(6-(alfa-etil-fenetíl)-4-híd· roxi-2~pirán-3-il) -met.il] -furfur-2-il] -p-f.luor-fenÍl-S2ul· f onamxo.,
N-[5-{(alfa-ciklopropil-alfa-(£-(alfa-etil-fenetíl)-4-hidroxi~2~pírári~3-il) -metil] -fciofén-2-il-metil] -p-fluor-fenil-szülfonamid,
N- [5- [ (alfa-ciklopropil-alfa-(S-(alfa-etil-fenetil)-4-hid« * * 9 -«·** 2 SS r ox i - 2 - p í r án - 3 i 1) - me t i 1 ] - £ ur f ur - 2 - i 11 - p - ki ő r - feni 1 - s ζυ 1 fonamid,
N-[5—í(alfa-ciklopropil-alfa-<g-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi - 2 -pirán-3 - iI) -.metil .1 - fciofén- 2 ~i 1 - met í 1] -p-kiór- feni 1 - szu.1f oaamid,
Sí- .(5- {(aifa-eifclopropii-aifa- (S- (alfa-etil - fenetil} -4-hidroxi~2-piran.~.3-íl) -metil] -furfur-2-il] -3,4-díklör-feuíl-szulfonamid, :n~ [5- [ {a.lfa-eík.lopropiX-alfa- (S- (alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2-pirán-3-il)-metil]-tiofén-2-il-metil]-3,4-diklór- feni 1 - s zul fon ami ö,
N- [5- ((alfa-cikloprppil-alfa- (S- (alfa-etil-fenetil} -4-hidroxi - 2 -pírén- 3 - il) -metil] - fúr fúr - 2 ~ i 1} ~p -- cí ano - feni 1 -szu1fönamid ,
N- [5- [ (alfa-ciklopropil-alfa- (S- (alfa-etil-fenetil) -4-hidr oxi - 2 - p i r án - 3 - i 1:) - me t i 1] -t i o f én -2 ~ i1-met í1] -p-ci ano -fenil-szulfonamid,
Sí- (5- ( (alfa-ciklopropil-alfa- (S- (alfa-etil-fenetil) -4 -hidroxi~2~pirán-3-il)-metil]-furfur-2-il] -p-trifluor-metíl-fenil-3'zulf onami d,
N~ [5- [ (a.lfa-cí:klopropil-alfa- (6- (alfa-etil-fenetil.} -4-hidroxi-2-píran-3 -il) -metil] -tíofén.-2-.il-metil] -p-fcrifluor- me t i 1 - f ení .1 - s zul f onamid,
Sí- [5- ((alfa-ciklopropil-alfa.- (6- (alfa-etil-fenetil) -4 -hidroxí.-2-pirá a- 3 - - i 1) - me t i 1 ] ~ f ur f n r - 2 - i 11 -- m- f 1 uc r - f en í 1 -szulfonamid,
N- [5- [ (alfa-cíkloprcpil-s.lía- (6- (alfa-etil-fenetil) -4-hid- 289 roxí-2~pirán-3-iI)-metil]-tiofén-S - szülfonamid,
N~ [S ·· [ (alfa-cikiopropil-alfa- U~ (alfa-etil-fenetil) -4-híd-
roxi- -2~pirán-3~i.l) -metil] -furf.ur~2-il] -m-kXór~feníl~
-SZU.' (fonamid.
N- fS- - ((alfa~cik.lopropil.~alfa- (6- (alfa-etil-fenetil) -4-hid-
roxi - ~2'-pirán~3-íl>-metil]-tiofén-2-11-metil]-m- klór-fenil-
-3ZZL Lfonandd,
N~ (5- · ((alfa-ciklopropii-alfa- (6- (alfa-etil-fenetil) -4-hid-
roxi- -2-pirán-3-il)-metil)-furfur-2-il]-m-ciano-fenil-
-SSUJ Lfonamid,
N- [5- -[(alfa-ciklopropíl-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4-hid-
roxi - -2-pírán-3-il} -metil) ~ tiofén--2---11-meri! j -m-ciano-fenil-
-szuj Lf önamid.,
N- (5· •((alfa-cikiopropil-alfa-(.6-(alfa-etil-fenetil)-4-hid-
170^21 * •2-pirán-3-il)-metil]-furfur-2-il]-m-trifluor-metil-
feni 1-s zul f onami d,
N- (5- •{(alfa-ciklc-propil-alfa-(6-(alfa-etil-fenefcil)-4-hid-
roxí - 2-pirán~3-il) -metil) -tiofén-2- il-metil) -m-trifluor-me-
til -fen.il -ssulfonamid,
N~ [5- •((alfa-cíki©propil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4-hid-
roxi - 2-pirán-3-il)-metil)-furfur-2-il)-o-fluor-fenil-szul-
f dd,
N- [S- ((alfa-ciklopropíl-alfa- (6- (alfa-etil-fenetil.) -4-hid-
roxi- 2-oírán·· 3 -il) ·· metil) -tiofén-2-il-metil) -o-fluor-fe-
ni 1 - s zul fonatni d, φφ s· * ♦ * « « χ * ·* ·· « ♦»» * **» *** »««. « κ * * * _ * v *♦ »«».♦ ΦΦ :90 roxi-2-pirán-3-il)-metilI-furfur-2-il]-o-klór-fenil-szülf onami d.,
N- (5-((alfa-oiklopropil-alfa-(S-(alfa-etil-fenetil)-4~hidroxí-2-pírán-3 -.il) -metil) - tiof én-2 -il-metil] -o~klőr-fen 11 - s z ui fonatni d ,
N- [5-M (alfa-cíklopropil-alfa- (S- (alfa.-etil-fenetil) -4-hidroxi -2-pirán-3-il) -metil] -furfur-2-.il] -o~ciano-feni 1 - szülfonamid,
N- [5- 1 (al fa ~e ikloprop íl .-alfa- (S- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi -2-piran- 3 -il) ~mef.il ] -1 lóién- 2 - il -mefei 1} - o - ciano - feni 1-szülfonamid,
N- [5- [ (alfa-ciklopropil-alfa- (6- (alfa-efeii-fenetíl) -4-hidroxi-2-pirán-3-il)-metil]-furfur-2-il]-o-trifluor-metíl~ feni1-ssülfonamid,
N- [5- [ (alfa-ciklopropil-alfa- (6- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi -2 -pi rán-3 -11) -metil] -tiofén-2-iI-metíl] -o-trifluor- met il - f ení 1 - s zu.lf onamid,
N-(5-[(alfa-etil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2 -piran-3-11} -metil] -íurfur-2~il] -fenil -szulfonamid, (5-((alfa-etíl-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4 -hidroxi-2~ -pírén -3-11) - metil.] -fe isién - 2 - i 1 - me t i 1] - fen i 1 - szülfonami d, H- (5- [ (alfa-etil-alfa- (6- (alfa-etil-fenetil) -4-hídrox.i-2-pírén-3-il) -metil] -furfur-2-ilj -p-fluor-fenil-szulfonami d, [5-((alfa-etil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4- -hidroxi-2-pirán-3-il)-metil]-tiofén-2-íl-metil]-p-fluor-fenil-szulfonamid,
Λ * Φ > · * Φ * χ ♦ ΦΦ* ♦ »««« Φ X * “91
2?- (5- ((alfa-etil-alfa- (δ- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2.-pirán-3 - il) -met.il ] - furfur-2: - il J -p-klór - feni 1 - szül fonásaid,
N- [5- [ (alfa-etil-alfa- <5~ (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2-pirán-3-il) -metii] -tiofén-2~il-mefil] -p-klór-fenil~ -sznlfonami-d,
N~ [5- [ (alfa-etil-alfa- (6- (.alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2-pirán-3 - il) -metii] -furfur-2-ii] -3,4-diklór-reniI - szül f onami d,
N- [5- t (alfa-etil-alfa- (S- (alfa-etil-fenetil) -4 -hidroxi-2-pxrán-3-il)-metii)-tiofén-2-il-metil] -.3,4-dikiör-f.eníl-szulfonamid,
N-[5-{(alfa-etil-alfa-(5~(alfa-etil-fenetil)- 4-hidroxi-2-piráh-3-.íl) -metii] - furfur-2-il] -p-ciano-fenil-szulfonamid,
N-(5-í(alfa-etil-alfa-<€-(alfa-etil-fenetil) -4~hidroxi-2-p i rán - 3 - i 1) - me t i 1 ] - ti o fen - 2. - i 1 -me fc i 1 ] -p - c i ano - £ eni1-ezulfonamid,
N-(5-((alfa-etil-alfa-(6~(alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2-pirán-3-il) -metii] -furfur-2-il] -p-trifluor-metil-fenil-szül f onami d .<
N~ 15- ((alfa-etil-alfa- (δ- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2-pirán-3-il) -metii] -tipfen-2-il-metii] -p-t.ri.fluor-metil-fenil-szulfonamid,
N~[5-1(alfa-etil-alfa- (S-(alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2-oirán-3-il) --metii)-furfur-2-il]-m--fluor- -feni!-szulfonami d « 4>
92
Ν- (5- [ (alfa-etil.-alfa- (δ - (aifa-etil-fenetil)· -4-hidroxi-2-pirán-3-il) -metil] -tiofén-2-il-metil) -m-fluor-fenil -szülfonamid,
N- (S- í (alfa-etíl-aifa- (S- (al.fa~etil~fen.etil) -4-hidroxi-2-pirán-3-iI)-metil]-furfur-2-il)-m-klór-fenil-szulfonamid,·
N~(5-í(alfa-etil-alfa-(5-(aifa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2-pi.rán-3-il) -metil] -tiofén-2-il-metil.] -m-kldr-fenil - s zul f onaro.i d
N- (5- ((alf.a-et.il-alfa- (6- (aifa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2-pírán-3-il) -metil] - furfur-2-il) -m-ciano-f en.il-szül fon amid,.
N- (5- [ (alf a-etil-alfa - (6- (alfa-etil-fenetíl) -4.-hidroxi-2-pirán-3-il} -metil] tiofén-2-il-metil] -m-cíano~fenil.-ssülfonamíd,
N-[5-((alfa-etil-alfa-(6-(aifa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2-pirán-3-íl) -metil) -furfur-2-il] -m-trifluor-metil-fenil-szülfonamid,
N- [5- ((alfa-etil-alfa- (6- (alfa-etil-fenet.il) -4-hidroxi-2-pírán-3 il) -metil] -ti.ofén-2-il -metil] -m-trifluor-metil-fenil-szül£onamid,
N-(5-t(alfa-etil-alfa-(6-(aifa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2-pí.rán-3-ii) -metil] -furfur-2-i.l] -o-fluor-fenil-szülfonamí d,
N-(5-I(alfa-etil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2-pírán-3-il.) -metil) -tiof'én-2- il-metil) -o-fluor-fenil-szülfonamid.
»« «X ΧΧΦΦ ««
Ν-15-[(alfa-etil-alfa-(β-(al£a-etil-fenetil)-4-hidroxi-2-pi.rán-3-íl) -metil] -furfur~2-il] -o-klór- fenil -szül fonamid,
N-|S-{(alfa-etil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4-hÍároxi~2-pirán-3~.il)-metil]'-tiofán-2-il“metilI-o-klő.r^.fenil~
-ssulfonamíd,
H-[5-|(alfa-etil-alfa-(S~(alfa-etil~fenefcil)-4-hidroxi-2-piran-3 -i1)-met í1]-furfúr-2-i1]-o-ciano-feni1-azulfőnaraid ,
N~ (5- í (alfa-etil-alfa- (6- (alfa-etil-fenefc.il) -4-hidroxi-2-pirán-3-il] -raetill -tiofén-2-il-metil] -o-ciano-fenil- S2ul ion-araid,
N-{5-[(alfa-etil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2 -pirán-3-il)-metil]-furfur-2-il)-o-trifluor-raetil-fénil- szulf onaraid,.
N-Γ5- f(alfa-etil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2-pirán-3 - il)-metil)-tiofén-2-il-metil] -o-trifluor-metil-fenil-szüliönamid,.
3-(alfafS]-ciklopropii-<m-fluor-benzil)-4-hidroxi-6-(alfa{R1 - e t i I - hé t a -1 e fc r a h i. dr op í r án - 4 - i 1) - e t i 1 - 2 H - p i r á n - 2 - on,
3-(alfa[S]-ciklopropii-(m-fluor-benzil)-4-hidroxi-6-(alfa(S ] -etil- bé t a -t e t rabidropi rán -· 4. - i 1) - e t i 1 ·· 2.H-pir án - 2 - on.,
3- (alfa [S] -ciklopropii- (m-fluor-benzil) -4-hidroxi-6- (alfa[ R] - e t i I - bé t a -1 e t r ah 1 d rop i rán - 4 - i 1) - et i 1 - 2 Η - p i r á n ~ 2 - on.,
3- (alfatSl -ciklopropii- (τη-fluor-benzil) -4-hidroxi-6- (alfa(S) - etil-béta-tetrahidropirán~4-il) -etí l-2H-pirán-2-on,.
3- (alfa S.R] -ciklopropii- (m-fluor-benzí 1) -4-hidroxi-S- (alfa* » es ** ♦« φ X * * « « « φ » ** ♦ φ*·* ♦ *
Χφφ» Φ χ * φ ·
Φ φ« X X «Φ ΦΦ *<
(Rí -et χ 1 - béta - tetr.ahidropirán-4 · χ 1) - et il - 2'H-pir án- 2 -on,
3- (alfa (Rí -ciklopropil-(m-fluor-benzil) -4 -hidroxi-6- (alfa(S ] -- e t i 1 - be t a - fc e t rahi dr opi.r án - 4 - i 1) - e t χ 1 - 2 Η - p x r á n - 2 - on,
3-(alfa[Rj-ciklopropil-(m-fluor-benzil)~4-hidroxi-6-(alfa(R3 - et 11 - béta -- tét rahidropi rán ~ 4 - χ 1} - e t. i 1 - 2 H - p 1 rán -2 -on,
3- (alfalR] -ciklopropil- (m-fluor-benzil) -4 -hidroxi-S~ (alfa[Sj-etil-béta-tetrahidropírán-4-il)~efcíl~2K~pxrán.-2~on.
N- 1.5-- (alfa (Rí -etxl-alfa- (6- (alta [Ej -etil-alfa LS] -tétrahi dr of urán - 2 - i 1 ·· me t i 1) - me t í 1 - 4 - h idr oxi - 2 - p i r án - 3 - i .11 - me tí!3 -tiofén-2--il-metil1-p-ciano-fenil-szulfonamid,
N-(5-(alfa[Rj-etil-alfa-(6-(alfa[Ej-etil-alfa(Rj-tetrahidrof urán-2-il-metil)-metil-4-hidroxi-2-pirán-3 -ilj-metil] -tiofén-2-il-metül -p-cxano-fen.il-s.zulfonam.id,
N- (5-(alfa[Rj-etil-alfa-(6-(alfa[Rj-etil-alfa[Sj-tetr ah i dr o furán - 2 - i 1 ·>· me t i 1 j -met χ 1 ~4 - hidr oxi - 2 - p i r án - 3 - χ I] - me til] -tiofén-2-il -metil]: -p- fluor-f'eni 1-szulfonamxd,
N-Í5- [a.lf&(Rl -etil-alfa-[S-(alf a [R] -etil-alfa [E] -tetrahidrof urán-2-il- ®s til)-metí1-4-hidroxi-2-pirán-3-il]-metx1j~tiofén~2~il~-metill-p-f1uor-feni1-szulfonamid,
E~ Γ5-(alfa[Ej-etil-alfa-(6-(I[Ej-etxi-2(Ej-hidroxi-2- [S] -tetrahidrofurán-2-il}· -etil-4-hidroxi-2-pirán-3-il] -meri 1 ] -tio f én - 2 - i 1 - me t i 1 j - p -e i an© -feni1-s zul f onami d,
H- (5-[alfa(Rí-etil-alfa-(6-(1(SJ-etil-2[R]-hidroxi-2- [Ej -tetrahidrofurán-2-ii) -etxl~4.-hidroxi-2~pirán~3 - il] -met í 13 -tio f én - 2 - χ 1 - met i 1] - p - ci.ano -feni1 -szül fonandó,
N- [5-(alfa(Rí-etil-alfa- [6-(1[E]-etil-2[S]-hidroxi-2- [Sj -tetrahídrofurán~2-íX> -etii-4-hidroxi-2-pirán-3-.11..1 -me** ti 1] Ν- (5
Γ 5 ti.ll
Ν- [5
- [S] til]
Ν- [5
- ÍRI til]
Ν- ί5
- (SI til]
Μ- [5
- ίκΐ til]
Ν- [5
- [S ϊ t i 11 Ν- [5
- ÍRI til}
Ν-{5
- (S ] til.) ·
N- [5
-1 i o l én - 2 - I 1 - me t il ] - p - c i ano - f en i 1 - s zul f onami d,
- (alfa [R] -etil-alfa- [6- (1. [Rj -etil-2. [Sj -hidroxi-2 ~tetrahídro£urán~2~il>-etil-4-hidroxí~2-pirán-3-il]-me-tíofén-2-il-metiI]-p-oiano-fenil-szulfonamid,
- [alfa [R] -etil-alfa- [δ- (1 [S] -etil-2 [S] -hidroxi-2--te trahidrof ur an- 2 - í 1 ] - etil - 4 -hidroxi - 2 -pirán - 3 - i 11 -me -1 i o f én - 2 - i 1 - me t í 1] ·· p - c i ano-fe n i 1 ~ s zul fonalai d,
- .[aI£a.[R] -etil-alfa- [6- (1 [S] -etil-2 (sí -hidroxi-2- tetráhidrof urán -2-1.1} -éti 1-4-hidroxi-.2-pirá.n-3 - il] -me-tiofén-2-il-metí 1 ] -p - c íano-feni 1 -azu 1 fonamid,
-(alfa{Rí-etil-alfa-(5-(I[R]-etil-2[Rj ~hidroxi-2-tetrahidrofurán~2-II)-etil-4 --hidroxi-2-pirán-3-ii]-me-tiofén-2-i1-metilI-p-ciano-fenii-szul£onamid,
- [alfa [R] -etil-alfa- [6- (1 [R] -etil-2 (R) -hidro.xi-2-tetráhidrofurán-2-il)-etil-4-hidroxi-2-pírén-3-il]-me-tiofén-2-il-metii] -p-ciano~feníl-szulfonafnid,
-[alfa[S]-etil-alfa-[6-(1[S]-etil-2[R]-hidroxí-2-tetrahidrofurán-2-il)~etil-4-hidr oxi-2-pir án-3~il]-me-tíofén-2-íl- metii] - p - cl. ano - fen i 1 - s 2 ul £ onamí d,
-(alfafS]-etil-alfa-(S-(1[S]-etil-2[R]-hidroxi-2- tetráhidrof urán-.2' - i I) - etil - 4 -hidroxi - 2 --pirán-3 - i 11 - m.e-1iofén-2-11- me t i1]-p-c iano-feniI-s zulfonamid f
- [alfalS] -etil-alfa- [6- (1 [R] -etil-2 [S] -hidroxi-2-1etrah1 dr o furán-2-i1)-etil-4-hidroxi-2-pirán-3-il]- me -tiofén-2-il-metii]~p~cis.no-fenii-szülfonamid,
- [alfa [S] -efc.il-alfa- [S- (1 [R] -etil-2 [S] -hídroxi-2-tetrahi dro furán- 2-i1) - - et i1-4-hidroxi-2-oir án- 3 - i 1} - me 00<
* 0 * * * 0 * X * 0 0 fc 0 * 0 «X XX00
296 til] -fc ίο fen - 2 -11 - me fc í 1 j - p - c í ano - f eni 1 - s 'zu 1 f ona old,
N- [5~ (alfa [S] -etil-alfa- [6- <1 [S] -etil-2 [S] -hidroxi-2- [sj -tefcrahidrofurán-2-il.)-etíl~4-hidroxi-2-pirán-3-il] -metil 1 --1 i o f én - 2 - i I - me t í 1. ] - p - c i ano - £ eni 1 - s z u 1 f onami d,
N-(5- (alfa(S3-etil-alfa-(6-(1[S]-etil-2[Sj-hidroxi-2- [R} -tetrahidrofurán.-2.-il) -etiX~4~hidröxi-2~piráh~3~il] -metil] -1 iof én- 2 - il -met 11] -p--ciano - f eni 1 - szol f onamid ,
N- (5- [alfa (Sj -etil-alfa- [»-- (1 [R] ~etíl-2 [R] -hidroxi-2- [S] -fcetráh.Ídrofuránr-2-il) ~etil4~hidroxi~2~pírán-3-ilj -mefc í .1 ] -1 io £ én - 2 - í 1 - me t i 1 ] - p - c i ano- f en i 1 - s zul f.onami d
N-(5-[alfa[Sj-etil-alfa-[S-(1(Rj-efcíl-2[Rj-hidroxi-2- [R] -fcefcrahidrofurSn-2-il)- -efcil-4 --hidroxi-2-pírén-3-11}: -metil] -tiofén-2-il-metil]-p-ciano-fenil-szulfonamíd,
N-(5-(alfa[R}-ciklöpropil-alfa-(6-(alfa[Rj-etil-alfa(Sj-tetrahidrof urán-.2 - i 1 -metil) - met í 1 - 4 -hidroxi ·- 2 -pi rán - 3 - i 1 ] -metil] -tiofén-2-il-metil]-p-cíano-fenil-szulfonamíd,
N~ (.5- [alfa[R]-ciklöpropil-alfa-(6-(alfa[R]-etil-alfa[R]-tetrahidrof űrén-2 -11 -met i 1) -metil - 4 - hl droxí - 2 -pi rán - 3 - i 1 j ~ me til] ~tiofén-2-il-metil]-p-ciano-feni1-szülfonémád,
N- (5- (alfa <R] -ciklöpropilalfa- [6- (alfa[R] -etil-alfa(S] -tetrahidrof urán-2-il-metil.) -metil-4-hidroxi-2-pl. rán-3-·il.} -metil] -1 io fen. - 2 - i 1 - me til] -p - f 1 uor -feni1-szul fonami d,
N- (5-[alfa[Rj-ciklöpropil-alfa-(6-(alfa ÍR}-etil-alfa(Rj-tétr ah i d-ro furán - .2 - i 1 - me t í 1) -me t i1-4 - h i drox i-2-pi rán-3-i1j - me t i 11 -1 i o f én - 2 - i X -met i. 1.1 - p - í 1 uor - feni 1 - szül £ onamid,
N~ {S- (alfa [R] -clklcpropil-alfa- (6- (1 ÍR] -etil-2. [Rj -hidroxi-2- [S] -tetrahidrofarán-2~il) -etil~4~hidroxi-2-pi'rán-3-il] -me·· φ Φ Χ· Χ·8 ΦΦ 8^Φ φ φ * .Φ Κ Φ *
Φ » Χ«Φ * **φ ♦'** φ φ φ X φ Φ Φ * *
Φ *♦ ♦♦♦» «X *Φ
297 -
tii] ~t iof én- 2 - i 1 -meti l ] - p - cíano- feni 1 - szül£ onam.id,
Ν- [5 - [alfa ÍR] -cikiopropii-alfa- [6- (1 [S] -etil-2 [R] -hidroxi-2-
- Í.R] • t e t rahi dr o furán - 2 -11) - e t i 1 - 9 - hi droxi - 2 - pi rán - 3 - í 1 ] - me -
til] -tíofén-2-il-metil]-p-ciano-fenil-szulfonamid.
Ν~ (5- -(alfa[Rj-ciklopropil-alfa-[6-(1ÍR]-etil-2(sj-hidroxi-2-
~ [S] - tetrahidrof urán-2-~il> -etil-4-hidroxi -2-pi.rán-3 - 11] -me-
til] -tíofén-2-il-metil]-p-ciano-fenil-szulfonamid,
Ν- [5- - [alfa ÍR] -ciklopropíl-alfa- [6- (1 (R) -etil-2 [S] -hidroxi-2-
- [R1 t e t r ah i d r o f ur án - 2 - i 1) - e t i 1 - 9 - h i drox i-2-pirán-3-ii]:-me-
til] -1 lo f é n - 2 - i .1 - me t í 1 ] - p - c í ano- f eni 1 - s zul f onamid,
Ν- [5- (alfa. [R] -ciklopropil-alfa- (S~ (1 íS] -etil-2' [S] -hidroxi-2-
- fctl -tetrahidrofurán-2-il}-etil-9-hidroxi-2-pirán-3-il]-me-
til] •t iofén-2-í1-met í1]-p-cíano-feni1-szu1fonamid,
Ν- [5- - ÍRJ [alfa[R]-cíklopropil-alfa-[6-(l[S]-etil-2[S]-hidroxi-2- •tetrahidrofurán-2-il)-etil-4-hidroxi-2-pirán-3-il]-me-
t ί 1 ] · -1iof án-2 -i1-met i1]-p-c i ano-feni1-szülfonamid,
Ν- (5- [alfa. (R] -ciklopropil-alfa- (6- (1 ÍR] -etil-2 [R] -hidroxi-2-
- [Si- -tét rabi dro f urán-2-i1)-e t i1-9 -hídroxí-2 -pirán-3-i1]-me -
tii] tío fén-2 -í1-metí1]-p-c í ano-£eni1-szu1fonamid,
Ν- [5· [alfa[R]-ciklopropil-alfa-(6-(I[R]-etil-2ÍR]-hidroxi-2-
- [R] ~ tetrahidrofurán-2 -íl)-etil-4-hidroxi-2-pírán-3-i 11-me-
til] - t ί o f én - 2 - í 1 - me t il ] - p - e í ano - f enil - s zu 1 f ona mi d,
Ν- [5· [alfa [Sí --ciklopropil-alfa- [S -- (1 [S] -etil-2 [R] -hídroxi-2-
Γ ·*χ ’s - l&'j - tetrabidrofurán-2-íl)-éti1-9-hidroxi-2-pirán-3-il]- me-
til] - tróién- 2-íl-metil]-p-ciano-fenil-szulfonamid,
Ν- [5- [alfa|S]-ciklopropíl-alfa-[6-(1[S]-etil-2 ÍR]-hidroxi---2--
- ÍR] - t etrahidrofurán- 2-i1)-etil-4-hidroxi-2-pírán- 3 -i11-me-
** ·* ·* Φ* χ φ * φ ♦ * # φ ΦΦΦ » ΦΦ* ·«.·♦' ΦβίχΦ Φ φ Φ * Φ * ν ΦΦ ΦΦΦΛ ΦΦ · #
- 23S -
tilj -ti of én - 2 - í 1 - me t í 1 ] - p - c í a n.o - feni 1 ~ s zul fonatni d,
Ν- (5 ” (S) -[alfa(Sj-cíklopropil-alfa-[6-(1[Rl -etil-2[SJ -hidroxi-2- -1 e t rahi drof urán - 2 - i 1} - e t i I - 4 - hi dr oxi - 2 - p i r án - 3 - i 1 ] -me-
til] -1 iofén- 2 - i .1 -metil ] -p- ciano-- feni 1 - szül fonamid,
Ν- [5· · [alfa (S) -cikiopropil-alfa- (6- (1 [RJ -etil-2 [SJ -hidroxi-2-
Γ 1 ~ Utj - tetrahidrof urán- 2 - i 1J - etil - 4 -hidroxi - 2 -pirán- 3 - i 1} - me
til} -1iofén- 2-i1-metil]-p-ciano-fenil-szülfonamid,
Ν- [5 - [alfa [s.] -ciklopropil-alfa- {€- (1 (Sj -etil-2 (SJ: -hidroxi-2-
- [S] tetrahidrofurán-2-1.1 J -etiI-4 -hidroxi-2-pirá.n-3- í 1.1 -me-
til] -1iofén-2 -i1- metil]-p-ciano-feni1-szülfonaraid,
Ν- [5- [alfa IS}-ciklopropil-alfa-[6-(1(S]-etil-2(Sj-hidroxi-2-
- [R] -1etrahidrofurán-2-i1}-etil-4-hidr oxi-2 -pirán-3-i1]- me -
’ { V t A X I -tiofén-2-il-metil]-p- -ciano-fenil-szulfönamid,
Ν- [5- - [alfa(SÍ -ciklopropil-alfa- [S~ (1 [R] -etil-2 [Rj -hidroxi-2·-
f .~3 3 “ 5.0] ' tilj -1 e t r áhi dr of urán - 2. - il) -e t i 1 - 4 - hidroxi - 2 - pi rán - 3 - i 1 ] - ms- t í of én - 2 - i 1 - met i 1.] -p - ciano - f en i 1 - s zul £ onamid ,
Μ- [5- (alfaísj-cikiopropil-alfa-[6-(1[R]-etil-2[R]-hidroxi-2-
- ÍRJ - tetrahidrofurán-2-i1)-ati1-4-hí droxi-2-pirán- 3 -i1J-me-
til] - t iof én - 2 - i .1 - met il 1 -p - ciano - fenil -szül f onamid,
3 (a.1 fa. [S] -ciklopropil- (5- (2-hidroxi·· etil)) -tiofén~2~il-me-
til) - -S-(l(RJ-etil-2- [R]-tetrahídrofurán-2-il)-etil-4-hid-
roxí- -2K-pirán-2-on,
•Ά / ,fa[S]: -ciklopropil- (S- (2-hidroxi-etil)) -tiofén-2--il-me-
til) - S~(alfa(Rj-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on#
-2Η-pi r an - 2 - oh.
φ φφ ...
φ Φ φ 9> Φ X -X φ φ «.χ« Φ #«♦ »** χ φ Φ Φ Φ * * * * ♦
Φ φφ φφφφ ΦΦ «»
9<
3- (alfafS] -ciklopropil - <5- (2-hidroxi-etil) ) - tiofén-2-Íi-metil) -€- (alfafR] -éti l-ortohídroxi-metil-fenetil.) -4-hidroxi~ ~ 2H~pírán-2-on,
3- (alfafSj -cikiopropil- (5- íl,2-díhídroxi-etil) ) -tiofén-2-il-metil) -S~ (i (R) -etil-2: (Rj -tetrahídrofurán-2:~il) -etil -4-hidroxi-2H-pirán-2-on,
3- {alfa[Sl -ciklopropil- (5- (I,2-dihídroxi-etÍl) ) -tiofén-2-il· -metil) -6- (alfa (Ej -etíl-fenetíl) ~4-hláro.xi~2H~pirán-2~on;
3- (alfa [S] -ciklopropil-(5- (1,2~dihidroxi-et.il) ) -tiofén-2-il-mefcii) -6- (alfa {R} ~efil~metahidroxí-metil-fenatil) -4-hí droxi-2 H-pi rá n-2 - on,
3- {alfa {S} -ciklopropil- (5- (I,2-dihidroxi-etil) } ~tiofé»-.2~il·· -metil)-5-(alfa[R]-etil-ortohidroxi-metil-fenetil)-4- hi droxi - 2 H - p i rán - 2 - on,
3- (alfalS.l -ciklopropil) -méta- (4-ciano-fenil-szulfonil-amino) -benzil)-6-[alfa{R]-etil-fenetil-4-hidroxi-2H-pirán~2-on (BBS reakció-vázlat),
3- (alfa [Sí -ciklopropil) -méta- (4-oiano-fenil-szulfonil.-amino) -benzil) -S- (alfaCSj -etil-fenetii-4-h.idroxi-2H-pirán-2-on (BBB-13 képlet, BBB reakciávázlat),
3-(alfa[Rl-ciklopropil)-méta-(4-ciano-feni!-szülfonii-amíno) -benzil)-S~{alfa(Sí-etil-fenetil-4-hidroxi-2H~pirán-2-on {BBB-11 képlet, BBS reakcíóvázlat) ,
3- (alfa[Rí -ciklopropil)-méta-(4-ciano-fenil-szülfonil-aminőd) -benzil- 6- {alfa (RJ -etil~fenetil-4.-hidroxi-2.H~pirán'-2-on (BBS .reakcíóvázlat) ,
3- [ (:[R} -ciklopropil-metil) - (5-N- (p-fluor-fenil-szulfonil) Κ» φφ 9»
«. κ Φ * * Φ * * Λ φΦΦ « Φ** ***
X ΦΦΦ Φ * * * Φ 9 φ φφ ΦΦΦΦ ♦* •-mefc.il) -fciofén-merkapfco-2~ílj: -6- (alfa (R) -efcil-fenetil) -4-hidroxi-2H~pi.rán-2~on (DDD-S képlet, DDD reakciővázlat) , .3- (alfa-ciklopropil-raeta- (4-fluor--fenil-szúlfonil-amino) -benzil) ~S~ (alf a-etil-fenetil) -4-hi.droxi-2H-pirán-2'-on,
3-(alfa-cikiopropil-méta-(benzo-tiadiazoli1-szülfőni1-amino)-benzil)-6- (alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-párán-2-on, 3-(alfa-cikiopropil-méta-(benzo-oxadíazolil-szulfonil-araiso) -benzil) -6- (alfa-etil-fenetil.) -4-hidroxi-2H-pirán-2:-on, 3- (alf a-ciklopropi X -mefc.a- (1-mefcil - imidazol-4-il) - szül fonil · -amíno) -benz.il)-6- (alfa-etil-fenetil) -4 -hidroxi ~ 2 H-pirán-2-on,
3-(alfa-ciklopropí1-meta-(piridin-3-il)-szülfoni1-amíno)-benzix)-6~- (alfa-etil-fenetil)~4-hídroxi-2H-pirán~2-on,
3- (alfa-ciklopropil-raefca- (5- (píridín-2--il) -fc.iofén-2-il-szülfonil-amino)-benzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2 H-pi rán- 2 - on,
-(alfa-ciklopropix-méta-(4-hidroxi-amino-fenil-nzulfonil-amino) -behzil.) -6- (alfa-etil-fenetil.) -4-hidroxi-2K~pirán-2-on,
- (alfa.-cik 1 oprop i 1 - rae t a - (4 - d i rae fc í 1 - ami no - fen i 1 - s zu 1 fon í 1 -amino)-benzil)-6- (alfa-etíl-fenetíI)-4-hidroxi-2H-pirán~ -2-on,
3- (alfa-ciki opropil-méta- (3-arai.no-fenil-szül fonil-arai no) -benzil) ~5~ (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi.-2fí-pirán-2-on,
-(alfa-ciklopropi1-méta-(4-amíno-karboni1-fenil-szülionil~
-amino) -benzil) -6- falfa.-etil-fenet.il) -4-hidroxi-2H-pirán~
-.2 - on,
ΦΦ ♦<* *·» φ φ - - φ φ φ ♦ * *
ΦΦΦ Φ «Φ» ΧΦΦ
Φ φ Φ » φ *
ΦΦ φφφφ ΦΦ *-*
301
- (al f a - ciklopropi 1 - benz il-6-(alfa-etil- feni 1 - szül főni l-.amino-met11)-4-hidroxi-SH-pxrán-2-on,
- (a i f a c 1 k 1 opr op i 1 - benz 11 - 6 - (l - e 111 - 2 - f en i 1 - s zu 1 f oni 1 - a mino-eti 1) - 4 - hidroxi - 2H- pinán- 2 -on,
3- (alfa-ciklopropil-meta- (4-fluor-fenil-S2ulfanil-and.no·) -benzíl)-6-(alfa-etil-fenxl-szulfonil-amino-metil)-4-hidr oxi - 2 H - pi rán. - 2 - on,
3-(alfa-ciklopropíl-méta-(fenil-szülfőnil-amino)-benzil)- 6 - (a 1 f a - e t i 1 - f en. i 1 - s zni f oni 1 - a mi no -metil) -4-hx droxi-2 R -pirán-2-on,
3-(alfa-ciklopropil-méta-(2,5-diklór-feníl-szuIfoníl-ami no)-benzíl)-6- (alfa-etil-feni!-szulfoníl-amino-metil)~4~
- hi droxi - 2.H - pirán - 2 - on,
3- {a 1 f a - c iklopropi1-met a ~{4 - clano-feníl-s zu1fon χ 1 - ami no) -benzíl)-S-(alfa-etil-fenil-szulfonil-amino-metil)-4-hi droxi-2 H-p1r án- 2-on,
- (al fa - ο x ki oprop! 1 -met a - (ki nol ín - 8 -11 - s zul f oni 1 - ami no) -benz.il) -6~ (aifa-etil-fenil-szulfonii-amino-metil) -4-hidroxi-2Ή-pir án-2-on,
3- (alfa-ciklopropil-méta- {(2-f.enil~efcen.il) -szulfoni.l-amíno) -benzil} ~6~ (álfa-etíl-fenil-'szulfonil-amino-metil) -4- h x dr ox í-2K-pirán-2-©n,
3-(alfa-ciklopropíl-méta-((l-metíl-xmidazo-4-il)-szulfonil-amíno) -benzil) ~6~ (alfa-etil-fenil-sznlfon.il-amíno-metil) -4-hidroxi-2H~pirán-2~on,
3- (alfa-ciklopropil-meta- (piridin-3-il-szulfoníl-amíno) -ben· zil) -6-(alfa-etil-fenil-szulfonil-amino-metil)-4--hidroxifc* fcfc
S * fcfc* * * fc * fcfc* fc ♦ »» *** fcfcfcfc fc fc * * * Λ,φ
X fcfc fcfcfclt fcfc **
ÍU2:
- 2Ή - p í r an - 2 - on, ~ ·( a 1 £ a - ex ki opropi 1 - met a-(4 ~ di metil - ami no -feni1- s sül főni1-amino)-benzil)-6-(alfa-etxl-fenxl-szulfoníl-amino-wetil)- 4 - h í d'roxi ~ 2H- pi rán - 2 - on ,·
3- (alfa-ciklopropil-mets- (4-fluo-r-fenil-szül fonxl-amino) -benzil) -S- <1 -etil-2-feniX-szülfőni!-amino-etil) -4-hidroxi-2H~pirán-2-on,
3- (alfa-ciklopropil-meta- (fenil.-S2ulfo-n.il-amino)· -benzil) - S - (1-etil - 2 - feni 1 - szül főni 1 -amino -éti 1)-4- hi-droxi -2H-pirS.n-2-on,
3-(alfa-ciklopropi!-méta-(2,5-díkl.Ór-feníl-szulfonil-amino) -benzil) -6- (l-eti.l-2-fenil-sznlfonil-amino-etil) -4-.hidroxi - 2'H-pirán-2 - on,
- (alfa-cikloprop.il-méta- (4-cia.no-fenil-szulfoni'l -aminő) -benzil) -δ- (l-etil-'2-fertil-szulfoníi-amino-etx.l) -4-hidroxí -2H-pirán-2 -on.
· (alfa-cikiopropi1 -méta- {kínolin.-8'-il-szulfonil-amíno) -benzil) -6- (1 -etil-·2-fenil-szulfonil-amíno-etil) -4-hidroxí -2H-pí rán-2 -on,
3- (alfa-ciklopropil-meta- ({.2-fenxl-eten.il) -szulfonil-ami no) -benzil) -6~ (1 -eti.l-2-fenil-sz.ulfonil.-a'mxno-etxi) -4- h i drcxi - 2 H - pí r án - 2 - on.,
3- (alfa -ciklopropi!-méta- ( (1-metil -imi.da.zo-4-xl) - szül főni 1-amino)· -benzil) -6- {!-eti.l-2-fenil~.S'Zulfonil-aminö-etil)-4-hidroxi-SH-pirán-z-on,
3- (alfa-ciklopropi!-méta- (pxrid.in-3-.il-szulfonil-amino) -benzí 1) - 6 - (1-etil-2 - feni 1-s zu! főni 1 - amino-et.il} - 4 - hi droxi φ φφ φ« ·*
Φ Λ Φ Μ *
X Φ ΦΦΦ ♦ ♦**
«.««.« Φ X » * φ φφ φΧΦΦ ·· φφ ο:
-2 Η-ρ ί rán-2 -οη,
- (a 1fa~ ci kiopropi1-meta-(4-dimet i1-amino-feni1-szulfon11-amino) -benzil) -6- (i-efcíl.-2-feni.l-szulfoníl-amino-etil) -4 -hidroxi -2H-p.íráe-2.-on;.
(3 S, 6 R)-3 - (a1£a-et ii-4-hidr οχí-beni1}~6~{alfa-etil-fenetil)-4-hídrpxi-2H-pi rán-2 -on, (3S., 6R) -3- (alfa~etil-ben.il) -6- (alfa-etil-4-hidroxi-fenetíi) ~
- 4 - hidroxi-2Ή-p irán-2 -on, (3S,6R)-3- (alfa-etil-4-hidroxi-beníl)-6-(alfa-etil-4-hidroxi -fenetil) -4 -hidroxi-2H-pirán-2:-on, (3S, SalfaR,gbétaR)-3-(alfa-etil-benil)-6-(alfa-etil-béta-hi droxi-f ene fc i1)-9 -hí droxi-2H-pirán-2 -on, (3S, 6alfaR, SbétaS) -3- (alfa-etil-beníl) -g- (alfa-etil-béta-hidroxi-fenetil)-4-hidroxi~2H~pirán~2-on, (3S, galfaR, SbétaR) -3 - (alfa-etil-4-hidroxi-benil) -6- (alfa- eh i 1 -béta - hi droxi - f enetil) - 4 -hidroxi -- 2H -p i rán - 2 - on., (3S, galf-aR,SbétaS) -3- (alfa-etil-4-hídroxi-benil) -S~ (alfa-efcil-béta-hidroxi-fenetíi) -4-hidroxi-2H-pirán~2~on·, (3S,SalfaR, SbétaR) -3 - (alfa-etil-benil)- -S- (alfa-etil-béta-hidroxi-4-hidroxi·- fenetíi) -4 -hidroxi-2H-pirán-2-on, (3Sf SalfaR,SbétaS)-3-(alfa-etil-beníl)-6-(alfa-etil-béta-hidroxi - 4 -hidroxi - fenet il) - 4 --hidroxi - 2H-pirán - 2 - oxi, (3S, SalfaR,SbétaR)-3-(alfa-etil-4-hídroxí-benil)-S-(alfa-etil-be t a - hídroxi - 4-h idroxi-fene til)- 4 - h idroxi-2H-pi rán -2 -on, (3S,6alfaR, SbétaS)-3-(aifa-etil-4~hidroxi-beníi)-6-(alfa-etil-beta-h i droxi - 4 - hidroxi - f ere t il) -4 ~ hidroxi-2H-pi ránXX ex
304 * * **'♦
A φφ 4>*«X «*
-2-on, (3S,SR) -3- (1 ÍR)-hidroxi-efcíl) -benil)-ő- (alfa-etil-fenetil) -4 -hídroxi-2H-p irán-2 - on, (3S, 6R) -3- (1 ÍR} -hidroxi-etil) -benil) -6- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi ~2H-pirán-2-on, (3S, SS) -3- {alfa-etil-benil) -6- (alfa-1 ÍR] -hidroxí-etil) -fenét i 1) -4-hidroxi ~ 2H~pi rán-2 -on, (3S,SS) -3- (alfa-etil-benil) -6- (aifa-1 [Sj -hidroxi-etil)· -£ene t i 1) - 4 ·· h i dr ox í - 2 H - p i rá rt - 2 - on, (3S, SS) -3- (alfa- (1 ÍR} -hidroxi-etil) -benil) -S- (alfa-1 ÍR] -hidroxi-etil) -fenetíl) -4-hídroxi-2H.-pi.rán-2-on/ (3S, SS) -3- {.alfa- (1 [S] -etil) -benil) -S- (alfa-1 [S] -hidroxi-etil) -fenetíl) -4 -hidroxi~2E-p.irán~2~oní
Í3S, SS) -3- (alfa- (.1 (R) -hidrox.i-et.il) -benil) -6- (alfa-1 ÍS] -hidroxi -etí 1)-fenetil)-4-hidroxi-Rl-I-pirán-2-on, (3S;, őS) -3- (alfa- (1 [S] -etil.) -benil) -6- (alfa-1 ÍR) -hidroxi-etil)-fenetíl)~4-hidroxi-2H-pirán-2~on, (3S,SR) -3-(alfa-(2-hidroxi-et.il)-benil)-S- (alfa-etil-fenet i 1) - 4 - hi droxi - RH -pirán - 2 - on, <3S, őR)-3-(alfa-etil-benil)-6-(alfa-(2-hidroxi-etil)-fenetil) -4-h i drox i-2h-p í rán-2 -on , (3S,SR)-3-(alfa-(2-hidroxi-etil)-benil)-S-(alfa-(2-hidroxi-etil) -fenetil) -4-hidroxi-2H-pirán-2-on, .3- (alfa-etil-4-hidroxi-benil)-6- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi -2H~pirán-2 - on.,
3- (alfa-etil-benil) -6- (alfa-éti 1-4-hidroxí-fenetil') -4 -hidroxi-2 H-pi rán-2 -on,
305 φ *♦ ** ** ♦* φ * * «· * » * » φ *«« « *** κ««φ * «ί * * * * φ φφ φΓ#«« ** *<
3- (alfa-etil-4-hidroxi-benil) ~S~ (alfa-etil-4-hidroxi-fenetil) -4-hidroxi-2H-pírán~2-on,
3-(alfa-etil-4-hidroxi-benil)-6-(alfa-etil-béta-hídroxi-fenetil)-4 -hidroxi-2H-pirán-2-on,
- ( al fa - etil - beni I) -6 - (al fa .-et i 1 -béta -hidroxi - 4 -hidroxi - f.enet il ) -4 -hidroxi-2H-pirán~.2 - on,
- (ál fa- e t i 1 - 4 - hidroxi - beni 1) - S - (a 1 fa-eti1-béta - hi droxi - 4 -hidroxi - fene t i 1) -4 - hidroxi - 2H~pi.rán~ 2 -on,
3-(alfa-(1-hidroxi-etil)-benil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi - 2 H - pi r án - 2 - on,
3-(alfa-etil-benil)-6-(alfa-(1-hidroxi-etil)-fenetil)-4-hidroxi - 2Ή - p i rán - 2 - on,
3- (alfa- (1-hidroxi-etil) -benil) -6- (alfa- (1--hidroxi-etil) -fenetil) -4-hidroxi-2H~pirán~2-on,
3-(alfa-(2-hidroxi-etil)-benil)-6-(álfa-etil-fenetil)-4-hidrox.i - 2 H - pi r án - 2 - on,
3-(alfa-etil-benil)--S-(alfa-(2-hidroxi-etil)-fenetil)-4-hidroxi -2H-pirán-2 -ón és
3- (alfa- (2-hidroxí-etil) -benil) -S- (alfa- (2-hidroxi-etil) - fenetil) -4-hidroxi-2H-pirán-2-on.
