DE69011609T2

DE69011609T2 - Heterozyklische Derative.

Info

Publication number: DE69011609T2
Application number: DE69011609T
Authority: DE
Inventors: Graham Charles Crawley; Philip Neil Edwards
Original assignee: ICI Pharma SA; Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: AstraZeneca SAS; Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1989-09-29
Filing date: 1990-09-21
Publication date: 1994-11-24
Anticipated expiration: 2010-09-22
Also published as: IL95481A; HU906252D0; MY107266A; JP2996708B2; ATE110073T1; EP0420511B1; ES2058809T3; AU632356B2; IL95481A0; EP0420511A3; NO904249D0; DK0420511T3; AU6118290A; IE64251B1; NZ235016A; US5302594A; CA2024258A1; HUT59134A; DE69011609D1; FI904591A0

Description

Heterocyclische Derivate

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Derivate und insbesondere neue heterocyclische Derivate, die Inhibitoren des Enzyms 5-Lipoxygenase (im folgenden als 5-LO bezeichnet) sind. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der heterocyclischen Derivate und neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese heterocyclischen Derivate enthalten. Die Erfindung umfaßt auch die Verwendung dieser heterocyclischen Derivate zur Behandlung von verschiedenen entzündlichen und/oder allergischen Erkrankungen, an denen die direkten oder indirekten Produkte der 5-LO-katalysierten Oxidation von Arachidonsäure beteiligt sind, und die Herstellung von neuen Arzneimitteln für eine derartige Verwendung.
Wie oben festgestellt, handelt es sich bei den im folgenden beschriebenen heterocyclischen Derivaten um Inhibitoren von 5-LO, ein Enzym, das bekanntermaßen an der Katalyse der Oxidation von Arachidonsäure beteiligt ist, und über einen Kaskadenprozeß zur Bildung der physiologisch wirksamen Leukotriene wie Leukotrien B&sub4; (LTB&sub4;) und der Peptido-Lipid- Leukotriene wie Leukotrien C&sub4; (LTC&sub4;) und Leukotrien D&sub4; (LTD&sub4;) und verschiedener Metaboliten führt.
Die biosynthetischen Verwandtschaften und physiologischen Eigenschaften der Leukotriene wurden von G. W. Taylor und S. R. Clarke in Trends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100 - 103 zusammengefaßt. Die Leukotriene und ihre Metaboliten sind mit der Entstehung und Entwicklung verschiedener entzündlicher und allergischer Erkrankungen in Verbindung gebracht worden, beispielsweise arthritischen Erkrankungen, Asthma, allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, cardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen und entzündlichen Darmerkrankungen. Außerdem sind die Leukotriene Vermittler entzündlicher Erkrankungen, und zwar wegen ihrer Fähigkeit zur Modulation der Lymphozyten- und Leukozyten-Funktion. Andere physiologisch wirksame Metaboliten der Arachidonsäure, beispielsweise die Prostaglandine und Thromboxane, entstehen durch die Wirkung des Enzyms Cyclooxygenase auf Arachidonsäure.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte heterocyclische Derivate als Inhibitoren des Enzyms 5-LO und somit der Leukotrien-Biosynthesen wirksam sind. Somit sind derartige Verbindungen als therapeutische Mittel zur Behandlung von beispielsweise allergischen Zuständen, Psoriasis, Asthma, cardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen und/oder entzündlichen und arthritischen Beschwerden verwendbar, die alleine oder zum Teil durch mehrere Leukotriene vermittelt werden.
Erfindungsgemäß wird ein heterocyclisches Derivat mit der Formel I (im folgenden angegeben) bereitgestellt, in der Q für einen 1 oder 2 Stickstoffatome enthaltenden 6gliedrigen monocyclischen oder 10gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Rest steht, der gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Fluor-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino, Di- [(1-4C)alkyl]amino, Hydroxy-(1-4C)alkyl, Amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (1-4C)alkyl, Amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino- (2-4C)alkoxy und Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy;
in der X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino steht;
in der Ar für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di- [(1-4C)alkyl]amino, Fluor-(1-4C)alkyl und (2-4C)Alkanoylamino; oder in der Ar für einen bis zu drei Stickstoffatome enthaltenden 6gliedrigen Heterocyclen-Rest steht, der gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkyl oder (1-4C)Alkoxy;
in der R¹ für (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl oder (3-6C)Alkinyl steht; und
in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel- -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für (1-4C)Alkylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino steht, und wobei der Ring einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, welche ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Fluor-(1-4C)alkyl;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Die chemischen Formeln, auf die hier durch römische Ziffern Bezug genommen wird, sind der Einfachheit halber im folgenden auf einem Extrablatt angegeben.
In dieser Beschreibung umfaßt der Gattungsbegriff "Alkyl" sowohl unverzweigte als auch verzweigte Alkylgruppen. Wenn jedoch auf individuelle Alkyl-Gruppen wie "Propyl" Bezug genommen wird, dann ist dies nur spezifisch für die unverzweigte Version, und Bezugnahmen auf individuelle verzweigte Alkyl-Gruppen wie "Isopropyl" sind nur für die verzweigte Version spezifisch. Eine analoge Übereinkunft findet auf die anderen Gattungsbezeichnungen Anwendung.
Es ist klar, daß soweit bestimmte der oben definierten Verbindungen mit der Formel I das Phänomen der Tautomerie zeigen, und irgendeine hier angegebene Formelabbildung oder chemische Bezeichnung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen bezeichnet, die Erfindung mit ihrer Definition jede tautomere Form einer Verbindung mit der Formel I umfaßt, welche die Eigenschaft der 5-LO-Inhibition besitzt, und nicht auf irgendeine tautomere Form beschränkt ist, die in den Formelabbildungen benannt oder verwendet wird.
Es ist weiterhin klar, daß soweit bestimmte der oben definierten Verbindungen mit der Formel I in optisch aktiver oder in racemischen Formen vorliegen können, nämlich weil ein oder mehrere Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, die Erfindung mit ihrer Definition des wirksamen Inhaltsstoffs alle derartigen optisch aktiven oder racemischen Formen umfaßt, welche die Eigenschaft der 5-LO-Inhibition besitzen. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann mit im Stand der Technik wohlbekannten Standardtechniken der organischen Chemie durchgeführt werden, beispielsweise durch Synthese mit optisch aktiven Ausgangssubstanzen oder durch Spaltung einer racemischen Form. Ähnlich können die inhibitorischen Eigenschaften gegen 5-LO unter Verwendung von Standard-Labortechniken bestimmt werden, auf die im folgenden Bezug genommen wird.
Geeignete Werte für die oben angegebenen Gattungsbegriffe umfassen die unten angegebenen.
Geeignete Werte für Q, wenn dies für einen ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden 6gliedrigen monocyclischen oder 10gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Rest steht, sind beispielsweise Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl oder Naphthyridinyl, oder ein hydriertes Derivat davon wie beispielsweise 1,2-Dihydropyridyl, 1,2-Dihydrochinolinyl oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl. Der heterocyclische Rest kann über jede verfügbare Stellung, einschließlich über jedes verfügbare Stickstoffatom gebunden sein und kann einen, zwei oder drei Substituenten einschließlich eines Substituenten an jedem verfügbaren Stickstoffatom tragen.
Wenn Q für einen ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden 10gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Rest steht, ist klar, daß Q mit jedem der beiden Ringe des bicyclischen heterocyclischen Restes an X¹ gebunden sein kann.
Zweckmäßigerweise handelt es sich bei Q beispielsweise um 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridazinyl, 4- Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 5-Chinolyl, 6- Chinolyl, 7-Chinolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 6- Isochinolyl, 7-Isochinolyl, 3-Cinnolyl, 6-Cinnolyl, 7- Cinnolyl, 2-Chinazolinyl, 4-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl, 7-Chinazolinyl, 2-Chinoxalinyl, 5-Chinoxalinyl, 6-Chinoxalinyl, 1-Phthalazinyl, 6-Phthalazinyl, 1,5-Naphthyridin- 2-yl, 1,5-Naphthyridin-3-yl, 1,6-Naphthyridin-3-yl, 1,6- Naphthyridin-7-yl, 1,7-Naphthyridin-3-yl, 1,7-Naphthyridin- 6-yl, 1,8-Naphthyridin-3-yl, 2,6-Naphthyridin-3-yl oder 2,7-Naphthyridin-3-yl, oder hydrierte Derivat davon.
Geeignete Werte für Substituenten, die sich an Q oder Ar befinden können, sind beispielsweise:--
für Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Jod;
für (1-4C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und sek-Butyl;
für (1-4C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy;
für Fluor-(1-4C)alkyl: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und Pentafluorethyl;
für (1-4C)Alkylamino: Methylamino, Ethylamino, Propylamino und Butylamino; und
für Di-[(1-4C)alkyl]-amino: Dimethylamino, Diethylamino und Dipropylamino.
Geeignete Werte für Substituenten, die sich an Q befinden können, sind beispielsweise:--
für Hydroxy-(1-4C)alkyl: Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl und 3-Hydroxypropyl;
für Amino-(1-4C)alkyl: Aminoethyl, 1-Aminoethyl, 2- Aminoethyl, 2-Aminopropyl und 3- Aminopropyl;
für (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl: Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, Ethylaminomethyl und 2-Ethylaminoethyl;
für Di-[(1-4C)alkyl]-amino-(1-4C)alkyl: Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, Diethylaminomethyl und 2-Diethylaminoethyl;
für Amino-(2-4C)alkoxy: 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy und 4-Aminobutoxy;
für (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy: 2-Methylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy und 2-Ethylaminoethoxy; und
für Di-[(1-4C)alkyl]-amino-(2-4C)alkoxy: 2-Dimethylaminoethoxy, 3- Dimethylaminopropoxy und 2- Diethylaminoethoxy.
Geeignete Werte für Ar, wenn dies für Phenylen steht, sind beispielsweise 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen.
Geeignete für Ar, wenn dies für einen bis zu drei Stickstoffatome enthaltenden 6gliedrigen Heterocyclen-Rest steht, sind beispielsweise Pyridylen, Pyrimidinylen, Pyridazinylen, Pyrazinylen oder 1,3,5-Triazinylen. Zweckmäßigerweise handelt es sich bei Ar, wenn dies für einen bis zu drei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclen-Rest steht, beispielsweise um 2,4-, 2,5-, 3,5- oder 2,6- Pyridylen, 2,4-, 2,5- oder 4,6-Pyrimidinylen, 3,5- oder 3,6-Pyridazinylen oder 2,5- oder 2,6-Pyrazinylen.
Geeignete Werte für einen (2-4C)Alkanoylamino-Substituenten, der sich an Ar befinden kann, sind beispielsweise Acetamido, Propionamido oder Butyramido.
Geeignete Werte für R¹, wenn dies für (1-6C)Alkyl steht, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Geeignete Werte für R¹, wenn dies für (3-6C)Alkenyl steht, sind beispielsweise Allyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl; und wenn dies für (3-6C)Alkinyl steht, beispielsweise 2- Propinyl oder 2-Butinyl.
Wenn R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen definiert, dann sind geeignete Werte für A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, wenn jedes für (1-4C)Alkylen steht, beispielsweise Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen.
Geeignete Werte für die Substituenten, die an dem 4- oder 7-gliedrigen Ring vorhanden sein können, sind beispielsweise:--
für Halogen: Fluor, Chlor und Brom;
für (1-4C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl;
für (1-4C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy;
für Fluor-(1-4C)alkyl: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und Pentafluorethyl.
Ein verwendbares pharmazeutisch geeignetes Salz eines erfindungsgemäßen heterocyclischen Derivats ist beispielsweise ein Säureadditionssalz eines ausreichend basischen erfindungsgemäßen heterocyclischen Derivats, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit z.B. einer anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Trifluoressig-, Citronen- oder Maleinsäure. Außerdem ist ein verwendbares pharmazeutisch geeignetes Salz eines ausreichend sauren erfindungsgemäßen heterocyclischen Derivats ein Alkalimetall-Salz, beispielsweise ein Natrium- oder Kalium-Salz, ein Erdalkalimetall-Salz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesium-Salz, ein Ammonium-Salz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch geeignetes Kation liefert, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2- hydroxyethyl)amin.
Besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise heterocyclische Derivate mit der Formel I, in der:--
