NO309191B1 - Eterderivater, anvendelse derav og farmasöytisk blanding - Google Patents

Eterderivater, anvendelse derav og farmasöytisk blanding Download PDF

Info

Publication number
NO309191B1
NO309191B1 NO954321A NO954321A NO309191B1 NO 309191 B1 NO309191 B1 NO 309191B1 NO 954321 A NO954321 A NO 954321A NO 954321 A NO954321 A NO 954321A NO 309191 B1 NO309191 B1 NO 309191B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
oxo
hydroxy
tetrahydroquinolin
mixture
Prior art date
Application number
NO954321A
Other languages
English (en)
Other versions
NO954321L (no
NO954321D0 (no
Inventor
Thomas Geoffrey Colerick Bird
Graham Charles Crawley
Michael Stewart Large
Patrick Ple
Original Assignee
Zeneca Ltd
Zeneca Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Ltd, Zeneca Pharma Sa filed Critical Zeneca Ltd
Publication of NO954321L publication Critical patent/NO954321L/no
Publication of NO954321D0 publication Critical patent/NO954321D0/no
Publication of NO309191B1 publication Critical patent/NO309191B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Abstract

Denne oppfinnelse vedrører eterderivater med formelen (I) : QX-Ar-Qhvori Ql er en eventuelt substituert 9-, 10-eller 11-leddet bicyklisk heterocyklisk gruppe inneholdende ett eller to nitrogenheteroatomer og som eventuelt inneholder et ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; X er oksy, tio, sulfinyl eller sulfonyl; Ar er eventuelt substituert fenylen, pyridindiyl, pyrimidindiyl, 'tiofendiyl, furandiyl, tiazoldiyl, oksazoldiyl, tiadiazoldiyl eller oksadiazoldiyl; og Qer valgt fra gruppene med formlene (II) og (III), hvori Rer hydrogen, (2-5C)alkanoyl eller eventuelt substituert benzoyl; Rer (l-4C)alkyl; og Rs er hydrogen eller (l-4C)alkyl; eller Roger bundet sammen under dannelse av en metylen, vinylen, etylen eller trimetylengruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; fremgangsmåter for deres fremstilling; farmasøytiske blandinger inneholdende dem; og deres anvendelse som 5-lipoksy-genaseinhibitorer.

Description

Denne oppfinnelse vedrører eterderivater og nærmere bestemt eterderivater som er inhibitorer for enzymet 5-lipoksygenase (i det følgende referert til som 5-LO). Oppfinnelsen angår også nye farmasøytiske blandinger inneholdende disse.
Nevnte eterderivater kan anvendes til behandling av forskjellige sykdommer så som inflammatoriske og/eller allergiske sykdommer, hvori de direkte eller indirekte produkter av 5-LO-katalysert oksydasjon av arakidonsyre er involvert.
Som angitt ovenfor, vil eterderivatene beskrevet i det følgende, være inhibitorer for 5-LO, hvilket enzym er kjent å være involvert i å katalysere oksydasjonen av arakindonsyre under dannelse via en kaskadeprosess til de fysiologisk aktive leukotriener såsom leukotrien B4 (LTB4) og peptido-lipid-leukotrienene såsom leukotrien C4 (LTC4) og leukotrien D4 (LTD4) og forskjellige metabolitter.
De biosyntetiske forhold og fysiologiske egenskaper av leukotrienene er sammenfattet av G.W. Taylor og S.R. Clarke i Trends in Pharmacological Sciences, 1986, 7,100-103. Leukotrienene og deres metabolitter i fremkomsten og utviklingen av forskjellige sykdommer, f.eks. forskjellige inflammatoriske og allergiske sykdommer såsom inflammasjon i leddene (særlig reumatoid artritis, osteoartritt og gikt), inflammasjon av mage/tarmkanalen (særlig inflammatorisk buksykdom, ulcerativ kolitis og gastritis), hudsykdommer (særlig psoriasis, eksem og dermatitis), øye-tilstander (særlig allergisk konjunktivitis og uveitis) og respiratorisk sykdom (særlig astma, bronkitt og allergisk rhinitis), f.eks. ved fremkomst og utvikling av forskjellige kardiovaskulære og serebrovaskulære forstyrrelser såsom myokardial infarkt, dannelsen av aterosklerotisk plakk, hypertensjon, blodplateaggregering, angina, slag, reperfusjonsskade, vaskulær skade innbefattet restenose og perifer vaskulær sykdom, f.eks. ved dannelsen av tilstander av sjokk eller trauma såsom kan følge forbrenningsskader, toksemia eller kirurgi, og f.eks. forskjellige sykdommer i benmetabolismen, såsom osteoporose (innbefattet senil og postmenopausal osteoporose), Pagefs sykdom, benmetastaser, hyperkalkemi, hyperparatyroidisme, osteosklerose, osteopetrose og periodontitt, og de unormale forandringer i benmetabolismen som kan ledsage reumatoid artritt og osteoartritt. Dessuten vil leukotrienene være mediatorer for inflammatoriske sykdommer i kraft av sin evne til å modulere lymfocytt og leukocyttfunksjonen. Andre fysiologisk aktive metabolitter av arakidonsyre, såsom prostaglandinene og tromboksanene, fremkommer via virkningen av enzymet cyklooksygenase på arakidonsyre.
Det er beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 0385662 at visse heterocykliske derivater har inhibitoriske egenskaper mot 5-LO. Dessuten vedrører de europeiske patentsøknader nr. 0420511, 0462812 og 0462813 også heterocykliske derivater som har inhibitoriske egenskaper mot 5-LO. Vi har nå oppdaget at visse eterderivater, som har noen strukturtrekk som ligner på trekkene til forbindelsene beskrevet i de ovennevnte søknader, men som har andre strukturelle trekk, særlig en alkoholgruppe som ikke var identifisert i disse tidligere søknader, er effektive inhibitorer av enzymet 5-LO og således av leukotrienbiosyntesen. Slike forbindelser er således av verdi som terapeutiske midler ved behandling av f.eks. allergiske tilstander, psoriasis, astma, kardiovaskulære og cerebrovaskulære forstyrrelser, og/eller inflammatoriske og artritiske tilstander, og/eller forstyrrelser av benmetabolismen, mediert alene eller delvis av ett eller flere leukotriener.
Det er også blitt funnet at visse forbindelser beskrevet i europeisk patent-søknad nr. 0462812, har den uønskede egenskap eutoinduksjon, dvs. at den gjen-tatte dosering av en slik forbindelse til et varmblodig dyr, resulterer i en økning i den effektivitet som dyrets heptatiske enzymer metaboliserer forbindelsen med. Resultatet er en nedsettelse ved gjentatt dosering av den mengde av forbindelsen som er tilstede i dyrets blodstrøm som vist f.eks. ved en nedsettelse i den oppnådde maksimale konsentrasjon (C max) eller, f.eks., en reduksjon i eksponeringen av dyret for forbindelsen som målt ved arealet under kurven (AUC) av et diagram av konsen-trasjonen av forbindelsen i blodstrømmen versus tiden etter dosering. Forbindelsen 4-metoksy-4-[5-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tien-2-yl]tetrahydro-pyran har den uønskede egenskap autoinduksjon.
Det er også blitt funnet at visse forbindelser beskrevet i europeisk patent-søknad nr. 0462812 er ikke-krystallinske, f.eks. blir de dannet i en oljeaktig eller gummiaktig tilstand eller de blir isolert som skum. Slike ikke-krystallinske forbindelser er uønsket med sikte på fremstilling, rensing, analyse, håndtering og formulering av større mengder av forbindelsene. Forbindelsen (2S,4R)-4-metoksy-2-metyl-4-[5-(l-metyl-2-tiokoso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tien-2-yl]tetrahydropyran har den uønskede egenskap at den er en viskøs olje.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig eterderivat, kjennetegnet ved
at det har formel I
hvori
Q1 er en 9-, 10- eller 11-leddet bicyklisk heterocyklisk gruppe inneholdende ett eller to nitrogenheteroatomer og eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og Q<1> eventuelt kan ha opp til fire substituenter valgt fra halogen, hydroksy, cyan, formyl, okso, tiokso, (1-4C)alkyl, (3-4C)alkenyl, (3-4C)-alkynyl, (1-4C)alkoksy, fluor-(1-4C)alkyl, hydroksy-(1-4C)-alkyl, (2-5C)alkanoyl, fenyl, benzoyl og benzyl, og hvori nevnte fenyl, benzoyl og benzylsubstituenter eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra halogen, (1-4C)alkyl og (1-4C)-alkoksy;
X er oksy, tio, sulfinyl eller sulfonyl;
Arerfenylen, pyridindiyl, pyrimidindiyl, tiofendiyl, furandiyl, tiazoldiyl, oksazoldiyl, tiadiazoldiyl eller oksadiazoldiyl som eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra halogen, cyan, trifluormetyl, hydroksy, amino, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, (1-4C)-alkylamino og di-(1-4C)alkylamino; og
Q<2> er valgt fra gruppene med formelene II og III:
hvori
R1 er hydrogen, (2-5C)alkanoyl eller benzoyl, og hvori nevnte benzoylgruppe eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra halogen, (1-4C)alkyl og (1-4C)-alkoksy;
R2 er(1-4C)alkyl;
og R3 er hydrogen eller (1-4C)alkyl;
eller R2 og R<3> er bundet under dannelse av en metylen, vinylen, etylen eller trimetylengruppe;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I denne beskrivelse skal den generiske betegnelse "alkyl" inkludere både rettkjedede og forgrenede alkylgrupper. Referanser til individuelle alkylgrupper såsom "propyl" er imidlertid spesifikke for bare den rettkjedede versjon, og referanser til individuelle alkylgrupper med forgrenet kjede såsom "isopropyl", er spesifikke for bare den forgrenede versjon. En tilsvarende konvensjon gjelder andre generiske betegnelser.
Det skal forstås at for så vidt som visse av forbindelsene med formelen I definert ovenfor, kan ha fenomenet tautomerisme og hvilken som helst formeltegning presentert heri, kan representere bare én av de mulige tautomere former, skal oppfinnelsen inkludere i sin definisjon hvilken som helst tautomer form av en forbindelse med formelen I som har evnen til å inhibere 5-LO, og skal ikke være begrenset utelukkende til hvilken som helst tautomer form anvendt innenfor formel-tegningene.
Det skal videre forstås at for så vidt som visse av forbindelsene med formel I definert ovenfor, kan eksistere i optisk aktive eller racemiske former i kraft av ett eller flere asymmetriske karbonatomer, skal oppfinnelsen inkludere i sin definisjon en hvilken som helst slik optisk aktiv eller racemisk form som har evnen til å inhibere 5-LO. Syntesen av optisk aktive former kan utføres ved standardteknikk i organisk kjemi vel kjent i teknologien, f.eks. ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved separasjon av en racemisk form.
Egnede verdier for de generiske termer referert til ovenfor, inkluderer de som er fremsatt nedenfor.
En egnet verdi for Q<1> når den er en 9-leddet bicyklisk heterocyklisk gruppe inneholdende ett eller to nitrogenheteroatomer og eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, vil f.eks. være en benzofusjonert heterocyklisk gruppe eller et hydrogenert derivat derav såsom indolyl, indo-linyl, isoindolyl, isoindolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, 2,3-dihydrobenz-imidazolyl, IH-indazolyl, 2,3-dihydro-IH-indazolyl, benzoksazolyl, 2,3-dihydrobenzoksazolyl, benzo[c]isokasazolyl, benzo[d]isoksazolyl, 2,3-dihydrobenzo[d]isoksazolyl, benzo-tiazolyl, 2,3-dihydrobenzotiazolyl, benzo[c]isotiazolyl, benzo[d]isotiazolyl og 2,3-di-hydrobenzo[d]isotiazolyl, eller f.eks. en pyrido-fusjonert heterocyklisk gruppe eller et hydrogenert derivat derav såsom IH-pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-dihydro-IH-pyrrolo[2,3-bjpyridyl, IH-pyrrolo[2,3-c]pyridyl, 2,3-dihydro-IH-pyrrolo[2,3-c]pyridyl, IH-imidazo[4,5-bjpyridyl, 2,3-dihydro-IH-imidazo[4,5-b]pyridyl, IH-imidazo[4,5-c]pyridyl og 2,3-dihydro-l]H-imidazo[4,5-c]pyridyl.
En egnet verdi for Q<1> når den er en 10-leddet bicyklisk heterocyklisk gruppe inneholdende ett eller to nitrogenheteroatomer og eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, vil f.eks. være en 10-leddet benzofusjonert heterocyklisk gruppe såsom kinolyl, isokinolyl, cinnolinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, 4H-l,4-benzoksazinyl eller 4H-l,4-benzotiazinyl, eller et hydrogenert derivat derav såsom 1,2-dihydrokinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolyl, 1,2-di-hydroisokinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinazolinyl, 2,3-dihydro-4H-l,4-benzoksazinyl eller 2,3-dihydro-4H-l,4-benzotiazinyl; eller f.eks. en 10-leddet pyrido-fusjonert heterocyklisk gruppe såsom 1,7-naftyridinyl, 1,8-naftyridinyl, pyrido[2,3-d]pyrimidinyl, pyrido[2,3-b]pyrazinyl, 4H-pyrido[3,2-b][l,4]oksazinyl og 4H-pyrido[3,2-b][l,4]tiazinyl, eller et hydrogenert derivat derav.
En egnet verdi for Q<1> når den er en ll-leddet bicyklisk heterocyklisk gruppe inneholdende ett eller to nitrogenheteroatomer og eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, vil f.eks. være en 11-leddet benzofusjonert heterocyklisk gruppe såsom IH-benzo[b]azepin, eller et hydrogenert derivat derav såsom 2,3,4,5-tetrahydro-IH-benzo[b]azepin.
Den heterocykliske gruppe kan være bundet gjennom hvilken som helst tilgjengelig stilling innbefattet fra hvilken som helst av de to ringer av den bicykliske heterocykliske gruppe og innbefattet gjennom et tilgjengelig nitrogenatom. Den heterocykliske gruppe kan ha en egnet substituent såsom f.eks. en (l-4C)alkyl, (3-4C)alkenyl, (3-4C)alkynyl, fluor-(l-4C)alkyl, fenyl, benzoyl eller benzylsubstituent på et tilgjengelig nitrogenatom.
Egnede verdier for substituenter som kan være tilstede på Q.' eller Ar, på fenylsubstituenten på Q<1>, på hvilken som helst av substituentene på Q<1> som inneholder en fenylgruppe, eller på R<1> når den er benzoyl inkluderer f.eks.: for halogeno: fluor, klor, brom og jod;
for (l-4C)alkyl: metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl og
tert-butvl:
for (3-4C)alkenyl: allyl, 2-butenyl og 3-butenyl;
for (3-4C)alkynyl: 2-propynyl og 2-butynyl;
for (l-4C)alkoksy: metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy og butoksy;
for fluor-(l-4C)alkyl: flurometyl, diflurometyl, trifluormetyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl og pentafluoretyl;
for hydroksy-(l-4C)alkyl: hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl og 3-hydroksypropyl;
for (2-5C)alkanoyl: acetyl, propionyl og butyryl;
for (l-4C)alkylamino: metylamino, tylamino og propylamino; og for di-(l-4C)alkylamino: dimetylamino, dietylamino og N-etyl-N-metylamino.
En egnet verdi for Ar når den er fenylen, er f.eks. 1,3- eller l-4-fenylen.
En egnet verdi for Ar når den er pyridindiyl, pyrimidindiyl, tiofendiyl, furandiyl, tiazoldiyl, oksazoldiyl, tiadiazoldiyl eller oksadiazoldiyl, vil f.eks. være 2,4-, 2,5- eller 3,5-pyridindiyl, 4,6-pyrimidindiyl, 2,4- eller 2,5-tiofendiyl, 2,4- eller 2,5-furandiy, 2,4-eller 2,5-tiazol-diyl, 2,4- eller 2,5-oksazoldiyl, 2,5-tiadiazoldiyl eller 2,5-oksadiazoldiyl.
En egnet verdi for R<1> når den er (2-5C)alkanoyl, vil f.eks. være acetyl, propionyl eller butyryl.
En passende verdi for R<2> eller R<3> når den er (l-4C)alkyl, vil f.eks. være metyl, etyl, propyl eller isopropyl.
Substituenten R<3> kan være bundet til hvilket som helst tilgjengelig karbonatom i ringene som danner gruppen Q<2>, innbefattet binding til det karbonatom som har substituenten R<2>. Når R2 og R3 er bundet under dannelse av en metylen, vinylen, etylen eller trimetylengruppe, med substituenten R<2> plassert på ett av karbon-atomene alfa til oksygenatomet i ringene som danner gruppen Q<2>, vil substituenten R<3> fortrinnsvis være plassert på det andre alfakarbonatom.
Et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse, vil f.eks. være et syreaddisjonssalt av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse som er tilstrekkelig basisk, f.eks. et syreaddisjonssalt med f.eks. en uorganisk eller organisk syre, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre, citronsyre eller maleinsyre. I tillegg vil et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse som er tilstrekkelig surt, være et alkalimetallsalt, f.eks. et natrium eller kaliumsalt, et jord-alkalimetallsalt, f.eks. et kalsium eller magnesiumslat, et ammoniumsalt eller et salt med en organisk base som gir et fysiologisk akseptabelt kation, f.eks. et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin.
