DE69717044T2

DE69717044T2 - Flavone-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen

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Publication number: DE69717044T2
Application number: DE69717044T
Authority: DE
Inventors: Emmanuel Canet; Alain Dhainaut; Guy Lewin; Michel Lonchampt; Yves Rolland
Original assignee: Les Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Les Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1996-09-27
Filing date: 1997-09-23
Publication date: 2003-07-24
Anticipated expiration: 2017-09-24
Also published as: CA2216617C; DE69717044D1; EP0832886A1; ATE227712T1; ES2187738T3; AU728990B2; CN1179422A; HU9701588D0; HUP9701588A2; US5889003A; PL322297A1; JPH10114766A; BR9704900A; DK0832886T3; FR2753969B1; CN1094936C; NO974455L; CA2216617A1; FR2753969A1; PT832886E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Flavon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Diese neuen Flavon-Derivate sind Inhibitoren der Phosphodiesterase der Gruppe 4 (PDE4) und finden aufgrund dieser Tatsache interessante therapeutische Anwendungen.
In der Tat werden die Funktionen der Mehrzahl der organischen Gewebe durch endogene (Hormone, Neurotransmitter, Autakoide) oder exogene Substanzen moduliert. Bei bestimmten Verbindungen dieser Art wird die biologische Wirkung im intrazellulären Bereich über enzymatische Effektoren weitergeleitet, wie die Adenylatcyclase oder die Guanylatcyclase. Die Stimulierung dieser Enzyme, die für die Synthese von cyclischen Nucleotiden, wie cyclischem Adenosin- 3',5'-monophosphat (AMPc) und cyclischem Guanosin-3',5'-monophosphat (GMPc) verantwortlich sind, führt zu einer intrazellulären Erhöhung des Spiegels an diesen sekundären Botschaftersubstanzen, die bei der Regulierung einer Vielzahl von biologischen Funktionen beteiligt sind (E. W. Sutherland und T. W. Rall, Pharmacol. Rev., 12 (1960), 265).
Der Abbau von cyclischen Nucleotiden wird durch eine Familie von Enzymen, die als Phosphodiesterasen (PDE) bezeichnet werden, sichergestellt, die derzeit in 7 Gruppen eingeteilt werden. Das Auffinden von verschiedenen Isoformen im Inneren jeder dieser Gruppen und die Gewebe- oder Zell-spezifische Verteilung bestimmter Isoformen hat die Forschung nach spezifischeren Inhibitoren für diesen oder jenen Typ des Isoenzyms angeregt (J. A. Beavo, Physiological Rev., 75(4) (1995). 725-749). Unter den verschiedenen Familien der PDE wurde PDE4 in einer sehr großen Vielzahl von Geweben oder Zellen, wie dem Gehirn, dem Herzen, dem Endothelium der Gefäße, der glatten Muskulatur der Gefäße und der Tracheobronichien und in hämatopoetischen Zellen identifiziert. Die Inhibierung der Phosphodiesterasen verlangsamt die Hydrolyse der cyclischen Nucleotide und führt zu einer Erhöhung des Gehalts an AMPc und/oder GMPc.
Die für eine Erhöhung der AMPc-Spiegel verantwortlichen PDE4-Inhibitoren besitzen antiinflammatorische und relaxierende Wirkungen auf die glatte Tracheobronchialmuskulatur und findet daher Interesse in der Therapie bei pathologischen Zuständen der Atmungsorgane oder pathologischen Zuständen, die mit einem Entzündungsprozeß verknüpft sind (M. N. Palfreyman, Drugs of the Future, 20(8) (1995), 793-804; J. P. Barnes, Eur. Respir. J., 8 (1995), 457-462, S. B. Christensen und T. J. Torphy, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 29 (1994), 185-194, Academic Press).
Verbindungen, die eine Flavon-Struktur aufweisen, sind in großem Umfang in der Literatur beschrieben. Bestimmte Flavonoide sind als bakterizide oder antifungistische Mittel bekannt (V. K. Ahluwalia et al., Indian J. Chem. Sect. B, 26B (1987), 381-383). Andere Flavonoide (EP-B-319 412; EP-A-319 412; EP-A- 564 350) sind unterschiedlich substituiert, insbesondere durch Piperazinylreste und/oder Zuckerreste, wie β-Glucose oder Rutinose. Diese letzteren Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung von Gefäßerkrankungen (Veneninsuffizienz, Ödeme der unteren Gliedmaßen, hämorrhoidale Erkrankungen).
Andererseits zeigen Arbeiten von U. R. Kuppusamy et coll. (Biochem. Pharmacol., 44(7) (1992), 1307-1315) und von Yohko Sakamoto et coll. (Bull. Soc. Jpn, 62(8) (1989), 2450-2454) die Wirkung bestimmter Flavonoide auf die AMPc- Phosphodiesterase. Die untersuchten Flavonoide sind beispielsweise Quercetin, Luteolin, Scutellarein, Phloretin oder schließlich Genistein.
Mit dem Ziel, stärkere und wirksamere selektive PDE4-Inhibitoren zu erhalten, hat die Anmelderin neue Flavon-Derivate mit einzigartiger Struktur gefunden, die mit sehr interessanten pharmakologischen Wirkungen verknüpft sind im Bereich der Inhibierung der Phosphodiesterasen der Gruppe 4.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in der:
- R&sub1; eine Alkylgruppe darstellt,
- R&sub2; ausgewählt ist aus:
-- einer cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, die 3 bis 9 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls eine oder mehrere intracyclische Doppelbindungen enthält und die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen und/oder Hydroxygruppen substituiert ist,
-- einer polycyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen und/oder Hydroxygruppen substituiert ist,
-- einer geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 13 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls eine oder mehrere Unsättigungen in Form von Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen aufweist und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, Arylgruppen, Heteroarylgruppen, cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, wie sie oben definiert worden sind, und/oder polycyclische Kohlenwasserstoffgruppen, wie sie oben definiert worden sind, substituiert ist,
- R&sub3; aus Wasserstoff und der Hydroxygruppe ausgewählt ist,
- Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
- X aus Sauerstoff, dem Rest -CR'= und dem Rest -CHR'- ausgewählt ist,
