KR100358464B1 - 5-리폭시게나아제저해제로서의4-아릴-4-히드록시-테트라히드로피란및3-아릴-3-히드록시-테트라히드로푸란 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[상기 식에서, Q1은 하나 또는 두개의 질소 이종원자를 포함하며, 필요에 따라 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 이종원자를 포함하는 9-, 10- 또는 11-개의 원자로 구성된 비시클릭 헤테로시클릭 부분이며, 및 필요에 따라 Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 포르밀, 옥소, 티옥소, (1-4C)알킬, (3-4C) 알케닐, (3-4C)알키닐, (1-4C)알콕시, 플루오로-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (2-5C)알카노일, 페닐, 벤조일 및 벤질로부터 선택되는 4개의 치환체를 함유할 수 있으며, 이때 상기 페닐, 벤조일 및 벤질 치환체는 필요에 따라 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체를 함유하며; X 는 옥소, 티오, 술피닐 또는 술포닐이고: Ar 은 할로게노, 시아노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, (1-4)알킬, (1-4)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-(1-4C)알킬아미노로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체를 필요에 따라 함유하는 페닐렌, 피리딘디일, 피리미딘디일, 티오펜디일, 푸란디일, 티아졸디일,옥사졸디일, 티아디아졸디일 또는 옥사디아졸디일이고;및 Q2는 하기 하는 일반식(II) 및 (III)의 군으로부터선택된다:-
(상기 식에서, R1은 수소, (2-5C)알카노일 또는 벤조일이며, 이때 상기 벤조일기는 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체를 필요에 따라 함유할 수 있고; R2는 (1-4C)알킬이고; 및 R3은 수소 또는 (1-4C)알킬이며; 또는 R2및 R3은 결합하여 메틸렌, 비닐렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌기를 형성한다]; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 그들의 제조방법; 그들을 함유하는 약학 조성물; 및 5-리폭시게나아제 억제제에 대한 그들의 용도에 관한 것이다.

Description

5-리폭시게나아제 저해제로서의 4-아릴-4-히드록시-테트라히드로피란 및 3-아릴-3-히드록시-테트라히드로푸란{4-ARYL-HYDROXY-TETRAHYDROPYRANS AND 3-ARYL-HYDROXY-TETRAHYDROFURANS AS 5-LIPOXYGENASE INHIBITORS}
본 발명은 에테르 유도체에 관한 것이며, 더 구체적으로 효소 5-리폭시게나아제 (이하 5-LO라 칭함)의 저해제인 에테르 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 에테르 유도체 및 이를 함유하는 신규한 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 에테르 유도체를 5-LO가 촉매하는 아라키돈산의 산화 반응의 직간접 생성물이 관련되어 있는 염증성 및/또는 알레르기성 질병 같은 여러 가지 질병의 치료에 사용하는 용도 및 그러한 용도의 신규한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
상기한 바와 같이, 이하 기술하는 에테르 유도체는 5-LO의 저해제이며, 이 효소는 아라키돈산의 산화를 촉매하여 다단계 과정에 의해 생리학적으로 활성인, 루코트리엔 B4(LTB4) 같은 루코트리엔 및 루코트리엔 C4(LTC4)와 루코트리엔 D4(LTD4)같은 펩티도-리피드 루코트리엔 및 여러 가지 대사산물의 생성에 관여하는 것으로 공지된 효소이다.
루코트리엔의 생합성 관계 및 생리학적 특성은 문헌[G.W. Taylor 및 S.R. Clarke,Trends in Pharmacological Science, 1986, 7, 100-103]에 요약되어 있다.루코트리엔 및 그들의 대사산물은 여러가지 질병, 예를 들어 관절의 염증(특히, 류마티스성 관절염, 골 관절염 및 통풍), 위장관의 염증(특히, 염증성 장질환, 궤양성 대장염 및 위염), 피부 질환(특히, 건선, 습진 및 피부염), 안 질환(특히, 알레르기성 결막염 및 포도막염) 및 호흡기 질환(특히, 천식, 기관지염 및 알레르기성 비염) 같은 여러 가지 염증성 및 알레르기성 질환의 발생 및 진행; 심근 경색, 아테롬성 동맥 플라크의 형성, 고혈압, 혈소판 응집, 앙기나, 발작, 재관류 손상, 혈관 손상(예컨대, 재발협착증 및 말초혈관 질환) 같은 여러 가지 심혈관 및 뇌혈관 관련 질병의 발생 및 진행, 화상, 중독성 빈혈 또는 수술에서 초래될 수 있는 쇼크 또는 외상, 및 골다공증(노인성 및 폐경기 골다공증을 포함함), 파게트(Paget)병, 뼈 전이, 과칼슘혈증, 상피소체기능항진증, 골 경화증, 골석화증 및 치근막변성증 같은 여러 가지 뼈 대사의 장애, 및 류마티스성 관절염 및 골 관절염을 수반할 수 있는 뼈 대사의 비정상적인 변화에 관련되어 왔다. 추가로, 루코트리엔은 림프구 및 백혈구 기능을 조절하는 능력 때문에 염증성 질병의 매개체로 작용한다. 프로스타글란딘 및 트름복산 같은 기타 생리적으로 활성인 아라키돈산의 대사산물은 아라키돈산에 대한 효소 시클로옥시게나아제의 작용에 의해 발생된다.
유럽 특허 출원 제0385662호에는 임의의 헤테로시클릭 유도체가 5-LO에 대한 저해 특성을 보유함을 개시하고 있다. 게다가 유럽 특허 출원 제0420511호, 제0462812호 및 제0462813호에는 5-LO에 대한 저해 특성을 보유하는 헤테로시클릭 유도체에 대해 기술하고 있다. 본 발명자들은 상기 출원들에서 개시한 화합물과 일부 유사한 구조 특성을 보유하나, 다른 구조 특성, 구체적으로 이전 출원에서 확인되지 않은 알콜기를 보유하는 특정 에테르 유도체를 발견하였는데, 이는 효소 5-LO 및 루코트리엔 생합성의 유효한 저해제이다. 따라서, 상기 화합물은 예를 들어 단독으로 또는 하나 이상의 루코트리엔에 의해 일부 매개되는 알레르기성 질병, 건선, 천식, 심혈관 및 뇌혈관 장애 및/또는 염증성 및 관절 질병, 및/또는 뼈 대사의 장애의 치료를 위한 치료제로서의 가치가 있다.
또한, 유럽 특허 출원 제0462812호에 개시된 특정 화합물이 바람직하지 않은 자가-유도 특성을 보유한다는 것을 발견하였으며, 즉 온혈동물에 대한 상기 화합물의 반복 투여가 상기 화합물을 대사시키는 상기 동물의 간 효소의 효율 증가로 귀착된다는 것이다. 상기 결과는 예를 들어, 혈류내 화합물 농도 대 투여후 시간에 대한 플롯에서 곡선 하부 면적(AUC)으로 측정할 때, 최대 획득 농도(Cmax)의 감소, 또는 화합물에 대한 동물의 노출 감소에 의해 나타나는 바와 같이, 반복 투여시 동물의 혈류내에 존재하는 상기 화합물의 양이 감소된다. 화합물 4-메톡시-4-[5-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라-히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-2-일]테트라히드로피란은 바람직하지 않은 자가-유도 특성을 보유한다.
또한, 유럽 특허 출원 제0462812호에 개시한 특정 화합물은 비-결정성이며, 예를 들어 유상 또는 고무상으로 형성되며, 또한 포옴으로 분리되는 것으로 확인되었다. 상기 비-결정성 화합물은 더 많은 양으로 제조, 정제, 분석, 취급 및 조제하는 경우에 바람직하지 못하다. 화합물 (2S,4R)-4-메톡시-2-메틸-4-[5-(1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴롤린-6-일티오)티엔-2-일]테트라히드로피란은 점성 오일이 되는 바람직하지 않은 특성을 보유한다.
본 발명의 한 관점에 따라 하기 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
상기 식에서,
Q1은 하나 또는 두개의 질소 이종원자를 포함하며, 필요에 따라 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 이종원자를 포함하는 9개, 10개 또는 11개의 원자로 구성된 비시클릭 헤테로시클릭 부분이며, 필요에 따라 Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 포르밀, 옥소, 티옥소, (1-4C)알킬, (3-4C) 알케닐, (3-4C)알키닐(1-4C)알콕시, 플루오로-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C) 알킬, (2-5C)알카노일, 페닐, 벤조일 및 벤질로부터 선택되는 최대 4개의 치환기를 보유할 수 있으며, 이때 상기 페닐, 벤조일 및 벤질 치환기는 필요에 따라 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기를 보유하며;
X는 옥시, 티오, 설피닐 또는 설포닐이고;
Ar은 할로게노, 시아노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, (1-4)알킬, (1-4)알콕시, (1-4C)알킬 아미노 및 디-(1-4C)알킬아미노로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기를 필요에 따라 보유하는 페닐렌, 피리딘디일, 피리미딘디일, 티오펜디일, 푸란디일, 티아졸디일, 옥사졸디일, 티아디아졸디일 또는 옥사디아졸디일이며;
Q2는 하기 화학식(II) 및 (III)의 군으로부터 선택된다:
상기 식에서,
R1은 수소, (2-5C)알카노일 또는 벤조일이며, 이때, 상기 벤조일 기는 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기를 필요에 따라 보유할 수 있으며;
R2는 (1-4C)알킬이고; R3은 수소 또는 (1-4C)알킬이거나; 또는 R2및 R3은 결합하여 메틸렌, 비닐렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌기를 형성한다.
본 발명의 또다른 관점에 따라, 하기 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
상기 식에서,
Q1은 하나 또는 두개의 질소 이종원자를 포함하며, 필요에 따라 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 이종원자를 포함하는 10개의 원자로 구성된 비시클릭 헤테로시클릭 부분이며, 필요에 따라 Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 포르밀, 옥소, 티옥소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 플루오로-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (2-5C)알카노일, 페닐, 벤조일 및 벤질로부터 선택되는 최대 4개의 치환기를 보유할 수 있으며, 이때 상기 페닐, 벤조일 및 벤질 치환기는 필요에 따라 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기를 보유하고;
X는 옥시, 티오, 설피닐 또는 설포닐이고;
Ar은 할로게노, 시아노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-(1-4C)알킬아미노로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기를 필요에 따라 보유하는 페닐렌, 피리딘디일, 피리미딘디일, 티오펜디일, 푸란디일, 티아졸디일, 옥사졸디일, 티아티아졸디일 또는 옥사 디아졸디일이며;
Q2는 하기 하는 화학식(II) 및 (III)의 군으로부터 선택된다.
상기 식에서,
R1은 수소, (2-5C)알카노일 또는 벤조일이며, 이때, 상기 벤조일 기는 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기를 필요에 따라 보유할 수 있고, R2는 (1-4C)알킬이며, R3은 수소 또는 (1-4)알킬이다.
본 명세서에서 사용한 일반적인 용어 "알킬" 은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 그러나 "프로필" 같은 개별적인 알킬기에 관한 언급은 직쇄 형태만을 의미하며, "이소프로필" 같은 개별적인 분지쇄 알킬기에 관한 언급은 분지쇄 형태만을 의미한다.
상기 정의한 화학식(I)의 화합물이 호변 현상을 나타낼 수 있으며, 본 명세서에 제시한 화학식은 가능한 호변이성질체 형태중 하나만을 나타낼지라도, 본 발명은 그 정의 내에 5-LO를 저해하는 특성을 보유하는 화학식(I)의 화합물의 임의의 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해해야 하며, 도시된 화학식에 이용된 어느 하나의 호변이성질체 형태로만 국한되어서는 아니된다.
상기 정의한 화학식(I)의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태로 존재할지라도, 본 발명은 그 정의 내에 5-LO를 저해하는 특성을 보유하는 임의의 상기 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 광학적으로 활성인 형태의 합성은 당해 기술 분야에 공지된 유기 화학의 표준 기법, 예를 들어 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 합성하거나 라세미 형태를 분리하는 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
상기 일반 용어에 적합한 기들은 다음의 것들을 포함한다.
Q1이 하나 또는 두개의 질소 이종원자를 포함하고, 필요에 따라 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 이종원자를 포함하는 9개의 원자로 구성되는 비시클릭 헤테로시클릭 부분인 경우, Q1용으로 적합한 기는 예를 들어, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 2,3-디히드로-1H-인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 2,3-디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조[c]이속사졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 2,3-디히드로 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 2,3-디히드로벤조티아졸릴, 벤조[c]이소티아 졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 및 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸릴 같은 벤조-융합된 헤테로시클릭 부분 또는 이의 수소화된 유도체, 또는 1H-피롤로[2,3-b] 피리딜, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 1H-피롤로[2,3-c]피리딜, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-c]피리딜 및 2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딜 같은 피리도-융합된 헤테로시클릭 부분 또는 이의 수소화된 유도체이다.
Q1이 하나 또는 두개의 질소 이종원자를 포함하고, 필요에 따라 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 이종원자를 포함하는 10개의 원자로 구성되는 비시클릭 헤테로시클릭 부분인 경우, Q1용으로 적합한 기는 예를 들어, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-1,4-벤즈 옥사지닐 또는 4H-1,4-벤조티아지닐 같은 10개의 원자로 구성되는 벤조-융합된 헤테로시클릭 부분, 또는 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2-디히드로이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸리닐, 2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사지닐 또는 2,3-디히드로-4H-1,4-벤조티아지닐 같은 상기 헤테로시클릭 부분의 수소화된 유도체, 또는 예를 들어 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐, 피리도[2,3-d] 피리미디닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐 및 4H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐 같은 10개의 원자로 구성된 피리도-융합된 헤테로 시클릭 부분 또는 이의 수소화된 유도체이다.
Q1이 하나 또는 두개의 질소 이종원자를 포함하고, 필요에 따라 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 이종원자를 포함하는 11개의 원자로 구성되는 비시클릭 헤테로시클릭 부분인 경우, Q1용으로 적합한 기는 예를 들어, 1H-벤조[b]아제핀 같은 11개의 원자로 구성되는 벤조-융합된 헤테로시클릭 부분, 또는 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀 같은 상기 헤테로시클릭 부분의 수소화된 유도체이다.
헤테로시클릭 부분은 임의의 이용 가능한 위치를 통해, 예컨대, 비시클릭 헤테로시클릭 부분의 두개의 고리중 하나로부터 그리고 이용 가능한 질소원자를 통해 부착할 수 있다. 헤테로시클릭 부분은 이용 가능한 질소 원자상에 예를 들어(1-4C)알킬, (3-4C)알케닐, (3-4C)알키닐, 플루오로-(1-4C)알킬, 페닐, 벤조일 및 벤질 같은 적합한 치환기를 보유할 수 있다.
Q1또는 Ar상에, Q1상의 페닐 치환기상에, 페닐 기를 보유하는 Q1상의 임의의 치환기상에, 또는 벤조일인 경우 R1상에 존재할 수 있는 치환기로 적합한 기는 예를 들면 다음과 같다:
할로게노 : 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
(1-4C)알킬 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸 및 3차 부틸;
(3-4C)알케닐 : 알릴, 2-부테닐 및 3-부테닐:
(3-4C)알키닐 : 2-프로피닐 및 2-부티닐;
(1-4C)알콕시 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시;
플루오로-(1-4C)알킬 : 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 펜타 플루오로에틸;
히드록시-(1-4C)알킬 : 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필;
(2-5C)알카노일 : 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴;
(1-4C)알킬아미노 : 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아아미노, 및
디-(1-4C)알킬아미노 : 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노.
Ar이 페닐렌인 경우, Ar로 적합한 기는 예를 들어 1,3- 또는 1,4-페닐렌이다.
Ar이 피리딘디일, 티오펜디일, 푸란디일, 티아졸디일, 옥사졸디일, 티아디아졸디일 또는 옥사디아졸디일인 경우, Ar로 적합한 기는 예를 들어 2,4-피리딘디일,2,5-피리딘디일, 3,5-피리딘디일, 4,6-피리미딘디일, 2,4-티오펜디일, 2,5-티오펜디일, 2,4-푸란디일, 2,5-푸란디일, 2,4-티아졸디일, 2,5-티아졸디일, 2,4-옥사졸디일, 2,5-옥사졸디일, 2,5-티아졸디일 또는 2,5-옥사디아졸디일이다.