306 φφ φ«'4>Φ ·♦
I. táblázat
Pld.sz. HÍV proteáz F1TC vizsga
H.IV-1 dós is HI'V-l proteáz. HIV-1
{yraól/l} gáti ása (%) 1C5θ
3 és 5 1,000 10
10,000 6?4
2 , 1,000 <10
10,000 38,69
J. V L· V V v / -’S , .<i O
-ζ 1 f v 00 < 10
10,000 45,54
100., 000 80,02
4 . 1,000 <10
10,0 0 0 15,76
100,000 51,21
11. 1,000 10,79
10,000 35,65
100,000 7Q 77 z -« , > f
10.orep, 1,0 0 0 <10
10,000 <1.0
100,000 43,53
C < ί Λ < V V V 15,58
10,000 3 9,56
100,000 69,68
7 1,000 13,09
ο r< λ j-' .;. V f \} U V 74,05
ί» «φ φΧ *» φ φ » *
Φ Φ 9 Φ ί Φ.Φ « Φ Φ * ,·«·«·* Φ* Φ*
- 307 Pld.sz. HÍV proteás FXTC vizsgálat
HXV-1 dózis HIV-X proteáz HXV-1 pro-teás
(pmől/l) gátlása (%) ICgö (,ί,ΠΏΟ
2.00,000 108,77
100,000 109 6,4000
8 , 1,000 15,76
10,000 78,96
100,000 96,6
100,000 97 3,9000
12 v 1,000 17,48
10,000 67,38
100,000 106,62
100,000 107 5,4000
o ψ 1,000 16,27
10,000 73,49
100,000 98,35 19,2000
15. 1,000 21,47
ot. 0 ; U: 0 U 84
100,000 101,91 9,7000
13. 1,0 00 79,48
10,000 92,02
100,000 72,0 3 1,3000
14 . 1,000 40,16
10,000 90,16
100,000 104,83
100,000 104,83 2,2000
308
HÍV proteáz FITC vizsgál*
HIV-Í dózis HIV-1 proteáz (ymói/l) gátlása (%)
10 . 1,00 0 14, 18
10,000 82,75
100,000 I A Λ *v *·< .L U űs f 25 >
16 . 1,000 v. X \>
10,000 <10
100,000 49,9
17. ί π r*' u. t V V V <10
10,000 49,45
100,000 73,62
18 . 1, 000 <10
10,000 42, OS
100,000 86,84
19 , 1,000 11
10,000 <~γ Cl <7
/ s } á f
100,000 84,3 3
·*> Λ X V » 1,000 <10
10,000 <10
100,000 60,6
21. 1,000 17, 6
10,000 83, SS
100,000 103,63
A Λ> 1,000 33,81
10,000 .98,3
φ ** φ * » φ *'*♦ «ΦΦ* Κ Φ
Φ: 8«
HlV-i profceáz IC50 (umől/l)
2,9000 «
Φ
ΦΦΦ «»Φ ** ί 9 *
ΧΦΦ ΦΧΧ * Φ
X4f *·#
X»
HÍV proteáz FITC vizsgálat
HÍV- (eme 1 dózis HÍV- ι'1/l) gáti 1 proteáz ása <%} KIV-1 proteá IC50 Cixmől/l
100, 000 2.08,47 1,8000
23 . 1, 000 <2.0
2.0, 000 77,87
100, 000 86, 99 3,0000
24 . x, 000 <10
10, 000 61,26
100, 000 104,7 6,3000
310 φ»»φ *«· ♦* ** φ φ * ♦ * 9 φ ΦΦ« *:*:* » Φ» Φ * » ·· «Ψ φφ<;* «4 *'*
Pld.
II. táblázat
HÍV proteáz HITC vizsgálat HIV-1 dózis HIV-1 proteáz KIV--1 PITC (umöl/I) gátlása {%) Ki (..nmól/1)
28 . 1,000 <10
10,000 15,07
100,000 76,68.
29. 1,000 <10
10,000 <10
100,000 32,16
•.♦s s~ zCC - 1,000 3 8,73
10,000 78,77
100,000 86,28
31, 1,000 18,73
10,000 81,04
100,000 86,04
33 . 1,000 10,16
ι. U f V V v 6 b, 45
100,000 80,73
27 . 1,000 14,68
10,000 41,35
100,000 90,45
34 . 1,000 <10
56, .63
610
10,000 β -φ X φ φφ φφ # 9 Φ * * β φφφφ **
X » >β φ$*
- 311 ~
Pld.ss, HÍV proteáz F1TC vizsgálat
HTV-1 dózis HIV-1 proteáz HIV-1 FITG gátlása (%} Ki (nmól/i)
100,000
35. 1,000 23,75
10,000 79, 75
100,000 73,62
32 , 1,000 56,11
10,000 106,16
100,000 33,13
3 0 . 1,000 4 6, 35
10,000 86,04.
100,000
/ 5 , / 4
8 0 . 1,0 00 50,46
10,000 78,31
100,000 101,52
81. 1,000 41,76
10,000 76, 38
100,000 83,4 8
100,000 83,5 <10
.4 1 1,000 21,22
10,000 65,89
Fid.ss. Hív proteáz F
HIV-1 dózi s EIV--1 prote.
(pmől/1) gátlása (%)
3 η a /S /Λ n
4 0 . 1,000 3 7,25
10,000 7 9,47
100,000 79,95
82 . 1,000 10,84
10,000 90,86
100,000 106,06
83 . 1,000 10,51
10,000 72,03
100,000 93,47
84 . 1,0 00 54 >· 7 7
10,000 90,97
100,000 120,02
100,000 100
85 . 1,0 00 Íz, 61
10,000 75 f 3:7
100,000 92,14
35% 1 , 000 5 8,14
10,000 83,02
100,000 55, 3
87 . 1,000 17,78
10,000 83,79
100,000 90,15
* Φ#
Λ φ $ Φ <> « J0 β Φ Φ Φ »»«» » « , « « vizsgálat
HIV-1 FITC
Ki (.nraől/i)
ΛΦΦ »** » « «τ β *'♦'
Pld.
HÍV proteáz FITC vizsgálat
HIV--1 dózis íííV-i proteá (pmől/l) gátlása (%}
HIV-1 FI TG
Ki {ntiől/l)
88. 1,00 0 46, 18
10,000 60,7 8
100,000 O c. 7 7 .·· s f X
8 9 . 1,000 <10
10,000 69,38
100,000 83,55
<10
30. 1,000 61,19
10,000 95 , 14
100,000 95,86
SÍ . w, u w 1,000 <10
10,000 27,79
100,000 61,98
* 1,0 00 3 8,29
10,000 80,92
100,000 87,1
83 . 1,000 31,75
10,000 72,62
100,000 73,29
<10
1,000 13,28
10,000 6 ! , 65
»
314
Pld.SZ. -TV
HIV-l dőz is HIV-1 prate·
/ > 'f mA í / · Ϊ gátlása (%)
100,000 59,48
1,000 15,47
10,000 71,27
100,000 67,68
94 . 1,00 0 <10
10,000 24,98
1.0 0,000 52,36
ος ·. 1,000 <10:
10,000 33,64
100,000 41
4 2 . 1, ooo 19,68
10,000 74,68
100,000 104,53
96 . 1,000 27, 93
10,000 77,03
100,000 90,52
43 . 1,000 44,64
10,000 •8 9,4 4
100,000 27,34
9 7 . 1,000 7 5,8 8
Ü1V-1
0 0 φφ *φ ** ** 3 φ * * «· » X ♦ φ
Φ * φ φ ΦΦ X ΦΦ
ί.’ ί·’. » ί ο ·
.. 7 7 ς ~
.C -Λ. '-Λ * ώ α HÍV ρχ-oteáz PITC vizsgálat
HIV--1 άόζ: ,s HXV-l proteáz HXV-1 FXTC
(μίηό1/1> gát1áss (% ? Ki (nmő1/1)
10,000 99,59
10 0,000 109, 0 100
98. 1,000 50,77
10,000 93,45
100,000 109,88
99. 1,000 71,43
10,000 39,63
100,000 90,67
100, 1,000 38,34
10,000 94,6 3
100,000 104,11 4 80
101, 1,000 52,16
10,000 78,81
100,000 97,94
102. 1,000 3 3,8
10,000 100,000 62,17 105,OS 152 0
103. 1,000 25,56
10,000 31,32
100,000 82,97
* φφ φ **
Pld.ss. HÍV proteáz Ρ
HIV-1 dózis H1V-1 orofce
(pmől/l? gátlása (%)
104 , .1,000 50,02
10,000 73, .1.5
100,000 87, 3.3
Ί η c J»· ΧΖ χ~ζ » 0,410 14,28
J. eS χζ 3 8,87
3,700 7 5,2 6
.1.1,000 102,73
33,000 109,96
100,000 108,22
106 . 0,410 57,42
1,230 82,12
3,700 100,83
11,000 110,66
33,000 115,33
100,000 118,6
77 0,410 6.9,4
X , 2 a 0 feö, 9 4
3,700 101,15
11,000 108, 7
Ο Λ Α Λ ·; π 7 Ί 7
100,000 110,05
'C vizsgálat
HIV-1 FITC
Ki (nmól/1)
458 φφφ* «0 « φ 0«* 0
Pld.sz.
~~=~ = Cpmől /1) gátlása (%)
g η ϊ -A. V ? v 0,41-0 4.9, 97
1,230 80, 33
3 ., 700 100,43
11,000 103,08
33,000 108,64
100,OQÖ 109,5
10 8 .. 0,410 <10
1,230 20,42
3,700 40,9
11,000 76,71
33,000 84,85
d n/d όρη d d ^7 A dj
.1 v v ? V U U
109. 0,410 22,21
1,230 51,84
3,700 78,91
11,000 105,59
33,000 10 5, 32
100,000 107,78
110. 0,910 <10
HÍV proceáz FITC vizsgálat :V-1 profeáz HIV-l FITC
KI { v'íívi.··^ ; / : < \ 0 At i. á, / a. /
4.1
- 318 -
PlcLsz.. Ί íTV proteáz FÍTC vizsgálat
HÍV --1 dózis H1V-1 proteáz HÍV-1 F'ITC
Ígmól/I) gátlása (%) Ki (nmol/1)
1,230 10,07
3 f / u v 4 3,10
11,000 71,15
33,000 88,58
100,000 84,27
78. 0,410 50,40
1,230 68,86
3,700 93,25
t Λ <3 /\ Jt X f v v V 101,27
33,080 107,36
100,000 105,88
.11. 0,410 106 41,68
1,230 6 6,21
3,700 .02,21
11,000 102,83
33,000 101,94
100,000 100,16 255
. Ixi A L· i 4iu <10
1.270 <10
3,700 10,3 0
11.000 18,91
φφ « « X
319 Pld.ssz .
HÍV proteáz FITC vizsgálat
HIV-1 dózis HIY--1 prote.
(pmól/l) gátlása (%)
33,000 Ί '7 d 2/ ./ (
100,000 46,47
0,410 <10
1,23 0 24.85
3,700 57 29
H , 000 84,3 5
33,00 0 105,8
100,000 113,76
0,410 79,27
1,230 94,42
3.. 7 0 0 101,48
11,000 103,08
'3.3,000 114,2
100,000 116,38
0,410 29,2
1,23 0 65,04:
3,700 91,56
11,000 94,16
33,0 0 0 103,45
100,000 115,43
1836 φφ ««
320
HÍV proteáz FITC vizsgálat
Pld.S2
HT.V-1 dőzís HIV-1 proteáz
(mól /1} gátlása {%)
47 . 0,410 <10
1,230 19,35
3,700 49, .97
11,000 ϊ εζ
33/000 91,27
100,000 107,49
4S . 0.,410 <10
1,230 <10
3,700 <10
11,000 <10
33,000 31,20
100,000 S1, s
49. 0,410 < 3. v
1,230 24,50
3 f 700 52,34
11,000 80
33,000 93,7
i. U U y V V V 98,29
50 . G,410 <10
1,23 0 22,12
3,700 55,49
Ki (nraől/I
505
25
- 321 -
Η ο ΣΤ -i, < Ο Ζχ « HÍV proteáz FiTC vizsgálat
HIV-1 άόζ: s HIV-1 protaáz HIV-1 FITC
/snől/1) gátlása (%) Ki (nmól/1)
11,000 80,54
33,000 96,03
100,000 105,94 353
.51. 0,910 <10
1,230 <10
3,700 2 3,36
11,000 50,72
33,000 fe $ 6
100,000 33,71
36. 0,4.10 <10
1,230 13,69
3,700 93,3?
11,000 73,66
33,000 77,2
100,000 87,48
52. 0,410 66,5 8
1,230 86,23
3,700 105,75
11,000 112,38
33,000 115,67
100,000 113,27
«»
'λ ~ 3aÍZ ~
PicLsz. HÍV proteáz. FI’IC vizsgalat
HIV-l dd: 2is HIV-l proteáz HIY-I ?ITC
gátlása (%) Ki (nmől/1)
53. 0,410 19,39
I23 0 A >V Γ* A M
3,700 86,03
11,050 102,07
33,000 117,3 3
1.00,500 120,08 9 90 Xl \Λ
54. 0,4X0 35,01
1,23 0 35,84
3,700 108,19
11,005 113,2
33,000 117,22
100,000 100,24 ! .<Í
55. 0,410 -ϊ < 1 σ
1,230 24,14
3,700 59,64
11,000 92,14
33,000 89,59
100,000 101,96 578
56. 0,410 92,59
1,23 0 97,79
««
Pld.sz. Hív proteaz FITC vizsgáiéit
HIV-1 dózis HIV-1 proteáz HIV-I FI7C Ki (nmői/1)
(prnői/l) gátlása (%)
3, 700 106,13
11,000 116,72
33,000 118,66
100,000 109,06
0,410 76,69
1, 230 89,41
3,700 103,06
11,000 108 ,08
33,000 113,58
100,000 116,44
0,410 74,53
1,230 31,09
3,700 107,15
11,000 108,05
33,000 114,54
100,000 110,32
0,410 «4 ·? §
1,2 3 0 81,2 5
3, 700 103,59
11,000 102,37
- 324 -
pia.sz. HÍV proteás FITC vizsgálat
ΗΐΥ-l dőz; is HIV-X proteáz Hí.V-1 FITC
(Acmöl/1) gátlása (%) Ki (nmől/1)
33,000 100,67
100,000 104,82 58
60. 0.,410 63,22
1,230 86,73
3,700 105,84
.11,000 112,61
33,000 111,41
100,000 122,68 4 6
61. 0,410 100,27
a , A 3 0 100,59
3,700 107,72
11,000 111,3
33,000 110,87
100,000 103,18 1.3
6 Z . 0 , 'í: Ív 85,69
•γ x\ .·} a ··· Λ V 95,75
3,700 107,61
11,000 115,62
33,000 112,66
100,000 123,1
«φ φ* φ
φ * X φ*
I Φ ♦ Φ*
- 325 ··
Pld.sz, HÍV proteáz FITC vizsgálat
HTV-1 dózis HIV-1 proteáz HIV-1 FITC (μτπόί/Ι) gátlása. <%) Ki (nmől/1)
07 Λ h /X -¾ X. V 90,19
1, A n 10.1,45
J· f 7 00 101,87
.X x z 000 114,95
00 0 113,2
00, 000 106,9
0,410
1,230
3,700
11,000
3 , 0 00
00,000
A. 1n v ? Xx* A '7 V f 03 / v
-? 1 Λ ?>
X f Λ v u
3,3 0 0
10,000
30,000
0,12 3
0,370
68,4 6
95,78
100,57
110,35
111,63
117,37 <10 <10 <10
26,72
53,44
69, 94
39, 93
76,71
HÍV proteáz FITC vizsgálat
HIV-1 dózis HIV-1 proteáz
(μοδί/ΐ) gátlása (%)
1,3.00 106,03
3,3 00 I10»68
10,000 121,73
30,000 117,33
0,12 3 13,71
0,370 53,93
1,100 37,67
.3,3 00 102,83
10,000 109,39
30,000 118,67
0,123 <10
0,370 27,98
1,100 71,22
3,300 93,23
10,000 107,28
30,000 121,71
0,410 <10
1,230 15,27
3,700 42,78
11,000 7 9,74
X φφφ
U'f'? ! XTT’T’/^ fi x v - u. rii e φφ* *
φφ
φφ φ* φ * ♦ X* X φφ
327
Pld. sz .
HÍV proteáz F1TC vizsgálat
HIV'-l dózis HIV-1 nroteáz
(gtnől / 1 / gátlása (%)
33,000 100,7
100,000 107,1
114 . 0,410 <10
1,2 30 <10
3,700 3 X, ->7 O f < -··
11,000 63,5
33,000 67,45
100,000 55,36
115. 0,410 <10
1,23 0 <$ i / i 1
3,700 56, 89
11,000 91,53
33,000 102,62
1 3’ V f 0 Öv 94,31
12 0 0,123 < .1 v
0,370 <10
1,100 10,14
3,300 26,24
10,000 46,37
30,000 60,1
HIV-Í FITC
Ki (nmől/l)
2565
159
S
Pld,S2. HÍV proteáz FITC vizsgálat
KIV-1 dó: sis HIV-l proteáz HIV-l FITC
íamol/I) gátlása (%) Ki (nmól/1)
121. 0,123 <10
0,370 <10
1,100 <10
3,300 10,76
10,000 4 0,24
30,000 68,46
116. 0,123 <10
0,370 <10
1,100 < 10
3,300 31, 0?
10,000 62,03
30,000 85,8 3
117. 0,123 <10
0,3 70 <10
1,100 16,99
3,3 00 51,16
10,000 87,01
30,000 100,57
118. 0,123 <10
0,370 <10
.:. ,1 0 19,98
3,300 52,4
10,00 0 8.3,91
3 2 9 -
ί·' ± G κ S 2* Λ HÍV protesz FITC vi zsgál&t
H.IV-1 dózi s HÍV-1 proteáz RTV-X FITG
(praől/l) gátlása (%? Ki (nmól/l)
3ö,0öö 101,62.
12.9 „ 0., 123 <10
0,370 <10
1,100 <10
3, 300 <10
10,000 2 0,6 6
3 Ö,000 60,3
39. 0,123 <10
0,370 24,81
1,100 60, 63
3, 3 00 86,31
10,000 91,85
30,000 94,4 6 96
66 , 0,123 <10
0,3 70 30, 03
1,100 7C '> íX
3,300 99,3 9
10,000 101,85
30,000 108,42 53
67 . 0,123 <10:
0,370 32 ( 64
♦Λ- ** v * * χφφ *Χ* χ '♦
-φφ φ*
- 33 0 -
Pld.sz. H IV proteáz FIT
HIV-1 dózis HIV-1 proteáz
(μτηδ.1/1) gátlása (%)
1,100 72,63
3,300 92,3
10,000 106,6 6
30,000 118,42
SS % 0, 123 <10
0,370 15,1
1, 100 47,63
3,300 80,33
10,000 28,74
30,000 112,34
69 . 0,123 <10
0,3 70 <10
1,100 13,88
3,300 42,07
10,000 73,2
•7 A 1 V % Z í.>, u V 0 0,123 y Q t- Λ. <10
0,3 70 38,34
1,100 67,2 6
3,300 88, 89
Κχ Cnmői/l}
92.8
Λΐ84 . ..-ί ζ η Γί η η η i. ·ν? / κ. -y \J
... -i -i ...
Pld.sz. HÍV pro teás FITC vizsgálat-
HXV-1 dózis HXV-1 proteáz HXV-1 FIT<
(pmől/l) gátlása (%} Ki Cnroől/1)
30,000 23,6
71. 0,123 64 11,63
0, 370 46,27
1,100 74,95
3,300 83,97
10,000 95,27
30,000 9 6,3 S
72. 0,123 54 34,98
0, 370 68,38
1, 100 90,73
3,300 28,67
10,000 93, 87
3 0,000 97,65 31
73. 0,123 <10
0,3 70 <10
1..100 <10
3,3 00 <10
10,000 28,87
3 0,000 61,35
74. 0,123 _ ·; hív
·♦*· fi V «ί* *
** φν *♦ φ * * ' *
S 4 « ♦ “ * *
8 82
P1Ő.SZ. η: Hl'V-1 dózis IV proteSz F1TC vizsgálat RIV-'l proteáz HIV-1 FITC
ígmöl/l} gátlása (%) Ki (nmöl/1)
0,370 17,54
1,108 5 3,4 3
3,300 81,38
10,000 96,71
30,000 106,49 186
75. 0,123 11,46
0, 3 70 33,84
1,100 65, 96
3,308 86,61
10,000 30,080 38,45 104: 127
76. 8,123 24,98
V f ól / V 54,05
1,100 82 f 4 X
3, 380 S 8 z 8 7
18, 000 101,5
30,800 105,25
23. 0,123
0,3 7 ö <10
1, 1O0 <18
3,300 14,75
10,800 3 8,8 4
30,000 72,02
- 333 ~
Pld.SZ. RIV proteáz FITC vizsgálat
(pmől/l) gátlása (%) Ki (nmól/l)
131. 0,123 <10
0,3 70 <10
1,100 <10
3,300 <10
10,000 f
30,000 45, 94
132. 0,123 <10
0,3 70 <10
I, 100 29, 05
3,300 70,25
10,000 87,5
30,000 109,34
133. 0,123 20,56
0,3 70 49,5?
1,100 74,26
3,300 95,91
10,000 110,1
30,000 102,05 40
134. 0,123 21,1
0,370 57,53
1,100 83,08
3,300 99, 66
10,000 110,57
« φ 4« *
*«« *
s \>ί «£*♦ w **
HiV-1 doz (gmől/1)
HÍV proteáz F1TC HIV-1 proteáz gátlása (%)
HIV-l FITC
Ki ínmől/1)
30,000 10S, 9
0,12 3 X £ f 4:
0,370 ~· £ £ Q
1,100 65, 56
3,300 87, 92
10,000 103,26
30,000 99,86
0,123 < 1 tí
0,370 24,5
1,100 62,42
3,3 ÖO 91,34
10,000 93,09
30,000 99,7
0,123 -· 1 A
0,370 <10
1, 100 9 7 «λ*
3,3 00 5 7,2 3
10,000 30,2
30,000 79, 72
0,123 <1.0
0, 3 70 <10
1,10 0 24,76
3,3 0 0 63,92
φ «· «φ*
Φ * 4·
ΦΦ> **
» *
Φ * ♦:*·»· *:Φ
Pld.sz. HÍV proteáz FITC vizsgálat
HIV-1 dózis· K1V-1 proteáz HIV-1 FITC ípmől/l> gátlása í%) Ki (nmól/1)
139
140
10,000 83,2S
30,000 81,12
0, 123 <10
0,370 <10
1,100 <10
3,3 00 27,91
10,000 58
30,000 67,12
0,123 <10
0,370 18,53
r , χ 0 0 .3 b , o b
3,3 0 0 70,24
10,000 81,52
30,000 77,13
0, 123 <10
0,3 70 <10
1,100 <10
3,300 <10
10,000 11,25
3 0,000 17
0 , X xi 3 <10
0,370 <10
1,100 26,95
336 φ »χ ** ** ♦ * * ♦ *
Φ < «Φφ · «φφ «*« φ * φ Φ *
ΦΦ ΦΦ*Χ *♦
Pld.sz. HÍV proteáz. FITC vizsgálat
KIV-l dózis HIV-l proteáz H.IV-1 FITC gátlása (%) Ki (nmől/1?
14.3
3, 3 00 64,27
10,000 88,74
30,000 103,62
0, 123 <10
0,370 <10
1,100 2.5,08
3,300 57,87
10,000 83,07
30,000 93,79
0,123 <10
0,3 70 < st V
1,100 <10
3,300 <10
10,000 <10
30,000 9 9 < Q φχ <%*
0, 123 <10
0,3 70 <1.0
1,100 <10
3,3 00 26,6
10,000 59,67
30,000 84,3 9
0,123 <10
»
HÍV prote vizsgalat
HIV-l dózis HIV-l proteáz (ymól/i) gátlása (%)
HIV-l FITC
Ki (nraól/l.)
1,100 <10
3,300 27,51
10,000 53,41
30,000 64,85
125 . 0,123 <10
0,370 <10
1,100 15,4
3,300 4 5,71
10,000 71,05
30,000 89,57
7 •'V /*· ÍX C Λ 0,123 <10
0, 370 <10
1,100 13,13
3,300 4 2,8 7
10,003 66,76
30,000 30,36
127 0,123 <10
0,370 14,43
1, 100 3 8,3 7
3,3 00 65,63
10,000 98,91
30,000 102,21
12 8 . 0,123 <10
Fia. s:
- 338 -
Η 'TV oroteáz FI'
HIV-l dózis Hl V-l protea
(jUmól /15 gá fláaa ;%)
0, 370 <10
η. ; J. U V a. Ö .<
3,3 00 46, 84
1.0,000 73,82
30,000 95, 72
0,123 <1Ó
3,100 43,51
3,3 00 £7 rv7 - 1 f >
10,000 80, ?
30,000 83,4
0,123 <10
0,370 <10
1,1.00 <10
3,3 00 <10
10,000 < .·. 0
30,000 13,11
0,123 35,44
U f / V / □ , ¢1¾
1,100 62,74
3,300 87,71.
10,000 91,19
30,000 95,17
qalat
Λ· ♦* * * *· φ « .♦»· φ » Κ « Φ « V β « φφ φφχ
Ki (nroől/η κ *· * β φ φφ ·♦
Φ X « φ
147' .4 3
149
333
HÍV proteáz FITC vizsgálat
HIV-l dősís \ i< Rld X / X) HIV-1 prote gátlása (%)
0 / r ώ < X V
0,370 <10
1,10 0 28,87
3,3 00 52,59
10,000 78,14
3 0,000 89,24:
100,00 114,2 9
0,123 <10
0, 3 70 22,39
1,100 52,05
3,300 8 0,26
10,Oöö 91, 92
30,000 89,74
.i V U f v u- v· X x> v f V /
0,12 3 <10
0,370 19,73
1,100 46,8 6
a, λ o e
10,000 ς·β
30,000 103,16
100,000 117,12
0,12 3 <10
0,3 í e 1.3 f a &
φ X Φ φ Φ φ φ φ φ φ. φ
Φ 4» ΦΦΦΧ
Ki (nmól/1)
161.000
- 34 0 -
λ xx » λ HÍV proteáz FITC vizsgálat
HIV-l dőz; is H.IV-1 proteáz HIV-l FITC
(pmől/1) gátlása (%o Ki Cnmól/I)
I, 100 25.37
3,300 54,08
10,000 75,25
30,000 90,0 Q:
100,000 112,67
31 . u , jl. 2 a· <10
0,378 <10:
1,100 19,07
3,3 00 39,8
10/000 70,1
30,000 b o í <s
100,000 112,67
152. 0/123 <10
0,370 <10:
1,100 2 6 39
3, 300 48,81
10,000 77,57
30,000 90,55
100,000 109,97
153, 0,123 <10
··' ”T .·'. ... , .·' ·..·· 17,68
1, 100 4 0,3
3, 3 00 6 9
»»
- 341
Pld.sz. H 3V p rőtedz FITC vizsgálat
HIV-l dózis Hív -1 proteáz HIV-1 F1TC
(/nnől/l) lása (%) Ki (.nmol/i)
10,000 88,59
30,000 Sí 9 γ 6 9
100,000 120,02
154 . C z 123 21,87
0,370 5 7,2 6
1, 100 84,08
3,3 0 0 86,73
10,000 98,1
30,000 92,91 3 9,000
155 . 0,123 27,61
0,3 70 45,98
I, 100 79,88
3,300 32,84
10,000 97,23
30,000 93,47
100,000 111,15 66,000
156 , 0,123 <10
0,370 24,24
1,100 64: t 39
3,3 00 íá 2 / b 4
10,000 87,29
30,000 92,32 65,000
'· '7 0,123 < .l/V
« fc «X »* '«·*
- φ fc ♦ * ·* fcfcfc * #·♦* *·♦* * ♦ * * .«»·
3:4;
Pld.sz, HÍV proteáz FITC
HIV-l dózis HIV-l proteáz izsöáiat
HÍV
í.p
K*C^mől/l) gátlása {%)
Ki (nroól/n
0,370 17,62
1, 100 4 2,2
3,3 00 6 8,9 6
10,000 83,45
30,000 84, .94
0,123 15, 74
0,370 44,21
1,100 7 0,49
3, 300 36,96
10,000 100,25
30,000 96,03
100,000 115,03
fi 1 '3 z W f «Α» £* <10
Z3 D ·*7 Γ< 7 ίϊ < 1
tz f > Ό χί V t C* A
1,100 56, 35
3,300 76,22
10,000 92,26
30,000 95,0?
0,123 <10
0,370 12,21
1,10 0 39, 39
3,300 7 a '} • s
10,000 89,7
55,000 <·φ
Φ-Μ
X * « φ *Χ«Φ
HÍV proteáz FITC vizsgálat HIV-1 dózis HIV-1 proteáz HIV-i FITC ? Ki (nmól/1)
v/i) gátlása
000 92
123 <10
3 70 < 10
100 'i X
3 00 78
000 96
30,000
0,123
0, 3 70
1, 100
3,3 00
10,000
30,000
0,12 3 >63
105,27 <10 < j. 0 <10
34,36
52,01
72,27 <10
0,370 30,76
1, 100 65,56
3,3 00 SS, 65
10,000 100,71
30,000 98,41
0,123 <10
0,370 16,52
1,100 5 0,0 5
3,300 6 8,8
* 0
X
X » *
-- -Λ
Hív proteáz FITC vizsgálat HIV-l dózis HIV-l proteáz HIV-l FITC (y.möl/I) gátlása (%) Ki (nmől/1)
166.
10,000
30., 000 rv η rj. '>
t.' z ú, ct
0,370
-< -* ,«\
X f á. V - v} f 3 0 0
0,123
0,370
1,100
3,3 00
I0,000
30,000
100,000
0,123
0,370
1,100
3,300
10,000
30,000
0,123
84,77
88,23 <10
10,46
32,93
80,65
34,0.9 <10 <10 <10
39.8.3
62,33
30,88
97,8 <10 <10
18,41
60,4
31,1 < 1...
185,000 <10
Pld.sz
9
0
- 345 «
Φ X φ * X Φ
X
HÍV proteáz FITC vizsgálat HIV-1 dózis HIV-1 proteáz HIV-1 FITC (pmói/I) gátlása (%) Ki ínmól/1}
1, 100
3, 300
10,000
30,000
0,123
0,3 70
1,100
2.300
10,000
30,000
0,123
0,3 70
1,100
3.300
10,000
30,000
0,123
0,370
1,100
3,300
10,000
0,000
0,123 <10
10,43
3,37
48,01 <10 <1.0 <10 <10
33,2
54,77 <10
29,65
62,15
86,55
95, 12
11,75 > o c?
-'· t
68,91
82,22
96, 7 9
94, 56 <10
50,000 # ♦ X φ φφ» * ♦’*·* ♦ XX * * φφ ΦΧΦΦ ΦΦ
50,000
X »
346
HÍV proteáz FITC vizsgálat HIV--1 dózis RIV-1 proteáz HIV-i FITC {/zmól/'l) gátlása (%) Ki (nmől/1
0,3 70 i , 10 0
3,3 00
10,000
30,000
0,123 ö, 370
3,300
10,000
30,000
0, 123
0,3 70
1, 100
3,300
10,000
30,000
0,12 3
0,370
1,100
3,3 00
10,000
30,000
0,1.2 3 <10
11, SS
29,52
56, 83
60, S 5 <10 <10 <10
9.17
58,78
23,43
52,75
81,81
102,28
109,78
105,99
19,72
46,67
7S « f V f w
99, 32
106.63
104.64 <10
35,000
Μ φφ φ * * *
Φ Φ ♦ X * Φ ♦ * φ XX· *Φ*Φ · *
Pld.sz
HÍV proteáz FITC v gálát
HIVC T 'ÍV’ fi I v pi.
(ymól/l) gátlása (%·>
0,3 70 <10
i, ioo 28,85
3,300 62,26
10, 000 88,68
3 0,000 100,54
177 . A 7 T <10
0 , .2 0 7 í ’ “
J~ f j. 0 ü 48,17
3,300 74,1?
10,000 83,26
1‘ A A A A 34,95
17 8 . 0,123 21,61
0,370 61,8 6
1,100 83,11
3,300 3 5 , & 3
10,000 103,79
30,000 106,84
172 „ 0,123 23,72
0,3 70 61,9
1, ISO 77 , 83
3,300 94,44
10,000 25, 1
80,000 102,08
Ki
400
000 φ φφ φ« φ X φ » φ φ φφ* φ φX φφ * * *
χ. XX ΧΦΦΦ ·»-*
X
348 -
Pld.SZ. HÍV protsáz FITC vizsgálat
HIV-1 dősi .3 HIV-1 proteáz HIV-1 FITC
[praól/i) C?& ί. X ci SE 3. ( % J Ki (nmől/1)
ISO . 0,123 3 i , 3 6
0,370 55,93
1, 10 0 80,55
3,3 00 91,92
10,000 99,51
30,000 37,97 Z xü y V? kJ
181 . 0,1.23 32,59
0,37 0 64,5
1,100 82,44
3,300 95,26
10,000 100,69
30,000 95, 51 18,900
182 . 0,123 <10
0,370 15,01
1,100 45,74
3,300 71,91
10,000 94,9
30,000 96,49
18 3 . 0,123 <10
0,870 11,86
1,100 28,24
3,300 60,64
10,000 88,89
φ φ φ* χ Φ * * ♦ ' φ χ * Φ*Φ φφφφ Φ Μ X * χ φφ «ΚΧ-Φ ΦΦ
- 349
Pld.ss. HÍV proteáz FXTC vizsgálat
HIv-1 dózis HIV-1 proteáz HXV-1 FXTC (gmől/l) gátlása (%) Ki -(nmől/1)
36,000 30,81
184 , 0,123 6 5,05
0,370 87,05
1,100 94,47
3,3 00 98,98
10,000 101,68
30,000 102,3
185 . 0, 123 40,51
0, 370 71,44
1,100 89, 06
7 80C ű~ go
10,000 103,11
30,000 92 > 87
186 . 0,123 <10
0,3 70 <10
1,100 <10
i c n
10,000 41,6
30,000 61,57
122 . 100,000 ő’ <x
243 . 0,12 3 <10
0,3 70 36, 19
X *
Pld.sz.. HÍV proteáz FITC vizsgálat
HIV-1 dózis (gmói/l) ΗIV -1 pro t e á z gátlása (%) HIV-1 FITC Ki {nmól/1
1, 100 70, 5
3,3 00 94,71
10,000 105,14
30,000 102,44 69,000
r-( ·> .«γ «& 13 a 0,123 10,57
0,370 35,97
1,100 73,74
3,300 93,56
10,000 103,56
30,. 0 00 98,87 76,000
233 . 0,123 <10
0,3 70 28,34
1,3 00 64,9
3,300 8 3,12
10,000 93,73
30,000 b 0? y 5 o- 2 4,800
234 , 0,123 <10
0.370 3 3,42
X, 100 61,65
3,300 81, 06
10,000 83
30,000 71,12 39,400
23 5. 0, 123 <10
Φ φφ ΦΧ Φ* φ χ Φ * * Φ * « Φ χ»Φ Φ *«* *·#·« «»*.* «·♦·♦·♦* * φ ψ X χφφφ ΦΦ *»
~ 3 51 -
Pld . SZ . HÍV proteáz FITC vizsgálat
H1V-1 dós JÍS HIV-X proteáz HÍV-1 FITC
(pmől/i) gátlása (%) Ki (nraől/l)
0,370 'í 7 1 — ., , ,
1,100 33 z 22
3,3 00 10,000 51,61 73,28
30,000 30, 14
212. 0,123 <10
ö, 3 7 0 <10
1,100 17 7 q .i í , >
3,300 43,17
10,000 67,0 6
30,000 63, 63
213. 0,123 <10
0,370 12,05
1,100 29,36
3,300 55, 36
10,000
30,000 35,76
221. 0,123 43, 14
U < ’-· i V Λ, f X X
1,100 57 f 2?
3,3 00 102,12
10,000 108,14
30,000 100,56 14,600
φ 'φφ
Φ * '
Φ Φ «ΦΦ
Φ χ κ «φ *
φφφ
9«
Pld,sz. Η IV proteáz F ITC vizsgálat
HIV-l dózis HIV-l prote ás HIV-l FITC
(gmól/l) gátlása (%)· Ki (nraől/l)
2 2 r 0,123 18,3 6
0,370 51,72
1,100 75, 75
.3,300 91, 01
10,000 98,28
30,000 95,85 18,500
223 . 0,123 <10
0,3 70 <10
1,100 13,93
3,3 00 33, SS
10,000 59,68
30,000 65,06
224, 0, 123 46, 83
0,3 70 7 6,3
1, 100 39,6
3,300 97,12
10,000 109,97
30,000 104,76 14,700
23 6. 0,123 <10
0,370 <10
1,100 2 6, 0 3
3,300 54,13
10,000 75, 82
φ *φ tt Φ* φ φ » * * ·* Φ φ φ *«φ φ «φφ »«* φφφ* * * * * * * φ «φ φφφ# «φ .φφ:
ί53 Pld.sz. HÍV proteáz FITC vizsgálat
HIV-l dózis HIV-1 proteáz HIV-1 FITC (,μτηόΐ/ΐ) gátlása (%) Ki (nmől/1)
5.
:2 6
30,000
Ö,123 t 370
1,100
3,3 00
10,000
30,000
0,123
0,3 70
1,100
3,300
10,000
30,000
0,123
0,370
I, 100
3,3 00
0,0 v 0
30,000
0,123
A -J *7 A
W f ? V
1, 1.00
3,300
78,74 <10
10,21
32,02
60,21
80,87
78,17 < 1 ö <10 <10
21,01
0,58
35.4 u
73,44
93,91
106,24
104,34
100,9?
98,32 <10
19,58
9, 16
80.2.4 *
φ φ Φ X * φ «
♦ χ V
Φ X» φ φ* φφ *·»
Φ $ * * * φ φΧ« «ΦΦ « φ ί * β«φφ φ* **
54 ρ:
HÍV proteáz FITC vizsgálat HIV-1 dózis HIV-1 proteáz HIV-1 FITC (pmöl/1) gátlása (%) Ki (nmól/l)
10,000 83,31
30,000 •35,44
214 . 0,123 < 1 .<?
0,370 <10
1,100 32,03
3,300 65,96
10,000 78,53
3 0.000 8 5 9 9
215 . z ....> < 1Ö
0,3 70 <10
1, 100 <10
3,300 16,14
10,000 23,11
30,000 23,34
238 . 0,123 < 10
0,3 70 2 0,5
? < fi ft
X ? I 0 V 52 < i 7
3,3 00 75,64
10,000 Sl
3Λ nn n 87,08
23 9. 0, λ 23 <10
Ö, 370 3 5,83
1,100 6 3,34
- 355 ~
Pld.sz.
216
244
245
HÍV gxoteáz FITC vizsgalat •a FIT
KXV-1 dózis HIV-1 proteáz HIV-
(μ möl/1) gátlása {%) Ki {
3,300 79,84
10,000 91,05
30,000 85, 69 99
0,12 3 <10
0,3 70 2 9, 76
1,100 61, ö 7
3,3 00 85,6
10,000 91,5
30,000 90,47 122
0,12 3 2 0,72
0,370 57, 94
1,100 81,9
3,3 00 90,61
10,000 102,94
30,000 99,42 15.
0,12 3 25,87
0,370 58,02
1,100 83,28
3,300 90, 32
10,000 96, 93
30,000 .94,08 «*! X. V ;
0,123 24,72
0,3 70 60,06
Φ* *>>
φ * ο * <
Μ ΦΦ$ »ΦΦ « « Φ « >9ίχ« φφ -ΦΟ • φ ΧΦΦ* φ* χ «·* « φ φφ *φ φ * *X* I»
Pld,sz. HÍV proteáz FITC ví zsgálafc
HÍV·· 1 dózis Η XV-1 proteá z HIV-1 FITC
(gmől/1} gátlása <%> Ki (nmől/1
--::=::==:::::::: ============== ================ = = = :=: = = = = = = = :
1, ICO 7 9,8 8
3, 300 32, 3 5
10,000 92,69
30,000 93,33 21,600
247 . 0,123 14,11
0, 370 46,97
1,100 73,12
3,3 00 86,71
10,000 96, 13
30,000 97,01 3 0,40 0
217, 0,123 <10
0,370 <10
1,100 <10
3,3 00 33,1
10,000 62,4
30,000 69,0 8
218 , 0,123 <10
0,3 70 <1.0
1,100 7 Ϊ '9 '1
X» Ί p Ί.
3,3 00 45, 95
0,0 0 0 59,29
7 9 0 0 0 •Λ & 7 7
... <2 γ Xw X.
228 . 0,123 '·. V
* Jfcífr *.φ Λ* * A φ φ * φ φ φ * « φ ΦΦΦ ΦΦΦ «»Φ« Φ «τ Φ * * *
- 357 -
Pld. sz . HÍV proteáz FITC vizsgálat
HIV-l dó; :ís HIV-l proteáz HIV-l FITC
(μϊΏόΙ/Ι) gátlása· {%) KI (nraől/1)
0, 370 63,94
1,100 93,39
3,3 00 106,45
10,000 1.12,12
30,000 104,72 17,400
240. 0,123 < 10
0,3 70 4 0,59
I , jl 0 v 68,74
3, 300 95,05
10,000 113,15
30,000 104,47 29,200
241. 0,123 <10
0,3 70 <10
1,100 32,77
3,300 62,8?
10,000 87,09
30,000 90,26
242, 0,123 <10
0,370 19,8 5
.1,100 53,5
3,300 8 0,54
10,000 90,2
30,000 93,21 32,300
* φ φ » * ' * * .
* * · * ί
358 -
X \.i » Χ~· » HÍV proteáz FITC vizsgálat
HIV-1 άόζί s HIV-1 proteáz HIV-1 FITC
ípmöl/1) gátlása {%) Ki (nmol/l)
219. 0,123 <10
0,3 70 <10
1,100 35,32
3,300 1Ö,000 65,61 73,7
30,000 90,2
220. 0,123 <10
0,3 70 <10
1,100 21,33
3,3 00 51,63
10,000 58,42
30,000 62,18
220. 0,123 52,16
0,37 0 95, 94
1,100 106,04
3,300 105,97
10,000 11.3,33
30,000 101,62 3,500
230. 0,123 < 10
0,370 15,32
1,100 48,57
j, j υ 0 í í t >4
10,000 91,07
ΚΛ φφ κ « φ X ♦ * φ ΦΦΧ Φ ♦
Φ φ » φ Φ X X Φ
X «* φ·«Φ φ» ♦ X
HIV-1 dózis (gmól/l) HIV-1 proteáz gátlása (%.) HIV--1 FITC Ki (nroől/I)
30,000 85,27
231. 0,12 3 16,51
0, 310 57,42
1,100 “ζ *** *“? Ζ > *
3,300 98,89
10,000 112,59
30,000 109,07 52,400
ζ\ Χ$ χζ .'? , 0,123 <10
0,370 11, 99
1,100 3 2 ,. 18
3,300 59 , S5
10,000 76,68
30,000 77, 84 92,000
Λ U. V » 0, 123 <10
0,3 70 <10
1,100 37,5
3 ,3 00 61,03
10,000 74,9S
& £ 7 7 7 Π ;'· Π
\Ζ ί \ζ <*.· s*'
211. 0,123 <10
0,370 21,39
1,10 0 4 Υ, <7 y
·-< λ Γί Λ 1 »ζ χζ ·».' δ 6 jc J S
φφ φ « ♦ φ X
ΦΧ»Φ Φ χ
Κ, ♦ Φ γ -f γ· ni proteáz
S'« i-HE.
