DE69301681T2 - Oximderivate - Google Patents
OximderivateInfo
- Publication number
- DE69301681T2 DE69301681T2 DE69301681T DE69301681T DE69301681T2 DE 69301681 T2 DE69301681 T2 DE 69301681T2 DE 69301681 T DE69301681 T DE 69301681T DE 69301681 T DE69301681 T DE 69301681T DE 69301681 T2 DE69301681 T2 DE 69301681T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- phenyl
- alkyl
- optionally bear
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 title claims description 34
- -1 oxy, thio, sulfinyl Chemical group 0.000 claims description 125
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 72
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 65
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 20
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 11
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001634 furandiyl group Chemical group O1C(=C(C=C1)*)* 0.000 claims description 4
- HEQXEMNKPBZNLV-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-[3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)phenyl]sulfanylphenyl]ethoxy]propan-2-imine Chemical compound C=1C(F)=CC(SC=2C=CC(=CC=2)C(C)ON=C(C)C)=CC=1C1(OC)CCOCC1 HEQXEMNKPBZNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- CPXHKZSGMPAXJI-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-[3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)phenyl]sulfanylphenyl]methoxy]propan-2-imine Chemical compound C=1C(F)=CC(SC=2C=C(Cl)C(CON=C(C)C)=CC=2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 CPXHKZSGMPAXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BKCMMWIRHXBPIS-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)phenyl]sulfanylphenyl]methoxy]-1-(5-nitrofuran-2-yl)methanimine Chemical compound C=1C(F)=CC(SC=2C=CC(CON=CC=3OC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=CC=2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 BKCMMWIRHXBPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005826 2-chloro-1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([*:2])C([H])=C(Cl)C([*:1])=C1[H] 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Chemical class CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 10
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102100022364 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Human genes 0.000 description 20
- 101710156627 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 14
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 8
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- OECPULVAIQDPCW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(1-chloroethyl)phenyl]sulfanyl-5-fluorophenyl]-4-methoxyoxane Chemical compound C=1C(F)=CC(SC=2C=CC(=CC=2)C(C)Cl)=CC=1C1(OC)CCOCC1 OECPULVAIQDPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NUBFBRXXACSKON-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(chloromethyl)phenyl]sulfanyl-5-fluorophenyl]-4-methoxyoxane Chemical compound C=1C(F)=CC(SC=2C=CC(CCl)=CC=2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 NUBFBRXXACSKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JFPVQBNSZUDAEV-UHFFFAOYSA-N FC(F)(Cl)Cl.FC(Cl)(Cl)Cl.FC(F)(F)C(F)(Cl)Cl Chemical compound FC(F)(Cl)Cl.FC(Cl)(Cl)Cl.FC(F)(F)C(F)(Cl)Cl JFPVQBNSZUDAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 4
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 4
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FNKAWKPUODQKEW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-chloro-4-(chloromethyl)phenyl]sulfanyl-5-fluorophenyl]-4-methoxyoxane Chemical compound C=1C(F)=CC(SC=2C=C(Cl)C(CCl)=CC=2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 FNKAWKPUODQKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXFGMYFTOBHQHT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[4-(chloromethyl)phenyl]methoxy]-5-fluorophenyl]-4-methoxyoxane Chemical compound C=1C(F)=CC(OCC=2C=CC(CCl)=CC=2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 CXFGMYFTOBHQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004712 air sac Anatomy 0.000 description 3
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- COGGGWRHZQTITF-UHFFFAOYSA-N n-(oxan-4-ylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C1CCOCC1 COGGGWRHZQTITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXGDWWHREMEBTI-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)phenyl]sulfanylphenyl]methoxy]propan-2-imine Chemical compound C=1C(F)=CC(SC=2C=CC(CON=C(C)C)=CC=2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 RXGDWWHREMEBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- DFLIWFSLNLDXHT-UHFFFAOYSA-N o-[[4-[3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)phenyl]sulfanylphenyl]methyl]hydroxylamine Chemical compound C=1C(F)=CC(SC=2C=CC(CON)=CC=2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 DFLIWFSLNLDXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- WLJXULCDIKXOGT-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)benzenethiol Chemical compound C=1C(F)=CC(S)=CC=1C1(OC)CCOCC1 WLJXULCDIKXOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOVGOFLFCRHKDZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)phenyl]sulfanylbenzaldehyde Chemical compound C=1C(F)=CC(SC=2C=CC(C=O)=CC=2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 DOVGOFLFCRHKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N Leukotriene C4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(NC(=O)CCC(N)C(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)C(O)CCCC(=O)O GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- VSHWNOBYVDFOKC-UHFFFAOYSA-N dichloro(difluoro)methane;trichloro(fluoro)methane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl.FC(Cl)(Cl)Cl VSHWNOBYVDFOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 2
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- DNYZBFWKVMKMRM-UHFFFAOYSA-N n-benzhydrylidenehydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NO)C1=CC=CC=C1 DNYZBFWKVMKMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNJFMUUFADAXAM-OGLMXYFKSA-N (e)-n-[[4-[3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)phenyl]sulfanylphenyl]methoxy]-1-pyridin-2-ylmethanimine Chemical compound C=1C(F)=CC(SC=2C=CC(CO\N=C\C=3N=CC=CC=3)=CC=2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 KNJFMUUFADAXAM-OGLMXYFKSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIOKCUQOBIVOLS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)phenyl]sulfanylphenyl]methoxy]isoindole-1,3-dione Chemical compound C=1C(F)=CC(SC=2C=CC(CON3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 AIOKCUQOBIVOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- GKWCTNRDHJCNBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)phenyl]sulfanylbenzaldehyde Chemical compound C=1C(F)=CC(SC=2C=C(Cl)C(C=O)=CC=2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 GKWCTNRDHJCNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQWNQKESAHDKD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 KMQWNQKESAHDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HEABCAMWOVYMHZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-difluorophenyl)-4-methoxyoxane Chemical compound C=1C(F)=CC(F)=CC=1C1(OC)CCOCC1 HEABCAMWOVYMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXINBFXPADXIEY-UHFFFAOYSA-N 5-Nitrofurfural Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)O1 SXINBFXPADXIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- BWVAOONFBYYRHY-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(CO)C=C1 BWVAOONFBYYRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIFLTOGVDWWCHV-UHFFFAOYSA-N [4-[3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)phenyl]sulfanylphenyl]methanol Chemical compound C=1C(F)=CC(SC=2C=CC(CO)=CC=2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 DIFLTOGVDWWCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZZXERLXKVOMEA-UHFFFAOYSA-N [4-[[3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)phenoxy]methyl]phenyl]methanol Chemical compound C=1C(F)=CC(OCC=2C=CC(CO)=CC=2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 GZZXERLXKVOMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- OSJRNOKACKHSOZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-[3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)phenyl]sulfanylphenyl]ethoxy]-1,1-diphenylmethanimine Chemical compound C=1C(F)=CC(SC=2C=CC(=CC=2)C(C)ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 OSJRNOKACKHSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJUBPXAFXGGCHF-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-[3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)phenyl]sulfanylphenyl]ethoxy]oxan-4-imine Chemical compound C=1C(F)=CC(SC=2C=CC(=CC=2)C(C)ON=C2CCOCC2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 NJUBPXAFXGGCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXBALCBHBKLGKW-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)phenyl]sulfanylphenyl]methoxy]-1,1-diphenylmethanimine Chemical compound C=1C(F)=CC(SC=2C=CC(CON=C(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 TXBALCBHBKLGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft Oxim-Derivate, und zwar insbesondere Oxim-Derivate, die Inhibitoren des Enzyms 5-Lipoxygenase (im folgenden mit 5-LO bezeichnet) sind. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Oxim-Derivate und neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der Oxim-Derivate zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung zur Behandlung von verschiedenen entzündlichen und/oder allergischen Erkrankungen, bei denen die direkten oder indirekten Produkte der 5-LO-katalysierten Oxidation von Arachidonsäure eine Rolle spielen.
- Wie oben festgestellt, handelt es sich bei dem im folgenden beschriebenen Oxim-Derivaten um Inhibitoren von 5-LO, ein Enzym, das bekanntermaßen an der Katalyse der Oxidation von Arachidonsäure beteiligt ist und über einen Kaskadenprozeß zur Bildung der physiologisch wirksamen Leukotriene wie Leukotrien B&sub4; (LTB&sub4;) und der Peptidolipid-Leukotriene wie Leukotrien C&sub4; (LTC&sub4;) und Leukotrien D&sub4; (LTD&sub4;) und verschiedener Metaboliten führt.
- Die biosynthetische Verwandtschaft und die physiologischen Eigenschaften der Leukotriene wurden von G. W. Taylor und S. R. Clarke in Trends in Pharmacological Sciences 1986, 7, 100 - 103 zusammengefaßt. Die Leukotriene und ihre Metaboliten sind mit der Entstehung und Entwicklung verschiedener entzündlicher und allergischer Erkrankungen in Verbindung gebracht worden, beispielsweise Entzündungen der Gelenke (insbesondere Rheumatoidarthrithis, Osteoarthritis und Gicht), Entzündungen des Gastrointestinaltrakts (insbesondere der entzündlichen Darmerkrankung, ulzerierende Kolitis und Gastritis), Hauterkrankungen (insbesondere Psoriasis, Ekzeme und Dermatitis) und respiratorischen Erkrankungen (insbesondere Asthma, Bronchitis und allergische Rhinitis) und mit der Entstehung und Entwicklung von verschiedenen kardiovaskulären und zerebrovaskulären Störungen wie Myokardinfarzierung, Angina und peripheren Gefäßerkrankungen. Außerdem rufen die Leukotriene wegen ihrer Fähigkeit zur Modulation der Lyphozyten- und Leukozyten-Funktion entzündliche Erkrankungen hervor. Weitere physiologisch wirksame Metaboliten der Arachidonsäure, beispielsweise die Prostaglandine und Thromboxane, entstehen durch die Einwirkung des Enzyms Cyclooxygenase auf Arachidonsäure.
- In den europäischen Patentanmeldungen 0 375 404 A2 und 0 385 662 A2 ist offenbart, daß bestimmte heterocyclische Derivate inhibitorische Eigenschaften gegen 5-LO besitzen. Außerdem betreffen die europäischen Patentanmeldungen 0 409 413 und 0 420 511 ebenfalls heterocyclische Derivate, die inhibitorische Eigenschaften gegen 5-LO besitzen. Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Oxim-Derivate, die zwar einige strukturelle Merkmale besitzen, die den in den oben erwähnten Anmeldungen offenbarten Verbindungen gleichen, die aber auch andere strukturelle Merkmale, insbesondere Oxim-Gruppen, besitzen, die in diesen früheren Anmeldungen nicht in Betracht gezogen wurden, wirksame Inhibitoren des Enzyms 5-LO und somit der Leukotrien-Biosythesen sind. Somit sind derartige Verbindungen als therapeutische Mittel zur Behandlung von beispielsweise allergischen Zuständen, Psoriasis, Asthma, kardiovaskulären und zerebrovaskulären Störungen und/oder entzündlichen und arthritischen Zuständen verwendbar, die alleine oder zum Teil durch ein oder mehrere Leukotriene verursacht werden.
