JPH04230282A - 複素環式化合物誘導体、その製造方法、及びロイコトリエンに媒介された疾病又は症状を治療するための薬剤学的組成物 - Google Patents
複素環式化合物誘導体、その製造方法、及びロイコトリエンに媒介された疾病又は症状を治療するための薬剤学的組成物Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
誘導体、さらに詳細には酵素、5−リポキシゲナーゼ(
以下5−LOと称する)の阻害剤である新規の複素環式
化合物誘導体に関する。また本発明は、前記複素環式化
合物誘導体の製造方法、及び該誘導体を含有する新規の
薬剤学的組成物にも関する。また本発明には、アラキド
ン酸の5−LO触媒酸化の直接的又は関接的産生物が関
与している種々の炎症性及び/又はアレルギー性疾患の
治療に前記複素環式化合物を使用すること、及びこのよ
うに使用するための新規の薬剤の製造も包含される。
体は5−LOの阻害剤であり、同酵素は周知のように、
アラキドン酸の酸化を触媒して、カスケード法によりロ
イコトリエンB4(LTB4)のような生理学的活性ロ
イコトリエン及びロイコトリエンC4(LTC4)及び
ロイコトリエンD4(LTD4)のようなペプチド−脂
質ロイコトリエン及び種々の代謝産物を生成することに
関与している。
特性は、G.W.Taylor及びS.R.Clark
eによってTrend in Pharmacol
ogical Sciences,1986,7,1
00−103で要約されている。ロイコトリエン及びそ
れらの代謝産物は、種々の炎症性及びアレルギー性疾患
、すなわち関節の炎症(特に変形関節炎、骨関節炎及び
通風)、胃腸管の炎症(特に炎症性疾患、潰瘍性大腸炎
及び胃炎)、皮膚疾患(特に乾癬、湿疹及び皮膚炎)及
び呼吸疾患(特に喘息、気管支炎及びアレルギー性鼻炎
)の発症及び発達、及び種々の心臓脈管及び脳血管障害
、すなわち心筋梗塞、アンギナ及び末梢血管症)の発症
及び発達に関与していた。さらにロイコトリエンは、リ
ンパ球及び白血球の作用を調節する能力による炎症性疾
患の調停剤である。アラキドン酸の他の生理学的活性代
謝産物、すなわちプロスタグランジン及びトロンボクサ
ンは、アラキドン酸に対する酵素シクロオキシゲナーゼ
の作用により生じる。
は、酵素5−LO、従ってロイコトリエン生合成の阻害
剤として有効であることが判った。すなわち、このよう
な化合物は例えば一種以上のロイコトリエンによって単
独に又は部分的に媒介されたアレルギー症状、乾癬、喘
息、心臓脈管、及び脳血管障害、及び/又は炎症性及び
関節炎の症状の治療における治療剤として有利である。
又は1個又は2個の窒素異原子を有し、場合により窒素
、酸素及び硫黄から選択された他の異原子を有している
9員又は10員の双環複素環式部分であり、かつAr1
は場合によりアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
オキソ、チオキソ、(1−4c)アルキル、(1−4c
)アルコキシ、(1−4c)アルキルチオ、(1−4c
)アルキルスルフィニル、(1−4c)アルキルスルホ
ニル、(1−4c)アルキルアミノ、ジ−[(1−4c
)アルキル]アミノ、(2−4c)アルカノイル、フル
オロ−(1−4c)アルキル、シアノ−(1−4c)ア
ルキル、フェニル、ベンゾイル及びフェニル−(1−4
c)アルキルから選択された5個までの置換基を有して
いてもよく、この際前記フェニル、ベンゾイル又はフェ
ニル−(1−4c)アルキル置換基は場合によりハロゲ
ン、(1−4c)アルキル及び(1−4c)アルコキシ
から選択された置換基を有していてもよく;A1はX1
への直接結合又は(1−3c)アルキレンであり;X1
はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル又はイミノ
であり;Ar2は窒素、酸素及び硫黄から選択された1
個の異原子を有していて、場合によりハロゲン、(1−
4c)アルキル及び(1−4c)アルコキシから選択さ
れた1個の置換基を有していてもよい5員の環複素環式
部分であり;R1は(1−4c)アルキル、(3−4c
)アルケニル又は(3−4c)アルキニルであり;R2
及びR3は一緒に、A2及びA3が結合された炭素原子
と一緒に5〜7個の環原子を有する環を定義する式−A
2−X2−A3−の基を形成し、この際A2及びA3が
それぞれ(1−3c)アルキレンであって、同じか又は
異なっていてもよく、X2はオキシ、チオ、スルフィニ
ル又はスルホニルであり、かつ前記環はヒドロキシ、(
1−4c)アルキル及び(1−4c)アルコキシから選
択された、同じか又は異なっていてもよい1個、2個又
は3個の置換基を有していてもよく;又はR1及びR2
は一緒に、A2が結合された酸素原子及びA3が結合さ
れた炭素原子と一緒に5〜7個の環原子を有する環を定
義する式−A2−X2−A3−の基を形成し、この際A
2及びA3がそれぞれ(1−3c)アルキレンであって
、同じか又は異なっていてもよく、X2はオキシ、チオ
、スルフィニル又はスルホニルであり、かつ前記環が1
個、2個又は3個の(1−4c)アルキル置換基を有し
ていてもよく;R3は(1−4c)アルキル、(2−4
c)アルケニル又は(2−4c)アルキニルである]で
示される複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容
される塩が提供される。
の任意の置換基は、α,α−ジフルオロベンジル、α−
ヒドロキシベンジル及びα−[(1−4c)アルコキシ
]ベンジルであり、これらの置換基は場合によりハロゲ
ン、(1−4c)アルキル及び(1−4c)アルコキシ
から選択された置換基を有していてもよい、前記定義の
式Iの複素環式化合物誘導体が提供される。
ニル又はナフチル、又は1個又は2個の窒素異原子を含
有し、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択された他
の異原子を有する9員又は10員の双環複素環式部分で
あり、Ar1は場合によりアミノ、ハロゲノ、ヒドロキ
シ、シアノ、オキソ、チオキソ、(1−4c)アルキル
、(1−4c)アルコキシ、(1−4c)アルキルチオ
、(1−4c)アルキルスルフィニル、(1−4c)ア
ルキルスルホニル、(1−4c)アルキルアミノ、ジ−
[(1−4c)アルキル]アミノ、(2−4c)アルカ
ノイル、フルオロ−(1−4c)アルキル、シアノ−(
1−4c)アルキル、フェニル、ベンゾイル、フェニル
−(1−4c)アルキル、α,α−ジフルオロベンジル
、α−ヒドロキシベンジル及びα−[(1−4c)アル
コキシ]ベンジルから選択された5個までの置換基を有
していてもよく、この際前記の最後に挙げた6個の置換
基は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、(1−
4c)アルキル及び(1−4c)アルコキシから選択さ
れた5個までの置換基を有していてもよく;A1はX1
への直接結合又は(1−3c)アルキレンであり;X1
はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル又はイミノ
であり;Ar2は窒素、酸素及び硫黄から選択された1
個の異原子を有し、場合によりハロゲン、(1−4c)
アルキル及び(1−4c)アルコキシから選択された1
個の置換基を有していてもよい5員の環複素環式部分で
あり;R2及びR3が一緒に、A2及びA3が結合され
た炭素原子と一緒に5〜7個の環原子を有する環を定義
する式−A2−X2−A3−の基を形成し、この際A2
及びA3はそれぞれ(1−3c)アルキレンであり、同
じか又は異なっていてもよく、X2はオキシ、チオ、ス
ルフィニル又はスルホニルであり、かつ前記環はヒドロ
キシ、(1−4c)アルキル及び(1−4c)アルコキ
シから選択された、同じか又は異なっていてもよい1個
、2個又は3個の置換基を有していてもよく;又はR1
及びR2は一緒に、A2が結合された酸素原子及びA3
が結合された炭素原子と一緒に5〜7個の環原子を有す
る環を定義する式−A2−X2−A3−の基を形成し、
この際A2及びA3はそれぞれ(1−3c)アルキレン
であって、同じか又は異なっていてもよく、X2はオキ
シ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであり、前記環
は1個、2個又は3個の(1−4c)アルキル置換基を
有していてもよく;R3は(1−4c)アルキル、(2
−4c)アルケニル又は(2−4c)アルキニルである
、式Iの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容
される塩が提供される。
は直鎖及び枝分れアルキル基を包含する。しかし“プロ
ピル”のような個々のアルキル基の表示は直鎖アルキル
基にとってのみ特有であり、“イソプロピル”のような
個々の枝分れアルキル基の表示は、枝分れアルキル基に
とってのみ特有である。同様な約束は他の総括的用語に
も適用される。
の現象を示し、本明細書に示された式が可能な互変異性
形の一つのみを表わすことができる限り、本発明はその
定義において、5−LOを阻害する特性を有している式
Iの一化合物の任意の互変異性形を包含し、式中の任意
の一つの互変異性形にのみ限定されるべきでないことは
明白である。
斉炭素原子を有する1個以上の置換基によって光学活性
形又はラセミ形で存在できる場合には、本発明はその定
義において5−LOを阻害する特性を有するこのような
光学活性形又はラセミ形を包含する。光学活性形の合成
は、当業界周知の有機化学の標準方法によって、例えば
光学活性出発物質からの合成又はラセミ形の分割によっ
て行うことができる。同様に、5−LOに対する阻害性
も、標準実験室法(下文参照)を用いて評価することが
できる。
のである:Ar1が1又は2個の窒素異原子を有し、場
合により窒素、酸素及び硫黄から選択された他の異原子
を有する9員又は10員の双環複素環式部分である場合
には、Ar1の適当なものは、9員又は10員のベンゾ
縮合複素環式部分、すなわちインドリル、イソインドリ
ル、ベンゾイミダゾリル、1H−インダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノ
リル、シンノリニル、キナゾリニル、キノクサリニル、
4H−1,4−ベンゾオクサジニル又は4H−1,4−
ベンゾチアジニル、又はそれらの水素誘導基すなわちイ
ンドリニル、2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル、2
,3−ジヒドロベンゾオキサゾリル、2,3−ジヒドロ
ベンゾチアゾリル、1,2−ジヒドロキノリル、1,2
,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2−ジヒドロイ
ソキノリル、2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾ
オキサジニル又は2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベ
ンゾチアジニル;又は例えば9員又は10員のピリド縮
合複素環式部分、すなわち1H−ピロロ[2,3−b]
ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、1,7−
ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、ピリド[2
,3−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−b]ピラジ
ニル、4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジ
ニル及び4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジ
ニル、又はそれらの水素化誘導基である。
の環のどちらかの使用しうる位置を含みかつ使用しうる
窒素原子を介する場合も含め、任意の使用しうる位置を
介して結合されていてもよい。複素環式部分は、有効な
窒素原子上に適当な置換基、すなわち例えば(1−4c
)アルキル、フェニル、ベンゾイル又はフェニル−(1
−4c)アルキル置換基を有していてもよい。
ル、ベンゾイル、フェニル−(1−4c)アルキル、α
,α−ジフルオロベンジル、α−ヒドロキシベンジル又
はα−[(1−4c)アルコキシ]ベンジル置換基の上
に存在していてもよい置換基の適当なものは、例えば下
記のものである:ハロゲン:フルオロ、クロロ、ブロモ
及びヨード;(1−4c)アルキル:メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブ
チル及びt−ブチル;(1−4c)アルコキシ:メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキ
シ。
当なものは、例えば以下のものである:フルオロ−(1
−4c)アルキル:フルオロメチル、ジフルオロメチル
、トリフルオロメチル、α−フルオロエチル、2,2,
2−トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチル;(
1−4c)アルキルアミノ:メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ及びブチルアミノ;ジ−[(1−4
c)アルキル]アミノ:ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ及びジプロピルアミノ;(1−4c)アルキルチオ:
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ及びブチルチオ;(1−4c)アルキルスルフィニ
ル:メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、 プ
ロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル及びブ
チルスルフィニル;(1−4c)アルキルスルホニル:
メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロ ピルス
ルホニル、イソプロピルスルホニル及びブチルスルホニ
ル;(2−4c)アルカノイル:アセチル、プロピオニ
ル及びブチリル;シアノ−(1−4c)アルキル:シア
ノメチル、1−シアノエチル、2−シアノエチル、3−
シアノプロピル及び2−シアノプロプ−2−イル;フェ
ニル−(1−4c)アルキル:ベンジル、フェネチル、
3−フェニルプロピル及びα−メチルベンジル;α−[
(1−4c)アルコキシ]ベンジル:α−メトキシベン
ジル及びα−エトキシベンジル。
合のA1の適当なものは、例えばメチレン、エチレン又
はトリメチレンである。
た1個の異原子を有する5員の複素環式部分である場合
のAr2の適当なものは、例えばピロリレン、フリレン
又はチエニレンである。Ar2は有利には2,4−又は
2,5−ピロリレン、2,4−又は2,5−フリレン又
は2,4−又は2,5−チエニレンである。前記定義の
2,4−複素環式化合物誘導体の場合には、X1が2位
又は4位のどちらかに結合されていてもよいと理解すべ
きである。
アルキルである場合には、例えばメチル、エチル、プロ
ピル又はブチルであり;R1が(3−4c)アルケニル
である場合には、例えばアリル、2−ブテニル又は3−
ブテニルであり;R1が(3−4c)アルキニルである
場合には、例えば2−プロピニル又は2−ブチニルであ
る。
合された炭素原子と一緒に5〜7個の環原子を有する環
を定義する式−A2−X2−A3−の基を形成する場合
には、同じか又は異なっていてもよいA2又はA3の適
当なものは、それぞれが(1−3c)アルキレンである
場合には、例えばメチレン、エチレン又はトリメチレン
である。前記の5〜7員環上に存在していてもよいこれ
らの置換基の適当なものは、例えば次のものである:(
1−4c)アルキル:メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル及びイソブチル;(1−4c)アルコ
キシ:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ及びブトキシ。
酸素原子及びA3が結合された炭素原子と一緒に5〜7
個の環原子を有する環を定義する式−A2−X2−A3
−の基を形成する場合には、同じか又は異なっていても
よいA2又はA3の適当なものは、それぞれが(1−3
c)アルキレンである場合には、例えばメチレン、エチ
レン又はトリメチレンである。前記の5員〜7員環上に
存在していてもよい(1−4c)アルキル置換基の適当
なものは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル及びブチルである。
アルキルである場合には、例えばメチル、エチル、プロ
ピル又はブチルであり;R3が(2−4c)アルケニル
である場合には、例えばビニル、アリル、2−ブテニル
又は3−ブテニルであり;R3が(2−4c)アルキニ
ルである場合には、例えばエチニル、2−プロピニル又
は2−ブチニルである。
る適当な塩は、例えば十分に塩基性である本発明の化合
物の酸付加塩、例えば無機酸又は有機酸、例えば塩化水
素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、ク
エン酸又はマレイン酸による酸付加塩である。さらに、
十分に酸性の本発明の新規化合物の薬剤学的に許容され
る適当な塩は、アルカリ金属塩例えばナトリウム塩又は