HIV-1 dózis HIV-1 proteáz (píBÓl/i) gátlása (%) ilV• ηγν (nmől/1)
10,000 8 9, 15
30,000 92,11 Λ} Hs y ζί U 0
Λ. -N ·*! - ”5 A
sj f .i. i5 <. U
0,3 70 31, SÍ
1, 100 63,63
3,300 86,48
10,000 101,36
30,000 93, IS SÍ,700
f> Ί O 5 iő Ί Π
V f JL. £, ·<. X V
A -í?^ ·> O Űs
V* f _} / v-> -j ,-· t .s
1,100 70,35
3,300 8 8,52:
10,000 103,18
30,000 10? 44,400
00 0 A 0 A * * ·
0 00 X « 00* 0 00
X000 0 X X '0 X 0
00 ♦ «*« 0« 0X
·' 3 S1
Ili. táblázat
Idaszam MS adat
80. 368,2354
81. 364,2025
V.· U. v 310,1562
83 . 274,1572
•84 Λ 223,2033
85 . 380,2350
86 . 374,1877
87. 352,2044
88. 400,2045
89 . 810, 1564:
90 . 338,1884
91. 374,1876
92 . 370,2504
Ci ·> * 402,2185
94 . 3 66,2195
95 . 394,2508
96 . 298,1567
97. 336', 1/24
98 . 296,1410
99. 388,2028
10ö . 376,0675
101. 424,2025
φφ
- 362
Idaszám MS adat
103 , 460,2479
104 . 284,1420
105 . 412,0669
106. 386,2100
107. 448,2259
108 . 402,2044
109 . 350,0513
X X V φ 414,2400
111 . 440,0986
112 . 510,2932
113 ... 356,1614
114 . 358,1786
'115 . 314,1524
116» 316,1676
φ * * « χ · « · » ♦ * Φ*φ * *'·♦ »φφ
X X .φ ♦ Φ φ φ Φ Φ φ * φφ φΦΦX ** «φ
IV. táblázat
Hl® kutyák prosztatájának átlagos abszolút és relatív
Csoportsz. Dózis (mg/kg/napj Relatív testtömeg í%) * Abszolút (g)
-í 0 0,096 9,55
2. 50 0,088 8,87
3 * 100 0, 074 7,5 5
4. 200 0,04 6 4,58
3 » 400 0,044 4,43
6 , 0 0,076 7,98
*7 400 0,055 5,6 5

Claims (31)

  1. < Χ« <Η * > * S
    *' ,< ' ; ö U » Φ » * x < * v ~ F ? » X * ««♦ «♦* 1 1 NYOMDAPEIDANV “ Ő‘ b 4 Szabada1mi igénypontok (I) általános képletü. vegyületek és ezek farmakolé-
    giaílag alkalmazható- sói, a képletben R^ jelentése
    a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4 általános képletü csoport, b) --CH(aril)-CHíC(O)-0-(l-S szénatomos alkíl)]^ általános képletü csoport, r* ) V.. / -C(3-5 szénatomos cikloalk.il} - (CH^/n-R^ általános képletü csoport. d) ~C(aril)-CH-aril általános képletü csoport, e) -CK íaril)-ÜH-Cfl·? általános képletü csoport, f 5 -C (¾) n~CK~CH~aril ál talános képletü csoport, vagy g) -CK (ári 1) -CH«:CH-aril általános képletü csoport , r2 js: 1-entése a) fo) hidrogéné tóm, halogénatom vagy z-» 't 1-6 .szénatomos alki! - [0~ (CHy) 2J g- (7¾) n- általános képletü csoport. Rg j el Lent é se a,! 2-10 szénatomos alkilesoport, amely adott esetben 0-5 halogénatommal szubsztituálva lehet. í C} 2-10 szénatomos elkenilesepert, R4-(Cí^jrvj-GH (Rg) - (7¾} n általános képletü csoport. d) R^-CCE^o általános képletü csoport, e) R4-CH=£H- általános képletü csoport,
    # *.* «φ
    X Φ « Φ Φ Φ »
    Φ * ΦΦΦ X χφ« ΦΦΧ
    ΦΦΧΦ * Φ Φ X φ *
    X *Φ «Φφφ ΦΦ ** r4 £} CH^Cfí- (CÜ25ρ~ általános képletü csoport,
    g) Rg(CH2)(0) CCH2)n általános képletü csoport,
    h) árilesöpört,
    i) 1-6 szénatomos alkil-0~G(0) ··· C.CH2)n~ általános képletü csoport, j ) .1-6 szénatomos alki!--[0-(CHj) 2] CT-(GH2) n-- általános képletü csoport
    k) R4-CH(Rg)-ÜH(Rg)- általános képletü csoport vagy
    l) CH2=CH- (CH2)m~CH(Rg) - (CK2)n- általános képletü csoport, jelentése
    a) arílesoport,
    b) bet,
    c) 3-7 szénatomos cikio a1kilesoport vagy
    d) het-O- általános képletü csoport, ej.ént ese
    Rí
    a) 1- 10 szénatomos al b) 2 - 10 szénatomos al c) 3 - 7 szénatomos cik d) - ( CH25n~sril~ alta jel en tése cl} 1- 10 szénatomos al'
    b.) R4-- (1--5 szénatomos alki!}- általános képletü csoport, c> -(CH2)n~Ο7 szénatomos cikloalkil) általános képletü csoport.,
    d) --(CH2)n--CR~ün2 általános képletü csoport,
    JÍ ♦ fc fc fc fc fc * X ♦ » fc # fc * «fcfc fcfc* *
    Xfc fcfc fcfc AX e} -<CH2)p-aríl általános képletü csoport,
    f) - (.0¾)p-het általános képletü csoport vagy
    g) hidrcxilesoport,
    Xj jelentése -NR7 általános képletü csoport, ahol R.7 jelentése hidrogénatom, aril jelentése
    a) feni lesöpört, amely 0-3 Rg csoporttal szubsztituálva lehet vagy
    b) na £ til csoport, amely 0-3 Rg csoporttal szubszti tuálva. lehet, hét jelentése 5- vagy S-tagü telített vagy telítetlen gyűrű, amely 1-4 hetereatomként nitrogénatoraot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, valamint híciklikus csoport, amelyben valamely fenti heterooiklikus gyűrű egy benzolgyűrűvel van fuzionálva, és amely Ό-3 R9 csoporttal szubsztituálva lehet,
    Rg és Rg jelentése egymástól függetlenül
    a) '1-8 szénatomos alki lesöpört, amely 0-3 halogénatommal szubsztituálva lehet,
    b) hidroxil c) hal< >gé.na' d) 3-7 szén: e} nit3 fOCSO; f) - [Cí b - 0] ,
    g) <1,1 Λ..ί. 1. / CiJ. CCVXCUiQ-iS letű csoport,
    -(CH2)n-NH~C(O)-ü-(CH2) ο~Κχ2 általános képletü csenort, «* φ φ
    Φ »** φ φ Χ Χ X <ί φ
    ΦΦΦ * χ φ φ φ ν
    Φ ΦΦ ΦΧΦΦ ΦΦ ΦΦ
    367
    η) -(CHsl^-WH-CíO)~Q~(CHsIp-Ris általános képletű csoport,
    i) - {CH2)n-R12 él talár íos képleté csoport, j) -S02 -Rí 2: általános képleté csoport, k) -{CH2)n~X2-{CH25n-F g.2 általános képletű csoport 1) -(CK2)n-X2-íüh2)H-R U5 általános képletű csoport m) -NHCOHH-SOq-Rio ált alános képletű csoport, n) -X2- (CH2) rs-NH-CjO) - O-íl-5 szénatomos alkil) ált,
    ianos képlett csoport vagy o) - <CH2)n-X4~HHR;?2' általános képletű csoport,
    X2 jelentése
    a) -NH“C(O)'- képletű csoport vagy
    b) -NH-SÖ2:- képleté csoport, jelentése -NH~C(O>- képletű csoport, jelértésé hidrogénatom, jelentése
    a) hidrogénatom,
    b) 1-6 szénatomos alkilesoport,
    c) --(CK2^ n~ar^· általános· képleté csoport vagy
    d) ~{CH2)n-(3~? szénatomos cikloalkil) általános képletű csoport,
    R2q ás Κχχ együtt kettős kötést képez,
    Rg és R-q együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot képez, amely 0-3 hiárcxilcsopcrttal, =N-OH képletű csoport tál, oxo-csoporttál vagy ezek védett formájával szn sztitualva lehet, vagy alfa-helyzetben Rí4 csoportt φ * φ φ-χ «
    ΦΦ Φ* «Φ Φ κ ♦ Φ Φ Φ φφφ « φφφ φφφ· » Φ φ X Φ Φ
    Φ ΧΦ ΦΦΦΧ φΧ ΦΦ
    R-5 .szubsztituálva lehet,
    R^2 jelentése feni lesöpört, amely 0-3 Rps csoporttal szúbsztítuálva lehet, j elöntése
    a) 1-íö ssénafcomos alkilcsoportamely 0-3 halogénatommal szubsztítuálva lehet,
    b) (0¾) «-Ο- (I-5 szénatomos alkil) általános képletű csoport, amely 0-3 hídroxílos-oporfcta.l vagy halogénét ómmal szubsztituálva lehet, vagy
    c) halogénatom.
  2. 2 4 j el en fc e se í€H2^nar^ általános képletű csoport, R1S jelentése .5- vagy 6-tagú- telített vagy telítetlen gürü, amely 1-4 heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz., valamint foiciklikus csoport, amelyben valamely fent említett heterociklikus- gyűrű benzol gyűrű vei fuzionálva van, és amely 0-3 R3.3 csoporttal szubsztituálva lehet, m és n értéke egymástól függetlenül 0-5» p értéke 1-5, q értéke 1-5, azzal a megszorítással, hogy kj jelentése - (CHj)arí 1. általános képletű csoporttól eltérő,
    Ry jelentése - (CHg) r-CH(kg) - (6¾)^-^4 általános képletű csoporttél e1térő,
    r.3- jelentése adott esetben halogénafcómmal szubsztituált mefcílesöpörttél eltérő, és ha jelentése -CHR4R5 általános- képletű csoport, R3 χ«
    XX * φ ♦ * *
    X φ ΦΦΦ ΦΧΧ
    XX- Φ Φ φ φ »«»« XX »X
  3. 3 '58 jelentése hidrogénatom vagy 1~S .szénatomos alkllcsoport,- R4 jelentése fenilosoport vagy naftilcsoport, amely 2 vagy 4 helyzetben hidroxílcsoportta.1 van. szubsztituálva, vagy fen.il csoport, amely 2 vagy 4 helyzetben legalább egy alk.ilcsoporttal vagy hidroxi-alkil-csoporttal vagy halogénatomma szubsztituálva lehet, R5 jelentése 1-10 szénatomos alkileső port vagy ári lesöpört és és Rjl jelentése együtt kettős kötés, akkor So jelentése alkllcsoporttol vagy halogén-alki1-csoporttői eltérő.
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal a megszorítással, hogy az Ry jelentésében Siló -- (CKg)n~CH(Rg) -tCH2-)sn~&4 vaSy -C(3-5 szénatomos cikloalkil)- (C«2)n~R-4 általános képletö csoportban H4 jelentése ári1csoport, hét vagy 3-7 szénatomot cíkloalkíicsoport.
    3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    Ry jelentése -CH(Ry)-R4 általános képietű csoport,
    R'2 jelentése hidrogénatom,
    Rg jelentése
    a) 3-S szénatomos alkilcsoport,
    b) R4-(CHg)W-CH(Rg)~ általános képletö csoport, ej R4·-(CH2)p:~ általános képletö csoport,
    d) Rjj-CH^CH- általános képletö csoport vagy
    e) CHy-CH-- (CHy/p-- általános képletö csoport,
    R4. jelentése arücsoport,
    0*0 0.0-0 jelentése
    a) 2-5 szénatomos alkílcsoport,
    b) 2-5 szénatom©® alkenilesöpört, ej cikiopropilesöpört,
    Rg jelentésea) 2-5 szénatomos alkílcsoport vagy
    b) R4-ÍI-2 szénatoroos alkil)- általános képleté csoport, a ri1 jelentés e
    a) £enilesöpört, amely 0-3 Rg csoporttal szubsztitulálva lehet vagy
    b) naftilesöpörtf amely 0-3 Rg csoporttal szubszti tnálva lehet,
    Rg jelent- ése halogénatom R1 θ s s R 2 i együtt kettős i ro. értéke 1-3 © értéke 1-3 ...
    A 3. Igénypont szerinti vegyüíetek, amelyek képl<
    R-s :ése -CKCRgl'-R^ általános képletű csoport,
    í.2 jelentése hidrogénatom, jelentese
    a) P ~ £> szénatomos alki lesöpört, b) -M- (CH2 )m~CH (Rg V > - a Italános képletú csoport, C) r4- ^CH2íp· álta lánc s képletű csoport - I d.) ch2 = -CH- (CH2}p- lános képletű esc >pört vagy
    «& *« «λ
    Φ -χ- ♦♦♦
    ΦΦ
    X φ Φ Φ * χ «ΦΦ «ΦΧ e> R4~CH«CH általános képletű csoport,
    Rq jelentése árucsoport,
    8ς jelentése
    a.) etilcsoport,
    b) et-enilcsoport vagy
    c) ciklopropílesöpört,
    Rg jelent é s-e
    a) etil csoport vagy
    b) Rp-CHg- általános képletű csoport, aril jelentése
    a) fenilos-opo-rt, amely 0-3 Ra csoporttal szubsztítnálva lehet vagy
    b) naftílesöpört, amely Ö-3 Rg- csoporttal szabssti t uálva 1ehet,
    Rg jelentése halogénatom, jg és R3.3. együtt kettős kötést képeznek, értéke 1 vagy 2, értéke 2 vagy 3 5. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek lehetnek 3 - (a 1 .fa - -e t i 1 -benz i I- 4 -.h i droxi - δ - £ eni 1 - 2 H - p i rán - 2. - on,
    6-benzil-3 - (alfa-etil-benzil) -4-hidroxi-2H-pirán-2 - on,
    3 - < a 1 fa - et 11 - ben s i 1 } - δ - f enet i 1 - 4 - hi ár oxi - 2 H - p i rán-2-on,
  4. 4--hidroxi.--ö-fenetii -3 - (alfa-propil -p-brőin-benzil) -2R-pi.rán- 2 -on,
    6- (p-bróm-fenetil.) -3- (alfa-etil-benzil) -4-hidroxi-2H-pirSn- 2 -on, χ Φ * « φ V Φ ♦ X Φφφ X ΦΦ» ΧΦΦ φ»»φ Φ Φ * β φ «
    X φφ φΧ«« «Φ ΦΦ
    3-(alfa-etil-benzil)-5-(o-fiuor~fenefii}-4-hidroxi-2H-pirán -2-o.r·,
    3-(alfa-etil-benzil)-4-hidroxi-6-(3-fenil-propil)-2H-pirán3-(alfa-etil~ be nz i1)-4-hidr oxi - 6 · pr op í 1 -· 2 H -pirán-2- on,
    3- (alfa-etil-benzil) -4~hidroxi-6- (3-buten.il) -2H-pírán-2-on, 3-(alfa-etil-benzil)-4-hidroxi-δ- (((fenil-amino)-karbonilj-metil} -2H-pirán-2~on,
    4 -hidroxi -6 - fenetil-3 - (alfa-vinil-benzil) -2H-pirán-2'~onf 3- (alfa-etil-benzil) -6- (aifa-etil-fenetil) -4-hidr'oxi-2H-pirán-2-on,
    3-([R] -alfa-etil-benzil)-4-hidroxi-6-([Rj-alfa-etil-fenefcil)-2H~pirán~2~on,
    3- ( ÍR] -alfa-etil-benzil) -4-hidroxi-6- ([S'j -alfa-etil-fenetil )-2H-pirán-2-on,
    3- ( [SJ -alfa-etil-benzil) -4-hidroxi-6·- ([RJ -alfa-etil-feneti1)- 2H-pirán-2-on,
    3- ( [S] -alfa-etil-benzil) ~4~hidroxi~S- ( [S] -alfa-etíi~.feneti.l) ~ 2H-pi rán.- 2 -on, nátrium- (3S, SR) -3- (alfa-etil -benzil) -6- (alfa-etil~.fenet.il) ~ 2 H-p i rán-2 -on-oxi d,
    3 -(alfa-etil-benzil)-1-etil-propil- 4-hidroxi-2H-pirán-2-on, 3-(alfa-etil-benzil) -4-hidroxi-6-(p-metoxi-sztiril)-2H-pirán-2-on, .3-(alfa-etil-benzil) -4-hidroxi-S- (2 -na.f t-2- ii-etil 5 -·2Η··ρίrán- 2 .-on,
    3- (alfa-etil-benzil) -4-hidroxi - 6- (1 -etil-2-naff -2-.il-etil) »*
    3 73
    -2Η~ρί rán-2 -on,
    3-(alfa-etil-benti!)- 4-hidroxi-6-(2-naft-l-il-etil)-2H-pirán 2 - on ,
    3 - (alfa-etil-benzil) -4-hidroxi-6- (l-etil~2-na.ft-l.-il- etil) -2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-Ciklopropil-be.nzi 1}:-4-hidroxi-6- (3-fenii-propii) -2 H-pirán-2-on,
    3- (alfá-ciklopropíl-benzil) -6- (I-etil-propil) -4-hidroxi-2H~ -piráre-2-οη,
    3- (alfa-cíkiopropil)· -S- (alfa-benzil-fene til) -4-hidroxi-2H-pirán-2-on,
    3 - {a .1 fa - ci klopropi .1 - bérezi 1) -4 -hidroxi - 6 - fenetil - 2H -pirán -2-on és
    3- (alfa-ciklopropii-benzíl.) -6- (i-propil-butil) -4-hidroxi- 2 Ή - p i r án ~ 2 - on.
    6. Vegyület, amely lehet
    3 - (al f a - c iklopropi 1 -benzi1) - 4 - hi dr oxi - 6 - met i1-2Ή-pi rá re-2-on és
    4-hidroxi-6-metii-3- (3.-fenii-prop-2- enil) -2H~pirán-2-on.
    7. Az 1. igénypont szerinti vegyüíetek, amelyek képleté ben
    Rj jelentése
    a) - (CB 2) n~ CB (Kp ·· -R4 általános képletű csoport, b) -CH(ári1 ) -CH (C(0) -fj- (1-6 szénatomos alkil)]2 űltalá et ü csoport vagy
    6 #< 4« ♦ * *Φ φ * Φ Φ X * * φ φ χ«φ φ *** φ«φ
    Φ«ΦΧ φ φ φ φ -♦ φ «: χχ »«*'* ΦΦ **
    c) -C(aril) ~CH~ariX általános képietű csoport, Ro jelentése hidrogéna tom,
    R3 jelentésea) 2-4 szénatomos alkllcsoport,
    b) ^4-(0112)3-- általános képietű csoport vagy
    c) ári 1-csoport,
    R4 jelentése
    a) árilesöpört vagy
    b) hét.,
    R< jelentése
    a) éti1csoport,
    b) e t eni 1 -c söpör t,
    c) ciklopropilesöpört vagy
    d) - (¢1¾} n~arii általános képietű csoport, RyO jelentése hidrogénatom,
    R^i jelentése
    a) h i drogénat om, b) 1-4 s zénahomos a1k i1csoport, C) -(CHglp-aril általános képleté csoport vagy d í •.X. / c1k1ohex ilesöpört,
    és Rjj együtt 3-8 ssénatomos cikloalkilcsoportot képez, amely 0-3 hidroxilcsoporttal, -N-ΟΗ képietű csoport tál, karbonilcsoporttál vagy esek védett származékával s-zub-Sztituálva lehet, vagy alfa-helyzetben - (01¾)y-aril általános képietű csoporttal szabsz titeáivá lehet vaoy
    4 eisnress «$ φφ
    X φ * Φ * *ί« Φ ♦ ** « X φ « * φ ♦ X >»«φ φ* Φ-ί «φφ
    375 suti. tűéivé 1©het, hét jelentése
    a) tiofenílesöpört, amely 0-3 Rg csoporttal szubsztituálva lehet vagy
    b) furan.ilcsoport, amely 0-3 Rg csoporttal szabsztituélva lehet,
    Rg és R.g jelentése egymástól függetlenül
    a) nit rocsöpört,
    b) hidr oxi1e s oport,
    c) metilcsoport vagy
    d) - [CH^-Olcf-(1-3 szénatomos aikii) általános képletű e söpört,
    !Ts értéke ö, n értéke 0 - 3, P értéke 1-3, fv értéke 8. A 7 . igénypont szí érinti vegyületek, amelyek 1 d ii net i 1 - 3 - ((4 - hidroxi - 2 -< >xo- S - feni 1 - 2H -1 -pírén - 3 - il)
    r Λ y,·.
    rof eni 1) -1,3 - prop án.-di oá t, dimefcil -3 - [ <4 -hidroxi-2 -oxo-6 - fenil -2H~l-pirán~3 - il) - (3-nIt rof enil.) -1,3-propán-dióét.,
    6-etil~3- (alfa-etil-benzil) -6-fenil-tetrahidropirán-2,4-dión,
  5. 5,6 -dihidro- 4 - hidroxi -S-oiklohexí1 -6- feni1- 3 -[ 1 -(3-hidroxi-fenil)-propilj-2H-píran-2-on,
    4-hidroxi-i-oxa-3- (l~fenil-propii)-spiro(5/5]-undec-3-énφ φ« »·* -♦·* ·**:
    Φ χ Φ ·* * * Φ φ Φ φ **» «*«φ V * ί * * .* * χ*<« Φ* **
    -2 -on-nátriumső·,
  6. 6.5- dietil-3- <3-fenil-propil) -tefcra.hidropirán-2,4-dión, dih idro-S- me t i 1 - 6 - f en i 1 - 3 - (1 - f en· i 1 - 2 - pr openi 1) - 2H - p i rán -2,4 (3í-n -dioxi, dihídro-3- (.1- (3-hidroxi-fenil) -propil] ~6~fen.il~6~propiI.-2H-pirán-2,4(3H)-dión,
    5, 6-díhidro-4-hidroxi-6-feni!-6--propil-3-(1-fenil-propil)-2H-pí rán-2-on,
    5.5- díhidro-d-hidroxi-S-lenil-S-pröpil.-l-[1-(3-hidroxi-feni!) -propil] -2H~pitán-2~on,
    12 -hidroxi-.il- (l-fenil--allil) -1,4 , 9-trioxa-dispiro [4.2.5.2] penfc adek -· 11 - én -10 - oa,
    12-hidroxi-11-<1-fenil-propi1)-1,4,9-fcrioxa-diepir o [ 4.2.5.2 ] p-ent adek -11 - én -10 - on,
    4-hidroxi-3- (2 --fenil-propil) -1 ~oxa-spi.ro [5.5] undek-3~én-2,9 -dión,
    6,6~dibeuzil-i-b.ídroxí-3- (1 - feni 1 -propil) -5,6~dihídro-pira.n -2-on,
    4-hidroxí -3- (1-fení 1-aIXil) -1,9-dioxa- spiro [5.5] urxdek-3 - én~ ·&.C2 x χ /
    4,9-dihidroxi-3 - <1--fenil-propil) -l~oxa-spiro-{5 . Sjundek- 3-én -2 -on,
    5, δ-dinidro-4-hidroxi-6-fenil ~S~ (fenil-metil.) -3 - <l-fenil-2-propenil)-2H-pirán~2-on,
    5, 6-díhidro-4-hidroxí-€-fenil-6-(fenil-metil)-3-(l-fenil~
    -propi X)-2 H-pí rán-2-on,
    3-(1,3~difenil-2-propenil)' --5, S-dihidro-4-hidroxi -6- (2-fenil ««φ
    -etil ) ~S·-propil - (S) -2ü-pirán~2-on,
    3- (1, 3•-difenil-2-propil.) -5, δ-dihídro-4-hidroxi-6- (2-fenil-etil) -6-propil- (S) •-2H-pirán-2-on,
    3- (1,.3-difenil - 2-propenil) ~5,6-dihidro~4-hidroxi-g-feni.1 -S- (feni!-metil)' -2H-pirán-2.-on,
    3 -(1,2-difenil-etenil}-5,6-dihidro-4.-hidroxi-δ-(2-fenil-etil)-6-propil-(E)~2K-pirán.~2~on,
    5, ő-dihidro-4-hidroxi -6- (2-feni.l~etil) -3- (1-fenil-2-propehí 1) - 5 -propi l - 2H-pirán- 2 - on,
    5,6-dihídro-4-hidroxi-6~<2-fenil-etil)-3-(1-fenil-propil)- 6 ·· prop 11 - 2 H - pirán -2 - on,
    3-(1,3-difenil-2-propenil)-5,g-d.ihidro~4-hidroxi-e-(fenil-raefcil) -δ-propil - 2H-pirán-2 -on,
    3- (1,3-difenil-propil)-5,6-dihídro-4-hidroxi-6-(fenil-meri 1 ) - S-propí1-2 H-pi rán-2-on,
    4- hidroxi-3-(1-fenil-allil)-1-oxa-spiro[5.6]dodec-3-én-2~o
    4-hidroxi- 3 -(1-fenil-allil)-1-oxa-spiro(5.4]dek-3-én-2-on,
  7. 7-benzil-4-hidroxi-3- (1~fenil-allil)-1-oxa-spiro[5.5]undok -3-én-2-on,
    4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-1-oxa-spiro[5.4]dek-3-én-2-on
    4-hidroxi-3 -(1-fenil-2-propenil)-1-oxa-spiro[5.7]tridek-3-en-2-on,
    4- hidroxí-3-(1-fenil-propil)-1-oxa-spiro[5.7]tridek-3-én-2 -on,
    6 - fan t i 1 - 5,6 -dihidro- 3 -(1,3 -di feni1-2 -propeni1)- 4 -faidroxi-6-fenil - metil - 2fí~pirán~2.-on,
    5- hutil-5,6-dihidro-3- (1,3-difenil-propil)-4-hidroxi-6-fe9» «·* * ’
    378 nil-metil-2H-pirán-2-oa,
    6~butil~5,6-dihídro-4-hidroxi-6-fenil-metil-3-(l-fenil-2-propen.il) -2H-pirán-2--os,
    6 -bút 1.1 -5,6-di hidra- 4 -hidroxi-6 - feni 1 -metil - 3 -- (1 - fen il. -propil)-2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil- [5- (metoxi-metoxi-metil) -tio.fén-2-ill -metil) -5, 6-dihidro-4-hidroxi-6- (2-metil-propil.)-6- (2-feni -etil) - 2.H - pi r án - 2 - on,
    5.6- dihidro-4-hidroxl-6- (2-metil-propil) -6- (2-fenil-etil) -3- (l-fenil-2-propen.il) -2H~pirán~2-on,
    5, €·-dihid.ro-4-.hidroxl-6- <2-metil-propil)· -6- (2-fenil-etil) - 3 - (1 - f enil - prop il) - 2.H - pír án - 2 - on f
    5.6- dlhidro-3-difenil-meti1-4 -hidroxl-6,6-di-(2-fenil-etil -2H-pirán-2-on,
    5.6- dihidro-4-hidroxl-6,S-di-(2-fenil-etil)-3-(1,3-difenil -2'-propenil) 2:H-pí rán- 2 -on,
    5.6- dihidro-4-h.idrox.i-6,6-di- (2-fenil-etil)-3-(1,3-difenil
    - propil) - 2 .H - p i r á n - 2 -- on.,
    5.6- díhidro-4-hidroxl -3- (1, 3-difeníi-2-propení 1) -6 - (3 - feni -propil)- 6 -prop iI. - 2H - pi rán - 2 - on,
    5,6
    -dihidro-4-hidroxí-3- (1,3-difenil - propil) - 6- Í3~fenil~pr p í 1) - 6 - prop i .1 - 2 H - p i rán - 2 - on,
    3-(alfa-cikippropil-{5-(met oxi-metoxi-metil)-tíofén-2~ill-metil) -5,€-dihidro-4-hidroxi-6- (2 - fenti-et íi) ~6-propii-2fí -pirán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil- [5-(metoxi-metoxi-metil)-tiofén-2-il]-metil) - 5, .6 -dihídro- 4.-hidroxl-6- (3 - fenil -propil) -6 -propil • X ·Χ * * ί ♦ ' Ζ Μ ~ p,X λ?<χΓ1 ~ Ζ Gii ,
    5,6-dihidro-3-áitenii-metil-4-hidroxi-5-(3-fen;
    -6-propii-2H-pirán-2~on,
    3 -difenil-metii -5 . €-dihidro-4 -hidroxi-6~ (2-metil-propii) -6- (.2-fenil-etil) -2H-pirán-2-onf
    3- (.1,3~di.feni.i~2-propenil) -5,6-dihidro-4-hidroxi-6- (,2-meti -propii) -6- (2-feníl-etil.) -2H-pirán-2-on és 3 -(1,3-difenii-2-propii-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metil-propii) -6- (2fen.il-etil) -2H-pirán-2-on.
  8. 9. Az 1. igénypont, szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R^ jelentése
    a) - (CHjd n-CH. (Rg.) - (CHg) mR4 általános képletű csoport vagy
    b) -C(3~5 szénatomos cikloalkilj - ((3¾5n~R4 általános képletű csöpörfc, &2 jelentése
    a) hidrogénatom, vagy ,b) halogénatom,
    Rg jelentése
    a) R4-(0¾)^-CH(Eg) - (CHg):n“ általános képletű csoport,
    b) k4-(CH2)p- általános képletű csoport, ej 3-6 szénatomos alkilcsoport, amely 0-3 halogénétómmal szubsztltuálva lehet, vagy
    d) R4-CH (Rgj-CM (R;g) - általános képletű csoport,
    5.4 jelentése
    Se
    a) ari1csöpört, fo) hét,
    c) 3-5 ssénatomos cikloalkilcsoport vagy
    d) het-O- általános képletű csoport, jelentése
    a) etilcsoport, fc) ciklopropilesöpört,
    c) -0¾-aril általános képletű csoport, jelentése a) étilesöpört, fo) prop ilo söpört.,
    c) -0*2-cíklopropil képletű csoport,
    d) -CH2~CB«QÍ2 képletű csoport, e> -(¾-aril általános képletű csoport vagy
    f) hidroxilcsoport, .1 j elentése feni lesöpört, amely 0-3 R.§ csoporttal szubsztít uá.l. va lehet, jelentése 0-3 S.o csoporttal szubsztituált csoport.
    amely lehet
    a) indoiílesöpört, fc) tetrahidro-turáni 1-csoport,
    c) t i o f. en i 1 c s ooor t,
    d) 1zoxazolilesöpört,
    e) tetrahidrofuraníl-csoport,
    f) tefcrakidropiráni!-csoport,
    g) furánilesöpört,
    h) 1,3-dioxolanilesöpört
    381.
    RS
    Ra ^2
    X3
    R10
    Rí ->
    t-s «-13
    i) píridíni'lcsoport, j ) mór£ο1 ini1csoport,
    k) piperidinilcsoport,
    l) pírrólidinilesöpört vagy ra) pirrolidínonílesepert, jelentése
    &) -<CH2)n~X2- - <CH2í:n-R12: általános képietü csoport b) -{Cfí2)n-X2- -<CH2)n-R15. általános képietü csoport z-A - (£Η2)Π--ΗΉ- -GCO)-0-(CH2 \ *3 < A -J- ;p«!2 alános ) »* , »» tepie-uu
    csoport,
    d) 1-5 szénát©mos alkilesoport, amely 0-3 halogénatomma; szubsztltuáiva lehet, vagy
    e) halogénatom, jelentése
    a) metilcsoport, fo) halegénatóm,
    c) -(CH2)nR12 általános képleté csoport,
    d) - S O2 - R12 a * c a 2· ános képietü c s cpor fc, jelentése -KH-üiO)- képietü csoport, jelentése és együtt kettős kötést képez, jelentése fenilesoport, amely 0-3 R23 csoporttal szubszti tuálva lehet, jeient ese
    a) mefcoxicsoport, fo) halogénatom vagy
    c) 1-5 szénatomos al kilesöpört, * » *φ ♦♦ «φ &Χ5 jelentése δ vagy 1 Ka3 csoporttal szuhs csoport ,·
    a) í ndo1i1csoport,
    b) piridilcsoport,
    c) i midazolílesöpört vagy
    d) kinolinilcsoport, m értéke S-3, n értéke 0-2, p értéke 1-3, o értéke 2 vagv 3 , étiteáit alábbi
  9. 10. A 9. igénypont szerinti vegyületek,. azzal a megszorítással, hogy az Εχ jelentésében álló -(GK2?n~ ~CH (Rg) - ·(CH2? m~^4 vagy ~C(3~5 szénatomom oikloalkil)~(CH.2''n“&4 általános képletü csoportban R4 jelentése arílesoport, hét vagy 3-5 szénatomos ciklo-alkilcsoport
  10. 11. A 10, igénypont .szerinti vegyületek, amelyek lehetnek
    N- (3-ciklopropil- [€- (1 -etil - fenetil) -4-hidroxi-2-oxo>-2H-pi ráh-3-ilI -metil)· -fenil) - 3 - (tere-butil~oxi -karbonil-amino)· -propionamid,
    N- (3- (ciklopropil - Í6~ (2-ciklopropil - 1-cik.lopropil-metil-et i 1)' -4 - h í droxi - 2 - oxo - 2 H -pi rán -3-11} - me t i 1} - f eni 1) - 3 - í ndo 1 -1-i1-propi onamid,
    3- (ciklopropil-fenil-metil) -4-hidroxi-δ - (1- (te trahidro-f lírán-3 -íl-raetíl)-propil)-pirán-2-on, ** ♦ Χφ
    383
    6~ (I- (5~kl6r-tiofén-2~.i 1 -meti 1) -propil)-3-(oikiopropíl-fsn ί Ί - rae fc í 1) - 4 - h í d roxi - p i r á.n - 2 - on,
    3- (ciklopropil-fenil-metil.) ~6- (I- (3,5-dimetil-izoxazol-4-il-raetil) -propil) -4-hidroxi-pirán--2-on,
    3-(ciklopropii-fenil-raetil)-4-hidroxi-6-(1 -(tétrahidro-furán - 2 - i I - rae t i 1) - prop i I) - p ir.á n - 2 - on,
    3- (cikloprópil -fenil~raet.il) -4-hidroxi-S- (1 -fciofén~2~il-rae·· til- propi 1) -pirán - 2 on,
    3-(ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(l-tetrahiáro-pirán-4-il-metii} -propil) -pirán-2-on,
    3- (cikloprop.il -fenil-raetil) ~S~ (i-fu.rán-2-il-metii-propil) -4-hidroxi-pirán-2-on,
    3- (cikloprópil- fenil - metii )-6-(1-(1,3} -dioxolán-2-il-raefcil- prop i 1) - 4 - hid roxi - pi rán - 2 - on,
    3- (cikloprópil-fenil-mstil.) -4-hidroxi-6- (.1- (fcetrahhidro-pírán-3-il--metii) -propil) -piran~2-on,
    3- (cikloprópil-fenil-mstil)-4-hidroxi-6-(l-(tetrahidro-pírán-2-il~raet.il) -propil) -pirán-2-on,
    3- (ciklopropii-fenil-raetil) -4-hidroxi-6- (I-pirídin-2-il-met i 1 -propil} - pirán - 2-on,.
    6 -(4-klór-1-etil - bút11}-3-(cikloprópil-fenil-metii)-4-hid-
    roxi ~ •pirán-2-on 6 - (3 - klőr-l-efci roxi - pirán-2 -on. 3- (ci .klopropil-.
    -íl-oxi) -propil] -4-hidroxi-pirán-2~on,
    3- (.cikloprópil -fenil - metii) -4 - hidroxi -6 - (l-piridín-3 - il -rae* * * « »· ♦ fc >♦* fcfc
    38til-propil)-pirán-2-on,
    3 - {cikiopropi1- fenil-metil) -6 - (1-etil-3 -fc iof én-3 · il -propil) -4-hi droxi-pi rán- 2-on.
    3 - (ciklopropi1-feníl-metil) -4 --hidroxí -6 -- [l- (fcetr-ahidro~pirán~3~íi~meiii) -but.il] -p.irán-2-on,
    5 - br őm ~ 6 - (2-ci ki oprop .11 - c i ki opropi 1 - «t i 1 - e t i 1) ~ 4 - hidroxí -3-(1-fenil-propi1)-pirán-2-on,
    3- (1 -benzil-2-fenil-efcil) -6- (2-ciklopropi 1-1 -ciklopropi 1-metil -etil) -4-hi-droxi-pirán-2-on,
    6- (2-ciklopropi!-mefcil-efcil) -.3- (ciklopropil-fenil-metil) -4-hídrox.i-pi rán-2-on,
    S ~ (1 -allí1-but -3-eni 1) -3- (ciklopropi 1 - fenil.-metil) -4 -hidrox i - p i rán - 2 - on f
    3- (ciklopropi 1 -feni 1 -metil) -6- (i-etí.1-3- (2-metoxí.-efcoxí) -propi 1) - 4 - hi droxi -pi rán - 2 - on,
    6- (l-foenzÍl-3- (2-mefcox.i-etoxi) -propil) -3 - (ciklopropi.1 -feníl-metil)-4-hidroxi-pirán-2 -on,
    3- (alfa-ciklopropil -benzil)- -4-hidroxi -6 - (alfa-etil -béta-h-idroxi - fenet il) -2H-pirán~.2-on,
    3 - (alfa-ciklopropil-benzil) -4-hidroxi~S~ (béfca-hidroxi-p-metil- fenetil) -2.H.-pirán-2-on,
    3- (álfa-ciklopropíl-benzi 1) -4-hidroxi(béta-hídroxi-p- f luor - fene ti 1) - 2 R ~ ρ i rán - 2 - on,
    3 - (alf-a-ciklopropil-benzil) -4-hidroxí-6- Cfcéta-hidroxi-p-klór-fene!i1)-2H-pír án- 2 - on,
    3-(alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-6-(béta-hidroxí-m-klór-fenetil)-2H-pirán~2-on.
    X» φφ ♦ Φ ΦΦχ * ·' ♦ ’ *φφ φ X .. . * *Φφ
    Χ αλ * Φ φ « *♦ ΦΦχφ ,κ
    3- (alfa-ciklopropil-benzilJ -4-hidroxi-6- (béta-hid.roxi~o-klór~fenet i1}-2H-pirán- 2~on,
    3- (alfa-ciki©propil-benzil) -4-hidroxi-6- (2- (furán-3--il) -2-hidroxi-etil}-2H-pirán~2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-6-(2-(tiofén-3-íl.)-2-hidr oxi - etil) - 2 H - pi rán. - 2 - on,
    3- Calfa-cikiopropil~bens.il} -4-b.idro.xi-6- (alfa-etil-p-fluor-fenetil)-2H-pirán-2-©n,
    3- (alfa-ciklopropil-benzil) -4-hidroxi-6- (alfa-etil-p-klőr-fenetíl)-2K-pirán-2-on,
    3 - (alfa-ciklopropil-benzil.) -4-hidroxi-6- (alfa-etil-m-klór- f enet i 1} - 2fí- pi rán - 2 - on,
    3- (alfa-ciklopropil-benzil) -4-hidroxi-6- (alfa-etil-o-k1 őr -feneti1}-2Ή-pirán-2-on,
    3- (alta-ciklopropi1-benzil)-4-hidroxi-6-(alfa-éti1-p-hróm- fenetíl) -2H~pirán-2'-on,
    3- (alfa-ciklopropil-benzil) -4-hidroxi-5- (alfa-etil-m-brőro-fenetíl)-2H -pirán-2: -on,
    3 - (a 1 f a - c 1 kioprop í 1 - benzil }· - 4 - hidroxi - 6 - (a 1 f a - et i 1 - p -1 r í í *1 uot* ~i 1 ~fenst i 11 ~ 2H.ván2 ~on 3- (alfa-ciklopropil-benzil) -4~hidroxi-S~ (alfa-etil -m-trifluor-metil-fenetíl) -2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-benzil) -4.-hidroxi-6- (alfa-etil-o-tri£ 1 uor ·· met í 1 - fenefc i 1} - 2H - pí r án - 2 - on,
    3 - (al f a · ciki oprop il - benzil) - 4 - hidroxi 6 - (alfa-etil ·· p-metoxi -fenetíl)-2H-pirán-2-on,
    3 - (alfa-ciklopropil-benzil) -4-hidroxi-6- (alfa-etil-m-metcxí’ * X
    X X Κ «τ
    Φ « ♦ ♦*Φφ «φ
    386
    -fenet i1) -2Η-pirán~ 2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-benzi'l) -i~hídroxi-6- (p-fluor-fenetil) -2H~pirán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropii-henzil)-4-hidroxi-6-(p-klór-fenetil)-2H-plrán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-benzii)-4-hidroxi-S- (p-bróm-fenetil)-2K-pirán-2-on,
    3- (ciklopropi l~fen.il-metil} -6- (l-etil-3- (4-morfoiinil) -propil j -4 -hidroxi -.2'H~pirán-2'-on,
    3- (ciklopropil -f enil -metil) -beta-etil-4-hidroxi-2 -oxo-2H--pi rán-6-propansav- (fenil-metil-eszter),
    3- (ciklopropil-fenil-meti1)-4-hidroxi-ő-[2-metil-i-(feníl- metil)-propil]-2H-pirán-2-cn,
    3- (ciklop-ropil-f enil-metil) -4-hidrcxi-6- (2-metil-l- [ (tetrahiáro-2H~pí.rán-3~.il) -metil) -propil) “2H-pirá.n-2-on,
    4- hidroxi-3'- (i-f enil-propil) -6- fi - (tetrahidro-2H-pirán-3-il) -metil) -propil.) ~2H-pírán.~3~on,
    3- (ciklopropil-fen-il.-metil) -6- Cl-etil-4,4,4-trif luor-butil) - 4 -hidr oxi- 2 H - pIrán~ 2 - on,
    3- (2-[3-(ciklopropi1-fenil-metil)~4~hidroxi~2~oxo-2H-pirán-6-ilJ-butil)-1-( (4-cetli-fenil)-szulfonil] -piperidín,
    2- (2.- [3- (ciklopropil-fenil-metil) -4-hidroxi-2-oxo-2.H-pirán-6-11]-butil)-1- ((4-metil-fenil)-ssülfőni1}-pírróliáin,
    3- (eikiopropil-fenil~met.il) -4-hidroxi-6- (3,3, 3-trifluor-propil)-2H-pirán-2-on,
    2- [2- (3 - (cíklppropil-fenil-metil) -4-hidroxi-2~cxo-2H~pirán-6-11] -butil] -1- ((4-'metil- fenll) ~ezulfon.il.) -piperidín, φφφ
    387
    4- :[2- (.3- (ciklopropíl-fenil-metil) -4-hidrox.i-2-oxo-2H--p.irán-6-il] -buti.!} -1- [ (4-meti!-fenil) - szül főni 1] ••piperídin,
    4- [2- [3- £ciklopropi1-fenil-metil) -4-hidroxi-2-oxo~2H~pirán~ -6-ilj -butil] -1- (fenil-metil) ~pírrőlidinon,
    5- {ciklopent.il-metil) -3- (ciklopropi!-fenil-metil) -4-hidroxi- 2 H -- p í r án - 2 -- on
    3- (ciklopropil-feníl-metil)· -4-hidroxií (tetrahidro~2H-pi·· rán-4-il) ••metil] -2H-pirán-2'-on,
    3 - (ciki opropil-fen.il-metil) - 6- (3 - fluor -propil) -4 --hidroxi -2Ή-pi rán-2-on, i-hídroxi-3- (1-fenil-ciklobutil) ~6~ (1- (fenil-met.il) -propil.] - 2 H - p í rán - .2 - on,
    3 - (alfa-etil - ben z i 1) - 6 - (a 1 fa - e t i .1 - benz i 1) - 4 -hidroxi - 2H ·· pi 3- (alfa-ciklopropil-meta- [ (fenil-amino-karfoonil) -amino] -foenzil) ~<S · (alfa-etíl-fenetil) - 4-hidroxi-2'H~pirán~2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-meta- [ (4-roetoxi-fenil-amino-karbon.il) -amino]-foenzil)-6- (alfa-etíl-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán-- 2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-meta- ((foenzil-amino-karbonil) -amino] - ben z i 1) - 6 - (alfa - e t ί 1 - f e ne t i 1) ·· 4 ·- h i droxi - 2 H - p i r a n ~ 2 - on, '3- (alfa-ciklopropil-meta- ( (4-foróm-fenil -amino-karbonil) -amino] -foenzil) -6- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-méta- [(fenil-.szulfon.il-a.mino-.karbon.il) -amino] -foenzil} -S~ (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2H-pirán-2-on, * *0 0 * * 0 0 *φ *000 0 φ
    0 Φ φ «X * » 9 Φ **** 0-0, φ$.
    388 3 -(alfa-ciklopropíl-méta-(N-alfa-terc-butoxi-karbonil-N·· im-p-toluol szül főni I-L-hisztidi 1-amino) -benzil) -6- (alfa-etil- fene til) -4-hid roxi ~ 2 H - p i r án - 2 ~ on,
    3-(alfa-cikioprop i1-me ta~(t erc-foutoxi-karbon i1-L-alan11-amino)-benzil)-S~(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H~pirán-2- on.
