JP3112980B2 - 複素環式化合物誘導体、その製造方法、及びロイコトリエンに媒介された疾病又は症状を治療するための薬剤学的組成物 - Google Patents

複素環式化合物誘導体、その製造方法、及びロイコトリエンに媒介された疾病又は症状を治療するための薬剤学的組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規の複素環式化合物
誘導体、さらに詳細には酵素、５−リポキシゲナーゼ
（以下５−ＬＯと称する）の阻害剤である新規の複素環
式化合物誘導体に関する。また本発明は、前記複素環式
化合物誘導体の製造方法、及び該誘導体を含有する新規
の薬剤学的組成物にも関する。また本発明には、アラキ
ドン酸の５−ＬＯ触媒酸化の直接的又は関接的産生物が
関与している種々の炎症性及び／又はアレルギー性疾患
の治療に前記複素環式化合物を使用すること、及びこの
ように使用するための新規の薬剤の製造も包含される。
【０００２】
【従来の技術】前述のように、上記複素環式化合物誘導
体は５−ＬＯの阻害剤であり、同酵素は周知のように、
アラキドン酸の酸化を触媒して、カスケード法によりロ
イコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）のような生理学的活性ロイ
コトリエン及びロイコトリエンＣ4（ＬＴＣ4）及びロイ
コトリエンＤ4（ＬＴＤ4）のようなペプチド−脂質ロイ
コトリエン及び種々の代謝産物を生成することに関与し
ている。
【０００３】ロイコトリエンの生合成関係及び生理学的
特性は、Ｇ．Ｗ．Ｔａｙｌｏｒ及びＳ．Ｒ．Ｃｌａｒｋ
ｅによってＴｒｅｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８６，７，１００−
１０３で要約されている。ロイコトリエン及びそれらの
代謝産物は、種々の炎症性及びアレルギー性疾患、すな
わち関節の炎症（特に変形関節炎、骨関節炎及び通
風）、胃腸管の炎症（特に炎症性疾患、潰瘍性大腸炎及
び胃炎）、皮膚疾患（特に乾癬、湿疹及び皮膚炎）及び
呼吸疾患（特に喘息、気管支炎及びアレルギー性鼻炎）
の発症及び発達、及び種々の心臓脈管及び脳血管障害、
すなわち心筋梗塞、アンギナ及び末梢血管症の発症及び
発達に関与していた。さらにロイコトリエンは、リンパ
球及び白血球の作用を調節する能力による炎症性疾患の
調停剤である。アラキドン酸の他の生理学的活性代謝産
物、すなわちプロスタグランジン及びトロンボキサン
は、アラキドン酸に対する酵素シクロオキシゲナーゼの
作用により生じる。
【０００４】ところで、或る種の複素環式化合物誘導体
は、酵素５−ＬＯ、従ってロイコトリエン生合成の阻害
剤として有効であることが判った。すなわち、このよう
な化合物は例えば一種以上のロイコトリエンによって単
独に又は部分的に媒介されたアレルギー症状、乾癬、喘
息、心臓脈管、及び脳血管障害、及び／又は炎症性及び
関節炎の症状の治療における治療剤として有利である。
【０００５】
【発明の構成】本発明により、式Ｉ：
【０００６】
【化７】
【０００７】［式中、Ａｒ1はフェニル又はナフチル、
又は１個又は２個の窒素異原子を有し、場合により窒
素、酸素及び硫黄から選択された他の異原子を有してい
る９員又は１０員の双環複素環式部分であり、かつＡｒ
1は場合によりアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シア
ノ、オキソ、チオキソ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−
４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−
４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルス
ルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−
４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイル、
フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４
Ｃ）アルキル、フェニル、ベンゾイル及びフェニル−
（１−４Ｃ）アルキルから選択された５個までの置換基
を有していてもよく、この際前記フェニル、ベンゾイル
又はフェニル−（１−４Ｃ）アルキル置換基は場合によ
りハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）ア
ルコキシから選択された置換基を有していてもよく； Ａ1はＸ1への直接結合又は（１−３Ｃ）アルキレンであ
り； Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル又はイ
ミノであり； Ａｒ2は窒素、酸素及び硫黄から選択された１個の異原
子を有していて、場合によりハロゲン、（１−４Ｃ）ア
ルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択された１個
の置換基を有していてもよい５員の環複素環式部分であ
り； Ｒ1は（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル
又は（３−４Ｃ）アルキニルであり； Ｒ2及びＲ3は一緒に、Ａ2及びＡ3が結合された炭素原子
と一緒に５〜７個の環原子を有する環を定義する式−Ａ
2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2及びＡ3がそれ
ぞれ（１−３Ｃ）アルキレンであって、同じか又は異な
っていてもよく、Ｘ2はオキシ、チオ、スルフィニル又
はスルホニルであり、かつ前記環はヒドロキシ、（１−
４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択さ
れた、同じか又は異なっていてもよい１個、２個又は３
個の置換基を有していてもよく；又はＲ1及びＲ2は一緒
に、Ａ2が結合された酸素原子及びＡ3が結合された炭素
原子と一緒に５〜７個の環原子を有する環を定義する式
−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2及びＡ3が
それぞれ（１−３Ｃ）アルキレンであって、同じか又は
異なっていてもよく、Ｘ2はオキシ、チオ、スルフィニ
ル又はスルホニルであり、かつ前記環が１個、２個又は
３個の（１−４Ｃ）アルキル置換基を有していてもよ
く； Ｒ3は（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル
又は（２−４Ｃ）アルキニルである］で示される複素環
式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩が提供
される。
【０００８】本発明の他の態様によれば、Ａｒ1上の他
の任意の置換基は、α，α−ジフルオロベンジル、α−
ヒドロキシベンジル及びα−［（１−４Ｃ）アルコキ
シ］ベンジルであり、これらの置換基は場合によりハロ
ゲン、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキ
シから選択された置換基を有していてもよい、前記定義
の式Ｉの複素環式化合物誘導体が提供される。
【０００９】本発明の他の態様によれば、Ａｒ1はフェ
ニル又はナフチル、又は１個又は２個の窒素異原子を含
有し、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択された他
の異原子を有する９員又は１０員の双環複素環式部分で
あり、Ａｒ1は場合によりアミノ、ハロゲノ、ヒドロキ
シ、シアノ、オキソ、チオキソ、（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチ
オ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）
アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ
−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アル
カノイル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−
（１−４Ｃ）アルキル、フェニル、ベンゾイル、フェニ
ル−（１−４Ｃ）アルキル、α，α−ジフルオロベンジ
ル、α−ヒドロキシベンジル及びα−［（１−４Ｃ）ア
ルコキシ］ベンジルから選択された５個までの置換基を
有していてもよく、この際前記の最後に挙げた６個の置
換基は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、（１
−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択
された５個までの置換基を有していてもよく； Ａ1はＸ1への直接結合又は（１−３Ｃ）アルキレンであ
り； Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル又はイ
ミノであり； Ａｒ2は窒素、酸素及び硫黄から選択された１個の異原
子を有し、場合によりハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル
及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択された１個の置換
基を有していてもよい５員の環複素環式部分であり； Ｒ1は（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル
又は（３−４Ｃ）アルキニルであり； Ｒ2及びＲ3が一緒に、Ａ2及びＡ3が結合された炭素原子
と一緒に５〜７個の環原子を有する環を定義する式−Ａ
2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2及びＡ3はそれ
ぞれ（１−３Ｃ）アルキレンであり、同じか又は異なっ
ていてもよく、Ｘ2はオキシ、チオ、スルフィニル又は
スルホニルであり、かつ前記環はヒドロキシ、（１−４
Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され
た、同じか又は異なっていてもよい１個、２個又は３個
の置換基を有していてもよく； 又はＲ1及びＲ2は一緒に、Ａ2が結合された酸素原子及
びＡ3が結合された炭素原子と一緒に５〜７個の環原子
を有する環を定義する式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成
し、この際Ａ2及びＡ3はそれぞれ（１−３Ｃ）アルキレ
ンであって、同じか又は異なっていてもよく、Ｘ2はオ
キシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであり、前記
環は１個、２個又は３個の（１−４Ｃ）アルキル置換基
を有していてもよく； Ｒ3は（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル
又は（２−４Ｃ）アルキニルである、式Ｉの複素環式化
合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩が提供され
る。
【００１０】本明細書において総括的用語“アルキル”
は直鎖及び枝分れアルキル基を包含する。しかし“プロ
ピル”のような個々のアルキル基の表示は直鎖アルキル
基にとってのみ特有であり、“イソプロピル”のような
個々の枝分れアルキル基の表示は、枝分れアルキル基に
とってのみ特有である。同様な約束は他の総括的用語に
も適用される。
【００１１】前記定義の式Ｉの若干の化合物が互変異性
の現象を示し、本明細書に示された式が可能な互変異性
形の一つのみを表わすことができる限り、本発明はその
定義において、５−ＬＯを阻害する特性を有している式
Ｉの一化合物の任意の互変異性形を包含し、式中の任意
の一つの互変異性形にのみ限定されるべきでないことは
明白である。
【００１２】さらに、上記定義の式Ｉの或る化合物が不
斉炭素原子を有する１個以上の置換基によって光学活性
形又はラセミ形で存在できる場合には、本発明はその定
義において５−ＬＯを阻害する特性を有するこのような
光学活性形又はラセミ形を包含する。光学活性形の合成
は、当業界周知の有機化学の標準方法によって、例えば
光学活性出発物質からの合成又はラセミ形の分割によっ
て行うことができる。同様に、５−ＬＯに対する阻害性
も、標準実験室法（下文参照）を用いて評価することが
できる。
【００１３】上記の総括的用語の適当なものは下記のも
のである： Ａｒ1が１又は２個の窒素異原子を有し、場合により窒
素、酸素及び硫黄から選択された他の異原子を有する９
員又は１０員の双環複素環式部分である場合には、Ａｒ
1の適当なものは、９員又は１０員のベンゾ縮合複素環
式部分、すなわちインドリル、イソインドリル、ベンゾ
イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シン
ノリニル、キナゾリニル、キノクサリニル、４Ｈ−１，
４−ベンゾオクサジニル又は４Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジニル、又はそれらの水素化誘導基すなわちインドリニ
ル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、２，３−ジ
ヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾチ
アゾリル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４
−テトラヒドロキノリル、１，２−ジヒドロイソキノリ
ル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ニル又は２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジニル；又は例えば９員又は１０員のピリド縮合複素環
式部分、すなわち１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１，７−ナフチ
リジニル、１，８−ナフチリジニル、ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル及
び４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジニル、
又はそれらの水素化誘導基である。
【００１４】複素環式部分は、双環複素環式部分の２個
の環のどちらかの使用しうる位置を含みかつ使用しうる
窒素原子を介する場合も含め、任意の使用しうる位置を
介して結合されていてもよい。複素環式部分は、有効な
窒素原子上に適当な置換基、すなわち例えば（１−４
Ｃ）アルキル、フェニル、ベンゾイル又はフェニル−
（１−４Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい。
【００１５】Ａｒ1又はＡｒ2、又はＡｒ1上のフェニ
ル、ベンゾイル、フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、
α，α−ジフルオロベンジル、α−ヒドロキシベンジル
又はα−［（１−４Ｃ）アルコキシ］ベンジル置換基の
上に存在していてもよい置換基の適当なものは、例えば
下記のものである： ハロゲン：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード； （１−４Ｃ）アルキル：メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−
ブチル； （１−４Ｃ）アルコキシ：メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ及びブトキシ。
【００１６】Ａｒ1上に存在していてもよい置換基の適
当なものは、例えば以下のものである： フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル：フルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエ
チル、２，２，２−トリフルオロエチル及びペンタフル
オロエチル； （１−４Ｃ）アルキルアミノ：メチルアミノ、エチルア
ミノ、プロピルアミノ及びブチルアミノ； ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ：ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ及びジプロピルアミノ； （１−４Ｃ）アルキルチオ：メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ及びブチルチオ； （１−４Ｃ）アルキルスルフィニル：メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル、 プロピルスルフィニル、イ
ソプロピルスルフィニル及びブチルスルフィニル；（１
−４Ｃ）アルキルスルホニル：メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロ ピルスルホニル、イソプロピルス
ルホニル及びブチルスルホニル； （２−４Ｃ）アルカノイル：アセチル、プロピオニル及
びブチリル； シアノ−（１−４Ｃ）アルキル：シアノメチル、１−シ
アノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル及
び２−シアノプロプ−２−イル； フェニル−（１−４Ｃ）アルキル：ベンジル、フェネチ
ル、３−フェニルプロピル及びα−メチルベンジル； α−［（１−４Ｃ）アルコキシ］ベンジル：α−メトキ
シベンジル及びα−エトキシベンジル。
【００１７】Ａｒ1が（１−３Ｃ）アルキレンである場
合のＡ1の適当なものは、例えばメチレン、エチレン又
はトリメチレンである。
【００１８】Ａｒ2が窒素、酸素及び硫黄から選択され
た１個の異原子を有する５員の複素環式部分である場合
のＡｒ2の適当なものは、例えばピロリレン、フリレン
又はチエニレンである。Ａｒ2は有利には２，４−又は
２，５−ピロリレン、２，４−又は２，５−フリレン又
は２，４−又は２，５−チエニレンである。前記定義の
２，４−複素環式化合物誘導体の場合には、Ｘ1が２位
又は４位のどちらかに結合されていてもよいと理解すべ
きである。
【００１９】Ｒ1の適当なものは、Ｒ1が（１−４Ｃ）ア
ルキルである場合には、例えばメチル、エチル、プロピ
ル又はブチルであり；Ｒ1が（３−４Ｃ）アルケニルで
ある場合には、例えばアリル、２−ブテニル又は３−ブ
テニルであり；Ｒ1が（３−４Ｃ）アルキニルである場
合には、例えば２−プロピニル又は２−ブチニルであ
る。
【００２０】Ｒ2及びＲ3が一緒に、Ａ2及びＡ3が結合さ
れた炭素原子と一緒に５〜７個の環原子を有する環を定
義する式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成する場合には、
同じか又は異なっていてもよいＡ2又はＡ3の適当なもの
は、それぞれが（１−３Ｃ）アルキレンである場合に
は、例えばメチレン、エチレン又はトリメチレンであ
る。前記の５〜７員環上に存在していてもよいこれらの
置換基の適当なものは、例えば次のものである： （１−４Ｃ）アルキル：メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル及びイソブチル； （１−４Ｃ）アルコキシ：メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ及びブトキシ。
【００２１】Ｒ1及びＲ2が一緒に、Ａ2が結合された酸
素原子及びＡ3が結合された炭素原子と一緒に５〜７個
の環原子を有する環を定義する式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の
基を形成する場合には、同じか又は異なっていてもよい
Ａ2又はＡ3の適当なものは、それぞれが（１−３Ｃ）ア
ルキレンである場合には、例えばメチレン、エチレン又
はトリメチレンである。前記の５員〜７員環上に存在し
ていてもよい（１−４Ｃ）アルキル置換基の適当なもの
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及
びブチルである。
【００２２】Ｒ3の適当なものは、Ｒ3が（１−４Ｃ）ア
ルキルである場合には、例えばメチル、エチル、プロピ
ル又はブチルであり；Ｒ3が（２−４Ｃ）アルケニルで
ある場合には、例えばビニル、アリル、２−ブテニル又
は３−ブテニルであり；Ｒ3が（２−４Ｃ）アルキニル
である場合には、例えばエチニル、２−プロピニル又は
２−ブチニルである。
【００２３】本発明の新規化合物の薬剤学的に許容され
る適当な塩は、例えば十分に塩基性である本発明の化合
物の酸付加塩、例えば無機酸又は有機酸、例えば塩化水
素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、ク
エン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十
分に酸性の本発明の新規化合物の薬剤学的に許容される
適当な塩は、アルカリ金属塩例えばナトリウム塩又はカ
リウム塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム塩又は
マグネシウム塩、アンモニウム塩又は生理学的に許容さ
れる陽イオンを供給する有機塩基との塩、例えばメチル
アミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、ピ
ペリジン塩、モルホリン塩又はトリス−（２−ヒドロキ
シエチル）アミン塩である。
【００２４】本発明の特定な新規化合物は、例えば以下
の場合： （ａ） Ａｒ1は、場合により、前記定義のＡｒ1上の置
換基のうちオキソ及びチオキソ以外のものから選択され
た１個、２個又は３個の置換基を有していてもよいフェ
ニル又はナフチルである； （ｂ） Ａｒ1は、場合によりフルオロ、クロロ、メチ
ル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、ト
リフルオロメチル、２−シアノプロピル−２−イル、フ
ェニル及びベンゾイルから選択された１又は２個の置換
基を有していてもよいフェニル又はナフチ−２−イルで
あり、この際前記フェニル又はベンゾイル置換基が場合