カリウム塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム塩又
はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は生理学的に許容
される陽イオンを供給する有機塩基による塩、例えばメ
チルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩
、ピペリジン塩、モルホリン塩又はトリス−(2−ヒド
ロキシエチル)アミン塩である。
の場合: (a) Ar1は、場合により、前記定義のAr1上
の置換基のうちオキソ及びチオキソ以外のものから選択
された1個、2個又は3個の置換基を有していてもよい
フェニル又はナフチルである; (b) Ar1は、場合によりフルオロ、クロロ、メ
チル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ、
トリフルオロメチル、2−シアノプロピル−2−イル、
フェニル及びベンゾイルから選択された1又は2個の置
換基を有していてもよいフェニル又はナフチ−2−イル
であり、この際前記フェニル又はベンゾイル置換基が場
合によりクロロ、メチル及びメトキシから選択された置
換基を有していてもよく、A1、X1、Ar2、R1、
R2及びR3は前記定義の任意のものを表わす;(c)
Ar1は、場合によりフルオロ、クロロ、メチル、
エチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ、トリフ
ルオロメチル、2−シアノプロプ−2−イル、フェニル
、ベンゾイル、ベンジル、α,α−ジフルオロベンジル
及びα−メトキシベンジルから選択された1個又は2個
の置換基を有していてもよいフェニル又はナフチ−2−
イルであり、この際前記フェニル、ベンゾイル、ベンジ
ル、α,α−ジフルオロベンジル又はα−メトキシベン
ジル置換基は場合によりフルオロ、クロロ、メチル及び
メトキシから選択された置換基を有していてもよく、A
1、X1、Ar2、R1、R2及びR3は前記定義の任
意のものを表わす; (d) Ar1は、場合によりフルオロ、クロロ、ブ
ロモ、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、メ
トキシ、トリフルオロメチル、2−シアノプロプ−2−
イル、フェニル、ベンゾイル、ベンジル、α,α−ジフ
ルオロベンジル、α−ヒドロキシベンジル及びα−メト
キシベンジルから選択された1又は2個の置換基を有し
ていてもよいフェニル又はナフチ−2−イルであり、こ
の際の前記の最後の6個の置換基が場合によりフルオロ
、クロロ、トリフルオロメチル、メチル及びメトキシか
ら選択された5個までの置換基を有していてもよく、A
1、X1、Ar2、R1、R2及びR3は前記定義の任
意のものを表わす; (e) Ar1は、1又は2個の窒素異原子を有して
おり、場合により酸素及び硫黄から選択された他の異原
子を有している9員又は10員のベンゾ縮合複素環式部
分であり、前記複素環式部分が場合により1又は2個の
オキソ又はチオキソ及び前記定義のAr1上の置換基の
オキソ又はチオキソ以外の任意のものから選択された他
の3個までの置換基を有していてもよく、 A1、X1
、Ar1、R1、R2及びR3は前記定義の任意のもの
を表わす; (f) Ar1は、インドリル、インドリニル、ベン
ゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル
、ベンゾオキサゾリル、2,3−ジヒドロベンゾオキサ
ゾリル、ベンゾチアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾチ
アゾリル、キノリル、1,2−ジヒドロキノリル、イソ
キノリル、1,2−ジヒドロイソキノリル、キノキサリ
ニル、2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサ
ジニル又は2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾチ
アジニルであり、これらの基は場合により1又は2個の
オキソ又はチオキソ置換基及び前記定義のAr1上の置
換基のオキソ又はチオキソ以外の任意のものから選択さ
れた3個までの他の置換基を有していてもよく、A1、
X1、Ar2、R1、R2及びR3は前記定義の任意の
ものを表わす; (g) Ar1はキノリル、1,2−ジヒドロキノリ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル又は2,3
−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジニルであり
、これらの基は場合により1個のオキソ又はチオキソ置
換基及び前記定義のAr1上の置換基の、オキソ又はチ
オキソ以外の任意のものから選択された3個までの他の
置換基を有していてもよく、A1、X1、Ar2、R1
、R2及びR3は前記定義の任意のものを表わす;(h
) Ar1は2−インドリル、3−インドリル、5−
インドリル、6−インドリル、2−ベンゾイミダゾリル
、5−ベンゾイミダゾリル、6−ベンゾイミダゾリル、
2−ベンゾオキサゾリル、5−ベンゾオキサゾリル、6
−ベンゾオキサゾリル、2−ベンゾチアゾリル、5−ベ
ンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、2−キノリル
、3−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、3−イ
ソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、2
−キノキサリニル、6−キノキサリニル、4H−1,4
−ベンゾオキサジン−6−イル又は4H−1,4−ベン
ゾチアジン−6−イルであり、これらの基は前記定義の
Ar1上の置換基の、オキソ又はチオキソ以外の任意の
ものから選択された1又は2個の置換基を有していても
よく、A1、X1、Ar2、R1、R2及びR3は前記
定義の任意のものを表わす; (i) Ar1は2−オキソインドリニル、2,3−
ジオキソインドリニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ
ベンゾイミダゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベ
ンゾオキサゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベン
ゾチアゾリル、2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリニ
ル、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベ
ンゾオキサジニル又は3−オキソ−2,3−ジヒドロ−
4H−1,4−ベンゾチアジニル又はそれらの相応のチ
オキソ誘導基であり、これらは場合により前記定義のA
r1上の置換基の、オキソ又はチオキソ以外の任意のも
のから選択された3個までの置換基を有しており、A1
、X1、Ar2、R1、R2及びR3は前記定義の任意
のものを表わす; (j) Ar1は2−オキソ−1,2−ジヒドロキノ
リニル、2−チオキソ−1,2−ジヒドロキノリニル、
2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル
、2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ニル又は3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4
−ベンゾオキサジニルであり、これらは場合により前記
定義のAr1上の置換基の、オキソ又はチオキソ以外の
任意のものから選択された3個までの置換基を有してい
てもよく、A1、X1、Ar2、R1、R2及びR3は
前記定義の任意のものを表わす; (k) Ar1は2−オキソインドリン−5−イル、
2,3−ジオキソインドリン−5−イル、2−オキソ−
2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−5−イル、2−
オキソ−2,3−ジヒドロベンゾオキサゾール−5−イ
ル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−
5−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3
−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−
イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−7−イ
ル、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベ
ンゾオキサジン−7−イル又は3−オキソ−2,3−ジ
ヒドロ−4H−1,4−ベンゾチアゾール−7−イルで
あり、これらは場合により前記定義のAr1上の置換基
の、オキソ又はチオキソ以外の任意のものから選択され
た3個までの置換基を有していてもよく、A1、X1、
Ar2、R1、R2及びR3は前記定義の任意のものを
表わす; (l) A1はX1への直接結合であり、X1はオキ
シ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであり、Ar1
、Ar2、R1、R2及びR3は前記定義の任意のもの
を表わす; (m) A1はメチレンであり、X1はオキシ、チオ
、スルフィニル又はスルホニルであり、Ar1、Ar2
、R1、R2及びR3は前記定義の任意のものを表わす
;(n) Ar2は2,4−又は2,5−フリレン又
は2,4−又は2,5−チエニレンであり、これらは場
合によりメチル、フルオロ、クロロ及びメトキシから選
択された置換基を有していてもよく、Ar1、A1、X
1、R1、R2及びR3は前記定義の任意のものを表わ
す;(o) Ar2は2,4−又は2,5−フリレン
又は2,4−又は2,5−チエニレンであり、これらは
場合によりメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメト
キシから選択された置換基を有していてもよく、Ar1
、A1、X1、R1及びR3は前記定義の任意のものを
表わす; (p) R1はメチル、エチル、アリル又は2−プロ
ピニルであり、Ar1、A1、X1、Ar2、R2及び
R3は前記定義の任意のものを表わす; (q) R2及びR3は一緒に、A2及びA3が結合
された炭素原子と一緒に5〜7個の環原子を有する環を
定義する式−A2−X2−A3−の基を形成し、この際
同じか又は異なっていてもよいA2及びA3はそれぞれ
メチレン、エチレン又はトリメチレンであり、X2はオ
キシであり、かつ前記環はヒドロキシ、メチル、エチル
、プロピル、メトキシ及びエトキシから選択された1又
は2個の置換基を有していてもよく、Ar1、A1、X
1、Ar2及びR1は前記定義の任意のものを表わす;
又は(r) R1及びR2は一緒に、A2が結合され
た酸素原子及びA3が結合された炭素原子と一緒に5〜
7個の環原子を有する環を定義する式−A2−X2−A
3−の基を形成し、この際同じか又は異なっていてもよ
いA2及びA3がそれぞれメチレン又はエチレンであり
、X2はオキシであり、かつ前記環はメチル、エチル及
びプロピルから選択された1個、2個又は3個の置換基
を有していてもよく、R3はメチル又はエチルであり、
Ar1、A1、X1及びAr2は前記定義の任意のもの
を表わす場合の式Iの複素環式化合物誘導体又はその薬
剤学的に許容される塩である。
によりフルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピ
ル、t−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、2−
シアノプロプ−2−イル、フェニル及びベンゾイルから
選択された1又は2個の置換基を有していてもよいフェ
ニル又はナフチ−2−イルであり、この際前記フェニル
又はベンゾイル置換基が場合によりクロロ、メチル及び
メトキシから選択された置換基を有していてもよく;A
1がX1への直接結合又はメチレンであり;X1がオキ
シ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであり;Ar2
が2,4−又は2,5−フリレン又は2,4−又は2,
5−チエニレンであり;R1がメチル、エチル、アリル
又は2−プロピニルであり;R2及びR3が一緒に、A
2及びA3が結合された炭素原子と一緒に5又は6個の
環原子を有する環を定義する式−A2−X2−A3−の
基を形成し、この際A2はエチレンであり、A3はメチ
レン又はエチレンであり、X2はオキシであり、かつ前
記環はメチル及びエチルから選択された1又は2個の置
換基を有していてもよく;又はR1及びR2が一緒に、
A2が結合された酵素原子及びA3が結合された炭素原
子と一緒に5個の環原子を有する環を定義する式−A2
−X2−A3−の基を形成し、この際A2はメチレンで
あり、A3はメチレンであり、X2はオキシであり、か
つ前記環はメチル及びエチルから選択された1、2又は
3個の置換基を有していてもよく、R3がメチル又はエ
チルである場合の式Iの複素環式化合物誘導体から成る
。
−オキソインドリン−5−イル、2,3−ジオキソイン
ドリン−5−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベン
ゾイミダゾール−5−イル、2−オキソ−2,3−ジヒ
ドロベンゾオキサゾール−5−イル、2−オキソ−2,
3−ジヒドロベンゾチアゾール−5−イル、2−オキソ
−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル、2−オキソ−
1,2−ジヒドロキノリン−6−イル、2−オキソ−1
,2−ジヒドロキノリン−7−イル、3−オキソ−2,
3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−7−
イル又は3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4
−ベンゾチアゾール−7−イルであり、これらが場合に
よりフルオロ、クロロ、メチル、エチル、2−フルオロ
エチル、フェニル及びベンジルから選択された1、2又
は3個の置換基を有していてもよく;A1がX1への直
接結合又はメチレンであり;X1がオキシ、チオ、スル
フィニル又はスルホニルであり;Ar2が2,4−又は
2,5−フリレン又は2,4−又は2,5−チエニレン
であり;R1がメチル、エチル、アリル又は2−プロピ
ニルであり;R2及びR3が一緒に、A2及びA3が結
合された炭素原子と一緒に5又は6個の環原子を有する
環を定義する式−A2−X2−A3−の基を形成し、こ
の際A2はエチレンであり、A3はメチレン又はエチレ
ンであり、X2はオキシであり、かつ前記環がメチル及
びエチルから選択された1又は2個の置換基を有してい
てもよく;又はR1及びR2が一緒に、A2が結合され
た酸素原子及びA3が結合された炭素原子と一緒に5個
の環原子を有する環を定義する式−A2−X2−A3−
の基を形成し、この際A2はメチレンであり、A3はメ
チレンであり、X2はオキシであり、かつ前記環がメチ
ル及びエチルから選択された1、2又は3個の置換基を
有していてもよく、R3がメチル又はエチルである場合
の式Iの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容
される塩である。
が、場合によりフルオロ、クロロ、メチル、t−ブチル
、フェニル及びベンゾイルから選択された置換基を有し
ていてもよいフェニルであり、この際前記フェニル又は
ベンゾイル置換基が場合によりクロロを有していてもよ
く、又は場合によりフルオロ、クロロ及びメチルから選
択された置換基を有していてもよいナフチ−2−イルで
あり;A1がX1への直接結合又はメチレンであり;X
1がオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであり
;Ar2が2,5−フリレン又は2,5−チエニレンで
あり;R1がメチル、エチル又はアリルであり;R2及
びR3が一緒に、A2及びA3が結合された炭素原子と
一緒に5又は6個の環原子を有する環を定義する式−A
2−X2−A3−の基を形成し、この際A2はエチレン
であり、A3はメチレン又はエチレンであり、X2はオ
キシであり、かつ前記環はメチル及びエチルから選択さ
れた置換基を有していてもよい場合の式Iの複素環式化
合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩である。
が、場合によりフルオロ、クロロ、メチル、t−ブチル
、フェニル、ベンゾイル、ベンジル及びα,α−ジフル
オロベンジルから選択された置換基を有していてもよい
フェニルであり、この際前記フェニル、ベンゾイル、ベ
ンジル又はα,α−ジフルオロベンジル置換基が場合に
よりフルオロ又はクロロ置換基を有していてもよく、又
はAr1が場合によりフルオロ、クロル及びメチルから
選択された置換基を有していてもよいナフチ−2−イル
であり;A1がX1への直接結合又はメチレンであり;
X1がオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであ
り;Ar2が2,5−フリレン又は2,5−チエニレン