    3-(alfa-ciklöpropil-meta-(.4-bröm-fenil-benzoil ~ami.no)- benzil} - 6 - (al fa - ebi 1 - femet i 1) - 4 - hidroxi - 2H~pi rán- 2-on,
    3-(alfa-eiklopropil-méta-(b-alfa-terc-butoxi-karbonil-L-hisztidil-amino)-benzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi- 2 Η-ρi rán-2 -on,
    3 - (alf.a-cikiopropil-méta-(H-benzil-oxi-karbonil-ö-alfa-benzil-L-glutam.il-amino) -benzil) -6- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2H-pi.rán-2-on,
    3 - (a I í a -· c ik 1 op rop í 1 - me t a - (4 - ci ano - f en i 1 - ben zo i 1 - amino) - ben síi) -6- (alfa-etíl-fenetii)4-hidroxi-2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-méta-(L-glutamii-amino)-benzil)-6-(alfa~etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán~2 - on,
    3-(aifa-ciklopropíl-meta-(3-(l-indolil)-propánéi!-amino)-benzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4~hidroxi-2H~pirán-2~on,
    3-(alfa-ciklöpropil-méta-(2-piridiI-acetii-amino)-benzil)- S-(alfa-et i1-fenetil)-4-hidroxi-2H-pi rán-2-on,
    3- (alfa-cikiopropil-benzil) -6- [1 -cikloprop.il-metil-2- (tétrahidro-pÍrán-3-il)-etil}~4~bídroxí-2n~pirán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-meta-(3-piridÍi~acetii-amino)-benzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi~2H-pirán-2~on és 3-(alfa-ciklöpropil-méta-(4-piridil-acetil-amino)-benzil)* φφ «φΦφ «Φ
    3 89 •δ- (alfa ~efcil~ferefc.il? -4-hidroxi-.2H~nirán-2- on.
  11. 12, Az I. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képl< fcében jelentése - (0¾} n~^ IR5} ~ (0¾) m'^4 általános képlefcű csoport, &2 jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése aj Rg-(Ctg)m-CH(R<)~(CRg)n- általános képletű csoport vagy
    b) R4-CB (Rgj -CH (Rg) - -általános képletű csoport,
    R« jelentése
    a) arí lesöpört vagy
    b) hét t í?5 jelentése
    a) .1-4 szénatomos alkilesoport vagy
    b) cikloprgpilesöpört.,
    R 5 j e 1 ént ess
    a) 1-4 szénatomos alkilesoport, b> -0¾-ciklopropil képletű csoport vagy
    c) hidroxilesöpört,
    R-? jelentése hidrooénatom, aril jelentése f e-ní lesöpört, amely 0-2 Rg csoporttal szubsstatuálva lehet, hét jelentése
    a) furán-2-il-csoport, amely 0-2 Rg. csoporttal szubsztítuálva lehet, *4 φ# * * t.
    * φφφ φφφ *«
    Rí 0.
    k12 le
    b) furán-3~il-csoport, amely 0-2 R$ csoport tal szubszt1tuáIva lehet,
    c) tiofén-2-il-csoport, amely 0-2 R§ csoporttal szubssti tusivá lehet,
    d) t io.f én-3-il-csoport, amely 0-2 R§ csoporttal szubsztituálva lehet,
    e) tetrahídrofurán-2-11-csoport, amely 0-2 R^ csoporttal szubsztxtuálva. lehet, fi tetrahíárofurán-3-iI-csoport, amely 0-2 Rg csoporttal szubsztxtuálva lehet,
    g) tetrahidropirán-2-il-csoport, amely 0-2 Rg csoporttal szubsztxtuálva lehet,
    h) tetrahidropirán-3-il-csoport, amely 0-2 R9 csoporttal szubsotífcaálva lehet vagy
    i) 8-kinolinilesoport,
    Rg és R$ jelentése egymástól függetlenül
    a) 1-8 szénatomon alkilesöpört,
    b) halogénatom, ej (0¾)nx2~(CHp;n-R^2 általános képietű csoport vagy d) - (CH2)n~x2~ ΐ n~RlS általános képietű csoport,
    X-2 jelentése
    a) -'NH-SO^- képietű csoport vagy -NH-C(0)- képietű csóport,
    Rj2 együtt kettős kötést képeznek, entése £enilesöpört, amely 0-3 R^g csoporttal szubsztituáiva lehet, i elentése
    b) »** »*·„ ,*« »·»· Φ Φ*«
    ΦΦ · » Φ « Φ φχ χ ' ¢,8(
    31 a) 1-6 szénatomos alkilosoport vagy b? halogénatom,
    Rx5 jelentése
    a) tiofén-2--il-csoport, amely 0-3 r13 csoporttal szubsztituálva lehet,
    b) tiofén-3-il-csoport, amely 0-3 ,Ri3 csoporttal szubsztituálva lehet,
    c) kinolinil-8-il-csoport, amely 0-3 R-; 3 csoporttal szubsztituálva lehet,
    d) furán-2-il-csoport, amely Ö-3 Ryg csoporttal szubsztituálva lehet vagy
    e) furán-3-il-csoport, amely 0-3 r13 csoporttal m értéke 0-4, n értéke 0-4.
  12. 13. A 12. igénypont szerinti vegyületek, amelyek lehetnek
    N- (5- [alfa [R] -ciklopropil-alfa- (6- falfa [R] -etil --alfa [S] -tét· rahidrofurán- 2 - i1 -meti1)-®et i1-4 -hidroxi-2-pí rán-3 -i13-me t i1]-1 iof én-2 -i1-mefc i1]-p-o iano-feni1-szülfonamid,
    R—IS-(alfa[R]-ciklopropil-alfa-(6-(alfa[.R]-etil-alfa[RJ-tetrahidro £ urán - 2 - i 1 - met i .1) - me t ί I - 4 - h i droxi - 2 - p 1 rán - 3 - i 1 j - me til] -tiofén-2-il-metil]-p-ciano-fenil-szülfonamid,
    R- (.5- íalfa [R] - ciklopropil-alfa - (6- (alfa (RJ -etil-alfa [Rj -tétrabi drof urán- 2 - ί 1 - met i 1) -metál -4 -hi droxi - 2 -párán - 3 -- i 1 j - me til] -1 i o f é n - .2 - i I - me t i 1 j -p-f1uor-feni1-szül f ona mid, * * φ <χ ' » » » ««« β * » · χ Λ *’ χ *** * *« ·«>« φφ ##*
    - 3 92 -
    til] -tiofén-2-il-metil.l -p~fluor - r. em 1 - s zul f on.am.ic, N- [5- [alfa.(R) -cíkiopropil-alfa- (6-(1[R]-etil-2[R]-hídroxi-2- - ÍS] - -tetráhidrof urán -2 - il.) -etil -4--hidroxi-2-pirán-3 - íl ] -me- til]-tiofén-2-il-metii}-p-ciano -· f eni 1 -szüli ,onamid, N- (5- [alfa [R]-cikiopro-pi 1-.alfa- [6 - (1 [S]-etil-2 (Rj-hidroxi-2- - [Rj ~tefcra-hidro.furán-2-il) -etil -4-hidroxi-2-pirán-3-il]-me.-
    ε ϊ 1] -1 iof én - 2 - i 1 -met i 1 ] -p-ciano- fenii - szül fouamid,
    til] -tiofén~2-íi~metil]-p-ciano ~ f eni1-szulfonamí d, N-[5-[alfa[R]-cíkiopropil-alfa- [g~(1[Rj-etil-2[S]-hídroxi-2- - [R] -tetráhidrofurán-2-.il) -etil -4-hidroxi-2-pirán-3-i1 ] -me- til} -fcíofén-2:-il-metii} -p-ciano •feni1-szulfonamid, N- (S- [alfa ÍR] -cíkiopropil-alfa- [5- (1 (S-j -etil-2 [S] -hidroxi-2- - [S] -tetráhidrofurán-2-íl)-etil- -4-hídroxi-2~pirán-3-íl) -me- til] -tiofén-2-il~met.il]-p-oiano- -fenii-s zulfonaraid, N~ [5- [alfa [Rj -cikiopro-pil-alfa- [6-íl[S]-etil-2[Sj-hidroxi-2- - (Rj - tetráhidrof urán-2 - il) -et.il- -4-hidroxi-2-pirán-3-il]-me- til] -tiofén-2-íl-metil]-p-ciano- -f eni1- szülfonamid, N- [5-[alfa[R]-oíklopropil-alfa- [6- (.1 [Rl -etil-2 [Rj -hidroxi-2- - [S] -tetrahidrofurán-2-il) -etil- 4-hidroxi-2-pirán-3-ilJ-me- ti1J-1 iofén-2-i1-meti1}-p-oi ano- • fenii-szülfonamid,
    - [R] -tetráhid.rofurán-2-il) -etil- •4 - hidroxi-2 -pirán-3-il] -me- til]-tíofén-2-íl-metii)-p-ciano- •f enil ~szul.fon.amid.
    * XJ? ήΐ* φ φ φ Jt' Λ.
    * « Λ Χ& ’ *»«* * % „* ?* * :*Φ ΐί.γ '♦<»:
    Φ
    V-[S-(alfa IS]-cíklopropil
    -(δ-(1[SJ-etíl-2(Rj-hídroxi-2
    - [SJ - tetrahidrof urán-2-11) -etí 1-4-hidroxi-2-p.irán~3-11] -metil J - ti of én - 2 - i I - me t ί 1) · p - ciano -feniI-szu1f ona® id,
    N-[5-(alfa [5]-cíklopropil-alfa-[S~diS]-etil-2[kJ-hidroxi-2- [R] - tetrahidrof urán-2-il) -etil-4-hidroxi--2-pirén-3 - il) -metil] -t iofén-2 - il-metil 1 ~p - ciano - feni 1 - szül f onamid,
    N-(5-[alfa(S]-ciklopropi1-alfa-[5-{1[R]-etil-2[SJ-hidroxi-2-[S] -tetrahidrofurán-2-il)-etíl-4-hidroxi-2~pirán-3-il]-metil ]-tiofén-2-il-metil]-p-ciano-fení1-szülfonamid,
    N-[5-[alfa [S]-ciklopropíl-alfa-(6-(1[Rj-etil-2[S]-hidroxi-2 - [RÍ -tetrahidrofurán-2~ii}-éti 1-4-hidroxi-2-pírán-3-ilJ~me~ tíl]-tiofén-2-il-metil]-p-ciano-fenil-szülfonamid,
    N-(5-[alfa[5]-cíklopropil-alfa— [6-(1[S]-etil-2 [S]-hidroxi-2- [SJ -tetrahidrofurán-2-íl) --etil--4~hídroxí ~2~pirán-3~il} -metil] -tiof én-2 -ί1-met i1]- p-ci ano-feni1-szu1fonarai d,
    N-[5-[alfa [SJ-cíklopropil-alfa -[6-(1[S]-etil-2[S]-hidroxí-2-[R]-tetrahidrof urán-2-íl)-etíl~4~hídroxí-2-pirán-3~ilJ-metil] -1 iofén - 2 - i 1 - metil ] - p - ciano -fenil-s zul.fanamid,
    N~ [5- (alfa [Sí -ciklopropil-alfa- [6- (i [Rj -etil-2 [Rj -hidroxi-2-[SJ-tetrahidrofurán~2~il)-etil-4-hidroxi-2-piran-2-il]-met i1)-fc i ofén~ 2-ί1-metil]-p-c iano-feni1-s zu1fonamid,
    R- [S-[alfa[S]-ciklopropíl-alfa-[6-(1[R]-etíl-2[Rj-hidroxi-2- [R] -tetrahidrofurán-2-il) -etil-4-hidroxi-2-pirán-3-ii] -metil] -1ίofén-2 -ί1- me fc i1]-p-oiano-fení1-s zu1fonamid,
    3-(alfa[SJ-cíklopropil-(5-(2-hídroxx-etíl))-tiofén-2-il-metil) -δ-(1[R]-etil-2-[R]-fcefcrahidrofurán-2-ii)-etíl-4-hidroxi - 2H-pirán-2-os,
    X * * « ».»« * x « « φ « * * * * φ «χ χ**φ *·*
    394
    3 - (alfatSl ~cxklopropil~ (5-<2-hidroxi-etil) ) -tiofén-2-il-me tíl) 6- (al£a[R] -etil-fenetil) -4-hidroxi-2H-pírán.-2-on,
    3- (alfaíS] -oiklopropil-(5- (2-hidroxi-etil)) ---tiofén-2-il-metil ) (alfa. [Rj -etil-mefcahídroxí-metil~fenetil) -4-hidroxi- 2:H - p i r á n - 2 - on,
    3-(alfaf,S)-ciklopropll-(5-(.2-hidroxi~etil))-tiofén-2-il-metil) -S- (alfa ÍR] -etil-ortohídroxi-metil-fenetil) -4-hidroxi-2H~pirán-2-onz
    3-- (alfaíS] -ciklopropil- (5- (1, 2-díhidroxi-etil)) -tiofén-2--ii~met.il) -6- (1 íR] -etil-2 [Rí -tetrahidrofurán-2-il) -etil- 4 -.hidroxi - 2H-pí rán. - 2 - on,
    3-{alfa(S3 -ciklopropll-(5-(l,2-díhidroxi-etil))-tiofén-2-ii -metil) -6- (alfa [R] -etil-fenetil) -4-hidroxi-2H-pirán-2-on,
    3 - (alfa [Sj -ciklopropll- (5- (1,2-díhidroxi-etil) ) -t.iofén-2-il.-metil) -6- (alfa [R] -etil-metahidroxi-metil-fenetíl) -4-hidroxi-2 H-pirán-2- on,
    3-(alfa(SJ-ciklopropll-(5-(1,2-díhidroxi-etil)) -tiofén-2-ίΙ -metil) -6-(alfa ÍR]-etil-ortohídroxi-metil-fenetil)-4- hidroxi - 2R-pi rán - 2 - on <
    3- (alfa [S] -ciklopropll)-méta-(4-cíano-fenil-szulfonil-amino)-benzil)-6- (alfa [R}-etil-fenetil-4-hidroxi-2H-pirán-2-on 3- (alfa (S] -ciklopropll) -méta- (4-ciano-fenil~s:zulfonil-amino·) -benzil) -6 - (alfa [S] ~etil~£enetíi~4 -hidroxi-2H-pirán-2-on 3- (alfa [R] -oiklopropil) -méta- (4-o.iano-fenil-ssulfonil-amino)-benzil?(alfa [S]-etíi-fenetíl-4~hidroxí-2H-pirán-2~on 3-(alfa[R]-oiklopropil)-méta-(4-ciano-fenil-szulfon-il-aminőd) -benzil-S- (alfa ÍR] -etil-fenetíl-4-hidroxi--2H-pírán-2-on
    X *
    3 55
    3~ ί (-ciklopropil-metil) - Í.5-M- (p-fluor~fen.tX~szulfon.il5 -metil) -tiofén-merkapto-2-il] -6~ (alfa [R] --etil-fenetil) -4- h idr oxi - 2H - pi rán - 2 - on ,·
    R-- [5- CalfafR] -etil-alfa- [6- íalfatR] -etil-alfa [S] -tetrahidro furán-2-il-met il) -metil-4~hidroxi-2~pirán-3~il] -metil] -tiof án - 2' - i 1 ·· me t i I ] - p - c i.§nc - í eni 1 ~ s zul f onami d,
    N~[5-[alfa{R] -etil-alfa-{6-(alfa(R]-etil-alfa{R}-tetrahidro furán---! - il-metil) -met i.1-4-hidroxi -.2 -pirán-3-il] -metil] -tiof én -2-i1-met il]-p-ci ano-feni1-s zu1fonamid,
    N-[5-CalfatR]-etil-alfa-[6-(alfa[R]-etil-alfa[S]-tetrahidro furán-2-il-metil) -metil-4~hidroxi-2-pirán-3-il] -metil] -tiofén-2-il -metil]-p-fluor-fenil-szulfonamid,
    N~[5-[alfa[R]-etil-alfa-(6-(alfa|R] -etil-alfa[R]-tetrahidro furán-2-il-met.il) -metil--4-hidroxi-2-pirán-3-il] -metil} -tiof én - 2 - i 1 - me t i 3. ] -p - f 1 uor - feni 1 - s zul f onamid,
    N- [5- {alfa·(Rl -etil-alfa- (S~ (1 [Sj -etil-2 [R] -hidroxi-2 [Sj -tétrab ídrofurán-· 2- il} -etil-4-hidroxi-2-pirán-3-il] -metil] -tio-
    fén-2-il-met.il] -p -ciano- fenil - s zul f onamid, N-[5-[alfa[Rj-éti 1-alfa- [6 - (1 (S] -etil-2 [R] -1 lídroxí-2 rahidrof u.rán-2- il í ~i£lx J. 7 ~ 4-hidroxi-2 -pi rán-3 - -11} - m.eti fén-2-il-metil]-p -ciano- f eni1-s zu1fonamid,
    N- [5- [alfa [Rl -etil-alfa- [6- (1 (Rj -etil-2 [S] -hidroxi-2 [Sj -tét·· rahidrofurán-2-il) -etil-4-hidroxi-2 --pirán-3-íl] -metil] -tréfán - 2 - i 1 - me t i .1 ] -p - ci ano - feni 1 - a zul f ©nami d,
    N-[5-(alfa<R]-etil-alfa-[6-(l[R] -etil-2[S]-hidroxi-2 ÍR]·· tetrahidrof urán-2-il) -.efcil~4-hídroxi~2-pirán~3-ii] -metil] -tiof én - 2 ~ i 1 - me t i X ] - p - c i ano- f eni. 1 - s· zu 1 f onami d, φφ «#
    3 96 Ν~[5-[alfa[R]-etil-alfa-[6-(1[Sj-etil-2[S]-hidroxi-2 [S]-tel rahidrofurán-2-ii} -etil-4~hidroxi~2-pirán-3~iij -metil] -tio· fén- 2 -11-mef il]-p-cl ano-fenil -s sülfonamid,
    N- (5- [alfa ÍR] -etil-alfa- [6- (1 [Sj -etíl-2 [S] -hidroxi-'2 [Rj - tét tahidrólurán-2-il) -.etil4~hidroxi~2-pirán-3~il] -metil] -tiofen- 2 - i 1 -metil1 ~p - piano- feni 1 -szül f onamid,
    N- [5 - [alfa. ÍR j -et il-alfa - [6 - {1 [ Rj -etil - 2 [Rj -hidroxi - 2 [S] · tét rahidrofu.rán-2-il5 -etil-4 -hidroxi-2-pirán-3 -il.] -metil] - tiofén-2 - il - metil] -p-eiano~fen.il-szuifonamid,
    N- [5- (alfa (R] -etil -alf a- (6- (1. [R] -etil -2 [Rj -hidroxi-2 ÍR] - tét rahidrafurán-2-í 1} -etil-4-hidroxi-2-pirán~3-íl} -metil] -tiofén-2- il -metil] -p-oiano-fenil-szülfonamid,
    N-(5-[alfa[S]-etil-alfa-[6-{1(Sí -etil-2[R]-hidroxi-2 [Sj-tét rahidrofurán~2-í 1) -etil-4-hídroxi-2-pi.rán-3-ii] -metil] -tiof én -2 -i1-met í1}-p-ci ano-£ eni1-szu1f onam i d,
    3Sí- (S- [alfa [S1 -etil -álfa- [6- (1 [S] -etil-2 [R] -hidroxi-2 [Rj -tét rahidrofurán-2-il)-etil~4-hidroxi-2-pirán-3-il]-metil]-tio£ én-2-i1-metil]-p-ciano-feni1-sxolfonamid,
    K- [5- [aifa[Sj -etil-alfa- [6- (.1 [R] -etil-2 [S] ~hi.drox.i~2 [Sj -tét rahidrofurán-2-il) -et.í.l-4~hidroxí-2-pirán-3.-il] -metil] -tiofén. - 2 - i 1 - me 111] -p-ciano-f eni1-szulfonamid,
    N- (S- [alfa (S] -etil- alfa- (6- [1 [Rj -etil-2 [S] -hidroxi-2 [R] - tét rahidrofurán-2-íl) -etil-4-hidroxi-2-pirán-3-il] -metil] -tiof én- 2 - ii -met i 11 -p - ciano- f eni 1 - szül f onamid,
    N- [S-[alfa[S]-etil-alfa-[5~(1(Sl -etil-2[S]-hidroxi-2[Sj-tet rahidrofurá:n-2-il) -etil-4-hidrexí~2~pírán-3-íI] -metil] -tiofén -2-i1-metiI]-p-c iano-fsn i1 -sζυ1fonamid, * * β 4 4
    Ν- (5- [alfa [S}-etil-alfa- (δ - (1 [Sl -etil-2 [S] -hidroxi-2 [R] -tét rahi dr o f a r án - 2 - i 1) - e t i 1 4 - h í dr ox i - 2 - p i r á n - 3 - i 1 j - me t i 11 -1 ιοί én - 2 ·· í 1 - me t í 1 ] - p - c i ano - f eni 1 - s zul f onami d,
    N- [5- (alfa [Sj -etil-alfa- [6- (1 [R] -etil-2 (RJ -hidroxi-2 [Sj -tét rahidrof urán~2:~.il} -etil-4-hidroxi.-2-pírán-3-i.l ] -metill -bioién- 2 - il -met il j -p-clano-feni1 - szulfonamid és
    N-(5-[alfa[Sj -etil-alfa-[S-(1[Rj-etil-2[R]-hidroxi-2[R]-tét rahidrofurán-2-il) -etii-4“hidroxi~2-pirán-3-il} -metilj -tio£ é n - 2 - i 1 - me t i 11 - p- c i ano - £ ea i 1 - s zu 1 f ona m i d.
  13. 14, Az l. igénypont szerinti vegyületek, amelyek lehetnek
    3- (alfa-ciklopropil-méta- (benzil-oxi-karbont!-amino) - ben z i 1 )· - δ - (al fa - e t i .1 - fene t i 1 > - 4 -hidroxi - 2 H - p i rán - 2 - on,
    3- (alf.a-ciklopropil-méta- (terc-butoxi-karbonil-amino) -benzil) -6- (alfa-ciklopropil•metíl-cíklopropil-etil) -4-hidroxi-2H-pi rán-2-on,
    4 -hidroxi -3- j1-fenil-propiI) -6- (1 -propii -buti!} -pirán-2-on
    4- hidroxi-3- (i-fenil-allil) -6- (l~propil~but.il}-pirán-2-on, 3-(5-(ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi~6-oxo-6H~pirán-2- i 1) - pr opi on s a v -1 e r c - hűt i 1 ~ é s z t e r,
    3 -(ciklopropil- feni 1-metil)-6-(2-(3,5-dimetil-izoxazol-4- il} -etil) —4-hidroxi-pirán-2-on,·
    6- (2- (S-terc-butil- (1,2,4) -oxadiazol-3-il) -etil) -.3- (cikloprop i I - fen i 1 - me t i 1) - 4 - h i droxí - p i rán - 2 - on,
    3 - (ciklopropil ~ f enil-met il) -4 -hidroxi - 6- (2-fenil - l-piridín- 2 - i 1 - me t i I - et i 1) -p i rán - 2 - on., ί 98
    3- (ciklopropil-fenil-raet.il)-6- (2- (1,3) -dioxolán'-2-il-etil)
    -hidroxi-pirán-2-on,
    3-(ciklopropil-fenil-metíl)-4-hidroxi-6-(4-morfolin-4-íl~ -butit)-pirán-2-on,
    3- (ciklopropii - fenil-metil) -4-hidroxi-δ~ (2-piridin-2~il-efii)-pirán-2-on,
    3-(ciklopropii-fenil-metil)~4-hidroxi-6~(2-(2-metil-tiszol· -4~il)-etil)-pirán-2-on,
    3- (ciklopropii-fenil-metil) -4-hidroxi-S- (2-kinolin-2-.il-e~ til)-pirán-2-on,
    S~ (3 - klór-propil) -3- (ciklopropii·- feni!-metil) -4-hidrox.i-pirán-2-on, δ- (1- (2- (4-klór-fenil) -tiazol-4--il-raetil) -propil) -3- (ciklopropii - fenil-metil)-4-hidroxi-pirán-2-on,
    3- (ciklopropil-.fen.il-metil) -S- (3- (1,3) -dioxán-2-il-.l-etil- propil') .-4-hidroxi-p.irán-2-on,
    3-(clklopropil-fenil-metil)~4~hidroxí-6-(1-piridin-4-il-raetil-propil)-pirán-2-on,
    3 -(ciklopropii-feni1-metil)-6-(1-etii- 3-mórfölin-4-il-3- axo - propi 1) - 4 - hidroxi - pi rán- 2 - on,
    3- (ciklopropii-fenil-metil) -6- {l-et.il-4-morfalin~4~Íl-bu~ til)-4-hidroxi-pirán-2-on,
    3- (ciklopropii-fenil-metil) -S- fi- (2,3-dihidro-benzol 1,4] d í oxi n - 2 - i 1 - me t i 1) - p ropi 1} - 4 - h i dr oxi - p i r á n - 2 - on,
    3 - (ciklopropii - fenil -metil) -4-hidroxi - δ · írobotil -pirán-2 - on ciklopropii-fenil-metil) -6- [1- (5, 6 - dihidro-2H-pirán-3-etil) -propil] -4-hidroxi-pirán-2 -on, * X .3 99
    3- (ciklopropil-fenil-metil) -4“hídroxi-5- (2~ (2-metoxi--etoxi) -etil} - 6 -- propi 1 -pírán- 2 - on,
    3~ (ciklopropil- fenil-metil) ---4··hidroxi-6- (1 --irobutil ~3-metil -bút ί 1)-pirán-2-on,
    3-di cíkiopropi1- me t i1 -4-hídroxi - 6 - f ne t i 1 - p i r án - 2 - on,
    6- {I-eiklopropil-etíl) -3 -d.icíklopropíl-metiI-4 -hidroxi-pirán.-2-on,
    5- íl-ciklopropil-1 -ciklopropil- metil-etil) -3-díciklopropil- κ t í 1 - -4 - hi drox i - pi r án - 2 - on,
    6- (l-cíkiohexil-metil-propíl) -3- (cikiop.ropil-fenil-met.il) - 4 - h i drοχí -p i rán - 2 --oa, δ- (1-benzil-propil) -3- (ciklopropil-f-enil-metil) --4-hidroxi-pirán-2-on,
    6-(2-cíklopropii-l-clklopropii-metil-etil)~4~hidroxí~3~(1- £eni1-propi1)-p irán-2 -on,
    6~ (l-benzii-2-cíklopropil-etil) -3- (ciklopropil-feníl-metil)
    - 4 - h i droxi -pí rán- 2 -οn,
    5- (2-cíkiopropii-etil)-3-(ciklopropil-fenil-metil)-4-hídroxi-pirán-2-on,
    6- (1-ciklopropil-m.etil-propii) -3 - (ciklopropil-fenil-metil} -4-hidroxi-pírán-2-on,
    3-{ciklopropil-feníl-mefcil)-4-hidroxi-S-(4--fenil-hűt íl)-pirán-2-on,
    3- (ciklohexil-ciklopropil-metil.) -6- (2-ciklcpropil- 1-cik1 opr op ί I - me t i 1 - e t i 1.) - -4 - hi dr ex i - p i r án - 2 - on,
    3- (ciklopropil -fenil - metil} -δ- (1-etil-4 - fenil -buti 1) -4 ·· -hidroxi-pírán-2-on, . ,. »* * * ' . « « κ » » ; » »»» » ♦«« .ί»’««* »»
    400
    6-(3-ciklohexÍl-propil) --3-(ciklopropil-feni!-metil)-4-hídr oxi -- p irán - 2 - on,
    6-(3-cíklohexil-l-etil-propil)-3-(cikiopropil-fenil-metil)-4 -hidroxi-pirán-2-on,
    6- (2-ciklopropil-etil) -4-hidroxi-3- (1 - férd. 1 -propil) -pirán- 2 on,
    6-hűt-3-enil-3-(ciklopropil-fenil .-metil) -4-hidroxi-pirán-2-on,
    3 - (ciklopropil-fenil -mefe.il) -δ- (l-efcil-3-fehil-propil> -4-hid roxi · p i rán - 2 - on ,
    5- bröm-g-(2-ciklopropiletil)-4-hidroxi-3 -(1-fenil-propil)-pirán-2-on,
    6- (1 -bensil-2-fenil-etil) -4-hidroxi-·3- (l-fehil-propll) -pirán-2-on,
    3- (cikiopropil-fenil-metil) -4-hidroxi~S~ (3- (2-metoxi-etoxi) -propil)-pirán-2-on,
    3- (ciklopropil-fenil-metíl) -4-hidroxi-5 ·· (2- {,2-metoxi-etoxi) -etil) -6- (3- (2-metoxi-etoxi.) -pi.rán.-2~on,
    3 - ·( ciklopropil - fenil -met i 1) - 4 - hi droxi - S -propil - pi rán - 2-on,
    5-brő'm-4 -hidroxi-6 - fenil-etil-3- (1-fenil-propil) -pirán-2-on, 3-(ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(3-(2-metoxi-etoxi) -etoxi)· -propil)-pirán-2-on,
    5- bróm - 4 - hidroxi - 3 · (1 ·· feni. I - propi 1) - S -propi 1 - p i rán - 2 - on,
    3- (cikiopropil-fenil-metil) -6- (1 -etil-propil) -4-hidroxi-5-(2-(2-metoxi-etoxi)-etil)-pirán-2-on,
    S- (l-benzil-propil) -S-brőm-4-hídroxi-3-·( 1-fenil-propil) -pirán-2-on,
    40.1 6- (2-cikioprppi.l-l-ciklopropil-metil-efii) -3- (cikiopropil-fenil -metil) -4-hidroxl-5- (.2- (.2-raetoxi-etoxi) -etoxi) -etil) -pirán-2-on,
    3- (ciklopropil-fenil-metil) -6- (2-furán-2-i.l-2-hidroxi-etil) -4-hidroxí-pirán-2-on,
    3 - (cikiopropil -f enil-metil) -4 - hidroxi-6-- (4,4,4 - fcri fluor-buti.1) -pírán-2-on,
    6- (2- (1-ciklohexíl-IH-tet.razol-5-il) -etil] -.3- (cikiopropil-feni!-metil)-4-hidroxí-2-on és
    4 -hídroxi-3 - (1- fenil -propil) - l-oxa.-spiro [5.5 ] undec-3-én-2, S~dion~monooxim..
  14. 15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek .;. eke t !;S.<
    3- (ÍR] -alfa-etil-benzil) -4-hidroxl-6- ( [R'J -alfa-etil-- fenet i 1) - 2K-- pírán- 2 -on,
    3- ( ÍR] -alfa-etil-benzil) -4-hidroxi-S- ((Sj -alfa-etil
    -feneti1)-2R-pirán-2-on,
    3- ([5] -alfa-etil-benzil) -4-hidroxí.-6-- ([R] --alfa-etil-fenetil)-2H-pi rán-2-on,
    3- ( ÉS] -alfa-etil-benzil) -4-hidroxi-6- ( [S] -alf.a-etil-fenetíl)-2H-pirán-2-on,
    3- (alfa.-cikiopropil- ((5-metoxi -met.il-hidroxi-metil-éter) -furfur-2-íl)) -4-hidroxi-6- (alfa-etil-fenetil) -2H-párán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-((5-hidroxi-metil)-furfur-2-il))-4- h í dr oxi - 6 - (a.I f a - e t í 1 - f ene t i 1) - 2 H - p i r a n - 2 - on, φφ
    4 í'í7
    3- (alf a-oik.lopropil·-· ((S-metoxi-metii) -furfur-2-il) ) -4- hidroxi - 6- (alf a - e t ί 1 - f ene t11) ~ 2 H - p i r án - 2 - on,
    3- (alfa-ciklopropil- ( (5-azido-metil)'-furfur-2-.il)) -4-hidroxi -6-(alf a-etil -fenetil)-2H-pirán~2-on,
    3 -(alfa-cikloprópil-((S-amíno-metil)-furfur-2-il)}-4-hidroxi -6-(alfa-etil-fenetil)-2H-pirán~2~onf 3-(alfa-'Ciklopropil- ((S- [N-acetílj -amino-metil) ••furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(alfa-etil-fenetil)-2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-oiklopropíl-((5-[N-fenil-szülfonil]-amino-metil)-furfur-2-il) } -4-hidroxi-6- (alfa-etil-fenetil) -2H~pirán-2~
    -on,
    3-(alfa-ciklopropil-{(5-[N-(o-fluor)- feni l-szuifon.il]-amino -metii) -furfur-2-.il) )-4-hidroxi-6-(alfa-etil-fenetil) -2.H“PÍrán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil- (<5- [N- (p~fluor) -fenil - szül főni 1.1 -amino -metii) -furfur-2-i.1) } -4-hidroxi-6- (alfa-etil-fenetil) -2H- pirán-2-on,
    3-(alfa-oiklopropíl-((5-[M~ (m-fluor)-fenil-szülfonil]-amino -metii) -furfur-2-il)) -4-hidroxi-6- (alfa-etil-fenetil) -2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-((5-[H-(m-fluor)-fenil-szülfonil]-amino -metii)-furfur-2-il))<-4-hidroxi-6-(alfa-etil-fenetil)-2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-((S-(N-(o-ciano)-feni!-szulfonil]-amino· -metii) -furfur-2-íl)) -4-hidroxi.-5- (alfa-etil-fenetil) -2H· -pirán-2-on,
    3- (alfa-oíkloprpil - ((5- [33- (p-oiano) -feni!-szülfonil] -aminoφ XX «Φ ** ** χ Φ » » * .
    * # φφφ * ♦»· ♦** ♦ * * * * W **
    -metil)-furfur-2-il)}-4-hidroxi-S~(alfa-etil-fenetil)-2H~ -piran.-2-on,
    3- (alfaCiklopropil” ((5- (K~ (m-ciano) -fehil-szulfonil] -amino -metil) -furfur-2-il)) -4-'hidroxi-S- (alfa-etil-fenetil) -2Ή-p.irán-2-on,
    3- (alfa-cikioprop.il- ( (S- £N~ (tn-ciano) -fenil-szülfőni1] -amino••metil) -furfor-2-il) } -4-hidroxi-5- (alfa-etil-fenetil) -2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil·-· ((5-(4~ka:rboefc©xi-l,2, 3-fcriazol-l-íl) -metil ) -furfur-2 · il) } -4-hidroxi-δ- (alfa-etil-fenetil) -2H-pirán-2-on,
    3 - (a 1. fa - c.i k 1 opr op í 1 · ((5-(4- karbox i les~ X, 2,3 -1 riazol-l-il.) -metil)-furfur-2-il5}-4-hidroxl-S-(alfa-etil-fenetil)-2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropí1-((5-(h-(l-nitro-2-meifcl-tioetén-2-il)amino-mefci.l)·-furfur-2-il)) -4-hidroxi-6-· (alfa-etil-fenetil) -2H-pirán-2 -on,
    3- (alfa-ciklopropil- ((5- (.hf~ (l-nitro-2- [N-izopropil] -étén-2-.il) ·· amino-metil) -furfur-2-i 1} ) -4 -hidroxi-6·· (alfa-etil-fenetil} -2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil- ((5- (N- (N-clanQ-metil-tio-imi.no) -amino-metil) -furfur-2-il).) -4-hidroxi-6- (alfa-etil -fenetil} -2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil- ((S- (N- (N-cia.no-Nf -izopropil-guanidín) -amino-metil} -furfur-2-il) ) -4-hidroxi-6- (alfa-etil-fenetil) ·· -2 H-p i rán-2 -on,
    3- (alfa-ciklopropil-((5-(N-benzil-karbamát)-amino-metil)« φ φφ «««« ♦·
    -furfur-2-.il)} -4-hidroxí-6-(alfa-etil-fenetil) -2H~pi.rán-2 -on,
    3-(alfa-cíklopropil-((5-(H~benzil-karfca.mát)-amíno-metil)-tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6-(afla-etil-fenetil)-2H-pirán-2-oa,
    3- (alfa-cíklopropil- { (5-am.ino-metíl) -tiofén-2 - íl -metil) -4 -hidroxi-6- (alfa-etil-fenetil) -2H~pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil- ( (5- (N-fenil-szulf.on.il) -amino-metil) -1 i o f én - 2 - i 1 ·· me t i 1) - 4 - hidroxi · 6 - (a 1 f a - e t í 1 · fenet í i)-2H~pirán~2~on,
    3- (alfa-ciklopropil-furfur-2-ílí) -4-hidroxi~6- (alfa.-etil-f enet i1)-2Η-pIrán-2 -on,
    3- (alfa-ciklopropil- (5-k-fenil-szulfonil) -furfur-2 il) ) ~4- hidroxi-6- (alfa-etil -fenetil.) -2H-pírén-2- on,
    3 - (alfa-cíklopropil- ( (5-metoxí-metíl-hidroxi-metil-éter) -tiofén-2-il-metil)) -4-hidroxi-S- (alfa-etil-fenetil) -2H--pirén-2-oh,
    3-(alfa-ciklopropil-{(5-hidroxi-metil)-tiofén-2-il-metíl)) -4 -hidrox í- 6 -(a1fa-efeí1-£enetíl)- 2Η- pi rán-2-ón,
    3-(alfa-cíklopropil-((5-metoxi-meti1)-fcíofén-2-il-meti!)) -4~hidroxi-S( alfa- etil - fene t i. 1} - 2 K - p i rán - 2 -on, '3-(alfa-ciklopropil-((5-azido~metíl)-tiofén-2-íl-metil))- 4 - hidroxi. -6-{alfa-et i1-fenefel1> - .2 Η - ρ i rán - 2 - on ,
    3-(alfa-cíklopropil-((5-amíno-metil)-tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi- 6-(a1 fa-etil-feneti1)-2H~pirán-2 -on f 3 -{alfa-cíklopropil-((5-ÍN-acetil]-amino-metli)-tíofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6-(alfa-etil-fenetil)-2H~pirán-2~on, »Λ fc * « fc* » **· * « X * ««fc«r **
    3-(alfa-ciklopropil-((b-[N~fen.il-szulfonil]-amino-mefcil)- fc i.of én - 2 - i 1 ·«fc i 1)} - 4 - n i dr ox i - 6 - (alfa-etil-fenetil) - 2Ή - pi v- ni Ή — '/ ~ Λη x,,\**A k. v^AA f
    3 -(alfa-ciklopropil-((5-{4-k.arbetoxi-1,2,3-triazol-1-il)-me til) -tiofén-2-il-metil)} -4-hidroxi-6-- (alfa-etil-fenetil) -2H -pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil- ( (5- (4-ka.rboxiles-1 f 2,3 --triazol-1 - il) -metil)-tiofén-2-il-metil)}-4-hidroxi-6-(alfa-etíl-fenetil)
    -2H-pi rán-2-on,
    3- (alfakcíklopropi 1- ((5- (N- (l-n.it.ro-2-metil-t'ioetén-2-il-me til)-amino-metil)-tiofén-2-il))-4-hidroxi-ő-(alfa-etil-fenetil} -2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-((3-(N-(l-nitro-2-(N-izopropil)-efcén-2- il} -amino-met.il} - tiof én-2 - il-metil)) -4 - hidroxi- 6- (alf a-etil -fenetil) -2H-pÍrá.n-2-on,
    3- (.alfa-ciklopropil- ( (S~ ÍN- (N-ciano-metil-tio-imino) - amino-metil) -tiofén-2-íl-metil)) -4-hidroxi-6- (alfa-etil-fenetil)
    - 2H. - pi rán- 2 -on,
    3- (alfa-ciklopropil- ( (5- (N- (N-ciano-N! -ízopropil-guanidin) -amino-metil)-tiofén-2-íl-metil))-4-hidroxi-6-(alfa-etil-fenetil)-2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-tiofén-2-il-metil)} -4-hidroxi-6-(alfa-etil-f eneti1)-2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-(5-N-fenil-szulfonil)-tiofén-2-il-metil) )-4-hidroxi-6-(alfa-etil-fenetil) -2H-pirán-2-on,
    3- (alfa [S'l -eti.l-benz.il): -4-hidroxi-6- (alfa [R) -etil-béta [SJ -hidroxi-fenetil) -2H-piráh-2~onf φ φφ φφ « 9 χφ
    Φ Φ «« «ΦΦ
    Φ Φ Φ « φ » φ «φ φφφ*
    3 (al fa (S ] -etil -bensil) -4 - hidroxi ·· S- (alf a IS] -etil-béta ÍR] -hidroxi-fenet i1)-2H-pirán-2 -on,
    3-íalfa (Sj -etil-bensil)-4-hidroxi-6-(alfa[R]-etil-béta ÍR] -hidroxi-fenet£1)-2H-piran-2-on,
    3-(alfa[S]-etil-bensil)-4-hidroxí-6-(alfa[S]-etil-béta (Sj -hidroxi-fenetil)-2H-pírán-2- -on,
    3-<alfa(R] -etil-bensil)-4-hidroxi-6-(alfa ÍR]-etil-béta IS} -hidroxi-fenetil)-2H--pi.rán~2 ~on,
    3-(alfa(Rj-etil-bensil) -4-hidroxi-6-(alfaCSj-etil-bétaÍR] -hidroxi-fenetil)-2H-pirán-2-on,
    3 - ( a 1 £ a { R) -etil- benz i .1) - 4 ~ h i droxi - Ő - í a 1 f a [ R ] -etil - bé t a (R ] -hidroxi-fenefii)-2H~pirán-2-on„
    3-(alfafR]-etil-bensil)-4-hidroxi-6-íalfaíS]-etil-bétaÍSj -.hidroxi-fenetil) ~2H-pi rán-2-on,
    3-(alfafS]-ciklopropil-fcenzil)-4-hidroxi-S-(alfa [R]-etíl-béta (Sj -hidroxi-fenetil) -2H-pirá.n-2-on,
    3-(alfa[S]-ciklopropil-bensil)-i-hídroxi-6-(alfa [S]-etil-béfcaíRJ -hidroxi~fenetil) -2R-pirán-2-on,
    3- (alfa[Sj-ciklopropil-bensil)-4-hidroxi-6-(alfa[Rj-etil-béta [R] -hídroxi-fenetil; -2H-pirén-2 -on,
    3- (alfa. [Sj -ciklopropil-bensil) -4-hidroxi-6- (alfa [S] -etil-bétaíS] -hídroxi-fenetil)~2B~pírán-2-on,
    3 -(alfa(Rl-cíklopropil-benzí1)-4-hidroxi-S-(alfa[R]-etil-béta(S) - hi droxi - fenet il.)-2H~pirán-2-on,
    3- (alfalR) -ciklopropil-bensil) -4-hidroxi-€- (alfa [Sj -etil-béta [R] -hidroxi-fenetil) -2H~p£rán-2~on,
    3- (alfa [R]-cíklopropíl-bensíi)-4-hidroxi-S-(alfa[Rj-etil** *Φ Φ·5 ** « φ φ Φ * * »«♦ Φ **Φ *«* * * *' *' α* φ Φ« «φφ* **
    -béta[R]-hidroxi~fenetil)-2H-pi.rán-2-on és
    3-(alfa ÍR]-ciklopropi1-benzii)-4-hidroxi-6-(alfaíSj-etil~befca[S] -hidroxi-fenet íl) -23í-pirán~2~on.
