JP3553127B2 - エーテル誘導体、その製造方法およびロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するためのそれを含有する調剤学的組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、エーテル誘導体、特に酵素５−リポキシゲナーゼ（以後５−ＬＯと記載する）の阻害剤であるエーテル誘導体に関する。さらに、本発明は、前記のエーテル誘導体の製造方法およびそのエーテル誘導体を含有する新規の調剤学的組成物に関する。さらに、本発明には、アラキドン酸の５−ＬＯによる接触酸化の直接的または間接的生成物が関係する多様な炎症および／またはアレルギー性疾患の治療においての前記のーテル誘導体の使用およびこの用途のための新規の医薬の製造も含まれる。
【０００２】
【従来の技術】
前記したように、以下に記載するエーテル誘導体は５−ＬＯの阻害剤であり、この酵素はアラキドン酸を酸化して、カスケードプロセスを経て生理学的に活性のロイコトリエン、たとえばロイコトリエンＢ_４（ＬＴＢ_４）、およびペプチド−脂質ロイコトリエン、たとえばロイコトリエンＣ_４（ＬＴＣ_４）およびロイコトリエンＤ_４（ＬＴＤ_４）および多様な代謝生成物を生じさせる触媒作用に関与することは公知である。
【０００３】
このロイコトリエンの生合成的関係および生理学的特性は、Ｇ． Ｗ． Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄＳ． Ｒ． Ｃｌａｒｋｅ ｉｎ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９８６， ７， １００−１０３ に要約されている。このロイコトリエンおよびこの代謝生成物は、多様な疾患、たとえば多様な炎症性およびアレルギー性疾患、たとえば関節の炎症（特にリューマチ類関節炎、骨関節炎および痛風）、胃腸管の炎症（特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎）、皮膚疾患（特に乾癬、湿疹、皮膚炎）、眼の疾患（特にアレルギー性結膜炎および葡萄膜炎）および呼吸疾患（喘息、気管支炎およびアレルギー性鼻炎）の発生および進行、および多様な心臓血管および脳血管疾患、たとえば心筋梗塞、アテローム性斑、アンギナ、発作、再灌流損傷、たとえば火傷、中毒症または手術の後のショックの症状および外傷の形成における、狭窄性および末梢血管疾患を含めた血管損傷、およびたとえば骨の代謝の多様な障害、たとえば骨粗鬆症（老人性または閉月経期後の骨粗鬆症を含める）、パジェット病、骨転位、高カルシウム血症、上皮小体機能亢進症、骨硬化症、骨化石症および歯根膜炎、およびリューマチ類関節炎および骨関節炎を伴う骨の代謝における異常な変化の発生および進行に関係する。さらに、このロイコトリエンは、リンパ球および白血球機能を調節する能力のため、炎症性疾患の媒介物である。その他の生理学的に活性のアラキドン酸の代謝生成物、たとえばプロスタグランジンおよびトロンボキサンは、アラキドン酸について酵素のシクロオキシゲナーゼの作用によって生じる。
【０００４】
欧州特許出願番号０３８５６６２号明細書には、５−ＬＯに対する阻害特性を有する特定の複素環式誘導体が記載されている。さらに、欧州特許出願番号第０４２０５１１号、同第０４６２８１２号および同第０４２０５１３号明細書は、５−ＬＯに対する阻害特性を有する複素環式誘導体に関している。前記の出願明細書中に記載された化合物と幾つかの構造上の特徴は同じであるが、特にアルコール基において異なる構造的特徴を有し、先願のものと同一ではない特定のエーテル誘導体が、酵素５−ＬＯの有効な阻害剤およびロイコトリエン生合成の有効な阻害剤であることが見出された。このような化合物は、たとえば、１種以上のロイコトリエンにより単独または部分的に媒介するアレルギー症状、乾癬、喘息、心臓血管および脳血管障害、および／または炎症性および関節炎症状、および／または骨の代謝の疾患の治療における治療剤として重要である。
【０００５】
さらに、欧州特許出願番号０４６２８１２号明細書に記載された特定の化合物が、自己誘導（ａｕｔｏ−ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）の不所望の特性を有することが見出された。つまりこの化合物を温血動物に繰り返し投与すると、動物の肝臓の酵素がこの化合物を代謝する効率が増大する結果となる。この結果は、たとえば達成された最大濃度（Ｃ ｍａｘ）の減少によりまたは、たとえば投与後の時間に対する血流中の化合物の濃度のプロットの曲線（ＡＵＣ）下側の領域により測定するような化合物による動物への影響が減少することにより示されるように、前記したように繰り返し投与することにより動物の血流中に存在するこの化合物の量の減少である。この化合物４−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−２−イル］テトラヒドロピランは自己誘導の不所望な特性を有している。
【０００６】
欧州特許出願番号０４６２８１２号明細書に記載された特定の化合物は非結晶であり、たとえば油状またはゴム状であるかまたはフォームとして単離される。このような非結晶化合物は、大量のこの化合物の製造、精製、分析、取り扱いおよび調製について考慮した場合に望ましくない。この化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチル−４−［５−（１−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−２−イル］テトラヒドロピランは、粘性の油状物の不所望な特性を有する。
【０００７】
【発明の構成】
本発明の対象は、式Ｉ：
Ｑ^１−Ｘ−Ａｒ−Ｑ^２ Ｉ
［式中、Ｑ^１は１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有し、および場合により、窒素、酸素および硫黄から選択されるもう一つのヘテロ原子を含有していてもよい９員、１０員または１１員の二環式複素環式基を表わし、Ｑ^１は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、オキソ、チオキソ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フルオロ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５アルカノイル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから選択された４個までの置換基を有していてもよく、その際、前記のフェニル、ベンゾイルおよびベンジル置換基は、ハロゲノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択された１個または２個の置換基を有していてもよく；
Ｘはオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
Ａｒはフェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル、フランジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、チアジアゾールジイルまたはオキサジアゾールジイルを表わし、これらはハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノおよびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノから選択される１個または２個の置換基を有していてもよく；および
Ｑ^２は、式ＩＩおよび式ＩＩＩ
【０００８】
【化３】

【０００９】
（式中、Ｒ^１は水素、Ｃ_２〜Ｃ_５アルカノイルまたはベンゾイルを表わし、前記のベンゾイル基はハロゲノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択された１個または２個の置換基を有していてもよく；
Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルキルを表わし；および
Ｒ^３は水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルを表わし；
またはＲ^２およびＲ^３は結合してメチレン、ビニレン、エチレンまたはトリメチレン基を形成する］で示されるエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩を提供することである。
【００１０】
本発明のもう一つの態様によると、式Ｉ：
Ｑ^１−Ｘ−Ａｒ−Ｑ^２ Ｉ
［式中、Ｑ^１は、１個または２個の窒素原子を有し、場合によりさらに窒素、酸素および硫黄から選択されるもう一つのヘテロ原子を有していてもよい１０員の二環式複素環式基を表わし、およびＱ^１は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、オキソ、チオキソ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フルオロ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５アルカノイル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから選択される４個までの置換基を有していてもよく、その際、前記のフェニル、ベンゾイルおよびベンジル置換基は、場合により、ハロゲノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有していてもよく；
Ｘはオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
Ａｒはフェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル、フランジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、チアジアゾールジイルまたはオキサゾールジイルを表わし、これらは、場合により、ハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノおよびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノから選択される１個または２個の置換基を有していてもよく；
およびＱ^２は式ＩＩおよび式ＩＩＩ：
【００１１】
【化４】

【００１２】
（式中、Ｒ^１は水素、Ｃ_２〜Ｃ_５アルカノイルまたはベンゾイルを表わし、その際、前記のベンゾイル基は、場合により、ハロゲノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有していてもよく；
Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルキル；および
Ｒ^３は水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルを表わす］で示されるエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩を提供することである。
【００１３】
本明細書中では、一般用語の「アルキル」は直鎖および分枝鎖のアルキル基の両方を包含する。しかし、個々のアルキル基、たとえば「プロピル」に関しては、直鎖のものだけを特定し、個々の分枝鎖アルキル基たとえば「イソプロピル」に関しては、分枝鎖のものだけを特定する。同様の法則が他の一般用語についても通用する。
【００１４】
前記した式Ｉの特定の化合物において、互変異性現象が存在してもよく、本明細書中に示したいかなる式も、可能な互変異性形の一つを示すにすぎず、本発明は、この限定において、５−ＬＯを阻害する特性を有する式Ｉの化合物のそれぞれの互変異性形を包括するものであって、単に、記載された式に示された１つの互変異性形に限定されるものではないと理解される。
【００１５】
さらに、前記式Ｉの特定の化合物において、不斉炭素原子に有する１個以上の置換基によって、光学活性形またはラセミ形で存在してもよく、本発明は、この限定において、５−ＬＯを阻害する特性を有する所定の光学活性形またはラセミ形を包括するものと理解される。光学活性形の合成は、この分野において公知の有機化学の技術、たとえば光学活性出発物質からの合成またはラセミ形の分割により行なうことができる。
【００１６】
前記のように報告した一般用語についての適当な値は、次に記載するものが含まれる。
【００１７】
Ｑ^１が１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有し、場合により、窒素、酸素および硫黄から選択されるもう一つのヘテロ原子を含有してもよい９員の二環式複素環式基を表わす場合、Ｑ^１の適当な値は、たとえばベンゾ縮合複素環式基またはその水素化誘導体、たとえばインドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリルおよび２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、または、たとえば、ピリド縮合複素環式基またはその水素化誘導体、たとえば１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルである。
【００１８】
Ｑ^１が、１個または２個の窒素ヘテロ原子を有し、場合により窒素、酸素および硫黄から選択されるもう一つのヘテロ原子を有していてもよい１０員の二環式複素環式基である場合、Ｑ^１の適当な値は、１０員のベンゾ縮合複素環式基、たとえばキノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、または４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、またはその水素化誘導体、たとえば１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２−ジヒドロイソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルまたは２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル；またはたとえば１０員のピリド縮合複素環式基、たとえば１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルおよび４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジニル、またはその水素化誘導体である。
【００１９】
Ｑ^１が、１個または２個の窒素ヘテロ原子を有し、場合により窒素、酸素および硫黄から選択されるもう一つのヘテロ原子を有していてもよい１１員の二環式複素環式基である場合、Ｑ^１の適当な値は、１１員のベンゾ縮合複素環式基、たとえば１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、またはその水素化誘導体、たとえば２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンである。
【００２０】
複素環式基は、二環式複素環式基の２つの環のいずれかから含まれるおよび有効な窒素原子により含まれる全ての有効位置を介して結合することができる。複素環式基は適当な置換基、たとえばＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_４アルキニル、フルオロ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、フェニル、ベンゾイルまたはベンジル置換基を有効窒素原子に有していることができる。
【００２１】
Ｑ^１またはＡｒ上に、Ｑ^１のフェニル置換基上に、フェニル基を含有するＱ^１上の全ての置換基上に、またはベンゾイルを含有するＲ^１上に存在することができる置換基の適当な値は、次のものである：
ハロゲノに対して：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルに対して：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチル；
Ｃ_３〜Ｃ_４アルケニルに対して：アリル、２−ブテニルおよび３−ブテニル；
Ｃ_３〜Ｃ_４アルキニルに対して：２−プロピニルおよび２−ブチニル；
Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシに対して：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
フルオロ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルに対して：フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチル；
ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルに対して：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル；
Ｃ_２〜Ｃ_５アルカノイルに対して：アセチル、プロピオニルおよびブチリル；
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノに対して：メチルアミノ、エチルアミノおよびプロピルアミノ；および
ジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノに対して：ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２２】
Ａｒがフェニレンである場合のＡｒの適当な値は、たとえば１，３−または１，４−フェニレンである。
【００２３】
Ａｒがピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル、フランジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、チアジアゾールジイルまたはオキサジアゾールジイルである場合のＡｒの適当な値は、たとえば２，４−、２，５−または３，５−ピリジンジイル、４，６−ピリミジンジイル、２，４−または２，５−チオフェンジイル、２，４−または２，５−フランジイル、２，４−または２，５−チアゾールジイル、２，４−または２，５−オキサゾールジイル、２，５−チアジアゾールジイルまたは２，５−オキサジアゾールジイルである。
【００２４】
Ｒ^１がＣ_２〜Ｃ_５アルカノイルを表わす場合、Ｒ^１の適当な値は、たとえばアセチル、プロピオニルまたはブチリルである。
【００２５】
Ｒ^２またはＲ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルを表わす場合のＲ^２またはＲ^３の適当な値は、たとえばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【００２６】
置換基Ｒ^３は、置換基Ｒ^２を有する有効炭素原子との結合部を有する基Ｑ^２を形成する環の全ての有効炭素原子に結合することができる。Ｒ^２およびＲ^３が結合してメチレン、ビニレン、エチレンまたはトリメチレン基になる場合、置換基Ｒ^２は、基Ｑ^２を形成する環の酸素原子に対してアルファの一方の炭素原子上に位置し、置換基Ｒ^３は、有利に他方のアルファ炭素原子上に位置する。
【００２７】
本発明の化合物の適当な調剤学的に認容性の塩は、たとえば十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の適当な調剤学的に認容性の塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に認容性のカチオンを供給する有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００２８】
本発明の特別な化合物は、次に示される式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩を包含する：
（ａ） Ｑ^１は、１または２個の窒素ヘテロ原子を有し、場合により酸素および硫黄から選択されるもう一つのヘテロ原子を有する１０員のベンゾ縮合複素環式基であり、この複素環式基は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよく、さらに、オキソまたはチオキソを除く前記したＱ^１上の全ての置換基から選択される１または２個の置換基を有していてもよく；およびＸ、ＡｒおよびＱ^２は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
（ｂ） Ｑ^１は、キノリル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルまたは２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルであり、これらは場合によりオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよく、およびフルオロ、クロロ、メチル、エチル、アリル、２−プロピニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、アセチル、プロピオニル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから選択された３個までの他の置換基を有していてもよく、その際、それぞれのフェニル、ベンゾイルまたはベンジル置換基は、場合によりフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される１個の置換基を有していてもよく；およびＸ、ＡｒおよびＱ^２は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
（ｃ） Ｑ^１は、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニル、２−チオキソ−１，２−ジヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルであり、これらは場合によりフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、アセチル、プロピオニル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから選択される３個までの置換基を有していてもよく、その際、それぞれのフェニル、ベンゾイルまたはベンジル置換基は、場合によりフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される１個の置換基を有していてもよく；Ｘ、ＡｒおよびＱ^２は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
（ｄ） Ｑ^１は、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルまたは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルであり、これらは場合によりフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルから選択される３個までの置換基を有していてもよく；Ｘ、ＡｒおよびＱ^２は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
（ｅ） Ｑ^１は、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルまたは２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルであり、これらは場合によりメチル、エチル、プロピル、アリルおよび２−プロピニルから選択される１個の置換基を１位に有していてもよく；Ｘ、ＡｒおよびＱ^２は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
（ｆ） Ｑ^１は、１または２個の窒素ヘテロ原子を含有し、場合により酸素および硫黄から選択されるもう一つのヘテロ原子を含有する９員のベンゾ縮合複素環式基であり、この複素環式基は、場合によりオキソまたはチオキソ置換基および、オキソまたはチオキソを除く前記されたＱ^１上の全ての置換基から選択される３個までの置換基を有していてもよく；Ｘ、ＡｒおよびＱ^２は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
（ｇ） Ｑ^１は、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたは２，３−ジヒドロベンゾチアゾリルであり、これらは場合により１個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよく、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、アリル、２−プロピニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、アセチル、プロピオニル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから選択される３個までの他の置換基を有していてもよく、その際、それぞれのフェニル、ベンゾイルまたはベンジル置換基は、場合により、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される１個の置換基を有していてもよく；Ｘ、ＡｒおよびＱ^２は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
（ｈ） Ｑ^１は、２−オキソインドリニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリルまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾリルであり、これらは場合によりフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、アセチル、プロピオニル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから選択される３個までの置換基を有していてもよく、その際、それぞれのフェニル、ベンゾイルまたはベンジル置換基は、場合によりフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される１個の置換基を有していてもよく；Ｘ、ＡｒおよびＱ^２は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
（ｉ） Ｑ^１は、２−オキソインドリン−５−イルまたは２−オキソインドリン−６−イルであり、これらはメチル、エチル、プロピオニル、アリルおよび２−プロピニルから選択される１個の置換基を１位に有しており；Ｘ、ＡｒおよびＱ^２は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
（ｊ） Ｑ^１は、１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する１１員のベンゾ縮合複素環式基であり、この複素環式基は、場合により１個のオキソまたはチオキソ基を有していてもよく、およびオキソまたはチオキソを除く前記のＱ^１上の全ての置換基から選択される３個までの他の置換基を有していてもよい；Ｘ、ＡｒおよびＱ^２は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
（ｋ） Ｑ^１は、１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンまたは２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンであり、これらは場合により１個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよく、およびフルオロ、クロロ、メチル、エチル、アリル、２−プロピニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、アセチル、プロピオニル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから選択された３個までの他の置換基を有していてもよく、その際、それぞれのフェニル、ベンゾイルまたはベンジル置換基は場合によりフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択された１個の置換基を有していてもよく；Ｘ、ＡｒおよびＱ^２は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
（ｌ） Ｑ^１は、２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンであり、これは場合により、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、アセチル、プロピオニル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから選択された３個までの他の置換基を有していてもよく、その際、それぞれのフェニル、ベンゾイルまたはベンジル置換基は、場合により、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される１個の置換基を有していてもよく；Ｘ、ＡｒおよびＱ^２は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
（ｍ） Ｑ^１は、２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルであり、これは１位にメチル、エチル、プロピル、アリルおよび２−プロピニルから選択される１個の置換基を有しており；Ｘ、ＡｒおよびＱ^２は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
（ｎ） Ｘは、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり；およびＱ^１、ＡｒおよびＱ^２は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
（ｏ） Ａｒは、フェニレンであり、これは場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、Ｃ^１〜Ｃ^４アルキルおよびＣ^１〜Ｃ^４アルコキシから選択される１または２個の置換基を有していてもよく、Ａｒはピリジンジイルまたはピリミジンジイルを表わし、これは場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチルおよびアミノから選択される１個の置換基を有していてもよく、またはＡｒはチオフェンジイルまたはチアゾールジイルを表わし；Ｑ^１、ＸおよびＱ^２は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；または
（ｐ） Ａｒは１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンであり；およびＱ^１、ＸおよびＱ^２は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
（ｑ） Ａｒは２，４−チオフェンジイル（その際、Ｘ基は２位にある）または２，５−チオフェンジイルであり；Ｑ^１、ＸおよびＱ^２は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
（ｒ） Ａｒは２，４−チアゾールジイル（その際、Ｘ基は２位にある）または２，５−チアゾールジイル（その際、Ｘ基は２位にある）であり；Ｑ^１、ＸおよびＱ^２は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
（ｓ） Ｑ^２は、式ＩＶおよび式Ｖ：
【００２９】
【化５】

【００３０】
［式中、Ｒ^２はメチル、エチルまたはプロピルを表わす］で示される基から選択され；Ｑ^１、ＸおよびＡｒは、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす；または
（ｔ） Ｑ^２は式ＩＶの基を表わし、その際、Ｒ^２はメチル、エチルまたはプロピルを表わし；およびＱ^１、ＸおよびＡｒは、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定義されたものを表わす。
【００３１】
本発明の有利な化合物は、
Ｑ^１は２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルであり、これらは場合により、メチルおよびエチルから選択された１、２または３個の置換基を有していてもよく；
Ｘはチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
Ａｒは１，３−フェニレンを表わし、これは場合により１または２個のフルオロ置換基を有していてもよく、またはＡｒは３，５−ピリジンジイル、２−アミノ−４，６−ピリミジンジイル、２，４−または２，５−チオフェンジイルまたは２，４−または２，５−チアゾールジイルを表わし；およびＱ^２は、式ＩＶおよび式Ｖ（その際、Ｒ^２はメチルまたはエチルを表わす）の基から選択される式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩からなる。
【００３２】
本発明のもう一つの有利な化合物は、
Ｑ^１は２−オキソインドリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニルを表わし、これらは場合により、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、アリルおよび２−プロピニルから選択される１、２または３個の置換基を有していてもよく；
Ｘはチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
Ａｒは１，３−フェニレンを表わし、これは場合により、１または２個のフルオロ置換基を有していてもよく、Ａｒは２，４−または２，５−チオフェンジイルまたは２，４−または２，５−チアゾールジイルを表わし；および
Ｑ^２は、式ＩＩ（Ｒ^１は水素を表わす）の基を表わし；
Ｒ^２は、メチルまたはエチルを表わし；および
Ｒ^３は、水素またはメチルを表わし；
またはＲ^２およびＲ^３は結合してエチレン基を形成する式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩からなる。
【００３３】
本発明のもう一つの有利な化合物は、
Ｑ^１は、２−オキソインドリニルを表わし、これは場合により、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、アリルおよび２−プロピニルから選択される１、２または３個の置換基を有していてもよく；
Ｘは、チオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
Ａｒは、１，３−フェニレンを表わし、これは場合により１または２個のフルオロ置換基を有していてもよく、またはＡｒは２，４−または２，５−チオフェンジイルまたは２，４−または２，５−チアゾールジイルを表わし；および
Ｑ^２は、式ＩＩ（その際、Ｒ^１は水素、Ｒ^２はメチルまたはエチル、およびＲ^３は水素またはメチルを表わす）の基を表わす式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩からなる。
【００３４】
本発明のもう一つの有利な化合物は、
Ｑ^１は２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルまたは２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルを表わし、これらは１位にメチル、エチルおよびプロピルから選択される１個の置換基を有し；
Ｘはチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
Ａｒは１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンを表わし、またはＡｒは２，４−チオフェンジイル（Ｘ基は２位にある）、２，５−チオフェンジイル、２，４−ジアゾールジイル（Ｘ基は２位にある）または２，５−チアゾールジイル（Ｘ基は２位にある）を表わし；
およびＱ^２は式ＩＶ（その際、Ｒ^２はメチルを表わす）の基を表わす式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩からなる。
【００３５】
本発明のもう一つの有利な化合物は、
Ｑ^１は２−オキソインドリン−５−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルまたは２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルを表わし、これらは場合により１位にメチル、エチル、アリルおよび２−プロピニルから選択される１個の置換基を有し、これらは場合によりフルオロ、クロロおよびメチルから選択されるもう一つの置換基を有していてもよい；
Ｘはチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
Ａｒは、１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンまたはＡｒは２，４−チオフェンジイル（Ｘ基は２位にある）、２，５−チオフェンジイル、２，４−チアゾールジイル（Ｘ基は２位にある）または２，５−チアゾールジイル（Ｘ基は２位にある）を表わし；
およびＱ^２は、式ＩＶ（その際、Ｒ^２はメチルを表わす）の基を表わす式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩からなる。
【００３６】
本発明のもう一つの有利な化合物は、
Ｑ^１は１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルを表わし；
Ｘはチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
Ａｒは１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンを表わし、またはＡｒは２，４−チオフェンジイル（Ｘ基は２位にある）、２，５−チオフェンジイル、２，４−チアゾールジイル（Ｘ基は２位にある）または２，５−チアゾールジイル（Ｘ基は２位にある）を表わし；
およびＱ^２は式ＩＶ（その際、Ｒ^２はメチルを表わす）の基を表わす式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩からなる。
【００３７】
本発明のもう一つの有利な化合物は、
Ｑ^１は１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルまたは１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルを表わし；
Ｘはチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
Ａｒは２，４−チアゾールジイル（Ｘ基は２位にある）または２，５−チアゾールジイル（Ｘ基は２位にある）を表わし；および
Ｑ^２は式ＩＶ（その際、Ｒ^２はメチルを表わす）の基を表わす式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩からなる。
【００３８】
本発明のもう一つの有利な化合物は、
Ｑ^１は１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、１−アリル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１−（２−プロピニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルまたは１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルを表わし；
Ｘはチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
Ａｒは２，４−チオフェンジイル（Ｘ基は２位にある）、２，５−チオフェンジイルまたは２，５−チアゾールジイル（Ｘ基は２位にある）を表わし；および
Ｑ^２は式ＩＶ（その際、Ｒ^２はメチルを表わす）の基を表わす式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩からなる。
【００３９】
本発明のもう一つの有利な化合物は、
Ｑ^１は１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルまたは
１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルを表わし；
Ｘはチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
Ａｒは１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンを表わし；
および
Ｑ^２は式ＩＶ（その際、Ｒ^２はメチルを表わす）の基を表わす式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩からなる。
【００４０】
本発明のもう一つの有利な化合物は、
Ｑ^１は１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、１−アリル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１−（２−プロピニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルまたは１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルを表わし；
Ｘはチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
Ａｒは１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンを表わし；
およびＱ^２は式ＩＶ（Ｒ^２はメチルを表わす）の基を表わす式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩からなる。
【００４１】
本発明の特に有利な化合物は、式Ｉの次の化合物：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランまたは（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランまたはその調剤学的に認容性の塩である。
【００４２】
本発明のもう一つの特に有利な化合物は、式Ｉの次の化合物：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チアゾール−５−イル］テトラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）チアゾール−５−イル］テトラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チアゾール−５−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランまたは（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルチオ）−チアゾール−５−イル］テトラヒドロピランまたはその調剤学的に認容性の塩である。
【００４３】
本発明のもう一つの特に有利な化合物は、式Ｉの次の化合物：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）チエン−４−イル］テトラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−５−イル］テトラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピラン、４−［２−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）−チエン−４−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、４−［２−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランまたは（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピランまたはその調剤学的に認容性の塩である。
【００４４】
本発明のもう一つの特に有利な化合物は、式Ｉの次の化合物：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］テトラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランまたは（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルチオ）−フェニル］テトラヒドロピランまたはその調剤学的に認容性の塩である。
【００４５】
本発明のもう一つの実施態様において、本発明の特定の化合物が、不所望の自己誘導特性を実際に有していないことが見出された。これは、たとえば例３、９および２８に記載されたような化合物により立証することができる。このような化合物は、自己誘導により生じる欠点を示さず、温血動物におけるロイコトリエンが介在する疾患、たとえば炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療において特に有効である。このように、たとえば薬理データおよび毒性データの評価は、試験化合物が著しい程度の自己誘導を有することが示される場合、さらに複雑となる。自己誘導に加えて、酵素の一般的誘導を予想することができ、これは不所望の効果、たとえば一緒に投与される全ての薬剤の代謝速度の有害な増大を示すことがある。
【００４６】
本発明の他の実施態様において、本発明の特定の化合物が結晶性であることが見出された。本発明のこの結晶性化合物は、後に記載された実施例において融点を表示したものであり、たとえば例２７および２８の化合物である。このような化合物は、その大規模な製造が必要である場合に重要である。材料の精製、分析および取り扱いは、それが結晶状態で形成される場合に容易である。たとえば、非結晶性または油状材料から溶剤残分を除去するのが困難であることは公知である。さらに、結晶性材料からなる調剤学的組成物の製造方法が、一般的な方法である。この組成物は、たとえば経口で使用するのに適当な形、たとえば錠剤またはカプセル剤；または、たとえば吸引による投与のために適当な形、たとえば微細分散粉末または微結晶形であることができる。この材料の調製のためのこのような選択は、油状の状態で形成されるものでは不可能である。
【００４７】
式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩からなる本発明の化合物は、構造上類似の化合物の製造のために適した公知の全ての方法により製造することができる。このような方法は、本発明のもう一つの実施態様を提供し、次に示される例により説明され、その際、他に記述がない限りＱ^１、Ｘ、ＡｒおよびＱ^２は前記した全てのものを表わすが、ただし、Ｑ^１、ＡｒまたはＱ^２上にアミノ基、アルキルアミノ基またはヒドロキシ基がある場合、このような全ての基は、場合により常用の保護基で保護されていてもよく、この保護基は所望の場合に通常の方法で除去することができる。
【００４８】
（ａ） 通常、適当な塩基の存在での、式：Ｑ^１−Ｘ−Ｈの化合物と、式：Ｚ−Ａｒ−Ｑ^２（その際、Ｚは脱離可能基）の化合物とのカプリング
適当な脱離可能基Ｚは、たとえば、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００４９】
カプリング反応のための適当な塩基は、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシド、水酸化物または水素化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、または有機金属塩基、たとえばＣ_１〜Ｃ_４アルキル−リチウム、ｎ−ブチル−リチウムである。このカプリング反応は、通常、適当な不活性溶剤または希釈剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中で、およびたとえば１０〜１５０℃の範囲内の温度で、通常１００℃またはその付近の温度で実施される。
【００５０】
有利に、この反応は、適当な触媒、たとえば金属触媒、たとえばパラジウム（０）または銅（Ｉ）、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化銅または臭化銅の存在で実施される。
【００５１】
アミノ基またはアルキルアミノ基のための適当な保護基は、アシル基、たとえばＣ_２〜Ｃ_４アルカノイル基（特にアセチル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基（特にメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル基（特にベンジルオキシカルボニル）またはアロイル基（特にベンゾイル）である。前記した保護基の脱保護条件は、保護基の選択に応じて変える必要がある。このように、たとえばアシル基、たとえばアルカノイルまたはアルコキシカルボニルまたはアロイル基は、たとえば適当な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いて加水分解することにより除去することができる。もう一つは、アシル基、たとえばｔ−ブトキシカルボニル基は、適当な酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去することができ、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえば炭素上のパラジウム触媒で水素化することにより除去することができる。
【００５２】
