DE69008791T2 - Benzopyranverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen. - Google Patents

Benzopyranverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen.

Info

Publication number
DE69008791T2
DE69008791T2 DE69008791T DE69008791T DE69008791T2 DE 69008791 T2 DE69008791 T2 DE 69008791T2 DE 69008791 T DE69008791 T DE 69008791T DE 69008791 T DE69008791 T DE 69008791T DE 69008791 T2 DE69008791 T2 DE 69008791T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
compound
formula
cyano
pyran
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69008791T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69008791D1 (de
Inventor
Yasuhito Iida
Nobuo Ishiyama
Yoshihiro Ishizaka
Takeshi Murai
Katuyuki Ohtuka
Kazuko Sanai
Kenji Seri
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaken Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69008791D1 publication Critical patent/DE69008791D1/de
Publication of DE69008791T2 publication Critical patent/DE69008791T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Benzopyranverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Benzopyranverbindungen als aktive Bestandteile umfassen.
  • In den letzten Jahren wurde mit zunehmender älterer Bevölkerung die Aufmerksamkeit auf den Hochdruck gerichtet, der ein ernster, die Gesundheit gefährdender Faktor sein kann. Als Mittel zur Behandlung solchen Hochdruckes wurden viele Arzneimittel mit verschiedenen Arten von Wirkungsmechanismen in weitem Rahmen klinisch eingesetzt. Von nun an ist es erwünscht, neue Mittel gegen den Hochdruck zu entwickeln, die eine den Kaliumkanal aktivierende Wirkung mit hervorragenden Wirkungsmechanismen aufweisen.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen mit ausgezeichneter, den Kaliumkanal aktivierenden Wirkung zu schaffen, die somit brauchbar sind für die Behandlung verschiedener Krankheiten.
  • Die vorliegenden Erfinder haben neue Benzopyran-Derivate synthetisiert und die den Kaliumkanal aktivierende Wirkung davon untersucht, und sie haben festgestellt, daß die Benzopyranverbindungen der folgenden Formel (I) eine ausgezeichnete, den Kaliumkanal aktivierende Wirkung sowie starke blutdrucksenkende und Bronchodilator-Wirkungen aufgrund solcher Wirkungsmechanismen aufweisen. Auf diese Weise wurde die obige Aufgabe gelöst.
  • Die vorliegende Erfindung schafft eine Benzopyranverbindung der Formel (I):
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin:
  • R¹ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe oder eine R&sup7;-CO-Gruppe (worin R&sup7; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, die durch eine Phenylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert sein kann, ist) ist;
  • R² ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist;
  • R³ ein Wasserstoffatom und R&sup4; eine Hydroxylgruppe ist, oder R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden können; jedes von R&sup5; und R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist und Y eine Cyangruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminocarbonylgruppe, eine Arylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Morpholinocarbonylgruppe ist.
  • Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, umfassend:
  • (1) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
  • worin R¹, R&sup5;, R&sup6; und Y die oben genannte Bedeutung haben unter der Bedingung, daß die Bedeutung einer R&sup7;-CO-Gruppe für R¹ und einer Carboxylgruppe für Y ausgeschlossen sind, mit einer Verbindung der Formel (III):
  • worin R² die oben genannte Bedeutung hat und R&sup8; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R³ ein Wasserstoffatom und R&sup4; eine Hydroxylgruppe ist,
  • (2) Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ia):
  • worin R¹, R², R&sup5;, R&sup6; und Y die oben genannte Bedeutung haben, unter der Bedingung, daß die Bedeutung einer R&sup7;-CO-Gruppe für R¹ und einer Carboxylgruppe für Y ausgeschlossen sind, mit einer Verbindung der Formel (IV):
  • R&sup9;SO&sub2;X (IV)
  • worin R&sup9; eine Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe ist, und X ein Halogenatom ist, um eine Verbindung der Formel (V) zu bilden:
  • worin R¹, R², R&sup5;, R&sup6;, R&sup9; und Y die oben genannte Bedeutung haben und Behandeln der Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI):
  • R¹&sup0;OM (VI)
  • worin R¹&sup0; eine Alkylgruppe und M ein Alkalimetall ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden,
  • (3) Umsetzen der Verbindung der Formel (V) mit 1,8- Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden,
  • (4) Behandeln der Verbindung der Formel (Ia) mit Natriumhydrid, Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure zur Dehydratisierung, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden,
  • (5) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII):
  • worin R², R&sup5;, R&sup6; und Y die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (VIII):
  • R¹¹-X (VIII)
  • worin R¹¹ eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe und X ein Halogenatom ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R¹ eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe ist und R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden,
  • (6) Umsetzen der Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (IX):
  • R&sup7;-CO-X (IX)
  • worin R&sup7; und X die oben genannte Bedeutung haben, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R¹ eine R&sup7;-CO-Gruppe ist (worin R&sup7; die oben genannte Bedeutung hat) und R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden,
  • (7) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (X):
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die oben genannte Bedeutung haben, R¹² eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin Y eine Carboxylgruppe ist, oder
  • (8) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), worin Y eine Carboxylgruppe ist, mit Morpholin oder einem Dialkylamin, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin Y eine Morpholinocarbonylgruppe oder eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylaminocarbonylgruppe ist.
  • Weiter schafft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer den Kaliumkanal aktivierenden Wirkung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, als einen aktiven Bestandteil.
  • Die vorliegende Erfindung schafft weiter ein blutdrucksenkendes oder Asthma entgegenwirkendes Arzneimittel, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als einen aktiven Bestandteil umfaßt.
  • Weiter umfaßt die vorliegende Erfindung C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo- [b]pyran-3-ol als ein Zwischenprodukt und als eine neue Verbindung.
  • Im folgenden wird die vorliegende Erfindung detailliert unter Bezugnahme auf die bevorzugten Ausführungsformen beschrieben.
  • In der Formel (I), die die Benzopyranverbindungen der vorliegenden Erfindung repräsentiert, schließt die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe für R¹, R&sup7; und Y zum Beispiel ein eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec- Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl- und eine Hexylgruppe. Gleicherweise schließt die C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe für R&sup5; oder R&sup6; zum Beispiel ein eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl- und tert-Butylgruppe. Die C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe für R² schließt zum Beispiel ein eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und eine Octylgruppe. Die C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe für R¹ oder R&sup7; schließt zum Beispiel ein eine Allyl-, Methallyl-, Crotyl-, 1-Methylallyl-, Prenyl-, 3-Methyl-3-butenyl- und eine 3-Pentenylgruppe. Die C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe für R¹ oder Y schließt zum Beispiel ein eine Ethinyl-, Propargyl-, 1-Methylpropargyl-, 2-Butinyl-, 1-Methyl-2-butinyl-, 3- Butinyl-, 2-Pentinyl- und eine 3-Pentinylgruppe. Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe für R&sup7; oder Y schließt zum Beispiel ein eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy- und eine Hexyloxygruppe.
  • Der Substituent für die substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe für R¹ kann eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Arylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe sein. Die C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe als ein solcher Substituent, schließt zum Beispiel ein eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy- und eine Hexyloxygruppe. Die Arylgruppe schließt zum Beispiel ein eine Phenyl-, Naphthyl- und eine Xylylgruppe. Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe schließt zum Beispiel ein eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, sec-Butoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Petyloxycarbonyl- und eine Hexyloxycarbonylgruppe. Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe in der Di- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe schließt zum Beispiel ein eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl- und eine Hexylgruppe.
  • Der Substituent für die substituierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe für R² kann eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe oder eine Arylgruppe sein. Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe als ein solcher Substituent schließt zum Beispiel ein eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy- und eine Hexyloxygruppe. Die Arylgruppe schließt zum Beispiel ein eine Phenyl-, Naphthyl- und eine Xylylgruppe.