によりクロロ、メチル及びメトキシから選択された置換
基を有していてもよく、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2及
びＲ3は前記定義の任意のものを表わす； （ｃ） Ａｒ1は、場合によりフルオロ、クロロ、メチ
ル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、ト
リフルオロメチル、２−シアノプロプ−２−イル、フェ
ニル、ベンゾイル、ベンジル、α，α−ジフルオロベン
ジル及びα−メトキシベンジルから選択された１個又は
２個の置換基を有していてもよいフェニル又はナフチ−
２−イルであり、この際前記フェニル、ベンゾイル、ベ
ンジル、α，α−ジフルオロベンジル又はα−メトキシ
ベンジル置換基は場合によりフルオロ、クロロ、メチル
及びメトキシから選択された置換基を有していてもよ
く、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義の任
意のものを表わす； （ｄ） Ａｒ1は、場合によりフルオロ、クロロ、ブロ
モ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メト
キシ、トリフルオロメチル、２−シアノプロプ−２−イ
ル、フェニル、ベンゾイル、ベンジル、α，α−ジフル
オロベンジル、α−ヒドロキシベンジル及びα−メトキ
シベンジルから選択された１又は２個の置換基を有して
いてもよいフェニル又はナフチ−２−イルであり、この
際の前記の最後の６個の置換基が場合によりフルオロ、
クロロ、トリフルオロメチル、メチル及びメトキシから
選択された５個までの置換基を有していてもよく、
Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義の任意の
ものを表わす； （ｅ） Ａｒ1は、１又は２個の窒素異原子を有してお
り、場合により酸素及び硫黄から選択された他の異原子
を有している９員又は１０員のベンゾ縮合複素環式部分
であり、前記複素環式部分が場合により１又は２個のオ
キソ又はチオキソ置換基及び前記定義のＡｒ1上の置換
基のうちオキソ又はチオキソ以外の任意のものから選択
された他の３個までの置換基を有していてもよく、
Ａ1、Ｘ1、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義の任意の
ものを表わす； （ｆ） Ａｒ1は、インドリル、インドリニル、ベンゾ
イミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、
ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾチア
ゾリル、キノリル、１，２−ジヒドロキノリル、イソキ
ノリル、１，２−ジヒドロイソキノリル、キノキサリニ
ル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ニル又は２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジニルであり、これらの基は場合により１又は２個のオ
キソ又はチオキソ置換基及び前記定義のＡｒ1上の置換
基のオキソ又はチオキソ以外の任意のものから選択され
た３個までの他の置換基を有していてもよく、Ａ1、
Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義の任意のもの
を表わす； （ｇ） Ａｒ1はキノリル、１，２−ジヒドロキノリ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル又は２，３
−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルであ
り、これらの基は場合により１個のオキソ又はチオキソ
置換基及び前記定義のＡｒ1上の置換基の、オキソ又は
チオキソ以外の任意のものから選択された３個までの他
の置換基を有していてもよく、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、
Ｒ2及びＲ3は前記定義の任意のものを表わす； （ｈ） Ａｒ1は２−インドリル、３−インドリル、５
−インドリル、６−インドリル、２−ベンゾイミダゾリ
ル、５−ベンゾイミダゾリル、６−ベンゾイミダゾリ
ル、２−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリ
ル、６−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、
５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、２−キ
ノリル、３−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、
３−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリ
ル、２−キノキサリニル、６−キノキサリニル、４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−６−イル又は４Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−６−イルであり、これらの基は前記
定義のＡｒ1上の置換基の、オキソ又はチオキソ以外の
任意のものから選択された１又は２個の置換基を有して
いてもよく、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記
定義の任意のものを表わす； （ｉ） Ａｒ1は２−オキソインドリニル、２，３−ジ
オキソインドリニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベ
ンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベン
ゾオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ
チアゾリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ
ル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジニル又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル又はそれらの相応のチ
オキソ誘導体であり、これらは場合により前記定義のＡ
ｒ1上の置換基の、オキソ又はチオキソ以外の任意のも
のから選択された３個までの置換基を有しており、
Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義の任意の
ものを表わす； （ｊ） Ａｒ1は２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ
ニル、２−チオキソ−１，２−ジヒドロキノリニル、２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、
２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニ
ル又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジニルであり、これらは場合により前記定
義のＡｒ1上の置換基の、オキソ又はチオキソ以外の任
意のものから選択された３個までの置換基を有していて
もよく、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義
の任意のものを表わす； （ｋ） Ａｒ1は２−オキソインドリン−５−イル、
２，３−ジオキソインドリン−５−イル、２−オキソ−
２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−５−イル、２−
オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−５−イ
ル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−
５−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３
−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−
イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イ
ル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−７−イル又は３−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアゾール−７−イルで
あり、これらは場合により前記定義のＡｒ1上の置換基
の、オキソ又はチオキソ以外の任意のものから選択され
た３個までの置換基を有していてもよく、Ａ1、Ｘ1、Ａ
ｒ2、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義の任意のものを表わ
す； （ｌ） Ａ1はＸ1への直接結合であり、Ｘ1はオキシ、
チオ、スルフィニル又はスルホニルであり、Ａｒ1、Ａ
ｒ2、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義の任意のものを表わ
す； （ｍ） Ａ1はメチレンであり、Ｘ1はオキシ、チオ、ス
ルフィニル又はスルホニルであり、Ａｒ1、Ａｒ2、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義の任意のものを表わす； （ｎ） Ａｒ2は２，４−又は２，５−フリレン又は
２，４−又は２，５−チエニレンであり、これらは場合
によりメチル、フルオロ、クロロ及びメトキシから選択
された置換基を有していてもよく、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義の任意のものを表わす； （ｏ） Ａｒ2は２，４−又は２，５−フリレン又は
２，４−又は２，５−チエニレンであり、これらは場合
によりメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシ
から選択された置換基を有していてもよく、Ａｒ1、
Ａ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義の任意のものを
表わす； （ｐ） Ｒ1はメチル、エチル、アリル又は２−プロピ
ニルであり、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ2及びＲ3は前
記定義の任意のものを表わす； （ｑ） Ｒ2及びＲ3は一緒に、Ａ2及びＡ3が結合された
炭素原子と一緒に５〜７個の環原子を有する環を定義す
る式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際同じか又
は異なっていてもよいＡ2及びＡ3はそれぞれメチレン、
エチレン又はトリメチレンであり、Ｘ2はオキシであ
り、かつ前記環はヒドロキシ、メチル、エチル、プロピ
ル、メトキシ及びエトキシから選択された１又は２個の
置換基を有していてもよく、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2及
びＲ1は前記定義の任意のものを表わす；又は （ｒ） Ｒ1及びＲ2は一緒に、Ａ2が結合された酸素原
子及びＡ3が結合された炭素原子と一緒に５〜７個の環
原子を有する環を定義する式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を
形成し、この際同じか又は異なっていてもよいＡ2及び
Ａ3がそれぞれメチレン又はエチレンであり、Ｘ2はオキ
シであり、かつ前記環はメチル、エチル及びプロピルか
ら選択された１個、２個又は３個の置換基を有していて
もよく、Ｒ3はメチル又はエチルであり、Ａｒ1、Ａ1、
Ｘ1及びＡｒ2は前記定義の任意のものを表わす場合の式
Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容され
る塩である。
【００２５】本発明の有利な化合物は、Ａｒ1が、場合
によりフルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、２−
シアノプロプ−２−イル、フェニル及びベンゾイルから
選択された１又は２個の置換基を有していてもよいフェ
ニル又はナフチ−２−イルであり、この際前記フェニル
又はベンゾイル置換基が場合によりクロロ、メチル及び
メトキシから選択された置換基を有していてもよく； Ａ1がＸ1への直接結合又はメチレンであり； Ｘ1がオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであ
り； Ａｒ2が２，４−又は２，５−フリレン又は２，４−又
は２，５−チエニレンであり； Ｒ1がメチル、エチル、アリル又は２−プロピニルであ
り； Ｒ2及びＲ3が一緒に、Ａ2及びＡ3が結合された炭素原子
と一緒に５又は６個の環原子を有する環を定義する式−
Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2はエチレンで
あり、Ａ3はメチレン又はエチレンであり、Ｘ2はオキシ
であり、かつ前記環はメチル及びエチルから選択された
１又は２個の置換基を有していてもよく；又はＲ1及び
Ｒ2が一緒に、Ａ2が結合された酵素原子及びＡ3が結合
された炭素原子と一緒に５個の環原子を有する環を定義
する式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2はメ
チレンであり、Ａ3はメチレンであり、Ｘ2はオキシであ
り、かつ前記環はメチル及びエチルから選択された１、
２又は３個の置換基を有していてもよく、Ｒ3がメチル
又はエチルである場合の式Ｉの複素環式化合物誘導体か
ら成る。
【００２６】本発明の他の有利な化合物は、Ａｒ1が２
−オキソインドリン−５−イル、２，３−ジオキソイン
ドリン−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベン
ゾイミダゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒ
ドロベンゾオキサゾール−５−イル、２−オキソ−２，
３−ジヒドロベンゾチアゾール−５−イル、２−オキソ
−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル、２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリン−７−イル、３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
７−イル又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾチアゾール−７−イルであり、これらが
場合によりフルオロ、クロロ、メチル、エチル、２−フ
ルオロエチル、フェニル及びベンジルから選択された
１、２又は３個の置換基を有していてもよく； Ａ1がＸ1への直接結合又はメチレンであり； Ｘ1がオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであ
り； Ａｒ2が２，４−又は２，５−フリレン又は２，４−又
は２，５−チエニレンであり； Ｒ1がメチル、エチル、アリル又は２−プロピニルであ
り； Ｒ2及びＲ3が一緒に、Ａ2及びＡ3が結合された炭素原子
と一緒に５又は６個の環原子を有する環を定義する式−
Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2はエチレンで
あり、Ａ3はメチレン又はエチレンであり、Ｘ2はオキシ
であり、かつ前記環がメチル及びエチルから選択された
１又は２個の置換基を有していてもよく；又はＲ1及び
Ｒ2が一緒に、Ａ2が結合された酸素原子及びＡ3が結合
された炭素原子と一緒に５個の環原子を有する環を定義
する式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2はメ
チレンであり、Ａ3はメチレンであり、Ｘ2はオキシであ
り、かつ前記環がメチル及びエチルから選択された１、
２又は３個の置換基を有していてもよく、Ｒ3がメチル
又はエチルである場合の式Ｉの複素環式化合物誘導体又
はその薬剤学的に許容される塩である。
【００２７】また本発明の他の有利な化合物は、Ａｒ1
が、場合によりフルオロ、クロロ、メチル、ｔ−ブチ
ル、フェニル及びベンゾイルから選択された置換基を有
していてもよいフェニルであり、この際前記フェニル又
はベンゾイル置換基が場合によりクロロ置換基を有して
いてもよく、又は場合によりフルオロ、クロロ及びメチ
ルから選択された置換基を有していてもよいナフチ−２
−イルであり； Ａ1がＸ1への直接結合又はメチレンであり； Ｘ1がオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであ
り； Ａｒ2が２，５−フリレン又は２，５−チエニレンであ
り； Ｒ1がメチル、エチル又はアリルであり； Ｒ2及びＲ3が一緒に、Ａ2及びＡ3が結合された炭素原子
と一緒に５又は６個の環原子を有する環を定義する式−
Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2はエチレンで
あり、Ａ3はメチレン又はエチレンであり、Ｘ2はオキシ
であり、かつ前記環はメチル及びエチルから選択された
置換基を有していてもよい場合の式Ｉの複素環式化合物
誘導体又はその薬剤学的に許容される塩である。
【００２８】また本発明の他の有利な化合物は、Ａｒ1
が、場合によりフルオロ、クロロ、メチル、ｔ−ブチ
ル、フェニル、ベンゾイル、ベンジル及びα，α−ジフ
ルオロベンジルから選択された置換基を有していてもよ
いフェニルであり、この際前記フェニル、ベンゾイル、
ベンジル又はα，α−ジフルオロベンジル置換基が場合
によりフルオロ又はクロロ置換基を有していてもよく、
又はＡｒ1が場合によりフルオロ、クロロ及びメチルか
ら選択された置換基を有していてもよいナフチ−２−イ
ルであり； Ａ1がＸ1への直接結合又はメチレンであり； Ｘ1がオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであ
り； Ａｒ2が２，５−フリレン又は２，５−チエニレンであ
り； Ｒ1がメチル、エチル又はアリルであり； Ｒ2及びＲ3が一緒に、Ａ2及びＡ3が結合された炭素原子
と一緒に５又は６個の環原子を有する環を定義する式−
Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2はエチレンで
あり、Ａ3はメチレン又はエチレンであり、Ｘ2はオキシ
であり、かつ前記環がメチル及びエチルから選択された
置換基を有していてもよい場合の式Ｉの複素環式化合物
誘導体又はその薬剤学的に許容される塩である。
【００２９】また本発明の他の有利な化合物は、Ａｒ1
が、場合によりフルオロ、クロロ、メチル、ｔ−ブチ
ル、フェニル、ベンゾイル、ベンジル、α，α−ジフル
オロベンジル又はα−ヒドロキシベンジルから選択され
た置換基を有していてもよいフェニルであり、この際前
記の最後の５個の置換基は場合によりフルオロ、クロロ
及びトリフルオロメチルから選択された５個までの置換
基を有していてもよく、又はＡｒ1が場合によりフルオ
ロ、クロロ及びメチルから選択された置換基を有してい
てもよいナフチ−２−イルであり； Ａ1がＸ1への直接結合又はメチレンであり； Ｘ1がオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであ
り； Ａｒ2が２，５−フリレン又は２，５−チエニレンであ
り； Ｒ1がメチル、エチル又はアリルであり； Ｒ2及びＲ3が一緒に、Ａ2及びＡ3が結合された炭素原子
と一緒に５又は６個の原子を有する環を定義する式−Ａ
2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2はエチレンであ
り、Ａ3はメチレン又はエチレンであり、Ｘ2はオキシで
あり、かつ前記環がメチル及びエチルから選択された置
換基を有していてもよい場合の式Ｉの複素環式化合物誘
導体又はその薬剤学的に許容される塩である。
【００３０】また本発明の他の有利な化合物は、Ａｒ1
が１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−５
−イル、１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒ
ドロベンゾイミダゾール−５−イル、３−メチル−２−
オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−６−イ
ル、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ
ン−６−イル、１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロキノリン−６−イル、４−メチル−３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
７−イル又は２，２，４−トリメチル−３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
７−イルであり； Ａ1がＸ1への直接結合又はメチレンであり； Ｘ1がオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであ
り； Ａｒ2が２，５−フリレン又は２，５−チエニレンであ
り； Ｒ1がメチル、エチル又はアリルであり； Ｒ2及びＲ3が一緒に、Ａ2及びＡ3が結合された炭素原子
と一緒に５又は６個の環原子を有する環を定義する式−
Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2はエチレンで
あり、Ａ3はメチレン又はエチレンであり、Ｘ2はオキシ
であり、かつ前記環がメチル及びエチルから選択された
置換基を有していてもよい場合の式Ｉの複素環式化合物
誘導体又はその薬剤学的に許容される塩である。
【００３１】また本発明の他の有利な化合物は、Ａｒ1
が１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