(a) Q für 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 3-Pyridazinyl, 2- Pyrimidinyl oder 2-Pyrazinyl steht, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der ausgewählt ist aus Chlor, Hydroxy, Cyano, Methyl, Methoxy und Trifluormethyl; und in der X¹, Ar, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(b) in der Q für 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 3-Isochinolyl, 6-Isochinolyl, 7-Isochinolyl, 3- Cinnolyl, 2-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl, 2-Chinoxalinyl, 6-Chinoxalinyl, 6-Phthalazinyl, 1,7-Naphthyridin-3-yl, 1,7- Naphthyridin-6-yl, 1,8-Naphthyridin-3-yl oder 2,7- Naphthyridin-3-yl steht, das gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2- Trifluorethyl, 2-Aminoethyl, 2-Methylaminoethyl und 2- Dimethylaminoethyl; und in der X¹, Ar, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(c) in der Q für 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-3-yl, 1,2- Dihydro-2-oxochinolin-6-yl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-7-yl, 3,4-Dihydro-4-oxochinazolin-6-yl, 1,2-Dihydro-2-oxo-1,7- naphthyridin-3-yl oder 1,2-Dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin- 3-yl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl und 2-Dimethylaminoethyl; und in der X¹, Ar, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(d) in der Q für 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-3-yl, 1,2- Dihydro-2-oxochinolin-5-yl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl oder 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-7-yl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und 2- Dimethylaminoethyl; und in der X¹, Ar, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(e) in der Q für 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-3-yl, 1,2- Dihydro-2-oxochinolin-5-yl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl oder 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-7-yl steht, das gegebenenfalls einen 1-Substituenten tragen kann, der ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Fluorethyl und 2,2,2-Trifluorethyl; und das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der ausgewählt ist aus Fluor, Chlor und Trifluormethyl; und in der X¹, Ar, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(f) in der Q für 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl oder 1,2-Dihydro-2-oxochinoxalin-6-yl steht, das einen 1-Substituenten tragen kann, der ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Propyl und 2,2,2-Trifluorethyl, und das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl; und in der X¹, Ar, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(g) in der X¹ für Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht; und in der Q, Ar, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(h) in der Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Nitro, Ureido, Methyl, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, Trifluormethyl und Acetamido; und in der Q, X¹, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(i) in der Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Amino, Nitro, Methyl, Methoxy und Trifluormethyl; und in der Q, X¹, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(j) in der Ar für 2,4-, 2,5-, 3,5- oder 2,6-Pyridylen oder 4,6-Pyrimidylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der ausgewählt ist aus Chlor, Methyl und Methoxy; und in der Q, X¹, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(k) in der R¹ für Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propinyl steht; und in der Q, X¹, Ar, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(l) in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, und wobei der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethyl; und in der Q, X¹, Ar und R¹ jede der oben definierten Bedeutungen haben; oder
(m) in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel-A²-X²-A³- bilden, die, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für Methylen, Ethylen oder Trimethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die aus Hydroxy, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind; und in der Q, X¹, Ar und R¹ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt ein heterocyclisches Derivat mit der Formel I, in der Q für 2- Chinolyl, 3-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 3-Isochinolyl, 6-Isochinolyl, 7-Isochinolyl, 3-Cinnolyl, 2- Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl, 2-Chinoxalinyl, 6-Chinoxalinyl, 6-Phthalazinyl, 1,7-Naphthyridin-3-yl, 1,7- Naphthyridin-6-yl, 1,8-Naphthyridin-3-yl oder 2,7-Naphthyridin-3-yl steht, das gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Aminoethyl, 2-Methylaminoethyl und 2-Dimethylaminoethyl;
in der X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino steht;
in der Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Nitro, Ureido, Methyl, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, Trifluormethyl und Acetamido;
in der R¹ für Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propinyl steht; und
in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, und wobei der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethyl;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt ein heterocyclisches Derivat mit der Formel I, in der Q für 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 6-Chinolyl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-3-yl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl, 3-Isochinolyl, 2-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl oder 6-Chinoxalinyl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl und 2-Dimethylaminoethyl;
in der X¹ für Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;
in der Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Hydroxy, Amino, Nitro, Ureido, Methoxy, Dimethylamino, Trifluormethyl und Acetamido; oder
in der Ar für 3,5-Pyridylen steht;
in der R¹ für Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propinyl steht; und
in der R² und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A33- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei R² für Ethylen steht, A³ für Methylen oder Ethylen steht und X² für Oxy oder Thio steht, und wobei der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Trifluormethyl;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt ein heterocyclisches Derivat mit der Formel I, in der Q für 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-3-yl oder 1,2-Dihydro-2- oxochinolin-6-yl und die korrespondierenden 1-Methyl-, 1- Ethyl-, 1-(2-Fluorethyl)- und 1-(2,2,2-Trifluorethyl)- Derivate steht;
in der X¹ für Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;
in der Ar für 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die aus Fluor, Brom, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählt sind;
in der R¹ für Methyl, Ethyl oder Allyl steht; und
in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen definiert, wobei A² für Ethylen steht, A³ für Methylen oder Ethylen steht und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen Substituenten tragen kann, der aus Methyl, Ethyl, Propyl und Methoxy ausgewählt ist;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt ein heterocyclisches Derivat mit der Formel I, in der Q für 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl oder 1,2-Dihydro-2-oxochinoxalin-6-yl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Methyl, Ethyl und 2,2,2-Trifluorethyl;
in der X¹ für Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;
in der Ar für für 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Fluor-Substituenten tragen kann;
in der R¹ für Methyl steht; und
in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert, wobei A² für Ethylen steht, A³ für Ethylen steht und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen Methyl-Substituenten tragen kann;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt ein heterocyclisches Derivat mit der Formel I, in der Q für 1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-3-yl, 1,2- Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-yl oder 1,2-Dihydro-1- ethyl-2-oxochinolin-6-yl steht;
in der x¹ für Thio steht;
in der Ar für 1,3-Phenylen, 5-Fluor-1,3-phenylen oder 5- Trifluormethyl-1,3-phenylen steht;
in der R¹ für Methyl, Ethyl oder Allyl steht; und
in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen Methyl- oder Ethyl-Substituenten in α-Stellung zu X² tragen kann;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Eine weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt ein heterocyclisches Derivat mit der Formel I, in der Q für 1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-yl oder 1,2-Dihydro-1-ethyl-2-oxochinolin-6-yl steht;
in der X¹ für Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;
in der Ar für 1,3-Phenylen, 5-Fluor-1,3-phenylen oder 5- Trifluormethyl-1,3-phenylen steht;
in der R¹ für Methyl, Ethyl oder Allyl steht; und
in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils für Ethylen stehen und X² für Oxy steht und wobei der Ring einen Methyl- oder Ethyl-Substituenten in α-Stellung zu X² tragen kann;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Konkrete besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen beispielsweise die folgenden heterocyclischen Derivate mit der Formel I, oder pharmazeutisch geeignete Salze davon:--
4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]- 4-methoxytetrahydropyran, 4-[3-(1,2-Dihydro-1-ethyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4- methoxytetrahydropyran, 4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)-5- fluorphenyl]-4-methoxytetrahydropyran, (2RS,4SR)-4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6- ylthio)-5-fluorphenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran, (2S,4R)-4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6- ylthio)phenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran, (2S,4R)-4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6- ylsulfonyl)phenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran und (2RS,4SR)-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6- ylsulfonyl)-5-fluorphenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran.
Weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen beispielsweise die folgenden heterocyclischen Derivate mit der Formel I, oder pharmazeutisch geeignete Salze davon:--
4-[3-(8-Fluor-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran und 4-[3-(1,2-Dihydro-1,8-dimethyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran.
Eine erfindungsgemäße Verbindung, die ein heterocyclisches Derivat mit der Formel I enthält, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, kann mit jedem Verfahren hergestellt werden, das bekanntermaßen zur Herstellung von strukturell ähnlichen Verbindungen verwendbar ist. Derartige Verfahren werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Beispiele veranschaulicht, in denen, wenn nichts anderes angegeben ist, Q, X¹, Ar, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben.
(a) Kupplung einer Verbindung mit der Formel Q-X¹-H mit einer Verbindung mit der Formel II, in der Z für eine austauschbare Gruppe steht, in Gegenwart einer geeigneten Base, unter der Voraussetzung, daß, wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer herkömmlichen Schutzgruppe geschützt werden kann, oder alternativ jede derartige Gruppe nicht geschützt werden muß;
wonach jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ mit herkömmlichen Mitteln entfernt wird.
Eine geeignete austauschbare Gruppe Z ist beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxy-Gruppe, z.B. eine Chlor-, Brom-, Jod-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxy- Gruppe.
Eine geeignete Base für die Kupplungsreaktion ist beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, -(1-4C)Alkoxid, -Hydroxid oder -Hydrid, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, Natriumbutoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Die Kupplungsreaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, beispielsweise in N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150ºC, zweckmäßigerweise im Bereich von 70 bis 150ºC.
Zweckmäßigerweise kann die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt werden, beispielsweise eines metallischen Katalysators, z.B. Palladium(0) oder Kupfer(I) wie Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladium, Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-bromid.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Amino-, Imino- oder Alkylamino-Gruppe ist beispielsweise eine Acyl-Gruppe, z.B. eine (2-4C)Alkanoyl-Gruppe (insbesondere Acetyl), eine (1-4C)Alkoxycarbonyl-Gruppe (insbesondere Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl), eine Arylmethoxycarbonyl-Gruppe (insbesondere Benzyloxycarbonyl) oder eine Aroyl-Gruppe (insbesondere Benzoyl). Die Schutzgruppenabspaltungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der gewählten Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Acyl-Gruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonyl- oder eine Aroyl-Gruppe beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Alternativ kann eine Acyl-Gruppe wie eine tert- Butoxycarbonyl-Gruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder Trifluoroessigsäure entfernt werden, und eine Arylmethoxycarbonyl-Gruppe wie eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe kann beispielsweise durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Holzkohle entfernt werden.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxy-Gruppe ist beispielsweise eine Acyl-Gruppe, z.B. eine (2-4C)Alkanoyl- Gruppe (insbesondere Acetyl), eine Aroyl-Gruppe (insbesondere Benzoyl) oder eine Arylmethyl-Gruppe (insbesondere Benzyl). Die Schutzgruppenabspaltungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der gewählten Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Acyl- Gruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroyl-Gruppe z.B. durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Alternativ kann eine Arylmethyl- Gruppe wie eine Benzyl-Gruppe beispielsweise durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Holzkohle entfernt werden.