  • Das Halogenatom für Y schließt zum Beispiel ein ein Chlor-, Fluor- und ein Iodatom. Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe schließt zum Beispiel ein eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, sec-Butoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl- und eine Hexyloxycarbonylgruppe. Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe schließt zum Beispiel ein eine Methylcarbonyl-, Ethylcarbonyl-, Propylcarbonyl-, Butylcarbonyl-, Pentylcarbonyl- und eine Hexylcarbonyl-Gruppe. Die Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminocarbonylgruppe schließt zum Beispiel ein eine Dimethylaminocarbonylgruppe und eine Diethylaminocarbonylgruppe. Die Arylgruppe schließt zum Beispiel eine Phenyl-, Naphthyl- und eine Xylylgruppe ein.
  • Zusätzlich zu den in den Beispielen angegebenen können die folgenden Verbindungen als bevorzugte Verbindungen der Formel (I) erwähnt werden:
  • (1) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-butyrimidoyl)amino]- 2H-benzo[b]pyran
  • (2) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-isobutyrimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (3) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-isovalerimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (4) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-methylethylacetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (5) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-pivalimidoyl)amino]- 2H-benzo[b]pyran
  • (6) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-hexanimidoyl)amino]- 2H-benzo[b]pyran
  • (7) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-heptanimidoyl)amino]- 2H-benzo[b]pyran
  • (8) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-2-phenylacetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (9) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-3-phenylpropionimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (10) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-methyl-(N-cyan-formimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (11) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-methyl-(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (12) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-methyl-(N-cyan-propionimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (13) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-methyl-(N-cyan-butyrimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (14) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-methyl-(N-cyan-benzimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (15) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-ethyl-(N-cyan-formimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (16) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-ethyl-(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (17) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-ethyl-(N-cyan-propionimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (18) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-ethyl-(N-cyan-benzimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (19) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-propyl-(N-cyan-formimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (20) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-propyl-(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (21) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-propyl-(N-cyan-benzimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (22) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-2-methoxyacetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (23) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-3-methoxypropionimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (24) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-butyl-(N-cyan-formimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (25) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-butyl-(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (26) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-benzyl-(N-cyan-formimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (27) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-benzyl-(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (28) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-allyl-(N-cyan-formimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (29) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-allyl-(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (30) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-2-methoxyethyl-(N-cyan- formimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (31) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-2-methoxyethyl-(N-cyanacetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (32) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-propargyl-(N-cyan-formimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (33) 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-propargyl-(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (34) 6-Nitro-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-acetimidoyl)amino]- 2H-benzo[b]pyran
  • (35) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyan- isobutyrimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (36) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyan- isovalerimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (37) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyan- methylethylacetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (38) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyan- pivalimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (39) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyan- hexanoimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (40) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyan- heptanoimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (41) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyan-2- methoxyacetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (42) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyan-3- methoxypropionimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (43) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyan-2- phenylacetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (44) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyan-3- phenylpropionimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (45) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-methyl- (N-cyan-3-formimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (46) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-methyl- (N-cyan-3-propionimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (47) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-methyl- (N-cyan-3-butyrimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (48) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-methyl- (N-cyan-3-benzimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (49) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-ethyl-(N- cyan-3-formimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (50) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-ethyl-(N- cyan-3-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (51) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-ethyl-(N- cyan-3-propionimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (52) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-ethyl-(N- cyan-3-benzimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (53) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-propyl- (N-cyan-3-formimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (54) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-propyl- (N-cyan-3-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (55) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-propyl- (N-cyan-3-benzimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (56) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-butyl-(N- cyan-3-formimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (57) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-benzyl- (N-cyan-3-formimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (58) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-allyl-(N- cyan-3-formimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (59) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-2-methoxyethyl-(N-cyan-3-formimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (60) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-2-methoxyethyl(Ncyan3acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (61) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-2-propargyl-(N-cyan-3-formimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran- 3-ol
  • (62) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-2-hydroxyethyl-(N-cyan-3-formimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • (63) 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-2-hydroxyethyl-(N-cyan-3-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können, wie es der Fall erfordert, in pharmazeutisch akzeptable Salze umgewandelt werden. Solche Salze schließen zum Beispiel Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze (zum Beispiel Natrium-, Kalium- und Cäsiumsalze), Erdalkalimetallsalze (zum Beispiel Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Salze organischer Amine (zum Beispiel Triethylamin-, Pyridin-, Picolin-, Ethanolamin-, Triethanolamin-, Dicyclohexylamin- und N,N-Dibenzylethylendiaminsalze), Additionssalze anorganischer Säuren (zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate), Additionssalze organischer Carbonsäuren und organischer Sulfonsäuren (zum Beispiel Formiate, Acetate, Trifluoracetate, Maleate, Tartrate, Methansulfonate, Benzolsulfonate und p-Toluolsulfonate) und Salze mit basischen Aminosäuren oder sauren Aminosäuren (zum Beispiel Arginin, Asparaginsäure und Glutaminsäure) ein.
  • Weiter weisen die Verbindungen der Formel (I) in vielen Fällen asymmetrische Kohlenstoffatome in ihren Molekülen auf. Die Benzopyranverbindungen der vorliegenden Erfindung schließen solche optischen Isomeren und deren Mischungen ein.
  • Die Benzopyranverbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
    • Verfahren 1 (Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I), bei der R³ ein Wasserstoffatom und R&sup4; eine Hydroxylgruppe ist)
  • Eine solche Verbindung kann erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
  • worin R¹, R&sup5;, R&sup6; und Y die oben genannte Bedeutung haben, unter der Bedingung, daß Fälle, bei denen R¹ eine R&sup7;-CO- und Y eine Carboxylgruppe ist, ausgeschlossen sind, mit einer Verbindung der Formel (III):
  • worin R² und R&sup8; die oben genannte Bedeutung haben. Hier sind die bevorzugten Beispiele für R¹, R² und Y in den Formeln (II) und (III) wie mit Bezug auf die Verbindungen der Formel (I) beschrieben. Bevorzugte Beispiele für R&sup8; sind Niederalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl- und eine Ethylgruppe. Diese Umsetzung ist eine Kondensationsreaktion, die die Freisetzung eines niederen Alkohols (R&sup8;OH) einschließt, wie durch das folgende Reaktionsschema gezeigt:
  • Bei dieser Umsetzung liegt die Reaktionstemperatur vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 200ºC, insbesondere im Bereich von 50 bis 150ºC, und die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise von etwa 30 Minuten bis 12 Stunden, besonders von 1 bis 6 Stunden. Die Umsetzung kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Als Lösungsmittel können zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Benzol, Toluol, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Ethylacetat benutzt werden.
    • Verfahren 2 (Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I), bei der R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden)
  • Eine solche Verbindung kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel (Ia):
  • worin R¹, R², R&sup5;, R&sup6; und Y die oben genannte Bedeutung haben, unter der Bedingung, daß Fälle, bei denen R¹ eine R&sup7;-CO-Gruppe und Y eine Carboxylgruppe ist, ausgeschlossen sind, dehydratisiert.
  • Die Umsetzung der ersten Stufe, bei der eine Verbindung der Formel (IV), R&sup9;SiO&sub2;X, mit der Verbindung der Formel (IIa) umgesetzt wird, führt man in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, Chinolin oder Triethylamin, vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis 50ºC, bevorzugter von -5 bis 10ºC, vorzugsweise von 30 Minuten bis 12 Stunden, bevorzugter von 1 bis 6 Stunden, aus.
  • In der Formel (IV) ist R&sup9; eine Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe und X ist ein Halogenatom. Spezifische Verbindungen, die durch die Formel (IV) repräsentiert werden, schließen zum Beispiel Methansulfonylchlorid, Methansulfonylbromid, p-Toluolsulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylbromid ein.
  • Die Umsetzung der zweiten Stufe, bei der die resultierende Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI), R¹&sup0;OM, behandelt wird, um eine erwünschte Verbindung der Formel (Ib) zu erhalten, wird in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Benzol oder Toluol, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC, bevorzugter von 20 bis 40ºC, vorzugsweise für 30 Minuten bis 24 Stunden, bevorzugter von 3 bis 12 Stunden, ausgeführt.