ヒドロキシ基のための適当な保護基は、たとえばアシル基、たとえばＣ_２〜Ｃ_４アルカノイル基（特にアセチル）、アロイル基（特にベンゾイル）、アリールメチル基（特にベンジル）、トリ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルシリル基（特にトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル）またはアリールジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルシリル基（たとえばジメチルフェニルシリル）である。前記した保護基の脱保護条件は、保護基の選択に応じて変える必要がある。このように、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基またはアロイル基は、適当な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いて加水分解することにより除去することができる。もう一つは、アリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえば炭素上のパラジウム触媒を用いて水素化することにより除去することができる。もう一つは、トリアルキルシリル基またはアリールジアルキルシリル基、たとえばｔ−ブチルジメチルシリルまたはジメチルフェニルシリル基は、適当な酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸またはアルカリ金属フッ化物またはフッ化アンモニウム、たとえばフッ化ナトリウムまたは有利にフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより除去することができる。
【００５３】
式：Ｑ^１−Ｘ−Ｈおよび式：Ｚ−Ａｒ−Ｑ^２の出発材料は、有機化学の標準的方法により得ることができる。このような出発材料の製造は、後記する制限のない実施例中に記載されている。もう一つは、必要な出発材料は、有機化学の当業者において説明された類似の方法により得ることができる。刊行物の欧州特許出願番号０３８５６６２号、０４２０５１１号、０４６２８１２号および０４６２８１３号は、適当な出発材料の製造のために特に適している。
【００５４】
（ｂ） 通常、前記した適当な塩基の存在で、式：Ｑ^１−Ｚ（式中、Ｚは前記したような脱離可能基）と、式：Ｈ−Ｘ−Ａｒ−Ｑ^２の化合物とのカプリング
このカプリング反応は、通常、前記したような適当な不活性溶剤中で、たとえば１０〜１５０℃の範囲内の温度で、通常１００℃またはその付近の温度で実施される。この反応は、通常、前記したような適当な触媒の存在で実施することができる。
【００５５】
式：Ｑ^１−Ｚおよび式：Ｈ−Ｘ−Ａｒ−Ｑ^２の出発材料は、有機化学の標準的方法により得ることができる。このような出発材料の製造は、後記する制限のない実施例中に記載されている。もう一つは、必要な出発材料は、有機化学の当業者において説明された類似の方法により得ることができる。刊行物の欧州特許出願番号０３８５６６２号、０４２０５１１号、０４６２８１２号および０４６２８１３号は、適当な出発材料の製造のために特に適している。
【００５６】
（ｃ） 式：Ｑ^１−Ｘ−Ｚ（式中、Ｚは前記したような脱離可能基を表わし、またはＸがチオ基である場合、Ｚは式：Ｑ^１−Ｘ−の基を表わす）と、式：Ｍ−Ａｒ−Ｑ^２（式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、たとえばリチウムまたはカルシウムを表わすかまたはＭは通常のグリニャール試薬のハロゲン化マグネシウム部分を表わす）の有機金属試薬とのカプリング
このカプリング反応は、通常、前記したような適当な不活性溶剤または希釈剤中で、−８０〜＋５０℃の範囲内の温度で、通常−８０℃〜周囲温度の範囲内の温度で実施することができる。
【００５７】
式：Ｑ^１−Ｘ−Ｚおよび式：Ｍ−Ａｒ−Ｑ^２の出発材料の製造は、有機化学の標準的方法で得ることができる。このような出発材料の製造は、後記する制限のない実施例中に記載されている。もう一つは、必要な出発材料は、有機化学の当業者において説明された類似の方法により得ることができる。前記した欧州特許出願の刊行物は、適当な出発材料の製造のために特に適している。
【００５８】
（ｄ） Ｘがスルフィニルまたはスルホニル基である式Ｉの化合物の製造のために、Ｘがチオ基である式Ｉの化合物を酸化する
適当な酸化剤は、たとえばチオを酸化してスルフィニルおよび／またはスルホニルにするためのこの分野で公知の薬剤、たとえば過酸化水素、過酸（３−クロロペルオキシ安息香酸またはペルオキシ酢酸）、アルカリ金属ペルオキシ硫酸塩（たとえばペルオキシ一硫酸カリウム）、三酸化クロムまたは白金の存在での酸素ガスである。この酸化は、一般に、他の官能基を酸化させかつ損傷させる危険を少なくするために、できる限り温和な条件下でおよび必要な化学量論的量の酸化剤を用いて行われる。一般に、この反応は、適当な溶剤または希釈剤、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエーテル中で、たとえば周囲温度またはその付近の温度で、つまり１５〜３５℃の範囲内の温度で行われる。スルフィニル基を有する化合物が必要な場合に、温和な酸化剤、たとえばメタ過ヨウ素酸ナトリウムまたはメタ過ヨウ素酸カリウムを、通常、極性溶剤、たとえば酢酸またはエタノール中で使用することもできる。スルホニル基を有する式Ｉの化合物が必要である場合、相応するスルフィニル化合物ならびに相応するチオ化合物の酸化により得ることもできることが判明した。
【００５９】
（ｅ） Ｑ^２中のＲ^１基がＣ_２〜Ｃ_５アルカノイル基またはベンゾイル基を表わす式Ｉの化合物を製造するために、Ｑ^２中のＲ^１基が水素を表わす式Ｉの化合物をアシル化する
適当なアシル化剤は、アルコールをアシル化してエステルにするこの分野で公知の薬剤、たとえばアシルハロゲン化物、たとえばＣ_２〜Ｃ_５アルカノイルクロリドまたはＣ_２〜Ｃ_５アルカノイルブロミドまたは塩化ベンゾイルまたは臭化ベンゾイル（前記したような適当な塩基の存在で）、アルカン酸無水物、たとえばＣ_２〜Ｃ_５アルカン酸無水物またはアルカン酸混合無水物、たとえばアルカン酸とＣ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニルハロゲン化物、たとえばＣ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル塩化物との反応により形成された混合無水物（適当な塩基の存在で）である。一般に、この反応は、適当な溶剤または希釈剤、たとえば塩化メチレン、アセトン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテルまたは氷酢酸中で、たとえば周囲温度またはその付近の温度で、つまり１５〜３５℃の範囲内で行われる。適当な塩基は、必要な場合には、たとえばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウムまたはアルカリ金属カルボキシレートたとえばナトリウムアセテートである。
【００６０】
（ｆ） Ｑ^１がアルキル置換基または置換アルキル置換基を有効窒素原子上に有している式Ｉの化合物の製造のために、Ｑ^１が有効窒素原子上に水素原子を有する式Ｉの化合物をアルキル化する
適当なアルキル化剤、たとえば有効窒素原子のアルキル化のためにこの分野で公知の薬剤は、たとえば前記した適当な塩基の存在での、アルキルハロゲン化物または置換アルキルハロゲン化物、たとえばＣ_１〜Ｃ_４アルキルの塩化物、臭化物またはヨウ化物または置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルの塩化物、臭化物またはヨウ化物である。アルキル化反応は、有利に適当な不活性溶剤または希釈剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中で、たとえば１０〜１５０℃の範囲内の温度で、通常、周囲温度またはその付近の温度得実施される。
【００６１】
（ｇ） Ｑ^１が１または２個のチオキソ置換基を有する式Ｉの化合物の製造のために、Ｑ^１が１または２個のオキソ置換基を有する式Ｉの化合物を、それぞれのオキソ置換基をチオキソ置換基に変換するチア化試薬（ｔｈｉａｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させる
適当なチア化試薬は、たとえばオキソ基をチオキソ基に変換するためこの分野で公知の薬剤、たとえば２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ 試薬）または五硫化リンである。このチア化反応は、一般に、他の官能基が損傷する危険を少なくするために必要な化学量論的量のチア化剤を用いて行われる。一般に、この反応は、適当な溶剤または希釈剤、トルエン、キシレンまたはテトラヒドロフラン中で、たとえば溶剤または希釈剤の還流温度またはその付近で、つまり６５〜１５０℃の範囲内の温度で行われる。
【００６２】
式Ｉの新規の化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な場合に、たとえば通常の方法を用いて、前記の化合物を適当な酸または塩基と反応させることにより得ることができる。式Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合に、光学活性出発材料を用いて前記した方法の一つを実施することにより、または通常の方法を用いて前記化合物のラセミ形の分割により得ることができる。
【００６３】
前記したように、式Ｉの化合物は酵素５−ＬＯの阻害剤である。この阻害剤の効果は、次に記載する標準的方法の１つ以上を用いて証明することができる：
ａ） カルシウムイオノフォアＡ２３１８７を用いて攻撃させる前に、ヘパリン処理したヒト血液と一緒に試験化合物をインキュベートし、Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌｉａ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ， １９８３， ２６（４）， ６０５−６１３）の方法を用いて製造したタンパク質−ＬＴＢ４接合体を使用する、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｆｏｒｄｅｒ（Ｆ． Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ． Ａ． Ｆｏｒｄｅｒ， Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｓ Ｍｅｄ．， １９８６， ８４， ３４Ｐ）により記載された特異的ラジオイムノアッセイを用いてＬＴＢ_４の量を測定することにより５−ＬＯに関する阻害効果を間接的に測定する試験管内測定系。酵素シクロオキシゲナーゼ（アラキドン酸についての他の代謝経路中に含まれ、プロスタグランジン、トロンボキサンおよび関係する代謝生成物を分解する）に関する試験化合物の効果は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｆｏｒｄｅｒ（前記参照）により記載されたトロンボキサンＢ_２（ＴｘＢ_２）についての特異的ラジオイムノアッセイを用いて同時に測定することができる。この試験は、血液細胞およびタンパク質の存在で５−ＬＯおよびシクロオキシゲナーゼに対抗する試験化合物の効果を示す。これは５−ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼに関する阻害作用の選択性を測定することを可能にする。
【００６４】
ｂ） ラットのグループへの試験化合物の溶液の投与（通常、ジメチルスルホキシド中の試験化合物の溶液をカルボキシメチルセルロースに添加する場合に製造した懸濁液として経口投与）、血液の捕集、ヘパリン処理、Ａ２３１８７を用いて攻撃、ＬＴＢ_４およびＴｘＢ_２のラジオイムノアッセイを行なう、前記ａ）のバリエーションの生体外測定系。この試験は５−ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼの阻害剤としての試験化合物の生体有用性を表す。
【００６５】
ｃ） オスのマウスのグループの背面の皮下組織中に生じる空気嚢中のザイモサンにより誘導されたＬＴＢ_４の放出に対抗する経口投与された試験化合物の効果を測定する生体内系。このラットを麻酔し、空気嚢を無菌空気（２０ｍｌ）を注射することにより形成させる。さらに空気（１０ｍｌ）の注射は、同様に３日後に行なう。最初の空気を注射してから６日後に、試験化合物を投与し（通常、ジメチルスルホキシド中の試験化合物の溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに添加して製造した懸濁液として経口投与）、引き続きザイモサン（生理食塩水中１％懸濁液１ｍｌ）の嚢内注射を行なう。３時間後に、このラットを殺し、この空気嚢を生理食塩水で洗浄し、洗浄液中のＬＴＢ_４を測定するために前記した特異的ラジオイムノアッセイを用いる。この試験は、炎症環境中での５−ＬＯに対抗する阻害効果を表す。
【００６６】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予期したように構造的変化と共に変るが、一般に、式Ｉの化合物は、一つ以上の前記の試験ａ）〜ｃ）中で次の濃度または投与量で５−ＬＯ阻害効果を有している。
【００６７】
試験ａ）：ＩＣ_５０（ＬＴＢ_４）たとえば０．０１−４０μＭの範囲内
ＩＣ_５０（ＴｘＢ_２）たとえば４０−２００μＭの範囲内；
試験ｂ）：経口ＥＤ_５０（ＬＴＢ_４）たとえば０．１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲内；
試験ｃ）：経口ＥＤ_５０（ＬＴＢ_４）たとえば０．１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲内。
【００６８】
試験ｂ）および／またはｃ）において、式Ｉの化合物を最小の阻害投与量または濃度の数倍で投与した場合でも、明らかな毒性または副作用は存在しなかった。
【００６９】
このように、例によって、化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランは、試験ａ）においてＬＴＢ_４に対して０．０３μＭのＩＣ_５０を示し、試験ｃ）においてＬＴＢ_４に対して約０．１５ｍｇ／ｋｇのＥＤ_５０を示し；化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピランは、試験ａ）においてＬＴＢ_４に対して０．０３μＭのＩＣ_５０を示し、試験ｃ）においてＬＴＢ_４に対して約０．０２ｍｇ／ｋｇのＥＤ_５０を示し；化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピランは、試験ａ）においてＬＴＢ_４に対して０．０２μＭのＩＣ_５０を示し、試験ｃ）においてＬＴＢ_４に対して約０．０５ｍｇ／ｋｇのＥＤ_５０を示し；化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チアゾール−５−イル］テトラヒドロピランは、試験ａ）においてＬＴＢ_４に対して０．０５μＭのＩＣ_５０を示し、試験ｃ）においてＬＴＢ_４に対して約０．２ｍｇ／ｋｇのＥＤ_５０を示す。
【００７０】
これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼに対抗するような５−ＬＯに対する選択的阻害特性を有する本発明の化合物の例であり、この選択的特性は、たとえばしばしばインドメタシンのようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤に付随する胃腸への副作用を減少させるかまたは解消するような治療特性の改善をもたらすことが予想される。
【００７１】
本発明のもう一つの実施態様によれば、式Ｉのエーテル誘導体、またはその調剤学的に認容性の塩を、調剤学的に認容性の希釈剤または担持剤と統合して含有する医薬組成物が提供される。
【００７２】
この組成物は経口投与について適当な形、たとえば錠剤、カプセル剤、水性または油性溶液、懸濁液またはエマルション；局所的適用について適当な形、たとえばクリーム、軟膏、ゲルまたは水性または油性溶液または懸濁液；鼻への適用に適当な形、たとえば嗅薬、鼻用スプレーまたは鼻用ドロップ；膣または直腸への適用に適当な形、たとえば坐剤；吸い込みによる投与のために適当な形、たとえば微細分散粉末たとえば乾燥パウダー、微結晶形または液体エアゾール；舌下または頬側の適用に適当な形、たとえば錠剤またはカプセル剤；または腸管外適用に適した形（静脈内、腹腔内、筋肉内、脈管内または注入）、たとえば無菌の水性または油性溶液または懸濁液であってもよい。一般に、前記の医薬は、通常の付形剤を用いて通常の方法で製造することができる。
【００７３】
個々の投与形を製造するため１種以上の付形剤と組み合わせた活性成分（式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩）の量は、治療するホストおよび特に投与経路に依存して変える必要がある。たとえば、ヒトに対する経口投与を意図した医薬は、一般に、たとえば全体の医薬の重量に対して約５〜９８％の量で変化することができる適当で都合のよい量の付形剤と組み合わせた活性成分０．５〜２ｇからなる。投与単位形は、一般に、活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する。
【００７４】
本発明のもう一つの態様により、治療の場合にヒトまたは動物のからだを治療するための方法に使用するための式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩が提供される。
【００７５】
さらに、本発明は、治療の必要な温血動物に前記したような作用量の活性成分を投与することよりなる、単独でまたは部分的に１種以上のロイコトリエンが介在する疾患または症状を治療する方法である。さらに、本発明は、ロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用する新規の医薬の製造における活性成分の用途である。
【００７６】
式Ｉの化合物の治療的または予防的用途のための投与量は、通常、症状の種類および程度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって、医学上の公知の原則に従って変化する。前記したように、式Ｉの化合物は、線状の（５−ＬＯにより触媒される）経路により生じるアラキドン酸の代謝効果、特にロイコトリエン、５−ＬＯにより媒介される産生に起因するアレルギー性および炎症性の症状を治療する際に有効である。前記したように、このような症状は、たとえば、喘息症状、アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、アレルギー性ショック、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性の心臓血管および脳血管障害関節炎および炎症性関節疾患、炎症性腸疾患、結膜炎、ショック症状または外傷および骨の代謝の多様な障害である。
【００７７】
治療および予防の目的で式Ｉの化合物を用いる際に、一般に、毎日の投与が、たとえば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内で与えられ、必要な場合に分配した投与量で与えられるように投与される。腸管外経路を用いる場合に、一般に低い投与量が投与される。このように、一般に、たとえば静脈内投与に対して、たとえば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲内で用いられる。同様に、吸い込みによる投与に対して、たとえば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲内で用いられる。
【００７８】
式Ｉの化合物は、第一に、温血動物（ヒトを含める）に使用するための治療剤として価値があり、これは酵素５−ＬＯを阻害するために必要である場合に有効である。このように、この化合物は、新規の生物学的試験の開発および新規医薬品の調査における薬理学的標準として有用である。
【００７９】
ロイコトリエン産生に関するこの効果のために、式Ｉの化合物は一定の細胞保護効果を有し、たとえば、この化合物は、シクロオキシゲナーゼを阻害する非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）、たとえばインドメタシン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダック、トルメチンおよびピロキシカムの反胃腸効果のいくつかのものを減少させるかまたは抑制させる際に有効である。さらに、式Ｉの５−ＬＯ阻害剤をＮＳＡＩＡと一緒に投与することは、治療効果を生じさせるために必要な後者の薬剤を量的に減少させ、それにより対副作用の可能性を減少させる結果となる。本発明のもう一つの実施態様によれば、前記したような式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩を、シクロオキシゲナーゼを阻害する非ステロイド抗炎症剤（たとえば前記したようなもの）、および調剤学的に認容性の希釈剤または担持剤と一緒にまたは混合してなる医薬品が提供される。
【００８０】
式Ｉの化合物の細胞保護効果は、たとえばラットの胃腸管におけるインドメタシン誘導性またはエタノール誘導性の潰瘍に対する保護を評価する標準の実験室モデルで証明される。
【００８１】
本発明の医薬品は、付加的に、治療下で疾患についての評価の公知の１種以上の治療または予防剤を含有していてもよい。このように、たとえば公知の血小板凝集阻害剤、低脂質剤（ｈｙｐｏｌｉｏｉｄｅｍｉｃ ａｇｅｎｔ）、抗高血圧剤、β−アドレナリン遮断剤または血管拡張剤は、心臓または血管疾患または症状の治療に使用するために、本発明の調剤学的組成物中に存在してもよい。同様に、たとえば、抗ヒスタミン、ステロイド（たとえばベクロメタソンジプロピオネート、ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ナトリウムクロモグリセート、ホスホジエステラーゼ阻害剤またはβ−アドレナリン刺激剤は、有利に、肺疾患または症状を治療する際に使用するため、本発明の調剤学的組成物中に存在してもよい。
【００８２】
【実施例】
本発明を、他に記載のない限り制限のない次の実施例につき詳説する：
（ｉ） 蒸発は、真空中で回転蒸発器により実施し、後処理方法は残留する固体を濾過により除去した後に行った；
（ｉｉ） 操作は１８〜２５℃の範囲内の周囲温度で、不活性ガス、たとえばアルゴンの雰囲気下で実施した；
（ｉｉｉ） カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は Ｅ． Ｍｅｒｃｋ 社， Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， Ｗ． Ｇｅｒｍａｎｙ の Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ｓｉｌｉｃａ （種類９３８５）または Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８ （種類９３０３）の逆相シリカで行った；
（ｉｖ） 収率は例示しただけであり達成すべき最大値である必要はない；
（ｖ） 式Ｉの最終生成物は十分に微量分析され、この構造はＮＭＲおよび質量スペクトル法により確認された；他に記載がない限りＮＭＲスペクトルデータの測定のために式Ｉの最終生成物のＣＤＣｌ_３溶液を使用し、化学シフトの値はデルタスカラで測定し、次の省略形を使用した；ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；
（ｖｉ） 中間体は一般に完全に特性を示していない、および純度は薄層クロマトグラフィー、赤外線（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により測定した；
（ｖｉｉ） 融点は正確なものではなく、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＳＰ６２ 自動融点装置または油浴装置を用いて測定した；式Ｉの最終生成物の融点は、たとえばエタノール、メタノール、エーテルまたはヘキサン単独でまたは混合した形の通常の有機溶剤から晶出させた後で測定した；および
（ｖｉｉｉ） 次の省略形を用いた：
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
例１
６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（０．１９ｇ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−テトラヒドロピラン（０．２３ｇ）、水酸化リチウム一水和物（０．０５ｇ）およびＮＭＰ（１ｍｌ）の混合物を攪拌し、６時間に１３０℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルと水との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン（０．０６５ｇ、１６％）が得られた、融点１８１〜１８３℃（メタノールから再結晶）。
【００８３】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．５−１．７５（ｍ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０（ｍ，３Ｈ）、６．７（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）。
【００８４】
出発材料として使用した６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンは、次のようにして得られた：
濃塩酸（５滴）および水（５０ｍｌ）の混合物を、ジ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィド（欧州特許出願番号０４６２８１２号明細書の例７；３８．４ｇ）、トリフェニルホスフィン（２９ｇ）および１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。この混合物を蒸発により濃縮し、約半分の容量に減少させた。残分を酢酸エチルと０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間に分配した。水相をジエチルエーテルで洗浄し、次いで希塩酸を添加することによりｐＨ２に酸性化した。この酸性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。残留した油状物をジエチルエーテル中に溶かし、ヘキサンを添加した。こうして６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンが固体（３５．５ｇ、９２％）として得られ、これはさらに精製せずに使用した。
【００８５】
出発材料として使用した（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランは、次のようにして得られた：
出発材料の製造に関する欧州特許出願番号０４６２８１３の例９の最初の段落に記載されたと同様の方法を用て、３，５−ジフルオロブロモベンゼンから得られたグリニャール試薬を、（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−オン（欧州特許出願番号０３８５６６２号明細書、例２０）と反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランが油状物として２５％の収率で得られた。
【００８６】
例２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン（０．０９５ｇ）、ペルオキシ一硫酸カリウム（０．２２ｇ）、エタノール（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンおよび酢酸エチルの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン（０．０６ｇ、５８％）が得られた、融点１５１〜１５４℃（ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶）。
【００８７】
ＮＭＲスペクトル：１．２２（ｄ，３Ｈ）、１．５５−１．８０（ｍ，３Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．８−７．９（ｍ，２Ｈ）。
【００８８】
例３
６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（０．０５２ｇ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロチアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン（０．０６２ｇ）、炭酸カリウム（０．０４ｇ）およびＮＭＰ（２ｍｌ）の混合物に添加した。この混合物を攪拌し、９０分間に１００℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間にに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させた。残分を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの１：３混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チアゾール−５−イル］テトラヒドロピラン（０．０６４ｇ、６２％）が発泡体として得られた。
【００８９】
ＮＭＲスペクトル：１．１７（ｄ，３Ｈ）、１．６−１．９（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）。
【００９０】
出発材料として使用した（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロチアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランは、次のように得られた：
亜硝酸ナトリウム（６．９ｇ）の飽和水溶液を、０℃に冷却した濃塩酸（５０ｍｌ）中の２−アミノチアゾール（１０ｇ）の攪拌溶液に滴加した。この混合物を０℃で７５分間攪拌した。塩化銅（Ｉ）（９．９ｇ）を少しずつ添加し、反応温度は０℃に保持し、この混合物を２．５時間攪拌した。この混合物を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加により中和した。この混合物をジエチルエーテルと水との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させた。残分を蒸留により精製した。こうして２−クロロチアゾール（３．９５ｇ、６８ｍｍ水銀での沸点６８℃）が得られた。
【００９１】
ジエチルエーテル（４ｍｌ）およびｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．８ｍｌ）中の２−クロロチアゾール（０．５ｇ）の溶液を、１０分間にわたり同時に−７８℃に冷却したジエチルエーテル（５ｍｌ）に添加した。この混合物を３．５時間攪拌し、−２０℃に温めた。この混合物を−７８℃に再冷却し、ジエチルエーテル（４ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−オン［欧州特許出願番号０３８５６６２号明細書（例２０）；０．４３ｇ］の溶液を添加した。この混合物を攪拌し、−１０℃に温めた。塩化アンモニウムの５％の水溶液を添加し、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させた。残分を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と酢酸エチルとの１：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロチアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン（０．１１ｇ、１３％）が油状物として得られた。
【００９２】
例４
３−クロロペルオキシ安息香酸（０．４９３ｇ）を、０℃に冷却した塩化メチレン（５ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チアゾール−５−イル］テトラヒドロピラン（０．２８ｇ）の攪拌水溶液に添加した。この混合物を周囲温度に温め、１６時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と酢酸エチルとの１：４混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）チアゾール−５−イル］テトラヒドロピラン（０．２２ｇ、７２％）が油状物として得られた。
【００９３】
ＮＭＲスペクトル：１．２０−１．２２（ｄ，３Ｈ）、１．６９−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．０６−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，１Ｈ）、２．６７−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．９７−３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．８７−３．９５（ｍ，３Ｈ）、７．１０−７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８６−７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．９６−７．９９（ｍ，１Ｈ）。
【００９４】
例５
６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（１．１５ｇ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２−メチルテトラヒドロピラン（０．９２ｇ）、塩化銅（Ｉ）（０．１２ｇ）、炭酸カリウム（１．６６ｇ）およびＤＭＦ（４０ｍｌ）の混合物を攪拌し、２時間に１３０℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピランが発泡体（０．６ｇ）として得られた。
【００９５】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．７（ｍ，３Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）。
【００９６】
出発材料として使用した６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンは、次のように得られた：
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（欧州特許出願番号０４２０５１１号明細書、例１；８ｇ）、木炭上１０％のパラジウム触媒（２ｇ）およびエタノール（６０ｍｌ）の混合物を、水素３．５気圧の圧力下で２４時間攪拌した。この混合物を濾過し、蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエーテルとの９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（７．８８ｇ、９８％）が油状物として得られた。
【００９７】
こうして得られた生成物の一部（１．２ｇ）、一塩化ヨウ素（１．９ｇ）および氷酢酸（２５ｍｌ）の混合物を攪拌し、２時間に８０℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、薄いチオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ込んだ。この混合物を炭酸水素ナトリウムを添加することにより中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分をヘキサンと酢酸エチルとの混合物から再結晶させた。こうして６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（１．０９ｇ、５１％）が得られた。
【００９８】
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．２（ｓ，３Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）。
【００９９】
出発材料として使用した（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２−メチルテトラヒドロピランは、次のように得られた：
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２８．２ｍｌ）を、−７５℃に冷却した２，４−ジブロモチオフェン（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８８， ５３， ４１７；１０ｇ）とジエチルエーテル（１５０ｍｌ）との攪拌混合物に添加した。この混合物を−７５℃で１時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中のジメチルジスルフィド（３．１ｇ）の溶液を添加し、この混合物を−２０℃に１時間で温めた。この混合物を水に注ぎ込んだ。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。こうして、４−ブロモ−２−メチルチオフェン（８．９ｇ）が得られた。
【０１００】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１４．７ｍｌ）を−７０℃に冷却したジエチルエーテル中のこうして得られた材料の一部（４．９ｇ）の攪拌溶液に添加した。この混合物を−７０℃で３０分攪拌した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−オン（２ｇ）の溶液を添加した。この混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、次いで、周囲温度に温めた。この混合物を水に注ぎ込んだ。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−メチルチオチエン−４−イル）テトラヒドロピラン（０．６５ｇ）が得られた。
【０１０１】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．７（ｍ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、
および（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−メチルチオチエン−４−イル）テトラヒドロピラン（２．４５ｇ）：
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ_３＋Ｄ_２Ｏ）１．２（ｄ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）。
【０１０２】
前記の反応を繰り返した後、こうして得られた生成物（１．１ｇ）、ナトリウムメタンチオレート（０．４２ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を攪拌し、９０分間に１３０℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２−メチルテトラヒドロピランが液体（０．９２ｇ）として得られ、これはさらに精製せずに使用した。
【０１０３】
例６
６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（０．２３ｇ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４（３−ヨードフェニル）−２−メチルテトラヒドロピラン（０．３５ｇ）、炭酸カリウム（０．２ｇ）、塩化銅（Ｉ）（０．０５ｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を攪拌し、２時間に１２０℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピラン（０．３３ｇ）が得られた、融点１３５−１３７℃（ヘキサンと酢酸エチルとの混合物から再結晶）。
【０１０４】
ＮＭＲスペクトル：１．２１（ｄ，３Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０１０５】
出発材料として使用した（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチルテトラヒドロピランは次のように得られた：
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５Ｍ、４０ｍｌ）を−７０℃に冷却したＴＨＦ（２００ｍｌ）中の１，３−ジヨードベンゼン（１９．８ｇ）の攪拌溶液に滴加した。この混合物を−７０℃で１２分間攪拌した。（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−オン（５．７ｇ）を添加した。この混合物を攪拌し、周囲温度に温め、周囲温度で１時間攪拌した。この混合物を氷酢酸の添加により酸性化し、ジエチルエーテルと水との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の残分の溶液を、０℃に冷却した濃塩酸（３５％ｖ／ｖ、２００ｍｌ）に添加した。この混合物を攪拌し、周囲温度に温めた。この混合物を周囲温度で３時間攪拌した。この混合物を砕いた氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチルテトラヒドロピラン（１２ｇ、７５％）が得られた。
【０１０６】
例７
例２に記載されたと同様の方法を用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピランを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］テトラヒドロピランが８２％の収率で得られた。
【０１０７】
ＮＭＲスペクトル：１．２２（ｄ，３Ｈ）、１．５−１．９５（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．８−７．９（ｍ，２Ｈ）。
【０１０８】
例８
例６に記載されたと同様の方法を用いて、１−エチル−６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチルテトラヒドロピランと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランが５５％の収率で得られた、融点１４８〜１４９℃（ジエチルエーテルから再結晶）。
【０１０９】
ＮＭＲスペクトル：１．１５−１．３（ｍ，６Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０１１０】
出発材料として使用した１−エチル−６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンは次のように得られた：
２−ヒドロキシキノリン（１２ｇ）、木炭上１０％パラジウム触媒（５ｇ）およびエタノール（１５０ｍｌ）の混合物を水素５気圧の圧力下で３６時間攪拌した。この混合物を濾過し、蒸発させた。こうして１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（９．０ｇ）が得られた、融点１５６〜１５８℃。
【０１１１】
水素化ナトリウム（鉱油中５０％の分散液、０．２３ｇ）を、０℃に冷却した１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（０．６４ｇ）、ヨウ化エチル（１．７ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。この混合物を周囲温度に温め、９０分間攪拌した。この混合物を氷酢酸の添加により酸性化した。この混合物をジエチルエーテルと水との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンが油状物（０．７ｇ、９１％）として得られた。
【０１１２】
こうして得られた材料およびクロロスルホン酸（１．２ｍｌ）の混合物を、６０℃で１時間攪拌した。こうして得られた混合物を砕いた氷に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。こうして１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニルクロリド（０．７ｇ、７０％）が得られ、これはさらに精製せずに使用した。
【０１１３】
こうして得られた材料、トリメチルシリルクロリド（２．２７ｍｌ）、ヨウ化カリウム（３．４ｇ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）の混合物を周囲温度で７２時間攪拌した。水（２００ｍｌ）を添加し、混合物を炭酸カリウムの添加によりｐＨ８に塩基性にした。ピロ亜硫酸ナトリウムを少しずつ添加して、ヨウ素の存在から生じる褐色を除去した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させた。こうして、ジ−（１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィドがゴム状物（０．５２ｇ）として得られ、これはさらに精製せずに使用した。
【０１１４】
出発材料の製造に関する例１の部分の最初の段落中に記載したと同様の方法を用いて、ジ−（１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィドを還元し、１−エチル−６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンがゴム状物として７０％の収率で得られた。
【０１１５】
例９
例４中に記載したと同様の方法を用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピランを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）チエン−４−イル］テトラヒドロピランが５２％の収率で得られた、融点６４〜６６℃、ジエチルエーテルと塩化メチレンとの５０：１の混合物から再結晶させた後、融点１１０℃。
【０１１６】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．６−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１９６−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．８３−３．９１（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０１１７】
例１０
例６に記載されたと同様の方法を用いて、６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチルテトラヒドロピランと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピランが収率２５％で得られた、融点１８０〜１８１℃（酢酸エチルから再結晶）。
【０１１８】
ＮＭＲスペクトル：１．２１（ｄ，３Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
出発材料として使用した６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンは、次のように得られた：
出発材料の製造に関する例８の部分の第３、第４および第５段落に記載されたと同様の方法を用いて、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニルクロリドに順番に変換した、収率８２％、融点２０５〜２０８℃；
ジ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィド、収率９５％、融点２６４〜２６５℃；および
６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン、収率７０％、融点１５４〜１５６℃。
【０１２０】
例１１
例２に記載されたと同様の方法を用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピランを酸化させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］−テトラヒドロピランが収率５１％で得られた、融点１７８〜１８０℃（酢酸エチルから再結晶）；
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，３Ｈ）、１．９（ｓ，１Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．７−７．９（ｍ，３Ｈ）、８．１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１２１】
例１２
例２に記載されたと同様の方法を用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランを酸化させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）−フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランが収率９７％で得られた、融点１２２〜１２４℃（ジエチルエーテルから再結晶）。
【０１２２】
ＮＭＲスペクトル：１．１５−１．３（ｍ，６Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，５Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．６−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０１２３】
例１３
例６に記載されたと同様の方法を用いて、７−フルオロ−６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチルテトラヒドロピランと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランが収率５５％で得られた、融点９０〜９２℃（ジエチルエーテルから再結晶）。
【０１２４】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０１２５】
出発材料として使用した７−フルオロ−６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンは次のように製造した：
２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２．８４ｇ）、トリメチルホスホノアセテート（４．５ｇ）、炭酸カリウム（３．１ｇ）および水（２ｍｌ）の混合物を、室温で１８時間強力に攪拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、沈殿物を単離し乾燥させた。こうしてメチル２，４−ジフルオロシンナメート（３．２ｇ、８０％）が得られた、融点３８〜４０℃。
【０１２６】
こうして得られた材料の一部（３ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）中のメチルアミンの溶液の混合物を３℃で周囲温度で攪拌した。この混合物を蒸発させ、残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルシンナムアミド（１．５７ｇ、４５％）が得られた、融点１４２〜１４３℃。
【０１２７】