  15. 16. Αχ 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek lehetnek
    3-(alfa-etil-(furfur-2-il.))-4-hidroxi-6-(alfa-etil-fenetil) - 2 Η-pírán-2 -on,
    3-(alfa-etil-(furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(alfa-etil-(p-flucr-fenetil]) -2H^p.irán-2~on,
    3-(alfa-etil- (furfur-2-il))-4-hidroxi~S~(alfa-etil-|p~ -klőr-fenetil])~2K-pirén-2~on,
    3- (alfa-etil-ffurfur-2-íl))-4-hidroxi-6-(alfa-etil-(p-brom-fenetil] ) -2H-pirán-2.-on,
    3-(alfa-etil - (furfur-2-il)) -4-hidroxi-6- (alfa-etil- tp-mefc.il~fenetil)) -2H-pirán-2-on
    3-(alfa-etil- '(furfur-2-il)}-4-hidroxi-6-(alfa-etil-(p-metoxi~fenetil]) -2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-etil- (furfur-2-il) ) -4-hidroxi-S- (alfa-etil - (p-hidroxi-fenetil]) -2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-etil- (furfar-2-il)5-4-hidroxi-6-(alfa-etil-íp- trif luor-met.il-fenetil] > -2H~pír.án-2-on,
    3- (alfa-et.il- (furfur-2-il)) - 4-hidroxi-6- (alfa-etil - [p-trif 1 uo r - me t i 1 - f ene t ί 1 ]) - 2 H - pi r án - 2 - on.,
    3-(alfa-etil- (furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(alfa-ciklopropíl -met.il-: íp-fluor-fenetil]) -2n-pírán-2-on,
    3-(alfa-etil - (furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(alfa-ciklopropíl φ φ *φφ * *♦* **« .««φ;» * Φ Φ * -* φ Φφ φφψΦ »* **
    4 08
    -met.il- [ρ-klór-fenetil] ) - 2Η-pirán-2-οη,
    3-(alfa-etil- [farfur~2-il})-4-hidroxi-6-(alfa-ciklopropil-metil - [p-farom-fenetíl]) -2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-etil-(furfur-2-il)) -4-hidroxi-6-{alfa-ciklopropil-metil - (p-metii-fenetíl)) -2H~pirán-2-on,
    3- (alfa-etil- (furfur-2-il)·) -4-hidroxi-6- (alfa-ciklopropíl -metil-íp-metoxi-fenetíl])-2H-pirán-2-oh,
    3- [alfa-etil- (fur.f'ur-2-il)) -4-hidroxi-6~ (alfa-ciklopropil-metil-[p-hidrcxi-fenetil])-2H-pirán~2-on,
    3- (alfa-etil - (furfur-2-il)) -4-hidroxi-6-(alfa-ciklopropíl-metil- [p-trif luor-metil-fenetil]) -2H-pirán-2.-on,
    3-(alfa-etil- (furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(alfa-ciklopropil-metil- [p-trífluor-metil-fenetil] ) -2H-p.irán-2~on,
    3- (alfa-etil- (furfur-2-il)} -4-hidroxi-S- (1- (tetrahidrofurán -2-il-metil) -propil) -2H~pírán-2-on,
    3-(alfa-etil- (furfur-2-íl)}-4-hidroxi-6-Cl-(tetrahidrofurán -3-il-metil) -propil) -2H-pirán-2~on,
    3-(alfa-et.il- (furfur-2~il)) -4-faidroxi-6- (1- (tetrahidrofurán - 2 -11 - me til) -cik lop r op í I - me t i 1) - 2 H - p i rán - 2 · on,
    3- (alfa-etil-(furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(1-(tetrahidrofurán -3-il-metil) -ciklopropi1-metil) -2H-pirán-2-on 3-(alfa-etil- (furfur-2-il))-4-hidroxí-S-(1-(tetrahidropirán -2-il-metil) -propil) -2H-pírán-2:-on,
    3-(alfa-etil - (furfur-2-il))-4-hidroxi~S~(1-(tetrahidropirán -3-il-metil}· -propil) -2H-pirán~2-on,
    3- (alfa-etil- (furfur-2-il)) -4-hidroxi -6- [1- (tetrahidropirán-4~il-met.il) -propil) -2H-pirán-2-onf
    - 4 09 3- (alfa-etil- (furfu.r-2-11)) -4-hidroxi~6- (1 ( ~2-ii-met.il) -ciklonropil-metil) -2H-pirán-2~o
    3 -(alfa-etil - (furtur-2-íl)) -4-hidroxi-S- (1- (tetrahidropirán -3-il-metil) -ciki opropi 1 -met í 1} 2Ή -pirán-2-on, 3 -(alfa-etil - (furfu.r-2-il) ) -4-hÍdroxi-S- (1- (tetrahídropirán -4-il-metil) - c ikl opropi 1 - me t i 1) - 2H - pi r án - 2 - on > 3-(alfa-etil - (furfur-2-ί!)) -4-hidroxi-6- (1- (furán-2-il-me- til) -propil). -2fí~pi.rán-2~on, 3 - (alfa-et.il - (furfur-2.-íI)) -4-hidroxi-δ - (1- (furán-3-il-me- til)-propil) -2.H-pirán-2 -on, 3-(alfa-etil - (furfu.r-2-il)) -4.~hidrox.i-δ- (1- (tiofén.-2-ll-me- til)-propil) -2H~pírán~2-on, 3-(alfa-etil - (furfur-2-ii') ) -4-hidroxi-6- (1- (tí.ofén-3-il-me- til)-propil) ~ 2 H - p i rán -2 - on., 3-(alfa-etil - (furfur-2-il)) -4-hidroxi-δ- (.1- (furán-2~í 1 -me-
    1). -ciklopropíl -metil) -2H~pirán~2-on,
    3 - (a 1 f a - e t i 1 - (furfur-2-il)) -4-hídroxi~6~ (l- (furán-3-il-me- til) -cikloprí >pi 1 -mst il) - zH-pirán - 2 - on, 3- (alfa-etil- - <furfur~2“íl)) -4-hidroxi-S- (1- (tiofen-2-il-roe-
    til) -eiklopropíl-metil) -2H-pirán~2-on, 3-(alfa-etil-(fúrfúr-2-il))-4-hidroxitil) -cikloprop.il-metil) -2H-pírán~2-on, 3- (alfa-ciklopropil- (furfur-2:-11}'} -4-h - feneti1)-2H-pírán- 2-on, •xw
    0* *>' **
    0 0 « * * * * « φ 00* « *** «4» «*«ΓΧ 0*0 * » . β φ «φ «««« ** Φ*
    -[p-klór-fenetil])-2H-pirán~2-onf
    3 - (alf a-ciklopropil - (furfur-2-il) ; --4-hidroxi-6- (alfa-etil- {p-brőm-fenetil}') -2K-pirán~2~on,
    3- (alfa-ciklopropíl- (furfur-2-il) ) -4-hidroxí-S- (alfa-etil·
    - [p-metil-fen-etil]) -2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-eiklopropil-(furfu.r-2-il)) -4-hidroxi-6-(aifa-atil- íp-metoxi -fenetil.}} ~2H~pÍ.rán.~2-on,
    3~ (alfa-ciklöpropil·- (fur.fur-2.-il) ) -4-hidroxi~S - (alfa-et.il- [p-hidroxi-fenetii]) ~2H~pirán~2~onf
    3- (alfa-eiklopropil- (furfur-2-il)) ~4-hidroxi ~S~ (alfa-etil- [p-trifluor-metil-fenetil}) -2H-pírán-2-on,
    3- (alfa-cikloprop.il- (furfur-2-il)) -4-hidroxi-6- (alfa-etil- (p-trif 1 uor-metil-fenetil] ) -2H-pirán.~2~on,
    3- (alfa-ciklopropíl-(furfur-2-il)) -4-hidroxi-6-(alfa-eiklo prop il-metil - [p~f 1 uor-f.en-et.il 1) -2-H-pirán-2~on,
    3- (alfa-eiklopropil - (furfu.r-2-il} ) -4-hidroxí-S- (alfa-eiklo propil-roetil- (p-klőr-fenefcíl]) -2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-eiklopropil-(furfur-2-íi) ) -4-hidroxi-S- (alfa-eiklo propil-metil- [p-brom-fenetil] ) ~2H~pirán~2-on;
    3- (alfa-eiklopropil- (furfur-2-il) ) --4-hidroxi-β- (alfa-eiklo oxö-d i. 1 fc. fc X “ £ ρ “· γπθ fc. fc 1 w .fc sns t. fc X1 ) ~ 2’ Η ~ ρ fc irán “ 2 ~ on ·
    3-(alfa-eiklopropil-(furfur-2-il))-4-hidroxi-S-(alfa-eiklo propil-metil- [p-metoxi-fenetíl] ) -2H-píran-2-on,
    3 - (alfa-eiklopropil-- (furfur-2-il)} -4-hidroxi -6- (alfa-eiklo propil-metil- Ep-hidroxí-fenetil}} -2H~pi.ran-2 ~on,
    3- (alfa-eiklopropil- (furfur-2-íl} ) -4-hidroxi .-·€- (alfa-cíklopropil~metil - [p-trif luor-roeti.l-fenetil] ) -zH-pirán-f-on, φ * φ ... *** ♦ *.«·«· * ' #*' φ**φ· φ » · 9 + 4** ««}» » X ·- .*
    ΦΦ'φι* * .· ♦V
    411
    3- (alfa-cikiqpropil- (furf.ur-2-il)) -4-hidroxi-δ- (alfa.-ciklo propii-metii- [p-trifluor-metil-fenetíl] ) -2H-pirán-2-oní 3- (alfa-cikloprqp.il- (furfur-2-il.)) -4-hídroxi-S- (1- (tetrahidrof urán - 2 - il -met il) -propi 1} - 2H-pirán- 2 -on,
    3- (alfa-oiklopropil- {furfur-2-il) ) -4-hidroxi-S- (X- (tetrah i d r of ur án - 3 - i 1 - me t i 1) - pr opi 1) - 2 H - p i r án - 2 - on,
    3-(alf a-cíkiopropil · (furfur-2-il) )-4-hidroxi-6-(1- (tetrahidrof urán-2-il -meti 1 ) -ciklopropil-metil) -2H-pirán~2-on,
    3- (alfa-ciklopropii- (fúrfúr-2 -il) } -4-hidroxi-δ- (1- (tetrahidrofurán-3-íl-metil)-cíkiopropil-metii)-2H~pirán~2-on,
    3- (alfa-ciklopropii- (furfur-2-il)) -4-hídroxi-S- (1- (tetrahidropirá.h-2-il-metil) -propii)· -2H-pirán~2-on,
    3- (alfa-oiklopropil- (furfur-2-il) ) -4-hidroxi-6- (1- (tetrahidropírán-3 - il-metii)· -propii) -2H-pirán~2-on,
    3- (alfa-ciklopropii- (furfur-2-i.I)) -4-hidroxi-6- (l- (tetrahidropirán-4-íl-metii) -propii)-2:H-pirán-2-on,
    3- (alfa-oiklopropil- (f.urfur-2-il)) -4-hidroxi-6- (1- (tetrahidrop i rán - 2 - i 1 -metii) - ciki opropi 1 - met i 1) - 2 H - pi rán - 2 - on, .3- {.alfa-ciklopropii- (furfur-2-il)) -4-hidroxiδ- (1- (tetrahidrop i rán-3 -i1-met i1> · ci ki opropi 1 -met i I) - 2 H- p i rán - 2 - on,
    3 - a a r £ a - ο .ϊ k„ h í dr op i rán -4-i1-met i1) -ciki opropi 1-metii) - 2H - pi rán 2 - on,
    3- (alfa-ciklopropii- (furfur-2-il)) -4-hi.drox.i~6~ (1- (furán-2-il-metii)-propii)-2H-pirán-2-on,
    3 - (alfa-ciklopropii- (furfur-2-il)) -4-hidroxi-δ- (I- (furán-3-íl-metil) -propii) -2H-pi.rán-2-on,
    3- (alfa-oiklopropil- (furfur-2-ii)) -4~hídroxi-6- (1- (tiofén opil-(furfur-2-íl)) -4-hídroxi-S-(1-(tetraΦΦ
    412
    -2-iI-metii)-propil)~2H-pirán-2~ön,
    3- (alfa-ciklopropil- (furfur-2-il)) -4-hidro.xi-6- 3 - ί I - me t i. 1) - prop i 1) - 2 H - pl rán. - 2 - on,
    3- (alfa-ciklopropil.- (furfur-2 - il}) -4-hidroxi-e- 2' -i1-me t iIí~cí ki oprop ί1-met11}-2 H-plrán-2 -on, 3- (alfa-ciklopropil-(furfur-2-ál)}-4-hidroxi-6-3 - il - metil} -ciklopropil-metil) -2H~pirán-2-on., 3- (alfa-ciklopropil- {furfu.r-2-il)) -i-hídroxi-6-2-11- met i 15 - c i k 1 opr op í1 - met i 1) - 2H- pi r án -2-on, 3- (.alfa-ciklopropil- (furfur-2-il)> -4-hidroxi.—6-3 -ίI-metil)-cikiopropi1-me t ί1)-2H-pirán- 2-on, 3- (alfa-etil-· <5-metil- {furfur-2-II})) -4-hidroxi ti 1-fene til)~ 2H-pirán-2-on,
    3- -(alfa-etil- <5-metil- {furfur-2-il)) ) -4-hidroxí til-[p-fluor-fenetil])-2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-etil-(5-metil-(furfur-2-il)))-4-hidroxi til-fp-klór-fenetíl])-2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-etil- (5-metil- (furfur-2-il))) -4-.hidroxi· til - [p-bróm-fenetil)) -2H-pÍrán~2-on,
    3 - (alfa-etil - (5-met i.l- (furfur-2-il)}) -4-hí droxitíl- [p-mefcxl-fenetil] ) ~2H~pirán--2-on, .3- (alfa-etil- (5-metil- (furfur-2-11))) -4-hidroxi. til-[p-metoxi-fenetíl])-2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-etil -(5-metil- (furfur-2-il))}-4-hidroxitíl - [p-hidroxí-fenetil] ) -2H~pírán~2-on,
    3- (alfa-etil- (5-metil- {furfur-2-íl))') -4-hidroxitíl- (o-trif luor-metil - fenet il]} 2H-nirán~2-on, (1-(tiofén
    (.1 — (furáx>(1~(furán(1-ftiofén (1-(tiofén
    5-(alfa-e
    S~(alfa-e
    - o(alf
    S- (alfa-e' í *· fa - ·° •6 * (al κ *
    Φ > ·♦:* ♦ »*«· «φ»» X Φ Φ Φ Φ Φ * λ Φ »* * Φ φ » « *
    3 - (alfa-etil- (S-met.il- Cfurfur-2-il)) ) -4-hidroxi-6- (.alfa-et i 1 - (p -1 r i f 1 uor - me t i 1 - f enet i 1J) - 2H -- p i r ár --2 · on,
    3-(alfa-etil-(S-metii- (furfur-2-il)))-4-hidroxi-S-(alfa-ciklopropil-metil-(p-fluor-fenetíl])-2H-pirán~2-on,
    3- (alfa-etil -(5-met il - (fu.rfur-.2-ii) )) -4-hidroxi-6-(alfa- -ciklopropil -metil ·· (p -klór-fenetil) Λ - 2 H-p irán- 2-on, 3-(alta-etil -(5-met i 1. -(furfur-2-il) } } -4-hidroxi-S-(alfa- -ciklopropil -metil- (p -bróm-fe.net i1] V .. 2H - p irán- 2 -on, 3 -(alfa -etil -<5-met ii -(furfur-2-il) )) -4 -hi droxi~ S-(a1fa- -ciklopropil -metil- i.p -metil-fenetíl I) -2H~pi rán-2 -on, 3- (alfa-et.il ·· (5-met il - (fúrfúr-2 -i1) )) -4-hidroxi-6-(alfa- -ciklopropil -metil- (p -metoxí- feneti 1] )-2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-etil- (S-metil- (furfur-2-il).)) -4~hidroxi-S~ (alfa-oiklop.ropil-metil- (p-hidroxi-fenetil]) -2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-etil- (S-metil- (furf.ur-2-il))) -4-hidroxi-6- (alfa~ciklopropil-metil- (p-trifluor-metil-fenetil)) -2H-pi.rán-2-οπ,
    3- (alfa-etil- (S-metil- (fu.rfur-2-íl))) -4-hidroxi -S- (alfa-ciklopropil-metil- (p-trifluor-metil-fenetil}) -2H-pjrán - 2 · on,
    3-(alfa-etil-(5-metil- (furfur-2-il)))-4-hidroxi-6-(1- (tetrahidrofurán-2 - il -metil) -propii) -2H~pi.rán-2-on,
    3- (alfa-etil -(S-raetil-(furfur-2-il)))-4-hidroxi-S-(1- {tetrahidrofurán-3-í1-metil> -propii) -2H~pirán-2~on,
    3-(alfa-etil-(5-metíl- (furfur-2-il))}-4-hidroxi-6-(1- (tetrahídrofurán-2-i 1-metil) -ciklopropil-metil) -2H-oirán-2-on.
    φφ
    X ΧΦ φ
    Φ Φ * X ♦ * φ
    X « φ φ X Φ ΦΧΧ X «Φ
    φ.ν«φ Φ X Φ ♦ « Φ * φ » Φ * X Φ < φ ΦΦ
    - 414
    3- (alfa-etil- (5-metíl- (furfur-2 --il) )) -4 -hidroxi-6- (1- (tetrah.idrofurán-3-iI-metil) -ciklopropil-metil)· -2fí~pírán-2-on,
    3 - (alfa-etil- (5-metil - (furfur-2-il) ) ) -4 - hidroxi - S- (1 - (tetrahidropírán-2-il-metil) -propil) -2H~pirán-2-on,
    3 - (alfa-etil- (5-metil- (furfu.r-2 -í 1)} ) -4-hidroxi- 6·· (1- (tetrahidropírán-3-il-raetil) -propil) -2H-piran-2-on,
    3- (alfa-etil - (5-metíl - (furfur-2-il))) -4-hidroxi -6 - (.1 -(tefcrahidrop.irán-4-il-wetil)-propil)-2H~pirSn-2-on, 3- (alfa-etil- (5-raet.il- (furfur-2-il) )) -4-hidroxi-6- (1-(tetrahidropírán-2-il-metil)-ciklopropil-metil)-2H-pirán-2 - on,
    3- (alfa-etil- (5-metíl- (furfu.r-2~il) )) -4-hidroxi-5- (1- (tetrahidropírán-3-il-metil)-ciklopropil-metil) -2H-pirán-2-on, .3- (alfa-etil- (5-metíl- (furfur-2-il)) )·-4-hidroxi-6- (1-(tetrahidropirán-4-il-metil)-ciklopropil-metil)-2H- pirán-2— on,
    3-(alfa-etil -(5-metil- (furfur-2-il)))-4-hidroxi-δ-Cl-
    2 ~ i 1 - -me til) -propil)-2H--pi rán- on, etíi- • (5 -met il-(furfur-2-i 1) ) ) -4 -hí droxi· - δ “ i X ~ 3-il- ÍOS til) -propil)-2H~pi x*án~ 7... OT i f etil - -met il- (furfur-2.-i 1) )) -4 -hi droxi
    -(tiofén-2-il-metil)-propil)~2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-etil-(5-metil-(furfur-2~il)))-4-hidroxi-δ-(1- (tiofén-3- il -metil) -propil) -2H~pirán-2~cn,
    - (alfa-etil- (5-reetil- (furfur-2.-il) ) ) -4-hidroxi-6- (1Λ «
    - (furán-2-xl-metil) -ciklopropil-metil) -2H~pi.rán~2-on,
    3- (alfa-efcíl-(5-met.il- (furfur-2-il))) -4 - hidroxi - 6 - (I- (furán-:3-il-metil) -cxklopropil-raetil) -2H-pxrán-2-on,
    3- (alfa-et.il- (5-metil- (furfur-.2-il) ) ) -4-hidroxi-6-(1- (txofén-'2~il-metil) -ciklopropii-metil) -2H-pirán~2-on, 3-(alfa-etil-(S-metil-(furfur-2-íl)))-4-hidroxx-S~(1-(tiofén-3-il-metil)-ciklopropii-metil)-2H~pirán-2-on, 3- (alfa-ciklopropil- (5-metil- (furfur-2-.11))) -4-hidroxi-δ-(alfa-etil-fenetil)-2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-(5-metil-(furfur-2-il)))-4-hidroxi-S~ (alfa-etil- (p-fluor-féhetil]) -2H-pir.án-2-on,
    3- (alfa-ciklopropii- (5-metil- (furfur-2-.il)) ) -4-hidroxi-β~(alfa-etil-[p-klőr-fenetil])~2H~pirán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-(5-metil-(furfur-2-il)))-4-hidroxi-6-(alfa-etil-íp-bróm-fenetil])-2H~pxrán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-(5-metil-(furfur-2-il)))-4-hidroxi~6~ (alfa-etil- (p-metx.1-fenetil] 5 -2H--pirán.-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-(5-raetil-(furfur-2~il)))-4-hidroxi-6- (alfa-etil-(p-metoxi-fenetil])~2H-pirán-2~on,
    3-(alfa-ciklopropil-(S-metil-(furfur-2-il)))-4-hidroxi-6-(alfa-etil-(p-hidroxí-fenetil])-2H~pirán-2-on,
    3 - (alfa-ciklopropii- (5-metii- (furfur-2-.il))) -4-hidroxi-5-(alfa-etil-(p-trifluor-metil-fenetil])~2H~pirán~2-on, 3-(alfa-ciklopropil- (5-metil-(furfur-2-il)))-4-hidroxi-6- (alfa-etil- [p-trif luor-metil-fenetil] ) -2'H-pxrán~2-on, 3- (alfa-ciklopropil- (5-mstii- (furfur-2-il)) ) -4-hxdroxi-6 - (alfa-ciklopropii-metil- [p-fluor-fenetil]) -2'H-piránφφ
    416
    -2 -οη,
    3- (alfa-ciklopropil- (S-metíl- (furfur~2- íl) ) ) -4-hidroxi-6-(alfa-cikiopropil-metil- [p-kiör-feuetilj)-2H~pírán-2-on,
    3- (alfa-oíklopropíl- (5-raetil- (furfur-2-·íl) ) ) -4-hidroxi-6- (alfa-eiklopropíl-metil- [p-bróm-fenetil} ) -2H-pírán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropíl-- (5-metil-· (furfur-2-íl)) ) -4-hidroxi-6-(alfa-cíklopropil-metil-(p-metil-fénétil])-2H~pirán~
    -2 -on,
    3-(alfa-ciklopropil-(5-metil-(furfur-2-il)))-4-hidroxi-6-(alfa-cikiopropil-metil-(p~metoxi-fenetil])-zK-pirán-2 — oxi,
    3- (alfa-ciklopropil- (5-metil~ (furfur-2-il))) -4-hidroxi-6-(alfa-cikiopropil-metil-[p-hidroxi-fenetil])-2H-pirán~ -2-ΟΠ,
    3-(alfa-ciklopropll-(5-metil-(furfur-2-íl)))-4-hidroxi-6- (alfa-cíklopropil-metil- [p~t.rifluor-metil-fenetíl.] ) - 2 K- ρ í r an - 2 -- on,
    3-(alfa-c.iklop.ropi.l~(5-metil-(furfur-2-il)))-4-hidroxi-6- (alfa-cikiopropil-metil- fp-trifluor-metil-fenetíl] ) - 2 Η - p i rán - 2 - on.,
    3-(alfa-ciklopropil-(5-metil-(furfur-2-11)))-4-hidroxÍ-6- (1- (tetrahidrofurán-2-íl-metil) -propil)-2H~pirán~2.~on,. 3- (alfa-ciklopropil-(5-metii- (furfur-2-íl)))-4-hidroxi-6-(1-(tetrahidrofurán-3-íl-metil)-propil)-2H~pirán~2-on, 3- (alf a-ciklopropil- (5-metil·- (furfur-2 -il) ) ) -4 -hidroxiφ Xr φφ»
    ΧΦΦ «XX
    -6- (1- (tetrahidrofurán-2:-il-metil) -ciklopropil-metil) -2H-pirán-2 -on,
    3- (alfa-ciklopropil-- (5-metil- (furfur~2~il)).} -4-hidroxi-S- (1- (tetrahidrofuxán-3-il-metil) -ciklopropil-metil}- 2H- pi rán - 2 - on.,
    3-{alfa-ciklopropil-(S-metil-(furfur-2-il)})-4-hidroxi. -6- (1- (tetrah.idropirán-2-ii-metil) -propil) -2H-pirán-2'~on, 3- (alfa-ciklopropil- (5.-metil - (furfur-2-il)) ) -4-hidroxi-6- (1- (fetranídropirán-3-íI--metiI) -propil) ~2H-pirán~2-on, 3- (alfa-ciklopropil- {5—metil-{furfur-'2™il})) -4 -hidroxi-5- (1-- (tetrahidrop.i.rán-4-iI-metil) -propil) -2H-pirán-2-on, 3- (alfa-ciklopropil- (5-meti.l- {furfur-2-il) ) ) -4-hidroxi--S- (1- (tetráhídropirán--2-11 -metil) -ciklopropil-metil) -- 2 H - p.i r án - 2 - on.,
    3- (alfa-ciklopropil- (.5-metil- Cfurfur-2-il)) ) -4-hidroxi-6- (1- (fetrahidropirSn-3-il-metil) -clkiopropil-metil) -2H-pirán-2 - on,
    3- (alfa-ciklopropil- (5-met.il-(furfur-2-il)) 5 -4-hidroxi-S~ (1- (tetrahidropirán.-4-íl-m.etil) -cikiopropil~met.il) -2H-pi rán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-(S-raetil-(furfur-2-il)))-4-hidroxi-6-(1-(furán-2-il-metil)-propil)-2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-(5-metil-(furfur-2-il)))-4-hidroxi-6- (1- (furán-3-il-metil) -propil) -2H-pirán~2-on.,
    3- (alfa-ciklopropil- (5-metil- (furfur-2.-il))) -4-hidroxi-6- (1-(tiofén-2-il-metil)-propil)-2H-pirán-2-on, * φ
    418 alfa-ciklopropil-(5-me-ti.l-(furfur-2-il)))-4-hidroxi -δ-(1-(tiofén-3--il-metil)-propii)-2H-piran-2-oa,
    3-(alfa-ciklopropil-(5-metil-(furfur-2-il)))-4-hidroxi-6- (1- (furán-2-il-metil) -ciklopropil-metil) -2H-pirán-2-on, 3- (alfa-ciklopropil- (S-metíl- (furfur-2 - il)·) ) -4-hidroxi-£- (1- (furán-3-il-metil) -ciklopropil-metil) -2H~pirán~2~on,
    3- {a 1 f a -- c i ki op r op i 1 - (5-met ;il-(furfur-2-il))) -4 - hidroxi ·· C· - (1- (fciofén-2-il-m< stíl)- -ci k1opropi1- me t i1) -2H-pirán-2 3- (a1fa-ciklopropi1- (5-met ; i1-(fúrfúr-2-il))) -4-hidroxi-
    -g- (1- (tiofén-3- il-meti 1) -ciklopropil-metil) -2H~pirán-2-on, 3 - (alfa-etil- (tiofén-2-il-metil) ) -4-hidroxi-6- (alfa-etil- f ene1 i 1) - 2 H - p írán - 2 -on ,·
    3- (alfa-etil- (tiofén~2~il~metii} ) -4-hidroxi-6- (alfa-etil- [p-fluor-fenet il]) ~.2H-pírán-2-on,
    3~(alfa-etil-(tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6-(alfa-etil-[p-kiőr-fenetil.}}~2K~pirán-2-on,
    3-(alfa-etil- (tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6-(alfa-etil- [p-br6m-fenet.il}) -2K-pirán-2-on,
    3- (alfa-etil- (tiofén-2-il-metil)) -4-hidroxi--6- (alfa-etil- [p-metil-fenetil}} -.2H-pirán-2-oní
    3-(alfa-etil-{tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-g-(alfa-etil- [p-metoxi-fenetil])-2H-pirán~2-onf
    3- (alfa-etil - {t.iofén~2-il-metil)) -4-hidroxi-·S~ (alfa-etil-
    >xi - fenetil]) -2H-pirán-2- on, •til - (tíofén- 2-il-metil)) ••4-hidroxi- 5 - (alfa-eti uor ~met.il - fe netil))-2H-p i rán - 2- on,
    3-(alfa-etil-(tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6 -(alfa-etil
    X « φ
    - (p~tráfluor-metil-fenetil]) -2H-pirán~2 -on, .3- (alfa-etil- (tiofén-2-il-metil) ) -4-hidroxi-6- (alfa-ciklo propil-metil ·· (p-f.luor-fenetil]) -2K-pirán-2-o-n,
    3- (alfa-etil- (tiofén-2-il-metil) ) -4--hidroxi-6- (alfa-ciklo propil-metál- (p-klór-fenetill) -2H-pirán~2-on,
    3- (alfa-etil- (tiofén-2-il-metil) ) -4-hidroxi-6- (alfa-ciklo propil-metil- (p-bröm-fenetil])-2H-pírán-2-on,
    3-(alfa-etil-(tiofén-2-il-metíi) ) -4-hidroxi-S~(alfa-ciklo propil-met.il- (p-metil-fenetil 1) -2H-pirán~2-on,
    3 -(alfa-etil-(tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6-(alfa-ciklo
    propil-metil- [p-metoxi-fenetil]) ~2H-pirán-2 -on, 3-(alfa-etil- (tiofén-2-iá-metil) )-4-hidroxi ~S~ (alfa-cákl propil-metil- [p-hidroxi-fenetil] ) -2H-párán-: 2 - on, 3- (alfa-etil- (tiofén-2-il-metil) )-4-hidroxi -6- (alfa-cíkl propil-metál- (p-tri f1uor-meti1-f enetil.)) -2H. -pirán-2-on,
    3- (alfa-etil- (ii.öfén-2~ii-metíl)) -4-hidroxi-S- (alfa-eiklopropil-metil- [p-trifluor-metil~fenet.il]) -2H-pirán-2~on,
    3-(alfa-etil- (tiofen-2-il-metil))-4-hidroxi-6-(l-(tetrahidrofurán-2-íl-mecil)-propil)-2H~pirán~2-on,
    3-(alfa-etil- (tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6 -(1-(tatrahidroforén - 3 -i1- mefeil)-propi1}- 2H -pirán- 2-on,
    3 -(alfa-etil-(tiofén-2-íl-metil))-4-hidroxi-3-(1 -(tetrah i dr o f u rá n - 2 - í 1 - me t i 1) - c i k 1 op r op i 1 - me t í 1) - 2 H - p i rán - 2 - on, alfa-etil- (tiofén-2-il-metil)) -4-hidroxi-S- (I- (.
    hidrofurán-3 3- (alfa-etilhi áron írán-2íl-metil) -ciklopropil-metil) -2H~pirán-2~o.n, (tiofén-2-il-metiI))-4-hidroxi-6 -(1-(tetrail-metil) -propil) -2H-pi.rán-2-on,
    X J< φ X φ · φ χ φ ««ν Φ ΦΧ* *Φ* * φχφ« Φ * * -Φ Φ * ,Φ ΦΦ λ X Φ Φ ΦΦ ΦΦ
    - 420 3 - (alfa-etil - (tiofén-2-il-metil)) -4 -hidroxí-6- (1- (tatrabidropi.rán-3-íX-metil) -propil) -2H-pirán-2-on,
    3 -- (alfa-etil- (tiofén-2-il -metil)) -4 -hidroxi-6- (1- (tatrahidropirán-4~i.l-metil) -propil) -2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-etil - (tiofén-2-il-metil) )-4-hidroxi-6-(1 -(tetra- hidropi rán-2 -11-metil) -cikiopropil-metil) -2K-pírán-2-on. 3-(alfa-etil· - (tiofén-2 -il-metil)) ·· 4-hidroxi - S - (1 - (tefcra- hi dr op í rán- 3 -il-metil) -cikiopropil -metil) -2H-pírán-.2 -on, 3-(alfa-etil- -(tiofén-2-il-mefeil)) -4-hidroxi-6-(1~(tetra- hidropi.rán-4 - -li-metil)-cíklopropil-metil)-2H-pirán-2-on, 3- (alfa-et.il- - (tiofén-2-il-metil) )-4-hidroxi-6-(1-(furán- -2 -il-meti1) - -propil)-2H-pi.rán-2-on, 3- (alfa-etil - - (tiofén-2-il-metil) ) -4-hidrox.i-6-(I-(furán- -3-il-metil)- propi1)-2H-pirán-2-on, 3 -(alfa-etil- • (tiofén-2-il-metíl; )-4-hidroxi-6-(1-(tiofén- -2-il-metil)- propi 1) - 2H -p i.r án - 2 - on, 3-(alfa-etil- (tiofén-2-il-roetil) ) -4-hidroxí-S-(1-(tiofén-
    -3-il-metí'l) -propil) -2H.-pÍrán-2-on,
    3- (alfa-etil- (tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6-(1-(furán -2 ~ il -met i 1) - ciklopropi 1-metil) - 2H~pí rán - 2 -on,
    3 -(alfa-etil- (tiofén-2-il-metii) ) -4-hidroxi-6-(1-(furán- - 3 --il-met.il) - ciklopropil-metil)-2H-pirán-2-on, 3-(alfa-etil- (tiofén-2-11-metil))-4-hidroxi-6-(1-(tiofén-
    -2-il-metil) -cikiopropil-metil) -2H-plrán-2-on, 3 -(alfa-etil- (tiofén-2~il-metil))-4-hidroxi-6-3-il-metil) -cikiopropil-metil) -2H-pírán-2-onz * * φ*«β «* **
    4 21.
    -etί1-f eneti1)~ 2H-p i rán- 2-on,
    3-(alfa-ciklopropil- (tiofén-2-il-raetíl)}-4-hidroxi-S-etíl- [p~fluor-fenetilI > -2ü-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil- (ticfén-2-il-metil)) -4 -hidroxi-6 -etil - [p~klőr-£enafcil}) -2H-pirán-2-ón,
    3~(alfa-ciklopropil- (fciofén-2-il-metii))-4-hidroxi-6-etil - {p-brőm-fenetil] ) ~2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil- ítíofén-2~il~metil))-4-hidroxi.-6-(alfa -etil - [p-raetil-fenetil]) -2H-pirán~2-on,
    3- (alfa-ciklopropil- (tiof én-2.-il-metil)) -4-hidroxi-6- (alfa· -etil - [p-raefcoxi-ferxet.il.]) -2H~pirán-2-on,
    - (alfa
    3- (alfa-ciklopropil ·· Cfcíofénmetii})-4-hidroxi-6-(alfa·
    -etil - [p-hídroxí-fenetil] ) -2B-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil- (tiofén-2-il-metii)) -4-hidroxi-6- (alfa-efcii- (p-trifluor-mefcll-fenefcil]} ~2H-pirán~2-on, .3- (alfa-ciklopropil- (tiof én ·· 2-ii-raefcil)) -4-hidroxi-6- (alfa-etil - [p-trif luor-metil-fenetil]) ~2.H-pirán~2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-(tiofén-2-iI-raefcil))-4-hidroxi-6-(alfa-cikloprópil-metii- [p-fluor-fenetil]) -2H-pirán-2-on,
    3·· '(alfa-ciklopropil- (tiofén-2~il~metíl)) -4-hidroxi-6- (alfa··· -cikloprópil-metii- (p-klór-fenetílj) -2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil- (tíofén-2-il-metii))-4-hidroxi-6-(alfa- cikiopropi 1 -raét 11 ·· (p-hróm- fenetil]) -2.H~pirsn~2-ón,
    3-(alfa-ciklopropil-(tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6-(alfa-cikloprópil-metii- (p-mefcii-fenetil] ) -2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil- (tiofén-2-il-metil))-4-hidroxí-6-(alfa-cíklopropil-metii- [p-raetoxi~fenefc.il] ) -2H--pirán-2-on, φ* * χ ΦΦφ φ «φφ *»»
    ΦΦ X Φ » ♦ φ * ♦ *
    X ΦΦ ΦΦΦΧ Λ* *Φ
    - 422 - 3-(alfa-ciklopropil - (fcio£en-2-il~metíl)í-4-hidroxi-5-(alf · c i klopropi 1 - me t i 1 - (p-hidroxi-fenetil])-2H-pirán-2-on, 3-(alfa-ciklopropil - (fciofán-2-il-metiI) 5 -4-hidroxi-€·· (alf -ciklopropil-metil - [p-fcrifluor-metil-fenetilj ) -2H-pirán-2
    ο.η,
    3-(alfa-ciklopropil- - (tíofen-2-il-metil})-4-hidroxi-S-(al£< -ciklopropí1-metil- (p-trifluor~metil-fenatil] ) -2H-pírán-.2 ΟΠ γ 3-(alfa-ciklopropil - - (tíofén-2-iI-metilí)-4-hidroxi-6-(1- - (t e t rahi dr o furán - 2. - -il-metil} -propil) -2.H-pirán-2-on, 3-(alfa-ciklopropil’ - (tiofén-2.-íl-metil)) -4-hidroxi-6'- (1- -(tetrahidrofurán- 3 - -il-metil) -propil) -2:H-pirán-2-on, 3 -{alfa-cikioprop i1 - - (tiofén-2-il-metil) ) -4·-hidroxi-6 - (1- -(tetrahidrofurán-2- -il-metil) - ciklopropil-metil) -2H-oi-
    η-2 ~οη,
    .3- (alfa-ciklopropil - (tiofén-2-il-metil)}-4-hidroxi-δ-(1- -(tét rahidro furán- 3 - •il-metil) -cíkloorooil-metil) -2H~oi-
    rán~2-on
    3 -(a1fa-cíkiopropi1- (tiofén-2-11 -metil) ) -4-hidroxi-S~ (X- -(tetrahidropírán-2- •il-metil) -propil) -2H~pirán-2-on, 3-(alfa-ciklopropil- (tíofén-2-il-metil))-4-hidroxi-S- (Ι- -(tetrahidropirán-3- οί -metil)-propil)-2H-pirán-2-on, 3 -(alfa-óik1opropi1- (tiofén-2-íl-metil)) -4-hídroxi-6-(l- -(tetrahidropirán-2- •il-metil)-cikiopropil-metíl)-2H-pi-
    rán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil- (tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-S-(1- -(tetrahidropirán-3- il --metil) -ciklopropil -metil) -2H-pi-
    φ* φ φ φ φ » φ *
    Φ φ 9 9 Φ* ♦
    Φφφφ X « φ φ φ Φ φ φφ ΦΦΦ» »» «Φ ? λ <-· -.J rán - 2 - οη,
    3- (alfa-cikiöpropil- (tiofén-2-il-metíl) ) -4-hidroxi-S~ (1- (tetrahidropirán-4-il-metil) -ciklopropil-metil) -2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-cíklopropi1 -(f±oién-2~il~mefil))-4-hidroxi-6-(1-{furán-2-íl-metil)-propil)-2H-pirán~2~on,
    3- (alfa-ciklopropil- (tiofén-2-il-metil) ) -4-hidroxi-6'-(1- (furán-3 - il -metil) -propil ) -2.H-pirán-2-onf
    3-(alfa-ciklopropil-(tiofén-2-il-metil))-4-hidroxi-6-(1-(tiofén-2-il-metil)-propil)-2H-pirán~2-on,
    3- (alfa-ciklopropíl- (tiof én-2~.il-metil)) -4-hidroxi-6 - (1- (tiofén-3-il-metil) -propil) -2H~pírán-2~on,
    3-(alfa-ciklopropil-{tiofén-2-il-metil))-4-hídroxí-6-(l- (furán-2--il-metil.) -ciklopropil-metil) -2H~pirán-2~on, .3- (alf a-ciklopropil- (tiof én-2-il-metil)) -4-hidroxi-6- (1-(furán-3-11-mefil)-ciklopropil-mefil)~2H~pírán~2-on,
    3- (alfa-ciklopropil- (tiofán-2-il-mctii)) -4-hidroxi-6-(1- (tíofén-2~íl~metil) -eiklopropil-me 3-(alfa-ciklopropíl-(tiofén-2-il-me -(tiofén-3-il-metil)-ciklopropíl-me 3-(alfa-etil -(S-metíl-(tiofén-2-il-(alfa-etil-fenetil)-2h-pirán-2-on,
    •metil)- 2H~pirán-2-on •metil)) -4-hidroxi-6- (1 - •metil)- 2H-p irán- 2 -on .1 - metil )))-4-hidroxi -δ- I ~ rns ts x 1 )))-4-hidroxi ~ s ~ (-pirán- 2 -on, .1-metil )))-4-hidroxi -ε- pirán-2 - on, 1-metil )))-4-hidroxi · -- —
    » *
    Φ φ »Sr ;24
    - (alfa-etil-(p-brőm-fenetil)}-2.H~pirán-2~on,
    3-(alfa-etil- (5-metil-(tiofén-2-í.l-metil}) )-4-hidroxi-6- (alfa-etil- (p~metiX~fenetil] ? -2H-pirán.-2-on,
    3- (alfa-etil- <5-met 11- (tiofén-2-ii-metíi)) ) -4-hidroxi-5- (alfa -etil - (p-metoxi~fenet.il]} -2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-etil -(5-metil-(tiofén-2-íi-metiI)}}-4-hidroxi-6-(alfa-etil-[p-hidroxi-fenetíl]}-2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-etil - (5-metil- (tiofén-2-il-metil)}) -4-hidroxi-6-(alfa-etil - [p-triflaor-metíl-fenetíl]) -2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-etil-(5-metil-(tiofén-2-il-metil)})-4-hidroxi-6- (alfa-etil- (p-trifXuor~met.il-fenetil)} -2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-etil- (5-metil- (tiofén-2-il -metil)) } -4-hidroxi~6- (alfa-ciklopropil-metil- [p-fluor-fenetíl]} -2H-pirán-2-on,. 3- (alfa-etil- (5-metil- (tiofén-2-íl-metil)) ) -4-hidroxi-6- (alfa-ciklopropil-metil- [p-klőr-fenetil]) ~2H-pirán-2~on,
    3- (alfa-etil- {5~metil~ (txofén-2-il-metil)}} -4-hidroxi-6·- (alfa-ciklopropil-metil - (p-feröm-fenetil] ) -2H-pirSn-2-on,
    3-(alfa-etil-(5-metil-(tÍofén-2-il-met.il))}-4-hidroxi-6- (aifa-eikloprop.il-metil- (p-metil-fenetil] ) ~2K--pírán~2-onf 3-(alfa-etil-<S~ metil- (tiofén-2-il-metil)}}-4-hidroxi-6- (alfa-ciklopropil-metil-(p-metoxi-fenetíl])-2H-pirán-2-on, 3- (alfa-etil- (5-metil- (tiofén-2-il-metii) )·) -4-hidroxi-6- (alfa-ciklopropil-metil- íp-hidroxi-fenetil)) ~2H-pirán-2~on, 3-(alfa-etil- (S-metil- (tiofén-2-il-metil)})-4-hidroxi-6- (alfa-ciklopropil-metil-[p-trífluor-metil-fenetil])-2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-etil-(5-metál- (tíofén-2-il-metil)}}-4-hidroxi-Sφφ *φ φφ φ JÍ Φ V « Φ X φ φ φφφ φ φφφ «,φφφ φ φ Φ Φ χ φ « φφ φφφ* φφ φφ
    - (alfa-ciklopropil-metil · (p-t.rifluor-metil-fenetil.]) -2H -pirán-2-on,
    . If a-et i1-(5-metil- (tiofén-2-il-metil) )) -4-hidroxi- (tétrahidrofurán-2 -il-metil)-propil)- <4 *·** -pirán-2-on .ifa-etil- (5-metil- (tiofén-2 --il-metil) t } -4-hidroxi-- (t etráhidrofurán- 3 - il-metil.) -propil) - •ΞΗ' -pirán-2-ö'n lfa-et.il- (5-metil- (tiofén-2-il-metil) ) ! -4·-hidroxi-'
    - (1- (tetrahidrofurán~2:-il-meti.i) -cikiopropil-metil) -2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-etil - (5-metil- (tiofén-2-i.l-metil))) -4-hidroxi-6
    - (l- (tet.rah.idrofurán.~3-il -metil) -cikiopropil-metil) -2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-etil- (5-metíI-(tiofén~2-il-metil)))-4-hidroxi-6- (1- (tetráhidropi.r.án-2.~il-metil) -propil) -2tí-pírán-2-on, 3~(alfa-etil- (5-metil- (tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxi-S'
    - (1-(tetrahidropirán-3-il-'metil) -propil) ~2H~pírán--2~on,
    3 - (alfa-etil ·· (5-metil - (tiofén-2- il-metil))) -4-hidroxi-6- (l- (tetrahidropirán-4-il-metil)-propil)-2H~pirán~2-on, 3-(alfa-etil-(5-metil-(tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxi-6-(1-(tetrahidropirán-2-.Π -metil)-cikiopropil-metil)-2B-pírán-2-on,
    3-(alfa-etil-(5-metil- (tiofén-2--il-metil)))-4-hidroxi-6- (1- (tetrahidtopirán-l-il-metil) --ciklopropíl-metil) -2K-pirán-2-on,
    3-(alfa-etil-(5-metil - (1- (tetrahidropir; -pirán-2-on, (tiofén--2-il-metil) )) -4-hidroxi - 6„4 — i, t* 1 1 / C O'pXOC’i 1 t'. “IJ:
    fc «fc fcfc fc* fc* fc * fc * ♦ * fc v fc «X« * *** fcxfcfc ♦ 9 * * fc * fc fcfc fcVX'fc fcfc *#
    42 c
    3- (alfa-etil- (5-metil- (tiofén-2-il-metil) ) ) -4-hidroxí-6- (1- (furán-2-il-inetil) -propil) -2'H--pirán-2-on,
    3- {alfa-etil·- (5-metil- (tíofén-2-íl-metíl) ) 5 -4-hidroxi-6-(l~(furán-3-íl-metil)-propil)-2H-piráh-2-on,
    3-(alfa-etil- (5-metil- (tiofen-2-il-metil)))-4-hidroxi-6- (1-(tiofén-2-ίl-metil)-propil)~2H-pirán-2~on,
    3-(alfa-etil-(5-metil-(tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxi-6-(1-(tiofén-3-il-metil)-propil)-2H--pi rán-2-on,
    3-(alfa-etil-(5-metil-(tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxi-6- (1- (furán-2-il-metil) -cikicpropil-metil) -2H-pirán-2.-on, 3-(alfa-etil-(5-metil-{tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxi-6-(1-(furán-3-il-metil)-cikioprópil-metil)-2H~pirán-2-oh,
    3 - (' alfa-et i 1 - (5 - met i 1 - (tiof én - 2 - i .1 - me til) )) ·· 4 - hi droxi - 6 -(1-(tiofén-2-i.i-metil)-ciklopropi1-metil)-2H-pirán-2-on, 3 -(alfa-etil-(5-metil~(tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxi- 5-(1-(tiofén-3-il-metil)-cikiopropi1-metil)-2H-pírán-2-on, 3-(alfa-ciklopropil-(5-metiI-(tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxi-S- (alfa-etil-fenetil) --2íí-pirán-2-oh,
    3-(alfa-ciklopropil-(5-metil-(tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxi-S-(alfa-etil-(p-fluor-fenetil])-2H-pírán~2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-(5-metil-(tiofén-2-íl-metil}))-4-hidroxi -6- (alfa-etil-[p-klőr-fenetill)·-2H-pirán-2-onf 3-(alfa-ciklopropil-(5-metil-(tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxi -S- (alfa-etil-(p-ferom-fenetil))-2H-pirán~2-on,
    3-(alfa-ciklopro pi! - (5-metil- (tiof én· '2 ~ il-metil) ) ) roxi-S-(alfa-eti 1-íp-metil-fenetí1))- ’2H dpi rán-2 - ΟΓ 3-(alfa-ciklopro o i1-{5 -mefci1-f t i o f én · •2 ·· 11-metil)
    « φφ φφ ** »·«· « * φ « κ * «
    Φ Φ «φφ * «Φφ φφ» «ΦΦΧ « φ Φ Φ « » φ <ί« φφφ» φφ φ* roxi-β- [alfa-etil- [ρ - me toxi-f enetil}) ~2H~pirán~2-on,
    3-[alfa-ciklopropil-<5-mefcil-[tiofén-2-il-metii))}-4-hid~ roxi-6-(alfa-etil-(p-hidroxi-fenetil])-2«~pirén.-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil- (5-metil- (tiö£én-2-il-metil>)} -4-hidroxi-6- (alfa-etil- íp-trifluor-mefcil-fenetil} )· -2H-pirán-23- (alfa-ciklopropil- (5-~met.il- (fcíofén-2-il~metil.))) -4-hidroxi- 6- (alfa-etil-[p-trifluor-metil-fenetil j)-2H~pirán-23-(alfa-ciklopropil-(5-raetil-(tiofán-2-il-metil)))-4-hidroxi -6- Cai.fa-oiklopropil-met.il - [p-f luor-f enetil] }-2H-pir án - 2 - on
    3- {alfa-ciklopropil - (5-metil - (tiofén-2-il-metii)) ) i-hídroxi-6- (alfa-ciklopropil-metii-(p-kiőr-fenetil])-2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil- (5-mefcil- (tiofén-2··-il-metil)))-4-hidroxi-6- (alfa-ciklopropil-metii-(p-brőm-fenetil]}-2H-pirán-2 -on,
    3-(alfa-ciklopropil-(5-metii-(tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxi -6- (alfa-cikloprppil-metil-(p-metil-fenetíl})-2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil - (5-metil- (tiofén-2~il-meti'l))) -4-hidroxi -6 - (a.lfa-cíklopropil-metil- (p-metoxi-fenetil]) -2H-pÍrán-2 -on,
    3- (alfa-ciklopropil- (S~metil~ (ti.ofén-2.-il-metil)) ) -4-hidroxi-δ-(alfa-ciklopropil-metii-[p-hidroxi-fenetil])-2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-(5-metil- (tíofén-2-il-metil) ) ) -4-hidroxi -δ-(alfa .-ciklopropil-metii-(p-trifluor-metil-feneφφ X* φ*
    X»
    42 δ til I) -2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil (5-metil - (tiofén-2-iI-metil}) ) -4-híd roxi - 6 - {a 1 £ a - c í k I opr op i 2 - me t i 1 - [ p -1 r i f 1 uo r - me t i 1 - f e ne til})-2H-pírán-2-oa,
    3- (alfa-ciklopropil- (S-metil- (tíofén-2-il-.metil)) ) -4-híd roxi-6- (1- {tetrahídrof urán-2.-il-metil) -propil) -2H-pírán-2“On<
    3- (alfa-ciklopropil - (5-metil- (tiof.én-2-íl-metil)) ) -4-h.id roxí~6~ (1- (tetrahídrofurán-3-il-metil) -propil) ~2H-plrán~2~on,
    3- (alfa-ciklopropil ·· (S-rsetil- (t:ío:.fén-2-il-metil)) ) -4-hid roxi~S~ (1- (tetrahídrof urán-2·-il-meti'l) -ciklopropii-metil) - 2H - pl rán - 2 - on,
    3- (alfa-ciklopropil- {S-metil- {tiofén-2-il-metíi) ) ) -4-hidro.xi-6- (1- (tetrah.idrofurán-3-il-metíl) -ciklopropil-metil) -2H-pirán-2 -on,
    3-(alfa-ciklopropil- (5-metíl-(tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxi-6- (1-(tetrahidropirán-2-il-metil)-propil)-2H-pirén3- (alfa-ciklopropil- (S-metil-(tiofén-2-íl-metíl)))-4--hidroxi-S- (1- (tetrahidropirán-3·-il-metil) -propil) ~2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil - (S-metil- (tíofén-2-il-metil) )) -4-hidroxi-€- (1- (tetrahídropírán-4-íl-metil) -propil) -2H-pírán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil- (5-metil- ífiofén-2-il-metil) )j -4-hidroxi-S- (1-(tetrahidrooirán-2-il-metil)-cikloorooil-metil) *·>
    * «, »φ« » ΧΦΦ * 0 X » Φ
    V ♦« ♦»#·♦ 0*
    42:
    -2n-pxran-2-on,
    3-(alfa-ciklopropíl-(5-metil-(tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxi -S- (1- <tefcrahid:.ropirán-3-il-metil) -ciklopropil-metil) -2H-p irán-2-on,
    3-(alfa-cikioprop.il - (S-mefil- (tiofén-2-íl-metíl)) ) -4~hídroxi-S- (.1- (tetra.hidropírán-4-il-metil) -ciklopropil-metil) -'2H-pi rán- 2-on,
    3· (alf.a-ciklopropil- (5-roetil- {tiofén-2.-il-metil) )) -4-hídroxi-6- (1- (furán-2-il-met.il) -propil)-2H-pirán-2~on,
    3- (alfa-ciklopropíl- (5-me.txl- (tiofén-2-il-metil)) ) -4-hid.roxi-6- (.1- (tiofén-2-il-metil) -propil) -2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-eiklopropil- (5-metil- (tiofén-2·-il-metil) ) ) -4-hídroxí-S- (1- (tiofén-3- il-metil) -propil) -2H-pirán-2~on,
    3- (alfa-eiklopropil- (5-metil- (tiofén-2-il-metil)}) -4·-hidroxi-6- (1-(furán-2-il-metil)-ciklopropil-metil}-2H~pirán-2-o.n,
    3- (alfa-eiklopropil-(5-metil-(tíofén-2-il-metil)))-4~hidroxí-S- <1- (furán--3-iI--metil) -ciklöpropil-metil) -2H-pirán- 2 -on,
    3-(alfa-eiklopropil-<5~mefcil~ ·(tiofén-2- -il-metil)})-4-hídroxi-S-(1-(tiofén-2-il-metil)-ciklopropil-metil)-2H-párán -2-on,
    3~(alfa-eiklopropil-(S-metil-(tiofén-2-il-metil)))-4-hidroxi -6- (.1- (tiofén-3'-il-mefcil) “-ciklopropil-metil) -2H-pírán-2-on,
    M- (5- ((alfa-ciklopropíl-alfa- (6- (alfa-etil-fenetil) -4-hidrcxi~2-pírán-3-il)-metil)-furfur-2-il]-feni!-szulfonamíd, φ \ * φ «φφφ φφ φ φ « « φ φ« φ* φ
    Φ XX «Φφφ * φ φφ φ«
    43 0
    Ν- £5- I {alfa-ciklopropii-alfa- (6- (alfa-etil-.fenefc.il) - 4-hid roxi-2-pirán-3-il) -metil] -tiofen--il-metil] ··fenil-szülfonamid,
    N-[5-{(alfa-ciklopropil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4-hid roxi~2-pirán-3-il) -metil] - furfur-2-il] -p-f luor · fenil -szülfonamíd,
    N-£5-[(alfa-ciklopropil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4-hídroxi-2-pirán-3- il) -metil] -ti.ofán-2-il-metil] -p-fluor-fen i 1 - sz u 1 fon am i d,
    K- (5- £ {al.fa-ciklopropil-alf.a- (6- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxí~2~pirán~3~íl)-metil]-furfur-2-il]-p-klőr-fenil-szulfonamíd,
    N-£5-[(alfa-ciklopropil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxí~2-pirán-3-í1)-metil]-tiofén-2-il-metil]-p-klór-fenil-szülfonamid;
    N-£5-[(alfa-ciklopropil-alfa-(S-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2-pirán-3-il) -metil] -furfur-2-il] - 3,-4-diklór-fenil-szulf onámi d,
    N~[5-[(alfa-ciklopropil-alfa-(S-(alfa-etil-fenetil)-4--hídroxi-2-pirán-3-il)-metil]-tiofén-2-il-metil]-3,4-diklór-feni1-szülfonamíd,
    N- [5- (. (alfa-ciklopropil-alfa- (6-(alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2-pirán-3 - il) -metil] -furfur-2-íi ] -p-ciano-fenii-szulfonamíd,
    N- £.5- [ (alfa-ciklopropil-alfa- ÍS~ (alfa-etil-fenetil) -4-hídraxi~2-pirán-3-il} -metil] -fcíofen~2-il-metil] -p-ciano-fenil
    -szulfonaraiá, φφ· #
    ΦΦ* νφ «« Ο
    X φ Φ ν X
    V »ΦΦ *** » « X « φ φ φφ φ»φχ χΦ «φ
    Ν- [5-· [ (alfa-ciklopropi1-alfa- (6-(alfa-etil-fenetil) -4-hid roxi-2-pirán-3-11)-metil]-furfur-2-11} -p-trifluor-metil-fenil-szülionamid,
    N-(5-[(alfa-oiklopropil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4-hid ro.xi~2~p±rán~3~il)-metil]-tiofén-2-il-metil]-p-trífluor-metil-fenil-szülionamid,
    N- [5- [ (alfa-ciklopropil.-alfa- (-6- (alfa-etil-fenetil) -4-hid roxi-2-pírén-3-il)-metil.)-furfur-2~ il j-m-fluor- -fenil- s z ul. f onami d,
    N- (5- [ (alf a-ciklopropil .-alfa-<6- (alfa-etil-fenetil.) -4-hid roxi -2 -pirán-3-i.l] -metil] - tiofén-2-il-metil] -m- .fluor-f eni) -szu 1 f onatn í d,
    N-[5-L(alfa-ciklopropil-alfa-ÍS- (alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi -2-pi rán- 3 -ί1)-metiI)-fúrfúr-2 -ί1]-m-kiőr-feni1-szülfonamid,
    N- [5- [ (á.lfá-ciklopropíl-alfa- (S- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi -2-pírén-3 - il) -metil] -tiofén-2-il-metil] -m-klór-fenil -szülfonamid,
    H-[5-((alfa-ciklopropll-alfa-ÍS-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi - 2: - pi r án - 3- i 1) - me t i 1 ] - f urf ur- 2. - i 1 ] - m- c i ano ~ f eni 1 - .szül f onamid, d-[5-[(alfa-cíklopropil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetíl)-4-hidroxí-2-p.irán-3-iij-metil]-tiofén-2-il-metil)-m-ciano-fenil -szültonamid,
    N- (5- [ (alfa-ciklopropíl-alfa- (6- (alfa-etil-fenetil.) ~4 -hidroxi -2-pírén-3-il)-metil]-furfur-2-il]-m-trifluor-métil-feni1-s zu1fonamid,
    432 φ φ« φ'φ
    Φ -y . φ Μ « * φ φ »»* Φ ΦΧ* «Φφ
    ΦΦΦΦ * Φ Φ ♦ « φ
    Φ «> »ΦφΦ φφ »*
    Ν- (5- ί (alfa-ciklopropil-alfa- (6- {alfa-etil-fenetil)-4-b.ídroxi-2 -pirán-3-il) -metii} -tiofén-2-il-metii j -m-trifluor-me til-feni1-szulfonamid,
    N- [5-[(alfa-ciklopropii--alfa-(S-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2-pirán-3-il) -metii] -f.urfu.r-.2-.il] -o-íluor-fenil-szul£onamid,
    N- (5- ( (alfa-ciklopropii-alfa- (S- (alfa-etil-fenetil) -4-hi.droxí-2-pirán-3-il) -mefc.il] -fcíofén-2-íl-metil] -o-fluor-feni 1 - s zulfonamid,
    N-[5-[(alfa-ciklopropii-alfa-(6-(alfa-etil-fénetíl)~4~hid~ roxi-2-pir.án-3~il) -metii} - furfur-2-il] -o-klór-fenil-szu.1fonamid,
    N-(5-[(alfa~ciklopropiI-alfa-(S-(alfa-etil-fenetil)-4 - hidroxi -2-pirán-3-il)-metii]-tiofén-2-il-metii}-o-klőr-feni 1 - szül f ona mid,.