  • In der Formel (VI) ist R¹&sup0; eine Alkylgruppe. Als eine solche Alkylgruppe ist eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder tert-Butylgruppe bevorzugt. M ist ein Alkalimetall.
  • Spezifische Verbindungen, die durch die Formel (VI) repräsentiert werden, schließen zum Beispiel Kaliumtert-butyrat, Kaliumethylat, Kaliummethylat, Natriumethylat und Natriummethylat ein.
    • Verfahren 3 (Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I). bei der R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden)
  • Eine Verbindung der Formel (Ib) kann erhalten werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel (V), die durch das obige Verfahren 2 erhalten wurde, mit 1,8-Diazabicyclo [5,4,0]-7-undecen in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol.
    • Verfahren 4 (Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) worin R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden)
  • Eine Verbindung der Formel (Ib) kann erhalten werden durch Dehydratation der Verbindung der Formel (Ia) durch 1) Umsetzen mit Natriumhydrid (NaH) in einem Löungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 2) Umsetzen mit Chlorasserstoffsäure in einem Lösungsmittel, wie Ethylalkohol oder 3) Umsetzen mit p-Toloulsulfonsäure in einem Löungsmittel, wie Benzol.
    • Verfahren 5 (Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) worin R¹ eine substituierte oder unsubtituierte C&sub1;&submin;&sub6;Alkylaruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;Alkenylaruppe oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe ist und R³ und R&sup4; zusammen eine Binung bilden)
  • Eine Verbindung der Formel (VII):
  • worin R², R&sup5;, R&sup6; und Y die oben genannte Bedeutung haben, wird umgesetzt mit einer Verbindung der Formel (VIII):
  • R¹¹-X (VIII)
  • worin R¹¹ und X die oben genannte Bedeutung haben, in eiem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Methanol, Benzol oder DMF, in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin oder Natriummethylat, wobei eine Verbindung der Formel (Ib) eralten werden kann, bei der R¹ eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe ist.
    • Verfahren 6 (Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ eine R&sup7;-CO-Gruppe ist und R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden)
  • Eine Verbindung der Formel (VII) wird umgestzt mit einer Verindung der Formel (IX):
  • R&sup7;-CO-X (IX)
  • worin R&sup7; und X die oben genannte Bedeutung haben, in eiem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder Triethylmin, um eine Verbindung der Formel (Ib) zu erhalten, bei der R¹ eine R&sup7;-CO-Gruppe ist.
    • Verfahren 7 (Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin Y eine Carboxylgruppe ist)
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin Y eine Carboxylgruppe ist, kann erhalten werden durch Hydrolyieren einer Verbindung der Formel (X):
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R¹² die oben genannte Bedeutung haben, unter basischen Bedingungen.
    • Verfahren 8 (Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin Y eine Morpholinocarbonyl- oder eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminocarbonyl-Gruppe ist)
  • Eine nach dem obigen Verfahren 7 erhaltene Verindung (eine der Formel (I), bei der Y eine Carboxylgrupe ist) wird mit Morpholin oder einem Dialkylamin in Geenart von zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin Y eine Morpholinocarbonyl- oder eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminocaronyl-Gruppe ist.
  • Die vorliegende Erfindung schafft auch eine Verindung der Formel (XI):
  • worin Y¹ eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe ist und R&sup5; und R&sup6; die oben genannte Bedeutung haben, als ein Ausgangsmaterial, das für die Herstellung der Verbindung der Formel (I) brauchbar ist.
  • Die Verbindung der Formel (XI) ist eine neue Verbindung, und sie kann zum Beispiel hergestellt werden durch die Umsetzung gemäß den folgenden Formeln:
  • In den obigen Formeln ist X ein Halogenatom und Z ist eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Trialkylsilylgruppe.
  • Spezifisch werden zu einer Verbindung der Forel (XII) ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, Triphenylphosphin, Palladiumacetat oder Palladiumchlorid und eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinverbindung oder Trimethylsilylacetylen hinzugegeben und in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur von 50 bis 150ºC für eine Dauer von 6 bis 24 Stunden umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (XIII) zu erhalten. Die Verbindung der Formel (XIII) wird dann in einem ammoniakhaltigen Alkohol aufgelöst, und es wird eine Umsetzung bei einer Temperatur von 5 bis 50ºC für 6 bis 48 Stunden ausgeführt, um ein C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl-3,4-dihydro-2,2- dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo[b]pyran-3-ol der Formel (XI) zu erhalten.
  • Die Benzopyranverbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine ausgezeichnete, den Kaliumkanal aktivierende Wirkung, und sie dienen zum Entspannen verschiedener glatter Muskeln und zum Verbessern der Kaliumdurchlässigkeit durch die Zellmembranen der glatten Muskulatur. Die Behandlungen von Krankheiten mittels solcher Wirkungen schließen die Verhinderung und Behandlung von zum Beispiel Hochdruck, transitorischer ischämischer Cerebralattacke, Hirninfarkt, Gehirnarteriosklerose, Angina pectoris, chronischer Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt und Arhythmie ein. Weiter sind sie wirksam hinsichtlich der Relaxation der glatten Muskulatur der Luftröhre, des Gastrointestinaltraktes, der Blase und des Uterus. Sie sind daher brauchbar für die Behandlung von Asthma, Okklusionsstörungen des Atmungssystems, gastrointestinaler Erkrankungen und Uteruserkrankungen. Weiter sind sie auch brauchbar für die Behandlung intermittierender Gehstörung.
  • Sie haben weiter vasodilatorische Wirkungen aufgrund der den Kaliumkanal aktivierenden Wirkung, und sie sind potentiell brauchbar als Mittel zur Haarpflege.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung brauchen nur aus den Benzopyranverbindungen der Formel (I) zu bestehen. Es ist jedoch üblicherweise bevorzugte diese zusammen mit geeigneten Trägern oder Bindemitteln zu geeigneten Formulierungen für die orale Verabreichung zu verarbeiten. Sie können jedoch auch in anderer Weise verabreicht werden, wie nichtoral, zum Beispiel an einen Patienten mit Herzproblemen. Die Arzneimittel-Formulierungen für die orale Verabreichung schließen Tabletten, Kapseln, Granulat, Flüssigkeiten und Suspensionen ein. Diese Arzneimittel-Formulierungen können nach üblichen Verfahren leicht hergestellt werden.
  • Pharmazeutisch akzeptable Bindemittel für solche Arzneimittel-Formulierungen schließen zum Beispiel Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliches Öl sowie andere pharmazeutische Bindemittel ein.
  • Die Dosis der Benzopyranverbindung der vorliegenden Erfindung variiert in Abhängigkeit von der Verabreichungsroute, der Art der Formulierung, des Zustandes des Patienten usw., doch liegt sie üblicherweise innerhalb eines Bereiches von 0,002 bis 2 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 0,01 bis 0,2 mg/kg Körpergewicht.
  • Im folgenden wird die vorliegende Erfindung detaillierter unter Bezugnahme auf Beispiele und Testbeispiele beschrieben. Es sollte jedoch klar sein, daß die vorliegende Erfindung durch solche spezifischen Beispiele in keiner Weise eingeschränkt ist.
    • BEISPIEL 1 Herstellung von 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- [(N-cyan-formimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • Zu 1,18 g von Ethyl-N-cyanformimidat wurden 2,29 g von 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino- 2H-benzo[b]pyran-3-ol hinzugegeben und die Mischung unter Rühren bei einer Temperatur von 100 bis 120ºC 2 Stunden lang umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann in 100 ml Ethylacetat gelöst, zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der restliche Feststoff wurde aus Methylenchlorid/Isopropanol/Petrolether umkristallisiert und ergab 1,75 g der oben angegebenen Verbindung in Form von Kristallen.