- Erfindungsgemäß wird ein Oxim-Derivat mit der folgenden Formel I bereitgestellt:
- in der
- R&sup4; für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Halogen-(2-4C)alkyl, Hydroxy(2-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Phenyl oder Phenyl(1-4C)alkyl steht;
- R&sup5; für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Halogen-(2-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Phenyl oder Phenyl(1-4C)alkyl oder für einen Heteroaryl-Rest, der unter Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl und Thiazolyl ausgewählt ist, steht;
- oder R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils unabhängig für (1-3C)Alkylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino steht, und wobei der Ring gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Hydroxy, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind;
- A&sup4; für (1-4C)Alkylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter (1-4C)Alkyl, Phenyl und Phenyl-(1-4C)alkyl ausgewählt sind;
- wobei jede Phenyl- oder Phenyl-(1-4C)alkyl-Gruppe oder jeder Heteroaryl-Rest in R&sup4;, R&sup5; oder A&sup4; gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Nitro, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di(1-4C)alkylamino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl und (1-4C)Alkylsulfonyl ausgewählt sind;
- Ar¹ für Phenylen, Pyridindiyl oder Pyrimidindiyl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino und Di(1-4C)alkylamino ausgewählt sind;
- A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht, oder A¹ für (1-4C)Alkylen steht;
- X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;
- Ar² für Phenylen, Pyridindiyl, Pyrimidindiyl, Thiophendiyl, Furandiyl oder Thiazoldiyl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino und Di-(1-4C)alkylamino ausgewählt sind;
- R¹ für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl oder (3-4C)Alkinyl steht; und
- R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils unabhängig für (1-3C)Alkylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino steht, und wobei der Ring gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Hydroxy, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind;
- oder wobei R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das A² gebunden ist, und mit dem Kohlenstoffatom, an das A³ gebunden ist, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für (1-3C)Alkylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, und wobei der Ring einen, zwei oder drei (1-4C)Alkyl-Substituenten tragen kann, und wobei R³ für (1-4C)Alkyl, (2-4C)Alkenyl oder (2-4C)Alkinyl steht;
- oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
- Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Oxim- Derivat mit der Formel I bereitgestellt, in der
- R&sup4; für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Halogen-(2-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkyl, cyano-(1-4C)alkyl, Phenyl oder Phenyl(1-4C)alkyl steht;
- R&sup5; für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Halogen-(2-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Phenyl oder Phenyl(1-4C)alkyl steht;
- oder R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils unabhängig für (1-3C)Alkylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino steht, und wobei der Ring gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Hydroxy, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind;
- A&sup4; für (1-4C)Alkylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter (1-4C)Alkyl, Phenyl und Phenyl-(1-4C)alkyl ausgewählt sind;
- wobei jede Phenyl- oder Phenyl-(1-4C)alkyl-Gruppe in R&sup4;, R&sup5; oder A&sup4; gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di(1-4C)alkylamino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl und (1-4C)Alkylsulfonyl ausgewählt sind;
- Ar¹ für Phenylen, Pyridindiyl oder Pyrimidindiyl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino und Di(1-4C)alkylamino ausgewählt sind;
- A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht, oder A¹ für (1-4C)Alkylen steht;
- X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;
- Ar² für Phenylen, Pyridindiyl, Pyrimidindiyl, Thiophendiyl, Furandiyl oder Thiazoldiyl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino und Di-(1-4C)alkylamino ausgewählt sind;
- R¹ für (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl oder (3-4C)Alkinyl steht; und
- R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils unabhängig für (1-3C)Alkylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino steht, und wobei der Ring gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Hydroxy, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind;
- oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
- Die chemischen Formeln, auf die hier durch römische Ziffern Bezug genommen wird, sind der Einfachheit halber im folgenden auf einem Extrablatt angegeben.
- In dieser Beschreibung umfaßt der Gattungsbegriff "Alkyl" sowohl unverzweigte als auch verzweigte Alkyl-Gruppen. Wenn jedoch auf einzelne Alkyl-Gruppen wie "Propyl" Bezug genommen wird, dann ist dies nur spezifisch für die unverzweigte Version, und Bezugnahmen auf einzelne verzweigte Alkyl-Gruppen wie "Isopropyl" sind nur für die verzweigte Version spezifisch. Eine analoge Übereinkunft findet auf die anderen Gattungsbegriffe Anwendung.
- Es ist klar, daß soweit bestimmte der oben definierten Verbindungen mit der Formel I das Phänomen der Tautomerie zeigen können und irgendeine hier angegebene Formel lediglich eine der möglichen tautomeren Formen darstellt, die Erfindung mit ihrer Definition jede tautomere Form einer Verbindung mit der Formel I umfaßt, welche die Eigenschaft der 5-LO Inhibition besitzt und nicht nur auf irgendeine tautomere Form beschränkt ist, die in den Formeln verwendet wird.
- Es ist weiterhin klar, weil wohlbekannt ist, daß Oxim- Derivate in unterschiedlichen geometrischen isomeren Formen, die üblicherweise mit (E)- oder (Z)-Isomer bezeichnet werden, vorliegen können, die Erfindung in ihrer Definition jede derartige geometrische isomere Form umfaßt, welche die Eigenschaft der 5-LO Inhibition besitzt. Die Auftrennung derartiger geometrischer isomerer Formen ist mit Standard- Laborverfahren der organischen Chemie möglich, beispielsweise durch chromatographische Auftrennung eines Gemisches der isomeren Formen oder durch Kristallisation einer derartigen isomeren Form aus einem Gemisch daraus.
- Es ist weiterhin klar, weil bestimmte der oben definierten Verbindungen mit der Formel I in optisch aktiver oder in racemischer Form vorliegen können, nämlich aufgrund eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome, die Erfindung mit ihrer Definition alle derartigen optisch aktiven oder racemischen Formen umfaßt, welche die Eigenschaft der 5-LO-Inhibition besitzen. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann mit auf dem Fachgebiet wohlbekannten Standardverfahren der organischen Chemie durchgeführt werden, beispielsweise durch Synthese mit optisch aktiven Ausgangssubstanzen oder durch Spaltung einer racemischen Form.
- Geeignete Werte für die oben angegebenen Gattungsbegriffe umfassen die im folgenden angegebenen.
- Wenn R&sup4; oder R&sup5; für (1-4C)Alkyl stehen, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl; wenn es für Halogen-(2-4C)alkyl steht, beispielsweise 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 3- Fluorpropyl oder 3-Chlorpropyl; wenn es für Hydroxy(2-4C)alkyl steht, beispielsweise 2-Hydroxyethyl oder 3- Hydroxypropyl; wenn es für Cyano-(1-4C)alkyl steht, beispielsweise Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 2- Cyanoprop-2-yl oder 3-Cyanopropyl; und wenn es für Phenyl(1-4C)alkyl steht, beispielsweise Benzyl, Phenethyl oder 3- Phenylpropyl.
- Wenn R&sup5; für einen Heteroaryl-Rest steht, der unter Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl und Thiazolyl ausgewählt ist, sind geeignete Werte dafür beispielsweise 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl.
- Wenn A&sup4; für (1-4C)Alkylen steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Methylen, Ethylen oder Trimethylen. Geeignete Werte für die Substituenten, die sich an A&sup4; befinden können, sind beispielsweise:--
- für (1-4C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl;
- für Phenyl-(1-4C)alkyl: Benzyl und Phenethyl.
- Wenn zwei derartige Substituenten vorhanden sind, können sich an jedem der Kohlenstoffatome in der (1-4C)Alkylen- Gruppe befinden und es können sich beispielsweise auch beide Substituenten an dem gleichen Kohlenstoffatom befinden.
- Geeignete Werte für Substituenten, die vorhanden sein können, wenn R&sup4; oder R&sup5; für Phenyl oder Phenyl-(1-4C)alkyl oder einen Heteroaryl-Rest steht, wenn A&sup4; einen Phenyloder Phenyl-(1-4C)alkyl-Substituenten trägt, oder für Substituenten an Ar¹ oder Ar² umfassen beispielsweise folgende:--
- für Halogen: Fluor, Chlor und Brom;
- für (1-4C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl;
- für (1-4C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy;
- für (1-4C)Alkylamino: Methylamino, Ethylamino und Propylamino;
- für Di-(1-4C)alkylamino: Dimethylamino, Diethylamino und N-Ethyl-N-methylamino;
- für (1-4C)Alkylthio: Methylthio, Ethylthio und Propylthio;
- für (1-4C)Alkylsulfinyl: Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und Propylsulfinyl;
- für (1-4C)Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl.
- Wenn Ar¹ oder Ar² für Phenylen stehen, sind geeignete Werte dafür beispielsweise 1,3- oder 1,4-Phenylen.
- Wenn A¹ für (1-4C)Alkylen steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Methylen, Ethylen oder Trimethylen.
- Wenn Ar¹ oder Ar² für Pyridindiyl, Pyrimidindiyl, Thiophendiyl, Furandiyl oder Thiazoldiyl steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise 2,4-, 2,5- oder 3,5-Pyridindiyl, 4, 6-Pyrimidindiyl, 2,4- oder 2,5-Thiophendiyl, 2,4- oder 2,5-Furandiyl oder 2,4- oder 2,5-Thiazoldiyl.
- Wenn R¹ für (1-4C)Alkyl steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl; wenn es für (3-4C)Alkenyl steht, beispielsweise Allyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl; und wenn es für (3-4C)Alkinyl steht, beispielsweise 2-Propinyl oder 2-Butinyl.
- Wenn R² und R³ zusammen, oder wenn R&sup4; oder R&sup5; zusammen, oder wenn R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, sind geeignete Werte für A² oder A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, sofern sie jeweils für (1-3C)Alkylen stehen, beispielsweise Methylen, Ethylen oder Trimethylen. Geeignete Werte für die Substituenten, die sich an dem so gebildeten Ring befinden können, umfassen beispielsweise:--
- für (1-4C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl;
- für (1-4C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy.
- Diese Substituenten können sich an jeder verfügbaren Position befinden, und zwar, wenn der Substituent (1-4C)Alkyl ist, auch an dem Stickstoffatom, wenn X² Imino ist.
- Wenn R³ für (1-4C)Alkyl steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl; wenn es für (2-4C)Alkenyl steht, beispielsweise Vinyl, Allyl, 2- Butenyl oder 3-Butenyl; und wenn es für (2-4C)Alkinyl steht, beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl oder 2-Butinyl.