    [5- ((alfa-cíklopropil-alfa- (6- (alfa-etil-fenet.il) -4-hid.roxi -2-pirán-3 - il) -metiiJ ~furfur-2- il] -o-ciano -fenii - szül fonamid,
    N- (5- ((.alfa-ciklopropi 1-alfa- (S- (alfa-etil-fenetil) -4-hídroxi-2~pirán-3~il) -metii] -tiofán-2-ii-metil] -o-ciano-feni 1- s zulfonami d,
    N- [5- {(alfa-ciklopropil-alfa- (S- (alfa-etil-fenetil) -4-hidr oxi - 2 - p i rá n - 3 - i I) - me t i 1} ·· f ur fur-2-i1]-o-1ríf1uor-metii-fenii-szülfonamíd,
    K- [5- ({alfa-cíkiopropil-alfa- (6- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi -2-pirán-3-il) -metii] -fciofén-2-i'l-metii] -o-trifluo.r-metii-fenii-szülfonamíd.
    Φ*
    433
    Ν-- (5- ί (alfa-etil-alfa- (δ-,(alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi.-2 -pirán-3-íl) -metil] -furfur-2-il) -fenil-szulfonamid#
    N-[5-[(alfa-etil-alfa-(δ-(alfa-etil-fenetíl)-4-hidroxi-2· -pírán-3-il) -metil} - tiofén-2-íI-metil) -fenil - szulfonamid, N- (S- [ (aifa-etil-a.lfa- (6- (alfa-etil-fenetil} -4-hidroxi-2-pírán-3-il) -metil] -furfur-2-ii) -p-fluor-fenil-szulfonamid,
    N-{5-I(alfa-etil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2-pirán-3-ii} -metil) -tiofén-2-íl-metii) -p-fluor-fenil szulfonamid,
    N- [5- f (alfa-etil-alfa- (δ- (alfa-etil · fenetíl) -4-hidroxi-2-pirán-3-II) -metil) -furfur-2-il) -p-kl<5r~fenil-.szülfonamid,
    H-Í5-((alfa-etil-alfa-(S~(alfa-etil-fenetil}-4-hidroxi-2-píran-3 - il) -metil] -tiofén-2-il-metil] -p-klőr-fenil -szulfonamid,
    N-[5-((alfa-etil-alfa- (6-(alfa-etil-fenetil)-4-hídroxi-2-pirán-.3~il} -metil) -furfur-2-ii] -3 , 4-diklór-fenil-szülfon amid,
    N- (5 - [ (alfa-etil-alfa- (6- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2-pirán-3-il) -metil] -tiofén-2-ii-metil] -3,4-dikiór-fenil-- s z.ul f onamid,
    N- [5- ( (al fa •etil -al.fa- (6~(alfa·- et í1-fenet i I} -4 - hi droxi - 2 - -pinán ·4 1 ' ” ó ~ .?«, y -metil]-fu rfur-2-i.l ) - p-ciano- feni1 -szülfon- amid, M .. f ... f (alfa- -éti1-alfa- et i 1 - fenet. ii)~4-hidroxi-2-
    •3-il)-metil]-tiofén-2-i ii-metil]-p-eíano-fenil
    434 «· X *· *: ν --sP# βί*« » *♦* »$« * Φ Φ *· * .* « Φν ·♦.»»* **
    -szülionamid,
    Κ- [5- ((alfa-etil-alfa~ (S~ (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2 -pí.rán-3-il) -metil) -furfur-2-il] -p-trifluor-metii-fenil·· -szuifonamid,
    N-(5- í(alfa-etil-alfa-(S-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2 -pirán-3-.il) -metil) -tíofén-2-il-metíl] -p-trifluor-metil-feni1-szuifonamid,
    N- [5- í. (alfa-etil-alfa- (S~ (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2 -pirán-3-il) -metil) -furfur-2-íl] -m-fluor-fenil-szulfonamíd,
    N- (5- ( (alfa-etil-alfa- (6- (alfa-etil-fenetil) -.4-hidroxi-2 -pirán-3~.il} -meti.il -tíofen-2-il-metil] ~m~fluor-fenil-s zul £onamid,
    N-(5-[(alfa-etil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2· ··párán-3-il) -metil] -furfur-2 -ii] -m-klőr-feníl-szulfon^ amid,
    N-[5-((alfa-etil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2-pirá.n-3-íl) -metil] -tiofén-2 -il-metil] -m-klór-fenil-s zulf onami d
    N- [5- [ (alfa-etil-alfa- (S- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi--2-pipán-3 - il) -metil) ·· furfur-2 - ii] -ra-ciano - fenil-szuif onamid,
    N-[5-[(alfa-etil-alfa-(6-(alfa-ebi1-fenetíl) -4-hidroxi-2- oi rán - 3 - il) -metil) -1 iofén-2-iI-met i1]-m ~c i ano - fenilN-[5-[(alfa-etil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2· -pirán-3- í 1 ) -met il]-furfur-2-il)-m-tri fluor-metil-fenil435
    9 && ♦·* φ « S « φ «»«· «ί *** % «* »*«« «Φ *$
    - s zul fonatni d,
    Ν- [S- ((alfa-etil-alfa- (6- (alfa-etil-fenetil) ~4-h±droxi-2 -pirán-3-il) -metilI -t.iofán-2-.il-metil] -m-trif Inor-metil- f enil - s sül fonatni d,
    N-(5-í(alfa-etil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2 -pirán-3-il) -metil) - furfur-2-il] -o-f luor-fenil~s zul fonamid,
    N-(5-[(alfa-etil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2 -p irán- 3 -i1)- me tί1}-1iofén-2~ i1-meti1 ] -o-f1uor-fenil-szulfonamid,
    N-(5-[(alfa-etil-alfa-(S-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2-pirán-3-il) -metil) -furfur-2-il] -o-kiőr-fenil - szül fonatni d,
    N-[5-[(alfa-etil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2 -pirán-3-il) -metil] -fcÍofén-2-i.l-metil] -o-klőr-fenil- szülfonamid,
    N-(5-((alfa-etil-alfa-<6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi^2-pirán-3-íl) -metil] -furfur-2-il] -o-ciano-fenil - szül fonamid,
    N~fS-f(alfa-etil-alfa-(6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2 -pirán-3-il)-metil]-tiofén-2-il-metil]-o-ciano-fenil-ssülfonamid,
    N~(5-[(alfa-etil-alfa- (6-(alfa-etil-fenetil)-4-hídroxi-2~ -pí rán- 3 -i1)-metil]-furfur-2-il)-o-trifluor-metil-feníl-szulf onatnid,
    N- [5-[(alfa-etil-alfa- (S-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2-pi.rán-3-iÍ) -metil] -tiofen-2-il-metil] ~o~trifIno-f-metil φ » « «φφφ * * φ * φφφ φ φφ* * * * φφ X «φφφ φ * φ
    Φ Χ« φ«Φφ ΦΦ ΦΦ
    - feni 1 - s ζυ 1. fonamid,
    3-(alfals] ··-ciklopropi1-(m-fluor-benzil) -4-hidroxi-6- (alfa[ H ] -etί1-foéf. a-tetrahidropir án -4 -i1)-eti1-2 H-pirán-2 - on,
    3 -- (alfa [S] -ciklopropi I-- (m-f luor--benzil) -4-hídroxi-6- (alfa(Sí --efc.il-béta-tetrahidropirán-4-i.l) -etil-2H-pirán-2-on,
    3-(alfa IS] -cikloprópil- (ra-fluor-benzil) -4-hidroxi-6-- Calfaj R ] - e t i 1 - foé t a - fe.e t. r ah i dr op í r á n - 4 - i 1) - e t i I - 2 H - pirán-2 - on,
    3- (alfa [S] -cikloprópil- (m-fluor-benzil)- -4-hidroxi-6- (alfa[ S ] - et il-béfca-tet rahi drop i rán - 4 - i 1) - e fc i I - 2 H - p i r án - 2 ··· on,
    3- (alfa(R] -cikloprópil- (ra-fluor-benzil) -4-hidroxi-6- (alfa[R ] -eti1-béta-fc efc rahi drop i. rán ~ 4 - i 1) ~ e fc i 1 ~ 2 K -- pl rá n ~ 2 - on,
    3- (alfa [R] -cikloprópil- (m-fluor-benzil) -4-hidroxi-6- (alfaÍ-S] -etil-béta-tetrahidrcpirán-4-il.) -etil-2H-pirán-2-on,
    3 - (alfa [R] -cikloprópil- (m-fluor-benzil) -4-hidroxí-6- (alfaIR ] - e t í 1 - bé t a - t e t r ah í drop í rán -4-il)~efcil~2H-pi rán - 2 - on,
    3- (álfs{R3 -cikloprópil- (m-fluor-benzil) -4-hidroxi-6- (alfais.] -etil-béta-te trahidrcpirán-4-il) -et íl-2'K-pí rán-2-on..
  16. 17. Az (I) általános képletű. vegyületek, és ezek farmakolögiailag alkalmazható sói alkalmazása refcrovírussa.1 fertőzött emlős .sejtben a. retrovírus gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, a képletben
    Εχ jelentése
    a) -(CH2)n-CH(Rg)-(CH21m~&4 általános képletű csoport, fo} -Cá(aril)-CHIC(Q)-0-(1-6 szénatomos .alkil) j2 általános képleté csöbört,
    X Φ φ * * · * » V »«« « ΦΦ» * φφ
    ΦΦ»« » Φ « φ κ φ ·» & Λ 9 V *· Φ * * Φ Φ
    4 37
    d)
    c) -C(3~5 szénatomos cikloalkil) - (6¾)h“r4 általános képletű csoport, ~C (aril)-CR-aril. általános képletű csoport,
    --CH (aril)-CH^CHg általános képletű csoport,
    -C<H'2) -n--CH-CH-aril általános képletű csoport vagy -CH(aril)-CH-CH-arlJ általános képletű csoport,
    R2 jelentése
    a) hidrogénatom, fo) halogénétóm vagy
    6 szénatomos alkil - [0- (CH?) (CHo)
    R->
    általános képletű csoport, jelöntése
    a) 2-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 0 halogénatommal szubsztituálva lehet,
    b) 2-10 szénatomos alkenílesöpört,
    c) R4- (CH2) jn-CH(Rg) - (CH2)n általános képletű csoport,
    d) R4 - (CHg) c. általános képletű csoport,
    e) f) R4~CH=CH- általános k CH2«CH-{.€H2)p~ áltálé. épletö csoport, nos képlete csoport, g) r4 íe^^-xv-eíö} (ch2) n- általános képletű csoport, h) arllcsoport, i) 1- 6 .szénatomos alkil- 0-C(O)-(CH2)n- általános képletű csoport, j) 1-6 szénatomos alkíl- [G-vCH2)2]a~(CH2)n- általános képle t ű csoport, k) R4-CH(R§)~CH(Rs;- ált alános képletű csoport vagy 1) CH2-CH- <CH2)m-CH (.R.g) - (CH2)n~ általános képletű
    ΦΦ φ >
    β φ φ ♦ X Φ
    438 csoport,
    R4 3 e leütése a) arilcsoport, b) hét. c) 3-7 szénatomos oikloalkilcsoport vagy d) het-O- általános képletü csoport, Rg jelentése a) 1-10 szénatomos alkilcsoport, b) 2-10 szénatomos alkenilesöpört, c) 3-7 szénatomos c úkloalkílcsoport vagy d) - <'€Ή2>ϊϊ-δΧΐ1~ általános képleté csoport, Rg jelentése a) 1-10 s z éna t oatos alkilcsoport, b) R4 - (1-5 szénatom ős alkil)- általános képletü csoport, c) ·· (CH2)ry (3-7 szé na toraos cikloalkil) általán©s képleté csoport, A} V.X i -(CH2)p-ah=CH2 á Italános képletü csoport, ... *< e; -(CK2}p~aril ált alános képletü csoport, f ) - (0¾) :p-het ált a lános képletü csoport vagy g) hidroxi1csoport, X2 j el öntése -NR7 álta lános képletü csoport, ahol V\ n?7 jelentése hidrogénatom. aril je leütése a) fenilcsoport, a» ely 0-3 Kg csoporttal szubszt
    lehet vagy hí naftilesöpört, amely 0-3 Rg csoporttal szubsztituálva
    «. X ψ φ φ * * « Φ * Λ ♦
    9 « Φ ** Φ ♦ · * « Φ * X X * « «-> φ Κ V # β V
    ... 43 9 lehet,
    bei azolgyúrüvel van fúziónálva, és amely Q-3 Eg csoport- ta) í. szubs-ztaxuálva lehet, lg és I 3g Jelentése egymástól függetlenül a) 1 - 8 szénatornos al ki 1 csöpört, ame-1 y 0 - 3 ha 1 ogénatoraa 1 szubsztltuálva lehet, b) hidroxllcsoport, c) ha1ogénatom> d) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ·-- / nitrocsoport, f) ~ [0¾-O] g-(1-3 szénatomos· alkil) általános kép- c?y letű csoport, (CHg)n~NH~C(0) -0- {CH-2)x>~Ri2 általános képletű csoport, h) - (CH··)) „-NH-C(0) ~0~ (CE2)^~Ri 5 általános képletű csoport, i) -(CHgjn-EiR általános képletű csoport. 3> “Sög-Erg általános képletü csoport. k) - (CHp)'(CÍI2)n^12 általános képletű csoport, 1} - íCH2)n“X2~'(CK2>n-Ris általános képletű csoport, Ηϊ} -MTCORH-SÖ2-Rx2 általános képletű csoport, n) -X9-(CR2)o~NH~C(0)-0-(1-6 szénatomos alkil) általános képletű csoport vagy
    φφ φ φ φ ««
    Φ X φφφ * φ » φ Κ ΛΤ « Φ » X * «
    X « Φ Φ « X φ Φ *·
    Φ ΦΦ φ X Λ Φ Φ Φ ΦΦ'
    44;
    ο) - általános képietű cs-oport,
    Χ2 jelentése
    a) -NH-C(O)- képietű csoport vagy fo) -MH-SOg- képietű csoport,
    X4 jelentése -NH-C(O)- képietű csoport, r3 0 jelentése hidrogénatom, ^11 3 e entése
    a) hidrogénatom,
    b) 1-6 szénatomos alkllcsoport,
    c) - (0¾ )n-arl 1 általános képietű csoport vagy
    d) -- (CBy)n-- (3- 7 szénatomos eikioaikil) általános képietű csoport,
    Rj q és együtt kettős kötést képez, vagy
    R3 és Rjg együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot képez, amely 0-3 hídroxílcsoporttal, «N-ΟΗ képietű csoporttal, oxo-csoporttal vagy ezek védett formájával szub estituálva lehet, vagy alfa-helyzetben Rj4 csoporttá szubsztituálva lehet,
    Rj2 jelentése fenilcsoport, amely 0-3 R.33 csoporttal szubszt ituálva lehet,
    Rj_3 jelentése
    a) 1-10 szénatomos alkllcsoport, amely 0-3 halogénatómmal szabsztituálva lehet,
    b) - (C1Í2í u-0-(1-5 szénatomos alkil) általános képietű csoport, amely 0-3 hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsstituálva lehet, vagy
    Φ ΦΦΧ ΦΦΧ * * φ φ φ>φ ej halogénatom, ^14 j elentése -- (0¾) n~ar^^· általános képletü csoport ,
    Εχ5 jelentése 5- vagy β-tagü telített vagy telítetlen gürü, amely 1-4 beterőatómként nitrogénatomot tartalmaz, valamint biciklikus csoport, amelyben valamely fent említett heterociklikus gyűrű benzolgyürűvel fuzionálva van, és amely 0-3 R13 csoporttal szubsztituálva lehet, m és n. értéke egymástól függetlenül 0-5, p értéke 1-S, q értéke 1-5, azzal a megszorítással, hogy jelentése -{CH2)n-arii általános képletü csoporttól eltérő,
    R2 jelentése ·· (CHS) n-CH (Rs) - <CH2) m-R4 általános képletü csoporttól eltérő,
    R-$ jelentése adott esetben haiogénatómmal szubsztituált metilcsoporttői eltérő, és ha R^ jelentése -OHR4R5. általános képletü csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos aikilcsoport, R4 jelentése fenilesoport vagy naftilesöpört, amely 2 vagy 4 helyzetben hidroxil csoport tál van szubs-ztituálva, vagy fenilesöpört, amely 2 vagy 4 helyzetben legalább egy alkiΙο söpört fal vagy hidroxi~alk.il-csoporttal vagy halogénatómmal szubsztituálva lehet, R5 jelentése 1-10 szénatomos aikiiesoport vagy ári lesöpört és Rge és jelentése együtt kettős kötés, akkor Rg jelentése alkilesöpörttői vagy haiogén~al~ kil-csoporttól eltérő.
    ΛΑ Φ φ * *
  17. 18, Ά. 17, Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a képi etfeen
    R?X jelentése -CHÍRg) -R4 általános képletü csoport,
    Rg jelentése hi drogéiba tort R3 jelentése
    a) 3-8 szénatomos alkilcsoport,
    b) R4-(CHgl^-CH(Rg)- általános képletü csoport,
    c) Rg-ÍCHg'p általános képletü csoport, dj Ra-CH-CH- általános képletü csoport vagy
    e) CHg-CH-(CHgip- általános képletü csoport,
    R4 jelentése árilesöpört, &5 jelentése
    a) 2-5 .szénatomos alkilcsoport,
    b) 2-5 szénatomos alkenilcsoport,
    c) cikiopropilcsoport,
    Rg jelentése
    a) 2-5 szénatomos alkilcsoport vagy
    b) R^-Cl-S szénatomos alkil)- általános képletü csoport, aril jelentése
    a) teniIcsoport, amely 0-3 Rg csoporttal szuhsztituálva lehet vagy
    b) naftilesöpört, amely 0-3 Rg csoporttal szubszti tnélva lehet,
    Rg jelentése halogénatom,
    Rq0 és 9 együtt kettes kötést képeznek, m értéke 1-3, « *« ♦ ♦ »
    - 443 ρ értéke 1-3.
  18. 19. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület lehet:
    3 -(alfa-etil-benzil)-4-hhidroxi-6-feniI-2H-pirán-2-on,
    5- benzil-3-(alfa-etil-benzil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on,
    3 -(alfa-etil-benzil)- 6-fenetil-4-hidroxi-2H-pirán-2-on,
    4 -hidroxi-S~fenetil-3 - (alfa-propil-p-bróm-benzil) -2H-p.irán-2-on,
    6- (p-bróm-f enetil) -3 - (.alfa-etil-benzil) --4-hidroxi-2-.Η-pirán-2 - on,
    3-(alfa-etil-benzil)-6-(o-fluor-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán-2 ~on,
    3-(alfa-etil-benzil)-4-hidroxi-€·-(3-fenil-propil)-2H-pírán-2 -on,
    3 -(alfa-etil-bensil>-4-hidroxi-e-propíl-2H-pirán-2-on,
    3 - (alfa-etil-benzil) -4-hidroxi.-S~ (3-butenil) -2H~pirán-2~on< 3-(alfa-etil-bensil)-4-hidroxi~S~[[ (fenil-amino)-karbonil]-metii]~2H~pirán~2-on,
    4 -hidroxi-5-f enetil-3 - (aiía-vinil -benzil.) -2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-etil-benzil)-S~(alfa-etil-fenetil)-1-hidroxi-2M-pirán-2-on,
    3- (alfa-etil-benzil)-1-e1í1-propi1-4-hidroxi-2Η-pi rán-2 ~ on, 3- (alfa-etil-benzil) -4-hidroxi-6- (p-metox.i-sztiril) -2H~pirán-2-on,
    3- (alfa-etil-benzil.) - 4-hidroxi-6- (2 -naft~2~íl~etil) -2H-pirán-2-on,
    ΦΦ Φ* 5» * ««
    444
    3-(alfa-efeil-feenzil)-4-hidroxi-S-(l-efcil-2-naft-2-il-efeíl) -2Η-ρί rán-2 -οη,
    3-(alfa-etil-benzii)-4-hidroxi-6-(2-haft-l-il-etil)-2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-etil -benzii) -4 - hidroxi - S- 1 - etil -2-na.f t-l-í'l-etil). - 2 Η - ρ i rán - 2 ·· on,
    3- (a.l.f a-ciklopropil-benzii) -4-hidroxi - 6 - (3-fenil-propil) - 2 K - pi rán - 2 · on,
    3- (alfa-ciklopropil-benzii) -6- (1-eti.l-propil) -4-hidroxi-2 H-pi rán-2 -on,
    3- (alfa-ciklopropil-benzii) -6- (alfa-henzíl-fenetil) -4~hid~ roxi-2h“pírán-2-on,
    3- (alfa-cikl opr op i1-benz i1)-4 -hi drox i - 5 - £ ene t i 1 - 2H - pi rán - 2
    -on,
    3-(alfa-ciklopropil-benzii)-6-(1-propil-bufcil)-4-hidroxi 2 H ~ p í rán -2-on,
    3 -(alfa-ciklopropi1-benzii)- 4-hidroxi-6 - met11- 2Ή -pi rán-2-on
    SS
    4 - hidroxi-δ -metil - 3- (3 - fenil-prop-2 - enil) -2H-pirán- 2 - on..
  19. 20. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyüle lehet:
    dimetíl-3- ((4-hidroxi-2-oxo-S-fenil--2.H-1 -pirán-3-il) - (4 -nit rofenil) -1, 3-propán-dioát, dimetil~3~((4-hidroxi-2-oxo-€-fenil-2H.-l-pirán-3-il)-(3-nit rofeni1)-1,3-propán-dioáfe.,
    S-et.il-3- (alfa-etil-benzíl) -6- fenil -tetrahidropirán-2,4 Φ 9 χ φ ΦΦ>
    ♦ X Φ * Φ * Φ »·*.» * Φ*Χ
    ΦΦΦ * «
    Φ «X ΧΦΦΦ Φφ
    4ΛΚ
    -dnon,
    5 ,· Ο - dihidro - 4-hidroxi - 6- ciklohexil-6 - fenil - 3 - El- (3 -hidroxi-fenil) -propil.I -2R-pírán-2~onf
    4-hídroxi -l-ox.a-3- El- fenil - propil) ~spi.ro· [5,5jundec-3 - én - 2 on - ná triumső,
    6.5- dieti1-3 - (3 - feni!-propil)-tetrahídropirán-2,4-dión, di hidro- 6 - met il - S - í eni 1 - 3 - (I - f eni I - 2 - pr open il) - 2 H - pi rán ·
    -2,4(3H)-dión, dihidro-3 - (1- (3-hhidroXi.-fénil.) -propil] -S-fenil-δ-propil-2H -pirán-2,4 <3H.) -dión.»
    5, S-dihídro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-3-(1-fenil-propil)-2 H-pirán-2 -on,
    5.5- dihidro-4-hidroxi -6-feni1 -6 -propiI- 3 -[1 -(3-hidroxi-fenil) -propil] -2H-pirán~2.-on,
    12-hidroxi-11- (1 -fen.il-a.ll.il) -1,4,9-fcrioxa-dispiro [4,2.5.2} p er t adek-11-én-10-on,
    12-hidroxi-11- fi-fenil-propil)-1,4,9-trioxa-dispíro[4.2,5,2]pontadek-11-én-10-on;
    4-hidroxi-3- (1 - fenil-propil) -1-oxa-spiro [5,5] undec-3 -én-29
    - d ioq ,
    6, g-dibenzil-4-hidroxi-3 -(1-fenil-propil)-5,6-dihidro-pirán
    -2-on,
    4-hidroxi-3- (l~fenil-.allil) -1,9-dioxa-spiro [5.5]undec-3-én- 2 -on,
    4,9-dihidroxi- 3 -(1-fenil-propil)-i-oxa-spiro[5.5]undec-3-én· -2-on,
    N-(3-ciklopropíl- [6- (1-etil-fenetil)-4-hidroxi-2-oxo-5,5-di· φ φ φ * * φ* φ $ φ * ♦' * * « φ ♦.·»·» φ ♦♦♦ «φφφ ♦ φ φ ♦ * .Λ* φ φφ »ΗΦΦ *Φ **
    44 5 hidro~2H~pirán-3--iI] -metil-fenil) -3- (terc-bufccxi-karbonil-amino)-propionamid,
    N~(3-{ciklopropil- £S~(z-eíkioprapil-l-ciklopropil-mefcil-et ί 1) - 4 - hidroxi - 2 -oxo - 5.6 --dihidro-2H -pirán- 3 - il j - metil} - feni 1}- 3 -indol-1-i1-propi onamid f
    3- (ciklopropil-fenil-metil) -4-hidroxi-S- (1- (tetrahidro--fu~ rán~3-il-metil}-propil)-pirán-2-on,
    S- (1- (5-klőr-tiofen-2-il-metil.) -propil) -3- (ciklcpropil-fenil -metil) -4 -hidroxi-pirán-2-oh,
    3- (ciklopropil-fenil-metil) -S~ (1- (3,5-dimetil-izoxasoi-4-i.l -meti1)-propi1)-4 -hi droxi-pirán-2 -on,
    3- (ciklopropil-fenil-metil5 -4-hidroxi-S- (I- (tetrahidro-furán -· 2 - il - me t il. ) - propi I) - pi r án - 2. - on,
    3-(ciklopropil-fenil-metíl)-4-hidroxi-S-(l-tiofen-2-Íikmetil -propil)-pírán-2-on,
    3-(ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-S-(l-tetrahidro-pirán -4~il~metíl)-propil)-pirán-2-on,
    3- (ciklópropil-fenil-metil) -6- (V.furán-2-il.-metil-propil) -9-hidroxi-pirán-2-on,
    3 - (ciklopropil - fenil-metil) -S - (1- (1,3) -dioxolán-2-il - metil -propil)-4-hidroxi-pirán-2-on,
    3- (ciklopropil-fenil-metil) - 4-hidroxi-S- (1- (tetrahidro-pírán-3 - il-metil) -propil) -pirán-2-on,
    3- (ciklopropil.-fenil-metil) --4-hidroxí-S- (1- (tetrahid.ro-pirán-2-il-metil) -propil) -pirán-2-on,
    3 - (cikiopropϊ1-feni1-metil)-4-hidroxi-6 -(1-piridin-2-i1-metil-propiI)-pirán-2-on, « 00 Φ Φ «* **
    Φ * » » * * ♦
    Φ 0 »«» 0 ΧΦΦ Φ»Χ
    ΦΦ0Φ * * ♦ 0 * .*
    0 ΦΦ φφ-φφ Φ0 Φφ
    6- (4-k.lór-l~etil-butxl) -3- (ciklöpropil -fenil-metil) -4-hidroxí - pi rán - 2 - on
    S~(3-klór-1-etil-propil)-3~ (ciklöpropil-fenil-metil)-4·· hidroxi -pírén-2 -on,
    3-(ciklöpropil-fenil-metél}-6-[etil-3-(tetrahídro-pirán- 2 - í 1 - óx x) - pr op i 1 ] - 4 - h i dr oxi -- pi rán ~ 2 - on,
    3- (ciklöpropil-feni!-metil) -4-hidroxi-6- (l-piridin-3-il-metil -propil)-pirán-2-on,
    3- (ciklöpropil-feni!-metil) -6- (I-efcÍ.1-3-tiofén-3-il-propíl}
    - 4 - hidroxi. -p í rán-2-on,
    3- (ciklöpropil-fenil-metil) -4-hidroxi-S- [1- (tetrahídro-pirén-3-il-metil) -butil] -pirán-2-on,
    5- brom-S~ (2- ciklöpropil'-cikloprop.il-metil-.etilO-4-hidroxi -3
    - (1-fen.il-propil 1 -pirán-2-on,
    3 -(l-benzi1-2 - feni1 - etil)-S-(2-ciklöpropil-1-cíklopropi1-metil-etil) -4-hidroxi-pxrán-2-pn,
    6- (2-ciklöpropil-metil-etíl)-3-(cikloprop!1-fenil-metil)-4-hidroxi-pirán-2-on,
    6- (l-allil-buti-3-en.il) -3- (eiklopropil-fenil-metil) -4-hídroxi-pirán-2-on,
    3- (ciklöpropil-f enil-metil) -S- (l-e.txl-3- (2-metoxi -et oxi) -propil) -4 -hidroxi -pirán-2-on,
    6- (l-benzil-3~ (2~m.etoxx~e.toxi-propil) ~3~ (cikloprop.il-fen.il- me t i 1) - 4 - hidroxi - p i rán - 2 - on,
    3- (alfa-cikiqpropil-mets- (benzxl-oxi-karboníl-amino) -benzi 1) -- 6 - (alfa-etil-eteníl) -4-hidroxi -2H-p.irán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-méta- (terc-butoxi-karbonil-amino) -ben·NA fc* ** « N ♦. A * fcfc* A Xfcfc fc* «fcfc <- *
    A*. «fcfcx «Α »*
    Lózii) -6- (alfa-ciklopropil-mstil-cíklopropil-etil) -4-hidroxi -2H-pirán- 2 - o-n,
    4-hidroxi-3- (1-fenil-propi!) -S- (1 -propil-buti!) -pirán-2-on
    4-hidroxi-3 - (I -fenil-allil) -6- (1-propil-bucii) --pirán-2-on, 3 - (5- {ciklopropi 1 -fenil -metil) -4-hidroxi-6~oxo-6H~pirán-2~
    - i 1} - p r op i-orxsa v ~ C e r c - bu t i 1 - é s z tér,
    3-(cíklopropii-fenil-metil)-6-(2 -(3,5-dimetil-isorazol- 4-11}-etil)-4-hidroxi-pirán-2 -on,
    6-{2-(5-terc-buti.l- (1,2,4.) -oxadíazo.l-3-il) -etil) -3- (ciki propil - feni 1 - metil) -4 - hidroxí -pl rán. -2-on.,
    3- {ciklopropii-fen.il-metil) -4-hidroxí-6- {2-feníl-l-piridi -2-il-metil-eti!)-pírán-2-on,
    3-(ciklopropil-fenil-metil)-S~(2-(1,3)-dioxolán-2-il-etil) -4-hidroxi-pirán-2-on,
    3-(ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-S-(4-morfolIn-4-il-butil)-pírén-2-on,
    3 - {cíklopropii-fenil - metil) -4-hidroxi-6- (2 - piridin - 2 - il -etil)-pirán-2-on,
    3- (-ciklopropil-fenil-metil} -4-hidroxi-6- {2- (2-meítl-tiazol
    - 4 -i1)-et í1)-p í rán-2-on,
    3 - {clkiopropi1-feni1- me til)-~4-hi dr ox i - S - {2 - k i no 1 in - 2 - i 1 -etil)-pirán-2-on,
    6-(3-klór-propil}-3-(ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-pírán-2-on,
    6-(1-(2-(4-klór-fenil)-tiazol-4-il-metil)-propil)-3-(ciklc prop i 1 - feni 1 - met i 1} - 4 - hi dr ox i - p-i rán - 2 - on,
    3 -(cíklopropii-fenil-metil)-6-(3 -(1,3)-dioxán-2-il-1-etíiri φφ φ* ♦·* ·♦* $ * Φ V * * »«χ Φ **« ΦΦΦ
    44 S -propil) - 4 - hi dr oxi - p i rán -2 - on ,
    3-(ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-S-(l-piridin-4-il~ metil-propil)-pirán-2~on,
    3 -(cikiopropil-fenil-metil)-S-(i-etil-3-morféi in-4-1-3 - oxo - propi 1) - 4 - hi droxi - pirán- 2 - on,
    3-(ciklopropil-fenil-metil)-S-(1-etil-4-mórfölin-4-il-hutii) -4-hidroxi-pirán-2-on,
    3 - (c í ki opropi 1 - feni 1 - me t il) - δ - [1 - (2., 3 -di hí d'ro - benső (1,4 ] di axin-2-.il-mefc.il- propil) -4 -hidroxi- pirán-2 - on,
    3 - (ciklopropil - fenil -metil) - 4 -hidroxi - S - izobutil -pirán - 2 - on cíklopropi 1 - feni 1 -metil) - 6 -· (.1 - (5,6 -dihidro-2H-pirán~3 - éti 1)
    - propi. 1 j -4 - hi d r oxi -pirán-2- on. s
    3~ (ciklopropil-feníl-metii) -4-hidroxi-5- (2- (2-mefcoxi-etoxi) -etil)- 6-propi1-pi rán-2 - on „
    3 - (ciklopropil-fenil -metil) -4-hidroxi-6- (l-izohucíi~3-metil· -butil)~pirár~2~or,
    3 -di cikloprop11- me ti1-4-hídr oxi- 6 -f ene til-p í rán-2-on,
    6~ (1-ciklopropil-etil) -3-díciklopropil-metil -4-hidroxi-pi rán-2-on,
    6- (1-ciklopropil-l~ciklopropil-metil-etil)-3-diciklopropil-metil-4-hidroxi-pirán-2-on,
    S~(l-ciklohexii-metíl-propíl)-3-(ciklopropil-fenil-metil)-4“hidroxi-pirán-2- on;
    S- (1-benzil-propil) -3- (ciklopropil - fenil -metil) -4-hídroxi- pi rán - 2 -oa,
    S-(2-ciklopropil-l-cikiopropil-meti1-etil)-4-hidroxi-3-(1-fenil-nrocil)-pirán-2-on.