  • Schmelzpunkt (F): 155-158ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 1,27(s,3H), 1,48(s,3H), 3,66(q,1H), 5,10(t,1H), 5,13(d,1H), 6,80(d,1H), 7,28-7,55(m,2H), 8,33(d,1H), 8,57-8,97 (br,1H)
    • BEISPIEL 2 Herstellung von 6-Cyan-34-dihydro-22-dimethyl-trans-4- [(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • Zu 1,23 g von Ethyl-N-cyanacetimidat wurden 2,18 g von 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino- 2H-benzo[b]pyran-3-ol hinzugegeben und die Mischung unter Rühren bei einer Temperatur von 100 bis 120ºC 2 Stunden lang umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann in 100 ml Ethylacetat gelöst, zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Die restliche ölige Substanz wurde aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert und ergab 1,75 g der oben angegebenen Verbindung in Form von Kristallen.
  • Schmelzpunkt (F): 240-243ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 1,26(s,3H), 1,50(s,3H), 2,45(s,3H), 3,70(q,1H), 4,86(d,1H), 5,12(t,1H), 6,86(d,1H), 7,32-7,60(m,2H), 8,53 (d,1H)
    • BEISPIEL 3 Herstellung von 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (N-cyan-propionimidoyl)aminol-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • Zu 1,39 g von Ethyl-N-cyanpropionimidat wurden 2,17 g von 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino- 2H-benzo[b]pyran-3-ol hinzugegeben und die Mischung unter Rühren bei einer Temperatur von 100 bis 120ºC 2 Stunden lang umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann in 100 ml Ethylacetat gelöst, zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem N-triumsulfat getrocknet. Es wurde Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Die restliche ölige Substanz wurde durch Siliciumdioxidgel Säulenchromatographie gereinigt und ergab 1,48 g der oben angegebenen Verbindung in Form von Kristallen.
  • Schmelzpunkt (F): 113-115ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 1,28(s,3H), 1,52(s,3H), 2,70(q,2H), 3,75(d,1H), 4,86(br,1H), 5,12(t,1H), 6,86(d,1H), 7,29-7,61 (m,2H) 7,5-7,6 (br,1H)
    • BEISPIEL 4 Herstellung von 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- [(N-cyan-valerimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • Zu 3,35 g von Ethyl-N-cyanvalerimidat wurden 4,37 g von 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino- 2H-benzo[b]pyran-3-ol hinzugegeben und die Mischung unter Rühren bei einer Temperatur von 100 bis 120ºC 2 Stunden lang umgesetzt. Die Reaktion-mischung wurde abgekühlt, dann in 100 ml Ethylacetat gelöst, zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Die restliche ölige Substanz wurde durch Siliciumdioxidgel Säulenchromatographie gereinigt und ergab 1,25 g der oben angegebenen Verbindung als eine ölige Substanz.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 0,95(t,3H), 1,27(s,3H), 1,50(s,3H), 1,13-1,95 (br,4H), 2,35(m,2H), 3,62(d,1H), 5-07(t,1H), 6,51 (d,1H), 6,86 (d,1H), 7,34(m,1H), 7,50(s,1H)
    • BEISPIEL 5 Herstellung von 6-Cyan-3 4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- [(N-cyan-butyrimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • Zu 3,09 g von Ethyl-N-cyanbutyrimidat wurden 4,38 g von 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino- 2H-benzo[b]pyran-3-ol hinzugegeben und die Mischung unter Rühren bei einer Temperatur von 100 bis 120ºC 2 Stunden lang umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann in 100 ml Ethylacetat gelöst, zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Die restliche ölige Substanz wurde durch Siliciumdioxidgel- Säulenchromatographie gereinigt und ergab 3,54 g der oben angegebenen Verbindung in Form von Kristallen.
  • Schmelzpunkt (F): 138-140ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 1,04(t,3H), 1,27(s,3H), 1,50(s,3H), 1,75(m,2H), 2,66(t,1H), 3,75(d,1H), 5,08(t,1H), 6,80(d,1H), 7,32(m,2H), 7,82 (d,1H)
    • BEISPIEL 6 Herstellung von 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- [(N-cyan-benzimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • 1,89 g von Ethyl-N-cyanbenzimidat wurden in 5 ml Dimethylformamid gelöst, und es wurden 2,15 g von 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo[b]pyran-3-ol hinzugegeben. Die Mischung wurde bei einer Temperatur von 100 bis 120ºC 2 Stunden lang umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann in 100 ml Ethylacetat gelöst, viermal mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Die restliche ölige Substanz wurde durch Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie gereinigt und ergab 1,32 g der oben angegebenen Verbindung in Form von Kristallen.
  • Schmelzpunkt (F): 184-185ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 1,32(s,3H), 1,51 (s,3H), 3,65-3,95(m,1H), 4,45- 4,75(br,1H), 5,27(t,1H), 6,80(d,1H), 7,67-7,80(m,7H), 8,10 (d,1H)
    • BEISPIEL 7 Herstellung von 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- [N-methyl-(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3- ol
  • Zu 2,80 g von Ethyl-N-cyanacetimidat wurden 4,65 g von 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-methylamino-2H-benzo[b]pyran-3-ol hinzugegeben und die Mischung unter Rühren bei einer Temperatur von 100 bis 120ºC 2 Stunden lang umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann in 100 ml Ethylacetat gelöst, zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der restliche Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert und ergab 2,34 g der oben angegebenen Verbindung in Form von Kristallen.
  • Schmelzpunkt (F): 250-251ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 1,29(s,3H), 1,53(s,3H), 2,60-2,91 (m,6H), 3,58(q,1H), 4,88(d,1H), 5,50(d,1H), 6,80(d,1H), 6,86(d,1H), 7,20-7,63 (m,2H)
    • BEISPIEL 8 Herstellung von 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- [N-butyl-(N-cyan-acetimidoyl)aminol-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • Zu 1,13 g von Ethyl-N-cyanacetimidat wurden 2,3 g von 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-butylamino- 2H-benzo[b]pyran-3-ol hinzugegeben und die Mischung unter Rühren bei einer Temperatur von 100 bis 120ºC 2 Stunden lang umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann in 100 ml Ethylacetat gelöst, zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der restliche Feststoff wurde durch Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie gereinigt und ergab 1,43 g der oben angegebenen Verbindung in Form von Kristallen.
  • Schmelzpunkt (F): 163-165ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 0,91 (t,3H), 1 ,15-2,00(m,4H), 1,28(s,3H), 1,58(s,3H) 6,76-7,64(m,3H)
    • BEISPIEL 9 Herstellung von 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- [N-benzyl-(N-cyan-acetimidoyl)aminol-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • Zu 1,54 g von Ethyl-N-cyanacetimidat wurden 3,86 g von 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-benzylamino-2H-benzo[b]pyran-3-ol hinzugegeben und die Mischung unter Rühren bei einer Temperatur von 100 bis 120ºC 2 Stunden lang umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann in 100 ml Ethylacetat gelöst, zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsülfat getrocknet. Es wurde Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der restliche Feststoff wurde durch Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie gereinigt und ergab 1,65 g der oben angegebenen Verbindung in Form von Kristallen.
  • Schmelzpunkt (F): 201-203ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 1,28(s,3H), 1,47(s,3H), 2,60(d,3H), 3,70(br,1H), 4,45(s,2H), 5,00(d,1H), 6,85(d,1H), 7,05-7,55(m,7H)
    • BEISPIEL 10 Herstellung von 6-Ethinyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans- 4-[(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • Die Umsetzung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, ausgenommen, daß als das Ausgangsmaterial 6-Ethinyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- amino-2H-benzo[b]pyran-3-ol benutzt wurde, um die oben angegebene Verbindung zu erhalten.
  • Schmelzpunkt (F): 265ºC (Zersetzung)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 1,25(s,3H), 1,50(s,3H), 2,40(s,3H), 3,26(s,1H), 3,63(d,1H), 5,13(d,1H), 6,70(d,1H), 7,60-7,83(m,2H)
    • BEISPIELE 11 bis 19
  • Die Umsetzungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, ausgenommen, daß das Ausgangsmaterial geändert wurde, um die folgenden Benzopyranverbindungen der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
  • Die in den Beispiel 11 bis 19 erhaltenen Verbindungen waren die folgenden.