Foreliggende oppfinnelse vedrører eterderivat med formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at: Q1 er 2-oksoindolinyl, 2-okso-1,2-dihydrokinolinyl, 2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl eller 2-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-benzo[b]azepinyl som eventuelt kan ha én, to eller tre substituenter valgt fra fluor, klor, metyl, etyl, allyl og 2-propynyl;
X er tio, sulfinyl eller sulfonyl;
Ar er 1,3-fenylen som eventuelt kan ha én eller to fluor-substituenter eller Ar er 2,4-
eller 2,5-tiofendiyl eller 2,4- eller 2,5-tiazoldiyl; og
Q2 er en gruppe med formelen II hvori R<1> er hydrogen;
R2 er metyl eller etyl;
og R3 er hydrogen eller metyl;
eller R2 og R3 er bundet sammen under dannelse av en etylengruppe;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et ytterligere aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører eterderivat med formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at Q<1> er 2-oksoindolinyl som eventuelt kan ha én, to eller tre substituenter valgt fra fluor, klor, metyl, etyl, allyl og 2-propynyl;
X er tio, sulfinyl eller sulfonyl;
Ar er 1,3-fenylen som eventuelt kan ha én eller to fluor-substituenter, eller Ar er 2,4-eller 2,5-tiofendiyl eller 2,4- eller 2,5-tiazoldiyl; og
Q2 er en gruppe med formelen II hvori R<1> er hydrogen;
R2 er metyl eller etyl;
og R3 er hydrogen eller metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører eterderivat med formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at Q<1> er 2-oksoindolin-5-yl, 2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl, 2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-6-yl eller 2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[b]azepin-7-yl som i 1-stilling eventuelt har en substituent valgt fra metyl, etyl, allyl og 2-propynyl og som også eventuelt har en ytterligere substituent valgt fra fluor, klor og metyl;
X er tio, sulfinyl eller sulfonyl;
Ar er 1,3-fenylen eller 5-fluor-1,3-fenylen, eller Ar er 2,4-tiofendiyl (med X-gruppen i 2-stilling), 2,5-tiofendiyl, 2,4- tiazoldiyl (med X-gruppen i 2-stilling) eller 2,5-tiazoldiyl (med X-gruppen i 2-stilling); og
Q2 er en gruppe med formelen IV
hvori R<2> er metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et ytterligere aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter et eterderivat med formel I ifølge krav 4, kjennetegnet ved at
Q1 er 1-metyl-2-oksoindolin-5-yl,
1-metyl-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl,
1-allyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl,
1-etyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl, 1 -metyl-okso-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl, 1 -(2-propynyl)-1 -2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl,
8-klor-1 -metyl-2-okso-1,2,3,4,-tetrahydrokinolin-6-yl,
7- fluor-1 -metyl-2-okso-1 ,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl,
8- fluor-1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl,
1,8-dimetyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl eller
1-metyl-2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-7-yl;
X er tio, sulfinyl eller sulfonyl;
Ar er 2,4-tiofendiyl (med X-gruppen i 2-stilling), 2,5-tiofendiyl eller 2,5-tiazoldiyl (med X-gruppen i 2-stilling); og
Q2 er en gruppe med formelen IV hvori R<2> er metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre eterderivat med formel I ifølge
krav 4, kjennetegnet ved at
Q<1>er 1-metyl-2-oksoindolin-5-yl,
1 -metyl-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl,
1-allyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl,
1-etyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl,
1 -metyl-okso-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl, 1 -(2-propynyl)-1 -2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl, 8-klor-1-metyl-2-okso-1,2,3,4,-tetrahydrokinolin-6-yl, 7- fluor-1 -metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl, 8- fluor-1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl, 1,8-dimetyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl eller 1 -metyl-2-okso-2,3,4,5-tetrahyd ro-1 H-benzo[b]azepin-7-yl;
X er tio, sulfinyl eller sulfonyl;
Ar er 1,3-fenylen eller 5-fluor-1,3-fenylen; og
Q<2> er en gruppe med formelen IV hvori R2 er metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen omfatter eterderivat med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, kjennetegnet ved at det er valgt fra: (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran;
(2S,4R)-4-[5-fluor-3-(1-metyl-2-okso-1I2,3I4-tetrahydrokinolin-6-ylsulfonyl)fenyl]-4-hyd roksy-2-mety Itetrahyd ropyran;
(2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetra-hydrokinolin-6-yltio)-tiazol-5-yl]tetrahydropyran;
(2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetra-hydrokinolin-6-yl-sulfonyl)tiazol-5-yl]tetrahydropyran;
(2S,4R)-4-[2-(7-fluor-1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tiazol-5-yl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran;
(2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1-metyl-2-oksoindolin-5-yltio)tiazol-5-yl]tetrahydro-pyran;
(2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetra-hydrokinolin-6-yltio)-tien-4-yl]tetrahyd ropyran;
(2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetra-hydrokinolin-6-yl-sulfonyl)tien-4-yl]tetrahydropyran;
(2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)-tien-5-yl]tetrahyd ropyran;
(2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1-metyl-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yltio)tien-4-yl]-tetrahydropyran;
(2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1,8-dimetyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl-tio)tien-4-yl]tetrahydropyran;
4-[2-(8-fluor-1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tien-4-yl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran;
4-[2-(7-fluor-1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tien-4-yl]-4-hydroksy-2-metyltetrahyd ropyran;
(2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1-metyl-2-oksoindolin-5-yltio)tien-4-yl]tetrahydro-pyran;
(2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)-
fenyl]tetrahyd ropyran;
(2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl-sulfonyl)fenyl]tetrahydropyran;
(2S,4R)-4-[3-(1-etyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran;
(2S,4R)-4-[3-(7-fluor-1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran;
(2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(1-metyl-2-okso-1,2-dihydro-kinolin-6-yltio)fenyl]-tetrahyd ropyran;
(2S,4R)-4-[3-(8-klor-1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran; og
(2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(1-metyl-2-oksoindolin-5-yltio)fenyl]tetrahydropyran.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre eterderivat med formel I ifølge
krav 1, kjennetegnet ved at det er (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1-metyl-2-oksoindolin-5-yltio)tien-4-yl]tetrahydro-pyran, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Vi har oppdaget at visse forbindelser ifølge oppfinnelsen i betydelig grad mangler den uønskede egenskap auto-induksjon. Dette er f.eks. blitt etablert for forbindelser såsom dem beskrevet i eksemplene 3, 9 og 28. Slike forbindelser er av særlig verdi ved behandling av forskjellige leukotrien-avhengige sykdommer såsom inflammatoriske og/eller allergiske sykdommer hos varmblodige dyr, ettersom de mangler de ulemper som kan oppstå som resultat av auto-induksjon. Således gjøres, f.eks., vurderingen av farmakologiske og toksikologiske data mere kompleks dersom testforbindelsen er blitt vist å ha en signifikant grad av auto-induksjon. Dessuten kan autoinduksjon bebude den generelle induksjon av enzymer som kunne ha ufordelaktige virkninger, såsom en skadelig økning i metaboleringshastigheten av eventuelle koadministrerte medikamenter.
Vi har videre oppdaget at visse forbindelser ifølge oppfinnelsen er krystallinske. De krystallinske forbindelser ifølge denne oppfinnelse, er de som er blitt gitt et smeltepunkt i de eksempler som er gitt i det følgende, f.eks. forbindelsene i eksemplene 27 og 28. Slike forbindelser er således av verdi når deres fremstilling i større skala er nødvendig. Rensingen, analyse og håndtering av et materiale gjøres lettere, dersom det er dannet i den krystallinske tilstand. Det er f.eks. kjent at fjerningen av løsningsmiddelrester fra ikke-krystallinske, oljeaktige materialer er problematisk. Dessuten er fremstillingen av en farmasøytisk blanding omfattende et krystallinsk materiale, en konvensjonell fremgangsmåte. Blandingen kan f.eks. være i en form som egner seg for oral anvendelse såsom en tablett eller kapsel; eller f.eks. i en form som egner seg for administrering ved inhalasjon, f.eks. som et fint oppdelt pulver eller en mikrokrystallisk form. Slike valgmuligheter for formulering av materialet er utelukket dersom det skulle være dannet i en oljeaktig tilstand.
En forbindelse ifølge denne oppfinnelse omfattende et eterderivat med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåte kjent for å være anvendbar til fremstillingen av strukturelt beslektede forbindelser. Fremgangsmåtene er illustrert ved følgende representative eksempler hvori, dersom intet annet er angitt, Q<1>, X, Ar og Q<2> har hvilken som helst av de betydninger som er definert heri tidligere, forutsatt at når det er en amino, alkylamino eller hydroksygruppe i Q<1>, Ar eller Q<2>, da kan hvilken som helst slik gruppe eventuelt beskyttes med en konvensjonell beskyttende gruppe som kan fjernes når dette måtte ønskes på konvensjonell måte. (a) Sammenkoblingen, beleiligvis i nærvær av en egnet base, av en forbindelse med formelen Q-X-H med en forbindelse med formelen Z-Ar-Q<2> hvori Z er en substituerbar gruppe.
En egnet substituerbar gruppe Z, er f.eks. en halogen eller sulfonyloksy-gruppe, f.eks. en fluor, klor, brom, jod, metansulfonyloksy eller toluen-4-sulfonyloksy-gruppe.
En hensiktsmessig base for koblingsreaksjon er f.eks. et alkali- eller jordalkali-metallkarbonat, (l-4C)alkoksyd, hydroksyd eller hyd rid, f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumetoksyd, kaliumbutoksyd, litiumhydroksyd, natrium-hydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid eller kaliumhydrid, eller en organometallisk base såsom (l-4C)alkyllitium, f.eks. n-butyllitium. Koblingsreaksjonen gjennoføres beleilig i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on, dimetylsulfoksyd, aceton, 1,2-dimetoksyetan eller tetrahydrofuran, og ved en temperatur i området f.eks. 10 til I50°C, beleiligvis ved eller nær I00°C.
Omsetningen kan beleilig gjennomføres i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. en metallisk katalysator, f.eks. palladium(O) eller kopper(l), så som tetrakis(trifenylfosfin)-palladium, kopper(l)klorid eller kopper(l)bromid.
En egnet beskyttende gruppe for en amino eller alkylaminogruppe er f.eks. en acylgruppe, f.eks. en (2-4C)alkanoyl-gruppe (særlig acetyl), en (l-4C)alkoksy-karbonylgruppe (særlig metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tert-butoksykarbonyl), en arylmetoksykarbonylgruppe (særlig benzyloksykarbonyl) eller en aroylgruppe (særlig benzoyl). Avbeskyttelsesbetingelsene for de ovenfor nevnte beskyttende grupper, vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. Således kan f.eks. en acylgruppe såsom en alkanoyl eller alkoksykarbonyl eller en aroylgruppe, fjernes f.eks. ved hydrolyse med en egnet base såsom et alkalimetallhydroksyd, f.eks. litium eller natrium-hydroksyd. Alternativt kan en acylgruppe såsom en tert-butoksykarbonylgruppe, fjernes f.eks. ved behandling med en egnet syre såsom saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller trifluoreddiksyre, og en arylmetoksykarbonylgruppe såsom en benzyloksykarbonylgruppe, kan fjernes f.eks. ved hydrogenering over en katalysator såsom palladium-på-karbon.
En egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe er f.eks. en acylgruppe, f.eks. en (2-4C)alkaoylgruppe (særlig acetyl), en aroylgruppe (særlig benzoyl), en arylmetylgruppe (særlig benzyl), en tri-(l-4C)alkylsilylgruppe (særlig trimetylsilyl eller tert-butyldimetylsilyl) eller en aryldi-(l-4C)alkylsilylgruppe (spesielt dimetylfenylsilyl). Avbeskyttelsesbetingelsene for beskyttelsesgruppene ovenfor vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. Således kan f.eks. en acylgruppe såsom en alkanoyl eller en aroylgruppe, fjernes f.eks. ved hydrolyse med en egnet base såsom et alkalimetallhydroksyd, f.eks. litium eller natrium-hydroksyd. Alternativt kan en arylmetylgruppe såsom en benzylgruppe, fjernes f.eks. ved hydrogenering over en katalysator såsom palladium-på-karbon. Alternativt kan en trialkylsilyl eller en aryldialkylsilylgruppe såsom en tert-butyldimetylsilyl eller en dimetylfenylsilylgruppe, fjernes f.eks. ved behandling med en egnet syre, såsom saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre eller med et alkalimetall eller ammoniumfluorid såsom natriumfluorid eller fortrinnsvis tetrabutylammoniumfluorid.
Utgangsmaterialene med formelen Q-X-H og med formelen Z-Ar-Q<2> kan oppnås ved standard fremgangsmåter i organisk kjemi. Fremstillingen av slike utgangsmaterialer er beskrevet i de ledsagende ikke-begrensende eksempler. Alternativt kan nødvendige utgangsmaterialer fremstilles ved fremgangsmåter tilsvarende de illustrerte, som er innenfor den vanlige dyktighet til en organisk kjemiker Beskrivelsene i de europeiske patentsøknader nr. 0385662, 0420511, 0462812 og 0462813 er særlig relevante for fremstillingen av egnede utgangsmaterialer. (b) Sammenkoblingen, beleiligvis i nærvær av en egnet base som definert heri tidligere, av en forbindelse med formelen Q-Z, hvori Z er en substituerbar gruppe som definert heri tidligere, med en forbindelse med formelen H-X-Ar-Q<2>.
Sammenkoblingsreaksjonen gjennomføres beleilig i et egnet inert løsnings-middel som definert heri tidligere og ved en temperatur i området f.eks. I0-I50°C, hensiktsmessig ved eller nær I00°C. Omsetningen kan beleilig gjennomføres i nærvær av en egnet katalysator som definert heri tidligere.
Utgangsmaterialene med formelen Q-Z og med formelen H-X-Ar-Q<2> kan fremstilles ved standard fremgangsmåter i organisk kjemi. Fremstillingen av slike utgangsmaterialer er beskrevet i de følgende ikke-begrensende eksempler. Alternativt kan nødvendige utgangsmaterialer fremstilles ved fremgangsmåter tilsvarende dem som er illustrert og som er innenfor den vanlige dyktighet for en organisk kjemiker. Beskrivelsene i de europeiske patentsøknader nr. 0385662, 0420511, 0462812 og 0462813 er særlig relevante for fremstillingen av egnede utgangsmaterialer. (c) Sammenkoblingen av en forbindelse med formelen Q-X-Z, hvori Z er en substituerbar gruppe som definert heri tidligere, eller når X er en tiogruppe, kan Z være en gruppe med formelen Q-X, med et organometallisk reagens med formelen M-Ar-Q<2>, hvori M er et alkalimetall eller jordalkalimetall såsom litium eller kalsium, eller M representerer magnesium-halogeniddelen av et konvensjonelt Grignard-reagens.
Sammenkoblingsreaksjonen gjennomføres beleilig i et egnet inert løsnings-middel eller fortynningsmiddel som definert heri tidligere og ved en temperatur i området f.eks. -80 til +50°C, hensiktsmessig i området -80°C til omgivende temperatur.
Fremstillingen av utgangsmaterialene med formelen Q-X-Z og med formelen M-Ar-Q<2> kan oppnås ved standard fremgangsmåter i organisk kjemi. Fremstillingen av slike utgangsmaterialer er beskrevet i de følgende eksempler. Alternativt kan nødvendige utgangsmaterialer fremstilles ved fremgangsmåter tilsvarende de som er illustrert, og som er innenfor den vanlige dyktighet for en organisk kjemiker. Beskrivelsene i de europeiske patentsøknader fremsatt heri tidligere, er særlig
relevante for fremstillingen av egnede utgangsmaerialer.
(d) For fremstillingen av de forbindelser med formelen I hvori X er en sulfinyl eller sulfonylgruppe, oksydasjonen av en forbindelse med formel I hvori X er en tiogruppe.
Et egnet oksydasjonsmiddel er f.eks. hvilket som helst middel som er kjent i teknologien for oksydasjon av tio til sulfinyl og/eller sulfonyl, f.eks.hydrogenperoksyd, en persyre (såsom 3-klorperoksybenzo eller peroksyeddiksyre), et alkalimetall-peroksysulfat (såsom kaliumperoksymonosulfat), kromtrioksyd eller gassformig oksygen i nærvær av platina. Oksydasjonen utføres vanligvis under så milde betingelser som mulig og med den nødvendige støkiometriske mengde av oksydasjonsmiddel for å redusere risikoen for overoksydasjon og skade på andre funksjonelle grupper. Vanligvis utføres omsetningen i et egnet løsningsmiddel eller fortynningsmiddel såsom metylenklorid, kloroform, aceton, tetrahydrofuran eller tert-butylmetyleter og ved en temperatur f.eks. ved eller nær omgivende temperatur, dvs. i området 15 til 35°C. Når det kreves en forbindelse med en sulfinylgruppe, kan det også anvendes et svakere oksydasjonsmiddel, f.eks. natrium eller kaliummetaper-jodat, helst i et polart løsningsmiddel såsom eddiksyre eller etanol. Det vil bli forstått at når det kreves en forbindelse med formelen I inneholdende en sulfonylgruppe, kan den fremstilles ved oksydasjon av den tilsvarende sulfinylforbindelse så vel som av den tilsvarende tioforbindelse. (e) For fremstillingen av de forbindelser med formel I hvori R-gruppen innenfor Q<2 >er en (2-5C)alkanoyl eller bonzoylgruppe, acylering av en forbindelse med formelen I hvori R-gruppen innenfor Q<2> er hydrogen.
Et egnet acyleringsmiddel er f.eks. et hvilket som helst middel kjent i teknologien for acylering av en alkohol til en ester, f.eks. et acylhalogenid, f.eks. et (2-5C)alkanoylklorid eller bromid, eller et benzoylklorid eller bromid, i nærvær av en egnet base som definert heri tidligere, et alkansyreanhydrid, f.eks. et (2-5C)alkansyreanhydrid, eller et blandet alkansyreanhydrid, f.eks. det blandede anhydrid som dannes ved omsetningen av en alkansyre og et (l-4C)alkoksykarbonylhalogenid, f.eks. et (l-4C)alkoksykarbonylklorid, i nærvær av en egnet base. Vanligvis utføres reaksjonen i et egnet løsningsmiddel eller fortynningsmiddel såsom metylenklorid, aceton, tetrahydrofuran, tert-butylmetyleter eller iseddiksyre og ved en temperatur f.eks. ved eller nær omgivende temperatur, dvs. i området 15 til 35°C. En egnet base når den er nødvendig, er f.eks. pyridin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, etyldiiso-propylamin, N-metylmorfolin, et alkalimetall-karbonat, f.eks. kaliumkarbonat, eller et alkalimetallkarboksylat, f.eks. natriumacetat. (f) For fremstillingen av de forbindelser med formel I hvori Q<1> har en alkyl- eller substituert alkylsubstituent på et tilgjengelig nitrogenatom, alkylering av en forbindelse med formelen I hvori Q<1> har et hydrogenatom på nevnte tilgjengelige nitrogenatom.
Et egnet alkyleringsmiddel er f.eks. et hvilket som helst middel kjent i teknologien for alkyleringen av et tilgjengelig nitrogenatom, f.eks. et alkyl eller substituert alkylhalogenid, f.eks. et (l-4C)alkylklorid, bromid eller jodid eller et substituert (l-4C)alkylklorid, bromid eller jodid, i nærvær av en egnet base som definert heri tidligere. Alkyleringsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, aceton, 1,2-dimetoksyetan eller tetrahydrofuran, og ved en temperatur i området f.eks. 10 til I50°C, beleilig ved eller nær omgivende temperatur. (g) For fremstillingen av de forbindelser med formel I hvori Q<1> har én eller to tioksosubstituenter, omsetning av en forbindelse med formel I hvori Q<1> har én eller to oksosubstituenter med et tieringsreagens, slik at hver oksosubstituent blir omdannet til en tioksosubstituent.
Et egnet tieringsreagens er f.eks. et hvilket som helst middel kjent i teknologien for omdanning av en oksogruppe til en tioksogruppe såsom f.eks. 2,4-bis-(4-metoksyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawesson's reagens) eller fosforpentasulfid. Tieringsreaksjonen utføres vanligvis med den nødvendige støkiometriske mengde av tieringsreagens for å redusere risikoen for skade på andre funksjonelle grupper. Vanligvis utføres reaksjonen i et egnet løsningsmiddel eller fortynningsmiddel såsom toluen, xyeln eller tetrahydrofuran og ved en temperatur f.eks. ved eller nær tilbakeløpstemperaturen for løsningsmiddelet eller fortynnings-middelet, det er i området 65 eller I50°C.
Når det kreves et farmasøytisk akseptabelt salt av en ny forbindelse med formelen I, kan det fremstilles f.eks. ved omsetning av nevnte forbindelse med en egnet syre eller base ved anvendelse av en konvensjonell fremgangsmåte. Når det kreves en optisk aktiv form av en forbindelse med formelen I, kan den fremstilles ved å utføre én av de foran nevnte fremgangsmåter ved anvendelse av et optisk aktivt utgangsmateriale, eller ved spalting av en racemisk form av nevnte forbindelse ved anvendelse av en vanlig fremgangsmåte.
Som tidligere angitt, er forbindelsene med formel I inhibitorer for enzymet 5-LO. Virkningene av denne inhibering kan demonstreres ved anvendelse av én eller flere av de standardfremgangsmåter som er fremsatt nedenfor: a) Et in vitro-analvsesvstem som involverer inkubering av en testforbindelse med heparinisert humant blod, før utfordring med kalsiumionoforen A23I87 og deretter indirekte måling av de inhibitoriske virkninger på 5-LO ved bestemmelse av mengden av LTB4 ved anvendelse av spesifikke radioimmunoanalyser beskrevet av Carey og Forder (F. Carey og R.A. Forder, Prostaglandins, Leukotrienes Med., 1986, 22, 57; Prostaglandins, 1984, 28, 666; Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P) som involverer anvendelse av protein-LTB4-konjugat fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten til Young et alia (Prostaglandins, 1983, 26(4), 605-613). Virkningene av en testforbindelse på enzymet cyklooksygenase (som er involvert i den alternative metaboliske mekanisme for arakidonsyre og gir opphav til prostaglandiner, tromboksaner og beslektede metabolitter) kan måles på samme tid ved anvendelse av den spesifikke radioimmunoanalyse for tromboksan B2 (TXB2) beskrevet av Carey og Forder (se ovenfor). Denne test gir en indikasjon av virkningene av en testforbindelse mot 5-LO og også cyklooksygenase i nærvær av blodceller og proteiner. Den tillater beregning av selektiviteten av den inhibitoriske effekt på 5-LO eller cyklooksygenase. b) Et ex vivo-analvsesvstem, som er en variasjon av test a) ovenfor, og som involverer administrering til en gruppe rotter av en testforbindelse (vanligvis oralt ettersom suspensjonen som fremstilles når en løsning av testforbindelsen i dimetylsulfoksyd blir tilsatt til karboksymetylcellulose) blodoppsamling, heparinisering, utfordring med A23I87 og radioimmunanalyse av LTB4 og TXB2. Denne test gir en indikasjon av biotilgjengeligheten av en testforbindelse som inhibitor for 5-LO eller cyklooksygenase. c) Et in vivo-svstem som involverer måling av virkningene av en testforbindelse administrert oralt til en gruppe hannroter mot frigjøring av LTB4 indusert av zymosan,
inne i en luftlomme, dannet inne i det subkutane vev av ryggen på rottene. Rottene anestetiseres, og luftlommer blir dannet ved injeksjon av steril luft (20 ml). En ytterligere injeksjon av luft (10 ml) blir gitt på lignende måte etter 3 dager. Ved 6 dager etter den opprinnelige luftinjeksjon, administreres testforbindelsen (vanligvis oralt
ettersom suspensjonen som fremstilles når en løsning av testforbindelsen i dimetylsulfoksyd blir tilsatt til hydroksypropylmetylcellulose), etterfulgt av intralomme-injeksjonen av zymosan (I ml av en 1% suspensjon i fysiologisk saltløsning). Etter 3 timer blir rottene avlivet, luftlommene gjennomspylt med fysiologisk saltløsning, og den spesifikke radioimmunanalyse beskrevet ovenfor, blir anvendt til å beregne LTB4 i vaskingene. Denne test gir en indikasjon av inhibitoriske virkninger mot 5-LO i et inflammatorisk miljø.
Selv om de farmakologiske egenskaper av forbindelsene med formel I vil variere med strukturelle forandringer som ventet, vil forbindelser med formel I vanligvis ha 5-LO-inhibitoriske virkninger ved følgende konsentrasjoner eller doser i minst én av testene a)-c) ovenfor:
Ingen åpenbar toksisitet eller annen uheldig virkning er tilstede i testene b) og/eller c) når forbindelser med formel I blir administrert i flere ganger minimum inhibitorisk dose eller konsentrasjon.
Som eksempel vil således forbindelsen (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-ylsulfonyl)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran ha en IC50 på 0,03 uM mot LTB4 i test a) og en ED50 på ca. 0,15 mg/kg mot LTB4 i test c); forbindelsen (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydro-pyran ha en IC50 på 0,03 uM mot LTB4 i test a) og en ED50 på ca. 0,02 mg/kg mot LTB4 i test c); forbindelsen (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oksoindolin-5-yltio)tien-4-yl]tetra-hydropyran ha en IC50 på 0,02 uM mot LTB4 i test a) og en ED50 på ca. 0,05 mg/kg mot LTB4 i test c); og forbindelsen (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-6-yltio)tiazol-5-yl]tetrahydropyran ha en IC50 på 0,05 uM mot LTB4 i test a) og en ED50 på ca. 0,2 mg/kg mot LTB4 i test c).
Disse forbindelser er eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen som viser selektive inhibitoriske egenskaper for 5-LO i motsetning til cyklooksygenase, hvilke selektive egenskaper er ventet å gi forbedrede, terapeutiske egenskaper, f.eks. en reduksjon i eller frihet fra de gastrointestinale bivirkninger som ofte forbindes med cyklooksygenaseinhibitorer såsom indometacin.
Ifølge et ytterligere trekk av denne oppfinnelse tilveiebringes en farmasøytisk blanding som omfatter et eterderivat med formelen I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i forbindelse med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Blandingen kan være i en form som egner seg for oral anvendelse, f.eks. en
tablett, kapsel, vandig eller oljeaktig løsning, suspensjon eller emulsjon; for lokal anvendelse, f.eks. en krem, salve, gel eller vandig eller oljeaktig løsning eller suspensjon; for nasal anvendelse, f.eks. en snus, nesespray eller nesedråper; for vaginal eller rektal anvendelse, f.eks. en stikkpille; for administrering ved inhalasjon, f.eks. som et fint oppdelt pulver såsom et tørt pulver, en mikrokrystallinsk form eller en flytende aerosol; for sublingual eller buccal anvendelse, f.eks. en tablett eller kapsel; eller for parenteral anvendelse (innbefattet intravenøs, subkutan, intra-muskulær, intravaskulær eller infusjon), f.eks. en steril vandig eller oljeaktig løsning eller suspensjon. Vanligvis kan blandingene ovenfor fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av vanlige eksipienter.
Mengden av aktiv bestanddel (dvs. et eterderivat med formelen I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav) som kombineres med én eller flere eksipienter for å frembringe en enkelt doseringsform, vil nødvendigvis variere avhengig av den behandlede vert og den spesielle administreringsmåte. F.eks. vil en formulering ment for oral administrering til mennesker, vanligvis inneholde f.eks. fra 0,5 mg til 2 g aktivt middel blandet sammen med en hensiktsmessig og beleilig mengde av eksipienter som kan variere fra ca. 5 til ca. 98 vekt-% av den samlede blanding. Doseringsenhetsformer vil vanligvis inneholde ca. I mg til ca. 500 mg av en aktiv bestanddel.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av et eterderviat med formelen I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 ved fremstilling av et nytt medikament for anvendelse i en leukotrienbetinget sykdom eller medisinsk tilstand.
Det er mulig å behandle en sykdom eller en medisinsk tilstand mediert alene eller delvis av ett eller flere leukotriener, og som omfatter administrering til et varmblodig dyr som krever slik behandling, av en effektiv mengde av en aktiv bestanddel som definert ovenfor.
Størrelsen av dosen for terapeutisk eller profylaktisk formål av en forbindelse med formelen I, vil naturligvis variere ifølge karakteren og alvorlighetsgraden av tilstanden, dyrets eller pasientens alder og kjønn og administreringsmåten, ifølge vel kjente medisinske prinsipper. Som nevnt ovenfor, vil forbindelser med formel I være anvendelige ved behandling av slike sykdommer som allergiske og inflammatoriske tilstander, og forstyrrelser av benmetabolismen som alene eller delvis skyldes virkningene av metabolittene av arakidon-syre som fremkommer ved den lineære (5-LO-katalyserte) mekanisme og særlig leukotrienene, hvis fremstilling medieres av 5-LO. Som tidligere nevnt, vil slike tilstander omfatte f.eks. astmatiske tilstander, allergiske reaksjoner, allergisk rhinitis, allergisk sjokk, psoriasis, atopisk dermatitis, kardiovaskulære og cerebrovaskulære forstyrrelser, artritisk og inflammatorisk leddsykdom, inflammatoriske buksykdommer, konjunktivitis, tilstandene av sjokk eller trauma, og forskjellige forstyrrelser av benmetabolismen.
Ved anvendelse av en forbindelse med formelen I for terapeutiske eller profylaktiske formål, vil den vanligvis bli administrert slik at en daglig dose i området f.eks. 0,5 mg til 75 mg pr. kg legemsvekt blir mottatt, gitt om nødvendig i oppdelte doser. Vanligvis vil lavere doser bli administrert når det anvendes en parenteral vei. Således, f.eks., for intravenøs administrering, vil det vanligvis bli anvendt en dose i området f.eks. 0,5 mg til 30 mg pr. kg legemsvekt. På lignende måte, for administrering ved inhalasjon, vil det bli anvendt en dose i området f.eks. 0,5 mg til 25 mg pr. kg legemsvekt.
Selv om forbindelsene med formel I er av verdi først og fremst som terapeutiske midler for anvendelse i varmblodige dyr (inklusive mennesket), er de også anvendelige når det er nødvendig å inhibere enzymet 5-LO. Således er de anvendelige som farmakologiske standarder for anvendelse ved utvikling av nye biologiske tester og i søkingen etter nye farmakologiske midler.
I kraft av sine virkninger på leukotrienproduksjon, har forbindelsene med formel I visse cytobeskyttende effekter, f.eks. er de anvendelige til å redusere eller undertrykke visse av de skadelige gastrointestinale effekter av de cyklooksygenase-inhibitoriske, ikke-steroide, anti-inflammatoriske midler (NSAIA), såsom indometacin, acetylsalicylsyre, ibuprofen, sulindac, tolmetin og piroxikam. Videre kan ko-administrering av en 5-LO-inhibitor med formelen I med et NSAIA resultere i en reduksjon i den mengde av sistnevnte middel som er nødvendig for å frembringe en terapeutisk effekt, og derved redusere sannsynligheten for skadelige bivirkninger.
De cytobeskyttende virkninger av forbindelsene med formel I kan demonstreres, f.eks. i en standard laboratoriemodell som beregner beskyttelse mot indometacin-indusert eller etanol-indusert sårdannelse i mage/tarmkanalen hos rotter.
Denne oppfinnelse skal nå illustreres i de følgende eksempeler hvori, dersom intet annet er angitt: (i) inndampingene ble utført ved rotasjonsinndamping i vakuum, og opparbeidingene ble utført etter fjerning av resterende faste stoffer ved filtrering; (ii) operasjonene ble utført ved romtemperatur, dvs. i området I8-25°C og under en atmosfære av inert gass, såsom argon; (iii) kolonnekromatografi (ved flash-fremgangsmåten) og midlere trykksvæske-kromatografi (MPLC) ble gjennomført på Merck Kieselgel silika (Art. 9385) eller Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) reversert-fase silika levert fra E. Merck, Darmstandt, Tyskland; (iv) utbytter er gitt utelukkende for illustrasjon og er ikke nødvendigvis det maksimalt oppnåelig; (v) sluttprouktene med formel I har tilfredsstillende mikroanalyser, og deres strukturer ble bekreftet ved kjerne-magnetisk resonans (NMR) og massespektral teknikk; dersom intet annet er angitt, ble det anvendt CDCb-løsninger av sluttproduktene med formel I for bestemmelse av NMR-spektraldata, kjemiske skift-verdier ble målt på deltaskalaen; følgende forkortelser er anvendt: s, singlet; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; (vi) mellomprodukter ble ikke vanligvis fullstendig karakterisert, og renheten ble bestemt ved tynnsjiktkromatografisk infrarød (IR) eller NMR-analyse; (vii) smeltepunkter er ukorrigerte og ble bestemt ved anvendelse av et Mettler SP62 automatisk smeltepunktapparat eller et oljebadapparat; smeltepunkter for sluttproduktene med formel I ble bestemt etter krystallisering fra et konvensjonelt organisk løsningsmiddel såsom etanol, metanol, aceton, eter eller heksan, alene eller i blanding; og (viii) følgende forkortelser er anvendt;
Eksempel I
En blanding av 6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on (0,19 g), (2S,4R)-4-(3,5-difluorfenyl)-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran (0,23 g), litium-hydroksydmonohydrat (0,05 g) og NMP (I ml) ble omrørt og oppvarmet til I30°C i 6 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og fordelt mellom dietyleter og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgSCvO og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således fremstilt (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran (0,065 g, 16%), smp. I8I-I83°C (omkrystallisert fra metanol); NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,5-1,75 (m, 3H), 2,05 (m, lh), 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,85-4,0 (m, 3H), 6,7 (m, IH), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, IH), 7,28 (m, IH), 7,36 (m, IH).
6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on anvendt som utgangs-materiale, ble fremstilt som følger: En blanding av konsentrert saltsyre (5 dråper) og vann (50 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av di-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl)disulfid (europeisk patentsøknad nr. 0462812, eksempel 7 derav; 38,4 g), trifenylfosfin (29 g) og 1,4 dioksan (300 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 30 minutter.
Blandingen ble konsentrert ved inndamping for å redusere volumet med ca. halv-parten. Resten ble fordelt mellom etylacetat og 0,5 N vandig natriumhydroksyd-løsning. Den vandige fase ble vasket med dietyleter og deretter surgjort til pH 2 ved tilsetning av fortynnet vandig saltsyre. Den sure blanding ble ekstrahert med etyl-acetat. Den organiske fase ble tørket (MgSCM) og inndampet. Restoljen ble løst i dietyleter, og heksan ble tilsatt. Det ble således fremstilt 6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on som et fast stoff (35,5 g, 92%), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
(2S,4R)-4-(3,5-difluorfenyl)-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i det første avsnitt av den del av eksempel 9 i europeisk patentsøknad nr. 0462813 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble Grignard-reagenset fremstilt fra 3,5-difluor-brombenzen, omsatt med (2S)-2-metyltetrahydropyran-4-on (europeisk patent-søknad nr. 0385662, eksempel 20 derav) under dannelse av (2S,4R)-4-(3,5-difluor-fenyl)-4-hydroksy-2-metyl-tetrahydropyran i 25% utbytte som en olje.
Eksempel 2
En blanding av (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran (0,095 g), kaliumperoksymonosulfat (0,22 g), etanol (2 ml) og vann (2 ml) ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble tørket (MgSCM) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således fremstilt (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-ylsulfonyl)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran (0,06 g, 58%), spm. I5I-I54°C (omkrystallisert fra en blanding av heksan og etylacetat): NMR- spektrum: 1,22 (d, 3H9,1,55-1,80 (m, 3H), 2,08 (m, IH), 2,69 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,85-4,0 (m, 3H), 7,07 (m, IH), 7,4 (m, IH), 7,5 (m, IH), 7,72 (m, IH), 7,8-7,9 (m, 2H).
Eksempel 3
6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on (0,052 g) ble tilsatt til en blanding av (2S,4R)-4-(2-klortiazol-5-yl)-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran (0,062
g), kaliumkarbonat (0,04 g) og NMP (2 ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet til I00°C i 90 minutter. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og fordelt
mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket (MgSCM) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en l:3-blanding av petroleter (k.p. 40-60°C) og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således fremstilt (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tiazol-5-yl]tetrahydropyran (0,064 g, 62%) som et skum; NMR- spektrum: 1,17 (d, 3H), 1,6-1,9 (m, 4H), 2,05 (m, IH), 2,7 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,9 (m, 3H), 7,05 (d, IH), 7,45 (d, IH), 7,5 (s, IH), 7,55 (m, IH).
(2S,4R)-4-(2-klortiazol-5-yl)-4-hydroksy-2-metyltetra-hydropyran anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En mettet vandig løsning av natriumnitritt (6,9 g) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 2-aminotiazol (10 g) i konsentrert saltsyre (50 ml) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 75 minutter. Kopper(l)klorid (9,9 g) ble tilsatt porsjonsvis, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved 0°C, og blandingen ble omrørt i 2,5 timer. Blandingen ble nøytralisert ved tilsetning av 10 N vandig natrium-hydroksydløsning. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter og vann. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket (MgSCM) og inndampet. Resten ble renset ved destillasjon. Det ble således fremstilt 2-klortiazol (3,95 g, k.p. 68°C ved 68 mm kvikksølv).
En løsning av 2-klortiazol (0,5 g) i dietyleter (4 ml) og n-butyllitium (2,5 M i heksan, 1,8 ml) ble tilsatt samtidig i løpet av 10 minutter til dietyleter (5 ml) som var blitt avkjølt til -78°C. Blandingen ble omrørt i 3,5 timer og fikk varme seg opp til
-20°C. Blandingen ble avkjølt igjen til -78°C, og en løsning av (2S)-2-metyltetrahydropyran-4-on (europeisk patentsøknad nr. 0385662 (eksempel 20 derav); 0,43 g) i dietyleter (4 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og fikk varme seg opp til -I0°C. En 5% vandig løsning av ammonoiumklorid ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket (MgSCM) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en
I:l-blanding av petroleter (k.p. 40-60°C) og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således fremstilt (2S,4R)-4-(2-klortiazol-5-yl)-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran (0,11 g, 13%) som en olje.
Eksempel 4
3-klorperoksybenzosyre (0,493 g) ble tilsatt til en omrørt løsning av (2S,4R)-4-hyd roksy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l ,2,3,4-tetrahyd rokinolin-6-y ltio)tiazol-5-yl]-tetrahydro-pyran (0,28 g) i metylenklorid (5 ml) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen fikk varme seg opp til omgivende temperatur og ble omrørt i 16 timer. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt, og blandingen ekstrahert med dietyleter. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket (MgSCU) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 1:4 blanding av petroleter (k.p. 40-60°C) og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således fremstilt (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-6-ylsulfonyl)tiazol-5-yl]tetrahydropyran (0,22 g, 72%) som en olje. NMR- spektrum: 1,20-1,22 (d, 3H), 1,69-1,75 (m, IH), 1,80-1,84 (m, IH), 1,88-1,94 (m, IH), 2,06-2,09 (m, IH), 2,31 (s, IH), 2,67-2,71 (m, 2H), 2,97-3,01 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,87-3,95 (m, 3H), 7,10-7,12 (d, IH), 7,75 (s, IH), 7,86-7,88 (m, IH), 7,96-7,99 (m, IH).
Eksempel 5
En blanding av 6-jod-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on (1,15 g), (2S,4R)-4-hydroksy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydropyran (0,92 g), kopper(l)klorid (0,12 g), kaliumkarbonat (1,66 g) og DMF (40 ml) ble omrørt og oppvarmet til I30°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltløsning, tørket
(MgSCu) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyran som et skum (0,6 g);
NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,7 (m, 3H), 2,1 (m, IH), 2,6 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,9 (m, 3H), 6,9 (d, IH), 7,2 (m, 4H).
6-jod-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En blanding av l-metyl-2-okso-l,2-dihydrokinolin-2-on (europeisk patentsøknad nr. 0420511, eksempel I derav; 8 g), 10% palladium-på-trekullkatalysator (2 g) og etanol (60 ml) ble omrørt under et trykk på 3,5 atmosfærer av hydrogen i 24 timer. Blandingen ble filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 9:1- blanding av metylenklorid og dietyleter som elueringsmiddel. Det ble således fremstilt l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on (7,88 g, 98%) som en olje.
En blanding av en porsjon (1,2 g) av produktet fremstilt således, jodmonoklorid (1,9 g) og iseddiksyre (25 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og helt over i en fortynnet vandig natriumtio-sulfatløsning. Blandingen ble nøytralisert ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og med salt-løsning, tørket (MgS04) og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av heksan og etylacetat. Det ble således oppnådd 6-jod-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on (1,09 g, 51%); NMR- spektrum: (CD3SOCD3) 2,65 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 6,9 (d, IH), 7,6 (m, 2H).
(2S,4R)-4-hydroksy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyl-tetrahydropyran anvendt som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:
n-butyllitium (1,6 M i heksan, 28,2 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 2,4-dibromtiofen (J. Org. Chem., 1988, 53, 417; 10 g) og dietyleter (150 ml) som var blitt avkjølt til -75°C. Blandingen ble omrørt ved -75°C i I time. En løsning av dimetyl-disulfid (3,1 g) i dietyleter (10 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk varme seg opp til -20°C i løpet av I time. Blandingen ble helt over i vann. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltløsning, tørket (MgSOit) og inndampet. Det ble således fremstilt 4-brom-2-metyltiotiofen (8,9 g). n-butyllitium (1,6 M i heksan, 14,7 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av en porsjon (4,9 g) av materialet fremstilt således, i dietyleter (70 ml) som var blitt avkjølt til -70°C. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 30 minutter. En løsning av (2S)-2-metyltetrahydropyran-4-on (2 g) i dietyleter (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 30 minutter og fikk deretter varme seg opp til omgivende temperatur. Blandingen ble helt over i vann. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltløsning, tørket (MgSCu) og inndampet. Resten ble renset ved kolonne-kromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således fremstilt (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-(2-metyltiotien-4-yl)tetrahydropyran (0,65 g); NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,7 (m, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 3,9 (m, 3H), 7,1 (m, 2H, og (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-(2-metyltiotien-4-yl)tetra-hydropyran (2,45 g)<;>
NMR- spektrum: CDCI3 + D20) 1,2 (d, 3H), 1,65 (m, IH), 1,95 (m, IH), 2,2 (m, (2H),
2,5 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,95 (m, IH), 7,1 (m, 2H).
Etter gjentagelse av den foregående omsetning, ble en blanding av produktet fremstilt således (1,1 g), natriummetan-tiolat (0,42 g) og DMF (20 ml) omrørt og oppvarmet til I30°C i 90 minutter. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble således fremstilt (2S,4R)-4-hydroksy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydropyran som en væske (0,92 g) som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 6
En blanding av 6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on (0,23 g), (2S,4R)-4-hydroksy-4-(3-jodfenyl)-2-metyltetrahydropyran (0,35 g), kaliumkarbonat (0,2 g), kopper(l)klorid (0,05 g) og DMF (3 ml) ble omrørt og oppvarmet til I20°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således fremstilt (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]tetra-hydropyran (0,33 g), smp. I35-I37°C (omkrystallisert fra en blanding av heksan og etylacetat); NMR- spektrum: 1,21 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 2,66 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,85-4,05 (m, 3H), 6,93 (d, IH), 7,13 (m, IH), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,47 (m, IH).
(2S,4R)-4-hydroksy-4-(3-jodfenyl)-2-metyltetrahydropyran anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger:
n-butyllitium (1,5 M i heksan, 40 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 1,3-dijodbenzen (19,8 g) i TH F (200 ml) som var blitt avkjølt -70°C. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 12 minutter. (2S)-2-metyltetrahydropyran-4-on (5,7 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt, fikk varme seg opp til omgivende temperatur og ble omrørt ved omgivende temperatur i I time. Blandingen ble surgjort ved tilsetning av iseddiksyre og fordelt mellom dietyleter og vann. Den organiske fase ble vasket med salt-løsning, tørket (Na2SC>4) og inndampet. En løsning av resten i dietyleter (50 ml) ble tilsatt til konsentrert svovelsyre (35% v/v, 200 ml) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt og fikk varme seg opp til omgivende temperatur. Blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 3 timer. Blandingen ble helt over i knust is og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fase ble vasket med vann, med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og med saltløsning, tørket (NaaSCv) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd (2S,4R)-4-hydroksy-4-(3-jodfenyl)-2-metyltetrahydropyran (12 g, 75%).
Eksempel 7
Ved anvendelse av en tilsvarende fremgangsmåte med den beskrevet i eksempel 2, ble (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetra-hydrokinolin-6-yltio)fenyl]tetrahydropyran oksydert under dannelse av (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-ylsulfonyl)fenyl]tetrahydropyran i 82% utbytte;
NMR- spektrum: 1,22 (d, 3H), 1,5-1,95 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 2,66 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,85-4,05 (m, 3H), 7,06 (m, IH), 7,50 (m, IH), 7,65-7,75 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 2H).
Eksempel 8
Ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i eksempel 6, ble l-etyl-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on omsatt med (2S,4R)-4-hydroksy-4-(3-jodfenyl)-2-metyltetrahydropyran under dannelse av (2S,4R)-4-[3-(l-etyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran i 55% utbytte, smp. I48-I49°C (omkrystallisert fra dietyleter);
NMR- spektrum: 1,15-1,3 (m, 6H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,85-4,05 (m, 5H), 6,96 (d, IH), 7,12 (m, IH), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,48 (m, IH). l-etyl-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on anvendt som utgangs-materiale, ble fremstilt som følger: En blanding av 2-hydroksykinolin (12 g), 10% palladium-på-trekullkatalysator (5 g) og etanol (150 ml) ble omrørt under 5 atmosfærer trykk av hydrogen i 36 timer. Blandingen ble filtrert og inndampet. Det ble således fremstilt 1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-on (9,0 g), smp. I56-I58°C.
Natriumhydrid (50% dispersjon i mineralolje (0,23 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on (0,64 g), etyljodid (1,7 ml) og DMF (5 ml) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen fikk varme seg opp til omgivende temperatur og ble omrørt i 90 minutter. Blandingen ble surgjort ved tilsetning av iseddiksyre. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter og vann. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket (Na2SC>4) og inndampet. Resten ble renset ved kolonne-kromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således fremstilt l-etyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on som en olje (0,7 g, 91%).
En blanding av materialet fremstilt således og klorsulfonsyre (1,2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 60°C i I time. Blandingen ble helt over i knust is og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og inndampet. Det ble således fremstilt l-etyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-6-ylsulfonylklorid (0,7 g, 70%) som ble anvendt uten ytterligere rensing.
En blanding av materialet fremstilt således, trimetylsilylklorid (2,27 ml), kaliumjodid (3,4 g) og acetonitril (20 ml) ble omrørt ved omgivende temperatur i 72 timer. Vann (200 ml) ble tilsatt, og blandingen ble gjort basisk til pH 8 ved tilsetning av kaliumkarbonat. Natriummetabisulfitt ble tilsatt porsjonsvis for å fjerne den brunfarging som skrev seg fra tilstedeværelsen av jod. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og inndampet. Det ble således fremstilt di-(l-etyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl)disulfid som en gummi (0,52 g) som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i det første avsnitt av den del av eksempel I som angår frmstillingen av utgangsmaterialer, ble di-(l-etyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl)disulfid redusert under dannelse av l-etyl-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on som en gummi i 70% utbytte.
Eksempel 9
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 4, ble (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl-tio)tien-4-yl]tetrahydropyran oksydert under dannelse av (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-ylsulfonyl)tien-4-yl]tetrahydropyran i 52% utbytte, smp. 64-66°C, og etter omkrystallisering fra en 50:l-blanding av dietyleter og metylenklorid, smp. II0°C;
NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,6-1,82 (m, 3H), 1,96-2,05 (m, IH), 2,68 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,83-3,91 (m, 3H), 7,07 (d, IH), 7,51 (s, IH), 7,70 (s, IH), 7,76 (m, IH), 7,88 (m, IH).
Eksempel 10
Ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i eksempel 6, ble 6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on omsatt med (2S,4R)-4-hydroksy-4-(3-jodfenyl)-2-metyltetrahydropyran under dannelse av (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]tetrahydropyran i 25% utbytte, smp. I80-I8I°C (omkrystallisert fra etylacetat);
NMR- spektrum: 1,21 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 2,64 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,85-4,05 (m, 3H), 6,72 (d, IH), 7,1 (m, IH), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,45 (m, IH), 7,9 (bred s, IH).
6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger:
Ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende dem beskrevet i det tredje, fjerde og femte avsnitt av den del av eksempel 8 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on omdannet i rekkefølge til: 2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-ylsulfonylklorid i 82% utbytte, smp. 205-208°C; di-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl)disulfid i 95% utbytte, smp. 264-265°C; og 6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on i 70% utbytte, smp. I54-I56°C.
Eksempel II
Ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i eksempel 2, ble (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(2-okso-lI2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)-fenyl]tetrahydropyran oksydert under dannelse av (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-ylsulfonyl)fenyl]tetrahydropyran i 51% utbytte, smp. I78-I80°C (omkrysallisert fra etyl-acetat);
NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 3H), 1,9 (s, IH), 2,1 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3,85-405 (m, 3H), 6,85 (d, IH), 7,5 (t, IH), 7,68 (m, IH), 7,7-7,9 (m, 3H), 8.1 (m, IH), 8,4 (bred s, IH).
Eksempel 12
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 2, ble (2S,4R)-4-[3-(l-etyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran oksydert under dannelse av (2S,4R)-4-[3-(l-etyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-ylsulfonyl)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran i 97% utbytte, smp. I22-I24°C (omkrystallisert fra dietyleter);
NMR- spektrum: 1,15-1,3 (m, 6H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,85-405 (m, 5H), 7,1 (d, IH), 7,5 (t, IH), 7,6-7,75 (m, 2H), 7,9 (m, 2H), 8,12 (m,
IH).
Eksempel 13
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 6, ble 7-fluor-6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on omsatt med (2S.4R)-4-hydroksy-4-(3-jodfenyl)-2-metyltetrahydropyran under dannelse av (2S,4R)-4-[3-(7-fluor-l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)-fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran i 55% utbytte, smp. 90-92°C (omkrystallisert fra dietyleter); NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,85-4,05 (m, 3H), 6,78 (d, IH), 7,1 (m, IH), 7,2-7,35 (m, 3H), 7,45 (m, IH).
7-fluor-6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En blanding av 2,4-difluorbenzaldehyd (2,84 g), trimetylfosfonoacetat (4,5 g), kaliumkarbonat (3,1 g) og vann (2 ml) ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt, og bunnfallet ble isolert og tørket. Det ble således fremstilt metyl 2,4-difluorcinnamat (3,2 g, 80%), smp. 38-40°C.
En blanding av en porsjon (3 g) av materialet fremstilt således og en løsning av metylamin (16,5 g) i etanol (50 ml) ble omrørt ved omgivende temperatur i 3 timer. Blandingen ble inndampet, og resten renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 2,4-difluor-N-metylcinnamamid (1,57 g, 45%), smp. 142-I43°C.
En blanding av materialet fremstilt således, 10% palladium-på-karbon-katalysator (0,2 g) og etanol (50 ml) ble omrørt under en atmosfære av hydrogen i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet inndampet under dannelse av 3-(2,4-difluor-fenyl)-N-metylpropionamid (1,46 g, 93%), smp. 90-9l°C.
Natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0,3 g) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt løsning av en porsjon (1,3 g) av N-metylpropionamidet i NMP (10 ml), og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 3 timer og ved 60°C i 30 minuttr. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble tørket (Na2SO<0 og inndampet. Resten ble renset ved kolonne-kromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således fremstilt 7-fluor-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on (0,38 g, 32%) som en gummi.
Ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende dem beskrevet i det tredje, fjerde og femte avsnitt av den del av eksempel 8 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble 7-fluor-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on omdannet i rekkefølge til: 7-fluor-l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-ylsulfonyl-klorid i 96% utbytte, smp. I22-I24°C;
di-(7-fluor-l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl)-disulfid i 95% utbytte, smp. I63-I65°C; og
7-fluor-6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on i 83% utbytte, smp. II4-II5°C.
Eksempel 14
Ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i eksempel 2, ble (2S,4R)-4-[3-(7-fluor-l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran oksydert under dannelse av (2S,4R)-4-[3-(7-fluor-l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl-sulfonyl)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran i 64% utbytte, smp. I35-I38°C (omkrystallisert fra dietyleter); NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,85-4,05 (m, 3H), 6,7 (d, IH), 7,52 (t, IH), 7,75 (m, IH), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,15 (m, IH).
Eksempel 15
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 6, ble 5-fluor-6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on omsatt med (2S.4R)-4-hydroksy-4-(3-jodfenyl)-2-metyltetrahydropyran under dannelse av (2S,4R)-4-[3-(5-fluor-l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran i 82% utbytte, spm. I4I-I42°C (omkrystallisert fra en blanding av heksan og etyl-acetat);
NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,3,5 (s, 3H), 3,85-4,05 (m, 3H), 6,78 (d, IH), 7,1 (m, IH).
5-fIuor-6-merkapto-l-metyI-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En blanding av 2,6-difluorbenzaldehyd (2,84 g), trimetyl-fosfonoacetat (4,5 g), kaliumhydrogenkarbonat (4 g) og vann (2 ml) ble kraftig omrørt og oppvarmet til I00°C i I time. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur. Vann (50 ml) og heksan (5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt, hvilket forårsaket at den således avsatte uløselige gummi krystalliserte. Det ble således oppnådd metyl 2,6-diflurocinnamat (3,2 g, 81%), smp. 48-50°C.
Ved anvendelse av analoge fremgangsmåter med dem beskrevet i det andre til femte avsnitt av den del av eksempel 13 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble metyl 2,6-diflurocinnamat omdannet i rekkefølge til: 2,6-difluor-N-metylcinnamamid i 67% utbytte, smp. I43-I45°C;
3-(2,6-diflurofenyl)-N-metylpropionamid i 95% utbytte, smp. II5-II7°C; 5-fluor-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on i 74% utbytte, smp. 55-57°C; 5-fluor-l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-ylsulfonylklorid i 79% utbytte, smp. I29-I30°C;
di-(5-fluor-l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl)disulfid i 91% utbytte, smp. 173-I75°C; og
5-fluor-6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on i 97% utbytte, smp. 120-I23°C.
Eksempel 16
Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i eksempel 2, ble (2S,4R)-4-[3-(5-fluor-l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran oksydert under dannelse av (2S,4R)-4-[3-(5-fluor-l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl-sulfonyl)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran i 63% utbytte, smp. I49-I5I°C (omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og etylacetat);
NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55-1,9 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,85-4,05 (m, 3H), 6,9 (d, IH), 7,55 (t, IH), 7,75 (m, IH), 7,9-8,05 (m, 2H), 8,15 (m, IH).
Eksempel 17
Ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i eksempel 6, ble 8-klor-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on omsatt med (2S,4R)-4-hydroksy-4-(3-jodfenyl)-2-metyltetrahydropyran under dannelse av (2S,4R)-4-[3-(8-klor-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran i 69% utbytte som en gummi;
NMR- spektrum: 1,21 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 2,64 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,85-4,05 (m, 3H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,25-7,45 (m, 3H), 7,5 (m, IH), 7,8 (bred s,
IH).
8-klor-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on anvendt som utgangs-materiale, ble oppnådd som følger: En løsning av 3-klorpropionylklorid (19,1 ml) i metylen-klorid (80 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 45 minutter til en omrørt løsning av 2-kloranilin (43 ml) i metylenklorid (20 ml) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Metylenklorid (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet. Resten ble gnidd ut under heksan. Det ble således fremstilt 3,2-diklorpropionanilid (39,1 g, 90%), smp. 79-80°C.
Materialet således oppnådd, ble tilsatt porsjonsvis til aluminiumklorid (71,4 g), og blandingen omrørt og oppvarmet til I20°C. Da tilsetningen var fullstendig, ble blandingen oppvarmet til I20°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til 80°C og helt over i knust is. Den resulterende blanding ble ekstrahert med metylenklorid. Den organiske løsning ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, tørket (Na2S04) og inndampet. Det ble således fremstilt 8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-on (28,1 g, 86%), smp. I07-I09°C.
Ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i det tredje, fjerde og femte avsnitt i den del av eksempel 8 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble 8-klor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on omdannet i rekkefølge til: 8-klor-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-ylsulfonylklorid i 84% utbytte, smp. I85-I89°C di-(8-klor-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl)disulfid i 100% utbytte, smp. I56-I60°C; og
8-klor-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on i 74% utbytte, smp. I63-I65°C (omkrystallisert fra en blanding av heksan og dietyleter).
Eksempel 18
Natriumhydrid (50% dispersjon i mineralolje, 0,05 g) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt blanding av (2S,4R)-4-(tetr-butyldimetylsilyloksy)-4-[3-(8-klor-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-6-yltio)fenyl]-2-metyltetrahydropyran (0,25 g), metyljodid (0,105 g) og DMF (3 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 30 minutter. Blandingen ble fordelt mellom fortynnet vandig ammoniumkloridløsning og dietyleter. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket (Na2S04) og inndampet. En blanding av resten således fremstilt og tetrabytylammoniumfluorid (0,2 M i THF, 5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 70°C i 2 timer. Blandingen ble inndampet, og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således fremstilt (aS^RJ^-IS^S-klor-l-metyl-a-okso-U.S^-tetrahydrokinolin-S-yltioJfenyl]^-hydroksy-2-metyltetrahydropyran (0,18 g, 89%) som en gummi.
NMR- spektrum: 1,21 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 2,58 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,85-4,05 (m, 3H), 7,04 (m, IH), 7,2-7,45 (m, 4H), 7,55 (m, IH).
(2S,4R)-4-(tert-butyldimetylsilyloksy)-4-[3-(8-klor-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-2-metyltetrahydropyran anvendt som utgangs-materiale, ble fremstilt som følger:
Natriumhydrid (50% dispersjon i mineralolje, 0,3 g) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt blanding av (2S,4R)-4-hydroksy-4-(3-jodfenyl)-2-metyltetrahydropyran (1,64 g), 1,4,7,10,13-pentaoksycyklopentadekan (i det følgende l5-krone-5, 0,05 g) og THF (30 ml), og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 30 minutter. Tert-butyldimetylsilylklorid (0,9 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt og oppvarmet til 60°C i 6 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og fordelt mellom dietyleter og en fortynnet vandig ammoniumkloridløsning. Den organiske løsning ble vasket med saltløsning, tørket (Na2SC"4) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd (2S,4R)-4-(tert-butyl-dimetylsilyloksy)-4-(3-jodfenyl)-2-metyltetrahydropyran (1,9 g, 88%) som en olje.
Materialet således fremstilt, ble omsatt med 8-klor-6-merkapto-l,2,3,4-tetra-hydrokinolin-2-on ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i eksempel 6. Det ble således fremstilt (2S,4R)-4-(tert-butyldimetylsilyloksy)-4-[3-(8-klor-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-2-metyltetrahydro-pyran i 77% utbytte som en gummi.
Eksempel 19
Ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i eksempel 18, ble (2S,4R)-4-(tert-butyldimetylsilyloksy)-2-metyl-4-[3-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-6-yltio)fenyl]tetrahydropyran omsatt med allylklorid, og det resulterende produkt ble behandlet med tetrabutylammoniumfluorid under dannelse av (2S,4R)-4-[3-(l-allyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran i 86% utbytte, smp. I07-I09°C (omkrystallisert fra dietyleter);
NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,55 (m, 2H), 5,1-5,3 (m, 2H), 5,75-6,0 (m, IH), 6,95 (d, IH), 7,12 (d, IH), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,5 (m, IH).
(2S.4R)-4-ftert-butvldimetvlsilvloksv)-2-metvl-4-f3-(2-okso-l.2,3,4-tetrahvdro-kinolin-6-yltio)fenyl]tetrahydropyran anvendt som utgangsmateriale, ble oppnådd ved omsetningen av 6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on med (2S,4R)-4-(tert-butyl-dimetylsilyloksy)-4-(3-jodfenyl)-2-metyltetrahydropyran ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i eksempel 6. Det ble således fremstilt det nødvendige utgangs-materiale i 36% utbytte som en gummi.
Eksempel 20
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19 ble gjentatt, med unntak av at 3-trimetylsilylprop-2-ynylbromid ble anvendt istedenfor allylklorid. Det ble således fremstilt (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-{3-[2-okso-l-(2-propynyl)-l,2,3,4-tetra-hydro-kinolin-6-yltio]fenyl}tetrahydropyran i 22% utbytte, smp. II0-II3°C (omkrystallisert fra dietyleter);
NMR- spektrum: 1,21 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 2,24 (m, IH), 2,7 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,7 (d, IH), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,5 (m, IH).
Eksempel 21
En blanding av (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]tetrahydropyran (0,15 g), kaliumperoksymonosulfat (0,12
g), vann (I ml) og etanol (2 ml) ble kraftig omrørt ved omgivende temperatur i 30 minutter. Vann (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den
organiske løsning ble tørket (Na2S04) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således fremstilt (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-ylsulfinyl)fenyl]tetrahydropyran (0,06 g, 38%) som en gummi;
NMR- spektrum: (CD3SOCD3 + CD3CO2D) 1,1 (d, 3H), 1,45-1,7 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,7-4,0 (m, 3H), 7,18 (m, IH), 7,4-7,65 (m, 5H), 7,88 (m, IH).
Eksempel 22
En blanding av (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]tetrahydropyran (0,1 g), eddiksyreanhydrid (I ml) og iseddiksyre (I ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og inndampet. Resten ble renset ved kolonne-kromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd (2S,4R)-4-acetoksy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]tetrahydropyran (0,05 g, 45%) som en gummi;
NMR- spektrum: 1,21 (d, 3H), 1,65 (m, IH), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,7-4,05 (m, 3H), 6,93 (d, IH), 7,1-7,4 (m, 6H).
Eksempel 23
En blanding av (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetra-hydrokinolin-6-yltio)fenyl]tetrahydropyran (0,05 g), natriumtiometoksyd (0,05 g) og NMP (0,5 ml) ble omrørt og oppvarmet til I20°C i 18 timer. En andre porsjon av natriumtiometoksyd (0,05 g) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved I20°C i ytterligere 24 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og fordelt mellom etylcatat og vann. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-okso-l,2-dihydrokinolin-6-yltio)fenyl]tetrahydropyran (0,02 g, 40%), smp. I34-I37°C (omkrystallisert fra dietyleter);
NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 3,85-4,05 (m, 3H), 6,72 (d, IH), 7,12 (m, IH), 7,25-7,4 (m, 3h), 7,5 (m, IH), 7,56-7,64 (m, 3H).
Eksempel 24
Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i eksempel 6, ble 5-merkapto-l-metylindolin-2-on omsatt med (2S,4R)-4-hydroksy-4-(3-jodfenyl)-2-metyltetrahydropyran under dannelse av (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-oksoindolin-5-yltio)fenyl]tetrahydropyran i 55% utbytte, smp. IIO-lll°C (omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og etylacetat);
NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 3,22 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,85-4,05 (m, 3H), 6,8 (d, IH), 7,05 (m, IH), 7,2-7,35 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 2H).
5-merkapto-l-metylindolin-2-on anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En løsning av kaliumhydroksyd (46 g) i en blanding av vann (5 ml) og metanol (55 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 2-oksoindolin (21,8 g) og metanol (40 ml) som var avkjølt i isbad. Blandingen ble omrørt i 20 minutter. Dimetylsulfat (77 ml) ble tilsatt dråpevis til blandingen som ble omrørt og avkjølt i isbad. Blandingen fikk varme seg opp til omgivende temperatur og ble omrørt i 3 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet inndampet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble tørket (MgSCM) og inndampet. Resten ble renset ved kolonne-kromatografi ved anvendelse av en 7:3-blanding av petroleter (k.p. 40-60°C) og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd l-metyl-2-oksoindolin (18 g, 75%), smp. 83-85°C.
En porsjon (I g) av materialet således fremstilt, ble tilsatt porsjonsvis til klorsulfonsyre (6,2 ml) som ble omrørt og avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter oppvarmet til 60°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur, helt over i en blanding av is og vann og ekstrahert med dietyleter. Den organiske løsning ble vasket med saltløsning, tørket (MgSCv) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 33:17-blanding av petroleter (k.p. 40-60°C) og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd l-metyl-2-oksoindolin-5-ylsulfonylklorid (1,6 g, 87%), smp. I59°C.
En porsjon (0,95 g) av materialet således fremstilt, ble tilsatt til vandig hydrojodidsyre (57%, 2,7 ml), og blandingen ble omrørt og oppvarmet til I00°C i 90 minutter. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur, og natriummetabisulfitt ble tilsatt porsjonsvis for å fjerne den brunfarging som skrev seg fra tilstedeværelsen av jod. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og en mettet vandig natriummetabisulfitt-løsning. Det ble utfelt et bunnfall som ble isolert og tørket. Det ble således oppnådd di-(l-metyl-2-oksoindolin-5-yl)disulfid (0,6 g, 44%), smp. I55°C.
Trifenylfosfin (0,865 g) ble tilsatt til en blanding av di-(l-metyl-2-oksoindolin-5-yl)disulfid (I g), vann (1,25 ml) og 1,4-dioksan (15 ml), og blandingen ble omrørt og oppvarmet til I00°C i 16 timer. Mesteparten av det organiske løsningsmiddel ble fordampet, og blandingen ble gjort basisk til pH 12 ved tilsetning av 2 N vandig natriumhydroksydløsning. Den basiske løsning ble vasket med metylenklorid og surgjort ved tilsetning av 2 N vandig saltsyre. Den vandige blanding ble ekstrahert med metylenklorid. Den resulterende organiske løsning ble vasket med saltløsning, tørket (MgSCv) og inndampet. Det ble således oppnådd 5-merkapto-l-metylindolin-2-on (0,83 g, 82%), smp. I00-I0I°C.
Eksempel 25
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 5, ble 7-fluor-6-jod-l-metyl-l,2,3,4-tetra-hydrokinolin-2-on omsatt med (2S,4R)-4-hydroksy-4-(2-merkaptotien-4Tyl)-2-metyltetrahydropyran under dannelse av 4-[2-(7-fluor-l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tien-4-yl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran i 85% utbytte som en gummi;
NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55-1,85 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,85-4,05 (m, 3H), 6,7 (d, IH), 7,07 (d, IH), 7,25 (m, 2H).
7-fluor-6-jod-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on anvendt som utgangs-materiale, ble fremstilt som følger: En blanding av 7-fluor-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on (0,4 g), jodmonoklorid (0,6 g) og iseddiksyre (3 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i I time. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur, helt over i fortynnet vandig natrium-metabisulfittløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsning ble tørket (Na2S04) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 7-fluor-6-jod-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-on (0,45 g, 66%), smp. I25-I26°C (omkrystallisert fra en blanding av heksan og dietyleter).
Eksempel 26
En blanding av 7-fluor-6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on (0,25 g), (2S,4R)-4-(2-klortiazol-5-yl)-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran (0,22 g), kaliumkarbonat (0,2 g) og DMF (2 ml) ble omrørt og oppvarmet til I00°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske løsning ble tørket (Na2S04) og inndampet. Resten ble renst ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd (2S,4R)-4-[2-(7-fluor-l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tiazol-5-yl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran (0,25 g, 61%) som en gummi;
NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55-2,1 (m, 4H), 2,2 (s, IH), 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,8-4,0 (m, 3H), 6,85 (d, IH), 7,42 (d, IH), 7,45 (s, IH).