R1이 (2-5C)알카노일인 경우, R1으로 적합한 기는 예를 들어 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴이다.
R2또는 R3이 (1-4C)알킬인 경우, R2또는 R3로 적합한 기는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
치환기 R3은 Q2기를 형성하는 고리의 임의의 이용 가능한 탄소원자에 부착할 수 있으며, 이 부착은 치환기 R2를 보유하는 탄소원자에 대한 부착을 포함한다. R2및 R3가 결합하여 메틸렌, 비닐렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌 기를 형성하고, 치환기 R2가 Q2기를 형성하는 고리의 산소 원자에 대한 알파 탄소 원자중 하나에 위치하는 경우, 치환기 R3은 다른 알파 탄소 원자에 위치함이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 적합한 염은, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산부가염, 예를 들어 무기산 또는 유기산, 예컨대, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산이 부가된 산 부가염이다. 이외에 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 약학적 허용염은 알칼리 금속염(예컨대, 나트륨 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염(예컨대, 칼슘 또는마그네슘염), 암모늄염 또는 생리적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기 염(예컨대, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민염 )이다.
본 발명의 특정 화합물은 예를 들어 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는데, 이때, 화학식(I)에서,
(a) Q1은 하나 또는 두개의 질소 이종원자를 포함하며, 필요에 따라 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 이종원자를 포함하는 10개의 원자로 벤조-융합된 헤테로시클릭 부분이며, 여기서, 헤테로시클릭 부분은 필요에 따라 하나 또는 두개의 옥소 또는 티옥소 치환기 및 옥소 또는 티옥소 이외에 상기 정의한 Q1상의 임의의 치환기로부터 선택되는 최대 두개의 추가 치환기를 보유하는 부분이며;
X, Ar 및 Q2는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이거나;
(b) Q1은 필요에 따라 하나의 옥소 또는 티옥소 치환기, 및 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 알릴, 2-프로피닐, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸, 프로피오닐, 페닐, 벤조일 및 벤질로부터 선택되는 최대 3개의 추가 치환기를 보유할 수 있는 퀴놀릴, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴 또는 2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사지닐이며, 이때 각각의 페닐, 벤조일 또는 벤질 치환기는 필요에 따라 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 치환기를 보유할수 있는 것이며;
X, Ar 및 Q2는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이거나;
(c) Q1은 필요에 따라 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리 플루오로메틸, 아세틸, 프로피오닐, 페닐, 벤조일 및 벤질로부터 선택되는 최대 3개의 치환기를 보유할 수 있는 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀리닐, 2-티옥소-1,2-디히드로퀴놀리닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 또는 3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사지닐이며, 이때 각각의 페닐, 벤조일 또는 벤질 치환기는 필요에 따라 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 치환기를 보유할 수 있는 것이며;
X, Ar 및 Q2는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이거나;
(d) Q1은 필요에 따라 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 최대 3개의 치환기를 보유할 수 있는 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일 또는 3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-7-일이며 ;
X, Ar 및 Q2는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이거나;
(e) Q1은 1-위치에서 메틸, 에틸, 프로필, 알릴 및 2-프로피닐로부터 선택되는 치환기를 보유하는 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일 또는 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일이며;
X, Ar 및 Q2는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이거나;
(f) Q1은 하나 또는 두개의 질소 이종원자를 포함하며, 필요에 따라 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 이종원자를 포함하는 9개의 원자로 구성된 벤조-융합된 헤테로시클릭 부분이며, 여기서, 헤테로시클릭 부분은 필요에 따라 하나의 옥소 또는 티옥소 치환기, 및 옥소 또는 티옥소 이외에 상기 정의한 Q1상의 임의의 치환기로부터 선택되는 최대 3개의 추가 치환기를 보유할 수 있는 것이며;
X, Ar 및 Q2는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이거나;
(g) Q1은 필요에 따라 하나의 옥소 또는 티옥소 치환기, 및 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 알릴, 2-프로피닐, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸, 프로피오닐, 페닐, 벤조일 및 벤질로부터 선택되는 최대 3개의 치환기를 보유할 수 있는 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 2,3-디히드로벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 2,3-디히드로벤조티아졸릴이며,이때 각각의 페닐, 벤조일 또는 벤질 치환기는 필요에 따라 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 치환기를 보유할 수 있는 것이고;
X, Ar 및 Q2는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이거나;
(h) Q1은 필요에 따라 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸, 프로피오닐, 페닐, 벤조일 및 벤질로부터 선택되는 최대 3 개의 치환기를 보유할 수 있는 2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 2-옥소-2,3-디히드로벤즈옥사졸릴 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤조티아졸릴이며, 이때, 각각의 페닐, 벤조일 또는 벤질 치환기는 필요에 따라 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 치환기를 보유할 수 있는 것이고;
X, Ar 및 Q2는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이거나;
(i) Q1은 1-위치에서 메틸, 에틸, 프로필, 알릴 및 2-프로피닐로부터 선택되는 치환기를 보유하는 2-옥소인돌린-5-일 또는 2-옥소-인돌린-6-일이며;
X, Ar 및 Q2는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이거나;
(j) Q1은 하나 또는 두개의 질소 이종원자를 포함하는 11개의 원자로 구성된벤조-융합된 헤테로시클릭 부분이며, 여기서, 헤테로시클릭 부분은 필요에 따라 하나 의 옥소 또는 티옥소 치환기, 및 옥소 또는 티옥소 이외에 상기 정의한 Q1상의 임의의 치환기로부터 선택되는 최대 3개의 추가 치환기를 보유할 수 있으며;
X, Ar 및 Q2는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이거나;
(k) Q1은 필요에 따라 하나의 옥소 또는 티옥소 치환기, 및 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 알릴, 2-프로피닐, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸, 프로피오닐, 페닐, 벤조일 및 벤질로부터 선택되는 최대 3개의 추가 치환기를 보유할 수 있는 1H-벤조[b]아제핀 또는 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀이며, 이때, 각각의 페닐, 벤조일 또는 벤질 치환기는 필요에 따라 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 치환기를 보유할 수 있는 것이며;
X, Ar 및 Q2는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이거나;
(1) Q1은 필요에 따라 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리 플루오로메틸, 아세틸, 프로피오닐, 페닐, 벤조일 및 벤질로부터 선택되는 최대 3개의 추가 치환기를 보유할 수 있는 2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀 이며, 이때, 각각의 페닐, 벤조일 또는 벤질 치환기는 필요에 따라 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 치환기를 보유할 수 있는 것이며;
X, Ar 및 Q2는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이거나;
(m) Q1은 1-위치에 메틸, 에틸, 프로필, 알릴 및 2-프로피닐로부터 선택되는 치환기를 보유하는 2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일이며;
X, Ar 및 Q2는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이거나;
(n) X는 티오, 설피닐 또는 설포닐이며;
Q1, Ar 및 Q2는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이거나;
(o) Ar은 필요에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기를 보유할 수 있는 페닐렌이거나, Ar은 필요에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸 및 아미노로부터 선택되는 하나의 치환기를 보유할 수 있는 피리딘디일 또는 피리미딘디일이거나, 또는 Ar은 티오펜디일 또는 티아졸디일이며;
Q1, X 및 Q2는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이거나;
(p) Ar은 1,3-페닐렌 또는 5-플루오로-1,3-페닐렌이며;
Q1, X 및 Q2는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이거나;
(q) Ar은 2,4-티오펜디일(2-위치에 X기를 보유함) 또는 2,5-티오펜디일이며;
Q1, X 및 Q2는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이거나;
(r) Ar은 2,4-티아졸디일(2-위치에 X기를 보유함) 또는 2,5-티아졸디일(2-위치에 X기를 보유함)이며;
Q1, X 및 Q2는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이거나;
(s) Q2는 하기 화학식(IV) 및 (V)의 기로부터 선택되거나;
[상기 식에서, R2는 메틸, 에틸 또는 프로필이며; Q1, X 및 Ar은 이전 또는 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 이 부분에서 정의한 임의의 것이다];또는
(t) Q2는 화학식(IV)의 기(이때, R2는 메틸, 에틸 또는 프로필이며; Q1, X 및Ar은 본 발명의 특정 화합물에 관련하여 전술한 단락 또는 본 단락에서 정의한 임의의 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 이때, Q1은 필요에 따라 메틸 및 에틸로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있는 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀리닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 또는 3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤조 옥사지닐이며; X는 티오, 설피닐 또는 설포닐이고: Ar은 하나 또는 두개의 플루오로 치환기를 보유할 수 있는 1,3-페닐렌 이거나, 또는 Ar은 3,5-피리딘디일, 2-아미노-4,6-피리미딘디일, 2,4-티오펜디일, 2,5-티오펜디일, 2,4-티아졸디일 또는 2,5-티아졸디일이고; Q2는 R2가 메틸 또는 에틸인 화학식(IV) 및 (V)의 기로부터 선택된다.
추가로, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는데, 이때, Q1은 필요에 따라 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 알릴 및 2-프로피닐로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있는 2-옥소인돌리닐, 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀리닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 또는 2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐 이며; X는 티오, 설피닐 또는 설포닐이고: Ar은 필요에 따라 하나 또는 두개의 플루오로 치환기를 보유할 수 있는 1,3-페닐렌이거나, 또는 Ar은 2,4-티오펜디일, 2,5-티오펜디일, 2,4-티아졸디일 또는 2,5-티아졸디일이며; Q2는 R1이 수소이고, R2가 메틸 또는 에틸이며, R3이 수소 또는 메틸이거나 R2및 R3이 결합하여 에틸렌 기를 형성하는 것인 화학식(II)의 기이다.
추가로, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는데, 이때, Q1은 필요에 따라 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 알릴 및 2-프로피닐로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있는 2-옥소인돌리닐이며, X는 티오, 설피닐 또는 설포닐이고, Ar은 필요에 따라 하나 또는 두개의 플루오로 치환기를 보유할 수 있는 1,3-페닐렌이거나, 또는 Ar은 2,4-티오펜디일, 2,5-티오펜디일, 2,4-티아졸디일 또는 2,5-티아졸디일이며; Q2는 R1이 수소이고, R2가 메틸 또는 에틸이며, R3이 수소 또는 메틸인 화학식(II)의 기이다.
추가로, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는데, 이때, Q1은 1-위치에 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되는 치환기를 보유하는 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일 또는 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일이며; X는 티오, 설피닐 또는 설포닐이며, Ar은 1,3-페닐렌 또는 5-플루오로-1,3-페닐렌이거나, 또는 Ar은 2,4-티오펜디일(2-위치에 X기를 보유함), 2,5-티오펜디일, 2,4-티아졸디일 (2-위치에 X기를 보유함) 또는 2,5-티아졸디일 (2-위치에 X기를 보유함)이고; Q2는 R2가 메틸인 화학식(IV)의 기이다.
추가로, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 이때, Q1은 1-위치에 메틸, 에틸, 알릴 및 2-프로피닐로부터 선택되는 치환기를 보유하는 2-옥소인돌린-5-일, 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일 또는 2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일이며; X는 티오, 설피닐 또는 설포닐이고, Ar은 1,3-페닐렌 또는 5-플루오로-1,3-페닐렌이거나, 또는 Ar은 2,4-티오펜디일(2-위치에 X기를 보유함), 2,5-티오펜디일, 2,4-티아졸디일 (2-위치에 X기를 보유함) 또는 2,5-티아졸디일 (2-위치에 X기를 보유함)이며 ; Q2는 R2가 메틸인 화학식(IV)의 기이다.
추가로, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 이때, Q1은 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일 또는 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일이며: X는 티오, 설피닐 또는 설포닐이고; Ar은 1,3-페닐렌 또는 5-플루오로-1,3-페닐렌이거나, 또는 Ar은 2,4-티오펜디일(2-위치에 X기를 보유함), 2,5-티오펜디일, 2,4-티아졸디일 (2-위치에 X기를 보유함) 또는 2,5-티아졸디일 (2-위치에 X기를 보유함)이며 ; Q2는R2가 메틸인 화학식(IV)의 기이다.
추가로, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는데, 이때, Q1은 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일 또는 1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일이며; X는 티오, 설피닐 또는 설포닐이며; Ar은 2,4-티아졸디일 (2-위치에 X기를 보유함) 또는 2,5-티아졸디일 (2-위치에 X기를 보유함)이고 ; Q2는 R2가 메틸인 화학식(IV)의 기이다.
추가로, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는데, 이때, Q1는 1-메틸-2-옥소인돌린-5-일, 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일, 1-알릴-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 1-(2-프로피닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라 히드로퀴놀린-6-일, 8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 1,8-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일 또는 1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조 [b]아제핀-7-일이며; X는 티오, 설피닐 또는 설포닐이며: Ar은 2,4-티오펜디일 (2-위치에 X기를 보유함), 2,5-티오펜디일 또는 2,5-티아졸디일 (2-위치에 X기를 보유함)이며 , Q2는 R2가 메틸인 화학식(IV)의 기이다.
추가로, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는데, 이때, Q1은 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일 또는 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일이며; X는 티오, 설피닐 또는 설포닐이고; Ar은 1,3-페닐렌 또는 5-플루오로-1,3-페닐렌이며 ; Q2는 R2가 메틸인 화학식(IV)의 기이다.
추가로, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 이때, Q1은 1-메틸-2-옥소인돌린-5-일, 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일, 1-알릴-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일 , 1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일 , 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 1-(2-프로피닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라 히드로퀴놀린-6-일, 8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 1,8-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라 히드로퀴놀린-6-일 또는 1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일이며; X는 티오, 설피닐 또는 설포닐이고, Ar은 1,3-페닐렌 또는 5-플루오로-1,3-페닐렌이며 : Q2는 R2가 메틸인 화학식(IV)의 기이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다: (2S,4R)-4-[5-플루오로-3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란 또는 (2S,4R)-4-[5-플루오로-3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다: (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티아졸-5-일]테트라히드로피란,(2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)티아졸-5-일]테트라히드로피란 (2S,4R)-4-[2-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티아졸-5-일]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란 또는 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소인돌린-5-일티오)-티아졸-5-일]테트라히드로피란.
본 발명의 특히 바람직한 추가의 화합물은 다음과 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다: (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)티엔-4-일]테트라히드로피란, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-5-일]테트라히드로피란, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1,8-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란, 4-[2-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)-티엔-4-일]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란, 4-[2-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)-티엔-4-일]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란 또는 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소인돌린-5-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란.
본 발명의 특히 바람직한 추가의 화합물은 다음과 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다: (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]테트라히드로피란, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)페닐]테트라히드로피란, (2S,4R)-4-[3-(1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란,
(2S,4R)-4-[3-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]테트라히드로피란,
(2S,4R)-4-[3-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란 또는 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소인돌린-5-일티오)페닐]테트라히드로피란.
본 발명의 추가 관점에서, 본 발명자들은 본 발명의 특정 화합물이 자가-유도라는 바람직하지 않은 특성이 실질적인 정도로 나타나지 않는 것을 발견하였다. 상기 특성은 예를 들어, 하기 실시예 3, 9 및 28에 개시된 것과 같은 화합물에 대하여 확립되었다. 상기 화합물은 자가-유도 결과로 발생할 수 있는 단점이 없기 때문에, 온혈동물의 여러 가지 염증성 및/또는 알레르기성 질병 같은 여러 가지 루코트리엔-의존성 질병의 치료에 특별한 가치가 있다. 따라서, 테스트 화합물이 현저한 정도로 자가-유도를 나타내는 경우, 약리학적 및 독성학적 자료의 평가는 더 복잡해진다. 추가로, 자가-유도는 동시 투여한 약제의 대사 속도가 불리하게 증가하는 것과 같은 이롭지 않은 효과를 가질 수 있는 효소의 일반적인 유도를 예시할 수 있다.