- R' aus Wasserstoff und einer Alkylgruppe ausgewählt ist, und
- Y ausgewählt ist aus den Resten:
in denen:
- Z&sub1; Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
- Z&sub2; Sauerstoff, Schwefel, einen Rest =N-OR&sub4; oder einen Rest
bedeutet,
-- R&sub4;, R'&sub4; und R"&sub4;, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe substituierten Alkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Heteroarylgruppe und einer Cycloalkylgruppe ausgewählt sind,
-- R&sub5;, R'&sub5; und R"&sub5;, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander aus einer gegebenenfalls durch eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe substituierten Alkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Heteroarylgruppe und einer Cycloalkylgruppe ausgewählt sind,
-- A eine mono- oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe, die insgesamt 5 bis 10 Atome aufweist (von denen insgesamt 1, 2 oder 3 gegebenenfalls ein Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff darstellen können) und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkylgruppen und/oder Alkoxygruppen substituiert ist, bedeutet, und
-- Hal ein Halogenatom bedeutet,
- oder die Reste -Alk-Y gemeinsam einen Rest bilden ausgewählt aus:
in denen A, R&sub4;, R&sub5;, R&sub5;', Z&sub1;, Z&sub2; und Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T entweder eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
mit der Maßgabe, wenn R&sub2; eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, wie sie oben definiert worden ist, darstellt, Y verschieden ist von dem Rest
wobei es sich versteht, daß, wenn nichts anderes angegeben ist,
-- der Begriff "Alkyl" für eine Alkylgruppe steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen und/oder Alkoxygruppen substituiert ist,
-- der Begriff "Alkoxy" für eine Alkoxygruppe steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder Hydroxygruppen substituiert ist,
-- der Begriff "Aryl" für eine Phenyl- oder Naphthylgruppe steht, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkylgruppen, Hydroxygruppen und/oder Alkoxygruppen substituiert ist,
-- der Begriff "Heteroaryl" für eine Gruppe steht ausgewählt aus Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl und Chinazolinyl, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkylgruppen, Hydroxygruppen und/oder Alkoxygruppen substituiert ist,
-- der Begriff "Halogenatom" für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom steht,
-- der Begriff "Cycloalkyl" für eine cyclische und gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe steht, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder Alkylgruppen, Hydroxygruppen und/oder Alkoxygruppen substituiert ist,
deren eventuelle optische und/oder geometrische Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung und deren eventuelle pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit einer Säure oder Base.
Als Säuren, die man zur Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden kann, kann man als Beispiele in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Camphersäure und Citronensäure.
Als Basen, die man zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden kann, kann man beispielsweise und in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallcarbonate und organische Basen, wie Triethylamin, Benzylamin, Diethanolamin, tert.-Butylamin, Dicyclohexylamin und Arginin.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach der von M. Cushman et coll. (Tetrahedron Lett., 31(45) (1990), 6497- 6500) beschriebenen Verfahrensweise die Verbindung der Formel (II):
in der R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
mit der Verbindung der Formel (III):
in der R&sub1;, R&sub2; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Lithium-bis(trimethylsilyl)-amid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche durch Erhitzen in Eisessig und in Gegenwart von Schwefelsäure zu der Verbindung der Formel (V) cyclisiert wird:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche schließlich:
- entweder mit einer Verbindung der Formel (VIa):
Y-Alk-Hal (VIa)
in der Y und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal
ein Halogenatom ausgewählt aus Chlor, Brom und Iod bedeutet,
in Gegenwart von Kaliumhydrogencarbonat in der Wärme und unter einer inerten Atmosphäre in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
- oder mit einer Verbindung der Formel (VIb):
Y-Alk-OH (VIb)
in der Y und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Azodicarbonsäureethylester und Triphenylphosphin ("Mitsunobu"-Reaktion)
gekuppelt wird zur Bildung der Verbindungen der Formel (I), welche gegebenenfalls und gewünschtenfalls:
- mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführung über Kohle oder Harz gereinigt werden können,
- mit Hilfe klassischer Trennmethoden in ihre eventuellen optischen und/oder geometrischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt werden können und/oder
- mit Hilfe einer Säure oder Base in die pharmazeutisch annehmbaren Salze umgewandelt werden können.
Die Verbindungen der Formel (V), in denen X Sauerstoff, R&sub1; die Methylgruppe und R&sub3; die Hydroxygruppe bedeuten, können mit Vorteil erhalten werden ausgehend von Diosmetin, welches man mit Benzylbromid in Gegenwart von Kaliumhydrogencarbonat in Dimethylformamid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
welche anschließend mit einem Halogenid der Formel (VIII):
R&sub2;-Hal (VIII)
in der R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom, ausgewählt aus Chlor, Brom und Iod bedeutet,
in Gegenwart von Kaliumhydrogencarbonat in Dimethylformamid behandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
in der R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
so daß man nach der Debenzylierung unter der Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff die Verbindung der Formel (X) erhält:
in der R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche einen Sonderfall der Verbindungen der Formel (V) darstellt, in der X Sauerstoff, R&sub1; die Methylgruppe und R&sub3; die Hydroxygruppe bedeuten.
Die Verbindungen der Formel (I), in der Y die Gruppe:
worin A, R&sub4; und R&sub4;' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt,
können ebenfalls erhalten werden ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in der Y die Gruppe
darstellt, indem man eine Peptidkupplung (beispielsweise nach der von M. Bodanszky und A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag (1984)) durchführt, insbesondere eine Peptidkupplung, bei der Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder eines seiner Derivate eingesetzt wird. Die Amid-Bindung kann auch in Gegenwart von 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TBTU) und gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivators, wie Hydroxybenzotriazol (HOBT) nach den von M. S. Bernatowicz et coll. (Tetrahedron Lett., 30 (1989), 4645), A. G. Beck-Sickinger et coll. (Pept. Res., 4 (1991), 88), G. E. Reid et coll. (Anal. Biochem., 200 (1992), 301) oder aber auch von C. G. Fields et coll. (Pept. Res., 4 (1991), 95) beschriebenen Methoden gebildet werden. Es kann auch besonders interessant sein, die Amid-Bindung in Gegenwart von Propylphosphonsäureanhydrid und N-Ethylmorpholin zu bilden nach der von H. Wissmann et coll. beschriebenen Methode (Angew. Chem., Int. Ausg., 19 (1980), 133-134).
Die Verbindungen der Formel (I), worin Y die Gruppe -C(O)NR&sub4;OR&sub4;' darstellt, worin R&sub4; und R&sub4;' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können ebenfalls erhalten werden ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in der Y die Gruppe -C(O)OR&sub4; darstellt, worin R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, indem man diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel NHR&sub4;-OR&sub4;' umsetzt, worin R&sub4; und R&sub4;' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Verbindungen der Formel (I), worin Y die Gruppe
in der R&sub4; und R&sub4;' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder die Gruppe
in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, darstellt, können ebenfalls erhalten werden ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in der Y die Gruppe -C N darstellt, durch Behandeln mit einem Amin der Formel HNR&sub4;R&sub4;', worin R&sub4; und R&sub4;' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, beziehungsweise durch Behandeln mit einem cyclischen Amin der Formel
in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Ganz allgemein können die Verbindungen der Formel (I), in der Z&sub1; oder Z&sub2; Schwefel bedeutet, mit Vorteil erhalten werden ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in der Z&sub1; oder Z&sub2; Sauerstoff bedeuten, durch Behandeln mit dem Lawesson-Reagens.
Die Verbindungen der Formel (I), worin Z&sub2; die Gruppe =N-OR&sub4; oder die Gruppe
worin R&sub4; und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält man mit Vorteil ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin Z&sub2; Sauerstoff bedeutet, durch Behandeln mit H&sub2;N-OR&sub4; beziehungsweise mit R&sub5;-NHOH, worin R&sub4; und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Verbindungen der Formel (I), worin Y eine quartäre Ammoniumfunktion enthält, erhält man mit Vorteil ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in der Y eine tertiäre Aminfunktion aufweist, welche man mit einem Halogenid der Formel Hal-R&sub5; behandelt, worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom darstellt und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr starke Inhibitoren von Phosphodiesterasen der Gruppe 4 und sind aufgrund dieser Tatsache besonders interessant bei therapeutischen Anwendungen, welche Entzündungszustände und Bronchienrelaxation betreffen und insbesondere bei der Behandlung von Asthma und obstruktiven chronischen Bronchopathien (A. J. Duplantier et coll., Annu. Rep. Med. Chem., 29 (1994), 73-81), (C. D. Nicholson et coll., Pumonary Pharmacol., 7 (1994), 1-17), (T. J. Torphy et coll., Drug News Perspect., 6 (1993),. 203-214), CIA. Lowe et coll., Drugs Future, 17 (1992), 799-807), sind jedoch auch geeignet bei sämtlichen Störungen, wie Rhinitis (I. Raderer et coll., Wien. Med. Wochenschr., 145 (1995), 456-458), dem akuten Atemnotsyndrom (SDRA), (C. R. Turner et coll., Circulatory Shock, 39 (1993), 237-245), Allergien und Hautentzündungen (J. M. Hanifin et coll., J. Invest. Dermatol., 105 (1995). 84S-88S), (J. M. Hanifin, J. Dermatol. Sci., 1 (1990), 1-6), der Psoriasis (E. Touitou et coll., J. Pharm. Sci., 81 (1992), 131-134), (F. Levi-Schaffer et coll., Skin Pharmacol., 4 (1991), 286-290), der rheumatoiden Arthritis (J. M. Anaya et coll., J. Rheumatol., 22 (1995), 595-599), Autoimmunkrankheiten (C. P. Genain et coll., Proc. Natl. Acad. Sci., 92 (1995), 3601-3605), der Multiplen Sklerose (N. Sommer et coll., Nat. Med., 1 (1995), 244-248), Dyskinesien (T. Kitatani et coll., Nippon Yakurigaku Zasshi, 86 (1985), 353-358), Glomerulonephritis (M. Hechtet et coll., J. Leukoc. Biol.. 57 (1995), 242-249), Osteoarthritis und septischem Schock (A. M. Badger et coll., Circ. Shock, 44 (1994), 188-195), (L. Sekut et coll., Clin. Exp. Immunot., 100 (1995), 126-132), AIDS (T. F. Greten et coll., Aids, 9 (1995), 1137-1144), Depressionen (N. A. Saccomano et coll., J. Med. Chem., 34 (1991), 291-298) und jeglichen neurodegenerativen Erkrankungen, die mit Entzündungsphänomenen einhergehen, wie der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, der Huntington Krankheit, der Downschen Krankheit und amyotrophischen Lateralsklerose (G. Z. Feuerstein et coll. Ann. N. Y. Acad. Sci., 765 (1995), 62-71).
Diese therapeutischen Indikationen sind jedoch nicht eingeschränkt in dem Sinn, daß die Verringerung der Zellkonzentration an AMPc, unabhängig von der Ursache und dem Ort des betroffenen Gewebes zu einer Dysfunktion der Zellen führen kann, welche der Ausgang von pathologischen Phänomenen sein kann und welche ein wesentliches therapeutisches Ziel für die erfindungsgemäßen Produkte darstellen kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen enthaltend die Produkte der Formel (I) oder gegebenenfalls eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, perkutanem, transkutanem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Tabletten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, Ampullen mit trinkbarem oder injizierbarem Inhalt und Aerosole.
Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Geschlecht, dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation und gegebenenfalls begleitenden Behandlungen und erstreckt sich zwischen 1 mg und 5 mg im Verlaufe von 24 Stunden bei 1 oder 2 Gaben.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Die bei diesen Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder direkt mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Verfahrensweisen zugänglich. Herstellungsbeispiel A: 3'-O-Cyclopentyldiosmetin Stufe a: 7-O-Benzyldiosmetin
Man gibt zu 21 g (70 mMol) Diosmetin in 200 ml Dimethylformamid 7 g (70 mMol) Kaliumhydrogencarbonat. Man rührt das Reaktionsmedium unter Stickstoff während 5 Minuten bei 110-120ºC, gibt dann 12,5 ml (105 mMol) Benzylbromid zu und setzt die Reaktion unter den gleichen Bedingungen während 2,5 Stunden fort. Dann filtriert man das Reaktionsmedium über einer Glasfritte und dampft zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 300 ml Tetrahydrofuran und dann 50 ml Ethanol auf, erhitzt die Mischung während etwa 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß, filtriert in der Wärme, befreit das Filtrat von Tetrahydrofuran durch sukzessive Zugaben von 250 ml Ethanol und Einengen bis zum Beginn einer deutlichen Kristallisation. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur filtriert man die Kristalle ab und erhält 12 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute: 44%
Schmelzpunkt: 208-212ºC Stufe b: 7-O-Benzyl-3'-O-cyclopentyldiosmetin
Man gibt zu 11,7 g (30 mMol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 7-O-Benzyldiosmetins in 150 ml Dimethylformamid 12 g (120 mMol) Kaliumhydrogencarbonat. Man rührt das Reaktionsmedium unter Stickstoff während 5 Minuten bei 110-120ºC, gibt dann 4,3 ml (39 mMol) Cyclopentylbromid zu und setzt die Reaktion unter den gleichen Bedingungen während 2 Stunden fort. Dann bewirkt man erneut zwei Zugaben von 1,8 g Kaliumhydrogencarbonat und 0,64 ml Cyclopentylbromid in einem Abstand von einer Stunde. Nach einer weiteren Stunde der Reaktion nimmt man das Reaktionsmedium mit 1,5 l Wasser auf und extrahiert mit Dichlormethan. Man engt die organische Phase ein, löst den trockenen Reaktionsrückstand in Dichlormethan und entfernt es durch aufeinanderfolgende Zugaben von Methanol bis zur Kristallisation. Man führt eine Umkristallisation unter den gleichen Bedingungen durch und erhält 9,73 g der erwarteten Verbindung.
Ausbeute: 71%
Schmelzpunkt: 208-209ºC Stufe c: 3'-O-Cyclopentyldiosmetin
Man löst in 300 ml Dimethylformamid in der Wärme 8,25 g (18 mMol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung. Zu dieser noch warmen Lösung gibt man 900 mg 10% Palladium-auf-Kohlenstoff und hydriert das Ganze bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck während 2,5 Stunden, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man löst den trockenen Rückstand dann in einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol, verdünnt mit Methanol und engt schließlich zur Entfernung des Dichlormethans ein. Man erhält 4,96 g der erwarteten kristallinen Verbindung.
Ausbeute: 75%
Schmelzpunkt: 200-201ºC Herstellungsbeispiel B: 3'-O-Cyclopentyl-5-desoxydiosmetin
Man gibt eine Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)-amid in Tetrahydrofuran (1M, 80 ml, 80 mMol) unter Argon bei -78ºC im Verlaufe von 15 Minuen zu einer Lösung von 3,04 (20 mMol) 2,4-Dihydroxy-acetophenon in Tetrahydrofuran. Man rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei -78ºC, dann während zwei Stunden bei -10ºC, kühlt erneut auf -78ºC ab und gibt eine Lösung von 5,09 g (20 mMol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzoylchlorid in 15 ml Tetrahydrofuran zu. Man setzt das Rühren wähend einer halben Stunde bei -78ºC und dann während 4 Stunden fort, wobei man das Reaktionsmedium sich auf Raumtemperatur erwärmen läßt.
Nach der Hydrolyse, der Extraktion und dem Trocknen des Diketon- Zwischenprodukts behandelt man dieses mit 100 ml Eisessig und 0,5 ml Schwefelsäure während 1 Stunde bei einer Temperatur von 100ºC. Man engt das Reaktionsmedium auf ein Viertel seines Anfangsvolumens ein, verdünnt mit 500 ml eisgekühltem Wasser, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn dann.
Ausbeute: 68
Schmelzpunkt: 228-229ºC Herstellungsbeispiel C: 3'-O-(5-Phenylpent-2-yl)-diosmetin
Nach der im dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahrensweise und unter Ersatz von Cyclopentylbromid durch 2-Chlor-5-phenylpentan erhält man die erwartete Verbindung. BEISPIEL 1: 7-O-(2-Oxopropyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin
Man gibt zu einer Mischung, die 3,7 g des in dem Herstellungsbeispiel A erhaltenen 3'-O-Cyclopentyldiosmetins und 1,3 g Kaliumhydrogencarbonat in 50 ml Dimethylformamid enthält, 0,92 g Chlorpropan-2-on. Man rührt die Mischung unter einer inerten Atmosphäre während 3 Stunden bei 120ºC, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und verdünnt mit 50 ml Dichlormethan. Man filtriert die unlöslichen Anteile ab, engt das Filtrat zur Trockne ein und nimmt den erhaltenen Rückstand mit Methanol auf. Das erwartete Produkt kristallisiert aus, wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Schmelzpunkt: 170-171ºC

BEISPIEL 2: 7-O-Ethoxycarbonylmethyl-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Man gibt zu einer Mischung, die 3,7 g des in dem Herstellungsbeispiel A erhaltenen 3'-O-Cyclopentyldiosmetins, 2,6 g Triphenylphosphin und 1,1 g Ethylglykolat in 50 ml Tetrahydrofuran enthält, 2,2 g Azodicarbonsäureethylester, rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur unter einer inerten Atmosphäre, engt dann das Reaktionsmedium ein und reinigt blitzchromatographisch (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol, 99/l). Man kristallisiert die erwartete Verbindung aus Methanol um.
Schmelzpunkt: 146-147ºC
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise und unter Ersatz des 1-Chlorpropan-2-ons durch das geeignete Halogenderivat erhält man die folgenden Verbindungen.

BEISPIEL 3: 7-O-Cyanomethyl-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Schmelzpunkt: 189-190ºC

BEISPIEL 4: 7-O-tert.-Butoxycarbonylmethyl-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Schmelzpunkt: 160-161ºC

BEISPIEL 5: 7-O-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Schmelzpunkt: 78-79ºC

BEISPIEL 6: 7-O-Benzylmethyl-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Schmelzpunkt: 185-186ºC

BEISPIEL 7: 7-O-(4-Oxopentyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Schmelzpunkt: 109-110ºC

BEISPIEL 8: 7-O-(3-Oxobut-2-yl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Schmelzpunkt: 120-121ºC

BEISPIEL 9: 7-O-(2-Oxocyclopentyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Schmelzpunkt: 190-191ºC

BEISPIEL 10: 7-O-(2-Oxobutyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Schmelzpunkt: 192-193ºC

BEISPIEL 11: 7-O-(Carboxymethyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Elementaranalyse: (Summenformel: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;O&sub8;, Molekulargewicht: 426)
% gefunden: 64,71 5,46
% berechnet: 64,78 5,20

BEISPIEL 12: 7-O-(N-Methoxy-N-methylaminocarbonylmethyl)-3'-O-cyclo- pentyldiosmetin

Schmelzpunkt: 194-195ºC

BEISPIEL 13: 7-O-Morpholinocarbonylmethyl-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Durch eine Peptidkupplung zwischen der in Beispiel 11 erhaltenen Verbindung und Morpholin erhält man die erwartete Verbindung.
Schmelzpunkt: 128-130ºC

BEISPIEL 14: 7-O-(N,N-Diethylaminocarbonylmethyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Nach der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahrensweise unter Ersatz des Morpholins durch Diethylamin erhält man die erwartete Verbindung.
Schmelzpunkt: 79-80ºC

BEISPIEL 15: 7-O-(N,N-Diethylaminothiocarbonylmethyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Man behandelt das in Beispiel 14 erhaltene Amid mit dem Lawesson- Reagens und erhält die erwartete Verbindung.
Schmelzpunkt: 85-87ºC

BEISPIEL 16: 7-O-[(4-Methylpiperazin-1-yl)-carbonylmethyl]-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Unter Ersatz von Morpholin durch N-Methylpiperazin in Beispiel 13 erhält man die erwartete Verbindung.
Schmelzpunkt: 144-145ºC
In gleicher Weise und unter Verwendung geeigneter Amine erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele 17 bis 19.

BEISPIEL 17: 7-O-(N-Methylaminocarbonylmethyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Schmelzpunkt: 209-210ºC

BEISPIEL 18: 7-O-Aminocarbonylmethyl-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Schmelzpunkt: 215-217ºC

BEISPIEL 19: 7-O-(N,N-Dimethylaminocarbonylmethyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Schmelzpunkt: 187-188ºC

BEISPIEL 20: 7-O-(N-Hydroxy-aminocarbonylmethyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Man behandelt den in Beispiel 2 erhaltenen Ester mit Hydroxylamin und erhält die erwartete Hydroxamsäure.
Schmelzpunkt: 189-191ºC
Unter Anwendung der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise und unter Ersatz des Ethylglykolats durch den geeigneten Aminoalkohol erhält man die folgenden Verbindungen.

BEISPIEL 21: 7-O-(Morpholino-ethyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Schmelzpunkt: 145-146ºC

BEISPIEL 22: 7-O-(4-Methylpiperazin-1-ylethyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

BEISPIEL 23: 7-O-(N,N-Dimethylamino-ethyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Schmelzpunkt: 154-155ºC

BEISPIEL 24: 7-O-(N,N,N-Trimethylammonio-ethyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin-iodid

Man erhält die Verbindung durch Behandeln der Verbindung des Beispiels 23 mit Methyliodid.
Schmelzpunkt: > 166ºC (Zersetzung)

BEISPIEL 25: 7-O-(N-Methylpiperidin-2-ylmethyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Man erhält die Verbindung nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise unter Ersatz des Ethylglykolats durch 2-Hydroxy-N-methylpiperidin.

BEISPIEL 26: 7-O-(N-Ethoxyaminocarbonylmethyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Durch Behandeln der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung mit O-Ethylhydroxylamin und durch anschließende Hydrolyse erhält man die erwartete Verbindung.

BEISPIEL 27: 7-O-(N-Methylcarbamimidoylmethyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Man behandelt die in Beispiel 3 erhaltene Verbindung mit Methylamin und erhält das erwartete Amidin.
Unter Anwendung der in Beispiel 27 beschriebenen Verfahrensweise und unter Ersatz des Methylamins durch das geeignete Amin erhält man die folgenden Verbindungen.

BEISPIEL 28: 7-O-(N¹,N¹-Diethylcarbamimidomethyl-3'-O-cyclopentyldiosmetin

BEISPIEL 29: 7-O-(2-Morpholino-2-imino-ethyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

BEISPIEL 30: 7-O-(2-Hydroxyiminopropyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Durch Behandeln der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung mit Hydroxylamin erhält man die erwartete Verbindung.
Schmelzpunkt: 190-193ºC

BEISPIEL 31: 7-O-(2-Ethoxy-iminocyclopentyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Die Behandlung der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung mit O-Ethylhydroxylamin führt zu der erwarteten Verbindung.

BEISPIEL 32 : 7-O-[2-(N-Ethylimino)-propyl]-3'-O-cyclopentyldiosmetin-N-oxid

Man behandelt die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung mit N-Ethylhydroxylamin und erhält die erwartete Verbindung.

BEISPIEL 33: 7-O-[2-(N-Ethylimino)-cyclopentyl]-3'-O-cyclopentyldiosmetin- N-oxid

Arbeitet man nach der in dem vorhergehenden Beispiel beschriebenen Weise ausgehend von der Verbindung des Beispiels 9, so erhält man die erwartete Verbindung.

BEISPIEL 34 : 7-O-Ethoxycarbonylmethyl-3'-O-cyclopentpl-5-desoxydiosmetin

Man arbeitet nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von dem in dem Herstellungsbeispiel B erhaltenen 5-Desoxydiosmetin und erhält die erwartete Verbindung.
Schmelzpunkt: 120-121ºC
In gleicher Weise erhält man nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele 1 und 3 bis 24 und unter Verwendung von 5-Desoxydiosmetin anstelle von Diosmetin die folgenden Verbindungen.

BEISPIEL 35: 7-O-(2-Oxopropyl)-3'-O-cyclopentyl-5-desoxydiosmetin

BEISPIEL 36: 7-O-Cyanomethyl-3'-O-cyclopentyl-5-desoxydiosmetin

BEISPIEL 37: 7-O-tert.-Butoxycarbonylmethyl-3'-O-cyclopentyl-5-desoxydiosmetin

BEISPIEL 38: 7-O-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-3'-O-cyclopentyl-5-desoxydiosmetin

BEISPIEL 39: 7-O-Benzoylmethyl-3'-O-cyclopentyl-5-desoxydiosmetin

BEISPIEL 40: 7-O-(4-Oxopentyl)-3'-O-cyclopentyl-5-desoxydiosmetin

BEISPIEL 41: 7-O-(3-Oxobut-2-yl)-3'-O-cyclopentyl-5-desoxydiosmetin

BEISPIEL 42: 7-O-(2-Oxocyclopentyl)-3'-O-cyclopentyl-5-desoxydiosmetin

BEISPIEL 43: 7-O-(2-Oxobutyl)-3'-O-cyclopentyl-5-desoxydiosmetin

BEISPIEL 44: 7-O-(Carboxymethyl)-3'-O-cyclopentyl-5-desoxydiosmetin

BEISPIEL 45: 7-O-(N-Methoxy-N-methylaminocarbonylmethyl)-3'-O-cyclopentyl-5-desoxydiosmetin

BEISPIEL 46: 7-O-Morpholinocarbonylmethyl-3'-O-cyclopentyl-5-desoxydiosmetin

BEISPIEL 47: 7-O-(N,N-Diethylaminocarbonylmethyl)-3'-O-cyclopentyl-5- desoxydiosmetin

BEISPIEL 48: 7-O-(N,N-Diethylaminothiocarbonylmethyl)-3'-O-cyclopentyl-5- desoxydiosmetin

BEISPIEL 49: 7-O-[(4-Methylpiperazin-1-yl)carbonylmethyl]-3'-O-cyclopentyl- 5-desoxydiosmetin

BEISPIEL 50: 7-O-(N-Methylaminocarbonylmethyl)-3'-O-cyclopentyl-5- desoxydiosmetin

BEISPIEL 51: 7-O-Aminocarbonylmethyl-3'-O-cyclopentyl-5-desoxydiosmetin

BEISPIEL 52: 7-O-(N,N-Dimethylaminocarbonylmethyl)-3'-O-cyclopentyl-5- desoxydiosmetin

BEISPIEL 53: 7-O-(N-Hydroxy-aminocarbonylmethyl)-3'-O-cyclopentyl-5- desoxydiosmetin

BEISPIEL 54: 7-O-(Morpholino-ethyl)-3'-O-cyclopentyl-5-desoxydiosmetin

BEISPIEL 55: 7-O-(4-Methylpiperazin-1-ylethyl)-3'-O-cyclopentyl-5-desoxydiosmetin

BEISPIEL 56: 7-O-(N,N-Dimethylamino-ethyl)-3'-O-cyclopentyl-5-desoxydiosmetin

BEISPIEL 57: 7-O-(N,N,N-Trimethylaammonio-ethyl)-3'-O-cyclopentyl-5-desoxydiosmetin-iodid

Unter Anwendung der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen und unter Verwendung des in dem Herstellungsbeispiel C erhaltenen 3'-O-(5-Phenylpent-2-yl)-diosmetins anstelle von. 3'-O-Cyclopentyldiosmetin erhält man die folgenden Verbindungen.

BEISPIEL 58: 7-O-(2-Oxopropyl)-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)-diosmetin

BEISPIEL 59: 7-O-Ethoxycarbonylmethyl-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)-diosmetin

BEISPIEL 60: 7-O-Cyanomethyl-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)-diosmetin

BEISPIEL 61: 7-O-tert.-Butoxycarbonylmethyl-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)- diosmetin

BEISPIEL 62: 7-O-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)-diosmetin

BEISPIEL 63: 7-O-Benzoylmethyl-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)-diosmetin

BEISPIEL 64: 7-O-(4-Oxopentyl)-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)-diosmetin

BEISPIEL 65: 7-O-(3-Oxobut-2-yl)-3'-O-(5-phenylpent-2-pl)-diosmetin

BEISPIEL 66: 7-O-(2-Oxocyclopentyl)-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)-diosmetin

BEISPIEL 67: 7-O-(2-Oxobutyl)-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)-diosmetin

BEISPIEL 68: 7-O-Carboxymethyl)-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)-diosmetin

BEISPIEL 69: 7-O-(N-Methoxy-N-methylaminocarbonylmethyl)-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)-diosmetin

BEISPIEL 70: 7-O-Morpholinocarbonylmethyl-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)- diosmetin

BEISPIEL 71: 7-O-(N,N-Diethylaminocarbonylmethyl)-3'-O-(5-phenylpent-2- yl)-diosmetin

BEISPIEL 72: 7-O-(N,N-Diethylaminothiocarbonylmethyl)-3'-O-(5-phenylpent- 2-yl)-diosmetin

BEISPIEL 73: 7-O-[(4-Methylpiperazin-1-yl)-carbonylmethyl]-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)-diosmetin

BEISPIEL 74: 7-O-(N-Methylaminocarbonylmethyl)-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)diosmetin

BEISPIEL 75: 7-O-Aminocarbonylmethyl-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)-diosmetin

BEISPIEL 76: 7-O-(N,N-Dimethylaminocarbonylmethyl)-3'-O-(5-phenylpent-2- yl)-diosmetin

BEISPIEL 77: 7-O-(N-Hydroxy-aminocarbonylmethyl)-3'-O-(5-phenylpent-2- yl)-diosmetin

BEISPIEL 78: 7-O-(Morpholino-ethyl)-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)-diosmetin

BEISPIEL 79: 7-O-(4-Methylpiperazin-1-ylethyl)-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)- diosmetin

BEISPIEL 80: 7-O-(N,N-Dimethylamino-ethyl)-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)- diosmetin

BEISPIEL 81: 7-O-(N,N,N-Trimethylammonio-ethyl)-3'-O-(5-phenylpent-2-yl)- diosmetin-iodid

BEISPIEL 82: 7-(N,N-Dimethylaminocarbonylmethyloxy)-5-hydroxy-4-methoxy-3'-pentylflavon

Stufe a: 5,7-Dihydroxy-4'-methoxy-3'-pentylflavon

Nach der in dem Herstellungsbeispiel B beschriebenen Verfahrensweise und unter Ersatz des 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzoylchlorids durch 4-Methoxy-3-ppentylbenzoylchlorid und des 2,4-Dihydroxyacetophenons durch 2,4,6- Trihydroxyacetophenon erhält man die erwartete. Verbindung.
Schmelzpunkt: 166-168ºC

Stufe b: 7-(N,N)-5-Hydroxy-4'-methoxy-3'-pentylflavon

Durch Behandeln der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit N,N-Dimethylchloracetamid nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man die erwartete Verbindung.
Schmelzpunkt: 112-114ºC
Man erhält die nachfolgenden Verbindungen unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrensweisen.

BEISPIEL 83: 4'-Ethoxy-5-hydroxy-3'-(pent-1-enyl)-7-(2-oxopropoxy)-flavon

BEISPIEL 84: 3'-O-Adamantyl-7-O-(2-oxopropoyl)-diosmetin

BEISPIEL 85: 7-O-(N,N-Dimethylaminocarbonylmethyl)-3'-O-(exo-norborn-2- yl)-diosmetin

Schmelzpunkt: 156-157ºC

BEISPIEL 86: 3'-Allyl-4'-methoxy-5-hydroxy-7-(2-oxopropoxy)-flavon

BEISPIEL 87: 3'-O-(2-Methylcyclopropylmethyl)-7-O-(2-oxopropyl)-5-desoxydiosmetin

BEISPIEL 88: 3'-O-Cyclopentyl-7-O-(chinol-4-ylethyl)-diosmetin

BEISPIEL 89: 3'-O-Cyclopentyl-7-O-(chinazolin-2-ylpropyl)-diosmetin

BEISPIEL 90: 7-O-(N,N-Dimethylamlnocarbonylmethyl)-3'-O-(3-methylbutyl)- diosmetin

Schmelzpunkt: 151-153ºC

BEISPIEL 91: 7-O-(N,N-Dimethylaminocarbonylmethyl)-3'-O-isopropyldiosmetin

Schmelzpunkt: 190-193ºC

BEISPIEL 92: 3'-O-Allyl-7-O-(N,N-dimethylaminocarbonylmethyl)-diosmetin

Schmelzpunkt: 202-204ºC

BEISPIEL 93: 7-O-(N,N-Dimethylaminocarbonylmethyl)-3'-O-pentyldiosmetin

Schmelzpunkt: 181-182ºC

BEISPIEL 94: 7-O-(N-Benzyloxyaminocarbonylmethyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin

Schmelzpunkt: 172-174ºC

PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG

BEISPIEL A: Messung der PDE-Aktivität

Man züchtet U937-Zellen in einem Kulturmedium (RPMI), welches 10% Kalbsfötenserum enthält. Kurz gesagt, werden die Zellen gefriergetrocknet und anschließend zentrifugiert (100.000 g, 60 Minuten, 4ºC), wonach die überstehende Flüssigkeit gewonnen wird, aus der die verschiedenen PDE-Formen durch HPLC getrennt werden (C. Lugnier und V. B. Schini, Biochem. Pharmacol., 39 (1990). 75-84).
Man mißt die PDE-Aktivität durch Auftreten von [³H]5'-AMP, welches durch die Hydrolyse von cyclischem [³H]AMP gebildet wird. Man inkubiert PDE und die cyclische [³H]AMP (1 uCi/ml) während 30 Minuten bei 30ºC und mißt dann die Radioaktivität mit Hilfe eines Flüssigszintillationszählers (Beckman LS 1701).
Die PDE 4 wird gekennzeichnet durch:
- die Hydrolyse von cyclischem AMP,
- die Abwesenheit der Inhibierung der Hydrolyse von cyclischem AMP durch cyclisches GMP und
- die Inhibierung von Rolipram, dem Vergleichsmolekül.
Die Verbindungen werden in zwei Konzentrationen (10&supmin;&sup7;M und 10&supmin;&sup5;M) im Doppelversuch untersucht. Die Ergebnisse sind als prozentuale Inhibierung der Phosphodiesterase-Aktivität angegeben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine sehr starke Inhibierung der Inhibierung der Phosphodiesteraseaktivität und kann beispielsweise beginnend mit einer Konzentration von 10&supmin;&sup7;M 60% übersteigen.

BEISPIEL B: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten

Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Gehalt von 1 mg 7-O-(2-Oxopropyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin.
7-O-(2-Oxopropyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin ... 1 g
Weizenstärke ... 20 g
Maisstärke ... 20 g
Lactose ... 30 g
Magnesiumstearat ... 2 g
Siliciumdioxid ... 1 g
Hydroxypropylcellulose ... 2 g

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

in der:

- R&sub1; eine Alkylgruppe darstellt,

- R&sub2; ausgewählt ist aus:

-- einer cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, die 3 bis 9 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls eine oder mehrere intracyclische Doppelbindungen enthält und die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome. Alkylgruppen, Alkoxygruppen und/oder Hydroxygruppen substituiert ist,

-- eine polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen und/oder Hydroxygruppen substituiert ist,

-- eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 13 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls eine oder mehrere Unsättigungen in Form von Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen aufweist und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, Arylgruppen, Heteroarylgruppen, cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, wie sie oben definiert worden sind, und/oder polycyclische Kohlenwasserstoffgruppen, wie sie oben definiert worden sind, substituiert ist,

- R&sub3; aus Wasserstoff und der Hydroxygruppe ausgewählt ist,

- Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,

- X aus Sauerstoff, dem Rest -CR'= und dem Rest -CHR'- ausgewählt ist,

- R' aus Wasserstoff und einer Alkylgruppe ausgewählt ist, und

- Y ausgewählt ist aus den Resten:

in denen:

-- Z&sub1; Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,

-- Z&sub2; Sauerstoff, Schwefel, einen Rest =N-OR&sub4; oder einen Rest

bedeutet.

-- R&sub4;, R'&sub4; und R"&sub4;, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe substituierten Alkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Heteroarylgruppe und einer Cycloalkylgruppe ausgewählt sind,

-- R&sub5;, R'&sub5; und R"&sub5;, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander aus einer gegebenenfalls durch eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe substituierten Alkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Heteroarylgruppe und einer Cycloalkylgruppe ausgewählt sind,

-- A eine mono- oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe, die insgesamt 5 bis 10 Atome aufweist (von denen insgesamt 1, 2 oder 3 gegebenenfalls ein Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff darstellen können) und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkylgruppen und/oder Alkoxygruppen substituiert ist, bedeutet, und

-- Hal ein Halogenatom bedeutet,

- oder die Reste -Alk-Y gemeinsam einen Rest bilden ausgewählt aus:

in denen A, R&sub4;, R&sub5;, R&sub5;', Z&sub1;, Z&sub2; und Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T entweder eine bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,

mit der Maßgabe, wenn R&sub2; eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, wie sie oben definiert worden ist, darstellt, Y verschieden ist von dem Rest

wobei es sich versteht, daß, wenn nichts anderes angegeben ist,

-- der Begriff "Alkyl" für eine Alkylgruppe steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen und/oder Alkoxygruppen substituiert ist,

-- der Begriff "Alkoxy" für eine Alkoxygruppe steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/ oder Hydroxygruppen substituiert ist,

-- der Begriff "Aryl" für eine Phenyl- oder Naphthylgruppe steht, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkylgruppen, Hydroxygruppen und/oder Alkoxygruppen substituiert ist,

-- der Begriff "Heteroaryl" für eine Gruppe Steht ausgewählt aus Furyl, Tienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl. Pyrrolyl. Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl und Chinazolinyl, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkylgruppen, Hydroxygruppen und/oder Alkoxygruppen substituiert ist,

-- der Begriff "Halogenatom" für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom steht,

-- der Begriff "Cycloalkyl" für eine cyclische und gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe steht, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder Alkylgruppen, Hydroxygruppen und/oder Alkoxygruppen substituiert ist,

deren eventuelle optische und/oder geometrische Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung und deren eventuelle pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit einer Säure oder Base.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X ein Sauerstoffatom darstellt, deren eventuelle optische und/oder geometrische Isomere in reiner Form oder in Form einer Mischung sowie deren eventuelle pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit einer Säure oder Base.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub2; eine Cyclopentylgruppe darstellt, deren eventuelle optische und/oder geometrische Isomere in reiner Form oder in Form einer Mischung sowie deren eventuelle pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit einer Säure oder Base.

4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-O-(2-Oxopropyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-O-Ethoxycarbonylmethyl-3'-O-cyclopentyldiosmetin.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-O-(N,N-Dimethylaminocarbonylmethyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-O-(N-Methoxy-N-methylaminocarbonylmethyl)-3'-O-cyclopentyldiosmetin.

8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-O-(N,N-Methylaminocarbonylmethyl)-3'-O- cyclopentyldiosmetin.

9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-O-(N,N-Dimethylaminocarbonylmethyl)-3'-O-(exo-norborn-2-yl)-diosmetin.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II):

in der R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,

mit der Verbindung der Formel (III):

in der R&sub1;, R&sub2; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

in Gegenwart von Lithium-bis(trimethylsilyl)-amid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):

- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche durch Erhitzen in Eisessig und in Gegenwart von Schwefelsäure zu der Verbindung der Formel (V) cyclisiert wird:

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche schließlich:

- entweder mit einer Verbindung der Formel (VIa):

Y-Alk-Hal (VIa)

in der Y und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom ausgewählt aus Chlor, Brom und Iod bedeutet,

in Gegenwart von Kaliumhydrogencarbonat in der Wärme und unter einer inerten Atmosphäre in einem polaren aprotischen Lösungsmittel,

- oder mit einer Verbindung der Formel (VIb):

Y-Alk-OH (VIb)

in der Y und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

in Gegenwart von Azodicarbonsäureethylester und Triphenylphosphin gekuppelt wird zur Bildung der Verbindungen der Formel (I), welche gegebenenfalls und gewünschtenfalls:

- mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführung über Kohle oder Harz gereinigt werden können,

- mit Hilfe klassischer Trennmethoden in ihre eventuellen optischen und/oder geometrischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt werden können und/oder

- mit Hilfe einer Säure oder Base in die pharmazeutisch annehmbaren Salze umgewandelt werden können.

11. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend die Produkte der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Kombination mit einem oder mehreren inerten und pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.

12. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 11, die als Inhibitoren der Phosphodiesterase der Gruppe 4 wirken.