−６−イル、１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロキノリン−６−イル、１−メチル−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１−エ
チル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−６−イル又はそれらの相応の２−チオキソ誘導基
であり、又はＡｒ1が４−メチル−３−オキソ−２，３
−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イ
ルであり； Ａ1がＸ1への直接結合であり； Ｘ1がオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであ
り； Ａｒ2が２，５−チエニレンであり； Ｒ1がメチル、エチル又はアリルであり； Ｒ2及びＲ3が一緒に、Ａ2及びＡ3が結合される炭素原子
と一緒に５又は６個の環原子を有する環を定義する式−
Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2がエチレンで
あり、Ａ3がメチレン又はエチレンであり、Ｘ2がオキシ
であり、かつ前記環がメチル及びエチルから選択された
置換基を有していてもよい場合の式Ｉの複素環式化合物
誘導体又はその薬剤学的に許容される塩である。
【００３２】本発明の特に有利な化合物は、Ａｒ1が４
−ｔ−ブチルフェニル又はナフチ−２−イルであり； Ａ1がＸ1への直接結合であり； Ｘ1がチオであり； Ａｒ2が２，５−チエニレンであり； Ｒ1がメチルであり； Ｒ2及びＲ3が一緒に、Ａ2及びＡ3が結合される炭素原子
と一緒に５又は６個の環原子を有する環を定義する式−
Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2がエチレンで
あり、Ａ3がメチレン又はエチレンであり、Ｘ2がオキシ
であり、かつ前記環がＸ2に対するα位にメチル置換基
を有していてもよい場合の式Ｉの複素環式化合物誘導体
又はその薬剤学的に許容される塩である。
【００３３】本発明の特に有利な化合物は、Ａｒ1が１
−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６
−イル、１−メチル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ
キノリン−６−イル、１−メチル−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１−メ
チル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−６−イル又は４−メチル−３−オキソ−２，３
−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イ
ルであり； Ａ1がＸ1への直接結合であり； Ｘ1がチオであり； Ａｒ2が２，５−チエニレンであり； Ｒ1がメチルであり； Ｒ2及びＲ3が一緒に、Ａ2及びＡ3が結合された炭素原子
と一緒に６個の環原子を有する環を定義する式−Ａ2−
Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2がエチレンであ
り、Ａ3がメチレンであり、Ｘ2がオキシであり、かつ前
記環がＸ2に対するα位にメチル置換基を有していても
よい場合の式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学
的に許容される塩である。
【００３４】本発明の特に有利な特定な化合物は、式Ｉ
の次の複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容さ
れる塩：４−［５−（４−ｔ−ブチルフェニルチオ）チ
エン−２−イル］−４−メトキシテトラヒドロピランで
ある。
【００３５】本発明の特に有利な他の特定な化合物は、
式Ｉの次の複素環式化合物誘導体の任意のもの又はその
薬剤学的に許容される塩： ４−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
オ）チエン−２−イル］テトラヒドロピラン、４−メト
キシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−２−イル］
テトラヒドロピラン、４−メトキシ−４−［５−（１−
メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−６−イルチオ）チエン−２−イル］テトラヒ
ドロピラン、４−メトキシ−４−［５−（４−メチル−
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン−７−イルチオ）チエン−２−イル］テトラ
ヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メ
チル−４−［５−（１−メチル−２−チオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チ
エン−２−イル］テトラヒドロピランである。
【００３６】本発明の特に有利な他の特定な化合物は、
式Ｉの次の複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許
容される塩：４−［５−（４−（α−ヒドロキシベンジ
ル）フェニルチオ）チエン−２−イル］−メトキシテト
ラヒドロピランである。
【００３７】式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤
学的に許容される塩から成る本発明の化合物は、構造的
に類縁の化合物の製造に適用できる公知方法によって製
造することができる。このような方法を本発明の他の特
徴として提供し、次下の代表的な例によって説明する
が、例中他の指摘がなければ、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａ
ｒ2、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義の任意のものを表わ
す。
【００３８】（ａ） 式Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−Ｈの化合物
を式ＩＩ：
【００３９】
【化８】
【００４０】［式中Ｚは置換可能の基である］で示され
る化合物と好ましくは適当な塩基の存在でカップリング
する；Ａｒ1、Ｒ2又はＲ3にアミノ、アルキルアミノ又
はヒドロキシ基が存在する場合には、任意のアミノ、ア
ルキルアミノ又はヒドロキシ基を常用の保護基によって
保護してもよいし又はこれらの基を保護する必要はな
く、その後Ａｒ1、Ｒ2又はＲ3における不所望の保護基
は常法によって除去することを条件とする。
【００４１】適当な置換可能な基Ｚは、例えばハロゲン
又はスルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−
ｐ−スルホニルオキシ基である。
【００４２】カップリング反応のための適当な塩基は、
例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、（１
−４Ｃ）アルコキシド、水酸化物又は水素化物、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム；又は
有機金属塩基、すなわち（１−４Ｃ）アルキル−リチウ
ム、例えばｎ−ブチル−リチウムである。カップリング
反応は、有利には適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチルピロリドン−２−オン、ジメチル
スルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタン又
はテトラヒドロフラン中でかつ例えば１０〜１５０℃の
範囲の温度で、有利には１００℃か又は１００℃近くで
行う。
【００４３】カップリング反応は有利には、適当な触
媒、例えば金属触媒、例えばパラジウム（０）又は銅
（Ｉ）、すなわちテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム、塩化第一銅又は臭化第一銅の存在で行
ってもよい。
【００４４】アミノ基又はアルキルアミノ基に対する適
当な保護基は、例えばアシル基、例えば（２−４Ｃ）ア
ルカノイル基（特にアセチル）、（１−４Ｃ）アルコキ
シカルボニル基（特にメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメト
キシカルボニル基（特にベンジルオキシカルボニル）又
はアロイル基（特にベンゾイル）である。前記保護基の
脱保護条件は必然的に保護基の選択によって変化する。
すなわち、例えばアシル基すなわちアルカノイル又はア
ルコキシカルボニル又はアロイル基は、例えば適当な塩
基、すなわちアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチ
ウム又はナトリウムで加水分解することによって除去す
ることができる。また、ｔ−ブトキシカルボニル基のよ
うなアシル基は、適当な酸、すなわち塩化水素酸、硫酸
又は燐酸又はトリフルオロ酢酸で処理することによって
除去することができるし、ベンジルオキシカルボニル基
のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば木炭
上のパラジウムのような触媒による水素添加によって除
去することができる。
【００４５】ヒドロキシ基に対する適当な保護基は、例
えば、アシル基、例えば（２−４Ｃ）アルカノイル基
（特にアセチル）、アロイル基（特にベンゾイル）又は
アリールメチル基（特にベンジル）である。前記保護基
の脱保護条件は必然的に保護基の選択によって変化す
る。すなわち、例えばアルカノイル又はアロイル基のよ
うなアシル基は、例えば、適当な塩基すなわちアルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムで
加水分解することによって除去してもよい。またベンジ
ル基のようなアリールメチル基は、例えば木炭上のパラ
ジウムのような触媒により水素添加することによって除
去することができる。
【００４６】式Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−Ｈ及び式ＩＩで示さ
れる出発物質は、有機化学の標準的方法によって製造す
ることができる。すなわち、例えば式Ａｒ1−ＳＨの出
発物質が必要な場合には、例えば前記定義のような式Ａ
ｒ1−Ｈの複素環式部分を、ハロスルホニル化剤すなわ
ち、例えばクロロスルホン酸と、例えば４０〜１５０℃
の範囲の温度で、有利には１００℃で又は１００℃近く
で適当な溶剤又は希釈剤、例えばジクロロエタン又はピ
リジン中で反応させて同出発物質を得ることができる。
例えば、このように製造された式Ａｒ1−ＳＯ2−Ｃｌの
中間生成物を、常用の還元剤、例えば適当な還元性金属
塩すなわち金属ハロゲン化物、例えばハロゲン化第一
錫、有利には塩化第一錫によって、例えば４０〜１５０
℃の範囲、有利には８０〜１００℃の範囲の温度で、適
当な溶剤又は希釈剤すなわち（２−４Ｃ）アルカノイッ
ク酸、例えば酢酸中で還元して式Ａｒ1−ＳＨの化合物
にしてもよい。また還元剤は、強酸、すなわち塩化水素
酸、硫酸又は燐酸の存在において、例えば１０〜１５０
℃の範囲の温度で、有利には１００℃で又は１００℃の
近くでの適当な還元性金属、すなわち亜鉛又は鉄であっ
てもよい。また還元剤は、適当な溶剤又は希釈剤すなわ
ち塩化メチレン中にあって、周囲温度で又は同温度の近
くでのトリ−（１−４Ｃ）アルキルシリルハロゲン化
物、有利には沃化トリメチルシリルであってもよい。
【００４７】式ＩＩ（式中Ｚ、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3
は前記定義のものを表わす）の中間生成物は、有利に
は、図式Ｉ：
【００４８】
【化９】
【００４９】で示すように、式Ｚ−Ａｒ2−Ｙ（式中Ｚ
及びＡｒ2は前記定義のものを表わし、Ｙは例えばハロ
ゲン、ホルミル、アルカノイル、ニトリル又はアルコキ
シカルボニル基である）で示される化合物によって得る
ことができる。
【００５０】また式ＩＩの中間生成物が有利には前記定
義のような式Ｚ−Ａｒ2−Ｙの化合物から、図式Ｉで使
用する、Ｒ2及びＲ3基の導入順序を逆にすることによっ
て製造しうることも認められる。
【００５１】（ｂ） 式Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−Ｚ［式中Ｚ
は前記定義のような置換可能の基であり、又はＸ1がチ
オ基である場合には、Ｚは式Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−の基で
あってもよい］で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【００５２】
【化１０】
【００５３】［式中Ｍはアルカリ金属又はアルカリ土類
金属すなわちリチウム又はカルシウムであるか又はＭは
常用のグリニヤール試薬のマグネシウムハロゲン化物部
分を表わす］で示される有機金属試薬とカップリングす
る；Ａｒ1、Ｒ2又はＲ3にアミノ、アルキルアミノ又は
ヒドロキシ基が存在する場合には、任意のアミノ、アル
キルアミノ又はヒドロキシ基を前記定義のような常用の
保護基によって保護してもよいし又は任意のこのような
基を保護しなくてもよく、その後Ａｒ1、Ｒ2又はＲ3に
おける不所望の任意の保護基を常法によって除去する。
【００５４】カップリング反応は、有利には前記定義の
ような適当な不活性溶剤中で、例えば−８０℃〜＋５０
℃、有利には−８０℃〜周囲温度の範囲の温度で行う。
【００５５】式Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−Ｚ及び式ＩＩＩで示
される出発物質の製造は、説明のためにのみ提供してあ
る付随の非限定的例で記載する。またこのような出発物
質は有機化学の標準的方法によって製造することができ
る。
【００５６】（ｃ） 式ＩＶ：
【００５７】
【化１１】
【００５８】で示される化合物を、有利には前記定義の
ような適当な塩基の存在で、式Ａｒ1−Ａ1−Ｚ［式中Ｚ
は前記定義のような置換可能の基である］で示される化
合物とカップリングさせる；Ａｒ1、Ｒ2又はＲ3にアミ
ノ、アルキルアミノ又はヒドロキシ基が存在する場合に
は、任意のアミノ、アルキルアミノ又はヒドロキシ基を
前記定義のような常用の保護基によって保護するか又は
任意のこのような基を保護する必要がなく、次いでＡｒ
1、Ｒ2又はＲ3の任意の不所望の保護基を常法に除去す
ることを条件とする。
【００５９】カップリング反応は、有利には、前記定義
のような適当な不活性溶剤中でかつ例えば１０〜１５０
℃の範囲の温度で、有利には１００℃で又は１００℃近
くで行う。カップリング反応は、有利には前記定義のよ
うな適当な触媒の存在で行ってもよい。
【００６０】式Ａｒ1−Ａ1−Ｚ及び式ＩＶで示される出
発物質は、有機化学の標準的方法によって製造すること
ができる。式ＩＶの出発物質は、図式ＩＩ：
【００６１】
【化１２】
【００６２】で説明する方法と同様な方法によって又は
有機化学者の通常の技術の中にある前記方法の変法によ
って製造することができる。
【００６３】図式ＩＩで使用するような適当な保護基Ｒ
4は、当業界公知の多数の保護基の任意の一つであり、
前記定義のような任意の適当な保護基を包含する。この
ような基の例は図式ＩＩに記載してある。このような保
護基の導入及び除去の条件は、有機化学の標準教科書、
例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎＯｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（ＴＷ Ｇｒｅｅｎ
著、 Ｊ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９８
１）に記載されている。
【００６４】（ｄ） 式Ｖ：
【００６５】
【化１３】
【００６６】で示される化合物を、有利には前記定義の
ような適当な塩基の存在で、式Ｒ1−Ｚ［式中Ｒ1及びＺ
は前記定義のものを表わす］で示される化合物とアシル
化する；Ａｒ1、Ｘ1、Ｒ2又はＲ3にアミノ、イミノ、ア
ルキルアミノ又はヒドロキシ基が存在する場合には、任
意のアミノ、イミノ、アルキルアミノ又はヒドロキシ基
を常用の保護基によって保護してもよいし又は任意のこ
のような基を保護しなくてもよく、次いでＡｒ1、Ｘ1、
Ｒ2又はＲ3における不所望の任意の保護基を常法によっ
て除去することを条件とする。
【００６７】イミノ基に対する適当な保護基は、例えば
アミノ又はアルキルアミノ基に対する前記定義の保護基
の任意のものである。
【００６８】式Ｖの第三アルコール出発物質は、有機化
学の標準的方法によって製造することができる。該出発
物質の製造は、説明の目的にのみ提供する後記の非限定
的例中で記載する。式Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−Ａｒ2−Ｙ［式
中Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1及びＡｒ2は前記定義のものを表わ
し、Ｙは例えばハロゲン、ホルミル、アルカノイル、ニ
トリル又はアルコキシカルボニル基である］の中間生成
物は、有利にはかつ図式ＩＩＩ：
【００６９】
【化１４】
【００７０】で説明するように式Ｖの第三アルコール出
発物質の製造で使用することができる。
【００７１】（ｅ） 式ＩにおいてＲ1及びＲ2が一緒
に、Ａ2が結合された酸素原子と一緒に５〜７個の環原
子を有する環を定義する式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形
成し、この際Ａ2、Ｘ2及びＡ3が前記定義のものを表わ
し、かつＲ3は前記定義のものを表わす場合の式Ｉの化
合物を製造する場合には、式ＶＩ：
【００７２】
【化１５】
【００７３】で示される化合物を、適当なアルデヒド又
はケトン、又はそれらの半アセタール又はアセタール、
又は式Ｚ−Ａ2−Ｚ［Ｚは前記のものを表わす］で環化
する；Ａｒ1又はＸ1にアミノ、イミノ、アルキルアミノ
又はヒドロキシ基が存在する場合には、任意のアミノ、
イミノ、アルキルアミノ又はヒドロキシ基を常用の保護
基によって保護し、次にＡｒ1又はＸ1における不所望の
任意の保護基を常法によって除去する。
【００７４】適当なアルデヒド又はケトン、又はそれら
の半アセタール又はアセタールを用いる式ＶＩの化合物
の環化は、有利には適当な酸の存在で行う。環化反応の
ための適当な酸は、例えば無機酸すなわち塩化水素酸、
硫酸又は燐酸、又は例えば有機酸すなわちｐ−トルエン
スルホン酸又はトリフルオロ酢酸である。環化反応は、
有利には適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えば１，２−
ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン中で行う。同
反応は、有利には反応体及び希釈剤として適当なアルデ
ヒド又はケトン、又はそれらの半アセタール又はアセタ
ール誘導体を使用して行う。環化は、例えば２０〜１５
０℃の範囲の温度で、有利には該希釈剤又は溶剤の沸点
又は沸点の近くで行う。
【００７５】式Ｚ−Ａ2−Ｚの化合物を用いる式ＶＩの
化合物の環化は、有利には前記定義のような適当な塩基
の存在で行う。
【００７６】式ＶＩの第三アルコール出発物質は、有機
化学の標準的方法によって製造することができる。式Ｖ
Ｉの第三アルコール出発物質の製造では、有利には、図
式ＩＶ：
【００７７】
【化１６】
【００７８】で説明するように、式Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−
Ａｒ2−Ｙ［式中、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2及びＹは前
記定義のものを表わす］の中間生成物を使用することが
できる。
【００７９】前記定義のような適当な保護基Ｒ4を使用
する。
【００８０】（ｆ） 式Ｉにおいて、Ｘ1がスルフィニ
ル又はスルホニル基であり、Ｒ2及びＲ3が一緒に式−Ａ
2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、Ｘ2がスルフィニル又はス
ルホニルであるか、又はＲ1及びＲ2が一緒に式−Ａ2−
Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、Ｘ2がスルフィニル又はスル
ホニル基である場合の式Ｉの化合物の製造の場合には、
Ｘ1がチオ基であり、Ｒ2及びＲ3が一緒に式−Ａ2−Ｘ2
−Ａ3−の基を形成し、Ｘ2がチオ基であるか、又はＲ1
及びＲ2が一緒に式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、か
つＸ2がチオ基である場合の式Ｉの化合物を酸化する。
【００８１】適当な酸化剤は、例えばチオを酸化してス
ルフィニル及び／又はスルホニルを形成するための当業
界公知の任意の薬剤、例えば過酸化水素、過酸（３−ク
ロロペルオキシ安息香酸又はペルオキシ酢酸）、アルカ
リ金属ペルオキシ硫酸塩（例えばペルオキシモノ硫酸カ
リウム）、三酸化クロム又は白金存在におけるガス状酸
素である。酸化は一般に、可及的に温和な条件下で、過
剰酸化及び他の官能基に対する損傷の危険を減少させる
ために必要な理論量の酸化剤を用いて行う。一般に酸化
反応は、適当な溶剤又は希釈剤、すなわち塩化メチレ
ン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン又は
ｔ−ブチルメチルエーテル中で、かつ例えば周囲温度で
又は同温度近くで、つまり１５〜３５℃の範囲の温度で
行う。スルフィニル基を有する化合物が要求される場合
には、またより強くない酸化剤、例えばメタ過沃素酸ナ
トリウム又はカリウムを、有利には極性溶剤すなわち酢
酸又はエタノール中で使用してもよい。スルホニル基を
有する式Ｉの化合物が要求される場合には、相応のスル
フィニル化合物及び相応のチオ化合物の酸化によって該
化合物を製造することができる。
【００８２】（ｇ） 式ＩにおいてＡｒ1が有効な窒素
原子上にアルキル又は置換アルキル置換基を有するか、
又はＡｒ2がアルコキシ置換基を有する場合の式Ｉの化