    • (Beispiel 11)
  • 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N- allyl-(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
    • (Beispiel 12)
  • 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N- propargyl-(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3- ol
    • (Beispiel 13)
  • 6-Fluor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N- cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
    • (Beispiel 14)
  • 6-Chlor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N- cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
    • (Beispiel 15)
  • 6-Methoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N- cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
    • (Beispiel 16)
  • 6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N- cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
    • (Beispiel 17)
  • 6-Nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N- cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
    • (Beispiel 18)
  • 6-Phenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N- cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
    • (Beispiel 19)
  • 6-Ethoxycarbonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- trans-4-[(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  • Die Schmelzpunkte und Ergebnisse der NMR-Analyse, der in den Beispielen 1 bis 19 erhaltenen Benzopyranverbindungen, sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Beisp. Nr. Schmelzpunkt (ºC) NMR δ (DMSO-d&sub6;)
    • BEISPIELE 20 bis 33
  • In der gleichen Weise wie oben wurden verschiedene Benzopyranverbindungen der Formel (I), worin R³ ein Wasserstoffatom, R&sup4; eine Hydroxylgruppe und jedes von R&sup5; und R&sup6; eine Methylgruppe ist, hergestellt. Die Schmelzpunkte und die Ergebnisse der NMR-Analysen der Verbindungen der Beispiele 20 bis 33 sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Beisp. Nr. Schmelzpunkt (ºC) NMR δ (DMSO-d&sub6;) Tabelle 2 (Fortsetzung) Beisp. Nr. Schmelzpunkt (ºC) NMR δ (DMSO-d&sub6;) Tabelle 2 (Fortsetzung) Beisp. Nr. Schmelzpunkt (ºC) NMR δ (DMSO-d&sub6;)
    • BEISPIEL 34 Herstellung von 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
  • (1) 17,25 g von 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- [(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol wurden in 130 ml Pyridin gelöst und 9,0 von Methansulfonylchlorid unter Rühren und Kühlen mit Eis hinzugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang umgesetzt. Die Reaktionsmischung goß man in Eiswasser, wobei ein Feststoff ausfiel. Dieser Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, und er ergab 28,5 g 6-Cyan-3,4- dihydro-3-methansulfonyloxy-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran in Form von Kristallen.
  • Schmelzpunkt (F): 202-204ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 1,38(s,3H), 1,56(s,3H), 2,41 (s,3H), 3,15(t,3H), 4,82 (d,1H), 5,46(t,1H), 6,90(d,1H), 7,27-7,61 (m,3H)
  • (2) Dann wurden 9,3 g Kalium-tert-butyrat in 60 ml Dimethylformamid gelöst. Dann wurden 0,3 g von 6-Cyan-3,4-dihydro-3-methansulfonyloxy-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyan- acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran, erhalten in Stufe (1) hinzugegeben, und die Mischung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 150 ml Eiswasser gegossen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 2 bis 3 eingestellt. Dann extrahierte man die Mischung mit 200 ml Ethylacetat und wusch den Extrakt zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung und trocknete dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Als nächstes wurde Ethylacetat unter verringertem Druck abdestilliert. Der restliche Feststoff wurde aus 50 ml Benzol/Ethylacetat (1/1) umkristallisiert, und er ergab 1,9 g der oben angegebenen Verbindung in Form von Kristallen.
  • Schmelzpunkt (F): 214-215ºC (Zersetzung)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 1,50(s,3H), 2,52(s,3H), 6,23(s,1H), 6,87(d,1H), 7,48(dd,1H), 7,60(d,1H), 9,30(b,1H)
    • BEISPIELE 35 bis 40
  • Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 34 hergestellt, ausgenommen, daß das Ausgangsmaterial geändert wurde.
    • (Beispiel 35)
  • 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-formimidoyl)amino]- 2H-benzo[b]pyran
    • (Beispiel 36)
  • 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-propionimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran
    • (Beispiel 37)
  • 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-valerimidoyl)amino]- 2H-benzo[b]pyran
    • (Beispiel 38)
  • 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-benzimidoyl)amino]- 2H-benzo[b]pyran
    • (Beispiel 39)
  • 6-Chlor-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-acetimidoyl)amino]- 2H-benzo[b]pyran
    • (Beispiel 40)
  • 6-Fluor-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-acetimidoyl)amino]- 2H-benzo[b]pyran
  • Die Schmelzpunkte und die Ergebnisse der NMR (DMSO-d&sub6;)-Analysen der in den Beispielen 35 bis 40 erhaltenen Verbindungen, sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Beisp. Nr. Schmelzpunkt (ºC) NMR δ (DMSO-d&sub6;)
    • BEISPIELE 41 bis 49
  • In der gleichen Weise wurden verschiedene Benopyranverbindungen der Formel (I), worin R³ und R&sup4; zusamen eine Bindung bilden und jedes von R&sup5; und R&sup6; eine Methylruppe ist, hergestellt. Die Schmelzpunkte und die Ergebnisse der NMR-Analysen der Verbindungen der Beispiele 41 bis 49 sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 Beisp. Nr. Schmelzpunkt (ºC) NMR δ (DMSO-d&sub6;) Tabelle 4 (Fortsetzung) Beisp. Nr. Schmelzpunkt (ºC) NMR δ (DMSO-d&sub6;)
    • BEISPIEL 50 Herstellung von 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-(N-cyan-acetimidoyl-amino]-2H-benzo[blpyran
  • Zu 15 g von 6-Cyan-3,4-dihydro-3-methansulfonyloxy-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyan-acetimidoyl)amino]- 2H-benzo[b]pyran, erhalten in Stufe (1) von Beispiel 34, wurden 300 ml Benzol und dann 18 g von 1,8-Diazabicyclo- [5,4,0]-7-undecen hinzugegeben und die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß umgesetzt. Dann kühlte man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab, verdünnte sie durch Zugabe von 200 ml Ethylacetat und wusch sie dreimal mit Wasser. Die Benzol/Ethylacetat-Extraktlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach destillierte man Benzol und Ethylacetat unter veringertem Druck ab. Der restliche Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, und ergab 9,3 der oben angegebenen Verbindung in Form von Kristallen.
  • F: 214-215ºC
    • BEISPIEL 51 Herstellung von 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-acetimidoyl)-ethoxycarbonylmethylamino]-2H-benzo[b]pyran
  • 6,0 g von 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran, erhalten in Beispiel 34, wurden in 200 ml Acetonitril suspendiert und 6,12 g Kaliumcarbonat, 0,75 g Kaliumiodid und 7,53 g Ethylbromacetat hinzugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Dann kühlte man die Reaktionsmischung ab und filtrierte sie zur Entfernung unlöslichen Kaliumcarbonats und Kaliumbromids. Das Filtrat wurde unter veringertem Druck destilliert, um Acetonitril zu entfernen. Der Rest wurde in 250 ml Ethylacetat gelöst, mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Als nächstes wurde Ethylacetat unter verringertem Druck abdestilliert. Der restliche Feststoff wurde aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert, und er ergab 4,8 g der oben angegebenen Verbindung in Form von Kristallen.
  • F: 180,0-182,0ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 1,31 (t,3H), 1,54(s,6H), 2,36(s,3H), 3,79(d,1H), 4,24(q,2H), 4,70(d,1H), 6,08(s,1H), 6,94(d,1H), 7,31(d,1H), 7,53(dd,1H)
    • BEISPIELE 52 bis 73
  • In der gleichen Weise wurden verschiedene Benzopyranverbindungen der Formel (I), worin R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden und jedes von R&sup5; und R&sup6; eine Methylgruppe ist, hergestellt. Die Schmelzpunkte und die Ergebnisse der NMR-Analysen der Verbindungen der Beispiele 52 bis 73 sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5 Beisp. Nr. Schmelzpunkt (ºC) NMR δ (DMSO-d&sub6;) Tabelle 5 (Fortsetzung) Beisp. Nr. Schmelzpunkt (ºC) NMR δ (DMSO-d&sub6;) Tabelle 5 (Fortsetzung) Beisp. Nr. Schmelzpunkt (ºC) NMR δ (DMSO-d&sub6;) Tabelle 5 (Fortsetzung) Beisp. Nr. Schmelzpunkt (ºC) NMR δ (DMSO-d&sub6;)
    • BEISPIEL 74 Herstellung von 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[{(N-cyan-acetimidoyl)-N'-acetyl}amino]-2H-benzo[b]pyran
  • 4,0 g von 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran, erhalten in Beispiel 34, wurden in 60 ml Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung gab man tropfenweise 1,77 g Acetylchlorid unter Kühlen mit Eis hinzu. Die Reaktionsmischung wurde zweieinhalb Stunden lang unter Kühlen mit Eis gerührt. Dann wurden 250 ml Eiswasser hinzugegeben, wobei ein Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit wasser gewaschen und getrocknet. Dieer Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, und er ergab 3,4 g der oben angegebenen Verbindung in Form von Kristallen.
  • F: 214,5-216ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 1,56(s,6H), 2,29(s,3H), 2,91(s,3H), 5,71(s,1H), 6,90(s,1H), 7,03(d,1H), 7,51(dd,1H)
    • BEISPIELE 75 bis 81
  • In der gleichen Weise wurden verschiedene Benzopyranverbindungen der Formel (I), worin R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden, und jedes von R&sup5; und R&sup6; eine Methylgruppe ist, hergestellt. Die Schmelzpunkte und die Ergebnisse der NMR-Analysen der Verbindungen der Beispiele 75 bis 81 sind in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6 Beisp. Nr. Schmelzpunkt (ºC) NMR δ (DMSO-d&sub6;)
    • BEISPIEL 82 Herstellung von 6-Carboxy-4-(N-cyanacetimidoyl-amino]- 2,2-dimethyl-2H-1-benzo[blpyran
  • 5 g (16,7 mmol) von 6-Methoxycarbonyl-4-[(N-cyanacetimidoyl)amino]-2,2dimethyl-2H-1-benzo[b]pyran wurden in 200 l Methanol gelöst und die Lösung auf 0ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung gab man 60 ml einer gesättigten wässerigen Lithiumhydroxid-Lösung und rührte die Mischung 17 Stunden lang bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde in 400 ml einer 25%igen wässerigen Natriumdihydrogenphosphat-Lösung gegossen und neutralisiert und dann mit 1 l Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das erhaltene weiße Pulver wurde mit Ethylacetat/Hexan (5/1) gewaschen und getrocknet und ergab 4,7 g (Ausbeute: 98%) von 6-Carboxy-4-[(N-cyanacetimidoyl)amino]-2,2-dimethyl-2H-1-benzo[b]pyran.
  • F: 194-196ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 1,40(6H,s), 2,40(s,3H), 6,08(s,1H), 6,98(d,1H), 7,82(s,1H), 7,92(dd,1H)
    • BEISPIEL 83 Herstellung von 6-(4-Morpholino)carbonyl-4-[(N-cyanacetimidoyl)aminol-2,2-dimethyl-2H-1-benzo[b]pyran
  • 5,6 g (19,6 mmol) von 6-Carboxy-4-[(N-cyanacetimidoyl)amino]-2,2-dimethyl-2H-1-benzo[b]pyran wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 120 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Acetonitril gelöst und die Lösung auf 0ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 8,0 g (39,3 mmol) von Dicyclohexylcarbodiimid hinzugegeben und die Mischung 15 Minuten lang gerührt. Dann gab man 5,1 g (58,9 mmol) Morpholin hinzu und rührte die Mischung bei Raumtemperatur für weitere 4 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde mit 500 ml Ethylacetat verdünnt, dann nacheinander mit Wasser, einer 30%igen wässerigen Natriumdihydrogenphosphat- Lösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid- Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (entwickelndes Lösungsmittel: Ethylacetat; Siliciumdioxidgel: 150 g) gereinigt, und man erhielt 3,6 g (Ausbeute: 52%) von 6-(4-Morpholino)carbonyl-4-[(N-cyanacetimidoyl)amino]-2,2-dimethyl-2H-1-benzo[b]pyran als weißes Pulver.
  • F: 126-128ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 1,44(s,6H), 2,42(s,3H), 3,49(br,s,4H), 3,60(br,s,4H), 5,96(s,1H), 6,86(d,1H), 7,18(d,1H), 7,25(dd,1H), 10,06(br,s,1H)
    • BEISPIEL 84 Herstellung von 6-(Diethylamino)carbonyl-4-[(N-cyanacetimidoyl)amino]-2,2-dimethyl-2H-1-benzo[b]pyran
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 83 wurde die oben angegebene Verbindung hergestellt. Der Schmelzpunkt und die Ergebnisse der NMR-Analyse dieser Verbindung waren die folgenden:
  • F: 184-186ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 1,15(t,6H), 1,43(s,6H), 2,54(s,3H), 3,34(m,4H), 6,00(s,1H), 6,64(d,1H), 6,84(d,1H), 6,97(dd,1H), 9,79(s,1H)
    • BEISPIEL 85 Herstellung von 6-Methoxycarbonyl-4-[(N-cyanacetimidoyl-amino]-2,2-dimethyl-2H-1-benzo[b]pyran
  • In der gleichen Weise wie in den Beispielen 19 und 34 wurde die oben angegebene Verbindung hergestellt. Der Schmelzpunkt und die Ergebnisse der NMR-Analyse dieser Verbindung waren folgende:
  • F: 193-195ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 1,49(s,6H), 2,54(s,3H), 3,84(s,3H), 6,32(s,1H), 6,85(d,1H), 7,82(m,2H)
    • BEISPIEL 86 Herstellung von 6-Ethinyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans- 4-amino-2H-benzo[b]pyran-3-ol (Ausgangsmaterial von Beispiel 10)
  • 1) Zu 35 ml Triethylamin wurden 100 mg Palladiumacetat und 200 mg Triphenylphosphin hinzugegeben. Zu dieser Reaktionslösung gab man 10,0 g von 6-Brom-3,4-epoxy-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran und dann 6,5 g von Trimethylsilylacetylen und setzte die Mischung dann in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur von 70 bis 85ºC 12 Stunden lang um. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dann in 300 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann destillierte man Ethylacetat unter vermindertem Druck ab. Der Rest wurde durch Siliciumdioxidgel-Chromatographie gereinigt und ergab 10,0 g von 6-(2'-Trimethylsilyl)ethinyl-3,4-epoxy-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran als eine ölige Substanz.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 0,23(s,9H), 1,20(s,3H), 1,53(s,3H), 3,40(d,1H), 3,80(d,1H), 6,63(d,1H), 7,20(d,1H), 7,43(d,1H)
  • 2) 10,0 g von 6-(2'-Trimethylsilyl)ethinyl-3,4-epoxy-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran wurden in 500 ml einer gesättigten Ammoniaklösung in Methanol gelöst. Die Lösung ließ man 7 Tage bei Raumtemperatur stehen und konzentrierte sie dann unter veringertem Druck. Der Rest wurde durch Siliciumdioxidgel-Chromatographie gereinigt und ergab 5,5 g der oben angegebenen Verbindung.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ:
  • 1,20(s,3H), 1,50(s,3H), 2,23(br,3H), 2,97(s,1H), 3,31(d,1H), 3,61(d,1H), 7,16(dd,1H), 7,53(d,1H)
  • Im folgenden werden die pharmakologischen Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Testbeispielen beschrieben.
    • TESTBEISPIEL 1 Den Kaliumkanal aktivierende Wirkung
  • Die Aorta einer männlichen Wister-Ratte mit einem Körpergewicht von etwa 240 g wurde herausgenommen und zu einer spiralförmigen Probe geformt, die man unter einer Belastung von 0,5 g in einer Krebs-Henseleit-Lösung (37ºC), die mit einer Gasmischung aus 95% Sauerstoff + 5% Kohlendioxid gesättigt war, aufhängte. Dann wurden 20 mM oder 60 mM Kaliumchlorid hinzugegeben und die Kontraktionsreaktion mittels eines isometrischen Wandlers (hergestellt durch Nippon Koden K.K.) gemessen. Erreichte die Kontraktionsreaktion durch Kaliumchlorid das Maximum, wurde eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kumulativ hinzugegeben, woraufhin die Relaxationreaktion gemessen wurde. Die Relaxationsreaktion aufgrund des Arzneimittels wurde als eine Relaxationsrate mit Bezug auf die Maximalkontraktion durch Kaliumchlorid bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7 Den Kaliumkanal aktivierende Wirkung Verbindung Nr. Konzentration (mol) Relaxationsrate (%) in 20 mM KCl Relaxationsrate (%) in 60 mM KCl Beispiel
    • TESTBEISPIEL 2 Den Blutdruck senkende Wirkung
  • Eine männliche Ratte mit spontanem Hochdruck (SHR), die 20 Wochen alt war, wurde in einem Käfig gesperrt und in einer Heizkiste 5 Minuten auf 45ºC erwärmt. Die 5 Minuten lang erwärmte Ratte wurde an einer Meßplatte befestigt, und eine Manschette zur Druckausübung und zur Messung des Blutdruckes wurde an ihrem Schwanz befestigt. Mit beginnender Druckausübung wurde die Herzrate gemessen. Nachdem den Ratte ruhig geworden war, wurde der maximale Blutdruck gemessen.
  • Es wurde eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer 0,5%igen Methylcellulose-Lösung gelöst oder suspendiert und oral verabreicht. Dann wurde der Blutdruck nach Ablauf von 1 Stunde, 3 Stunden und 6 Stunden nach der Verabreichung gemessen. Die Änderung gegenüber dem Wert vor der Verabreichung (%) ist gleich
  • Blutdruck vor der Verabreichung - Blutdruck nach der Verabreichung/Blutdruck vor der Verabreichung x 100
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 gezeigt. Tabelle 8 Den Blutdruck senkende Wirkungen Änderung (%) gegenüber dem Wert vor der Verabreichung Verbindung Nr. Dosis (mg/kg) 1 h später Beispiel Vergleichs-Arzneimittel Nicardipin
    • Wirkung hinsichtlich der Relaxation der glatten Muskulatur der Luftröhre
  • Nach einem üblichen Verfahren wurde der glatte Muskel der Luftröhre eines männlichen Hartley-Meerschweinchens herausgenomen und vertikal unter einer Belastung von 0,3 g in einem 2 ml-Magnusbad, gefüllt mit Tyrode-Lösung bei 37ºC, durch die eine Gasmischung aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid geblasen wurde, aufgehängt. Nachdem das spontane Zusammenziehen stationär geworden war, wurde eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kumulativ von 10&supmin;&sup8; M (Endkonzentration) an hinzugegeben und die Wirkung bei jeder Konzentration für etwa 10 Minuten beobachtet. Schließlich wurden 10&supmin;&sup6; g/ml (Endkonzentration) von Isoproterenol hinzugegeben, um die maximale Relaxation zu erhalten. Dann wurde die Relaxationsrate nach der folgenden Formel bestimmt:
  • Relaxationsrate (%) =
  • Relaxationslänge (cm) bei der getesteten Verbindung/Maximale Relaxationslänge (cm) durch 10&supmin;&sup6; g/ml Isoproterenol x 100
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 gezeigt. Tabelle 9 Wirkung hinsichtlich der Relaxation des glatten Muskels der Luftröhre Verbindung Nr. Dosis (mol) Relaxationsrate (%) Beispiel
    • TESTBEISPIEL 3 Toxizitätstest
  • Für einen Test auf akute Toxizität wurden 10 männliche Mäuse mit Körpergewichten von 22 bis 25 g als eine Gruppe benutzt, und es wurde eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer dem Körpergewicht entsprechenden Dosis oral verabreicht. Aus der Sterblichkeit nach 72 Stunden wurde LD&sub5;&sub0; nach einem Flächenverfahren errechnet.
  • Die LD&sub5;&sub0; der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in den Beispielen 2 und 34 erhalten wurden, betrug mindestens 2.000 mg/kg.
  • Im folgenden wird ein Formulierungsbeispiel beschrieben.
    • FORMULIERUNGSBEISPIEL 1 Herstellung von Tabletten
  • Unter Einsatz der folgenden Komponenten wurden nach einem üblichen Verfahren Tabletten hergestellt:
  • Aktiver Bestandteil (Verbindung der vorliegenden Erfindung, erhalten in Beispiel 2) 2 mg
  • Lactose 150 mg
  • Kristalline Cellulose 100 mg
  • Magnesiumstearat 3 mg
  • Wie im Vorstehenden detailliert beschrieben, schafft die vorliegende Erfindung Bezopyranverbindungen mit ausgezeichneter, den Kaliumkanal aktivierender Wirkung, die brauchbar sind für die Behandlung verschiedener Erkrankungen, sie schafft weiter Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Benzopyranverbindungen enthalten.

Claims (10)

1. Verbindung der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe oder eine R&sup7;-CO-Gruppe (worin R&sup7; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, die durch eine Phenylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert sein kann, ist) ist;
R² ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist;
R³ ein Wasserstoffatom und R&sup4; eine Hydroxylgruppe ist, oder R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden können; jedes von R&sup5; und R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist und Y eine Cyangruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminocarbonylgruppe, eine Arylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Morpholinocarbonylgruppe ist.
2. Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1, worin der Substituent der substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe für R¹ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Arylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe oder eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe ist.
3. Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1, worin der Substituent der substituierten C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe für R² eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe oder eine Arylgruppe ist.
4. Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) R¹ ein Wasserstoffatom, R² eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom und R&sup4; eine Hydroxylgruppe ist, oder R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden, jedes von R&sup5; und R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, und Y eine Cyangruppe oder eine Nitrogruppe ist.
5. Verbindung und pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1, die 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- trans-4-[(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, 6-Cyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyan-benzimidoyl)- amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, 6-Nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyltrans-4-[(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran-3-ol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, 6-Cyan- 2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, 6-Cyan-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-propionimidoyl)amino]-2H- benzo[b]pyran oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, 6-Nitro-2,2-dimethyl-4-[(N-cyan-acetimidoyl) amino]-2H-benzo[b]pyran oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
6. Verfahren zum Herstllen einer Verbindung der Formel (I):
oder eines pharmazeutisch akzeptables Salzes davon, worin:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe oder eine R&sup7;-CO-Gruppe (worin R&sup7; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, die durch eine Phenylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert sein kann, ist) ist;
R² ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist; R³ ein Wasserstoffatom und R&sup4; eine Hydroxylgruppe ist, oder R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden können; jedes von R&sup5; und R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist und Y eine Cyangruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminocarbonylgruppe, eine Arylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Morpholinocarbonylgruppe ist, umfassend:
(1) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
worin R¹, R&sup5;, R&sup6; und Y die oben genannte Bedeutung haben unter der Bedingung, daß die Bedeutung einer R&sup7;-CO-Gruppe für R¹ und einer Carboxylgruppe für Y ausgeschlossen sind, mit einer Verbindung der Formel (III):
worin R² die oben genannte Bedeutung hat und R&sup8; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R³ ein Wasserstoffatom und R&sup4; eine Hydroxylgruppe ist,
(2) Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ia):
worin R¹, R², R&sup5;, R&sup6; und Y die oben genannte Bedeutung haben unter der Bedingung, daß die Bedeutung einer R&sup7;-CO- Gruppe für R¹ und einer Carboxylgruppe für Y ausgeschlossen sind, mit einer Verbindung der Formel (IV):
R&sup9;SO&sub2;X (IV)
worin R&sup9; eine Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe ist, und X ein Halogenatom ist, um eine Verbindung der Formel (V) zu bilden:
worin R¹, R², R&sup5;, R&sup6;, R&sup9; und Y die oben genannte Bedeutung haben und
Behandeln der Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI):
R¹&sup0;OM (VI)
worin R¹&sup0; eine Alkylgruppe und M ein Alkalimetall ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden,
(3) Umsetzen der Verbindung der Formel (V) mit 1,8- Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden,
(4) Behandeln der Verbindung der Formel (Ia) mit Natriumhydrid, Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure zur Dehydratisierung, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden,
(5) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII):
worin R², R&sup5;, R&sup6; und Y die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (VIII):
R¹¹-X (VIII)
worin R¹¹ eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe und X ein Halogenatom ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R¹ eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe ist und R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden,
(6) Umsetzen der Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (IX):
R&sup7;-CO-X (Ix)
worin R&sup7; und X die oben genannte Bedeutung haben, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R¹ eine R&sup7;- CO-Gruppe ist (worin R&sup7; die oben genannte Bedeutung hat) und R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden,
(7) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (X):
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die oben genannte Bedeutung haben, R¹² eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin Y eine Carboxylgruppe ist, oder
(8) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), worin Y eine Carboxylgruppe ist, mit Morpholin oder einem Dialkylamin, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin Y eine Morpholinocarbonylgruppe oder eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylaminocarbonylgruppe ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer, einen Kaliumkanal aktivierenden Wirkung, die als einen aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (I) umfaßt:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe oder eine R&sup7;-CO-Gruppe (worin R&sup7; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, die durch eine Phenylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert sein kann, ist) ist;
R² ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist;
R³ ein Wasserstoffatom und R&sup4; eine Hydroxylgruppe ist, oder R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden können; jedes von R&sup5; und R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist und Y eine Cyangruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminocarbonylgruppe, eine Arylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Morpholinocarbonylgruppe ist.
8. Blutdruck senkendes oder Asthma entgegenwirkendes Arzneimittel, das als einen aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (I) umfaßt:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe oder eine R&sup7;-CO-Gruppe (worin R&sup7; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, die durch eine Phenylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert sein kann, ist) ist;
R² ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist;
R³ ein Wasserstoffatom und R&sup4; eine Hydroxylgruppe ist, oder R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden können; jedes von R&sup5; und R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist und Y eine Cyangruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminocarbonylgruppe, eine Arylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Morpholinocarbonylgruppe ist
9. C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino- 2H-benz[b]pyran-3-ol.
10. Verbindung nach Anspruch 9, die 6-Ethinyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo[b]pyran-3-ol ist.
DE69008791T 1989-08-11 1990-08-08 Benzopyranverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen. Expired - Fee Related DE69008791T2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20854789 1989-08-11
JP34152889 1989-12-29
JP7365490 1990-03-23
JP7365390 1990-03-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69008791D1 DE69008791D1 (de) 1994-06-16
DE69008791T2 true DE69008791T2 (de) 1995-01-12

Family

ID=27465604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69008791T Expired - Fee Related DE69008791T2 (de) 1989-08-11 1990-08-08 Benzopyranverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5095016A (de)
EP (1) EP0412531B1 (de)
KR (1) KR910004592A (de)
CN (1) CN1049500A (de)
AT (1) ATE105556T1 (de)
AU (1) AU624526B2 (de)
CA (1) CA2022882A1 (de)
CZ (1) CZ393390A3 (de)
DE (1) DE69008791T2 (de)
FI (1) FI903939A0 (de)
HU (1) HUT54673A (de)
NO (1) NO174050C (de)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5140031A (en) * 1989-05-31 1992-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyranyl cyanoguanidine derivatives
US5061813A (en) * 1990-04-02 1991-10-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted cyanoimino benzopyranes
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
JPH05186458A (ja) * 1991-04-26 1993-07-27 Japan Tobacco Inc 新規なベンゾピラン誘導体
US5453421A (en) * 1992-09-11 1995-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
US5514690A (en) * 1992-11-17 1996-05-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminocarbonyl (thiocarbonyl) and cyanoguanidine derivatives of quinoline and indoline
IL109229A0 (en) * 1993-05-11 1994-07-31 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds and processes for the preparation of pyranyl cyanoguanidine derivatives using the same
US5393771A (en) * 1993-05-12 1995-02-28 Brisol-Myers Squibb Company 4-substituted benzopyran and related compounds
US5401758A (en) * 1993-10-07 1995-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl cyanoguanidine compounds
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
DE19921886A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Bayer Ag Substituierte N-Cyano-amidine
ATE305930T1 (de) * 2001-06-25 2005-10-15 Nissan Chemical Ind Ltd Substituierte benzopyran derivate gegen arrhythmie
WO2003014113A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel benzopyran compounds and process for their preparation and use
KR100439972B1 (ko) * 2002-02-19 2004-07-14 주식회사 심바이오테인 공생과 먹이사슬관계를 이용한 수산생물의 육상생산시설
KR100458861B1 (ko) * 2002-11-07 2004-12-03 주식회사 심바이오테인 미세조류-어류 공생 생산공장
US7241776B2 (en) 2004-08-02 2007-07-10 Abbott Laboratories Cyanoamidine P2X7 antagonists for the treatment of pain

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8419515D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8521857D0 (en) * 1985-09-03 1985-10-09 Beecham Group Plc Active compounds
EP0314852B1 (de) * 1987-11-06 1993-11-18 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Synthese von 1-substituierten Imidazol-5-carbonsäuren und -carbonsäure-derivaten
WO1989010925A1 (en) * 1988-05-09 1989-11-16 Beecham Group Plc Novel compounds and treatment
US4988723A (en) * 1988-06-02 1991-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives
GB8902118D0 (en) * 1989-02-01 1989-03-22 Beecham Group Plc Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
HU904956D0 (en) 1991-01-28
NO903524L (no) 1991-02-12
EP0412531A1 (de) 1991-02-13
EP0412531B1 (de) 1994-05-11
KR910004592A (ko) 1991-03-29
NO174050B (no) 1993-11-29
CZ393390A3 (en) 1997-02-12
NO903524D0 (no) 1990-08-10
HUT54673A (en) 1991-03-28
AU624526B2 (en) 1992-06-11
ATE105556T1 (de) 1994-05-15
NO174050C (no) 1994-03-09
CN1049500A (zh) 1991-02-27
US5095016A (en) 1992-03-10
AU6084490A (en) 1991-02-14
FI903939A0 (fi) 1990-08-09
CA2022882A1 (en) 1991-02-12
DE69008791D1 (de) 1994-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69008791T2 (de) Benzopyranverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE3784478T2 (de) Benzopyran-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
DE69113148T2 (de) Thioxo-Heterocyclen und ihre pharmazeutische Verwendung.
DE60027648T2 (de) Sulfonamide enthaltende indolderivate
DE68920965T2 (de) Zentralnervensystem wirksame Chromanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen.
DE68908481T3 (de) In 2-Stellung substituierte Cumaranderivate.
EP0340718A1 (de) Chromanderivate
DE3426419A1 (de) Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
DE68904342T2 (de) Cyclische amide.
EP0031885B1 (de) Basische Äther, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3884133T2 (de) Antihypertensive Benzopyran-Derivate.
DE69206725T2 (de) Benzolsulfonamidderivate als 5-Lipoxygenasehemmer
EP0161218B1 (de) Benzo-(pyrano und thiopyrano)-pyridine
JPH0660138B2 (ja) ジ−及びテトラ−ヒドロナフタレン類，その製法及びそれを含む医薬組成物
EP0415065A1 (de) Chromanderivate
DE3850308T2 (de) Tetrahydroisochinolin-2-yl-Derivate als Thromboxan A2-Antagonisten.
JPH02180A (ja) ２，２‐ジメチルクロメン誘導体、その製造方法及びこれを含む薬剤組成物
DE69209099T2 (de) Sulfonamidderivate
DE68913367T2 (de) Benzazepinderivate.
EP0008645A1 (de) Alkoxyphenylpyrrolidone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen
DE3874394T2 (de) 1,3-dioxane.
CH663616A5 (de) 1,4-dihydropyridin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
DE4038752A1 (de) Chromanderivate
DE68909873T2 (de) 1,4-Dihydropyridin-Derivate.
DE2461670A1 (de) 5,6-benzo-gamma-pyronderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee