JPH04230282A - 複素環式化合物誘導体、その製造方法、及びロイコトリエンに媒介された疾病又は症状を治療するための薬剤学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規の複素環式化合物
誘導体、さらに詳細には酵素、５−リポキシゲナーゼ（
以下５−ＬＯと称する）の阻害剤である新規の複素環式
化合物誘導体に関する。また本発明は、前記複素環式化
合物誘導体の製造方法、及び該誘導体を含有する新規の
薬剤学的組成物にも関する。また本発明には、アラキド
ン酸の５−ＬＯ触媒酸化の直接的又は関接的産生物が関
与している種々の炎症性及び／又はアレルギー性疾患の
治療に前記複素環式化合物を使用すること、及びこのよ
うに使用するための新規の薬剤の製造も包含される。

【０００２】

【従来の技術】前述のように、上記複素環式化合物誘導
体は５−ＬＯの阻害剤であり、同酵素は周知のように、
アラキドン酸の酸化を触媒して、カスケード法によりロ
イコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）のような生理学的活性ロ
イコトリエン及びロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）及び
ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）のようなペプチド−脂
質ロイコトリエン及び種々の代謝産物を生成することに
関与している。

【０００３】ロイコトリエンの生合成関係及び生理学的
特性は、Ｇ．Ｗ．Ｔａｙｌｏｒ及びＳ．Ｒ．Ｃｌａｒｋ
ｅによってＴｒｅｎｄ　　ｉｎ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉｃａｌ　　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８６，７，１
００−１０３で要約されている。ロイコトリエン及びそ
れらの代謝産物は、種々の炎症性及びアレルギー性疾患
、すなわち関節の炎症（特に変形関節炎、骨関節炎及び
通風）、胃腸管の炎症（特に炎症性疾患、潰瘍性大腸炎
及び胃炎）、皮膚疾患（特に乾癬、湿疹及び皮膚炎）及
び呼吸疾患（特に喘息、気管支炎及びアレルギー性鼻炎
）の発症及び発達、及び種々の心臓脈管及び脳血管障害
、すなわち心筋梗塞、アンギナ及び末梢血管症）の発症
及び発達に関与していた。さらにロイコトリエンは、リ
ンパ球及び白血球の作用を調節する能力による炎症性疾
患の調停剤である。アラキドン酸の他の生理学的活性代
謝産物、すなわちプロスタグランジン及びトロンボクサ
ンは、アラキドン酸に対する酵素シクロオキシゲナーゼ
の作用により生じる。

【０００４】ところで、或る種の複素環式化合物誘導体
は、酵素５−ＬＯ、従ってロイコトリエン生合成の阻害
剤として有効であることが判った。すなわち、このよう
な化合物は例えば一種以上のロイコトリエンによって単
独に又は部分的に媒介されたアレルギー症状、乾癬、喘
息、心臓脈管、及び脳血管障害、及び／又は炎症性及び
関節炎の症状の治療における治療剤として有利である。

【０００５】

【発明の構成】本発明により、式Ｉ：

【０００６】

【化７】

【０００７】［式中、Ａｒ１はフェニル又はナフチル、
又は１個又は２個の窒素異原子を有し、場合により窒素
、酸素及び硫黄から選択された他の異原子を有している
９員又は１０員の双環複素環式部分であり、かつＡｒ１
は場合によりアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
オキソ、チオキソ、（１−４ｃ）アルキル、（１−４ｃ
）アルコキシ、（１−４ｃ）アルキルチオ、（１−４ｃ
）アルキルスルフィニル、（１−４ｃ）アルキルスルホ
ニル、（１−４ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４ｃ
）アルキル］アミノ、（２−４ｃ）アルカノイル、フル
オロ−（１−４ｃ）アルキル、シアノ−（１−４ｃ）ア
ルキル、フェニル、ベンゾイル及びフェニル−（１−４
ｃ）アルキルから選択された５個までの置換基を有して
いてもよく、この際前記フェニル、ベンゾイル又はフェ
ニル−（１−４ｃ）アルキル置換基は場合によりハロゲ
ン、（１−４ｃ）アルキル及び（１−４ｃ）アルコキシ
から選択された置換基を有していてもよく；Ａ１はＸ１
への直接結合又は（１−３ｃ）アルキレンであり；Ｘ１
はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル又はイミノ
であり；Ａｒ２は窒素、酸素及び硫黄から選択された１
個の異原子を有していて、場合によりハロゲン、（１−
４ｃ）アルキル及び（１−４ｃ）アルコキシから選択さ
れた１個の置換基を有していてもよい５員の環複素環式
部分であり；Ｒ１は（１−４ｃ）アルキル、（３−４ｃ
）アルケニル又は（３−４ｃ）アルキニルであり；Ｒ２
及びＲ３は一緒に、Ａ２及びＡ３が結合された炭素原子
と一緒に５〜７個の環原子を有する環を定義する式−Ａ
２−Ｘ２−Ａ３−の基を形成し、この際Ａ２及びＡ３が
それぞれ（１−３ｃ）アルキレンであって、同じか又は
異なっていてもよく、Ｘ２はオキシ、チオ、スルフィニ
ル又はスルホニルであり、かつ前記環はヒドロキシ、（
１−４ｃ）アルキル及び（１−４ｃ）アルコキシから選
択された、同じか又は異なっていてもよい１個、２個又
は３個の置換基を有していてもよく；又はＲ１及びＲ２
は一緒に、Ａ２が結合された酸素原子及びＡ３が結合さ
れた炭素原子と一緒に５〜７個の環原子を有する環を定
義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を形成し、この際Ａ
２及びＡ３がそれぞれ（１−３ｃ）アルキレンであって
、同じか又は異なっていてもよく、Ｘ２はオキシ、チオ
、スルフィニル又はスルホニルであり、かつ前記環が１
個、２個又は３個の（１−４ｃ）アルキル置換基を有し
ていてもよく；Ｒ３は（１−４ｃ）アルキル、（２−４
ｃ）アルケニル又は（２−４ｃ）アルキニルである］で
示される複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容
される塩が提供される。

【０００８】本発明の他の態様によれば、Ａｒ１上の他
の任意の置換基は、α，α−ジフルオロベンジル、α−
ヒドロキシベンジル及びα−［（１−４ｃ）アルコキシ
］ベンジルであり、これらの置換基は場合によりハロゲ
ン、（１−４ｃ）アルキル及び（１−４ｃ）アルコキシ
から選択された置換基を有していてもよい、前記定義の
式Ｉの複素環式化合物誘導体が提供される。

【０００９】本発明の他の態様によれば、Ａｒ１はフェ
ニル又はナフチル、又は１個又は２個の窒素異原子を含
有し、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択された他
の異原子を有する９員又は１０員の双環複素環式部分で
あり、Ａｒ１は場合によりアミノ、ハロゲノ、ヒドロキ
シ、シアノ、オキソ、チオキソ、（１−４ｃ）アルキル
、（１−４ｃ）アルコキシ、（１−４ｃ）アルキルチオ
、（１−４ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４ｃ）ア
ルキルスルホニル、（１−４ｃ）アルキルアミノ、ジ−
［（１−４ｃ）アルキル］アミノ、（２−４ｃ）アルカ
ノイル、フルオロ−（１−４ｃ）アルキル、シアノ−（
１−４ｃ）アルキル、フェニル、ベンゾイル、フェニル
−（１−４ｃ）アルキル、α，α−ジフルオロベンジル
、α−ヒドロキシベンジル及びα−［（１−４ｃ）アル
コキシ］ベンジルから選択された５個までの置換基を有
していてもよく、この際前記の最後に挙げた６個の置換
基は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、（１−
４ｃ）アルキル及び（１−４ｃ）アルコキシから選択さ
れた５個までの置換基を有していてもよく；Ａ１はＸ１
への直接結合又は（１−３ｃ）アルキレンであり；Ｘ１
はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル又はイミノ
であり；Ａｒ２は窒素、酸素及び硫黄から選択された１
個の異原子を有し、場合によりハロゲン、（１−４ｃ）
アルキル及び（１−４ｃ）アルコキシから選択された１
個の置換基を有していてもよい５員の環複素環式部分で
あり；Ｒ２及びＲ３が一緒に、Ａ２及びＡ３が結合され
た炭素原子と一緒に５〜７個の環原子を有する環を定義
する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を形成し、この際Ａ２
及びＡ３はそれぞれ（１−３ｃ）アルキレンであり、同
じか又は異なっていてもよく、Ｘ２はオキシ、チオ、ス
ルフィニル又はスルホニルであり、かつ前記環はヒドロ
キシ、（１−４ｃ）アルキル及び（１−４ｃ）アルコキ
シから選択された、同じか又は異なっていてもよい１個
、２個又は３個の置換基を有していてもよく；又はＲ１
及びＲ２は一緒に、Ａ２が結合された酸素原子及びＡ３
が結合された炭素原子と一緒に５〜７個の環原子を有す
る環を定義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を形成し、
この際Ａ２及びＡ３はそれぞれ（１−３ｃ）アルキレン
であって、同じか又は異なっていてもよく、Ｘ２はオキ
シ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであり、前記環
は１個、２個又は３個の（１−４ｃ）アルキル置換基を
有していてもよく；Ｒ３は（１−４ｃ）アルキル、（２
−４ｃ）アルケニル又は（２−４ｃ）アルキニルである
、式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容
される塩が提供される。

【００１０】本明細書において総括的用語“アルキル”
は直鎖及び枝分れアルキル基を包含する。しかし“プロ
ピル”のような個々のアルキル基の表示は直鎖アルキル
基にとってのみ特有であり、“イソプロピル”のような
個々の枝分れアルキル基の表示は、枝分れアルキル基に
とってのみ特有である。同様な約束は他の総括的用語に
も適用される。

【００１１】前記定義の式Ｉの若干の化合物が互変異性
の現象を示し、本明細書に示された式が可能な互変異性
形の一つのみを表わすことができる限り、本発明はその
定義において、５−ＬＯを阻害する特性を有している式
Ｉの一化合物の任意の互変異性形を包含し、式中の任意
の一つの互変異性形にのみ限定されるべきでないことは
明白である。

【００１２】さらに、上記定義の式Ｉの或る化合物が不
斉炭素原子を有する１個以上の置換基によって光学活性
形又はラセミ形で存在できる場合には、本発明はその定
義において５−ＬＯを阻害する特性を有するこのような
光学活性形又はラセミ形を包含する。光学活性形の合成
は、当業界周知の有機化学の標準方法によって、例えば
光学活性出発物質からの合成又はラセミ形の分割によっ
て行うことができる。同様に、５−ＬＯに対する阻害性
も、標準実験室法（下文参照）を用いて評価することが
できる。

【００１３】上記の総括的用語の適当なものは下記のも
のである：Ａｒ１が１又は２個の窒素異原子を有し、場
合により窒素、酸素及び硫黄から選択された他の異原子
を有する９員又は１０員の双環複素環式部分である場合
には、Ａｒ１の適当なものは、９員又は１０員のベンゾ
縮合複素環式部分、すなわちインドリル、イソインドリ
ル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノ
リル、シンノリニル、キナゾリニル、キノクサリニル、
４Ｈ−１，４−ベンゾオクサジニル又は４Ｈ−１，４−
ベンゾチアジニル、又はそれらの水素誘導基すなわちイ
ンドリニル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、２
，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ
ベンゾチアゾリル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２
，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２−ジヒドロイ
ソキノリル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジニル又は２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジニル；又は例えば９員又は１０員のピリド縮
合複素環式部分、すなわち１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１，７−
ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、ピリド［２
，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ニル、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジ
ニル及び４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジ
ニル、又はそれらの水素化誘導基である。

【００１４】複素環式部分は、双環複素環式部分の２個
の環のどちらかの使用しうる位置を含みかつ使用しうる
窒素原子を介する場合も含め、任意の使用しうる位置を
介して結合されていてもよい。複素環式部分は、有効な
窒素原子上に適当な置換基、すなわち例えば（１−４ｃ
）アルキル、フェニル、ベンゾイル又はフェニル−（１
−４ｃ）アルキル置換基を有していてもよい。

【００１５】Ａｒ１又はＡｒ２、又はＡｒ１上のフェニ
ル、ベンゾイル、フェニル−（１−４ｃ）アルキル、α
，α−ジフルオロベンジル、α−ヒドロキシベンジル又
はα−［（１−４ｃ）アルコキシ］ベンジル置換基の上
に存在していてもよい置換基の適当なものは、例えば下
記のものである：ハロゲン：フルオロ、クロロ、ブロモ
及びヨード；（１−４ｃ）アルキル：メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル及びｔ−ブチル；（１−４ｃ）アルコキシ：メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキ
シ。

【００１６】Ａｒ１上に存在していてもよい置換基の適
当なものは、例えば以下のものである：フルオロ−（１
−４ｃ）アルキル：フルオロメチル、ジフルオロメチル
、トリフルオロメチル、α−フルオロエチル、２，２，
２−トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチル；（
１−４ｃ）アルキルアミノ：メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ及びブチルアミノ；ジ−［（１−４
ｃ）アルキル］アミノ：ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ及びジプロピルアミノ；（１−４ｃ）アルキルチオ：
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ及びブチルチオ；（１−４ｃ）アルキルスルフィニ
ル：メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、　　プ
ロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル及びブ
チルスルフィニル；（１−４ｃ）アルキルスルホニル：
メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロ　　ピルス
ルホニル、イソプロピルスルホニル及びブチルスルホニ
ル；（２−４ｃ）アルカノイル：アセチル、プロピオニ
ル及びブチリル；シアノ−（１−４ｃ）アルキル：シア
ノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−
シアノプロピル及び２−シアノプロプ−２−イル；フェ
ニル−（１−４ｃ）アルキル：ベンジル、フェネチル、
３−フェニルプロピル及びα−メチルベンジル；α−［
（１−４ｃ）アルコキシ］ベンジル：α−メトキシベン
ジル及びα−エトキシベンジル。

【００１７】Ａｒ１が（１−３ｃ）アルキレンである場
合のＡ１の適当なものは、例えばメチレン、エチレン又
はトリメチレンである。

【００１８】Ａｒ２が窒素、酸素及び硫黄から選択され
た１個の異原子を有する５員の複素環式部分である場合
のＡｒ２の適当なものは、例えばピロリレン、フリレン
又はチエニレンである。Ａｒ２は有利には２，４−又は
２，５−ピロリレン、２，４−又は２，５−フリレン又
は２，４−又は２，５−チエニレンである。前記定義の
２，４−複素環式化合物誘導体の場合には、Ｘ１が２位
又は４位のどちらかに結合されていてもよいと理解すべ
きである。

【００１９】Ｒ１の適当なものは、Ｒ１が（１−４ｃ）
アルキルである場合には、例えばメチル、エチル、プロ
ピル又はブチルであり；Ｒ１が（３−４ｃ）アルケニル
である場合には、例えばアリル、２−ブテニル又は３−
ブテニルであり；Ｒ１が（３−４ｃ）アルキニルである
場合には、例えば２−プロピニル又は２−ブチニルであ
る。

【００２０】Ｒ２及びＲ３が一緒に、Ａ２及びＡ３が結
合された炭素原子と一緒に５〜７個の環原子を有する環
を定義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を形成する場合
には、同じか又は異なっていてもよいＡ２又はＡ３の適
当なものは、それぞれが（１−３ｃ）アルキレンである
場合には、例えばメチレン、エチレン又はトリメチレン
である。前記の５〜７員環上に存在していてもよいこれ
らの置換基の適当なものは、例えば次のものである：（
１−４ｃ）アルキル：メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル及びイソブチル；（１−４ｃ）アルコ
キシ：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ及びブトキシ。

【００２１】Ｒ１及びＲ２が一緒に、Ａ２が結合された
酸素原子及びＡ３が結合された炭素原子と一緒に５〜７
個の環原子を有する環を定義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３
−の基を形成する場合には、同じか又は異なっていても
よいＡ２又はＡ３の適当なものは、それぞれが（１−３
ｃ）アルキレンである場合には、例えばメチレン、エチ
レン又はトリメチレンである。前記の５員〜７員環上に
存在していてもよい（１−４ｃ）アルキル置換基の適当
なものは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル及びブチルである。

【００２２】Ｒ３の適当なものは、Ｒ３が（１−４ｃ）
アルキルである場合には、例えばメチル、エチル、プロ
ピル又はブチルであり；Ｒ３が（２−４ｃ）アルケニル
である場合には、例えばビニル、アリル、２−ブテニル
又は３−ブテニルであり；Ｒ３が（２−４ｃ）アルキニ
ルである場合には、例えばエチニル、２−プロピニル又
は２−ブチニルである。

【００２３】本発明の新規化合物の薬剤学的に許容され
る適当な塩は、例えば十分に塩基性である本発明の化合
物の酸付加塩、例えば無機酸又は有機酸、例えば塩化水
素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、ク
エン酸又はマレイン酸による酸付加塩である。さらに、
十分に酸性の本発明の新規化合物の薬剤学的に許容され
る適当な塩は、アルカリ金属塩例えばナトリウム塩又は
カリウム塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム塩又
はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は生理学的に許容
される陽イオンを供給する有機塩基による塩、例えばメ
チルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩
、ピペリジン塩、モルホリン塩又はトリス−（２−ヒド
ロキシエチル）アミン塩である。