合物を製造する場合には、Ａｒ1が前記の使用されうる
窒素原子上に水素原子を有するか、又はＡｒ2がヒドロ
キシ置換基を有する一般式Ｉの化合物をアルキル化す
る。
【００８３】適当なアルキル化剤は、適当な塩基の存在
における有効な窒素原子の又はヒドロキシからアルコキ
シへのアルキル化のための当業界公知の薬剤、例えばア
ルキル又は置換アルキルハロゲン化物、例えば（１−４
Ｃ）アルキル塩化物、臭化物又は沃化物又は（１−４
Ｃ）アルキル塩化物、臭化物又は沃化物である。アルキ
ル化反応の適当な塩は、例えばアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムである。アル
キル化反応は、有利には適当な不活性溶剤又は希釈剤、
例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタン又はテト
ラヒドロフラン中で、かつ例えば１０〜１５０℃の範囲
の温度で、有利には周囲温度で又は同温度近くで行う。
【００８４】（ｈ） 式ＩにおいてＡｒ1が１個以上の
チオキソ置換基を有する化合物の製造の場合には、Ａｒ
1が１個以上のオキソ置換基を有する式Ｉの複素環式化
合物誘導体を、各オキソ置換基がチオキソ置換基に変換
されるようにチア化剤と反応させる；Ａｒ1、Ｘ1、Ａｒ
2、Ｒ2又はＲ3にアミノ、イミノ、アルキルアミノ又は
ヒドロキシ基が存在する場合には、任意のこのような基
を常用の保護基によって保護してもよく又は任意のこの
ような基を保護しなくてもよく、次にＡｒ1、Ｘ1、Ａｒ
2、Ｒ2及びＲ3における不所望の任意の保護基を常法に
よって除去することを条件とする。
【００８５】適当なチア化剤は、オキソ基をチオキソ基
に変換するための当業界公知の任意の薬剤、例えば２，
４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア
−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌ
ａｗｅｓｓｏｎ試薬）又は五硫化燐である。チア化反応
は一般には、他の官能基に対する損傷の危険を減少させ
るために必要な理論量のチア化剤を用いて行う。同反応
は一般には、適当な溶剤又は希釈剤、すなわちトルエ
ン、キシレン又はテトラヒドロフラン中で、かつ例えば
該溶剤又は希釈剤の還流温度で又は同温度近くで、つま
り６５〜１５０℃の温度で行う。
【００８６】（ｉ） 式ＩにおいてＡｒ1が場合により
置換された１個以上のα−ヒドロキシベンジル置換基を
有する化合物の製造の場合には、Ａｒ1が１個以上のハ
ロゲン置換基を有する一般式Ｉの複素環式化合物誘導体
を、マグネシウムのような金属又はｎ−ブチル−リチウ
ムのような（１−４Ｃ）アルキル−リチウム試薬と反応
させて有機金属試薬を生成し、これを場合により置換さ
れたベンゾアルデヒドと反応させる；Ａｒ1、Ｘ1、Ａｒ
2、Ｒ2又はＲ3にアミノ、イミノ、アルキルアミノ又は
ヒドロキシ基が存在する場合には、任意のこのような基
を常用の保護基によって保護してもよいし又は保護しな
くてもよく、次にＡｒ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ2及びＲ3にお
ける任意の不所望の保護基を常法によって除去すること
を条件とする。
【００８７】（ｊ） 式ＩにおいてＡｒ1が場合により
置換された１個以上のベンゾイル置換基を有する化合物
の製造の場合には、Ａｒ1が場合により置換された１個
以上のα−ヒドロキシベンジル置換基を有する式Ｉの複
素環式化合物誘導体を酸化する。
【００８８】適当な酸化剤は、例えば第二アルコールか
らケトンへの酸化のための当業界公知の任意の薬剤、例
えばクロム試薬（例えばクロロクロム酸ピリジニウム）
である。一般に酸化は、適当な溶剤及び希釈剤、すなわ
ち塩化メチレン又はクロロホルム中でかつ例えば周囲温
度で又は同温度近くで、つまり１５〜３５℃の温度で行
う。
【００８９】式Ｉの新規化合物の薬剤学的に許容される
塩が要求される場合には、例えば同化合物を常法によっ
て適当な酸又は塩基と反応させることによって該塩が得
られる。式Ｉの化合物の光学活性形が要求される場合に
は、光学活性出発物質を用いて常法の一つを実施するこ
とによって又は常法を用いて同化合物のラセミ形を分割
することによって該光学活性形を得ることができる。
【００９０】本明細書で定義した多数の中間生成物、例
えば式Ｖ及びＶＩで示されるものは新規であり、これら
の中間生成物も本発明の他の特徴として提供する。
【００９１】前記のように、式Ｉの新規化合物は酵素５
−ＬＯの阻害剤である。この阻害効果は下記の標準方法
の１種以上を用いて証明することができる。
【００９２】ａ） 試験管中での測光的酵素検定法：細
胞を含まない系でモルモットの好中球から単離された５
−ＬＯを用いかつ Ｄ． Ａｈａｒｏｎｙ 及び Ｒ．Ｌ．
Ｓｔｅｉｎによって記載された（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃ
ｈｅｍ．，１９８６，２６１（２５），１１５１２−１
１５１９）ように被検化合物の阻害性を評価する。この
テストは、細胞外環境における可溶性５−ＬＯに対する
被検化合物の固有の阻害性の尺度を与える。
【００９３】ｂ） 被検化合物をペパリン化ヒト血液と
一緒にインキュベートし、次にカルシウムイオノホア
（ｃａｌｃｉｕｍ ｉｏｎｏｐｈｏｒｅ） Ａ２３１８
７ で攻撃し、次いで Ｃａｒｅｙ及びＦｏｒｄｅｒによ
って記載された特定のラジオイムノアッセイ（Ｆ． Ｃ
ａｒｅｙ 及び Ｒ．Ａ． Ｆｏｒｄｅｒ， Ｐｒｏｓ
ｔａｇｌａｎｄｉｎｓ， Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ
Ｍｅｄ．，１９８６，２２，５７； Ｐｒｏｓｔａｇｌ
ａｎｄｉｎｓ，１９８４，２８，６６６；Ｂｒｉｔ．
Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５，８４，３４Ｐ）
［Ｙｏｕｎｇ等（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９
８３，２６（４），６０５−６１３）の方法を用いて製
造したタンパク質−ＬＴＢ4複合体を使用する］を用い
てＬＴＢ4の量を検定することによって５−ＬＯに対す
る阻害効果を関接的に測定することを包含する試験管内
検定法。
【００９４】同時に、酵素シクロオキシゲナーゼ（アラ
キドン酸のもう一つの代謝経路に包含されていて、プロ
スタグランジン、トロンボクサン及び類縁代謝産物を生
じる）に対する被検化合物の効果を、Ｃａｒｅｙ及びＦ
ｏｒｄｅｒによって記載された（上記参照）、トロンボ
キサンＢ2（ＴｘＢ2）に対する特定のラジオイムノアッ
セイを用いて測定してもよい。
【００９５】このテストは、血液細胞及びタンパク質の
存在における５−ＬＯ及びシクロオキシゲナーゼに対す
る被検化合物の効果を示す。同テストは、評価すべき５
−ＬＯ又はシクロオキシゲナーゼに対する阻害効果の選
択性を許す。
【００９６】ｃ） テストｂ）の変法である生体外検定
法：被検化合物を投与し（通常、ジメチルスルホキシド
中の被検化合物の溶液をカルボキシメチルセルロースに
加えた時に生じる懸濁液として経口投与）、血液を集
め、ヘパリン化し、Ａ２３１８７で攻撃し、ＬＴＢ4及
びＴｘＢ2をラジオイムノアッセイにより検定する。こ
のテストは、５−ＬＯ又はシクロオキシゲナーゼの阻害
剤としての被検化合物の生物有効性を示す。
【００９７】ｄ） マウスの残留性腹膜内マクロファー
ジに対するザイモサンによって誘発された、ＬＴＣ4及
びＰＧＥ2の遊離に対する被検化合物の阻害性を、Ｈｕ
ｍｅｓの方法（Ｊ．Ｌ．Ｈｕｍｅｓ等，Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８３，３２，２３１９
−２３２２）及びＬＴＣ4及びＰＧＥ2を測定する常用ラ
ジオイムノアッセイを用いて測定することを含む試験管
内検定法。
【００９８】このテストは、非タンパク質系における５
−ＬＯ及びシクロオキシゲナーゼに対する阻害効果を示
す。
【００９９】ｅ） Ｄ．Ａｋｅｄ等（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８６，８９，４３１−４３
８）によって開発されたウサギ皮膚モデルにおけるアラ
キドン酸に対する炎症性応答を阻害する、被検化合物の
効果を測定することを含む、生体内法。
【０１００】このテストは、経眼又は経口投与した５−
ＬＯ阻害剤の生体内モデルを提供する。
【０１０１】ｆ） 抗ヒスタミン（メピラミン）、β−
アドレナリン作動性遮断剤（プロプラノロール）及びシ
クロオキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン）を予め投
与したモルモットにおいて抗原攻撃によって誘発したロ
イコトリエン依存性気管支狭窄に対する、経口又は静脈
内投与した被検化合物の効果を、Ｗ．Ｈ．Ａｎｄｅｒｓ
ｏｎ等の方法（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ，１９８３，７８（１），６７−５７４）を
使用して測定することから成る生体内法。
【０１０２】このテストは、５−ＬＯ阻害剤を検出する
ための他の生体内テストを提供する。
【０１０３】ｇ） 雄ラットの背中の皮下組織内に発生
した気胞内における、ザイモサンによって誘発されたＬ
ＴＢ4の遊離に対する、経口投与した被検化合物の効果
を測定することから成る生体内法。ラットを麻酔し、無
菌空気（２０ｍｌ）を注射して気胞を形成する。３日後
にさらに同様に空気(１０ｍｌ)の注射を行う。初めの空
気注射後６日目に、被検化合物を投与し（通常、ジメチ
ルスルホキシド中の被検化合物の溶液をヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースに加える際に生成される懸濁液と
して経口投与）、次にザイモサン（生理学的食塩水中の
１％懸濁液１ｍｌ）を気胞内注射する。３時間後にラッ
トを殺し、気胞を生理学的食塩水で洗浄し、前記の特定
のラジオイムノアッセイを用いて洗浄液中のＬＴＢ4を
検定する。
【０１０４】このテストは、炎症環境における５−ＬＯ
に対する阻害効果を示す。
【０１０５】式Ｉの化合物の生理学的特性は、予想通り
構造的変化と共に変化するけれども、一般には式Ｉの化
合物は、１種以上の前記テストａ）〜ｆ）において次の
濃度又は用量で５−ＬＯ阻害効果を有する。
【０１０６】 テストａ）：例えば０．０１〜３０μＭのＩＣ50； テストｂ）：例えば０．０１〜４０μＭのＩＣ50（ＬＴＢ4） 例えば４０〜２００μＭのＩＣ50（ＴｘＢ2）； テストｃ）：例えば０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの経口ＥＤ50（ＬＴＢ4）； テストｄ）：例えば０．０１〜１μＭのＩＣ50（ＬＴＣ4） 例えば２０〜１０００μＭのＩＣ50（ＰＧＥ2）； テストｅ）：例えば０．３〜１００μｇ（皮内）での炎症阻害； テストｆ）：例えば０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）のＥＤ50； テストｇ）：例えば０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの経口ＥＤ50（ＬＴＢ4） テストｃ）、ｅ）、ｆ）及び／又はｇ）においては、式
Ｉの化合物を、それらの最小阻害用量又は濃度の数倍で
投与しても、明白な毒性又は他の不利な効果は現れな
い。
【０１０７】すなわち、例えば化合物４−［５−（４−
ｔ−ブチル−フェニルチオ）チエン−２−イル］−４−
メトキシテトラヒドロピランはテストｂ）でＬＴＢ4に
対する０．１５μＭのＩＣ50を有し、テストｇ）におい
てＬＴＢ4に対する１．５ｍｇ／ｋｇの経口ＥＤ50を有
する；化合物４−メトキシ−４−［５−（１−メチル−
２−オキソ１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６
−イルチオ）チエン−２−イル］テトラヒドロピランは
テストｂ）ではＬＴＢ4に対する０．０４μＭのＩＣ50
を有し、テストｇ）ではＬＴＢ4に対する１．５ｍｇ／
ｋｇ未満の経口ＥＤ50を有する。特に有利な式Ｉの化合
物は一般に、テストｂ）ではＬＴＢ4に対する１μＭ未
満のＩＣ50を有し、テストｃ）及び／又はテストｇ)で
はＬＴＢ4に対する１００ｍｇ／ｋｇ未満の経口ＥＤ50
を有する。
【０１０８】これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼ
に対立するものとしての、５−ＬＯの選択的阻害特性を
示す本発明の化合物の例であり、この選択性は改善され
た治療特性、例えばインドメタシンのようなシクロオキ
シゲナーゼ阻害剤としばしば関連した胃腸の副作用の低
減又は同作用からの解放をもたらすと期待される。
【０１０９】本発明の他の特徴によれば、式Ｉの複素環
式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩と共
に、薬剤学的に許容される希釈剤又はキャリヤーを含有
する薬剤学的組成物が提供される。
【０１１０】該組成物は、経口用に適当な形、例えば錠
剤、カプセル、水性又は油性溶液、懸濁液又はエマルジ
ョン；局所用に適当な形、例えばクリーム、軟膏、ゲル
又は水性又は油性溶液又は懸濁液；経鼻用の形、例えば
嗅薬、鼻噴霧剤又は点鼻剤；腟又は直腸用の形、例えば
坐薬；吸入投与用の形、例えば微細粉末又は液体エーロ
ゾル；舌下又は頬側用の形、例えば錠剤又はカプセル；
腸管外用（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入を含
む）の形、例えば無菌水性又は油性溶液又は懸濁液で存
在していてよい。前記組成物は一般には常用の賦形剤を
用いて常法で製造することができる。
【０１１１】１種以上の賦形剤と組合せて単一用量形を
製造する活性成分（式Ｉの複素環式化合物誘導体又はそ
の薬剤学的に許容される塩）の量は、もちろん治療主体
及び投与の特定の経路に依存して変化する。例えばヒト
に経口投与することを目的とする製剤は、一般に活性成
分０．５ｍｇ〜２ｇと共に全組成物の約５重量％から約
９８重量％まで変化してもよい、適当で有利な量の賦形
剤を含有する。用量単位形は一般に活性成分約１ｍｇ〜
約５００ｍｇを含有する。
【０１１２】本発明の他の特徴によれば、人体又は動物
体の治療方法で使用するための、式Ｉの複素環式化合物
誘導体又はその薬剤学的に許容される塩が提供される。
【０１１３】本発明はまた、１種以上のロイコトリエン
によって単独に又は部分的に媒介される疾病又は医学的
症状を治療することを要する温血動物に、前記定義の有
効量の活性成分を投与することから成る、このような治
療の方法も包含する。また本発明によれば、ロイコトリ
エンで媒介される疾病又は症状において使用するための
新規薬剤の製造において、このような活性成分を使用す
ることができる。
【０１１４】式Ｉの化合物の治療用又は予防用の用量の
大きさはもちろん、症状の性質及び重さ、動物又患者の
年令及び性及び投与の経路により、周知の医学原理によ
り変化する。前記のように、式Ｉの化合物は、単独又は
部分的に、一次経路（５−ＬＯ触媒）によって生成され
るアラキドン酸の代謝産物、特にロイコトリエン（その
産生は５−ＬＯによって媒介される）の作用に起因する
アレルギー性及び炎症性症状の治療で有用である。この
ような症状は、特記すると例えば喘息症状、アレルギー
反応、アレルギー性鼻炎、アレルギー性ショック、乾
癬、アトピー性皮膚炎、炎症性心臓脈管及び脳血管障
害、関節炎及び炎症性関節疾患、及び炎症性腸疾患であ
る。
【０１１５】式Ｉの化合物を治療用又は予防用に使用す
る場合には、該化合物を一般に、例えば０．５ｍｇ〜７
５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の日用量が受容されるよう
に投与し、必要ならば分割用量で投与する。一般に、腸
管外経路を用いる場合には、低用量を投与する。すなわ
ち、例えば静脈内投与の場合には、一般に、例えば０．
５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量を使用する。同
様に吸入投与の場合には、例えば０．５ｍｇ〜２５ｍｇ
／ｋｇ（体重）の用量を使用する。
【０１１６】式Ｉの化合物は主として、温血動物（ヒト
も含む）において使用するための治療剤として有効であ
るけれども、該化合物はまた、酵素５−ＬＯを阻害する
ことが必要な場合には何時でも有用である。すなわち、
該化合物は、新規の生物学的試験の開発及び新規の薬理
学的薬剤のリサーチにおいて使用するための薬理学的標
準として有用である。
【０１１７】式Ｉの化合物は、ロイコトリエン産生に対
するその効果によって、若干の細胞保護作用を有する。
例えば該化合物は、シクロオキシゲナーゼ阻害性非ステ
ロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）、すなわちインドメタシ
ン、アセチルサリチル酸、イバプロフェン（ｉｂｕｐｒ
ｏｆｅｎ）、サリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、トル
メチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）及びピロキシカム（ｐｉｒ
ｏｘｉｃａｍ）の若干の不利な胃腸作用を低減するか又
は抑制する上で有用である。さらに、式Ｉの５−ＬＯ阻
害剤とＮＳＡＩＡとの同時投与は、治療効果を得るのに
必要な、ＮＳＡＩＡの量の低減をもたらし、それによっ
て不利な副作用を低減することができる。本発明の他の
特徴によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害性非ステロイ
ド抗炎症剤（上記のもの）及び薬剤学的に許容される希
釈剤又はキャリヤーと組合せた又は混合した、前記定義
の式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容
される塩を含有する薬剤学的組成物が提供される。
【０１１８】式Ｉの化合物の細胞保護作用は、例えばラ
ットの胃腸管におけるインドメタシン誘発性又はエタノ
ール誘発性潰瘍形成に対する保護を評価する標準実験室
モデルで証明することができる。
【０１１９】本発明の組成物はさらに、治療下の疾病に
とって有効であると知られた１種以上の治療剤又は予防
剤を含有していてもよい。すなわち、例えば公知の血小
板凝固防止剤、脂血減少剤、抗高血圧剤、β−アドレナ
リン作動遮断剤又は血管拡張剤は、心臓又は脈管の疾病
又は症状の治療に使用するための本発明の薬剤学的組成
物中に存在していてもよい。同様にまた、肺の疾患又は
症状の治療に使用するための薬剤学的組成物中には、例
えば抗ヒスタン、ステロイド（例えばベクロメタソンジ
プロピオネート）、ナトリウムクロモグリケート、ホス
ホジエステラーゼ阻害剤又はβ−アドレナリン作動性興
奮剤も有利に存在していてもよい。
【０１２０】
【実施例】本発明を、次の非限定的例で説明する、例中
他の指摘がなければ次のとおりである： （ｉ） 蒸発は真空回転蒸発によって行い精製方法は残
留固体の除去後に濾過して行った。
【０１２１】（ｉｉ） 操作は、室温で、つまり１８〜
２５℃の範囲でかつアルゴンのような不活性ガスの雰囲
気下で行った。
【０１２２】（ｉｉｉ） カラムクロマトグラフィー
（フラッシュ法による）及び中圧液体クロマトグラフィ
ー（ＭＰＬＣ）は、Ｍｅｒｋ 珪酸ゲルシリカ（Ａｒ
ｔ．９３８５）又はＭｅｒｋ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ
ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカ［ドイツ国
ダルムシュタット在 Ｅ． Ｍｅｒｃｋ社製］により行っ
た。
【０１２３】（ｉｖ） 収率は説明のためにのみ記載し
てあり、必ずしも得られる最大ではない。
【０１２４】（ｖ） 式Ｉの最終生成物は、十分な微量
分析値を有しており、その構造はＮＭＲ及び質量スペク
トル法によって確定した。
【０１２５】（ｖｉ） 中間生成物は一般には十分に特
性表示してなく、純度は薄層クロマトグラフィー、赤外
（ＩＲ）又はＮＭＲ分析によって評価した。
【０１２６】（ｖｉｉ） 融点は補正してなく、Ｍｅｔ
ｔｌｅｒ ＳＰ ６２ 自動融点装置又は油浴装置を用い
て測定した；式Ｉの最終生成物の融点は常用の有機溶
剤、すなわちエタノール、メタノール、アセトン、エー
テル又はヘキサンからの結晶化後に、単独に又は混合物
に関して測定した。
【０１２７】（ｖｉｉｉ） 次の略語を使用した： ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン； ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド； ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド； ＤＭＡ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド例１ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ型分散液）０．
０６５ｇを、ＴＨＦ１０ｍｌ中４−〔５−（４−ｔ−ブ
チルフェニルチオ）チエン−２−イル〕−４−ヒドロキ
シテトラヒドロピラン０．２８５ｇ溶液に滴加し、混合
物を周囲温度で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル０．２
１３ｇを加え、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。
混合物を冷たい塩化アンモニウム飽和水溶液に注入し、
酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチ
レンとジエチルエーテルの１９：１ｖ／ｖ混合物を使用
したカラムクロマトグラフィにより精製した。このよう
にして、４−〔５−（ｔ−ブチルフェニルチオ）チエン
−２−イル〕−４−メトキシテトラヒドロピラン０．２
７５ｇ（９５％）が油状物として得られた。
【０１２８】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
１．３（ｓ，９Ｈ），１．９〜２．１５（ｍ，４Ｈ），
３．０５（ｓ，３Ｈ），３．７〜３．９（ｍ，４Ｈ），
６．８〜７．４（ｍ，６Ｈ）。
【０１２９】出発物質として使用される４−〔５−（４
−ｔ−ブチルフェニルチオ）チエン−２−イル〕−４−