であり;R1がメチル、エチル又はアリルであり;R2
及びR3が一緒に、A2及びA3が結合された炭素原子
と一緒に5又は6個の環原子を有する環を定義する式−
A2−X2−A3−の基を形成し、この際A2はエチレ
ンであり、A3はメチレン又はエチレンであり、X2は
オキシであり、かつ前記環がメチル及びエチルから選択
された置換基を有していてもよい場合の式Iの複素環式
化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩である。
が、場合によりフルオロ、クロロ、メチル、t−ブチル
、フェニル、ベンゾイル、ベンジル、α,α−ジフルオ
ロベンジル又はα−ヒドロキシベンジルから選択された
置換基を有していてもよいフェニルであり、この際前記
の最後の5個の置換基は場合によりフルオロ、クロロ及
びトリフルオロメチルから選択された5個までの置換基
を有していてもよく、又はAr1が場合によりフルオロ
、クロロ及びメチルから選択された置換基を有していて
もよいナフチ−2−イルであり;A1がX1への直接結
合又はメチレンであり;X1がオキシ、チオ、スルフィ
ニル又はスルホニルであり;Ar2が2,5−フリレン
又は2,5−チエニレンであり;R1がメチル、エチル
又はアリルであり;R2及びR3が一緒に、A2及びA
3が結合された炭素原子と一緒に5又は6個の原子を有
する環を定義する式−A2−X2−A3−の基を形成し
、この際A2はエチレンであり、A3はメチレン又はエ
チレンであり、X2はオキシであり、かつ前記環がメチ
ル及びエチルから選択された置換基を有していてもよい
場合の式Iの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に
許容される塩である。
が1,3,3−トリメチル−2−オキソインドリン−5
−イル、1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒ
ドロベンゾイミダゾール−5−イル、3−メチル−2−
オキソ−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−6−イル
、1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン
−6−イル、1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒド
ロキノリン−6−イル、4−メチル−3−オキソ−2,
3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−7−
イル又は2,2,4−トリメチル−3−オキソ−2,3
−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イ
ルであり;A1がX1への直接結合又はメチレンであり
;X1がオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルで
あり;Ar2が2,5−フリレン又は2,5−チエニレ
ンであり;R1がメチル、エチル又はアリルであり;R
2及びR3が一緒に、A2及びA3が結合された炭素原
子と一緒に5又は6個の環原子を有する環を定義する式
−A2−X2−A3−の基を形成し、この際A2はエチ
レンであり、A3はメチレン又はエチレンであり、X2
はオキシであり、かつ前記環がメチル及びエチルから選
択された置換基を有していてもよい場合の式Iの複素環
式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩である
。
が1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン
−6−イル、1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒド
ロキノリン−6−イル、1−メチル−2−オキソ−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル、1−エ
チル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノ
リン−6−イル又はそれらの相応の2−チオキソ誘導基
であり、又はAr1が4−メチル−3−オキソ−2,3
−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イ
ルであり;A1がX1への直接結合であり;X1がオキ
シ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであり;Ar2
が2,5−チエニレンであり;R1がメチル、エチル又
はアリルであり;R2及びR3が一緒に、A2及びA3
が結合される炭素原子と一緒に5又は6個の環原子を有
する環を定義する式−A2−X2−A3−の基を形成し
、この際A2がエチレンであり、A3がメチレン又はエ
チレンであり、X2がオキシであり、かつ前記環がメチ
ル及びエチルから選択された置換基を有していてもよい
場合の式Iの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に
許容される塩である。
−t−ブチルフェニル又はナフチ−2−イルであり;A
1がX1への直接結合であり;X1がチオであり;Ar
2が2,5−チエニレンであり;R1がメチルであり;
R2及びR3が一緒に、A2及びA3が結合される炭素
原子と一緒に5又は6個の環原子を有する環を定義する
式−A2−X2−A3−の基を形成し、この際A2がエ
チレンであり、A3がメチレン又はエチレンであり、X
2がオキシであり、かつ前記環がX2に対するα位にメ
チル置換基を有していてもよい場合の式Iの複素環式化
合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩である。
−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6
−イル、1−メチル−2−チオキソ−1,2−ジヒドロ
キノリン−6−イル、1−メチル−2−オキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル、1−メチ
ル−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノ
リン−6−イル又は4−メチル−3−オキソ−2,3−
ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル
であり;A1がX1への直接結合であり;X1がチオで
あり;Ar2が2,5−チエニレンであり;R1がメチ
ルであり;R2及びR3が一緒に、A2及びA3が結合
された炭素原子と一緒に6個の環原子を有する環を定義
する式−A2−X2−A3−の基を形成し、この際A2
がエチレンであり、A3がメチレンであり、X2がオキ
シであり、かつ前記環がX2に対するα位にメチル置換
基を有していてもよい場合の式Iの複素環式化合物誘導
体又はその薬剤学的に許容される塩である。
の次の複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容さ
れる塩:4−[5−(4−t−ブチルフェニルチオ)チ
エン−2−イル]−4−メトキシテトラヒドロピランで
ある。
式Iの次の複素環式化合物誘導体の任意のもの又はその
薬剤学的に許容される塩:4−メトキシ−4−[5−(
1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン−6−イルチオ)チエン−2−イル]テトラ
ヒドロピラン、4−メトキシ−4−[5−(1−メチル
−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルチ
オ)チエン−2−イル]テトラヒドロピラン、4−メト
キシ−4−[5−(1−メチル−2−チオキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルチオ)チエ
ン−2−イル]テトラヒドロピラン、4−メトキシ−4
−[5−(4−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ
−4H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イルチオ)チ
エン−2−イル]テトラヒドロピラン、(2S,4R)
−4−メトキシ−2−メチル−4−[5−(1−メチル
−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン−6−イルチオ)チエン−2−イル]テトラヒドロピ
ラン。
式Iの次の複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許
容される塩:4−[5−(4−(α−ヒドロキシベンジ
ル)フェニルチオ)チエン−2−イル]−メトキシテト
ラヒドロピラン。
学的に許容される塩から成る本発明の化合物は、構造的
に類縁の化合物の製造に適用できる公知方法によって製
造することができる。このような方法を本発明の他の特
徴として提供し、次下の代表的な例によって説明するが
、例中他の指摘がなければ、Ar1、A1、X1、Ar
2、R1、R2及びR3は前記定義の任意のものを表わ
す。
合物を式II:
る化合物と好ましくは適当な塩基の存在でカップリング
する;Ar1、R2又はR3にアミノ、アルキルアミノ
又はヒドロキシ基が存在する場合には、任意のアミノ、
アルキルアミノ又はヒドロキシ基を常用の保護基によっ
て保護してもよいし又はこれらの基を保護する必要はな
く、その後Ar1、R2又はR3における不所望の保護
基は常法によって除去することを条件とする。
又はスルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−
p−スルホニルオキシ基である。
例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、(1
−4c)アルコキシド、水酸化物又は水素化物、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド
、ナトリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム;又は有
機金属塩基、すなわち(1−4c)アルキル−リチウム
、例えばn−ブチル−リチウムである。カップリング反
応は、有利には適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えばN
,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド、N−メチルピロリドン−2−オン、ジメチルス
ルホキシド、アセトン、1,2−ジメトキシエタン又は
テトラヒドロフラン中でかつ例えば10〜150℃の範
囲の温度で、有利には100℃か又は100℃近くで行
う。
、例えば金属触媒、例えばパラジウム(0)又は銅(I
)、すなわちテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム、塩化第一銅又は臭化第一銅の存在で行っても
よい。
当な保護基は、例えばアシル基、例えば(2−4c)ア
ルカノイル基(特にアセチル)、(1−4c)アルコキ
シカルボニル基(特にメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル又はt−ブトキシカルボニル)、アリールメト
キシカルボニル基(特にベンジルオキシカルボニル)又
はアロイル基(特にベンゾイル)である。前記保護基の
脱保護条件は必然的に保護基の選択によって変化する。 すなわち、例えばアシル基すなわちアルカノイル又はア
ルコキシカルボニル又はアロイル基は、例えば適当な塩
基、すなわちアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチ
ウム又はナトリウムで加水分解することによって除去す
ることができる。また、t−ブトキシカルボニル基のよ
うなアシル基は、適当な酸、すなわち塩化水素酸、硫酸
又は燐酸又はトリフルオロ酢酸で処理することによって
除去することができるし、ベンジルオキシカルボニル基
のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば木炭
上のパラジウムのような触媒による水素添加によって除
去することができる。
えば、アシル基、例えば(2−4c)アルカノイル基(
特にアセチル)、アロイル基(特にベンゾイル)又はア
リールメチル基(特にベンジル)である。前記保護基の
脱保護条件は必然的に保護基の選択によって変化する。 すなわち、例えばアルカノイル又はアロイル基のような
アシル基は、例えば、適当な塩基すなわちアルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムで加水
分解することによって除去してもよい。またベンジル基
のようなアリールメチル基は、例えば木炭上のパラジウ
ムのような触媒により水素添加することによって除去す
ることができる。
される出発物質は、有機化学の標準的方法によって製造
することができる。すなわち、例えば式Ar1−SHの
出発物質が必要な場合には、例えば前記定義のような式
Ar1−Hの複素環式部分を、ハロスルホニル化剤すな
わち、例えばクロロスルホン酸と、例えば40〜150
℃の範囲の温度で、有利には100℃で又は100℃近
くで適当な溶剤又は希釈剤、例えばジクロロエタン又は
ピリジン中で反応させて同出発物質を製造することがで
きる。例えば、このように製造された式Ar1−SO2
−Clの中間生成物を、常用の還元剤、例えば適当な還
元性金属塩すなわち金属ハロゲン化物、例えばハロゲン
化第一錫、有利には塩化第一錫によって、例えば40〜
150℃の範囲、有利には80〜100℃の範囲の温度
で、適当な溶剤又は希釈剤すなわち(2−4c)アルカ
ノイック酸、例えば酢酸中で還元して式Ar1−SHの
化合物にしてもよい。また還元剤は、強酸、すなわち塩
化水素酸、硫酸又は燐酸の存在において、例えば10〜
150℃の範囲の温度で、有利には100℃で又は10
0℃の近くでの適当な還元性金属、すなわち亜鉛又は鉄
であってもよい。また還元剤は、適当な溶剤又は希釈剤
すなわち塩化メチレン中にあって、周囲温度で又は同温
度の近くでのトリ−(1−4c)アルキルシリルハロゲ
ン化物、有利には沃化トリメチルシリルであってもよい
。
R3は前記定義のものを表わす)の中間生成物は、有利
には、図式I:
及びAr2は前記定義のものを表わし、Yは例えばハロ
ゲン、ホルミル、アルカノイル、ニトリル又はアルコキ
シカルボニル基である)で示される化合物によって得る
ことができる。
義のような式Z−Ar2−Yの化合物から、図式Iで使
用する、R2及びR3基の導入順序を逆にすることによ
って製造しうることも認められる。
中Zは前記定義のような置換可能の基であり、又はX1
がチオ基である場合には、Zは式Ar1−A1−X1−
の基であってもよい]で示される化合物を、式III:
金属すなわちリチウム又はカルシウムであるか又はMは
常用のグリニヤール試薬のマグネシウムハロゲン化物部
分を表わす]で示される有機金属試薬とカップリングす
る;Ar1、R2又はR3にアミノ、アルキルアミノ又
はヒドロキシ基が存在する場合には、任意のアミノ、ア
ルキルアミノ又はヒドロキシ基を前記定義のような常用
の保護基によって保護してもよいし又は任意のこのよう
な基を保護しなくてもよく、その後Ar1、R2又はR
3における不所望の任意の保護基を常法によって除去す
る。
ような適当な不活性溶剤中で、例えば−80〜+50℃
、有利には−80〜周囲温度の範囲の温度で行う。
示される出発物質の製造は、説明のためにのみ提供して
ある付随の非限定的例で記載する。またこのような出発
物質は有機化学の標準的方法によって製造することがで
きる。
ような適当な塩基の存在で、式Ar1−A1−Z[式中
Zは前記定義のような置換可能の基である]で示される
化合物とカップリングさせる;Ar1、R2又はR3に
アミノ、アルキルアミノ又はヒドロキシ基が存在する場
合には、任意のアミノ、アルキルアミノ又はヒドロキシ
基を前記定義のような常用の保護基によって保護するか
又は任意のこのような基を保護する必要がなく、次いで
Ar1、R2又はR3の任意の不所望の保護基を常法に
除去することを条件とする。
のような適当な不活性溶剤中でかつ例えば10〜150
℃の範囲の温度で、有利には100℃で又は100℃近
くで行う。カップリング反応は、有利には前記定義のよ
うな適当な触媒の存在で行ってもよい。
出発物質は、有機化学の標準的方法によって製造するこ
とができる。式IVの出発物質は、図式II:
1】
有機化学者の通常の技術の中にある前記方法の変法によ
って製造することができる。
4は、当業界公知の多数の保護基の任意の一つであり、
前記定義のような任意の適当な保護基を包含する。この
ような基の例は図式IIに記載してある。このような保
護基の導入及び除去の条件は、有機化学の標準教科書、
例えば“ProtectiveGroup inOr
ganic Synthesis”(TW Gre
en 著、 J Wiley and So
ns, 1981)に記載されている。
ような適当な塩基の存在で、式R1−Z[式中R1及び
Zは前記定義のものを表わす]で示される化合物とアシ
ル化する;Ar1、X1、R2又はR3にアミノ、イミ
ノ、アルキルアミノ又はヒドロキシ基が存在する場合に
は、任意のアミノ、イミノ、アルキルアミノ又はヒドロ
キシ基を常用の保護基によって保護してもよいし又は任