본 발명의 다른 관점에서, 본 발명자들은 본 발명의 특정 화합물이 결정성임을 발견하였다. 본 발명의 결정성 화합물은 융점이 하기 실시예, 예를 들어 실시예 27 및 28의 화합물에 부여된 범위 내인 화합물이다. 따라서, 상기 화합물은 보다 대규모의 제조가 필요한 경우에 가치가 있다. 임의 물질의 정제, 분석 및 취급은 그 물질이 결정 상태로 형성되는 경우 편리하다. 예를 들어, 비-결정성, 유상 물질로부터 용매 잔류물을 제거하는 것이 문제인 것은 공지되어 있다. 이외에, 결정성 물질을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법은 공지된 방법에 따른다. 상기 조성물은 예를 들어, 정제 또는 캡슐 같은 경구용으로 적합한 형태; 또는 미분말 또는 미세결정형 같은 흡입에 의한 투여에 적합한 형태일 수 있다. 상기한 물질의 조제를 위한 그러한 선택은 상기 물질이 유상 상태인 경우에는 배제된다.
화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는본 발명의 화합물은 구조적으로 연관된 화합물의 제조에 적용할 수 있는 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 상기 방법들은 본 발명의 추가의 특징으로 제공되며, 다른 언급이 없으면 Q1, X, Ar 또는 Q2는 상기 정의한 의미중 임의의 의미(단, Q1, Ar 또는 Q2내에 아미노, 알킬아미노 또는 히드록시기가 존재하는 경우, 임의의 상기 기들은 목적에 부합되는 경우 통상의 방법으로 제거할 수 있는 통상의 보호기로 필요에 따라 보호됨)를 가지는 다음과 같은 대표예에 의해 예시된다.
(a) 화학식 Q1-X-H의 화합물과 화학식 Z-Ar-Q2(이때, Z는 치환성 기임)의 화합물의 적합한 염기 존재하의 용이한 커플링 반응.
적합한 치환성 기 Z는 예를 들어, 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기이다.
커플링 반응에 적합한 염기는 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토 금속 탄산염, (1-4C)알콕사이드, 히드록사이드 또는 하이드라이드, 예를 들어 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 에톡시화 나트륨, 부톡시화 칼륨, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨, 또는 (1-4C)알킬-리튬(예컨대, n-부틸-리튬) 같은 유기 금속 염기이다. 커플링 반응은 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라 히드로푸란내에서 임의의 온도 범위, 예를 들어 10 내지 150℃, 용이하게는 거의 100℃ 에서 용이하게 수행된다.
상기 반응은 적합한 촉매, 예를 들어 팔라듐(O) 또는 구리(I)[예컨대, 테트라키스(트리 페닐포스핀)-팔라듐, 염화제일구리, 브롬화제일구리]와 같은 금속 촉매의 존재 하에서 용이하게 수행할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기를 위한 적합한 보호기는 예를 들어, (2-4C) 알카노일 기(특히, 아세틸), (1-4C)알콕시카르보닐 기(특히, 메톡시카르보닐, 에톡시 카르보닐 또는 3차-부톡시카르보닐), 아릴메톡시카르보닐 기(특히, 벤질 옥시카르보닐) 또는 아로일 기(특히, 벤조일)같은 아실기이다. 상기 보호기를 위한 탈보호 조건은 반드시 선택한 보호기에 따라서 변한다. 따라서, 예를 들어 알카노일 또는 알콕시카르보닐 같은 아실 기, 또는 아로일 기는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨 같은 적합한 염기로 가수분해하므로써 제거할 수 있다. 대안으로, 3차-부톡시카르보닐기 같은 아실 기는 예를 들어 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산 같은 적합한 산으로 제거할 수 있으며, 벤조일옥시카르보닐기 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예를 들어, 탄소상 팔라듐 같은 촉매로 수소화시켜 제거할 수 있다.
히드록시 기를 위한 적합한 보호기는 예를 들어 (2-4C)알카노일 기(특히, 아세틸), 아로일 기(특히, 벤조일), 아릴메틸 기(특히, 벤질), 트리-(1-4C)알킬 실릴 기(특히, 트리메틸실릴 또는 3차-부틸디메틸실릴) 또는 아릴디-(1-4C) 알킬실릴 기(특히, 디메틸페닐실릴) 같은 아실기이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시 선택한 보호기에 따라서 변할 것이다. 따라서, 예를 들어 알카노일 같은 아실기 또는 아로일기는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화 리튬 또는 수산화나트륨 같은 적합한 염기로 가수분해하므로써 제거할 수 있다. 대안으로, 벤질기 같은 아릴메틸 기는 예를 들어 탄소상 팔라듐 같은 촉매로 수소화시키므로써 제거할 수 있다. 대안으로, 트리알킬실릴기 또는 아릴디알킬실릴기, 예컨대, 3차-부틸디메틸실릴 또는 디메틸페닐실릴기는 예를 들어 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산 같은 적합한 산, 또는 불화 나트륨, 또는 바람직하게는 불화 테트라부틸암모늄 같은 알칼리 금속, 또는 불화 암모늄으로 처리하여 제거할 수 있다.
화학식 Q1-X-H 및 화학식 Z-Ar-Q2의 출발 물질은 유기화학의 표준 과정으로 수득할 수 있다. 상기 출발 물질의 제법은 하기 비제한적인 실시예에 기술되어 있다. 대안으로, 필요한 출발 물질은 유기화학의 당업자에게 공지되어 있는 방법과 유사한 방법으로 얻을 수 있다. 유럽 특허 출원 제0385662호, 제0420511 호, 제 0462812호 및 제0462813호에 개시된 내용은 적합한 출발 물질의 제법과 특별히 관계 있다.
(b) 화학식 Q1-Z(이때, Z는 전술한 바와 같은 치환성 기임)의 화합물과 화학식 H-X-Ar-Q2의 화합물의 전술한 적합한 염기 존재 하에서의 커플링반응.
상기 커플링반응은 전술한 적합한 불활성 용매 및 임의의 온도 범위, 예를 들어, 10 내지 150℃, 바람직하게는 거의 100℃ 에서 용이하게 수행된다. 상기 반응은 전술한 바와 같은 적합한 촉매의 존재 하에서 용이하게 수행된다.
화학식 Q1-Z와 화학식 H-X-Ar-Q2의 출발 물질은 유기화학의 표준방법으로 수득할 수 있다. 상기 출발 물질의 제법은 하기 비제한적인 실시예에 기술되어 있다. 대안으로, 필요한 출발 물질은 유기화학의 당업자에게 공지되어 있는 방법과 유사한 방법으로 얻을 수 있다. 유럽 특허 출원 제0385662호, 제0420511호, 제 0462812호 및 제0462813호에 개시된 내용은 적합한 출발 물질의 제법과 특별히 관계 있다.
(c) 화학식 Q1-X-Z(이때, Z는 상기 정의한 바와 같은 치환성 기이거나, X가 티오기인 경우, Z는 화학식 Q1-X-의 기임)의 화합물과 화학식 M-Ar-Q2(이때, M은 리튬 또는 칼슘 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이거나, M은 종래의 그리냐드 시약의 마그네슘 할라이드 부분을 나타냄)의 유기 금속 시약의 커플링반응.
상기 커플링반응은 전술한 적합한 불활성 용매 또는 희석제에서 그리고 임의의 온도 범위, 예를 들어, -80 내지 +50℃, 편리하게는 -80℃ 내지 주위 온도에서 용이하게 수행된다.
화학식 Q1-X-Z과 화학식 M-Ar-Q2의 출발 물질은 유기화학의 표준방법으로 얻을 수 있다. 상기 출발 물질의 제법은 하기 비제한적인 실시예에 기술되어 있다. 대안으로, 필요한 출발 물질은 유기화학의 당업자에게 공지되어 있는 방법과 유사한 방법으로 얻을 수 있다. 전술한 유럽 특허 출원에 개시된 내용은 적합한 출발 물질의 제법과 특별히 관계 있다.
(d) X가 설피닐 또는 설포닐 기인 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 X가티오 기인 화학식(I)의 화합물의 산화반응.
적합한 산화제는 예를 들어, 백금 존재하에서 티오의 설피닐 및/또는 설포닐로의 산화를 위해 당업계에 공지된 임의의 산화제, 예를 들어 과산화수소, 과산(예를 들어, 3-클로로퍼옥시 벤조산 또는 퍼옥시아세트산), 알칼리 금속 퍼옥시설페이트(예를 들어, 칼륨 퍼옥시모노설페이트), 삼산화 크롬 또는 기체상 산소이다. 일반적으로 산화는 가능한한 온화한 조건하에서 수행되며, 과산화의 위험 및 다른 작용기의 손상을 감소시키기 위한 화학양론적 양의 산화제가 필요하다. 일반적으로 상기 반응은 염화 메틸렌, 클로로포름, 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 3차-부틸 메틸 에테르같은 적합한 용매 또는 희석제 내에서, 거의 주위온도 예를 들어 15 내지 35℃의 온도에서 수행된다. 설피닐 기를 보유하는 화합물이 필요한 경우, 더 온화한 산화제 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 메타페리오데이트를 아세트산 또는 에탄올 같은 극성 용매 내에서 용이하게 사용할 수도 있다. 설포닐 기를 포함하는 화학식(I)의 화합물이 필요한 경우, 이 화합물은 상응하는 설피닐 화합물 뿐 아니라 상응하는 티오 화합물의 산화에 의해 얻을 수 있다.
(e) Q2내의 R1기가 (2-5C)알카노일 또는 벤조일 기인 화학식(I)의 화합물의 제조를 위한 Q2내의 R1기가 수소인 화학식(I)의 화합물의 아실화반응.
적합한 아실화제는 에스테르를 형성하는 알콜의 아실화용으로 공지된 임의의 아실화제, 예를 들어 전술한 바와 같은 적합한 염기 존재 하에서 (2-5C) 알카노일클로라이드 또는 (2-5C)알카노일 브로마이드, 또는 적합한 염기의 존재하에서 벤조일 클로라이드 또는 벤조일 브로마이드, 또는 알칸산 무수물, 예를 들어 (2-5C)알칸산 무수물, 알칸산 혼합된 무수물, 예를 들어 알칸산과 (1-4C)알콕시카르보닐 할라이드[예컨대, (1-4C)알콕시카르보닐 클로라이드]의 반응에 의해 형성된 혼합 무수물이다. 일반적으로 상기 반응은 염화 메틸렌, 아세톤, 테트라히드로푸란, 3차-부틸 메틸 에테르 또는 빙초산 같은 적합한 용매 또는 희석제 내에서, 거의 주위온도 예를 들어 15 내지 35℃의 온도에서 수행된다. 필요한 경우, 적합한 용매는 예를 들어, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 알칼리 금속 탄산염[예컨대, 탄산 칼륨] 또는 알칼리 금속 카르복실레이트[예컨대, 아세트산 나트륨]이다.
(f) Q1이 이용할 수 있는 질소 원자 상에서 알킬 또는 치환된 알킬 치환기를 보유하는 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한, Q1이 상기 이용할 수 있는 질소 원자 상에 수소를 보유하는 화학식(I)의 화합물의 알킬화반응.
적합한 알킬화제는 이용할 수 있는 질소 원자의 알킬화 반응을 위해 당업계에 공지된 임의의 알킬화제 예를 들어, 상기 정의한 바와 같은 적합한 염기의 존재하에서 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드, 예를 들어 (1-4C)알킬 클로라이드, (1-4)알킬 브로마이드 또는 (1-4)알킬 요오다이드, 또는 치환된 (1-4C)알킬 클로라이드, 치환된 (1-4)알킬 브로마이드 또는 치환된 (1-4)알킬 요오다이드이다. 상기 알킬화 반응은 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란 내에서 임의의 온도 범위, 예를 들어 10 내지 150℃, 편리하게는 거의 주위 온도에서 편리하게 수행된다.
(g) Q1이 하나 또는 두개의 티옥소 치환기를 보유하는 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한, Q1이 하나 또는 두개의 옥소 치환기를 보유하는 화학식(I)의 화합물과 각각의 옥소 치환기를 티옥소 치환기로 전환하는 티아화반응 시약과의 반응.
적합한 티아화 반응 시약은 티옥소 기를 형성하기 위한 옥소 기의 전환을 위해 당업계에 공지된 임의의 시약, 예를 들어 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드[로웨슨(Lawesson)의 시약] 또는 포스포러스 펜타설파이드이다. 티아화 반응은 일반적으로 티아화 시약의 화학량론적으로 필요한 양을 사용하여 다른 작용기에 미치는 손상의 위험을 감소시킴으로써 수행된다. 일반적으로 상기 반응은 톨루엔, 크실렌 또는 테트라히드로푸란 같은 적합한 용매 또는 희석제 내에서 임의의 온도, 예를 들어 용매 또는 희석제의 환류온도, 즉 65 내지 150℃ 에서 수행된다.
신규한 화학식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 필요한 경우, 상기 염은 예를 들어 통상의 방법을 이용하여 상기 화합물과 적합한 산 또는 염기의 반응에 의해 얻을 수 있다. 상기 화학식(I)의 화합물의 광학적으로 활성인 형태가 필요한 경우, 상기 형태는 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용하여 전술한 방법중 하나를 수행하거나, 통상의 방법을 이용하여 상기한 화합물의 라세미 형태를 분리함으로써 얻을 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식(I)의 화합물은 효소 5-LO의 저해제이다. 상기 저해의 효과는 하기 표준 방법중 하나 이상을 이용하여 입증할 수 있다:
(a) 칼슘 이온투과 담체 A23187로 항원을 재투여하기 전에 테스트 화합물과 헤파린 처리한 인체 혈액을 배양한 후, 문헌[참조: Young 등,Prostaglandins, 1983, 26(4), 605-613]에 기술된 방법을 이용하여 제조한 단백질-LTB4복합체 용도와 관계된 문헌[참조: F. Carey 및 R.A.Forder,Prostaglandins, Leukotrienes Med., 1986, 22, 57;Prostaglandins, 1984, 28, 666:Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P]에 기술된 특이성 방사능면역 분석법을 이용하여 LTB4양을 분석함으로써, 5-LO에 대한 저해 효과를 간접적으로 측정하는 단계를 포함하는 시험관내 분석 시스템. 효소 시클로옥시게나아제(아라키돈산의 대안적인 대사경로에 관여하여 프로스타글란딘, 트롬복산 및 관련 대사산물을 생성시키는 효소)에 대한 테스트 화합물의 효과는 Carey 및 Forder에 의해 기술된 트롬복산 B2(TxB2)에 대한 특이성 방사능면역분석법을 이용하여 동시에 측정할 수 있다. 상기 테스트는 혈액 세포 및 단백질의 존재 하에서 5-LO 뿐만 아니라 시클로옥시 게나아제에 대한 테스트 화합물의 효과에 대한 증거를 제공한다. 상기 테스트는 평가하려는 5-LO 또는 시클로옥시게나아제에 대한 저해 활성의 선택성을 허용한다.
(b) 상기 테스트(a)의 변형으로서 일군의 래트에게 테스트 화합물의 투여(디메틸술폭사이드 내에 테스트 화합물의 용액을 카르복시메틸셀룰로즈에 첨가하여 제조한 현탁액으로서 통상 경구 투여함), 채혈, 헤파린 처리, A23187을 사용하는 항원 재투여 및 LTB4및 TxB2의 방사능면역분석법을 포함하는 생체외 분석 시스템, 상기 테스트는 5-LO 또는 시클로옥시게나아제의 저해제로서 테스트 화합물의 생체 적합성에 대한 증거를 제공한다.
(c) 래트 등(back)의 피하조직 내에서 생성된 공기 주머니내의 자이모산에 의해 유도되는 LTE4의 방출에 대해 일군의 수컷 래트에게 경구 투여한 테스트 화합물의 효과를 측정함을 포함하는 생체내 시스템, 래트를 마취시키고, 멸균 공기(20 ㎖)를 주입하여 공기 주머니를 형성시켰다. 공기(10 ㎖)의 추가 주입은 3일 후에 유사하게 수행하였다. 초기 공기주입 6일 후, 테스트 화합물을 투여(디메틸 설폭사이드내의- 테스트 화합물 용액을 히드록시프로필메틸셀룰로즈에 첨가하여 제조한 현탁액으로서 통상 경구로 투여함)한 후, 자이모산(생리적 식염수내의 1% 현탁액 1 ㎖)을 주머니 내부로 주입하였다. 3 시간 후, 래트를 치사시키고, 공기 주머니를 생리적 식염수로 세척하고, 상기한 특이성 방사능 면역분석법을 이용하여 세척액내의 LTB4를 분석하였다. 상기 테스트는 염증성 환경내에서 5-LO에 대한 저해 효과의 증거를 제공한다.