ヒドロキシテトラヒドロピランは以下のようにして得ら
れた； ４−ｔ−ブチルフェニルチオールの銅塩（Ｉ）〔酸化銅
４．３ｇ、４−ｔ−ブチルフェニルチオール５ｇ及びエ
タノール２５ｍｌからなる混合物を３時間還流加熱し濾
過することにより得られた〕２．５ｇ、２−ヨードチオ
フェン２．３ｇ、ピリジン０．５ｍｌ及びキノリン１０
ｍｌからなる混合物を、２００℃で２．５時間加熱し
た。混合物を周囲温度に冷却し、６Ｎ塩酸水溶液と酢酸
エチルとの間に分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレ
ンと石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の１９：１ｖ／
ｖ混合物を使用したカラムクロマトグラフィにより精製
した。このようにして、４−ｔ−ブチルフェニル２−チ
エニルスルフィド１．１５ｇ（４３％）が油状物として
得られた。
【０１３０】ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モ
ル）１．２５ｍｌを、予め−３０℃に冷却したＴＨＦ１
０ｍｌ中のそのように得られた生成物０．５ｇの溶液に
滴加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。混合物
を−７８℃に冷却し、テトラヒドロピラン−４−オン
０．２ｇを滴加した。混合物を５８時間撹拌し、周囲温
度に加熱した。混合物を、冷たい塩化アンモニウム飽和
水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を、溶離剤として
塩化メチレンとジエチルエーテルの９：１ｖ／ｖ混合物
を使用したカラムクロマトグラフィにより精製した。こ
のようにして、所望の出発物質０．３０５ｇ（４４％、
融点１１２℃）が得られた。
【０１３１】例２ 例１に記載された方法を使用して、４−ヒドロキシ−４
−〔５−（ナフチ−２−イルチオ）チエン−２−イル〕
テトラヒドロピランをヨウ化メチルと反応させ４−メト
キシ−４−〔５−（ナフチ−２−イルチオ）チエン−２
−イル〕テトラヒドロピラン（収率８１％、融点７０
℃）が得られた。
【０１３２】出発物質として使用される４−ヒドロキシ
−４−〔５−（ナフチ−２−イルチオ）チエン−２−イ
ル〕テトラヒドロピランは以下のようにして得られた； 出発物質の製造に関して例１の部分に記載された方法を
繰り返したが、この場合、４−ｔ−ブチルフェニルチオ
ールの代わりに２−ナフタリンチオールを、２−ヨード
チオフェンの代わりに２−ブロモチオフェンを使用し
た。
【０１３３】このようにして、２−ナフチル２−チエニ
ルスルフィド（収率４５％、融点７７〜７９℃）及び所
望の出発物質（収率６７％、融点１３０℃）が順次に得
られた。
【０１３４】例３ 例１に記載した方法を使用して、４−ヒドロキシ−４−
〔５−（ナフチ−２−イルチオ）フル−２−イル〕テト
ラヒドロピランをヨウ化メチルと反応させ、４−メトキ
シ−４−〔５−（ナフチ−２−イルチオ）フル−２−イ
ル〕テトラヒドロピランが収率９２％で油状物として得
られた。
【０１３５】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＯＣＤ3、δ
値）１．９〜２．３（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３
Ｈ），３．４５〜３．９（ｍ，４Ｈ），６．６（ｄ，１
Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．２５〜８．０（ｍ，７
Ｈ）。
【０１３６】出発物質として使用する４−ヒドロキシ−
４−〔５−（ナフチ−２−イルチオ）フル−２−イル〕
テトラヒドロピランは以下のようにして得られた；２−
ナフタリンチオールの銅塩（Ｉ）〔酸化銅０．７１ｇ、
２−ナフタリンチオール１．６ｇ及びエタノール１０ｍ
ｌからなる混合物を３時間還流加熱し濾過することによ
り得られた〕２．１ｇ、２−ブロモフラン１．４７ｇ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８５年，４１，１９１
９頁）、ピリジン０．５ｍｌ及びキノリン７ｍｌからな
る混合物を２００℃に３時間加熱した。混合物を粉砕し
た氷及び６Ｎ塩酸水溶液の混合物に注入し、酢酸エチル
で抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤として石
油エーテル（沸点４０〜６０℃）と塩化メチレンの１
９：１ｖ／ｖ混合物を使用したカラムクロマトグラフィ
により精製した。このようにして、２−フリル２−ナフ
チルスルフィド１．１５ｇが収率５２％で油状物として
得られた。
【０１３７】予め氷浴中で０℃に冷却したＴＨＦ５ｍｌ
中のそのように得られた生成物の一部０．６８ｇの溶液
にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モル）１．９
ｍｌを滴加した。混合物を０℃で２．５時間撹拌し、更
にテトラヒドロピラン−４−オン０．３ｇを滴加した。
混合物を撹拌し、徐々に２０℃に加熱した。混合物を周
囲温度で１２時間撹拌した。混合物を、冷たい塩化アン
モニウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有
機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を、
溶離剤として塩化メチレンとジエチルエーテルの９：１
ｖ／ｖ混合物を使用したカラムクロマトグラフィにより
精製した。このようにして所望の出発物質０．５ｇ（５
１％、融点１２０〜１２２℃）が得られた。
【０１３８】例４ 例１に記載した方法を使用して、（２ＲＳ，３ＲＳ）−
３−ヒドロキシ−２−メチル−３−〔５−（ナフチ−２
−イルチオ）チエン−２−イル〕テトラヒドロフランを
ヨウ化メチルと反応させ、（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メ
トキシ−２−メチル−３−〔５−（ナフチ−２−イルチ
オ）チエン−２−イル〕テトラヒドロフランが収率７５
％で油状物として得られた。
【０１３９】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
１．２９（ｄ，３Ｈ），２．２９〜２．６０（ｍ，２
Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７〜４．２（ｍ，３
Ｈ），６．９３〜７．７８（ｍ，９Ｈ）。
【０１４０】出発物質として使用する（２ＲＳ，３Ｒ
Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−〔５−（ナフ
チ−２−イルチオ）チエン−２−イル〕テトラヒドロフ
ランは以下のようにして得られた； ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５モル）０．５１
２ｍｌを、予め−７８℃に冷却したＴＨＦ８ｍｌ中の２
−ナフチル２−チエニルスルフィド０．３１ｇの溶液に
滴加した。混合物を０℃に加熱し、該温度で１時間撹拌
した。混合物を−６０℃に冷却し、２−メチルテトラヒ
ドロフラン−３−オン０．１２８ｇを滴加した。混合物
を周囲温度に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を冷た
い塩化アンモニウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間に分
配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。
残留物を、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエーテ
ルの２３：２ｖ／ｖ混合物を使用したカラムクロマトグ
ラフィにより精製した。このようにして、シス関係に２
−メチル基及び３−ヒドロキシ基を有する所望の出発物
質０．２３ｇ（５２％、融点１０５〜１０７℃）が得ら
れた。
【０１４１】例５ ＴＨＦ１．５ｍｌ中の４−（５−ブロモチエン−２−イ
ル）−４−メトキシテトラヒドロピラン０．４１５ｇの
溶液を、予め−７８℃に冷却したｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中１．５モル）１ｍｌに滴加し、混合物を−
７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ１．５ｍｌ中のジ−
（４−ブロモフェニル）ジスルフィド０．５６４ｇの溶
液を加え、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。混合物
を周囲温度に加熱し１６時間撹拌した。混合物を冷たい
塩化アンモニウム水溶液（１５％ｗ／ｖ）に注入し、酢
酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤として、
最初は石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と酢酸エチル
の９：１ｖ／ｖ混合物を、更に石油エーテルと酢酸エチ
ルの４：１ｖ／ｖ混合物を使用したカラムクロマトグラ
フィにより精製した。このようにして、４−〔５−（４
−ブロモフェニルチオ）チエン−２−イル〕−４−メト
キシテトラヒドロピラン０．２１７ｇ（３８％、融点６
２〜６３℃）が得られた。
【０１４２】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
２．０〜２．４（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），
３．６〜３．８５（ｍ，４Ｈ），７．０５〜７．６
（ｍ，６Ｈ）。
【０１４３】出発物質として使用する４−（５−ブロモ
チエン−２−イル）−４−メトキシテトラヒドロピラン
は以下のようにして得られた； ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モル）３１ｍｌ
を、予め−４０℃に冷却したＴＨＦ４０ｍｌ中の２，５
−ジブロモチオフェン１２．１ｇの撹拌溶液に滴加し
た。混合物を−２０℃に加熱し、該温度で１時間撹拌し
た。混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロピラン−
４−オン５ｇを滴加した。
【０１４４】混合物を周囲温度に加熱し、１２時間撹拌
した。混合物を冷たい塩化アンモニウム水溶液（１５％
ｗ／ｖ）に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残留
物を、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエーテルの
１７：３ｖ／ｖ混合物を使用したカラムクロマトグラフ
ィにより精製した。このようにして４−（５−ブロモチ
エン−２−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン
４．１６ｇ（３２％、融点１００〜１０２℃）が得られ
た。
【０１４５】そのようにして得られた生成物の一部２．
４８ｇを、例１に記載されたと類似の方法を使用してヨ
ウ化メチルと反応させた。このようにして所望の出発物
質２．１ｇ（８０％、融点５７〜５９℃）が得られた。
【０１４６】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
１．９〜２．２（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），
３．６〜３．８５（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，１
Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ）。
【０１４７】出発物質として使用するジ−（４−ブロモ
フェニル）ジスルフィドは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
１９６３年，２８，３２４６頁にもとづく方法を使用し
て以下のようにして得られた；ＤＭＳＯ５ｍｌ中の４−
ブロモフェニルチオール２ｇの溶液を１００℃で１６時
間加熱した。混合物を氷及び水の混合物に注入した。沈
殿物を単離し乾燥した。このようにして所望の出発物質
１．９ｇ（９５％）が得られた。
【０１４８】例６ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モル）１．２３
ｍｌを、予め−７８℃に冷却したＴＨＦ２ｍｌ中のジ−
イソプロピルアミン０．２７５ｍｌの撹拌溶液に滴加
し、混合物を２０分間撹拌した。ＴＨＦ１．５ｍｌ中の
４−メトキシ−４−（３−チエニル）テトラヒドロピラ
ン０．３７ｇの溶液を滴加した。生じた混合物を約２時
間以上緩慢に加熱して−３０℃にした。混合物を−７０
℃に再冷却し、ＴＨＦ２ｍｌ中のジ−（４−ｔ−ブチル
フェニル）ジスルフィド０．５９５ｇの溶液を滴加し
た。混合物を周囲温度に加熱し１２時間撹拌した。混合
物を冷たい塩化アンモニウム水溶液（１５％ｗ／ｖ）に
注入し塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発した。残留物を溶離剤と
して塩化メチレンとジエチルエーテルの漸進的極性混合
物を使用したカラムクロマトグラフィにより精製した。
このようにして、４−〔２−（４−ｔ−ブチルフェニル
チオ）チエン−４−イル〕−４−メトキシテトラヒドロ
ピラン０．１３３ｇ（２０％）が油状物として得られ
た。
【０１４９】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
１．２８（ｓ，９Ｈ），１．９〜２．１５（ｍ，４
Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．７〜３．９５（ｍ，
４Ｈ），７．０〜７．４５（ｍ，６Ｈ）。
【０１５０】出発物質として使用する４−メトキシ−４
−（３−チエニル）テトラヒドロピランは以下のように
して得られた；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ． ，１９５５年，８
４，４２４頁に記載された方法を使用して、マグネシウ
ム４．４５ｇ、３−ブロモチオフェン１０ｇ、臭化エチ
ル１４ｍｌ及びジエチルエーテル２００ｍｌからなる混
合物を１時間還流加熱することによりグリニャール試薬
を製造した。混合物を周囲温度に冷却しテトラヒドロピ
ラン−４−オン１．２ｍｌを滴加した。混合物を周囲温
度で１２時間撹拌した。混合物を冷たい塩化アンモニウ
ム水溶液（１５％ｗ／ｖ）に注入し、ジエチルエーテル
で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メ
チレンとジエチルエーテルの９：１ｖ／ｖ混合物を使用
したカラムクロマトグラフィにより精製した。このよう
にして、４−ヒドロキシ−４−（３−チエニル）テトラ
ヒドロピラン０．５ｇ（２０％、融点８７℃）が得られ
た（ペンタン及びジエチルエーテルの混合物から再結晶
化した）。
【０１５１】そのように得られた生成物の一部０．４５
ｇを例１に記載した方法と類似の方法を使用してヨウ化
メチルと反応させた。このようにして所望の出発物質
０．４６８ｇ（９７％、融点４４℃）が得られた。
【０１５２】出発物質として使用するジ−（４−ｔ−ブ
チルフェニル）ジスルフィドは４−ｔ−ブチルフェニル
チオールから、ジ−（４−ブロモフェニル）ジスルフィ
ドの製造に関して例５の部分に記載した方法と類似の方
法を使用して得られた。このようにして所望のジスルフ
ィド（収率９６％、融点９０℃）が得られた（エタノー
ルから再結晶化した）。
【０１５３】例７ 例５に記載した方法を使用して、４−（５−ブロモチエ
ン−２−イル）−４−メトキシテトラヒドロピランを、
ジ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィドと反応さ
せ、４−メトキシ−４−〔５−（１−メチル−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル
チオ）チエン−２−イル〕テトラヒドロピラン（収率５
５％、融点８４〜８６℃）が得られた。
【０１５４】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＯＣＤ3，δ
値）１．９５〜２．２０（ｍ，４Ｈ），２．４〜３．０
（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，
３Ｈ），３．６５〜３．８０（ｍ，４Ｈ），７．０〜
７．３（ｍ，５Ｈ）。
【０１５５】出発物質として使用するジ−（１−メチル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−６−イル）ジスルフィドは以下のようにして得られ
た； １−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン８
ｇ、１０％パラジウム−炭素触媒２ｇ及びエタノール６
０ｍｌからなる混合物を水素３．５気圧下で２４時間撹
拌した。混合物を濾過し蒸発した。残留物を、溶離剤と
して塩化メチレンとジエチルエーテルの９：１ｖ／ｖ混
合物を使用したカラムクロマトグラフィにより精製し
た。このようにして１−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−２−オン７．８８ｇ（９８％）が油
状物として得られた。
【０１５６】そのようにして得られた生成物の一部１．
６ｇをクロロスルホン酸８ｍｌに滴加し、混合物を８０
℃に２．５時間で加熱した。混合物を周囲温度に冷却
し、氷及び水の混合物に注入し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発
させ、１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−６−イルスルホニルクロリド１．９
７ｇ（７６％、融点１３７〜１３９℃）が得られた。
【０１５７】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ値）
２．７〜３．２５（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３
Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．８０〜８．１０
（ｍ，２Ｈ）。
【０１５８】塩化メチレン４０ｍｌ中のそのように得ら
れた生成物の一部１．２ｇの溶液にトリメチルシリルヨ
ウ化物５ｇを滴加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌
した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び亜硫酸
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）
かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン
とジエチルエーテルの９：１ｖ／ｖ混合物を使用したカ
ラムクロマトグラフィにより精製した。このようにして
所望のジスルフィド０．４１８ｇ（４３％、融点１３０
℃）が得られた。
【０１５９】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）２．
４０〜３．０（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），
６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１５〜７．４０（ｍ，２
Ｈ）。
【０１６０】例８ 例５に記載した方法を使用して４−（５−ブロモチエン
−２−イル）−４−メトキシテトラヒドロピランをジ−
（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
−６−イル）ジスルフィドと反応させ、４−メトキシ−
４−〔５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロキノリン−６−イルチオ）チエン−２−イル〕テトラ
ヒドロピラン（収率１９％、融点１１９〜１２０℃）が
得られた。
【０１６１】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）１．
９５〜２．１５（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），
３．６４〜３．８（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３
Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），
７．２７（ｄ，１Ｈ），７．５〜７．７（ｍ，３Ｈ），
７．７５（ｄ，１Ｈ）。
【０１６２】出発物質として使用するジ−（１−メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）
ジスルフィドは、１−メチル−１，２−ジヒドロキノリ
ン−２−オンから、ジ−（１−メチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ジ
スルフィドの製造に関して例７の部分に記載した方法を
使用して得られた、ただし水素化工程を要しなかった。
このようにして所望の出発物質（収率８３％、融点２２
２〜２２３℃）が得られた。
【０１６３】例９ 例５に記載した方法を使用して、４−（５−ブロモチエ
ン−２−イル）−４−メトキシテトラヒドロピランをジ
−（１−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィドと反応さ
せ、４−メトキシ−４−〔５−（１−メチル−２−チオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イ
ルチオ）チエン−２−イル〕テトラヒドロピラン（収率
６２％、融点１００〜１０２℃）が得られた。
【０１６４】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＯＣＤ3，δ
値）２．０〜２．２（ｍ，４Ｈ），２．７〜３．３
（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．６５〜３．