意のこのような基を保護しなくてもよく、次いでAr1
、X1、R2又はR3における不所望の任意の保護基を
常法によって除去することを条件とする。
アミノ又はアルキルアミノ基に対する前記定義の保護基
の任意のものである。
学の標準的方法によって製造することができる。該出発
物質の製造は、説明の目的にのみ提供する後記の非限定
的例中で記載する。式Ar1−A1−X1−Ar2−Y
[式中Ar1、A1、X1及びAr2は前記定義のもの
を表わし、Yは例えばハロゲン、ホルミル、アルカノイ
ル、ニトリル又はアルコキシカルボニル基である]の中
間生成物は、有利にはかつ図式III:
発物質の製造で使用することができる。
緒に、A2が結合された酸素原子と一緒に5〜7個の環
原子を有する環を定義する式−A2−X2−A3−の基
を形成し、この際A2、X2及びA3が前記定義のもの
を表わし、かつR3は前記定義のものを表わす場合の式
Iの化合物を製造する場合には、式VI:
はケトン、又はそれらの半アセタール又はアセタール、
又は式Z−A2−Z[Zは前記のものを表わす]で環化
する;Ar1又はX1にアミノ、イミノ、アルキルアミ
ノ又はヒドロキシ基が存在する場合には、任意のアミノ
、イミノ、アルキルアミノ又はヒドロキシ基を常用の保
護基によって保護し、次にAr1又はX1における不所
望の任意の保護基を常法によって除去する。
の半アセタール又はアセタールを用いる式VIの化合物
の環化は、有利には適当な酸の存在で行う。環化反応の
ための適当な酸は、例えば無機酸すなわち塩化水素酸、
硫酸又は燐酸、又は例えば有機酸すなわちp−トルエン
スルホン酸又はトリフルオロ酢酸である。環化反応は、
有利には適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えば1,2−
ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン中で行う。同
反応は、有利には反応体及び希釈剤として適当なアルデ
ヒド又はケトン、又はそれらの半アセタール又はアセタ
ール誘導体を使用して行う。環化は、例えば20〜15
0℃の範囲の温度で、有利には該希釈剤又は溶剤の沸点
又は沸点の近くで行う。
化合物の環化は、有利には前記定義のような塩基の存在
で行う。
化学の標準的方法によって製造することができる。式V
Iの第三アルコール出発物質の製造では、有利には、図
式IV:
−Ar2−Y[式中、Ar1、A1、X1、Ar2及び
Yは前記定義のものを表わす]の中間生成物を使用する
ことができる。
する。
ニル又はスルホニル基であり、R2及びR3が一緒に式
−A2−X2−A3−の基を形成し、X2がスルフィニ
ル又はスルホニルであるか、又はR1及びR2が一緒に
式−A2−X2−A3−の基を形成し、X2がスルフィ
ニル又はスルホニル基である場合の式Iの化合物の製造
の場合には、X1がチオ基であり、R2及びR3が一緒
に式−A2−X2−A3−の基を形成し、X2がチオ基
であるか、又はR1及びR2が一緒に式−A2−X2−
A3−の基を形成し、かつX2がチオ基である場合の式
Iの化合物を酸化する。
ルフィニル及び/又はスルホニルを形成するための当業
界公知の任意の薬剤、例えば過酸化水素、過酸(3−ク
ロロペルオキシ安息香酸又はペルオキシ酢酸)、アルカ
リ金属ペルオキシ硫酸塩(例えばペルオキシモノ硫酸カ
リウム)、三酸化クロム又は白金存在におけるガス状酸
素である。酸化は一般に、可及的に温和な条件下で、過
剰酸化及び他の官能基に対する損傷の危険を減少させる
ために必要な理論量の酸化剤を用いて行う。一般に酸化
反応は、適当な溶剤又は希釈剤、すなわち塩化メチレン
、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン又はt
−ブチルメチルエーテル中で、かつ例えば周囲温度で又
は同温度近くで、つまり15〜35℃の範囲の温度で行
う。スルフィニル基を有する化合物が要求される場合に
は、またより強くない酸化剤、例えばメタ過沃素酸ナト
リウム又はカリウムを、有利には極性溶剤すなわち酢酸
又はエタノール中で使用してもよい。スルホニル基を有
する式Iの化合物が要求される場合には、相応のスルフ
ィニル化合物及び相応のチオ化合物の酸化によって該化
合物を製造することができる。
素原子上にアルキル又は置換アルキル置換基を有するか
、又はAr2がアルコキシ置換基を有する場合の式Iの
化合物を製造する場合には、Ar1が前記の使用されう
る窒素原子上に水素原子を有するか、又はAr2がヒド
ロキシ置換基を有する一般式Iの化合物をアルキル化す
る。
における有効な窒素原子の又はヒドロキシからアルコキ
シへのアルキル化のための当業界公知の薬剤、例えばア
ルキル又は置換アルキル水素化物、例えば(1−4c)
アルキル塩化物、臭化物又は沃化物又は(1−4c)ア
ルキル塩化物、臭化物又は沃化物である。アルキル化反
応の適当な塩は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類
金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウム又は水素化カリウムである。アルキル化反
応は、有利には適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えばN
,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトン、1,2−ジメトキシエタン又はテトラヒドロ
フラン中で、かつ例えば10〜150℃の範囲の温度で
、有利には周囲温度で又は同温度近くで行う。
のチオキソ置換基を有する化合物の製造の場合には、A
r1が1個以上のオキソ置換基を有する式Iの複素環式
化合物誘導体を、各オキソ置換基がチオキソ置換基に変
換されるようにチア化剤と反応させる;Ar1、X1、
Ar2、R2又はR3にアミノ、イミノ、アルキルアミ
ノ又はヒドロキシ基が存在する場合には、任意のこのよ
うな基を常用の保護基によって保護してもよく又は任意
のこのような基を保護しなくてもよく、次にAr1、X
1、Ar2、R2及びR3における不所望の任意の保護
基を常法によって除去することを条件とする。
に変換するための当業界公知の任意の薬剤、例えば2,
4−ビス−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア
−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(L
awesson試薬)又は五硫化燐である。チア化反応
は一般には、他の官能基に対する損傷の危険を減少させ
るために必要な理論量のチア化剤を用いて行う。同反応
は一般には、適当な溶剤又は希釈剤、すなわちトルエン
、キシレン又はテトラヒドロフラン中で、かつ例えば該
溶剤又は希釈剤の還流温度で又は同温度近くで、つまり
65〜150℃の温度で行う。
り置換された1個以上のα−ヒドロキシベンジル置換基
を有する化合物の製造の場合には、Ar1が1個以上の
ハロゲン置換基を有する一般式Iの複素環式化合物誘導
体を、マグネシウムのような金属又はn−ブチル−リチ
ウムのような(1−4c)アルキル−リチウム試薬と反
応させて、場合により置換されたベンゾアルデヒドと反
応される有機金属試薬を生成させる;Ar1、X1、A
r2、R2又はR3にアミノ、イミノ、アルキルアミノ
又はヒドロキシ基が存在する場合には、任意のこのよう
な基を常用の保護基によって保護してもよいし又は保護
しなくてもよく、次にAr1、X1、Ar2、R2及び
R3における任意の不所望の保護基を常法によって除去
することを条件とする。 (j) 式IにおいてAr1が場合により置換された
1個以上のベンゾイル置換基を有する化合物の製造の場
合には、Ar1が場合により置換された1個以上のα−
ヒドロキシベンジル置換基を有する式Iの複素環式化合
物誘導体を酸化する。
らケトンへの酸化のための当業界公知の任意の薬剤、例
えばクロム試薬(例えばクロロクロム酸ピリジニウム)
である。一般に酸化は、適当な溶剤及び希釈剤、すなわ
ち塩化メチレン又はクロロホルム中でかつ例えば周囲温
度で又は同温度近くで、つまり15〜35℃の温度で行
う。
塩が要求される場合には、例えば同化合物を常法によっ
て適当な酸又は塩基と反応させることによって該塩が得
られる。式Iの化合物の光学活性形が要求される場合に
は、光学活性出発物質を用いて常法の一つを実施するこ
とによって又は常法を用いて同化合物のラセミ形を分割
することによって該光学活性形を得ることができる。
えば式V及びVIで示されるものは新規であり、これら
の中間生成物も本発明の他の特徴として提供する。
−LOの阻害剤である。この阻害効果は下記の標準方法
の1種以上を用いて証明することができる。
細胞を含まない系でギニヤ産豚の好中球から単離された
5−LOを用いかつ D. Aharony 及び R
.L. Steinによって記載された(J. Bio
l. Chem.,1986,261(25),115
12−11519)ように被検化合物の阻害性を評価す
る。このテストは、細胞外環境における可溶性5−LO
に対する被検化合物の固有の阻害性の尺度を与える。
と一緒にインキュベートし、次にcalcium i
onophore A23187 で攻撃し、次いで
Carey及びForderによって記載された特定
のラジオイムノアッセイ(F. Carey 及び
R.A. Forder, Prostaglan
dins, Leukotrienes Med.
,1986,22,57; Prostagland
ins,1984,28,666;Brit. J.
Pharmacol.1985,84,34P)[Yo
ung等(Prostaglandins,1983,
26(4),605−613)の方法を用いて製造した
タンパク質−LTB4複合体を使用する]を用いてLT
B4の量を検定することによって5−LOに対する阻害
効果を関接的に測定することを包含する試験管内検定法
。
キドン酸のもう一つの代謝経路に包含されていて、プロ
スタグランジン、トロンボクサン及び類縁代謝産物を生
じる)に対する被検化合物の効果を、Carey及びF
orderによって記載された(上記参照)、トロンボ
クサンB2(TxB2)に対する特定のラジオイムノア
ッセイを用いて測定してもよい。
存在における5−LO及びシクロオキシゲナーゼに対す
る被検化合物の効果を示す。同テストは、評価すべき5
−LO又はシクロオキシゲナーゼに対する阻害効果の選
択性を許す。
定法:被検化合物を投与し(通常、ジメチルスルホキシ
ド中の被検化合物の溶液をカルボキシメチルセルロース
に加えた時に生じる懸濁液として経口投与)、血液を集
め、ヘパリン化し、A23187で攻撃し、LTB4及
びTxB2をラジオイムノアッセイにより検定する。こ
のテストは、5−LO又はシクロオキシゲナーゼの阻害
剤としての被検化合物の生物有効性を示す。
ージに対するザイモサンによって誘導された、LTC4
及びPGE2の遊離に対する被検化合物の阻害性を、H
umesの方法(J.L.Humes等,Bioche
m.Pharmacol.,1983,32,2319
−2322)及びLTC4及びPGE2を測定する常用
ラジオイムノアッセイを用いて測定することを含む試験
管内検定法。
−LO及びシクロオキシゲナーゼに対する阻害効果を示
す。
Pharmacol.,1986,89,431−43
8)によって開発されたウサギ皮膚モデルにおけるアラ
キドン酸に対する炎症性応答を阻害する、被検化合物の
効果を測定することを含む、生体内法。
LO阻害剤の生体内モデルを提供する。
−アドレナリン作動性遮断剤(プロプラノロール)及び
シクロオキシゲナーゼ阻害剤(インドメタシン)を予め
投与したギニヤ産豚において抗原攻撃によって誘導した
ロイコトリエン依存性気管支狭窄に対する、経口又は静
脈内投与した被検化合物の効果を、W.H.Ander
son等の方法(British J. Phar
macology,1983,78(1),67−57
4)によって測定することから成る生体内法。
ための他の生体内テストを提供する。
生した気胞内における、ザイモサンによって誘導された
LTB4の遊離に対する、経口投与した被検化合物の効
果を測定することから成る生体内法。ラットを麻酔し、
無菌空気(20ml)を注射して気胞を形成する。3日
後にさらに同様に空気(10ml)の注射を行う。初め
の空気注射後6日目に、被検化合物を投与し(通常、ジ
メチルスルホキシド中の被検化合物の溶液をヒドロキシ
プロピルメチルセルロースに加える際に生成される懸濁
液として経口投与)、次にザイモサン(生理学的食塩水
中の1%懸濁液1ml)を気胞内注射する。3時間後に
ラットを殺し、気胞を生理学的食塩水で洗浄し、前記の
特定のラジオイムノアッセイを用いて洗浄液中のLTB
4を検定する。
に対する阻害効果を示す。
構造的変化と共に変化するけれども、一般には式Iの化
合物は、1種以上の前記テストa)〜f)において次の
濃度又は用量で5−LO阻害効果を有する。
IC50; テストb):例えば0.01〜40μMのIC50(L
TB4) 例えば40〜200μMのIC50(TxB2);テス
トc):例えば0.1〜100mg/kgの経口ED5
0(LTB4); テストd):例えば0.01〜1μMのIC50(LT
C4)例えば20〜100μMのIC50(PGE2)
;テストe):例えば0.3〜100μg(皮内)での
炎症阻害; テストf):例えば0.5〜10mg/kg(i.v.
)のED50; テストg):例えば0.1〜50mg/kgの経口ED
50(LTB4)テストc)、e)、f)及び/又はg
)においては、式Iの化合物を、それらの最小阻害用量
又は濃度の数倍で投与しても、明白な毒性又は他の不利
な効果は現れない。
t−ブチル−フェニルチオ)チエン−2−イル]−4−
メトキシテトラヒドロピランはテストb)でLTB4に
対する0.15μMのIC50を有し、テストg)にお
いてLTB4に対する1.5mg/kgの経口ED50
を有する;化合物4−メトキシ−4−[5−(1−メチ
ル−2−オキソ1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
−6−イルチオ)チエン−2−イル]テトラヒドロピラ
ンはテストb)ではLTB4に対する0.04μMのI
C50を有し、テストg)ではLTB4に対する1.5
mg/kg未満の経口ED50を有する。特に有利な式
Iの化合物は一般に、テストb)ではLTB4に対する
1μM未満のIC50を有し、テストc)及び/又はテ
ストg)ではLTB4に対する100mg/kg未満の
経口ED50を有する。
に対立するものとしての、5−LOの選択的阻害特性を
示す本発明の化合物の例であり、この選択性は改善され
た治療特性、例えばインドメタシンのようなシクロオキ
シゲナーゼとしばしば関連した胃腸の副作用の低減又は
同作用からの解放をもたらすと期待される。
式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩と共に
、薬剤学的に許容される希釈剤又はキャリヤーを含有す
る薬剤学的組成物が提供される。
剤、カプセル、水性又は油性溶液、懸濁液又はエマルジ
ョン;局所用に適当な形、例えばクリーム、軟膏、ゲル
又は水性又は油性溶液又は懸濁液;経鼻用の形、例えば
嗅薬、鼻噴霧剤又は点鼻剤;腟又は直腸用の形、例えば
坐薬;吸入投与用の形、例えば微細粉末又は液体エーロ
ゾル;舌下又は頬側用の形、例えば錠剤又はカプセル;
腸管外用(静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入を含
む)の形、例えば無菌水性又は油性溶液又は懸濁液で存
在していてよい。前記組成物は一般には常用の賦形剤を
用いて常法で製造することができる。
製造する活性成分(式Iの複素環式化合物誘導体又はそ
の薬剤学的に許容される塩)の量は、もちろん治療主体
及び投与の特定の経路に依存して変化する。例えばヒト
に経口投与することを目的とする製剤は、一般に活性成
分0.5mg〜2gと共に全組成物の約5重量%から約
98重量%まで変化してもよい、適当で有利な量の賦形
剤を含有する。用量単位形は一般に活性成分約1mg〜
約500mgを含有する。
体の治療方法で使用するための、式Iの複素環式化合物
誘導体又はその薬剤学的に許容される塩が提供される。
によって単独に又は部分的に媒介される疾病又は医学的
症状を治療することを要する温血動物に、前記定義の有
効量の活性成分を投与することから成る、このような治
療の方法も包含する。また本発明によれば、ロイコトリ
エンで媒介される疾病又は症状において使用するための
新規薬剤の製造において、このような活性成分を使用す
ることができる。
大きさはもちろん、症状の性質及び重さ、動物又患者の
年令及び性及び投与の経路により、周知の医学原理によ
り変化する。前記のように、式Iの化合物は、単独又は
部分的に、一次経路(5−LO触媒)によって生成され
るアラキドン酸の代謝産物、特にロイコトリエン(その
産生は5−LOによって媒介される)の作用に起因する
アレルギー性及び炎症性症状の治療で有用である。この
ような症状は、特記すると例えば喘息症状、アレルギー
反応、アレルギー性鼻炎、アレルギー性ショック、乾癬
、過敏性皮膚炎、炎症性心臓脈管及び脳血管障害、関節
病及び炎症性関節病、及び炎症性腸疾患である。
る場合には、該化合物を一般に、例えば0.5mg〜7
5mg/kg(体重)の範囲の日用量が受容されるよう
に投与し、必要ならば分割用量で投与する。一般に、腸
管外経路を用いる場合には、低用量を投与する。すなわ
ち、例えば静脈内投与の場合には、一般に、例えば0.