Die Ausgangssubstanzen mit der Formel Q-X¹-H und mit der Formel II können mit Standardverfahren der organischen Chemie erhalten werden. So kann beispielsweise, wenn eine Ausgangssubstanz mit der Formel Q-SH benötigt wird, diese beispielsweise erhalten werden durch die Umsetzung eines heterocyclischen Restes mit der Formel Q-H, in der Q jede der oben definierten Bedeutungen hat, mit einem Halosulfonylierungsmittel wie beispielsweise Chlorsulfonsäure, und zwar in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Dichlorethan oder Pyridin, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 40 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe von 100ºC. Das so hergestellte Zwischenprodukt mit beispielsweise der Formel Q-SO&sub2;-Cl kann zu einer Verbindung mit der Formel Q-SH reduziert werden, und zwar mit einem herkömmlichen Reduktionsmittel wie beispielsweise einem geeigneten reduzierenden Metallsalz wie einem Metallhalogenid, beispielsweise einem Zinn(II)-Halogenid, zweckmäßigerweise Zinn(II)- Chlorid, und zwar in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie einer (2-4C)Alkansäure, beispielsweise Essigsäure, und bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 150ºC, zweckmäßigerweise im Bereich von 80 bis 100ºC. Alternativ kann es sich bei dem Reduktionsmittel um ein geeignetes reduzierendes Metall, beispielsweise Zink oder Eisen, in Gegenwart einer starken Säure, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, handeln, und die Temperatur kann im Bereich von beispielsweise 10 bis 150ºC liegen, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe von 100ºC.
Zweckmäßigerweise können Zwischenprodukte mit der Formel II, in der Z, Ar, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben, mit Hilfe von Verbindungen mit der Formel Z-Ar-Y, in der Z und Ar die oben definierten Bedeutungen haben und Y beispielsweise für eine Halogen-, Formyl-, Alkanoyl-, Nitril- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe steht, erhalten werden, nämlich wie in dem beigefügten Schema I (im folgenden angegeben) veranschaulicht. So wird beispielsweise in den angegebenen nicht beschränkenden Beispielen gezeigt, wie eine Verbindung mit der Formel Z-Ar-Y, in der Y für eine Halogen-Gruppe steht, in eine Verbindung mit der Formel II umgewandelt wird.
Es ist ebenfalls klar, daß das Zwischenprodukt mit der Formel II ohne weiteres aus der Verbindung mit der Formel Z-Ar-Y, nämlich wie oben definiert, erhalten werden kann, indem die Reihenfolge der Einführung der Gruppen R² und R³, die in Schema I verwendet wird, umgedreht wird.
(b) Kupplung einer Verbindung mit der Formel III mit einer Verbindung mit der Formel Q-Z, in der Z für eine oben definierte austauschbare Gruppe steht, in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base; unter der Voraussetzung, daß, wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy- Gruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer wie oben definierten herkömmlichen Schutzgruppe geschützt sein kann, oder alternativ jede derartige Gruppe nicht geschützt werden muß; wonach jede gewünschte Schutzgruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ mit herkömmlichen Mitteln entfernt wird.
Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem wie oben definierten geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 200ºC, zweckmäßigerweise im Bereich von 70 bis 150ºC. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart eines wie oben definierten geeigneten Katalysators durchgeführt werden.
Die Ausgangssubstanzen mit der Formel Q-Z und mit der Formel III können mit Standardverfahren der organischen Chemie erhalten werden. Die Herstellung derartiger Ausgangssubstanzen wird in den angegebenen Beispielen beschrieben, die lediglich zum Zwecke der Veranschaulichung dienen. Alternativ sind erforderliche Ausgangssubstanzen mit Verfahren erhältlich, die analog zu den in dem beigefügtem Schema II (im folgenden angegeben) veranschaulichten sind, oder mit Modifikationen davon, die dem Durchschnittsfachmann in der organischen Chemie zur Verfügung stehen.
Eine geeignete Schutzgruppe R&sup4;, wie sie in Schema II verwendet wird, ist beispielsweise jede der vielen im Stand der Technik bekannten derartigen Gruppen, einschließlich jeder oben definierten geeigneten Schutzgruppe. Beispiele für derartige Gruppen sind in Schema II angegeben. Die Bedingungen für die Einführung und Entfernung derartiger Schutzgruppen sind in Standard-Lehrbüchern der organischen Chemie beschrieben, beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green (J. Wiley and Sons, 1981).
Insbesondere handelt es sich bei einer geeigneten Schutzgruppe für eine Mercapto-Gruppe beispielsweise um eine Acyl-Gruppe, z.B. eine (2-4C)Alkanoyl-Gruppe (insbesondere Acetyl), eine (1-4C)Alkoxycarbonyl-Gruppe (insbesondere tert-Butoxycarbonyl) oder eine Aroyl-Gruppe (insbesondere Benzoyl). Die Schutzgruppenabspaltungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Acyl- Gruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonyl- oder eine Aroyl-Gruppe beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, zum Beispiel Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Alternativ kann eine Acyl-Gruppe wie eine tert-Butoxycarbonyl-Gruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Trifluoressigsäure entfernt werden.
(c) Alkylierung einer Verbindung mit der Formel IV mit einer Verbindung mit der Formel R¹-Z, in der R¹ und Z die oben definierten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base, unter der Voraussetzung, daß, wenn eine Amino-, Imino- Alkylamino- oder Hydroxy- Gruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ vorhanden ist, jede Amino-, Imino- Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer herkömmlichen Schutzgruppe geschützt sein kann, oder alternativ jede derartige Gruppe nicht geschützt werden muß; wonach jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ mit herkömmlichen Mitteln entfernt wird.
Der tertiäre Ausgangsalkohol mit der Formel IV kann mit Standardverfahren der organischen Chemie erhalten werden. Zweckmäßigerweise, und wie in dem beigefügten Schema III (im folgenden angegeben) veranschaulicht, können Zwischenprodukte mit den Formeln Q-X¹-Ar-Y, in denen Q, X¹ und Ar die oben definierten Bedeutungen haben und Y beispielsweise für eine Halogen-, Formyl-, Alkanoyl-, Nitril- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe steht, zur Herstellung des tertiären Ausgangsalkohols mit der Formel IV verwendet werden.
(d) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen X¹ für eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe steht, oder bei denen R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² für eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe steht, wird eine Verbindung mit der Formel I, in der X¹ für eine Thio-Gruppe steht, oder in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² für eine Thio-Gruppe steht, oxidiert.
Ein geeignetes Oxidationsmittel ist beispielsweise jedes im Stand der Technik für die Oxidation von Thio zu Sulfinyl und/oder Sulfonyl bekannte Mittel, beispielsweise Wasserstoffperoxid, eine Persäure (wie 3-Chlorperoxybenzoe- oder Peroxyessigsäure), ein Alkalimetallperoxysulfat (wie Kaliumperoxymonosulfat), Chromtrioxid oder gasförmiger Sauerstoff in Gegenwart von Platin. Die Oxidation wird im allgemeinen bei so milden Bedingungen wie möglich durchgeführt und mit der erforderlichen stöchiometrischen Menge des Oxidationsmittels, um die Gefahr der Überoxidation und Zerstörung der anderen funktionellen Gruppen zu verringern. Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran oder tert-Butylmethylether und bei einer Temperatur von beispielsweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 15 bis 35ºC, durchgeführt. Wenn eine Verbindung mit einer Sulfinyl-Gruppe benötigt wird, kann auch ein milderes Oxidationsmittel verwendet werden, beispielsweise Natrium- oder Kaliummetaperjodat, zweckmäßigerweise in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Ethanol. Es ist klar, daß wenn eine Verbindung mit der Formel I, die eine Sulfonyl- Gruppe enthält, benötigt wird, diese durch Oxidation sowohl der korrespondierenden Sulfinyl-Verbindung als auch der korrespondierenden Thio-Verbindung erhalten werden kann.
(e) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen Ar² einen Alkanoylamino-Substituenten trägt, wird eine Verbindung mit der Formel I, in der Ar² einen Amino-Substituenten trägt, acyliert.
Ein geeignetes Acylierungsmittel ist beispielsweise jedes im Stand der Technik zur Acylierung von Amino zu Acylamino bekannte Mittel, beispielsweise ein Acylhalogenid, z.B. ein (2-6C)Alkanoylchlorid oder -bromid, und zwar in Gegenwart einer geeigneten Base, ein Alkansäureanhydrid, beispielsweise ein (2-6C)Alkansäureanhydrid, oder ein gemischtes Alkansäureanhydrid, beispielsweise das gemischte Anhydrid, das durch die Umsetzung einer Alkansäure und eines (1-4C)Alkoxycarbonylhalogenids wie beispielsweise einem (1-4C)Alkoxycarbonylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base gebildet wird. Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Aceton, Tetrahydrofuran oder tert-Butylmethylether und bei einer Temperatur von beispielsweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 15 bis 35ºC, durchgeführt. Wenn erforderlich, ist eine geeignete Base beispielsweise Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, ein Alkalimetallcarbonat wie beispielsweise Kaliumcarbonat oder ein Alkalimetallcarboxylat wie beispielsweise Natriumacetat.
(f) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen Q einen Alkyl- oder substituierten Alkyl- Substituenten an einem verfügbaren Stickstoffatom trägt, oder bei denen Ar einen Alkoxy-Substituenten trägt, wird eine Verbindung mit der Formel I, in der Q ein Wasserstoffatom an dem verfügbaren Stickstoffatom trägt, oder bei der Ar einen Hydroxy-Substituenten trägt, alkyliert.
Ein geeignetes Alkylierungsmittel ist beispielsweise jedes im Stand der Technik für die Alkylierung eines verfügbaren Stickstoffatoms oder von Hydroxy zur Alkoxy bekannte Mittel, beispielsweise ein Alkyl- oder substituiertes Alkylhalogenid, z.B. ein (1-6C)Alkylchlorid, -bromid oder -jodid oder ein substituiertes (1-4C)Alkylchlorid, -bromid oder -jodid, und zwar in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base. Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, beispielsweise in N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetainid, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur.
Wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer neuer Verbindung mit der Formel I benötigt wird, kann dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens erhalten werden. Wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung mit der Formel I benötigt wird, kann diese erhalten werden, indem eines der vorgenannten Verfahren unter Verwendung von einer optisch aktiven Ausgangssubstanz durchgeführt wird, oder indem eine racemische Form der Verbindung unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens gespalten wird.
Wie bereits angegeben, handelt es sich bei den heterocyclischen Derivaten mit der Formel I um Inhibitoren des Enzyms 5-LO. Die Wirkungen dieser Inhibition können mit einem oder mehreren der unten angegebenen Standardverfahren demonstriert werden:--
a) Einem in vitro-spektrophotometrischen Enzymassaysystem, das die inhibitorischen Eigenschaften einer Testverbindung in einem zellfreiem System unter Verwendung von 5-LO, die aus Neutrophilen von Meerschweinchen isoliert wurde, bestimmt, nämlich wie von D. Aharony und R. L. Stein (J. Biol. Chem., 1986, 261 (25), 11512-11519) beschrieben. Dieser Test liefert ein Maß für die intrinsischen inhibitorischen Eigenschaften gegen lösliche 5-LO in einer außerzellulären Umgebung.
b) Einem in vitro-Assaysystem, bei dem eine Testverbindung mit heparinisiertem menschlichem Blut inkubiert wird, und zwar vor der Reizung mit dem Calcium-Ionophor A23187, und dann indirekt die inhibitorischen Wirkungen auf 5-LO gemessen werden, indem die Menge an LTB&sub4; unter Verwendung des spezifischen Radioimmunoassays gemessen wird, der von Carey und Forder beschrieben wurde (F. Carey und R. A. Forder, Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P), und bei dem ein Protein-LTB&sub4;-Konjugat verwendet wird, das unter Verwendung des Verfahren von Young et al. (Prostaglandins, 1983, 26 (4), 605-613) hergestellt wurde. Die Wirkungen einer Testverbindung auf das Enzym Cyclooxygenase (das an dem alternativen Stoffwechselweg für Arachidonsäure beteiligt ist und für die Bildung von Prostaglandinen, Thromboxanen und verwandten Metaboliten verantwortlich ist) können zur gleichen Zeit unter Verwendung des spezifischen Radioimmunoassays für Thromboxan B&sub2;(TxB&sub2;) gemessen werden, der von Carey und Forder (vgl. oben) beschrieben wurde. Dieser Test liefert einen Hinweis auf die Wirkungen einer Testverbindung gegen 5-LO und ebenso Cyclooxygenase in Gegenwart von Blutzellen und -proteinen. Er erlaubt die Bestimmung der Selektivität der inhibitorischen Wirkung auf 5-LO oder Cyclooxygenase.
c) Einem ex vivo Assaysystem, bei dem es sich um eine Variation des obigen Tests b) handelt, das mit folgendem verbunden ist: Verabreichung einer Testverbindung (gewöhnlich oral, und zwar in Form der Suspension, die entsteht, wenn eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid zu Carboxymethylcellulose gegeben wird), Blutentnahme, Heparinisierung, Reizung mit A23187 und Radioimmunoassay von LTB&sub4; und TxB&sub2;. Dieser Test liefert einen Hinweis auf die Bioverfügbarkeit einer Testverbindung als Inhibitor von 5-LO oder Cyclooxygenase.