【００２４】本発明の特定な新規化合物は、例えば以下
の場合： （ａ）　　Ａｒ１は、場合により、前記定義のＡｒ１上
の置換基のうちオキソ及びチオキソ以外のものから選択
された１個、２個又は３個の置換基を有していてもよい
フェニル又はナフチルである； （ｂ）　　Ａｒ１は、場合によりフルオロ、クロロ、メ
チル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、
トリフルオロメチル、２−シアノプロピル−２−イル、
フェニル及びベンゾイルから選択された１又は２個の置
換基を有していてもよいフェニル又はナフチ−２−イル
であり、この際前記フェニル又はベンゾイル置換基が場
合によりクロロ、メチル及びメトキシから選択された置
換基を有していてもよく、Ａ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ｒ１、
Ｒ２及びＲ３は前記定義の任意のものを表わす；（ｃ）
　　Ａｒ１は、場合によりフルオロ、クロロ、メチル、
エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフ
ルオロメチル、２−シアノプロプ−２−イル、フェニル
、ベンゾイル、ベンジル、α，α−ジフルオロベンジル
及びα−メトキシベンジルから選択された１個又は２個
の置換基を有していてもよいフェニル又はナフチ−２−
イルであり、この際前記フェニル、ベンゾイル、ベンジ
ル、α，α−ジフルオロベンジル又はα−メトキシベン
ジル置換基は場合によりフルオロ、クロロ、メチル及び
メトキシから選択された置換基を有していてもよく、Ａ
１、Ｘ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の任
意のものを表わす； （ｄ）　　Ａｒ１は、場合によりフルオロ、クロロ、ブ
ロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メ
トキシ、トリフルオロメチル、２−シアノプロプ−２−
イル、フェニル、ベンゾイル、ベンジル、α，α−ジフ
ルオロベンジル、α−ヒドロキシベンジル及びα−メト
キシベンジルから選択された１又は２個の置換基を有し
ていてもよいフェニル又はナフチ−２−イルであり、こ
の際の前記の最後の６個の置換基が場合によりフルオロ
、クロロ、トリフルオロメチル、メチル及びメトキシか
ら選択された５個までの置換基を有していてもよく、Ａ
１、Ｘ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の任
意のものを表わす； （ｅ）　　Ａｒ１は、１又は２個の窒素異原子を有して
おり、場合により酸素及び硫黄から選択された他の異原
子を有している９員又は１０員のベンゾ縮合複素環式部
分であり、前記複素環式部分が場合により１又は２個の
オキソ又はチオキソ及び前記定義のＡｒ１上の置換基の
オキソ又はチオキソ以外の任意のものから選択された他
の３個までの置換基を有していてもよく、　Ａ１、Ｘ１
、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の任意のもの
を表わす； （ｆ）　　Ａｒ１は、インドリル、インドリニル、ベン
ゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル
、ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾオキサ
ゾリル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾチ
アゾリル、キノリル、１，２−ジヒドロキノリル、イソ
キノリル、１，２−ジヒドロイソキノリル、キノキサリ
ニル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジニル又は２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジニルであり、これらの基は場合により１又は２個の
オキソ又はチオキソ置換基及び前記定義のＡｒ１上の置
換基のオキソ又はチオキソ以外の任意のものから選択さ
れた３個までの他の置換基を有していてもよく、Ａ１、
Ｘ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の任意の
ものを表わす； （ｇ）　　Ａｒ１はキノリル、１，２−ジヒドロキノリ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル又は２，３
−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルであり
、これらの基は場合により１個のオキソ又はチオキソ置
換基及び前記定義のＡｒ１上の置換基の、オキソ又はチ
オキソ以外の任意のものから選択された３個までの他の
置換基を有していてもよく、Ａ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ｒ１
、Ｒ２及びＲ３は前記定義の任意のものを表わす；（ｈ
）　　Ａｒ１は２−インドリル、３−インドリル、５−
インドリル、６−インドリル、２−ベンゾイミダゾリル
、５−ベンゾイミダゾリル、６−ベンゾイミダゾリル、
２−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６
−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、５−ベ
ンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、２−キノリル
、３−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、３−イ
ソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、２
−キノキサリニル、６−キノキサリニル、４Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン−６−イル又は４Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−６−イルであり、これらの基は前記定義の
Ａｒ１上の置換基の、オキソ又はチオキソ以外の任意の
ものから選択された１又は２個の置換基を有していても
よく、Ａ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記
定義の任意のものを表わす； （ｉ）　　Ａｒ１は２−オキソインドリニル、２，３−
ジオキソインドリニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ
ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベ
ンゾオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベン
ゾチアゾリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ
ル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジニル又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル又はそれらの相応のチ
オキソ誘導基であり、これらは場合により前記定義のＡ
ｒ１上の置換基の、オキソ又はチオキソ以外の任意のも
のから選択された３個までの置換基を有しており、Ａ１
、Ｘ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の任意
のものを表わす； （ｊ）　　Ａｒ１は２−オキソ−１，２−ジヒドロキノ
リニル、２−チオキソ−１，２−ジヒドロキノリニル、
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル
、２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ニル又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジニルであり、これらは場合により前記
定義のＡｒ１上の置換基の、オキソ又はチオキソ以外の
任意のものから選択された３個までの置換基を有してい
てもよく、Ａ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は
前記定義の任意のものを表わす； （ｋ）　　Ａｒ１は２−オキソインドリン−５−イル、
２，３−ジオキソインドリン−５−イル、２−オキソ−
２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−５−イル、２−
オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−５−イ
ル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−
５−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３
−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−
イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イ
ル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−７−イル又は３−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアゾール−７−イルで
あり、これらは場合により前記定義のＡｒ１上の置換基
の、オキソ又はチオキソ以外の任意のものから選択され
た３個までの置換基を有していてもよく、Ａ１、Ｘ１、
Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の任意のものを
表わす； （ｌ）　　Ａ１はＸ１への直接結合であり、Ｘ１はオキ
シ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであり、Ａｒ１
、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の任意のもの
を表わす； （ｍ）　　Ａ１はメチレンであり、Ｘ１はオキシ、チオ
、スルフィニル又はスルホニルであり、Ａｒ１、Ａｒ２
、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の任意のものを表わす
；（ｎ）　　Ａｒ２は２，４−又は２，５−フリレン又
は２，４−又は２，５−チエニレンであり、これらは場
合によりメチル、フルオロ、クロロ及びメトキシから選
択された置換基を有していてもよく、Ａｒ１、Ａ１、Ｘ
１、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の任意のものを表わ
す；（ｏ）　　Ａｒ２は２，４−又は２，５−フリレン
又は２，４−又は２，５−チエニレンであり、これらは
場合によりメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメト
キシから選択された置換基を有していてもよく、Ａｒ１
、Ａ１、Ｘ１、Ｒ１及びＲ３は前記定義の任意のものを
表わす； （ｐ）　　Ｒ１はメチル、エチル、アリル又は２−プロ
ピニルであり、Ａｒ１、Ａ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ｒ２及び
Ｒ３は前記定義の任意のものを表わす； （ｑ）　　Ｒ２及びＲ３は一緒に、Ａ２及びＡ３が結合
された炭素原子と一緒に５〜７個の環原子を有する環を
定義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を形成し、この際
同じか又は異なっていてもよいＡ２及びＡ３はそれぞれ
メチレン、エチレン又はトリメチレンであり、Ｘ２はオ
キシであり、かつ前記環はヒドロキシ、メチル、エチル
、プロピル、メトキシ及びエトキシから選択された１又
は２個の置換基を有していてもよく、Ａｒ１、Ａ１、Ｘ
１、Ａｒ２及びＲ１は前記定義の任意のものを表わす；
又は（ｒ）　　Ｒ１及びＲ２は一緒に、Ａ２が結合され
た酸素原子及びＡ３が結合された炭素原子と一緒に５〜
７個の環原子を有する環を定義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ
３−の基を形成し、この際同じか又は異なっていてもよ
いＡ２及びＡ３がそれぞれメチレン又はエチレンであり
、Ｘ２はオキシであり、かつ前記環はメチル、エチル及
びプロピルから選択された１個、２個又は３個の置換基
を有していてもよく、Ｒ３はメチル又はエチルであり、
Ａｒ１、Ａ１、Ｘ１及びＡｒ２は前記定義の任意のもの
を表わす場合の式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬
剤学的に許容される塩である。

【００２５】本発明の有利な化合物は、Ａｒ１が、場合
によりフルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、２−
シアノプロプ−２−イル、フェニル及びベンゾイルから
選択された１又は２個の置換基を有していてもよいフェ
ニル又はナフチ−２−イルであり、この際前記フェニル
又はベンゾイル置換基が場合によりクロロ、メチル及び
メトキシから選択された置換基を有していてもよく；Ａ
１がＸ１への直接結合又はメチレンであり；Ｘ１がオキ
シ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであり；Ａｒ２
が２，４−又は２，５−フリレン又は２，４−又は２，
５−チエニレンであり；Ｒ１がメチル、エチル、アリル
又は２−プロピニルであり；Ｒ２及びＲ３が一緒に、Ａ
２及びＡ３が結合された炭素原子と一緒に５又は６個の
環原子を有する環を定義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の
基を形成し、この際Ａ２はエチレンであり、Ａ３はメチ
レン又はエチレンであり、Ｘ２はオキシであり、かつ前
記環はメチル及びエチルから選択された１又は２個の置
換基を有していてもよく；又はＲ１及びＲ２が一緒に、
Ａ２が結合された酵素原子及びＡ３が結合された炭素原
子と一緒に５個の環原子を有する環を定義する式−Ａ２
−Ｘ２−Ａ３−の基を形成し、この際Ａ２はメチレンで
あり、Ａ３はメチレンであり、Ｘ２はオキシであり、か
つ前記環はメチル及びエチルから選択された１、２又は
３個の置換基を有していてもよく、Ｒ３がメチル又はエ
チルである場合の式Ｉの複素環式化合物誘導体から成る
。

【００２６】本発明の他の有利な化合物は、Ａｒ１が２
−オキソインドリン−５−イル、２，３−ジオキソイン
ドリン−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベン
ゾイミダゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒ
ドロベンゾオキサゾール−５−イル、２−オキソ−２，
３−ジヒドロベンゾチアゾール−５−イル、２−オキソ
−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル、２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、２−オキソ−１
，２−ジヒドロキノリン−７−イル、３−オキソ−２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−
イル又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾチアゾール−７−イルであり、これらが場合に
よりフルオロ、クロロ、メチル、エチル、２−フルオロ
エチル、フェニル及びベンジルから選択された１、２又
は３個の置換基を有していてもよく；Ａ１がＸ１への直
接結合又はメチレンであり；Ｘ１がオキシ、チオ、スル
フィニル又はスルホニルであり；Ａｒ２が２，４−又は
２，５−フリレン又は２，４−又は２，５−チエニレン
であり；Ｒ１がメチル、エチル、アリル又は２−プロピ
ニルであり；Ｒ２及びＲ３が一緒に、Ａ２及びＡ３が結
合された炭素原子と一緒に５又は６個の環原子を有する
環を定義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を形成し、こ
の際Ａ２はエチレンであり、Ａ３はメチレン又はエチレ
ンであり、Ｘ２はオキシであり、かつ前記環がメチル及
びエチルから選択された１又は２個の置換基を有してい
てもよく；又はＲ１及びＲ２が一緒に、Ａ２が結合され
た酸素原子及びＡ３が結合された炭素原子と一緒に５個
の環原子を有する環を定義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−
の基を形成し、この際Ａ２はメチレンであり、Ａ３はメ
チレンであり、Ｘ２はオキシであり、かつ前記環がメチ
ル及びエチルから選択された１、２又は３個の置換基を
有していてもよく、Ｒ３がメチル又はエチルである場合
の式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容
される塩である。

【００２７】また本発明の他の有利な化合物は、Ａｒ１
が、場合によりフルオロ、クロロ、メチル、ｔ−ブチル
、フェニル及びベンゾイルから選択された置換基を有し
ていてもよいフェニルであり、この際前記フェニル又は
ベンゾイル置換基が場合によりクロロを有していてもよ
く、又は場合によりフルオロ、クロロ及びメチルから選
択された置換基を有していてもよいナフチ−２−イルで
あり；Ａ１がＸ１への直接結合又はメチレンであり；Ｘ
１がオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであり
；Ａｒ２が２，５−フリレン又は２，５−チエニレンで
あり；Ｒ１がメチル、エチル又はアリルであり；Ｒ２及
びＲ３が一緒に、Ａ２及びＡ３が結合された炭素原子と
一緒に５又は６個の環原子を有する環を定義する式−Ａ
２−Ｘ２−Ａ３−の基を形成し、この際Ａ２はエチレン
であり、Ａ３はメチレン又はエチレンであり、Ｘ２はオ
キシであり、かつ前記環はメチル及びエチルから選択さ
れた置換基を有していてもよい場合の式Ｉの複素環式化
合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩である。

【００２８】また本発明の他の有利な化合物は、Ａｒ１
が、場合によりフルオロ、クロロ、メチル、ｔ−ブチル
、フェニル、ベンゾイル、ベンジル及びα，α−ジフル
オロベンジルから選択された置換基を有していてもよい
フェニルであり、この際前記フェニル、ベンゾイル、ベ
ンジル又はα，α−ジフルオロベンジル置換基が場合に
よりフルオロ又はクロロ置換基を有していてもよく、又
はＡｒ１が場合によりフルオロ、クロル及びメチルから
選択された置換基を有していてもよいナフチ−２−イル
であり；Ａ１がＸ１への直接結合又はメチレンであり；
Ｘ１がオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであ
り；Ａｒ２が２，５−フリレン又は２，５−チエニレン
であり；Ｒ１がメチル、エチル又はアリルであり；Ｒ２
及びＲ３が一緒に、Ａ２及びＡ３が結合された炭素原子
と一緒に５又は６個の環原子を有する環を定義する式−
Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を形成し、この際Ａ２はエチレ
ンであり、Ａ３はメチレン又はエチレンであり、Ｘ２は
オキシであり、かつ前記環がメチル及びエチルから選択
された置換基を有していてもよい場合の式Ｉの複素環式
化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩である。

【００２９】また本発明の他の有利な化合物は、Ａｒ１
が、場合によりフルオロ、クロロ、メチル、ｔ−ブチル
、フェニル、ベンゾイル、ベンジル、α，α−ジフルオ
ロベンジル又はα−ヒドロキシベンジルから選択された
置換基を有していてもよいフェニルであり、この際前記
の最後の５個の置換基は場合によりフルオロ、クロロ及
びトリフルオロメチルから選択された５個までの置換基
を有していてもよく、又はＡｒ１が場合によりフルオロ
、クロロ及びメチルから選択された置換基を有していて
もよいナフチ−２−イルであり；Ａ１がＸ１への直接結
合又はメチレンであり；Ｘ１がオキシ、チオ、スルフィ
ニル又はスルホニルであり；Ａｒ２が２，５−フリレン
又は２，５−チエニレンであり；Ｒ１がメチル、エチル
又はアリルであり；Ｒ２及びＲ３が一緒に、Ａ２及びＡ
３が結合された炭素原子と一緒に５又は６個の原子を有
する環を定義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を形成し
、この際Ａ２はエチレンであり、Ａ３はメチレン又はエ
チレンであり、Ｘ２はオキシであり、かつ前記環がメチ
ル及びエチルから選択された置換基を有していてもよい
場合の式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に
許容される塩である。

【００３０】また本発明の他の有利な化合物は、Ａｒ１
が１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−５
−イル、１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒ
ドロベンゾイミダゾール−５−イル、３−メチル−２−
オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−６−イル
、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
−６−イル、１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロキノリン−６−イル、４−メチル−３−オキソ−２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−
イル又は２，２，４−トリメチル−３−オキソ−２，３
−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イ
ルであり；Ａ１がＸ１への直接結合又はメチレンであり
；Ｘ１がオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルで
あり；Ａｒ２が２，５−フリレン又は２，５−チエニレ
ンであり；Ｒ１がメチル、エチル又はアリルであり；Ｒ
２及びＲ３が一緒に、Ａ２及びＡ３が結合された炭素原
子と一緒に５又は６個の環原子を有する環を定義する式
−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を形成し、この際Ａ２はエチ
レンであり、Ａ３はメチレン又はエチレンであり、Ｘ２
はオキシであり、かつ前記環がメチル及びエチルから選
択された置換基を有していてもよい場合の式Ｉの複素環
式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩である
。

【００３１】また本発明の他の有利な化合物は、Ａｒ１
が１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
−６−イル、１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロキノリン−６−イル、１−メチル−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１−エ
チル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−６−イル又はそれらの相応の２−チオキソ誘導基
であり、又はＡｒ１が４−メチル−３−オキソ−２，３
−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イ
ルであり；Ａ１がＸ１への直接結合であり；Ｘ１がオキ
シ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであり；Ａｒ２
が２，５−チエニレンであり；Ｒ１がメチル、エチル又
はアリルであり；Ｒ２及びＲ３が一緒に、Ａ２及びＡ３
が結合される炭素原子と一緒に５又は６個の環原子を有
する環を定義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を形成し
、この際Ａ２がエチレンであり、Ａ３がメチレン又はエ
チレンであり、Ｘ２がオキシであり、かつ前記環がメチ
ル及びエチルから選択された置換基を有していてもよい
場合の式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に
許容される塩である。

【００３２】本発明の特に有利な化合物は、Ａｒ１が４
−ｔ−ブチルフェニル又はナフチ−２−イルであり；Ａ
１がＸ１への直接結合であり；Ｘ１がチオであり；Ａｒ
２が２，５−チエニレンであり；Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２及びＲ３が一緒に、Ａ２及びＡ３が結合される炭素
原子と一緒に５又は６個の環原子を有する環を定義する
式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を形成し、この際Ａ２がエ
チレンであり、Ａ３がメチレン又はエチレンであり、Ｘ
２がオキシであり、かつ前記環がＸ２に対するα位にメ
チル置換基を有していてもよい場合の式Ｉの複素環式化
合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩である。

【００３３】本発明の特に有利な化合物は、Ａｒ１が１
−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６
−イル、１−メチル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ
キノリン−６−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１−メチ
ル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−６−イル又は４−メチル−３−オキソ−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル
であり；Ａ１がＸ１への直接結合であり；Ｘ１がチオで
あり；Ａｒ２が２，５−チエニレンであり；Ｒ１がメチ
ルであり；Ｒ２及びＲ３が一緒に、Ａ２及びＡ３が結合
された炭素原子と一緒に６個の環原子を有する環を定義
する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を形成し、この際Ａ２
がエチレンであり、Ａ３がメチレンであり、Ｘ２がオキ
シであり、かつ前記環がＸ２に対するα位にメチル置換
基を有していてもよい場合の式Ｉの複素環式化合物誘導
体又はその薬剤学的に許容される塩である。

【００３４】本発明の特に有利な特定な化合物は、式Ｉ
の次の複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容さ
れる塩：４−［５−（４−ｔ−ブチルフェニルチオ）チ
エン−２−イル］−４−メトキシテトラヒドロピランで
ある。

【００３５】本発明の特に有利な他の特定な化合物は、
式Ｉの次の複素環式化合物誘導体の任意のもの又はその
薬剤学的に許容される塩：４−メトキシ−４−［５−（
１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−６−イルチオ）チエン−２−イル］テトラ
ヒドロピラン、４−メトキシ−４−［５−（１−メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルチ
オ）チエン−２−イル］テトラヒドロピラン、４−メト
キシ−４−［５−（１−メチル−２−チオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエ
ン−２−イル］テトラヒドロピラン、４−メトキシ−４
−［５−（４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）チ
エン−２−イル］テトラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）
−４−メトキシ−２−メチル−４−［５−（１−メチル
−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−６−イルチオ）チエン−２−イル］テトラヒドロピ
ラン。

【００３６】本発明の特に有利な他の特定な化合物は、
式Ｉの次の複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許
容される塩：４−［５−（４−（α−ヒドロキシベンジ
ル）フェニルチオ）チエン−２−イル］−メトキシテト
ラヒドロピラン。

【００３７】式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤
学的に許容される塩から成る本発明の化合物は、構造的
に類縁の化合物の製造に適用できる公知方法によって製
造することができる。このような方法を本発明の他の特
徴として提供し、次下の代表的な例によって説明するが
、例中他の指摘がなければ、Ａｒ１、Ａ１、Ｘ１、Ａｒ
２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の任意のものを表わ
す。

【００３８】（ａ）　　式Ａｒ１−Ａ１−Ｘ１−Ｈの化
合物を式ＩＩ：

【００３９】

【化８】

【００４０】［式中Ｚは置換可能の基である］で示され
る化合物と好ましくは適当な塩基の存在でカップリング
する；Ａｒ１、Ｒ２又はＲ３にアミノ、アルキルアミノ
又はヒドロキシ基が存在する場合には、任意のアミノ、
アルキルアミノ又はヒドロキシ基を常用の保護基によっ
て保護してもよいし又はこれらの基を保護する必要はな
く、その後Ａｒ１、Ｒ２又はＲ３における不所望の保護
基は常法によって除去することを条件とする。

【００４１】適当な置換可能な基Ｚは、例えばハロゲン
又はスルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−
ｐ−スルホニルオキシ基である。

【００４２】カップリング反応のための適当な塩基は、
例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、（１
−４ｃ）アルコキシド、水酸化物又は水素化物、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド
、ナトリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム；又は有
機金属塩基、すなわち（１−４ｃ）アルキル−リチウム
、例えばｎ−ブチル−リチウムである。カップリング反
応は、有利には適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えばＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、Ｎ−メチルピロリドン−２−オン、ジメチルス
ルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタン又は
テトラヒドロフラン中でかつ例えば１０〜１５０℃の範
囲の温度で、有利には１００℃か又は１００℃近くで行
う。

【００４３】カップリング反応は有利には、適当な触媒
、例えば金属触媒、例えばパラジウム（０）又は銅（Ｉ
）、すなわちテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム、塩化第一銅又は臭化第一銅の存在で行っても
よい。

【００４４】アミノ基又はアルキルアミノ基に対する適
当な保護基は、例えばアシル基、例えば（２−４ｃ）ア
ルカノイル基（特にアセチル）、（１−４ｃ）アルコキ
シカルボニル基（特にメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメト
キシカルボニル基（特にベンジルオキシカルボニル）又
はアロイル基（特にベンゾイル）である。前記保護基の
脱保護条件は必然的に保護基の選択によって変化する。 すなわち、例えばアシル基すなわちアルカノイル又はア
ルコキシカルボニル又はアロイル基は、例えば適当な塩
基、すなわちアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチ
ウム又はナトリウムで加水分解することによって除去す
ることができる。また、ｔ−ブトキシカルボニル基のよ
うなアシル基は、適当な酸、すなわち塩化水素酸、硫酸
又は燐酸又はトリフルオロ酢酸で処理することによって
除去することができるし、ベンジルオキシカルボニル基
のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば木炭
上のパラジウムのような触媒による水素添加によって除
去することができる。

【００４５】ヒドロキシ基に対する適当な保護基は、例
えば、アシル基、例えば（２−４ｃ）アルカノイル基（
特にアセチル）、アロイル基（特にベンゾイル）又はア
リールメチル基（特にベンジル）である。前記保護基の
脱保護条件は必然的に保護基の選択によって変化する。 すなわち、例えばアルカノイル又はアロイル基のような
アシル基は、例えば、適当な塩基すなわちアルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムで加水
分解することによって除去してもよい。またベンジル基
のようなアリールメチル基は、例えば木炭上のパラジウ
ムのような触媒により水素添加することによって除去す
ることができる。

【００４６】式Ａｒ１−Ａ１−Ｘ１−Ｈ及び式ＩＩで示
される出発物質は、有機化学の標準的方法によって製造
することができる。すなわち、例えば式Ａｒ１−ＳＨの
出発物質が必要な場合には、例えば前記定義のような式
Ａｒ１−Ｈの複素環式部分を、ハロスルホニル化剤すな
わち、例えばクロロスルホン酸と、例えば４０〜１５０
℃の範囲の温度で、有利には１００℃で又は１００℃近
くで適当な溶剤又は希釈剤、例えばジクロロエタン又は
ピリジン中で反応させて同出発物質を製造することがで
きる。例えば、このように製造された式Ａｒ１−ＳＯ２
−Ｃｌの中間生成物を、常用の還元剤、例えば適当な還
元性金属塩すなわち金属ハロゲン化物、例えばハロゲン
化第一錫、有利には塩化第一錫によって、例えば４０〜
１５０℃の範囲、有利には８０〜１００℃の範囲の温度
で、適当な溶剤又は希釈剤すなわち（２−４ｃ）アルカ
ノイック酸、例えば酢酸中で還元して式Ａｒ１−ＳＨの
化合物にしてもよい。また還元剤は、強酸、すなわち塩
化水素酸、硫酸又は燐酸の存在において、例えば１０〜
１５０℃の範囲の温度で、有利には１００℃で又は１０
０℃の近くでの適当な還元性金属、すなわち亜鉛又は鉄
であってもよい。また還元剤は、適当な溶剤又は希釈剤
すなわち塩化メチレン中にあって、周囲温度で又は同温
度の近くでのトリ−（１−４ｃ）アルキルシリルハロゲ
ン化物、有利には沃化トリメチルシリルであってもよい
。

【００４７】式ＩＩ（式中Ｚ、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２及び
Ｒ３は前記定義のものを表わす）の中間生成物は、有利
には、図式Ｉ：

【００４８】

【化９】

【００４９】で示すように、式Ｚ−Ａｒ２−Ｙ（式中Ｚ
及びＡｒ２は前記定義のものを表わし、Ｙは例えばハロ
ゲン、ホルミル、アルカノイル、ニトリル又はアルコキ
シカルボニル基である）で示される化合物によって得る
ことができる。

【００５０】また式ＩＩの中間生成物が有利には前記定
義のような式Ｚ−Ａｒ２−Ｙの化合物から、図式Ｉで使
用する、Ｒ２及びＲ３基の導入順序を逆にすることによ
って製造しうることも認められる。

【００５１】（ｂ）　　式Ａｒ１−Ａ１−Ｘ１−Ｚ［式
中Ｚは前記定義のような置換可能の基であり、又はＸ１
がチオ基である場合には、Ｚは式Ａｒ１−Ａ１−Ｘ１−
の基であってもよい］で示される化合物を、式ＩＩＩ：

【００５２】

【化１０】

【００５３】［式中Ｍはアルカリ金属又はアルカリ土類
金属すなわちリチウム又はカルシウムであるか又はＭは
常用のグリニヤール試薬のマグネシウムハロゲン化物部
分を表わす］で示される有機金属試薬とカップリングす
る；Ａｒ１、Ｒ２又はＲ３にアミノ、アルキルアミノ又
はヒドロキシ基が存在する場合には、任意のアミノ、ア
ルキルアミノ又はヒドロキシ基を前記定義のような常用
の保護基によって保護してもよいし又は任意のこのよう
な基を保護しなくてもよく、その後Ａｒ１、Ｒ２又はＲ
３における不所望の任意の保護基を常法によって除去す
る。

【００５４】カップリング反応は、有利には前記定義の
ような適当な不活性溶剤中で、例えば−８０〜＋５０℃
、有利には−８０〜周囲温度の範囲の温度で行う。

【００５５】式Ａｒ１−Ａ１−Ｘ１−Ｚ及び式ＩＩＩで
示される出発物質の製造は、説明のためにのみ提供して
ある付随の非限定的例で記載する。またこのような出発
物質は有機化学の標準的方法によって製造することがで
きる。

【００５６】（ｃ）　　式ＩＶ：

【００５７】

【化１１】

【００５８】で示される化合物を、有利には前記定義の
ような適当な塩基の存在で、式Ａｒ１−Ａ１−Ｚ［式中
Ｚは前記定義のような置換可能の基である］で示される
化合物とカップリングさせる；Ａｒ１、Ｒ２又はＲ３に
アミノ、アルキルアミノ又はヒドロキシ基が存在する場
合には、任意のアミノ、アルキルアミノ又はヒドロキシ
基を前記定義のような常用の保護基によって保護するか
又は任意のこのような基を保護する必要がなく、次いで
Ａｒ１、Ｒ２又はＲ３の任意の不所望の保護基を常法に
除去することを条件とする。

【００５９】カップリング反応は、有利には、前記定義
のような適当な不活性溶剤中でかつ例えば１０〜１５０
℃の範囲の温度で、有利には１００℃で又は１００℃近
くで行う。カップリング反応は、有利には前記定義のよ
うな適当な触媒の存在で行ってもよい。

【００６０】式Ａｒ１−Ａ１−Ｚ及び式ＩＶで示される
出発物質は、有機化学の標準的方法によって製造するこ
とができる。式ＩＶの出発物質は、図式ＩＩ：

【００６
１】

【化１２】

【００６２】で説明する方法と同様な方法によって又は
有機化学者の通常の技術の中にある前記方法の変法によ
って製造することができる。

【００６３】図式ＩＩで使用するような適当な保護基Ｒ
４は、当業界公知の多数の保護基の任意の一つであり、
前記定義のような任意の適当な保護基を包含する。この
ような基の例は図式ＩＩに記載してある。このような保
護基の導入及び除去の条件は、有機化学の標準教科書、
例えば“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐ　　ｉｎＯｒ
ｇａｎｉｃ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（ＴＷ　　Ｇｒｅ
ｅｎ　　著、　　Ｊ　　Ｗｉｌｅｙ　　ａｎｄ　　Ｓｏ
ｎｓ，　　１９８１）に記載されている。

【００６４】（ｄ）　　式Ｖ：

【００６５】

【化１３】

【００６６】で示される化合物を、有利には前記定義の
ような適当な塩基の存在で、式Ｒ１−Ｚ［式中Ｒ１及び
Ｚは前記定義のものを表わす］で示される化合物とアシ
ル化する；Ａｒ１、Ｘ１、Ｒ２又はＲ３にアミノ、イミ
ノ、アルキルアミノ又はヒドロキシ基が存在する場合に
は、任意のアミノ、イミノ、アルキルアミノ又はヒドロ
キシ基を常用の保護基によって保護してもよいし又は任
意のこのような基を保護しなくてもよく、次いでＡｒ１
、Ｘ１、Ｒ２又はＲ３における不所望の任意の保護基を
常法によって除去することを条件とする。

【００６７】イミノ基に対する適当な保護基は、例えば
アミノ又はアルキルアミノ基に対する前記定義の保護基
の任意のものである。

【００６８】式Ｖの第三アルコール出発物質は、有機化
学の標準的方法によって製造することができる。該出発
物質の製造は、説明の目的にのみ提供する後記の非限定
的例中で記載する。式Ａｒ１−Ａ１−Ｘ１−Ａｒ２−Ｙ
［式中Ａｒ１、Ａ１、Ｘ１及びＡｒ２は前記定義のもの
を表わし、Ｙは例えばハロゲン、ホルミル、アルカノイ
ル、ニトリル又はアルコキシカルボニル基である］の中
間生成物は、有利にはかつ図式ＩＩＩ：

【００６９】

【化１４】

【００７０】で説明するように式Ｖの第三アルコール出
発物質の製造で使用することができる。

【００７１】（ｅ）　　式ＩにおいてＲ１及びＲ２が一
緒に、Ａ２が結合された酸素原子と一緒に５〜７個の環
原子を有する環を定義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基
を形成し、この際Ａ２、Ｘ２及びＡ３が前記定義のもの
を表わし、かつＲ３は前記定義のものを表わす場合の式
Ｉの化合物を製造する場合には、式ＶＩ：

【００７２】

【化１５】

【００７３】で示される化合物を、適当なアルデヒド又
はケトン、又はそれらの半アセタール又はアセタール、
又は式Ｚ−Ａ２−Ｚ［Ｚは前記のものを表わす］で環化
する；Ａｒ１又はＸ１にアミノ、イミノ、アルキルアミ
ノ又はヒドロキシ基が存在する場合には、任意のアミノ
、イミノ、アルキルアミノ又はヒドロキシ基を常用の保
護基によって保護し、次にＡｒ１又はＸ１における不所
望の任意の保護基を常法によって除去する。

【００７４】適当なアルデヒド又はケトン、又はそれら
の半アセタール又はアセタールを用いる式ＶＩの化合物
の環化は、有利には適当な酸の存在で行う。環化反応の
ための適当な酸は、例えば無機酸すなわち塩化水素酸、
硫酸又は燐酸、又は例えば有機酸すなわちｐ−トルエン
スルホン酸又はトリフルオロ酢酸である。環化反応は、
有利には適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えば１，２−
ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン中で行う。同
反応は、有利には反応体及び希釈剤として適当なアルデ
ヒド又はケトン、又はそれらの半アセタール又はアセタ
ール誘導体を使用して行う。環化は、例えば２０〜１５
０℃の範囲の温度で、有利には該希釈剤又は溶剤の沸点
又は沸点の近くで行う。

【００７５】式Ｚ−Ａ２−Ｚの化合物を用いる式ＶＩの
化合物の環化は、有利には前記定義のような塩基の存在
で行う。

【００７６】式ＶＩの第三アルコール出発物質は、有機
化学の標準的方法によって製造することができる。式Ｖ
Ｉの第三アルコール出発物質の製造では、有利には、図
式ＩＶ：

【００７７】

【化１６】

【００７８】で説明するように、式Ａｒ１−Ａ１−Ｘ１
−Ａｒ２−Ｙ［式中、Ａｒ１、Ａ１、Ｘ１、Ａｒ２及び
Ｙは前記定義のものを表わす］の中間生成物を使用する
ことができる。

【００７９】前記定義のような適当な保護基Ｒ４を使用
する。

【００８０】（ｆ）　　式Ｉにおいて、Ｘ１がスルフィ
ニル又はスルホニル基であり、Ｒ２及びＲ３が一緒に式
−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を形成し、Ｘ２がスルフィニ
ル又はスルホニルであるか、又はＲ１及びＲ２が一緒に
式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を形成し、Ｘ２がスルフィ
ニル又はスルホニル基である場合の式Ｉの化合物の製造
の場合には、Ｘ１がチオ基であり、Ｒ２及びＲ３が一緒
に式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を形成し、Ｘ２がチオ基
であるか、又はＲ１及びＲ２が一緒に式−Ａ２−Ｘ２−
Ａ３−の基を形成し、かつＸ２がチオ基である場合の式
Ｉの化合物を酸化する。

【００８１】適当な酸化剤は、例えばチオを酸化してス
ルフィニル及び／又はスルホニルを形成するための当業
界公知の任意の薬剤、例えば過酸化水素、過酸（３−ク
ロロペルオキシ安息香酸又はペルオキシ酢酸）、アルカ
リ金属ペルオキシ硫酸塩（例えばペルオキシモノ硫酸カ
リウム）、三酸化クロム又は白金存在におけるガス状酸
素である。酸化は一般に、可及的に温和な条件下で、過
剰酸化及び他の官能基に対する損傷の危険を減少させる
ために必要な理論量の酸化剤を用いて行う。一般に酸化
反応は、適当な溶剤又は希釈剤、すなわち塩化メチレン
、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン又はｔ
−ブチルメチルエーテル中で、かつ例えば周囲温度で又
は同温度近くで、つまり１５〜３５℃の範囲の温度で行
う。スルフィニル基を有する化合物が要求される場合に
は、またより強くない酸化剤、例えばメタ過沃素酸ナト
リウム又はカリウムを、有利には極性溶剤すなわち酢酸
又はエタノール中で使用してもよい。スルホニル基を有
する式Ｉの化合物が要求される場合には、相応のスルフ
ィニル化合物及び相応のチオ化合物の酸化によって該化
合物を製造することができる。