5mg〜30mg/kg(体重)の用量を使用する。同
様に吸入投与の場合には、例えば0.5mg〜25mg
/kg(体重)の用量を使用する。
も含む)において使用するための治療剤として有効であ
るけれども、該化合物はまた、酵素5−LOを阻害する
ことが必要な場合には何時でも有用である。すなわち、
該化合物は、新規の生物学的試験の開発及び新規の薬理
学的薬剤のリサーチにおいて使用するための薬理学的標
準として有用である。
するその効果によって、若干の細胞保護作用を有する。 例えば該化合物は、シクロオキシゲナーゼ阻害性非ステ
ロイド抗炎症剤(NSAIA)、すなわちインドメタシ
ン、アセチルサリチル酸、イバプロフェン(ibupr
ofen)、サリンダック(sulindac)、トル
メチン(tolmetin)及びピロキシカム(pir
oxicam)の若干の不利な胃腸作用を低減するか又
は抑制する上で有用である。さらに、式Iの5−LO阻
害剤とNSAIAとの同時投与は、治療効果を得るのに
必要な、NSAIAの量の低減をもたらし、それによっ
て不利な副作用を低減することができる。本発明の他の
特徴によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害性非ステロイ
ド抗炎症剤(上記のもの)及び薬剤学的に許容される希
釈剤又はキャリヤーと組合せた又は混合した、前記定義
の式Iの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容
される塩を含有する薬剤学的組成物が提供される。
ットの胃腸管におけるインドメタシン誘導又はエタノー
ル誘導潰瘍形成に対する保護を評価する標準実験室モデ
ルで証明することができる。
とって有効であると知られた1種以上の治療剤又は予防
剤を含有していてもよい。すなわち、例えば公知の血小
板凝固防止剤、脂血減少剤、抗高血圧剤、β−アドレナ
リン作動遮断剤又は血管拡張剤も、心臓又は脈管の疾病
又は症状の治療で使用するための本発明の薬剤学的組成
物中に存在していてもよい。同様にまた、肺の疾患又は
症状の治療で使用するための薬剤学的組成物中には、例
えば抗ヒスタン、ステロイド(例えばベクロメタンジプ
ロピオネート)、ナトリウムクロモグリケート、ホスホ
ジエステラーゼ阻害剤又はβ−アドレナリン作動性興奮
剤も有効に存在していてもよい。
他の指摘がなければ次のとおりである:(i) 蒸発
は真空回転蒸発によって行い精製方法は残留固体の除去
後に濾過して行った。
〜25℃の範囲でかつアルゴンのような不活性ガスの雰
囲気下で行った。
(フラッシュ法による)及び中圧液体クロマトグラフィ
ー(MPLC)は、Merk 珪酸ゲルシリカ(Ar
t.9385)又はMerk Lichroprep
RP−18(Art.9303)逆相シリカ[ドイ
ツ国ダルムシュタット在 E. Merck社製]によ
り行った。
してあり、必ずしも得られる最大ではない。
量分析値を有しており、その構造はNMR及び質量スペ
クトル法によって確定した。
特性表示してなく、純度は薄層クロマトグラフィー、赤
外(IR)又はNMR分析によって評価した。
ttler SP 62 自動融点装置又は油浴装置
を用いて測定した;式Iの最終生成物の融点は常用の有
機溶剤、すなわちエタノール、メタノール、アセトン、
エーテル又はヘキサンからの結晶化後に、単独に又は混
合物に関して測定した。
HF =テトラヒドロフラン; DMSD=ジメチルスルホキシド; DMF =N,N−ジメチルホルムアミド;DMA
=N,N−ジメチルアセトアミド例1 水素化ナトリウム(鉱油中60%w/w型分散液)0.
065gを、THF10ml中4−〔5−(4−t−ブ
チルフェニルチオ)チエン−2−イル〕−4−ヒドロキ
シテトラヒドロピラン0.285g溶液に滴加し、混合
物を周囲温度で30分間撹拌した。ヨウ化メチル0.2
13gを加え、混合物を周囲温度で12時間撹拌した。 混合物を冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し
、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4
)、蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン
とジエチルエーテルの19:1v/v混合物を使用した
カラムクロマトグラフィにより精製した。このようにし
て、4−〔5−(t−ブチルフェニルチオ)チエン−2
−イル〕−4−メトキシテトラヒドロピラン0.275
g(95%)が油状物として得られた。
.3(s,9H),1.9〜2.15(m,4H),3
.05(s,3H),3.7〜3.9(m,4H),6
.8〜7.4(m,6H)。
−t−ブチルフェニルチオ)チエン−2−イル〕−4−
ヒドロキシテトラヒドロピランは以下のようにして得ら
れた;4−t−ブチルフェニルチオールの銅塩(I)〔
酸化銅4.3g、4−t−ブチルフェニルチオール5g
及びエタノール25mlからなる混合物を還流のために
3時間加熱し濾過することにより得られた〕2.5g、
2−ヨードチオフェン2.3g、ピリジン0.5ml及
びキノリン10mlからなる混合物を、200℃で2.
5時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、6N塩酸
水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を乾燥し
(MgSO4)蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩
化メチレンと石油エーテル(沸点40〜60℃)の19
:1v/v混合物を使用したカラムクロマトグラフィに
より精製した。このようにして、4−t−ブチルフェニ
ル2−チエニルスルフィド1.15g(43%)が油状
物として得られた。
ル)1.25mlを、予め−30℃に冷却したTHF1
0ml中のそのように得られた生成物0.5gの溶液に
滴加した。混合物を−20℃で1時間撹拌した。混合物
を−78℃に冷却し、テトラヒドロピラン−4−オン0
.2gを滴加した。混合物を58時間撹拌し、周囲温度
に加熱した。混合物を、冷却した飽和塩化アンモニウム
水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を乾燥し
(MgSO4)、蒸発させた。残留物を、溶離剤として
塩化メチレンとジエチルエーテルの9:1v/v混合物
を使用したカラムクロマトグラフィにより精製した。 このようにして、所望の出発物質0.305g(44%
、融点112℃)が得られた。
−〔5−(ナフサ−2−イルチオ)チエン−2−イル〕
テトラヒドロピランをヨウ化メチルと反応させ4−メト
キシ−4−〔5−(ナフサ−2−イルチオ)チエン−2
−イル〕テトラヒドロピラン(収率81%、融点70℃
)が得られた。
−4−〔5−(ナフサ−2−イルチオ)チエン−2−イ
ル〕テトラヒドロピランは以下のようにして得られた;
出発物質の製造に関して例1の部分に記載された方法を
繰り返したが、この場合、4−t−ブチルフェニルチオ
ールの代わりに2−ナフタリンチオールを、2−ヨード
チオフェンの代わりに2−ブロモチオフェンを使用した
。
ルスルフィド(収率45%、融点77〜79℃)及び所
望の出発物質(収率67%、融点130℃)が順次に得
られた。
〔5−(ナフサ−2−イルチオ)フル−2−イル〕テト
ラヒドロピランをヨウ化メチルと反応させ、4−メトキ
シ−4−〔5−(ナフサ−2−イルチオ)フル−2−イ
ル〕テトラヒドロピランが収率92%で油状物として得
られた。
値)1.9〜2.3(m,4H),3.05(s,3H
),3.45〜3.9(m,4H),6.6(d,1H
),6.9(d,1H),7.25〜8.0(m,7H
)。
4−〔5−(ナフサ−2−イルチオ)フル−2−イル〕
テトラヒドロピランは以下のようにして得られた;2−
ナフタリンチオールの銅塩(I)〔酸化銅0.71g、
2−ナフタリンチオール1.6g及びエタノール10m
lからなる混合物を3時間還流加熱し濾過することによ
り得られた〕2.1g、2−ブロモフラン1.47g(
Tetrahedron,1985年,41,1919
頁)、ピリジン0.5ml及びキノリン7mlからなる
混合物を200℃に3時間加熱した。混合物を粉砕した
氷及び6N塩酸水溶液の混合物に注入し、酢酸エチルで
抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥し(Mg
SO4)かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤として石油
エーテル(沸点40〜60℃)と塩化メチレンの19:
1v/v混合物を使用したカラムクロマトグラフィによ
り精製した。このようにして、2−フリル2−ナフチル
スルフィド1.15gが収率52%で油状物として得ら
れた。
中のそのように得られた生成物の一部0.68gの溶液
にn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6モル)1.9
mlを滴加した。混合物を0℃で2.5時間撹拌し、更
にテトラヒドロピラン−4−オン0.3gを滴加した。 混合物を撹拌し、徐々に20℃に加熱した。混合物を周
囲温度で12時間撹拌した。混合物を、冷却した飽和塩
化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。 有機相を乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残留物を
、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエーテルの9:
1v/v混合物を使用したカラムクロマトグラフィによ
り精製した。このようにして所望の出発物質0.5g(
51%、融点120〜122℃)が得られた。
3−ヒドロキシ−2−メチル−3−〔5−(ナフサ−2
−イルチオ)チエン−2−イル〕テトラヒドロフランを
ヨウ化メチルと反応させ、(2RS,3RS)−3−メ
トキシ−2−メチル−3−〔5−(ナフサ−2−イルチ
オ)チエン−2−イル〕テトラヒドロフランが収率75
%で油状物として得られた。
.29(d,3H),2.29〜2.60(m,2H)
,3.23(s,3H),3.7〜4.2(m,3H)
,6.93〜7.78(m,9H)。
)−3−ヒドロキシ−2−メチル−3−〔5−(ナフサ
−2−イルチオ)チエン−2−イル〕テトラヒドロフラ
ンは以下のようにして得られた;n−ブチルリチウム(
ヘキサン中2.5モル)0.512mlを、予め−78
℃に冷却したTHF8ml中の2−ナフチル2−チエニ
ルスルフィド0.31gの溶液に滴加した。混合物を0
℃に加熱し、該温度で1時間撹拌した。混合物を−60
℃に冷却し、2−メチルテトラヒドロフラン−3−オン
0.128gを滴加した。混合物を周囲温度に加熱し、
12時間撹拌した。混合物を冷却した飽和塩化アンモニ
ウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を乾
燥し(MgSO4)、蒸発させた。残留物を、溶離剤と
して塩化メチレンとジエチルエーテルの23:2v/v
混合物を使用したカラムクロマトグラフィにより精製し
た。このようにして、シス関係に2−メチル基及び3−
ヒドロキシ基を有する所望の出発物質0.23g(52
%)が得られた。
ル)−4−メトキシテトラヒドロピラン0.415gの
溶液を、予め−78℃に冷却したn−ブチルリチウム(
ヘキサン中1.5モル)1mlに滴加し、混合物を−7
8℃で2時間撹拌した。THF1.5ml中のジ−(4
−ブロモフェニル)ジスルフィド0.564gの溶液を
加え、混合物を−78℃で3時間撹拌した。混合物を周
囲温度に加熱し16時間撹拌した。混合物を冷却した塩
化アンモニウム水溶液(15%w/v)に注入し、酢酸
エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(Mg
SO4)かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤として、最
初は石油エーテル(沸点40〜60℃)と酢酸エチルの
9:1v/v混合物を、更に石油エーテルと酢酸エチル
の4:1v/v混合物を使用したカラムクロマトグラフ
ィにより精製した。このようにして、4−〔5−(4−
ブロモフェニルチオ)チエン−2−イル〕−4−メトキ
シテトラヒドロピラン0.217g(38%、融点62
〜63℃)が得られた。
.0〜2.4(m,4H),3.06(s,3H),3
.6〜3.85(m,4H),7.05〜7.6(m,
6H)。
チエン−2−イル)−4−メトキシテトラヒドロピラン
は以下のようにして得られた;n−ブチルリチウム(ヘ
キサン中1.6モル)31mlを、予め−40℃に冷却
したTHF40ml中の2,5−ジブロモチオフェン1
2.1gの撹拌溶液に滴加した。混合物を−20℃に加
熱し、該温度で1時間撹拌した。混合物を−78℃に冷
却し、テトラヒドロピラン−4−オン5gを滴加した。
した。混合物を冷却した塩化アンモニウム水溶液(15
%w/v)に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を
水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)かつ蒸発させた。残
留物を、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエーテル
の17:3v/v混合物を使用したカラムクロマトグラ
フィにより精製した。このようにして4−(5−ブロモ
チエン−2−イル)−4−ヒドロキシテトラヒドロピラ
ン4.16g(32%、融点100〜102℃)が得ら
れた。
48gを、例1に記載されたと類似の方法を使用してヨ
ウ化メチルと反応させた。このようにして所望の出発物
質2.1g(80%、融点57〜59℃)が得られた。
.9〜2.2(m,4H),3.06(s,3H),3
.6〜3.85(m,4H),6.87(d,1H),
7.03(d,1H)。
フェニル)ジスルフィドは、J.Org.Chem.,
1963年,28,3246頁にもとづく方法を使用し
て以下のようにして得られた;DMSO5ml中の4−
ブロモフェニルチオール2gの溶液を100℃で16時
間加熱した。混合物を氷及び水の混合物に注入した。沈
殿物を単離し乾燥した。このようにして所望の出発物質
1.9g(95%)が得られた。
mlを、予め−78℃に冷却したTHF2ml中のジ−
イソプロピルアミン0.275mlの撹拌溶液に滴加し
、混合物を20分間撹拌した。THF1.5ml中の4
−メトキシ−4−(3−チエニル)テトラヒドロピラン
0.37gの溶液を滴加した。生じた混合物を約2時間
以上緩慢に加熱して−30℃にした。混合物を−70℃
に再冷却し、THF2ml中のジ−(4−t−ブチルフ
ェニル)ジスルフィド0.595gの溶液を滴加した。 混合物を周囲温度に加熱し12時間撹拌した。混合物を
冷却した塩化アンモニウム水溶液(15%w/v)に注
入し塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾
燥し(MgSO4)かつ蒸発した。残留物を溶離剤とし
て塩化メチレンとジエチルエーテルの漸進的極性混合物
を使用したカラムクロマトグラフィにより精製した。こ
のようにして、4−〔2−(4−t−ブチルフェニルチ
オ)チエン−4−イル〕−4−メトキシテトラヒドロピ
ラン0.133g(20%)が油状物として得られた。
.28(s,9H),1.9〜2.15(m,4H),
3.03(s,3H),3.7〜3.95(m,4H)
,7.0〜7.45(m,6H)。
−(3−チエニル)テトラヒドロピランは以下のように
して得られた;Bull.Soc.Chim.Fr.,
1955年,84,424頁に記載された方法を使用し
て、マグネシウム4.45g、3−ブロモチオフェン1
0g、臭化エチル14ml及びジエチルエーテル200
mlからなる混合物を1時間還流加熱することによりグ
リニャール試薬を製造した。混合物を周囲温度に冷却し
テトラヒドロピラン−4−オン1.2mlを滴加した。 混合物を周囲温度で12時間撹拌した。混合物を冷却し
た塩化アンモニウム水溶液(15%w/v)に注入し、
ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾
燥し(MgSO4)かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤
として塩化メチレンとジエチルエーテルの9:1v/v
混合物を使用したカラムクロマトグラフィにより精製し
た。このようにして、4−ヒドロキシ−4−(3−チエ
ニル)テトラヒドロピラン0.5g(20%、融点87
℃)が得られた(ペンタン及びジエチルエーテルの混合
物から再結晶化した)。
gを例1に記載した方法と類似の方法を使用してヨウ化
メチルと反応させた。このようにして所望の出発物質0
.468g(97%、融点44℃)が得られた。
チルフェニル)ジスルフィドは4−t−ブチルフェニル
チオールから、ジ−(4−ブロモフェニル)ジスルフィ
ドの製造に関して例5の部分に記載した方法と類似の方
法を使用して得られた。このようにして所望のジスルフ
ィド(収率96%、融点90℃)が得られた(エタノー
ルから再結晶化した)。
ン−2−イル)−4−メトキシテトラヒドロピランを、
ジ−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン−6−イル)ジスルフィドと反応させ
、4−メトキシ−4−〔5−(1−メチル−2−オキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルチ
オ)チエン−2−イル〕テトラヒドロピラン(収率55
%、融点84〜86℃)が得られた。
値)1.95〜2.20(m,4H),2.4〜3.0
(m,4H),3.06(s,3H),3.27(s,
3H),3.65〜3.80(m,4H),7.0〜7
.3(m,5H)。
−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
−6−イル)ジスルフィドは以下のようにして得られた
;1−メチル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン8
g、10%パラジウム−炭素触媒2g及びエタノール6
0mlからなる混合物を水素3.5気圧下で24時間撹
拌した。混合物を濾過し蒸発した。残留物を、溶離剤と
して塩化メチレンとジエチルエーテルの9:1v/v混
合物を使用したカラムクロマトグラフィにより精製した
。このようにして1−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン−2−オン7.88g(98%)が油状
物として得られた。
6gをクロロスルホン酸8mlに滴加し、混合物を80
℃に2.5時間で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し
、氷及び水の混合物に注入し、酢酸エチルで抽出した。 有機相を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させ
、1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン−6−イルスルホニルクロリド1.97g
(76%、融点137〜139℃)が得られた。
.7〜3.25(m,4H),3.41(s,3H),
7.13(d,1H),7.80〜8.10(m,2H
)。
れた生成物の一部1.2gの溶液にトリメチルシリルヨ
ウ化物5gを滴加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌
した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び亜硫酸
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)
かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン
とジエチルエーテルの9:1v/v混合物を使用したカ
ラムクロマトグラフィにより精製した。このようにして
所望のジスルフィド0.418g(43%、融点130
℃)が得られた。
.40〜3.0(m,4H),3.26(s,3H),
6.84(d,1H),7.15〜7.40(m,2H
)。
−2−イル)−4−メトキシテトラヒドロピランをジ−
(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン
−6−イル)ジスルフィドと反応させ、4−メトキシ−
4−〔5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒド
ロキノリン−6−イルチオ)チエン−2−イル〕テトラ
ヒドロピラン(収率19%、融点119〜120℃)が
得られた。
.95〜2.15(m,4H),3.06(s,3H)
,3.64〜3.8(m,4H),3.69(s,3H
),6.6(d,1H),7.05(d,1H),7.