８５（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），７．０４〜
７．３０（ｍ，５Ｈ）。
【０１６５】出発物質として使用するジ−（１−メチル
−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−６−イル）ジスルフィドは、以下のようにして得ら
れた； ジ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィド１ｇ、２．
４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−
２．４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ロー
ソン試薬）０．６５ｇ及びトルエン１０ｍｌからなる混
合物を１時間還流加熱した。混合物を蒸発し、残留物
を、溶離剤として塩化メチレンを使用したカラムクロマ
トグラフィにより精製した。このようにして所望の出発
物質０．８６ｇ（７９％、融点１８０〜１８２℃）が得
られた。
【０１６６】例１０ 例５に記載した方法を使用して、４−（５−ブロモチエ
ン−２−イル）−４−メトキシテトラヒドロピランをジ
−（４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）ジスルフィド
と反応させ、４−メトキシ−４−〔５−（４−メチル−
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン−７−イルチオ）チエン−２−イル〕テトラ
ヒドロピラン（収率２８％、融点６５〜６９℃）が得ら
れた。
【０１６７】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＯＣＤ3，δ
値）１．９５〜２．１５（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｓ，
３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．６〜３．８５
（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．８〜７．３
（ｍ，５Ｈ）。
【０１６８】出発物質として使用するジ−（４−メチル
−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン−７−イル）ジスルフィドは以下のように
して得られた； ５−フルオロ−２−ニトロフェノール１０．０５ｇ、炭
酸カリウム１０．６ｇ及びアセトン１２５ｍｌからなる
混合物を１０分間還流加熱した。混合物を周囲温度に冷
却し、アセトン１０ｍｌ中のブロム酢酸エチル７．８ｍ
ｌの溶液を滴加した。混合物を２．５時間還流加熱し
た。混合物を蒸発し、残留物をジエチルエーテルと水と
の間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）かつ蒸発した。このようにしてエチル２−（５−
フルオロ−２−ニトロフェノキシ）アセテート１４．２
８ｇ（９２％、融点４４〜４６℃）が得られた。
【０１６９】エチル２−（５−フルオロ−２−ニトロフ
ェノキシ）アセテート１１ｇ、ベンジルメルカプタン
５．２ｇ、トリエチルアミン５．０８ｇ及びＤＭＦ５０
ｍｌからなる混合物を撹拌し、７時間で８０℃に加熱し
た。混合物を冷却し、水に注入し、希釈した塩酸水溶液
を加えることにより酸性にした。混合物をジエチルエー
テルで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させ、エチル２−（５−ベンジ
ルチオ−２−ニトロフェノキシ）アセテート１０．６ｇ
（６８％）が固形物として得られた。
【０１７０】そのように得られた生成物の一部８．６８
ｇ、塩化第一錫二水和物２８．１ｇ（Ｔｅｔ．Ｌｅｔ
ｔ．，１９８４年，８３９）、酢酸エチル５ｍｌ及びエ
タノール５０ｍｌからなる混合物を３０分間還流加熱し
た。混合物を氷に注入し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液
を加えた。生じた沈殿物を濾過により除去し、濾過物を
酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、
乾燥させ（ＭａＳＯ4）蒸発し、７−ベンジルチオ−３
−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン３．３２ｇ（４９％、融点１５３〜１５４℃）
が得られた。
【０１７１】そのように得られた生成物の一部２．７ｇ
をＤＭＦ１０ｍｌ中の撹拌した水素化ナトリウム懸濁液
０．５２ｇ（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液、石油エーテル
で固形分散物を洗浄することにより、油状物を除去し
た）に加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ヨ
ウ化メチル２．１３ｇを加え、混合物を周囲温度で３０
分間撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水との間に
分配した。有機相を水及び塩水で洗浄し乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）かつ蒸発させ、７−ベンジルチオ−４−メチル−
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン２．６ｇ（９１％）が固形物として得られ
た。
【０１７２】予め０℃に冷却したクロロホルム１５ｍｌ
中のそのように得られたベンズオキサジンの一部２ｇ溶
液にクロロホルム１０ｍｌ中の３−クロロペル安息香酸
１．７２ｇの溶液を滴加し、混合物を０℃で４時間撹拌
した。水酸化カルシウム０．７４ｇを加え、混合物を周
囲温度で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸
発させ、７−ベンジルスルフィニル−４−メチル−３−
オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン２．１ｇが更に精製せずに使用できる固形物とし
て得られた。
【０１７３】塩化メチレン４５ｍｌ中のそのように得ら
れたベンズオキサジンの一部１．５ｇの撹拌懸濁液にト
リフルオロ酢酸４．２ｇを滴加し、そのように得られた
溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、その後３０分間還流
加熱した。混合物を蒸発し残留物を酢酸エチルと水との
間に分配した。有機相を水及び重炭酸ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発した。残
留物を、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエーテル
の漸進的極性混合物を使用したカラムクロマトグラフィ
により精製した。このようにしてジ−（４−メチル−３
−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン−７−イル）ジスルフィド０．６８ｇ（６０
％、融点１３３〜１３５℃）が得られた。
【０１７４】例１１ 例５に記載した方法を使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−
（５−ブロモチエン−２−イル）−４−メトキシ−２−
メチルテトラヒドロピランをジ−（４−ｔ−ブチルフェ
ニル）ジスルフィドと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−
〔５−（４−ｔ−ブチルフェニルチオ）チエン−２−イ
ル〕４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピランが収
率３８％で油状物として得られた。
【０１７５】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＯＣＤ3、δ
値）１．２０（ｄ，３Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ），１．
３〜２．３（ｍ，４Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．６
〜３．９（ｍ，３Ｈ），７．０〜７．５（ｍ，６Ｈ）。
【０１７６】出発物質として使用する（２Ｓ，４Ｒ）−
４−（５−ブロモチエン−２−イル）−４−メトキシ−
２−メチルテトラヒドロピランは以下のようにして得ら
れた； ２，５−ジブロモチオフェン１．９ｇ及び臭化エチル
２．５６ｇからなる混合物のＴＨＦ６ｍｌ中の溶液を、
ジエチルエーテル３ｍｌ中のマグネシウム０．２９ｇの
撹拌した懸濁液に滴加し、混合物を温和に加熱し、グリ
ニャール試薬を形成した。混合物を１時間で４０℃に加
熱した。混合物を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ５ｍｌ中の
（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−オン
〔欧州特許第０３８５６６２号明細書の例２０による〕
０．６１ｇの溶液を滴加した。混合物を周囲温度に加熱
し１６時間撹拌した。混合物を飽和した塩化アンモニウ
ム水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水
及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発し
た。残留物を、溶離剤として、最初は塩化メチレン、更
に塩化メチレンとジエチルエーテルの漸進的極性混合物
を使用したカラムクロマトグラフィにより精製した。こ
のようにして、比較的少量の極性異性体として、（２
Ｓ，４Ｒ）−４−（５−ブロモチエン−２−イル）−４
−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン０．２４
８ｇ（１９％）が、トランス関係に２−メチル基及び４
−ヒドロキシ基を有する油状物として得られた。
【０１７７】そのように得られた生成物を、例１に記載
した方法と類似の方法を使用して、ヨウ化メチルと反応
させた。このようにして、所望の出発物質が収率８２％
で油状物として得られた。
【０１７８】例１２ 例５に記載した方法を使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−
（５−ブロモチエン−２−イル）−４−メトキシ−２−
メチルテトラヒドロピランをジ−（１−メチル−２−チ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
イル）ジスルフィドと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−
メトキシ−２−メチル−４−〔５−（１−メチル−２−
チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６
−イルチオ）チエン−２−イル〕テトラヒドロピランが
収率５５％で油状物として得られた。
【０１７９】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＯＣＤ3、δ
値）１．１５（ｄ，３Ｈ），１．２５〜２．２５（ｍ，
４Ｈ），２．７〜３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０８
（ｓ，３Ｈ），３．６０〜３．９０（ｍ，３Ｈ），３．
８５（ｓ，３Ｈ）７．０〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０１８０】例１３ 例１に記載した方法を使用して、４−〔５−（４−α−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）フェニルチ
オ）チエン−２−イル〕−４−ヒドロキシテトラヒドロ
ピランをヨウ化メチルと反応させ、４−〔５−（４−
（α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）フェ
ニルチオ）チエン−２−イル〕−４−メトキシテトラヒ
ドロピランが収率６６％で油状物として得られた。
【０１８１】そのように得られた生成物０．５８ｇ、テ
トラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中０．１モ
ル）０．４ｍｌ及びＴＨＦ１ｍｌからなる混合物を周囲
温度で１６時間撹拌した。混合物を蒸発し、残留物を酢
酸エチルと水との間に分配した。有機相を水で洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発した。残留物を、溶離
剤として塩化メチレンとジエチルエーテルの４７：３ｖ
／ｖ混合物を使用したカラムクロマトグラフィにより精
製した。このようにして４−〔５−（４−（α−ヒドロ
キシベンジル）フェニルチオ）チエン−２−イル〕−４
−メトキシテトラヒドロピラン０．０４１ｇ（９１％、
融点１０９〜１１０℃）が得られた。
【０１８２】出発物質として使用する４−〔５−（４−
（α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）フェ
ニルチオ）チエン−２−イル〕−４−ヒドロキシテトラ
ヒドロピランは以下のようにして得られた；４−ブロモ
フェニルチオールの銅塩（Ｉ）〔酸化銅１．８６ｇ、４
−ブロモフェニルチオール５ｇ及びエタノール３０ｍｌ
からなる混合物を３時間還流加熱し、濾過することによ
り得られた〕２．５１ｇ、２−ブロモチオフェン１．２
ｍｌ、ピリジン０．５ｍｌ及びキノリン８ｍｌからなる
混合物を３時間で２００℃に加熱した。混合物を周囲温
度に冷却し、６Ｎ塩酸水溶液とジエチルエーテルとの間
に分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発し
た。残留物を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜
６０℃）と塩化メチレンの１９：１ｖ／ｖ混合物を使用
したカラムクロマトグラフィにより精製した。このよう
にして４−ブロモフェニル２−チエニルスルフィド０．
９２６ｇ（３４％）が油状物として得られた。
【０１８３】グリニャール試薬を、４−ブロモフェニル
２−チエニルスルフィド１．２ｇから、反応の開始を促
進するために温和に加熱したＴＨＦ２５ｍｌ中のマグネ
シウム０．０９ｇの懸濁液にＴＨＦ２ｍｌ中の該チエニ
ルスルフィド溶液を滴加することにより製造した。４−
ブロモフェニル２−チエニルスルフィドの大部分を加え
る前に反応の開始を安全にするよう配慮しなければなら
ない、そうでなければ激しい発熱反応が起きるからであ
る。滴加終了後、すべてのマグネシウムがなくなるま
で、混合物を周囲温度で撹拌した。ベンズアルデヒド
０．３８ｍｌを滴加し、混合物を周囲温度で１６時間撹
拌した。混合物を氷及び塩化アンモニウム水溶液（１５
％、ｗ／ｖ）の混合物に注入し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）かつ
蒸発した。残留物を、溶離剤として石油エーテル（沸点
４０〜６０℃）とジエチルエーテルの１０：１ｖ／ｖ混
合物を使用したカラムクロマトグラフィにより精製し
た。このようにして、４−（α−ヒドロキシベンジル）
フェニル２−チエニルスルフィド０．２５ｇ（２３％）
が油状物として得られた。
【０１８４】前記の操作を繰り返した後、そのように得
られた生成物０．４１３ｇ、ｔ−ブチルジメチルシリル
クロリド０．５２１ｇ、イミダゾール０．４７２ｇ及び
ＤＭＦ１．５ｍｌからなる混合物を周囲温度で３時間撹
拌した。混合物をジエチルエーテルと冷水との間に分配
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発した。残留物を、溶
離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）を使用し
たカラムクロマトグラフィにより精製した。このように
して４−（α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジ
ル）フェニル２−チエニルスルフィド０．２２７ｇ（４
０％）が油状物として得られた。
【０１８５】予め−７８℃に冷却したＴＨＦ２ｍｌ中の
そのように得られた生成物０．２２５ｇの溶液にｎ−ブ
チルリチウム（ヘキサン中１．５モル）０．３５ｍｌを
滴加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。テトラ
ヒドロピラン−４−オン０．０６ｇを、１６時間撹拌し
周囲温度に緩慢に加熱した混合物に加えた。混合物を飽
和した塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間に分
配した。有機相を水で洗浄し乾燥させ（ＭｇＳＯ4）か
つ蒸発した。残留物を、溶離剤として塩化メチレンとジ
エチルエーテルの９：１ｖ／ｖ混合物を使用したカラム
クロマトグラフィにより精製した。このようにして所望
の出発物質０．０９ｇ（３２％、融点１１８〜１２０
℃）が得られた。
【０１８６】例１４ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モル）２．６ｍ
ｌを予め−１１０℃に冷却したＴＨＦ１６ｍｌ中の４−
〔５−（４−ブロモフェニルチオ）チエン−２−イル〕
−４−メトキシテトラヒドロピラン１．５８ｇの溶液に
滴加した。混合物を−１１０℃で２時間撹拌した。４−
フルオロベンズアルデヒド０．４４ｍｌを滴加した。混
合物を撹拌し、周囲温度に緩慢に加熱した。混合物を飽
和した塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチルで
抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）かつ蒸発した。残留物を、溶離剤として石油エー
テル（沸点４０〜６０℃）とジエチルエーテルの２：３
ｖ／ｖ混合物を使用したカラムクロマトグラフィにより
精製した。このようにして４−〔５−（４−（４−フル
オロ−α−ヒドロキシベンジル）フェニルチオ）チエン
−２−イル〕−４−メトキシテトラヒドロピラン１．２
９ｇ（７３％）が油状物として得られた。
【０１８７】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＯＣＤ3、δ
値）１．８５〜２．１５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，
３Ｈ），３．６〜３．８（ｍ，４Ｈ），４．９（ｓ，１
Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），６．７５〜７．５（ｍ，
１０Ｈ）。
【０１８８】例１５ 例１４に記載した方法を繰り返したが、但しこの場合４
−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−４−ジフル
オロベンズアルデヒドを使用した。このようにして４−
〔５−（４−（２，４−ジフルオロ−α−ヒドロキシベ
ンジル）フェニルチオ）チエン−２−イル〕−４−メト
キシテトラヒドロピランが収率３３％で油状物として得
られた。
【０１８９】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＯＣＤ3、δ
値）１．８５〜２．１５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，
３Ｈ），３．６〜３．８（ｍ，４Ｈ），６．７〜７．５
（ｍ，９Ｈ）。
【０１９０】例１６ 例１４に記載した方法を繰り返したが、但しこの場合４
−フルオロベンズアルデヒドの代わりにペンタフルオロ
ベンズアルデヒドを使用した。このようにして４−〔５
−（４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−α−
ヒドロキシベンジル）フェニルチオ）チエン−２−イ
ル〕−４−メトキシテトラヒドロピランが収率４９％で
油状物として得られた。
【０１９１】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＯＣＤ3、δ
値）１．８５〜２．１５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，
３Ｈ），３．６〜３．８（ｍ，４Ｈ），６．２５（ｓ，
１Ｈ），７．０〜７．５（ｍ，６Ｈ）。
【０１９２】例１７ 例１４に記載した方法を繰り返したが、但しこの場合４
−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−トリフルオ
ロメチルベンズアルデヒドを使用した。このようにして
４−〔５−（４−（α−ヒドロキシ−４−トリフルオロ
メチルベンジル）フェニルチオ）チエン−２−イル〕−
４−メトキシテトラヒドロピランが収率７９％で油状物
として得られた。
【０１９３】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＯＣＤ3、δ
値）１．８〜２．１（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３
Ｈ），３．５〜３．７５（ｍ，４Ｈ），５．０５（ｄ，
１Ｈ），５．８（ｄ，１Ｈ），７．０〜７．７５（ｍ，
１０Ｈ）。
【０１９４】例１８ ピリジンクロロクロマート１．１９ｇを、塩化メチレン
２０ｍｌ中４−〔５−（４−（４−フルオロ−α−ヒド
ロキシベンジル）フェニルチオ）チエン−２−イル〕−
４−メトキシテトラヒドロピラン０．９５ｇの撹拌した
溶液に滴加し、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。
混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、溶離剤
として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）とジエチルエ
ーテルの３：２ｖ／ｖ混合物を使用したカラムクロマト
グラフィにより精製した。このようにして４−〔５−
（４−（４−フルオロベンゾイル）フェニルチオ）チエ
ン−２−イル〕−４−メトキシテトラヒドロピラン０．
６８３ｇ（７２％、融点８１℃）が得られた。
【０１９５】例１９ 例１８に記載した方法を使用して、４−〔５−（４−
（２，４−ジフルオロ−α−ヒドロキシベンジル）フェ
ニルチオ）チエン−２−イル〕−４−メトキシテトラヒ
ドロピランをピリジンクロロクロマートと反応させ、４
−〔５−（４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）フェ
ニルチオ）チエン−２−イル〕−４−メトキシテトラヒ
ドロピランが収率７１％で油状物として得られた。
【０１９６】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＯＣＤ3、δ
値）１．９〜２．１５（ｍ，４Ｈ），３．１（ｓ，３
Ｈ），３．６〜３．８（ｍ，４Ｈ），７．０〜７．８
（ｍ，９Ｈ）。
【０１９７】例２０ 例１８に記載した方法を使用して、４−〔５−（４−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−α−ヒドロキ
シベンジル）フェニルチオ）チエン−２−イル〕−４−
メトキシテトラヒドロピランをピリジンクロロクロマー
トと反応させ、４−〔５−（４−（２，３，４，５，６
−ペンタフルオロベンゾイル）フェニルチオ）チエン−
２−イル〕−４−メトキシテトラヒドロピラン（収率７
５％、融点９３〜９４℃）が得られた。
【０１９８】例２１ 例１８に記載した方法を使用して、４−〔５−（４−
（α−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルベンジル）
フェニルチオ）チエン−２−イル〕−４−メトキシテト
ラヒドロピランをピリジンクロロクロマートと反応さ
せ、４−〔５−（４−（４−トリフルオロメチルベンゾ
イル）フェニルチオ）チエン−２−イル〕−４−メトキ
シテトラヒドロピラン（収率７５％、融点８６〜８７
℃）が得られた。
【０１９９】例２２ リチウムジ−イソプロピルアミドを、−７８℃に予め冷
却したＴＨＦ５ｍｌ中のジ−イソプロピルアミン０．３
９４ｇの溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６
モル）２．４４ｍｌを加えることにより製造した。混合
物を−７８℃で１５分間撹拌し、更に−８５℃に冷却し
た。ＴＨＦ１５ｍｌ中の４−（５−ブロモチエン−２−
イル）−４−メトキシテトラヒドロピラン１ｇの溶液を
滴加し、混合物を−８５℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ３
ｍｌ中のジ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィド
１．５ｇの溶液を滴加し、混合物を４時間撹拌し、周囲
温度に加熱した。混合物を飽和した塩化アンモニウム水
溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を水で洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発した。残留物を、
溶離剤としてジエチルエーテルを使用したカラムクロマ
トグラフィにより精製した。このようにして４−〔４−
ブロモ−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−２
−イル〕−４−メトキシテトラヒドロピラン０．４３ｇ
（２６％）がフォーム物質として得られた。
【０２００】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＯＣＤ3、δ
値）１．９〜２．２（ｍ，４Ｈ），２．５〜３．０５
（ｍ，４Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．３（ｓ，３
Ｈ），３．６５〜３．７（ｍ，４Ｈ），７．０〜７．３
５（ｍ，４Ｈ）。
【０２０１】例２３ 例５に記載した方法を使用して、（２ＲＳ，４ＳＲ）−
４−（５−ブロモチエン−２−イル）−４−メトキシ−
２−メチルテトラヒドロピランをジ−（４−ｔ−ブチル
フェニル）ジスルフィドと反応させ、（２ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−４−〔５−（４−ｔ−ブチルフェニルチオ）チエ
ン−２−イル〕−４−メトキシ−２−メチルテトラヒド
ロピランが収率７７％で油状物として得られた。
【０２０２】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＯＣＤ3、δ
値）１．２０（ｄ，３Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ），１．
３〜２．３（ｍ，４Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．６
〜３．９（ｍ，３Ｈ），７．０〜７．５（ｍ，６Ｈ）。
【０２０３】出発物質として使用する（２ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−４−（５−ブロモチエン−２−イル）−４−メト
キシ−２−メチルテトラヒドロピランは以下のようにし
て得られた； 出発物質の製造に関して例１１の部分に記載した方法を
繰り返したが、但しこの場合（２Ｓ）−２−メチルテト
ラヒドロピラン−４−オンの代わりに（２ＲＳ）−２−
メチルテトラヒドロピラン−４−オン（Ｊ．Ａｍｅｒ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２年，１０４，４６６６
頁）を使用した。このようにして少量の極性異性体とし
て、（２ＲＳ，４ＳＲ）−４−（５−ブロモチエン−２
−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピ
ランが収率２０％で油状物として得られた。
【０２０４】そのように得られた生成物を、例１に記載
した方法と類似の方法を使用してヨウ化メチルと反応さ
せた。このようにして所望の出発物質が収率７４％で油
状物として得られた。
【０２０５】例２４ 例５に記載した方法を使用して、（２ＲＳ，４ＳＲ）−
４−（５−ブロモチエン−２−イル）−４−メトキシ−
２−メチルテトラヒドロピランをジ−（１−メチル−２
−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
６−イル）ジスルフィドと反応させ、（２ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−４−メトキシ−２−メチル−４−〔５−（１−メ
チル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−６−イルチオ）チエン−２−イル〕テトラヒド
ロピランが収率７２％で油状物として得られた。
【０２０６】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＯＣＤ3、δ
値）１．１５（ｄ，３Ｈ），１．２５〜２．２５（ｍ，
４Ｈ），２．７〜３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０８
（ｓ，３Ｈ），３．６０〜３．９０（ｍ，３Ｈ），３．
８５（ｓ，３Ｈ），７．０〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２０７】例２５ 例６に記載した方法を使用して、４−メトキシ−４−
（３−チエニル）テトラヒドロピランをジ−（１−メチ
ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−６−イル）ジスルフィドと反応させ、４−メトキシ
−４−〔２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４
−イル〕−テトラヒドロピラン（収率２６％、融点１０
６〜１０８℃）が得られた。
【０２０８】例２６ 以下は、ヒトにおける治療または予防として使用するた
めの、式Ｉの化合物またはその薬剤学的に認容される塩
（以下化合物Ｘと記載）を含有する代表的薬剤投与形を
示す； （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １００ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ． １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ． ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ トウモロコシ澱粉 １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １．０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ． ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｄ）カプセル ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ １０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ． ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｅ）注射液Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０％ｗ／ｖ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ ０．１Ｍ塩酸（ｐｈを７．６に調整するために） ポリエチレングリコール４００ ４．５％ｗ／ｖ 注射用水 １００％まで （ｆ）注射液ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ １．０％ｗ／ｖ 燐酸ナトリウムＢＰ ３．６％ｗ／ｖ ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ 注射用水 １００％まで （ｇ）注射液ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐｈ６に緩衝） 化合物Ｘ ０．１％ｗ／ｖ 燐酸ナトリウムＢＰ ２．２６％ｗ／ｖ クエン酸 ０．３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００ ３．５％ｗ／ｖ 注射用水 １００％まで （ｈ）エアゾールＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ １０．０ トリオレイン酸ソルビタン １３．５ トリクロロフルオロメタン ９１０．０ ジクロロジフルオロメタン ４９０．０ （ｉ）エアゾールＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ０．２ トリオレイン酸ソルビタン ０．２７ トリクロロフルオロメタン ７０．０ ジクロロジフルオロメタン ２８０．０ ジクロロテトラフルオロエタン １０９４．０ （ｊ）エアゾールＩＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ２．５ トリオレイン酸ソルビタン ３．３８ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロメタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６ （ｋ）エアゾールＩＶ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ２．５ 大豆レシチン ２．７ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロメタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６ 前記製剤は、製薬業者に周知の常法によって得ることが
できる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、例えば酢酸フタル酸セ
ルロースの皮膜を得るために、通法によって腸溶被覆さ
れていてもよい。エアゾール製剤（ｈ）〜（ｋ）は、計
量用量標準エアゾールディスペンサーといっしょに使用
することができ、懸濁剤、ソルビタントリオレイン酸エ
ステル及び大豆レシチンの代わりに選択的懸濁剤、例え
ばソルビタンモノオレイン酸エステル、ソルビタンセス
キオレイン酸エステル、ポリソルベート８０、ポリグリ
セロールオレエートまたはオレイン酸を使用することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 Ｃ０７Ｄ 407/06 Ｃ０７Ｄ 407/06 409/14 409/14 413/14 413/14 (73)特許権者 590000341 インペリアル・ケミカル・インダストリ ーズ・ピーエルシー ＩＭＰＥＲＩＡＬ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ ＰＬＣ イギリス国ロンドン市エスダブリュー１ ピー・３ジェイエフ，ミルバンク，イン ペリアル・ケミカル・ハウス（番地な し) (72)発明者 トーマス ジェフリー コールリック バード フランス国 ランス セデ 51064 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 409/06 C07D 407/06 C07D 409/14 C07D 413/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中Ａｒ1はフェニル又はナフチル、又はキノリン、
    ベンゾオキサジン又はこれらの水素化誘導体であり、Ａ
    ｒ1は場合によりアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シア
    ノ、オキソ、チオキソ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−
    ４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−
    ４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルス
    ルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−
    ４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイル、
    フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４
    Ｃ）アルキル、フェニル、ベンゾイル及びフェニル−
    （１−４Ｃ）アルキルから選択された５個までの置換基
    を有していてもよく、この際前記フェニル、ベンゾイル
    又はフェニル−（１−４Ｃ）アルキル置換基は場合によ
    りハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）ア
    ルコキシから選択された置換基を有していてもよく； Ａ1はＸ1への直接結合又は（１−３Ｃ）アルキレンであ
    り； Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル又はイ
    ミノであり； Ａｒ2は窒素、酸素及び硫黄から選択された１個の異原
    子を有しており、場合によりハロゲン、（１−４Ｃ）ア
    ルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択された１個
    の置換基を有していてもよい５員環複素環式部分であ
    り； Ｒ1は（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル
    又は（３−４Ｃ）アルキニルであり； Ｒ2及びＲ3は一緒に、Ａ2及びＡ3が結合された炭素原子
    と一緒に５〜７個の環原子を有する環を定義する式−Ａ
    2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2及びＡ3は同じ
    か又は異なっていてもよく、それぞれ（１−３Ｃ）アル
    キレンであり、Ｘ2はオキシ、チオ、スルフィニル又は
    スルホニルであり、かつ前記環は、同じか又は異なって
    いてもよく、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び
    （１−４Ｃ）アルコキシから選択された１個、２個又は
    ３個の置換基を有していてもよく； 又はＲ1及びＲ2は一緒に、Ａ2が結合された酸素原子及
    びＡ3が結合された炭素原子と一緒に５〜７個の環原子
    を有する環を定義する式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成
    し、この際Ａ2及びＡ3は同じか又は異なっていてもよ
    く、それぞれ（１−３Ｃ）アルキレンであり、Ｘ2はオ
    キシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであり、かつ
    前記環は１個、２個又は３個の（１−４Ｃ）アルキル置
    換基を有していてもよく； Ｒ3は(１−４Ｃ)アルキル、(２−４Ｃ)アルケニル又は
    (２−４Ｃ)アルキニルである］で示される複素環式化合
    物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ａｒ1上の他の任意の置換基は、α，α
    −ジフルオロベンジル、α−ヒドロキシベンジル及びα
    −［（１−４Ｃ）アルコキシ］ベンジルであり、これら
    の置換基は場合によりハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル
    及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択された置換基を有
    していてもよい、請求項１記載の式Ｉの複素環式化合物
    誘導体又はその薬剤学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ａｒ 1 はフェニル又はナフチル、又はキ
    ノリン、ベンゾオキサジン又はこれらの水素化誘導体で
    あり、Ａｒ1は場合によりアミノ、ハロゲン、ヒドロキ
    シ、シアノ、オキソ、チオキソ、（１−４Ｃ）アルキ
    ル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチ
    オ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）
    アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ
    −［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アル
    カノイル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−
    （１−４Ｃ）アルキル、フェニル、ベンゾイル、フェニ
    ル−（１−４Ｃ）アルキル、α，α−ジフルオロベンジ
    ル、α−ヒドロキシベンジル、及びα−［（１−４Ｃ）
    アルコキシ］ベンジルから選択された５個までの置換基
    を有していてもよく、この際上記の最後に挙げた６個の
    置換基は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、
    （１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから
    選択された５個までの置換基を有していてもよく； Ａ1はＸ1への直接結合又は（１−３Ｃ）アルキレンであ
    り； Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル又はイ
    ミノであり； Ａｒ2は窒素、酸素及び硫黄から選択された１個の異原
    子を有しており、場合によりハロゲン、（１−４Ｃ）ア
    ルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択された１個
    の置換基を有していてもよい５員の複素環式部分であ
    り； Ｒ1は（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル
    又は（３−４Ｃ）アルキニルであり； Ｒ2及びＲ3は一緒に、Ａ2及びＡ3が結合された炭素原子
    と一緒に５〜７個の環原子を有する環を定義する式−Ａ
    2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2及びＡ3は同じ
    か又は異なっていてもよく、それぞれ（１−３Ｃ）アル
    キレンであり、Ｘ2はオキシ、チオ、スルフィニル又は
    スルホニルであり、かつ前記環はヒドロキシ、（１−４
    Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され
    た同じか又は異なっていてもよい１個、２個又は３個の
    置換基を有していてもよく； 又はＲ1及びＲ2は一緒に、Ａ2が結合された酸素原子及
    びＡ3が結合された炭素原子と一緒に５〜７個の環原子
    を有する環を定義する式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成
    し、この際Ａ2及びＡ3はそれぞれ（１−３Ｃ）アルキレ
    ンであり、同じか又は異なっていてもよく、Ｘ2はオキ
    シ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであり、前記環
    は１個、２個又は３個の（１−４Ｃ）アルキル置換基を
    有していてもよく； Ｒ3は（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル
    又は（２−４Ｃ）アルキニルである、請求項１記載の式
    Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容され
    る塩。
  4. 【請求項４】 Ａｒ1 は１−メチル−２−オキソ−１，
    ２−ジヒドロキノリン−６−イル、１−エチル−２−オ
    キソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、４−メチ
    ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
    ンゾオキサジン−７−イル又は２，２，４−トリメチル
    −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
    ゾオキサジン−７−イルであり； Ａ1はＸ1への直接結合又はメチレンであり； Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであ
    り； Ａｒ2は２，５−フリレン又は２，５−チエニレンであ
    り； Ｒ1はメチル、エチル又はアリルであり； Ｒ2及びＲ3は一緒に、Ａ2及びＡ3が結合された炭素原子
    と一緒に、５個又は６個の環原子を有する環を定義する
    式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2はエチレ
    ンであり、Ａ3はメチレン又はエチレンであり、Ｘ2はオ
    キシであり、かつ前記環はメチル及びエチルから選択さ
    れた置換基を有していてもよい、請求項１記載の式Ｉの
    複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される
    塩。
  5. 【請求項５】 Ａｒ1は１−メチル−２−オキソ−１，
    ２−ジヒドロキノリン−６−イル、１−エチル−２−オ
    キソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、１−メチ
    ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
    ン−６−イル、１−エチル−２−オキソ−１，２，３，
    ４−テトラヒドロキノリン−６−イル又は相応の２−チ
    オキソ誘導体であるか、又はＡｒ1は４−メチル−３−
    オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキ
    サジン−７−イルであり； Ａ1はＸ1への直接結合であり； Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであ
    り； Ａｒ2は２，５−チエニレンであり； Ｒ1はメチル、エチル又はアリルであり； Ｒ2及びＲ3は一緒に、Ａ2及びＡ3が結合された炭素原子
    と一緒に、５個又は６個の環原子を有する環を定義する
    式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2はエチレ
    ンであり、Ａ3はメチレン又はエチレンであり、Ｘ2はオ
    キシであり、前記環はメチル及びエチルから選択された
    置換基を有していてもよい、請求項１記載の式Ｉの複素
    環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】 Ａｒ1は４−ｔ−ブチルフェニル又はナ
    フチ−２−イルであり； Ａ1はＸ1への直接結合であり； Ｘ1はチオであり； Ａｒ2は２，５−チエニレンであり； Ｒ1はメチルであり； Ｒ2及びＲ3は一緒に、Ａ2及びＡ3が結合された炭素原子
    と一緒に５個又は６個の環原子を有する環を定義する式
    −Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2はエチレン
    であり、Ａ3はメチレン又はエチレンであり、Ｘ2はオキ
    シであり、かつ前記環はＸ2に対するα位にメチル置換
    基を有していてもよい、請求項１記載の式Ｉの複素環式
    化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩。
  7. 【請求項７】 Ａｒ1は１−メチル−２−オキソ−１，
    ２−ジヒドロキノリン−６−イル、１−メチル−２−チ
    オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、１−メ
    チル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
    リン−６−イル、１−メチル−２−チオキソ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル又は４−メチ
    ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
    ンゾオキサジン−７−イルであり； Ａ1はＸ1への直接結合であり； Ｘ1はチオであり； Ａｒ2は２，５−チエニレンであり； Ｒ1はメチルであり； Ｒ2及びＲ3は一緒に、Ａ2及びＡ3が結合された炭素原子
    と一緒に６個の環原子を有する環を定義する式−Ａ2−
    Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、この際Ａ2はエチレンであ
    り、Ａ3はエチレンであり、Ｘ2はオキシであり、かつ前
    記環はＸ2に対するα位にメチル置換基を有していても
    よい、請求項１記載の式Ｉの複素環式化合物誘導体又は
    その薬剤学的に許容される塩。
  8. 【請求項８】 次の群： ４−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソ−
    １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
    オ）チエン−２−イル］テトラヒドロピラン、 ４−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソ−
    １，２−ジヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−２
    −イル］テトラヒドロピラン、 ４−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−チオキソ
    −１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
    オ）チエン−２−イル］テトラヒドロピラン、 ４−メトキシ−４−［５−（４−メチル−３−オキソ−
    ２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
    ７−イルチオ）チエン−２−イル］テトラヒドロピラ
    ン、 （２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチル−４−［５
    −（１−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テト
    ラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−２−イル］
    テトラヒドロピランから選択された請求項１記載の式Ｉ
    の複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される
    塩。
  9. 【請求項９】 式Ｉで示される請求項１記載の複素環式
    化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を製造す
    るに当り、式Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−Ｈの化合物を、式Ｉ
    Ｉ： 【化２】 ［式中Ｚは置換可能の基である］で示される化合物とカ
    ップリングさせる；但しＡｒ1、Ｒ2又はＲ3にアミノ
    基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が存在する場合
    には、任意のアミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキ
    シ基を常用の保護基によって保護してもよくあるいは又
    任意のこのような基を保護しなくてもよく、その後Ａｒ
    1、Ｒ2又はＲ3の任意の不所望の保護基を常法によって
    除去することを条件とし、かつ式Ｉの化合物の薬剤学的
    に許容される塩が要求される場合には、前記化合物を常
    法によって適当な酸又は塩基と反応させてこのような塩
    を製造することができることを特徴とする、前記複素環
    式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の製造
    方法。
  10. 【請求項１０】 式Ｉで示される請求項１記載の複素環
    式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を製造
    するに当り、式Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−Ｚ［式中Ｚは置換可
    能の基であるか、又はＸ1がチオ基である場合には、Ｚ
    は式Ａｒ1 −Ａ1−Ｘ1−で示される基であってよい］で
    示される化合物を、式ＩＩＩ： 【化３】 ［式中Ｍはアルカリ金属又はアルカリ土類金属である
    か、又はＭは常用のグリニヤール試薬のマグネシウムハ
    ロゲン化部分を表わす］で示される有機金属試薬とカッ
    プリングさせる；但しＡｒ1、Ｒ2又はＲ3にアミノ基、
    アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が存在する場合に
    は、任意のアミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ
    基を常用の保護基によって保護してもよいし、あるいは
    又任意のこのような基を保護しなくてもよく、その後Ａ
    ｒ1、Ｒ2又はＲ3の任意の不所望の保護基を常法によっ
    て除去することを条件とし、かつ式Ｉの化合物の薬剤学
    的に許容される塩が要求される場合には、前記化合物を
    常法によって適当な酸又は塩基と反応させてこのような
    塩を製造することができることを特徴とする、前記複素
    環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の製
    造方法。
  11. 【請求項１１】 式Ｉで示される請求項１記載の複素環
    式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を製造
    するに当り、式ＩＶ： 【化４】 で示される化合物を、式Ａｒ1−Ａ1−Ｚ［式中Ｚは置換
    可能の基である］で示される化合物とカップリングさせ
    る；但しＡｒ1、Ｒ2又はＲ3にアミノ基、アルキルアミ
    ノ基又はヒドロキシ基が存在する場合には、任意のアミ
    ノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基を常用の保護
    基によって保護してもよくあるいは又任意のこのような
    基を保護しなくてもよく、その後Ａｒ1、Ｒ2又はＲ3に
    おける任意の不所望の保護基を常法によって除去するこ
    とを条件とし、かつ式Ｉの化合物の薬剤学的に許容され
    る塩が要求される場合には、前記化合物を常法によって
    適当な酸又は塩基と反応させてこのような塩を製造する
    ことができることを特徴とする、前記複素環式化合物誘
    導体又はその薬剤学的に許容される塩の製造方法。
  12. 【請求項１２】 式Ｖ： 【化５】 で示される化合物を、式Ｒ1−Ｚ［式中Ｒ1及びＺは前記
    定義のものを表わす］で示される化合物でアルキル化す
    る；但しＡｒ1、Ｘ1、Ｒ2又はＲ3にアミノ基、イミノ
    基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が存在する場合
    には、任意のアミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基又
    はヒドロキシ基を常用の保護基によって保護してもよい
    しあるいは又任意のこのような基を保護しなくてもよ
    く、その後Ａｒ1、Ｘ1、Ｒ2又はＲ3における任意の不所
    望の保護基を常法によって除去することを条件とし、か
    つ式Ｉの化合物の薬剤学的に許容される塩が要求される
    場合には、前記化合物を常法によって適当な酸又は塩基
    と反応させてこのような塩を製造することができること
    を特徴とする、請求項１記載の式Ｉの複素環式化合物誘
    導体又はその薬剤学的に許容される塩の製造方法。
  13. 【請求項１３】 式ＩにおいてＲ1及びＲ2が一緒に、Ａ
    2が結合された酸素原子と一緒に５〜７個の環原子を有
    する環を定義する式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を
    形成し、この際Ａ2、Ｘ2及びＡ3が前記定義のものを表
    わし、Ｒ3が前記定義のものを表わす場合の請求項１記
    載の式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許
    容される塩の製造の場合には、式ＶＩ： 【化６】 で示される化合物を、適当なアルデヒド又はケトン、又
    はそれらの半アセタール又はアセタール、又は式Ｚ−Ａ
    2−Ｚ［式中Ｚは前記定義のものを表わす］で示される
    化合物と反応させて環化する；但しＡｒ1又はＸ1にアミ
    ノ基、イミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が
    存在する場合には、任意のアミノ基、イミノ基、アルキ
    ルアミノ基又はヒドロキシ基を常用の保護基によって保
    護し、その後Ａｒ1又はＸ1における任意の不所望の保護
    基を常法によって除去することを条件とし、かつ式Ｉの
    化合物の薬剤学的に許容される場合には、前記化合物を
    常法によって適当な酸又は塩基と反応させてこのような
    塩を製造することができることを特徴とする、前記複素
    環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の製
    造方法。
  14. 【請求項１４】 式Ｉにおいて、Ｘ1がスルフィニル基
    又はスルホニル基であり、Ｒ2及びＲ3が一緒に式−Ａ2
    −Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成しかつＸ2がスルフィ
    ニル基又はスルホニル基であるか、又はＲ1及びＲ2が一
    緒に式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成しかつＸ2
    がスルフィニル基又はスルホニル基である場合の請求項
    １記載の式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的
    に許容される塩を製造する場合には、Ｘ1がチオ基であ
    り、Ｒ2及びＲ3が一緒に式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示され
    る基を形成しかつＸ2がチオ基であるか、又はＲ1及びＲ
    2が一緒に式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成しか
    つＸ2はチオ基である場合の式Ｉの化合物を酸化し、か
    つ式Ｉの化合物の薬剤学的に許容される塩が要求される
    場合には、前記化合物を常法によって適当な酸又は塩基
    と反応させてこのような塩を製造することができること
    を特徴とする、前記複素環式化合物誘導体又はその薬剤
    学的に許容される塩の製造方法。
  15. 【請求項１５】 式Ｉにおいて、Ａｒ1が有効窒素原子
    上にアルキル又は置換アルキル置換基を有するか、又は
    Ａｒ2がアルコキシ置換基を有する場合の請求項１記載
    の式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容
    される塩を製造する場合には、Ａｒ1が前記有効窒素原
    子上に水素原子を有するか、又はＡｒ2がヒドロキシ置
    換基を有する式Ｉの化合物をアルキル化し、かつ式Ｉの
    化合物の薬剤学的に許容される塩が要求される場合に
    は、前記化合物を常法によって適当な酸又は塩基と反応
    させてこのような塩を製造することができることを特徴
    とする、前記複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に
    許容される塩の製造方法。
  16. 【請求項１６】 式Ｉにおいて、Ａｒ1が１個以上のチ
    オキソ置換基を有する場合の請求項１記載の式Ｉの複素
    環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を製
    造する場合には、Ａｒ1が１個以上のオキソ置換基を有
    する式Ｉの複素環式化合物誘導体を、チア化剤と反応さ
    せて各オキソ置換基をチオキソ置換基に変換する；但し
    Ａｒ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ2又はＲ3にアミノ基、イミノ
    基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が存在する場合
    には、任意のこのような基を常用の保護基によって保護
    してもよいし、あるいは又任意のこのような基を保護し
    なくてもよく、その後Ａｒ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ2及びＲ3
    における任意の不所望の保護基を常法によって除去する
    ことを条件とし、かつ式Ｉの化合物の薬剤学的に許容さ
    れる塩が要求される場合には、前記化合物を常法によっ
    て適当な酸又は塩基と反応させてこのような塩を製造す
    ることができることを特徴とする、前記複素環式化合物
    誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の製造方法。
  17. 【請求項１７】 式Ｉにおいて、Ａｒ1が場合により置
    換された１個以上のα−ヒドロキシベンジル置換基を有
    する請求項１記載の式Ｉの複素環式化合物誘導体又はそ
    の薬剤学的に許容される塩を製造する場合には、Ａｒ1
    が１個以上のハロゲン置換基を有する式Ｉの複素環式化
    合物誘導体を、金属又は（１−４Ｃ）アルキル−リチウ
    ム試薬と反応させて有機金属試薬を生成させ、このもの
    を場合により置換されたベンズアルデヒドと反応させ
    る；但し、Ａｒ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ2又はＲ3にアミノ
    基、イミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が存
    在する場合には、任意のこのような基を常用の保護基に
    よって保護してもよくあるいは又任意のこのような基を
    保護しなくてもよく、その後Ａｒ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ2及
    びＲ3における任意の不所望な保護基を常法によって除
    去することを条件とし、かつ式Ｉの化合物の薬剤学的に
    許容される塩が要求される場合には、前記化合物を常法
    によって適当な酸又は塩基と反応させてこのような塩を
    製造することができることを特徴とする、前記複素環式
    化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の製造方
    法。
  18. 【請求項１８】 式Ｉにおいて、Ａｒ1が場合により置
    換された１個以上のベンゾイル置換基を有する請求項１
    記載の式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に
    許容される塩を製造する場合には、Ａｒ1が場合により
    置換された１個以上のα−ヒドロキシベンジル置換基を
    有する式Ｉの複素環式化合物誘導体を酸化し、かつ式Ｉ
    の化合物の薬剤学的に許容される塩が要求される場合に
    は、前記化合物を常法によって適当な酸又は塩基と反応
    させてこのような塩を製造することができることを特徴
    とする、前記複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に
    許容される塩の製造方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１から８までのいずれか１項記
    載の式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的認容
    性塩と薬剤学的に認容される希釈剤又はキャリヤーとか
    ら成る、ロイコトリエンに媒介された疾病又は症状を治
    療するための薬剤学的組成物。
  20. 【請求項２０】 請求項１から８までのいずれか１項記
    載の式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的認容
    性塩を、シクロオキシゲナーゼ阻害性非ステロイド抗炎
    症剤及び薬剤学的に許容される希釈剤又はキャリヤーと
    一緒にして又は混合して成る、ロイコトリエンに媒介さ
    れた疾病又は症状を治療するための薬剤学的組成物。
JP03148331A 1990-06-21 1991-06-20 複素環式化合物誘導体、その製造方法、及びロイコトリエンに媒介された疾病又は症状を治療するための薬剤学的組成物 Expired - Fee Related JP3112980B2 (ja)

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