화학식(I)의 화합물의 약리학적 특성은 예상되는 바와 같이 구조적 변화에 따라 변화함에도 불구하고, 화학식(I)의 일반적인 화합물은 상기 테스트(a) 내지 (c)중 하나 이상의 테스트에서 하기 농도 또는 투여량으로 5-LO 저해 효과를 보유한다:
테스트 (a) : IC50(LTB4) 예를 들어 0.01-40
IC50(TxB2) 예를 들어 40-200:
테스트 (b) : 경구 ED50(LTB4) 예를 들어 0.1-100 mg/kg ;
테스트 (c) : 경구 ED50(LTB4) 예를 들어 0.1-100 mg/kg.
화학식(I)의 화합물이 그들의 최소 저해 투여량 또는 농도로 수회 투여되는 경우, 테스트 (b) 및/또는 테스트 (c)에서 명백한 독성 또는 기타 바람직하지 않은 효과는 없었다.
따라서, 테스트 (a)에서 LTB4에 대한 화합물 (2S,4R)-4-[5-플루오로-3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란의 IC50은 0.03이며, 테스트 (c)에서 LTB4에 대한 ED50은 약 0.15 mg/kg 이며; 테스트 (a)에서 LTB4에 대한 화합물 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란의 IC50은 0.03이며, 테스트 (c)에서 LTB4에 대한 ED50은 약 0.02 mg/kg이며; 테스트 (a)에서 LTB4에 대한 화합물 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소인돌린-5-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란의 IC50은 0.02이며, 테스트 (c)에서 LTB4에 대한 ED50은 약 0.05 mg/kg이며, 및 테스트 (a)에서 LTB4에 대한 화합물 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티아졸-5-일]테트라히드로피란의 IC50은 0.05이며, 테스트 (c)에서 LTB4에 대한 ED50은 약 0.2 mg/kg 이다.
이들 화합물들은 개선된 치료 특성, 예를 들어 인도메타신같은 시클로옥시게나아제 저해제와 관련하여 종종 나타나는 위장 부작용을 감소 또는 제거하는 특성을 부여하는 선택적인 특성이 예상되는 시클로옥시게나아제에 반하여 5-LO에 대한 선택적인 저해 특성을 나타내는 본 발명의 화합물의 예들이다.
본 발명의 추가 특성에 따라, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
상기 조성물은 경구 투여용으로 적합한 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 수성 또는 유상 용액, 현탁액 또는 유제; 국소 투여용으로 적합한 형태, 예를 들어 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유상 용액 또는 현탁액; 비강 투여용으로 적합한 형태, 예를 들어 스너프, 비강 스프레이 또는 비강 드롭; 질용 또는 직장용으로 적합한 형태, 예를 들어 좌약; 흡입 투여용으로 적합한 형태, 예를 들어 건조 분말 같은 미분말, 미세결정 형태 또는 액체 에어로졸; 설하 또는 구강 투여용으로 적합한 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐; 또는 비경구 투여(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 투여 또는 주입)용으로 적합한 형태, 예를 들어 멸균 수성 또는 유상 용액 또는 현탁액일 수 있다. 일반적으로 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
하나 이상의 부형제와 결합하여 단일 투여 제제를 생성할 수 있는 활성 성분(즉, 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)의 양은 반드시 치료 대상 및 특히 구체적인 경로에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 인체에 대한 경구 투여용 제제는 예를 들어 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%의 적합하고 유용한 양의 부형제와 함께 배합한 활성 제제 0.5 mg 내지 2 g을 일반적으로 함유할 것이다. 단위 투여 제제는 활성 성분 약 1 mg 내지 약 500 mg을 일반적으로 함유할 것이다.
본 발명의 추가 관점에 따라, 인체 또는 동물을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 루코트리엔에 의해 단독 또는 부분적으로 매개되는 질병 또는 의학적 증상의 치료 방법을 포함하는데, 상기 방법은 상기 치료가 필요한 온혈동물에게 상기 정의한 바와 같은 활성 성분의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 루코트리엔 매개된 질병 또는 의학적 징후의 치료에 사용하기 위한 신규한 약제의 제조에 상기 활성성분을 사용하는 용도를 제공한다.
치료 및 예방을 목적으로 투여하는 화학식(I)의 화합물의 양은 널리 공지된 의약의 기본 원리에 따라 증상의 성질 및 경중, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 자연스럽게 변할 것이다. 상기한 바와 같이, 화학식(I)의 화합물은 알레르기성 또는 염증성 증상 및 직선 경로(5-LO 촉매됨) 및 특히, 5-LO에 의해 그 생산이 중재되는 루코트리엔에 의해 발생하는 아라키돈산의 대사산물의 효과에 단독 또는 부분적으로 기인하는 뼈 대사의 장애 같은 질병의 치료에 유용하다. 전술한 바와 같이, 상기 증상은 예를 들어, 천식, 알레르기 반응, 알레르기성 비염, 알레르기성 쇼크, 건선, 아토피성 피부염, 심혈관 및 뇌혈관 장애, 관절염 및 염증성 관절 질병, 염증성 장 질환, 결막염, 쇼크 또는 외상 및 여러 가지 뼈 대사 장애를 포함한다.
화학식(I)의 화합물을 치료 또는 예방용으로 사용하는 경우, 상기 화합물은 일일 투여량이, 예를 들어 체중 1 kg 당 0.5 내지 75 mg이 투여되도록 일반적으로 투여하며, 필요에 따라 분할투여할 수 있다. 비경구 투여 경로를 사용하는 경우 일반적으로 더 낮은 양이 투여될 것이다. 따라서, 정맥내 투여하는 경우 투여량의 범위는 예를 들어, 체중 1 kg 당 0.5 내지 30 mg이 일반적으로 사용될 것이다. 유사하게 흡입에 의해 투여하는 경우에도, 투여량의 범위는 예를 들어, 체중 1 kg 당 0.5 내지 25 mg 이 일반적으로 사용될 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 온혈동물(인간을 포함함)의 치료제로서 주로 가치가 있음에도 불구하고, 상기 화합물들은 효소 5-LO의 저해가 필요한 경우 언제나 사용할 수 있다. 따라서, 그들은 신규한 생물학적 테스트의 개발 및 신규한 약리학적 제제의 검색에 사용할 수 있는 약리학적 표준물로서 유용하다.
루코트리엔 제조에 대한 상기 화합물의 효과 때문에, 화학식(I)의 화합물은 임의의 세포 보호성 효과를 보유한다. 예를 들어, 상기 화합물은 인토메타신, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 설린닥, 톨메틴 및 피록시캄 같은 시클로옥시게나아제 저해성 비-스테로이드성 항-염증제(NSAIA)의 특정의 위장 부작용을 감소 또는 억제하는데 유용하다 게다가, 5-LO 저해제인 화학식(I)의 화합물과 NSAIA와의 동시 투여는 어떤 치료 효과를 발생시키는데 필요한 NSAIA 제제의 양이 감소시키므로써, 유해한 부작용을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 추가 관점에 따라, 화학식(I)의 에테르 유도체, 또는 상기한 바와 같은 이의 약학적으로 허용가능한 염을 시클로옥시게나아제 저해성 비-스테로이드성 항-염증제(예컨대, 전술한 것들) 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 연결하여 또는 혼합하여 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
화학식(I) 화합물의 세포 보호성 효과는 예를 들어 래트의 위장관내에서 인도메타신-유도된 또는 에탄올-유도된 궤양에 대한 보호 정도를 평가하는 표준 실험실 모델로 입증할 수 있다.
본 발명의 조성물은 질병 치료에 가치가 있는 것으로 공지된 하나 이상의 치료제 또는 예방제를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 공지된 혈소판 응집 저해제, 지질 감소제, 항-고혈압제, 베타-아드레날린성 차단제 또는 혈관 확장제가 심장 또는 혈관 질병 또는 증상을 치료하기 위한 본 발명의 약학 조성물내에 유용하게 존재할 수 있다. 유사하게, 실시예에 의해 항-히스타민제, 스테로이드 (예를 들어, 베클로메타손-디프로피오네이트), 나트륨 크로모글리케이트, 포스포디에스테라아제 저해제 또는 베타-아드레날린성 자극제가 폐 질병 또는 증상을 치료하기 위한 본 발명의 약학 조성물 내에 유용하게 존재할 수 있다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 예시될 것이며, 특별한 언급이 없는 한 하기와 같이 시행한다:
(i) 증발은 진공하의 회전 증발에 의해 수행하며, 여과에 의해 고체 잔류물을 제거한 후 검사 절차를 수행하였으며;
(ii) 조작은 실온, 18 내지 25℃ 및 아르곤 같은 불활성 가스 대기 하에서 수행 하였고;
(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래시 과정에 의한) 및 중압 액체 크로마토그래피 (MPLC)는 독일 연방 공화국, 담스타트, 이. 메르크에서 시판되는 메르크 키젤 겔 실리카 (제품 번호: 9385) 또는 메르크 리크로프렙 RP-18 (제품 번호: 9303) 역상 실리카 상에서 수행하였으며;
(iv) 수율은 예시 목적으로 제시하였으며, 반드시 얻을 수 있는 최대 수율인 것은 아니고;
(v) 화학식(I)의 최종 생성물은 미세분석하였으며, 그들의 구조는 핵자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기법으로 확인하였으며; 특별한 언급이 없는 한, 화학식(I)의 최종 생성물의 CDCl3용액은 NMR 스펙트럼 자료 측정을 위해 사용하였으며, 화학 변위치는 델타 스케일로 측정하였으며; 약어는 하기 정의하는 의미로 사용하였다: s, 단일선; d, 이중선: t, 삼중선: q, 사중선: m, 다중선.
(vi) 중간체는 일반적으로 자세히 특성화하지 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피, IR 또는 NMR 분석으로 평가하였고;
(vii) 융점은 부정확하며, 메틀러 SP62 자동 융점 측정 장치 또는 유조 장치를 사용하여 측정하였으며; 화학식(I)의 최종 생성물의 융점은 에탄올, 메탄올, 아세톤 에테르 또는 헥산을 단독 또는 혼합한 통상의 유기용매로부터 결정화한 후 측정하였으며 ;
(viii) 하기 약어를 사용하였다:
NMP N-메틸피롤리딘-2-온;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
THF 테트라히드로푸란;
DMSO 디메틸설폭사이드.
실시예 1
6-메르캅토-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(0.19 g), (2S,4R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-4-히드록시-2-메틸-테트라히드로피란(0.23 g), 수산화 리튬 일수화물(0.05 g) 및 NMP(1 ml)를 교반하에 6 시간 동안 130℃로 가열 하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 디에틸에테르와 물간에 분배 시켰다. 유기상을 물로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으며 용리제로서는 헥산과 에틸 아세테이트의 점증극성 혼합물을 사용하였다. 이렇게 해서 (2S, 4R)-4-[5-플루오로-3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란 (0.065 g, 16% ; 융점: 181-183℃ ; 메탄올로부터 재결정화시킴)을 얻었다.
출발 물질로서 사용한 6-메르캅토-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온 은 다음과 같이 제조하였다 :
농축염산(5 방울)과 물(50 ml)의 혼합물을 디-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라 히드로퀴놀린-6-일)디설파이드(유럽 특허 출원 제0462812호, 실시예 7 ; 38.4 g), 트리페닐포스핀(29 g) 및 1,4-디옥산(300 ml)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 농축시켜서 부피를 대략 절반 정도로 감소시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 0.5 N 수산화나트륨 용액간에 분배시켰다. 수상을 디에틸 에테르로 세정한 후 희석염산 수용액을 첨가하여 pH2로 산성화시켰다. 산성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류 오일을 디에틸 에테르에 용해시키고 헥산을 첨가하였다. 이렇게 해서 고체상의 6-메르캅토-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(35.5 g, 92%)을 얻었으며 이것을 추가의 정제 과정없이 사용하였다.
출발 물질로서 사용한 (2S,4R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-4-히드록시-2-메틸 테트라히드로피란은 다음과 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조에 관한 유럽 특허 출원 제0462813호의 실시예 9의 첫번째 단락에 기술되어 있는 것과 유사한 공정을 이용하여, 3,5-디플루오로브로모 벤젠으로부터 얻은 그리냐르 시약을 (2S)-2-메틸테트라히드로피란-4-온(유럽 특허 출원 제0385662호, 실시예 20)과 반응시켜서 25%의 수율로 오일상의 (2S,4R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란을 얻었다.
실시예 2
(2S,4R)-4-[5-플루오로-3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란(0.095 g), 칼륨 퍼옥시모노 설페이트(0.22 g), 에탄올(2 ml) 및 물(2 ml)의 혼합물을 18 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물간에 분배시켰다. 유기상을 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으며 용리제로서는 염화메틸렌과 에틸 아세테이트의 점증극성 혼합물을 사용하였다. 이렇게 해서 (2S,4R)-4-[5-플루오로-3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란(0.06 g, 58% ; 융점: 151-154℃ ; 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화시킴)을 얻었다.
실시예 3
(2S,4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란(0.062 g), 탄산칼륨(0.04 g) 및 NMP(2 ml)의 혼합물에 6-메르캅토-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(0.052 g)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하에 90 분 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물간에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으며 용리제로서는 석유 에테르(비등점: 40-60℃) 및 에틸 아세테이트의 1:3 혼합물을 사용하였다. 이렇게 해서 포말상의 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티아졸-5-일]테트라히드로피란(0.064 g, 62%)을 얻었다.
출발 물질로서 사용한 (2S,4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-4-히드록시-2-메틸 테트라히드로피란은 다음과 같이 제조하였다 :
0℃로 냉각시킨, 농축염산(50 ml)중의 2-아미노티아졸(10 g) 교반 용액에 질산 나트륨(6.9 g)의 포화 수용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃ 에서 75 분 동안 교반하였다. 염화 제1 구리(9.9 g)를 소량씩 적가하고, 반응 온도를 0℃로 유지시켰으며, 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 10 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르와 물간에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 증류 정제하였다. 이렇게 해서 2-클로로티아졸(3.95 g, 비등점: 68 mmHg 에서 68℃)을 얻었다.
-78℃로 냉각시킨 디에틸 에테르(5 ml)에 디에틸 에테르(4 ml)와 n-부틸리튬(헥산중의 2.5 M, 1.8 ml)중의 2-클로로티아졸(0.5 g) 용액을 10분에 걸쳐 일제히 첨가하였다. 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하고, -20℃로 승온시켰다. 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 디에틸 에테르(4 ml)중의 (2S)-2-메틸테트라 히드로피란-4-온(유럽 특허 출원 제385662호의 실시예 20 ; 0.43 g) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하여 -10℃로 승온시켰다. 5%염화 암모늄 수용액을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으며 용리제로서는 석유 에테르(비등점: 40-60℃)와 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물을 사용하였다. 이렇게 해서 오일상의 (2S,4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-4-히드록시-2-메틸 테트라히드로피란(0.11 g, 13%)을 얻었다.
실시예 4
0℃로 냉각시킨 염화메틸렌(5 ml)중의 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티아졸-5-일]테트라히드로피란 (0.28 g) 교반 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(0.493 g)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 승온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으며 용리제로서는 석유 에테르(비등점: 40-60℃)와 에틸 아세테이트의 1:4 혼합물을 사용하였다. 이렇게 해서 오일상의 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)티아졸-5-일]테트라히드로피란(0.22 g,72%)을 얻었다.
실시예 5
6-요오도-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(1.15 g), (2S ,4R)-4-히드록시-4-(2-메르캅토티엔-4-일)-2-메틸테트라히드로피란(0.92 g), 염화 제1 구리 (0.12 g), 탄산칼륨(1.66 g) 및 DMF(40 ml)의 혼합물을 교반하에 2 시간 동안 130℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물간에 분배시켰다. 유기상을 물과 염수로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으며 용리제로서는 헥산과 에틸 아세테이트의 점증극성 혼합물을 사용하였다. 이렇게 해서 포말상의 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란(0.6 g)을 얻었다.
출발 물질로서 사용한 6-요오도-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온은다음과 같이 제조하였다 :
1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-2-온(유럽 특허 출원 제0420511호의 실시예 1 : 8 g), 10% Pd/c 촉매(2 g) 및 에탄올(60 ml)을 3.5 기압의 수소압하에 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으며, 용리제로서는 염화메틸렌과 디에틸 에테르를 사용하였다. 이렇게 해서 오일상의 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(7.88 g, 98%)을 얻었다.
얻어진 물질중 일부(1.2 g), 일염화 요오드(1.9 g) 및 빙초산(25 ml)의 혼합물을 교반하에 2 시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜서 묽은 티오황산나트륨 수용액에 부었다. 중탄산나트륨을 첨가하여 혼합물을 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물, 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화시켰다. 이렇게 해서 6-요오도-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(1.09 g, 51%)을 얻었다.
출발 물질로서 사용한 (2S,4R)-4-히드록시-4-(2-메르캅토티엔-4-일)-2-메틸-테트라히드로피란은 다음과 같이 제조하였다 :
-75℃로 냉각시킨, 2,4-디브로모티오펜(J. Org. Chem.1988, 53, 417 ; 10g)과 디에틸 에테르(150 ml) 교반 혼합물에 n-부틸-리튬(헥산중의 1.6 M, 28.2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 -75℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(10 ml)중의 디메틸 디설파이드(3.1 g) 용액을 첨가하고 혼합물을 1 시간에 걸쳐 -20℃로 승온시켰다. 혼합물을 물에 부었다. 유기상을 물과 염수로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 이렇게 해서 4-브로모-2-메틸 티오티오펜(8.9 g)을 얻었다.
-70℃로 냉각시킨 디에틸 에테르(70 ml)중의, 얻어진 물질중 일부(4.9 g)의 교반 용액에 n-부틸-리튬(헥산 중 1.6 M, 14.7 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃ 에서 30분 동안 교반시켰다. 디에틸 에테르(5 ml)중의 (2S)-2-메틸테트라히드로피란-4-온(2 g) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃ 에서 30분 동안 교반한 후 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 물에 부었다. 유기상을 물과 염수로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으며 용리제로서는 헥산과 에틸 아세테이트의 점증 극성 혼합물을 사용하였다. 이렇게 해서 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-(2-메틸티오티엔-4-일)테트라히드로피란
메틸티오티엔-4-일)테트라히드로피란(2.45 g) [NMR 스펙트럼 : (CDCl3+D2O)
전술한 반응 절차를 반복한 후, 얻어진 물질(1.1 g), 나트륨 메탄 티올레이트 (0.42 g) 및 DMF(20 ml)의 혼합물을 교반하에 90분 동안 130℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물간에 분배시켰다. 유기상을 물과 염수로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 이렇게 해서 액상의 (2S,4R)-4-히드록시-4-(2-메르캅토티엔-4-일)-2-메틸테트라히드로피란 (0.92 g)을 얻었으며, 이것은 추가의 정제 과정없이 사용하였다.
실시예 6
6-메르캅토-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(0.23 g), (2S,4R)-4-히드록시-4-(3-요오도페닐)-2-메틸테트라히드로피란(0.35 g), 탄산칼륨(0.2 g), 염화 제1 구리(0.05 g) 및 DMF(3 ml)의 혼합물을 교반하에 2 시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물간에 분배시켰다. 유기상을 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토 그래피로 정제하였으며, 용리제로서는 헥산 에틸 아세테이트의 점증극성 혼합물을 사용하였다. 이렇게 해서 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]테트라히드로피란(0.33 g ; 융점: 135-137℃ ; 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화시킴)을 얻었다.
출발 물질로서 사용한 (2S,4R)-4-히드록시-4-(3-요오도페닐)-2-메틸테트라 히드로피란은 다음과 같이 제조하였다 :
-70℃로 냉각시킨 THF(200 ml)중의 1,3-디요오도벤젠(19.8 g) 교반 용액에 n-부틸리튬(헥산중의 1.5 M, 40 ml)을 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 12분 동안 교반하였다. (2S)-2-메틸테트라히드로피란-4-온(5.7 g)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 주위 온도로 승온시킨 후 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙초산을 첨가하여 혼합물을 산성화시키고, 디에틸 에테르와 물간에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 디에틸 에테르(50 ml)중에 용해시킨 잔류물 용액을 0℃로 냉각시킨 농축황산(35% v/v, 200 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 주위 온도로 승온시켰다. 이 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분쇄한 얼음에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 물, 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으며, 용리제로서는 헥산과 에틸 아세테이트의 점증극성 혼합물을 사용하였다. 이렇게 해서(2S,4R)-4-히드록시-4-(3-요오도 페닐)-2-메틸테트라히드로피란(12 g, 75%)을 얻었다.
실시예 7
실시예 2와 유사한 절차를 이용하여, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]테트라히드로피란을 산화시켜서 82% 수율로 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)페닐]테트라히드로피란을 얻었다.
실시예 8
실시예 6과 유사한 절차를 이용하여, 1-에틸-6-메르캅토-1,2,3,4-테트라 히드로퀴놀린-2-온을 (2S,4R)-4-히드록시-4-(3-요오도페닐)-2-메틸테트라히드로피란과 반응시켜서 55%의 수율로 (2S,4R)-4-[3-(1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란(융점: 148-149℃ : 디에틸 에테르로부터 재결정화시킴)을 얻었다.
출발 물질로서 사용한 1-에틸-6-메르캅토-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온은 다음과 같이 제조하였다 :
2-히드록시퀴놀린(12 g), 10% Pd/C 촉매(5 g) 및 에탄올(150 ml)의 혼합물을 5 기압의 수소압하에 36 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 이렇게 해서 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(9.0 g ; 융점: 156-158℃)을 얻었다.
0℃로 냉각시킨, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(0.64 g), 에틸 요오다이드(1.7 ml) 및 DMF(5 ml)의 교반 혼합물에 수소화나트륨(광물성 오일중의 50% 분산액, 0.23 g)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 승온시키고 90분 동안 교반하였다. 빙초산을 첨가하여 혼합물을 산성화시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르와 물간에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으며, 용리제로서는 헥산과 에틸 아세테이트의 점증극성 혼합물을 사용하였다. 이렇게 해서 오일상의 1-에틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(0.7 g, 91%)을 얻었다.
얻은 물질과 클로로설폰산(1.2 ml)의 혼합물을 교반하에 1 시간 동안 60℃로 가열하였다, 혼합물을 분쇄한 얼음에 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 이렇게 해서 1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐클로라이드(0.7 g, 70%)를 얻었으며, 이것은 추가의 정제 과정 없이 사용하였다.
얻은 물질, 트리메틸실릴 클로라이드(2.27 ml), 요오드화 칼륨(3.4 g) 및 아세토니트릴(20 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 72 시간 동안 교반하였다. 물(200 ml)을 첨가하고, 탄산 칼륨을 첨가하여 혼합물을 pH 8로 염기성화시켰다. 나트륨메타비설파이트를 소량씩 첨가하여 요오드의 존재로 인한 갈색화를 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 이렇게 해서 검상의 디-(1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일) 디설파이트(0.52 g)를 얻었으며, 이것은 추가의 정제 과정없이 사용하였다.
실시예 1의 출발 물질 제조에 관한 부분중 첫번째 단락에서 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여, 디-(1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일) 디설파이트를 환원시켜서 70% 수율로 검상의 1-에틸-6-메르캅토-1,2,3,4-테트라 히드로퀴놀린-2-온을 얻었다.
실시예 9
실시예 4와 유사한 절차를 이용하여, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란을 산화시켜서 52% 수율로 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)티엔-4-일]테트라히드로피란 (융점 : 64-66℃)을 얻었으며, 디에틸 에테르와 염화메틸렌의 50:1 혼합물로부터 재결정화 시켰다(융점 : 110℃).
실시예 10
실시예 6과 유사한 절차를 이용하여, 6-메르캅토-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온을 (2S,4R)-4-히드록시-4-(3-요오도페닐)-2-메틸테트라히드로피란과 반응시켜서 25%의 수율로 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]테트라히드로피란(융점; 180-181℃ ; 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴)을 얻었다.
출발 물질로서 사용한 6-메르캅토-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온을 다음과 같이 제조하였다 :
실시예 8의 출발 물질 제조에 관한 부분중 세번째, 네번째 및 다섯번째 단락에서 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온을 차례로 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐클로라이드(수율 82% : 융점: 205-208℃) ; 디-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일) 디설파이드(수율 95% ; 융점: 264-265℃) ; 및 6-메르캅토-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(수율 70% ; 융점: 154-156℃)으로 전환시켰다.
실시예 11
실시예 2와 유사한 절차를 이용하여, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]테트라히드로피란을 산화시켜서 51%수율로 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)페닐]테트라히드로피란(융점: 178-180℃ : 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴)을 얻었다.
실시예 12
실시예 2와 유사한 절차를 이용하여, (2S,4R)-4-[3-(1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란을 산화시켜서 97% 수율로 (2S,4R)-4-[3-(1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)페닐]-4-히드록시-2-메틸-테트라히드로피란(융점 : 122-124℃ : 디에틸 에테르로부터 재결정화시킴)을 얻었다.
실시예 13
실시예 6과 유사한 절차를 이용하여, 7-플루오로-6-메르캅토-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 (2S,4R)-4-히드록시-4-(3-요오도페닐)-2-메틸테트라 히드로피란을 반응시켜 (2S,4R)-4-[3-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란을 수율 55%로 얻었다. 융점 : 90-92℃. (디에틸 에테르로부터 재결정화시킴).
출발 물질로 사용한 7-플루오로-6-메르캅토-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온을 하기와 같이 수득하였다 :
2,4-디플루오로벤즈알데히드(2.84 g), 트리메틸포스포노아세테이트(4.5 g), 탄산 칼륨(3.1 g) 및 물(2 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 강력하게 교반하였다. 물(50 ml)를 첨가하고, 침전물을 분리 및 건조시켰다. 융점이 38-40℃인 메틸 2,4-디플루오로시나메이트(3.2 g, 80%)를 얻었다.
상기와 같이 얻은 물질의 일부분(3 g)과 에탄올(50 ml)중의 메틸아민(16.5 g)의 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 점증극성 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 해서 융점이 142-143℃인 2,4-디플루오로-N-메틸 시남아미드(1.57 g, 45%)를 얻었다.
상기와 같이 얻은 10% 탄소상 팔라듐 촉매(0.2 g) 및 에탄올(50 ml)의 혼합물을 수소 대기하에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 융점이 90-91℃인 3-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸프로피온 아미드(1.46g, 93%)를 얻었다.
수소화 나트륨(광물유중 60% 분산액, 0.3 g)을 NMP(10 ml)내의 N-메틸프로피온아미드 일부분(1.3 g)의 교반 용액에 소량씩 적가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 및 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기상을 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물은 용리제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 점증극성 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 해서, 검상으로 7-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(0.38 g, 32%)을 얻었다.
출발 물질 제조에 관한 실시예 8의 세번째, 네번째 및 다섯번째 단락의 절차와 유사한 절차를 이용하여, 7-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온을 차례로 7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐클로라이드(수율: 96%, 융점: 122-124℃) ; 디-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일) 디설파이드(수율: 95%, 융점: 163-165℃) ; 및 7-플루오로-6-메르캅토-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(수율: 83% , 융점: 114-115℃)로 전환시켰다.
실시예 14
실시예 2와 유사한 절차를 이용하여, (2S,4R)-4-[3-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란을 산화시켜 융점이 135-138℃인 (2S,4R)-4-[3-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라 히드로피란을 수율 64%로 수득하였다(디에틸 에테르로부터 재결정화시킴) ;
실시예 15
실시예 6과 유사한 절차를 이용하여, 5-플루오로-6-메르캅토-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 (2S,4R)-4-히드록시-4-(3-요오도페닐)-2-메틸테트라히드로피란을 반응시켜 융점이 141-142℃인 (2S, 4R)-4-[3-(5-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란을 수율 82%로 수득하였다(헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화시킴) ;
출발 물질로 사용한 5-플루오로-6-메르캅토-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온을 하기와 같이 제조하였다:
2,6-디플루오로벤즈알데히드(2.84 g), 트리메틸 포스포노아세테이트(4.5 g), 중탄산 칼륨(4 g) 및 물(2 ml)의 혼합물을 강력하게 교반하고, 100℃로 1시간 동안가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 물(50 ml) 및 헥산 (5 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하여, 침착된 불용성 검을 결정화시켰다. 이렇게 해서 융점이 48-50℃인 메틸 2,6-디플루오로-시나메이트(3.2 g, 81%)를 얻었다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 두번째 내지 다섯번째 문단의 절차와 유사한 절차를 사용하여, 메틸 2,6-디플루오로시나메이트를 차례로 2,6-디플루오로-N-메틸시남아미드(수율 : 67%, 융점 : 143-145℃); 3-(2,6-디플루오로페닐)-N-메틸프로피온아미드(수율 : 95%, 융점 115-117℃); 5-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(수율: 74%, 융점 55-57℃); 5-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4--테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐클로라이드(수율 : 79%, 융점 : 129-130℃); 디-(5-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일) 디설파이드 (수율 : 91%, 융점 :173-175℃); 및 5-플루오로-6-메르캅토-1-메틸-1,2 3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(수율: 97%, 융점 : 120-123℃)로 전환시켰다.
실시예 16
실시예 2와 유사한 절차를 사용하여, (2S,4R)-4-[3-(5-플루오로-1-메틸-2옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란을 산화시켜 융점 149-151℃의 (2S,4R)-4-[3-(5-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란을 수율 63%로 수득하였다(디에틸 에테르와 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화시킴).
실시예 17
실시예 6과 유사한 절차를 사용하여, 8-클로로-6-메르캅토-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 (2S,4R)-4-히드록시-4-(3-요오도페닐)-2-메틸테트라히드로피란을 반응시켜 검상으로 (2S,4R)-4-[3-(8-클로로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란을 수율 69%로 수득하였다:
출발 물질로서 사용한 8-클로로-6-메르캅토-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온을 하기와 같이 얻었다.
염화메틸렌(80 ml)내에 3-클로로프로피오닐 클로라이드(19.1 ml)를 용해시켜 제조한 용액을 염화메틸렌(20 ml)내에 2-클로로아닐린(43 ml)을 용해시켜 제조하고 0℃로 냉각시킨 용액을 45분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌(100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하고,건조(Ms2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산하에서 분쇄하였다. 이렇게해서, 융점이 79-80℃인 3,2'-디클로로프로피온아닐리드 (39.1 g, 90%)를 얻었다.
상기와 같이 얻은 물질을 염화 알루미늄(71.4 g)에 소량씩 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하고, 120℃로 가열하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 120℃로 4 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 80℃로 냉각하고, 분쇄한 얼음에 부었다. 생성된 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 이렇게 해서, 융점이 107-109℃인 8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(28.1 g, 86%)을 얻었다.
출발 물질의 제조에 관한 실시예 8의 세번째 내지 다섯번째 문단에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온을 차례로 8-클로로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐 클로라이드(수율: 84%, 융점: 185-189℃); 디-(8-클로로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일) 디설파이드(수율:100%, 융점 : 156-160℃); 및 8-클로로-6-메르캅토-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(수율 : 74%, 융점 : 163-165℃)(헥산과 디에틸 에테르의 혼합물로부터 재결정화시킴)으로 전환시켰다.
실시예 18
수소화나트륨(광물유중의 50% 분산액, 0.05 g)을 (2S,4R)-4-(3차-부틸디메틸 실릴옥시)-4-[3-(8-클로로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-2-메틸테트라히드로피란(0.25 g), 메틸 요오다이드(0.105 g) 및 DMF(3 ml)의 교반한혼합물에 소량씩 적가하였다. 상기 혼합물을 주위온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 염화암모늄 희석 수용액과 디에틸 에테르 사이에서 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔류물과 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF내 0.2M, 5 ml)의 혼합물을 교반하고, 70℃로 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 헥산과 에틸 아세테이트의 극성점증 혼합물을 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 검상으로 (2S,4R)-4-[3-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트로히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란(0.18 g, 89%)을 수득하였다;
출발 물질로 사용하는 (2S,4R)-4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-4-[3-(8-클로로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-2-메틸테트라히드로피란을 하기와 같이 수득하였다:
수소화나트륨(광물유중의 50% 분산액, 0.3 g)을 (2S,4R)-4-히드록시-4-(3-요오도페닐)-2-메틸테트라히드로피란(1.64 g),1,4,7,10,13-펜타옥사시클로펜타데칸(이하 15-크라운-5라 칭함, 0.05 g) 및 THF(30 ml)의 교반한 혼합물에 소량씩 적가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 3차-부틸 디메틸실릴클로라이드(0.9 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반 및 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 디에틸 에테르 및 염화 암모늄 희석 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물은 헥산 및 에틸 아세테이트의 점증 극성 혼합물을 용리제로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 해서 유상으로(2S,4R)-4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-요오도페닐)-2-메틸테트라히드로피란(1.9 g, 88%)을 얻었다. 이렇게 얻은 물질과 8-클로로-6-메르캅토-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온을 실시예 6과 유사한 절차를 사용하여 반응시켰다. 이렇게 하여, 검상으로 (2S,4R)-4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-4-[3-(8-클로로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-2-메틸테트라히드로피란을 수율 77%로 얻었다.
실시예 19
실시예 18과 유사한 절차를 이용하여, (2S,4R)-4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-4-[3-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]테트라히드로피란을 알릴 클로라이드와 반응시키고, 생성되는 생성물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 융점이 107-109℃인 (2S,4R)-4-[3-(1-알릴-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란을 수율 86%로 수득하였다(디에틸 에테르로부터 재결정화시킴) ;
출발 물질로 사용하는 (2S,4R)-4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-4-[3-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]테트라히드로피란은 6-메르캅토-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 (2S,4R)-4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-요오도페닐)-2-메틸테트라히드로피란을 실시예 6과 유사한 절차로 반응시켜 얻었다. 이렇게 해서 필요한 출발 물질을 검상으로 수율 36%로 얻었다.
실시예 20
알릴 클로라이드 대신에 3-트리메틸실릴프로프-2-이닐 브로마이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 19의 절차를 반복하였다. 이렇게 하여 융점이 110-113℃인 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-{3-[2-옥소-1-(2-프로피닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오]페닐]테트라히드로피란을 수율 22%로 수득하였다(디에틸 에테르로부터 재결정화시킴).
실시예 21
(2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]테트라히드로피란(0.15 g), 칼륨 퍼옥시모노설페이트(0.12 g), 물(1 ml) 및 에탄올(2 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 강하게 교반하였다. 물(10 ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물은 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 점증 극성 혼합물을 이용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 해서 검상으로 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라 히드로퀴놀린-6-일설피닐)페닐]테트라히드로피란(0.06 g, 38%)을 얻었다.
실시예 22
(2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]테트라히드로피란(0.1 g), 아세트산 무수물(1 ml) 및 빙초산(1 ml)의 혼합물을 교반하고, 4 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기상은 건조(Ma2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물은 용리제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 점증 극성 혼합물을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 검상으로 (2S,4R)-4-아세톡시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라 히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]테트라히드로피란(0.05 g, 45%)를 수득하였다;
실시예 23
(2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]테트라히드로피란(0.05 g), 나트륨 티오메톡사이드(0.05 g) 및 NMP(0.5 ml)의 혼합물을 120℃로 18 시간 동안 교반 및 가열하였다. 나트륨 티오메톡사이드의 제2 부분(0.05 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃에서 24 시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 잔류물은 용리제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 점증 극성 혼합물을 이용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 융점이 134-137℃인 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]테트라히드로피란(0.02 g, 40%)를 수득하였다 (디에틸 에테르로부터 재결정화함).
실시예 24
실시예 6과 유사한 절차를 사용하여, 5-메르캅토-1-메틸인돌린-2-온과 (2S,4R)-4-히드록시-4-(3-요오도페닐)-2-메틸테트라히드로피란을 반응시켜 융점이 110-111℃인 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소인돌린-5-일티오)페닐]테트라히드로피란을 수율 55%로 수득하였다(디에틸 에테르와 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화시킴);
출발 물질로 사용하는 5-메르캅토-1-메틸인돌린-2-온은 하기와 같이 수득하였다.
물(5 ml) 및 메탄올(55 ml)의 혼합물내에 수산화칼륨(46 g)을 용해시켜 제조한 용액을 빙조내에서 냉각한 2-옥소인돌린(21.8 g)과 메탄올(40 ml)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 교반하고 빙조에서 냉각한 상기 혼합물에 디메틸 설페이트(77 ml)를 적가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 승온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물은 석유 에테르(비등점 40-60℃)와 에틸 아세테이트의 7 : 3 혼합물을 용리제로서 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 융점이 83-85℃인 1-메틸-2-옥소인돌린(18 g, 75%)을 얻었다.
이렇게 얻은 상기 물질의 일부분(1 g)을 교반하고 0℃로 냉각한 클로로 설폰산(6.2 ml)에 소량씩 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후, 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 얼음 및 물의 혼합물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 용액은 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물은 용리제로서 석유 에테르(비등점 40-60℃) 및 에틸 아세테이트의 33 :17 혼합물을 이용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 해서 융점이 159℃인 1-메틸-2-옥소 인돌린-5-일설포닐클로라이드(1.6 g, 87%)를 얻었다.
이렇게 얻은 상기 물질의 일부(0.95 g)를 수성 요오드화수소산(57%, 2.7ml)에 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하고, 100℃로 90분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 나트륨 메타비설파이트를 소량씩 적가하여 요오드 존재에 기인한 갈색을 제거하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 나트륨 메타비설파이트 포화 수용액 사이에서 분배하였다. 침착된 침전물을 분리 및 건조하였다. 이렇게 하여 융점이 155℃인 디-(1-메틸-2-옥소인돌린-5-일) 디설파이드(0.6 g, 44%)를 얻었다.
디-(1-메틸-2-옥소인돌린-5-일) 디설파이드(1 g), 물(1.25 ml) 및 1,4-디옥산 (15 ml)의 혼합물에 트리페닐포스핀(0.865 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하고, 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 대부분의 유기 용매를 증발시키고, 상기 혼합물에 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 상기 혼합물을 pH 12로 염기성화시켰다. 염기성 용액을 염화메틸렌으로 세척하고, 2N 수성 염산을 첨가하여 산성화시켰다. 수성 혼합물은 염화메틸렌으로 추출하였다. 생성되는 유기 용액은 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 이렇게 해서 융점이 100-101℃인 5-메르캅토-1-메틸인돌린-2-온(0.83 g, 82%)를 얻었다.
실시예 25
실시예 5와 유사한 절차를 사용하여, 7-플루오로-6-요오도-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 (2S,4R)-4-히드록시-4-(2-메르캅토티엔-4-일)-2-메틸 테트라히드로피란을 반응시켜 검상으로 4-[2-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]-4-히드록시-2-메틸테트라 히드로피란을 수율 85%로 수득하였다;
출발 물질로 사용하는 7-플루오로-6-요오도-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온은 하기와 같이 제조하였다:
7-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(0.4 g), 요오드 모노 클로라이드(0.6 g) 및 빙초산(3 ml)의 혼합물을 교반하고, 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 희석한 수성 나트륨 메타비설파이드 희석 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액은건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물은 용리제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 점증극성 혼합물을 이용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 융점이 125-126℃인 7-플루오로-6-요오도-1-메틸-1,2,3,4-테트라 히드로퀴놀린-2-온(0.45 g, 66%)를 수득하였다(헥산과 디에틸 에테르의 혼합물로부터 재결정화시킴).
실시예 26
7-플루오로-6-메르캅토-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(0.25 g), (2S,4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란(0.22 g), 탄산 칼륨(0.2 g) 및 DMF(2 ml)의 혼합물을 교반하고, 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기 용액은 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물은 헥산과 에틸 아세테이트의 점증 극성 혼합물을 용리제로 이용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 검상으로 (2S,4R)-4-[2-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티아졸-5-일]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란(0.25 g, 61%)을 수득하였다:
실시예 27
반응 용매로서 DMF 대신에 NMP를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 26과 유사한 절차를 사용하여, 5-메르캅토-1-메틸인돌린-2-온을(2S,4R)-4-(2-클로로-티아졸-5-일)-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란과 반응시켜 융점이 140℃인 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소인돌린-5-일티오)-티아졸-5-일]테트라히드로피란을 수득하였다(수율 27%).
실시예 28
칼륨 3차-부톡사이드(1.66 g)를 DMSO(25 ml)중 (2S,4R)-4-히드록시-4-(2-메르캅토티엔-4-일)-2-메틸테트라히드로피란(3.15 g)의 교반된 용액에 적가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 5-브로모-1-메틸인돌린-2-온(3.71 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (1.59 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃로 75분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 얼음과 물의 혼합물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 용리제로서 석유 에테르(비등점 40-60℃)와 에틸 아세테이트의 점증 극성 혼합물을 사용하여 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 얻은 물질을 용리제로서 염화메틸렌과 아세톤의 5:1 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하였다. 이렇게 하여, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소 인돌린-5-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란(2.45 g, 48%)을 얻었는데, 융점이 125-127℃인 화합물(염화메틸렌 몇 방울을 함유하는 디에틸 에테르로부터 재결정한 것)과, 융점이 129.5-130.5℃인 화합물(에틸 아세테이트로부터 추가로 재결정화한 화합물)로서 얻었다.
출발 물질로 사용된 5-브로모-1-메틸인돌린-2-온은 다음과 같이 수득하였다 :
브롬(3.36 ml)을 물(57 ml)중 브롬화칼륨(15.55 g)용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열된 물(285 ml)중 1-메틸-2-옥소인돌린(9.58 g)의 교반된 용액에 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 그 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 침전물을 분리하였다. 이렇게 얻은 물질을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 용리제로서 석유 에테르(비등점 40-60℃)와 디에틸 에테르의 1:1 혼합물을 사용하여 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 융점이 134-135℃인 5-브로모-1-메틸 인돌린-2-온(11.3 g, 77%)를 얻었다.
실시예 29
n-부틸-리튬(헥산중 1.6M, 1.4 ml)을 -50℃로 냉각시키고 THF(20 ml)중 (2S,4R)-4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-4-(2-티에닐)테트라히드로피란(0.624g)의 용액에 적가하였다. 그 반응 혼합물을 -25℃에서 90분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, THF(20 ml)중 디-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라 히드로퀴놀린-6-일)디설파이드(0.8 g)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하고, 0℃로 가온시켰다. 그 혼합물을 디에틸 에테르와 염화암모늄 포화 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 용리제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 5:1 혼합물을 사용하여 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. THF(20 ml)중 이렇게 얻은 잔류물(0.55 g)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중 1M, 1.6 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도까지 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 디에틸 에테르와 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 그 잔류물을 용리제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 3:7 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 융점이 50-52℃인 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-5-일]테트라히드로피란(0.393 g, 48%)을 수득했다.
출발 물질로서 사용된 (2S,4R)-4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-4-(2-티에닐)테트라히드로피란을 다음과 같이 수득하였다 :
톨루엔(1 ml)중 (2S)-2-메틸테트라히드로피란-4-온(0.627 g)의 용액을 디에틸 에테르(7 ml)중 2-브로모-피오펜(0.82 g) 및 마그네슘 터닝(0.15 g)으로부터 제조된 그리냐르 시약에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 교반하였다. 그 혼합물을 디에틸 에테르와 염화암모늄 포화 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 용리제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 5:1 혼합물을 사용하여 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-(2-티에닐)테트라히드로피란(0.48 g, 48%) 및 상응하는 (2S,4S)-이성질체 (0.35 g, 35%)를 얻었다.
전술한 단계를 반복한 후, THF(22 ml)중 (2S,4R)-이성질체(0.81 g)의 용액을 빙조에서 냉각시킨 수소화 칼륨(광물유중 35% 분산액, 0.56 g), 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸(이하, 18-크라운-6으로 지칭함, 0.012 g) 및 THF(4 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. THF(4 ml)중 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드(0.685 g)의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 디에틸 에테르와 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 용리제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 10:1 혼합물을 사용하여 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 유상으로 (2S,4R)-4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-4-(2-티에닐)테트라히드로피란(0.63 g, 50%)을 얻었다.
실시예 30
실시예 4와 유사한 절차를 이용하여, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-5-일]테트라히드로피란을 산화시켜 융점이 80-82℃인 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)티엔-5-일]테트라히드로피란을 수율 59%로 얻었다.
실시예 31
실시예 5와 유사한 절차를 사용하여, 6-요오도-1-메틸-1,2,3,4-테트라 히드로퀴놀린-2-온과 4-히드록시-4-(2-메르캅토티엔-4-일)-2,6-디메틸테트라히드로피란을 반응시켜 포말상으로 4-히드록시-2,6-디메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란을 수율 62%로 수득하였다.
NMR 스펙트럼 : 1.2 (d, 6H), 1.6-1.9 (m, 4H), 2.6 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 6.9-7.3 (m, 5H) ; 히드록시기와 각각의 메틸기는 모두 cis-관계로 존재함.
출발 물질로 사용되는 4-히드록시-4-(2-메르캅토티엔-4-일)-2,6-디메틸테트라 히드로피란은 하기와 같이 수득하였다 :
(2S)-2-메틸테트라히드로피란-4-온 대신에 2,6-디메틸테트라히드로피란-4-온을 사용한 것을 제외하고, 실시예 5의 마지막 2 개의 문단에 기술한, 출발 물질의 제조에 관계된 절차를 반복하였다. 이렇게 하여 액상으로 얻은 필요한 출발 물질은 상응하는 디설파이드로 산화되는 경향 때문에 즉시 사용하였다.
실시예 32
실시예 5와 유사한 절차를 사용하여, 6-요오도-1-메틸-1,2-디히드로퀴놀린-2-온(유럽특허 출원 제0420511호, 실시예 1)을 (2S,4R)-4-히드록시-4-(2-메르캅토 티엔-4-일)-2-메틸테트라히드로피란과 반응시켜 포말상으로(2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란을 수율 65%로 얻었다.
실시예 33
실시예 5와 유사한 절차를 이용하여, 6-요오도-1,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 (2S,4R)-4-히드록시-4-(2-메르캅토티엔-4-일)-2-메틸테트라히드라피란과 반응시켜 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1,8-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란을 포말상으로서 60%의 수율로 수득하였다 :
출발 물질로 사용되는 6-요오도-1,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온을 하기와 같이 수득하였다 :
8-메틸퀴놀린(7 g), 메틸 요오다이드(17 ml) 및 아세토니트릴(30 ml)의 혼합물을 교반하고, 60℃에서 8 일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 디에틸 에테르(100 ml)를 첨가하였다. 침전물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이렇게 해서 1,8-디메틸퀴놀리늄 요오다이드(12 g)를 얻었다.
이렇게 얻은 물질을 약 5℃로 냉각된 수성 수산화 나트륨 용액(10% 중량% 부피, 120 ml)중의 칼륨 페리시아미드(51 g)의 교반된 용액에 소량씩 적가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기 용액은 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 이렇게 해서 1,8-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린-2-온 (6 g, 79%)을 수득하였다 :
이렇게 얻은 상기 물질, 10% 탄소상 팔라듐 촉매(2 g) 및 에탄올(200 ml)의 혼합물을 5 기압의 수소압하에서 36 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 이렇게 하여 1,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온 (5.4 g, 88%)를 얻었다.
이렇게 얻은 물질의 일부(0.28 g), 요오드 모노클로라이드(0.27 g) 및 빙초산 (3 ml)의 혼합물을 교반하고 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 요오도 모노 클로라이드의 추가 부분(0.27 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃로 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 중탄산 나트륨 포화수용액에 일제히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 이렇게 해서 6-요오도-1,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(0.38 g, 79%)을 얻었다.
실시예 34
실시예 4와 유사한 절차를 사용하여, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1,8-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란을 산화시켜 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1,8-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)티엔-4-일]테트라히드로피란을 수율 77%로 얻었다.