【００８２】（ｇ）　　式ＩにおいてＡｒ１が有効な窒
素原子上にアルキル又は置換アルキル置換基を有するか
、又はＡｒ２がアルコキシ置換基を有する場合の式Ｉの
化合物を製造する場合には、Ａｒ１が前記の使用されう
る窒素原子上に水素原子を有するか、又はＡｒ２がヒド
ロキシ置換基を有する一般式Ｉの化合物をアルキル化す
る。

【００８３】適当なアルキル化剤は、適当な塩基の存在
における有効な窒素原子の又はヒドロキシからアルコキ
シへのアルキル化のための当業界公知の薬剤、例えばア
ルキル又は置換アルキル水素化物、例えば（１−４ｃ）
アルキル塩化物、臭化物又は沃化物又は（１−４ｃ）ア
ルキル塩化物、臭化物又は沃化物である。アルキル化反
応の適当な塩は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類
金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウム又は水素化カリウムである。アルキル化反
応は、有利には適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えばＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトン、１，２−ジメトキシエタン又はテトラヒドロ
フラン中で、かつ例えば１０〜１５０℃の範囲の温度で
、有利には周囲温度で又は同温度近くで行う。

【００８４】（ｈ）　　式ＩにおいてＡｒ１が１個以上
のチオキソ置換基を有する化合物の製造の場合には、Ａ
ｒ１が１個以上のオキソ置換基を有する式Ｉの複素環式
化合物誘導体を、各オキソ置換基がチオキソ置換基に変
換されるようにチア化剤と反応させる；Ａｒ１、Ｘ１、
Ａｒ２、Ｒ２又はＲ３にアミノ、イミノ、アルキルアミ
ノ又はヒドロキシ基が存在する場合には、任意のこのよ
うな基を常用の保護基によって保護してもよく又は任意
のこのような基を保護しなくてもよく、次にＡｒ１、Ｘ
１、Ａｒ２、Ｒ２及びＲ３における不所望の任意の保護
基を常法によって除去することを条件とする。

【００８５】適当なチア化剤は、オキソ基をチオキソ基
に変換するための当業界公知の任意の薬剤、例えば２，
４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア
−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌ
ａｗｅｓｓｏｎ試薬）又は五硫化燐である。チア化反応
は一般には、他の官能基に対する損傷の危険を減少させ
るために必要な理論量のチア化剤を用いて行う。同反応
は一般には、適当な溶剤又は希釈剤、すなわちトルエン
、キシレン又はテトラヒドロフラン中で、かつ例えば該
溶剤又は希釈剤の還流温度で又は同温度近くで、つまり
６５〜１５０℃の温度で行う。

【００８６】（ｉ）　　式ＩにおいてＡｒ１が場合によ
り置換された１個以上のα−ヒドロキシベンジル置換基
を有する化合物の製造の場合には、Ａｒ１が１個以上の
ハロゲン置換基を有する一般式Ｉの複素環式化合物誘導
体を、マグネシウムのような金属又はｎ−ブチル−リチ
ウムのような（１−４ｃ）アルキル−リチウム試薬と反
応させて、場合により置換されたベンゾアルデヒドと反
応される有機金属試薬を生成させる；Ａｒ１、Ｘ１、Ａ
ｒ２、Ｒ２又はＲ３にアミノ、イミノ、アルキルアミノ
又はヒドロキシ基が存在する場合には、任意のこのよう
な基を常用の保護基によって保護してもよいし又は保護
しなくてもよく、次にＡｒ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ｒ２及び
Ｒ３における任意の不所望の保護基を常法によって除去
することを条件とする。 （ｊ）　　式ＩにおいてＡｒ１が場合により置換された
１個以上のベンゾイル置換基を有する化合物の製造の場
合には、Ａｒ１が場合により置換された１個以上のα−
ヒドロキシベンジル置換基を有する式Ｉの複素環式化合
物誘導体を酸化する。

【００８７】適当な酸化剤は、例えば第二アルコールか
らケトンへの酸化のための当業界公知の任意の薬剤、例
えばクロム試薬（例えばクロロクロム酸ピリジニウム）
である。一般に酸化は、適当な溶剤及び希釈剤、すなわ
ち塩化メチレン又はクロロホルム中でかつ例えば周囲温
度で又は同温度近くで、つまり１５〜３５℃の温度で行
う。

【００８８】式Ｉの新規化合物の薬剤学的に許容される
塩が要求される場合には、例えば同化合物を常法によっ
て適当な酸又は塩基と反応させることによって該塩が得
られる。式Ｉの化合物の光学活性形が要求される場合に
は、光学活性出発物質を用いて常法の一つを実施するこ
とによって又は常法を用いて同化合物のラセミ形を分割
することによって該光学活性形を得ることができる。

【００８９】本明細書で定義した多数の中間生成物、例
えば式Ｖ及びＶＩで示されるものは新規であり、これら
の中間生成物も本発明の他の特徴として提供する。

【００９０】前記のように、式Ｉの新規化合物は酵素５
−ＬＯの阻害剤である。この阻害効果は下記の標準方法
の１種以上を用いて証明することができる。

【００９１】ａ）　　試験管中での測光的酵素検定法：
細胞を含まない系でギニヤ産豚の好中球から単離された
５−ＬＯを用いかつ　Ｄ．　Ａｈａｒｏｎｙ　及び　Ｒ
．Ｌ．　Ｓｔｅｉｎによって記載された（Ｊ．　Ｂｉｏ
ｌ．　Ｃｈｅｍ．，１９８６，２６１（２５），１１５
１２−１１５１９）ように被検化合物の阻害性を評価す
る。このテストは、細胞外環境における可溶性５−ＬＯ
に対する被検化合物の固有の阻害性の尺度を与える。

【００９２】ｂ）　　被検化合物をペパリン化ヒト血液
と一緒にインキュベートし、次にｃａｌｃｉｕｍ　　ｉ
ｏｎｏｐｈｏｒｅ　　Ａ２３１８７　で攻撃し、次いで
　Ｃａｒｅｙ及びＦｏｒｄｅｒによって記載された特定
のラジオイムノアッセイ（Ｆ．　Ｃａｒｅｙ　　及び　
　Ｒ．Ａ．　Ｆｏｒｄｅｒ，　　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎ
ｄｉｎｓ，　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ　　　Ｍｅｄ．
，１９８６，２２，５７；　　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄ
ｉｎｓ，１９８４，２８，６６６；Ｂｒｉｔ．　Ｊ．　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５，８４，３４Ｐ）［Ｙｏ
ｕｎｇ等（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９８３，
２６（４），６０５−６１３）の方法を用いて製造した
タンパク質−ＬＴＢ４複合体を使用する］を用いてＬＴ
Ｂ４の量を検定することによって５−ＬＯに対する阻害
効果を関接的に測定することを包含する試験管内検定法
。

【００９３】同時に、酵素シクロオキシゲナーゼ（アラ
キドン酸のもう一つの代謝経路に包含されていて、プロ
スタグランジン、トロンボクサン及び類縁代謝産物を生
じる）に対する被検化合物の効果を、Ｃａｒｅｙ及びＦ
ｏｒｄｅｒによって記載された（上記参照）、トロンボ
クサンＢ２（ＴｘＢ２）に対する特定のラジオイムノア
ッセイを用いて測定してもよい。

【００９４】このテストは、血液細胞及びタンパク質の
存在における５−ＬＯ及びシクロオキシゲナーゼに対す
る被検化合物の効果を示す。同テストは、評価すべき５
−ＬＯ又はシクロオキシゲナーゼに対する阻害効果の選
択性を許す。

【００９５】ｃ）　　テストｂ）の変法である生体外検
定法：被検化合物を投与し（通常、ジメチルスルホキシ
ド中の被検化合物の溶液をカルボキシメチルセルロース
に加えた時に生じる懸濁液として経口投与）、血液を集
め、ヘパリン化し、Ａ２３１８７で攻撃し、ＬＴＢ４及
びＴｘＢ２をラジオイムノアッセイにより検定する。こ
のテストは、５−ＬＯ又はシクロオキシゲナーゼの阻害
剤としての被検化合物の生物有効性を示す。

【００９６】ｄ）　　マウスの残留性腹膜内マクロファ
ージに対するザイモサンによって誘導された、ＬＴＣ４
及びＰＧＥ２の遊離に対する被検化合物の阻害性を、Ｈ
ｕｍｅｓの方法（Ｊ．Ｌ．Ｈｕｍｅｓ等，Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８３，３２，２３１９
−２３２２）及びＬＴＣ４及びＰＧＥ２を測定する常用
ラジオイムノアッセイを用いて測定することを含む試験
管内検定法。

【００９７】このテストは、非タンパク質系における５
−ＬＯ及びシクロオキシゲナーゼに対する阻害効果を示
す。

【００９８】ｅ）　　Ｄ．Ａｋｅｄ等（Ｂｒｉｔ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８６，８９，４３１−４３
８）によって開発されたウサギ皮膚モデルにおけるアラ
キドン酸に対する炎症性応答を阻害する、被検化合物の
効果を測定することを含む、生体内法。

【００９９】このテストは、経眼又は経口投与した５−
ＬＯ阻害剤の生体内モデルを提供する。

【０１００】ｆ）　　抗ヒスタミン（メピラミン）、β
−アドレナリン作動性遮断剤（プロプラノロール）及び
シクロオキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン）を予め
投与したギニヤ産豚において抗原攻撃によって誘導した
ロイコトリエン依存性気管支狭窄に対する、経口又は静
脈内投与した被検化合物の効果を、Ｗ．Ｈ．Ａｎｄｅｒ
ｓｏｎ等の方法（Ｂｒｉｔｉｓｈ　　Ｊ．　　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８３，７８（１），６７−５７
４）によって測定することから成る生体内法。

【０１０１】このテストは、５−ＬＯ阻害剤を検出する
ための他の生体内テストを提供する。

【０１０２】ｇ）　　雄ラットの背中の皮下組織内に発
生した気胞内における、ザイモサンによって誘導された
ＬＴＢ４の遊離に対する、経口投与した被検化合物の効
果を測定することから成る生体内法。ラットを麻酔し、
無菌空気（２０ｍｌ）を注射して気胞を形成する。３日
後にさらに同様に空気（１０ｍｌ）の注射を行う。初め
の空気注射後６日目に、被検化合物を投与し（通常、ジ
メチルスルホキシド中の被検化合物の溶液をヒドロキシ
プロピルメチルセルロースに加える際に生成される懸濁
液として経口投与）、次にザイモサン（生理学的食塩水
中の１％懸濁液１ｍｌ）を気胞内注射する。３時間後に
ラットを殺し、気胞を生理学的食塩水で洗浄し、前記の
特定のラジオイムノアッセイを用いて洗浄液中のＬＴＢ
４を検定する。

【０１０３】このテストは、炎症環境における５−ＬＯ
に対する阻害効果を示す。

【０１０４】式Ｉの化合物の生理学的特性は、予想通り
構造的変化と共に変化するけれども、一般には式Ｉの化
合物は、１種以上の前記テストａ）〜ｆ）において次の
濃度又は用量で５−ＬＯ阻害効果を有する。

【０１０５】テストａ）：例えば０．０１〜３０μＭの
ＩＣ５０； テストｂ）：例えば０．０１〜４０μＭのＩＣ５０（Ｌ
ＴＢ４） 例えば４０〜２００μＭのＩＣ５０（ＴｘＢ２）；テス
トｃ）：例えば０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの経口ＥＤ５
０（ＬＴＢ４）； テストｄ）：例えば０．０１〜１μＭのＩＣ５０（ＬＴ
Ｃ４）例えば２０〜１００μＭのＩＣ５０（ＰＧＥ２）
；テストｅ）：例えば０．３〜１００μｇ（皮内）での
炎症阻害； テストｆ）：例えば０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．
）のＥＤ５０； テストｇ）：例えば０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの経口ＥＤ
５０（ＬＴＢ４）テストｃ）、ｅ）、ｆ）及び／又はｇ
）においては、式Ｉの化合物を、それらの最小阻害用量
又は濃度の数倍で投与しても、明白な毒性又は他の不利
な効果は現れない。

【０１０６】すなわち、例えば化合物４−［５−（４−
ｔ−ブチル−フェニルチオ）チエン−２−イル］−４−
メトキシテトラヒドロピランはテストｂ）でＬＴＢ４に
対する０．１５μＭのＩＣ５０を有し、テストｇ）にお
いてＬＴＢ４に対する１．５ｍｇ／ｋｇの経口ＥＤ５０
を有する；化合物４−メトキシ−４−［５−（１−メチ
ル−２−オキソ１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−６−イルチオ）チエン−２−イル］テトラヒドロピラ
ンはテストｂ）ではＬＴＢ４に対する０．０４μＭのＩ
Ｃ５０を有し、テストｇ）ではＬＴＢ４に対する１．５
ｍｇ／ｋｇ未満の経口ＥＤ５０を有する。特に有利な式
Ｉの化合物は一般に、テストｂ）ではＬＴＢ４に対する
１μＭ未満のＩＣ５０を有し、テストｃ）及び／又はテ
ストｇ）ではＬＴＢ４に対する１００ｍｇ／ｋｇ未満の
経口ＥＤ５０を有する。

【０１０７】これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼ
に対立するものとしての、５−ＬＯの選択的阻害特性を
示す本発明の化合物の例であり、この選択性は改善され
た治療特性、例えばインドメタシンのようなシクロオキ
シゲナーゼとしばしば関連した胃腸の副作用の低減又は
同作用からの解放をもたらすと期待される。

【０１０８】本発明の他の特徴によれば、式Ｉの複素環
式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩と共に
、薬剤学的に許容される希釈剤又はキャリヤーを含有す
る薬剤学的組成物が提供される。

【０１０９】該組成物は、経口用に適当な形、例えば錠
剤、カプセル、水性又は油性溶液、懸濁液又はエマルジ
ョン；局所用に適当な形、例えばクリーム、軟膏、ゲル
又は水性又は油性溶液又は懸濁液；経鼻用の形、例えば
嗅薬、鼻噴霧剤又は点鼻剤；腟又は直腸用の形、例えば
坐薬；吸入投与用の形、例えば微細粉末又は液体エーロ
ゾル；舌下又は頬側用の形、例えば錠剤又はカプセル；
腸管外用（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入を含
む）の形、例えば無菌水性又は油性溶液又は懸濁液で存
在していてよい。前記組成物は一般には常用の賦形剤を
用いて常法で製造することができる。

【０１１０】１種以上の賦形剤と組合せて単一用量形を
製造する活性成分（式Ｉの複素環式化合物誘導体又はそ
の薬剤学的に許容される塩）の量は、もちろん治療主体
及び投与の特定の経路に依存して変化する。例えばヒト
に経口投与することを目的とする製剤は、一般に活性成
分０．５ｍｇ〜２ｇと共に全組成物の約５重量％から約
９８重量％まで変化してもよい、適当で有利な量の賦形
剤を含有する。用量単位形は一般に活性成分約１ｍｇ〜
約５００ｍｇを含有する。

【０１１１】本発明の他の特徴によれば、人体又は動物
体の治療方法で使用するための、式Ｉの複素環式化合物
誘導体又はその薬剤学的に許容される塩が提供される。

【０１１２】本発明はまた、１種以上のロイコトリエン
によって単独に又は部分的に媒介される疾病又は医学的
症状を治療することを要する温血動物に、前記定義の有
効量の活性成分を投与することから成る、このような治
療の方法も包含する。また本発明によれば、ロイコトリ
エンで媒介される疾病又は症状において使用するための
新規薬剤の製造において、このような活性成分を使用す
ることができる。

【０１１３】式Ｉの化合物の治療用又は予防用の用量の
大きさはもちろん、症状の性質及び重さ、動物又患者の
年令及び性及び投与の経路により、周知の医学原理によ
り変化する。前記のように、式Ｉの化合物は、単独又は
部分的に、一次経路（５−ＬＯ触媒）によって生成され
るアラキドン酸の代謝産物、特にロイコトリエン（その
産生は５−ＬＯによって媒介される）の作用に起因する
アレルギー性及び炎症性症状の治療で有用である。この
ような症状は、特記すると例えば喘息症状、アレルギー
反応、アレルギー性鼻炎、アレルギー性ショック、乾癬
、過敏性皮膚炎、炎症性心臓脈管及び脳血管障害、関節
病及び炎症性関節病、及び炎症性腸疾患である。

【０１１４】式Ｉの化合物を治療用又は予防用に使用す
る場合には、該化合物を一般に、例えば０．５ｍｇ〜７
５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の日用量が受容されるよう
に投与し、必要ならば分割用量で投与する。一般に、腸
管外経路を用いる場合には、低用量を投与する。すなわ
ち、例えば静脈内投与の場合には、一般に、例えば０．
５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量を使用する。同
様に吸入投与の場合には、例えば０．５ｍｇ〜２５ｍｇ
／ｋｇ（体重）の用量を使用する。

【０１１５】式Ｉの化合物は主として、温血動物（ヒト
も含む）において使用するための治療剤として有効であ
るけれども、該化合物はまた、酵素５−ＬＯを阻害する
ことが必要な場合には何時でも有用である。すなわち、
該化合物は、新規の生物学的試験の開発及び新規の薬理
学的薬剤のリサーチにおいて使用するための薬理学的標
準として有用である。