d) Einem in vitro Assaysystem, das mit folgendem verbunden ist: Messung der inhibitorischen Eigenschaften einer Testverbindung gegen die Freisetzung von LTC&sub4; und PGE&sub2;, die durch Zymosan in residenten peritonealen Maus-Macrophagen induziert wird, und zwar unter Verwendung des Verfahrens von Humes (J. L. Humes et al., Biochem. Pharmacol., 1983, 32, 2319-2322) und herkömmlichen Radioimmunoassaysystemen zur Bestimmung von LTC&sub4; und PGE&sub2;. Dieser Test liefert einen Hinweis auf die inhibitorischen Wirkungen gegen 5-LO und Cyclooxygenase in einem nicht-proteinhaltigen System.
e) Einem in vivo-System, das mit der Messung der inhibierenden Wirkungen einer Testverbindung auf die entzündliche Antwort auf Arachidonsäure in dem Kaninchenhautmodell verbunden ist, das von D. Aked et al. (Brit. J. Pharmacol., 1986, 89, 431-438) entwickelt wurde. Dieser Test liefert ein in vivo-Modell für topisch oder oral verabreichte 5-LO- Inhibitoren.
f) Einem in vivo-System, das mit der Messung der Wirkungen einer oral oder intravenös verabreichten Testverbindung auf eine Leukotrien-abhängige Bronchokonstriction verbunden ist, die durch einen antigenen Reiz in Meerschweinchen ausgelöst wird, die mit einem Antihistamin (Mepyramin), einem β-adrenergen Blocker (Propranolol) und einem Cyclooxygenase-Inhibitor (Indomethacin) vordosiert wurden, und zwar unter Verwendung des Verfahrens von W. H. Anderson et al., (British J. Pharmacology, 1983, 78(1), 67-574). Dieser Test liefert einen weiteren in vivo-Test zum Nachweis von 5-LO- Inhibitoren.
g) Einem in vivo-System, bei dem die Wirkungen einer oral verabreichten Testverbindung gegen die Freisetzung von LTB&sub4;, nämlich durch Zymosan in einem im subkutanen Gewebe des Rückens männlicher Ratten gebildeten Luftbeutel induziert, gemessen wird. Die Ratten werden anästhesiert und die Luftbeutel werden durch Injektion von steriler Luft (20 ml) gebildet. Eine weitere Luftinjektion (10 ml) wird auf ähnliche Weise nach 3 Tagen gegeben. 6 Tage nach der einleitenden Luftinjektion wird die Testverbindung verabreicht (gewöhnlich oral in Form der Suspension, die entsteht, wenn eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid zu Hydroxypropylmethylcellulose gegeben wird), gefolgt von der Injektion von Zymosan (1 ml einer 1%igen Suspension in physiologischer Kochsalzlösung) in den Sack. Nach 3 h werden die Ratten getötet und die Luftsäcke werden mit physiologischer Kochsalzlösung ausgespült und der oben beschriebene spezifische Radioimmunoassay wird zur Bestimmung von LTB&sub4; in diesen Waschungen verwendet. Dieser Test liefert einen Hinweis auf die inhibitorischen Wirkungen gegen 5-LO in einer entzündlichen Umgebung.
Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen mit der Formel I wie erwartet mit den strukturellen Änderungen variieren, besitzen die Verbindungen mit der Formel I im allgemeinen 5-LO-inhibierende Wirkungen bei den folgenden Konzentrationen oder Dosen in einem oder mehreren der obigen Tests a) - f) :--
Test a): IC&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 0,01 - 30 uM;
Test b): IC&sub5;&sub0; (LTB&sub4;) im Bereich von beispielsweise 0,01 - 40 uM,
IC&sub5;&sub0; (TxB&sub2;) im Bereich von beispielsweise 40 - 200 uM;
Test c): oraler ED&sub5;&sub0; (LTB&sub4;) im Bereich von beispielsweise 0,5 - 100 mg/kg;
Test d): IC&sub5;&sub0; (LTC&sub4;) im Bereich von beispielsweise 0,001 - 1 uM,
IC&sub5;&sub0; (PGE&sub2;) im Bereich von beispielsweise 20 - 1000 uM;
Test e): Entzündungshemmung im Bereich von beispielsweise 0,3 - 100 ug intradermal;
Test f): ED&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 0,5 - 10 mg/kg i.v.;
Test g): Oraler ED&sub5;&sub0; (LTB&sub4;) im Bereich von beispielsweise 0,5 - 50 mg/kg.
In den Tests c), e), f) und/oder g) zeigen sich keine offenkundige Toxizität oder andere ungünstige Wirkungen wenn Verbindungen mit der Formel I mit mehreren Vielfachen ihrer minimalen Inhibitionsdosis oder -konzentration verabreicht werden.
So hat, um ein Beispiel zu geben, die Verbindung 4-[3-(1,2- Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran einen IC&sub5;&sub0; von < 0,04 uM gegen LTB&sub4; in Test b), einen oralen ED&sub5;&sub0; von 1,5 mg/kg gegen LTB&sub4; in Test c), und einen oralen ED&sub5;&sub0; von 1 mg/kg gegen LTB&sub4; in Test g). Im allgemeinen haben diejenigen Verbindungen mit der Formel I, die besonders bevorzugt sind, einen IC&sub5;&sub0; von < 1 uM gegen LTB&sub4; in Test b) und einen oralen ED&sub5;&sub0; von < 100 mg/kg gegen LTB&sub4; in den Tests c) und g).
Diese Verbindungen sind Beispiele für erfindungsgemäße heterocyclische Derivate, die selektive inhibitorische Eigenschaften für 5-LO zeigen, und zwar Cyclooxygenase gegenübergestellt, wobei von diesen selektiven Eigenschaften erwartet wird, daß sie verbesserte therapeutische Eigenschaften verleihen, beispielsweise eine Verringerung oder die Befreiung von den gastrointestinalen Nebenwirkungen, die häufig mit Cyclooxygenase-Inhibitoren wie Indomethacin verbunden sind.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein heterocyclisches Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die Zusammensetzung kann in einer Form vorliegen, die zur oralen Verwendung geeignet ist, beispielsweise als Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion; zur topischen Verwendung, beispielsweise als Creme, Salbe, Gel oder wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension; zur nasalen Verwendung, beispielsweise als Schnupfmittel, Nasenspray oder Nasentropfen; zur vaginalen oder rektalen Verwendung, beispielsweise als Suppositiorium; zur Verabreichung durch Inhalation, beispielsweise als feinverteiltes Pulver oder als flüssiges Aerosol; zur sublingualen oder bukkalen Verwendung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel; oder zur parenteralen Verwendung (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravaskulär oder Infusion), beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension.
Im allgemeinen können die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung von herkömmlichen Arzneimittelträgern hergestellt werden.
Die Menge an wirksamem Inhaltsstoff (d.h. einem heterocyclischen Derivat mit der Formel I oder einem pharmazeutisch geeigneten Salz davon), die mit einem oder mehreren Arzneimittelträgern zur Herstellung einer einzelnen Dosierungsform kombiniert wird, variiert notwendigerweise in Abhängigkeit vom behandelten Empfänger und dem besonderen Verabreichungsweg. Beispielsweise enthält eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen bestimmt ist, im allgemeinen beispielsweise 0,5 mg bis 2 g des wirksamen Mittels, vermischt mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge an Arzneimittelträgern, die von 5 bis 98 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung variieren kann. Die Dosiereinheitformen enthalten im allgemeinen 1 mg bis 500 mg des wirksamen Inhaltsstoffs.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein heterocyclisches Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, zur Verwendung in einem therapeutischen Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers bereitgestellt.
Die Erfindung gibt auch die Verwendung eines derartigen wirksamen Inhaltsstoffs zur Herstellung eines neuen Arzneimittels zur Verwendung bei einer durch Leukotrien vermittelten Krankheit oder medizinischen Beschwerden an.
Die Höhe der Dosis eines heterocyclischen Derivats mit der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke variiert natürlich in Abhängigkeit von der Natur und der Schwere der Beschwerden, dem Alter und dem Geschlecht des Tiers oder Patienten und dem Verabreichungsweg, nämlich nach wohlbekannten Grundsätzen der Medizin. Wie oben erwähnt, sind die heterocyclischen Derivate mit der Formel I zur Behandlung derjenigen allergischen und entzündlichen Beschwerden geeignet, die allein oder zum Teil durch die Wirkungen der Metaboliten von Arachidonsäure verursacht werden, die durch den linearen (5-LO-katalysierten) Stoffwechselweg entstehen, und insbesondere durch die Leukotriene, deren Produktion durch 5-LO vermittelt wird. Wie zuvor erwähnt, umfassen derartige Zustände beispielsweise asthmatische Beschwerden, allergische Reaktionen, allergische Rhinitis, den allergischen Schock, Psoriasis, atopische Dermatitis, cardiovasculäre und cerebrovasculäre Erkrankungen entzündlicher Natur, arthritische und entzündliche Gelenkerkrankung und entzündliche Darmerkrankungen.
Bei der Verwendung einer Verbindung mit der Formel I für therapeutische und prophylaktische Zwecke wird diese im allgemeinen so verabreicht, daß eine tägliche Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 75 mg/kg Körpergewicht erhalten wird, die, falls gewünscht, in aufgeteilten Dosen gegeben wird. Im allgemeinen werden geringere Dosen verabreicht wenn ein parenteraler Weg eingeschlagen wird. So wird im allgemeinen beispielsweise zur intravenösen Verabreichung eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 30 mg/kg Körpergewicht verwendet. Ähnlich wird zur Verabreichung durch Inhalation eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 25 mg/kg Körpergewicht verwendet.
Obwohl die Verbindungen mit der Formel I hauptsächlich als therapeutische Mittel zur Verwendung in Warmblütern (einschließlich des Menschen) verwendbar sind, sind sie auch dann verwendbar, wann immer das Enzym 5-LO inhibiert werden soll. Somit sind sie als pharmakologische Standards zur Verwendung bei der Entwicklung von neuen biologischen Tests und bei der Suche nach neuen pharmakologischen Mitteln verwendbar.
Wegen ihrer Wirkungen auf die Leukotrien-Produktion haben die Verbindungen mit der Formel I bestimmte zellschützende Wirkungen, beispielsweise sind sie verwendbar zur Verringerung oder Unterdrückung einiger der ungünstigen gastrointestinalen Wirkungen der Cyclooxygenase-inhibierenden nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel (NSAIA), beispielsweise Indomethacin, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sulindac, Tolmetin und Piroxicam. Außerdem kann die Zusammenverabreichung eines 5-LO-Inhibitors mit der Formel I mit einem NSAIA zur Verringerung der Menge an diesem letzterem Mittel führen, die erforderlich ist, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, wodurch die Wahrscheinlichkeit von schädlichen Nebenwirkungen verringert wird. Folglich wird nach einem weiteren Merkmal der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein heterocyclisches Derivat mit der Formel I, oder ein wie oben definiertes pharmazeutisch geeignetes Salz davon, in Verbindung oder im Gemisch mit einem Cyclooxygenase-inhibierenden nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel (beispielsweise wie oben erwähnt) und ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.
Die zellschützenden Wirkungen der Verbindungen mit der Formel I können beispielsweise in einem Standard-Labormodell demonstriert werden, mit dem der Schutz gegen Indomethacininduzierte oder Ethanol-induzierte Ulcerierung des Gastrointestinaltrakts von Ratten bewertet wird.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können außerdem ein oder mehrere therapeutische oder prophylaktische Mittel enthalten, die bekanntermaßen für die unter Behandlung stehende Krankheit verwendbar sind. So kann beispielsweise ein bekannter Blutplättchenaggregations-Inhibitor, ein hypolipidämisches Mittel, ein antihypertensives Mittel, ein β-adrenerger Blocker oder ein Vasodilator vorteilhafterweise ebenfalls in einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach der Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung von Herz- oder Gefäßkrankheiten oder -Beschwerden vorhanden sein. Auf ähnliche Weise kann, um ein Beispiel zu geben, ein Antihistamin, ein Steroid (wie Beclomethasondipropionat), Natriumcromoglycat, ein Phosphodiesterase- Inhibitor oder ein β-adrenerges Stimulanz vorteilhafterweise ebenfalls in einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach der Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung pulmonarer Krankheiten oder Beschwerden vorhanden sein.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht, für die, wenn nichts anderes angegeben ist, folgendes gilt:--
(i) Eindampfungen wurden durch Rotationseindampfung unter Vakuum durchgeführt und die Aufarbeitungsverfahren wurden durchgeführt, nachdem Feststoffrückstände durch Filtration entfernt waren;
(ii) die Arbeitsschritte wurden bei Raumtemperatur ausgeführt, d.h. im Bereich von 18 bis 25ºC, und unter einer Inertgas-Atmosphäre, beispielsweise Argon;
(iii) die Säulenchromatographie (nach dem Blitz-Verfahren) und die Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) wurden auf Merck Kieselgelsilica (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasen-Silica, die von E. Merck, Darmstadt, Deutschland erhältlich sind, durchgeführt;
(iv) die Ausbeuten sind nur zur Veranschaulichung angegeben und sind nicht notwendigerweise die maximal erreichbaren;
(v) die Endprodukte mit der Formel I zeigen zufriedenstellende Mikroanalysen und ihre Struktur wurde durch NMR- und massenspektroskopische Techniken bestätigt;
(vi) die Zwischenprodukte wurden nicht immer vollständig charakterisiert und die Reinheit wurde durch Dünnschichtchromatographie, Infrarot (IR)- oder NMR-Analyse bestimmt;
(vii) die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und wurden unter Verwendung einer automatischen Schmelzpunktvorrichtung vom Typ Mettler SP 62 oder einer Ölbad-Vorrichtung bestimmt, wobei die Schmelzpunkte der Endprodukte mit der Formel I im allgemeinen nach der Umkristallisation aus einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, und zwar allein oder im Gemisch, bestimmt wurden;
(viii) die folgenden Abkürzungen werden verwendet:--
THF Tetrahydrofuran;
DMF N,N-Dimethylformamid;

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-6-jod-1-methylchinolin-2-on (0,45 g), 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran (0,45 g), Kuper(I)-chlorid (0,05 g), Kaliumcarbonat (0,4 g) und DMF (0,5 ml) wurde unter einr Argonatmosphäre 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von ansteigend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6- ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran (0,13 g, 22 %) erhalten, Fp.: 113 - 116ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,95 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 6,7 (d, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 8H).
Das als Ausgangssubstanz verwendete 1,2-Dihydro-6-jod-1- methylchinolin-2-on wurde wie folgt erhalten:--
Zu einem Gemisch aus 2-Hydroxychinolin (2,9 g) und DMF (15 ml) wurde in Portionen Natriumhydrid (60%ige g/g Dispersion in Mineralöl; 0,84 g) gegeben und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Methyljodid (5,7 g) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die organisch Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von ansteigend polaren Gemischen aus Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 1,2-Dihydro-1-methylchinolin-2-on (2,5 g) erhalten, Fp.: 71 - 73ºC.
Ein Gemisch aus einem Teil (1 g) des so erhaltenen Produkts, Jodmonochlorid (2,3 g) und Eisessig (10 ml) wurde 1,5 h bei 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (10 ml) eingebracht und dann wurde Natriumsulfit (etwa 5 g) zugegeben, um überschüssiges Jodmonochlorid zu zerstören. Das Gemisch wurde mit Chloroform (2 x 20 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Umkehrphasensilica unter Verwendung von absteigend polaren Gemischen aus Wasser und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 1,2-Dihydro-6-jod-1-methylchinolin-2-on (0,48 g) als Öl erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 3,67 (s, 3H), 6,7 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (q, 1H), 7,87 (d, 1H).
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(3-Mercaptophenyl)-4- methoxytetrahydropyran wurde wie folgt erhalten:--
Eine Lösung von 1,3-Dibrombenzol (23,8 g) in THF (120 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre auf -78ºC gekühlt und dann wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 62,5 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei -78ºC 30 min gerührt und dann wurde eine Lösung von Tetrahydropyran-4-on (10 g) in THF (40 ml) zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei -78ºC 1 h gerührt, dann ließ man sie sich auf Raumtemperatur erwärmen und dann wurde 30 min gerührt. Das Gemisch wurde in Kochsalzlösung (250 ml) eingebracht und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Hexan trituriert und der erhaltene Feststoff (16,8 g) wurde abfiltriert.
Eine Lösung des so erhaltenen Produkts in DMF (100 ml) wurde tropfenweise zur einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60%ige g/g Dispersion in Mineralöl; 5,25 g) in DMF (10 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 90 min gerührt. Dann wurde Methyljodid (36,5 g) zugegeben und das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden nacheinander Ethanol (2 ml) und Wasser (500 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von ansteigend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Bromphenyl)-4- methoxytetrahydropyran (12 g, 44 %) als Feststoff erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,88 - 2,1 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,78 - 3,95 (m, 4H), 7,2 - 7,35 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).
Eine Lösung eines Teils (1 g) des so erhaltenen Produkts in THF (4 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre auf -80ºC abgekühlt und dann wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 2,4 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei -80ºC 30 min gerührt, dann wurde Schwefel (0,12 g) zugegeben und das Gemisch wurde bei -80ºC weitere 30 min gerührt. Dann wurde Wasser (10 ml) zugegeben und man ließ sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit Diethylether (10 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure- Lösung auf pH 4 angesäuert und mit Diethylether (2 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So wurde die benötigte Ausgangssubstanz als Öl (0,5 g) erhalten, das beim Stehen kristallisierte und ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 2

Unter Verwendung eines dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Verfahrens, mit der Ausnahme, daß 1,2-Dihydro-6- jod-1-ethylchinolin-2-on anstelle des entsprechenden 1- Methylchinolin-2-ons verwendet wurde, wurde 4-[3-(1,2- Dihydro-1-ethyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran als Gummi mit 65 % Ausbeute erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,35 (t, 3H), 1,95 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,7 (m, 4H), 4,35 (q, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,1 - 7,6 (m, 8H).
Das als Ausgangssubstanz verwendete 1,2-Dihydro-6-jod-1- ethylchinolin-2-on wurde unter Verwendung eines Verfahrens erhalten, das dem ähnelt, das in dem Teil von Beispiel 1 beschrieben ist, der die Herstellung der Ausgangssubstanz 1,2-Dihydro-6-jod-1-methylchinolin-2-on betrifft, mit der Ausnahme, daß Ethyljodid anstelle von Methyljodid verwendet wurde. So wurden der Reihe nach 1,2-Dihydro-1-ethylchinolin-2-on, Fp.: 52 - 54 ºC, und die benötigte Ausgangssubstanz als Öl erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,35 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (q, 1H), 7,88 (d, 1H).

Beispiel 3

Unter Verwendung eines dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Verfahrens, mit der Ausnahme, daß 1,2-Dihydro-6- jod-1-(2,2,2-trifluorethyl)chinolin-2-on anstelle von 1,2- Dihydro-6-jod-1-methylchinolin-2-on verwendet wurde, wurde 4-[3-(1,2-Dihydro-2-oxo-1-(2,2,2-trifluorethyl)chinolin-6- ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran mit 25 % Ausbeute erhalten, Fp.: 138 - 140ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,8 - 2,1 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,7 - 3,9 (m, 4H), 5,0 (q, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,2 - 7,7 (m, 8H).
Das als Ausgangssubstanz verwendete 1,2-Dihydro-6-jod-1- (2,2,2-trifluorethyl)chinolin-2-on wurde wie folgt erhalten:--
Natriumhydrid (60%ige g/g Dispersion in Mineralöl; 1,45 g) wurde in Portionen zu einem Gemisch aus 2-Hydroxychinolin (5 g) und DMF (25 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Dann wurde 2,2,2-Trifluorethyltosylat (10 g) zugegeben und das Gemisch wurde bei 140ºC 8 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. 50 wurde 1,2-Dihydro-1-(2,2,2-trifluorethyl)chinolin-2-on als Öl (2,8 g) erhalten.
Ein Gemisch aus der so erhaltenen Substanz, Jodmonochlorid (4 g) und Eisessig (25 ml) wurde 7 h auf 60ºC erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (50 ml) eingebracht und dann wurde Natriumsulfit (ungefähr 10 g) zugegeben, um überschüssiges Jodmonochlorid zu zerstören. Das Gemisch wurde mit Diethylether (2 x 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Umkehrphasensilica unter Verwendung von absteigend polaren Gemischen aus Wasser und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Der so erhaltene Feststoff wurde aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert. So wurde die benötigte Ausgangssubstanz (0,7 g) erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 5,0 (m, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (q, 1H), 7,9 (d, 1H).

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-6-jod-1-methylchinolin-2-on (0,3 g), 4-(5-Fluor-3-mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran (0,37 g), Kupfer(I)-chlorid (0,05 g), Kaliumcarbonat (0,15 g) und DMF (0,5 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre 2 h bei 120ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von ansteigend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde ein Gummi erhalten, der in einem 10:1 v/v-Gemisch aus Hexan und Ethylacetat trituriert wurde. So wurde 4-[3-(1,2-Dihydro-1- methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)-5-fluorphenyl]-4-methoxytetrahydropyran (0,16 g) erhalten, Fp.: 125 - 128ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,85 - 2,05 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,76 - 3,9 (m, 4H), 6,75 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,58 - 7,7 (m, 3H).
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(5-Fluor-3-mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran wurde wie folgt erhalten:--
Zu einem Gemisch aus Natriumhydrid (60%ige g/g Dispersion in Mineralöl; 0,35 g) und DMF (5 ml), das in einem Wasserbad gekühlt worden war, wurde tropfenweise Benzylmercaptan (0,94 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus 1-Brom-3,5-difluorbenzol (2,78 ml) und DMF (5 ml), das in einem Eisbad auf 5ºC gekühlt worden war, gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So wurde Benzyl-3-brom-5-fluorphenylsulfid (2,5 g) erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 4,13 (s, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,2 - 7,35 (m, 6H).
Ein Grignard-Reagenz wurde hergestellt, indem ein Gemisch aus 1,2-Dibromethan (10 Tropfen), Magnesium (0,24 g) und THF (25 ml) 5 min bei 60ºC erhitzt wurde und durch Zugabe von Benzyl-3-brom-5-fluorphenylsulfid (2,5 g) und durch 30 minütiges Erhitzen des erhaltenen Gemisches bei 60ºC. Das Reagenz wurde in einem Eisbad gekühlt, dann wurde Tetrahydropyran-4-on (0,8 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 30 min gerührt und dann ließ man es sich auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung (30 ml) zugegeben und das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann mit Kochsalz, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter anfänglicher Verwendung von Hexan und dann ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Benzylthio-5-fluorphenyl)-4-hydroxytetrahydropyran (1,02 g) erhalten.
Zu einem Gemisch aus dem so erhaltenen Produkt und DMF (5 ml) wurde tropfenweise Natriumhydrid (60%ige g/g Dispersion in Mineralöl; 0,2 g) gegeben und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Methyljodid (0,6 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So wurde 4-(3-Benzylthio-5-fluorphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (0,8 g) als Öl erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,85 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 3,78 (m, 4H), 4,12 (s, 2H), 6,85 - 7,05 (m, 3H), 7,25 (m, 5H).
Zu einem Gemisch aus einem Teil (0,4 g) des so erhaltenen Produkts und Chloroform (4 ml), das in einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt worden war, wurde portionsweise 3-Chlorperbenzoesäure (55%ige g/g, technische Reinheit; 0,38 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC 30 min gerührt und dann ließ man es sich auf Raumtemperatur erwärmen. Dann wurde Calciumhydroxid (0,13 g) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 min gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Dann wurde Trifluoressigsäureanhydrid (3 ml) zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben und das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft. Dann wurden Methanol (10 ml) und Triethylamin (10 ml) zu dem Rückstand gegeben und das erhaltene Gemisch wurde eingedampft. So wurde 4-(5- Fluor-3-mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran (0,37 g) als Gummi erhalten, der ohne weitere Reinigung als die benötigte Ausgangssubstanz verwendet wurde.

Beispiel 5

Unter Verwendung eines dem in Beispiel 4 beschriebenen ähnlichen Verfahrens, mit der Ausnahme, daß (2RS,4SR)-4-(5- Fluor-3-mercaptophenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran anstelle von 4-(5-Fluor-3-mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran verwendet wurde, wurde (2RS,4SR)-4-[3-(1,2- Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)-5-fluorphenyl]-4- methoxy-2-methyltetrahydropyran mit 40 % Ausbeute als Öl erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,18 (d, 3H), 1,52 (q, 1H), 1,9 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,80 - 3,95 (m, 3H), 6,75 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7, 55 - 7,72 (m, 3H).
Das als Ausgangssubstanz verwendete (2RS,4SR)-4-(5-Fluor-3- mercaptophenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran wurde mit 30%iger Ausbeute erhalten, und zwar unter Verwendung von Verfahren, die den ähneln, die in dem Teil von Beispiel 4 beschrieben sind, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft, mit der Ausnahme, daß 2-Methyltetrahydroyran- 4-on (J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 4666) anstelle von Tetrahydropyran-4-on verwendet wurde. Das Zwischenprodukt (2RS,4SR)-4-(3-Benzylthio-5-fluorphenyl)-4-methoxy-2- methyltetrahydropyran, d.h. das Diastereoisomer mit den 2- Methyl- und 4-Methoxy-Substituenten in einem trans-Verhältnis, wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von ansteigend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt und hatte die folgenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,2 (d, 3H), 1,45 (q, 1H), 1,83 (m, 3H), 2,92 (m, 3H), 3,85 (m, 3H), 4,15 (s, 2H), 6,85 - 7,05 (m, 3H), 7,28 (m, 5H).

Beispiel 6

Unter Verwendung eines dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Verfahrens, mit der Ausnahme, daß (2S,4R)-4-(3- Mercaptophenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran anstelle von 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran verwendet wurde, wurde (2S,4R)-4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran mit 45 % Ausbeute erhalten, Fp.: 93 - 96ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,2 (d, 3H), 1,5 (q, 1H), 1,8 - 2,0 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 - 4,0 (m, 3H), 6,7 (d, 1H), 7,1 - 716 (m, 8H).
Das als Ausgangssubstanz verwendete (2S,4R)-4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran wurde wie folgt erhalten:--
Ein Grignard-Reagenz wurde hergestellt, indem ein Gemisch aus 3-Bromjodbenzol (4,35 g), Magnesium (0,32 g) und Diethylether (35 ml) 30 min auf Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde in einem Eis/Wasserbad auf 5ºC gekühlt und dann wurde eine Lösung von (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4- on (1 g) in Diethylether (5 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und dann lieb man es sich während 1 h auf Raumtemperatur erwärmen. Dann wurde eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (30 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft.
Zu einer Lösung des so erhaltenen Rückstandes in DMF (6 ml) wurde Natriumhydrid (60%ige g/g Dispersion in Mineralöl; 0,29 g) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Dann wurde Methyljodid (2,6 g) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie untr Verwendung von ansteigend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde (2S,4R)-4-(3-Bromphenyl)-4- methoxy-methyltetrahydropyran (1 g) als Öl erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,2 (d, 3H), 1,55 (q, 1H), 1,95 (m, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,8 - 4,1 (m, 3H), 7,2 - 7,6 (m, 4H).
Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in dem letzten Absatz des Teils von Beispiel 1 beschrieben ist, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft, wurde das so erhaltene Produkt mit 45 % Ausbeute in die gewünschte Ausgangssubstanz umgewandelt.
Das oben als Ausgangssubstanz verwendete (2S)-Methyltetrahydropyran-4-on wurde wie folgt erhalten:--
Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (3,4 M) in Toluol (200 ml) wurde über einen Zeitraum von 30 min zu einer Lösung von (-)-(2S,3S,4S)-2,3-Epoxyhept-6-en-4-ol (29 g; J. Org. Chem., 1983, 48, 5093, dort Verbindung Nr. (-)14) in THF (1100 ml), die auf -15ºC gekühlt worden war, gegeben und das Gemisch wurde 16 h gerührt und dann ließ man es sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und dann wurde langsam verdünnte wäßrige Schwefelsäure (10 % g/v, 1350 ml) zugegeben. Dann wurde Natriumchlorid zur Bildung von zwei Phasen zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 2:3 v/v-Gemisches aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde (2S,4S)-Hept-6-en-2,4-diol (20 g, 67 %) als Öl erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,23 (d, 3H), 1,63 (t, 2H), 2,18 - 2,4 (m, 4H), 3,93 - 4,38 (m, 2H), 5,08 - 5,25 (m, 2H), 5,70 - 5,96 (m, 1H).
Eine Lösung aus einem Teil (5,6 g) des so erhaltenen Produkts in Methanol (875 ml) wurde auf -20ºC gekühlt und dann wurde ein Strom ozonhaltigen Sauerstoffs (ungefähr 5 % Ozon) 130 min lang in die Lösung eingeperlt. Dann wurden Sauerstoffgas und dann Argon in die Lösung eingeperlt, um überschüssiges Ozon zu entfernen. Es wurde Dimethylsulfid (20 ml) zugegeben und dann ließ man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde als Diastereoisomerengemisch (2S,4R,6R)- und (2S,4R,6S)-4,6-Dihydroxy-2-methyltetrahydropyran (3,7 g, 67 %) als Öl erhalten.
Nach der Wiederholung der obigen Schritte wurde eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol (90 Tropfen) zu einer Lösung des so erhaltenen Produkts (19 g) in Ethanol (90 ml), die in einem Eisbad gekühlt worden war, gegeben und das Gemisch wurde 16 h bei 5ºC aufbewahrt. Das Gemisch wurde unter Erhalt eines Diastereoisomerengemisches aus (25,4R,6R)- und (25,4R,6S)-6-Ethoxy-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran in quantitativer Ausbeute als Öl eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Eine Lösung des so erhaltenen Produkts in DMF (45 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und dann wurden der Reihe nach Imidazol (20,4 g) und Molekularsieb (4 Å, 5 g) zugegeben. Es wurde Triethylsilylchlorid (24,3 ml) tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde 2 h bei 0ºC gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegeben und es wurde ein Ethylacetat-Extrakt genommen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether (300 ml) gelöst und die Lösung wurde mit kaltem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, und zwar unter Erhalt eines Diastereoisomerengemisches aus (2S,4R,6R)- und (2S,4R,6S)-6-Ethoxy-2-methyl- 4-triethylsilyloxytetrahydropyran (36, g, 91 %), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Zu dem so erhaltenen Produkt in Methylenchlorid (300 ml), das auf 5ºC gekühlt worden war, wurden der Reihe nach Triethylsilan (15,7 g) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (29,1 g) gegeben und das Gemisch wurde 30 min bei 5ºC gerührt. Das Gemisch wurde in eiskaltes Wasser (50 ml) eingebracht und das erhaltene Gemisch wurde 5 min gerührt. Dann wurde das Gemisch durch portionsweise Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 4:1 v/v-Gemisches aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde (2S,4S)-4-Hydroxy-2-methyltetrahydropyran (6,2 g, 41 %) erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,15 - 1,25 (m, 4H), 1,4 - 1,6 (m, 1H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 3,3 - 3,5 (m, 2H), 3,7 - 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 1H).
Zu einer Lösung des so erhaltenen Produkts in Aceton (250 ml), das auf 5ºC gekühlt worden war, wurde tropfenweise Jones-Reagenz (J. Chem. Soc., 1951, 2407; 13,3 ml einer 8 M Lösung von Chromtrioxid in wäßriger Schwefelsäure) gegeben. Dann wurde Isopropanol (ungefähr 20 Tropfen) zugegeben, um das überschüssige Oxidationsmittel zu zerstören und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether (10 ml) gelöst und die Lösung wurde durch Kieselgel 60H Silica filtriert und eingedampft. So wurde (2S)-2- Methyltetrahydropyran-4-on (4,85 g, 81 %) als Öl erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,3 (d, 3H), 2,2 - 2,7 (m, 4H), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 4,2 - 4,3 (m, 1H).

Beispiel 7

Eine Lösung von Kaliumperoxymonosulfat (0,4 g) in Wasser (0,5 ml) wurde zu einer Lösung von (2S,4R)-4-[3-(1,2- Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxy- 2-methyltetrahydropyran (0,15 g) in Ethanol (0,5 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Hexan und Diethylether umkristallisiert. So wurde (2S,4R)-4-[3-(1,2-Dihydro- 1-methyl-2-oxochinolin-6-ylsulfonyl)phenyl]-4-methoxy-2- methyltetrahydropyran (0,11 g, 65 %) erhalten. Fp.: 156 - 159ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,2 (d, 3H), 1,6 (q, 1H), 1,9 - 2,0 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 - 4,0 (m, 4H), 6,85 (d, 1H), 7,4 - 8,2 (m, 8H).

Beispiel 8

Unter Verwendung eines dem in Beispiel 7 beschriebenen ähnlichen Verfahrens wurde 4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2- oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran mit Kaliumperoxymonosulfat unter Erhalt von 4-[3-(1,2-Dihydro- 1-methyl-2-oxochinolin-6-ylsulfonyl)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran mit 50 % Ausbeute oxidiert, Fp.: 204 - 207ºC (aus Methanol umkristallisiert).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,9 - 2,1 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 - 3,9 (m, 4H), 6,8 (d, 1H), 7,4 - 8,2 (m, 8H).

Beispiel 9

Unter Verwendung eines dem in Beispiel 7 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurde (2RS,4SR)-4-[3-(1,2-Dihydro-1- methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)-5-fluorphenyl]-4-methoxy-2- methyltetrahydropyran mit Kaliumperoxymonosulfat unter Erhalt von (2RS,4SR)-4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylsulfonyl)-5-fluorphenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran mit 70 % Ausbeute oxidiert, Fp.: 85 - 88ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,2 (d, 3H), 1,55 (q, 1H), 1,85 - 2,02 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,8 - 3,95 (m, 4H), 6,82 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,18 (m, 1H).

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 8-Fluor-1,2-dihydro-6-jod-1-methylchinolin- 2-on (0,2 g), 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran (0,148 g), Kupfer(I)-chlorid (0,02 g), Kaliumcarbonat (0,148 g) und DMF (0,74 ml) wurde 2 h auf 140ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser, N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von ansteigend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4- [3-(8-Fluor-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran (0,13 g, 50 %) erhalten, Fp.: 104 - 106ºC.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 8-Fluor-1,2-dihydro-6- jod-1-methylchinolin-2-on wurde wie folgt erhalten:--
Eine Lösung von 8-Fluor-1,2-dihydro-1-methylchinolin-2-on (0,41 g; Chem. Abs., 91, 175220c) in Eisessig (2 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden der Reihe nach Jod (0,294 g), Jodsäure (0,135 g) und konzentrierte Schwefelsäure (0,23 ml) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde wurde 2,5 h auf 85ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann wurde Methylenchlorid (10 ml) zugegeben und das Gemisch wurde durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert. Das Gemisch wurde mit gesättigter wäßriger Natriumsulfit-Lösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand, der ein Gemisch aus den 6-Jod- und 3,6-Dijod-Derivaten enthielt, wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von ansteigend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die benötigte Ausgangssubstanz (0,21 g, 30 %) als Öl erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 3,88 (d, 3H), 6,72 (d, 1H), 7,49 - 7,64 (m, 3H).

Beispiel 11

Unter Verwendung eines dem in Beispiel 10 beschriebenen ähnlichen Verfahren, mit der Ausnahme, daß 1,2-Dihydro-6- jod-1,8-dimethylchinolin-2-on anstelle von 8-Fluor-1,2- dihydro-6-jod-1-methylchinolin-2-on verwendet wurde, wurde 4-[3-(1,2-Dihydro-1,8-dimethyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran mit 70 % Ausbeute erhalten, Fp.: 101 - 102ºC.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 1,2-Dihydro-6-jod-1,8- dimethylchinolin-2-on wurde als Öl mit 44 % Ausbeute erhalten, und zwar unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in dem Teil von Beispiel 10 beschrieben ist, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft, mit der Ausnahme, daß 1,2-Dihydro-1,8-dimethylchinolin-2-on (Chem. Abs., 89. 141987x) anstelle von 8-Fluor-1,2-dihydro- 1-methylchinolin-2-on verwendet wurde.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 2,68 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,66 (d, 1H).

Beispiel 12

Unter Verwendung eines dem in Beispiel 10 beschriebenen ähnlichen Verfahrens, mit der Ausnahme, daß 1,2-Dihydro-6- jod-1-methylchinoxalin-2-on anstelle von 8-Fluor-1,2- dihydro-6-jod-1-methylchinolin-2-on verwendet wurde, wurde 4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinoxalin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran mit 50 % Ausbeute als Gummi erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,85 - 2,1 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 7,25 - 7,85 (m, 7H), 8,3 (s, 1H).
Das als Ausgangssubstanz verwendete 1,2-Dihydro-6-jod-1- methylchinoxalin-2-on wurde wie folgt erhalten:--
Ein Gemisch aus 1,2-Phenylendiamin (10,8 g), Chloressigsäure (9,45 g) und Natriumhydroxid-Plätzchen (8,0 g) wurde mild mit einer Heißluftpistole erhitzt, bis die Reaktanten zu schmelzen begannen. Nach 5 min wurde das Gemisch 30 min auf 105ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit heißem Ethanol extrahiert. Die Lösung wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-2-on (4,6 g, 32 %) erhalten. Fp.: 133 - 135ºC.
Ein Gemisch aus einem Teil (4 g) des so erhaltenen Produkts, Wasserstoffperoxid (30 % g/v, 4,2 ml) und 2 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (55 ml) wurde 1 h auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert. Der abgesetzte Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde 1,2- Dihydrochinoxalin (3,2 g, 81 %) erhalten, Fp.: 264ºC.
Zu einer Lösung des so erhaltenen Produkts in DMF (150 ml), das auf 0ºC gekühlt worden war, wurde in Portionen Natriumhydrid (55%ige g/g Dispersion in Mineralöl; 1 g) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Methyljodid (2 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 1:1 v/v Gemisches aus Toluol und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 1,2-Dihydro-1-methylchinoxalin-2-on (2,24 g, 64 %) erhalten, Fp.: 116 - 118ºC.
Eine Lösung eines Teils (0,48 g) des so erhaltenen Produkts in Eisessig (2 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden der Reihe nach Jod (0,38 g), Jodsäure (0,176 g) und konzentrierte Schwefelsäure (0,3 ml) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei 95ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann wurde Methylenchlorid (10 ml) zugegeben und das Gemisch wurde durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfit-Lösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 1:1 v/v-Gemisches aus Toluol und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die benötigte Ausgangssubstanz (0,16 g, 18 %) als Feststoff erhalten.
Elementar-Analyse:
gefunden: C, 38,0; H, 2,4; N, 9,5 %;
C&sub9;H&sub7;N&sub2;IO erfordert: C, 37,8; H, 2,45; N, 9,8 %.

Beispiel 13

Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen angegeben, die eine Verbindung mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon (im folgenden Verbindung X), zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung in Menschen enthalten: Tablette I mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph.Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärkepaste (5%ige g/v-Paste) Magnesiumstearat Tablette II mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph.Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärke Polyvinylpyrrolidon (5%ige g/v-Paste) Magnesiumstearat Tablette III mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph.Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärkepaste (5%ige g/v-Paste) Magnesiumstearat Kapsel mg/Kapsel Verbindung X Lactose Ph.Eur. Magnesiumstearat Injektion I Verbindung X 1M Natriumhydroxid-Lösung 0,1 M Chlorwasserstoffsäure (um den pH auf 7,6 einzustellen) Polyethylenglycol 400 Wasser zur Infektion auf 100 % Injektion II Verbindung X Natriumphosphat BP 0,1 M Natriumhydroxid-Lösung Wasser zur Injektion auf 100 % Injektion III (1mg/ml, auf pH 6 gepuffert) Verbindung X Natriumphosphat BP Citronensäure Polyethylenglycol 400 Wasser zur Injektion auf 100 % Aerosol I Verbindung X Sorbitantrioleat Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan Aerosol II Verbindung X Sorbitantrioleat Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan Aerosol III Verbindung X Sorbitantrioleat Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan Aerosol IV Verbindung X Soya-Lecithin Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan

Anmerkung

Die obigen Formulierungen können mit herkömmlichen Verfahren erhalten werden, die in der Pharmazie wohlbekannt sind. Die Tabletten (a) - (c) können mit herkömmlichen Mitteln enteral beschichtet werden, beispielsweise um eine Beschichtung mit Celluloseacetatphthalat bereitzustellen. Die Aerosol-Formulierungen (h) - (k) können in Verbindung mit Standard-Aerosol-Spendern mit Dosiereinrichtung verwendet werden und die Suspensionsmittel Sorbitantrioleat und Soya-Lectithin können durch ein alternatives Suspensionsmittel wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat 80, Polyglycerololeat oder Ölsäure ersetzt werden. CHEMISCHE FORMELN SCHEMA I Reagenzien (i) R³Li oder R³MgZ, THF (ii) DDQ oder MnO&sub2; (iii) R²Li oder R²MgZ, THF (iv) BuLi oder Mg, THF; R²COR³, THF (v) R¹Z, Base Anmerkung: R = (1-4C)Alkyl wie Me oder Et SCHEMA II Reagenzien (i) bis (v) wie in Schema I (vi) Herkömmliche Entfernung der Schutzgruppe R&sup4;, bei der es sich beispielsweise um COMe, THP, CH&sub2;Ph oder Me handelt. Schema III Reagenzien (i) bis (iv) wie in Schema I

Claims

1. Heterocyclisches Derivat mit der folgenden Formel I

in der Q für einen 1 oder 2 Stickstoffatome enthaltenden 6gliedrigen monocyclischen oder 10gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Rest steht, der gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Fluor- (1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Hydroxy-(1-4C)alkyl, Amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy und Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy;

in der X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino steht;

in der Ar für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Fluor- (1-4C)alkyl und (2-4C)Alkanoylamino; oder in der Ar für einen bis zu drei Stickstoffatome enthaltenden 6gliedrigen Heterocyclen-Rest steht, der gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkyl oder (1-4C)Alkoxy;

in der R¹ für (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl oder (3-6C)Alkinyl steht; und

in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für (1-4C)Alkylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino steht, und wobei der Ring einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, welche ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Fluor-(1-4C)alkyl;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

2. Heterocyclisches Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, in der

Q für 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 3-Isochinolyl, 6-Isochinolyl, 7-Isochinolyl, 3- Cinnolyl, 2-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl, 2-Chinoxalinyl, 6-Chinoxalinyl, 6-Phthalazinyl, 1,7-Naphthyridin-3-yl, 1,7-Naphthyridin-6-yl, 1,8-Naphthyridin- 3-yl oder 2,7-Naphthyridin-3-yl steht, das gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Aminoethyl, 2-Methylaminoethyl und 2-Dimethylaminoethyl;

in der X¹ für Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;

in der Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Nitro, Ureido, Methyl, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, Trifluormethyl und Acetamido;

in der R¹ für Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propinyl steht; und

in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, und wobei der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethyl;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

3. Heterocyclisches Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, in der

Q für 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 6-Chinolyl, 1,2-Dihydro- 2-Oxochinolin-3-yl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl, 3- Isochinolyl, 2-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl oder 6- Chinoxalinyl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl und 2-Dimethylaminoethyl;

in der X¹ für Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;

in der Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Hydroxy, Amino, Nitro, Ureido, Methoxy, Dimethylamino, Trifluormethyl und Acetamido; oder

in der Ar für 3,5-Pyridylen steht;

in der R¹ für Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propinyl steht; und

in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei R² für Ethylen steht, A³ für Methylen oder Ethylen steht und X² für Oxy oder Thio steht, und wobei der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Trifluormethyl;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

4. Heterocyclisches Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, in der

Q für 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-3-yl oder 1,2-Dihydro- 2-oxochinolin-6-yl und die korrespondierenden 1- Methyl-, 1-Ethyl-, 1-(2-Fluorethyl)- und 1-(2,2,2- Trifluorethyl)-Derivate steht;

in der X¹ für Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;

in der Ar für 1,3-Phenylen steht; das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die aus Fluor, Brom, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählt sind;

in der R¹ für Methyl, Ethyl oder Allyl steht; und

in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen definiert, wobei A² für Ethylen steht, A³ für Methylen oder Ethylen steht und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen Substituenten tragen kann, der aus Methyl, Ethyl, Propyl und Methoxy ausgewählt ist;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

5. Heterocyclisches Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, in der

Q für 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl oder 1,2-Dihydro- 2-oxochinoxalin-6-yl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Fluor, Methyl, Ethyl und 2,2,2-Trifluorethyl;

in der X¹ für Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;

in der Ar für für 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Fluor-Substituenten tragen kann;

in der R¹ für Methyl steht; und

in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert, wobei A² für Ethylen steht, A³ für Ethylen steht und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen Methyl-Substituenten tragen kann;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

6. Heterocyclisches Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, in der

Q für 1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-yl oder 1,2-Dihydro-1-ethyl-2-oxochinolin-6-yl steht;

in der X¹ für Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;

in der Ar für 1,3-Phenylen, 5-Fluor-1,3-phenylen oder 5-Trifluormethyl-1,3-phenylen steht;

in der R¹ für Methyl, Ethyl oder Allyl steht; und

in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dein Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils für Ethylen stehen und X² für Oxy steht und wobei der Ring einen Methyl- oder Ethyl-Substituenten in α-Stellung zu X² tragen kann;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

7. Heterocyclisches Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, ausgewählt aus der Gruppe:--

4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran, 4-[3-(1,2-Dihydro-1-ethyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran, 4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)-5- fluorphenyl]-4-methoxytetrahydropyran, (2RS,4SR)-4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6- ylthio)-5-fluorphenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran, (2S,4R)-4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6- ylthio)phenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran, (2S,4R)-4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6- ylsulfonyl)phenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran und (2RS,4SR)-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6- ylsulfonyl)-5-fluorphenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran.

8. Heterocyclisches Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, ausgewählt aus der Gruppe:--

4-[3-(8-Fluor-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6- ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran und 4-[3-(1,2-Dihydro-1,8-dimethyl-2-oxochinolin-6- ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran.

9. Verfahren zur Herstellung eines heterocyclischen Derivats mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, nach Anspruch 1, bei dem:--

(a) eine Verbindung mit der Formel Q-X¹-H mit einer Verbindung mit der Formel II

in der Z für eine austauschbare Gruppe steht, in Gegenwart einer geeigneten Base gekuppelt wird, unter der Voraussetzung, daß, wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer herkömmlichen Schutzgruppe geschützt sein kann oder alternativ jede derartige Gruppe nicht geschützt werden muß;

wonach jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, Ar, R¹, R² und R³ mit herkömmlichen Mitteln entfernt wird;

(b) eine Verbindung mit der Formel III

mit einer Verbindung mit der Formel Q-Z, in der Z für eine austauschbare Gruppe wie oben definiert steht, in Gegenwart einer geeigneten Base gekuppelt wird;

unter der Voraussetzung, daß, wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer herkömmlichen Schutzgruppe wie oben definiert geschützt sein kann oder alternativ jede derartige Gruppe nicht geschützt werden muß;

wonach jede gewünschte Schutzgruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ mit herkömmlichen Mitteln entfernt wird;

(c) eine Verbindung mit der Formel IV

mit einer Verbindung mit der Formel R¹-Z, in der R¹ und Z die oben definierten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base alkyliert wird, unter der Voraussetzung, daß, wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer herkömmlichen Schutzgruppe geschützt sein kann oder alternativ jede derartige Gruppe nicht geschützt werden muß;

wonach jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ mit herkömmlichen Mitteln entfernt wird;

(d) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen X¹ für eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe steht, oder bei denen R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² für eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe steht;

eine Verbindung mit der Formel I, in der X¹ für eine Thio-Gruppe steht, oder in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² für Thio-Gruppe steht, oxidiert wird;

(e) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen Ar einen Alkanoylamino-Substituenten trägt, eine Verbindung mit der Formel I, in der Ar einen Amino-Substituenten trägt, acyliert wird; oder

(f) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen Q einen Alkyl- oder substituierten Alkyl-Substituenten an einem verfügbaren Stickstoffatom trägt, oder bei denen Ar einen Alkoxy- Substituenten trägt, eine Verbindung mit der Formel I, in der Q ein Wasserstoffatom an dem verfügbaren Stickstoffatom trägt, oder in der Ar einen Hydroxy-Substituenten trägt, alkyliert wird;

und wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer neuen Verbindung mit der Formel I benötigt wird, dieses beispielsweise durch die Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens erhalten werden kann.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein heterocyclisches Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

11. Heterocyclisches Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in einem therapeutischen Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.

12. Verwendung eines heterocyclischen Derivats mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines neuen Arzneimittels zur Verwendung bei einer(m) durch Leukotrien vermittelten Erkrankung oder medizinischen Zustand.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein heterocyclisches Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Verbindung oder im Gemisch mit einem Cyclooxygenase inhibierenden nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel und einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger enthält.