Eksempel 27
Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i eksempel 26, bortsett fra at NMP ble anvendt istedenfor DMF som reaksjonsløsningsmiddel, ble 5-merkapto-l-metylindolin-2-on omsatt med (2S,4R)-4-(2-klortiazol-5-yl)-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran under dannelse av (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oksoindolin-5-yltio)tiazol-5-yl]tetrahydropyran i 27% utbytte, smp. I40°C; NMR- spektrum: 1,17-1,19 (d, 3H), 1,63-1,69 (m, IH), 1,73-1,78 (m, IH), 1,82-1,87 (m, IH), 1,91 (s, IH), 1,98-2,04 (m, IH), 3,24 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,84-3,89 (m, 3H), 6,86-6,88 (d, IH), 7,46 (s, IH), 7,52-7,53 (m, IH), 7,61-7,63 (m, IH).
Eksempel 28
Kalium-tert-butoksvd (1,66 g) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt løsning av av (2S,4R)-4-hydroksy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydropyran (3,15 g) i DMSO (25 ml), og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 5 minutter. 5-brom-l-metylindolin-2-on (3,71 g) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (1,59 g) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til I00°C i 75 minutter. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og fordelt mellom etylacetat og en blanding av is og vann. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket (MgSCU) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av petroleter (k.p. 40-60°C) og etylacetat som elueringsmiddel. Materialet fremstilt på denne måte ble ytterligre renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 5:l-blanding av metylenklorid og aceton som elueringsmiddel.
Det ble således oppnådd (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oksoindolin-5-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyran (2,45 g, 48%), smp. I25-I27°C (omkrystallisert fra dietyleter inneholdende noen få dråper av metylenklorid) og smp. 129,5-130,5°C etter en ytterligere omkrystallisering fra etylacetat;
NMR- spektrum: 1,15 (d, 3H), 1,70 (m, 4H), 1,95 (m, IH), 3,12 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,85 (m, 3H), 6,68 (d, lh), 7,18 (m, 3H), 7,27 (d, IH).
5-brom-l-metylindolin-2-on anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: Brom (3,36 ml) ble tilsatt til en løsning av kaliumbromid (15,55 g) i vann (57 ml). Den resulterende blanding ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av l-metyl-2-okso-
indolin (9,58 g) i vann (285 ml) som var blitt oppvarmet til 80°C. Da tilsetningen var fullstendig, ble blandingen avkjølt til omgivende temperatur, og bunnfallet ble isolert. Materialet oppnådd på denne måte, ble løst i etylacetat. Den organiske løsning ble vasket med vann og med saltløsning, tørket (MgSOi») og inndampet. Resten ble renset ved kolonne-kromatografi ved anvendelse av en l:l-blanding av petroleter (k.p. 40-60°C) og dietyleter som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 5-brom-l-metylindolin-2-on (11,3 g, 77%), smp. I34-I35°C.
Eksempel 29
n-butyllitium (1,6 M i heksan, 1,4 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av (2S,4R)-4-(tert-butyldimetylsilyloksy)-2-metyl-4-(2-tienyl)tetrahydropyran (0,624 g) i THF (20 ml) som var blitt avkjølt til -50°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved - 25°C i 90 minutter. Blandingen ble avkjølt igjen til -70°C, og en løsning av di-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetra-hydrokinolin-6-yl)disulfid (0,8 g) i THF (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i I time og fikk deretter varme seg opp til 0°C. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter og en mettet vandig ammoniumklorid-løsning. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket (MgSCU) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 5:1-blanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. En løsning av resten (0,55 g) således oppnådd i THF (20 ml), ble avkjølt til 0°C, og tetrabutylammoniumfluorid (I M
i THF, 1,6 ml) ble tilsatt. Blandingen fikk varme seg opp til omgivende temperatur og ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter og en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket (MgSCu) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 3:7-blanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetra-hydrokinolin-6-yltio)tien-5-yl]tetrahydropyran (0,393 g, 48%), smp. 50-52°C.
(2S,4R)-4-(tert-butyldimtylsilyloksy)-2-metyl-4-(2-tienyl)tetrahydropyran anvendt som utgansmateriale, ble fremstilt som følger: En løsning av (2S)-2-metyltetrahydropyran-4-on (0,627 g) i toluen (I ml) ble tilsatt til Grignard-reagenset fremstilt fra 2-bromtiofen (0,82 g) og magnesiumspon (0,15 g) i dietyl-eter (7 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 90 minutter. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter og en mettet vandig ammoniumkloridløsning. Den organiske løsning ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 5:l-blanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd: (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-(2-tienyl)-tetrahydropyran (0,48 g, 48%) og den tilsvarende (2S,4S)-isomer (0,35 g, 35%).
Etter gjentagelse av det foregående trinn, ble en løsning av (2S,4R)-isomeren (0,81 g) i THF (22 ml) tilsatt til en omrørt blanding av kaliumhydrid (35% dispersjon i mineralolje, 0,56 g), 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadekan (heretter l8-krone-6, 0,012 g) og THF (4 ml) som var blitt avkjølt i et isbad. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter. En løsning av tert-butyldimetylsilylklorid (0,685 g) i THF (4 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter og en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den organiske løsning ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en I0:l-blanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd (2S,4R)-4-(tert-butyldimetylsilyloksy)-2-metyl-4-(2-tienyl)tetrahydropyran (0,63 g, 50%) som en olje; NMR- spektrum: 0,3 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,18 (d, 3H), 1,6-1,72 (m, IH), 1,96-2,13 (m, 3H), 3,61-3,95 (m, 3H), 6,7-6,98 (m, 2H), 7,20 (m, IH).
Eksempel 30
Ved anvendelse av en fremgangsmåe analog med den beskrevet i eksempel 4, ble (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tien-5-yl]tetrahyd ropyran oksydert under dannelse av (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-ylsulfonyl)tien-5-yl]tetrahydro-pyran i 59% utbytte, smp. 80-82°C.
Eksempel 31
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog til den beskrevet i eksempel 5, ble 6-jod-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-kinoling-2-on omsatt med 4-hydroksy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2,6-dimetyltetrahydropyran under dannelse av 4-hydroksy-2,6-dimetyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyran i 62% utbytte som et skum;
NMR- spektrum: 1,2 (d, 6H), 1,6-1,9 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 6,9-7,3 (m, 5H); med hydroksygruppen og hver metylgruppe alle i cis-forhold.
4-hydroksy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2,6-dimetyltetrahydropyran anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: Fremgangsmåtene beskrevet i de siste to avsnitt av den del av eksempel 5 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer ble gjentatt, med unntak av at 2,6-dimetyltetra-hydropyran-4-on ble anvendt i stedenfor (2S)-2-metyltetra-hydropyran-4-on. Det ble således fremstilt det nødvendige utgangsmaterialet som en væske som ble anvendt umiddelbart på grunn av sin tendens til å bli oksydert til det tilsvarende disulfid.
Eksempel 32
Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i eksempel 5, ble 6-jod-l-metyl-l,2-dihydrokinolin-2-on (europeisk patentsøknad nr. 0420511, eksempel I derav) omsatt med (2S,4R)-4-hydroksy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydropyran under dannelse av (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2-dihydrokinolin-6-yltio)tien-4-yl]-tetrahydropyran i 65% utbytte som et skum; NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,6 (s, IH), 1,7-1,9 (m, 3H), 2,1 (m, IH), 3,7 (s, 3H), 4,0 (m, 3H), 6,7 (d, IH), 7,3 (d, 3H), 7,5 (m, 3H).
Eksempel 33
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 5, ble 6-jod-l,8-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on omsatt med (2S,4R)-4-hydroksy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydropyran under dannelse av (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l,8-dimetyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyran i 60% utbytte som et skum;
NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,6 (s, IH), 1,65-1,9 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 2,3 (s, 3H), 2,5 (q, 2H), 2,8 (q, 2H), 3,3 (s, 3h), 3,9 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,3 (d, 2H).
6-jod-l,8-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En blanding av 8-metylkinolin (7 g), metyljodid (17 ml) og acetonitril (30 ml) ble omrørt og oppvarmet til 60°C i 8 dager. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur, og dietyleter (100 ml) ble tilsatt. Bunnfallet ble isolert og vasket med dietyleter. Det ble således oppnådd 1,8-dimetyl-kinoliniumjodid (12 g).
Materialet således fremstilt, ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt løsning av kaliumferricyamid (51 g) i vandig natriumhydroksydløsning (10% w/v, 120 ml), som var blitt avkjølt til ca. 5°C. Blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom etyl-acetat og vann. Den organiske løsning ble vasket med vann og med saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble således oppnådd l,8-dimetyl-l,2-dihydrokinolin-2-on (6 g, 79%);
NMR- spektrum: (CD3SOCD3) 2,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,6 (d, (IH), 7,1 (t, IH), 7,4 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,8 (d, IH).
En blanding av materialet fremstilt på denne måte, 10% palladium-på-karbon-katalysator (2 g) og etanol (200 ml) ble omrørt under 5 atmosfærers hydrogentrykk i 36 timer. Blandingen ble filtrert og inndampet. Det ble således oppnådd 1,8-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on (5,4 g, 88%).
En blanding av en porsjon (0,28 g) av materialet fremstilt således, jodmonoklorid (0,27 g) og iseddiksyre (3 ml), ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 3 timer.
En ytterligere porsjon (0,27 g) av jodmonoklorid ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 80°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og helt over i en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsning ble vasket med vann og med saltløsning, tørket (MgSO-O og inndampet. Det ble således oppnådd 6-jod-l,8-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on (0,38 g, 79%);
NMR- spektrum: 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 7,3 (s, IH), 7,4 (s, IH).
Eksempel 34
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 4, ble (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l,8-dimetyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyran oksydert under dannelse av (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l,8-dimetyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-ylsulfonyl)tien-4-yl]tetrahydropyran i 77% utbytte;
NMR- spektrum: 1,2 (m, 3H), 1,6-1,9 (m, 4H), 2,0 (m, IH), 2,4 (s, 3H), 2,6 (q, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,9 (m, 3H), 7,5 (d, IH), 7,6 (s, IH), 7,7 (d, 2H).
Eksempel 35
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 5, ble 8-fluor-6-jod-l-metyl-l,2,3,4-tetra-hydrokinolin-2-on omsatt med (2S,4R)-4-hydroksy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydropyran under dannelse av (2S.4R)-4-[2-(8-fluor-l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tien-4-yl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran i 40% utbytte som et skum;
NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,7 (m, 6H), 2,1 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,4 (d, 3H), 3,9 (m, 3H), 6,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
8-fluor-6-jod-l-metyl-l,2,3,4-tetra-hydrokinolin-2-on anvendt som utgangs-materiale, ble fremstilt som følger: Maursyre (3 g) ble tilsatt dråpevis til eddiksyreanhydrid (5,4 g) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter og deretter oppvarmet til 55°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur. THF (5 ml) og en
løsning av 2-fluoranilin (2,22 g) i THF (15 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet under dannelse av 2'-fluorformanilid (2,8 g) som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Boran:dimetylsulfidkompleks (5 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 2-fluorformanilid (2,8 g) i THF (12 ml) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter og deretter oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt igjen til 0°C, og metanol (8 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i I time. Blandingen ble surgjort til pH 2 ved innføring av hydrogenkloridgass, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i I time. Blandingen ble inndampet, og resten fordelt mellom dietyleter og fortynnet vandig natriumhydroksydløsning. Den organiske løsning ble vasket med vann og med saltløsning, tørket (MgSCv) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 2-fluor-N-metylanilin (1,59 g, 59%) som en væske.
Etter gjentagelse av de foregående trinn, ble 2-fluor-N-metylanilin (3,8 g) tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 3-klorpropionylklorid (1,93 g) i metylenklorid (30 ml) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i I time og lagret ved 3°C i 16 timer. Blandingen ble vasket med kald I N saltsyreløsning, med vann og med saltløsning, tørket (MgSCM) og indampet. Det ble således oppnådd 3-klor-2'-fluor-N-metylpropionanilid (3,74 g, 57%).
Materialet fremstilt således, ble tilsatt porsjonsvis til aluminiumklorid (7,46 g), og blandingen ble omrørt og oppvarmet til I00°C i I time. Blandingen ble avkjølt til ca. 80°C og helt over på knust is. Den resulterende blanding ble ekstrahert med dietyleter. Den organiske løsning ble vasket med vann og med saltløsning, tørket (MgSCU) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en IO:3-blanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 8-fluor-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-on (1,84 g, 60%); NMR- spektrum: 2,6 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (d, 3H), 7,0 (m, 3H).
En blanding av tetrahydrokinolin-2-on fremstilt således, jodmonoklorid (2,15 g) og iseddiksyre (30 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 16 timer. En ytterligere porsjon (1,65 g) av jodmonoklorid ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 80°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og langsomt helt over i en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med etyl-acetat. Den organiske løsning ble vasket med vann og med saltløsning, tørket (MgSCM) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en IO:3-blanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 8-fluor-6-jod-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on (1,1 g, 36%); NMR- spektrum: 2,6 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 7,2 (m, 2H).
Eksempel 36
Ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i eksempel 5, ble 6-jod-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on omsatt med 4-hydroksy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2,2-dimetyltetrahydropyran under dannelse av 4-hydroksy-2,2-dimetyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyran i 72% utbytte som et skum;
NMR- spektrum: 1,2 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,7-1,8 (m, IH), 1,85 (s, 2H), 2,0-2,2 (m, IH), 2,6-2,68 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, IH), 4,02-4,18 (m, IH), 6,85-7,2 (m, 3H), 7,28 (m, 2H).
4-hydroksy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2,2-dimetyltetrahydro-pyran anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: n-butyllitium (1,4 M i heksan, 4,2 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 4-brom-2-metyltiotiofen (1,24 g) i dietyleter (35 ml) som var blitt avkjølt til -85°C. Blandingen ble omrørt ved -70°C i I time. En løsning av 2,2-dimetyltetrahydropyran-4-on (europeisk patentsøknad nr. 0375404, eksempel 48 derav; 0,75 g) i dietyleter (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i I time og fikk deretter varme seg opp til -30°C. Blandingen ble helt over i en blanding av is og mettet vandig ammoniumkloridløsning. Den organiske løsning ble vasket med saltløsning, tørket (MgSCu) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en IO:3-blanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 4-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-metyltiotien-4-yl)tetrahydropyran (1,0 g, 66%). NMR- spektrum: 1,2 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,57-1,85 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, IH), 2,5 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, IH), 4,0-4,2 (m, IH), 7,08 (d, IH), 7,12 (d, IH).
En blanding av en porsjon (0,27 g) av materialet fremstilt på denne måte, natriummetantiolat (0,28 g) og DMF (3 ml) ble omrørt og oppvarmet til I30°C i 40 minutter. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og fordelt mellom etyl-acetat og en fortynnet vandig citronsyreløsning. Den organiske løsning ble vasket med saltløsning, tørket (MgSCvt) og inndampet. Det ble således oppnådd 4-hydroksy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2,2-dimetyltetrahydropyran som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 37
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den be-skrevet i eksempel 4, ble 4-hydroksy-2,2-dimetyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)-tien-4-yl]-tetrahydropyran oksydert under dannelse av 4-hydroksy-2,2-dimetyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl-sulfonyl)tien-4-yl]tetrahydropyran i 95% utbytte;
NMR- spektrum: 1,2 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,65 (m, IH), 1,8 (s, 2H), 2,02 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,75 (m, IH), 4,05 (m, IH), 7,07 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,7 (d, IH), 7,76 (d, IH), 7,88 (m, IH).
Eksempel 38
Ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i eksempel 5, ble 6-jod-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on omsatt med 4-hydroksy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2,6-dimetyltetrahydropyran under dannelse av 4-hydroksy-2,6-dimetyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyran i 28% utbytte;
NMR- spektrum: 1,1 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,5 (bred s, IH), 1,7 (m, 3H), 2,09 (m, IH), 2,55 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,8 (m, IH), 7,05 (m, IH), 7,15 (m, IH), 7,2 (m, 2H).
4-hydroksy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2,6-dimetyltetrahydro-pyran anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: Fremgangsmåtene beskrevet i den del av eksempel 36 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer ble gjentatt, bortsett fra at 2,6-dimetyltetrahydropyran-4-on ble anvendt istedenfor 2,2-dimetyltetrahydropyran-4-on. Det ble således oppnådd det nødvendige utgangsmateriale som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 39
Ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i eksempel 4, ble4-hydroksy-2,6-dimetyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)-tien-4-yl]tetrahydropyran oksydert under dannelse av 4-hydroksy-2,6-dimetyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-ylsulfonyl)tien-4-yl]tetrahydropyran i 83% utbytte;
NMR- spektrum: 1,2 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,5-2,0 (m, 5H), 2,12 (m, IH), 2,70 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,2 (m, 2H), 7,08 (m, IH), 7,5 (d, IH), 7,7 (d, IH), 7,75 (m, IH), 7,88 (m, IH).
Eksempel 40
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 5, ble 6-jod-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-on omsatt med 3-hydroksy-3-(2-merkaptotien-4-yl)-8-oksabicyklo[3,2,l]oktan under dannelse av 3-hydroksy-3-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tien-4-yl]-8-oksabicyklo[3,2,l]oktan i 28% utbytte;
NMR- spektrum: 1,7-1,8 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,25 (d, IH), 7,4 (d, IH).
3-hydroksy-3-(2-merkaptotien-4-yl)-8-oksabicyklo[3,2,l]oktan anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En blanding av 8-oksabicyklo[3,2,l]okt-6-en-3-on (J. Chem. Res. (S), 1981, 246; 3,2 g), 10% palladium-på-karbon-katalysator (0,45 g), vann (2 ml) og etanol (25 ml) ble omrørt under en atmosfære av hydrogen i 5 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet inndampet. Resten ble fordelt mellom dietyleter og saltløsning. Den organiske fase ble tørket (MgSCvt) og inndampet. Det ble således oppnådd 8-oksa-bicyklo-[3,2,l]oktan-3-on (2,84 g).
Fremgangsmåtene beskrevet i den del av eksempel 36 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble gjentatt, med unntak av at 8-oksabicyklo-[3,2,l]-oktan-3-on ble anvendt istedenfor 2,2-dimetyltetrahydropyran-4-on. Det ble således oppnådd 3-hydroksy-3-(2-merkaptotien-4-yl)-8-oksabicyklo[3,2,l]oktan i 35% utbytte.
Eksempel 41
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 26, bortsett fra at en katalytisk mengde (0,01 g) av kaliumjodid ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ble 6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on omsatt med 4-(2-klortiazol-5-yl)-4-hydroksy-2,2-dimetyltetrahydropyran under dannelse av 4-hydroksy-2,2-dimetyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tiazol-5-yl]tetra-hydropyran i 92% utbytte som et skum;
NMR- spektrum: 1,05 (s, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,55-1,9 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,55 (m, IH), 3,85 (m, IH), 5,6 (bred s, IH), 7,0-7,5 (m, 4H).
4-(2-klortiazol-5-yl)-4-hydroksy-2,2-dimetyltetrahydro-pyran anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En løsning av 2-klortiazol (0,75 g) i dietyleter (8 ml) og n-butyllitium (1,4 M i heksan, 4,5 ml) ble tilsatt samtidig, men separat til dietyleter (8 ml) som var blitt avkjølt til -80°C. Blandingen ble omrørt ved -75°C i 10 minutter og fikk deretter varme seg opp til -30°C. Blandingen ble avkjølt igjen til -80°C, og en løsning av 2,2-dimetyl-tetrahydropyran-4-on (0,76 g) i dietyleter (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og fikk varme seg opp til -30°C. Blandingen ble helt over i en blanding av is og mettet vandig ammoniumkloridløsning. Den organiske løsning ble vasket med saltløsning, tørket (MgSO-») og inndampet. Resten ble renset ved kolonne-kromatografi ved anvendelse av en IO:3-blanding av heksan og etylacetat som eluringsmiddel. Det ble således oppnådd 4-(2-klortiazol-5-yl)-4-hydroksy-2,2-dimetyltetrahydropyran (0,67 g, 46%) som en olje;
NMR- spektrum: 1,2 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,8-2,15 (m, 4H), 3,75 (m, IH), 4,1 (m, IH), 7,38 (s, IH).
Eksempel 42
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 26, bortsett fra at en katalytisk mengde (0,01 g) av kaliumjodid ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ble 6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on omsatt med 4-(2-klortiazol-5-yl)-4-hydroksy-2,6-dimetyltetrahydropyran under dannelse av 4-hydroksy-2,6-dimetyl-4-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tiazol-5-yl]tetrahydro-pyran i 53% utbytte som et skum;
NMR- spektrum: 1,2 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,7-1,9 (m, 3H), 2,15 (m, IH), 2,66 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 4,18 (m, 2H), 7,0 (d, IH), 7,5 (m, 2H), 7,55 (m, IH).
4-(2-klortiazol-5-yl)-4-hydroksy-2,6-dimetyltetrahydro-pyran anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: Fremgangsmåten beskrevet i den del av eksempel 41 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer ble gjentatt, bortsett fra at 2,6-dimetyltetrahydropyran-4-on ble anvendt istedenfor 2,2-dimetyltetrahydropyran-4-on. Det ble således oppnådd det nødvendige utgangsmaterialet i 77% utbytte;
NMR- spektrum: 1,2 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,7-2,0 (m, 3H), 2,16 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 7,38 (s, IH).
Eksempel 43
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 5, ble 7-jod-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-benzo[b]azepin-2-on omsatt med 3-hydroksy-3-(2-merkaptotien-4-yl)-8-oksabicyklo[3,2,l]oktan under dannelse av 3-hydroksy-3-[2-(l-metyl-2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-IH-benzo[b]azepin-7-yltio)tien-4-yl]-8-oksabicyklo[3,2,l]oktan i 85% utbytte som en olje;
NMR- spektrum: 1,75-1,9 (m, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,25-2,4 (m, 6H), 2,65 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 7,27 (m, 2H).
7-jod-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-benzo[b]azepin-2-on anvendt som utgangs-materiale, ble fremstilt som følger: Natriumazid (3,9 g) ble tilsatt porsjonsvis i løpt av I time til en omrørt blanding av 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-on (8 g) og polyfosforsyre (110 ml). Blandingen ble langsomt oppvarmet til 50°C og omrørt i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og helt over på en blanding på is og vann. Blandingen ble nøytralisert ved tilsetning av en konsentrert (40% vekt/volum) vandig natrium-hydroksydløsning og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske løsning ble vasket med vann, tørket (MgSCvt) og inndampet. Resten ble gnidd ut under dietyl-eter. Det ble således oppnådd 2,3,4,5-tetrahydro-IH-benzo[b]azepin-2-on (5,4 g), smp. I37-I39°C.
Natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0,82 g) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt løsning av 2,3,4,5-tetrahydro-IH-benzo[b]azepin-2-on (3 g) i DMF (100 ml) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved I0°C i I time. En løsning av metyljodid (2,64 g) i THF (8 ml) ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet, og resten fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske løsning ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 1:1-blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Således ble det oppnådd I-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-benzo[b]azepin-2-on (2,25 g, 69%) som en væske.
En blanding av en porsjon (2 g) av materialet således oppnådd, jod (1,27 g), jodsyre (1,86 g), konsentrert svovel-syre (1,5 ml) og eddiksyre (8,5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 95°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og fordelt mellom etylacetat og en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den organiske løsning ble vasket med en vandig natriumtiosulfatløsning, tørket (Na2SC*4) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 3:2-blanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 7-jod-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-benzo[b]azepin-2-on (2,1 g), smp. I24-I26°C.
Eksempel 44
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 4, ble 3-hydroksy-3-[2-(l-metyl-2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-IH-benzo[b]azepin-7-yltio)-tien-4-yl]-8-oksabicyklo[3,2,l]oktan oksydert under dannelse av 3-hydroksy-3-[2-(l-metyl-2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-IH-benzo[b]azepin-7-ylsulfonyl)tien-4-yl]-8-oksa-bicyklo[3,2,l]oktan i 73% utbytte;
NMR- spektrum: (CDCI3 + CD3CO2D) 1,8-2,0 (m, 4H), 2,2-2,4 (m, 8H), 2,75-2,86 (t, 2H), 3,4 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 2H), 7,35 (d, IH), 7,55 (d, IH), 7,7 (d, IH), 7,85 (d, IH), 7,95 (m, IH).
Eksempel 45
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 6, ble 6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetra-hydrokinolin-2-on omsatt med (2SR,4RS)-2-etyl-4-hydroky-4-(3-jodfenyl)tetrahydropyran under dannelse av (2SR,4RS)-2-etyl-4-hydroky-4-[3-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]tetrahydropyran i 63% utbytte som en gummi;
NMR- spektrum: 0,95 (t, 3H), 1,4-1,8 (m, 6H), 2,1 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,7 (m, IH), 3,95 (m, 2H), 6,85 (d, IH), 7,12 (m, IH), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,5 (m, IH).
(2SR,4RS)-2-etyl-4-hydroky-4-(3-jodfenyl)tetrahydropyran anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt ved gjentagelse av den del av eksempel 6 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, bortsett fra at 2-etyltetrahydropyran-4-on (Chem. Ber., 1955, 88,1053) ble anvendt istedenfor (2S)-2-metyltetrahydropyran-4-on. Det ble således oppnådd det nødvendige utgangsmaterialet i 63% utbytte som en olje.
Eksempel 46
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 5, ble 6-jod-l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetra-hydrokinazolin omsatt med (2S,4R)-4-(tert-butyldimetylsilyl-oksy)-4-(3-merkaptofenyl)-2-metyltetrahydropyran under dannelse av (2S,4R)-4-(tert-butyldimetylsilyloksy)-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetra-hydrokinazolin-6-yltio)fenyl]-tetrahydropyran i 41% utbytte som et skum. En blanding av materialet således dannet (0,12 g) og tetrabutylammoniumfluorid (I M i THF, 5 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske løsning ble tørket (Na2$C>4) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetra-hydrokinazolin-6-yltio)fenyl]tetrahydropyran (0,07 g) som en gummi; NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 2,05 (m, IH), 3,3 (s, 3H), 3,8-4,05 (m, 3H), 4,38 (s, 2H), 5,0 (bred s, IH), 6,82 (d, IH), 7,05 (m, IH), 7,12 (m, IH), 7,2-7,37 (m, 3H), 7,42 (m, IH).
6-jod-l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinazolin anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En blanding av 5-jodantranilsyre (10,5 g), N-hydroksy-sukcinimid (4,92 g), N.N-dicykloheksylkarbodiimid (9 g) og etylacetat (200 ml) ble omrørt ved omgivende temperatur i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet inndampet. En mettet løsning av ammoniakk i metanol (200 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet, og resten fordelt
mellom etylacetat og I N vandig natriumhydroksydløsning. Den organiske løsning ble vasket med saltløsning, tørket (MgSC^) og inndampet. Det ble således oppnådd 5-jodantranilamid (6,7 g) som ble anvendt uten ytterligere rensing.
En blanding av en porsjon (1,4 g) av materialet således oppnådd, og et boran:THF-kompleks (I M i THF, 16 ml) ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet. Metanol (20 ml) ble tilsatt til resten, og blandingen ble inndampet om igjen. En 2 N vandig saltsyreløsning (30 ml) ble tilsatt til resten, og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 30 minutter. Blandingen ble gjort basisk til pH 9 ved tilsetning av 2 N vandig natriumhydroksyd-løsning og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske løsning ble vasket med saltløsning, tørket (Na2S04) og inndampet. Resten ble gnidd ut under dietyleter. Det ble således oppnådd 2-amino-5-jodbenzylamin (0,95 g, 73%).
Etter gjentagelse av de ovenfor nevnte reaksjoner, ble en blanding av 2-amino-5-jodbenzylamin (2,1 g), IJ-karbonyldi-imidazol (1,64 g) og THF (20 ml) omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 30 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur, og bunnfallet ble isolert. Det ble således oppnådd 6-jod-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinazolin (1,88 g, 91%), smp. 242-244°C.
En blanding av en porsjon (0,5 g) av materialet således fremstilt, natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0,07 g) og DMF (5 ml) ble omrørt ved omgivende temperatur i 30 minutter. Metyljodid (0,24 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og en mettet vandig ammoniumklorid-løsning. Den organiske løsning ble vasket med saltløsning, tørket (NaaSCv) og inndampet. Det ble således oppnådd 6-jod-l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinazolin (0,3 g, 57%), smp. I75-I78°C.
(2S,4R)-4-(tert-butyldimetylsilyloksy)-4-(3-merkaptofenyl)-2-metyltetrahydropyran anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i den del av eksempel 6 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble 1,3-dibrombenzen omsatt med (2S)-2-metyltetrahydropyran-4- on under dannelse av (2S,4R)-4-hydroksy-4-(3-bromfenyl)-2-metyltetrahydropyran i 66% utbytte som en olje.
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i den del av eksempel 18 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble 4-(3-bromfenyl)-2-metyltetrahydropyranet således fremstilt, omsatt med tert-butvldimtvlsilvlklorid under dannelse av (2S.4R)-4-(tert-butvldimetvlsilvloksv)-4-(3-bromfenvn-2-metyltetrahvdro-pyran i 78% utbytte som en olje.
En løsning av materialet således fremstilt (0,96 g) i THF (5 ml) ble avkjølt til -80°C, og n-butyllitium (1,6 M i heksan, 1,6 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -80°C i 30 minutter. Svovel (0,08 g) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved -80°C i 30 minutter. En 2 N vandig natriumhydroksydløsning (20 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk varme seg opp til omgivende temperatur. Blandingen ble vasket med dietyleter, surgjort til pH 3 ved tilsetning av 2 N vandig saltsyreløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsning ble vasket med saltløsning, tørket (Na2S04) og inndampet. Det ble således oppnådd (2S,4R)-4-(tert-butyl-dimetyl-silyloksy)-4-(3-merkaptofenyl)-2-metyltetrahydropyran (0,22 g, 26%) som en olje som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 47
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 5, ble 6-jod-l,3-dimetyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinazolin omsatt med (2S,4R)-4-hydroksy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydropyran under dannelse av (2S.4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l, 3-d imetyl-2-okso-l ,2,3,4-tetrahyd roki nazolin-6-yltio)tien-4-yljtetrahydropyran i 74% utbytte som en gummi;
NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,5-1,85 (m, 4H), 2,05 (m, IH), 3,02 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,8-4,05 (m, 3H), 4,32 (s, 2H), 6,75 (d, IH), 7,05 (d, IH), 7,2-7,3 (m, 3H).
6-jod-l,3-dimetyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinazolin anvendt som utgangs-materiale, ble oppnådd som følger: Natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0,24 g) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt blanding av 6-jod-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinazolin (0,55 g), metyljodid (0,71 ml) og DMF (5 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivende temperatur i 30 minutter. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og en mettet vandig ammoniumkloridløsning. Den organiske løsning ble vasket med saltløsning, tørket (Na2SC"4) og inndampet. Resten ble gnidd ut under dietyleter. Det ble således oppnådd 6-jod-l,3-dimetyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinazolin (0,38 g, 63%) som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 48
Kalium tert-butoksvd (0,212 g) ble tilsatt til en omrørt løsning av (2S,4R)-4-hydroksy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyl-tetrahydropyran (0,4 g) i DMSO (5 ml), og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 5 minutter. 6-jod-l-metyl-2-tiokso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (0,526 g) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,21 g) ble tilsatt i rekkefølge, og blandingen ble omrørt og oppvarmet til 90°C i 2,5 timer. En ytterligere porsjon av palladiumkatalysatoren (0,1 g) ble tilsatt, og blandingen oppvarmet til 90°C i ytterligere I time. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket (MgSCM) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en l:l-blanding av metylenklorid og dietyleter som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyran som et fast stoff (0,09 g, 13%); NMR- spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,7 (m, 3H), 2,05 (m, IH), 2,72 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,13 (m, IH), 7,30 (m, 2H).
6-jod-l-metyl-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En blanding av 6-jod-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on (0,6 g), 2,4-bis(4-metoksyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawesson's reagens, 0,49 g) og toluen (7 ml) ble omrørt og oppvarmet til I00°C i I time. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 4:l-blanding av petroleter (k.p. 40-60°C) og metylenklorid som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 6-jod-l-metyl-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin (0,42 g), smp. 202-204°C;
NMR- spektrum: 2,76 (m, 2h), 3,17 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,88 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,61 (m, IH).
Eksempel 49
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 3, ble 6-merkapto-l-metyl-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin omsatt med (2S,4R)-4-(2-klortiazol-5-yl)-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran under dannelse av (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahyd tetrahydropyran som et skum (0,365 g, 45%);
NMR- spektrum: 1,19 (d, 3H), 1,6-2,1 (m, 5H), 2,83 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,86 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,17 (d, IH), 7,44 (d, IH), 7,52 (d, IH), 7,55 (m, IH).
6-merkapto-l-metyl-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin anvendt som utgangs-materiale, ble fremstilt som følger: En blanding av di-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl)disulfid (I g), 2,4-bis(4-metoksyfenyl)-l,3,-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (0,65 g) og toluen (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i time. Blandingen ble inndampet, og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd di-(l-metyl-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl)-disulfid (0,86 g, 79%), smp. I80-I82°C.
Materialet således fremstilt, ble omsatt med trifenylfosfin i nærvær av konsentrert saltsyre ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i den del av eksempel I som angår fremstillingen av utgangsmaterialer. Det ble således oppnådd 6-merkapto-l-metyl-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin i 85% utbytte som et fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 50
VEd anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 5, ble 6-jod-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-on omsatt med (2RS,3SR)-3-hydroksy-3-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydrofuran under dannelse av (2RS,3SR)-3-hydroksy-2-metyl-3-[2-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-6-yltio)-tien-4-yl]tetrahydrofuran i 42% utbytte som et skum;
NMR- spektrum: 1,17 (d, 3H), 2,0 (bred s, IH), 2,2-2,55 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,85-4,2 (m, 3H), 6,9 (d, IH), 7,11 (d, IH), 7,19 (m, IH), 7,22 (d, IH), 7,37 (d, IH).
(2RS,3SR)-3-hydroksy-3-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydrofuran anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En blanding av (2RS,3SR)-3-hydroksy-2-metyl-3-(2-metyltiotien-4-yl)tetrahydrofuran (europeisk patentsøkand nr. 0 555 068, eksempel 80 derav; 0,44 g), natriummetantiolat (0,21 g) og DMF (6,3 ml) ble omrørt og oppvarmet til I30°C i 90
minutter. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og fordelt mellom etyl-acetat og vann. Blandingen ble surgjort ved tilsetning av I M vandig sitronsyre-løsning. Den organiske løsning ble vasket med vann og med saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble således oppnådd (2RS,3SR)-3-hydroksy-3-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydrofuran (0,36 g, 86%) som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Ytterligere forsøksresultater
Eksempel 51
Det følgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer inneholdende forbindelsen med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (heretter forbindelse X) for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse hos mennesker:
(b) Tablett II mg/ tablett (c) Tablett III mg/ tablett (d) Kapsel mg/ kapsel (e) Injeksjon I ( 50 mg/ ml) (g) Injeksjon III ( I mg/ ml. bufret til pH 6) (h) Aerosol I mg/ ml (i) Aerosol II mg/ ml G) Aerosol IH mg/ ml
Bemerkning
Formuleringene ovenfor kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter vel kjent i den farmasøytiske teknologi. Tablettene (a)-(c) kan belegges enterisk på konvensjonell måte, f.eks. for å gi et belegg av celluloseacetatftalat. Aerosol-formuleringene (h)-(k) kan anvendes i forbindelse med standard, avmålt dose aerosoldispensere, og suspensjonsmidlene, sorbitantrioleat og soyalecitin, kan erstattes av et alternativt suspensjonsmiddel såsom sorbitanmonooleat, sorbitan-seskioleat, polysorbat 80, polyglycerololeat eller oljesyre.

Claims (11)

1. Eterderivat, karakterisert ved at det har formel I hvori Q1 er en 9-, 10- eller 11-leddet bicyklisk heterocyklisk gruppe inneholdende ett eller to nitrogenheteroatomer og eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og Q<1> eventuelt kan ha opp til fire substituenter valgt fra halogen, hydroksy, cyan, formyl, okso, tiokso, (1-4C)alkyl, (3-4C)alkenyl, (3-4C)alkynyl, (1-4C)alkoksy, fluor-(1-4C)alkyl, hydroksy-(1-4C)-alkyl, (2-5C)alkanoyl, fenyl, benzoyl og benzyl, og hvori nevnte fenyl, benzoyl og benzylsubstituenter eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra halogen, (1-4C)alkyl og (1-4C)-alkoksy; X er oksy, tio, sulfinyl eller sulfonyl; Ar er fenylen, pyridindiyl, pyrimidindiyl, tiofendiyl, furandiyl, tiazoldiyl, oksazoldiyl, tiadiazoldiyl eller oksadiazoldiyl som eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra halogen, cyan, trifluormetyl, hydroksy, amino, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, (1-4C)-alkylamino og di-(1-4C)alkylamino; og Q2 er valgt fra gruppene med formelene II og III: hvori R<1> er hydrogen, (2-5C)alkanoyl eller benzoyl, og hvori nevnte benzoylgruppe eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra halogen, (1-4C)alkyl og (1-4C)-alkoksy; R<2>er(1-4C)alkyl; og R<3> er hydrogen eller (1-4C)alkyl; eller R2 og R<3> er bundet under dannelse av en metylen, vinylen, etylen eller trimetylengruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Eterderivat med formelen I ifølge krav 1, karakterisert ved at Q1 er 2-oksoindolinyl, 2-okso-1,2-dihydrokinolinyl, 2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl eller 2-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-1 H-benzo[b]azepinyl som eventuelt kan ha én, to eller tre substituenter valgt fra fluor, klor, metyl, etyl, allyl og 2-propynyl; X er tio, sulfinyl eller sulfonyl; Ar er 1,3-fenylen som eventuelt kan ha én eller to fluor-substituenter eller Ar er 2,4-eller 2,5-tiofendiyl eller 2,4- eller 2,5-tiazoldiyl; og Q2 er en gruppe med formelen II hvori R<1> er hydrogen; R2 er metyl eller etyl; og R<3> er hydrogen eller metyl; eller R2 og R3 er bundet sammen under dannelse av en etylengruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Eterderivat med formelen I ifølge krav 1, karakterisert ved at Q1 er 2-oksoindolinyl som eventuelt kan ha én, to eller tre substituenter valgt fra fluor, klor, metyl, etyl, allyl og 2-propynyl; X er tio, sulfinyl eller sulfonyl; Ar er 1,3-fenylen som eventuelt kan ha én eller to fluor-substituenter, eller Ar er 2,4-eller 2,5-tiofendiyl eller 2,4- eller 2,5-tiazoldiyl; og Q2 er en gruppe med formelen II hvori R<1> er hydrogen; R2 er metyl eller etyl; og R<3> er hydrogen eller metyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Eterderivat med formelen I, ifølge krav 1, karakterisert ved at Q1 er 2-oksoindolin-5-yl, 2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl, 2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-6-yl eller 2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-7-yl som i 1 -stilling eventuelt har en substituent valgt fra metyl, etyl, allyl og 2-propynyl og som også eventuelt har en ytterligere substituent valgt fra fluor, klor og metyl; X er tio, sulfinyl eller sulfonyl; Ar er 1,3-fenylen eller 5-fluor-1,3-fenylen, eller Ar er 2,4-tiofendiyl (med X-gruppen i 2-stilling), 2,5-tiofendiyl, 2,4- tiazoldiyl (med X-gruppen i 2-stilling) eller 2,5-tiazoldiyl (med X-gruppen i 2-stilling); og Q2 er en gruppe med formelen IV hvori R2 er metyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Eterderivat med formelen I ifølge krav 4, karakterisert ved at Q1 er 1-metyl-2-oksoindolin-5-yl,
1 -metyl-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl, 1-allyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl,
1 -etyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl, 1 -metyl-okso-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl, 1-(2-propynyl)-1-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl, 8-klor-1 -metyl-2-okso-1,2,3,4,-tetrahydrokinolin-6-yl,
7- fluor-1 -metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl,
8- fluor-1 -metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl, 1,8-dimetyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl eller 1-metyl-2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-7-yl; X er tio, sulfinyl eller sulfonyl; Ar er 2,4-tiofendiyl (med X-gruppen i 2-stilling), 2,5-tiofendiyl eller 2,5-tiazoldiyl (med X-gruppen i 2-stilling); og Q2 er en gruppe med formelen IV hvori R<2> er metyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Eterderivat med formelen I ifølge krav 4, karakterisert ved at Q<1>er 1-metyl-2-oksoindolin-5-yl,
1 -metyl-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl, 1 -allyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl, 1-etyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl,
1 -metyl-okso-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl, 1 -(2-propynyl)-1 -2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl, 8-klor-1 -metyl-2-okso-1,2,3,4,-tetrahydrokinolin-6-yl, 7- fluor-1 -metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl,
8- fluor-1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl, 1,8-dimetyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl eller 1-metyl-2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-7-yl; X er tio, sulfinyl eller sulfonyl; Ar er 1,3-fenylen eller 5-fluor-1,3-fenylen; og Q<2> er en gruppe med formelen IV hvori R<2> er metyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Eterderivat med formelen I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge krav 1, karakterisert ved at det er valgt fra: (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran og (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-ylsulfonyl)fenyl]-4-hyd roksy-2-metyltetrahyd ropyran.
8. Eterderivat med formelen I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at det er valgt fra: (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetra-hydrokinolin-6-yltio)-tiazol-5-yl]tetrahyd ropyran, (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetra-hydrokinolin-6-yl-su lfonyl)tiazol-5-y l]tetrahyd ropyran, (2S,4R)-4-[2-(7-fluor-1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tiazol-5-yl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1-metyl-2-oksoindolin-5-yltio)tiazol-5-yl]tetrahydro-pyran, (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetra-hydrokinolin-6-yltio)-tien-4-yl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetra-hydrokinolin-6-yl-sulfonyl)tien-4-yl]tetrahydropyran, (2SI4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)-tien-5-yl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1-metyl-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yltio)tien-4-yl]-tetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1,8-dimetyl-2-okso-1,2,3)4-tetrahydrokin tio)tien-4-yl]tetrahydropyran, 4-[2-(8-fluor-1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-^^ metyltetrahyd ropyran, 4-[2-(7-fluor-1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)tien-4-yl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1-metyl-2-oksoindolin-5-yltio)tien-4-yl]tetrahydro-pyran, (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)-fenyljtetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl-sulfonyl)fenyl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-[3-(1-etyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran, (2S,4R)-4-[3-(7-fluor-1-metyl-2-okso-1,2,3I4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahyd ropyran, (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(1-metyl-2-okso-1,2-dihydro-kinolin-6-yltio)fenyl]-tetrahydropyran, (2S,4R)-4-[3-(8-klor-1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroksy-2-metyltetrahydropyran og (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[3-(1-metyl-2-oksoindolin-5-yltio)fenyl]tetrahydropyran.
9. Eterderivat med formelen I ifølge krav 1, karakterisert ved at det er (2S,4R)-4-hydroksy-2-metyl-4-[2-(1-metyl-2-oksoindolin-5-yltio)tien-4-yl]tetrahydro-pyran, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter et eterderivat med formelen I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 i forbindelse med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
11. Anvendelse av et eterderivat med formelen I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 ved fremstilling av et nytt medikament for anvendelse i en leukotrienbetinget sykdom eller medisinsk tilstand.
NO954321A 1993-04-29 1995-10-27 Eterderivater, anvendelse derav og farmasöytisk blanding NO309191B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93401120 1993-04-29
EP93401991 1993-08-02
EP94400190 1994-01-28
PCT/EP1994/001277 WO1994025453A1 (en) 1993-04-29 1994-04-25 4-aryl-4-hydroxy-tetrahydropyrans and 3-aryl-3-hydroxy-tetrahydrofurans as 5-lipoxygenase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO954321L NO954321L (no) 1995-10-27
NO954321D0 NO954321D0 (no) 1995-10-27
NO309191B1 true NO309191B1 (no) 2000-12-27

Family

ID=27235558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO954321A NO309191B1 (no) 1993-04-29 1995-10-27 Eterderivater, anvendelse derav og farmasöytisk blanding

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5478842A (no)
EP (1) EP0623614B1 (no)
JP (1) JP3553127B2 (no)
KR (1) KR100358464B1 (no)
CN (1) CN1052002C (no)
AP (1) AP9400632A0 (no)
AT (1) ATE163417T1 (no)
AU (1) AU681886B2 (no)
CA (1) CA2121199C (no)
CZ (1) CZ280695A3 (no)
DE (1) DE69408593T2 (no)
DK (1) DK0623614T3 (no)
ES (1) ES2112483T3 (no)
FI (2) FI109123B (no)
GB (1) GB9408001D0 (no)
HK (1) HK1004777A1 (no)
HU (1) HU9502968D0 (no)
IL (1) IL109254A (no)
NO (1) NO309191B1 (no)
NZ (1) NZ266139A (no)
PL (1) PL311300A1 (no)
SK (1) SK134995A3 (no)
TW (1) TW252978B (no)
WO (1) WO1994025453A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3990972B2 (ja) * 2001-11-20 2007-10-17 有限会社 キック 血管再狭窄防止薬及び該防止薬がコーティングされた血管内埋め込み器具
SE0104274D0 (sv) * 2001-12-17 2001-12-17 Astrazeneca Ab Novel process
DE102004002557A1 (de) * 2004-01-17 2005-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US8158362B2 (en) 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
JP2009523820A (ja) 2006-01-23 2009-06-25 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼの三環系抑制剤
JP2010511632A (ja) 2006-11-30 2010-04-15 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビターおよび一酸化窒素モジュレーターを含んでいる組成物および治療法
US10793515B2 (en) * 2008-03-19 2020-10-06 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
NZ624963A (en) 2009-04-29 2016-07-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
WO2015120038A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Bioscience Pharma Partners, Llc Use of flap inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system
ME03663B (me) 2015-05-04 2020-07-20 Astrazeneca Ab Derivati rirazola korisni kao inhibitori proteina koji aktivira 5-lipoksigenazu (flap)
JP7041146B2 (ja) 2016-10-28 2022-03-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグ （１Ｒ，２Ｒ）－２－［４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾイル］－Ｎ－（４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）シクロヘキサンカルボキサミド

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4794188A (en) * 1982-12-01 1988-12-27 Usv Pharmaceutical Corporation Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity
US4567184A (en) * 1982-12-01 1986-01-28 Usv Pharmaceutical Corporation Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies
US4625034A (en) * 1985-02-04 1986-11-25 Usv Pharmaceutical Corp. 1,2-Dihydro; 1,2,3,4-tetrahydro; 5,8 dihydro; and 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4725619A (en) * 1985-04-16 1988-02-16 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4728668A (en) * 1985-04-16 1988-03-01 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4868193A (en) * 1986-09-24 1989-09-19 Rorer Pharmaceutical Corporation Styryl tetrazoles and anti-allergic use thereof
GB8926981D0 (en) * 1988-12-23 1990-01-17 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5234950A (en) * 1988-12-23 1993-08-10 Imperial Chemical Industries Plc Tetrahydrofuran derivatives
US5202326A (en) * 1989-02-28 1993-04-13 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic ethers
IE70521B1 (en) * 1989-02-28 1996-12-11 Zeneca Pharma Sa Heterocycles with inhibitory activity of 5-lipoxygenase
US5236919A (en) * 1989-02-28 1993-08-17 Imperial Chemical Industries Plc Quinoxalinyl derivatives suitable for use in leukotriene mediated disease
US5134148A (en) * 1989-02-28 1992-07-28 Imperial Chemical Industries Plc Heterocycles for use as inhibitors of leukotrienes
IE64358B1 (en) * 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
GB9018134D0 (en) * 1989-09-29 1990-10-03 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5088927A (en) * 1990-06-18 1992-02-18 Lee Howard G Radio opaque plastics and process of making
AU637500B2 (en) * 1990-06-21 1993-05-27 Zeneca Limited Bicyclic heterocyclic compounds
IE911853A1 (en) * 1990-06-21 1992-01-01 Ici Plc Heterocyclene derivatives
GB9113137D0 (en) * 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
US5272173A (en) * 1990-11-28 1993-12-21 Imperial Chemical Industries Plc 5-lipoxygenase inhibitors
IE913866A1 (en) * 1990-11-28 1992-06-03 Ici Plc Aryl derivatives
EP0501578A1 (en) * 1991-02-28 1992-09-02 Merck Frosst Canada Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0501579A1 (en) * 1991-02-28 1992-09-02 Merck Frosst Canada Inc. Naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5308852A (en) * 1992-06-29 1994-05-03 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis

Also Published As

Publication number Publication date
AP9400632A0 (en) 1995-10-07
GB9408001D0 (en) 1994-06-15
FI955165A (fi) 1995-10-27
IL109254A (en) 1999-03-12
AU681886B2 (en) 1997-09-11
KR100358464B1 (ko) 2003-02-05
JP3553127B2 (ja) 2004-08-11
US5478842A (en) 1995-12-26
FI20020270A (fi) 2002-02-11
FI955165A0 (fi) 1995-10-27
FI109123B (fi) 2002-05-31
ATE163417T1 (de) 1998-03-15
HU9502968D0 (en) 1995-12-28
EP0623614B1 (en) 1998-02-25
DE69408593D1 (de) 1998-04-02
DK0623614T3 (da) 1998-09-28
AU6721294A (en) 1994-11-21
JPH0770114A (ja) 1995-03-14
HK1004777A1 (en) 1998-12-04
CZ280695A3 (en) 1996-01-17
WO1994025453A1 (en) 1994-11-10
ES2112483T3 (es) 1998-04-01
US5512594A (en) 1996-04-30
IL109254A0 (en) 1994-07-31
NO954321L (no) 1995-10-27
DE69408593T2 (de) 1998-07-16
CA2121199A1 (en) 1994-10-30
CN1121715A (zh) 1996-05-01
EP0623614A1 (en) 1994-11-09
NO954321D0 (no) 1995-10-27
CN1052002C (zh) 2000-05-03
PL311300A1 (en) 1996-02-05
TW252978B (en) 1995-08-01
SK134995A3 (en) 1996-07-03
CA2121199C (en) 2001-08-07
NZ266139A (en) 1997-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0462813B1 (en) Bicyclic pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase
JP3112980B2 (ja) 複素環式化合物誘導体、その製造方法、及びロイコトリエンに媒介された疾病又は症状を治療するための薬剤学的組成物
US5240941A (en) Thioxo quinoline compounds, composition and method of use
JPH07267964A (ja) 新規ｎ−ヘテロ環状チエノチアジンカルボキシアミド、その製造方法及びその使用方法
NO309191B1 (no) Eterderivater, anvendelse derav og farmasöytisk blanding
HU211245A9 (hu) Éterszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-9., 11., 13., 14., 16. és 18. igénypontokra vonatkozik.
WO1995030668A1 (en) Cyclic ether derivatives and pharmaceutical composition containing them
WO1995004055A1 (en) Thiazole derivatives as lipoxygenase inhibitors
WO1994027999A1 (en) Bicyclic ether derivatives and their use as 5-lipoxygenase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees