DE69408593T2 - 4-Aryl-4-Hydroxy-Tetrahydropyrane und 3-Aryl-3-Hydroxy-Tetrahydrofurane als 5-Lipoxygenaseinhibitoren - Google Patents

4-Aryl-4-Hydroxy-Tetrahydropyrane und 3-Aryl-3-Hydroxy-Tetrahydrofurane als 5-Lipoxygenaseinhibitoren

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Description

  • Die Erfindung betrifft Ether-Derivate, und zwar insbesondere Ether-Derivate, die Inhibitoren des Enzyms 5- Lipoxygenase (im folgenden mit 5-LO bezeichnet) sind. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Ether-Derivate und neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. Die Erfindung umfaßt ferner die Verwendung der Ether-Derivate zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen wie entzündlichen und/oder allergischen Erkrankungen, bei denen die direkten oder indirekten Produkte der durch 5-LO katalysierten Oxidation von Arachidonsäure beteiligt sind, und die Herstellung von neuen Arzneimitteln für eine derartige Verwendung.
  • Wie oben festgestellt, handelt es sich bei den im folgenden beschriebenen Ether-Derivaten um Inhibitoren von 5-LO, ein Enzym, das bekanntermaßen an der Katalyse der Oxidation von Arachidonsäure beteiligt ist und über einen Kaskadenprozeß zur Bildung der physiologisch wirksamen Leukotriene wie Leukotrien B&sub4; (LTB&sub4;) und Peptido-Lipid-Leukotriene wie Leukotrien C&sub4; (TLC&sub4;) und Leukotrien D&sub4; (LTD&sub4;) und verschiedener Metaboliten führt.
  • Die biosynthetischen Beziehungen und physiologischen Eigenschaften der Leukotriene wurden von G. W. Taylor und S. R. Clarke in Trends in Pharmacological Sciences 1986, 7, 100-103 zusammengefaßt. Die Leukotriene und ihre Metaboliten sind mit der Entstehung und Entwicklung von verschiedenen Erkrankungen, beispielsweise verschiedenen entzündlichen und allergischen Erkrankungen, in Verbindung gebracht worden, beispielsweise Entzündungen der Gelenke (insbesondere Rheumatoidarthritis, Osteoarthritis und Gicht), Entzündungen des Gastrointestinaltrakts (insbesondere entzündliche Darmerkrankung, ulzerierende Kolitis und Gastritis), Hauterkrankungen (insbesondere Psoriasis, Ekzeme und Dermatitis), Augenbeschwerden (insbesondere allergische Konjunktivitis und Uveitis) und Atemwegserkrankungen (insbesondere Asthma, Bronchitis und allergische Rhinitis), beispielsweise mit der Bildung und Entwicklung von verschiedenen kardiovaskulären und cerbrovasculären Störungen wie dem Myokardinfarkt, der Bildung von atherosklerotischen Plaques, dem Bluthochdruck, der Blutplättchenaggregation, der Angina, dem Schlaganfall, der Reperfusionsschädigung, der Gefäßschädigung einschließlich der Restenose und der peripheren Gefäßerkrankung, beispielsweise mit der Entstehung von Schock- oder traumatischen Zuständen, die sich an Brandschädigungen, Toxämie oder chirurgische Eingriffe anschließen können, und beispielsweise mit verschiedenen Störungen des Knochenmetabolismus wie der Osteoporose (einschließlich der senilen und postmenopausalen Osteoporose), der Paget- Krankheit, Knochenmetastasen, Hyercalcämie, Hyperparathyroidismus, Osteosklerose, Osteopetrose und Periodontitis, und den abnormalen Veränderungen des Knochenmetabolismus, der die Rheumatoidarthritis und Osteoarthritis begleiten kann. Außerdem rufen die Leukotriene wegen ihrer Fähigkeit zur Modulation der Lymphocyten- und Leukocyten-Funktion entzündliche Erkrankungen hervor. Weitere physiologisch wirksame Metaboliten der Arachidonsäure, beispielsweise die Prostaglandine und Thromboxane, entstehen durch die Einwirkung des Enzyms Cyclooxygenase auf Arachidonsäure.
  • In der europäischen Patentanmeldung 0385662 ist offenbart, daß bestimmte heterocyclische Derivate inhibierende Eigenschaften gegen 5-LO besitzen. Außerdem betreffen auch die europäischen Patentanmeldungen 0420511, 0462812 und 0462813 heterocyclische Derivate, die inhibierende Eigenschaften gegen 5-LO besitzen. Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Ether-Derivate, die einige strukturelle Merkmale besitzen, die denen der in den oben erwähnten Anmeldungen offenbarten Verbindungen ähneln, aber auch andere strukturelle Merkmale besitzen, insbesondere eine Alkohol-Gruppe, die in diesen früheren Anmeldungen nicht identifiziert wurde, wirksame Inhibitoren des Enzyms 5-LO und somit der Leukotrien- Biosynthesen sind. Somit sind derartige Verbindungen als therapeutische Mittel zur Behandlung von beispielsweise allergischen Zuständen, Psoriasis, Asthma, kardiovaskulären und cerebrovasculären Störungen und/oder entzündlichen oder arthritischen Zuständen und/oder Störungen des Knochenmetabolismus verwendbar, die alleine oder zum Teil durch ein oder mehrere Leukotriene hervorgerufen werden.
  • Es wurde ferner gefunden, daß bestimmte Verbindungen, die in der europäischen Patentanmeldung 0462812 offenbart sind, die unerwünschte Eigenschaft der Autoinduktion besitzen, d.h. durch wiederholte Verabreichung einer derartigen Verbindung an ein warmblütiges Tier wird die Wirksamkeit erhöht, mit der die hepatischen Enzyme des Tiers die Verbindung metabolisieren. Dies führt bei einer wiederholten Verabreichung zu einer Abnahme der im Blutstrom des Tiers vorhandenen Menge an der Verbindung, was sich beispielsweise durch eine Abnahme der erzielten maximalen Konzentration (C max) zeigt, oder beispielsweise durch eine Abnahme der Einwirkungszeit der Verbindung auf das Tier, wie sie durch die Bestimmung der Fläche unter der Kurve (AUC) einer graphischen Darstellung der Konzentration der Verbindung im Blutstrom über der Zeit nach der Verabreichung bestimmt wird. Die Verbindung 4-Methoxy-4-[5-(1- methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-2- yl]tetrahydropyran besitzt die unerwünschte Eigenschaft der Autoinduktion.
  • Es wurde ferner gefunden, daß bestimmte der in der europäischen Patentanmeldung 0462812 offenbarten Verbindungen nicht in kristalliner Form vorliegen, weil sie beispielsweise in einem ölartigen oder gummiartigen Zustand hergestellt oder in Form von Schäumen isoliert werden. Derartige nicht-kristalline Verbindungen sind unerwünscht, wenn auf die Herstellung, Reinigung, Analyse, Handhabung und Formulierung von größeren Mengen der Verbindungen Wert gelegt wird. Die Verbindung (2S,4R)-4-Methoxy-2-methyl-4- [5-(1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6- ylthio)thien-2-yl]tetrahydropyran besitzt die unerwünscht Eigenschaft, daß es sich dabei um ein viskoses Öl handelt.
  • Nach einem Aspekt der Erfindung wird ein Ether-Derivat der Formel I bereitgestellt:
  • Q¹-X-Ar-Q² I
  • wobei Q¹ ein 9-, 10- oder 11-gliedriger bicyclischer heterocyclischer Rest ist, der ein oder zwei Stickstoffheteroatome und gegebenenfalls ein weiteres unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthält, und Q¹ gegebenenfalls bis zu vier Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Oxo, Thioxo, (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl, (3-4C)Alkinyl, (1-4C)Alkoxy, Fluor-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(1-4C)alkyl, (2-5C)Alkanoyl, Phenyl, Benzoyl und Benzyl ausgewählt sind, wobei die Phenyl-, Benzoyl- und Benzyl-Substituenten gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen können, die unter Halogen, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind,
  • X Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
  • Ar Phenylen, Pyridindiyl, Pyrimidindiyl, Thiophendiyl, Furandiyl, Thiazoldiyl, Oxazoldiyl, Thiadiazoldiyl oder Oxadiazoldiyl ist, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino und Di-(1-4C)alkylamino ausgewählt sind, und
  • Q² unter den Gruppen der Formeln II und III ausgewählt ist:
  • wobei R¹ Wasserstoff, (2-5C)Alkanoyl oder Benzoyl ist und die Benzoyl-Gruppe gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind,
  • R² (1-4C)Alkyl ist und
  • R³ Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl ist,
  • oder R² und R³ unter Bildung einer Methylen-, Vinylen-, Ethylen- oder Trimethylen-Gruppe verbunden sind,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Ether- Derivat der Formel I bereitgestellt:
  • Q¹-X-Ar-Q² I
  • wobei Q¹ ein 10-gliedriger bicyclischer heterocyclischer Rest ist, der ein oder zwei Stickstoffheteroatome und gegebenenfalls ein weiteres unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthält, und Q¹ gegebenenfalls bis zu vier Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Oxo, Thioxo, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Fluor-(1-4C)alkyl, Hydroxy- (1-4C)alkyl, (2-5C)Alkanoyl, Phenyl, Benzoyl und Benzyl ausgewählt sind, wobei die Phenyl-, Benzoyl- und Benzyl- Substituenten gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen können, die unter Halogen, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind,
  • X Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
  • Ar Phenylen, Pyridindiyl, Pyrimidindiyl, Thiophendiyl, Furandiyl, Thiazoldiyl, oxazoldiyl, Thiadiazoldiyl oder Oxadiazoldiyl ist, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino und Di-(1-4C)alkylamino ausgewählt sind, und Q² unter den Gruppen der Formeln II und III ausgewählt ist:
  • wobei R¹ Wasserstoff, (2-5C)Alkanoyl oder Benzoyl ist und die Benzoyl-Gruppe gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind,
  • R² (1-4C)Alkyl ist und
  • R³ Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl ist,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • In dieser Beschreibung umfaßt die allgemeine Angabe "Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyl-Gruppen. Bezugnahmen auf einzelne Alkyl-Gruppen wie "Propyl" sind jedoch nur für die geradkettige Version spezifisch, und Bezugnahmen auf einzelne verzweigte Alkyl-Gruppen wie Isopropyl sind nur für die verzweigte Version spezifisch. Eine analoge Übereinkunft gilt für die anderen allgemeinen Angaben.
  • Es ist selbstverständlich, daß sofern bestimmte Verbindungen der oben definierten Formel I das Phänomen der Tautomerie zeigen können und irgendeine hier angegebene Formelzeichnug nur eine von möglichen tautomeren Formen darstellt, die Erfindung in ihrer Definition jede beliebige tautomere Form einer Verbindung der Formel I umfaßt, welche inhibierende Eigenschaften auf 5-LO besitzt und nicht auf irgendeine tautomere Form zu beschränken ist, die in den Formelzeichnungen verwendet wird.
  • Es ist ferner selbstverständlich, daß sofern bestimmte Verbindungen der oben definierten Formel I in optisch aktiver oder racemischer Form vorliegen können, und zwar aufgrund eines oder mehrere asymmetrischer Kohlenstoffatome, die Erfindung in ihrer Definition jede beliebige derartige optisch aktive oder racemische Form umfaßt, welche die Eigenschaft zur Inhibition von 5-LO besitzt. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann nach Standardtechniken der organischen Chemie durchgeführt werden, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder durch Auftrennung einer racemischen Form.
  • Geeignete Werte für die oben angegebenen allgemeinen Angaben umfassen die nachstehend angegebenen.
  • Wenn Q¹ ein 9-gliederiger bicyclischer heterocyclischer Rest ist, der ein oder zwei Stickstoffheteroatome und gegebenenfalls ein weiteres unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthält, sind geeignete Werte dafür beispielsweise ein benzo-kondensierter heterocyclischer Rest oder ein hydriertes Derivat davon wie Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Isoindolinyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, 2,3-Dihydrobenzimidazolyl, 1H- Indazolyl, 2,3-Dihydro-1H-indazolyl, Benzoxazolyl, 2,3- Dihydrobenzoxazolyl, Benzo[c]isoxazolyl, Benzo[d]isoxazolyl, 2,3-Dihydrobenzo[d]isoxazolyl, Benzothiazolyl, 2,3-Dihydrobenzothiazolyl, Benzo[c]isothiazolyl, Benzo[d]isothiazolyl und 2,3-Dihydrobenzo[d]isothiazolyl oder beispielsweise ein pyrido-kondensierter heterocyclischer Rest oder ein hydriertes Derivat davon wie 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 1H- Pyrrolo[2,3-c]pyridyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridyl, 1H-Imidazo[4,5-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1H- imidazo[4,5-b]pyridyl, 1H-Imidazo[4,5-c]pyridyl und 2,3- Dihydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridyl.
  • Wenn Q¹ ein 10-gliedriger bicyclischer heterocyclischer Rest ist, der ein oder zwei Stickstoffheteroatome und gegebenenfalls ein weiteres unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthält, sind geeignete Werte dafür beispielsweise ein 10-gliedriger benzo-kondensierter heterocyclischer Rest wie Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, 4H- 1,4-Benzoxazinyl oder 4H-1,4-Benzothiazinyl oder ein hydriertes Derivat davon wie 1,2-Dihydrochinolyl, 1,2,3,4- Tetrahydrochinolyl, 1,2-Dihydroisochinolyl, 1,2,3,4- Tetrahydrochinazolinyl, 2,3-Dihydro-4H-1,4-benzoxazinyl oder 2,3-Dihydro-4H-1,4-benzothiazinyl oder beispielsweise ein 10-gliedriger pyrido-kondensierter heterocyclischer Rest wie 1,7-Naphthyridinyl, 1,8-Naphthydridinyl, Pyrido[2,3-d]pyrimidinyl, Pyrido[2,3-b]pyrazinyl, 4H-Pyrido[3,2-b][1,4]oxazinyl und 4H-Pyrido[3,2-b][1,4]thiazzinyl oder ein hydriertes Derivat davon.
  • Wenn Q¹ ein 11-gliedriger bicyclischer heterocyclischer Rest ist, der ein oder zwei Stickstoffatome und gegebenenfalls ein weiteres unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthält, sind geeignete Werte dafür beispielsweise ein 11-gliedriger benzo- kondensierter heterocyclischer Rest wie 1H-Benzo[b]azepin oder ein hydriertes Derivat davon wie 2,3,4,5-Tetrahydro- 1H-benzo[b]azepin.
  • Der heterocyclische Rest kann über jede beliebige verfügbare Position gebunden sein, einschließlich jeder der zwei Ringe des bicyclischen, heterocyclischen Restes und einschließlich eines verfügbaren Stickstoffatoms. Der heterocyclische Rest kann einen geeigneten Substituenten tragen, beispielsweise einen (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl, (3-4C)Alkinyl, Fluor-(1-4C)alkyl, Phenyl, Benzoyl oder Benzyl-Substituenten, und zwar an einem verfügbaren Stickstoffatom.
  • Geeignete Werte für Substituenten, die sich an Q¹ oder Ar, an dem Phenyl-Substituenten von Q¹ oder an einem beliebigen der Substituenten von Q¹, die eine Phenyl-Gruppe enthalten, oder an R¹, wenn dieses Benzoyl ist, befinden können, umfassen beispielsweise:
  • für Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Jod,
  • für (1-4C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl,
  • für (3-4C)Alkenyl: Allyl, 2-Butenyl und 3-Butenyl,
  • für (3-4C)Alkinyl: 2-Propinyl und 2-Butinyl,
  • für (1-4C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy,
  • für Fluor-(1-4C)alkyl: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und Pentafluorethyl,
  • für Hydroxy-(1-4C)alkyl: Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl und 3-Hydroxypropyl,
  • für (2-5C)Alkanoyl: Acetyl, Propionyl und Butyryl,
  • für (1-4C)Alkylamino: Methylamino, Ethylamino und Propylamino, und
  • für Di-(1-4C)alkylamino: Dimethylamino, Diethylamino und N-Ethyl-N-methylamino.
  • Wenn Ar Phenylen ist, ist ein geeigneter Wert dafür beispielsweise 1,3- oder 1,4-Phenylen.
  • Wenn Ar Pyridindiyl, Pyrimidindiyl, Thiophendiyl, Furandinyl, Thiazoldiyl, Oxazoldiyl, Thiadiazoldiyl oder Oxadiazoldiyl ist, sind geeignete Werte dafür beispielsweise 2,4-, 2,5- oder 3,5-Pyridindiyl, 4,6- Pyrimidindiyl, 2,4- oder 2,5-Thiophendiyl, 2,4- oder 2,5- Furandiyl, 2,4- oder 2,5-Thiazoldiyl, 2,4- oder 2,5- Oxazoldiyl, 2,5-Thiadiazoldiyl oder 2,5-Oxadiazoldiyl.
  • Wenn R¹ (2-5C)Alkanoyl ist, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
  • Wenn R² oder R³ (1-4C)Alkyl sind, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
  • Der Substituenten R³ kann an ein beliebiges verfügbares Kohlenstoffatom der Ringe gebunden sein, welche die Gruppe Q² bilden, wobei die Bindung an das Kohlenstoffatom eingeschlossen ist, welches den Substituenten R² trägt. Wenn R² und R³ unter Bildung einer Methylen-, Vinylen-, Ethylen- oder Trimethylen-Gruppe verbunden sind, wobei sich der Substituent R² an einem der Kohlenstoffatome befindet, das ständig zu dem Sauerstoffatom der Ringe ist, welche die Gruppe Q² bilden, ist der Substituenten R³ vorzugsweise an dem anderen α-Kohlenstoffatom lokalisiert.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Erfindung ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer ausreichend basischen Verbindung der Erfindung, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Trifluoressig-, Citronen- oder Maleinsäure. Außerdem ist ein geeignetes pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Erfindung, die ausreichend sauer ist, ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch akzeptables Kation liefert, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-Hydroxyethyl)amin.
  • Besondere Verbindungen der Erfindung umfassen beispielsweise Ether-Derivate der Formel I, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, bei denen:
  • (a) Q¹ ein 10-gliedriger benzo-kondensierter heterocyclischer Rest ist, der ein oder zwei Stickstoffatome und gegebenenfalls ein weiteres unter Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthält, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls einen oder zwei Oxo- oder Thioxo- Substituenten und bis zu zwei weitere Substituenten tragen kann, die unter beliebigen der oben für Substituenten an Q¹ definierten ausgewählt sind, wobei es sich aber nicht um Oxo oder Thioxo handelt, und X, Ar und Q² jede beliebige der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben,
  • (b) Q¹ Chinolyl, 1,2-Dihydrochinolyl, 1,2,3,4- Tetrahydrochinolyl oder 2,3-Dihydro-4H-1,4-benzoxazinyl ist, das gegebenenfalls einen Oxo- oder Thioxo-Substituenten und bis zu drei weitere Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Allyl, 2-Propinyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Acetyl, Propionyl, Phenyl, Benzoyl und Benzyl ausgewählt sind, wobei jeder Phenyl-, Benzoyl- oder Benzyl-Substituent gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt ist, und X, Ar und Q² jede beliebige der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben,
  • (c) Q¹ 2-Oxo-1,2-dihydrochinolinyl, 2-Thioxo-1,2- dihydrochinolinyl, 2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, 2- Thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl oder 3-Oxo-2,3-dihydro- 4H-1,4-benzoxazinyl ist, das gegebenenfalls bis zu drei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Acetyl, Propionyl, Phenyl, Benzoyl und Benzyl ausgewählt sind, wobei jeder Phenyl-, Benzoyl- oder Benzyl-Substituent gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt ist, und X, Ar und Q² jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben,
  • (d) Q¹ 2-Oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl, 2-Oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-yl oder 3-Oxo-2,3-dihydro-4H-1,4- benzoxazin-7-yl ist, das gegebenenfalls bis drei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählt sind, und X, Ar und Q² jede beliebige der oben oder in diese Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben,
  • (e) Q¹ 2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl oder 2-Oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl ist, das in der Position 1 einen Substituenten tägt, der unter Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl und 2-Propinyl ausgewählt ist, und X, Ar und Q² jede beliebige der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben,
  • (f) Q¹ ein 9-gliedriger benzo-kondensierter heterocyclischer Rest ist, der ein oder zwei Stickstoffheteroatome und gegebenenfalls ein weiteres unter Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthält, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls einen Oxo- oder Thioxo- Substituenten und bis zu drei weitere Substituenten tragen kann, die unter beliebigen der oben für Q¹ definierten Substituenten ausgewählt sind, bei denen es sich aber nicht um Oxo oder Thioxo handelt, und X, Ar und Q² jede beliebige der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben.
  • (g) Q¹ Indolyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, 2,3- Dihydrobenzimidazolyl, Benzoxazolyl, 2,3-Dihydrobenzoxazolyl, Benzothiazolyl oder 2,3-Dihydrobenzothiazolyl ist, das gegebenenfalls einen Oxo- oder Thioxo-Substituenten und bis zu drei weitere Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Allyl, 2-Propinyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Acetyl, Propionyl, Phenyl, Benzoyl und Benzyl ausgewählt sind, wobei jeder Phenyl-, Benzoyl- oder Benzyl-Substituent gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt ist, und X, Ar und Q² jede beliebige der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben,
  • (h) Q¹ 2-Oxoindolinyl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazolyl oder 2-Oxo-2,3- dihydrobenzothiazolyl ist, das gegebenenfalls bis zu drei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Acetyl, Propionyl, Phenyl, Benzoyl und Benzyl ausgewählt sind, wobei jeder Phenyl-, Benzoyl- oder Benzyl-Substituent gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt ist, und X, Ar und Q² jede beliebige der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, ausgewählte Bedeutungen haben,
  • (i) Q¹ 2-Oxoindolin-5-yl oder 2-Oxoindolin-6-yl ist, das in der Position 1 einen Substituenten trägt, der unter Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl und 2-Propinyl ausgewählt ist, und X, Ar und Q² jede beliebige der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierte Bedeutungen haben,
  • (j) Q¹ ein 11-gliedriger benzo-kondensierter heterocyclischer Rest ist, der ein oder zwei Stickstoffheteroatome enthält, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls einen Oxo- oder Thioxo-Substituenten und bis zu drei weitere Substituenten tragen kann, die unter beliebigen der oben für Q¹ definierten Substituenten ausgewählt sind, bei denen es sich aber nicht um Oxo oder Thioxo handelt, und X, Ar und Q² jede beliebige der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben,
  • (k) Q¹ 1H-Benzo[b]azepin oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1H- benzo[b]azepin ist, das gegebenenfalls einen Oxo- oder Thioxo-Substituenten und bis zu drei weitere Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Allyl, 2-Propinyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Acetyl, Propionyl, Phenyl, Benzoyl und Benzyl ausgewählt sind, wobei jeder Phenyl-, Benzoyl- oder Benzyl-Substituent gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt ist, und X, Ar und Q² jede beliebige der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, ausgewählte Bedeutungen haben,
  • (l) Q¹ 2-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin ist, das gegebenenfalls bis zu drei weitere Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Acetyl, Propionyl, Phenyl, Benzoyl und Benzyl ausgewählt sind, wobei jeder Phenyl-, Benzoyl- oder Benzyl-Substituent gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt ist, und X, Ar und Q² jede beliebige der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben,
  • (m) Q¹ für 2-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzob]azepin- 7-yl steht, das in der Position 1 einen Substituenten trägt, der unter Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl und 2- Propinyl ausgewählt ist, und X, Ar und Q² jede beliebige der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben,
  • (n) X Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist und Q¹, Ar und Q² jede beliebige der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben,
  • (o) Ar Phenylen ist, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Trifluormethyl, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind, Ar Pyridindiyl oder Pyrimidindiyl ist, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der unter Halogen, Trifluormethyl und Amino ausgewählt ist, oder Ar Thiophendiyl oder Thiazoldiyl ist, und Q¹, X und Q² jede beliebige der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben, oder
  • (p) Ar 1,3-Phenylen oder 5-Fluor-1,3-phenylen ist und Q¹, X und Q² jede beliebige der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben,
  • (g) Ar 2,4-Thiophendiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2) oder 2,5-Thiophendiyl ist und Q¹, X und Q² jede beliebige der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben,
  • (r) Ar 2,4-Thiozoldiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2) oder 2,5-Thiazoldiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2) ist und Q¹, X und Q² jede beliebige der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben,
  • (s) Q² unter Gruppen der Formel IV und V ausgewählt ist:
  • wobei R² Methyl, Ethyl oder Propyl ist und Q¹, X und Ar jede beliebige der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben oder
  • (t) Q² eine Gruppe der Formel IV ist, wobei R² Methyl, Ethyl oder Propyl ist und Q¹, X und Ar jede beliebige der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Ether- Derivat der Formel I, wobei:
  • Q¹ 2-Oxo-1,2-dihydrochinolinyl, 2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl oder 3-Oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazinyl ist, das gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die unter Methyl und Ethyl ausgewählt sind,
  • X Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
  • Ar 1,3-Phenylen ist, das gegebenenfalls einen oder zwei Fluor-Substituenten tragen kann oder Ar 3,5-Pyridindiyl, 2- Amino-4,6-pyrimidindiyl, 2,4- oder 2 5-Thiophendiyl oder 2,4- oder 2,5-Thiazoldiyl ist, und
  • Q² unter den Gruppen der Formeln IV und V ausgewählt ist, wobei R² Methyl oder Ethyl ist,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Ether-Derivat der Formel I, wobei:
  • Q¹ 2-Oxoindolinyl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinolinyl, 2-Oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl oder 2-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzo[b]azepinyl ist, das gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Allyl und 2-Propinyl ausgewählt sind,
  • X Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
  • Ar 1,3-Phenylen ist, das gegebenenfalls einen oder zwei Fluor-Substituenten tragen kann oder Ar 2,4- oder 2,5- Thiophenydiyl oder 2,4- oder 2,5-Thiazoldiyl ist, und
  • Q² eine Gruppe der Formel II ist, wobei R¹ Wasserstoff ist,
  • R² Methyl oder Ethyl ist, und
  • R³ Wasserstoff oder Methyl ist, oder
  • R² und R³ unter Bildung einer Ethylen-Gruppe verbunden sind,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Ether-Derivat der Formel I, wobei:
  • Q¹ 2-Oxoindolinyl ist, das gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Allyl und 2-Propinyl ausgewählt sind,
  • X Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
  • Ar 1,3-Phenylen ist, das gegebenenfalls einen oder zwei Fluor-Substituenten tragen kann, oder Ar 2,4- oder 2,5- Thiophendiyl oder 2,4- oder 2,5-Thiazoldiyl ist, und
  • Q² eine Gruppe der Formel II ist, wobei
  • R¹ Wasserstoff ist,
  • R² Methyl oder Ethyl ist, und
  • R³ Wasserstoff oder Methyl ist,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Ether-Derivat der Formel I, wobei:
  • Q¹ 2-Oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl oder 2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl ist, das in der Position 1 einen Substituenten trägt, der unter Methyl, Ethyl und Propyl ausgewählt ist,
  • X Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
  • Ar 1,3-Phenylen oder 5-Fluor-1,3-phenylen ist, oder Ar 2,4- Thiophendiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2), 2,5- Thiophendiyl, 2,4-Thiazoldiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2) oder 2,5-Thiazoldiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2) ist und
  • Q² eine Gruppe der Formel IV ist,
  • wobei R² Methyl ist,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist eine Ether-Derivat der Formel I, wobei:
  • Q¹ 2-Oxoindolin-5-yl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl, 2- Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl oder 2-Oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-7-yl ist, das gegebenenfalls in der Position 1 einen Substituenten trägt, der unter Methyl, Ethyl, Allyl und 2-Propinyl ausgewählt ist, und das ferner gegebenenfalls einen weiteren Substituenten trägt, der unter Fluor, Chlor und Methyl ausgewählt ist,
  • X Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
  • Ar 1,3-Phenylen oder 5-Fluor-1,3-phenylen ist, oder Ar 2,4- Thiophendiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2), 2,5- Thiophendiyl, 2,4-Thiazoldiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2) oder 2,5-Thiazoldiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2) ist, und
  • Q² eine Gruppe der Formel IV ist, wobei R² Methyl ist,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Ether-Derivat der Formel I, wobei:
  • Q¹ 1-Methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl oder 1-Methyl-2- oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl ist,
  • X Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
  • Ar 1,3-Phenylen oder 5-Fluor-1,3-phenylen ist, oder Ar 2,4- Thiophendiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2), 2,5- Thiophendiyl, 2,4-Thiazoldiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2) oder 2,5-Thiazoldiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2) ist, und
  • Q² eine Gruppe der Formel IV ist,
  • wobei R² Methyl ist,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Ether-Derivat der Formel I, wobei:
  • Q¹ 1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl oder 1- Ethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl ist,
  • X Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
  • Ar 2,4-Thiazoldiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2) oder 2,5-Thiazoldiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2) ist und
  • Q² eine Gruppe der Formel IV ist,
  • wobei R² Methyl ist,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Ether-Derivat der Formel I, wobei:
  • Q¹
  • 1-Methyl-2-oxoindolin-5-yl,
  • 1-Methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl,
  • 1-Allyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
  • 1-Ethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
  • 1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
  • 1-(2-Propinyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
  • 8-Chlor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl,
  • 7-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl,
  • 8-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl,
  • 1,8-Dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl, oder
  • 1-Methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin- 7-yl ist,
  • X Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
  • Ar 2,4-Thiophendiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2), 2,5-Thiophendiyl oder 2,5-Thiazoldiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2) ist, und
  • Q² eine Gruppe der Formel IV ist,
  • wobei R² Methyl ist,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Ether-Derivat der Formel I, wobei:
  • Q¹ 1-Methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl oder 1-Methyl-2- oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl ist,
  • X Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
  • Ar 1,3-Phenylen oder 5-Fluor-1,3-phenylen ist, und
  • Q² eine Gruppe der Formel IV ist,
  • wobei R² Methyl ist,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Ether-Derivat der Formel I, wobei:
  • Q¹
  • 1-Methyl-2-oxoindolin-5-yl,
  • 1-Methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl,
  • 1-Allyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
  • 1-Ethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
  • 1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
  • 1-(2-Propinyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
  • 8-Chlor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl,
  • 7-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl,
  • 8-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl,
  • 1,8-Dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl oder
  • 1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin- 7-yl ist,
  • X Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
  • Ar 1,3-Phenylen oder 5-Fluor-1,3-phenylen ist,
  • und Q² eine Gruppe der Formel IV ist, wobei R² Methyl ist,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Konkrete, besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die folgenden Verbindungen der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
  • (2S,4R)-4-[5-Fluor-3-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran oder
  • (2S,4R)-4-[5-Fluor-3-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-2- methyltetrahydropyran.
  • Weitere konkrete, besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die folgenden Verbindungen der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
  • (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyran,
  • (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)thiazol-5-yl]tetrahydropyran,
  • (2S,4R)-4-[2-(7-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]-4-hydroxy-2- methyltetrahydropyran oder
  • (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2- oxoindolin-5-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyran.
  • Weitere konkrete, besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die folgenden Verbindungen der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
  • (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran,
  • (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)thien-4-yl]tetrahydropyran,
  • (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-5-yl]tetrahydropyran,
  • (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2- dihydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran,
  • (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1,8-Dimethyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran,
  • 4-[2-(8-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran,
  • 4-[2-(7-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran, oder
  • (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxoindolin-5-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran.
  • Weitere konkrete, besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die folgenden Verbindungen der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
  • (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]tetrahydropyran,
  • (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)phenyl]tetrahydropyran,
  • (2S,4R)-4-[3-(1-Ethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran,
  • (2S,4R)-4-[3-(7-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran,
  • (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxo-1,2- dihydrochinolin-6-ylthio)phenyl]tetrahydropyran,
  • (2S,4R)-4-[3-(8-Chlor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran, oder
  • (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxoindolin-5-ylthio)phenyl]tetrahydropyran.
  • Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wurde gefunden, daß bestimmten Verbindungen der Erfindung in beträchtlichem Ausmaß die unerwünschte Eigenschaft der Autoinduktion fehlt. Dies wurde beispielsweise bei Verbindungen wie den in den Beispielen 3, 9 und 28 offenbarten festgestellt. Solche Verbindungen sind zur Behandlung von verschiedenen Leukotrien abhängigen Erkrankungen wie entzündlichen und/oder allergischen Erkrankungen von Warmblütern besonders wertvoll, weil sie nicht die Nachteile aufweisen, die sich als Ergebnis der Autoinduktion ergeben können. So wird beispielsweise die Beurteilung von pharmakologischen und toxikologischen Daten komplexer, wenn die Testverbindung in signigikanten Ausmaß Autoinduktion besitzt. Außerdem kann sich durch die Autoinduktion die allgemeine Induktion von Enzymen ergeben, welche nachteilige Wirkungen hätte, beispielsweise eine nachteilige Erhöhung der Metabolisierungsrate von irgendwelchen damit zusammen verabreichten Arzneimitteln.
  • Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wurde gefunden, daß bestimmte Verbindungen der Erfindung kristallin sind. Diese kristallinen Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, für die ein Schmelzpunkt in den nachstehend angegebenen Beispielen angegeben ist, beispielsweise die Verbindungen der Beispiele 27 und 28. Solche Verbindungen sind daher nützlich, wenn ihre Herstellung in größerem Maßstab erforderlich ist. Die Reinigung, Analyse und Handhabung eines Materials ist leichter, wenn es im kristallinen Zustand gebildet wird. Es ist beispielsweise bekannt, daß die Entfernung von Lösungsmittelresten aus unkristallinen, derartigen Materialien problematisch ist. Außerdem ist die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein kristallines Material enthält, ein üblicher Vorgang. Die Zusammensetzung kann beispielsweise in einer Form vorliegen, die sich zur oralen Verwendung eignet, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, oder beispielsweise in einer Form, die sich zur Verabreichung durch Inhalation eignet, beispielsweise als feinverteiltes Pulver oder in einer mikrokristallinen Form. Diese Möglichkeiten zur Formulierung des Materials sind nicht gegeben, wenn es in einem ölartigen Zustand gebildet werden sollte.
  • Eine Verbindung der Erfindung, die ein Ether-Derivat der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, umfaßt, kann nach einem beliebigen Verfahren hergestellt werden, das zur Herstellung von strukturell verwandten Verbindungen anwendbar ist. Derartige Verfahren werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Beispiele veranschaulicht, in denen, sofern nicht anderes angegeben ist, Q¹, X, Ar und Q² jede der oben definierten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß im Falle einer Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy- Gruppe in Q¹, Ar oder Q² jede derartige Gruppe gegebenenfalls mit einer herkömmlichen Schutzgruppe geschützt sein kann, die mit herkömmlichen Maßnahmen entfernt werden kann, wenn dies erwünscht ist.
  • (a) Eine Verbindung der Formel Q¹-X-H wird bequemerweise in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel Z-Ar-Q², wobei Z eine austauschbare Gruppe ist, gekuppelt.
  • Eine geeignete austauschbare Gruppe Z ist beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxy-Gruppe, z.B. eine Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4- sulfonyloxy-Gruppe.
  • Eine geeignete Base für die Kupplungsreaktion ist beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, -(1-4C)Alkoxid, -Hydroxid oder -Hydrid, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, Kaliumbutoxid, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder eine organometallische Base wie (1-4C)Alkyllithium, z.B. n-Butyllithium. Die Kupplungsreaktion wird bequemerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon- 2-on, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150ºC, bequemlicherweise bei oder in der Nähe von 100ºC durchgeführt.
  • Bequemerweise kann die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise eines Metallkatalysators, z.B. Palladium(0) oder Kuppler(I), zum Beispiel Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-bromid, durchgeführt werden.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Amino- oder Alkylamino-Gruppe ist beispielsweise eine Acyl-Gruppe, z.B. eine (2-4C)Alkanoyl-Gruppe (insbesondere Acetyl), eine (1-4C)Alkoxycarbonyl-Gruppe (insbesondere Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl), eine Arylmethoxycarbonyl-Gruppe (insbesondere Benzyloxycarbonyl) oder eine Aroyl-Gruppe (insbesondere Benzoyl). Die Bedingungen zur Abspaltung der obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der gewählten Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Acyl-Gruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonyl- oder eine Aroyl-Gruppe beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Alternativ kann eine Acyl-Gruppe wie eine tert.-Butoxycarbonyl-Gruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure entfernt werden, und eine Arylmethoxycarbonyl-Gruppe wie eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe kann beispielsweise durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Kohlenstoff entfernt werden.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxy-Gruppe ist beispielsweise eine Acyl-Gruppe, z.B. eine (2-4C)Alkanoyl- Gruppe (insbesondere Acetyl), eine Aroyl-Gruppe (insbesondere Benzoyl), eine Arylmethyl-Gruppe (insbesondere Benzyl), eine Tri-(1-4C)alkylsilyl-Gruppe (insbesondere Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl) oder eine Aryldi-(1-4C)alkylsilyl-Gruppe (insbesondere Dimethylphenylsilyl). Die Bedingungen für die Abspaltung der obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der gewählten Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Acyl-Gruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroyl-Gruppe z.B. durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Alternativ kann eine Arylmethyl-Gruppe wie eine Benzyl- Gruppe beispielsweise durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Kohlenstoff entfernt werden. Alternativ kann eine Trialkylsilyl- oder eine Aryldialkylsilyl-Gruppe wie eine tert.-Butyldimethylsilyl- oder eine Dimethylphenylsilyl-Gruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Trifluoressigsäure oder mit einem Alkalimetall- oder Ammoniumfluorid wie Natriumfluorid oder, vorzugsweise, Tetrabutylammoniumfluorid, entfernt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel Q¹-X-H und der Formel Z-Ar-Q² sind nach Standardverfahren der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Ausgangsmaterialien wird in den nicht beschränkenden Beispielen beschrieben. Alternativ sind erforderliche Ausgangsmaterialien nach Verfahren erhältlich, die den veranschaulichten analog sind, was im Rahmen des Könnens eines durchschnittlichen organischen Chemikers liegt. Die Offenbarung der europäischen Patentanmeldungen 0385662, 0420511, 0462812 und 0462813 sind zur Herstellung von geeigneten Ausgangsmaterialien besonders relevant.
  • (b) Eine Verbindung der Formel Q¹-Z, wobei Z eine oben definierte austauschbare Gruppe ist, wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer oben definierten geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel H-X-Ar-Q² gekuppelt.
  • Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem oben definierten geeigneten inerten Lösungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe von 100ºC durchgeführt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart eines oben definierten geeigneten Katalysators durchgeführt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel Q¹-Z und der Formel H-X-Ar-Q² sind nach Standardverfahren der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung von derartigen Ausgangsmaterialien wird in den nicht beschränkenden Beispielen beschrieben. Alternativ sind die erforderlichen Ausgangsmaterialien nach Verfahren erhältlich, die den veranschaulichten analog sind und im Rahmen im Könnens eines durchschnittlichen organischen Chemikers liegen. Die Offenbarungen der europäischen Patentanmeldungen 0385662, 0420511, 0462812 und 0462813 sind zur Herstellung von geeigneten Ausgangsmaterialien besonders relevant.
  • (c) Eine Verbindung der Formel Q¹-X-Z, wobei Z eine oben definierte austauschbare Gruppe ist oder Z eine Gruppe der Formel Q¹-X- sein kann, wenn X eine Thio-Gruppe ist, wird mit einem organometallischen Reagens der Formel M-Ar-Q², wobei M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall wie Lithium oder Calcium ist oder M den Magnesiumhalogenid-Teil eines herkömmlichen Grignard-Reagens, darstellt, gekuppelt.
  • Die Kupplungsreaktion kann zweckmäßigerweise in einem oben definierten geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -80 bis +50ºC, zweckmäßigerweise im Bereich von -80ºC bis zur Raumtemperatur, durchgeführt werden.
  • Die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel Q¹-X-Z und der Formel M-Ar-Q² kann durch Standardverfahren der organischen Chemie erfolgen. Die Herstellung von derartigen Ausgangsmaterialien wird in den nicht beschränkenden Beispielen beschrieben. Alternativ sind die erforderlichen Ausgangsmaterialien durch Verfahren erhältlich, die den veranschaulichten analog sind und im Rahmen des Könnens eines durchschnittlichenen organischen Chemikers liegen. Die Offenbarungen der oben angegebenen europäischen Patentanmeldungen sind zur Herstellung von geeigneten Ausgangsmaterialien besonders relevant.
  • (d) Zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, bei denen X eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe ist, wird eine Verbindung der Formel I, bei der X eine Thio-Gruppe ist, oxidiert.
  • Ein geeignetes Oxidationsmittel ist beispielsweise ein beliebiges Mittel, das auf dem Fachgebiet zur Oxidation von Thio zu Sulfinyl und/oder Sulfonyl bekannt ist, beispielsweise Wasserstoffperoxid, eine Persäure (z.B. 3-Chlorperoxybenzoe- oder Peroxyessigsäure), ein Alkalimetallperoxysulfat (z.B. Kaliumperoxymonosulfat), Chromtrioxid oder gasförmiger Sauerstoff in Gegenwart von Platin. Die Oxidation wird im allgemeinen unter so milden Bedingungen wie möglich durchgeführt und mit der erforderlichen stöchiometrischen Menge an Oxidationsmittel, um die Gefahr einer Überoxidation und Schädigung anderer funktioneller Gruppen zu verringern. Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran oder tert.Butylmethylether und bei einer Temperatur von beispielsweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 15 bis 35ºC, durchgeführt. Wenn eine Verbindung erforderlich ist, die eine Sulfinyl-Gruppe trägt, kann auch ein milderes Oxidationsmittel verwendet werden, beispielsweise Natrium- oder Kaliummetaperjodat, und zwar zweckmäßigerweise in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Ethanol. Wenn eine Verbindung der Formel I, die eine Sulfonyl-Gruppe enthält, erforderlich ist, ist klar, daß diese sowohl durch Oxidation der entsprechenden Sulfinyl-Verbindung als auch der entsprechenden Thio- Verbindung erhältlich ist.
  • (e) Zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, bei denen die R¹-Gruppe in Q² eine (2-5C)Alkanoyl- oder Benzoyl-Gruppe ist, wird eine Verbindung der I, bei der die R¹-Gruppe in Q² Wasserstoff ist, acyliert.
  • Ein geeignetes Acylierungsmittel ist beispielsweise ein beliebiges Mittel, das auf dem Fachgebiet zur Acylierung eines Alkohols zu einem Ester bekannt ist, beispielsweise ein Acylhalogenid, z.B. ein (2-5C)Alkanoylchlorid oder -bromid oder ein Benzoylchlorid oder -bromid, und zwar in Gegenwart einer geeigneten Base wie sie oben definiert ist, ein Alkansäureanhydrid, beispielsweise ein (2-5C)Alkansäureanhydrid, oder ein gemischter Alkansäureanhydrid, beispielsweise der gemischte Anhydrid, der durch Umsetzung einer Alkansäure und eines (1-4C)Alkoxycarbonylhalogenids, beispielsweise eines (1-4C)Alkoxycarbonylchlorids, in Gegenwart einer geeigneten Base gebildet wird. Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Aceton, Tetrahydrofuran, tert.-Butylmethylether oder Eisessig und bei einer Temperatur von beispielsweise bei oder in der Nähe der Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich 15 bis 35ºC, durchgeführt. Eine geeignete Base ist, wenn eine solche erforderlich ist, beispielsweise Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N- Methylmorpholin, ein Alkalimetallcarbonat, z.B. Kaliumcarbonat, oder ein Alkalimetallcarboxylat, z.B. Natriumacetat.
  • (f) Zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, bei denen Q¹ einen Alkyl- oder substituierten Alkyl- Substituenten an einem verfügbaren Stickstoffatom trägt, wird eine Verbindung der Formel I, bei der Q¹ ein Wasserstoffatom an dem verfügbaren Stickstoffatom trägt, alkyliert.
  • Ein geeignetes Alkylierungsmittel ist beispielsweise ein beliebiges Mittel, das auf dem Fachgebiet zur Alkylierung eines verfügbaren Stickstoffatoms bekannt ist, beispielsweise ein Alkyl- oder substituiertes Alkylhalogenid, z.B. ein (1-4C)Alkylchlorid, -bromid oder -jodid, oder ein substituiertes (1-4C)Alkylchlorid, -bromid oder -jodid, und zwar in Gegenwart einer oben definierten geeigneten Base. Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N-N- Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Umgebungstemperatur.
  • (g) Zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, bei denen Q¹ einen oder zwei Thioxo-Substituenten trägt, wird eine Verbindung der Formel I, bei der Q¹ ein oder zwei Oxo-Substituenten trägt, mit einem Thiatierungs-Reagens umgesetzt, so daß jeder Oxo-Substituent in einen Thioxo- Substituenten umgewandelt wird.
  • Ein geeignetes Thiatierungsreagens ist beispielsweise ein bliebiges Mittel, das auf dem Fachgebiet zur Umwandlung einer Oxo-Gruppe in eine Thiooxo-Gruppe bekannt ist, beispielsweise 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4- diphosphetan-2,4-disulfid (Lawessonsches Reagens) oder Phosphorpentasulfid. Die Thiatierungsreaktion wird im allgemeinen mit der erforderlichen stöchiometrischen Menge an Thiatierungsreagens durchgeführt, um das Risiko einer Schädigung anderer funktioneller Gruppen zu verringern. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Toluol, Xylol oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von beispielsweise bei oder in der Nähe der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, d.h. im Bereich 65 bis 150ºC, durchgeführt.
  • Wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer neuen Verbindung der Formel I erforderlich ist, ist dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens erhältlich. Wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, ist diese erhältlich, indem eines der oben erwähnten Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchgeführt wird, oder indem eine racemische Form der Verbindung unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens aufgetrennt wird.
  • Wie bereits angegeben, handelt es sich bei den Verbindungen der Formel I um Inhibitoren des Enzyms 5-LO. Die Wirkungen dieser Inhibition können mit einem oder mehreren der unten angegebenen Standardverfahren demonstriert werden:
  • a) Einem In-vitro-Assay-System, bei dem eine Testverbindung mit heparinisiertem menschlichen Blut inkubiert wird, und zwar vor der Reizung mit dem Calcium- Ionophor A23187, und dann indirekt die inhibitorischen Wirkungen auf 5-LO gemessen werden, indem die Menge an LTB&sub4; unter Anwendung des spezifischen Radioimmunoassays gemessen wird, der von Carey und Forder beschrieben wurde (F. Carey und R. A. Forder, Prostaglandins, Leukotrienes Med. 1986, 22, 57; Prostaglandins 1984, 28, 666; Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P) und bei dem ein Protein-LTB&sub4;-Konjugat verwendet wird, das unter Anwendung des Verfahrens von Young et al. (Prostaglandins 1983, 26(4), 605-613) hergestellt wurde. Die Wirkungen einer Testverbindung auf das Enzym Cyclooxygenase (das an dem alternativen Stoffwechselweg für Arachidonsäure beteiligt ist und für die Bildung von Prostaglandinen, Thromboxanen und verwandten Metaboliten verantwortlich ist) können zur gleichen Zeit unter Anwendung des spezifischen Radioimmunoassays für Thromboxan B&sub2;(TxB&sub2;) bestimmt werden, der von Carey und Forder (vgl. oben) beschrieben wurde. Dieser Test liefert einen Hinweis auf die Wirkungen einer Testverbindung gegen 5-LO und ebenso Cyclooxygenase in Gegenwart von Blutzellen und -proteinen. Er erlaubt die Bestimmung der Selektivität der inhibitorischen Wirkung auf 5-LO oder Cyclooxygenase.
  • b) Einem Ex-vivo-Assay-System, bei dem es sich um eine Variation des obigen Tests a) handelt, das mit folgendem verbunden ist: Verabreichung einer Testverbindung an eine Gruppe von Ratten (gewöhnlich oral, und zwar in Form der Suspension, die entsteht, wenn eine Lösung des Testverbindung in Dimethylsulfoxid zu Carboxymethylcellulose gegeben wird), Blutentnahme, Heparinisierung, Reizung mit A23187 und Radioimmunoassay von LTB&sub4; und TxB&sub2;. Dieser Test liefert einen Hinweis auf die Bioverfügbarkeit einer Testverbindung als Inhibitor von 5-LO oder Cyclooxygenase.
  • c) Einem In-vivo-System, mit dem die Wirkungen einer Testverbindung, die oral an eine Gruppe von männlichen Ratte verabreicht wird, gegen die Freisetzung von LTB&sub4; bestimmt werden, die durch Zymosan in einem Luftbeutel induziert wird, der im subkutanen Gewebe des Rückens von Ratten gebildet wurde. Die Ratten werden anästhesiert und die Luftbeuten durch Injektion von steriler Luft (20 ml) gebildet. Eine weitere Injektion von Luft (10 ml) wird auf ähnliche Weise nach 3 Tage verabreicht. 6 Tage nach der anfänglichen Luftinjektion wird die Testverbindung verabreicht (gewöhnlich oral in Form der Suspension, die gebildet wird, wenn eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid zu Hydroxypropylmethylcellulose gegeben wird), worauf Zymosan (1 ml einer 1%igen Suspension in physiologischer Kochsalzlösung) in die Beuten injiziert wird. Nach 3 h werden die Ratten getötet und die Luftbeuten mit physiologischer Kochsalzlösung ausgespült, worauf zur Bestimmung von LTB&sub4; in den Waschfraktionen der oben beschriebene spezifische Radioimmunoassay angewendet wird. Dieser Test zeigt die inhibierenden Wirkungen gegen 5-LO in einem entzündlichem Milieu.
  • Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I wie erwartet mit den strukturellen Änderungen variieren, besitzen die Verbindungen der Formel I im allgemeinen 5-LO-inhibierende Wirkungen bei den folgenden Konzentrationien oder Dosen in einem oder mehreren der obigen Tests a)-c):
  • Test a): eine IC&sub5;&sub0; (LTB&sub4;) in Bereich von beispielsweise 0,01-40 uM,
  • eine IC&sub5;&sub0; (TxB&sub2;) im Bereich von beispielsweise 40-200 uM,
  • Test b): eine orale ED&sub5;&sub0; (LTB&sub4;) im Bereich von beispielsweise 0,1-100 mg/kg,
  • Test c): eine orale ED&sub5;&sub0; (LTB&sub4;) im Bereich von beispielsweise 0,1-100 mg/kg.
  • In den Tests b) und/oder c) zeigen sich weder offenkundige Toxizität noch andere ungünstige Wirkungen, wenn Verbindungen der Formel I mit mehreren Vielfachen ihrer minimalen Inhibitionsdosis oder -konzentration verabreicht werden.
  • So hat beispielsweise die Verbindung (2S,4R)-4-[5-Fluor-3- (1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran eine IC&sub5;&sub0; von 0,03 uM gegen LTB&sub4; in Test a) und eine ED&sub5;&sub0; von etwa 0,15 mg/kg gegen LTB&sub4; in Test c). Die Verbindung (2S,4R)-4- Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran hat eine IC&sub5;&sub0; von 0,03 uM gegen LTB&sub4; in Test a) und eine ED&sub5;&sub0; von etwa 0,02 mg/kg gegen LTB&sub4; in Test c). Die Verbindung (2S,4R)-4- Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxoindolin-5- ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran hat eine IC&sub5;&sub0; von 0,02 uM gegen LTB&sub4; in Test a) und eine ED&sub5;&sub0; von etwa 0,05 mg/kg gegen LTB&sub4; in Test c). Die Verbindung (2S,4R)-4-Hydroxy-2- methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6- ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyran hat eine IC&sub5;&sub0; von 0,05 uM gegen LTB&sub4; in Test a) und eine ED&sub5;&sub0; von etwa 0,2 mg/kg gegen LTB&sub4; in Test c).
  • Diese Verbindungen sind Beispiele für Verbindungen der Erfindung, die selektive inhibitorische Eigenschaften gegen 5-LO zeigen, und zwar Cyclooxygenase gegenübergestellt, wobei von diesen selektiven Eigenschaften erwartet wird, daß sie verbesserte therapeutische Eigenschaften verleihen, beispielsweise eine Verringerung oder die Befreiung von den gastrointestinalen Nebenwirkungen, die häufig mit Cyclooxygenase-Inhibitoren wie Indomethacin verbunden sind.
  • Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Ether- Derivat der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in einer Form vorliegen, die zur oralen Verwendung geeignet ist, beispielsweise als Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion, zur topischen Verwendung, beispielsweise als Creme, Salbe, Gel oder wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, zur nasalen Verwendung, beispielsweise als Schnupfmittel, Nasenspray oder Nasentropfen, zur vaginalen oder rektalen Verwendung, beispielsweise als Suppositorium, zur Verabreichung durch Inhalation, beispielsweise als feinverteiltes Pulver, z.B. ein Trockenpulver, eine mikrokristalline Form oder als flüssiges Aerosol, zur sublingualen oder bukkalen Verwendung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, oder zur parenteralen Verwendung (einschließlich der intravenösen, subkutanen, intramuskulären, intravaskulären oder der Verwendung als Infusion) beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension. Im allgemeinen können die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung von üblichen Arzneimittelträger hergestellt werden.
  • Die Menge an wirksamen Inhaltsstoff (d.h. einem Ether- Derivat der Formel I oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon), die mit einem oder mehreren Arzneimittelträgern zur Herstellung einer einzelnen Dosierungsform kombiniert wird, variiert notwendigerweise in Abhängigkeit vom behandelten Empfänger und dem besonderen Verabreichungsweg. Beispielsweise enthält eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen bestimmt ist, im allgemeinen beispielsweise 0,5 mg bis 2 g des wirksamen Mittels, vermischt mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge an Arzneimittelträgern, die von 5 bis 98 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung variieren kann. Die Dosiereinheit enthält im allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg des wirksamen Inhaltsstoffs.
  • Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Ether- Derivat der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, zur Verwendung in einem therapeutischen Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers bereitgestellt.
  • Die Erfindung umfaßt außerdem ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die alleine oder zum Teil von einem oder mehreren Leukotrienen hervorgerufen werden, bei dem einem Warmblüter, der eine derartige Behandlung benötigt, eine wirksame Menge eines oben definierten wirksamen Inhaltsstoffs verabreicht wird. Die Erfindung gibt ferner die Verwendung eines derartigen wirksamen Inhaltsstoffs zur Herstellung eines neuen Arzneimittels zur Verwendung gegen durch Leukotriene vermittelte Krankheiten oder medizinische Zustände an.
  • Die Höhe der Dosis an einer Verbindung der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke variiert natürlich in Abhängigkeit von der Natur und der Schwere der Beschwerden, dem Alter und dem Geschlecht des Tiers oder des Patienten und dem Verabreichungsweg, nämlich nach wohlbekannten Grundsätzen der Medizin. Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung solcher Erkrankungen wie allergischen und entzündlichen Zuständen und Störungen des Knochenmetabolismus geeignet, die alleine oder zum Teil durch die Wirkungen der Metaboliten von Arachidonsäure verursacht werden, welche durch den linearen (5-LO-katalysierten) Stoffwechselweg entstehen, und insbesondere durch die Leukotriene, deren Produktion durch 5-LO verursacht wird. Wie bereits erwähnt, umfassen derartige Beschwerden beispielsweise asthmatische Beschwerden, allergische Reaktionen, die allergische Rhinitis, den allergischen Schock, die Psoriasis, atopische Dermatitis, kardiovaskuläre und cerebrovaskuläre Störungen, arthritische und entzündliche Gelenkerkrankungen, entzündliche Darmerkrankungen, die Konjunktivitis, Schock- oder Traumazustände und verschiedene Störungen des Knochenmetabolismus.
  • Bei der Verwendung einer Verbindung der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird diese im allgemeinen so verabreicht, daß eine tägliche Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 bis 75 mg/kg Körpergewicht aufgenommen wird, die, falls erwünscht, in aufgeteilten Dosen verabreicht wird. Im allgemeinen werden geringere Dosen verabreicht, wenn ein parenteraler Weg eingeschlagen wird. So wird beispielsweise im allgemeinen zur intravenösen Verabreichung eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 30 mg/kg Körpergewicht verwendet. Ähnlich wird zur Verabreichung durch Inhalation eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 25 mg/kg Körpergewicht verwendet.
  • Obwohl die Verbindungen der Formel I hauptsächlich als therapeutische Mittel zur Verwendung in Warmblütern (einschließlich des Menschen) wertvoll sind, sind sie auch immer dann verwendbar, wenn das Enzym 5-LO inhibiert werden soll. Somit sind sie als pharmakologische Standards zur Verwendung bei der Entwicklung von neuen biologischen Tests und bei der Suche nach neuen pharmakologischen Mitteln hilfreich.
  • Wegen ihrer Wirkungen auf die Leukotrien-Produktion haben die Verbindungen der Formel I bestimmte zellschützende Wirkungen. Beispielsweise sind sie verwendbar zur Verringerung oder Unterdrückung einiger der ungünstigen gastrointestinalen Wirkungen der Cyclooxygenase-inhibierenden nicht-steroiden entzündungshemmenden Mittel (NSAIA), beispielsweise Indomethacin, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sulindac, Tometin und Piroxicam. Außerdem kann die Zusammenverabreichung eines 5-LO-Inhibitors der Formel I mit einem NSAIA zur Verringerung der Menge an diesem letzterem Mittel führen, die erforderlich ist, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, wodurch die Wahrscheinlichkeit von schädlichen Nebenwirkungen verringert wird. Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Ether-Derivat der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, nämlich wie oben definiert, in Verbindung oder im Gemisch mit einem Cyclooxygenase- inhibierenden nicht-steroiden entzündungshemmenden Mittel (beispielsweise wie oben definiert) und ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.
  • Die zellschützenden Wirkungen der Verbindungen der Formel I können beispielsweise mit einem Standard-Labormodell demonstriert werden, mit dem der Schutz gegen die durch Indomethacin induzierte oder durch Ethanol induzierte Ulzerierung des Gastrointestinaltrakts von Ratten bewertet wird.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können außerdem ein oder mehrere therapeutische oder prophylaktische Mittel enthalten, die bekanntermaßen für die unter Behandlung stehende Krankheit verwendbar sind. So kann beispielsweise ein bekannter Blutplättchenaggregations-Inhibitor, ein hypolipidämisches Mittel, ein antihypertensives Mittel, ein β-adrenerger Blocker oder ein Vasodilator vorteilhafterweise ebenfalls in einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach der Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung von Herz- oder Gefäßkrankheiten oder -beschwerden vorhanden sein. Auf ähnliche Weise kann, um ein Beispiel zu geben, ein Antihistamin, ein Steroid (beispielsweise Beclomethasondipropionat), Natriumchromoglycat, ein Phosphodiesterase-Inhibitor oder ein β-adrenerges Stimulanz vorteilhafterweise ebenfalls in einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach der Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung pulmonarer Krankheiten oder Beschwerden vorhanden sein.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht, für die, wenn nichts anderes angegeben ist, folgendes gilt:
  • (i) Eindampfungen wurden durch Rotationseindampfung im Vakuum durchgeführt. Die Aufarbeitungsverfahren wurden nach der Entfernung von Feststoffrückständen durch Filtration durchgeführt.
  • (ii) Die Arbeitsschritte wurden bei Raumtemperatur ausgeführt, d.h. im Bereich 18 bis 25ºC, und unter einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise Argon.
  • (iii) Die Säulenchromatographie (nach dem Blitzverfahren) und die Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) wurden auf Merck Kieselgelsilica (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303)-Umkehrphasensilica durchgeführt, die von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, erhältlich sind.
  • (iv) Die Ausbeuten sind nur zur Veranschaulichung angegeben und nicht notwendigerweise die maximal erreichbaren.
  • (v) Die Endprodukte der Formel I hatten zufriedenstellende Mikroanalysen und ihre Strukturen wurden durch Kernmagnetresonanz (NMR)- und massenspektroskopische Techniken bestätigt. Sofern nichts anderes angegeben ist, wurden zur Bestimmung der NMR-Spektraldaten CDCl&sub3;-Lösungen der Endprodukte der Formel I verwendet. Die Werte für die chemischen Verschiebungen wurden auf der δ-Skala bestimmt. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: s, Singulett, d, Dublett, t, Triplett, q, Quartett, m, Multiplett.
  • (vi) Die Zwischenprodukte wurden nicht immer vollständig charakterisiert, und die Reinheit wurde durch Dünnschichtchromatographie, Infrarto-(IR)- oder NMR-Analyse bestimmt.
  • (vii) Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und wurden unter Verwendung einer automatischen Schmelzpunktvorrichtung vom Typ Mettler SP62 oder einer Ölbad-Vorrichtung bestimmt, wobei die Schmelzpunkte der Endprodukte der Formel I nach der Umkristallisation aus einem üblichen organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, und zwar alleine oder im Gemisch, bestimmt wurden.
  • (viii) Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
  • NMP N-Methylpyrrolidon-2-on,
  • DMF N,N-Dimethylformamid,
  • THF Tetrahydrofuran,
  • DMSO Dimethylsulfoxid.
    • Beispiel 1
  • Ein Gemisch aus 6-Mercapto-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (0,19 g), (2S,4R)-4-(3,5-Difluorphenyl)-4- hydroxy-2-methyltetrahydropyran (0,23 g), Lithiumhydroxid- Monohydrat (0,05 g) und NMP (1 ml) wurde 6 h unter Rühren auf 130ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von ansteigend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich (2S,4R)-4-[5-Fluor-3-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran (0,065 g, 16 %) mit Fp. 181-183ºC (aus Methanol umkristallisiert).
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,5 - 1,75 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,85 - 4,0 (m, 3H), 6,7 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,36 (m, 1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Mercapto-1-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on wurde folgendermaßen erhalten:
  • Ein Gemisch aus konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (5 Tropfen) und Wasser (50 ml) wurde zu einem gerührten Gemisch aus Di-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)disulfid (europäische Patentanmeldung 0462812, Beispiel 7, 38,4 g), Triphenylphosphin (29 g) und 1,4- Dioxan (300 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Dann wurde das Gemisch durch Eindampfen auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 0,5 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether gewaschen und dann durch Zugabe von verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert. Das saure Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Ölrückstand wurde in Diethylether gelöst und mit Hexan versetzt. So ergab sich 6-Mercapto-1- methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on in Form eines Feststoffs (35,5 g, 92 %), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete (2S,4R)-4-(3,5- Difluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem im ersten Absatz des Teils von Beispiel 9 der europäischen Patentanmeldung 0462813, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft, analog ist, wurde das aus 3,5-Difluorbrombenzol erhaltene Grignard-Reagens mit (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on (europäische Patentanmeldung 0385662, Beispiel 20) unter Erhalt von (2S,4R)-4-(3,5-Difluorphenyl)-4- hydroxy-2-methyltetrahydropyran mit 25 % Ausbeute in Form eines Öls umgesetzt.
    • Beispiel 2
  • Ein Gemisch aus (2S,4R)-4-[5-Fluor-3-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-hydroxy-2- methyltetrahydropyran (0, 095 g), Kaliumperoxymonosulfat (0,22 g), Ethanol (2 ml) und Wasser (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich (2S,4R)- 4-[5-Fluor-3-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6- ylsulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran (0,06 g, 58 %) mit Fp. 151-154ºC (aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert).
  • NMR-Spektrum: 1,22 (d, 3H), 1,55 - 1,80 (m, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,85 - 4,0 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,8 - 7,9 (m, 2H).
    • Beispiel 3
  • 6-Mercapto-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (0,052 g) wurde zu einem Gemisch aus (2S,4R)-4-(2-Chlorthiazol-5-yl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran (0,062 g), Kaliumcarbonat (0,04 g) und NMP (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 90 min unter Rühren auf 100ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 1:3-Gemisches aus Petrolether (Kp. 40-60ºC) und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2- (1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyran (0,064 g, 62 %) in Form eines Schaums.
  • NMR-Spektrum: 1,17 (d, 3H), 1,6 - 1,9 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,9 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,55 (m, 1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete (2S,4R)-4-(2-Chlorthiazol-5-yl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:
  • Eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumnitrit (6,9 g) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2-Aminothiazol (10 g) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (50 ml), die auf 0ºC abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC 75 min gerührt. Dann wurde portionsweise Kupfer(I)-chlorid (9,9 g) dazugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 0ºC gehalten und das Gemisch 2,5 h gerührt wurde. Dann wurde das Gemisch durch Zugabe von 10 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Destillation gereinigt. So ergab sich 2-Chlorthiazol (3,95 g, Kp. 68ºC bei 68 mm Quecksilber).
  • Eine Lösung von 2-Chlorthiazol (0,5 g) in Diethylether (4 ml) und n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 1,8 ml) wurden gleichzeitig während 10 min zu Diethylether (5 ml), der auf -78ºC abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 3,5 h gerührt und dann auf -20ºC erwärmen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch wieder auf -78ºC abgekühlt und eine Lösung von (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on [europäische Patentanmeldung 0385662 (Beispiel 20), 0,43 g] in Diethylether (4 ml) dazugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und auf -10ºC erwärmen gelassen. Dann wurde eine 5%ige wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid dazugegeben und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 1:1-Gemisches aus Petrolether (Kp. 40-60ºC) und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich (2S,4R)-4-(2-Chlorthiazol- 5-yl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran (0,11 g, 13 %) in Form eines Öls.
    • Beispiel 4
  • 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,493 g) wurde zu einer gerührten Lösung von (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyran (0,28 g) in Methylenchlorid (5 ml), das auf 0ºC abgekühlt worden war, gegeben. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 h gerührt. Anschließend wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung dazugegeben und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 1:4-Gemisches aus Petrolether (Kp.: 40-60ºC) und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)thiazol-5-yl]tetrahydropyran (0,22 g, 72 %) in Form eines Öls.
  • NMR-Spektrum: 1,20 - 1,22 (d, 3H), 1,69 - 1,75 (m, 1H), 1,80 - 1,84 (m, 1H), 1,88 - 1,94 (m, 1H), 2,06 - 2,09 (m, 1H), 2,31 (s, 1H), 2,67 - 2,71 (m, 2H), 2,97 - 3,01 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,87 - 3,95 (m, 3H), 7,10 - 7,12 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,86 - 7,88 (m, 1H), 7,96 - 7,99 (m, 1H).
    • Beispiel 5
  • Ein Gemisch aus 6-Jod-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2-on (1,15 g), (2S,4R)-4-Hydroxy-4-(2-mercaptothien-4-yl)- 2-methyltetrahydropyran (0,92 g), Kupfer(I)-chlorid (0,12 g), Kaliumcarbonat (1,66 g) und DMF (40 ml) wurde 2 h unter Rühren auf 130ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemisch aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran in Form eines Schaums (0,6 g).
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,7 (m, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,9 (m, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (m, 4H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Jod-1-methyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on wurde folgendermaßen erhalten:
  • Ein Gemisch aus 1-Methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-2-on (europäische Patentanmeldung 0420511, Beispiel 1,8 g), 10%igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (2 g) und Ethanol (60 ml) wurde unter einem Druck von 3,5 Atmosphären Wasserstoff 24 h gerührt. Dann wurde das Gemisch filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 9:1-Gemisches aus Methylenchlorid und Diethylether als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (7,88 g, 98 %) in Form eines Öls.
  • Ein Gemisch aus einem Teil (1,2 g) des so erhaltenen Produkts, Jodmonochlorid (1,9 g) und Eisessig (25 ml) wurde 2 h unter Rühren auf 80ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in verdünnte wäßrige Natriumthiosulfat-Lösung eingegossen. Das Gemisch wurde durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat- Lösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert. So ergab sich 6- Jod-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (1,09 g, 51 %).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,65 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,6 (m, 2H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete (2S,4R)-4-Hydroxy-4-(2- mercaptothien-4-yl)-2-methyltetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:
  • n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 28,2 ml) wurde zu einem gerührten Gemisch aus 2,4-Dibromthiophen (J. Org. Chem. 1988, 53, 417, 10 g) und Diethylether (150 ml), das auf -75ºC abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde bei -75ºC 1 h gerührt. Dann wurde eine Lösung von Dimethyldisulfid (3,1 g) in Diethylether (10 ml) dazugegeben und das Gemisch während 1 h auf -20ºC erwärmen gelassen. Dann wurde das Gemisch in Wasser eingegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich 4-Brom-2- methylthiothiophen (8,9 g).
  • n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 14,7 ml) wurde zu einer gerührten Lösung eines Teils (4,9 g) des so erhaltenen Materials in Diethylether (70 ml), der auf -70ºC abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde bei -70ºC 30 min gerührt. Dann wurde eine Lösung von (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on (2 g) in Diethylether (5 ml) dazugegeben. Das Gemisch wurde bei -70ºC 30 min gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde in Wasser eingegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergaben sich (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-(2- methylthiothien-4-yl)tetrahydropyran (0,65 g),
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,7 (m, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 3,9 (m, 3H), 7,1 (m, 2H),
  • und (2S,4S)-4-Hydroxy-2-methyl-4-(2-methylthiothien-4- yl)tetrahydropyran (2,45 g),
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;+D&sub2;O): 1,2 (d, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 7,1 (m, 2H).
  • Nach der Wiederholung der obigen Umsetzung wurde ein Gemisch aus dem so erhaltenen Produkt (1,1 g), Natriummethanthiolat (0,42 g) und DMF (20 ml) 90 min unter Rühren auf 130ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich (2S,4R)-4-Hydroxy-4-(2-mercaptothien- 4-yl)-2-methyltetrahydropyran in Form einer Flüssigkeit (0,92 g), die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 6
  • Ein Gemisch aus 6-Mercapto-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (0,23 g), (2S,4R)-4-Hydroxy-4-(3-jodphenyl)- 2-methyltetrahydropyran (0,35 g), Kaliumcarbonat (0,2 g), Kupfer(I)-chlorid (0,05 g) und DMF (3 ml) wurde 2 h unter Rühren auf 120ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich (2S,4R)-4-Hydroxy- 2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6- ylthio)phenyl]tetrahydropyran (0,33 g) mit Fp. 135-137ºC (aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert).
  • NMR-Spektrum: 1,21 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 4H), 7,47 (m, 1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete (2S,4R)-4-Hydroxy-4-(3- jodphenyl)-2-methyltetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:
  • n-Butyllithium (1,5 M in Hexan, 40 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1,3-Dijodbenzol (19,8 g) in THF (200 ml), die auf -70ºC abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde bei -70ºC 12 min gerührt. Dann wurde (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on (5,7 g) dazugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dann wurde das Gemisch durch Zugabe von Eisessig angesäuert und zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in Diethylether (50 ml) wurde zu konzentrierter Schwefelsäure (35 % V/V, 200 ml), die auf 0ºC abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf zerstoßenes Eis gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich (2S,4R)-4-Hydroxy-4-(3- jodphenyl)-2-methyltetrahydropyran (12 g, 75 %).
    • Beispiel 7
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 2 beschriebenen analog ist, wurde (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl- 4-[3-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]tetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4-Hydroxy- 2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6- ylsulfonyl)phenyl]tetrahydropyran mit 82 % Ausbeute oxidiert.
  • NMR-Spektrum: 1,22 (d, 3H), 1,5 - 1,95 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,65 - 7,75 (m, 2H), 7,8 - 7,9 (m, 2H).
    • Beispiel 8
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen analog ist, wurde 1-Ethyl-6-mercapto-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on mit (2S,4R)-4-Hydroxy-4-(3- jodphenyl)-2-methyltetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4-[3-(1-Ethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6- ylthio)phenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran mit 55 % Ausbeute und Fp. 148-149ºC (aus Diethylether umkristallisiert) umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,15 - 1,3 (m, 6H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,85 - 4,05 (m, 5H), 6,96 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 4H), 7,48 (m, 1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Ethyl-6-mercapto- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on wurde folgendermaßen erhalten:
  • Ein Gemisch aus 2-Hydroxychinolin (12 g), 10%igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (5 g) und Ethanol (150 ml) wurde unter einem Druck von 5 Atmosphären Wasserstoff 36 h gerührt. Dann wurde das Gemisch filtriert und eingedampft. So ergab sich 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin- 2-on (9,0 g) mit Fp. 156-158ºC.
  • Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl, 0,23 g) wurde zu einem gerührten Gemisch aus 1,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-on (0,64 g), Ethyljodid (1,7 ml) und DMF (5 ml), das auf 0ºC abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 90 min gerührt. Dann wurde das Gemisch durch Zugabe von Eisessig angesäuert. Anschließend wurde das Gemisch zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemisch aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 1-Ethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on in Form eines Öls (0,7 g, 91 %).
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Material und Chlorsulfonsäure (1,2 ml) wurde 1 h unter Rühren auf 60ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf zerstoßenes Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. So wurde 1-Ethyl-2- oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonylchlorid (0,7 g, 70 %) erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Material, Trimethylsilylchlorid (2,27 ml), Kaliumjodid (3,4 g) und Acetonitril (20 ml) wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser (200 ml) dazugegeben und das Gemisch durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf pH 8 basisch gemacht. Anschließend wurde Natriummetabisulfit portionsweise dazugegeben, um die durch das Vorliegen von Jod sich ergebende braune Färbung zu entfernen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich Di-(1-ethyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-yl)disulfid in Form eines Gummis (0,52 g), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem im ersten Abschnitt des Teils von Beispiel 1 analog ist, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft, wurde Di-(1- ethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfid unter Erhalt von 1-Ethyl-6-mercapto-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- on in Form eines Gummis mit 70 % Ausbeute reduziert.
    • Beispiel 9
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 4 beschriebenen analog ist, wurde (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl- 4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4- Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)thien-4-yl]tetrahydropyran mit 52 % Ausbeute und einem Fp. von 64-66ºC und nach der Umkristallisation aus einem 50:1-Gemisch aus Diethylether und Methylenchlorid mit einem Fp. von 110ºC oxidiert.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,6 - 1,82 (m, 3H), 1,96 - 2,05 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,83 - 3,91 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,88 (m, 1H).
    • Beispiel 10
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen analog ist, wurde 6-Mercapto-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on mit (2S,4R)-4-Hydroxy-4-(3-jodphenyl)-2-methyltetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4- Hydroxy-2-methyl-4-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6- ylthio)phenyl]tetrahydropyran mit 25 % Ausbeute und Fp. 180-181ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert) umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,21 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 6,72 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,9 (breit s, 1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Mercapto-1,2,3,4- tetrachinolin-2-on wurde folgendermaßen erhalten:
  • Unter Anwendung von Verfahren, das den im dritten, vierten und fünften Absatz des Teils von Beispiel 8, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft, beschriebenen analog sind, wurde 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on nacheinander umgewandelt in:
  • 2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonylchlorid mit 82 % Ausbeute, Fp. 205-208ºC,
  • Di-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfid mit 95 % Ausbeute, Fp. 264-265ºC und
  • 6-Mercapto-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on mit 70 % Ausbeute, Fp. 154-156ºC.
    • Beispiel 11
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 2 beschriebenen analog ist, wurde (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl- 4-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]tetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4-Hydroxy-2- methyl-4-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6- ylsulfonyl]phenyl]tetrahydropyran mit 51 % Ausbeute und Fp. 178-180ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert) oxidiert.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 3H), 1,9 (s, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,7 - 7,9 (m, 3H), 8,1 (m, 1H), 8,4 (breit s, 1H).
    • Beispiel 12
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 2 beschriebenen analog ist, wurde (2S,4R)-4-[3-(1-Ethyl-2- oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-hydroxy- 2-methyltetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4-[3-(1- Ethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran mit 97 % Ausbeute und Fp. 122-124ºC (aus Diethylether umkristallisiert) oxidiert.
  • NMR-Spektrum: 1,15 - 1,3 (m, 6H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,85 - 4,05 (m, 5H), 7,1 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,6 - 7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 2H), 8,12 (m, 1H).
    • Beispiel 13
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen analog ist, wurde 7-Fluor-6-mercapto-1- methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on mit (2S,4R)-4- Hydroxy-4-(3-jodphenyl)-2-methyltetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4-[3-(7-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran mit 55 % Ausbeute und Fp. 90-92ºC (aus Diethylether umkristallisiert) umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 - 7,35 (m, 3H), 7,45 (m, 1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Fluor-6-mercapto-1- methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on wurde folgendermaßen erhalten:
  • Ein Gemisch aus 2,4-Difluorbenzaldehyd (2,84 g), Trimethylphosphonoacetat (4,5 g), Kaliumcarbonat (3,1 g) und Wasser (2 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Dann wurde Wasser (50 ml) dazugegeben und der Niederschlag isoliert und getrocknet. So ergab sich Methyl-2,4-difluorcinnamat (3,2 g, 80 %) mit Fp. 38-40ºC.
  • Ein Gemisch aus einem Teil (3 g) des so erhaltenen Materials und einer Lösung von Methylamin (16,5 g) in Ethanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 2,4-Difluor-N-methylcinnamamid (1,57 g, 45 %) mit Fp. 142-143ºC.
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Material, 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator (0,2 g) und Ethanol (50 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 2 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter Erhalt von 3-(2,4-Difluorphenyl)-N-methylcinnamamid (1,46 g, 93 %) mit Fp. 90-91ºC eingedampft.
  • Dann wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,3 g) portionsweise zu einer gerührten Lösung eines Teils (1,3 g) des N-Methylpropionamids in NMP (10 ml) gegeben und das Gemisch 3 h bei Raumtemperatur und 30 min bei 60ºC gerührt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7-Fluor-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (0,38 g, 32 %) in Form eines Gummis.
  • Unter Anwendung von Verfahren, die den im dritten, vierten und fünften Absatz des Teils von Beispiel 8 beschriebenen analog sind, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft, wurde 7-Fluor-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on nacheinander umgewandelt in:
  • 7-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6- ylsulfonylchlorid mit 96 % Ausbeute, Fp. 122-124ºC,
  • Di-(7-fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)disulfid mit 95 % Ausbeute, Fp. 163-165ºC, und
  • 7-Fluor-6-mercapto-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on mit 83 % Ausbeute, Fp. 114-115ºC.
    • Beispiel 14
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 2 beschriebenen analog ist, wurde (2S,4R)-4-[3-(7-Fluor-1- methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4- hydroxy-2-methyltetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4- [3-(7-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl- sulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran mit 64 % Ausbeute und Fp. 135-138ºC (aus Diethylether umkristallisiert) oxidiert.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 6,7 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,8 - 8,0 (m, 2H), 8,15 (m, 1H).
    • Beispiel 15
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen analog ist, wurde 5-Fluor-6-mercapto-1- methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on mit (2S,4R)-4- Hydroxy-(3-jodphenyl)-2-methyltetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4-[3-(5-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran mit 82 % Ausbeute und Fp. 141-142ºC (aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert) umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,1 (m, 1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Fluor-6-mercapto-1- methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on wurde folgendermaßen erhalten:
  • Ein Gemisch aus 2,6-Difluorbenzaldehyd (2,84 g), Trimethylphosphonoacetat (4,5 g), Kaliumhydrogencarbonat (4 g) und Wasser (2 ml) wurde 1 h unter kräftigem Rühren auf 100ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurden Wasser (50 ml) und Hexan (5 ml) dazugegeben und das Gemisch gerührt, um den abgesetzten unlöslichen Gummi zum Kristallisieren zu bringen. So ergab sich Methyl-2,6-difluorcinnamat (3,2 g, 81 %) mit Fp. 48-50ºC.
  • Unter Anwendung von Verfahren, die den im zweiten bis fünften Absatz des Teils von Beispiel 13, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft, beschriebenen analog sind, wurde Methyl-2,6-difluorcinnamat nacheinander umgewandelt in:
  • 2,6-Difluor-N-methylcinnamamid mit 67 % Ausbeute, Fp. 143-145ºC,
  • 3-(2,6-Difluorphenyl)-N-methylpropionamid mit 95 % Ausbeute, Fp. 115-117ºC,
  • 5-Fluor-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on mit 74 % Ausbeute, Fp. 55-57ºC,
  • 5-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6- ylsulfonylchlorid mit 79 % Ausbeute, Fp. 129-130ºC,
  • Di-(5-fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)disulfid mit 91 % Ausbeute, Fp. 173-175ºC und
  • 5-Fluor-6-mercapto-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on mit 97 % Ausbeute, Fp. 120-123ºC.
    • Beispiel 16
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 2 beschriebenen analog ist, wurde (2S,4R)-4-[3-(5-Fluor-1- methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4- hydroxy-2-methyltetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4- [3-(5-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl- sulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran mit 63 % Ausbeute und Fp. 149-151ºC (aus einem Gemisch aus Diethylether und Ethylacetat umkristallisiert) oxidiert.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55 - 1,9 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,9 - 8,05 (m, 2H), 8,15 (m, 1H).
    • Beispiel 17
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen analog ist, wurde 8-Chlor-6-mercapto-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on mit (2S,4R)-4-Hydroxy-4-(3-jodphenyl)-2-methyltetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4- [3-(8-Chlor-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran mit 69 % Ausbeute in Form eines Gummis umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,21 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 7,25 - 7,45 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (breit s, 1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 8-Chlor-6-mercapto- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on wurde folgendermaßen erhalten:
  • Eine Lösung von 3-Chlorpropionylchlorid (19,1 ml) in Methylenchlorid (80 ml) wurde tropfenweise während 45 min zu einer gerührten Lösung von 2-Chloranilin (43 ml) in Methylenchlorid (20 ml), die auf 0ºC abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei 0ºC gerührt. Dann wurde Methylenchlorid (100 ml) dazugegeben und das Gemisch mit Wasser gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Hexan trituriert. So ergab sich 3,2'-Dichlorpropionanilid (39,1 g, 90 %), Fp. 79-80ºC.
  • Das so erhaltene Material wurde portionsweise zu Aluminiumchlorid (71,4 g) gegeben und das Gemisch unter Rühren auf 120ºC erhitzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 4 h auf 120ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf 80ºC abgekühlt und auf zerstoßenes Eis gegossen. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich 8-Chlor-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on (28,1 g, 86 %) mit Fp. 107-109ºC.
  • Unter Anwendung von Verfahren, die den im dritten, vierten und fünften Absatz des Teils von Beispiel 8, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft, beschriebenen analog sind, wurde 8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on nacheinander umgewandelt in:
  • 8-Chlor-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonylchlorid mit 84 % Ausbeute, Fp. 185-189ºC,
  • Di-(8-chlor-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfid mit 100 % Ausbeute, Fp. 156-160ºC, und
  • 8-Chlor-6-mercapto-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on mit 74 % Ausbeute, Fp. 163-165ºC (aus einem Gemisch aus Hexan und Diethylether umkristallisiert).
    • Beispiel 18
  • Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl, 0,05 g) wurde portionsweise zu einem gerührten Gemisch aus (2S,4R)- 4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-[3-(8-chlor-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-2-methyltetrahydropyran (0,25 g), Methyljodid (0,105 g) und DMF (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Dann wurde das Gemisch zwischen verdünnter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung und Diethylether ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Rückstand und Tetrabutylammoniumfluorid (0,2 M in THF, 5 ml) wurde 2 h unter Rühren auf 70ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von ansteigend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich (2S,4R)-4-[3-(8- Chlor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran (0,18 g, 89 %) in Form eines Gummis.
  • NMR-Spektrum: 1,21 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 7,2 - 7,45 (m, 4H), 7,55 (m, 1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete (2S,4R)-4-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-4-[3-(8-chlor-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-2-methyltetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:
  • Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl, 0,3 g) wurde portionsweise zu einem gerührten Gemisch aus (2S,4R)-4- Hydroxy-4-(3-jodphenyl)-2-methyltetrahydropyran (1,64 g), 1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopentadecan (im folgenden 15-Krone- 5, 0,05 g) und THF (30 ml) gegeben, worauf das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde tert.- Butyldimethylsilylchlorid (0,9 g) dazugegeben und das Gemisch 6 h unter Rühren auf 60ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Diethylether und einer verdünnten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemisch aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich (2S,4R)- 4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-(3-jodphenyl)-2-methyltetrahydropyran (1,9 g, 88 %) in Form eines Öls.
  • Das so erhaltene Material wurde mit 8-Chlor-6-mercapto- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen analog ist, umgesetzt. So ergab sich (2S,4R)-4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-[3-(8-chlor-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6- ylthio)phenyl]-2-methyltetrahydropyran mit 77 % Ausbeute in Form eines Gummis.
    • Beispiel 19
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 18 beschriebenen analog ist, wurde (2S,4R)-4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-methyl-4-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]tetrahydropyran mit Allylchlorid umgesetzt und das sich ergebende Produkt mit Tetrabutylammoniumfluorid unter Erhalt von (2S,4R)-4-[3-(1-Allyl-2- oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-hydroxy- 2-methyltetrahydropyran mit 86 % Ausbeute und Fp. 107-109ºC (aus Diethylether umkristallisiert) behandelt.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 4,55 (m, 2H), 5,1 - 5,3 (m, 2H), 5,75 - 6,0 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 4H), 7,5 (m, 1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete (2S,4R)-4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-methyl-4-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]tetrahydropyran ergab sich durch die Umsetzung von 6-Mercapto-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- on mit (2S,4R)-4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-(3- jodphenyl)-2-methyltetrahydropyran unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen analog ist. So ergab sich das erforderliche Ausgangsmaterial mit 36 % Ausbeute in Form eines Gummis.
    • Beispiel 20
  • Das in Beispiel 19 beschriebene Verfahren wurde mit dem Unterschied wiederholt, das 3-Trimethylsilylprop-2- inylbromid anstelle von Allylchlorid verwendet wurde. So ergab sich (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-{3-[2-oxo-1-(2- propinyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio]phenyl}tetrahydropyran mit 22 % Ausbeute und Fp. 110-113ºC (aus Diethylether umkristallisiert).
  • NMR-Spektrum: 1,21 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 4,7 (d, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 6H), 715 (m, 1H).
    • Beispiel 21
  • Ein Gemisch aus (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]tetrahydropyran (0,15 g), Kaliumperoxymonosulfat (0,12 g), Wasser (1 ml) und Ethanol (2 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Dann wurde Wasser (10 ml) dazugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-ylsulfinyl)phenyl]tetrahydropyran (0,06 g, 38 %) in Form eines Gummis.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3; + CD&sub3;CO&sub2;D): 1,1 (d, 3H), 1,45 - 1,7 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,7 - 4,0 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,4 - 7,65 (m, 5H), 7,88 (m, 1H).
    • Beispiel 22
  • Ein Gemisch aus (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]tetrahydropyran (0,1 g), Essigsäureanhydrid (1 ml) und Eisessig (1 ml) wurde 4 h unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich (2S,4R)-4-Acetoxy- 2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6- ylthio)phenyl]tetrahydropyran (0,05 g, 45 %) in Form eines Gummis.
  • NMR-Spektrum: 1,21 (d, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,9 - 2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,7 - 4,05 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 6H).
    • Beispiel 23
  • Ein Gemisch aus (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]tetrahydropyran (0,05 g), Natriumthiomethoxid (0,05 g) und NMP (0,5 ml) wurde 18 h unter Rühren auf 120ºC erhitzt. Dann wurde eine zweite Portion Natriumthiomethoxid (0,05 g) dazugegeben und das Gemisch weitere 24 h bei 120ºC gerührt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxo-1,2- dihydrochinolin-6-ylthio)phenyl]tetrahydropyran (0,02 g, 40 %), Fp. 134-137ºC (aus Diethylether umkristallisiert).
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 6,72 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,25 - 7,4 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,56 - 7,64 (m, 3H).
    • Beispiel 24
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen analog ist, wurde 5-Mercapto-1-methylindolin- 2-on mit (2S,4R)-4-Hydroxy-4-(3-jodphenyl)-2-methyltetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4- [3-(1-methyl-2-oxoindolin-5-ylthio)phenyl]tetrahydropyran mit 55 % Ausbeute und Fp. 110-111ºC (aus einem Gemisch aus Diethylether und Ethylacetat umkristallisiert) umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 6,8 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 - 7,35 (m, 3H), 7,4 - 7,5 (m, 2H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Mercapto-1-methylindolin-2-on wurde folgendermaßen erhalten:
  • Eine Lösung von Kaliumhydroxid (46 g) in einem Gemisch aus Wasser (5 ml) und Methanol (55 ml) wurde zu einem gerührten Gemisch aus 2-Oxoindolin (21,8 g) und Methanol (40 ml), das in einem Eisbad gekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 20 min gerührt. Dann wurde Dimethylsulfat (77 ml) tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, das in einem Eisbad gerührt und gekühlt wurde. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 3 h gerührt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 7:3-Gemisches aus Petrolether (Kp. 40-60ºC) und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 1-Methyl-2-oxoindolin (18 g, 75 %) mit Fp. 83-85ºC.
  • Ein Teil (1 g) des so erhaltenen Materials wurde portionsweise zu Chlorsulfonsäure (6,2 ml), die gerührt wurde und auf 0ºC abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC 30 min gerührt und dann 2 h auf 60ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 33:17-Gemisches aus Petrolether (Kp. 40-60ºC) und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 1- Methyl-2-oxoindolin-5-ylsulfonylchlorid (1,6 g, 87 %) mit Fp. 159ºC.
  • Ein Teil (0,95 g) des so erhaltenen Materials wurde zu wäßriger Jodwasserstoffsäure (57%ig, 2,7 ml) gegeben, worauf das Gemisch 90 min unter Rühren auf 100ºC erhitzt wurde. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und Natriummetabisulfit tropfenweise dazugegeben, um die durch das Vorliegen von Jod sich ergebende braune Färbung zu entfernen. Dann wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und einer gesättigten wäßrigen Natriummetabislufit-Lösung ausgeschüttelt. Es fiel ein Niederschlag aus, der isoliert und getrocknet wurde. So ergab sich Di-(1-methyl-2- oxoindolin-5-yl)disulfid (0,6 g, 44 %) mit Fp. 155ºC.
  • Triphenylphosphin (0,865 g) wurde zu einem Gemisch aus Di- (1-methyl-2-oxoindolin-5-yl)disulfid (1 g), Wasser (1,25 ml) und 1,4-Dioxan (15 ml) gegeben, worauf das Gemisch 16 h unter Rühren auf 100ºC erhitzt wurde. Der Hauptteil des organischen Lösungsmittels wurde abgedampft und das Gemisch durch Zugabe von 2 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 12 basisch gemacht. Die basische Lösung wurde mit Methylenchlorid gewaschen und durch Zugabe von 2 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das wäßrige Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die sich ergebende organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich 5-Mercapto-1-methylindolin-2-on (0,83 g, 82 %) mit Fp. 100-101ºC.
    • Beispiel 25
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen analog ist, wurde 7-Fluor-6-jod-1-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on mit (2S,4R)-4-Hydroxy-4-(2- mercaptothien-4-yl)-2-methyltetrahydropyran unter Erhalt von 4-[2-(7-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran mit 85 % Ausbeute in Form eines Gummis umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55 - 1,85 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 6,7 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,25 (m, 2H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Fluor-6-jod-1-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on wurde folgendermaßen erhalten:
  • Ein Gemisch aus 7-Fluor-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (0,4 g), Jodmonochlorid (0,6 g) und Eisessig (3 ml) wurde 1 h unter Rühren auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in verdünnte wäßrige Natriummetabisulfit-Lösung eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7-Fluor-6-jod-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (0,45 g, 66 %) mit Fp. 125-126ºC (aus einem Gemisch aus Hexan und Diethylether umkristallisiert).
    • Beispiel 26
  • Ein Gemisch aus 7-Fluor-6-mercapto-1-methyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on (0,25 g), (2S,4R)-4-(2-Chlorthiazol-5-yl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran (0,22 g), Kaliumcarbonat (0,2 g) und DMF (2 ml) wurde 2 h unter Rühren auf 100ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich (2S,4R)-4-[2-(7-Fluor-1- methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5- yl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran (0,25 g, 61 %) in Form eines Gummis.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55 - 2,1 (m, 4H), 2,2 (s, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,8 - 4,0 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,45 (s, 1H).
    • Beispiel 27
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 26 beschriebenen analog ist, mit dem Unterschied, daß NMP anstelle von DMF als Reaktionslösungsmittel verwendet wurde, wurde 5-Mercapto-1-methylindolin-2-on mit (2S,4R)-4- (2-Chlorthiazol-5-yl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl- 2-oxoindolin-5-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyran mit 27 % Ausbeute und Fp. 140ºC umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,17 - 1,19 (d, 3H), 1,63 - 1,69 (m, 1H), 1,73 - 1,78 (m, 1H), 1,82 - 1,87 (m, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,98 - 2,04 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,84 - 3,89 (m, 3H), 6,86 - 6,88 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,52 - 7,53 (m, 1H), 7,61 - 7,63 (m, 1H).
    • Beispiel 28
  • Kalium-tert.-butoxid (1,66 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von (2S,4R)-4-Hydroxy-4-(2-mercaptothien- 4-yl)-2-methyltetrahydropyran (3,15 g) in DMSO (25 ml) gegeben, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur 5 min gerührt wurde. Dann wurden 5-Brom-1-methylindolin-2-on (3,71 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,59 g) dazugegeben und das Gemisch 75 min auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und einem Gemisch aus Eis und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Petrolether (Kp. 40-60ºC) und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Das so erhaltene Material wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 5:1-Gemisches aus Methylenchlorid und Aceton als Elutionsmittel weiter gereinigt. So ergab sich (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxoindolin-5-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran (2,45 g, 48 %) mit Fp. 125-127ºC (aus Diethylether, der ein paar Tropfen Methylenchlorid enthielt, umkristallisiert) und einem Fp. von 129,5-130,5ºC nach der weiteren Umkristallisation aus Ethylacetat.
  • NMR-Spektrum: 1,15 (d, 3H), 1,70 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,85 (m, 3H), 6,68 (d, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,27 (d, 1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Brom-1-methylindolin- 2-on wurde folgendermaßen erhalten:
  • Brom (3,36 ml) wurde zu einer Lösung von Kaliumbromid (15,55 g) in Wasser (57 ml) gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde tropfenweise zur einer gerührten Lösung von 1-Methyl-2-oxoindolin (9,58 g) in Wasser (285 ml), die auf 80ºC erhitzt worden war, gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der Niederschlag isoliert. Das so erhaltene Material wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 1:1-Gemisches aus Petrolether (Kp. 40-60ºC) und Diethylether als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 5-Brom-1-methylindolin-2-on (11,3 g, 77 %) mit Fp. 134-135ºC.
    • Beispiel 29
  • n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 1,4 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von (2S,4R)-4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-methyl-4-(2-thienyl)tetrahydropyran (0,624 g) in THF (20 ml), die auf -50ºC abgekühlt worden war, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -25ºC 90 min gerührt. Dann wurde das Gemisch auf -70ºC abgekühlt und eine Lösung von Di-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfid (0,8 g) in THF (20 ml) dazugegeben. Das Gemisch wurde bei -70ºC 1 h gerührt und dann auf 0ºC erwärmen gelassen. Dann wurde das Gemisch zwischen Diethylether und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 5:1-Gemisches aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Eine Lösung des so erhaltenen Rückstandes (0,55 g) in THF (20 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF, 1,6 ml) versetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 h gerührt. Dann wurde das Gemisch zwischen Diethylether und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 3:7-Gemisches aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-5-yl]tetrahydropyran (0,393 g, 48 %) mit Fp. 50-52ºC.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete (2S,4R)-4-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-2-methyl-4-(2-thienyl)tetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:
  • Eine Lösung von (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on (0,627 g) in Toluol (1 ml) wurde zu dem Grignard-Reagens gegeben, das aus 2-Bromthiophen (0,82 g) und Magnesiumdrehspähnen (0,15 g) in Diethylether (7 ml) hergestellt worden war. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 90 min gerührt. Dann wurde das Gemisch zwischen Diethylether und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 5:1- Gemisches aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich:
  • (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-(2-thienyl)tetrahydropyran (0,48 g, 48 %) und das entsprechende (2S,4S)-Isomer (0,35 g, 35 %).
  • Nach der Wiederholung des vorherigen Schrittes wurde eine Lösung des (2S,4R)-Isomers (0,81 g) in THF (22 ml) zu einem gerührten Gemisch aus Kaliumhydrid (35%ige Dispersion in Mineralöl, 0,56 g), 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan (im folgenden 18-Krone-6, 0,012 g) und THF (4 ml), das in einem Eisbad gekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC 10 min gerührt. Dann wurde eine Lösung von tert.- Butyldimethylsilylchlorid (0,685 g) in THF (4 ml) dazugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Dann wurde das Gemisch zwischen Diethylether und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 10:1-Gemisches aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich (2S,4R)-4- (tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-methyl-4-(2-thienyl)tetrahydropyran (0,63 g, 50 %) in Form eines Öls.
  • NMR-Spektrum: 0,3 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,18 (d, 3H), 1,6 - 1,72 (m, 1H), 1,96 - 2,13 (m, 3H), 3,61 - 3,95 (m, 3H), 6,7 - 6,98 (m, 2H), 7,20 (m, 1H).
    • Beispiel 30
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 4 beschriebenen analog ist, wurde (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl- 4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-5-yl]tetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4- Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)thien-5-yl]tetrahydropyran mit 59 % Ausbeute und Fp. 80-82ºC oxidiert.
    • Beispiel 31
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen analog ist, wurde 6-Jod-1-methyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on mit 4-Hydroxy-4-(2-mercaptothien-4- yl)-2,6-dimethyltetrahydropyran unter Erhalt von 4-Hydroxy- 2,6-dimethyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran mit 62 % Ausbeute in Form eines Schaums umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 6H), 1,6 - 1,9 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 6,9 - 7,3 (m, 5H), wobei die Hydroxy-Gruppe und jede Methyl-Gruppe sich jeweils in einer cis-Beziehung befinden.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxy-4-(2- mercaptothien-4-yl)-2,6-dimethyltetrahydropyran wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Die Verfahren, die in den letzten zwei Absätzen des Teils von Beispiel 5, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft, beschrieben sind, wurden mit der Ausnahme wiederholt, daß 2,6-Dimethyltetrahydropyran-4-on anstelle von (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on verwendet wurde. So ergab sich das erforderliche Ausgangsmaterial in Form einer Flüssigkeit, die sofort verwendet wurde, und zwar aufgrund ihrer Neigung zur Oxidation zum entsprechenden Disulfid.
    • Beispiel 32
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen analog ist, wurde 6-Jod-1-methyl-1,2- dihydrochinolin-2-on (europäische Patentanmeldung 0420511, Beispiel 1) mit (2S,4R)-4-Hydroxy-4-(2-mercaptothien-4-yl)- 2-methyltetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4-Hydroxy- 2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6- ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran mit 65 % Ausbeute in Form eines Schaums umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,6 (s, 1H), 1,7 - 1,9 (m, 3H), 2,1 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 4,0 (m, 3H), 6,7 (d, 1H), 7,3 (d, 3H), 7,5 (m, 3H).
    • Beispiel 33
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen analog ist, wurde 6-Jod-1,8-dimethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on mit (2S,4R)-4-Hydroxy-4-(2- mercaptothien-4-yl)-2-methyltetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1,8-dimethyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran mit 60 % Ausbeute in Form eines Schaums umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,6 (s, 1H), 1,65 - 1,9 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (q, 2H), 2,8 (q, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,9 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,3 (d, 2H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Jod-1,8-dimethyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on wurde folgendermaßen erhalten.
  • Ein Gemisch aus 8-Methylchinolin (7 g), Methyljodid (17 ml) und Acetonitril (30 ml) wurde 8 Tage unter Rühren auf 60ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether (100 ml) versetzt. Der Niederschlag wurde isoliert und mit Diethylether gewaschen. So ergab sich 1,8-Dimethylchinolinjodid (12 g).
  • Das so erhaltene Material wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von Kaliumferricyamid (51 g) in wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (10%ig, G/V, 120 ml), die auf etwa 5ºC abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Dann wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Lösung wurde mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich 1,8- Dimethyl-1,2-dihydrochinolin-2-on (6 g, 79 %).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,6 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,8 (d, 1H).
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Material, 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator (2 g) und Ethanol (200 ml) wurde unter 5 Atmosphären Wasserstoffdruck 36 h gerührt. Dann wurde das Gemisch filtriert und eingedampft. So ergab sich 1,8-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (5,4 g, 88 %).
  • Ein Gemisch aus einem Teil (0,28 g) des so erhaltenen Materials, Jodmonochlorid (0,27 g) und Eisessig (3 ml) wurde 3 h unter Rühren auf 80ºC erhitzt. Dann wurde eine weitere Portion (0,27 g) Jodmonochlorid dazugegeben und das Gemisch 16 h auf 80ºC erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine gesättigtes wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingegossen. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich 6-Jod-1,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- on (0,38 g, 79 %).
  • NMR-Spektrum: 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (s, 1H).
    • Beispiel 34
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 4 beschriebenen analog ist, wurde (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl- 4-[2-(1,8-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6- ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)- 4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1,8-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)thien-4-yl]tetrahydropyran mit 77 % Ausbeute oxidiert.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (m, 3H), 1,6 - 1,9 (m, 4H), 2,0 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (q, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,9 (m, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (d, 2H).
    • Beispiel 35
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen analog ist, wurde 8-Fluor-6-jod-1-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on mit (2S,4R)-4-Hydroxy-4-(2- mercaptothien-4-yl)-2-methyltetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4-[2-(8-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran mit 40 % Ausbeute in Form eines Schaums umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,7 (m, 6H), 2,1 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,4 (d, 3H), 3,9 (m, 3H), 6,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 8-Fluor-6-jod-1-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on wurde folgendermaßen erhalten:
  • Ameisensäure (3 g) wurde tropfenweise zu Essigsäureanhydrid (5,4 g), der auf 0ºC abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC 15 min gerührt und dann 2 h auf 55ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde THF (5 ml) und eine Lösung von 2- Fluoranilin (2,22 g) in THF (15 ml) dazugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Dann wurde das Gemisch unter Erhalt von 2'-Fluorformanilid (2,8 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde, eingedampft.
  • Boran:Dimethylsulfid-Komplex (5 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2'-Fluorformanilid (2,8 g) in THF (12 ml), die auf 0ºC abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC 15 min gerührt und dann 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Abschließend wurde das Gemisch wieder auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit Methanol (8 ml) versetzt. Dann wurde das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch Einführung von Chlorwasserstoffgas auf pH 2 angesäuert und das sich ergebende Gemisch 1 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand zwischen Diethylether und verdünnter wäßriger Natriumhydroxid-Lösung ausgeschüttelt.
  • Die organische Lösung wurde mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 2-Fluor-N-methylanilin (1,59 g, 59 %) in Form einer Flüssigkeit.
  • Nach der Wiederholung der vorherigen Schritte wurde 2- Fluor-N-methylanilin (3,8 g) tropfenweise zu einer gerührten Losung von 3-Chlorpropionylchlorid (1,93 g) in Methylenchlorid (30 ml), die auf 0ºC abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC 1 h gerührt und 16 h bei 3ºC aufbewahrt. Dann wurde das Gemisch mit kalter 1 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich 3-Chlor-2'-fluor-N-methylpropionanilid (3,74 g, 57 %).
  • Das so erhaltene Material wurde portionsweise zu Aluminiumchlorid (7,46 g) gegeben, worauf das Gemisch 1 h unter Rühren auf 100ºC erhitzt wurde. Dann wurde das Gemisch auf etwa 80ºC abgekühlt und auf zerstoßenes Eis gegossen. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 10:3-Gemisches aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 8-Fluor-1-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (1,84 g, 60 %).
  • NMR-Spektrum: 2,6 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (d, 3H), 7,0 (m, 3H).
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Tetrahydrochinolin-2-on, Jodmonochlorid (2,15 g) und Eisessig (30 ml) wurde 16 h unter Rühren auf 80ºC erhitzt. Dann wurde eine weitere Portion (1,65 g) Jodmonochlorid dazugegeben und das Gemisch 3 h auf 80ºC erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 10:3- Gemisches aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 8-Fluor-6-jod-1-methyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on (1,1 g, 36 %).
  • NMR-Spektrum: 2,6 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 7,2 (m, 2H).
    • Beispiel 36
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen analog ist, wurde 6-Jod-1-methyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on mit 4-Hydroxy-4-(2-mercaptothien-4- yl)-2,2-dimethyltetrahydropyran unter Erhalt von 4-Hydroxy- 2,2-dimethyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran mit 72 % Ausbeute in Form eines Schaums umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,7 - 1,8 (m, 1H), 1,85 (s, 2H), 2,0 - 2,2 (m, 1H), 2,6 - 2,68 (m, 2H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,7 - 3,8 (m, 1H), 4,02 - 4,18 (m, 1H), 6,85 - 7,2 (m, 3H), 7,28 (m, 2H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxy-4-(2- mercaptothien-4-yl)-2,2-dimethyltetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:
  • n-Butyllithium (1,4 M in Hexan, 4,2 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4-Brom-2-methylthiothiophen (1,24 g) in Diethylether (35 ml), die auf -85ºC abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde bei -70ºC 1 h gerührt. Dann wurde eine Lösung von 2,2-Dimethyltetrahydropyran-4-on (europäische Patentanmeldung Nr. 0375404, Beispiel 48, 0,75 g) in Diethylether (5 ml) dazugegeben. Das Gemisch wurde bei -70ºC 1 h gerührt und dann auf -30ºC erwärmen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch in ein Gemisch aus Eis und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung eingegossen. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 10:3-Gemisches aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4- Hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-methylthiothien-4-yl)tetrahydropyran (1,0 g, 66 %).
  • NMR-Spektrum: 1,2 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,57 - 1,85 (m, 3H), 2,0 - 2,2 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,7 - 3,8 (m, 1H), 4,0 - 4,2 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,12 (d, 1H).
  • Ein Gemisch aus einem Teil (0,27 g) des so erhaltenen Materials, Natriummethanthiolat (0,28 g) und DMF (3 ml) wurde 40 min unter Rühren auf 130ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und einer verdünnten wäßrigen Citronensäure- Lösung ausgeschüttelt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich 4-Hydroxy-4-(2-mercaptothien-4- yl)-2,2-dimethyltetrahydropyran, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 37
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 4 beschriebenen analog ist, wurde 4-Hydroxy-2,2-dimethyl-4- [2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran unter Erhalt von 4-Hydroxy-2,2- dimethyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6- ylsulfonyl)thien-4-yl]tetrahydropyran mit 95 % Ausbeute oxidiert.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,8 (s, 2H), 2,02 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,88 (m, 1H).
    • Beispiel 38
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen analog ist, wurde 6-Jod-1-methyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on mit 4-Hydroxy-4-(2-mercaptothien-4- yl)-2,6-dimethyltetrahydropyran unter Erhalt von 4-Hydroxy- 2,6-dimethyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran mit 28 % Ausbeute umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,1 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,5 (breit s, 1H), 1,7 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,2 (m, 2H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxy-4-(2- mercaptothien-4-yl)-2,6-dimethyltetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:
  • Die in dem Teil von Beispiel 36, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft, beschriebenen Verfahren, wurden mit dem Unterschied wiederholt, daß 2,6-Dimethyltetrahydropyran-4-on anstelle von 2,2-Dimethyltetrahydropyran-4-on verwendet wurde. So ergab sich das erforderliche Ausgangsmaterial, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 39
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 4 beschriebenen analog ist, wurde 4-Hydroxy-2,6-dimethyl-4- [2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran unter Erhalt von 4-Hydroxy-2,6- dimethyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6- ylsulfonyl)thien-4-yl]tetrahydropyran mit 83 % Ausbeute oxidiert.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,5 - 2,0 (m, 5H), 2,12 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,2 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,88 (m, 1H).
    • Beispiel 40
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen analog ist, wurde 6-Jod-1-methyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on mit 3-Hydroxy-3-(2-mercaptothien-4- yl)-8-oxabicyclo[3,2,1]octan unter Erhalt von 3-Hydroxy-3- [2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]-8-oxabicyclo[3,2,1]octan mit 28% Ausbeute umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,7 - 1,8 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 7,0 - 7,2 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (d, 1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Hydroxy-3-(2- mercaptothien-4-yl)-8-oxabicyclo[3,2,1]octan wurde folgendermaßen erhalten:
  • Ein Gemisch aus 8-Oxabicyclo[3,2,1]oct-6-en-3-on (J. Chem. Res. (S) 1981, 246, 3,2 g), 10%igem Palladium-auf- Kohlenstoff-Katalysator (0,45 g), Wasser (2 ml) und Ethanol (25 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 5 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich 8-Oxabicyclo[3,2,1]octan-3-on (2,84 g).
  • Die in dem Teil von Beispiel 36, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft, beschriebenen Verfahren wurden mit dem Unterschied angewendet, daß 8-Oxabicyclo[3,2,1]octan-3-on anstelle von 2,2-Dimethyltetrahydropyran- 4-on verwendet wurde. So ergab sich 3-Hydroxy-3-(2- mercaptothien-4-yl)-8-oxabicyclo[3,2,1]octan mit 35 % Ausbeute.
    • Beispiel 41
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 26 beschriebenen analog ist, mit dem Unterschied, daß eine katalytische Menge (0,01 g) Kaliumjodid zu dem Reaktionsgemisch gegeben wurde, wurde 6-Mercapto-1-methyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on mit 4-(2-Chlorthiazol-5-yl)-4- hydroxy-2,2-dimethyltetrahydropyran unter Erhalt von 4- Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyran mit 92 % Ausbeute in Form eines Schaums umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,05 (s, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,55 - 1,9 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 5,6 (breit s, 1H), 7,0 - 7,5 (m, 4H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2-Chlorthiazol-5- yl)-4-hydroxy-2,2-dimethyltetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:
  • Eine Lösung von 2-Chlorthiazol (0,75 g) in Diethylether (8 ml) und n-Butyllithium (1,4 M in Hexan, 4,5 ml) wurden gleichzeitig, aber separat zu Diethylether (8 ml), der auf -80ºC abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde bei -75ºC 10 min gerührt und dann auf -30ºC erwärmen gelassen. Dann wurde das Gemisch wieder auf -80ºC abgekühlt und mit einer Lösung von 2,2-Dimethyltetrahydropyran-4-on (0,76 g) in Diethylether (5 ml) versetzt. Das Gemisch wurde gerührt und auf -30ºC erwärmen gelassen. Dann wurde das Gemisch auf ein Gemisch aus Eis und gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung gegossen. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 10:3-Gemisches aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-(2-Chlorthiazol-5-yl)-4-hydroxy-2,2- dimethyltetrahydropyran (0,67 g, 46 %) in Form eines Öls.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,8 - 2,15 (m, 4H), 3,75 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 7,38 (s, 1H).
    • Beispiel 42
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 26 beschriebenen analog ist, mit dem Unterschied, daß eine katalytische Menge (0,01 g) Kaliumjodid zu dem Reaktionsgemisch gegeben wurde, wurde 6-Mercapto-1-methyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on mit 4-(2-Chlorthiazol-5-yl)-4- hydroxy-2,6-dimethyltetrahydropyran unter Erhalt von 4- Hydroxy-2,6-dimethyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyran mit 53 % Ausbeute in Form eines Schaums umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,7 - 1,9 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 4,18 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,55 (m, 1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2-Chlorthiazol-5- yl)-4-hydroxy-2,5-dimethyltetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:
  • Das Verfahren, das in dem Teil von Beispiel 41 beschrieben ist, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft, wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß 2,6-Dimethyltetrahydropyran-4-on anstelle von 2, 2-Dimethyltetrahydropyran-4-on verwendet wurde. So ergab sich das erforderliche Ausgangsmaterial mit 77 % Ausbeute.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,7 - 2,0 (m, 3H), 2,16 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 7,38 (s, 1H).
    • Beispiel 43
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen analog ist, wurde 7-Jod-1-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-2-on mit 3-Hydroxy-3-(2- mercaptothien-4-yl)-8-oxabicyclo[3,2,1]octan unter Erhalt von 3-Hydroxy-3-[2-(1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo[b]-azepin-7-ylthio)thien-4-yl]-8-oxabicyclo[3,2,1]octan mit 85 % Ausbeute in Form eines Öls umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,75 - 1,9 (m, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,25 - 2,4 (m, 6H), 2,65 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 7,27 (m, 2H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Jod-1-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-2-on wurde folgendermaßen erhalten:
  • Natriumazid (319 g) wurde portionsweise während einer Stunde zu einem gerührten Gemisch aus 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-on (8 g) und Polyphosphorsäure (110 ml) gegeben. Das Gemisch wurde langsam auf 50ºC erwärmt und dann 5 h gerührt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Das Gemisch wurde durch Zugabe einer konzentrierten (40%ig G/V) wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. So ergab sich 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-2-on (5,4 g) mit Fp. 137-139ºC.
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,82 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von 2,3,4,5- Tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-2-on (3 g) in DMF (100 ml), die auf 0ºC abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde bei 10ºC 1 h gerührt. Dann wurde eine Lösung von Methyljodid (2,64 g) in THF (8 ml) tropfenweise dazugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Dann wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 1:1-Gemisches aus Toluol und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 1- Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-2-on (2,25 g, 69 %) in Form einer Flüssigkeit.
  • Ein Gemisch aus einem Teil (2 g) des so erhaltenen Materials, Jod (1,27 g), Jodsäure (1,86 g), konzentrierter Schwefelsäure (1,5 ml) und Essigsäure (8,5 ml) wurde 2 h unter Rühren auf 95ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Lösung wurde mit wäßriger Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 3:2-Gemisches aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7- Jod-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-2-on (2,1 g) mit Fp. 124-126ºC.
    • Beispiel 44
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 4 beschriebenen analog ist, wurde 3-Hydroxy-3-[2-(1-methyl-2- oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-7-ylthio)thien-4- yl]-8-oxabicyclo[3,2,1]octan unter Erhalt von 3-Hydroxy-3- [2-(1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-7- ylsulfonyl)thien-4-yl]-8-oxabicyclo[3,2,1]octan mit 73 % Ausbeute oxidiert.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3; + CD&sub3;CO&sub2;D): 1,8 - 2,0 (m, 4H), 2,2 - 2,4 (m, 8H), 2,75 - 2,86 (t, 2H), 3,4 (s, 3H), 4,5 - 4,6 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,95 (m, 1H).
    • Beispiel 45
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen analog ist, wurde 6-Mercapto-1-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on mit (2SR,4RS)-2-Ethyl-4- hydroxy-4-(3-jodphenyl)tetrahydropyran unter Erhalt von (2SR,4RS)-2-Ethyl-4-hydroxy-4-[3-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]tetrahydropyran mit 63 % Ausbeute in Form eines Gummis umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 0,95 (t, 3H), 1,4 - 1,8 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 4H), 7,5 (m, 1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete (2SR,4RS)-2-Ethyl-4- hydroxy-4-(3-jodphenyl)tetrahydropyran wurde erhalten, indem der Teil von Beispiel 6, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft, mit dem Unterschied wiederholt wurde, daß 2-Ethyltetrahydropyran-4-on (Chem. Ber. 1955, 88, 1053) anstelle von (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on verwendet wurde. So ergab sich das erforderliche Ausgangsmaterial mit 63 % Ausbeute in Form eines Öls.
    • Beispiel 46
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen analog ist, wurde 6-Jod-1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinazolin mit (2S,4R)-4-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-4-(3-mercaptophenyl)-2- methyltetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-ylthio)phenyl]tetrahydropyran mit 41 % Ausbeute in Form eines Schaums umgesetzt. Ein Gemisch aus dem so hergestellten Material (0,12 g) und Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF, 5 ml) wurde 2 h unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinazolin-6-ylthio)phenyl]tetrahydropyran (0,07 g) in Form eines Gummis.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,5 - 1,8 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 3,3 (s, 3H), 3,8 - 4,05 (m, 3H), 4,38 (s, 2H), 5,0 (breit s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,2 - 7,37 (m, 3H), 7,42 (m, 1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Jod-1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Ein Gemisch aus 5-Jodanthranilsäure (10,5 g), N-Hydroxysuccinimid (4,92 g), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (9 g) und Ethylacetat (200 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Dann wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Anschließend wurde eine gesättigte Lösung von Ammoniak in Methanol (200 ml) dazugegeben und das Gemisch 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 1 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich 5- Jodanthranilamid (6,7 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Ein Gemisch aus einem Teil (1,4 g) des so erhaltenen Materials und einem Boran:THF-Komplex (1 M in THF, 16 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Dann wurde das Gemisch eingedampft. Anschließend wurde Methanol (20 ml) zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wieder eingedampft. Dann wurde eine 2 N wäßrige Chlorwasserstoffsäure-Lösung (30 ml) zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 2 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. So ergab sich 2-Amino-5- jodbenzylamin (0,95 g, 73 %).
  • Nach der Wiederholung der oben erwähnten Umsetzungen wurde ein Gemisch aus 2-Amino-5-jodbenzylamin (2,1 g), 1,1'- Carbonyldiimidazol (1,64 g) und THF (20 ml) 30 h unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der Niederschlag isoliert. So ergab sich 6-Jod-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin (1,88 g, 91 %) mit Fp. 242-244ºC.
  • Ein Gemisch aus einem Teil (0,5 g) des so erhaltenen Materials, Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,07 g) und DMF (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Dann wurde Methyljodid (0,24 ml) dazugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Anschließend wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich 6-Jod-1- methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin (0,3 g, 57 %) mit Fp. 175-178ºC.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete (2S,4R)-4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-(3-mercaptophenyl)-2-methyltetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in dem Teil von Beispiel 6, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft, beschriebenen analog ist, wurde 1,3-Dibrombenzol mit (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on unter Erhalt von (2S,4R)-4-Hydroxy-4-(3-bromphenyl)-2-methyltetrahydropyran mit 66 % Ausbeute in Form eines Öls umgesetzt.
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in dem Teil von Beispiel 18, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft, beschriebenen analog ist, wurde das so erhaltene 4-(3-Bromphenyl)-2-methyltetrahydropyran mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid unter Erhalt von (2S,4R)-4-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-4-(3-bromphenyl)-2-methyltetrahydropyran mit 78 % Ausbeute in Form eines Öls umgesetzt.
  • Eine Lösung des so erhaltenen Materials (0,96 g) in THF (5 ml) wurde auf -80ºC abgekühlt und tropfenweise mit n- Butyllithium (1,6 M in Hexan, 1,6 ml) versetzt. Das Gemisch wurde bei -80ºC 30 min gerührt. Dann wurde Schwefel (0,08 g) dazugegeben und das Gemisch bei -80ºC 30 min gerührt. Anschließend wurde 2 N wäßrige Natriumhydroxid Lösung (20 ml) dazugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde mit Diethylether gewaschen, durch Zugabe von 2 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich (2S,4R)-4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-(3-mercaptophenyl)-2-methyltetrahydropyran (0,22 g, 26 %) in Form eines Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 47
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen analog ist, wurde 6-Jod-1,3-dimethyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinazolin mit (2S,4R)-4-Hydroxy-4-(2- mercaptothien-4-yl)-2-methyltetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1,3-dimethyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran mit 74 % Ausbeute in Form eines Gummis umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,5 - 1,85 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,8 - 4,05 (m, 3H), 4,32 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 3H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Jod-1,3-dimethyl-2- oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,24 g) wurde portionsweise zu einem gerührten Gemisch aus 6-Jod-2- oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin (0,55 g), Methyljodid (0,71 ml) und DMF (5 ml) gegeben, worauf das sich ergebende Gemisch bei Raumtemperatur 30 min gerührt wurde. Dann wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. So ergab sich 6-Jod-1,3- dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin (0,38 g, 63 %), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 48
  • Kalium-tert.-butoxid (0,212 g) wurde zu einer gerührten Lösung von (2S,4R)-4-Hydroxy-4-(2-mercaptothien-4-yl)-2- methyltetrahydropyran (0,4 g) in DMSO (5 ml) gegeben, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur 5 min gerührt wurde. Dann wurden der Reihe nach 6-Jod-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin (0,526 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,21 g) dazugegeben und das Gemisch 2,5 h unter Rühren auf 90ºC erhitzt. Anschließend wurde eien weitere Portion des Palladiums-Katalysators (0,1 g) dazugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde auf 90ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 1:1- Gemisches aus Methylenchlorid und Diethylether als Elutionsmittel gereinigt. So ergab (2S,4R)-4-Hydroxy-2- methyl-4-[2-(1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran in Form eines Feststoffs (0,09 g, 13 %).
  • NMR-Spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,7 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,30 (m, 2H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Jod-1-methyl-2- thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Ein Gemisch aus 6-Jod-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2-on (0,6 g), 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4- diphosphetan-2,4-disulfid (Lawessons Reagens, 0,49 g) und Toluol (7 ml) wurde 1 h unter Rühren auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 4:1-Gemisches aus Petrolether (Kp. 40-60ºC) und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-Jod-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin (0,42 g) mit Fp. 202-204ºC.
  • NMR-Spektrum: 2,76 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (m, 1H).
    • Beispiel 49
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3 beschriebenen analog ist, wurde 6-Mercapto-1-methyl-2- thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit (2S,4R)-4-(2-Chlorthiazol-5-yl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran unter Erhalt von (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2- thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyran in Form eines Schaums (0,365 g, 45 %) umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,19 (d, 3H), 1,6 - 2,1 (m, 5H), 2,83 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,86 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,55 (m, 1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Mercapto-1-methyl-2- thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin wurde folgendermaßen erhalten:
  • Ein Gemisch aus Di-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfid (1 g), 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3- dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (0,65 g) und Toluol (10 ml) wurde 1 h unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich Di-(1-methyl-2- thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfid (0,86 g, 79 %) mit Fp. 180-182ºC.
  • Das so erhaltene Material wurde mit Triphenylphosphin in Gegenwart von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure umgesetzt, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in dem Abschnitt von Beispiel 1, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft, beschriebenen analog ist. So ergab sich 6-Mercapto-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin mit 85 % Ausbeute in Form eines Feststoffs, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 50
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen analog ist, wurde 6-Jod-1-methyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on mit (2RS,3SR)-3-Hydroxy-3-(2- mercaptothien-4-yl)-2-methyltetrahydrofuran unter Erhalt von (2RS,3SR)-3-Hydroxy-2-methyl-3-[2-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydrofuran mit 42 % Ausbeute in Form eines Schaums umgesetzt.
  • NMR-Spektrum: 1,17 (d, 3H), 2,0 (breit s, 1H), 2,2 - 2,55 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,85 - 4,2 (m, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,37 (d, 1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete (2RS,3SR)-3-Hydroxy-3- (2-mercaptothien-4-yl)-2-methyltetrahydrofuran wurde folgendermaßen erhalten:
  • Ein Gemisch aus (2RS,3SR)-3-Hydroxy-2-methyl-3-(2-methylthiothien-4-yl)tetrahydrofuran (europäische Patentanmeldung 0 555 068, Beispiel 80, 0,44 g), Natriummethanthiolat (0,21 g) und DMF (6,3 ml) wurde 90 min unter Rühren auf 130ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 1 M wäßriger Citronensäure angesäuert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich (2RS,3SR)-3-Hydroxy-3-(2-mercaptothien-4-yl)-2- methyltetrahydrofuran (0,36 g, 86 %), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 51
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen veranschaulicht, welche die Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon (im folgenden Verbindung X), zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung in Menschen enthalten: (a) Tablette I (b) Tablette II (c) Tablette III (d) Kapsel (e) Injektion I (f) Injektion II (g) Injektion III (h) Aerosol I (i) Aerosol II (j) Aerosol III (k) Aerosol IV
    • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen können mit üblichen Verfahren erhalten werden, die in der Pharmazie wohlbekannt sind. Die Tabletten (a)-(c) können mit üblichen Mitteln enteral beschichtet werden, beispielsweise um eine Beschichtung mit Celluloseacetatphthalat vorzusehen. Die Aerosol- Formulierungen (h)-(k) können in Verbindung mit Standard- Aerosol-Spendern mit Dosiereinrichtung verwendet werden, und die Suspensionsmittel Sorbitantrioleat und Sojalecithin können durch ein alternatives Suspensionsmittel wie Sorbitanmonoleat, Sorbitansesquoleat, Polysorbat 80, Polyglycerololeat oder Ölsäure ersetzt werden.

Claims (12)

1. Ether-Derivat der Formel I:
Q¹-X-Ar-Q² I
wobei Q¹ ein 9-, 10- oder 11-gliedriger bicyclischer heterocyclischer Rest ist, der ein oder zwei Stickstoffheteroatome und gegebenenfalls ein weiteres unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthält, und Q¹ gegebenenfalls bis zu vier Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Oxo, Thioxo, (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl, (3-4C)Alkinyl, (1-4C)Alkoxy, Fluor- (1-4C)alkyl, Hydroxy-(1-4C)alkyl, (2-5C)Alkanoyl, Phenyl, Benzoyl und Benzyl ausgewählt sind, wobei die Phenyl-, Benzoyl- und Benzyl-Substituenten gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen können, die unter Halogen, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind,
X Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
Ar Phenylen, Pyridindiyl, Pyrimidindiyl, Thiophendiyl, Furandiyl, Thiazoldiyl, Oxazoldiyl, Thiadiazoldiyl oder Oxadiazoldiyl ist, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino und Di-(1-4C)alkylamino ausgewählt sind, und
Q² unter den Gruppen der Formeln II und III ausgewählt ist:
wobei R¹ Wasserstoff, (2-5C)Alkanoyl oder Benzoyl ist und die Benzoyl-Gruppe gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind,
R² (1-4C)Alkyl ist und
R³ Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl ist,
oder R² und R³ unter Bildung einer Methylen-, Vinylen-, Ethylen- oder Trimethylen-Gruppe verbunden sind,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Ether-Derivat der Formel I nach Anspruch 1, wobei
Q¹ 2-Oxoindolinyl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinolinyl, 2-Oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl oder 2-Oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo[b]azepinyl ist, das gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Allyl und 2- Propinyl ausgewählt sind,
X Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
Ar 1,3-Phenylen ist, das gegebenenfalls einen oder zwei Fluor-Substituenten tragen kann, oder Ar 2,4- oder 2,5-Thiophenydiyl oder 2,4- oder 2,5-Thiazoldiyl ist, und
Q² eine Gruppe der Formel II ist, wobei R¹ Wasserstoff ist,
R² Methyl oder Ethyl ist, und
R³ Wasserstoff oder Methyl ist, oder
R² und R³ unter Bildung einer Ethylen-Gruppe verbunden sind,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
3. Ether-Derivat der Formel I nach Anspruch 1, wobei
Q¹ 2-Oxoindolinyl ist, das gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Allyl und 2-Propinyl ausgewählt sind,
X Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
Ar 1,3-Phenylen ist, das gegebenenfalls einen oder zwei Fluor-Substituenten tragen kann, oder Ar 2,4- oder 2,5-Thiophendiyl oder 2,4- oder 2,5-Thiazoldiyl ist, und
Q² eine Gruppe der Formel II ist, wobei
R¹ Wasserstoff ist,
R² Methyl oder Ethyl ist, und
R³ Wasserstoff oder Methyl ist,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
4. Ether-Derivat der Formel I nach Anspruch 1, wobei
Q¹ 2-Oxoindolin-5-yl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl, 2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl oder 2-Oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-7-yl ist, das gegebenenfalls in der Position 1 einen Substituenten trägt, der unter Methyl, Ethyl, Allyl und 2-Propinyl ausgewählt ist, und das ferner gegebenenfalls einen weiteren Substituenten trägt, der unter Fluor, Chlor und Methyl ausgewählt ist,
X Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
Ar 1,3-Phenylen oder 5-Fluor-1,3-phenylen ist, oder Ar 2,4-Thiophendiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2), 2,5-Thiophendiyl, 2,4-Thiazoldiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2) oder 2,5-Thiazoldiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2) ist, und
Q² eine Gruppe der Formel IV ist:
wobei R² Methyl ist,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
5. Ether-Derivat der Formel I nach Anspruch 4,
worin Q¹
1-Methyl-2-oxoindolin-5-yl,
1-Methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl,
1-Allyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
1-Ethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
1-(2-Propinyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
8-Chlor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
7-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
8-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
1,8-Dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl oder
1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-7-yl ist,
X Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
Ar 2,4-Thiophendiyl (mit der X-Gruppe in der Position 2), 2,5-Thiophendiyl oder 2,5-Thiazoldiyl (mit der X- Gruppe in der Position 2) ist, und
Q² eine Gruppe der Formel IV ist,
wobei R² Methyl ist,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
6. Ether-Derivat der Formel I nach Anspruch 4,
wobei Q¹
1-Methyl-2-oxoindolin-5-yl,
1-Methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl,
1-Allyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
1-Ethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
1-(2-Propinyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
8-Chlor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
7-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
8-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl,
1,8-Dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin 6-yl oder
1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-7-yl ist,
X Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
Ar 1,3-Phenylen oder 5-Fluor-1,3-phenylen ist,
und Q² eine Gruppe der Formel IV ist, wobei R² Methyl ist,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
7. Ether-Derivat der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, nach Anspruch 1, das ausgewählt ist unter:
(2S,4R)-4-[5-Fluor-3-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-ylthio)-phenyl]-4-hydroxy-2- methyltetrahydropyran und
(2S,4R)-4-[5-Fluor-3-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-2- methyltetrahydropyran.
8. Ether-Derivat der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, nach Anspruch 1, das ausgewählt ist unter:
(2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyran,
(2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)thiazol-5-yl]tetrahydropyran,
(2S,4R)-4-[2-(7-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]-4-hydroxy-2- methyltetrahydropyran,
(2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo- indolin-5-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyran,
(2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran,
(2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)thien-4-yl]tetrahydropyran,
(2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-5-yl]tetrahydropyran,
(2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran,
(2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1,8-dimethyl-2- oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran,
4-[2-(8-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran,
4-[2-(7-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran,
(2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo- indolin-5-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran,
(2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]tetrahydropyran,
(2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)phenyl]tetrahydropyran,
(2S,4R)-4-[3-(1-Ethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran,
(2S,4R)-4-[3-(7-Fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-hydroxy-2- methyltetrahydropyran,
(2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydrochinolin-6-ylthio)phenyl]tetrahydropyran,
(2S,4R)-4-[3-(8-Chlor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-hydroxy-2- methyltetrahydropyran und
(2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl-2- oxoindolin-5-ylthio)phenyl]tetrahydropyran.
9. Ether-Derivat der Formel I nach Anspruch 1, nämlich:
(2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2- oxoindolin-5-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
10. Verfahren zur Herstellung eines Ether-Derivats der Formel I, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem:
(a) eine Verbindung der Q¹-X-H mit einer Verbindung der Formel Z-Ar-Q², wobei Z eine austauschbare Gruppe ist, gekuppelt wird,
(b) eine Verbindung der Formel Q¹-Z, wobei Z eine austauschbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel H-X-Ar-Q² gekuppelt wird,
(c) eine Verbindung der Formel Q¹-X-Z, wobei Z eine austauschbare Gruppe ist, oder, wenn X eine Thio- Gruppe ist, Z eine Gruppe der Formel Q¹-X- sein kann, mit einem organometallischen Reagens der Formel M-Ar-Q², wobei M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall ist oder M den Magnesiumhalogenid-Teil eines herkömmlichen Grignard-Reagens darstellt, gekuppelt wird,
(d) zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, bei denen X eine Sulfinyl- oder Sulfonyl- Gruppe ist, eine Verbindung der Formel I, bei der X eine Thio-Gruppe ist, oxidiert wird,
(e) zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, bei denen die Gruppe R¹ in Q² eine (2-5C)Alkanoyl- oder Benzoyl-Gruppe ist, eine Verbindung der Formel I, bei der die Gruppe R¹ in Q² Wasserstoff ist, acyliert wird,
(f) zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, bei denen Q¹ einen Alkyl- oder substituierten Alkyl-Substituenten an einem verfügbaren Stickstoffatom trägt, eine Verbindung der Formel I, bei der Q¹ ein Wasserstoffatom an dem verfügbaren Stickstoffatom trägt, alkyliert wird, oder
(g) zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, bei denen Q¹ ein oder zwei Thioxo- Substituenten trägt, eine Verbindung der Formel I, bei der Q¹ einen oder zwei Oxo-Substituenten trägt, mit einem Thiatierungs-Reagens umgesetzt wird, so daß jeder Oxo-Substituent in einen Thioxo-Substituenten umgewandelt wird,
wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer neuen Verbindung der Formel I erforderlich ist, dieses durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens erhältlich ist, und wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, diese durch Durchführung eines der oben genannten Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials oder durch Auftrennung einer racemischen Form der Verbindung unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens erhältlich ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Ether-Derivat der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.
12. Verwendung eines Ether-Derivats der Formel I, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung gegen eine durch Leukotriene vermittelte Erkrankung oder medizinischen Zustand.
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