こうして得られた材料、炭素上の１０％のパラジウム触媒（０．２ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を、水素１気圧下で２時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（１．４６ｇ、９３％）が得られた、融点９０〜９１℃。
【０１２８】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、０．３ｇ）を、ＮＭＰ（１０ｍｌ）中のＮ−メチルプロピオンアミドの一部（１．３ｇ）攪拌溶液に添加し、この混合物を周囲温度で３時間、６０℃で３０分攪拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして７−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（０．３８ｇ、３２％）がゴム状物として得られた。
【０１２９】
出発材料に関する例８の部分の、第３、第４および第５段落に記載されたと同様の方法を用いて、７−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを、順番に、７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニルクロリドに収率９６％で変換した、融点１２２−１２４℃；
ジ−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィド、収率９５％、融点１６３−１６５℃；および
７−フルオロ−６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン、収率８３％、融点１１４〜１１５℃。
【０１３０】
例１４
例２に記載されたと同様の方法を用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランを酸化させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランが収率６４％で得られた、融点１３５〜１３８℃（ジエチルエーテルから再結晶）。
【０１３１】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．８−８．０（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３２】
例１５
例６に記載されたと同様の方法を用いて、５−フルオロ−６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチルテトラヒドロピランと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランが収率８２％で得られた、融点１４１−１４２℃（ヘキサンと酢酸エチルとの混合物から再結晶）。
【０１３３】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）。
【０１３４】
出発材料として使用した５−フルオロ−６−メルカプト−１−メチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンは次のように得られた：
２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（２．８４ｇ）、トリメチルホスホノアセテート（４．５ｇ）、炭酸水素カリウム（４ｇ）および水（２ｍｌ）の混合物を強力に攪拌し、１時間に１００℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却した。水（５０ｍｌ）およびヘキサン（５ｍｌ）を添加し、この混合物を攪拌することで、こうして沈殿した不溶性のゴム状物を結晶させた。こうしてメチル２，６−ジフルオロシンナメート（３．２ｇ、８１％）が得られた、融点４８〜５０℃。
【０１３５】
出発材料の製造に関する例１３の部分の第２〜第５段落に記載されたと同様の方法を用いて、メチル２，６−ジフルオロシンナメートを、順番に、次のものに変換した：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルシンナメート、収率６７％、融点１４３−１４５℃；
３−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド、収率９５％、融点１１５−１１７℃；
５−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン、収率７４％、融点５５−５７℃；
５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニルクロリド、収率７９％、融点１２９〜１３０℃；
ジ−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィド、収率９１％、融点１７３−１７５℃；および
５−フルオロ−６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン、収率９７％、融点１２０〜１２３℃。
【０１３６】
例１６
例２に記載されたと同様の方法を用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランを酸化させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランが収率６３％で得られた、融点１４９〜１５１℃（ジエチルエーテルおよび酢酸エチルから再結晶）。
【０１３７】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．５５−１．９（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．９−８．０５（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３８】
例１７
例６に記載されたと同様の方法を用いるが、８−クロロ−６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチルテトラヒドロピランと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（８−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランが収率６９％でゴム状物として得られた。
【０１３９】
ＮＭＲスペクトル：１．２１（ｄ，３Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．６４ｍ（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１４０】
出発材料として使用した８−クロロ−６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンは次のように得られた：
塩化メチレン（８０ｍｌ）中の３−クロロプロピオニルクロリド（１９．１ｍｌ）の溶液を、４５分間にわたり、０℃に冷却された塩化メチレン（２０ｍｌ）中の２−クロロアニリン（４３ｍｌ）の攪拌溶液に添加した。この混合物を０℃で２時間攪拌した。塩化メチレン（１００ｍｌ）を添加し、この混合物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分をヘキサン下で砕いた。こうして３，２′−ジクロロプロピオンアニリド（３９．１ｇ、９０％）が得られた、融点７９〜８０℃。
【０１４１】
こうして得られた材料を、塩化アルミニウム（７１．４ｇ）に少しずつ添加し、この混合物を攪拌し、１２０℃まで加熱した。添加が完了した場合、この混合物を４時間に１２０℃まで加熱した。この混合物を８０℃に冷却し、砕いた氷に注いだ。こうして得られた混合物を塩化メチレンで抽出した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。こうして、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（２８．１ｇ、８６％）が得られた、融点１０７〜１０９℃。
【０１４２】
出発材料の製造に関する例８の部分の第３、第４および第５段落に記載されたと同様の方法を用いて、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを順番に次のものに変換した：
８−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニルクロリド、収率８４％、融点１８５〜１８９℃。
【０１４３】
ジ−（８−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィド、収率１００％、融点１５６〜１６０℃。
【０１４４】
８−クロロ−６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン、収率７４％、融点１６３〜１６５℃（ヘキサンとジエチルエーテルとの混合物から再結晶）。
【０１４５】
例１８
水素化ナトリウム（鉱油中５０％の分散液、０．０５ｇ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−［３−（８−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル−２−メチルテトラヒドロピラン（０．２５ｇ）、ヨウ化メチル（０．１０５ｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の攪拌混合物に少しずつ添加した。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。この混合物を薄い塩化アンモニウム水溶液とジエチルエーテルとの間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させた。こうして得られた残分、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中０．２Ｍ、５ｍｌ）を攪拌し、２時間に７０℃まで加熱した。この混合物を蒸発させ、残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン（０．１８ｇ、８９％）がゴム状物として得られた。
【０１４６】
ＮＭＲスペクトル：１．２１（ｄ，３Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０１４７】
出発材料として使用した（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−［３−（８−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−２−メチルテトラヒドロピランは次のように得られた：
水素化ナトリウム（鉱油中５０％の分散液、０．３ｇ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチルテトラヒドロピラン（１．６４ｇ）、１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン（以後１５−クラウン−５とする、０．０５ｇ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）の攪拌混合物に少しずつ添加し、この混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．９ｇ）を添加し、この混合物を攪拌し、６時間に６０℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルと薄い塩化アンモニウム水溶液との間に分配した。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチルテトラヒドロピラン（１．９ｇ、８８％）が油状物として得られた。
【０１４８】
こうして得られた材料を、例６に記載されたと同様の方法を用いて８−クロロ−６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンと反応させた。こうして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−［３−（８−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−２−メチルテトラヒドロピランが７７％の収率でゴム状物として得られた。
【０１４９】
例１９
例１８に記載されたと同様の方法を用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルメチルシリルオキシ）−２−メチル−４−［３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピランを、塩化アリルと反応させ、こうして得られた生成物をテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−アリル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランが８６％の収率で得られた、融点１０７〜１０９℃（ジエチルエーテルから再結晶）。
【０１５０】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、４．５５（ｍ，２Ｈ）、５．１−５．３（ｍ，２Ｈ）、５．７５−６．０（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）。
【０１５１】
出発材料として使用した（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチル−４−［３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピランは、例６に記載されたと同様の方法を用いて、６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンと、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチルテトラヒドロピランとを反応させることにより製造した。こうして必要な出発材料が３６％の収率でゴム状物として得られた。
【０１５２】
例２０
例１９に記載された方法を繰り返すが、３−トリメチルシリルプロプ−２−イニルブロミドを塩化アリルの代わりに使用した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛３−［２−オキソ−１−（２−プロピニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ］フェニル｝−テトラヒドロピランが収率２２％で得られた、融点１１０〜１３０℃（ジエチルエーテルから再結晶）。
【０１５３】
ＮＭＲスペクトル：１．２１（ｄ，３Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、４．７（ｄ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，６Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）。
【０１５４】
例２１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピラン（０．１５ｇ）、ペルオキシ一硫酸カリウム（０．１２ｇ）、水（１ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合物を、周囲温度で３０分間強力に攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルフィニル）フェニル］テトラヒドロピラン（０．０６ｇ、３８％）がゴム状物として得られた。
【０１５５】
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３＋ＣＤ_３ＣＯ_２Ｄ）１．１（ｄ，３Ｈ）、１．４５−１．７（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．７−４．０（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．４−７．６５（ｍ，５Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０１５６】
例２２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピラン（０．１ｇ）、無水酢酸（１ｍｌ）および氷酢酸（１ｍｌ）の混合物を攪拌し、４時間加熱還流させた。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピラン（０．０５ｇ、４５％）がゴム状物として得られた。
【０１５７】
ＮＭＲスペクトル：１．２１（ｄ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．９−２．１（ｍ，４Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．７−４．０５（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，６Ｈ）。
【０１５８】
例２３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）フェニル］テトラヒドロピラン（０．０５ｇ）、ナトリウムチオメトキシド（０．０５ｇ）およびＮＭＰ（０．５ｍｌ）の混合物を攪拌し、１８時間に１２０℃まで加熱した。ナトリウムチオメトキシド（０．０５ｇ）の第２の部分を添加し、この混合物を１２０℃で２４時間攪拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピラン（０．０２ｇ、４０％）が得られた、融点１３４〜１３７℃（ジエチルエーテルから再結晶）。
【０１５９】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．６４（ｍ，３Ｈ）。
【０１６０】
例２４
例６に記載されたと同様の方法を用いて、５−メルカプト−１−メチルインドリン−２−オンを（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチルテトラヒドロピランと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピランが収率５５％で得られた、融点１１０〜１１１℃（ジエチルエーテルと酢酸エチルとの混合物から再結晶）。
【０１６１】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６２】
出発材料として使用した５−メルカプト−１−メチルインドリン−２−オンは次のように得られた：
水素化カリウム（４６ｇ）の水（５ｍｌ）およびメタノール（５５ｍｌ）中の溶液を、氷浴中で冷却した２−オキソインドリン（２１．８ｇ）およびメタノール（４０ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。この混合物を２０分間攪拌した。ジメチルスルフェート（７７ｍｌ）を、攪拌し、氷浴中で冷却した混合物へ滴加した。この混合物を周囲温度に温め、３時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残分を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と酢酸エチルとの７：３混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして１−メチル−２−オキソインドリン（１８ｇ、７５％）が得られた、融点８３〜８５℃。
【０１６３】
こうして得られた材料の一部（１ｇ）を、攪拌しかつ０℃に冷却したクロロスルホン酸（６．２ｍｌ）に滴加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、２時間に６０℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、氷と水との混合物に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と酢酸エチルとの３３：１７混合物を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルスルホニルクロリド（１．６ｇ、８７％）が得られた、融点１５９℃。
【０１６４】
こうして得られた材料の一部（０．９５ｇ）を塩酸（５７％、２．７ｍｌ）に添加し、この混合物を攪拌し、９０分間に１００℃まで加熱した。この混合物を周囲温度で冷却し、ピロ亜硫酸ナトリウムを、ヨウ素の存在から生じる褐色を除去するために少しずつ添加した。この混合物を酢酸エチルと飽和ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液との間に分配した。沈殿物が沈殿し、これを単離し、乾燥させた。こうして、ジ−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）ジスルフィド（０．６ｇ、４４％）が得られた、融点１５５℃。
【０１６５】
トリフェニルホスフィン（０．８６５ｇ）を、ジ−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）ジスルフィド（１ｇ）、水（１．２５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）の混合物に添加し、この混合物を攪拌し、１６時間に１００℃まで加熱した。大量の有機溶剤を蒸発させ、この混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨ１２に塩基性にした。この塩基性に溶液を塩化メチレンで洗浄し、２Ｎ塩酸を添加することにより酸性にした。この水性混合物を塩化メチレンで抽出した。生じた有機溶剤を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。こうして５−メルカプト−１−メチルインドリン−２−オン（０．８３ｇ、８２％）が得られた、融点１００〜１０１℃。
【０１６６】
例２５
例５に記載されたと同様の方法を用いて、７−フルオロ−６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２−メチルテトラヒドロピランと反応させ、４−［２−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランが８５％の収率でゴム状物として得られた。
【０１６７】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．５５−１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６８】
出発材料として使用した７−フルオロ−６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンは次のように製造した：
７−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（０．４ｇ）、一塩化ヨウ素（０．６ｇ）および氷酢酸（３ｍｌ）の混合物を攪拌し、８０℃で１時間に８０℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、薄いピロ亜硫酸ナトリウム水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。７−フルオロ−６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（０．４５ｇ、６６％）が得られた、融点１２５〜１２６℃（ヘキサンとジエチルエーテルとの混合物から再結晶）。
【０１６９】
例２６
７−フルオロ−６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（０．２５ｇ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロチアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン（０．２２ｇ）、炭酸カリウム（０．２ｇ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を攪拌し、２時間に１００℃まで加熱した。この混合物を周囲温度で冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チアゾール−５−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン（０．２５ｇ、６１％）がゴム状物として得られた。
【０１７０】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．５５−２．１（ｍ，４Ｈ）、２．２（ｓ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．８−４．０（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０１７１】
例２７
例２６に記載されたと同様の方法を用いるが、ＮＭＰを溶剤としてＤＭＦの代わりに使用し、５−メルカプト−１−メチルインドリン−２−オンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルチオ）チアゾール−５−イル］テトラヒドロピランが収率２７％で得られた、融点１４０℃。
【０１７２】
ＮＭＲスペクトル：１．１７−１．１９（ｄ，３Ｈ）、１．６３−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｓ，１Ｈ）、１．９８−２．０４（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．８４−３．８９（ｍ，３Ｈ）、６．８６−６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０１７３】
例２８
カリウムｔ−ブトキシド（１．６６ｇ）を、ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２−メチルテトラヒドロピラン（３．１５ｇ）の攪拌溶液に滴加し、この混合物を周囲温度で５時間攪拌した。５−ブロモ−１−メチルインドリン−２−オン（３．７１ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５９ｇ）を添加し、この混合物を７５分間に１００℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと、氷と水との混合物との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた材料を、さらに、溶離剤として塩化メチレンとアセトンとの５：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピラン（２．４５ｇ、４８％）が得られた、沸点１２５−１２７℃（塩化メチレン数滴を含有するジエチルエーテルから再結晶）および沸点１２９．５〜１３０．５℃（さらに、酢酸エチルから再結晶させた後）。
【０１７４】
ＮＭＲスペクトル：１．１５（ｄ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，３Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）。
【０１７５】
出発材料として使用した５−ブロモ−１−メチルインドリン−２−オンは次のように得られた：
臭素（３．３６ｇ）を、水（５７ｍｌ）中の臭化カリウム（１５．５５ｇ）の溶液に添加した。こうして得られた混合物を、８０℃に加熱した水（２８５ｍｌ）中の１−メチル−２−オキソインドリン（９．５８ｇ）の攪拌溶液に滴加した。添加が完了すると、混合物を周囲温度に冷却し、沈殿物を単離した。こうして得られた材料を酢酸エチルに溶解させた。有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）とジエチルエーテルとの１：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして５−ブロモ−１−メチルインドリン−２−オン（１１．３ｇ、７７％）が得られた、融点１３４〜１３５℃。
【０１７６】
例２９
ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．４ｍｌ）を、−５０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチル−４−（２−チエニル）テトラヒドロピラン（０．６２４ｇ）の溶液に滴加した。この反応混合物を−２５℃で９０分間攪拌した。この混合物を−７０℃で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィド（０．８ｇ）の溶液を添加した。この混合物を−７０℃で１時間攪拌し、次いで０℃に温めた。この混合物をジエチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの５：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた残分（０．５５ｇ）のＴＨＦ２０ｍｌ中の溶液を０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．６ｍｌ）を添加した。この混合物を周囲温度に温め、２時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの３：７混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−５−イル］テトラヒドロピラン（０．３９３ｇ、４８％）が得られた、融点５０〜５２℃。
【０１７７】
出発材料として使用した（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチル−４−（２−チエニル）テトラヒドロピランは次のように得られた：
トルエン（１ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−オン（０．６２７ｇ）の溶液を、ジエチルエーテル（７ｍｌ）中の２−ブロモチオフェン（０．８２ｇ）およびマグネシウム屑（０．１５ｇ）から製造したグリニャール試薬に添加した。この混合物を周囲温度で９０分間攪拌した。この混合物をジエチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの５：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−チエニル）テトラヒドロピラン（０．４８ｇ、４８％）および相応する（２Ｓ，４Ｓ）−異性体（０．３５ｇ、３５％）が得られた。
【０１７８】
先の工程を繰り返した後、ＴＨＦ（２２ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−異性体（０．８１ｇ）の溶液を、氷浴中で冷却した水素化カリウム（鉱油中３５％分散液、０．５６ｇ）、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（以後、１８−クラウン−６、０．０１２ｇ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。ＴＨＦ（４ｍｌ）中のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６８５ｇ）の溶液を添加し、この混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配させた。この有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの１０：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチル−４−（２−チエニル）テトラヒドロピラン（０．６３ｇ、５０％）が油状物として得られた。
【０１７９】
ＮＭＲスペクトル：０．３（ｓ，６Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、１．１８（ｄ，３Ｈ）、１．６−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．１３（ｍ，３Ｈ）、３．６１−３．９５（ｍ，３Ｈ）、６．７−６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０１８０】
例３０
例４に記載したと同様の方法を用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−５−イル］テトラヒドロピランを酸化することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）チエン−５−イルスルホニル）チエン−５−イル］テトラヒドロピランが５９％の収率で得られた、融点８０〜８２℃。
【０１８１】
例３１
例５に記載したと同様の方法を用いて、６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを、４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２，６−ジメチルテトラヒドロピランと反応させ、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピランが６２％の収率で発泡体として得られた。
【０１８２】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，６Ｈ）、１．６−１．９（ｍ，４Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，５Ｈ）；ヒドロキシ基およびそれぞれのメチル基は全てシス位置にある。
【０１８３】
出発材料として使用した４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２，６−ジメチルテトラヒドロピランは次のように得られた：
出発材料の製造に関する例５の一部の最後の２つの段落において記載された方法を繰り返すが、２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オンを（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−オンに代えた。こうして、必要な出発材料が液体として得られ、これは酸化して相応するジスルフィドになる傾向があるため、すぐに使用した。
【０１８４】
例３２
例５に記載されたと同様の方法を用いて、６−ヨード−１−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（欧州特許出願番号０４２０５１１号明細書、例１）を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２−メチルテトラヒドロピランと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルチオ）−チエン−４−イル］テトラヒドロピランが、収率６５％で発泡体として得られた。
【０１８５】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．６（ｓ，１Ｈ）、１．７−１．９（ｍ，３Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、４．０（ｍ，３Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，３Ｈ）、７．５（ｍ，３Ｈ）。
【０１８６】
例３３
例５に記載されたと同様の方法を用いて、６−ヨード−１，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２−メチルテトラヒドロピランと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピランが収率６０％で発泡体として得られた。
【０１８７】
ＮＭＲスペクトル：１，２−（ｄ，３Ｈ）、１．６（ｓ，１Ｈ）、１．６５−１．９（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｑ，２Ｈ）、２．８（ｑ，２Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｍ，３Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、７．３（ｄ，２Ｈ）。
【０１８８】
出発材料として使用された６−ヨード−１，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンは次のように得られた：
８−メチルキノリン（７ｇ）、ヨウ化メチル（１７ｍｌ）およびアセトニトリル（３０ｍｌ）の混合物を攪拌し、８日間に６０℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加した。沈殿物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。こうして１，８−ジメチルキノリンヨージド（１２ｇ）が得られた。
【０１８９】
こうして得られた材料を、約５℃に冷却した水酸化ナトリウム水溶液中のフェリシアン化カリウム（５１ｇ）（１０％ｗ／ｖ、１２０ｍｌ）の攪拌溶液に滴加した。この混合物を周囲温度で４時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。こうして１，８−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（６ｇ、７９％）が得られた。
【０１９０】
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）２．７（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）。
【０１９１】
こうして得られた材料、炭素上１０％パラジウム触媒（２ｇ）およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物を５気圧の水素圧下で３６時間攪拌した。この混合物を濾過し、蒸発させた。こうして１，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（５．４ｇ、８８％）が得られた。
【０１９２】
こうして得られた材料の一部（０．２８ｇ）、一塩化ヨウ素（０．２７ｇ）および氷酢酸（０．２７ｇ）の混合物を攪拌し、３時間に８０℃まで加熱した。一塩化ヨウ素の部分（０．２７ｇ）をさらに添加し、この混合物を１６時間に８０℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ込んだ。生じた混合物を酢酸エチルで洗浄した。有機溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。こうして６−ヨード−１，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（０．３８ｇ、７９％）が得られた。
【０１９３】
ＮＭＲスペクトル：２．３（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）。
【０１９４】
例３４
例４に記載されたと同様の方法を用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピランを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）チエン−４−イル］テトラヒドロピランが７７％の収率で得られた：
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｍ，３Ｈ）、１．６−１．９（ｍ，４Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、２．９（ｑ，２Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）。
【０１９５】
例３５
例５に記載したと同様の方法を用いるが、８−フルオロ−６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２−メチルテトラヒドロピランと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランが４０％の収率で発泡体として得られた。
【０１９６】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．７（ｍ，６Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｄ，３Ｈ）、３．９（ｍ，３Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ）。
【０１９７】
出発材料として使用した８−フルオロ−６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンは次のように製造された：
ギ酸（３ｇ）を０℃に冷却した無水酢酸（５．４ｇ）に滴加した。この混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで２時間に５５℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却した。ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２−フルオロアニリン（２．２２ｇ）の溶液を添加し、この混合物を周囲温度で２時間攪拌した。この混合物を蒸発させると、２′−フルオロホルムアニリド（２．８ｇ）が生じ、これはさらに精製せずに使用された。
【０１９８】
ボラン：ジメチルスルフィド錯体（５ｍｌ）を、０℃に冷却したＴＨＦ（１２ｍｌ）中の２′−フルオロホルムアニリド（２．８ｇ）の攪拌溶液に滴加した。この混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで２．５時間加熱還流させた。この混合物を０℃に再度冷却し、メタノール（８ｍｌ）を滴加した。この混合物を周囲温度で１時間攪拌した。この混合物を塩化水素ガスを導入することによりｐＨ２まで酸性化し、生じた混合部を１時間加熱還流させた。この混合物を蒸発させ、残分をジエチルエーテルと希薄な水酸化ナトリウム水溶液との間に分配させた。この有機溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を溶離剤としてヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（１．５９ｇ、５９％）が液体として得られた。
【０１９９】
先の工程を繰り返した後、２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（３．８ｇ）を、０℃に冷却した塩化メチレン（３０ｍｌ）中の３−クロロプロピオニルクロリド（１．９３ｇ）の攪拌溶液に滴加した。この混合物を０℃で１時間攪拌し、３℃で１６時間貯蔵した。この混合物を冷たい１Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。こうして３−クロロ−２′−フルオロ−Ｎ−メチルプロピオンアニリド（３．７４ｇ、５７％）が得られた。
【０２００】
こうして得られた材料を、塩化アルミニウム（７．４６ｇ）に少しずつ添加し、この混合物を１時間に１００℃まで加熱した。この混合物を約８０℃に冷却し、砕いた氷上に注いだ。こうして得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの１０：３混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（１．８４ｇ、６０％）が得られた。
【０２０１】
ＮＭＲスペクトル：２．６（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｄ，３Ｈ）、７．０（ｍ，３Ｈ）。
【０２０２】
こうして得られたテトラヒドロキノリン−２−オン、一塩化ヨウ素（２．１５ｇ）および氷酢酸（３０ｍｌ）の混合物を攪拌し、１６時間に８０℃まで加熱した。一塩化ヨウ素の部分（１．６５ｇ）をさらに添加し、この混合物を３時間に８０℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にゆっくりと注ぎ込んだ。この混合物を酢酸エチルで洗浄し、有機溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの１０：３混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、８−フルオロ−６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（１．１ｇ、３６％）が得られた。
【０２０３】
ＮＭＲスペクトル：２．６（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０４】
例３６
例５に記載されたと同様の方法を用いるが、６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを、４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロピランと反応させ、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピランが７２％の収率で発泡体として得られた。
【０２０５】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．７−１．８（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｓ，２Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，１Ｈ）、２．６−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．８−２．９（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、３．７−３．８（ｍ，１Ｈ）、４．０２−４．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８５−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０２０６】
出発材料として使用した４−ヒドロキシ−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロピランは、次のように得られた。
【０２０７】
ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．４Ｍ、４．２ｍｌ）を、−８５℃に冷却したジエチルエーテル（３５ｍｌ）中の４−ブロモ−２−メチルチオチオフェン（１．２４ｇ）の攪拌水溶液に滴加した。この混合物を−７０℃で１時間攪拌した。２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オン（欧州特許出願番号０３７５４０４号明細書、例４８、０．７５ｇ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）中の溶液を添加した。この混合物を−７０℃で１時間攪拌し、次いで−３０℃に温めた。この混合物を氷および飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物中に注ぎ込んだ。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの１０：３混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（２−メチルチオチエン−４−イル）テトラヒドロピラン（１．０ｇ、６６％）が得られた。
【０２０８】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．５７−１．８５（ｍ，３Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，１Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、３．７−３．８（ｍ，１Ｈ）、４．０−４．２（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）。
【０２０９】
こうして得られた材料の一部（０．２７ｇ）、メタンチオレートナトリウム（０．２８ｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を攪拌し、４０分に１３０℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと希薄なクエン酸水溶液との間に分配した。この有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。こうして４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）２，２−ジメチルテトラヒドロピランが得られ、これはさらに精製せずに使用した。
【０２１０】
例３７
例４に記載されたと同様の方法を用いて、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピランを酸化させ、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）チエン−４−イル］テトラヒドロピランが９５％の収率で得られた。
【０２１１】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｓ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０２１２】
例３８
例５に記載されたと同様の方法を用いて、６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを、４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２，６−ジメチルテトラヒドロピランと反応させ、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピランが２８％の収率で得られた。
【０２１３】
ＮＭＲスペクトル：１．１（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．７（ｍ，３Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）。
【０２１４】
出発材料として使用した４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２，６−ジメチルテトラヒドロピランは次のように得られた：
出発材料の製造に関する例３６の一部に記載された方法を繰り返すが、２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オンを、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オンに代えた。こうして必要な出発材料が得られ、これはさらに精製せずに使用された。
【０２１５】
例３９
例４に記載されたと同様の方法を用いて、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピランが８３％の収率で得られた。
【０２１６】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｓ，３Ｈ）、１．５（ｓ，３Ｈ）、１．５−２．０（ｍ，５Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０２１７】
例４０
例５に記載されたと同様の方法を用いて、６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプトチエン−４−イル）−８−オキサビシクロ［３，２，１］オクタンと反応させ、３−ヒドロキシ−３−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）−チエン−４−イル］−８−オキサビシクロ［３，２，１］オクタンが２８％の収率で得られた。
【０２１８】
ＮＭＲスペクトル：１．７−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）。
【０２１９】
出発材料として使用した３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプトチエン−４−イル）−８−オキサビシクロ［３，２，１］オクタンは次のように得られた。
【０２２０】
８−オキサビシクロ［３，２，１］オクト−６−エン−３−オン（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． （Ｓ）， １９８１， ２４６； ３．２ｇ）、炭素上１０％のパラジウム触媒（０．４５ｇ）、水（２ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下で５時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残分をジエチルエーテルと食塩水との間に分配させた。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。こうして８−オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−３−オン（２．８４ｇ）が得られた。
【０２２１】
出発材料の製造に関する例３６の部分に記載された方法を繰り返すが、８−オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−３−オンを、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オンの代わりに使用した。こうして３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプトチエン−４−イル）−８−オキサビシクロ［３，２，１］オクタンが３５％の収率で得られた。
【０２２２】
例４１
例２６に記載されたと同様の方法を用いるが、触媒量のヨウ化カリウム（０．０１ｇ）を反応混合物に添加し、６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを４−（２−クロロチアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロピランと反応させ、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チアゾール−５−イル］テトラヒドロピランが９２％の収率で発泡体として得られた。
【０２２３】
ＮＭＲスペクトル：１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｓ，３Ｈ）、１．５５−１．９（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、５．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０−７．５（ｍ，４Ｈ）。
【０２２４】
出発材料として使用した４−（２−クロロチアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロピランは次のように得られた：
ジエチルエーテル（８ｍｌ）中の２−クロロチアゾール（０．７５ｇ）およびｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．４Ｍ、４．５ｍｌ）を、−８０℃に冷却したジエチルエーテル（８ｍｌ）に同時にしかし別々に添加した。この混合物を−７５℃で１０分間攪拌し、−３０℃に温め、この混合物を−８０℃に再冷却し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オン（０．７６ｇ）の溶液を添加した。この混合物を冷却し、−３０℃に温めた。この混合物を氷および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。残分を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの１０：３混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして４−（２−クロロチアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロピラン（０．６７ｇ、４６％）が油状物として得られた。
【０２２５】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．８−２．１５（ｍ，４Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０２２６】
例４２
例２６に記載されたと同様の方法を用いるが、触媒量のヨウ化カリウム（０．０１ｇ）を反応混合物に添加し、６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを、４−（２−クロロチアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルテトラヒドロピランと反応させ、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チアゾール−５−イル］−テトラヒドロピランが５３％の収率で発泡体として得られた。
【０２２７】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｓ，３Ｈ）、１．５（ｓ，３Ｈ）、１．７−１．９（ｍ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０２２８】
出発材料として使用した４−（２−クロロチアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルテトラヒドロピランは次のように製造された：
出発材料の製造に関する例４１の部分に記載された方法を繰り返すが、２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オンを、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オンに代えた。こうして出発材料が７７％の収率で得られた。
【０２２９】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｓ，３Ｈ）、１．５（ｓ，３Ｈ）、１．７−２．０（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
例４３
例５に記載されたと同様の方法を用いて、７−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを、３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプトチエン−４−イル）−８−オキサビシクロ［３，２，１］と反応させ、３−ヒドロキシ−３−［２−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−チオ）チエン−４−イル］−８−オキサビシクロ［３，２，１］オクタンが８５％の収率で油状物として得られた。
【０２３１】
ＮＭＲスペクトル１．７５−１．９（ｍ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．４（ｍ，６Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、４．５（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０２３２】
出発材料として使用される７−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンは次のように得られた：
ナトリウムアジド（３．９ｇ）を１時間の間に、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（８ｇ）とポリリン酸（１１０ｍｌ）との攪拌混合物に添加した。この混合物を５０℃にゆっくりと加熱し、５時間攪拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、氷と水との混合物に注いだ。この混合物を濃塩酸（４０％ｗ／ｖ）を添加することにより中和し、塩化メチレンで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分をジエチルエーテル下で砕いた。こうして２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（５．４ｇ）が得られた、融点１３７〜１３９℃。
【０２３３】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、０．８２ｇ）を、０℃に冷却したＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（３ｇ）の攪拌溶液に滴加した。この混合物を１０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（８ｍｌ）中のヨウ化メチレンの溶液を滴加し、この混合物を周囲温度で２時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残分を酢酸エチルと水との間に分配した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてトルエンと酢酸エチルとの１：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（２．２５ｇ、６９％）が液体として得られた。
【０２３４】
こうして得られた材料の一部（２ｇ）、ヨウ素（１．２７ｇ）、ヨウ素酸（１．８６ｇ）、濃硫酸（１．５ｍｌ）および酢酸（８．５ｍｌ）の混合物を、攪拌し、２時間に９５℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムす溶液との間に分配した。有機溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの３：２混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして７−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（２．１ｇ）が得られた、融点１２４〜１２６℃。
【０２３５】
例４４
例４に記載されたと同様の方法を用いて、３−ヒドロキシ−３−［２−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルチオ）チエン−４−イル］−８−オキサビシクロ［３，２，１］オクタンを酸化して、３−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルスルホニル）チエン−４−イル］−８−オキサビシクロ［３，２，１］オクタンが７３％の収率で得られた。
【０２３６】
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＣＯ_２Ｄ）１．８−２．０（ｍ，４Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，８Ｈ）、２．７５−２．８６（ｔ，２Ｈ）、３．４（ｓ
，３Ｈ）、４．５−４．６（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０２３７】
例４５
例６に記載されたと同様の方法を用いて、６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを、（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−エチル−４−ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）テトラヒドロピランと反応させ、（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−エチル−４−ヒドロキシ−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピランが収率６３％でゴム状物として得られた。
【０２３８】
ＮＭＲスペクトル：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．４−１．８（ｍ，６Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）。
【０２３９】
出発材料として使用した（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−エチル−４−ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）テトラヒドロピランは、出発材料の製造に関する例６の部分を繰り返すことにより得られるが、２−得取るテトラヒドロピラン−４−オン（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．， １９５５， ８８， １０５３）を、（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−オンの代わりに使用した。こうして必要な出発材料が６３％の収率で油状物として得られた。
【０２４０】
例４６
例５に記載されたと同様の方法を用いて、６−ヨード−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−メルカプトフェニル）−２−メチルテトラヒドロピランと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イルチオ）−フェニル］テトラヒドロピランが４１％の収率で発泡体として得られた。こうして形成された材料（０．１２ｇ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、５ｍｌ）の混合物を攪拌し、２時間加熱還流させた。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させた。残分を溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピラン（０．０７ｇ）がゴム状物として得られた。
【０２４１】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、３．８−４．０５（ｍ，３Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、５．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）。
【０２４２】
出発材料として使用された６−ヨード−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリンは次のように得られた：
５−ヨードアントラニル酸（１０．５ｇ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（４．９２ｇ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９ｇ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。メタノール（２００ｍｌ）中のアンモニアの飽和溶液を添加し、この混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残分を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間に分配した。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。こうして５−ヨードアントラニルアミド（６．７ｇ）が得られ、これはさらに精製させずに使用した。
【０２４３】
こうして得られた材料の一部（１．４ｇ）およびボラン：ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、１６ｍｌ）の混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。この混合物を蒸発させた。メタノール（２０ｍｌ）を残分に添加し、この混合物を再蒸発させた。２Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を、残分に添加し、この混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水位溶液の添加によりｐＨ９まで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分をジエチルエーテル下で砕いた。こうして２−アミノ−５−ヨードベンジルアミン（０．９５ｇ、７３％）が得られた。
【０２４４】
前記の反応を繰り返した後、２−アミノ−５−ヨードベンジルアミン（２．１ｇ）、１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．６４ｇ）およびｔｈｆ（２０ｍｌ）の混合物を攪拌し、３０分間加熱還流させた残分を周囲温度に冷却し、沈殿物を単離した。こうして６−ヨード−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（１．８８ｇ、９１％）が得られた、融点２４２〜２４４℃。
【０２４５】
こうして得られた材料の一部（０．５ｇ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０７ｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で３０分間攪拌した。ヨウ化メチレン（０．２４ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で２時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間に分配した。有機溶液を食塩で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。こうして、６−ヨード−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（０．３ｇ、５７％）が得られた、融点１７５−１７８℃。
【０２４６】
出発材料として使用された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−メルカプトフェニル）−２−メチルテトラヒドロピランは次のように得られた：
出発材料の製造に関する例６の部分に記載された方法を用いて、１，３−ジブロモベンゼンを（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−オンと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−ブロモフェニル）−２−メチルテトラヒドロピランが６６％の収率で油状物として得られた。
【０２４７】
出発材料の製造に関する例１８の部分に記載されたと同様の方法を用いて、こうして得られた４−（３−ブロモフェニル）−２−メチルテトラヒドロピランを、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−ブロモフェニル）−２−メチルテトラヒドロピランが７８％の収率で油状物として得られた。
【０２４８】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のこうして得られた材料（０．９６ｇ）の溶液を、−８０℃に冷却し、ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．６ｍｌ）を滴加した。この混合物を−８０℃で３０分間攪拌した。硫黄（０．０８ｇ）を添加し、この混合物を−８０℃で３０分間攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度に温めた。この混合物をジエチルエーテルで洗浄し、２Ｎ塩酸を添加することによりｐＨ３まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させた。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−メルカプトフェニル）−２−メチルテトラヒドロピラン（０．２２ｇ、２６％）が油状物として得られ、これは精製せずに使用された。
【０２４９】
例４７
例５に記載されたと同様の方法を用いて、６−ヨード−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２−メチルテトラヒドロピランと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピランが７４％の収率でゴム状物として得られた。
【０２５０】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．５−１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、３．８−４．０５（ｍ，３Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）。
【０２５１】
出発材料として使用した６−ヨード−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリンは次のように得られた：
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、０．２４ｇ）を６−ヨード−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（０．５５ｇ）、ヨウ化メチル（０．７１ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の攪拌混合物に滴加し、生じた混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間に分配させた。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。残分をジエチルエーテル下で砕いた。こうして６−ヨード−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（０．３８ｇ、６３％）が得られ、これはさらに精製せずに使用した。
【０２５２】
例４８
カリウムｔ−ブトキシド（０．２１２ｇ）を、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２−メチルテトラヒドロピラン（０．４ｇ）の攪拌溶液に添加し、この混合物を周囲温度で５分間攪拌した。６−ヨード−１−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．５２６ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．２１ｇ）を添加し、この混合物を攪拌し、２．５時間に９０℃まで加熱した。パラジウム触媒の一部（０．１ｇ）をさらに添加し、この混合物をさらに１時間に９０℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエーテルとの１：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピランが、固体（０．０９ｇ、１３％）として得られた。
【０２５３】
ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．７（ｍ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｍ，３Ｈ）、７．０２０（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２５４】
出発材料として使用した６−ヨード−１−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは次のように得られた：
６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（０．６ｇ）、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬、０．４９ｇ）およびトルエン（７ｍｌ）の混合物を攪拌し、１時間に１００℃まで加熱した。この混合物を室温に冷却し、蒸発させた。残分を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と塩化メチレンとの４：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして６−ヨード−１−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．４２ｇ）が得られた、融点２０２−２０４℃。
【０２５５】
ＮＭＲスペクトル：２．７６（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０２５６】
例４９
例３に記載されたと同様の方法を用いて、６−メルカプト−１−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロチアゾール−５−）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チアゾール−５−イル］テトラヒドロピランが発泡体（０．３６５ｇ、４５％）として得られた。
【０２５７】
ＮＭＲスペクトル：１．１９（ｄ，３Ｈ）、１．６−２．１（ｍ，５Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０２５８】
出発材料として使用した６−メルカプト−１−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは次のように得られた：
ジ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィド（１ｇ）、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（０．６５ｇ）およびトルエン（１０ｍｌ）の混合物を攪拌し、１時間加熱して還流させた。この混合物を蒸発させ、残分を、溶離剤として塩化メチレンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうしてジ−（１−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィド（０．８６ｇ、７．９％）が得られた、融点１８０−１８２℃。
【０２５９】
こうして得られた材料を、出発材料の製造に関する例１の部分に記載されたと同様の方法を用いて、濃塩酸の存在でトリフェニルホスフィンと反応させた。こうして６−メルカプト−１−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンが８５％の収率で固体として得られ、これはさらに精製せずに使用された。
【０２６０】
例５０
例５に記載されたと同様の方法を用いて、６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを、（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２−メチルテトラヒドロフランと反応させ、（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロフランが、４２％の収率で発泡体として得られた。
【０２６１】
ＮＭＲスペクトル：１．１７（ｄ，３Ｈ）、２．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．２−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．２（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）。
【０２６２】
出発材料として使用した（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプトチエン−４−イル）テトラヒドロフラン（欧州特許出願番号０５５５０６８号明細書、例８０；０．４４ｇ）ナトリウムメタンエチオラート（０．２１ｇ）およびＤＭＦ（６．３ｍｌ）の混合物を攪拌し、９０分間に１３０℃まで加熱した。この混合物を周囲温度で冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。こうして（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２−メチルテトラヒドロフラン（０．３６ｇ、８６％）が得られ、これはさらに精製せずに使用した。
【０２６３】
例５１
次に、式Ｉの化合物またはその調剤学的の認容性の塩（以後、化合物Ｘ）を含有するヒトに治療または予防的に使用するための代表的調剤学的投与形態を示す：

注 前記の調製剤は、調剤学的分野において公知の通常の方法により得ることができる。錠剤（ａ）−（ｃ）は、通常の方法により、たとえばセルロースアセテートフタレートの被覆を施すことにより腸溶性に被覆することができる。エアゾール調製剤（ｈ）−（ｋ）は、標準の計量投与エアゾールディスペーサーと接続して使用することもでき、懸濁剤ソルビタントリオレエートおよびダイズレシチンは、他の懸濁剤、たとえばソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート８０、ポリグリセロールオレエートまたはオレイン酸に代えることができる。

Claims (17)

1. 一般式Ｉ：
   Ｑ^１−Ｘ−Ａｒ−Ｑ^２ Ｉ
   ［式中、Ｑ^１はインドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２−ジヒドロイソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンまたは２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンであり、Ｑ^１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、オキソ、チオキソ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フルオロ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５アルカノイル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから選択された４個までの置換基を有していてもよく、その際、前記のフェニル、ベンゾイルおよびベンジル置換基は、ハロゲノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択された１個または２個の置換基を有していてもよく；
   Ｘはオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
   Ａｒはフェニレン、ピリジンジニル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル、フランジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、チアジアゾールジイルまたはオキサジアゾールジイルを表わし、これらはハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノおよびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノをから選択される１個または２個の置換基を有していてもよく；および
   Ｑ^２は、式ＩＩおよび式ＩＩＩ
   

   

   （式中、Ｒ^１は水素、Ｃ_２〜Ｃ_５アルカノイルまたはベンゾイルを表わし、前記のベンゾイル基はハロゲノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択された１個または２個の置換基を有していてもよく；
   Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルキルを表わし；および
   Ｒ^３は水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルを表わし；
   またはＲ^２およびＲ^３は結合してメチレン、ビニレン、エチレンまたはトリメチレン基を形成する］で示されるエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩。
2. Ｑ^１は２−オキソインドリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニルを表わし、これらはフルオロ、クロロ、メチル、エチル、アリルおよび２−プロピニルから選択された１、２または３個の置換基を有していてもよく；
   Ｘはチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
   Ａｒは１，３−フェニレンを表わし、これは１個または２個のフルオロ置換基により置換されていてもよく、またはＡｒは２，４−または２，５−チオフェンジイルまたは２，４−または２，５−チアゾールジイルを表わし
   Ｑ^２は式ＩＩの基を表わし、その際、Ｒ^１は水素を表わし；
   Ｒ^２はメチルまたはエチルを表わし；および
   Ｒ^３は水素またはメチルを表わし；
   またはＲ^２およびＲ^３は結合してエチレン基を形成する請求項１記載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩。
3. Ｑ^１は２−オキソインドリニルを表わし、これはフルオロ、クロロ、メチル、エチル、アリルおよび２−プロピニルから選択された１個、２個または３個の置換基を有していてもよく；
   Ｘはチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
   Ａｒは１，３−フェニレンを表わし、これは１個または２個のフルオロ置換基により置換されていてもよく、またはＡｒは２，４−または２，５−チオフェンジイルまたは２，４−または２，５−チアゾールジイルを表わし；および
   Ｑ^２は式ＩＩの基を表わし、その際、
   Ｒ^１は水素を表わし；
   Ｒ^２はメチルまたはエチルを表わし；および
   Ｒ^３は水素またはメチルを表わす請求項１記載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩。
4. Ｑ^１は２−オキソインドリン−５−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルまたは２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルを表わし、これらは１位に、メチル、エチル、アリルおよび２−プロピニルから選択される置換基を有していてもよく、さらにフルオロ、クロロおよびメチルから選択されるもう一つの置換基を有していてもよく；
   Ｘはチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
   Ａｒは１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンを表わすか、またはＡｒは２，４−チオフェンジイル（その際、Ｘ基は２位にある）、２，５−チオフェンジイル、２，４−チアゾールジイル（その際、Ｘ基は２位にある）または２，５−チアゾールジイル（その際、Ｘ基は２位にある）を表わし；
   およびＱ^２は式ＩＶ：
   

   

   ［式中、Ｒ^２はメチルを表わす］で示される基を表わす請求項１記載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩。
5. Ｑ^１は１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル、
   １−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、
   １−アリル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、
   １−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、
   １−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、
   １−（２−プロピニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、
   ８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、
   ７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、
   ８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、
   １，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルまたは
   １−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルを表わし；
   Ｘはチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
   Ａｒは２，４−チオフェンジイル（その際、Ｘは２位にある）、２，５−チオフェンジイルまたは２，５−チアゾールジイル（その際、Ｘは２位にある）を表わし；および
   Ｑ^２は式ＩＶの基を表わし；
   その際、Ｒ^２はメチルを表わす請求項４記載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩。
6. Ｑ^１は１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル、
   １−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、
   １−アリル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、
   １−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、
   １−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、
   １−（２−プロピニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、
   ８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、
   ７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、
   ８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、
   １，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルまたは
   １−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルを表わし；
   Ｘはチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
   Ａｒは１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンを表わし；
   およびＱ^２は式ＩＶの基を表わし、その際、Ｒ^２はメチルを表わす請求項４記載のエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩。
7. （２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランおよび
   （２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランから選択される請求項１記載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩。
8. （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チアゾール−５−イル］テトラヒドロピラン、
   （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）チアゾール−５−イル］テトラヒドロピラン、
   （２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チアゾール−５−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、
   （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルチオ）−チアゾール−５−イル］テトラヒドロピラン、
   （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピラン、
   （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）チエン−４−イル］テトラヒドロピラン、
   （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−５−イル］テトラヒドロピラン、
   （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピラン、
   （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピラン、
   ４−［２−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、
   ４−［２−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、
   （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピラン、
   （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピラン、
   （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］テトラヒドロピラン、
   （２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、
   （２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、
   （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピラン、
   （２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランおよび
   （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルチオ）−フェニル］テトラヒドロピランから選択される請求項１記載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩。
9. （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピランの請求項１記載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩。
10. 式：Ｑ^１−Ｘ−Ｈで示される化合物を、式：Ｚ−Ａｒ−Ｑ^２［式中、Ｚは脱離可能基を表わす］で示される化合物とカプリングさせ、式Ｉの化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な場合に、前記の化合物を通常の方法を用いて適当な酸または塩基と反応させ、式Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合には、前記の方法を光学活性出発材料を用いて実施するか、または通常の方法を用いて前記化合物のラセミ形を分割することを特徴とする請求項１から９までのいずれか１項記載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩の製造方法。
11. 式：Ｑ^１−Ｚ［式中、Ｚは脱離可能基を表わす］で示される化合物を、式：Ｈ−Ｘ−Ａｒ−Ｑ^２で示される化合物とカプリングさせ、式Ｉの化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な場合に、前記の化合物を通常の方法を用いて適当な酸または塩基と反応させ、式Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合には、前記の方法を光学活性出発材料を用いて実施するか、または通常の方法を用いて前記化合物のラセミ形を分割することを特徴とする請求項１から９までのいずれか１項記載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩の製造方法。
12. Ｑ^１−Ｘ−Ｚ［式中、Ｚは脱離可能基を表わし、またはＸがチオ基を表わす場合、ＺはＱ^１−Ｘ−の基を表わすことができる］で示される化合物を、式：Ｍ−Ａｒ−Ｑ^２［式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を表わすか、またはＭは通常のグリニャール試薬のマグネシウムハロゲン化物部分を表わす］で示される有機金属試薬とカプリングさせ、式Ｉの化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な場合に、前記の化合物を通常の方法を用いて適当な酸または塩基と反応させ、式Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合には、前記の方法を光学活性出発材料を用いて実施するか、または通常の方法を用いて前記化合物のラセミ形を分割することを特徴とする請求項１から９までのいずれか１項記載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩の製造方法。
13. Ｘがスルフィニルまたはスルホニル基を表わす式Ｉの化合物を製造するために、Ｘがチオ基を表わす式Ｉの化合物を酸化させ、式Ｉの化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な場合に、前記の化合物を通常の方法を用いて適当な酸または塩基と反応させ、式Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合には、前記の方法を光学活性出発材料を用いて実施するか、または通常の方法を用いて前記化合物のラセミ形を分割することを特徴とする請求項１から９までのいずれか１項記載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩の製造方法。
14. Ｑ^２中のＲ^１がＣ_２〜Ｃ_５アルカノイルまたはベンゾイル基を表わす式Ｉの化合物を製造するために、Ｑ^２中のＲ^１が水素を表わす式Ｉの化合物をアシル化させ、式Ｉの化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な場合に、前記の化合物を通常の方法を用いて適当な酸または塩基と反応させ、式Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合には、前記の方法を光学活性出発材料を用いて実施するか、または通常の方法を用いて前記化合物のラセミ形を分割することを特徴とする請求項１から９までのいずれか１項記載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩の製造方法。
15. Ｑ^１が有効窒素原子上にアルキル置換基または置換アルキル置換基を有する式Ｉの化合物を製造するために、Ｑ^１が前記の有効窒素原子上に水素を有する式Ｉの化合物をアルキル化させ、式Ｉの化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な場合に、前記の化合物を通常の方法を用いて適当な酸または塩基と反応させ、式Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合には、前記の方法を光学活性出発材料を用いて実施するか、または通常の方法を用いて前記化合物のラセミ形を分割することを特徴とする請求項１から９までのいずれか１項記載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩の製造方法。
16. Ｑ^１が１個または２個のチオキソ置換基を有する式Ｉの化合物を製造するために、Ｑ^１が１個または２個のオキソ置換基を有する式Ｉの化合物を、それぞれのオキソ置換基がチオキソ置換基へ変換されるようなチア化試薬と反応させ、式Ｉの化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な場合に、前記の化合物を通常の方法を用いて適当な酸または塩基と反応させ、式Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合には、前記の方法を光学活性出発材料を用いて実施するか、または通常の方法を用いて前記化合物のラセミ形を分割することを特徴とする請求項１から９までのいずれか１項記載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩の製造方法。
17. 請求項１から９までのいずれか１項記載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩を、調剤学的に認容性の希釈剤または担持剤と組み合せてなることを特徴とするロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するためのそれを含有する調剤学的組成物。