【０１１６】式Ｉの化合物は、ロイコトリエン産生に対
するその効果によって、若干の細胞保護作用を有する。 例えば該化合物は、シクロオキシゲナーゼ阻害性非ステ
ロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）、すなわちインドメタシ
ン、アセチルサリチル酸、イバプロフェン（ｉｂｕｐｒ
ｏｆｅｎ）、サリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、トル
メチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）及びピロキシカム（ｐｉｒ
ｏｘｉｃａｍ）の若干の不利な胃腸作用を低減するか又
は抑制する上で有用である。さらに、式Ｉの５−ＬＯ阻
害剤とＮＳＡＩＡとの同時投与は、治療効果を得るのに
必要な、ＮＳＡＩＡの量の低減をもたらし、それによっ
て不利な副作用を低減することができる。本発明の他の
特徴によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害性非ステロイ
ド抗炎症剤（上記のもの）及び薬剤学的に許容される希
釈剤又はキャリヤーと組合せた又は混合した、前記定義
の式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容
される塩を含有する薬剤学的組成物が提供される。

【０１１７】式Ｉの化合物の細胞保護作用は、例えばラ
ットの胃腸管におけるインドメタシン誘導又はエタノー
ル誘導潰瘍形成に対する保護を評価する標準実験室モデ
ルで証明することができる。

【０１１８】本発明の組成物はさらに、治療下の疾病に
とって有効であると知られた１種以上の治療剤又は予防
剤を含有していてもよい。すなわち、例えば公知の血小
板凝固防止剤、脂血減少剤、抗高血圧剤、β−アドレナ
リン作動遮断剤又は血管拡張剤も、心臓又は脈管の疾病
又は症状の治療で使用するための本発明の薬剤学的組成
物中に存在していてもよい。同様にまた、肺の疾患又は
症状の治療で使用するための薬剤学的組成物中には、例
えば抗ヒスタン、ステロイド（例えばベクロメタンジプ
ロピオネート）、ナトリウムクロモグリケート、ホスホ
ジエステラーゼ阻害剤又はβ−アドレナリン作動性興奮
剤も有効に存在していてもよい。

【０１１９】

【実施例】本発明を、次の非限定的例で説明する、例中
他の指摘がなければ次のとおりである：（ｉ）　　蒸発
は真空回転蒸発によって行い精製方法は残留固体の除去
後に濾過して行った。

【０１２０】（ｉｉ）　　操作は、室温で、つまり１８
〜２５℃の範囲でかつアルゴンのような不活性ガスの雰
囲気下で行った。

【０１２１】（ｉｉｉ）　　カラムクロマトグラフィー
（フラッシュ法による）及び中圧液体クロマトグラフィ
ー（ＭＰＬＣ）は、Ｍｅｒｋ　　珪酸ゲルシリカ（Ａｒ
ｔ．９３８５）又はＭｅｒｋ　　Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ
　　ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカ［ドイ
ツ国ダルムシュタット在　Ｅ．　Ｍｅｒｃｋ社製］によ
り行った。

【０１２２】（ｉｖ）　　収率は説明のためにのみ記載
してあり、必ずしも得られる最大ではない。

【０１２３】（ｖ）　　式Ｉの最終生成物は、十分な微
量分析値を有しており、その構造はＮＭＲ及び質量スペ
クトル法によって確定した。

【０１２４】（ｖｉ）　　中間生成物は一般には十分に
特性表示してなく、純度は薄層クロマトグラフィー、赤
外（ＩＲ）又はＮＭＲ分析によって評価した。

【０１２５】（ｖｉｉ）　　融点は補正してなく、Ｍｅ
ｔｔｌｅｒ　　ＳＰ　６２　自動融点装置又は油浴装置
を用いて測定した；式Ｉの最終生成物の融点は常用の有
機溶剤、すなわちエタノール、メタノール、アセトン、
エーテル又はヘキサンからの結晶化後に、単独に又は混
合物に関して測定した。

【０１２６】（ｖｉｉｉ）　　次の略語を使用した：Ｔ
ＨＦ　　＝テトラヒドロフラン； ＤＭＳＤ＝ジメチルスルホキシド； ＤＭＦ　　＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡ　
　＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド例１ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ型分散液）０．
０６５ｇを、ＴＨＦ１０ｍｌ中４−〔５−（４−ｔ−ブ
チルフェニルチオ）チエン−２−イル〕−４−ヒドロキ
シテトラヒドロピラン０．２８５ｇ溶液に滴加し、混合
物を周囲温度で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル０．２
１３ｇを加え、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。 混合物を冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し
、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４
）、蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン
とジエチルエーテルの１９：１ｖ／ｖ混合物を使用した
カラムクロマトグラフィにより精製した。このようにし
て、４−〔５−（ｔ−ブチルフェニルチオ）チエン−２
−イル〕−４−メトキシテトラヒドロピラン０．２７５
ｇ（９５％）が油状物として得られた。

【０１２７】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）１
．３（ｓ，９Ｈ），１．９〜２．１５（ｍ，４Ｈ），３
．０５（ｓ，３Ｈ），３．７〜３．９（ｍ，４Ｈ），６
．８〜７．４（ｍ，６Ｈ）。

【０１２８】出発物質として使用される４−〔５−（４
−ｔ−ブチルフェニルチオ）チエン−２−イル〕−４−
ヒドロキシテトラヒドロピランは以下のようにして得ら
れた；４−ｔ−ブチルフェニルチオールの銅塩（Ｉ）〔
酸化銅４．３ｇ、４−ｔ−ブチルフェニルチオール５ｇ
及びエタノール２５ｍｌからなる混合物を還流のために
３時間加熱し濾過することにより得られた〕２．５ｇ、
２−ヨードチオフェン２．３ｇ、ピリジン０．５ｍｌ及
びキノリン１０ｍｌからなる混合物を、２００℃で２．
５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、６Ｎ塩酸
水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を乾燥し
（ＭｇＳＯ４）蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩
化メチレンと石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の１９
：１ｖ／ｖ混合物を使用したカラムクロマトグラフィに
より精製した。このようにして、４−ｔ−ブチルフェニ
ル２−チエニルスルフィド１．１５ｇ（４３％）が油状
物として得られた。

【０１２９】ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モ
ル）１．２５ｍｌを、予め−３０℃に冷却したＴＨＦ１
０ｍｌ中のそのように得られた生成物０．５ｇの溶液に
滴加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。混合物
を−７８℃に冷却し、テトラヒドロピラン−４−オン０
．２ｇを滴加した。混合物を５８時間撹拌し、周囲温度
に加熱した。混合物を、冷却した飽和塩化アンモニウム
水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、溶離剤として
塩化メチレンとジエチルエーテルの９：１ｖ／ｖ混合物
を使用したカラムクロマトグラフィにより精製した。 このようにして、所望の出発物質０．３０５ｇ（４４％
、融点１１２℃）が得られた。

【０１３０】例２ 例１に記載された方法を使用して、４−ヒドロキシ−４
−〔５−（ナフサ−２−イルチオ）チエン−２−イル〕
テトラヒドロピランをヨウ化メチルと反応させ４−メト
キシ−４−〔５−（ナフサ−２−イルチオ）チエン−２
−イル〕テトラヒドロピラン（収率８１％、融点７０℃
）が得られた。

【０１３１】出発物質として使用される４−ヒドロキシ
−４−〔５−（ナフサ−２−イルチオ）チエン−２−イ
ル〕テトラヒドロピランは以下のようにして得られた；
出発物質の製造に関して例１の部分に記載された方法を
繰り返したが、この場合、４−ｔ−ブチルフェニルチオ
ールの代わりに２−ナフタリンチオールを、２−ヨード
チオフェンの代わりに２−ブロモチオフェンを使用した
。

【０１３２】このようにして、２−ナフチル２−チエニ
ルスルフィド（収率４５％、融点７７〜７９℃）及び所
望の出発物質（収率６７％、融点１３０℃）が順次に得
られた。

【０１３３】例３ 例１に記載した方法を使用して、４−ヒドロキシ−４−
〔５−（ナフサ−２−イルチオ）フル−２−イル〕テト
ラヒドロピランをヨウ化メチルと反応させ、４−メトキ
シ−４−〔５−（ナフサ−２−イルチオ）フル−２−イ
ル〕テトラヒドロピランが収率９２％で油状物として得
られた。

【０１３４】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３、δ
値）１．９〜２．３（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ
），３．４５〜３．９（ｍ，４Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ
），６．９（ｄ，１Ｈ），７．２５〜８．０（ｍ，７Ｈ
）。

【０１３５】出発物質として使用する４−ヒドロキシ−
４−〔５−（ナフサ−２−イルチオ）フル−２−イル〕
テトラヒドロピランは以下のようにして得られた；２−
ナフタリンチオールの銅塩（Ｉ）〔酸化銅０．７１ｇ、
２−ナフタリンチオール１．６ｇ及びエタノール１０ｍ
ｌからなる混合物を３時間還流加熱し濾過することによ
り得られた〕２．１ｇ、２−ブロモフラン１．４７ｇ（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８５年，４１，１９１９
頁）、ピリジン０．５ｍｌ及びキノリン７ｍｌからなる
混合物を２００℃に３時間加熱した。混合物を粉砕した
氷及び６Ｎ塩酸水溶液の混合物に注入し、酢酸エチルで
抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤として石油
エーテル（沸点４０〜６０℃）と塩化メチレンの１９：
１ｖ／ｖ混合物を使用したカラムクロマトグラフィによ
り精製した。このようにして、２−フリル２−ナフチル
スルフィド１．１５ｇが収率５２％で油状物として得ら
れた。

【０１３６】予め氷浴中で０℃に冷却したＴＨＦ５ｍｌ
中のそのように得られた生成物の一部０．６８ｇの溶液
にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モル）１．９
ｍｌを滴加した。混合物を０℃で２．５時間撹拌し、更
にテトラヒドロピラン−４−オン０．３ｇを滴加した。 混合物を撹拌し、徐々に２０℃に加熱した。混合物を周
囲温度で１２時間撹拌した。混合物を、冷却した飽和塩
化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。 有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を
、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエーテルの９：
１ｖ／ｖ混合物を使用したカラムクロマトグラフィによ
り精製した。このようにして所望の出発物質０．５ｇ（
５１％、融点１２０〜１２２℃）が得られた。

【０１３７】例４ 例１に記載した方法を使用して、（２ＲＳ，３ＲＳ）−
３−ヒドロキシ−２−メチル−３−〔５−（ナフサ−２
−イルチオ）チエン−２−イル〕テトラヒドロフランを
ヨウ化メチルと反応させ、（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メ
トキシ−２−メチル−３−〔５−（ナフサ−２−イルチ
オ）チエン−２−イル〕テトラヒドロフランが収率７５
％で油状物として得られた。

【０１３８】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）１
．２９（ｄ，３Ｈ），２．２９〜２．６０（ｍ，２Ｈ）
，３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７〜４．２（ｍ，３Ｈ）
，６．９３〜７．７８（ｍ，９Ｈ）。

【０１３９】出発物質として使用する（２ＲＳ，３ＲＳ
）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−〔５−（ナフサ
−２−イルチオ）チエン−２−イル〕テトラヒドロフラ
ンは以下のようにして得られた；ｎ−ブチルリチウム（
ヘキサン中２．５モル）０．５１２ｍｌを、予め−７８
℃に冷却したＴＨＦ８ｍｌ中の２−ナフチル２−チエニ
ルスルフィド０．３１ｇの溶液に滴加した。混合物を０
℃に加熱し、該温度で１時間撹拌した。混合物を−６０
℃に冷却し、２−メチルテトラヒドロフラン−３−オン
０．１２８ｇを滴加した。混合物を周囲温度に加熱し、
１２時間撹拌した。混合物を冷却した飽和塩化アンモニ
ウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、溶離剤と
して塩化メチレンとジエチルエーテルの２３：２ｖ／ｖ
混合物を使用したカラムクロマトグラフィにより精製し
た。このようにして、シス関係に２−メチル基及び３−
ヒドロキシ基を有する所望の出発物質０．２３ｇ（５２
％）が得られた。

【０１４０】例５ ＴＨＦ１．５ｍｌ中の４−（５−ブロモチエン−２−イ
ル）−４−メトキシテトラヒドロピラン０．４１５ｇの
溶液を、予め−７８℃に冷却したｎ−ブチルリチウム（
ヘキサン中１．５モル）１ｍｌに滴加し、混合物を−７
８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ１．５ｍｌ中のジ−（４
−ブロモフェニル）ジスルフィド０．５６４ｇの溶液を
加え、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。混合物を周
囲温度に加熱し１６時間撹拌した。混合物を冷却した塩
化アンモニウム水溶液（１５％ｗ／ｖ）に注入し、酢酸
エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤として、最
初は石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と酢酸エチルの
９：１ｖ／ｖ混合物を、更に石油エーテルと酢酸エチル
の４：１ｖ／ｖ混合物を使用したカラムクロマトグラフ
ィにより精製した。このようにして、４−〔５−（４−
ブロモフェニルチオ）チエン−２−イル〕−４−メトキ
シテトラヒドロピラン０．２１７ｇ（３８％、融点６２
〜６３℃）が得られた。

【０１４１】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）２
．０〜２．４（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３
．６〜３．８５（ｍ，４Ｈ），７．０５〜７．６（ｍ，
６Ｈ）。

【０１４２】出発物質として使用する４−（５−ブロモ
チエン−２−イル）−４−メトキシテトラヒドロピラン
は以下のようにして得られた；ｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中１．６モル）３１ｍｌを、予め−４０℃に冷却
したＴＨＦ４０ｍｌ中の２，５−ジブロモチオフェン１
２．１ｇの撹拌溶液に滴加した。混合物を−２０℃に加
熱し、該温度で１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷
却し、テトラヒドロピラン−４−オン５ｇを滴加した。

【０１４３】混合物を周囲温度に加熱し、１２時間撹拌
した。混合物を冷却した塩化アンモニウム水溶液（１５
％ｗ／ｖ）に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を
水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させた。残
留物を、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエーテル
の１７：３ｖ／ｖ混合物を使用したカラムクロマトグラ
フィにより精製した。このようにして４−（５−ブロモ
チエン−２−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロピラ
ン４．１６ｇ（３２％、融点１００〜１０２℃）が得ら
れた。

【０１４４】そのようにして得られた生成物の一部２．
４８ｇを、例１に記載されたと類似の方法を使用してヨ
ウ化メチルと反応させた。このようにして所望の出発物
質２．１ｇ（８０％、融点５７〜５９℃）が得られた。

【０１４５】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）１
．９〜２．２（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３
．６〜３．８５（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），
７．０３（ｄ，１Ｈ）。

【０１４６】出発物質として使用するジ−（４−ブロモ
フェニル）ジスルフィドは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
１９６３年，２８，３２４６頁にもとづく方法を使用し
て以下のようにして得られた；ＤＭＳＯ５ｍｌ中の４−
ブロモフェニルチオール２ｇの溶液を１００℃で１６時
間加熱した。混合物を氷及び水の混合物に注入した。沈
殿物を単離し乾燥した。このようにして所望の出発物質
１．９ｇ（９５％）が得られた。

【０１４７】例６ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モル）１．２３
ｍｌを、予め−７８℃に冷却したＴＨＦ２ｍｌ中のジ−
イソプロピルアミン０．２７５ｍｌの撹拌溶液に滴加し
、混合物を２０分間撹拌した。ＴＨＦ１．５ｍｌ中の４
−メトキシ−４−（３−チエニル）テトラヒドロピラン
０．３７ｇの溶液を滴加した。生じた混合物を約２時間
以上緩慢に加熱して−３０℃にした。混合物を−７０℃
に再冷却し、ＴＨＦ２ｍｌ中のジ−（４−ｔ−ブチルフ
ェニル）ジスルフィド０．５９５ｇの溶液を滴加した。 混合物を周囲温度に加熱し１２時間撹拌した。混合物を
冷却した塩化アンモニウム水溶液（１５％ｗ／ｖ）に注
入し塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発した。残留物を溶離剤とし
て塩化メチレンとジエチルエーテルの漸進的極性混合物
を使用したカラムクロマトグラフィにより精製した。こ
のようにして、４−〔２−（４−ｔ−ブチルフェニルチ
オ）チエン−４−イル〕−４−メトキシテトラヒドロピ
ラン０．１３３ｇ（２０％）が油状物として得られた。

【０１４８】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）１
．２８（ｓ，９Ｈ），１．９〜２．１５（ｍ，４Ｈ），
３．０３（ｓ，３Ｈ），３．７〜３．９５（ｍ，４Ｈ）
，７．０〜７．４５（ｍ，６Ｈ）。

【０１４９】出発物質として使用する４−メトキシ−４
−（３−チエニル）テトラヒドロピランは以下のように
して得られた；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，
１９５５年，８４，４２４頁に記載された方法を使用し
て、マグネシウム４．４５ｇ、３−ブロモチオフェン１
０ｇ、臭化エチル１４ｍｌ及びジエチルエーテル２００
ｍｌからなる混合物を１時間還流加熱することによりグ
リニャール試薬を製造した。混合物を周囲温度に冷却し
テトラヒドロピラン−４−オン１．２ｍｌを滴加した。 混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を冷却し
た塩化アンモニウム水溶液（１５％ｗ／ｖ）に注入し、
ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤
として塩化メチレンとジエチルエーテルの９：１ｖ／ｖ
混合物を使用したカラムクロマトグラフィにより精製し
た。このようにして、４−ヒドロキシ−４−（３−チエ
ニル）テトラヒドロピラン０．５ｇ（２０％、融点８７
℃）が得られた（ペンタン及びジエチルエーテルの混合
物から再結晶化した）。

【０１５０】そのように得られた生成物の一部０．４５
ｇを例１に記載した方法と類似の方法を使用してヨウ化
メチルと反応させた。このようにして所望の出発物質０
．４６８ｇ（９７％、融点４４℃）が得られた。

【０１５１】出発物質として使用するジ−（４−ｔ−ブ
チルフェニル）ジスルフィドは４−ｔ−ブチルフェニル
チオールから、ジ−（４−ブロモフェニル）ジスルフィ
ドの製造に関して例５の部分に記載した方法と類似の方
法を使用して得られた。このようにして所望のジスルフ
ィド（収率９６％、融点９０℃）が得られた（エタノー
ルから再結晶化した）。

【０１５２】例７ 例５に記載した方法を使用して、４−（５−ブロモチエ
ン−２−イル）−４−メトキシテトラヒドロピランを、
ジ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィドと反応させ
、４−メトキシ−４−〔５−（１−メチル−２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
オ）チエン−２−イル〕テトラヒドロピラン（収率５５
％、融点８４〜８６℃）が得られた。

【０１５３】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３，δ
値）１．９５〜２．２０（ｍ，４Ｈ），２．４〜３．０
（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，
３Ｈ），３．６５〜３．８０（ｍ，４Ｈ），７．０〜７
．３（ｍ，５Ｈ）。

【０１５４】出発物質として使用するジ−（１−メチル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−６−イル）ジスルフィドは以下のようにして得られた
；１−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン８
ｇ、１０％パラジウム−炭素触媒２ｇ及びエタノール６
０ｍｌからなる混合物を水素３．５気圧下で２４時間撹
拌した。混合物を濾過し蒸発した。残留物を、溶離剤と
して塩化メチレンとジエチルエーテルの９：１ｖ／ｖ混
合物を使用したカラムクロマトグラフィにより精製した
。このようにして１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オン７．８８ｇ（９８％）が油状
物として得られた。

【０１５５】そのようにして得られた生成物の一部１．
６ｇをクロロスルホン酸８ｍｌに滴加し、混合物を８０
℃に２．５時間で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し
、氷及び水の混合物に注入し、酢酸エチルで抽出した。 有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ
、１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−６−イルスルホニルクロリド１．９７ｇ
（７６％、融点１３７〜１３９℃）が得られた。

【０１５６】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）２
．７〜３．２５（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），
７．１３（ｄ，１Ｈ），７．８０〜８．１０（ｍ，２Ｈ
）。

【０１５７】塩化メチレン４０ｍｌ中のそのように得ら
れた生成物の一部１．２ｇの溶液にトリメチルシリルヨ
ウ化物５ｇを滴加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌
した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び亜硫酸
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）
かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン
とジエチルエーテルの９：１ｖ／ｖ混合物を使用したカ
ラムクロマトグラフィにより精製した。このようにして
所望のジスルフィド０．４１８ｇ（４３％、融点１３０
℃）が得られた。

【０１５８】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）２
．４０〜３．０（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），
６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１５〜７．４０（ｍ，２Ｈ
）。

【０１５９】例８ 例５に記載した方法を使用して４−（５−ブロモチエン
−２−イル）−４−メトキシテトラヒドロピランをジ−
（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
−６−イル）ジスルフィドと反応させ、４−メトキシ−
４−〔５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロキノリン−６−イルチオ）チエン−２−イル〕テトラ
ヒドロピラン（収率１９％、融点１１９〜１２０℃）が
得られた。

【０１６０】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）１
．９５〜２．１５（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）
，３．６４〜３．８（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ
），６．６（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．
２７（ｄ，１Ｈ），７．５〜７．７（ｍ，３Ｈ），７．
７５（ｄ，１Ｈ）。

【０１６１】出発物質として使用するジ−（１−メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）
ジスルフィドは、１−メチル−１，２−ジヒドロキノリ
ン−２−オンから、ジ−（１−メチル−２−オキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ジス
ルフィドの製造に関して例７の部分に記載した方法を使
用して得られた、ただし水素化工程を要しなかった。 このようにして所望の出発物質（収率８３％、融点２２
２〜２２３℃）が得られた。

【０１６２】例９ 例５に記載した方法を使用して、４−（５−ブロモチエ
ン−２−イル）−４−メトキシテトラヒドロピランをジ
−（１−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィドと反応させ
、４−メトキシ−４−〔５−（１−メチル−２−チオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル
チオ）チエン−２−イル〕テトラヒドロピラン（収率６
２％、融点１００〜１０２℃）が得られた。

【０１６３】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３，δ
値）２．０〜２．２（ｍ，４Ｈ），２．７〜３．３（ｍ
，４Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．６５〜３．８５
（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），７．０４〜７．
３０（ｍ，５Ｈ）。

【０１６４】出発物質として使用するジ−（１−メチル
−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−６−イル）ジスルフィドは、以下のようにして得ら
れた；ジ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィド１ｇ
、２．４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジ
チア−２．４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
（ローソン試薬）０．６５ｇ及びトルエン１０ｍｌから
なる混合物を１時間還流加熱した。混合物を蒸発し、残
留物を、溶離剤として塩化メチレンを使用したカラムク
ロマトグラフィにより精製した。このようにして所望の
出発物質０．８６ｇ（７９％、融点１８０〜１８２℃）
が得られた。

【０１６５】例１０ 例５に記載した方法を使用して、４−（５−ブロモチエ
ン−２−イル）−４−メトキシテトラヒドロピランをジ
−（４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）ジスルフィド
と反応させ、４−メトキシ−４−〔５−（４−メチル−
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン−７−イルチオ）チエン−２−イル〕テトラ
ヒドロピラン（収率２８％、融点６５〜６９℃）が得ら
れた。

【０１６６】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３，δ
値）１．９５〜２．１５（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｓ，
３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．６〜３．８５（ｍ
，４Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．８〜７．３（ｍ
，５Ｈ）。

【０１６７】出発物質として使用するジ−（４−メチル
−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン−７−イル）ジスルフィドは以下のように
して得られた；５−フルオロ−２−ニトロフェノール１
０．０５ｇ、炭酸カリウム１０．６ｇ及びアセトン１２
５ｍｌからなる混合物を１０分間還流加熱した。混合物
を周囲温度に冷却し、アセトン１０ｍｌ中のブロム酢酸
エチル７．８ｍｌの溶液を滴加した。混合物を２．５時
間還流加熱した。混合物を蒸発し、残留物をジエチルエ
ーテルと水との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発した。このようにしてエチ
ル２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）アセテ
ート１４．２８ｇ（９２％、融点４４〜４６℃）が得ら
れた。

【０１６８】エチル２−（５−フルオロ−２−ニトロフ
ェノキシ）アセテート１１ｇ、ベンジルメルカプタン５
．２ｇ、トリエチルアミン５．０８ｇ及びＤＭＦ５０ｍ
ｌからなる混合物を撹拌し、７時間で８０℃に加熱した
。混合物を冷却し、水に注入し、希釈した塩酸水溶液を
加えることにより酸性にした。混合物をジエチルエーテ
ルで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させ、エチル２−（５−ベンジル
チオ−２−ニトロフェノキシ）アセテート１０．６ｇ（
６８％）が固形物として得られた。

【０１６９】そのように得られた生成物の一部８．６８
ｇ、塩化第一錫二水和物２８．１ｇ（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ
．，１９８４年，８３９）、酢酸エチル５ｍｌ及びエタ
ノール５０ｍｌからなる混合物を３０分間還流加熱した
。混合物を氷に注入し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を
加えた。生じた沈殿物を濾過により除去し、濾過物を酢
酸エチルで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾
燥させ（ＭａＳＯ４）蒸発し、７−ベンジルチオ−３−
オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン３．３２ｇ（４９％、融点１５３〜１５４℃）が
得られた。

【０１７０】そのように得られた生成物の一部２．７ｇ
をＤＭＦ１０ｍｌ中の撹拌した水素化ナトリウム懸濁液
０．５２ｇ（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液、石油エーテル
で固形分散物を洗浄することにより、油状物を除去した
）に加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ヨウ
化メチル２．１３ｇを加え、混合物を周囲温度で３０分
間撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水との間に分
配した。有機相を水及び塩水で洗浄し乾燥し（ＭｇＳＯ
４）かつ蒸発させ、７−ベンジルチオ−４−メチル−３
−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン２．６ｇ（９１％）が固形物として得られた。

【０１７１】予め０℃に冷却したクロロホルム１５ｍｌ
中のそのように得られたベンズオキサジンの一部２ｇ溶
液にクロロホルム１０ｍｌ中の３−クロロペル安息香酸
１．７２ｇの溶液を滴加し、混合物を０℃で４時間撹拌
した。水酸化カルシウム０．７４ｇを加え、混合物を周
囲温度で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸
発させ、７−ベンジルスルフィニル−４−メチル−３−
オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン２．１ｇが更に精製せずに使用できる固形物とし
て得られた。

【０１７２】塩化メチレン４５ｍｌ中のそのように得ら
れたベンズオキサジンの一部１．５ｇの撹拌懸濁液にト
リフルオロ酢酸４．２ｇを滴加し、そのように得られた
溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、その後３０分間還流
加熱した。混合物を蒸発し残留物を酢酸エチルと水との
間に分配した。有機相を水及びした重炭酸ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発した
。残留物を、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエー
テルの漸進的極性混合物を使用したカラムクロマトグラ
フィにより精製した。このようにしてジ−（４−メチル
−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン−７−イル）ジスルフィド０．６８ｇ（６
０％、融点１３３〜１３５℃）が得られた。

【０１７３】例１１ 例５に記載した方法を使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−
（５−ブロモチエン−２−イル）−４−メトキシ−２−
メチルテトラヒドロピランをジ−（４−ｔ−ブチルフェ
ニル）ジスルフィドと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−
〔５−（４−ｔ−ブチルフェニルチオ）チエン−２−イ
ル〕４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピランが収
率３８％で油状物として得られた。

【０１７４】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３、δ
値）１．２０（ｄ，３Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ），１．
３〜２．３（ｍ，４Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．６
〜３．９（ｍ，３Ｈ），７．０〜７．５（ｍ，６Ｈ）。

【０１７５】出発物質として使用する（２Ｓ，４Ｒ）−
４−（５−ブロモチエン−２−イル）−４−メトキシ−
２−メチルテトラヒドロピランは以下のようにして得ら
れた；２，５−ジブロモチオフェン１．９ｇ及び臭化エ
チル２．５６ｇからなる混合物のＴＨＦ６ｍｌ中の溶液
を、ジエチルエーテル３ｍｌ中のマグネシウム０．２９
ｇの撹拌した懸濁液に滴加し、混合物を温和に加熱し、
グリニャール試薬を形成した。混合物を１時間で４０℃
に加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ５ｍｌ中
の（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−オン
〔欧州特許第０３８５６６２号明細書の例２０による〕
０．６１ｇの溶液を滴加した。混合物を周囲温度に加熱
し１６時間撹拌した。混合物を飽和した塩化アンモニウ
ム水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水
及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発し
た。残留物を、溶離剤として、最初は塩化メチレン、更
に塩化メチレンとジエチルエーテルの漸進的極性混合物
を使用したカラムクロマトグラフィにより精製した。こ
のようにして、比較的少量の極性異性体として、（２Ｓ
，４Ｒ）−４−（５−ブロモチエン−２−イル）−４−
ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン０．２４８
ｇ（１９％）が、トランス関係に２−メチル基及び４−
ヒドロキシ基を有する油状物として得られた。

【０１７６】そのように得られた生成物を、例１に記載
した方法と類似の方法を使用して、ヨウ化メチルと反応
させた。このようにして、所望の出発物質が収率８２％
で油状物として得られた。

【０１７７】例１２ 例５に記載した方法を使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−
（５−ブロモチエン−２−イル）−４−メトキシ−２−
メチルテトラヒドロピランをジ−（１−メチル−２−チ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
イル）ジスルフィドと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−
メトキシ−２−メチル−４−〔５−（１−メチル−２−
チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６
−イルチオ）チエン−２−イル〕テトラヒドロピランが
収率５５％で油状物として得られた。

【０１７８】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３、δ
値）１．１５（ｄ，３Ｈ），１．２５〜２．２５（ｍ，
４Ｈ），２．７〜３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｓ
，３Ｈ），３．６０〜３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８５
（ｓ，３Ｈ）７．０〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。

【０１７９】例１３ 例１に記載した方法を使用して、４−〔５−（４−α−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）フェニルチ
オ）チエン−２−イル〕−４−ヒドロキシテトラヒドロ
ピランをヨウ化メチルと反応させ、４−〔５−（４−（
α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）フェニ
ルチオ）チエン−２−イル〕−４−メトキシテトラヒド
ロピランが収率６６％で油状物として得られた。

【０１８０】そのように得られた生成物０．５８ｇ、テ
トラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中０．１モ
ル）０．４ｍｌ及びＴＨＦ１ｍｌからなる混合物を周囲
温度で１６時間撹拌した。混合物を蒸発し、残留物を酢
酸エチルと水との間に分配した。有機相を水で洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発した。残留物を、溶離
剤として塩化メチレンとジエチルエーテルの４７：３ｖ
／ｖ混合物を使用したカラムクロマトグラフィにより精
製した。このようにして４−〔５−（４−（α−ヒドロ
キシベンジル）フェニルチオ）チエン−２−イル〕−４
−メトキシテトラヒドロピラン０．０４１ｇ（９１％、
融点１０９〜１１０℃）が得られた。

【０１８１】出発物質として使用する４−〔５−（４−
（α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）フェ
ニルチオ）チエン−２−イル〕−４−ヒドロキシテトラ
ヒドロピランは以下のようにして得られた；４−ブロモ
フェニルチオールの銅塩（Ｉ）〔酸化銅１．８６ｇ、４
−ブロモフェニルチオール５ｇ及びエタノール３０ｍｌ
からなる混合物を３時間還流加熱し、濾過することによ
り得られた〕２．５１ｇ、２−ブロモチオフェン１．２
ｍｌ、ピリジン０．５ｍｌ及びキノリン８ｍｌからなる
混合物を３時間で２００℃に加熱した。混合物を周囲温
度に冷却し、６Ｎ塩酸水溶液とジエチルエーテルとの間
に分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発し
た。残留物を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜
６０℃）と塩化メチレンの１９：１ｖ／ｖ混合物を使用
したカラムクロマトグラフィにより精製した。このよう
にして４−ブロモフェニル２−チエニルスルフィド０．
９２６ｇ（３４％）が油状物として得られた。

【０１８２】グリニャール試薬を、４−ブロモフェニル
２−チエニルスルフィド１．２ｇから、反応の開始を促
進するために温和に加熱したＴＨＦ２５ｍｌ中のマグネ
シウム０．０９ｇの懸濁液にＴＨＦ２ｍｌ中の該チエニ
ルスルフィド溶液を滴加することにより製造した。４−
ブロモフェニル２−チエニルスルフィドの大部分を加え
る前に反応の開始を安全にするよう配慮しなければなら
ない、そうでなければ激しい発熱反応が起きるからであ
る。滴加終了後、すべてのマグネシウムがなくなるまで
、混合物を周囲温度で撹拌した。ベンズアルデヒド０．
３８ｍｌを滴加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌し
た。混合物を氷及び塩化アンモニウム水溶液（１５％、
ｗ／ｖ）の混合物に注入し、酢酸エチルで抽出した。有
機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発し
た。残留物を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜
６０℃）とジエチルエーテルの１０：１ｖ／ｖ混合物を
使用したカラムクロマトグラフィにより精製した。この
ようにして、４−（α−ヒドロキシベンジル）フェニル
２−チエニルスルフィド０．２５ｇ（２３％）が油状物
として得られた。

【０１８３】前記の操作を繰り返した後、そのように得
られた生成物０．４１３ｇ、ｔ−ブチルジメチルシリル
クロリド０．５２１ｇ、イミダゾール０．４７２ｇ及び
ＤＭＦ１．５ｍｌからなる混合物を周囲温度で３時間撹
拌した。混合物をジエチルエーテルと冷水との間に分配
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発した。残留物を、溶
離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）を使用し
たカラムクロマトグラフィにより精製した。このように
して４−（α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジ
ル）フェニル２−チエニルスルフィド０．２２７ｇ（４
０％）が油状物として得られた。

【０１８４】予め−７８℃に冷却したＴＨＦ２ｍｌ中の
そのように得られた生成物０．２２５ｇの溶液にｎ−ブ
チルリチウム（ヘキサン中１．５モル）０．３５ｍｌを
滴加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。テトラ
ヒドロピラン−４−オン０．０６ｇを、１６時間撹拌し
周囲温度に緩慢に加熱した混合物に加えた。混合物を飽
和した塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間に分
配した。有機相を水で洗浄し乾燥させ（ＭｇＳＯ４）か
つ蒸発した。残留物を、溶離剤として塩化メチレンとジ
エチルエーテルの９：１ｖ／ｖ混合物を使用したカラム
クロマトグラフィにより精製した。このようにして所望
の出発物質０．０９ｇ（３２％、融点１１８〜１２０℃
）が得られた。

【０１８５】例１４ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モル）２．６ｍ
ｌを予め−１１０℃に冷却したＴＨＦ１６ｍｌ中の４−
〔５−（４−ブロモフェニルチオ）チエン−２−イル〕
−４−メトキシテトラヒドロピラン１．５８ｇの溶液に
滴加した。混合物を−１１０℃で２時間撹拌した。４−
フルオロベンズアルデヒド０．４４ｍｌを滴加した。混
合物を撹拌し、周囲温度に緩慢に加熱した。混合物を飽
和した塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチルで
抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４
）かつ蒸発した。残留物を、溶離剤として石油エーテル
（沸点４０〜６０℃）とジエチルエーテルの２：３ｖ／
ｖ混合物を使用したカラムクロマトグラフィにより精製
した。このようにして４−〔５−（４−（４−フルオロ
−α−ヒドロキシベンジル）フェニルチオ）チエン−２
−イル〕−４−メトキシテトラヒドロピラン１．２９ｇ
（７３％）が油状物として得られた。

【０１８６】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３、δ
値）１．８５〜２．１５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，
３Ｈ），３．６〜３．８（ｍ，４Ｈ），４．９（ｓ，１
Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），６．７５〜７．５（ｍ，
１０Ｈ）。

【０１８７】例１５ 例１４に記載した方法を繰り返したが、但しこの場合４
−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−４−ジフル
オロベンズアルデヒドを使用した。このようにして４−
〔５−（４−（２，４−ジフルオロ−α−ヒドロキシベ
ンジル）フェニルチオ）チエン−２−イル〕−４−メト
キシテトラヒドロピランが収率３３％で油状物として得
られた。

【０１８８】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３、δ
値）１．８５〜２．１５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，
３Ｈ），３．６〜３．８（ｍ，４Ｈ），６．７〜７．５
（ｍ，９Ｈ）。

【０１８９】例１６ 例１４に記載した方法を繰り返したが、但しこの場合４
−フルオロベンズアルデヒドの代わりにペンタフルオロ
ベンズアルデヒドを使用した。このようにして４−〔５
−（４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−α−
ヒドロキシベンジル）フェニルチオ）チエン−２−イル
〕−４−メトキシテトラヒドロピランが収率４９％で油
状物として得られた。

【０１９０】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３、δ
値）１．８５〜２．１５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，
３Ｈ），３．６〜３．８（ｍ，４Ｈ），６．２５（ｓ，
１Ｈ），７．０〜７．５（ｍ，６Ｈ）。

【０１９１】例１７ 例１４に記載した方法を繰り返したが、但しこの場合４
−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−トリフルオ
ロメチルベンズアルデヒドを使用した。このようにして
４−〔５−（４−（α−ヒドロキシ−４−トリフルオロ
メチルベンジル）フェニルチオ）チエン−２−イル〕−
４−メトキシテトラヒドロピランが収率７９％で油状物
として得られた。

【０１９２】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３、δ
値）１．８〜２．１（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ
），３．５〜３．７５（ｍ，４Ｈ），５．０５（ｄ，１
Ｈ），５．８（ｄ，１Ｈ），７．０〜７．７５（ｍ，１
０Ｈ）。

【０１９３】例１８ ピリジンクロロクロマート１．１９ｇを、塩化メチレン
２０ｍｌ中４−〔５−（４−（４−フルオロ−α−ヒド
ロキシベンジル）フェニルチオ）チエン−２−イル〕−
４−メトキシテトラヒドロピラン０．９５ｇの撹拌した
溶液に滴加し、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。 混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、溶離剤
として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）とジエチルエ
ーテルの３：２ｖ／ｖ混合物を使用したカラムクロマト
グラフィにより精製した。このようにして４−〔５−（
４−（４−フルオロベンゾイル）フェニルチオ）チエン
−２−イル〕−４−メトキシテトラヒドロピラン０．６
８３ｇ（７２％、融点８１℃）が得られた。

【０１９４】例１９ 例１８に記載した方法を使用して、４−〔５−（４−（
２，４−ジフルオロ−α−ヒドロキシベンジル）フェニ
ルチオ）チエン−２−イル〕−４−メトキシテトラヒド
ロピランをピリジンクロロクロマートと反応させ、４−
〔５−（４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）フェニ
ルチオ）チエン−２−イル〕−４−メトキシテトラヒド
ロピランが収率７１％で油状物として得られた。

【０１９５】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３、δ
値）１．９〜２．１５（ｍ，４Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ
），３．６〜３．８（ｍ，４Ｈ），７．０〜７．８（ｍ
，９Ｈ）。

【０１９６】例２０ 例１８に記載した方法を使用して、４−〔５−（４−（
２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−α−ヒドロキシ
ベンジル）フェニルチオ）チエン−２−イル〕−４−メ
トキシテトラヒドロピランをピリジンクロロクロマート
と反応させ、４−〔５−（４−（２，３，４，５，６−
ペンタフルオロベンゾイル）フェニルチオ）チエン−２
−イル〕−４−メトキシテトラヒドロピラン（収率７５
％、融点９３〜９４℃）が得られた。

【０１９７】例２１ 例１８に記載した方法を使用して、４−〔５−（４−（
α−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルベンジル）フ
ェニルチオ）チエン−２−イル〕−４−メトキシテトラ
ヒドロピランをピリジンクロロクロマートと反応させ、
４−〔５−（４−（４−トリフルオロメチルベンゾイル
）フェニルチオ）チエン−２−イル〕−４−メトキシテ
トラヒドロピラン（収率７５％、融点８６〜８７℃）が
得られた。

【０１９８】例２２ リチウムジ−イソプロピルアミドを、−７８℃に予め冷
却したＴＨＦ５ｍｌ中のジ−イソプロピルアミン０．３
９４ｇの溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６
モル）２．４４ｍｌを加えることにより製造した。混合
物を−７８℃で１５分間撹拌し、更に−８５℃に冷却し
た。ＴＨＦ１５ｍｌ中の４−（５−ブロモチエン−２−
イル）−４−メトキシテトラヒドロピラン１ｇの溶液を
滴加し、混合物を−８５℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ３
ｍｌ中のジ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィド１
．５ｇの溶液を滴加し、混合物を４時間撹拌し、周囲温
度に加熱した。混合物を飽和した塩化アンモニウム水溶
液と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を水で洗浄し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発した。残留物を、溶
離剤としてジエチルエーテルを使用したカラムクロマト
グラフィにより精製した。このようにして４−〔４−ブ
ロモ−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−２−
イル〕−４−メトキシテトラヒドロピラン０．４３ｇ（
２６％）がフォーム物質として得られた。

【０１９９】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３、δ
値）１．９〜２．２（ｍ，４Ｈ），２．５〜３．０５（
ｍ，４Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ）
，３．６５〜３．７（ｍ，４Ｈ），７．０〜７．３５（
ｍ，４Ｈ）。

【０２００】例２３ 例５に記載した方法を使用して、（２ＲＳ，４ＳＲ）−
４−（５−ブロモチエン−２−イル）−４−メトキシ−
２−メチルテトラヒドロピランをジ−（４−ｔ−ブチル
フェニル）ジスルフィドと反応させ、（２ＲＳ，４ＳＲ
）−４−〔５−（４−ｔ−ブチルフェニルチオ）チエン
−２−イル〕−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロ
ピランが収率７７％で油状物として得られた。

【０２０１】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３、δ
値）１．２０（ｄ，３Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ），１．
３〜２．３（ｍ，４Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．６
〜３．９（ｍ，３Ｈ），７．０〜７．５（ｍ，６Ｈ）。

【０２０２】出発物質として使用する（２ＲＳ，４ＳＲ
）−４−（５−ブロモチエン−２−イル）−４−メトキ
シ−２−メチルテトラヒドロピランは以下のようにして
得られた；出発物質の製造に関して例１１の部分に記載
した方法を繰り返したが、但しこの場合（２Ｓ）−２−
メチルテトラヒドロピラン−４−オンの代わりに（２Ｒ
Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−オン（Ｊ．
Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２年，１０４，
４６６６頁）を使用した。このようにして少量の極性異
性体として、（２ＲＳ，４ＳＲ）−４−（５−ブロモチ
エン−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラ
ヒドロピランが収率２０％で油状物として得られた。

【０２０３】そのように得られた生成物を、例１に記載
した方法と類似の方法を使用してヨウ化メチルと反応さ
せた。このようにして所望の出発物質が収率７４％で油
状物として得られた。

【０２０４】例２４ 例５に記載した方法を使用して、（２ＲＳ，４ＳＲ）−
４−（５−ブロモチエン−２−イル）−４−メトキシ−
２−メチルテトラヒドロピランをジ−（１−メチル−２
−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
６−イル）ジスルフィドと反応させ、（２ＲＳ，４ＳＲ
）−４−メトキシ−２−メチル−４−〔５−（１−メチ
ル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−６−イルチオ）チエン−２−イル〕テトラヒドロ
ピランが収率７２％で油状物として得られた。

【０２０５】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３、δ
値）１．１５（ｄ，３Ｈ），１．２５〜２．２５（ｍ，
４Ｈ），２．７〜３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｓ
，３Ｈ），３．６０〜３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８５
（ｓ，３Ｈ），７．０〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。

【０２０６】例２５ 例６に記載した方法を使用して、４−メトキシ−４−（
３−チエニル）テトラヒドロピランをジ−（１−メチル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−６−イル）ジスルフィドと反応させ、４−メトキシ−
４−〔２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−
イル〕−テトラヒドロピラン（収率２６％、融点１０６
〜１０８℃）が得られた。

【０２０７】例２６ 以下は、ヒトにおける治療または予防として使用するた
めの、式Ｉの化合物またはその薬剤学的に認容される塩
（以下化合物Ｘと記載）を含有する代表的薬剤投与形を
示す； 　　（ａ）錠剤Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ｍｇ／錠剤　　　　　　化合物Ｘ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１００　　　　　　ラクトースＰｈ
．Ｅｕｒ．　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１８２．７５　　　　　　クロスカルメロ
ースナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１２．０　　　　　　トウモロコシ澱粉ペ
ースト（５％ｗ／ｖペースト）　　　　　　　　２．２
５　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
．０　　（ｂ）錠剤ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ｍｇ／錠剤　　　　　　化合物Ｘ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５０　　　　　　ラクトース
Ｐｈ．Ｅｕｒ．　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２２３．７５　　　　　　クロスカル
メロースナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　６．０　　　　　　トウモロコシ
澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１５．０　　　　　　ポリ
ビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）　　　　　　
　　　　　　２．２５　　　　　　ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３．０　　（ｃ）錠剤ＩＩＩ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤　　　　　　化合物
Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　　　　　　ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ．　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９３．２
５　　　　　　クロスカルメロースナトリウム　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０
　　　　　　トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖペ
ースト）　　　　　　　　０．７５　　　　　　ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１．０　　（ｄ）カプセ
ル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル
　　　　　　化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１０　　　　　　ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ．　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４８８．５　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１．５　　（ｅ）注射液Ｉ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　（５０ｍｇ／ｍｌ）　　　　　　化合物Ｘ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５．０％ｗ／ｖ　　　　　　
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１５．０％ｖ／ｖ　　　　　　０．
１Ｍ塩酸（ｐｈを７．６に調整するために）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ポリエチレン
グリコール４００　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　４．５％ｗ／ｖ　　　　　　注射用水　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１００％まで　　（ｆ）注射液ＩＩ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　（１０ｍｇ／ｍｌ）　　　　　　
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０％ｗ／
ｖ　　　　　　燐酸ナトリウムＢＰ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．６％
ｗ／ｖ　　　　　　０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１５．０％ｖ／ｖ　
　　　　　注射用水　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
％まで　　（ｇ）注射液ＩＩＩ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　（１ｍｇ／ｍｌ、ｐｈ６に緩衝
）　　　　　　化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．１％ｗ／ｖ　　　　　　燐酸ナトリウムＢＰ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２．２６％ｗ／ｖ　　　　　　クエン酸　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．３８％ｗ／ｖ　　　　　　
ポリエチレングリコール４００　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３．５％ｗ／ｖ　　　　　　注射用
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１００％まで　　（ｈ）
エアゾールＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／ｍｌ　
　　　　　化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１０．０　　　　　　トリオレイン酸ソルビタン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１３．５　　　　　　トリクロロフルオロメタン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　９１０．０　　　　　　ジクロロジフルオロメタン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４９０．０　　（ｉ）エアゾールＩＩ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ｍｇ／ｍｌ　　　　　　化合物Ｘ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．２　　　　　　トリ
オレイン酸ソルビタン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．２７　　　　　　
トリクロロフルオロメタン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　７０．０　　　　　　
ジクロロジフルオロメタン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２８０．０　　　　　　ジ
クロロテトラフルオロエタン　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１０９４．０　　（ｊ）エアゾールＩ
ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ｍｇ／ｍｌ　　　　　　化合物
Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５
　　　　　　トリオレイン酸ソルビタン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．
３８　　　　　　トリクロロフルオロメタン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６７
．５　　　　　　ジクロロジフルオロメタン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０８６．０
　　　　　　ジクロロテトラフルオロエタン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１９１．６　　（
ｋ）エアゾールＩＶ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／ｍｌ
　　　　　　化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２．５　　　　　　大豆レシチン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２．７　　　　　　トリク
ロロフルオロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　６７．５　　　　　　ジクロ
ロジフルオロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１０８６．０　　　　　　ジクロロテ
トラフルオロエタン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１９１．６前記製剤は、製薬業者に周知の
常法によって得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は
、例えば酢酸フタル酸セルロースの皮膜を得るために、
通法によって腸溶被覆されていてもよい。エアゾール製
剤（ｈ）〜（ｋ）は、計量用量標準エアゾールディスペ
ンサーといっしょに使用することができ、懸濁剤、ソル
ビタントリオレイン酸エステル及び大豆レシチンの代わ
りに選択的懸濁剤、例えばソルビタンモノオレイン酸エ
ステル、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、ポリソ
ルベート８０、ポリグリセロールオレエートまたはオレ
イン酸を使用することができる。