    Φ *-* .** «« φ Φ φ Φ φ Φ Α
    Φ Φ »*Φ « »*» ♦** «»«* « Φ Φ φ φ φ <5 ^9 ΦνΦΦ Φχζ »*
    6- (l-henzil~2-cíklopropil-etíl} -3- (ciklopropil-fenil-metil) -4 -hidroxi -píxán-'2~on,
    6- (2-ciklopropíl etil? -·3·- (cik.loprpil~fenil-met.il) -4-hidroxi -pirán-2-on,
    6- (1 -ciklopropi 1 -metil-propil) -3- (ciklopropil-fenil-meítl) - 4 -hídroxi-pxrán-2 -on,
    3- (ciklopropíl -fenil -metil) -4-hidroxí-6- (4-fenil -butil) -pírén-2-on,
    3- (ciklóhexil-ciklopropíl-metil) -6- (2-ciklopropil-l~ciklo~ propi l - met i 1 -et il) -4 - hi droxi - pirán ·· 2 - on,
    3- (ciklopropíl-fenil-metil) -6- (l-etil-4-fenil-bút í.l) -4-hidroxí -pirán-2-on,
    5- (3-cíklohexíl-propil) -3--{ciklopropil-fenil-metil) -4-hidroxi - pirán - 2 - on..
    6- (3~ciklO'hexíl-l-etil-propil) -3- (ciklopropil-fenil-metil} - 4 - hidroxi-pirán-2-on,
    S-{2-cikloprapil-etil)-4-hidroxí-3 -(1-fenil-propíl)-pirán-2-on,
    6·-bút-3 - enil - 3 - (ciklopropíl - fenil- metil) -4-hidroxi- pirán-2 -on,
    3- (ciklopropil-fenil-metil.) -6- (l-etil-3-fenil-propil) -4-hídrox i - pi rán - 2 - on,
    5- brőm-€- {2~cik.lopropil.~efc.il) -4-hidroxi-3- (1-feni!-propil) -pirán-2-on,
    6- (1-benzil-2.-fenil-etil) -4-hidroxi-3 - (1- fenil.··propil) -pi rán-2-on,
    3-(ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(3-(2-metoxi-etoxi)y y* .·* y ♦ Jfr *· -v * * ♦ V *·♦♦ *$K «♦*« * * * ί Φ $ ·* ·» ♦'«Ív** »-i
    451
    -propil)-pírán-2 ~on,
    3- (ciklppropil-fonil -meti 1) -4 -hidroxi-5 - <2~ (2-wtoxi-etoxi. -etil) -6 - (3- (2-metoxi-etoxí) -pirán-2.-on,
    3- (ciklopropil- fenil-metil) -9 -hidroxi-6-propil -pirán-2 - on,
    5- brőm-9- hidroxi~S-.fenil-etil-3- (1-fenil-propil) -pirán-2-o 3- (ciklopropil-fenil-metil) -4-hidroxi-6- (3- (2-metoxi-etoxi -etoxi) -propil) -pirán-2-on,
    5 -.brőm-4- hidroxi -3- Cl -fenil-propil) ~S -propil - pirán-2 - on,
    3- (ciklopropil-fenil-metíl) - 6- (1-etil-propil) -4-hidroxi-5- (2- (2-metoxí-etoxl) -etil)-pirán-2-on,
    6- (1 -benzil-propil) -S-brom-4-hidroxi-3- (I-fenil-propil) -pirán-2-on,
    6- (2-ciklopropil-I-ciklopropil--metil-etil) -3 - (ciklopropil ·· -fenil-roet.il)-4-hidroxi-5- (2-(2-metoxi-etoxi) -etoxi) -pirán
    -2 -on,
    3- (ciklopropil-fenil-metil) ~S~ (2~furán-2 --il-2~h.idroxi~et.il) -4-hidroxi-pírán-2,
    3- (ciki opropil.-fenil-metil) -4-hidroxi-S- (4,4,4.-trifluor •bucii) -pirán-2-on,
    6- [2 - (l-ciklohexil-lH-tetrazol-S-il) - etil} -3 - (cik.loprop.il-fenil-metil)-4-hidroxi-2 -on,
    4- hidroxi-3- (1 fenil-propil) -1-oxa-spiro [5.5} undec-3-én-2, í -dion-monooxim,
    5,6-dihidro-4 -hidroxi-6-fenil~ 5 -(fenil-metíl)-3 -(I-fenil- 2 - prop e n i I) -2 H -p irán-2-on,
    5, S-dihidro-4-hidroxi-S-fenil~6- (fenil-metil) -3- (i-fenil-propil) -2H-pirán--2~on,
    X « φ * φ ♦ κ «*« **♦ » * *
    3- (1,3-difenil-.2-propeni 1} -3, 6-dihidro~4-hidroxi·--S-- (2-fenil -etil)-S-propil-(E)-2H-pirán-2-on,
    3-(1,3-difenil-2-propil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-fenil-etil) -6-propil-CS)-2H-pirán-2-on,
    3 - (1,3 -di feni1-2-propeniI)-5,6-dihidro-4 -hidroxi-6-feni1-6- (fenil-metil.) -SH-pirán-S-on,
    3- (.1,2-difenil -etenil.)· -S, 6-dihidro-4- hidroxi -S~ (2-fenil-etil)-6-propil-(E)~2H~pírán-2-on,
    5, 6-dihidro-4-hidroxí-6-(2-fenil-etil)-3-(l-fenil-2-propeniI)- 6 -prop11-2 H- pi. rán-2 ~ on,
    5, 6-dihídro-4-hidroxi-S- (2-fenil-etil) -3- (1-fenil-propil). - 6 -propil - 2H-pÍrán-2 -on,
    3- {.2.., 3-difenil-2-propenil) -5,6-dihidro-4 :-hídroxi-S~ (fenil - me til) ·- 6 - prop i 1. - 2 H - pi r án - 2 - on,
    3- (1,3-difenil-propi 1) -5,6-dihídro-4-h.idroxi-6- (fenil-metil) - 6 - propi1-2 H-pirán- 2-on,
    4- hidroxi-3-(1-fenil-allil)-l-oxa-spíro(5.61dodee~3-én~2~on, 4 -hidroxi -3- (1-fenil-allil) -l-oxa-spiro [5.4] d.ec-3-én-2-on,
    7-benzil-4-hidroxi - 3 -(1-fenil-allil)-1-oxa-spiro[5.5]undec- 3 -én-2 -.on,
    4-hidroxi-3-<1-fenil-propil)-1-oxa-spiro[5.4]deo-3-én-2-on,
    4-hidroxi-3 - (1-fenil-2-propeni1)-1-oxa-spiro[5.7]tridec-3-én-2-on,
    4-hidroxx-:3- (1-fenil-propil)-1-oxa-spiro[5.7]trídec-3-éni O.X.
    3- (alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-6-(alfa-etil-béta-hidsnetíl)-2K-pirán-2~or,
    4 53
    -(béta-hidroxí-p-(bé ta-hidroxi-p- poeta-nxdroxx-p(bét a-hí droxí-m(béta-hi droxi -o (2-(furán-3-il)(2-{tiofén-3-il}(a 1 f a - e t i 1 - p - f 1 u o r (alfa-etil-p-klór(alfa-etil-m-klőr(al f a ~ e 111 - o - ki őr •(a1 f a - e t11 -p-bróm-(alfa-et i1~m~brőm(al f a - e t i 1 - p -1 r x 3- (alfa~cikloprop.il-henzí1) ~4-hidroxi-6 -me ti1-fenet i1)-2H-pirán-2 -ο n,
    3- (alfa-ciklopropil-benzil) -4-hidroxi-5 - fluor - f enet í 1) - 2 Η - p i rán - 2 - on,
    3 - (alfa-cxklopropxl-foerssii) -4-hidroxi-6 -- klór - .f ene fc í 1) - .2 H - p x r án - 2 - on,
    3— (alfa-ciklopropil-fcensil)-4-hidroxi-6-kiőr-fenetil>~2H~plrán~2-onf 3- (alfá-c'iklöpropíl-béh.zil) -4-hídroxí-6-klór- fenef í1)- 2 H-pírán- 2 -on,
    3- (alfa-cxkippropil-benzíl)- -4 -hidroxi-6-2-hidroxi-etil)-2H-pirán-2-on,
    3 - (alfa--cikiopropil-benz.il.) ~4~hídroxí~6-2-hidroxi-etil)-2H-pxrán-2~on,
    3 - (al fa - ciki opropil - ben.zil) - 4: - hidroxi - 6 - f eneti 1) - 2'H-pi rán - 2 - on,
    3-(aifa-eiklopropil-bensíi)-4-hidroxi-6-f eneti1)-2H-pi rán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-6-fene t i1)- 2 H-pi rán ·· 2 - on,
    3-(alfa-ciklopropil-benői!)-4-hidroxi-6-fenetil)-2«-pirán~2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-bensil)-4-hidroxí fene til) - 2H~pi rán - 2 - on,
    3-(alfa-cikiopropil-benzíl)-4~hidroxi-6-fenetil)-2H-pi ran~2-on,
    3 -(alfa-ciki opropí1-benz i1)-4 -hidroxi-6* * « Μ» * ♦·*·* ♦**
    44 » 4 ν 4 ♦ * *
    4 4 > »♦< Φ 4 Λ * *
    4.54 · fluor ~metil~fe ne tiI)-2H~pirán-2~on>
    3-(alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-6-{alfa-eti'1-m.-triflucr-metil-fenetil) -2H-pirán~2-on,
    3- {alfa-ciklopropil-benzil) -4-hidroxi-δ- (alfa-etíl-o-trifluor-metil-fenetil)~2H-pirán~2-cn,
    3-(alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-δ-(alfa-etil-p-metoxi - f enet i 1) -2 Η. - p i rá n - 2 - on,
    3-(alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-6-(alfa-etil-m-met•ox i - f ene t í 1 ) · 2 Η - pi r án - 2 - on,
    3- {alfa-ciklqpropil-benzii.) -4-hidroxi-S·· (p-fluor-fenetíl) ~2H~pirán~2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-benzil) -4-hidroxi-S- (p-klőr-fenetil) - 2 Η - p i rán - 2 - on,
    3- {alf.a-cíklopropil-foenzil) -4-hidroxi-S- {p-foróm-fenetil) -2H-pirán-2-on, .3- (ciki opropil-fenil-metil) -6- (l-etil-3- (4-morfolinil) -propil) -4-hidroxi-2H-pírán-2-on,
    3·- (ciklopropi 1-f eni 1 -metil) -béta-etil -4 - hidroxi -,2-oxo-feni3
    - met i 1 - é s.z t er - 2 H -p i rán - 6 -propá neav,
    3- (cíklopropil-fenil-metil) -4-hidroxi-S- (2-metil-l- ífenil - me t i I) - propi 1) - 2 H - p i rán - 2 - on r
    3- (cíklopropil-fenil-metil) -4-hidroxi-S-- [2-metil-l- ((tetrahídro~2H-pírán-3~ii)-metil] -propil] -2H-pirán-2-on,
    4- hidroxi-3-(1-fenil-propil)-δ-(1-((tetrahidro-2K-pirán~3-il) -metil) -propil) -2H-pirán-2-on,
    3- {cikloprop.il - £ eni 1 - metil) - 6- (1-etil-4,4,4 - tr -4-hidroxi-2H-pirán-2-on, i ·% rs·** ~ ki'' Ή » S» « Φ♦
    3- [2- [3-(ciklopropil-fenil-metil) --4-hidroxi -2.-pxo-2H-pirán ~S~ilj -bufcil) -l- [ (4-metil-f'enil) -szulfon.il} -piperidin,
    2- [2- [3- (ciklopropil-fenil-metil) ~4-hídroxi~2-oxo-2.H~pírán -δ-íl] -buti!} -1- í (4~mefcil-fen.il.) -szul.fonill -pirrolidin,
    3 - (ciklopropil - fenil -metil)· -4 -hidroxi-δ- (3,3,3-trifluor- pr op 11} ··· 2 H p i r án - 2 - on,
    2- [2-[3-(ciklopropil-fenil .-metil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán -6-il] -butil] -1- ((.4-metil-fenil) -szülfőni 1] -piperidin,
    4- [2·· [3 - (ciklopropil-fenil-metil) ~4-hidroxi~2-oxo- 2H ~pirán -δ-ilj -bufcil] -1- [ (4-mefcil-fenil) -szulfonil] -piperidin,
    4- [2- (3- (ciklopropil -fenil-metil) -4-hidroxi-2 -oxo-2H-pirán· ~S~il) -bufcil] -.1- (fenil-metil) -2-pirrolidin,
    6-(ciklopentil-metil)~3-(ciklopropil-feníl-mefcil)-4-hidrox: -2H-pirán-2-on,
    3- (ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6--[ '(tefcrahidro-2H-pi· rán-4-il)-metil]-2H~pirán-2-on,
    3- (ciklopropil-fenil-metil)-δ-(3-fluor-propil)-4-hidroxi-2H-pirán-2 -on,
    4- hidroxi-3- (1-feni.l-ciklofoutil.) -6- (1- (fenil-metil) -propil] -2H~pirán~2-on,
    3 - (alfa-etil-benzil) -6- (alfa-etil-benzil) ~4-hidroxí~2H~pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-méta- (fenil-szulfonil-amíno) -benzil) - 6-(a1f a-eti1-fe ne fc iI)-4 -hidroxi-2H-pirán-2 -on,
    3-(alfa-ciklopropil-méta-(propil-szulfoníl-amino)-benzil) -6- (alfa-etil-fenetil.) -4-hidroxi-2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-cikioorooii-méta- ((H) -2-fenil -efcenil-szul.fon.il-aminő) -benzil) -δ- {alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi~2'H-pírán-2~on, 3- (alfa-ciklopropi 1-meta- (4-bróm-fenil-szulfoníl-amíno) -benzil) -6- (alfa-etil-fenetil) -4~hidroxi-2H-pirán-2“on,
    3- {alfa-ciklopropil-méta- (2,· 5-dikIőr-feníl-szulfonil-ami.no) -benzil) -6- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi~2'H~pirán~2-on,
    3 -(alfa-ciklopropil-méta-(4-tere-búti1-feni1-szülfőni1-ami no)-benzil)-5- (alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-meta- (4-ciano-fenii-szuIfonil-amino) -benzil)--S- (alfa-etil-fenetil.) -4-hidroxi-2H~pirán~2~on,
    3- (alfa-eiklopropil-meta- (.4-metoxi-feni 1-szülfonil-amino) -benzil)- 6 -(alfa-etil-fenetí10-4-hidroxi-2H-pirán-2-on, S~butil--5, δ-dihidro-3-(1, 3-difeníI~2-propenil)-4-hidroxi.- δ - f eni. 1 - w t i1-2H-pi rán-2- on ,
    6 -butil-5,6-dihidro -3 - {1,3 - difenii-propii) -4 -hidroxi - 6- feni1-met i1-2H- pi rán - 2 ·· on,
    6~butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-δ-fenil-metil-3- (1-fenil-2-propenil)-2H~pirán~2-on,
    S -fonti1-5,6-dihidro- 4-hidroxi-6-fenil-metil-3 -(1-fenil-propii) -.2H~pirán~2-on,
    3-(alfa-ciklopropil- [5-(metoxi-mefcoxi-metil>-tiofén-2-il! -metil) ~5,6-dihídro-4-hidroxi-6- (2-metil-propii) -δ'~ (2-.fenil - etil) -2H-pirán~2-on,.
    5, δ-dihidro-4-hidroxi-6- (2-metil-propii) -δ- (2-fenil-etil) -3-Cl-feníl-2-propenil)-2H~pirán-2~on,
    5, δ-dihidro-4-hidroxi -6- (2-metil-propii) -6- .(2-fenil-etil) -3 - (1-feni1-propii)-2H-pirán-2-on,
    S , 5-dihidro- 3 -difen.il.-metil -4-hidroxi - 5,6- di - (2 - feni 1-et í 1) .*♦
    - 2 Η -ρ χ rán - 2 - οη;
    5 , S-dihidro-4-hidroxi-6, di - -{2-fenil -etil) -3 - (1,3-difenil -2 -prppen.il) -2H-pirán.-2.-on,
    5.6- dihidro-4-hidroxi-S,S-di-(2-fenil-etil) -3-(1,3-difenil-propii)-2H-pírán-2-on,
    5.6- dihidro-4-hidroxi-3 -(1,3-dífeni1-2-propenil)-6-(3-feníl -propii)- 6-propii-2H-pirán-2-on,
    5.5- dihidro-4-hidroxi-3-(1,. 3-difenil-propil)-€-(3-fenil-propii) -6-propii ~2H~pi'rán~2-ö:h,
    3- (alfa-ciklopropil- (5- (metQxi-metoxi~met.il) -tio-fén~2-ílj -metil)-5, €-dihidro-4-hidroxi-€- (2-fenil-etil) -6-propii-2 H-p í rán-2 -on,
    3 - (alfa-ciklopropil- (5- (met oxi-me foxi--metil) -tiofén-2-iI) -metil) -5 , €-dihidro-4 -hidroxi -6 - (3 - fenil - propii)· -S-propii-2H-pírán-2-onf
    5.5- dihidro-3-difenil-metil-4-hidroxi-ő-(3-fenil-propii)- -6 - prop i I - 2 H -p i rán - 2 - on,
    3 -difenil-metil-5, 6-díhidro-4 -hidroxi-6- (2-metil-propii) -6- (2-fenil-et.il) -2H-pirán-2-on,
    3- (1,3~difeni.I~2~propen.il) -5-, 6-dihidro-4-hidroxi-€~ (2-rcetxl- propii). -5- (2-fenil-etil) ~2B-pirán-2-on,
    3- (1f3-difenil-2-propii)- 5,S-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metil-propii) -6- (2-fenil-etil) -2.H-pi.rán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-méta-[(fenil-amino-karboníl)-amíno}-benz. i 1) - 6 -(a1fa-et i1-fenet11)-4 -hí droxi-2 H-pi rán-2 -on,
    3-(alfa-ciklopropil-méta- [ (4-metoxi-fenil-amino-karboníl)-amino] -benzil) -6- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2H-pi.rá.n-2XX χ*β«
    458
    3- (alfa-oiklopropil-meta- [ {.benzil-amxno-karbcn.il) -amino] -benzii)-S-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi~2H-pirán~2~on,
    3- (alf a-ciklopropil-méta- ((4-brőra-fenil-amino-karbonil) -amino] -benzii) ~S~ (alfa-etil-fenetil') -4-hidroxi · 2H-pi rán -2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-méta- [ (fenil-sznlfonil-amino-.karbo.nil) -amino·] -benzii) - 6- (alfa-etil-fenetil) -4 -hidroxi-2H~pirán~ ~2?-cn,
    3 - {a 1 f a - c.i klopropí 1 - me ta - (N - a 1 f a -1 er c - bu t oxi - kar bon i I ·· N- im-p -1 oi uo 1. - s zu 1 f oni 1 - L · hí s zt i dil - ami no) - ben z i 1)· - S - (alfa-etil-fenetil) -4~hidroxi~2H~p.irán-2-on,
    3 - (alfa-ciklopropil-méta- (terc-butoxi --karbont! -L-alanil --amino)-benzii)-S- (alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán-- 2 - OH ,
    3- (alfa-ciklopropil-meta- (4-bróm-fenil-benzoii-amino) -foen.zil) -6- (alfa-etil-fenetil) -4-hídroxi-2H-pirán-2-on,
    3 - (a 1 f a - c i k 1 opr op i 1 - re t a - (N - a .1 f a -1 e r c - bút oxi - ka r bon i 1 - L· -hisztidil-amino) -benz.il) -6·- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2H~pirán-2-on,
    3— (alfa-ciklopropil -méta- (N-benzil -oxi - karbon il -O~alf a-benzil-L-glut.am.il-amino) -benzii) -6- (alfa-etil-fenetil) - 4 - h i dr ox i - 2 H ~ p i rán - 2 - on,
    3 - (alfa-ciklopropil-méta- (4-ciano-fenil-benzoil-amino) -bensíi) -6- {aifa-etil-fenetii.) -4-hidroxi-2H~pirán-2-on,
    3- (alf a-ciklopropil -méta- (L-glutamil-amino) -benzii) -6- (alfa -éti 1 - fenetil) - 4 -hidroxi - 2H--pirán ~2 - on,
    ΦΦ Φ« y Φ. ΦΦ
    4 59
    3- (alf a-ciklopropil-meta- (3- (l-indolil) .-propánéi 1-ami no) -benzil) -g- {aifa-etil-fenetil}· -4~hidroxí-2H-pirán-2-onf 3- (alfa-ciklopropil-meta- (2-piridil-acet il-amino) -benzil) -g- (aifa-etil-fenetil) -4-hidroxi -2'H-pirán~2~on, .3 - (a 1 f a - ci k 1 op rop í1-benz i1) - 6 - (1-ciklopropil- met í 1 - 2 - (t e t r a hidropírán-3-il)-etil]-4-hidroxi-2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-meta- (3 -piridil-acet il-amino)' -benzil) ·6- (alfa-etil-fenetil}-4:-hidroxi-2H-pirán-2-on,
    3- (alf a-ci'klopropil-méta- (4-piridil-acetil-amino) -benzil) -g- (aifa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2H-pirán~2-o.n,
    3- (alfa-ciklopropil-meta- (4-klór-fenil-szülfenil-amino) -ben ζΐ 1) · -g- (alfa-etil - fenetil) -4-hidroxi-2.H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-meta- (8-·-kino.lin-sz-ulfonil-amino) -benzí.l) -6- (aifa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2H-pirán-2~on,
    3~ (alfa-ciklopropil-meta- (etil -azulfőni1-amino) -benzil) -S~
    - [l-ciklopropil-metí1-2- (tetráhídropirán-3~fi) -etil] -·4-hidroxi - 2.H - p í rán - 2 ~ on,
    3- (alfa-ciklopropil-meta- (.4-metil-feníl-szulfonil-amino) -benzil)-S-(aifa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán-2~on,
    3- (alfa-ciklopropil-meta- {4-metil-feníÍ-ssulfonil-amino.} -benzil) -δ- (1 -clkiopropil-metil-2- (tet.rahidropirá.n-3-il) ~e~ tilj - 4 - h i droxí -2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-méta- (etil-szu.lfo.nil-amino) -benzil) - 6 - (aifa-etil-fenetil) - 4 - hid rox i - 2 H - p í rán - 2 - on, (3S, 6R) -.3- (alfa-etil-benzil) -6- (aifa-etil-fenetil) -4- h i drox i - 2 H - p i r á n - .2 - on, (3S, 6S) -3- (.alfa-etil-benzil) -δ- (aifa-etil-fenetil) -4 ♦ ·*
    -ίέ » \ί
    -hidroxi-2 Η-ρirán - 2 -οη, nátrium- (3S, SR) -3- (alfa-etil-benzil) ~S~ <a.lf.a-etil-fene· til) -2H-pi.rán-2-on-4~oxid, (3R, SS) -3- (aifa-etil-benz.il) -6- (alfa-etil-f.enetil.) -4-hidroxi-2H~pirán~2-on és
    Í3R, SS) --3 - (alfa-etil -benzil) -S- (alfa-etíl-fenetil) -4-hidroxí-2Η-o irán-2-on.
  20. 21. Az (I) általános képletű vegyüíetek és ezek farmakológiailag .alkalmazható sói alkalmazása jóindulatú prosztata hípertrófia vagy híperplázia, prosztatarák., kopaszság, rendellenes szőrösség, faggyúmirigy-gyulladás é faggyá túltermelés emlősben történő megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához, a képi ebben.
    R^ jelentése
    a) - (CH2} n-CH (Eh) ~ (€^2) ír~R4 általános képletű csoport,
    b) -CH(aril)-CH(C{0)-O-(1-6 szénatomos alkil)]2 általá nos képletű csoport·,
    c) -C(3-5 szénatomos cikloalk.il) - (0¾) n~R4 általá-
    nos képletű csoport, d) -C(aril)«CH- aríl általános képletű e) -CH(aríl)-CH «CHj általános· képletű f) -C £H~) -CH~C ' Λ * xa H~ar.il általános képle'
    g) ~CH.{aril)-CH-CH-aríl általános képletű csoport, Í2 jelentése «φ
    X ΦΦ £ φφ φφφφ φ φ φφ
    - 461
    Μ.
    Rr<
    a} hidrogénatom,
    b) halogénatom. vagy
    c) 1-6 szénatomos alkil-[0- ÍGK2) 2^0 ^¾) n~ általános képietü csoport, jelentése a} 2-10 szénatomon alkilcsoport, amely adott esetben 0-5 halogénétómmal szubsztltuáiva lehet,
    b) 2~iö szénatomos alkenilcsoport,
    c) R4- (6¾}m-CH(Rg) - (6¾}n általános képietü csoport,
    d) R4~(CH2)£> általános képietü csoport,
    e) R^-CH-ÜH- általános képietü csoport,
    f) CH2~CH-(CH2)p- általános képietü csoport,
    g) (0¾) γη-Χχ-Ο (0) (6^¾} n~ általános képietü csoport, h > a rί1csöpört,
    1} 1-6 szénatomos alkil-0-C(0)·-(CH2)n- általános képiétü cs oport, •j } 1-6 szénatomos alkil-[0-<CH2) 3 ta-(6¾) n- általános kép1 e t ü csopo rt,
    k) R^-CHCRg)-CH(Rg) - általános képietü csoport vagy
    l) CH2 —CH- \CH2) ργ-CH{Rg} - (Cds) n~ általános Képietü csoport, jelentése
    a) arilcsöpört, %·*. X í'vsai*' k// ü f
    c) 3-7' szénatomos cikloaikilesöpört vagy
    d) het-O- általános képietü csoport, jeleütése
    462
    a) l~!Q szénátgísos alkllcsoport,
    b) 2-10 szénatomos alkenilcsoport,
    c) 3-7 szénatomos cíkloalkíicsoport vagy
    d) -(CHg)n-aril- általános képietű csoport,
    Rg jelentése
    a) 1-10 szénatomos alkilosoport,
    b) R4-Ü-5 szénatomos .alkil) - általános képietű csoport,
    c) -(CH2>n-<3~? szénatomos cikloalkil) általános képietű csoport,
    d) -(CH2)p-CH=CR2 általános képietű csoport,
    e) - (0¾Jo~srxl általános képietű csoport,
    f) -{O^jp-het általános képietű csoport vagy g> hidroxilesöpört, jelentése -RR-? általános képietű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom,
    1 jelentése
    a) fenílesöpört, amely 0-3 Rg csoporttal szubsztituálva lehet vagy
    b) naf tilcsoport, amely 0-3 Η,θ csoporttal szubsztituáiv lehet, bet jelentése 5- vagy S-tagű telített vagy telítetlen gyűrű, amely 1-4 heteroatómként nifcrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kén-atomot tartalmaz, valamint bi-ciklikus csoport, amelyben valamely fenti hebero-ciklikus gyűrű egy benzolgyűrüvel van fuzionálva, és amely 0-3 R9 csoporttal szubsztituálva lehet,
    X-3 a?
    φφ ΦΦ X* ♦ Φ Φ Φ *
    Λ ΦΦΦ Φ** és R.g jelentése egymástól függetlenül a) 1-8 szénatomos alkilesoport, amely 0-3 ha legén a tóimnál szubsztituálva lehet, fo) hidroxilesöpört,
    c) halogénatóm,
    d) 3-7 szénatomos cíkloalkilcsoport,
    e) nitrocsoport,
    f) -- (CH2--G] g- <1-3 szénatomos alkil) általános képleté csoport,
    g) - (CH2) n-NH-C’{0)-0-(CH2) O-R22 általános képletű csoport,
    h) - (CH2) n-NH.-C(0) -0'- (Ch2) p-Rg.5 ál talános képleté csoport,
    í) -(CH2)n~&12 általános képleté csoport,
    j) ~Sö2~Ri2 általános képleté csoport,
    k) - (CH2) ,n~^2~ 1νΚ2) η~^ΐ2 általános képletű csoport,
    l) - (CH2) n-X;2~ (CH2) n~RlS élt-alános képleté csoport,
    m) -NHCONH-SOg~Ri2 általános képleté csoport,
    n) -X2~ (-0Η2)ρ-ΝΗ-ϋ(0) -0- (1-6 szénatomos alkil) általános képleté csoport vagy
    Utalásos- képleté csooort, *2
    X,
    o) ~<CH2)r-X4 -NHRj jelentése a) -NH-C(O)- : képle b) -NH- SOg- k> éplet jelentése -NH -CÍO)
    jelentése hidrogénatom, j elentése
    3-10
    d.l
    464 . γφ « Φ ΦΦ ► » φ * » ♦ * > « ΦΧ* Φ «ΦΦ ♦** »»»« « » » ♦ » « & φφ φφφφ φ* **
    a) hidrogénatom,
    b) 1-6 szénatomos aikilcsoport, ej - (CH2) n-a.rii általános képletü csoport vagy
    d) (CH2)n~ <3-7 szénatomos cikloalkil) általános képletü csoport,
    Sgo és Κχι együtt kettős kötést képez, vagy
    Rg és Rgg együtt 3-8 szénatomos cikloalkiIcsoportot képes, amely 8-3 híüroxilcsaportta.1, «Ν-ΟΗ képleté csoporttal, oxo-csoporttal vagy ezek védett formájával szub sztituálva lehet, vagy alfa-helyzetben R74 csoporttá.' szubsztifcuálva lehet,
    R'I2 jelentése fenilesoport., amely 0-3 Rgg csoporttal szubsztituálva lehet,
    R13 jelentése aj 1-10 szénatomos aikilcsoport, amely 0-3 halogénatomroal szubs-ztituálva lehet,
    b) - (CH2)n-0-(1-5 szénatomos alkil) általános képletü csoport, amely 0-3 hidroxilcsoporfctal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, vagy ej halogénatom,
    R-?4 jelentése -· (CH2) n.-aril általános képletü csoport,
    Rgg jelentése 5- vagy 6-tagú telített vagy telítetlen gürü, amely 1-4 heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz, valamint hiciklikus csoport, amelyben valamely fent említett heterociklikus gyűrű benzolgyűrűvel fuzionálva van, és amely 0-3 E13 csoporttal szubsztituálva lehet, φ #* φ φφ m és η értéke egymástól függetlenül. 0-5, p értéke 1-5, g értéke 1-5, azzal a megszorítással, hogy
    Ry jelentése - (0¾)o~ari.l általános képletű csoporttól eltérő,
    P-2 jelentése - (CHg) (¾) -(2¾}^4 általános képletű csoporttól eltérő, <3 jelentése adott esetben halogéné rommal szufoS'zbituálfc metilesöpörttői eltérő, és ha Eg jelentése -CHR4R5 általános képletű csoport, Rp> jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, Rq jelentése fenilesöpört vagy naftilesöpört, amely 2 vagy 4 helyzetben hidroxílcsoporttal. van szufosztituálva, vagy fenilesöpört, amely 2 vagy 4 helyzetben legalább egy alkilcsoporttal vagy hidroxi-alkil-csoporttal vagy halogénatommal szubszfcítuálva lehet, Rg jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy arílesöpört és Ryg és Ryy jelentése együtt kettős kötés, akkor R3 jelentése alkilcsoporttól vagy halogén-alkil-csoporttól eltérő,
  21. 22. A 21, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a hím emlő prosztatájának mérete csökkent vagy állandó.
  22. 23. A 22, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a képi oen
    R-< jelentése - (CHy} n~CH (Eg) - (CRg) m“^4 általános képletű
    466
    R->
    Ηλ
    Rg
    Rg m
    Ρ
    Κ-10 csoport,.
    jelentése hidrogénatom, jelentése
    a) Rg-«Ή2) m~CH(Rg)'- (.CHj) n általános képletű osopoi vagy
    b) &4~(Ο32)ρ- általános képletű csoport, •j elentése
    a) fen11csoport vagy
    b) tetrahidro-piranil-csoport, jeléntése
    a) propilesepert vagy
    b) óikl op rop i1c söpört, jelént ése etilesöpört, érteke 0 vagy 1, értéke 0, értéke 2, és Rt2 együtt kettős kötést képez.
  23. 24. A 21. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyüle
    1 ehe t
    3 -(alfa-etil-benzil)-4-hidroxi- 6-fenil-2H-pírén-2-on,
    6-benzi1-3- (alfa-eti1-benz11)-4-hidroxi-3H-pirán-2-on,
    3 -(alfa-etil-ben z iI)- 6-f enetil-4-hid roxi - 2 Η - p i rán-2-on,
    4 - h idroxi- 6 - fene t i1k3-(alfa-propi1-p-brém-benzil)-2H-pirán-2-on,
    6-(p-brőro-fenetil)-3-(alfa-etil-benzil)-4-hidroxi-2H-pirán-2 -on,
    4 O <7 fc ** ** *'* fc v « fc X * » fc fit fc » * ♦» «««« * * * * * .-e * »« fcfcfcx *A ** (alfa-etil-benzil) -6- (o-fluor-fenetil) -4-hídroxl-2H~oir<
    xl
    3-(alfa-etíl-bensil)-4-hidroxi-6-(3-fenil-propíl)-2H-párán- 2 -on,
    3 -(«1fa- etil-beazí1)-4-hí droxi-6 -propi1-2 H-pirán-2 -on;
    3- (alfa-etil-feenzil) -4-hidroxi-S- (3-butenil) -2K-pírán-2-o.n, 3- (alfa-etil-benzil} -4 - hidroxi.-S- í {(fenil-amino) -karboníi] -metil] -2H-pi:rán-2-on,
    4 -hidroxí-6-fenetil-3-(alfa-vinil-benzil)-2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-etil-benzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-οπ,
    3 -(alfa-etil - ben z í1)-1-et i1-propi1-4 -hidroxi-2H-pirán-2-on, 3 -(alfa-etil-benzil)-4-hidroxí-6-(p-metoxi-sztiríl)-2H-pi~ rán-2-on,
    3-(alfa-etil-benzil)-4-hidroxi-6-(2-naft~2-íl~etil}-2H-pirán-2-on,
    3 · (alfa-et 11-benzil) -4-hidroxi -S - (1 -etil-2-naft-2-il-etil) -2H-pirán-2-on.
    3- (alfa-etil-benzil) -4 -hidroxi-6- (2 -naft-1 -il-etil) -2H-pi r cin—2 — on,
    3-(alfa-etil-benzil)-4-hidroxi-6-(1-etii~2-naft-l-íl-etil)-2H-pirán-2 -on,
    3~ (alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-6-(3-fenil-propil)- 2 H-p iran-2 -on,
    3- (aifa-ciklopropbi-benzil) -6--(1-etil-propil) -4-hidroxi-2 H-pi ran-2 -on,
    3-(alfa-ciklopropil-benzil)-6-(alfa-benzil-fenetil)-4-hid468 «φφ φ * ♦·« *·* φφ *·* φ φ φ ί * φ «Χ> ΦΦΦ φ * « * * Λβ* « «ϊ «ΦΦΦ φφ rοχ ί-2Η-ρ iráη~ 2 ~οη,
    3 -(alfa-ciklopropí1-benzil)-4-hidroxi-6-fenetil-2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-benzil) -6- {1-propil-bufcí.i) -4-hidroxi- 2H - pi rán -2 -on,
    3 - (alfa-c iklopr cp iI- ben z i 1) - 4 - h i dr oxi - 6 - · me t i 1 - 2 Η - p 1 r á n - 2 - on
    4 - hi droxi ~S - met i 1 - 3 < 3 - fen I I - prop - 2 - enil) - 2H- pirán -2 -on, dimetil-3- [ (4-hídrox.i-2-oxo-S-fenil-2H-l.-pírán-3-il)-(4-nit rofenil) -1, 3-propán-dióst, dimetil-3- [ (4-hidroxi-2-cxo-6-fen.il-2H-l-pirán-3-il) - (3~nit rof enil)-1,3-propán-dioát,
    6-etil-3 -(alfa-etil-benzil)-6- •fenil-fcetrahidropirán-2,4 -dión,
    5.6- dihiáro-4-hidroxi-S~ciklohexíl~6~feníI~3-(1-(3-hidroxi-fenil) -propil] -2:H~pirán-2-on,
    4~h.idroxi~l~ox.a-3 - (1-fenil-propil) -epiro (5.5] -undec-3-én- 2 -on-nát riumső,
    6.6- dietíl-3- (3-fenil-propil)-tetrahídropirán~2,4-dión, di hídro-6-met í1-6 - feni1-3-(1-feni1-2 -propen i1)-2H~pirán-2,4(3H)-dión, dihidro-3- (1- (3-hidroxi-fenil) -propil] -5-feníi-6-propíÍ-2Ή-prián-2,4(3E) -dión,
    5, S-dihidro-4-hidroxi~S~fenil~S-propíl-3- (1-fenil-propil) -2K-pi rán- 2 -on,
    5,6 - di hi dro- 4 - hi droxi. - S- fenil- 6 - propi 1 - 3 - (1 ~ (3 - hidroxi - fenil) -propil]-2H-piran-2-oní .12 -hidroxi-11 - (1-fenil -allil) -1,4,9-trioxa-disni.ro· (4.2.5,21 φΦ*
    463 φ φ» φφ J pentadek-11-én-10-οη,
    12 -hidroxi -11- (1 - fenil-propi I) -1,4,9-fcricxa-disp.iro (4,2 . S. 2 ] pont adek - ϊ 1 ·· én -10 - on,
    4 -hidroxi-3 - (1 - fenil - propi 1) -l-oxa-spiro {5.51 undec-3-én-2,9 -dión,
    6, S-dibenzil-4 - hidroxi-1- (1-fenil-propil) -5,6 ·· -dihidro-pirán -2-on,
    4-hidroxi - 3 - (1 - fenil -allil) -1,9-dÍQxa-spiro [5.5 j undec-3-én-2-on,
    4,9-dihidroxi-3- (1-fenil-propil) -I-oxa~spi.ro(5,5]undec-3-én -2-on,
    N- (3-ciklopropil~ (S- (l-efcil-fen.et.il) -4-hidroxi-2-oxo-5, S-dí .hídrp~2H-pírán-3~il] -metil.) -fenil) -3- (fcerc-butoxi-karbonil-amino)-propionamid,
    N- (3 - {ciklopropil - [6 - (2 -cikiopropil- I -cikiopropil-metil- e t i 1) - 4 - h i droxi - 2 - oxo - 5,6- dihidro -2H-pi rán-3 ~ í1]-mefc i1}~ feníld) -3 - indol-1 - il-propionamid,
    3- (ciklopropil-fenil-mefcil) -4-hidroxi-6- (1- (fcetrahidro-furan - 3 - i 1 -me til) -propil) - pi rán. - 2 - on,
    6-(1-(5~klőr-tíofén-2-il-metil)-propil)-3-(ciklopropil-feni 1 -met i.l) -4 -hidroxi - pIrán - 2 -on,
    3 -(cikiopropil-fenil-metil)-δ-(1-(3,5-dimefcíl-izoxasol-4-il -metil) -propil) -4-hidroxi-pirán-2 -on,
    3- (ciklopropil ^fenil-metil). -4·-hidroxi-6- (1- (tetrahidro-furan~2~il~metil) -propil) -pirán-2-on,
    3 -(cíklopropi1- feni 1- me til)-4 -h i droxi- 6 -(1-1 i o fén- 2 -i1-metil- propi .1) - p í rán - 2 - on, » fc* y* íi « » « V 9 · « ,v fc *«f»« # * * * Φ *
    Φ vfc '«.*..·* *·* **
    4 70
    3~ (ciklopropil-fenil-meti'l) -4-hidroxi-6- (1-tetrahidro-pírán --4--il-metii) -propil) -pirán-2-on,
    3- (ciklopropil-fenil-metil) -£~ (i-furan-2-íl-metil-propil) -4-hidroxi-pirán-2-on,
    3 -(ciklopropil~fenil-metii)-6-(1-(1,3)-dioxoIán-2-il-met.il- propi 1) - 4 - hi droxi -pl rán - 2 - on
    3- (ciklopropíl-fenil-metil) -4-hidroxi-6-(l- {fc.etrahidro~pi~ ran-3-il-metil) -propil) -pirán-2-on,
    3 - (ciklopropil-fenil-metil) -4-hidroxi -S- (1- (tetrahidro-piran - 2 - i 1 - met i 1) - propi 1) -pi rán - 2 - on,
    3- (ciklopropil-fenil-metil) -4-hidroxi-6- (l-pi.r.ídin-2-il-me~ til-propi1)-pirán-2 -on,
    6- (4-klőr-1 -etil-bubi!) -3- (ciklopropii-fenil-metil) -4-hidroxi -pi rán-2 -on,
    6-(3-klór-1-etil-propil)-3-(ciklopropii-fenil-metil)-4-hidroxi -pirán-2 -on,
    3- (ciklopropil-fenil-metii) -6- .[etil-3- (tetrahidro-piran-2-íi-oxi) -propil} -4-hidroxi-pirán-2-on,
    3 - (cikiopropii-fenil-metii) - 4-hidroxi-S - (l-piridin-3-il-mstii-propil)-pirán-2-on,
    3 - (ciklopropil - fenil-metil) -6- (,1-etil - 3 - tiofén-3 - il - propil) - 4 - hidroxi-pi rán- 2 -on,
    3- (ciklopropil-fenil-metil) -4-hidroxi--6- [1- (fcetrahidro-piran-3-il-metil) -but.il} -pirán-2.-on,
    5-hrőm-ö- (2-ciklopropi 1-ciklopropil-metil-etil) -4-hidroxi- 3 -(1-fenil-propil)-pirán-2-on,
    3 -(1 -ben zi1-2 -fe n i 1-et iI)-S-(2 -c ikioprop i1 -1 -oi fc1oprop i1* »
    471
    ¢. φ .Φ ♦'*·* * * * * φ «« »**» Φ*
    - me t ί 1 - e t i 1) -4 - hi drox i-pirán-2 -οη,
    6- (2-eíklopropiÍ-mstil-etil)-3 - (cíkiopropil-f.eni'1-metál) -4 -hidroxi-pirán-2 -on,
    5- (l-a.llil-but~3-en.il.) -3- (cíkiopropil,-fenil-metil) ~4~ -hidroxi-pirán-2-on,
    3- (cíkiopropil-feni!-metii) -6- (l-etil-3- (,2-metoxi-etoxí) propii) -4 - hidroxi-pirán-2-on,
    6- (1 -benzil -3- (2-metoxi-etoxi.) -propii) -3- (cíkiopropil-fenii
    - róetil)-4-h xdroxi-pi rán-2-on,
    3- (alf a-ciklopropil-méta- (benzil-oxi-karbon.il-amino) -benzíl) -6- (alfa-etíl-fenetil) -4-hidroxi-2H-pírán-2 -on,
    3- (alfa-ciklopropil-meta- (terc-butoxí-karbonil-amino·) -benzild) (alfa-ciklopropii-metil-cikl.opropi.l-etil) -4-hidroxi
    - 2 H-pIrán-2-on,
    ropil )-6-(1-propii- butil) -pirán-2-on Ilii) -6-(1-propii-fc >util) - pirán-2-on, 1-met il)-4-hídroxi- 6-oxo- 6H~cirán.-2-
    -i 1) -propionsav-terc-butil-észter, :3- (cikloprop.il-fenil-met.il) -6- (2- (3,s:-dimetil-izoxazol-4~il) -etil) -4-hidroxi-pirán-2-on,
    6- (2- (S - tere-butil - (.1,2,4) -cxadiazol.-3~il} -etil) -3- (c.iklop r op i 1 - f en i 1 - me til) - 4 - hi dr oxi - p i r án - 2 -- on,
    3-(ciklopropil-fenil-metii)-4-hidroxi-S-(2-fenii-i-piridin~2~.il -metál -etil) -pirán-2-on,
    3-(cíkiopropil-fenii-metii)-6-(2-(1,3)-dioxolán-2-il-etil) -4-hidroxi-pirán-2-on,
    3 - (cíkiopropil - fenii -metii} -4-hidroxi - 6 · (4 -morf olin-4 - íl φ φ Λ Φ >
    ♦ ΦΧ «ΦΦ
    -butil) -pirán-2-on,
    3-(ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(2-piridin-2-ii-etil)-pirán-2-on,
    3 -(ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-5-(2-(2-metil-1iszol-4-il) -etil í -pirán-2-on,
    3- (ciklopropil-fenil -metil) -4-hidroxi.-6- (2-klnolin-2-il-e~ til)-pirán-2-on,
    6- (3-klór-propil) -3- (ciklopropil-fenil-roet.il) -4-hidroxi-pirán-2.·· on,
    6-(1 -(2 -(4-klór-fenil)-ti«zol-4-il-metil)-propil)- 3-(ciklopropil-feni1-metil)-4-hidroxi-pirán-2-on,
    3-(ciklopropil-fenil-metil) --6-(3-(1,3)-dioxán-2-11-1-et11- prop 11) - 4 - hí d r ox 1 - pi rán - 2 - on,
    3- (ciklopropil-feni!-metil} -4-hidroxi-S- (1-piridin-4~il~me~ tíl-propil)-pirán-2-on,
    3-(ciklopropil-fenil-metíl)- S-(1-etil-3-morfolin-4-il-3-oxo -propi 1) -4 - hidroxi - pi rán -.2 - on,
    3- (ciklopropil-fenil-metil) -6- (i~etil-4-norf'oIin~.4-íl-bu~ til)-4-hidroxi-pirán-2-on,
    3 -(ciklopropil-fenil-metíl)-6-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,43dioxi n - 2 - i 1 - me tíl.) - p rop i 11 - 4 - h i dr oxi. -pirán-2- on,
    3 - (ciki opropil -fenil-roetil)-4-hid rox 1 - 6 - i z ob u t i 1 - p i r án - 2 - on ciki opropil-fenil-metíl) -6- (1- (5, S~dihidro-2.H-p.irán-3-etíl) -propil) -4-hidroxi-pirán-2-or,
    3 - (ciklopropil-fenil-met.il)· -4-hidroxi-S- (2- (2-metoxi-etoxi) -etil)-S-propil-pirán-2-on,
    3- (cikiopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(l-izohutil-3-reetil· φ 8 «♦ # * » ♦ Φ
    - 4 73
    -buti!)-pirán-2-on,
    3 - d i ciki opropi 1 -met ί 1 -4 - hidroxi. -6~fenetíl~pirán-2~on,
    6-(1-c ik1oprop i1-et ±1')-3 -di cik1oprop i1-meti1 -4 -hi dr oxi-pirán-2-on,
    6- ( 1 -ciklopropii -1 - ciklopropii -met il - etil) - 3 -diciklopropí 1
    - me t i 1 - 4 - h i droxi - pirán- 2 - on
    6-(1-ciklobexil-metil-propil)-3-(ciklopropii-fenil-metil)- 4 - hidroxi -pi rán-.2 -on,
    6-(Ί-benzil-propil)-3-(ciklopropii-fenil-metil)-4-hidroxi-pirán-2-οπ,
    6- (2-ciklopropii·-!-ciklopropil-metil-etíi) -4-hidroxi-3- (1-feni1-propί1)-pirán-2 - on,
    6-(1-benzil-2-ciklopropii-etil)-3-(ciklopropii-fenil-metil)
    - 4 - hi droxi. - p I r án -2 - on,
    6- (2-cikiopropil-etíI) -3- (ciklopropil-fenil~mefc.il} -4-.hídroxi -pirán- 2-on,
    6-(1-ciklopropii-metil-propil)~3~(ciklopropil-fenil-metil)- 4 - hi droxi - pi rán - 2 ·· on„
    3- (ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-· (4-fenil-butil) -pirán-2 —on,
    3- (ciki ohexil-cikiopropii-met.il) ~5~ (2-ciklopropii-!··ciklopropii- met i 1 - e t i 1) - 4 ~ h í d r ox i ·· p í rán. - 2 - on,
    3-(ciklopropii-fenil-metil)-6-(i~etíi~4~fenil-faufcil)-4-hidroxi-pirán-2-on,
    S~(3-cíklohexil-propíl)-3-(ciklopropii-fenil-metil)-4-hidroxi-pirán-2-on,
    6- (3-ciklohexil-l-eti.l-propil) -3- (ciklopropii-fenil -metil) «« »» *>
    »X«Í * ♦ * * * »χ
    4 4 * « «* * *
    4 74 4 -nid.roxi. -piran- 2 -οη,
    6-(2-ciklopropil-etil)-4-hidroxi-3- (1-fenil-propil)·-pirán~ .2 - on , ő-but~3~enil~3-{cikiopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-pirán-2-on,
    3-(ciklopropil-feníl-metil)-S-(l-etil-3-fenil-propil)-4- hi drox i - pi rán -2-on,
    5- brőm-S- <2-cíklopropil-etíl) -4-hidroxi-3- (1-feni 1 · propil) -pirán-2-on,
    6- {l~benz.il'-2~fenil-eti.l} -4-hidroxi-3- (1-fenil-propil) -pirán - 2 -on,
    3~{ciklopropi!-£e.níl-meti!)~4-hidrcxí~6~(3-(2-metoxi-etoxi) -propi1)-pi rán-2-on,
    3-(ciklopropi!-fenil-metil)-4-hidroxi-S-(2-(2-metoxi-etoxi) -etil)-S-(3-(2-metoxi-etoxi)-pirán-2-on,
    3 - (cikiop.rop.il- feni 1 -metil) - 4 -hidroxi - 6-propil -pirán-2-on,
    5 - bróm- 4 - hidroxi - 6 - fenil - etil - 3 · (1 - f eni 1 - propi 1} -pirán-2-on,
    3-(cíklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(3-(2-metoxi-etoxi) -propil)-pirán-2-on,
    5 - bróm- 4 - hidroxi - 3 - (1 - feni 1 - propi 1) - 6 - propi 1 ·· pl rán - 2 - on,
    3- Ccíklopropil-feniX-metil.) -6- (l-etil-propil) -4-hidroxi-S- (2- (2-metoxi-etoxi) -etil.) -pirán-2-on,
    6 - (l-benzil-propil) -S-bróm-4-hidroxi-3- (1-fenil-propil) -pirán-2- on, <5- (2-ciklopropil-1-ciklopropi!-metil-et.il)-3- (cíklopropil- feni1-metil)~4-hidroxi-5-(2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)-etil) φ φ φ ♦ * « « κ φφ φ ** «φφφ *
    -pir&n-z~οη,
    3 - (c i ki opr op i I - f e ni 1 ~ me fc i 1} - S - (2 - f ura n - 2 - i 1 - 2 - hi d r ox i - e fc i 1 -4-hidroxi-pirán-2-on,
    3 - (ciki opropil- fenil-metil) -4-hidroxi -6-(4,4,4 -trif luor-hu.· til)-pirán-2-on,
    6-<2-(l-ciklohexil-lH-tetrazol-S-íi)-etil!-3-(ciklopropíl-fenil-metil)“4-hidroxi-2-on,
    4-hidroxi-3 -(1-fenil-propil)-1-oxa-spiro[5.5]udec-3-én-2,9
    - d ion - monooxi tn,
    5,6 - dihidro-4 -hidroxi-6-f enil-6- (fenil-metil). -3 - (1-fenil - 2 - propeni 1) - 2 Ή - p i rán - 2. - on f
    5,. 6-dihidro~4-hidroxi-6-fenil- 6-(fenil-metil)-3-(1-fenil-propil) - 2H-pirán-2 - on,
    3-(1,3- di feni 1-2 -propen.il) -5,6- dihidro - 4 -hidroxi - 6 - (2 - feni 1 -etil) -6'-propil- (E) -2H-pirán-2-on,
    3-(1,3-difenil-2-propil)-S,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-fenil-etil)-6-propil- (S)-2H-pirán~2-on,
    3- (1,3-difenil-2-propenil.) -5,6--díhidro-4-hidroxi-S~fenil-6~ -(fenil-metil)-2K-pirán-2-on,
    3-(1,2-dífenil-etenil;-5,6-dihidro·· 4-hidroxi-6-(2-feníl~efcil) -6 -propil·· (E) -2Ή-pirán-2-on,
    5,6-dihidro-4-hidroxi-6~ (2-fenil-etil.) -3- (1 - fenil-2-prope.~ nil) -6~2H~pírán-2-or,
    5,5-dihidro-4-hídroxi-€- (2-fenil-et.il) -3- (1-fenil-propil) - 6 - p r o i 1 - 2 Η - ρ i r án - 2 - on,
    3-(1,3-difenil-2-propeni1)-5,6-dihidro-4-hidroxi- 6-(fenil- me 111) - 6 - pr on íl-2H-oi rán ~ 2 - on, ♦ * « φ
    4 76
    3- <1, 3-di fenil-propil)' -5, S-dihid.ro-4-hidroxi (fenil-metii) -S-propil-2H~pirán-2-on,
    4- hidroxi-3-(X-fenil-allil)-1-oxa-spiro(5.6) dodec-3-en-2-on 4 -hidroxi-3-(l-fenil-al111)-1-oxa-spiro[5.4]dec-3 -én-2 -on,
    7 -ben z i 1-4 - h i dr ox i - 3 - (l-fenil-allil)-l- -oxa - spi r ο 15.5 j undec -3-én-2-on,
    4 - hidroxi -3- ( 1 -fenil-propil) -1- oxa-spi.ro [5.4] dec-3-én-2--on, 4 -hidroxi -3- ('1 -feni.l-2-propen.il) - 1-oxa -spiro (5.7] tridec~3 -én-2-on,
    4-hidroxi-3- (1-fenil-propil) -1-oxa-spiro [-5.7] tridec-3-én-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-benzil) -4-hidroxi-6- (alfa-etil-bét.a.~hidroxi-fenet íl)-2H-pirán-2- on,
    3-(alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxi~6-(béta-hidroxi-p-metii-fenetil)~2H-pir4n-2~on, .3- (alfa-ciklopropil-benzil) -4-hidroxi-S- (béta-hidroxi-p-fluor-fenet i1)-2H-p·i rán-2 -on,
    3- (alfa-ciklopropil-benzil) -4-hidroxi-6- (foéta-hidroxí-p-kIér-fenet i1)- 2H-pi rán- 2 - en,
    3-(alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-6-(béta-hídroxi-m-klőr-fenetil)-2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-S-Cbéta-hidroxi-o-klór-fenetil)-2H-pirán~2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-6-(2-(furán-3-il)-2-hidroxi-etil)-2H~pi rán- 2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-6-(2-(tiofén-3~il)-2-hídroxi-etil)-2H-pirán-2-on,
    X Φ #♦* φφ ,Χ«4
    3- (alfa-ciklopropil-benzil) ~4-hidroxi
    - fene ci ί) -2 η - pr ran 2 - oxi,
    2~ (alfa-cikiopropíl-benzíl)-4-hidroxi
    - fenet i I) - 2 Η - p í rán - 2 - on
    3 -(alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxi -fenetil)- 2 H-pi rán-2 - on,
    3-(alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxi -fenetil)~2H-pírán~2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxi -fenetil)-2H~pirán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxi -fenetil)-2H-píráh-2-on,
    3'- (alfa-ciklopropil-benzil) -4-hidroxi f1uor-met i1-feneti1)-2H-pi rán-2-on, .3- (alfa-ciklopropil-benzil) -4-hidroxifluor-metil-fenetil) -2H-p.irán-2:-on,
    3-(alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxif 1 uor-· ínét il-fenetil) -2fi-pirán-2-on,
    3- (a!fa-cikiopropil-benzil) -4-hídroxioxi - f ene t i 1) - 2 H - pi rán - 2 - o-n,
    3-(alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxiox i - f e ne t i 1) - 2 H - p i r án - 2 - on,
    3-(alfa-ciklopropíx-benzil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-ciklopropil-benzil)-4-hidroxi~2H-pírán~2-on,
    3- (alfa--ciklopropil-benzil) -4 -hidroxi• 6 - (al f a - e t i 1 - o - f 1 uo-r
    - € - (a 1 fa - e f i 1 - p - ki δ r 6-(alfa-étiI-m-klői (alfa-eti1-o-kiőr (alf a - e t i.I - o - brőtn(alfa ·· e t i 1 - m- brőm(alfa-etil-p-tri-ö-(alfa-éti1~ra-tri (alfa-etil-o-tri
    6- (alfa-etil-o-met·
    6- (alf a-et il-m-tnet (p-f luor-fenetí 1) -6-(p-klőr-fenetil) ί - {p i. 1) ** ♦* ** χ Φ ♦ φ * *' φφ« X »·** Χ** ♦ '♦ *· X * *
    X* Φ«Φ« ♦* **
    478
    -2H~pi.rán-2 -οη,
    3- (ciklopropil-metil) -6- (l-etil-3- (4-morfcliníl) -propil}· 4 hidroxi - 2H-pírán~ 2 -on,
    3 - (ciklopropil- fenil -metil) -béta-etil - 4-hídroxi - 2-oxo- fenil -met i 1 ~és.zter-.2H~pírán~S -propánsav,
    3 - (ciklopropil - fenil -metil) -4-b.Ídroxi~6- [2-metil-I- (fenil-metil)-propil]-2H-pirán-2-on,
    3- (ciklopropil-fenil.-metil) -4-hidroxi-δ- (2-metil-.1- [ (tefcrahidro-2H-pirán-3-il) -metil] -propil] -2H~pirMn-2-on,.
    4- hidroxi-3- <1 -fenil-propil) -6- [1 - [ (tetrahidro-2H-pirán-3-il) -metil] -propil]-2H-pirán-2-on,
    3 - (ciklopropil~£enil -.metil) - 6- (l-etil-4,4,4 - trif luor-butil) -4-hidroxi-2H-pirán-2-on,
    3- [2- [3- (ciklopropil-fenil-metil) -4-hidroxi~2-oxo-2H~pirán-6-iI]-butil]-1- ((4-raetil-fenil)-szulfonil]-piperidin,
    2- [2-(3-(ciklopropil-fenil-metil) -4-hidroxi-2-oxo-2H-piráh-6-iI]-butil]-1- [ (4-metil-fenil)-szulfonil]-pirrolidin,
    3 - (ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxí-6- (3,3,3-trifluor-proρ ί 1 )· - 2 H - p i rán - 2 - on,
    2- [2- [3- (ciklopropil-fenil-metil) -4-hidroxi-2-oxo~2K~pirán-6-iI]-butil]-1- [ (4-metil-fenil)-szulfonil]-piperidin,
    4- [2- [3- (ciklopropil-fenil-metil) -4-hídroxi-2-Oxo-2H-pírán-6~il]-butil]-1- ((4-meti'l-fenil)-szulfonil]-piperidin,
    4- (2- (3-(ciklopropil~fenil-metil) -4-hidroxi-2-oxo-2H~pixán-ő-il]-butil]-1-(fenil-metil)-2-pirrolidinon,
    6- (ciklopentil-metil)-3-(ciki opropii-fenil-metil)-4-hidroxi~2H-nirán ~2-on.
    *»«
    3 - (ciki opr op i 1 - f en i I - met i rán-4-il) -metil] -2R-piran.
    4-hidroxi-6- ( (tetrahidro~2H-pion,
    3- (ciklopropil-fenil-metil)~6~ (3-2H-pírán-2-on,
    4- hidroxi~3~(1-fenil-ciklobutil) - 2 Η - p i rán - 2 -on,
    3 - (alfa-etil-benzil) -6- (alfa-etil fluor-propíl)-4-hidroxi6-[1-(fenil-metil)-propil]-benzil)-4-hidroxi-2H-oí · ;an on,
    3-{alfa-ciklopropil-meta-6-(alfa-etil-fenetil)-43 -(alfa—ciklopropíl—méta~S~(alfa-etil-fenetil)-43-(alfa-ciklopropil-metano)-benzil)~S~(alfa-etil3 - (a 1 f a - c i k. 1 oprop i 1 - me t a zil)-6-(alfa-etil-fenetil 3-(alfa-ciklopropil-meta-benzil)-6-(alfa-etil-fen 3-(alfa-cikiopropi 1 - me t a no)-benzil)-6-(alfa-etil3-(alfa-ciklopropil-metanol -benzil)-6-(alfa-etil3 -(a1f a-ci kiopropi1- métano)-benzil)-6-(alfa-etil6-but il -5,6-dihidro-3 - (1,:
    •(fenil-szülfonil-amino)-benzil) hidroxi~ 2H-pirán-2 -on., (propil-szül fonil-amino) -benzil) hidroxi. - 2H-pi rán - 2 - on, ((B) ~2~fenil~stenil-szulfanil-ami.fenetil)-4-hidroxí-2H-pirán-2-on, (4-brőm-fenil-szulfonil-amíno)-ben') - 4 - hi droxi - 2 H - pi rán - 2 - on, (2,5-diklőr-fenil-szülfonil-amino).etil) -4-hidroxi-2H-pirán-.2-on, (4 -tere-butil-fenil-szulfonil-amifenetil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on, (4-ciano-fenil-szülfőni1-ami feneti1)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on, (4- metoxi-fenil-szülfőni1-amif ene til) - 4 - hi droxi ~ 2 H - p i r án - 2 - on,
    3-dlfenil-2-propení1)-4 -hidroxi~S~fers.il-metil -2K~pirán.~2-on, δ-butil -5,6 -dihidro-3 - (1,3-difenil-propil} -4 - hidroxi - 6 - f e« « * * * φφ φΧ« Φ »·.*.♦ « <«« φ * · * <
    φ φ φ «♦ ♦ φ **
    4 80 ni 1-m.etil -2H~pirán~2~cn,
    S-foutiI-5, S-díhidro~4-hidrcxi-6-fenil-metil -3- (1-fenil -2-propenii) ~2H~pIrsn~2~on,
    6 -.feut.il -5,6 -dihidro-4 - hidroxi - 6 - feni I -met i 1 - 3 - i 1 - feni 1 - propii) -2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil- [5- (metoxi -metoxi-metil) -1 iof én-2-il} -metil) -5,6-dihidro-4-hidroxí-6- (2-metil -propii) -6- (2-fenil -etil) ~2H--pirán-2 -on,
    5, e-dihidro-4-hidroxi-6- (2-metil-propii) -6- (2-fneil-etil) -3- (1 -feni 1-2-propenil) -2H~pirán-2-on,
    5.5- dihidro-4-hidroxi-6- (2-metil-propii) - 6- (2-fenil-etil) -3- (1-fenil-propii) ~.2H-pirán~2-on,
    5> 6- dihidro-3 - difenii-metil -4-hidroxi-6,6-di - (.2-fenil-etil) -2H-pirán-2 -on,
    5 > 6 -dihidro -4 - hidroxi -6 f 6 - di - (2-fenil-etil) -3- (1,3-difenii-2 -propeni1)-2H~pirán-2-on,
    5,6~dihíáro~4:~hidroxi~S, 6-di- (2-fenil-etil) -3- (1,3-dífeniI -prop.il) -2H-pxrán-2-on,
    5.6- dih.ídr.o-4-hidroxi-3- (1,3-difenii-2-propenil} -6- (3-fenil -propii) -6-propil-2H-pírán-2-on,
    5.6- dihidro-4-hidroxi-3- (1, 3-difenii-propii) -6- (3-fenil-pro pl1}-S-prop i1-2H-pirán-2- on,
    3- (alfa-ciklopropil-' (5- (metoxi-metoxi-metil) -tíofén-2-íij -metil) -5, 6-dihidro-4-hidrcxi-6- (2-fenil-etil) -6-propil-2H-pirán- 2 -on
    3- (alfa-ciklopropil- (5-(metoxi-metoxi-metil) -tiofén-2-il]:- metil) - 5,6-dihidro-4-hidroxi- 6- (3-fenil-prop.il) -6-propii« > y Φ ♦ Φ ♦ Φ Φ
    ΦΦΦ* * · *' * * > *Φ ♦»*» ♦*
    - 2 Η - ρ i r án - 2 ~ on,
    5, €-d.ihidro-3-difenil -metil-4-hidroxi-6- (3-fenil-propil) ·· δ - p rop il-2H-pi rán -2-on,
    3 -difenil -metil -S, 6-dihidro-4~h.ídroxí~ő~ (2 -metil-propil) -6- (2 ~fen.il-etil) -2H~pirán-'2~on,
    3- (1,3-difenil -2 -propeni 1) -5, 6-dihidro-4 -hidroxi - S- (2-metil -propil) -6- (.2-fenil-etil) -2H-pirán~2~on,
    3- (1 > 3-dif enil-2-propil) -5, 6-dihídro-4 - hidroxi -6 - (2-metil -propil) -6- (2-fenil-etil) -2H-pirán~2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-meta- í (£eni 1-amino-karbont 1) -amino] -ben zil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4~hid.roxi-2H-pirSn-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-meta- ((i-mefcoxi~fenil-amino-karbonil) -amino]-benzil)-δ-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán~2- on,
    3- (alfa-ciklopropil-meta- ((benzil-amino-karbonil) -amino] - benz i 1) ~ 6 - (alfa-etil-fenetil) - 4 - hi droxi 2 H · p i rán - 2 - ©n,
    3- (alfa-ciklopropil-méta- L (4-foróm-fen.il-amíno-karbonil} -ami no] -benzil) -6- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2H-pirán~2-on, 3- (alfa-ciklopropil -meta- [ (fenil-szulfoníl-amino-karbonil) ·· -amino] -benzil) -δ- (afl3.-etil~fenet.il) -4-hí droxi-2'H-pirán-2~on,
    3 - (alfa-ciklopropil-meta- {N~ a1fa-1ere-bútexi-ka r honi 1 - N - im~ -p-toluol-szulfonil-L-hísztídil-amino) -benzil) ··€- (alfa-etil-fenet.il) -4-hidroxi-2H-pírán~2-on,
    3 - (a 1 fa - ciki opropi 1 -méta - (tere - bút. oxi - karbonil - L - alanil ·· aminő) -benzil) -5- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2H-pirán-2-on,
    3- (alf a~ ciki opropi 1-met a- {4-brőm-íenil-henzoíi~amíno) -ben**
    4: & ek ζχΐ) -6- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi ~2Η·-ηί ύ γ-.»η - 2 η~ζ~οη,
    3 - (alfa-cikl opr op 11 - me t a - (N -· a 1 f a -1 e r c - bu t ox í - karbon i 1 - L -hisztidil-amíno)-benzii) -»·- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi- 2H- pirán - 2 - on,
    3 - (a 1 f a - c i k i op ropd. 1 - méta- (K - .ben z i1-oxi-kar boni 1 - O - a .1 f a - ben zil-L-glutamil-amino) -benzii) -6- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi -2H-pi rán-2 -on,
    3- (alfa-ciklopropíl-méta- (4-ciano-f enil -benzol 1 -amino) -bensíl) -S-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2K-pirán-2-on, .3- (alfa-ciklopropil-méta-(L-gintamil-·amino) -benzii) -6- (alfa-etil- f ene t i 1) - 4 - hidroxi - 2:H-pi ran - 2 - on.,
    3- (alfa-ciklopropil-meta- (3- (l-indolil) -p.rcpa.noil-amino) -benz.il) -6- (alfa-etil-fenetil) -4-hídroxí ~2H-pirán--2~on,
    3- (alfa-cikiopropil-méta- (2-piridil-acetil-amino) -benzii) - 6-(alfa-éti1-fenetil)-4-hidroxi ~ 2H~pi rán-2-on,
    3- (alf.a-ciklopropil-benzii) -6-[1-ciklohpropil-met.il-2- (tétrabi dr op í r á n - 3 - i 1) - e t i 11 ~ 4 - fe i dr ox i - 2 H ~p i r án - 2 ·- on,
    3- (alfa-ciklopropil-meta-· O-piridil-acetil-amino.) -benzii) -S-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2K~pirán-2-on,
    3- (alfa-cikiopropil-méta-· (4-pirídil-aceti 1-ami no) -benzii) -6- (alfa-etil-fenetil) -4~hidroxi~2H-pirán-2-on,
    3 - (alf a-ciklopropi 1 -méta- (4 -klór - fenil - azulfonil-amino) -benzii)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H~pir«n-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-meta- (3-kinolin-szulfoníl-amino) -•benzii) -6- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi~2H~pirán~2~on,
    3- (alfa-ciklopropil-méta- (etil-szülfőni 1-amino)· -benzii-6- [l-ciklopropi.l-metil-.2-(tetrahidrofurán-3-il) -etil] -4~hid~ « φ Φ#Φ ««.«« Φ * ’ _
    Φ φχ χ*·Φ· χΑ φ*
    Φ Φ « Φ *
    Φ ·♦«. *»« ♦ Φ <
    483 roxi ~2.H-pirán-2'~on,
    3- (alfa-ciklopropil-méta- (4-metil-fenil-szuifoníl-amino) - ben z ϊ I - 6 - (al í a - efc i 1 - f enet i 1) - 4 ·· hi dr oxi - 2 E - p i r án ·· 2 - on,
    3- (alfa-ciklopropil-méta- (4-metil-fenil-szuif onil-amino) -benzil-»- [1-ciklopropil-metil-2-(tetrahidrofurán-3-il)-etil] -4-hidroxi-2H-pirán-2-on,
    3- (alfa-ciklopropil-meta- (etil-szülfonil-amino) -benzil-6-· (al fa - et 11 - f enet i 1) - 4 - hi.droxi. - 2 H - pi rán - 2 - on, (3S, SS.) -3- (alfa-etil-benzil) - 6- .(alfa-etil-fenetil) -4:-hidroxi -2H-pirán-2-on, (3S,SS)-3-(alfa-etil-benzil)-S-(alfa-etil -fenetil)-4-hidroxi - 2 H -p i r á n - 2 - on, nátrium-(3S,SR) -3 - (alfa-etil-benzil)-6-(alfa-etil-fenet iI) - 2 Η-ρirán-2-on- 4 -oxíd, (3R, €R)-3 -(alfa-etil-benzil)-S-(alfa-etil-fenetil)-4-hidroxi -2H-pirán-2-on és (3.R, 6S) -3- (alfa-etil-benzil)' -S- (alfa~etil-fenefc.il) -4-hídroxi - 2 fí - ni rán - 2 - on.
  24. 25. A 23. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyülni lehet:
    3- (alfa-etíl-benzil) -6- (alfa-etil-fenetil) -4~hidroxi-'2H-pirán-2 - on ,
    S- (1-benzil-propiii -3- (oiklopropil -fenil-metil) -4-hidroxi-pírén-2-on,
    3-(alfa-etil-benzil)-6-(alfa-etil-fenmetil)-4-hidroxi-2Η-ni rán-2-on.
    Λ0 Φ* ♦» * φ Φ * * » »χ< Φ »*0 ♦**
    ΧΦΦ » * * «φ φφ** ** **
    4 84
    3- (alfa-etil-benzil) ~6-fenstil-4-hidroxi-2H~pirán-2-on és
    4- hidroxi-3- (1--fenil-propil) -6- ((tetrahidro-2H~pirán-3-iij -metil] -propil] -2H~pirán-2-on.
  25. 26. A 22. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a hatékony mennyiség .naponta mintegy 100-400 mg/kg.
  26. 27. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy farmakológiailag alkalmazható hordozóanyagot, és hatékony mennyiségben l. igénypont szerinti vegyületet tartalmas.
  27. 28. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyületet gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  28. 29. Eljárás CC-5 képletű. vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy CC-3 képletű vegyületet egy CC-2 képletű vegyülettel reagáltatunk szénhidrogén oldószerben trialkil-arain jelenlétében megemelt hőmérsékleten, amelynek során CC-4 képletű vegyületet kapunk,
    b) a CC-4 képletű vegyületet bázissal kezeljük víz/al~ kohol elegyben, és ej a b) lépésben kapott elegyet savval kezeljük, és ígv
    CC-.5 képleté, vegyületet kapunk.
    *
    ΦΦ Φφ χ* φ Φ 9 9 9 *
    Φ χ ♦ φβΦ ·♦ w «»»« « » * * .* Λ χ φ»Φ» ♦♦ ·*·«
    - 485 -
    3 0 v Cü-4 képletü vegyület. A Jt Λ Vegyület, amely lehet: (3S,SR) -3 - (alfa-etil-benzil) -6- (alfa-etil-fenetil) -4-hid- roxi--2K -pirán-2-on. (3S,5S) -3- (alfa-etil-benzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-híd- rox.i-2H- -pirán-2-on. nátríus - (3S,€Ri -3- (alfa-etil-benzil) -S- (alfa-etil·-fene- til)-2R- pirán-2-on-4-oxid, (3R...6R)- -3-(alfa-etil-benzil}-S-(alfa-etil-fenetil)-4-hid- ro.xi-2H- -pirán-2-on és (3R,6S)- -3-(alfa-etil-benzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hid- rox.í-2R- •pirán-2-on.
  29. 32. Αζ '1. igénypont szerinti vegyület, amely lehet
    (3S,6R)- 3-(alfa-etil-4-hidroxi-benzil)-6-(alfa-etil-fene- til)-4-1 ií dr oxi -2 H - p í rán - 2 - on (3S,6R}~ 3- (alfa-benzil) -S- (alfa-etil~4~hi.droxi-fenet.il} -
    -4 --hidroxi -2H-pirán - 2-m, (3S,6.R) -3- (alfa-etii-i-hiároxi-foenzíl) -6- (alfa-etil-4-hid roxi-f enet fi) -4 -hidroxi-2 H-pi rán~2-on, (3S, 6alfaR, őbétaR) -3- (alfa-etil -benzil) -6- (alfa-etil-béta -hidroxi-fenet11)-4-hidroxi-2H~pirán--2 -on,
    -hidroxi í rs Ί $· \ -A <2 f .Φ. ·-- - fene til}-4 -hi droxi-2H-p ir án-2 -on, aRpSbétaR)-3-(alfa-etil-4-hidroxi-benzil)-6-(alfa-
    -etil-béta-hidr oxi-f ene t í1v-4 -h idroxi-2 H-p i rán~ 2-on „ «4 *» χ Φ Φ Λ v φ * ♦ ν Φ»* « ♦*<
    φ« «φ Φ β * * * * φ «« Χφφφ Φ · *·:
    48 β (3S·,SalfaR,SbétaS)-3-(alfa-etil-4-hidroxi-benzil)-g-(alfa-etil-béta-hidroxi-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on, (3S, SalfaR, ShétaR) -3- (alfa-etil-benzil) -6- (alfa-etil-béta- hi dr ox i ~ 4 ~ h í d r ox i - f.ene t i I.) -4 - h i d r ox i-2Η-pi rán-2-on, (3S,SalfaR,SbétaS)-3-(alfa-etil-benzil)-S- (alfa-etil-béta- hidroxi - 4 - hidroxi - fe.net i 1) - 4 - hidroxi - 2H - pi.rán - 2 - on, (3-S,SalfaR,SbétaR) -3- (alfa-etil-4-hidroxi-benzil) -6- (alfa-etil-báta-hi droxi - 4 - hi dr oxi - f ene t i 1). - 4 · - h í droxi -2Η-p írán-2-on, <3S, SalfaR, SbétaS) -3-•(alfa-etil-4-hi.drox.i-benzil) -6- (alfa-eti1-béta -hidroxi-4 -hidroxi-fenet i1)-4 -hidroxi-2H-pirán-2-on, (3-S·, SE) -3- (.1 £.R) -hidroxi-etil) -benzil) -6- (alfa-etil-fenetil -4-hidroxi-2H-pirán-2-on, (3S, SR) -.3- (l(Rl -hidroxi-etil) -benzil) -6- (alfa-etil-fenetil'
    - 4 - hidroxi - 2'H-pi.rán - 2 - on , (35.55) -3-(alfa-etil-benzil)-S-(alfa-l[R]-hidroxi-etil)-fej etil) -4-h.idroxi-2H-pírán~2-on, (3S, S-S) -3 - (al fa-etil-benzil) - 6- (alfa -1 (Sj -hidroxi -etil) · fej etil)-4-hid roxi. -2 H-p irán-2-on, (3S, SS) -3- (alfa- (1{R.] -hidroxi-etil) -benzil) -S- (alfa-l (R] -h; roxi-etil) -fenetil) -4-hidroxi-2H-pirán~2~onf (3S, SS) -.3- (alfa- (1 (Sj -etil) -benzil) -6- (a.lfa~l [Sj -hidroxi-eti 1) -fenetil) -4~hidraxi--2H~pirán~2-on, (3S, SS) -3- (alfa- (1 <R] -hidroxi-éti 1) -benzil.) ~S~ (alfa-l (Sj -hi roxi-etil)-fenetil)-4-hídroxi-SH-pirán-R-on, (35.55) -3-(alfa-(1(Sj-etil)-benzil)-6-(alfa-l(Ej-hidroxi-e*4 ** .·Χ ** fc κ 'fi ν * * 4'X-fc· « **<· »&« fc « A « » * fi fc« AXfcfc * »·*
    487 til}-fenetil)-4-hidroxi--2H~pí rán-2 ~onf (3S,őR>-3-(alfa-(2-hidroxi-etil)-benzil)-6-(alfa-etil-fenetil ) -4-hidroxi-2H~pírán-2-on, (3S,SR)-3-(alfa-etil-benzil}-6-(alfa-(2-hidroxi-etil)-fenetí1}— 4 -h i droxi-2H-pirán-2 - on, (3S,ŐR)-3 -(alfa-(2-hidroxi-etil)-benzil)-S-(alfa-(2-hidroxi-etil) -fenetil) -4-hÍdroxí-2H-pirá.n.~2-on, .3- (alfa-etil-4-hidroxi-benzil) -6- (alfa-etil-fenetil) -4-hidroxi-2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-etíl-benzil)-6-(alfa-etil-4-hidroxí-fenetil}-4-hídroxí-2H-pirán-2-on,
    3-(alfa-etil-4-hidroxi-benzil)-6-(alfa-etíl-4-hidroxi-fenetil) -4-hidroxi-2H-pirán-2~on,
    3-(alfa-etí1-4-hidroxí-benzil)-6-(alfa-etil-béta-hidroxi-fen eti1)-4-hidroxi -2H-párán-2 -on,
    3 - (alfa.- e t i 1 - ben z i 1) - S - (a.1 f a - e til- be t a - h i droxi - 4 -hidroxi - f en etil)-4-hídroxi-2H-pírán-2~on;
    3- (aifa-etil-4-hidroxi-benzil)-6-(alfa-etíl-béta-hídroxi-4-hidroxi-fenetil)-4-hidroxí~2H~pirán-2-oa,
    3-(alfa-{1-hidroxi-etil}-benzil)-6-(alfa-etil-fenetil)-4-hid' roxi-2H-pirán~2~on,
    3-(alfa-etí1-benzil}-6-(alfa-(1-hidroxi-etil)-fenetil)-4-hidroxi-2H-pirán-2 ~onf
    3-(alfa-(1-hidroxi-etíl)-benzil)-6-(alfa-(1-hidroxi-etil)-fenetil)-4-hidroxi-2»-pi rán-2 -on, f3~ (alfa- {'2-hidroxi-etil) -benzil) -S- (alfa-etil-fenetil) -4-hit roxi- 2 K - p í rán-2 -on.
    4 SS
    3-(alfa-etil-benzil;-6-{alfa-(2-hidroxi-etil)-fenetil)-4-hid roxi - 2Ή - pi rán. - 2: - on és
    3- (alfa- (2--hidroxi-etil) -benzil) -6- (alfa- (2'-hidroxi-etil ? ~
    - fenet ii ) -4-hidroxi -2H-pirán-2 - on.
  30. 33. Az 1-4, igénypontok, bármelyike szerinti vegyület, azzal a megszorítással, hogy R3 jelentése alkilcsoporttól és halogén-alkil-csoporttói eltérő, ha R2 jelentése -CHR4R5 általános képlefcü csoport, E2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkllcsoport, R4 jelentése fenilcsoport vagy naf ti lesöpört., amely 2- vagy 4-helyzetben hídroxílcsoporttal van szubsztItuálva, vagy fenilcsoport, amely legalább egy alkílesöpörttal vagy hidroxi-alkil-csoporttal vagy 2- vagy
    4- helyzetben halogénatommal van szubsztituálva, valamint arílesöpört, R5 jelentése 1-10 szénatomos alkllcsoport vagy árilesöpört, Rjq és R-y2 együtt kettős kötést képez.
  31. 34. Eljárás olyan (1) általános· képietű ? ' . ..
    kiállítására, melyek képletében Ry jelentése szubsztituált szulfonamid csoportot tartalmazó csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő ami no-feni 1 -szubsztituált vegyületet egy s' z uh s z ti t u.ái t s zu 1 f on i 1 - ha l óg eni dde 1 reagálhatjuk.
HU9501411A 1992-11-13 1993-11-09 Pyran-2-one- and 5,6-dihydro-pyran-2-one derivatives useful for treating hiv- and other retrovirus infections HU228126B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97534392A 1992-11-13 1992-11-13
US9087693A 1993-07-13 1993-07-13
US13064193A 1993-10-01 1993-10-01
PCT/US1993/010645 WO1994011361A1 (en) 1992-11-13 1993-11-09 Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating hiv and other retroviruses

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501411D0 HU9501411D0 (en) 1995-06-28
HUT71558A HUT71558A (en) 1995-12-28
HU228126B1 true HU228126B1 (en) 2012-12-28

Family

ID=27376682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501411A HU228126B1 (en) 1992-11-13 1993-11-09 Pyran-2-one- and 5,6-dihydro-pyran-2-one derivatives useful for treating hiv- and other retrovirus infections

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP1203770B1 (hu)
JP (1) JP3583127B2 (hu)
KR (1) KR100314975B1 (hu)
CN (1) CN1040321C (hu)
AT (2) ATE290531T1 (hu)
AU (1) AU687368B2 (hu)
BR (1) BR9307451A (hu)
CA (1) CA2145661C (hu)
CZ (1) CZ291853B6 (hu)
DE (2) DE69333771T2 (hu)
DK (2) DK0668860T3 (hu)
ES (2) ES2182837T3 (hu)
FI (1) FI120399B (hu)
GE (1) GEP20094660B (hu)
HU (1) HU228126B1 (hu)
IL (1) IL107556A (hu)
LV (1) LV13088B (hu)
MY (1) MY119031A (hu)
NO (1) NO319914B1 (hu)
NZ (1) NZ258013A (hu)
PL (1) PL178653B1 (hu)
PT (2) PT668860E (hu)
RU (1) RU2134691C1 (hu)
SK (1) SK285001B6 (hu)
WO (1) WO1994011361A1 (hu)
ZA (1) ZA938019B (hu)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW354294B (en) * 1993-09-17 1999-03-11 Upjohn Co Substituted tetronic acids useful for treating HIV and other retroviruses
US5840751A (en) * 1993-11-19 1998-11-24 Warner-Lambert Company 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
EP0729466A1 (en) * 1993-11-19 1996-09-04 PARKE, DAVIS &amp; COMPANY Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
JP3684426B2 (ja) * 1993-11-19 2005-08-17 パーク・デイビス・アンド・カンパニー プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
JP3698435B2 (ja) * 1993-11-19 2005-09-21 パーク・デイビス・アンド・カンパニー プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
US6005103A (en) * 1993-11-19 1999-12-21 Warner-Lambert Company Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
DE69432056T2 (de) * 1993-11-19 2003-10-09 Parke, Davis & Company Pyron derivate als protease inhibitoren und antivirusmitteln
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
AU5417696A (en) * 1995-03-20 1996-10-08 Upjohn Company, The Substituted tetronic acids useful for treating hiv and other retroviruses
WO1998000173A2 (en) * 1996-07-03 1998-01-08 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
EP1015441B1 (en) * 1997-09-11 2004-05-12 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivatives useful as protease inhibitors
DE69917237T2 (de) 1998-03-12 2005-05-04 Teijin Ltd. Benzofurylpyron-derivate
EP1281399A3 (en) * 2001-08-01 2004-02-11 Warner-Lambert Company Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production
DOP2003000641A (es) 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
CN102030645A (zh) 2003-10-24 2011-04-27 隆萨股份公司 6,6,6-三卤-3,5-二氧代己酸酯的制备方法
EP2032551B9 (en) * 2006-06-16 2012-02-29 Pharma Mar, S.A. Antitumoral dihydropyran-2-one compounds
UA119963C2 (uk) 2007-12-20 2019-09-10 Фарма Мар, С.А. Протипухлинні сполуки
DE102008055914A1 (de) 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung
CN102177164B (zh) 2008-11-05 2015-02-11 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用烯丙醇/丙烯醛制备二烷基次膦酸、二烷基次膦酸酯和二烷基次膦酸盐的方法,以及它们的用途
DE102008055916A1 (de) 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung
DE102008056341A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
DE102008056342A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
EP2352740B1 (de) 2008-11-07 2014-09-24 Clariant Finance (BVI) Limited Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acrylsäurederivaten und ihre verwendung
DE102008056339A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
US8772519B2 (en) 2008-11-11 2014-07-08 Clariant Finance (Bvi) Limited Process for preparing mono-allyl-functionalized dialkylphosphinic acids, salts and esters thereof with allylic compounds, and the use thereof
DE102008060036A1 (de) 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060035A1 (de) 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060535A1 (de) * 2008-12-04 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung
ES2446666T3 (es) 2008-12-18 2014-03-10 Clariant Finance (Bvi) Limited Procedimiento para la preparación de ácidos etilen-dialquil-fosfínicos, o de sus ésteres y sales, mediante acetileno, y su utilización
DE102008063642A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung
DE102008063668A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung
DE102008063627A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung
DE102008064003A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
DE102008064012A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US20120202814A1 (en) * 2009-10-02 2012-08-09 Università Degli Studi Di Siena Compounds with ddx3 inhibitory activity and uses thereof
CN102690275A (zh) * 2011-03-25 2012-09-26 中国人民解放军第二军医大学 四氢呋喃并[3,4-c]吡喃酮类化合物及其制备方法和用途
CN103044375B (zh) * 2012-12-02 2015-08-12 大理学院 一种二氢吡喃酮化合物及其制备方法和药物用途
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
CN114835694B (zh) * 2022-05-25 2024-06-21 中国科学技术大学 一种在水介质中合成手性3，4-二氢-2h-吡喃类化合物的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1276654A (fr) * 1958-10-01 1961-11-24 Nouveaux dérivés de l'hydroxy-4-alpha-2-pyrone
FR1276645A (fr) * 1959-12-28 1961-11-17 Wild Heerbrugg Ag Objectif de microscope
AU4074789A (en) * 1988-03-01 1989-09-22 Upjohn Company, The Coumarins to inhibit reverse transcriptase in humans

Also Published As

Publication number Publication date
IL107556A0 (en) 1994-02-27
NZ258013A (en) 1997-02-24
EP1203770A1 (en) 2002-05-08
MY119031A (en) 2005-03-31
IL107556A (en) 2001-08-08
KR100314975B1 (ko) 2002-02-28
DE69332292D1 (de) 2002-10-17
ES2182837T3 (es) 2003-03-16
FI120399B (fi) 2009-10-15
FI952302A (fi) 1995-05-11
AU687368B2 (en) 1998-02-26
NO951899L (no) 1995-07-12
LV13088B (en) 2004-01-20
CA2145661A1 (en) 1994-05-26
SK61695A3 (en) 1995-10-11
CN1090279A (zh) 1994-08-03
CZ107895A3 (en) 1995-12-13
EP0668860A1 (en) 1995-08-30
FI952302A0 (fi) 1995-05-11
EP0668860B1 (en) 2002-09-11
AU5549394A (en) 1994-06-08
PT668860E (pt) 2003-01-31
EP1203770B1 (en) 2005-03-09
ATE290531T1 (de) 2005-03-15
JPH08503216A (ja) 1996-04-09
SK285001B6 (sk) 2006-04-06
BR9307451A (pt) 1999-08-31
PL178653B1 (pl) 2000-05-31
ATE223910T1 (de) 2002-09-15
RU95112465A (ru) 1997-03-20
PL308998A1 (en) 1995-09-18
RU2134691C1 (ru) 1999-08-20
DE69332292T2 (de) 2003-05-28
ES2237624T3 (es) 2005-08-01
WO1994011361A1 (en) 1994-05-26
CN1040321C (zh) 1998-10-21
DE69333771D1 (de) 2005-04-14
HUT71558A (en) 1995-12-28
DK1203770T3 (da) 2005-05-23
NO319914B1 (no) 2005-10-03
NO951899D0 (no) 1995-05-12
PT1203770E (pt) 2005-05-31
ZA938019B (en) 1995-04-28
GEP20094660B (en) 2009-03-25
DE69333771T2 (de) 2006-04-06
CA2145661C (en) 2008-04-01
JP3583127B2 (ja) 2004-10-27
CZ291853B6 (cs) 2003-06-18
HU9501411D0 (en) 1995-06-28
DK0668860T3 (da) 2003-01-20
KR950704290A (ko) 1995-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228126B1 (en) Pyran-2-one- and 5,6-dihydro-pyran-2-one derivatives useful for treating hiv- and other retrovirus infections
TW504507B (en) Pyranone derivatives useful to treat retroviral infections
CA2953132C (en) Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
US5221677A (en) 5-lipoxygenase inhibitors quinoline or isoquinoline derivatives
DE69427120T2 (de) 4-hydroxy-benzopyran-2-one und 4-hydroxy-zykloalkyl(b) - pyran--2-one verwendbarfuer die behandlung von retroviralen infectionen
JP3112980B2 (ja) 複素環式化合物誘導体、その製造方法、及びロイコトリエンに媒介された疾病又は症状を治療するための薬剤学的組成物
WO1999042442A1 (fr) Derives d&#39;aminoguanidine hydrazone, procedes de production, et medicaments a base de ces derives
WO1999051587A1 (fr) Derives de thiophene condenses et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif
JPH09502713A (ja) Ｈｉｖおよび他のレトロウイルス病を治療するのに有用な置換テトロン酸
HUT77719A (hu) Proteáz enzimeket gátló pironszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények
EP1458703A1 (en) Isochroman compounds for treatment of cns disorders