실시예 35
실시예 5와 유사한 절차를 사용하여, 8-플루오로-6-요오드-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온을 (2S,4R)-4-히드록시-4-(2-메르캅토티엔-4-일)-2-메틸테트라히드로피란과 반응시켜 (2S,4R)-4-[2-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]-4-히드록시-2-메틸테르라히드로피란을 포말상으로 수율 40%로 수득하였다 :
출발 물질로 사용하는 8-플루오로-6-요오도-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온을 하기와 같이 수득하였다 :
포름산(3 g)을 0℃로 냉각한 아세트산 무수물(5.4 g)에 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한후 55℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. THF(5 ml) 및 THF(15 ml) 중의 2-플루오로아닐린(2.22 g)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 2'-플루오로포름아닐리드(2.8 g)를 수득하고 추가 정제없이 사용하였다.
보란 : 디메틸 설파이드 착물(5 ml)을 THF(12 ml)내에 2'-플루오로포름아닐리드(2.8 g)을 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 교반 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 후, 2.5 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 메탄올(8 ml)을 적가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 염화수소 가스를 투입하여 상기 혼합물을 pH 2로 산성화시키고, 생성 혼합물을 가열하여 1 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 수산화나트륨 희석 수용액 사이에서 분배하였다. 유기용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물은 용리제로 헥산을 이용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 액상으로 2-플루오로-N-메틸아닐린 (1.59 g, 59%)를 얻었다.
전술한 단계를 반복한 후, 2-플루오로-N-메틸아닐린(3.8 g)을 염화 메틸렌(30 ml)내에 3-클로로프로피오닐 클로라이드(1.93 g)를 용해시키고, 0℃로 냉각한 교반용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 3℃에서 16 시간 동안 저장하였다. 상기 혼합물을 냉 1N 염화수소산 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 이렇게 해서 3-클로로-2'-플루오로-N-메틸 프로피온아닐리드(3.74 g, 57%)를 얻었다.
이렇게 얻은 물질을 염화 알루미늄(7.46 g)에 소량씩 적가하고, 이 상기 혼합물을 교반하고, 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 약 80℃로 냉각하고, 분쇄한 얼음에 일제히 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 용액은 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물은 용리제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 10 : 3 혼합물을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이령게 해서 8-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라 히드로퀴놀린-2-온(1.84 g, 60%)를 수득하였다;
이렇게 얻은 테트라히드로퀴놀린-2-온, 요오드 모노클로라이드(2.15 g) 및 빙초산(30 ml)의 혼합물을 교반하고, 80℃로 16 시간 동안 교반하였다. 요오드 모노클로라이드의 추가 부분(1.65 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 중탄산나트륨 포화 수용액에 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액은 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물은 용리제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 10:3 혼합물을 이용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 해서 8-플루오로-6-요오도-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(1.1 g, 36%)를 수득하였다 :
실시예 36
실시예 5와 유사한 절차를 사용하여, 6-요오도-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 4-히드록시-4-(2-메르캅토티엔-4-일)-2,2-디메틸테트라히드로피란을 반응시켜 포말상의 4-히드록시-2,2-디메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란을 포말상 수율 72%로 얻었다.
출발 물질로 사용되는 4-히드록시-4-(2-메르캅토티엔-4-일)-2,2-디메틸테트라히드로피란을 하기와 같이 수득하였다 :
n-부틸-리튬(헥산중 1.4M, 4.2 ml)을 디에틸 에테르(35 ml)내에 4-브로모-2-메틸티오티오펜(1.24 g)을 용해시키고, -85℃로 냉각시킨 교반 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(5ml)내에 2,2-디메틸테트라히드로피란-4-온(유럽 특허 출원 제0375404호, 실시예 48 ; 0.75 g)을 용해시켜 제조한 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -70℃에서 1시간 교반한 후, -30℃로 가온시켰다. 상기 혼합물을 얼음과 염화암모늄 포화 수용액의 혼합물에 일제히 첨가하였다. 유기 용액은 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발 시켰다. 잔류물은 용리제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 10 : 3 혼합물을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 해서 4-히드록시-2,2-디메틸-4-(2-메틸티오티엔-4-일)테트라히드로피란(1.0 g, 66%)를 얻었다.
이렇게 얻은 화합물의 일부(0.27 g), 나트륨 메탄티올레이트(0.28 g) 및 DMF(3 ml)의 혼합물을 교반하고, 130℃에서 40분간 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트와 시트르산 희석 수용액 사이에서 분배하였다. 유기 용액은 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 이렇게 얻은 4-히드록시-4-(2-메르캅토티엔-4-일)-2,2-디메틸테트라히드로피란을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 37
실시예 4와 유사한 절차를 사용하여, 4-히드록시-2,2-디메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란을 산화시켜 4-히드록시-2,2-디메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)티엔-4-일]테트라히드로피란을 수율 95%로 얻었다.
실시예 38
실시에 5와 유사한 절차를 사용하여, 6-요오도-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 4-히드록시-4-(2-메르캅토티엔-4-일)-2,6-디메틸테트라히드로피란을 반응시켜 4-히드록시-2,6-디메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란을 수율 28%로 수득하였다;
출발 물질로 사용하는 4-히드록시-4-(2-메르캅토티엔-4-일)-2,6-디메틸테트라 히드로피란을 하기와 같이 얻었다.
2,2-디메틸 테트라히드로피란-4-온 대신에 2,6-디메틸테트라히드로피란-4-온을 사용한 것을 제외하고는, 출발 물질 제조에 관한 실시예 36의 일부분에 기술된 절차를 반복하였다. 이렇게 하여 필요한 출발 물질을 얻었으며, 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 39
실시예 4와 유사한 절차를 사용하여, 4-히드록시-2,6-디메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란을 산화시켜 4-히드록시-2,6-디메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)티엔-4-일]테트라히드로피란을 수율 83%로 수득하였다;
실시예 40
실시에 5와 유사한 절차를 사용하여, 6-요오도-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온을 3-히드록시-3-(2-메르캅토티엔-4-일)-8-옥시비시클로[3,2,1]옥탄과 반응시켜 3-히드록시-3-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]-8-옥사비시클로[3,2,1]옥탄을 수율28%로 수득하였다;
출발 물질로 사용하는 3-히드록시-3-(2-메르캅토티엔-4-일)-8-옥사비시클로[3,2,1]옥탄을 하기와 같이 수득하였다;
8-옥사비시클로[3,2,1]옥트-6-엔-3-온(J. Chem. Res. (s), 1981, 246, 3.2 g), 10% 탄소상 팔라듐 촉매(0.45 g), 물(2 ml) 및 에탄올(25 ml)의 혼합물을 수소 대기하에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 염수사이에서 분배하였다. 유기상을 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 이렇게 해서 8-옥사비시클로[3,2,1]옥탄-3-온 (2.84 g)을 얻었다.
2,2-디메틸테트라히드로피란-4-온 대신에 8-옥사비시클로[3,2,1]옥탄-3-온을 사용한 것을 제외하고는, 출발 물질 제조에 관한 실시예 36의 일부분에 기술된 절차를 반복하였다. 이렇게 해서 3-히드록시-3-(2-메르캅토티엔-4-일)-8-옥사비시클로 [3,2,1]옥탄을 수율 35%로 얻었다.
실시예 41
반응 혼합물에 촉매량(0.01 g)의 요오드화 칼륨을 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 26과 유사한 절차를 사용하여, 6-메르캅토-1-메틸-1 2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 4-(2-클로로티아졸-5-일)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로피란을 반응시켜 4-히드록시-2,2-디메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티아졸-5-일]테트라히드로피란을 포말상으로서 수율 92%로 수득하였다;
출발 물질로 사용하는 4-(2-클로로티아졸-5-일)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라 히드로피란을 하기와 같이 수득하였다:
디에틸 에테르(8 ml) 및 n-부틸-리튬(헥산중 1.4M, 4.5 ml)내에 2-클로로티아졸 (0.75 g)을 용해시켜 제조한 용액을 -80℃로 냉각한 디에틸 에테르(8 ml)에 분리하여 동시에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -75℃에서 10 분간 교반하고, -30℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 -80℃로 재냉각하고, 디에틸 에테르(5 ml)내에 2,2-디메틸테트라히드로피란-4-온(0.76 g)을 용해시켜 제조한 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, -30℃로 가온하였다. 상기 혼합물을 얼음 및 염화암모늄 포화 수용액에 일제히 첨가하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물은 용리제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 10 : 3 혼합물을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 해서 유상으로 4-(2-클로로티아졸-5-일)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로피란 (0.67 g, 46%)를 수득하였다;
실시예 42
반응 혼합물에 촉매량(0.01 g)의 요오드화 칼륨을 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 26과 유사한 절차를 사용하여, 6-메르캅토-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 -2-온과 4-(2-클로로티아졸-5-일)-4-히드록시-2,6-디메틸테트라히드로피란을 반응시켜 포말상으로 4-히드록시-2,6-디메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라 히드로퀴놀린-6-일티오)티아졸-5-일]테트라히드로피란을 수율 53%로 수득하였다 ;
출발 물질로 사용하는 4-(2-클로로티아졸-5-일)-4-히드록시-2,6-디메틸테트라 히드로피란을 하기와 같이 수득하였다 :
2,2-디메틸테트라히드로피란-4-온 대신에 2,6-디메틸테트라히드로피란-4-온을 사용한 것을 제외하고는, 출발 물질 제조와 관련된 실시예 41의 일부분에 기술된 절차를 반복하였다. 이렇게 해서 필요한 출발 물질을 수율 77%로 얻었다.
실시예 43
실시예 5와 유사한 절차를 사용하여, 7-요오도-1-메틸-2,3,4,5-테트라 히드로-1H-벤조[b]아제핀-2-온과 3-히드록시-3-(2-메르캅토티엔-4-일)-8-옥사비시클로[3,2,1]옥탄을 반응시켜 유상으로 3-히드록시-3-[2-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테르타히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일티오)티엔-4-일]-8-옥사비시클로 [3,2,1] 옥탄을 수율 85%로 수득하였다 ;
출발 물질로 사용하는 7-요오도-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-2-온을 하기와 같이 제조하였다 :
아지드화 나트륨 (3.9 g)을 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온(8 g)과 폴리인산(110 ml)의 교반 혼합물에 1 시간 동안 소량씩 적가하였다. 상기 화합물을 50℃로 천천히 가열하고 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 얼음과 물의 혼합물에 일제히 첨가하였다. 진한(40% 중량/부피) 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 상기 혼합물을 중화시키고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 용액은 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물은 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 이렇게 해서 융점이 137-139℃인 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-2-온(5.4 g)을 얻었다.
수소화나트륨 (광물유중 60% 분산액, 0.82 g)을 DMF(100 ml)내의 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-2-온(3 g)을 용해시키고, 0℃로 냉각한 교반 용액에 소량씩 적가하였다. 이 혼합물을 10℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(8 ml)내에 메틸 요오다이드(2.64 g)을 용해시켜 제조한 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기 용액은 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물은 톨루엔과 에틸 아세테이트의 1 : 1 혼합물을 용리제로 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 액체로서 1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-2-온(2.25 g, 69%)을 얻었다.
이와 같이 얻은 물질의 일부(2 g), 요오드(1.27 g), 요오드산(1.86 g), 진한 황산(1.5 ml) 및 아세트산(8.5 ml)의 혼합물을 교반하고, 95℃에서 2 시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에서 분배하였다. 유기 용액을 수성 나트륨 티오 술페이트 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 3 : 2 혼합물을 용리제로서 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여융점이 124-126℃인 7-요오도-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-2-온(2.1 g)을 얻었다.
실시예 44
실시에 4와 유사한 절차를 사용하여, 3-히드록시-3-[2-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일티오)티엔-4-일]-8-옥사비시클로[3,2,1]옥탄을 산화시켜 3-히드록시-3-[2-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일설포닐)티엔-4-일]-8-옥사비시클로[3,2,1]옥탄을 수율 73%로 얻었다. ;
실시예 45
실시예 6과 유사한 절차를 사용하여, 6-메르캅토-1-메틸-1,2,3,4-테트라 히드로퀴놀린-2-온과 (2SR,4RS)-2-에틸-4-히드록시-4-(3-요오도페닐)테트라히드로피란을 반응시켜 검상으로 (2SR,4RS)-2-에틸-4-히드록시-4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]테트라히드로피란을 수율 63%로 수득하였다 ;
출발 물질로 사용되는 (2SR,4RS)-2-에틸-4-히드록시-4-(3-요오도페닐)테트라 히드로피란은 (2S)-2-메틸테트라히드로피란-4-온 대신에 2-에틸테트라히드로피란-4-온(Chem. Ber., 1955, 88, 1053)을 사용한 것을 제외하고는, 출발 물질 제조에 관한 실시예 6의 일부분에 기술된 절차를 반복하므로써 얻었다. 이렇게 하여 필요한 출발 물질을 유상으로서 수율 63%로 얻었다.
실시예 46
실시에 5와 유사한 절차를 사용하여, 6-요오도-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린과 (2S,4R)-4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-메르캅토 페닐)-2-메틸테트라히드로피란을 반응시켜 포말상으로 (2S,4R)-4-(3차-부틸 디메틸실릴옥시)-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일티오)페닐]테트라히드로피란을 수율 41%로 얻었다. 이렇게 형성한 물질(0.12 g)과 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(THF 중 1M, 5 ml)의 혼합물을 교반 및 가열하여 2 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 용액은 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물은 염화 메틸렌과 메탄올의 점증 극성 혼합물을 용리제로 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.이렇게 하여 검상으로 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로퀴나졸린-6-일티오)페닐]테트라히드로피란(0.07 g)을 얻었다.
출발 물질로 사용하는 6-요오도-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린은 하기와 같이 수득하였다 :
5-요오도안트라닐산(10.5 g), N-히드록시-숙신이미드(4.92 g), N,N'-디시클로 헥실카르보디이미드(9 g) 및 에틸 아세테이트(200 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 메탄을 (200 ml)내의 암모니아 포화 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트와 1N 수산화나트륨 수용액 사이에서 분배하였다. 유기 용액은 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 이렇게 하여 5-요오도안트라닐아미드 (6.7 g)를 수득하고, 추가 정제없이 사용하였다.
이렇게 얻은 물질의 일부(1.4 g)와 보란 : THF 착물(THF 중 1M 16 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시켰다. 메탄올(20 ml)을 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 재증발시켰다. 2N의 수성 염산 용액(30 ml)을 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분간 교반하였다. 2N의 수성 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 상기 혼합물을 pH 9로 염기성화하였다. 유기 용액은 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 이렇게 하여 2-아미노-5-요오도벤질아민(0.95 g, 73%)을 얻었다.
상기 반응을 반복한 후, 2-아미노-5-요오도벤질아민(2.1 g), 1,1'-카르보닐 디 이미다졸(1.64 g) 및 THF(20 ml)의 혼합물을 교반하고, 가열하여 30 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 침전물을 분리하였다. 이렇게 하여 융점이 242-244℃인 6-요오도-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린(1.88 g, 91%)을 얻었다.
이와 같이 얻은 물질의 일부(0.5 g), 수소화나트륨 (광물유중 60% 분산액, 0.07 g) 및 DMF(5 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 메틸 요오다이드(0.24 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 염화 암모늄 포화 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 이렇게 하여 융점이 172-178℃인 6-요오도-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 (0.3 g, 57%)을 얻었다.
출발 물질로 사용하는 (2S,4R)-4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-메르캅토페닐)-2-메틸테트라히드로피란을 하기와 같이 수득하였다 :
출발 물질 제조에 관한 실시예 6의 일부분과 유사한 절차를 사용하여 1,3-디브로모벤젠과 (2S)-2-메틸테트라히드로피란-4-온을 반응시켜 유상으로(2S,4R)-4-히드록시-4-(3-브로모페닐)-2-메틸테트라히드로피란을 수율 66%로 얻었다.
출발 물질 제조에 관한 실시예 18의 일부분과 유사한 절차를 사용하여, 상기와 같이 얻은 4-(3-브로모페닐)-2-메틸테트라히드로피란을 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 유상의 (2S,4R)-4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-브로모페닐)-2-메틸테트라히드로피란을 수율 78%로 얻었다.
THF(5 ml)내에 상기와 같이 얻은 물질(0.96 g)을 용해시켜 제조한 용액을 -80℃로 냉각하고, n-부틸-리튬(헥산중 1.6 M, 1.6 ml)을 적가하였다. 혼합물을 -80℃에서 30분간 교반하였다. 황(0.08 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 -80℃에서 30분 동안 교반하였다. 2N 수산화나트륨 수용액(20 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 이 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 2N의 염산 수용액을 첨가하여 상기 혼합물을 pH 3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 이렇게 하여 유상으로 (2S,4R)-4-(3차-부틸디메틸 실릴옥시)-4-(3-메르캅토페닐)-2-메틸테트라히드로피란(0.22 g, 26%)를 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 47
실시예 5와 유사한 절차를 사용하여, 6-요오도-1,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린과 (2S,4R)-4-히드록시-4-(2-메르캅토티엔-4-일)-2-메틸테트라히드로피란을 반응시켜 검상으로 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란을 수율 74%로 수득하였다 ;
출발 물질로 사용하는 6-요오도-1,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린을 하기와 같이 수득하였다 :
수소화나트륨(광물유중 60% 분산액, 0.24 g)을 6-요오도-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린(0.55 g), 메틸 요오다이드(0.71 ml) 및 DMF(5 ml)의 교반 혼합물에 소량씩 적가하고, 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 염화암모늄 포화 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기 용액은 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 이렇게 하여 6-요오드-1,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린(0.38 g, 63%)를 수득하고, 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 48
칼륨 3차-부톡사이드(0.212 g)를 DMSO(5 ml)내에 (2S,4R)-4-히드록시-4-(2-메르캅토티엔-4-일)-2-메틸-테트라히드로피란(0.4 g)을 용해시켜 제조한 교반 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 5분간 교반하였다. 6-요오도-1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(0.526 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.21 g)을 차례로 첨가하고, 이 혼합물을 교반하고, 90℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 팔라듐 촉매의 추가 부분(0.1 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 1 시간 동안 추가 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기상은 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물은 염화 메틸렌과 디에틸 에테르의 1:1 혼합물을 용리제로 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 고체상으로 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로 피란(0.09 g, 13%)을 수득하였다 ;
출발 물질로 사용하는 6-요오도-1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 하기와 같이 수득하였다 ; -
6-요오도-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(0.6 g), 2,4-비스(4-메톡시 페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(로웨슨의 시약, 0.49 g) 및 톨루엔(7 ml)의 혼합물을 교반하고, 100℃로 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 증발시켰다. 잔류물은 석유에테르(비등점 : 40-60℃)와 염화메틸렌의 4:1 혼합물을 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.이렇게 하여 융점이 202-204℃인 6-요오도-1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(0.42 g)을 얻었다.
실시 예 49
실시예 3과 유사한 절차를 사용하여, 6-메르캅토-1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린과 (2S,4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-4-히드록시-2-메틸테트라 히드로피란을 반응시켜 포말상으로 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티아졸-5-일]테트라히드로피란(0.365 g, 45%)을 수득하였다 ;
출발 물질로 사용하는 6-메르캅토-1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 하기와 같이 수득하였다 :
디-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일) 디설파이드(1.0 g), 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(0.65 g) 및 톨루엔(10 ml)의 혼합물을 교반하고, 가열하여 1 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용리제로서 염화 메틸렌을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 융점이 180-182℃인 디-(1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일) 디설파이드(0.86 g, 79%)를 얻었다.
출발 물질 제조와 관련된 실시예 1과 유사한 절차를 사용하여, 상기와 같이 얻은 물질을 진한 황산 존재하에서 트리페닐포스핀과 반응시켰다. 이렇게 하여 고체 상으로 6-메르캅토-1-메틸-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 수율 85%로 얻고, 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 50
실시예 5와 유사한 절차를 사용하여, 6-요오도-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 (2RS,3SR)-3-히드록시-3-(2-메르캅토티엔-4-일)-2-메틸테트라히드로푸란을 반응시켜 포탈상으로 (2RS,3SR)-3-히드록시-2-메틸-3-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로푸란을 수율 42%로 수득하였다 ;
출발 물질로 사용한 (2RS,3SR)-3-히드록시-3-(2-메르캅토티엔-4-일)-2-메틸-테트라히드로푸란을 하기와 같이 수득하였다 :
(2RS,3SR)-3-히드록시-2-메틸-3-(2-메틸-티오티엔-4-일)테트라히드로푸란(유럽 특허 출원 제0555068호, 실시예 80 : 0.44 g), 나트륨 메탄티올레이트(0.21 g)및 DMF(6.3 ml)의 혼합물을 교반하고, 130℃에서 90분간 가열 하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가열하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 상기 혼합물에 1 M의 시트르산 수용액을 첨가하여 산성화시켰다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 이렇게 하여 (2RS,3SR)-3-히드록시-3-(2-메르캅토티엔-4-일)-2-메틸테트라히드로푸란(0.36g, 86%)를 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 51
하기 제제들은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이하 화합물 X 라 칭함)을 함유하는 인체의 치료 또는 예방을 목적으로 하는 대표적인 약학적 투여 형태를 예시한다 :
주 상기 제제들은 제약업계에 널리 공지된 통상의 방법으로 수득할 수 있다.
예를 들어, 정제 (a)-(c)는 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트의 피막을 제공하는 종래 방법에 의해 장용 피복할 수 있다. 에어로졸 제제 (h)-(k)는 투여량을 계량할 수 있는 표준 에어로졸 분배기와 함께 사용될 수 있으며, 소르비탄 트리올레에이트 및 대두 레시틴같은 현탁제는 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올레에이트 또는 올레산 같은 대안적인 현탁제로 대체할 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서, Q1은 인돌리닐, 1,2-디히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐이며, Q1은 할로게노, 히드록시, 옥소, 티옥소, (1-4C)알킬, (3-4C)알케닐, (3-4C)알키닐 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 최대 4개의 치환기를 보유할 수 있으며;
    X는 티오, 설피닐 또는 설포닐이고;
    Ar은 하나 또는 두개의 할로게노 치환기를 보유할 수 있는 페닐렌, 티오펜디일, 또는 티아졸디일이며;
    Q2는 하기 화학식(II) 및 (III)의 기들로부터 선택된다:
    [상기 식에서, R1은 수소 또는 (2-5C)알카노일이며; R2는 (1-4C)알킬이고; R3은 수소 또는 (1-4C)알킬이거나, 또는 R2및 R3은 결합하여 에틸렌 기를 형성한다]
  2. 제 1항에 있어서,
    Q1이 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 알릴 및 2-프로피닐로부터 선택되는 한개, 두개 또는 세개의 치환기를 보유할 수 있는 2-옥소인돌리닐, 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀리닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 또는 2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐이며; X가 티오, 설피닐 또는 설포닐이고; Ar이 하나 또는 두개의 플루오로 치환기를 보유할 수 있는 1,3-페닐렌이거나 또는 Ar이 2,4-티오펜디일, 2,5-티오펜디일, 2,4-티아졸디일 또는 2,5-티아졸디일이며; Q2는 R1이 수소이고, R2가 메틸 또는 에틸이며, R3이 수소 또는 메틸이거나 R2및 R3이 결합하여 에틸렌 기를 형성하는 화학식(II)의 기인, 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Q1이 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 알릴 및 2-프로피닐로부터 선택되는 한개,-두개 또는 세개의 치환기를 보유할 수 있는 2-옥소인돌리닐이고; X가 티오, 설피닐 또는 설포닐이며; Ar이 하나 또는 두개의 플루오로 치환기를 보유할 수 있는 1,3-페닐렌이거나 또는 Ar이 2,4- 티오펜디일, 2,5-티오펜디일, 2,4-티아졸디일 또는 2,5-티아졸디일이고; Q2는 R1이 수소이고, R2가 메틸 또는 에틸이며, R3이 수소 또는 메틸인 화학식(II)의 기인, 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    Q1이 1-위치에 메틸, 에틸, 알릴 및 2-프로피닐로부터 선택되는 치환기를 보유할 수 있고, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되는 추가의 치환기를 보유할 수 있는 2-옥소인돌린-5-일, 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일 또는 2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b] 아제핀-7-일이며; X가 티오, 설피닐 또는 설포닐이고; Ar이 1,3-페닐렌 또는 5-플루오로-1,3-페닐렌이거나, 또는 Ar이 2,4-티오펜디일(2-위치 내에 X기를 보유함), 2,5-티오펜디일, 2,4-티아졸디일(2-위치 내에 X기를 보유함) 또는 2,5-티아졸디일(2-위치 내에 X기를 보유함)이며 ; Q2는 R2가 메틸인 하기 화학식(IV)의 기인 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    Q1이 1-메틸-2-옥소인돌린-5-일, 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일, 1-알릴-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 1-(2-프로피닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 1,8-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일 또는 1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일이며; X가 티오, 설피닐 또는 설포닐이고; Ar이 2,4-티오펜디일(2-위치 내에 X기를 보유함), 2,5-티오펜디일 또는 2,5-티아졸디일(2-위치 내에 X기를 보유함)이며 ; Q2는 R2가 메틸인 화학식(IV)의 기인, 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제4항에 있어서,
    Q1이 1-메틸-2-옥소인돌린-5-일, 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일, 1-알릴-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 1-(2-프로피닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일, 1,8-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일 또는 1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일이며; X가 티오, 설피닐 또는 설포닐이고: Ar이 1,3-페닐렌 또는 5-플루오로-1,3-페닐렌 이며 ; Q2는 R2가 메틸인 화학식(IV)의 기인, 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    (2S,4R)-4-[5-플루오로-3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란 및 (2S,4R)-4-[5-플루오로-3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란으로부터 선택되는 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티아졸-5-일]테트라히드로피란, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)티아졸-5-일]테트라히드로피란, (2S,4R)-4-[2-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티아졸-5-일]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소인돌린-5-일티오)-티아졸-5-일]테트라히드로피란, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-페트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)티엔-4-일]페트라히드로피란, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-5-일] 테트라히드로피란, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1,8-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란, 4-[2-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)-티엔-4-일]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란, 4-[2-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)-티엔-4-일]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소인돌린-5-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]테트라히드로피란, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)페닐]테트라히드로피란, (2S,4R)-4-[3-(1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란, (2S,4R)-4-[3-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]테트라히드로피란, (2S,4R)-4-[3-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일티오)페닐]-4-히드록시-2-메틸테트라히드로피란 및 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[3-(1-메틸-2-옥소인돌린-5-일티오)페닐]테트라히드로피란으로부터 선택되는 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[2-(1-메틸-2-옥소인돌린-5-일티오)티엔-4-일]테트라히드로피란인 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 화학식 Q1-X-H의 화합물과 화학식 Z-Ar-Q2(이때, Z는 치환성 기임)의 화합물의 커플링 단계를 포함하는 제1 항 내지 제9항중 어느 하나의 항의 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서, 신규한 화학식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 필요한 경우, 상기 염은 통상의 방법을 이용하여 상기 화합물과 적합한 산 또는 염기의 반응에 의해 얻어지며, 상기 화학식(I)의 화합물의 광학적으로 활성인 형태가 필요한 경우, 상기 형태는 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용하여 상기 방법을 수행하거나, 통상의 방법을 이용하여 상기한 화합물의 라세미 형태를 분리하므로써 수득할 수 있는 것인 방법.
  11. 제1항, 내지 제9항중 어느 하나의 항에서 청구한 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 루코트리엔 매개성 질병 또는 의학적 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  12. 천식을 치료하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 의한 화합물.
  13. 화학식 Q1-Z(이때, Z는 치환성 기임)의 화합물과 화학식 H-X-Ar-Q2의 화합물의 커플링 단계를 포함하는 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항의 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서,
    신규한 화학식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 필요한 경우, 상기 염은 통상의 방법을 이용하여 상기 화합물과 적합한 산 또는 염기의 반응에 의해 얻어지며, 상기 화학식(I)의 화합물의 광학적으로 활성인 형태가 필요한 경우, 상기 형태는 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용하여 상기 방법을 수행하거나, 통상의 방법을 이용하여 상기한 화합물의 라세미 형태를 분리하므로써 수득할 수 있는 것인 방법.
  14. 화학식 Q1-X-Z(이때, Z는 치환성 기이거나, X가 티오기인 경우, Z는 화학식 Q1-X-의 기일 수 있음)의 화합물과 화학식 M-Ar-Q2(이때, M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이거나, M은 종래의 그리냐드(Grignard) 시약의 마그네슘 할라이드 부분을 나타냄)의 유기 금속 시약의 커플링 단계를 포함하는 제1 항 내지 제9항중 어느 하나의 항의 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서,
    신규한 화학식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 필요한 경우, 상기 염은 통상의 방법을 이용하여 상기 화합물과 적합한 산 또는 염기의 반응에 의해 얻어지며, 상기 화학식(I)의 화합물의 광학적으로 활성인 형태가 필요한 경우, 상기 형태는 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용하여 상기 방법을 수행하거나, 통상의 방법을 이용하여 상기한 화합물의 라세미 형태를 분리하므로써 수득할 수 있는 것인 방법.
  15. X가 설피닐 또는 설포닐인 화학식(I)의 화합물을 제조하는 경우, X가 티오 기인 화학식(I)의 화합물의 산화 반응을 포함하는 제1 항 내지 제9항중 어느 하나의 항의 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서,
    신규한 화학식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 필요한 경우, 상기 염은 통상의 방법을 이용하여 상기 화합물과 적합한 산 또는 염기의 반응에 의해 얻어지며, 상기 화학식(I)의 화합물의 광학적으로 활성인 형태가 필요한 경우, 상기 형태는 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용하여 상기 방법을 수행하거나, 통상의 방법을 이용하여 상기한 화합물의 라세미 형태를 분리하므로써 수득할 수 있는 것인 방법.
  16. Q2내의 R1기가 (2-5C)알카노일 또는 벤조일 기인 화학식(I)의 화합물을 제조하는 경우, Q2내의 R1기가 수소인 화학식(I)의 화합물의 아실화 반응을 포함하는 제1 항 내지 제9항중 어느 하나의 항의 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서,
    신규한 화학식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 필요한 경우, 상기 염은 통상의 방법을 이용하여 상기 화합물과 적합한 산 또는 염기의 반응에 의해 얻어지며, 상기 화학식(I)의 화합물의 광학적으로 활성인 형태가 필요한 경우, 상기 형태는 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용하여 상기 방법을 수행하거나, 통상의 방법을 이용하여 상기한 화합물의 라세미 형태를 분리하므로써 수득할 수 있는 것인 방법.
  17. Q1이 이용할 수 있는 질소 원자상에 알킬 치환기를 보유하는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 경우, Q1이 상기 이용할 수 있는 질소 원자 상에 수소를 보유하는 화학식(I)의 화합물의 알킬화 반응을 포함하는 제1 항 내지 제9항중 어느 하나의 항의 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서,
    신규한 화학식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 필요한 경우, 상기 염은 통상의 방법을 이용하여 상기 화합물과 적합한 산-또는 염기의 반응에 의해 얻어지며, 상기 화학식(I)의 화합물의 광학적으로 활성인 형태가 필요한 경우, 상기 형태는 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용하여 상기 방법을 수행하거나, 통상의 방법을 이용하여 상기한 화합물의 라세미 형태를 분리하므로써 수득할 수 있는 것인 방법.
  18. Q1이 하나 또는 두개의 티옥소 치환기를 보유하는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 경우, Q1이 하나 또는 두개의 옥소 치환기를 보유하는 화학식 (I)의 화합물과, 각각의 옥소 치환기를 티옥소 치환기로 전환하는 티아화 반응 시약의 반응을 포함하는 제1 항 내지 제9항중 어느 하나의 항의 화학식(I)의 에테르 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서,
    신규한 화학식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 필요한 경우, 상기 염은 통상의 방법을 이용하여 상기 화합물과 적합한 산 또는 염기의 반응에 의해 얻어지며, 상기 화학식(I)의 화합물의 광학적으로 활성인 형태가 필요한 경우, 상기 형태는 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용하여 상기 방법을 수행하거나, 통상의 방법을 이용하여 상기한 화합물의 라세미 형태를 분리하므로써 수득할 수 있는 것인 방법.
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