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ： 【化１】 ［式中Ａｒ１はフェニル又はナフチル、又は１又は２個
   の窒素異原子を含有し、場合により窒素、酸素及び硫黄
   から選択された他の異原子を含有する９員又は１０員の
   双環複素環式部分であり、Ａｒ１は場合によりアミノ、
   ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、（
   １−４ｃ）アルキル、（１−４ｃ）アルコキシ、（１−
   ４ｃ）アルキルチオ、（１−４ｃ）アルキルスルフィニ
   ル、（１−４ｃ）アルキルスルホニル、（１−４ｃ）ア
   ルキルアミノ、ジ−［（１−４ｃ）アルキル］アミノ、
   （２−４ｃ）アルカノイル、フルオロ−（１−４ｃ）ア
   ルキル、シアノ−（１−４ｃ）アルキル、フェニル、ベ
   ンゾイル及びフェニル−（１−４ｃ）アルキルから選択
   された５個までの置換基を有していてもよく、この際前
   記フェニル、ベンゾイル又はフェニル−（１−４ｃ）ア
   ルキル置換基は場合によりハロゲン、（１−４ｃ）アル
   キル及び（１−４ｃ）アルコキシから選択された置換基
   を有していてもよく；Ａ１はＸ１への直接結合又は（１
   −３ｃ）アルキレンであり；Ｘ１はオキシ、チオ、スル
   フィニル、スルホニル又はイミノであり；Ａｒ２は窒素
   、酸素及び硫黄から選択された１個の異原子を有してお
   り、場合によりハロゲン、（１−４ｃ）アルキル及び（
   １−４ｃ）アルコキシから選択された１個の置換基を有
   していてもよい５員環複素環式部分であり；Ｒ１は（１
   −４ｃ）アルキル、（３−４ｃ）アルケニル又は（３−
   ４ｃ）アルキニルであり；Ｒ２及びＲ３は一緒に、Ａ２
   及びＡ３が結合された炭素原子と一緒に５〜７個の環原
   子を有する環を定義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を
   形成し、この際Ａ２及びＡ３は同じか又は異なっていて
   もよく、それぞれ（１−３ｃ）アルキレンであり、Ｘ２
   はオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであり、
   かつ前記環は、同じか又は異なっていてもよく、ヒドロ
   キシ、（１−４ｃ）アルキル及び（１−４ｃ）アルコキ
   シから選択された１個、２個又は３個の置換基を有して
   いてもよく；又はＲ１及びＲ２は一緒に、Ａ２が結合さ
   れた酸素原子及びＡ３が結合された炭素原子と一緒に５
   〜７個の環原子を有する環を定義する式−Ａ２−Ｘ２−
   Ａ３−の基を形成し、この際Ａ２及びＡ３は同じか又は
   異なっていてもよく、それぞれ（１−３ｃ）アルキレン
   であり、Ｘ２はオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホ
   ニルであり、かつ前記環は１個、２個又は３個の（１−
   ４ｃ）アルキル置換基を有していてもよく；Ｒ３は（１
   −４ｃ）アルキル、（２−４ｃ）アルケニル又は（２−
   ４ｃ）アルキニルである］で示される複素環式化合物誘
   導体又はその薬剤学的に許容される塩。
2. 【請求項２】　　Ａｒ１上の他の任意の置換基は、α，
   α−ジフルオロベンジル、α−ヒドロキシベンジル及び
   α−［（１−４ｃ）アルコキシ］ベンジルであり、これ
   らの置換基は場合によりハロゲン、（１−４ｃ）アルキ
   ル及び（１−４ｃ）アルコキシから選択された置換基を
   有していてもよい、請求項１記載の式Ｉの複素環式化合
   物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩。
3. 【請求項３】　　Ａｒはフェニル又はナフチル、又は１
   個又は２個の窒素異原子を有していて、場合により窒素
   、酸素及び硫黄から選択された他の異原子を有する９員
   又は１０員の双環複素環式部分であり、Ａｒ１は場合に
   よりアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、
   チオキソ、（１−４ｃ）アルキル、（１−４ｃ）アルコ
   キシ、（１−４ｃ）アルキルチオ、（１−４ｃ）アルキ
   ルスルフィニル、（１−４ｃ）アルキルスルホニル、（
   １−４ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４ｃ）アルキ
   ル］アミノ、（２−４ｃ）アルカノイル、フルオロ−（
   １−４ｃ）アルキル、シアノ−（１−４ｃ）アルキル、
   フェニル、ベンゾイル、フェニル−（１−４ｃ）アルキ
   ル、α，α−ジフルオロベンジル、α−ヒドロキシベン
   ジル、及びα−［（１−４ｃ）アルコキシ］ベンジルか
   ら選択された５個までの置換基を有していてもよく、こ
   の際上記の最後に挙げた６個の置換基は場合によりハロ
   ゲン、トリフルオロメチル、（１−４ｃ）アルキル及び
   （１−４ｃ）アルコキシから選択された５個までの置換
   基を有していてもよく；Ａ１はＸ１への直接結合又は（
   １−３ｃ）アルキレンであり；Ｘ１はオキシ、チオ、ス
   ルフィニル、スルホニル又はイミノであり；Ａｒ２は窒
   素、酸素及び硫黄から選択された１個の異原子を有して
   おり、場合によりハロゲン、（１−４ｃ）アルキル及び
   （１−４ｃ）アルコキシから選択された１個の置換基を
   有していてもよい５員の複素環式部分であり；Ｒ１は（
   １−４ｃ）アルキル、（３−４ｃ）アルケニル又は（３
   −４ｃ）アルキニルであり；Ｒ２及びＲ３は一緒に、Ａ
   ２及びＡ３が結合された炭素原子と一緒に５〜７個の環
   原子を有する環を定義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基
   を形成し、この際Ａ２及びＡ３は同じか又は異なってい
   てもよく、それぞれ（１−３ｃ）アルキレンであり、Ｘ
   ２はオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであり
   、かつ前記環はヒドロキシ、（１−４ｃ）アルキル及び
   （１−４ｃ）アルコキシから選択された同じか又は異な
   っていてもよい１個、２個又は３個の置換基を有してい
   てもよく；又はＲ１及びＲ２は一緒に、Ａ２が結合され
   た酸素原子及びＡ３が結合された炭素原子と一緒に５〜
   ７個の環原子を有する環を定義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ
   ３−の基を形成し、この際Ａ２及びＡ３はそれぞれ（１
   −３ｃ）アルキレンであり、同じか又は異なっていても
   よく、Ｘ２はオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニ
   ルであり、前記環は１個、２個又は３個の（１−４ｃ）
   アルキル置換基を有していてもよく；Ｒ３は（１−４ｃ
   ）アルキル、（２−４ｃ）アルケニル又は（２−４ｃ）
   アルキニルである、請求項１記載の式Ｉの複素環式化合
   物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩。
4. 【請求項４】　　Ａｒ１は１，３，３−トリメチル−２
   −オキソインドリン−５−イル、１，３−ジメチル−２
   −オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−５−
   イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベン
   ゾチアゾール−６−イル、１−メチル−２−オキソ−１
   ，２−ジヒドロキノリン−６−イル、１−エチル−２−
   オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、４−メ
   チル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−
   ベンゾオキサジン−７−イル又は２，２，４−トリメチ
   ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
   ンゾオキサジン−７−イルであり；Ａ１はＸ１への直接
   結合又はメチレンであり；Ｘ１はオキシ、チオ、スルフ
   ィニル又はスルホニルであり；Ａｒ２は２，５−フリレ
   ン又は２，５−チエニレンであり；Ｒ１はメチル、エチ
   ル又はアリルであり；Ｒ２及びＲ３は一緒に、Ａ２及び
   Ａ３が結合された炭素原子と一緒に、５個又は６個の環
   原子を有する環を定義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基
   を形成し、この際Ａ２はエチレンであり、Ａ３はメチレ
   ン又はエチレンであり、Ｘ２はオキシであり、かつ前記
   環はメチル及びエチルから選択された置換基を有してい
   てもよい、請求項１記載の式Ｉの複素環式化合物誘導体
   又はその薬剤学的に許容される塩。
5. 【請求項５】　　Ａｒ１は１−メチル−２−オキソ−１
   ，２−ジヒドロキノリン−６−イル、１−エチル−２−
   オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、１−メ
   チル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
   リン−６−イル、１−エチル−２−オキソ−１，２，３
   ，４−テトラヒドロキノリン−６−イル又は相応の２−
   チオキソ誘導基であるか、又はＡｒ１は４−メチル−３
   −オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオ
   キサジン−７−イルであり；Ａ１はＸ１への直接結合で
   あり；Ｘ１はオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニ
   ルであり；Ａｒ２は２，５−チエニレンであり；Ｒ１は
   メチル、エチル又はアリルであり；Ｒ２及びＲ３は一緒
   に、Ａ２及びＡ３が結合された炭素原子と一緒に、５個
   又は６個の環原子を有する環を定義する式−Ａ２−Ｘ２
   −Ａ３−の基を形成し、この際Ａ２はエチレンであり、
   Ａ３はメチレン又はエチレンであり、Ｘ２はオキシであ
   り、前記環はメチル及びエチルから選択された置換基を
   有していてもよい、請求項１記載の式Ｉの複素環式化合
   物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩。
6. 【請求項６】　　Ａｒ１は４−ｔ−ブチルフェニル又は
   ナフチ−２−イルであり；Ａ１はＸ１への直接結合であ
   り；Ｘ１はチオであり；Ａｒ２は２，５−チエニレンで
   あり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２及びＲ３は一緒に、Ａ
   ２及びＡ３が結合された炭素原子と一緒に５個又は６個
   の環原子を有する環を定義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−
   の基を形成し、この際Ａ２はエチレンであり、Ａ３はメ
   チレン又はエチレンであり、Ｘ２はオキシであり、かつ
   前記環はＸ２に対するα位にメチル置換基を有していて
   もよい、請求項１記載の式Ｉの複素環式化合物誘導体又
   はその薬剤学的に許容される塩。
7. 【請求項７】　　Ａｒ１は１−メチル−２−オキソ−１
   ，２−ジヒドロキノリン−６−イル、１−メチル−２−
   チオキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、１−
   メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
   ノリン−６−イル、１−メチル−２−チオキソ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル又は４−メ
   チル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−
   ベンゾオキサジン−７−イルであり；Ａ１はＸ１への直
   接結合であり；Ｘ１はチオであり；Ａｒ２は２，５−チ
   エニレンであり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２及びＲ３は
   一緒に、Ａ２及びＡ３が結合された炭素原子と一緒に６
   個の環原子を有する環を定義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３
   −の基を形成し、この際Ａ２はエチレンであり、Ａ３は
   エチレンであり、Ｘ２はオキシであり、かつ前記環はＸ
   ２に対するα位にメチル置換基を有していてもよい、請
   求項１記載の式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤
   学的に許容される塩。
8. 【請求項８】　　次の群：４−メトキシ−４−［５−（
   １−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
   ロキノリン−６−イルチオ）チエン−２−イル］テトラ
   ヒドロピラン、４−メトキシ−４−［５−（１−メチル
   −２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルチ
   オ）チエン−２−イル］テトラヒドロピラン、４−メト
   キシ−４−［５−（１−メチル−２−チオキソ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエ
   ン−２−イル］テトラヒドロピラン、４−メトキシ−４
   −［５−（４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ
   −４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルチオ）チ
   エン−２−イル］テトラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）
   −４−メトキシ−２−メチル−４−［５−（１−メチル
   −２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
   ン−６−イルチオ）チエン−２−イル］テトラヒドロピ
   ランから選択された請求項１記載の式Ｉの複素環式化合
   物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩。
9. 【請求項９】　　式Ｉで示される請求項１記載の複素環
   式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を製造
   するに当り、式Ａｒ１−Ａ１−Ｘ１−Ｈの化合物を、式
   ＩＩ： 【化２】 ［式中Ｚは置換可能の基である］で示される化合物とカ
   ップリングさせる；但しＡｒ１、Ｒ２又はＲ３にアミノ
   基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が存在する場合
   には、任意のアミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキ
   シ基を常用の保護基によって保護してもよくあるいは又
   任意のこのような基を保護しなくてもよく、その後Ａｒ
   １、Ｒ２又はＲ３の任意の不所望の保護基を常法によっ
   て除去することを条件とし、かつ式Ｉの化合物の薬剤学
   的に許容される塩が要求される場合には、前記化合物を
   常法によって適当な酸又は塩基と反応させてこのような
   塩を製造することができることを特徴とする、前記複素
   環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の製
   造方法。
10. 【請求項１０】　　式Ｉで示される請求項１記載の複素
    環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を製
    造するに当り、式Ａｒ１−Ａ１−Ｘ１−Ｚ［式中Ｚは置
    換可能の基であるか、又はＸ１がチオ基である場合には
    、Ｚは式Ａｒ１　−Ａ１−Ｘ１−で示される基であって
    よい］で示される化合物を、式ＩＩＩ： 【化３】 ［式中Ｍはアルカリ金属又はアルカリ土類金属であるか
    、又はＭは常用のグリニヤール試薬のマグネシウムハロ
    ゲン化部分を表わす］で示される有機金属試薬とカップ
    リングさせる；但しＡｒ２、Ｒ２又はＲ３にアミノ基、
    アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が存在する場合には
    、任意のアミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基
    を常用の保護基によって保護してもよいし、あるいは又
    任意のこのような基を保護しなくてもよく、その後Ａｒ
    １、Ｒ２又はＲ３の任意の不所望の保護基を常法によっ
    て除去することを条件とし、かつ式Ｉの化合物の薬剤学
    的に許容される塩が要求される場合には、前記化合物を
    常法によって適当な酸又は塩基と反応させてこのような
    塩を製造することができることを特徴とする、前記複素
    環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の製
    造方法。
11. 【請求項１１】　　式Ｉで示される請求項１記載の複素
    環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を製
    造するに当り、式ＩＶ： 【化４】 で示される化合物を、式Ａｒ１−Ａ１−Ｚ［式中Ｚは置
    換可能の基である］で示される化合物とカップリングさ
    せる；但しＡｒ１、Ｒ２又はＲ３にアミノ基、アルキル
    アミノ基又はヒドロキシ基が存在する場合には、任意の
    アミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基を常用の
    保護基によって保護してもよくあるいは又任意のこのよ
    うな基を保護しなくてもよく、その後Ａｒ１、Ｒ２又は
    Ｒ３における任意の不所望の保護基を常法によって除去
    することを条件とし、かつ式Ｉの化合物の薬剤学的に許
    容される塩が要求される場合には、前記化合物を常法に
    よって適当な酸又は塩基と反応させてこのような塩を製
    造することができることを特徴とする、前記複素環式化
    合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の製造方法
    。
12. 【請求項１２】　　式Ｖ： 【化５】 で示される化合物を、式Ｒ１−Ｚ［式中Ｒ１及びＺは前
    記定義のものを表わす］で示される化合物でアルキル化
    する；但しＡｒ１、Ｘ１、Ｒ２又はＲ３にアミノ基、イ
    ミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基存在する場
    合には、任意のアミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基
    又はヒドロキシ基を常用の保護基によって保護してもよ
    いしあるいは又任意のこのような基を保護しなくてもよ
    く、その後Ａｒ１、Ｘ１、Ｒ２又はＲ３における任意の
    不所望の保護基を常法によって除去することを条件とし
    、かつ式Ｉの化合物の薬剤学的に許容される塩が要求さ
    れる場合には、前記化合物を常法によって適当な酸又は
    塩基と反応させてこのような塩を製造することができる
    ことを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの複素環式化合
    物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の製造方法。
13. 【請求項１３】　　式ＩにおいてＲ１及びＲ２が一緒に
    、Ａ２が結合された酸素原子と一緒に５〜７個の環原子
    を有する環を定義する式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示され
    る基を形成し、この際Ａ２、Ｘ２及びＡ３が前記定義の
    ものを表わし、Ｒ３が前記定義のものを表わす場合の請
    求項１記載の式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤
    学的に許容される塩の製造の場合には、式ＶＩ：【化６
    】 で示される化合物を、適当なアルデヒド又はケトン、又
    はそれらの半アセタール又はアセタール、又は式Ｚ−Ａ
    −Ｚ［式中Ｚは前記定義のものを表わす］で示される化
    合物と反応させて環化する；但しＡｒ１又はＸ１にアミ
    ノ基、イミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が
    存在する場合には、任意のアミノ基、イミノ基、アルキ
    ルアミノ基又はヒドロキシ基を常用の保護基によって保
    護し、その後Ａｒ１又はＸ１における任意の不所望の保
    護基を常法によって除去することを条件とし、かつ式Ｉ
    の化合物の薬剤学的に許容される場合には、前記化合物
    を常法によって適当な酸又は塩基と反応させてこのよう
    な塩を製造することができることを特徴とする、前記複
    素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の
    製造方法。
14. 【請求項１４】　　式Ｉにおいて、Ｘ１がスルフィニル
    基又はスルホニル基であり、Ｒ２及びＲ３が一緒に式−
    Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形成しかつＸ２がス
    ルフィニル基又はスルホニル基であるか、又はＲ１及び
    Ｒ２が一緒に式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−で示される基を形
    成しかつＸ２がスルフィニル基又はスルホニル基である
    場合の請求項１記載の式Ｉの複素環式化合物誘導体又は
    その薬剤学的に許容される塩を製造する場合には、Ｘ１
    がチオ基であり、Ｒ２及びＲ３が一緒に式−Ａ２−Ｘ２
    −Ａ３−で示される基を形成しかつＸ２がチオ基である
    か、又はＲ１及びＲ２が一緒に式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−
    で示される基を形成しかつＸ２はチオ基である場合の式
    Ｉの化合物を酸化し、かつ式Ｉの化合物の薬剤学的に許
    容される塩が要求される場合には、前記化合物を常法に
    よって適当な酸又は塩基と反応させてこのような塩を製
    造することができることを特徴とする、前記複素環式化
    合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の製造方法
    。
15. 【請求項１５】　　式Ｉにおいて、Ａｒ１が有効窒素原
    子上にアルキル又は置換アルキル置換基を有するか、又
    はＡｒ２がアルコキシ置換基を有する場合の請求項１記
    載の式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許
    容される塩を製造する場合には、Ａｒ１が前記有効窒素
    原子上に水素原子を有するか、又はＡｒ２がヒドロキシ
    置換基を有する式Ｉの化合物をアルキル化し、かつ式Ｉ
    の化合物の薬剤学的に許容される塩が要求される場合に
    は、前記化合物を常法によって適当な酸又は塩基と反応
    させてこのような塩を製造することができることを特徴
    とする、前記複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に
    許容される塩の製造方法。
16. 【請求項１６】　　式Ｉにおいて、Ａｒ１が１個以上の
    チオキソ置換基を有する場合の請求項１記載の式Ｉの複
    素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を
    製造する場合には、Ａｒ１が１個以上のオキソ置換基を
    有する式Ｉの複素環式化合物誘導体を、チア化剤と反応
    させて各オキソ置換基をチオキソ置換基に変換する；但
    しＡｒ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ｒ２又はＲ３にアミノ基、イ
    ミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が存在する
    場合には、任意のこのような基を常用の保護基によって
    保護してもよいし、あるいは又任意のこのような基を保
    護しなくてもよく、その後Ａｒ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ｒ２
    及びＲ３における任意の不所望の保護基を常法によって
    除去することを条件とし、かつ式Ｉの化合物の薬剤学的
    に許容される塩が要求される場合には、前記化合物を常
    法によって適当な酸又は塩基と反応させてこのような塩
    を製造することができることを特徴とする、前記複素環
    式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の製造
    方法。
17. 【請求項１７】　　式Ｉにおいて、Ａｒ１が場合により
    置換された１個以上のα−ヒドロキシベンジル置換基を
    有する請求項１記載の式Ｉの複素環式化合物誘導体又は
    その薬剤学的に許容される塩を製造する場合には、Ａｒ
    １が１個以上のハロゲン置換基を有する式Ｉの複素環式
    化合物誘導体を、金属又は（１−４ｃ）アルキル−リチ
    ウム試薬と反応させて有機金属試薬を生成させ、このも
    のを場合により置換されたベンズアルデヒドと反応させ
    る；但し、Ａｒ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ｒ２又はＲ３にアミ
    ノ基、イミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が
    存在する場合には、任意のこのような基を常用の保護基
    によって保護してもよくあるいは又任意のこのような基
    を保護しなくてもよく、その後Ａｒ１、Ｘ１、Ａｒ２、
    Ｒ２及びＲ３における任意の不所望な保護基を常法によ
    って除去することを条件とし、かつ式Ｉの化合物の薬剤
    学的に許容される塩が要求される場合には、前記化合物
    を常法によって適当な酸又は塩基と反応させてこのよう
    な塩を製造することができることを特徴とする、前記複
    素環式化合物誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の
    製造方法。
18. 【請求項１８】　　式Ｉにおいて、Ａｒ１が場合により
    置換された１個以上のベンゾイル置換基を有する請求項
    １記載の式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的
    に許容される塩を製造する場合には、Ａｒ１が場合によ
    り置換された１個以上のα−ヒドロキシベンジル置換基
    を有する式Ｉの複素環式化合物誘導体を酸化し、かつ式
    Ｉの化合物の薬剤学的に許容される塩が要求される場合
    には、前記化合物を常法によって適当な酸又は塩基と反
    応させてこのような塩を製造することができることを特
    徴とする、前記複素環式化合物誘導体又はその薬剤学的
    に許容される塩の製造方法。
19. 【請求項１９】　　請求項１記載の式Ｉの複素環式化合
    物誘導体又はその薬剤学的認容性塩と薬剤学的に認容さ
    れる希釈剤又はキャリヤーとから成る、ロイコトリエン
    に媒介された疾病又は症状を治療するための薬剤学的組
    成物。
20. 【請求項２０】　　請求項１記載の式Ｉの複素環式化合
    物誘導体又はその薬剤学的認容性塩を、シクロオキシゲ
    ナーゼ阻害性非ステロイド抗炎症剤及び薬剤学的に許容
    される希釈剤又はキャリヤーと一緒にして又は混合して
    成る、ロイコトリエンに媒介された疾病又は症状を治療
    するための薬剤学的組成物。