27(d,1H),7.5〜7.7(m,3H),7.
75(d,1H)。
−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)
ジスルフィドは、1−メチル−1,2−ジヒドロキノリ
ン−2−オンから、ジ−(1−メチル−2−オキソ−1
,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ジス
ルフィドの製造に関して例7の部分に記載した方法を使
用して得られた、ただし水素化工程を要しなかった。 このようにして所望の出発物質(収率83%、融点22
2〜223℃)が得られた。
ン−2−イル)−4−メトキシテトラヒドロピランをジ
−(1−メチル−2−チオキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン−6−イル)ジスルフィドと反応させ
、4−メトキシ−4−〔5−(1−メチル−2−チオキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル
チオ)チエン−2−イル〕テトラヒドロピラン(収率6
2%、融点100〜102℃)が得られた。
値)2.0〜2.2(m,4H),2.7〜3.3(m
,4H),3.07(s,3H),3.65〜3.85
(m,4H),3.87(s,3H),7.04〜7.
30(m,5H)。
−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン−6−イル)ジスルフィドは、以下のようにして得ら
れた;ジ−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロキノリン−6−イル)ジスルフィド1g
、2.4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジ
チア−2.4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド
(ローソン試薬)0.65g及びトルエン10mlから
なる混合物を1時間還流加熱した。混合物を蒸発し、残
留物を、溶離剤として塩化メチレンを使用したカラムク
ロマトグラフィにより精製した。このようにして所望の
出発物質0.86g(79%、融点180〜182℃)
が得られた。
ン−2−イル)−4−メトキシテトラヒドロピランをジ
−(4−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H
−1,4−ベンズオキサジン−7−イル)ジスルフィド
と反応させ、4−メトキシ−4−〔5−(4−メチル−
3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズ
オキサジン−7−イルチオ)チエン−2−イル〕テトラ
ヒドロピラン(収率28%、融点65〜69℃)が得ら
れた。
値)1.95〜2.15(m,4H),3.07(s,
3H),3.31(s,3H),3.6〜3.85(m
,4H),4.58(s,2H),6.8〜7.3(m
,5H)。
−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベン
ズオキサジン−7−イル)ジスルフィドは以下のように
して得られた;5−フルオロ−2−ニトロフェノール1
0.05g、炭酸カリウム10.6g及びアセトン12
5mlからなる混合物を10分間還流加熱した。混合物
を周囲温度に冷却し、アセトン10ml中のブロム酢酸
エチル7.8mlの溶液を滴加した。混合物を2.5時
間還流加熱した。混合物を蒸発し、残留物をジエチルエ
ーテルと水との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾
燥し(MgSO4)かつ蒸発した。このようにしてエチ
ル2−(5−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)アセテ
ート14.28g(92%、融点44〜46℃)が得ら
れた。
ェノキシ)アセテート11g、ベンジルメルカプタン5
.2g、トリエチルアミン5.08g及びDMF50m
lからなる混合物を撹拌し、7時間で80℃に加熱した
。混合物を冷却し、水に注入し、希釈した塩酸水溶液を
加えることにより酸性にした。混合物をジエチルエーテ
ルで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥し(
MgSO4)かつ蒸発させ、エチル2−(5−ベンジル
チオ−2−ニトロフェノキシ)アセテート10.6g(
68%)が固形物として得られた。
g、塩化第一錫二水和物28.1g(Tet.Lett
.,1984年,839)、酢酸エチル5ml及びエタ
ノール50mlからなる混合物を30分間還流加熱した
。混合物を氷に注入し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を
加えた。生じた沈殿物を濾過により除去し、濾過物を酢
酸エチルで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾
燥させ(MaSO4)蒸発し、7−ベンジルチオ−3−
オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキ
サジン3.32g(49%、融点153〜154℃)が
得られた。
をDMF10ml中の撹拌した水素化ナトリウム懸濁液
0.52g(鉱油中60%w/w分散液、石油エーテル
で固形分散物を洗浄することにより、油状物を除去した
)に加え、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。ヨウ
化メチル2.13gを加え、混合物を周囲温度で30分
間撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水との間に分
配した。有機相を水及び塩水で洗浄し乾燥し(MgSO
4)かつ蒸発させ、7−ベンジルチオ−4−メチル−3
−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオ
キサジン2.6g(91%)が固形物として得られた。
中のそのように得られたベンズオキサジンの一部2g溶
液にクロロホルム10ml中の3−クロロペル安息香酸
1.72gの溶液を滴加し、混合物を0℃で4時間撹拌
した。水酸化カルシウム0.74gを加え、混合物を周
囲温度で15分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸
発させ、7−ベンジルスルフィニル−4−メチル−3−
オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンズオキ
サジン2.1gが更に精製せずに使用できる固形物とし
て得られた。
れたベンズオキサジンの一部1.5gの撹拌懸濁液にト
リフルオロ酢酸4.2gを滴加し、そのように得られた
溶液を周囲温度で30分間撹拌し、その後30分間還流
加熱した。混合物を蒸発し残留物を酢酸エチルと水との
間に分配した。有機相を水及びした重炭酸ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)かつ蒸発した
。残留物を、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエー
テルの漸進的極性混合物を使用したカラムクロマトグラ
フィにより精製した。このようにしてジ−(4−メチル
−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベン
ズオキサジン−7−イル)ジスルフィド0.68g(6
0%、融点133〜135℃)が得られた。
(5−ブロモチエン−2−イル)−4−メトキシ−2−
メチルテトラヒドロピランをジ−(4−t−ブチルフェ
ニル)ジスルフィドと反応させ、(2S,4R)−4−
〔5−(4−t−ブチルフェニルチオ)チエン−2−イ
ル〕4−メトキシ−2−メチルテトラヒドロピランが収
率38%で油状物として得られた。
値)1.20(d,3H),1.3(s,9H),1.
3〜2.3(m,4H),3.1(s,3H),3.6
〜3.9(m,3H),7.0〜7.5(m,6H)。
4−(5−ブロモチエン−2−イル)−4−メトキシ−
2−メチルテトラヒドロピランは以下のようにして得ら
れた;2,5−ジブロモチオフェン1.9g及び臭化エ
チル2.56gからなる混合物のTHF6ml中の溶液
を、ジエチルエーテル3ml中のマグネシウム0.29
gの撹拌した懸濁液に滴加し、混合物を温和に加熱し、
グリニャール試薬を形成した。混合物を1時間で40℃
に加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、THF5ml中
の(2S)−2−メチルテトラヒドロピラン−4−オン
〔欧州特許第0385662号明細書の例20による〕
0.61gの溶液を滴加した。混合物を周囲温度に加熱
し16時間撹拌した。混合物を飽和した塩化アンモニウ
ム水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水
及び塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)かつ蒸発し
た。残留物を、溶離剤として、最初は塩化メチレン、更
に塩化メチレンとジエチルエーテルの漸進的極性混合物
を使用したカラムクロマトグラフィにより精製した。こ
のようにして、比較的少量の極性異性体として、(2S
,4R)−4−(5−ブロモチエン−2−イル)−4−
ヒドロキシ−2−メチルテトラヒドロピラン0.248
g(19%)が、トランス関係に2−メチル基及び4−
ヒドロキシ基を有する油状物として得られた。
した方法と類似の方法を使用して、ヨウ化メチルと反応
させた。このようにして、所望の出発物質が収率82%
で油状物として得られた。
(5−ブロモチエン−2−イル)−4−メトキシ−2−
メチルテトラヒドロピランをジ−(1−メチル−2−チ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−
イル)ジスルフィドと反応させ、(2S,4R)−4−
メトキシ−2−メチル−4−〔5−(1−メチル−2−
チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6
−イルチオ)チエン−2−イル〕テトラヒドロピランが
収率55%で油状物として得られた。
値)1.15(d,3H),1.25〜2.25(m,
4H),2.7〜3.25(m,4H),3.08(s
,3H),3.60〜3.90(m,3H),3.85
(s,3H)7.0〜7.35(m,5H)。
t−ブチルジメチルシリルオキシベンジル)フェニルチ
オ)チエン−2−イル〕−4−ヒドロキシテトラヒドロ
ピランをヨウ化メチルと反応させ、4−〔5−(4−(
α−t−ブチルジメチルシリルオキシベンジル)フェニ
ルチオ)チエン−2−イル〕−4−メトキシテトラヒド
ロピランが収率66%で油状物として得られた。
トラブチルアンモニウムフルオリド(THF中0.1モ
ル)0.4ml及びTHF1mlからなる混合物を周囲
温度で16時間撹拌した。混合物を蒸発し、残留物を酢
酸エチルと水との間に分配した。有機相を水で洗浄し、
乾燥させ(MgSO4)かつ蒸発した。残留物を、溶離
剤として塩化メチレンとジエチルエーテルの47:3v
/v混合物を使用したカラムクロマトグラフィにより精
製した。このようにして4−〔5−(4−(α−ヒドロ
キシベンジル)フェニルチオ)チエン−2−イル〕−4
−メトキシテトラヒドロピラン0.041g(91%、
融点109〜110℃)が得られた。
(α−t−ブチルジメチルシリルオキシベンジル)フェ
ニルチオ)チエン−2−イル〕−4−ヒドロキシテトラ
ヒドロピランは以下のようにして得られた;4−ブロモ
フェニルチオールの銅塩(I)〔酸化銅1.86g、4
−ブロモフェニルチオール5g及びエタノール30ml
からなる混合物を3時間還流加熱し、濾過することによ
り得られた〕2.51g、2−ブロモチオフェン1.2
ml、ピリジン0.5ml及びキノリン8mlからなる
混合物を3時間で200℃に加熱した。混合物を周囲温
度に冷却し、6N塩酸水溶液とジエチルエーテルとの間
に分配した。有機相を乾燥し(MgSO4)かつ蒸発し
た。残留物を、溶離剤として石油エーテル(沸点40〜
60℃)と塩化メチレンの19:1v/v混合物を使用
したカラムクロマトグラフィにより精製した。このよう
にして4−ブロモフェニル2−チエニルスルフィド0.
926g(34%)が油状物として得られた。
2−チエニルスルフィド1.2gから、反応の開始を促
進するために温和に加熱したTHF25ml中のマグネ
シウム0.09gの懸濁液にTHF2ml中の該チエニ
ルスルフィド溶液を滴加することにより製造した。4−
ブロモフェニル2−チエニルスルフィドの大部分を加え
る前に反応の開始を安全にするよう配慮しなければなら
ない、そうでなければ激しい発熱反応が起きるからであ
る。滴加終了後、すべてのマグネシウムがなくなるまで
、混合物を周囲温度で撹拌した。ベンズアルデヒド0.
38mlを滴加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌し
た。混合物を氷及び塩化アンモニウム水溶液(15%、
w/v)の混合物に注入し、酢酸エチルで抽出した。有
機相を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)かつ蒸発し
た。残留物を、溶離剤として石油エーテル(沸点40〜
60℃)とジエチルエーテルの10:1v/v混合物を
使用したカラムクロマトグラフィにより精製した。この
ようにして、4−(α−ヒドロキシベンジル)フェニル
2−チエニルスルフィド0.25g(23%)が油状物
として得られた。
られた生成物0.413g、t−ブチルジメチルシリル
クロリド0.521g、イミダゾール0.472g及び
DMF1.5mlからなる混合物を周囲温度で3時間撹
拌した。混合物をジエチルエーテルと冷水との間に分配
し、乾燥し(MgSO4)かつ蒸発した。残留物を、溶
離剤として石油エーテル(沸点40〜60℃)を使用し
たカラムクロマトグラフィにより精製した。このように
して4−(α−t−ブチルジメチルシリルオキシベンジ
ル)フェニル2−チエニルスルフィド0.227g(4
0%)が油状物として得られた。
そのように得られた生成物0.225gの溶液にn−ブ
チルリチウム(ヘキサン中1.5モル)0.35mlを
滴加した。混合物を−78℃で2時間撹拌した。テトラ
ヒドロピラン−4−オン0.06gを、16時間撹拌し
周囲温度に緩慢に加熱した混合物に加えた。混合物を飽
和した塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間に分
配した。有機相を水で洗浄し乾燥させ(MgSO4)か
つ蒸発した。残留物を、溶離剤として塩化メチレンとジ
エチルエーテルの9:1v/v混合物を使用したカラム
クロマトグラフィにより精製した。このようにして所望
の出発物質0.09g(32%、融点118〜120℃
)が得られた。
lを予め−110℃に冷却したTHF16ml中の4−
〔5−(4−ブロモフェニルチオ)チエン−2−イル〕
−4−メトキシテトラヒドロピラン1.58gの溶液に
滴加した。混合物を−110℃で2時間撹拌した。4−
フルオロベンズアルデヒド0.44mlを滴加した。混
合物を撹拌し、周囲温度に緩慢に加熱した。混合物を飽
和した塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチルで
抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4
)かつ蒸発した。残留物を、溶離剤として石油エーテル
(沸点40〜60℃)とジエチルエーテルの2:3v/
v混合物を使用したカラムクロマトグラフィにより精製
した。このようにして4−〔5−(4−(4−フルオロ
−α−ヒドロキシベンジル)フェニルチオ)チエン−2
−イル〕−4−メトキシテトラヒドロピラン1.29g
(73%)が油状物として得られた。
値)1.85〜2.15(m,4H),3.05(s,
3H),3.6〜3.8(m,4H),4.9(s,1
H),5.85(s,1H),6.75〜7.5(m,
10H)。
−フルオロベンズアルデヒドの代わりに2−4−ジフル
オロベンズアルデヒドを使用した。このようにして4−
〔5−(4−(2,4−ジフルオロ−α−ヒドロキシベ
ンジル)フェニルチオ)チエン−2−イル〕−4−メト
キシテトラヒドロピランが収率33%で油状物として得
られた。
値)1.85〜2.15(m,4H),3.05(s,
3H),3.6〜3.8(m,4H),6.7〜7.5
(m,9H)。
−フルオロベンズアルデヒドの代わりにペンタフルオロ
ベンズアルデヒドを使用した。このようにして4−〔5
−(4−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−α−
ヒドロキシベンジル)フェニルチオ)チエン−2−イル
〕−4−メトキシテトラヒドロピランが収率49%で油
状物として得られた。
値)1.85〜2.15(m,4H),3.05(s,
3H),3.6〜3.8(m,4H),6.25(s,
1H),7.0〜7.5(m,6H)。
−フルオロベンズアルデヒドの代わりに4−トリフルオ
ロメチルベンズアルデヒドを使用した。このようにして
4−〔5−(4−(α−ヒドロキシ−4−トリフルオロ
メチルベンジル)フェニルチオ)チエン−2−イル〕−
4−メトキシテトラヒドロピランが収率79%で油状物
として得られた。
値)1.8〜2.1(m,4H),3.05(s,3H
),3.5〜3.75(m,4H),5.05(d,1
H),5.8(d,1H),7.0〜7.75(m,1
0H)。
20ml中4−〔5−(4−(4−フルオロ−α−ヒド
ロキシベンジル)フェニルチオ)チエン−2−イル〕−
4−メトキシテトラヒドロピラン0.95gの撹拌した
溶液に滴加し、混合物を周囲温度で12時間撹拌した。 混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、溶離剤
として石油エーテル(沸点40〜60℃)とジエチルエ
ーテルの3:2v/v混合物を使用したカラムクロマト
グラフィにより精製した。このようにして4−〔5−(
4−(4−フルオロベンゾイル)フェニルチオ)チエン
−2−イル〕−4−メトキシテトラヒドロピラン0.6
83g(72%、融点81℃)が得られた。
2,4−ジフルオロ−α−ヒドロキシベンジル)フェニ
ルチオ)チエン−2−イル〕−4−メトキシテトラヒド
ロピランをピリジンクロロクロマートと反応させ、4−
〔5−(4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)フェニ
ルチオ)チエン−2−イル〕−4−メトキシテトラヒド
ロピランが収率71%で油状物として得られた。
値)1.9〜2.15(m,4H),3.1(s,3H
),3.6〜3.8(m,4H),7.0〜7.8(m
,9H)。
2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−α−ヒドロキシ
ベンジル)フェニルチオ)チエン−2−イル〕−4−メ
トキシテトラヒドロピランをピリジンクロロクロマート
と反応させ、4−〔5−(4−(2,3,4,5,6−
ペンタフルオロベンゾイル)フェニルチオ)チエン−2
−イル〕−4−メトキシテトラヒドロピラン(収率75
%、融点93〜94℃)が得られた。
α−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチルベンジル)フ
ェニルチオ)チエン−2−イル〕−4−メトキシテトラ
ヒドロピランをピリジンクロロクロマートと反応させ、
4−〔5−(4−(4−トリフルオロメチルベンゾイル
)フェニルチオ)チエン−2−イル〕−4−メトキシテ
トラヒドロピラン(収率75%、融点86〜87℃)が
得られた。
却したTHF5ml中のジ−イソプロピルアミン0.3
94gの溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6
モル)2.44mlを加えることにより製造した。混合
物を−78℃で15分間撹拌し、更に−85℃に冷却し
た。THF15ml中の4−(5−ブロモチエン−2−
イル)−4−メトキシテトラヒドロピラン1gの溶液を
滴加し、混合物を−85℃で2時間撹拌した。THF3
ml中のジ−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,
4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ジスルフィド1
.5gの溶液を滴加し、混合物を4時間撹拌し、周囲温
度に加熱した。混合物を飽和した塩化アンモニウム水溶
液と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を水で洗浄し
、乾燥させ(MgSO4)かつ蒸発した。残留物を、溶
離剤としてジエチルエーテルを使用したカラムクロマト
グラフィにより精製した。このようにして4−〔4−ブ
ロモ−5−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロキノリン−6−イルチオ)チエン−2−
イル〕−4−メトキシテトラヒドロピラン0.43g(
26%)がフォーム物質として得られた。
値)1.9〜2.2(m,4H),2.5〜3.05(
m,4H),3.1(s,3H),3.3(s,3H)
,3.65〜3.7(m,4H),7.0〜7.35(
m,4H)。
4−(5−ブロモチエン−2−イル)−4−メトキシ−
2−メチルテトラヒドロピランをジ−(4−t−ブチル
フェニル)ジスルフィドと反応させ、(2RS,4SR
)−4−〔5−(4−t−ブチルフェニルチオ)チエン
−2−イル〕−4−メトキシ−2−メチルテトラヒドロ
ピランが収率77%で油状物として得られた。
値)1.20(d,3H),1.3(s,9H),1.
3〜2.3(m,4H),3.1(s,3H),3.6
〜3.9(m,3H),7.0〜7.5(m,6H)。
)−4−(5−ブロモチエン−2−イル)−4−メトキ
シ−2−メチルテトラヒドロピランは以下のようにして
得られた;出発物質の製造に関して例11の部分に記載
した方法を繰り返したが、但しこの場合(2S)−2−
メチルテトラヒドロピラン−4−オンの代わりに(2R
S)−2−メチルテトラヒドロピラン−4−オン(J.
Amer.Chem.Soc.,1982年,104,
4666頁)を使用した。このようにして少量の極性異
性体として、(2RS,4SR)−4−(5−ブロモチ
エン−2−イル)−4−ヒドロキシ−2−メチルテトラ
ヒドロピランが収率20%で油状物として得られた。
した方法と類似の方法を使用してヨウ化メチルと反応さ
せた。このようにして所望の出発物質が収率74%で油
状物として得られた。
4−(5−ブロモチエン−2−イル)−4−メトキシ−
2−メチルテトラヒドロピランをジ−(1−メチル−2
−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−
6−イル)ジスルフィドと反応させ、(2RS,4SR
)−4−メトキシ−2−メチル−4−〔5−(1−メチ
ル−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノ
リン−6−イルチオ)チエン−2−イル〕テトラヒドロ
ピランが収率72%で油状物として得られた。
値)1.15(d,3H),1.25〜2.25(m,
4H),2.7〜3.25(m,4H),3.08(s
,3H),3.60〜3.90(m,3H),3.85
(s,3H),7.0〜7.35(m,5H)。
3−チエニル)テトラヒドロピランをジ−(1−メチル
−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
−6−イル)ジスルフィドと反応させ、4−メトキシ−
4−〔2−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロキノリン−6−イルチオ)チエン−4−
イル〕−テトラヒドロピラン(収率26%、融点106
〜108℃)が得られた。
めの、式Iの化合物またはその薬剤学的に認容される塩
(以下化合物Xと記載)を含有する代表的薬剤投与形を
示す; (a)錠剤I
mg/錠剤 化合物X
100 ラクトースPh
.Eur.
182.75 クロスカルメロ
ースナトリウム
12.0 トウモロコシ澱粉ペ
ースト(5%w/vペースト) 2.2
5 ステアリン酸マグネシウム
3
.0 (b)錠剤II
mg/錠剤 化合物X
50 ラクトース
Ph.Eur.
223.75 クロスカル
メロースナトリウム
6.0 トウモロコシ
澱粉
15.0 ポリ
ビニルピロリドン(5%w/vペースト)
2.25 ステアリン酸マグネ
シウム
3.0 (c)錠剤III
mg/錠剤 化合物
X
1.0
ラクトースPh.Eur.
93.2
5 クロスカルメロースナトリウム
4.0
トウモロコシ澱粉ペースト(5%w/vペ
ースト) 0.75 ステア
リン酸マグネシウム
1.0 (d)カプセ
ル
mg/カプセル
化合物X
10 ラクトースPh.Eur.
488.5 ステアリン酸マグネシウム
1.5 (e)注射液I
(50mg/ml) 化合物X
5.0%w/v
1M水酸化ナトリウム溶液
15.0%v/v 0.
1M塩酸(phを7.6に調整するために)
ポリエチレン
グリコール400
4.5%w/v 注射用水
100%まで (f)注射液II
(10mg/ml)
化合物X
1.0%w/
v 燐酸ナトリウムBP
3.6%
w/v 0.1M水酸化ナトリウム溶液
15.0%v/v
注射用水
100
%まで (g)注射液III
(1mg/ml、ph6に緩衝
) 化合物X
0.1%w/v 燐酸ナトリウムBP
2.26%w/v クエン酸
0.38%w/v
ポリエチレングリコール400
3.5%w/v 注射用
水
100%まで (h)
エアゾールI
mg/ml
化合物X
10.0 トリオレイン酸ソルビタン
13.5 トリクロロフルオロメタン
910.0 ジクロロジフルオロメタン
490.0 (i)エアゾールII
mg/ml 化合物X
0.2 トリ
オレイン酸ソルビタン
0.27
トリクロロフルオロメタン
70.0
ジクロロジフルオロメタン
280.0 ジ
クロロテトラフルオロエタン
1094.0 (j)エアゾールI
II
mg/ml 化合物
X
2.5
トリオレイン酸ソルビタン
3.
38 トリクロロフルオロメタン
67
.5 ジクロロジフルオロメタン
1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン
191.6 (
k)エアゾールIV
mg/ml
化合物X
2.5 大豆レシチン
2.7 トリク
ロロフルオロメタン
67.5 ジクロ
ロジフルオロメタン
1086.0 ジクロロテ
トラフルオロエタン
191.6前記製剤は、製薬業者に周知の
常法によって得ることができる。錠剤(a)〜(c)は
、例えば酢酸フタル酸セルロースの皮膜を得るために、
通法によって腸溶被覆されていてもよい。エアゾール製
剤(h)〜(k)は、計量用量標準エアゾールディスペ
ンサーといっしょに使用することができ、懸濁剤、ソル
ビタントリオレイン酸エステル及び大豆レシチンの代わ
りに選択的懸濁剤、例えばソルビタンモノオレイン酸エ
ステル、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、ポリソ
ルベート80、ポリグリセロールオレエートまたはオレ
イン酸を使用することができる。
Claims (20)
- 【請求項1】 式I: 【化1】 [式中Ar1はフェニル又はナフチル、又は1又は2個
の窒素異原子を含有し、場合により窒素、酸素及び硫黄
から選択された他の異原子を含有する9員又は10員の
双環複素環式部分であり、Ar1は場合によりアミノ、
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、(
1−4c)アルキル、(1−4c)アルコキシ、(1−
4c)アルキルチオ、(1−4c)アルキルスルフィニ
ル、(1−4c)アルキルスルホニル、(1−4c)ア
ルキルアミノ、ジ−[(1−4c)アルキル]アミノ、
(2−4c)アルカノイル、フルオロ−(1−4c)ア
ルキル、シアノ−(1−4c)アルキル、フェニル、ベ
ンゾイル及びフェニル−(1−4c)アルキルから選択
された5個までの置換基を有していてもよく、この際前
記フェニル、ベンゾイル又はフェニル−(1−4c)ア
ルキル置換基は場合によりハロゲン、(1−4c)アル
キル及び(1−4c)アルコキシから選択された置換基
を有していてもよく;A1はX1への直接結合又は(1
−3c)アルキレンであり;X1はオキシ、チオ、スル
フィニル、スルホニル又はイミノであり;Ar2は窒素
、酸素及び硫黄から選択された1個の異原子を有してお
り、場合によりハロゲン、(1−4c)アルキル及び(
1−4c)アルコキシから選択された1個の置換基を有
していてもよい5員環複素環式部分であり;R1は(1
−4c)アルキル、(3−4c)アルケニル又は(3−
4c)アルキニルであり;R2及びR3は一緒に、A2
及びA3が結合された炭素原子と一緒に5〜7個の環原
子を有する環を定義する式−A2−X2−A3−の基を
形成し、この際A2及びA3は同じか又は異なっていて
もよく、それぞれ(1−3c)アルキレンであり、X2
はオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであり、
かつ前記環は、同じか又は異なっていてもよく、ヒドロ
キシ、(1−4c)アルキル及び(1−4c)アルコキ
シから選択された1個、2個又は3個の置換基を有して
いてもよく;又はR1及びR2は一緒に、A2が結合さ
れた酸素原子及びA3が結合された炭素原子と一緒に5
〜7個の環原子を有する環を定義する式−A2−X2−
A3−の基を形成し、この際A2及びA3は同じか又は
異なっていてもよく、それぞれ(1−3c)アルキレン
であり、X2はオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホ
ニルであり、かつ前記環は1個、2個又は3個の(1−
4c)アルキル置換基を有していてもよく;R3は(1
−4c)アルキル、(2−4c)アルケニル又は(2−
4c)アルキニルである]で示される複素環式化合物誘
導体又はその薬剤学的に許容される塩。 - 【請求項2】 Ar1上の他の任意の置換基は、α,
α−ジフルオロベンジル、α−ヒドロキシベンジル及び
α−[(1−4c)アルコキシ]ベンジルであり、これ
らの置換基は場合によりハロゲン、(1−4c)アルキ
ル及び(1−4c)アルコキシから選択された置換基を
有していてもよい、請求項1記載の式Iの複素環式化合
物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩。 - 【請求項3】 Arはフェニル又はナフチル、又は1
個又は2個の窒素異原子を有していて、場合により窒素
、酸素及び硫黄から選択された他の異原子を有する9員
又は10員の双環複素環式部分であり、Ar1は場合に
よりアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、
チオキソ、(1−4c)アルキル、(1−4c)アルコ
キシ、(1−4c)アルキルチオ、(1−4c)アルキ
ルスルフィニル、(1−4c)アルキルスルホニル、(
1−4c)アルキルアミノ、ジ−[(1−4c)アルキ
ル]アミノ、(2−4c)アルカノイル、フルオロ−(
1−4c)アルキル、シアノ−(1−4c)アルキル、
フェニル、ベンゾイル、フェニル−(1−4c)アルキ
ル、α,α−ジフルオロベンジル、α−ヒドロキシベン
ジル、及びα−[(1−4c)アルコキシ]ベンジルか
ら選択された5個までの置換基を有していてもよく、こ
の際上記の最後に挙げた6個の置換基は場合によりハロ
ゲン、トリフルオロメチル、(1−4c)アルキル及び
(1−4c)アルコキシから選択された5個までの置換
基を有していてもよく;A1はX1への直接結合又は(
1−3c)アルキレンであり;X1はオキシ、チオ、ス
ルフィニル、スルホニル又はイミノであり;Ar2は窒
素、酸素及び硫黄から選択された1個の異原子を有して
おり、場合によりハロゲン、(1−4c)アルキル及び
(1−4c)アルコキシから選択された1個の置換基を
有していてもよい5員の複素環式部分であり;R1は(
1−4c)アルキル、(3−4c)アルケニル又は(3
−4c)アルキニルであり;R2及びR3は一緒に、A
2及びA3が結合された炭素原子と一緒に5〜7個の環
原子を有する環を定義する式−A2−X2−A3−の基
を形成し、この際A2及びA3は同じか又は異なってい
てもよく、それぞれ(1−3c)アルキレンであり、X
2はオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであり
、かつ前記環はヒドロキシ、(1−4c)アルキル及び
(1−4c)アルコキシから選択された同じか又は異な
っていてもよい1個、2個又は3個の置換基を有してい
てもよく;又はR1及びR2は一緒に、A2が結合され
た酸素原子及びA3が結合された炭素原子と一緒に5〜
7個の環原子を有する環を定義する式−A2−X2−A
3−の基を形成し、この際A2及びA3はそれぞれ(1
−3c)アルキレンであり、同じか又は異なっていても
よく、X2はオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニ
ルであり、前記環は1個、2個又は3個の(1−4c)
アルキル置換基を有していてもよく;R3は(1−4c
)アルキル、(2−4c)アルケニル又は(2−4c)
アルキニルである、請求項1記載の式Iの複素環式化合
物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩。 - 【請求項4】 Ar1は1,3,3−トリメチル−2
−オキソインドリン−5−イル、1,3−ジメチル−2
−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−5−
イル、3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロベン
ゾチアゾール−6−イル、1−メチル−2−オキソ−1
,2−ジヒドロキノリン−6−イル、1−エチル−2−
オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル、4−メ
チル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−
ベンゾオキサジン−7−イル又は2,2,4−トリメチ
ル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベ
ンゾオキサジン−7−イルであり;A1はX1への直接
結合又はメチレンであり;X1はオキシ、チオ、スルフ
ィニル又はスルホニルであり;Ar2は2,5−フリレ
ン又は2,5−チエニレンであり;R1はメチル、エチ
ル又はアリルであり;R2及びR3は一緒に、A2及び
A3が結合された炭素原子と一緒に、5個又は6個の環
原子を有する環を定義する式−A2−X2−A3−の基
を形成し、この際A2はエチレンであり、A3はメチレ
ン又はエチレンであり、X2はオキシであり、かつ前記
環はメチル及びエチルから選択された置換基を有してい
てもよい、請求項1記載の式Iの複素環式化合物誘導体
又はその薬剤学的に許容される塩。 - 【請求項5】 Ar1は1−メチル−2−オキソ−1
,2−ジヒドロキノリン−6−イル、1−エチル−2−
オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル、1−メ
チル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノ
リン−6−イル、1−エチル−2−オキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロキノリン−6−イル又は相応の2−
チオキソ誘導基であるか、又はAr1は4−メチル−3
−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオ
キサジン−7−イルであり;A1はX1への直接結合で
あり;X1はオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニ
ルであり;Ar2は2,5−チエニレンであり;R1は
メチル、エチル又はアリルであり;R2及びR3は一緒
に、A2及びA3が結合された炭素原子と一緒に、5個
又は6個の環原子を有する環を定義する式−A2−X2
−A3−の基を形成し、この際A2はエチレンであり、
A3はメチレン又はエチレンであり、X2はオキシであ
り、前記環はメチル及びエチルから選択された置換基を
有していてもよい、請求項1記載の式Iの複素環式化合
物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩。 - 【請求項6】 Ar1は4−t−ブチルフェニル又は
ナフチ−2−イルであり;A1はX1への直接結合であ
り;X1はチオであり;Ar2は2,5−チエニレンで
あり;R1はメチルであり;R2及びR3は一緒に、A
2及びA3が結合された炭素原子と一緒に5個又は6個
の環原子を有する環を定義する式−A2−X2−A3−
の基を形成し、この際A2はエチレンであり、A3はメ
チレン又はエチレンであり、X2はオキシであり、かつ
前記環はX2に対するα位にメチル置換基を有していて
もよい、請求項1記載の式Iの複素環式化合物誘導体又
はその薬剤学的に許容される塩。 - 【請求項7】 Ar1は1−メチル−2−オキソ−1
,2−ジヒドロキノリン−6−イル、1−メチル−2−
チオキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル、1−
メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリン−6−イル、1−メチル−2−チオキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル又は4−メ
チル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−
ベンゾオキサジン−7−イルであり;A1はX1への直
接結合であり;X1はチオであり;Ar2は2,5−チ
エニレンであり;R1はメチルであり;R2及びR3は
一緒に、A2及びA3が結合された炭素原子と一緒に6
個の環原子を有する環を定義する式−A2−X2−A3
−の基を形成し、この際A2はエチレンであり、A3は
エチレンであり、X2はオキシであり、かつ前記環はX
2に対するα位にメチル置換基を有していてもよい、請
求項1記載の式Iの複素環式化合物誘導体又はその薬剤
学的に許容される塩。 - 【請求項8】 次の群:4−メトキシ−4−[5−(
1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン−6−イルチオ)チエン−2−イル]テトラ
ヒドロピラン、4−メトキシ−4−[5−(1−メチル
−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルチ
オ)チエン−2−イル]テトラヒドロピラン、4−メト
キシ−4−[5−(1−メチル−2−チオキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルチオ)チエ
ン−2−イル]テトラヒドロピラン、4−メトキシ−4
−[5−(4−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ
−4H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イルチオ)チ
エン−2−イル]テトラヒドロピラン、(2S,4R)
−4−メトキシ−2−メチル−4−[5−(1−メチル
−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン−6−イルチオ)チエン−2−イル]テトラヒドロピ
ランから選択された請求項1記載の式Iの複素環式化合
物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩。 - 【請求項9】 式Iで示される請求項1記載の複素環
式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を製造
するに当り、式Ar1−A1−X1−Hの化合物を、式
II: 【化2】 [式中Zは置換可能の基である]で示される化合物とカ
ップリングさせる;但しAr1、R2又はR3にアミノ
基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が存在する場合
には、任意のアミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキ
シ基を常用の保護基によって保護してもよくあるいは又
任意のこのような基を保護しなくてもよく、その後Ar
1、R2又はR3の任意の不所望の保護基を常法によっ
て除去することを条件とし、かつ式Iの化合物の薬剤学
的に許容される塩が要求される場合には、前記化合物を
常法によって適当な酸又は塩基と反応させてこのような
塩を製造することができることを特徴とする、前記複素
環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の製
造方法。 - 【請求項10】 式Iで示される請求項1記載の複素
環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を製
造するに当り、式Ar1−A1−X1−Z[式中Zは置
換可能の基であるか、又はX1がチオ基である場合には
、Zは式Ar1 −A1−X1−で示される基であって
よい]で示される化合物を、式III: 【化3】 [式中Mはアルカリ金属又はアルカリ土類金属であるか
、又はMは常用のグリニヤール試薬のマグネシウムハロ
ゲン化部分を表わす]で示される有機金属試薬とカップ
リングさせる;但しAr2、R2又はR3にアミノ基、
アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が存在する場合には
、任意のアミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基
を常用の保護基によって保護してもよいし、あるいは又
任意のこのような基を保護しなくてもよく、その後Ar
1、R2又はR3の任意の不所望の保護基を常法によっ
て除去することを条件とし、かつ式Iの化合物の薬剤学
的に許容される塩が要求される場合には、前記化合物を
常法によって適当な酸又は塩基と反応させてこのような
塩を製造することができることを特徴とする、前記複素
環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の製
造方法。 - 【請求項11】 式Iで示される請求項1記載の複素
環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を製
造するに当り、式IV: 【化4】 で示される化合物を、式Ar1−A1−Z[式中Zは置
換可能の基である]で示される化合物とカップリングさ
せる;但しAr1、R2又はR3にアミノ基、アルキル
アミノ基又はヒドロキシ基が存在する場合には、任意の
アミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基を常用の
保護基によって保護してもよくあるいは又任意のこのよ
うな基を保護しなくてもよく、その後Ar1、R2又は
R3における任意の不所望の保護基を常法によって除去
することを条件とし、かつ式Iの化合物の薬剤学的に許
容される塩が要求される場合には、前記化合物を常法に
よって適当な酸又は塩基と反応させてこのような塩を製
造することができることを特徴とする、前記複素環式化
合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の製造方法
。 - 【請求項12】 式V: 【化5】 で示される化合物を、式R1−Z[式中R1及びZは前
記定義のものを表わす]で示される化合物でアルキル化
する;但しAr1、X1、R2又はR3にアミノ基、イ
ミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基存在する場
合には、任意のアミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基
又はヒドロキシ基を常用の保護基によって保護してもよ
いしあるいは又任意のこのような基を保護しなくてもよ
く、その後Ar1、X1、R2又はR3における任意の
不所望の保護基を常法によって除去することを条件とし
、かつ式Iの化合物の薬剤学的に許容される塩が要求さ
れる場合には、前記化合物を常法によって適当な酸又は
塩基と反応させてこのような塩を製造することができる
ことを特徴とする、請求項1記載の式Iの複素環式化合
物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の製造方法。 - 【請求項13】 式IにおいてR1及びR2が一緒に
、A2が結合された酸素原子と一緒に5〜7個の環原子
を有する環を定義する式−A2−X2−A3−で示され
る基を形成し、この際A2、X2及びA3が前記定義の
ものを表わし、R3が前記定義のものを表わす場合の請
求項1記載の式Iの複素環式化合物誘導体又はその薬剤
学的に許容される塩の製造の場合には、式VI:【化6
】 で示される化合物を、適当なアルデヒド又はケトン、又
はそれらの半アセタール又はアセタール、又は式Z−A
−Z[式中Zは前記定義のものを表わす]で示される化
合物と反応させて環化する;但しAr1又はX1にアミ
ノ基、イミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が
存在する場合には、任意のアミノ基、イミノ基、アルキ
ルアミノ基又はヒドロキシ基を常用の保護基によって保
護し、その後Ar1又はX1における任意の不所望の保
護基を常法によって除去することを条件とし、かつ式I
の化合物の薬剤学的に許容される場合には、前記化合物
を常法によって適当な酸又は塩基と反応させてこのよう
な塩を製造することができることを特徴とする、前記複
素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の
製造方法。 - 【請求項14】 式Iにおいて、X1がスルフィニル
基又はスルホニル基であり、R2及びR3が一緒に式−
A2−X2−A3−で示される基を形成しかつX2がス
ルフィニル基又はスルホニル基であるか、又はR1及び
R2が一緒に式−A2−X2−A3−で示される基を形
成しかつX2がスルフィニル基又はスルホニル基である
場合の請求項1記載の式Iの複素環式化合物誘導体又は
その薬剤学的に許容される塩を製造する場合には、X1
がチオ基であり、R2及びR3が一緒に式−A2−X2
−A3−で示される基を形成しかつX2がチオ基である
か、又はR1及びR2が一緒に式−A2−X2−A3−
で示される基を形成しかつX2はチオ基である場合の式
Iの化合物を酸化し、かつ式Iの化合物の薬剤学的に許
容される塩が要求される場合には、前記化合物を常法に
よって適当な酸又は塩基と反応させてこのような塩を製
造することができることを特徴とする、前記複素環式化
合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の製造方法
。 - 【請求項15】 式Iにおいて、Ar1が有効窒素原
子上にアルキル又は置換アルキル置換基を有するか、又
はAr2がアルコキシ置換基を有する場合の請求項1記
載の式Iの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許
容される塩を製造する場合には、Ar1が前記有効窒素
原子上に水素原子を有するか、又はAr2がヒドロキシ
置換基を有する式Iの化合物をアルキル化し、かつ式I
の化合物の薬剤学的に許容される塩が要求される場合に
は、前記化合物を常法によって適当な酸又は塩基と反応
させてこのような塩を製造することができることを特徴
とする、前記複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に
許容される塩の製造方法。 - 【請求項16】 式Iにおいて、Ar1が1個以上の
チオキソ置換基を有する場合の請求項1記載の式Iの複
素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を
製造する場合には、Ar1が1個以上のオキソ置換基を
有する式Iの複素環式化合物誘導体を、チア化剤と反応
させて各オキソ置換基をチオキソ置換基に変換する;但
しAr1、X1、Ar2、R2又はR3にアミノ基、イ
ミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が存在する
場合には、任意のこのような基を常用の保護基によって
保護してもよいし、あるいは又任意のこのような基を保
護しなくてもよく、その後Ar1、X1、Ar2、R2
及びR3における任意の不所望の保護基を常法によって
除去することを条件とし、かつ式Iの化合物の薬剤学的
に許容される塩が要求される場合には、前記化合物を常
法によって適当な酸又は塩基と反応させてこのような塩
を製造することができることを特徴とする、前記複素環
式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の製造
方法。 - 【請求項17】 式Iにおいて、Ar1が場合により
置換された1個以上のα−ヒドロキシベンジル置換基を
有する請求項1記載の式Iの複素環式化合物誘導体又は
その薬剤学的に許容される塩を製造する場合には、Ar
1が1個以上のハロゲン置換基を有する式Iの複素環式
化合物誘導体を、金属又は(1−4c)アルキル−リチ
ウム試薬と反応させて有機金属試薬を生成させ、このも
のを場合により置換されたベンズアルデヒドと反応させ
る;但し、Ar1、X1、Ar2、R2又はR3にアミ
ノ基、イミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が
存在する場合には、任意のこのような基を常用の保護基
によって保護してもよくあるいは又任意のこのような基
を保護しなくてもよく、その後Ar1、X1、Ar2、
R2及びR3における任意の不所望な保護基を常法によ
って除去することを条件とし、かつ式Iの化合物の薬剤
学的に許容される塩が要求される場合には、前記化合物
を常法によって適当な酸又は塩基と反応させてこのよう
な塩を製造することができることを特徴とする、前記複
素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の
製造方法。 - 【請求項18】 式Iにおいて、Ar1が場合により
置換された1個以上のベンゾイル置換基を有する請求項
1記載の式Iの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的
に許容される塩を製造する場合には、Ar1が場合によ
り置換された1個以上のα−ヒドロキシベンジル置換基
を有する式Iの複素環式化合物誘導体を酸化し、かつ式
Iの化合物の薬剤学的に許容される塩が要求される場合
には、前記化合物を常法によって適当な酸又は塩基と反
応させてこのような塩を製造することができることを特
徴とする、前記複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的
に許容される塩の製造方法。 - 【請求項19】 請求項1記載の式Iの複素環式化合
物誘導体又はその薬剤学的認容性塩と薬剤学的に認容さ
れる希釈剤又はキャリヤーとから成る、ロイコトリエン
に媒介された疾病又は症状を治療するための薬剤学的組
成物。 - 【請求項20】 請求項1記載の式Iの複素環式化合
物誘導体又はその薬剤学的認容性塩を、シクロオキシゲ
ナーゼ阻害性非ステロイド抗炎症剤及び薬剤学的に許容
される希釈剤又はキャリヤーと一緒にして又は混合して
成る、ロイコトリエンに媒介された疾病又は症状を治療
するための薬剤学的組成物。
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