- Ein verwendbares pharmazeutisch geeignetes Salz einer Verbindung der Erfindung ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer ausreichend basischen Verbindung der Erfindung, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Trifluoressig-, Citronen- oder Maleinsäure Außerdem ist ein verwendbares pharmazeutisch geeignetes Salz einer ausreichend sauren Verbindung der Erfindung ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz einer organischen Base, die ein physiologisch geeignetes Kation liefert, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2- hydroxyethyl) amin.
- Besondere Verbindungen der Erfindung sind beispielsweise Oxim-Derivate mit der Formel I, oder pharmazeutisch geeignete Salze davon, in der:--
- (a) R&sup4; für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Phenyl oder Phenyl-(1-4C)alkyl steht, und wobei die Phenyl- oder Phenyl-(1-4C)alkyl-Gruppe gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, (1-4C)alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind; und R&sup5;, A&sup4;, Ar¹, A¹, X¹, Ar², R¹, R² und R³ jede der oben oder der in diesem Abschnitt, in dem besondere Verbindungen definiert werden, definierten Bedeutungen haben;
- (b) R&sup5; für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Halogen(2-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Phenyl oder Phenyl(1-4C)alkyl steht, und wobei die Phenyl- oder Phenyl(1-4C)alkyl-Gruppe gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind; und R&sup4;, A&sup4;, Ar¹, A¹, X¹, Ar², R¹, R² und R³ jede der oben oder der in diesem Abschnitt, in dem besondere Verbindungen definiert werden, definierten Bedeutungen haben;
- (c) R&sup5; für einen Heteroaryl-Rest steht, der unter Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl und Thiazolyl ausgewählt ist, der gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind; und R&sup4;, A&sup4;, Ar¹, A¹, X¹, Ar², R¹, R² und R³ jede der oben oder der in diesem Abschnitt, in dem besondere Verbindungen definiert werden, definierten Bedeutungen haben;
- (d) A&sup4; für Methylen oder Ethylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Methyl, Ethyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind; und R&sup4;, R&sup5;, Ar¹, A¹, X¹, Ar², R¹, R² und R³ jede der oben oder der in diesem Abschnitt, in dem besondere Verbindungen definiert werden, definierten Bedeutungen haben;
- (e) A&sup4; für Methyl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Methyl und Ethyl ausgewählt sind; und R&sup4;, R&sup5;, Ar¹, A¹, X¹, Ar², R¹, R² und R³ jede der oben oder der in diesem Abschnitt, in dem besondere Verbindungen definiert werden, definierten Bedeutungen haben;
- (f) Ar¹ für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind; und R&sup4;, R&sup5;, A&sup4;, A¹, X¹, Ar², R¹, R² und R³ jede der oben oder der in diesem Abschnitt, in dem besondere Verbindungen definiert werden, definierten Bedeutungen haben;
- (g) Ar¹ für 2,4-, 2,5- oder 3,5-Pyridindiyl steht; und R&sup4;, R&sup5;, A&sup4;, A¹, X¹, Ar², R¹, R² und R³ jede der oben oder der in diesem Abschnitt, in dem besondere Verbindungen definiert werden, definierten Bedeutungen haben;
- (h) Ar¹ für 2,5-Pyridindiyl (mit der -A¹-X¹-Gruppe in 2-Stellung) steht; und R&sup4;, R&sup5;, A&sup4;, A¹, X¹, Ar², R¹, R² und R³ jede der oben oder der in diesem Abschnitt, in dem besondere Verbindungen definiert werden, definierten Bedeutungen haben;
- (i) A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht; und R&sup4;, R&sup5;, A&sup4;, Ar¹, Ar², X¹, R¹, R² und R³ jede der oben oder der in diesem Abschnitt, in dem besondere Verbindungen definiert werden, definierten Bedeutungen haben;
- (j) A¹ für (1-4C)Alkylen steht und X¹ für Oxy steht; und R&sup4;, R&sup5;, A&sup4;, Ar¹, Ar², R¹, R² und R³ jede der oben oder der in diesem Abschnitt, in dem besondere Verbindungen definiert werden, definierten Bedeutungen haben;
- (k) A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht und X¹ für Thio steht; und R&sup4;, R&sup5;, A&sup4;, Ar¹, Ar², R¹, R² und R³ jede der oben oder der in diesem Abschnitt, in dem besondere Verbindungen definiert werden, definierten Bedeutungen haben;
- (1) Ar² für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Trifluorrnethyl, Amino, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind, oder Ar² für Pyridindiyl, Pyrimidindiyl oder Thiophendiyl steht; und R&sup4;, R&sup5;, A&sup4;, Ar¹, A¹, X¹, R¹, R² und R³ jede der oben oder der in diesem Abschnitt, in dem besondere Verbindungen definiert werden, definierten Bedeutungen haben;
- (m) Ar² für Thiophendiyl oder Thiazoldiyl steht; und R&sup4;, R&sup5;, A&sup4;, Ar¹, A¹, X¹, R¹, R² und R³ jede der oben oder der in diesem Abschnitt, in dem besondere Verbindungen definiert werden, definierten Bedeutungen haben;
- (n) R¹ für (1-4C)Alkyl steht; und R&sup4;, R&sup5;, A&sup4;, Ar¹, A¹, X¹, Ar², R² und R³ jede der oben oder der in diesem Abschnitt, in dem besondere Verbindungen definiert werden, definierten Bedeutungen haben;
- (o) R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils unabhängig für (1-3C)Alkylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring gegebenenfalls einen oder zwei (1-4C)Alkyl-Substituenten tragen kann; und R&sup4;, R&sup5;, A&sup4;, Ar¹, A¹, X¹, Ar² und R¹ jede der oben oder der in diesem Abschnitt, in dem besondere Verbindungen definiert werden, definierten Bedeutungen haben; und
- (p) R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das A² gebunden ist, und mit dem Kohlenstoffatom, an das A³ gebunden ist, einen Ring mit 5 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils für Methylen stehen und X² für Oxy steht und wobei der Ring gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Methyl und Ethyl ausgewählt sind; und R³ für Methyl oder Ethyl steht; und R&sup4;, R&sup5;, A&sup4;, Ar¹, A¹, X¹ und Ar² jede der oben oder der in diesem Abschnitt, in dem besondere Verbindungen definiert werden, definierten Bedeutungen haben.
- Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Oxim- Derivat mit der Formel I, in der
- R&sup4; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl oder Benzyl steht, und wobei die Phenyl- oder Benzyl-Gruppe gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind;
- R&sup5; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl oder Benzyl steht; und wobei die Phenyl- oder Benzyl-Gruppe gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind;
- A&sup4; für Methylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Methyl, Ethyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind, und wobei die Phenyl- oder Benzyl-Gruppe gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind;
- Ar¹ für 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt ist;
- A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht und X¹ für Thio steht, oder A¹ für Methylen steht und X¹ für Oxy steht;
- Ar² für 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, oder Ar² für 3,5-Pyridindiyl, 4,6-Pyrimidindiyl, 2,4- Thiophendiyl oder 2,5-Thiophendiyl steht;
- R¹ für Methyl, Ethyl oder Allyl steht; und
- R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert,
- wobei A² und A³ jeweils für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Methyl und Ethyl ausgewählt sind;
- oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
- Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Oxim-Derivat mit der Formel I, in der
- R&sup4; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl oder Benzyl steht, und wobei die Phenyl- oder Benzyl-Gruppe gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind;
- R&sup5; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl oder Thiazolyl steht, und wobei die 7 zuletzt erwähnten Gruppen gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen können, die unter Fluor, Chlor, Nitro, Methyl und Methoxy ausgewählt sind; oder R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, in der A² für Methylen oder Ethylen steht, A³ für Ethylen steht und X² für Oxy steht;
- A&sup4; für Methylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Methyl, Ethyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind, und wobei die Phenyl- oder Benzyl-Gruppe gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind;
- Ar¹ für 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt ist, oder Ar¹ für 2,5-Pyridindiyl (mit der A¹-Gruppe in 2-Stellung) steht;
- A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht und X¹ für Thio steht, oder A¹ für Methylen steht und X¹ für Oxy steht;
- Ar² für 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, oder Ar² für 3,5-Pyridindiyl, 4,6-Pyrimidindiyl, 2,4- Thiophendiyl, 2,5-Thiophendiyl, 2,4-Thiazoldiyl oder 2,5- Thiazoldiyl steht;
- R¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Allyl steht; und
- R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² für Methylen oder Ethylen steht, A³ für Ethylen steht und X² für Oxy steht, und wobei der Ring gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Methyl und Ethyl ausgewählt sind;
- oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
- Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Oxim-Derivat mit der Formel I, in der
- R&sup4; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder Benzyl steht;
- R&sup5; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder Benzyl steht;
- A&sup4; für Methylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Methyl, Ethyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind;
- wobei jede Phenyl- oder Benzyl-Gruppe in R&sup4;, R&sup5; oder A&sup4; gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind;
- A¹ für 1,4-Phenylen steht;
- A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht;
- X¹ für Thio steht;
- Ar² für 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor und Chlor ausgewählt sind, oder Ar² für 2,4- oder 2,5-Thiophendiyl steht;
- R¹ für Methyl, Ethyl oder Allyl steht; und
- R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert,
- wobei A² und A³ jeweils für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring gegebenenfalls einen oder zwei Methyl-Substituenten tragen kann;
- oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
- Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Oxim-Derivat mit der Formel I, in der
- R&sup4; für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht;
- R&sup5; für Methyl, Phenyl, 2-Pyridyl oder 5-Nitro-2-furyl steht;
- oder R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, in der A² und A³ für Ethylen stehen und X² für Oxy steht;
- A&sup4; für Methylen steht, das gegebenenfalls einen Methyl- Substituenten tragen kann;
- Ar¹ für 1,4-Phenylen oder 2-Chlor-1,4-phenylen (mit der A¹- Gruppe in 4-Stellung) steht;
- A¹ für eine Direktbidung zu X¹ steht und X¹ für Thio steht, oder A¹ für Methylen steht und X¹ für Oxy steht;
- Ar² für 1,3-Phenylen oder 5-Fluor-1,3-phenylen steht;
- R¹ für Methyl steht; und
- R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert,
- wobei A² und A³ jeweils für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring gegebenenfalls einen Methyl- Substituenten alpha zu X² tragen kann;
- oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
- Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Oxim-Derivat mit der Formel I, in der
- R&sup4; für Methyl oder Phenyl steht;
- R&sup5; für Methyl oder Phenyl steht;
- A&sup4; für Methylen steht, das gegebenenfalls einen Methyl- Substituenten tragen kann;
- Ar¹ für 1,4-Phenylen steht;
- A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht;
- X¹ für Thio steht;
- Ar² für 1,3-Phenylen oder 5-Fluor-1,3-phenylen steht;
- R¹ für Methyl steht; und
- R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert,
- wobei A² und A³ jeweils für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring gegebenenfalls einen Methyl- Substituenten alpha zu X² tragen kann;
- oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
- Eine konkrete besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist beispielsweise das folgende Oxim-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon:--
- Aceton-O-{4-[5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4- yl)phenylthio]benzyl}oxim oder
- Aceton-O-{4-[5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4- yl)phenylthio]-α-methylbenzyl}oxim.
- Eine weitere konkrete besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist beispielsweise das folgende Oxim-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon:--
- 5-Nitrofuran-2-carboxaldehyd-O-(4-[5-fluor-3-(4- methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]benzyl}oxim oder
- Aceton-O-(2-chlor-4-[5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]benzyl}oxim.
- Eine Verbindung der Erfindung, die ein Oxim-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, darstellt, kann nach jedem Verfahren hergestellt werden, das zur Herstellung von strukturell verwandten Verbindungen anwendbar ist. Derartige Verfahren werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Beispiele veranschaulicht, in denen, sofern nichts anderes angegeben ist, R&sup4;, R&sup5;, A&sup4;, Ar¹, A¹, X¹, Ar², R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß, sofern eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in R&sup4;, R&sup5;, A&sup4;, Ar¹, Ar², R¹, R² oder R³ vorhanden ist, jede derartige Gruppe gegebenenfalls mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt sein kann, die dann mit üblichen Mitteln entfernt werden kann, wenn dies gewünscht ist.
- (a) Eine Verbindung mit der Formel II
- in der Z für eine austauschbare Gruppe steht, wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Oxirn mit der Formel III
- umgesetzt.
- Eine geeignete austauschbare Gruppe Z ist beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxy-Gruppe, z.B. eine Chlor-, Brom-, Jod-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxy- Gruppe.
- Eine geeignete Base für die Umsetzung ist beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, -(1-4C)alkoxid, -hydroxid oder -hydrid, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, Kaliumbutoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur.
- Die Ausgangsmaterialien mit der Formel II sind mit Standardverfahren der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Ausgangsmaterialien wird in den nicht beschränkenden Beispielen beschrieben. Alternativ sind die erforderlichen Ausgangsmaterialien nach Verfahren erhältlich, die den veranschaulichten analog sind, welche dern Durchschnittsfachmann in der organischen Chemie zur Verfügung stehen. Die Offenbarungen der europäischen Patentanmeldungen 0 375 404, 0 385 662, 0 409 413 und 0 420 511 sind für die Herstellung von geeigneten Ausgangsmaterialien besonders relevant.
- (b) Eine Verbindung mit der Formel IV
- wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base oder einer geeigneten Säure mit einem Hydroxylamin mit der Formel V
- umgesetzt.
- Eine geeignete Base für die Umsetzung ist beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, -(1-4C)alkoxid, -(1-4C)alkanoat, -hydroxid oder -hydrid z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Bariumcarbonat, Natriumethoxid, Kaliumbutoxid, Natriumacetat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Alternativ ist eine geeignete Base für die Umsetzung beispielsweise eine organische Amin-Base wie Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4- Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
- Eine geeignete Säure für die Umsetzung ist beispielsweise eine anorganische Säure wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder beispielsweise eine organische Säure wie Eisessig, 4-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure.
- Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem oder mehreren der folgenden:
- Wasser, einem (1-4C)Alkohol wie Methanol, Ethanol und Propanol, Pyridin, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, oder einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel wie N,N- Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe von 70ºC durchgeführt.
- Die Ausgangsmaterialien mit der Formel V sind nach Standardverfahren der organischen Chemie erhältlich, beispielsweise durch die Umsetzung einer Verbindung mit der Formel II mit N-Hydroxyphthalimid und anschließende Behandlung des so hergestellten Phthalirnids mit Hydrazin.
- (c) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, in der R¹ und R² verbunden sind, wird eine Verbindung mit der Formel VI
- zweckmäßigerweise in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Säure mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton, oder mit dem entsprechenden Herniacetal- oder Acetal-Derivat davon, cyclisiert.
- Die Cyclisierungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, beispielsweise 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter Verwendung des geeigneten Aldehyds oder Ketons sowohl als Reaktant als auch als Verdünnungsmittel durchgeführt. Die Cyclisierung wird bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 20 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe des Siedepunkts des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels durchgeführt.
- Der tertiäre Ausgangsalkohol mit der Formel VI ist nach Standardverfahren der organischen Chemie erhältlich.
- Die Offenbarungen der europäischen Patentanmeldungen 0 375 457, 0 385 679 und 0 409 412 sind zusammen mit den Prozeduren in den obigen Verfahren (a) und (b) zur Herstellung von geeigneten Oxim-Gruppen für die Herstellung von geeigneten Ausgangsmaterialien besonders relevant.
- Geeignete Schutzgruppen für eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe, die sich an R&sup4;, R&sup5;, A&sup4;, Ar¹, Ar², R¹, R² oder R³ befinden können, sind im folgenden angegeben.
- Eine geeignete Schutzgruppe für eine Amino-, Imino- oder Alkylamino-Gruppe ist beispielsweise eine Acyl-Gruppe, z.B. eine (2-4C)Alkanoyl-Gruppe (insbesondere Acetyl), eine (1-4C)Alkoxycarbonyl-Gruppe (insbesondere Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl), eine Arylmethoxycarbonyl-Gruppe (insbesondere Benzyloxycarbonyl) oder eine Aroyl-Gruppe (insbesondere Benzoyl). Die Schutzgruppenabspaltungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der gewählten Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Acyl-Gruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonyl- oder eine Aroyl-Gruppe beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Alternativ kann eine Acyl-Gruppe wie eine t-Butoxy carbonyl-Gruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder Trifluoroessigsäure entfernt werden, und eine Arylmethoxycarbonyl-Gruppe wie eine Benzyloxycarbonyl- Gruppe kann beispielsweise durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Holzkohle entfernt werden.
- Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxy-Gruppe ist beispielsweise eine Acyl-Gruppe, z.B. eine (2-4C)Alkanoyl- Gruppe (insbesondere Acetyl), eine Aroyl-Gruppe (insbesondere Benzoyl) oder eine Arylmethyl-Gruppe (insbesondere Benzyl). Die Schutzgruppenabspaltungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der gewählten Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Acyl- Gruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroyl-Gruppe z.B. durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Alternativ kann eine Arylmethyl- Gruppe wie eine Benzyl-Gruppe beispielsweise durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Holzkohle entfernt werden.
- Wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer Verbindung mit der Formel I benötigt wird, ist dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Anwendung eines üblichen Verfahrens erhältlich. Wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung mit der Formel I benötigt wird, ist diese erhältlich, indem eines der vorgenannten Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchgeführt wird, oder indem eine racemische Form der Verbindung unter Anwendung eines üblichen Verfahrens gespalten wird.
- Wie bereits angegeben, handelt es sich bei den Verbindungen mit der Formel I um Inhibitoren des Enzyms 5-LO. Die Wirkungen dieser Inhibition können mit einem oder mehreren der unten angegebenen Standardverfahren demonstriert werden:--
- a) Mit einem In-vitro-Assaysystem, bei dem eine Testverbindung vor der Reizung mit dem Calcium-Ionophor A23187 mit heparinisiertem menschlichem Blut inkubiert wird, werden indirekt die inhibitorischen Wirkungen auf 5-LO ermittelt, indem die Menge an LTB&sub4; unter Verwendung des spezifischen Radioimmunoassays gemessen wird, der von Carey und Forder beschrieben wurde (Prostaglandins, Leukotrienes Med. 1986, 22, 57; Prostaglandins 1984, 28, 666; Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P), und bei dem ein Protein-LTB&sub4;- Konjugat verwendet wird, das unter Anwendung des Verfahrens von Young et al. (Prostaglandins 1983, 26 (4), 605-613) hergestellt wurde. Die Wirkungen einer Testverbindung auf das Enzym Cyclooxygenase (das an dem alternativen Stoffwechselweg für Arachidonsäure beteiligt ist und für die Bildung von Prostaglandinen, Thromboxanen und verwandten Metaboliten verantwortlich ist) können zur gleichen Zeit unter Anwendung des spezifischen Radioimmunoassays für Thromboxan B&sub2;(TxB&sub2;) ermittelt werden, der von Carey und Forder (vgl. oben) beschrieben wurde. Dieser Test liefert einen Hinweis auf die Wirkungen einer Testverbindung gegen 5-LO und ebenso Cyclooxygenase in Gegenwart von Blutzellen und -proteinen. Er erlaubt die Untersuchung der Selektivität der inhibitorischen Wirkung auf 5-LO oder Cyclooxygenase.
- b) Ein Ex-vivo-Assaysystem, bei dem es sich um eine modifizierte Variante des obigen Tests a) handelt, ist mit folgendem verbunden: Verabreichung einer Testverbindung an eine Gruppe von Ratten (gewöhnlich oral, und zwar in Form der Suspension, die sich ergibt, wenn eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid zu Carboxymethylcellulose gegeben wird), Blutentnahme, Heparinisierung, Reizung mit A23187 und LTB&sub4;- und TxB&sub2;-Radioimmunoassay. Dieser Test liefert einen Hinweis auf die Bioverfügbarkeit einer Testverbindung als Inhibitor von 5-LO oder Cyclooxygenase.
- c) Mit einem In-vivo-System werden die Wirkungen einer oral verabreichten Testverbindung gegen die Freisetzung von LTB&sub4;, nämlich durch Zymosan in einem im subkutanen Gewebe des Rückens männlicher Ratten gebildeten Luftbeutel induziert, ermittelt. Die Ratten werden anästhesiert, und die Luftbeuten werden durch Injektion von steriler Luft (20 ml) gebildet. Eine weitere Luftinjektion (10 ml) wird auf gleiche Weise nach 3 Tagen verabreicht. 6 Tage nach der einleitenden Luftinjektion wird die Testverbindung verabreicht (gewöhnlich oral in Form der Suspension, die entsteht, wenn eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid zu Hydroxypropylmethylcellulose gegeben wird), gefolgt von der Injektion von Zymosan (1 ml einer 1 %igen Suspension in physiologischer Kochsalzlösung) in den Sack.
- Nach 3 h werden die Ratten getötet, und die Luftsäcke werden mit physiologischer Kochsalzlösung ausgespült, und der oben beschriebene spezifische Radioimmunoassay wird zur Bestimmung des LTB&sub4; in diesen Waschungen verwendet. Dieser Test liefert einen Hinweis auf die inhibitorischen Wirkungen gegen 5-LO in einer entzündlichen Umgebung.
- Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen mit der Formel I wie erwartet mit den strukturellen Änderungen variieren, besitzen die Verbindungen mit der Formel I im allgemeinen 5-LO-inhibierende Wirkungen bei den folgenden Konzentrationen oder Dosen in einem oder mehreren der obigen Tests a) - c):--
- Test a) : eine IC&sub5;&sub0; (LTB&sub4;) im Bereich von beispielsweise 0,01 - 40 µM,
- eine IC&sub5;&sub0; (TxB&sub2;) im Bereich von beispielsweise 40 - 200 µM;
- Test b): eine orale ED&sub5;&sub0; (LTB&sub4;) im Bereich von beispielsweise 0,1 - 100 mg/kg;
- Test c): eine orale ED&sub5;&sub0; (LTB&sub4;) im Bereich von beispielsweise 0,1 - 50 mg/kg.
- In den Tests b) und/oder c) zeigen sich weder offenkundige Toxizität noch andere ungünstige Wirkungen, wenn Verbindungen mit der Formel I mit mehreren Vielfachen ihrer minimalen Inhibitionsdosis oder -konzentration verabreicht werden.
- So hat beispielsweise die Verbindung Aceton-O-{4-[5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]benzyl}oxim eine IC&sub5;&sub0; von 0,15 µM gegen LTB&sub4; in Test a) und eine orale ED&sub5;&sub0; von etwa 1 mg/kg gegen LTB&sub4; in Test c); und die Verbindung Aceton-O-{4-[5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]-α-methylbenzyl}oxim hat eine IC&sub5;&sub0; von 0,09 µM gegen LTB&sub4; in Test a) und eine orale ED&sub5;&sub0; von etwa 1,5 mg/kg gegen LTB&sub4; in Test c). Im allgemeinen haben diejenigen Verbindungen mit der Formel I, die besonders bevorzugt sind, eine IC&sub5;&sub0; von < 1 µM gegen LTB&sub4; in Test a) und eine orale ED&sub5;&sub0; von < 100 mg/kg gegen LTB&sub4; in Test b) und/oder c).
- Diese Verbindungen sind Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen, die selektive inhibitorische Eigenschaften für 5-LO zeigen, und zwar Cyclooxygenase gegenübergestellt, wobei von diesen selektiven Eigenschaften erwartet wird, daß sie verbesserte therapeutische Eigenschaften verleihen, beispielsweise eine Verringerung oder die Befreiung von den gastromtestinalen Nebenwirkungen, die häufig mit Cyclooxygenase-Inhibitoren wie Indomethacin verbunden sind.
- Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Oxim- Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Streckmittel oder Trägermittel enthält.
- Die Zusammensetzung kann in einer Form vorliegen, die zur oralen Anwendung geeignet ist, beispielsweise als Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion; zur topischen Anwendung, beispielsweise als Creme, Salbe, Gel oder wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension; zur nasalen Anwendung, beispielsweise als Schnupfmittel, Nasenspray oder Nasentropfen; zur vaginalen oder rektalen Anwendung, beispielsweise als Suppositiorium; zur Verabreichung durch Inhalation, beispielsweise als feinverteiltes Pulver, z.B. als Trockenpulver, in einer mikrokristallinen Form oder als flüssiges Aerosol; zur sublingualen oder bukkalen Anwendung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel; oder zur parenteralen Anwendung (einschließlich der intravenösen, subkutanen, intramuskulären, intravaskulären oder der Anwendung als Infusion), beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension.
- Im allgemeinen können die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung von üblichen Arzneimittelträgern hergestellt werden.
- Die Menge an wirksamem Inhaltsstoff (d.h. einem Oxim- Derivat mit der Formel I oder einem pharmazeutisch geeigneten Salz davon), die mit einem oder mehreren Arzneimittelträgern zur Herstellung einer einzelnen Dosierungsform kombiniert wird, variiert notwendigerweise in Abhängigkeit vom behandelten Empfänger und dem besonderen Verabreichungsweg. Beispielsweise enthält eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen bestimmt ist, im allgemeinen beispielsweise 0,5 mg bis 2 g des wirksamen Mittels, vermischt mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge an Arzneimittelträgern, die von 5 bis 98 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung variieren kann. Die Dosiereinheitformen enthalten im allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg des wirksamen Inhaltsstoffs.
- Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Oxim- Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, zur Verwendung in einem therapeutischen Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers bereitgestellt.
- Die Erfindung gibt ferner die Verwendung eines oben definierten wirksamen Inhaltsstoffs zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung gegen durch Leukotriene hervorgerufene Erkrankungen oder medizinische Beschwerden an.
- Die Höhe der Dosis einer Verbindung mit der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke variiert natürlich in Abhängigkeit von der Natur und der Schwere der Beschwerden, dem Alter und dem Geschlecht des Tiers oder Patienten und dem Verabreichungsweg, nämlich nach wohlbekannten Grundsätzen der Medizin. Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen mit der Formel I zur Behandlung derjenigen allergischen und entzündlichen Beschwerden geeignet, die alleine oder zum Teil durch die Wirkungen der Metaboliten von Arachidonsäure verursacht werden, welche durch den linearen (5-LO-katalysierten) Stoffwechselweg entstehen, und insbesondere durch die Leukotriene, deren Produktion durch 5-LO bewirkt wird. Wie oben erwähnt, umfassen derartige Beschwerden beispielsweise asthmatische Beschwerden, allergische Reaktionen, allergische Rhinitis, den allergischen Schock, Psoriasis, die atopische Dermatitis, kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Störungen entzündlicher Natur, arthritische und entzündliche Gelenkerkrankungen und entzündliche Darmerkrankungen.
- Zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung einer Verbindung mit der Formel I wird diese im allgemeinen so verabreicht, daß eine tägliche Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 75 mg/kg Körpergewicht aufgenommen wird, die in aufgeteilten Dosen gegeben wird, falls dies erwünscht ist. Im allgemeinen werden geringere Dosen verabreicht, wenn ein parenteraler Weg eingeschlagen wird. So wird beispielsweise bei der intravenösen Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 30 mg/kg Körpergewicht verwendet. Ahnlich wird bei der Verabreichung durch Inhalation eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 25 mg/kg Körpergewicht verwendet.
- Obwohl die Verbindungen mit der Formel I hauptsächlich als therapeutische Mittel zur Verwendung bei Warmblütern (einschließlich des Menschen) von Wert sind, sind sie auch immer dann verwendbar, wenn das Enzym 5-LO inhibiert werden soll. So sind sie als pharmakologische Standards zur Verwendung bei der Entwicklung von neuen biologischen Tests und bei der Suche nach neuen pharmakologischen Mitteln hilfreich.
- Wegen ihrer Wirkungen auf die Leukotrien-Produktion haben die Verbindungen mit der Formel I bestimmte zellschützende Wirkungen und sind beispielsweise verwendbar zur Verringerung oder Unterdrückung einiger der ungünstigen gastrointestinalen Wirkungen der Cyclooxygenase-inhibierenden nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel (NSAIA), beispielsweise Indomethacin, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sulindac, Tolmetin und Piroxicam. Außerdem kann die Zusammenverabreichung eines 5-LO-Inhibitors mit der Formel I mit einem NSAIA die Verringerung der Menge an diesem letzteren Mittel, die erforderlich ist, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, zur Folge haben, wodurch die Wahrscheinlichkeit von schädlichen Nebenwirkungen verringert wird. Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Oxim- Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, nämlich wie oben definiert, in Verbindung oder im Gemisch mit einem Cyclooxygenase- inhibierenden nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel (beispielsweise wie oben erwähnt) und ein pharmazeutisch geeignetes Streckmittel oder Trägermittel enthält.
- Die zellschützenden Wirkungen der Verbindungen mit der Formel I können beispielsweise an einem Standard-Labormodell demonstriert werden, mit dem der Schutz gegen die Indomethacin-induzierte oder Ethanol-induzierte Ulzerierung des Gastrointestinaltrakts von Ratten untersucht wird.
- Die Zusammensetzungen der Erfindung können ferner ein oder mehrere therapeutische oder prophylaktische Mittel enthalten, die bekanntermaßen gegen die unter Behandlung stehende Krankheit verwendbar sind. So kann vorteilhafterweise beispielsweise auch ein bekannter Blutplättchenaggregations-Inhibitor, ein hypolipidämisches Mittel, ein antihypertensives Mittel, ein β-adrenerger Blocker oder ein Vasodilator in einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach der Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung von Herz- oder Gefäßkrankheiten oder -Beschwerden vorhanden sein. Auf ähnliche Weise kann vorteilhafterweise auch zum Beispiel ein Antihistamin, ein Steroid (wie Beclomethasondipropionat), Natriumcromoglycat, ein Phosphodiesterase- Inhibitor oder ein β-adrenerges Stimulanz in einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach der Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung pulmonarer Krankheiten oder Beschwerden vorhanden sein.
- Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht, für die, wenn nichts anderes angegeben ist, folgendes gilt:
- (i) Eindampfungen wurden durch Rotationseindampfung im Vakuum durchgeführt, und die Aufarbeitungsverfahren wurden nach der Entfernung von Feststoffrückständen durch Filtration durchgeführt;
- (ii) die Arbeitsschritte wurden bei Raumtemperatur ausgeführt, d.h. im Bereich von 18 bis 25ºC, und unter einer Inertgas-Atmosphäre wie beispielsweise Argon;
- (iii) die Säulenchromatographie (nach dem Blitz- Verfahren) und die Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) wurden auf Merck Kieselgelsilica (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasensilica, die von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, erhältlich sind, durchgeführt;
- (iv) die Ausbeuten dienen nur zur Veranschaulichung und sind nicht notwendigerweise die maximal erreichbaren;
- (v) die Strukturen der Endprodukte mit der Formel I wurde durch NMR-spektroskopische und massenspektroskopische Techniken bestätigt; sofern nichts anderes angegeben ist, wurden CDCl&sub3;-Lösungen der Endprodukte mit der Formel I zur Bestimmung der NMR-spektroskopischen Daten verwendet, und die Werte für die chemische Verschiebung sind auf der δ- Skala angegeben, wobei die folgenden Abkürzungen verwendet werden: s, Singulett; d, Dublett, t, Triplett, q, Quartett, m, Multiplett;
- (vi) die Zwischenprodukte wurden nicht immer vollständig charakterisiert, und die Reinheit wurde durch Dünnschichtchromatographie, Infrarot (IR)- oder NMR-Analyse untersucht;
- (vii) die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und wurden unter Verwendung einer automatischen Schmelzpunktvorrichtung vom Typ Mettler SP 62 oder einer Ölbad-Vorrichtung bestimmt; dabei wurden die Schmelzpunkte der Endprodukte mit der Formel I nach der Umkristallisation aus einem üblichen organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, und zwar für sich oder im Gemisch, bestimmt;
- (viii) die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
- THF Tetrahydrofuran;
- DMF N,N-Dimethylformamid;
- NMP N-Methylpyrrolidon-2-on.
- Zu einem gerührten Gemisch aus Acetonoxim (0,036 g) 4-[3- (4-Chlormethylphenylthio)-5-fluorphenyl]-4-methoxytetrahydropyran (0,08 g) und DMF (2 ml) wurde Natriumhydrid (60 %ige G/G Dispersion in Mineralöl, 0,02 g) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Dann wurden Essigsäure (0,2 ml) und Wasser (20 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich Aceton-{4-[5-Fluor-3-(4- methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]benzyl}oxim in Form eines Öls (0,06 g, 68 %).
- NMR-Spektrum: 1,88 - 1,95 (m, 10H), 2,97 (s, 3H), 3,80 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,37 (m, 4H).
- Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-[3-(4-Chlormethylphenylthio)-5-fluorphenyl]-4-methoxytetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:--
- Ein Gemisch aus 4-(5-Fluor-3-mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran (Europäische Patentanmeldung 0 420 511, Beispiel 4, 2,42 g), Kaliumhydroxid (0,56 g) und DMF (25 ml) wurde gerührt und auf 140ºC erhitzt bis sich ein klare Lösung ergab. Dann wurden 4-Brombenzaldehyd (2,78 g) und Kupfer(I)-oxid (0,715 g) zugegeben, und das Gemisch wurde 90 min gerührt und auf 140ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 4:1 Gemisches aus Petrolether (Kp. 40 - 60ºC) und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-[5-Fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]benzaldehyd (2,38 g, 68 %), Fp. 93ºC.
- Zu einem gerührten Gemisch aus einem Teil (0,87 g) des so erhaltenen Benzaldehyds und Ethanol (20 ml) wurde Natriumborhydrid (0,1 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Dann wurden Essigsäure (1 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4- [5-Fluor-3-(4-hydroxymethylphenylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran in Form eines Gummis (0,85 g, 97 %).
- NMR-Spektrum: 1,91 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,80 (m, 4H), 4,72 (s, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,39 (m, 4H).
- Zu einem gerührten Gemisch aus einem Teil (0,075 g) des so erhaltenen Materials und Methylenchlorid (5 ml) wurde Thionylchlorid (0,1 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, dann wurde Toluol (5 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde eingedampft. So ergab sich 4-[3-(4-Chlormethylphenylthio)-5-fluorphenyl]-4-methoxytetrahydropyran in Form eines Gummis (0,08 g), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, mit dem Unterschied, daß die Reaktanten 2 h auf 60ºC erhitzt wurden, wurde Acetonoxim mit 4-{3-[4-(1-Chlorethyl)phenylthio]-5-fluorphenyl}-4- methoxytetrahydropyran unter Erhalt von Aceton-O-{4-[5- Fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio)-α- methylbenzyl}oxim in Form eines Öls mit 58 % Ausbeute umgesetzt.
- NMR-Spektrum: 1,51 (d, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,89 (m, 4H), 1,92 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,81 (m, 4H), 5,18 (q, 1H), 6,8 (m, 1H) , 7,09 (m, 1H), 7,46 (m, 4H).
- Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-{3-[4-(1-Chlorethyl)phenylthio]-5-fluorphenyl}-4-methoxytetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:--
- Zu einer gerührten Lösung von 4-[5-Fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]benzaldehyd (1,73 g) in THF (20 ml) wurde tropfenweise Methylmagnesiumbromid (3 M in THF, 2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Dann wurde Essigsäure (1 ml) und Wasser (30 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-{5-Fluor-3-[4-(1- hydroxyethyl)phenylthio]phenyl]-4-methoxytetrahydropyran in Form eines Öls (1,7 g, 94 %).
- NMR-Spektrum: 1,51 (d, 3H), 1,92 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 3,80 (m, 4H), 4,92 (q, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,39 (m, 4H).
- Ein Gemisch aus einem Teil (0,36 g) des so erhaltenen Materials, Pyridin (0,2 g) und Methylenchlorid (5 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Thionylchlorid (0,2 ml) in Methylenchlorid (5 ml), die auf 0ºC gekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dann wurde das Gemisch eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich 4-{3-[4-(1-Chlorethyl)phenylthio]-5-fluorphenyl}-4-methoxytetrahydropyran in Form eines Öls (0,38 g, 100 %)
- NMR-Spektrum: 1,85 (d, 3H), 1,90 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,80 (m, 4H), 5,08 (q, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,38 (m, 4H).
- Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, wurde Benzophenonoxim mit 4-[3- (4-Chlormethylphenylthio)-5-fluorphenyl]-4-methoxytetrahydropyran unter Erhalt von Benzophenon-O-(4-[5-fluor- 3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]benzyl}oxim in Form eines Öls mit 44 % Ausbeute umgesetzt.
- NMR-Spektrum: 1,9 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 5,24 (s, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 14H).
- Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, mit dem Unterschied, daß die Reaktanten 2 h auf 60ºC erhitzt wurden, wurde Benzophenonoxim mit 4-{3-[4-(1-Chlorethyl)phenylthio]-5-fluorphenyl}- 4-methoxytetrahydropyran unter Erhalt von Benzophenon-O-{4- [5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]-α- methylbenzyl}-oxim in Form eines Öls mit 38 % Ausbeute umgesetzt.
- NMR-Spektrum: 1,55 (d, 3H), 1,9 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,78 (m, 4H), 5,4 (q, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 14H).
- Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, wurde Tetrahydropyran-4-on-oxim mit 4-{3-[4-(1-Chlorethyl)phenylthio]-5-fluorphenyl}-4- methoxytetrahydropyran unter Erhalt von Tetrahydropyran-4- on-O-{4-[5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]-α-methylbenzyl}oxim in Form eines Öls mit 74 % Ausbeute umgesetzt.
- NMR-Spektrum: 1,52 (d, 3H), 1,89 (m, 4H), 2,33 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,77 (m, 8H), 5,20 (q, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,34 (m, 4H).
- Das als Ausgangsmaterial verwendete Tetrahydropyran-4-onoxim wurde folgendermaßen erhalten:--
- Ein Gemisch aus Tetrahydropyran-4-on (1 g), Hydroxylamin- Hydrochlorid (1 g), Natriumacetat (2 g) und Ethanol (10 ml) wurde 1 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Mexan und Ethylacetat umkristallisiert. So ergab sich Tetrahydropyran-4-on-oxim (0,75 g, 65 %), Fp. 86 - 87ºC.
- Ein Gemisch aus Pyridin-2-carboxaldehyd (0,05 g), O-{4-[5-Fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]benzyl}hydroxylamin (0,09 g) Eisessig (0,02 g) und Ethanol (2 ml) wurde 1 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich (E)-Pyridin-2-carboxaldehyd-O-{4- [5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]benzyl}oxim in Form eines Gummis (0,08 g, 75 %).
- NMR-Spektrum: 1,75 - 2,05 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,75 - 3,90 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 6,83 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,40 (s, 4H), 7,6 - 7,85 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,62 (m, 1H).
- Das als Ausgangsmaterial verwendete O-{4-[5-Fluor-3-(4- methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]benzyl}hydroxylamin wurde folgendermaßen erhalten:--
- Ein Gemisch aus 4-[3-(4-Chlormethylphenylthio)-5-fluorphenyl]-4-methoxytetrahydropyran (0,73 g), N-Hydroxyphthalimid (0,41 g), Kaliumcarbonat (0,31 g) und DMF (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Gemisch durch Zugabe von Eisessig auf pH 5 angesäuert und zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutions mittel gereinigt. So ergab sich N-{4-[5-Fluor-3-(4- methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]benzyloxy}phthalimid in Form eines Gummis (0,4 g, 41 %).
- Ein Gemisch aus einem Teil (0,35 g) des so erhaltenen Phthalimids, Hydrazin-Hydrat (0,2 ml) und Methanol (10 ml) wurde 1 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich das benötigte Ausgangsmaterial in Form eines Gummis (0,23 g, 89 %).
- Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen analog ist, wurde 5-Nitrofuran-2-carboxaldehyd mit O-{4-[5-Fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4- yl)phenylthio]benzyl}hydroxylamin unter Erhalt von 5- Nitrofuran-2-carboxaldehyd-O-{4-[5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]benzyl}oxim in Form eines Gummis mit 58 % Ausbeute umgesetzt.
- NMR-Spektrum: 1,8 - 2,05 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 3,75 - 3,95 (m, 4H), 5,25 und 5,32 (2 s's, 2H), 6,33 und 7,33 (2 d's, 1H), 6,8 - 7,0 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 5H), 7,53 und 8,04 (2 s's, 1H).
- Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, wurde Acetonoxim mit 4-[3-(4- Chlormethylbenzyloxy)-5-fluorphenyl]-4-methoxytetrahydropyran unter Erhalt von Aceton-O-{4-[5-fluor-3-(4- methoxytetrahydropyran-4-yl)phenoxymethyl]benzylyoxim in Form eines Gummis mit 72 % Ausbeute umgesetzt.
- NMR-Spektrum: 1,8 - 2,05 (m, 10H), 2,97 (s, 3H), 3,55 - 3,70 (m, 4H), 5,04 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,61 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,39 (t, 4H).
- Das als Ausgangsmaterial verwendet 4-[3-(4-Chlormethylbenzyloxy)-5-fluorphenyl]-4-methoxytetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:--
- Ein Gemisch aus 1,4-Benzoldimethanol (4,14 g), Natriumhydrid (60%ige G/G Dispersion in Mineralöl, 0,6 g) und NMP (25 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dann wurde 4-(3,5-Difluorphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (Europäische Patentanmeldung 0 462 813, Beispiel 5, 3,42 g) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt und dann 6 h auf 60ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und durch Zugabe von Eiswasser (5 ml) angesäuert. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-[5-Fluor-3-(4-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran in Form eines Feststoffs mit 67 % Ausbeute.
- Der so erhaltene Alkohol wurde unter Anwendung eines Verfahrens chloriert, das dem analog ist, das in dem letzten Absatz des Teils von Beispiel 1 beschrieben ist, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft. So wurde 4-[3-(4-Chlormethylbenzyloxy)-5-fluorphenyl]-4- methoxytetrahydropyran in Form eines Gummis erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, wurde Acetonoxim mit 4-[3-(3- Chlor-4-chlormethylphenylthio)-5-fluorphenyl]-4-methoxytetrahydropyran unter Erhalt von Aceton-O-{2-chlor-4-[5- fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]benzyl}oxim in Form eines Gummis mit 50 % Ausbeute umgesetzt.
- NMR-Spektrum: 1,8 - 2,05 (m, 10H), 2,98 (s, 3H), 3,75 - 3,90 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,37 (m, 2H).
- Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-[3-(3-Chlor-4- chlormethylphenylthio)-5-fluorphenyl]-4-methoxytetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:-
- Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (0,526 g), 4-(5- Fluor-3-mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran (0,726 g), Kaliumcarbonat (0,46 g) und DMF (5 ml) wurde 30 min gerührt und auf 120ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 2-Chlor-4-[5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]benzaldehyd in Form eines Gummis (1,1 g, 96 %).
- NMR-Spektrum: 1,8 - 2,0 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 3,8 - 3,9 (m, 4H), 7,1 - 7,2 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 10,37 (s, 1H).
- Unter Anwendung von Verfahren, die denen analog sind, die im zweiten und dritten Absatz des Teils von Beispiel 1 beschrieben sind, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft, wurde der so erhaltene Benzaldehyd in 4-[3-(3-Chlor-4-chlormethylphenylthio)-5-fluorphenyl]-4- methoxytetrahydropyran umgewandelt.
- Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen veranschaulicht, die eine Verbindung mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon (im folgenden Verbindung X), zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung im Menschen enthalten. (a) Tablette I mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph.Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärkepaste (5%ige G/V-Paste) Magnesiumstearat (b) Tablette II mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph.Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärke Polyvinylpyrrolidon (5%ige G/V-Paste) Magnesiumstearat (c) Tablette III mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph.Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärkepaste (5%ige G/V-Paste) Magnesiumstearat (d) Kapsel mg/Kapsel Verbindung X Lactose Ph.Eur. Magnesiumstearat (e) Injektion I (50 mg/ml) Verbindung X 1M Natriumhydroxid-Lösung 0,1 M Chlorwasserstoffsäure (um den pH auf 7,6 einzustellen) Polyethylenglycol 400 Wasser zur Injektion auf 100 % (f) Injektion II (10 mg/ml) Verbindung X Natriumphosphat BP 0,1 M Natriumhydroxid-Lösung Wasser zur Injektion auf 100 % (g) Injektion III (1mg/ml, auf pH 6 gepuffert) Verbindung X Natriumphosphat BP Citronensäure Polyethylenglycol 400 Wasser zur Injektion auf 100 % (h) Aerosol I mg/ml Verbindung X Sorbitantrioleat Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan (i) Aerosol II mg/ml Verbindung X Sorbitantrioleat Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan (j) Aerosol III mg/ml Verbindung X Sorbitantrioleat Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan (k) Aerosol IV mg/ml Verbindung X Soja-Lecithin Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan
- Die obigen Formulierungen sind mit üblichen Verfahren erhältlich, die in der Pharmazie wohlbekannt sind. Die Tabletten (a) - (c) können mit üblichen Mitteln enteral beschichtet werden, beispielsweise um eine Beschichtung mit Celluloseacetatphthalat vorzusehen. Die Aerosol-Formulierungen (h) - (k) können in Verbindung mit Standard- Aerosol-Spendern mit Dosiereinrichtung verwendet werden, und die Suspensionsmittel Sorbitantrioleat und Soja- Lecithin können durch ein alternatives Suspensionsmittel wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat 80, Polyglycerololeat oder Ölsäure ersetzt werden.
Claims (10)
1. Oxim-Derivat mit der folgenden Formel I
in der
R&sup4; für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Halogen-(2-4C)alkyl,
Hydroxy(2-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Phenyl oder
Phenyl-(1-4C)alkyl steht;
R&sup5; für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Halogen-(2-4C)alkyl,
Hydroxy-(2-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Phenyl oder
Phenyl-(1-4C)alkyl oder für einen Heteroaryl-Rest, der
unter Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl,
Furyl, Thienyl, Oxazolyl und Thiazolyl ausgewählt ist,
steht;
oder R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Gruppe mit der Formel
-A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5
oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils
unabhängig für (1-3C)Alkylen stehen und X² für Oxy,
Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino steht, und wobei
der Ring gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten
tragen kann, die unter Hydroxy, (1-4C)Alkyl und
(1-4C)Alkoxy ausgewählt sind;
A&sup4; für (1-4C)Alkylen steht, das gegebenenfalls einen
oder zwei Substituenten tragen kann, die unter
(1-4C)Alkyl, Phenyl und Phenyl-(1-4C)alkyl ausgewählt
sind;
wobei jede Phenyl- oder Phenyl-(1-4C)alkyl-Gruppe oder
jeder Heteroaryl-Rest in R&sup4;, R&sup5; oder A&sup4; gegebenenfalls
einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter
Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Nitro,
(1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-
(1-4C)alkylamino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl
und (1-4C)Alkylsulfonyl ausgewählt sind;
Ar¹ für Phenylen, Pyridindiyl oder Pyrimidindiyl
steht, das gegebenenfalls einen oder zwei
Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy,
(1-4C)Alkylamino und Di-(1-4C)alkylamino ausgewählt
sind;
A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht, oder A¹ für
(1-4C)Alkylen steht;
X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;
Ar² für Phenylen, Pyridindiyl, Pyrimidindiyl,
Thiophendiyl, Furandiyl oder Thiazoldiyl steht, das
gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann,
die unter Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy,
Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino und
Di-(1-4C)alkylamino ausgewählt sind;
R¹ für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl oder
(3-4C)Alkinyl steht; und
R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel
-A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring
mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³
jeweils unabhängig für (1-3C)Alkylen stehen und X² für
Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino steht, und
wobei der Ring gegebenenfalls einen oder zwei
Substituenten tragen kann, die unter Hydroxy, (1-4C)Alkyl
und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind;
oder wobei R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der
Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem
Sauerstoffatom, an das A² gebunden ist, und mit dem
Kohlenstoffatom, an das A³ gebunden ist, einen Ring mit 5
oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die
gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für
(1-3C)Alkylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl
oder Sulfonyl steht, und wobei der Ring einen, zwei
oder drei (1-4C)Alkyl-Substituenten tragen kann, und
wobei R³ für (1-4C)Alkyl, (2-4C)Alkenyl oder
(2-4C)Alkinyl steht;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
2. Oxim-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, in der
R&sup4; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl oder
Benzyl steht, und wobei die Phenyl- oder Benzyl-Gruppe
gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen
kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy
ausgewählt sind;
R&sup5; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl oder
Benzyl steht; und wobei die Phenyl- oder Benzyl-Gruppe
gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen
kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy
ausgewählt sind;
A&sup4; für Methylen steht, das gegebenenfalls einen oder
zwei Substituenten tragen kann, die unter Methyl,
Ethyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind, und wobei
die Phenyl- oder Benzyl-Gruppe gegebenenfalls einen
oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor,
Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind;
Ar¹ für 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen
Substituenten tragen kann, der unter Fluor, Chlor,
Methyl und Methoxy ausgewählt ist;
A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht und X¹ für Thio
steht, oder A¹ für Methylen steht und X¹ für Oxy
steht;
Ar² für 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, das
gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann,
die unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, Methyl
und Methoxy ausgewählt sind, oder Ar² für 3,5-
Pyridindiyl, 4,6-Pyrimidindiyl, 2,4-Thiophendiyl oder
2,5-Thiophendiyl steht;
R¹ für Methyl, Ethyl oder Allyl steht; und
R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel
-A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring
mit 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils
für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der
Ring gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten
tragen kann, die unter Methyl und Ethyl ausgewählt
sind;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
3. Oxim-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, in der
R&sup4; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl oder
Benzyl steht, und wobei die Phenyl- oder Benzyl-Gruppe
gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen
kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy
ausgewählt sind;
R&sup5; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl,
Benzyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl oder
Thiazolyl steht, und wobei die 7 zuletzt erwähnten
Gruppen gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten
tragen können, die unter Fluor, Chlor, Nitro, Methyl
und Methoxy ausgewählt sind; oder R&sup4; und R&sup5; zusammen
eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, in der
A² für Methylen oder Ethylen steht, A³ für Ethylen
steht und X² für Oxy steht;
A&sup4; für Methylen steht, das gegebenenfalls einen oder
zwei Substituenten tragen kann, die unter Methyl,
Ethyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind, und wobei
die Phenyl- oder Benzyl-Gruppe gegebenenfalls einen
oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor,
Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind;
Ar¹ für 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen
Substituenten tragen kann, der unter Fluor, Chlor,
Methyl und Methoxy ausgewählt ist, oder Ar¹ für 2,5-
Pyridindiyl (mit der A¹-Gruppe in 2-Stellung) steht;
A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht und X¹ für Thio
steht, oder A¹ für Methylen steht und X¹ für Oxy
steht;
Ar² für 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, das
gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann,
die unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, Methyl
und Methoxy ausgewählt sind, oder Ar² für
3,5-Pyridindiyl, 4,6-Pyrimidindiyl, 2,4-Thiophendiyl,
2,5-Thiophendiyl, 2,4-Thiazoldiyl oder 2,5-Thiazoldiyl steht;
R¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Allyl steht;
und
R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel
-A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring
mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² für
Methylen oder Ethylen steht, A³ für Ethylen steht und
X² für Oxy steht, und wobei der Ring gegebenenfalls
einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter
Methyl und Ethyl ausgewählt sind;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
4. Oxim-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, in der
R&sup4; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder Benzyl
steht;
R&sup5; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder Benzyl
steht;
A&sup4; für Methylen steht, das gegebenenfalls einen oder
zwei Substituenten tragen kann, die unter Methyl,
Ethyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind;
wobei jede Phenyl- oder Benzyl-Gruppe in R&sup4;, R&sup5; oder
A&sup4; gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen
kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy
ausgewählt sind;
A¹ für 1,4-Phenylen steht;
A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht;
X¹ für Thio steht;
Ar² für 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen
oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor
und Chlor ausgewählt sind, oder Ar² für 2,4- oder 2,5-
Thiophendiyl steht;
R¹ für Methyl, Ethyl oder Allyl steht; und
R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel
-A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring
mit 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils
für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der
Ring gegebenenfalls einen oder zwei
Methyl-Substituenten tragen kann;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
5. Oxim-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, in der
R&sup4; für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht;
R&sup5; für Methyl, Phenyl, 2-Pyridyl oder 5-Nitro-2-furyl
steht;
oder R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Gruppe mit der Formel
-A²-X²-A³- bilden, in der A² und A³ für Ethylen stehen
und X² für Oxy steht;
A&sup4; für Methylen steht, das gegebenenfalls einen
Methyl-Substituenten tragen kann;
Ar¹ für 1,4-Phenylen oder 2-Chlor-1,4-phenylen (mit
der A¹-Gruppe in 4-Stellung) steht;
A¹ für eine Direktbidung zu X¹ steht und X¹ für Thio
steht, oder A¹ für Methylen steht und X¹ für Oxy
steht;
Ar² für 1,3-Phenylen oder 5-Fluor-1,3-phenylen steht;
R¹ für Methyl steht; und
R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel
-A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring
mit 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils
für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der
Ring gegebenenfalls einen Methyl-Substituenten alpha
zu X² tragen kann;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
6. Oxim-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, in der
R&sup4; für Methyl oder Phenyl steht;
R&sup5; für Methyl oder Phenyl steht;
A&sup4; für Methylen steht, das gegebenenfalls einen
Methyl-Substituenten tragen kann;
Ar¹ für 1,4-Phenylen steht;
A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht;
X¹ für Thio steht;
Ar² für 1,3-Phenylen oder 5-Fluor-1,3-phenylen steht;
R¹ für Methyl steht; und
R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel
-A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring
mit 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils
für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der
Ring gegebenenfalls einen Methyl-Substituenten alpha
zu X² tragen kann;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
7. Oxim-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch
geeignetes Salz davon, nach Anspruch 1, das ausgewählt
ist unter:--
Aceton-O-{4-[5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-
4-yl)phenylthio]benzyl}oxim,
Aceton-O-{4-[5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-
4-yl)phenylthio]-α-methylbenzyl}oxim,
5-Nitrofuran-2-carboxaldehyd-O-{4-[5-fluor-3-(4-
methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]benzyl}oxim und
Aceton-O-{2-chlor-4-[5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)-phenylthio]benzyl}oxim.
8. Verfahren zur Herstellung eines Oxim-Derivats mit der
Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes
davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem:--
(a) eine Verbindung mit der Formel II
in der Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit
einem Oxim mit der Formel III
umgesetzt wird;
(b) eine Verbindung mit der Formel IV
mit einem Hydroxylamin mit der Formel V
umgesetzt wird, oder
(c) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit
der Formel I, in der R¹ und R² verbunden sind, eine
Verbindung mit der Formel VI
mit einen geeigneten Aldehyd oder Keton oder mit dem
entsprechenden Hemiacetal- oder Acetal-Derivat davon,
cyclisiert wird;
wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer
Verbindung mit der Formel I benötigt wird, dieses durch
Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure
oder Base unter Anwendung eines üblichen Verfahrens
erhältlich ist;
wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung mit der
Formel I benötigt wird, diese durch Durchführung eines
der obigen Verfahren unter Verwendung eines optisch
aktiven Ausgangsmaterials oder durch Spaltung einer
racemischen Form der Verbindung unter Anwendung eines
üblichen Verfahrens erhältlich ist.
9, Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Oxim-Derivat
mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes
Salz davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in
Verbindung
mit einem pharmazeutisch geeigneten
Streckmittel oder Trägermittel enthält.
10. Verwendung eines Oxim-Derivats mit der Formel I, oder
eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, nach
einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Verwendung gegen durch Leukotriene
hervorgerufene Erkrankungen oder medizinische
Beschwerden.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92401291 | 1992-05-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69301681D1 DE69301681D1 (de) | 1996-04-11 |
| DE69301681T2 true DE69301681T2 (de) | 1996-10-17 |
Family
ID=8211660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69301681T Expired - Fee Related DE69301681T2 (de) | 1992-05-12 | 1993-05-11 | Oximderivate |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5376680A (de) |
| JP (1) | JPH0641113A (de) |
| CA (1) | CA2095006A1 (de) |
| DE (1) | DE69301681T2 (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4213149A1 (de) * | 1992-04-22 | 1993-10-28 | Hoechst Ag | Akarizide, insektizide und nematizide substituierte (Hetero)-Aryl-Alkyl-ketonoxim-O-ether, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
| US5891460A (en) * | 1995-06-07 | 1999-04-06 | University Of Southern California University Park Campus | Method for reducing or preventing post-surgical adhesion formation using ketotifen and analogs thereof |
| EP2749300A1 (de) * | 2012-12-26 | 2014-07-02 | Universidad Del Pais Vasco-Euskal Herriko Unibertsitatea | Modifiziertes Polyaryletherketonpolymer (PAEK) und Verfahren zu seiner Herstellung |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE56702B1 (en) * | 1982-12-01 | 1991-11-06 | Usv Pharma Corp | Antiinflammatory antiallergic compounds |
| US4567184A (en) * | 1982-12-01 | 1986-01-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies |
| US4794188A (en) * | 1982-12-01 | 1988-12-27 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
| NO174506B (no) * | 1984-10-30 | 1994-02-07 | Usv Pharma Corp | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
| US4625034A (en) * | 1985-02-04 | 1986-11-25 | Usv Pharmaceutical Corp. | 1,2-Dihydro; 1,2,3,4-tetrahydro; 5,8 dihydro; and 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives |
| US4661596A (en) * | 1985-02-21 | 1987-04-28 | American Home Products Corporation | Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents |
| US4725619A (en) * | 1985-04-16 | 1988-02-16 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4631287A (en) * | 1985-04-16 | 1986-12-23 | Usv Pharmaceutical Corp. | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4839369A (en) * | 1985-04-16 | 1989-06-13 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4728668A (en) * | 1985-04-16 | 1988-03-01 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4876346A (en) * | 1985-05-02 | 1989-10-24 | American Home Products Corporation | Quinoline compounds |
| DE3617183A1 (de) * | 1985-11-16 | 1987-05-27 | Bayer Ag | Substituierte benzylether |
| US4681940A (en) * | 1985-11-19 | 1987-07-21 | American Home Products Corporation | 5-[3-[[2-quinolyl]methoxy]phenyl]-1,3-oxazoles |
| US4868193A (en) * | 1986-09-24 | 1989-09-19 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Styryl tetrazoles and anti-allergic use thereof |
| IL92620A0 (en) * | 1988-12-23 | 1990-08-31 | Ici Pharma | Cycloalkane derivatives |
| GB8926981D0 (en) * | 1988-12-23 | 1990-01-17 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| GB8927287D0 (en) * | 1988-12-23 | 1990-01-31 | Ici Plc | Cyclic ether derivatives |
| US5234950A (en) * | 1988-12-23 | 1993-08-10 | Imperial Chemical Industries Plc | Tetrahydrofuran derivatives |
| US5219881A (en) * | 1988-12-23 | 1993-06-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Cyclic ether derivatives |
| US5196419A (en) * | 1989-02-28 | 1993-03-23 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic cyclic ethers |
| US5217977A (en) * | 1989-02-28 | 1993-06-08 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic cycloalkanes |
| US5236919A (en) * | 1989-02-28 | 1993-08-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Quinoxalinyl derivatives suitable for use in leukotriene mediated disease |
| US5134148A (en) * | 1989-02-28 | 1992-07-28 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocycles for use as inhibitors of leukotrienes |
| US5214070A (en) * | 1989-07-18 | 1993-05-25 | Imperial Chemical Industries Plc | Diaryl ether cycloalkanes |
| IE64358B1 (en) * | 1989-07-18 | 1995-07-26 | Ici Plc | Diaryl ether heterocycles |
| IE902113A1 (en) * | 1989-07-18 | 1991-06-19 | Ici Plc | Diaryl ether cyclic ethers |
| GB9018134D0 (en) * | 1989-09-29 | 1990-10-03 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| US5320901A (en) * | 1990-06-20 | 1994-06-14 | Konica Corporation | Magnetic recording medium |
| IE911853A1 (en) * | 1990-06-21 | 1992-01-01 | Ici Plc | Heterocyclene derivatives |
| IE911919A1 (en) * | 1990-06-21 | 1992-01-01 | Zeneca Ltd | Bicyclic heterocyclic compounds |
| ES2083526T3 (es) * | 1990-06-21 | 1996-04-16 | Zeneca Ltd | Derivados piranicos biciclicos y su uso como inhibidores de 5-lipoxigenasa. |
| IE913866A1 (en) * | 1990-11-28 | 1992-06-03 | Ici Plc | Aryl derivatives |
| AU645159B2 (en) * | 1991-01-17 | 1994-01-06 | Ici Pharma | Sulphonamide derivatives |
-
1993
- 1993-04-27 CA CA002095006A patent/CA2095006A1/en not_active Abandoned
- 1993-05-11 US US08/059,275 patent/US5376680A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-11 DE DE69301681T patent/DE69301681T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-12 JP JP5110433A patent/JPH0641113A/ja active Pending
-
1994
- 1994-08-19 US US08/293,181 patent/US5457125A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2095006A1 (en) | 1993-11-13 |
| JPH0641113A (ja) | 1994-02-15 |
| US5376680A (en) | 1994-12-27 |
| DE69301681D1 (de) | 1996-04-11 |
| US5457125A (en) | 1995-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69113148T2 (de) | Thioxo-Heterocyclen und ihre pharmazeutische Verwendung. | |
| DE69011609T2 (de) | Heterozyklische Derative. | |
| DE69024076T2 (de) | Heterozyklische Verbindungen mit hemmender Wirkung auf 5-Lipoxygenase | |
| DE68913022T2 (de) | Heterozyklische Derivate. | |
| DE2915037C3 (de) | Neue N-substituierte Moranolinderivate | |
| DE69114052T2 (de) | Bicyclische Pyranderivate und ihre Verwendung als 5-Lipoxygenasehemmer. | |
| DE69026639T2 (de) | Heterozyklische zyklische Ether mit hemmender Wirkung auf 5-Lipoxygenase | |
| DE3788982T2 (de) | Trans-6-[2-(N-heteroaryl)-3,5-disubstituiertes)pyrazol-4-yl)-ethyl] oder -ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. | |
| DE68918680T2 (de) | Cycloalkanderivate. | |
| DE69217312T2 (de) | Tricyclische Heterocyclen als PGE2-Antagonisten | |
| DE69023940T2 (de) | Heterozyklische Zykloalkane mit hemmender Wirkung auf 5-Lipoxygenase. | |
| DE69008791T2 (de) | Benzopyranverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| DE69117355T2 (de) | Bizyklische Pyran-Derivate und ihre Verwendung als 5-Lipoxygenasehemmer | |
| DE69000438T2 (de) | Heterocyclische derivate. | |
| DE69206725T2 (de) | Benzolsulfonamidderivate als 5-Lipoxygenasehemmer | |
| EP1611107B1 (de) | 1,3,4-substituierte pyrazole als 5-ht rezeptor-antagonisten zur behandlung von psychosen und neurologischen störungen | |
| DE69618986T2 (de) | Diaminopyrimidine, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre verwendung als antibakterielle mittel | |
| DD283402A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-substituierten adenosinderivaten | |
| DE69302109T2 (de) | Oximderivate als 5-Lipoxygenase-Hemmer | |
| DE69209099T2 (de) | Sulfonamidderivate | |
| DE69719511T2 (de) | Antivirale 2,4-pyrimidindion-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE69020008T2 (de) | Heterozyklische Ether als 5-Lipoxygenase-hemmer. | |
| EP1611094B1 (de) | Pyrazolverbindungen | |
| DE69010795T2 (de) | Zyklische Äther von Diaryläther. | |
| DE3850308T2 (de) | Tetrahydroisochinolin-2-yl-Derivate als Thromboxan A2-Antagonisten. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |