DE69607344T2 - Verfahren zur herstellung von n,n'-disubstituierten cyclischen harnstoffen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von n,n'-disubstituierten cyclischen harnstoffenInfo
- Publication number
- DE69607344T2 DE69607344T2 DE69607344T DE69607344T DE69607344T2 DE 69607344 T2 DE69607344 T2 DE 69607344T2 DE 69607344 T DE69607344 T DE 69607344T DE 69607344 T DE69607344 T DE 69607344T DE 69607344 T2 DE69607344 T2 DE 69607344T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- substituted
- phenyl
- alkyl
- sub2
- sup4
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims description 74
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 11
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 title 1
- -1 phenoxy, benzyloxy Chemical group 0.000 claims description 412
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 134
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 109
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 97
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 90
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 101100311330 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) uap56 gene Proteins 0.000 claims description 75
- 101150018444 sub2 gene Proteins 0.000 claims description 75
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 65
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 102220518365 Casein kinase I isoform gamma-2_R12A_mutation Human genes 0.000 claims description 58
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 54
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 42
- 102220632799 Immunoglobulin heavy variable 1-69_R11A_mutation Human genes 0.000 claims description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 37
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 35
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 34
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 33
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 102220518364 Casein kinase I isoform gamma-2_R14A_mutation Human genes 0.000 claims description 28
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 27
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 102220518288 Casein kinase I isoform gamma-2_R13A_mutation Human genes 0.000 claims description 26
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 26
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 24
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 23
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 20
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 20
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 15
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 101100240519 Caenorhabditis elegans nhr-13 gene Proteins 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 13
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 12
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 12
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 10
- 102220095348 rs876659304 Human genes 0.000 claims description 10
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical group ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical group C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- FKWUPVHNVKGGSD-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[2,3-c]pyrazole Chemical group C1=NNC2=C1C=CS2 FKWUPVHNVKGGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LJMZRBZETLXDSO-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[3,2-c]pyrazole Chemical group N1N=CC2=C1C=CS2 LJMZRBZETLXDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 6
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910007161 Si(CH3)3 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- XYMVZPOXZCDCNP-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl cyanide Chemical compound NS(=O)(=O)C#N XYMVZPOXZCDCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HCUOEKSZWPGJIM-YBRHCDHNSA-N (e,2e)-2-hydroxyimino-6-methoxy-4-methyl-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound COCC([N+]([O-])=O)\C(C)=C\C(=N/O)\C(N)=O HCUOEKSZWPGJIM-YBRHCDHNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101001109689 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 4 group A member 3 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000598778 Homo sapiens Protein OSCP1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001067395 Mus musculus Phospholipid scramblase 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101150020251 NR13 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 229910003844 NSO2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102100022673 Nuclear receptor subfamily 4 group A member 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- HBWDWGMBZIFBQE-UHFFFAOYSA-N benzylboronic acid Chemical compound OB(O)CC1=CC=CC=C1 HBWDWGMBZIFBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- KQBWUPMFKBDNJJ-UHFFFAOYSA-N n-methoxymethanimine Chemical compound CON=C KQBWUPMFKBDNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEUNNNXEJUBNCO-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxymethanimine Chemical compound C=NOCC1=CC=CC=C1 YEUNNNXEJUBNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005302 thiazolylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 15
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 11
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 11
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 8
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N Chlorodibromomethane Chemical compound ClC(Br)Br GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N hexafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical group [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethyl-1H-pyrrole Chemical compound CC1=CC=C(C)N1 PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- FMWLUWPQPKEARP-UHFFFAOYSA-N bromodichloromethane Chemical compound ClC(Cl)Br FMWLUWPQPKEARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPDYKABXINADKS-LURJTMIESA-N (2s)-2-(methylazaniumyl)hexanoate Chemical compound CCCC[C@H](NC)C(O)=O FPDYKABXINADKS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CCQGGCWKGAMHGT-KKMMWDRVSA-N (2s)-2-[(4-aminocyclohexyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCC(N)CC1 CCQGGCWKGAMHGT-KKMMWDRVSA-N 0.000 description 1
- VDEMEKSASUGYHM-AXDSSHIGSA-N (2s)-3-phenylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCCC1C1=CC=CC=C1 VDEMEKSASUGYHM-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 1
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000424 1,2-diol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical group 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQDQZEZWWRPNQH-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1CN2 KQDQZEZWWRPNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYCNOBNEBXGHKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhydrazinyl)acetic acid Chemical compound CNNCC(O)=O VYCNOBNEBXGHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLTMYNWFSDZKKI-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)benzoic acid Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C(O)=O CLTMYNWFSDZKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQJAWZCYNRBZDL-UHFFFAOYSA-N 2-(methylazaniumyl)butanoate Chemical compound CCC(NC)C(O)=O CQJAWZCYNRBZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- GBUGXAULUBTJFM-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(methylamino)amino]acetic acid Chemical compound CNN(NC)CC(O)=O GBUGXAULUBTJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPMDPDAFINLIV-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethanol Chemical compound OCC[N+]([O-])=O KIPMDPDAFINLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- GSWYUZQBLVUEPH-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)benzoate Chemical compound NCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GSWYUZQBLVUEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHABBYNLBYZCKP-UHFFFAOYSA-N 4-aminopiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCNCC1 KHABBYNLBYZCKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- MTPBUCCXRGSDCR-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylpyridine Chemical class C1CCCCN1C1=CC=NC=C1 MTPBUCCXRGSDCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical class C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- CYBHWCLUGRHMCK-UHFFFAOYSA-N 4aH-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3C=CC=CC3=NC2=C1 CYBHWCLUGRHMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFKRAQJDTVSWNX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-benzylpentanoic acid Chemical compound NCCCC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HFKRAQJDTVSWNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYGRFAAQVVFLP-UHFFFAOYSA-O [CH2-]C(C(N)[NH3+])=O Chemical compound [CH2-]C(C(N)[NH3+])=O NTYGRFAAQVVFLP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YQKFJYBRZVNXKQ-UHFFFAOYSA-N [Na].BC#N Chemical compound [Na].BC#N YQKFJYBRZVNXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 150000001607 bioavailable molecules Chemical class 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004320 controlled atmosphere Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N cyclopentylidene Chemical group [C]1CCCC1 PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)C MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004624 phenarsazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3[As]=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1[C]C1=CC=CC=C1 XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000172 poly(styrenesulfonic acid) Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940005642 polystyrene sulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical class 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIVNUPLBOUZMR-UHFFFAOYSA-N trioxepane Chemical group C1CCOOOC1 QQIVNUPLBOUZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOKCASCDEZOEDJ-UHFFFAOYSA-N trioxepane-4,4-diamine Chemical compound NC1(N)CCCOOO1 KOKCASCDEZOEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D323/00—Heterocyclic compounds containing more than two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen Verfahren zur Herstellung von N,N'- disubstituierten cyclischen Harnstoffen aus linearen Diaminodiolen. Diese cyclischen Harnstoffverbindungen sind als HIV-Protease-Inhibitorverbindungen für die Behandlung einer HIV- Infektion verwendbar.
- Die Ausgangsmaterialien für die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind lineare Diaminodiole. Zu diesen Verbindungen gehören am C-2 symmetrische und pseudosymmetrische Nichtpeptidverbindungen, welche als Proteaseinhibitoren biologische Aktivität gegenüber dem Aids-Virus (HIV) haben. Zahlreiche Verfahren zu ihrer Herstellung werden in der Literatur gefunden. Die N,N'- disubstituierten cyclischen Harnstoffprodukte der Verfahren der vorliegenden Erfindung haben ebenfalls als Proteaseinhibitoren gegenüber dem Aids-Virus (HIV) biologische Aktivität für die Behandlung einer HIV- Infektion gezeigt.
- Lineare Diaminodiole und Verfahren zu ihrer Herstellung werden in der Literatur gefunden, zum Beispiel in den folgenden Dokumenten: Kempf et al., J. Org. Chem. 57, 5692-5700 (1992); Livermore et al., J. Med. Chem. 36, 3784-3794 (1993); Lam et al., Science 263, 380-384 (1994); Sowin et al., WO 93/23361; Jadhav et al., Bioorganic & Med. Chem. Lett. 2, 353-356 (1992); Jadhav et al., US-Patentschrift 5294720 (erteilt am 15. 3. 94); Dreyer et al., Biochemistry 32 (3), 9377 (1993); Kanadische Patentanmeldung 2026382 (Deutsche Patentanmeldung DE 4030350); Europäische Patentanmeldung Nr. WO 92/00948; US-Patentschrift 4837204; und Europäische Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer 486948.
- Acetonid wurde bei der Herstellung von linearen HIV-Protease-Inhibitoren verwendet, um die DioliXinktion zu schützen (Baker et al., J. Org. Chem. 58, 3277-3284 (1993); Baker et al., Tetrahedron Lett. 33, 1581-1584 (1992)).
- Lam et al., PCT International Publication Number WO 93/07128, EP 402646 A1, und die gemeinschaftlich abgetretene US-Patentschrift 5610294 offenbaren cyclische Carbonylverbindungen und Derivate davon, welche als HIV-Protease-Inhibitoren für die Behandlung einer HIV-Infektion verwendbar sind. Derartige cyclische Verbindungen, welche unter Verwendung der Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, sind nichtpeptidische, oral biologisch verfügbare Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht, verwendbar als Inhibitoren der HIV-Protease und für die Behandlung einer HP/-Infektion.
- Die gemeinschaftlich abgetretene US-Patentschrift 5559252 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff unsubstituierten linearen Diaminodiolen mit einer schützenden Acetonidgruppe für das Diol, wie in Schema 1 gezeigt ist, und die Cyclisierung des am Stickstoff unsubstituierten acetonidgeschützten linearen Diaminodiols (V), wobei als Produkt eine cyclische Harnstoffverbindung erzeugt wird. SCHEMA 1.
- Die gemeinschaftlich abgetretene US-Patentschrift 5530124 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff unsubstituierten cyclischen Dihydroxyharnstoffen mit einer schützende Acetonidgruppe für das Diol, wie nachstehend in Schema 2 gezeigt ist. Die Cyclisierung zu dem cyclischen Harnstoff findet an dem Diaminodiol (VI) statt, bei welchem der Stickstoff ungeschützt ist und die Hydroxyle eine acyclische schützende Gruppe tragen. Die Diol schützende Gruppe mußte auf halbem Wege durch die Synthese geändert werden, um die Ausbeuten der Cyclisierung und Alkylierung zu optimieren. SCHEMA 2.
- Die gemeinschaftlich abgetretene US-Patentschrift 5466797 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff unsubstituierten cyclischen Dihydroxyharustoffen mit einer schützende Trioxepangruppe Rk das Diol, wie in Schema 3 gezeigt ist. In diesem Fall findet die Cyclisierung zu dem cyclischen Harnstoff an dem am Stickstoff unsubstituierten trioxepangeschützten Diaminodiol (IV) statt. SCHEMA 3.
- Die gemeinschaftlich abgetretene US-Patentschrift 5508400 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von symmetrisch oder unsymmetrisch am Stickstoff disubstituierten oder am Stickstoff monosubstituierten cyclischen Harnstoffen mit einem breiten Bereich von Hydroxy schützenden Gruppen für das Diol, wie nachstehend in Schema 4 gezeigt ist. In diesem Verfahren ist eine chromatographische Trennung des unsubstituierten und monosubstituierten cyclischen Harnstoffs erforderlich. Unter den in diesem Dokument offenbarten Bedingungen findet eine Cyclisierung des am Stickstoff disubstituierten hydroxylgeschützten Diaminodiols mit 1,1'-Carbonyldümidazol nicht statt. SCHEMA 4.
- Die gemeinschaftlich abgetretene US-Patentschrift nicht 5610294 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von symmetrisch oder unsymmetrisch am Stickstoff disubstituierten oder am Stickstoff monosubstituiechenden cyclischen Harnstoff, wie in gezeigt verschiedenen Hydroxy schützenden Gruppen durch Cyclisierung eines un- (R²² und R²³ sind H), mono- (eines von R²² und R²³ ist H und das andere ist nicht Wasserstoff) oder disubstituierten (beide R²² und R²³ sind nicht Wasserstoff) linearen Diaurins zu dem entsprechenden cyclischen Harnstoff, wie in Schema 5 gezeigt ist. SCHEMA 5.
- Ebenfalls offenbart in diesem Dokument ist die Cyclisierung eines am Stickstoff unsubstituierten acetonidgeschützten Diaminodiols mit CDI. Es wurde gezeigt, daß die Cyclisierung eines am Stickstoff unsubstituierten bis-Mem-geschützten Diaminodiols in hoher Ausbeute erfolgt. Die Cyclisierung eines bis- Mem-geschützten Bis-monophenylhydrazinodiols (I) mit Phosgen zu dem entsprechenden cyclischen Harnstoff (II), wie sie nachstehend in Schema 6 gezeigt ist, wird in diesem Dokument offenbart. SCHEMA 6.
- Die Verwendung von acyclischen Diol schützenden Gruppen erlaubte hohe Cyclisierungsausbeuten, aber erzeugte Zwischenprodukte, welche unerwünschte Öle waren. Diese Zwischenprodukte führten auch zu geringeren Ausbeuten in den nachfolgenden Schritten des Verfahrens.
- Trotz der verschiedenartigen Verfahren zu ihrer Herstellung gibt es noch einen Bedarf für wirksamere und kosteneffektivere Verfahren zur Herstellung derartiger cyclischer Harnstoffverbindungen als HIV-Protease-Inhibitoren in hohen Ausbeuten aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien. Die vorliegende Erfindung stellt verbesserte Verfahren zur Synthese derartiger cyclischer Harnstoffverbindungen als HIV-Protease-Inhibitoren und Verfahren zur Synthese von Zwischenprodukten für die Synthese derartiger cyclischer Harnstoffverbindungen als HiV-Protease-Inhibitoren bereit.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt ein Verfahren, welches erlaubt, daß die gesamte Syntheseabfolge, die zu den gewünschten HIV-Protease-Inhibitoren führt, unter Verwendung des billigen Acetonids oder Oxydimethylen-1,3-diyls als schützenden Gruppen ausgeführt wird. Die vorliegende Erfindung umfaßt eine anfängliche reduktive Alkylierung des Diamins, die ein kristallines Zwischenprodukt in hoher Ausbeute liefert. Diese Zwischenverbindung wird mit Phosgen einer Cyclisierung in hoher Ausbeute unterworfen, wobei ein weiteres kristallines Zwischenprodukt erzeugt wird, wodurch ein optimales Verfahren bereitgestellt wird. Zu den Vorteilen der vorliegenden Erfindung gehören: a) Verringerung der Anzahl der chemischen Schritte; b) Zunahme der Gesamtausbeute; und c) Erzeugung von kristallinen Zwischenprodukten.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff substituierten cyclischen Harnstoffverbindungen und Zwischenprodukten dafür, welche Verbindungen imstande sind, HIV-Protease und HIV-Proliferation zu hemmen, und für die Behandlung einer HIV-Infektion verwendbar sind.
- [1] Durch diese Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), (III) und (IV) bereitgestellt:
- wobei:
- R&sup4; und R&sup7; unabhängig aus den folgenden Gruppen ausgewählt sind:
- C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
- C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
- C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
- R¹¹ aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- H Keto, Halo en, C an, -CH&sub2;NR¹³R¹&sup4; -NR¹³R¹&sup4; -CO&sub2;R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, -S(O)mR¹³, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, -C(=O)NR¹³R¹&sup4;, -NR¹&sup4;C(=O)R¹³, =NOR¹&sup4;, -NR¹&sup4;C(=O)OR¹&sup4;, -OC(=O)NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³C(=O)NR¹³R¹&sup4;, -NR¹&sup4;SO&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NR¹&sup4;SO&sub2;R¹³, -SO&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -OP(O)(OR¹³)&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylmethyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenoxy, Benzyloxy, Nitro, C&sub7;-C&sub1;&sub0;- Arylalkyl, Hydroxamsäure, Hydrazid, Boronsäure, Sulfonamid, Formyl, C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit -NR¹³R¹&sup4;, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxycarbonyl, Pyridylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonylamino, -OCH&sub2;CO&sub2;H, 2-(1-Morpholino)ethoxy, Azido, -C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;); oder
- C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, substituiert mit 0-2 R¹²;
- C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 0-2 R¹²
- Aryl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)-, substituiert mit 0-2 R¹²;
- C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, substituiert mit 0-2 R¹²;
- C&sub6;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, substituiert mit 0-2 R¹²;
- C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylcarbonyloxy, substituiert mit 0-2 R¹²;
- einem carbocyclischen C&sub5;-C&sub1;&sub4;-Rest, substituiert mit 0-3 R¹²;
- einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1 bis 4 Heteroatome enthält,
- unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-3 R¹² substituiert ist;
- R11A aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- H, Keto, Halogen, Cyan, -CH&sub2;N(R13A)(R14A), -OR13A -N(R13A)(R14A), -CO&sub2;H, -OC(=O)(C&sub1;-C&sub3;- alkyl), -OH, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, -C(=O)NH&sub2;, -OC(=O)NH&sub2;, -NHC(=O)NH&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, Benzyl, Phenethyl, Phenoxy, Benzyloxy, Nitro, CrCio-Arylalkyl, Hydroxamsäure, Hydrazid, Boronsäure, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit -NH&sub2;, C&sub1;-C&sub4;- Hydroxyalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl C&sub1;-C&sub4;- Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonylamino, -OCH&sub2;CO&sub2;H, 2-(1-Morpholino)ethoxy, Azido, Aryl(C&sub1;-C&sub3;- alkyl)-; oder
- C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, substituiert mit 0-2 R12A, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 0-2 R12A, Aryl(C&sub1;-C&sub3;- alkyl)-, substituiert mit 0-2 R12A;
- einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-3 R12A substituiert ist; oder
- -SOmR13A, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit Cl, F, Br, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy oder OH substituiert ist; oder
- in einer anderen Ausführungsform R11A and R¹&sup6;, wenn Substituenten an benachbarten Kohlenstoffatomen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen sein können, wobei ein 5-6-gliedriges carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem erzeugt wird, wobei das carbocyclische oder heterocyclische Ringsystem gegebenenfalls mit Cl, F, Br, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder OH substituiert ist;
- R¹², wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenoxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -CO&sub2;H, Hydroxamsäure, Hydrazid, Boronsäure, Sulfonamid, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, -OR¹³, -NR¹³R¹&sup4;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit -NR¹³R¹&sup4;, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, gegebenenfalls substituiert mit -Si(CH&sub3;)&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, C&sub1;-C&sub4;- Halogenalkyh C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonylamino, -S(O)mR¹³, -SO&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NHSO&sub2;R¹&sup4;, -OCH&sub2;CO&sub2;R¹³, 2-(1-Morpholino)ethoxy, -C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;); oder
- einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel;
- oder R¹² eine Kette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sein kann, gebunden an benachbarte Kohlenstoffatome auf dem Ring, wobei ein kondensierter 5- oder 6-gliedriger Ring erzeugt wird, wobei der 5- oder 6-gliedrige Ring gegebenenfalls an den aliphatischen Kohlenstoffatomen mit Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy oder -NR¹³R¹&sup4; substituiert ist; oder
- wenn R¹² an ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist, es =O oder =S sein kann, oder wenn an Schwefel gebunden ist, es =O sein kann;
- R¹² wenn ein Substituent am Stickstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, -CH&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³R¹&sup4;, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, C&sub1;- C&sub4;-Halogenalkyh C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, -CO&sub2;H, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkylcarbonyl, -C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;);
- R12A, wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenoxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -CO&sub2;H, Hydroxamsäure, Hydrazid, Boronsäure, Sulfonamid, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, -OR13A, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, gegebenenfalls substituiert mit -Si(CH&sub3;)&sub3;, C&sub1;-C&sub4;- Hydroxyalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;- Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonylamino, -S(O)mMe, -SO&sub2;NH&sub2;, -NHSO&sub2;Me, -OCH&sub2;CO&sub2;R13A, 2-(1- Morpholino)ethoxy; oder
- einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel; oder
- R12A eine Kette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sein kann, gebunden an benachbarte Kohlenstoffatome auf dem Ring, wobei ein kondensierter 5- oder 6-gliedriger Ring erzeugt wird, wobei der 5- oder 6-gliedrige Ring gegebenenfalls an den aliphatischen Kohlenstoffatomen mit Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy oder -NH&sub2; substituiert ist; oder,
- wenn R12A an ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist, es =O oder =S sein kann, oder wenn R12A an Schwefel gebunden ist, es =O sein kann;
- R12A, wenn ein Substituent am Stickstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub5;- Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxycarbonyl, -CO&sub2;H, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyl;
- R¹³ unabhängig ausgewählt ist aus:
- H;
- einem Heterocyclus, substituiert mit 0-3 R11A and 0-1 R¹&sup6;;
- Phenyl, substituiert mit 0-3 R11A;
- Benzyl, substituiert mit 0-3 R11A;
- C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiert mit 0-3 R11A
- C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, substituiert mit 0-3 R11A;
- C&sub2;-C6-Alkylcarbonyl, substituiert mit R11A;
- C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, substituiert mit 0-3 R"";
- C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl, substituiert mit 0-3 R11A;
- C&sub3;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, substituiert mit 0-3 R11A ;
- einer Amin schützenden Gruppe, wenn R¹³ an N gebunden ist;
- einer Hydroxyl oder Carboxyl schützenden Gruppe, wenn R¹³ an O gebunden ist;
- R¹&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus:
- Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, einer Amin schützenden Gruppe, wenn R¹&sup4; an N gebunden ist, einer Hydroxyl oder Carboxyl schützenden Gruppe, wenn R¹&sup4; an O gebunden ist; und
- C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiert mit 0-3 Gruppen, ausgewählt aus OH, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, R¹³ und R¹&sup4; sich in einer anderen Ausführungsform verbinden können, wobei -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -CH&sub2;CH&sub2;N(R¹&sup5;)CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;- erzeugt wird;
- R13A und R14A unabhängig aus: H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind;
- R13A und R14A sich in einer anderen Ausführungsform verbinden können, wobei -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -CH&sub2;CH&sub2;N(R¹&sup5;)CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;- erzeugt wird;
- R¹&sup5; H oder CH&sub3; ist;
- R¹ unabhängig ausgewählt ist aus:
- Halogen, -CN, -NO&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, Phenethyl, Phenoxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;- C&sub4;-Alkylcarbonyl, Benzyloxy, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy oder Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit Cl, F, Br, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder OH substituiert ist, oder
- in einer anderen Ausführungsform R11A and R¹&sup6;, wenn Substituenten an benachbarten Kohlenstoffatomen, mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen sein können, wobei ein 5-6-gliedriges carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem erzeugt wird, wobei das carbocyclische oder heterocyclische Ringsystem gegebenenfalls mit Cl, F, Br, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder OH substituiert ist;
- R²&sup0; und R²¹ unabhängig ausgewählt sind aus:
- C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
- C&sub3;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
- C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
- C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
- C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
- Benzoyl, substituiert mit 0-3 R¹²;
- Phenoxycarbonyl, substituiert mit 0-3 R¹²;
- Phenylaminocarbonyl, substituiert mit 0-3 R¹²;
- einer Hydroxyl schützenden; oder
- einer beliebigen Gruppe, die, wenn an ein Säugetierversuchsobjekt verabreicht, abspaltet, wobei eine freie Hydroxylgruppe erzeugt wird;
- R²&sup0; und R²¹ mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen sein können, wobei eine Gruppe erzeugt wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
- -O-C(-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)-O-, -O-C(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;-O-, -O-C(CH&sub3;)(CH&sub2;CH&sub3;)-O-, -O- C(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;-O-, -O-C(CH&sub3;)(CH&sub2;CH(CH&sub3;)CH&sub3;)-O-, -O-CH(phenyl)-O-, -OCH&sub2;SCH&sub2;O-, -OCH&sub2;OCH&sub2;O-, -OS(=O)O-, -OC(=O)O-, -OCH&sub2;O-, -OC(=S)O-, -OS(=O)&sub2;O-, -OC(=O)C(=O)O-, -OC(CH&sub3;)&sub2;O- und -OC(OCH&sub3;)(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;)O-;
- m 0, 1 oder 2 ist;
- R²² aus den folgenden ausgewählt ist:
- C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, substituiert mit 0-3 R³¹;
- C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, substituiert mit 0-3 R³¹;
- C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, substituiert mit 0-3 R³¹;
- einem carbocyclischen C&sub3;-C&sub1;&sub4;-Ringsystem, substituiert mit 0-5 R³¹ and 0-5 R³²;
- einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R³² substituiert ist;
- R²³=R²²,
- R³¹ aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- -OH, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -CO&sub2;R¹&sup5;, -COR¹&sup5;, Keto Halogen Cyan -CH&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³R¹&sup4; -CO&sub2;R¹³, -C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, -S(O)mR¹³, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, -C(=O)NR¹³R¹&sup4;, -NR¹&sup4;C(=O)R¹³, =NOR¹&sup4;, -NR¹&sup4;C(=O)OR¹&sup4;, -OC(=O)NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³C(=O)NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³C(=S)NR¹³R¹&sup4;, -NR¹&sup4;SO&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NR¹&sup4;SO&sub2;R¹³, -SO&sub2;NR¹³R¹&sup4;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub5;- Cycloalkylmethyl, Benzyl, Phenethyl, Phenoxy, Benzyloxy, Nitro, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, Hydroxamsäure, Hydrazid, Oxim, Boronsäure, Sulfonamid, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit -NR¹³R¹&sup4;, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;- C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonylamino, -OCH&sub2;CO&sub2;R¹³, 2-(1-Morpholino)ethoxy, Azido, -C(R¹&sup4;)=(OR¹&sup4;); oder
- einem carbocyclischen C&sub5;-C&sub1;&sub4;-Rest, substituiert mit O-5 R³²; oder
- einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R³² substituiert ist;
- R³², wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- Phenethyl, Phenoxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, Hydrazid, Oxim, Boronsäure, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkylcarbonyloxy, -NHSO&sub2;R¹&sup4;, Benzyloxy, Halogen, 2-(1-Morpholino)ethoxy, -CO&sub2;R¹³, Hydroxamsäure, -CONR¹³NR¹³R¹&sup4;, Cyan, Sulfonamid, -CHO, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, NR¹³R¹&sup4;, C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;), NO&sub2;, -OR¹³, -NR&sup4;&sup0;R&sup4;¹, -SOmR¹³, -SOmNR¹³R¹&sup4;, -C(=O)NR¹³R¹&sup4;, -OC(=O)NR¹³R¹&sup4;, -C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹¹, -B(OH)&sub2;, -OCO&sub2;R¹³, Phenyl,
- -C(=O)NR¹³-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-NR¹³R¹&sup4;, -C(=O)NR&sup4;&sup0;R&sup4;¹, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;- Halogenalkoxy, C&sub2;-C&sub4;-Halogenalkenyl, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkinyl; oder
- -C(=O)NR¹³C(R¹¹)&sub2;NR¹³R¹&sup4;, C(=O)NR¹³C(R¹¹)&sub2;NR¹³CO&sub2;R¹³, -C(-O)NR¹³-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl) NR¹³CO&sub2;R¹³, -C(=O)N(R¹³)-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-R¹¹, -C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³CO&sub2;R¹³, -C(=O)-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-NR¹³R¹&sup4;, -C(=O)-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)- NR¹³CO&sub2;R¹³; oder
- -(CH&sub2;)pOR¹³, -(CH&sub2;)pNHR¹³, -(CH&sub2;)pCONHR¹³, -(CH&sub2;)pSO&sub2;NHR¹³, -(CH&sub2;)nNHCOR¹³, -(CH&sub2;)PNHCO&sub2;R¹³, -(CH&sub2;)nOCONHR¹³, -(CH&sub2;)pNHCONHR¹³, -(CH&sub2;)PC(=NH)NHR¹³;
- oder
- C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, substituiert mit 0-4 Gruppen, ausgewählt aus: R¹¹, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, -CO&sub2;R¹³, -C(=O)NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³R¹&sup4; oder OH; oder
- C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 0-4 Gruppen, ausgewählt aus: R¹¹, =NR¹&sup4;, =NNR¹³C(=O)NR¹³R¹&sup4;, =NNR¹³C(=O)OR¹³ oder -NR¹³R¹&sup4;; oder
- C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, substituiert mit 0-4 R¹¹, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, substituiert mit 0-4 R¹¹; oder einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, substituiert mit 0-2 R¹²; oder
- oder R³² eine Kette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sein kann, gebunden an benachbarte Kohlenstoffatome auf dem Ring, wobei ein kondensierter 5- oder 6-gliedriger Ring erzeugt wird, wobei der 5- oder 6-gliedrige Ring gegebenenfalls an den aliphatischen Kohlenstoffatomen mit Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy oder -NR¹³R¹&sup4; substituiert ist;
- oder, wenn R³² an ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist, es =O, =S, =NOH sein kann;
- oder, wenn R³² an Schwefel gebunden ist, es =O sein kann;
- p 0, 1 oder 2 ist;
- n 1 oder 2 ist;
- R³², wenn ein Substituent am Stickstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, -CH&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³R¹&sup4;, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, C&sub1;- C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, -CO&sub2;H, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkylcarbonyl, -C(R¹&sup4;) = N(OR¹&sup4;);
- R&sup4;&sup0; aus: H, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ausgewählt ist; und
- R&sup4;¹ ausgewählt ist aus:
- -C(=O)NR¹³R¹&sup4;;
- -C(=O)NR¹³NR¹³R¹&sup4;;
- -C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³CO&sub2;R¹&sup4;;
- -C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³R¹&sup4;;
- -C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³CO&sub2;R¹³;
- -C(=O)H;
- -C(=O)R¹¹;
- -C(=O)-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-NR¹³CO&sub2;R¹&sup4;;
- -C(=O)-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-NR¹³CO&sub2;R¹³;
- 1-3 Aminosäuren, miteinander über Amidbindungen verbunden und mit dem N-Atom über das Carboxylatende verbunden;
- mit der Maßgabe, daß funktionelle Gruppen in R&sup4;, R&sup7;, R²² und R²³ einschließlich, ohne aber darauf beschränkt zu sein, Amine, Carboxyle, Ketone, Aldehyde, Hydrazine, Guanidine, Hydroxamsäuren, Alkohole, Oxime und Thiole, die in den Schritten (1) und (2) des vorliegenden Verfahrens reaktiv sind, so geschützt werden, daß die schützenden Gruppen entfernt werden können oder die funktionellen Gruppen gemäß des nachstehenden Schritts (3) dieses Verfahrens in andere funktionelle Gruppen umgewandelt werden können;
- wobei das Verfahren die Schritte umfaßt:
- Schritt (1): Erzeugung eines sekundären Amins: Inkontaktbringen eines Amins der Formel (I):
- in einem geeigneten Lösungsmittel mit mindestens etwa zwei Moläquivalenten eines Aldehyds, wobei das Aldehyd R²²-CHO oder R²³-CHO ist, wobei R²² und R²³ wie vorstehend defmiert sind, in Anwesenheit von mindestens etwa einem Moläquivalent einer Säure und mindestens etwa zwei Moläquivalenten eines geeigneten Imin-Reduktionsmittels für einen Zeitraum, der ausreichend ist, um eine Verbindung der Formel (II) zu erzeugen:
- welche isoliert wird; und
- Schritt (2): Erzeugung eines cyclischen Harnstoffs: Inkontaktbringen des sekundären Amins der Formel (II) in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel bei einer geeigneten Temperatur in Anwesenheit von mindestens etwa einem Moläquivalent eines gehinderten Amins als Base mit mindestens etwa 0,3 Moläquivalenten eines geeigneten Cyclisierungsmittels bei einer geeigneten Geschwindigkeit und für einen Zeitraum, der ausreichend ist, um eine Verbindung der Formel (III) zu erzeugen:
- welche gegebenenfalls ohne Isolierung in Schritt (3) überführt wird; und
- Schritt (3): Erzeugung der Verbindung (IV): Inkontaktbringen des cyclischen Harnstoffs der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem oder mehreren Reagenzien und/oder Bedingungen und/oder einer Kombination davon für einen Zeitraum, der ausreichend ist, um die Aufhebung des Schutzes der Diolgruppe (d. h. die Umwandlung von R²&sup0; und R²¹ in H) und die Aufhebung des Schutzes und/oder die Umwandlung von funktionellen Gruppen in R&sup4;, R&sup7;, R²² und R²³ in die Form der gewünschten funktionellen Gruppen in den Substituenten R&sup4;, R&sup7;, R²² und R²³ zu bewirken, um die gewünschte Verbindung der Formel (IV) zu erzeugen.
- Die Verfahren der vorliegenden Erfindung können allgemein durch Schema 7 dargestellt werden. SCHEMA 7.
- [2] Bevorzugt in der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, wie es vorstehend beschrieben ist, wobei:
- R&sup4; und R&sup7; unabhängig aus den folgenden Gruppen ausgewählt sind:
- C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
- C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
- R¹¹ aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- H Keto Halogen, C an, -CH&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³R¹&sup4;, -CO&sub2;R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, -S(O)mR¹³ C&sub2;- C&sub4;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, substituiert mit 0-2 R¹², C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 0-2 R¹², Aryl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)-, substituiert mit 0-2 R¹², einem carbocyclischen C&sub5;-C&sub1;&sub4;-Rest, substituiert mit 0-3 R¹²;
- einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-3 R¹² substituiert ist;
- R11A aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- H Keto Halogen, Cyan, -CH&sub2;N(R13A)R(14A), -OR13A, -N(R13A)(R14A), C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylmethyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, substituiert mit 0-2 R12A, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 0-2 R12A, Aryl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)-, substituiert mit 0-2 R12A;
- NO&sub2;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit Cl, F, Br, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, OCH&sub3; oder OH substituiert ist;
- einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-3 R12A substituiert ist;
- R¹², wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Benzyloxy, Halogen, Nitro, Cyan, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, -OR¹³, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, gegebenenfalls substituiert mit -Si(CH&sub3;)&sub3;, C&sub1;-C&sub4;- Hydroxyalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, -S(O)mR¹³, CF&sub3;, 2-(1-Morpholino)ethoxy, - CO&sub2;H, Hydroxamsäure, Hydrazid, -C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;), Sulfonamid; oder
- einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel;
- R¹², wenn ein Substituent am Stickstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- Benzyl oder Methyl;
- R12A, wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Benzyloxy, Halogen, Nitro, Cyan, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy,
- -OR13A, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, gegebenenfalls substituiert mit -Si(CH&sub3;)&sub3;, -S(O)mMe; oder
- einem S- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel;
- R12A, wenn ein Substituent am Stickstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylmethyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyl, CF&sub3;, 2-(1-Morpholino)ethoxy, -CO&sub2;H, Hydroxamsäure, Hydrazid, -C(R14A)=N(OR14A), Sulfonamid;
- R¹³ unabhängig ausgewählt ist aus:
- einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
- und
- wobei der Heterocyclus mit 0-3 R11A und 0-1 R¹&sup6; substituiert ist;
- H;
- C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiert mit 0-3 R11A;
- C&sub3;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, substituiert mit 0-3 R11A;
- C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, substituiert mit 0-3 R11A;
- Benzyl, substituiert mit 0-3 R11A ;
- einer Amin schützenden Gruppe, wenn R¹³ an N gebunden ist;
- einer Hydroxyl oder Carboxyl schützenden Gruppe, wenn R¹³ an O gebunden ist;
- R¹&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus:
- Wasserstoff, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Benzyl, einer Amin schützenden Gruppe, wenn R¹&sup4; an N gebunden ist, einer Hydroxyl oder Carboxyl schützenden Gruppe, wenn R¹&sup4; an O gebunden ist;
- R¹³ und R¹&sup4; sich in einer anderen Ausführungsform verbinden können, wobei -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -CH&sub2;CH&sub2;N(R¹&sup5;)CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;- erzeugt wird;
- R13A und R14A unabhängig aus: H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind;
- R13A und R14A sich in einer anderen Ausführungsform verbinden können, wobei -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -CH&sub2;CH&sub2;N(R¹&sup5;)CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;- erzeugt wird;
- R¹&sup5; H oder CH&sub3; ist;
- R¹&sup6; unabhängig ausgewählt ist aus:
- Halogen, NO&sub2;, CN, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit Cl, F, Br, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, OCH&sub3; oder OH substituiert ist;
- R²&sup0; und R²¹ unabhängig ausgewählt sind aus:
- C&sub3;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
- C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
- Phenoxycarbonyl, substituiert mit 0-3 R¹²;
- einer Hydroxyl schützenden; oder
- einer beliebigen Gruppe, die, wenn an ein Säugetierversuchsobjekt verabreicht, abspaltet, wobei eine freie Hydroxylgruppe erzeugt wird;
- R²&sup0; und R²¹ auch mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen sein können, wobei eine Gruppe erzeugt wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
- -O-C(-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)-O-, -O-C(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;-O-, -O-C(CH&sub3;)(CH&sub2;CH&sub3;)-O-, -O- C(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;-O-, -O-C(CH&sub3;)(CH&sub2;CH(CH&sub3;)CH&sub3;)-O-, -O-CH(phenyl)-O-, -OCH&sub2;SCH&sub2;O-, -OCH&sub2;OCH&sub2;O-, -OCH&sub2;O-, -OC(CH&sub3;)&sub2;O-, -OC(OCH&sub3;)(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;)O-,
- R²² aus den folgenden ausgewählt ist:
- C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, substituiert mit 0-3 R³¹;
- C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl, substituiert mit 0-3 R³¹;
- C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, substituiert mit 0-3 R³¹;
- einem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, substituiert mit 0-3 R³¹ und 0-3 R³²;
- oder einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thiazol, Indazol, Thieno[2,3-c]pyrazol und Thieno[3,2-c]pyrazol, wobei der Heterocyclus mit 0-2 R³¹ substituiert ist;
- R²³=R²².
- R³¹ aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- -OH, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Cyan, Nitro, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy, -CO&sub2;R¹&sup5;, -COR¹&sup5;, Keto, Halogen, -CH&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³R¹&sup4;, -OR¹³, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;- Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, -CO&sub2;R¹³, -S(O)mR¹³;
- einem carbocyclischen C&sub5;-C&sub1;&sub4;-Rest, substituiert mit 0-5 R³²; oder
- einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R³² substituiert ist;
- R³², wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- Phenethyl, Phenoxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkoxyalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, -NHSO&sub2;R¹&sup4;, Benzyloxy, Halogen, 2-(1-Morpholino)ethoxy, -CO&sub2;R¹³, -CONR¹³NR¹³R¹&sup4;, Cyan, Sulfonamid, -CHO, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, -NR¹³R¹&sup4;, -NO&sub2;, -OR¹³, -NR&sup4;&sup0;R&sup4;¹, -SOmR¹³, SOmNR¹³R¹&sup4;, -C(=O)NR¹³R¹&sup4;, OC(=O)NR¹³R¹&sup4;, -C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹¹, -OCO&sub2;R¹³, Phenyl, -C(=O)NR¹³-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-NR¹³R¹&sup4;, -C(=O)NR&sup4;&sup0;R&sup4;¹, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;- C&sub4;-Halogenalkoxy, C&sub2;-C&sub4;-Halogenalkenyl, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkinyl; oder
- -(CH&sub2;)pOR¹³, -(CH&sub2;)PNHR¹³, -(CH&sub2;)PCONHR¹³, -(CH&sub2;)pSO&sub2;NHR¹³, -(CH&sub2;)nOCONHR¹³, -(CH&sub2;)pNHCONHR¹³, -(CH&sub2;)pC(=NH)NHR¹³; oder
- -C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³R¹&sup4;; -C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³CO&sub2;R¹³; -C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³CO&sub2;R¹³; -C(=O)-(C&sub1;-C&sub4;- alkyl)-NR¹³R¹&sup4;; -C(=O)-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-NR¹³CO&sub2;R¹³; oder
- C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, substituiert mit 0-4 Gruppen, ausgewählt aus: R¹¹, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, -CO&sub2;R¹³, -C(=O)NR¹³R¹&sup4; oder -NR¹³R¹&sup4;; oder
- C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 0-4 Gruppen, ausgewählt aus: R¹¹, =NR¹&sup4;, =NNR¹³C(=O)NR¹³R¹&sup4; oder -NR¹³R¹&sup4;; oder
- C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, substituiert mit 0-4 R¹¹, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, substituiert mit 0-3 R¹¹; oder
- einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, substituiert mit 0-2 R¹²;
- R³², wenn ein Substituent am Stickstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, -CH&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³R¹&sup4;, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyl;
- R&sup4;&sup0; ausgewählt ist aus: H, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl; und
- R&sup4;¹ ausgewählt ist aus:
- -C(=O)NR¹³R¹&sup4;;
- -C(=O)NR¹³NR¹³R¹&sup4;;
- -C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³NR¹³R¹&sup4;;
- -C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³CO&sub2;R¹³;
- C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³CO&sub2;R¹³;
- -C(=O)H;
- -C(=O)R¹¹;
- -C(=O)-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-NR¹³R¹&sup4;;
- -C(=O)-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-NR¹³CO&sub2;R¹³;
- 1-3 Aminosäuren, miteinander über Amidbindungen verbunden und mit dem N-Atom über das Carboxylatende verbunden.
- [3] Stärker bevorzugt in der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, wie es vorstehend beschrieben ist, wobei:
- R&sup4; und R&sup7; unabhängig aus den folgenden Gruppen ausgewählt sind:
- C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, substituiert mit 0-2 R¹¹;
- R¹¹ aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- H, Halogen, -OR¹³, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, substituiert mit 0-2 R¹², C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 0-2
- R¹², Aryl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)-, substituiert mit 0-2 R¹²; Aryl, substituiert mit 0-2 R¹²;
- einem heterocyclischen Ringsystem, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxazolidinyl, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R¹² substituiert ist;
- R11A aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- H, Halogen, -OR13A, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, substituiert mit 0-2 R12A, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 0- 2 R12A, Aryl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)-, substituiert mit 0-2 R12A, Aryl, substituiert mit 0-2 R12A; oder
- NO&sub2;, Cyan, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit Cl, F, Br, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, OCH&sub3; oder OH substituiert ist; oder
- einem heterocyclischen Ringsystem, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxazolidinyl, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R12A substituiert ist;
- R¹², wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- Benzyloxy, Halogen, Methyl, Nitro, Cyan, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;- Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, -OR¹³, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, gegebenenfalls substituiert mit -Si(CH&sub3;)&sub3;, -S(O)mMe, CF&sub3;, 2-(1-Morpholino)ethoxy, Hydroxamsäure, Hydrazid, -C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;), Sulfonamid;
- R¹², wenn ein Substituent am Stickstoff, Methyl ist;
- R12A, wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- Benzyloxy, Halogen, Methyl, Nitro, Cyan, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;- Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, -OR13A, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, gegebenenfalls substituiert mit -Si(CH&sub3;)&sub3;, -S(O)mMe, CF&sub3;, 2-(1-Morpholino)ethoxy, &supmin;CO&sub2;H, Hydroxamsäure, Hydrazid, -C(R14A)=N(OR14A), Sulfonamid; oder
- R12A wenn ein Substituent am Stickstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist: Benzyl oder Methyl;
- R¹³ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
- einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
- und
- wobei der Heterocyclus mit 0-1 R11A und 0-1 R¹&sup6; substituiert ist;
- H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, Benzyl, einer Amin schützenden Gruppe, wenn R¹³ an N gebunden ist, und einer Hydroxyl oder Carboxyl schützenden Gruppe, wenn R¹³ an O gebunden ist;
- R¹&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
- Wasserstoff, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Allryl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, Benzyl, einer Amin schützenden Gruppe, wenn R¹&sup4; an N gebunden ist, einer Hydroxyl oder Carboxyl schützenden Gruppe, wenn R¹&sup4; an O gebunden ist;
- R¹³ und R¹&sup4; sich in einer anderen Ausführungsform verbinden können, wobei -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -CH&sub2;CH&sub2;N(R¹&sup5;)CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;- erzeugt wird;
- R13A und R14A unabhängig aus: H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind;
- R13A und R14A sich in einer anderen Ausführungsform verbinden können, wobei -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -CH&sub2;CH&sub2;N(R¹&sup5;)CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;- erzeugt wird;
- R¹&sup5; H oder CH&sub3; ist;
- R¹&sup6; unabhängig ausgewählt ist aus:
- Halogen, NO&sub2;, CN, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit Cl, F, Br, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, OCH&sub3; oder OH substituiert ist;
- R²&sup0; und R²¹ mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen sind, wobei eine Gruppe erzeugt wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
- -O-C(-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CHr)-O-, -O-C(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;-O-, -OCH&sub2;OCH&sub2;O-, -OCH&sub2;O- und -OC(CH&sub3;)&sub2;O-;
- R²² aus den folgenden ausgewählt ist:
- C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, substituiert mit 0-2 R³¹;
- C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, substituiert mit 0-2 R³²;
- Phenyl, substituiert mit 0-2 R³¹ und 0-2 R³²;
- oder einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thiazol, Indazol, Thieno[2,3-c]pyrazol und Thieno[3,2-c]pyrazol, wobei der Heterocyclus mit 0-2 R³¹ substituiert ist;
- R²³=R²²;
- R³¹ aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- -OH, -OCH&sub3;, Cyan, Nitro, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy, -CO&sub2;R¹&sup5;, -COR¹&sup5;, Halogen, -OR¹³, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, -CO&sub2;R¹³, -S(O)mR¹³;
- Aryl, substituiert mit 0-3 R³²; oder
- einem heterocyclisches Ringsystem, gewählt aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxazolidinyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Indazolyl, Benzoxazolinyl, Benzoxazolyl, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R³² substituiert ist;
- R³², wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- -(CH&sub2;)pOR¹³, -(CH&sub2;)pCONHR¹³, -(CH&sub2;)nOCONHR¹³, -(CH&sub2;)pNHCONHR¹³; oder
- -CONH&sub2;, -CO&sub2;H, -CHO, -CH&sub2;NHOH, -CH&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³R¹&sup4;, Hydroxy, Hydroxymethyl, -C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;), Halogen, Methoxy, Methyl, Nitro, Cyan, Allyloxy, -CO&sub2;CH&sub3;, -NHCHO, -NHCOCH&sub3;, -OCO&sub2;CH&sub3;, -CH=NCH&sub2;CH&sub2;OH, -OCONHCH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -OCONHCH&sub3;, Oxazolidinyl, -C C-CH&sub2;OH, -COCH&sub3;, Hydroxyethyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl (wobei das Alkyl mit 0-4 Halogen oder OH substituiert ist), Tetrazolyl, -OCH&sub2;CONH&sub2;, -CONHNH&sub2;, -CH=NNHCONH&sub2;, -CONHOCH&sub3;, -CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;OH, Adamantamido, Hydroxyethoxy, Dihydroxyethyl, -C(NH&sub2;)=NH, -CONHCH&sub3;, -B(OH)&sub2;, Benzyloxy, -CONHCH&sub2;CH&sub3;, -CON(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;, Methylthio, -SO&sub2;CH&sub3;, -NHCONH&sub2;, -NHCONHCH&sub3;, -NHCOCH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, -NHCOCH&sub2;NHCH&sub3;, -NHCOCH&sub2;NHCO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -NHCOCH&sub2;NH&sub2;, -NHCOCH(CH&sub3;)NHCO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -NHCOCH(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;)NHCO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -NHCOCH(CH&sub3;)NH&sub2;, -NHCOCH(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;)NH&sub2;, -CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, -CONHCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, -CONHCH(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;- imidazol, -COC(CH&sub3;)&sub3;, -CH(OH)CF&sub3;, -CO-imidazol, -CO-pyrazolyl, Oxadiazolidinonyl, -COCF&sub3;, -COCH&sub2;CH&sub3;, -COCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, Pyrazolyl, -SO&sub2;NH&sub2;, -C(CH&sub2;CH&sub3;)=N(OH), -C(CF&sub3;)=N(OH), Phenyl, Acetoxy, Hydroxyamino, -N(CH&sub3;)(CHO), Cyclopropylmethoxy, -CONR¹³R¹&sup4;, -CONHOH, (Diethylaminoethyl)aminocarbonyl, (N- Ethyl,N-methylaminoethyl)aminocarbonyl, (4-Methylpiperazinylethyl)aminocarbonyl, (Pyrrolidinylethyl)aminocarbonyl, (Piperidinylethyl)aminocarbonyl, -NHCOCH&sub2;NHCH&sub3;, N-(2-(4-Morpholino)ethyl)aminocarbonyl, N-(2-(N,N- Dimethylamino)ethyl)aminocarbonyl;
- p 0 ist; und
- R³², wenn ein Substituent am Stickstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- Benzyl oder Methyl.
- [4] Weiterhin bevorzugt in der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, wie es vorstehend beschrieben ist, wobei:
- R&sup4; und R&sup7; unabhängig C&sub1;-C&sub3;-Alkyl sind, substituiert mit 0-1 R¹¹;
- aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- H, Halogen, -OR¹³, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, substituiert mit 0-2 R¹², C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 0-2 R¹², Aryl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)-, substituiert mit 0-2 R¹², Aryl, substituiert mit 0-2 R¹²;
- einem heterocyclischen Ringsystem, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxazolidinyl, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R¹² substituiert ist;
- R11A aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- H, Halogen, -OR13A, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, substituiert mit 0-2 R12A, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 0- 2 R12A, Aryl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)-, substituiert mit 0-2 R12A, Aryl, substituiert mit 0-2 R12A; oder NO&sub2;, Cyan, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit Cl, F, Br, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, OCH&sub3; oder OH substituiert ist; oder
- einem heterocyclischen Ringsystem, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxazolidinyl, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R12A substituiert ist;
- R¹², wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- Benzyloxy, Halogen, Methyl, Nitro, Cyan, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;- Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, -OR¹³, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, gegebenenfalls substituiert mit -Si(CH&sub3;)&sub3;, -S(O)mMe, CF&sub3;, 2-(1-Morpholino)ethoxy, Hydroxamsäure, Hydrazid, -C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;), Sulfonamid;
- R¹², wenn ein Substituent am Stickstoff, Methyl ist;
- R12A, wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- Benzyloxy, Halogen, Methyl, Nitro, Cyan, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;- Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, -OR13A, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, gegebenenfalls substituiert mit -Si(CH&sub3;)&sub3;, -S(O)mMe, CF&sub3;, 2-(1-Morpholino)ethoxy, &supmin;CO&sub2;H, Hydroxamsäure, Hydrazid, -C(R14A)=N(OR14A), Sulfonamid; oder
- R12A, wenn ein Substituent am Stickstoff, Methyl ist;
- R¹³ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
- einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
- und
- oder
- H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, Benzyl, einer Amin schützenden Gruppe, wenn R an N gebunden ist, und einer Hydroxyl oder Carboxyl schützenden Gruppe, wenn an O gebunden ist;
- R¹³ und R¹&sup4; sich in einer anderen Ausführungsform verbinden können, wobei -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -CH&sub2;CH&sub2;N(R¹&sup5;)CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;- erzeugt wird;
- R13A und R14A unabhängig aus: H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind;
- R13A und R14A sich in einer anderen Ausführungsform verbinden können, wobei -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -CH&sub2;CH&sub2;N(R¹&sup5;)CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;- erzeugt wird;
- R¹&sup5; H oder CH&sub3; ist;
- R²&sup0; und R²¹ mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen sind, wobei eine Gruppe erzeugt wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
- -O-C(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;-O-, -OCH&sub2;OCH&sub2;O-, -OCH&sub2;O- und -OC(CH&sub3;)&sub2;O-;
- R²² aus den folgenden ausgewählt ist:
- C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, substituiert mit 0-2 R³¹;
- Phenyl, substituiert mit 0-2 R³¹ und 0-2 R³²;
- oder einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thiazol, Indazol, Thieno[2,3-c]pyrazol und Thieno[3,2-c]pyrazol, wobei der Heterocyclus mit 0-2 R³¹ substituiert ist;
- R²³=R²²;
- R³¹ aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- -OH, -OCH&sub3;, Cyan, Nitro, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy, -CO&sub2;R¹&sup5;, -COR¹&sup5;, Halogen, -OR¹³, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, -CO&sub2;R¹³, -S(O)mR¹³;
- Aryl, substituiert mit 0-3 R³²; oder
- einem heterocyclischen Ringsystem, gewählt aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxazolidinyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Indazolyl, Benzoxazolinyl, Benzoxazolyl, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R³² substituiert ist;
- R³², wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
- -(CH&sub2;)pOR¹³, -(CH&sub2;)pCONHR¹³, -CONH&sub2;, -CO&sub2;H, -CHO, -CH&sub2;NHOH, -CH&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³R¹&sup4;, Hydroxy, Hydroxymethyl, -C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;), Halogen, Methoxy, Methyl, Nitro, Cyan, Allyloxy, -COzCH&sub3;, -NHCHO, -NHCOCH&sub3;, -OCO&sub2;CH&sub3;, -CH=NCH&sub2;CH&sub2;OH, -OCONHCH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -OCONHCH&sub3;, Oxazolidinyl, -C C-CH&sub2;OH, -COCH&sub3;, Hydroxyethyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl (wobei das Alkyl mit 0-4 Halogen oder OH substituiert ist), Tetrazolyl, -OCH&sub2;CONH&sub2;, -CONHNH&sub2;, -CH=NNHCONH&sub2;, -CONHOCH&sub3;, -CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;OH, Adamantamido, Hydroxyethoxy, Dihydroxyethyl, -C(NH&sub2;)=NH, -CONHCH&sub3;, -B(OH)&sub2;, Benzyloxy, -CONHCH&sub2;CH&sub3;, -CON(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;, Methylthio, -SO&sub2;CH&sub3;, -NHCONH&sub2;, -NHCONHCH&sub3;, -NHCOCH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, -NHCOCH&sub2;NHCH&sub3;, -NHCOCH&sub2;NHCO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -NHCOCH&sub2;NH&sub2;, -NHCOCH(CH&sub3;)NHCO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -NHCOCH(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;)NHCO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -NHCOCH(CH&sub3;)NH&sub2;, -NHCOCH(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;)NH&sub2;, -CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, -CONHCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, -CONHCH(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;- imidazol, -COC(CH&sub3;)&sub3;, -CH(OH)CF&sub3;, -CO-imidazol, -CO-pyrazolyl, Oxadiazolidinonyl, -COCF&sub3;, -COCH&sub2;CH&sub3;, -COCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, Pyrazolyl, -SO&sub2;NH&sub2;, -C(CH&sub2;CH&sub3;)=N(OH), -C(CF&sub3;)=N(OH), Phenyl, Acetoxy, Hydroxyamino, -N(CH&sub3;)(CHO), Cyclopropylmethoxy, -CONR¹³R¹&sup4;, -CONHOH, (Diethylaminoethyl)aminocarbonyl, (N- Ethyl,N-methylaminoethyl)aminocarbonyl, (4-Methylpiperazinylethyl)aminocarbonyl, (Pyrrolidinylethyl)aminocarbonyl, (Piperidinylethyl)aminocarbonyl, -NHCOCH&sub2;NHCH&sub3;, N-(2-(4-Morpholino)ethyl)aminocarbonyl, N-(2-(N,N- Dimethylamino)ethyl)aminocarbonyl;
- p 0 ist; und
- R³², wenn ein Substituent am Stickstoff, Methyl ist.
- [5] Weiterhin bevorzugt in der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, wie es vorstehend beschrieben ist, wobei:
- R&sup4; und R&sup7; unabhängig ausgewählt sind aus:
- Benzyl, Fluorbenzyl, Pyrrolylmethyl, Methoxybenzyl, Isobutyl, Nitrobenzyl, Aminobenzyl, Thienylmethyl, Hydroxybenzyl, Pyridylmethyl, Naphthylmethyl, Thiomethylbenzyl, Thiazolylmethyl, 3,4-Methylendioxybenzyl und N,N-Dimethylaminobenzyl;
- R²&sup0; und R²¹ mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen sind, wobei eine Gruppe erzeugt wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
- -OCH&sub2;OCH&sub2;O- und -OC(CH&sub3;)&sub2;O-;
- R²² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
- Allyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, n-Butyl, i-Butyl, CH&sub2;CH=C(CH&sub3;)&sub2;, Pyridinylmethyl, Pyridinyl, Methallyl, n-Pentyl, 1-Pentyl, Hexyl, Phenyl, Isoprenyl, Propargyl, Picolinyl, Methoxymethyl, Cyclohexyl, Dimethylbutyl, Ethoxymethyl, Methyloxazolinylmethyl, Naphthyl, Methyloxazolinyl, Vinyloxymethyl, Pentafluorphenyl, Chinolinyl, Carboxyphenyl, Chlorothienyl, Benzyloxyphenyl, Biphenyl, Adamantyl, Cyclopropylmethoxyphenyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Ethoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxymethylphenyl, Aminophenyl, Formylphenyl, Cyanphenyl, Cinnamyl, Allyloxyphenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Chlorphenyl, Chlormethylphenyl, Fluormethylphenyl, Iodphenyl, Bromphenyl, Cyclobutyl, Formaldoximphenyl, Cyclopentyl, Nitrophenyl, (HZNC(=O))-phenyl, Carbomethoxyphenyl, Carboethoxyphenyl, Tetrazolylphenyl, Dimethylallyl, Aminomethylphenyl, (O-Benzyl-formaldoxim)phenyl, (O-Methyl-formaldoxim)phenyl, (CH&sub3;O&sub2;CO)-phenyl, (HOCH&sub2;CH&sub2;N=CH)-phenyl, N-Benzylaminocarbonylphenyl, N- Methylaminophenyl, N-Ethylaminophenyl, N-Ethylaminomethylphenyl, Acetylphenyl, Acetoxyphenyl, N-Hydroxylaminophenyl, Phenylmethylboronsäure, N- Hydroxylaminomethylphenyl, (Hydroxyl)ethylphenyl, (CH&sub3;C(=NOH))-phenyl, (H&sub2;NNHC(=O))-phenyl, (H&sub2;NC(=O)NHN=CH)-phenyl, (CH&sub3;ONHC(=O))-phenyl, (HONHC(=O))-phenyl, (CH&sub3;NHC(=O))-phenyl, N,N-Dimethylaminocarbonylphenyl, (HOCH&sub2;CH(OH)CH&sub2;O)-phenyl, Hydroxyethoxyphenyl, (Oxazolidinyl)-phenyl, (Hydroxyl)pentyl, Pentenyl, (Hydroxy)heptyl, (Hydroxyl)butyl, (Carboxy)butyl, (Carbomethoxy)butyl, (Methylthio)phenyl, (Methylsulfonyl)phenyl, N,N- Dimethylaminomethylphenyl, N-Methylaminomethylphenyl, Glycylaminophenyl, N,N- Dimethylglycylaminophenyl, Alanylaminophenyl, (N- Phenylmethoxycarbonyl)alanylaminophenyl, Phenylalanylaminophenyl, (N- Phenylmethoxycarbonyl)phenylalanylaminophenyl, (CH&sub3;CH&sub2;NHC(=O))-phenyl, N,N- Diethylaminocarbonylphenyl, N-Ethylaminocarbonylphenyl, N- Propylaminocarbonylphenyl, N,N-Diisopropylaminocarbonylphenyl, N,N-Di-npropylaminocarbonylphenyl, (Hydroxypropinyl)phenyl, (Imidazolyl-C(=O))-phenyl, (Pyrazolyl-C(=O))-phenyl, (Pyridylmethylaminocarbonyl)phenyl, (Oxadiazolidinonyl)phenyl, Trifluoracetylphenyl, (Pyrazolyl)phenyl, (H&sub2;NSO&sub2;)-phenyl, Dihydroxyethylphenyl, (MeHNC(=O)NH)-phenyl, (H&sub2;NC(=O)NH)-phenyl, (HC(=O)NH)-phenyl, Methansulfonylpentyl, Methoxypentyl, N-Formyl-Nmethylaminophenyl, Acetylaminophenyl, Propionylphenyl, Butyrylphenyl, (CH&sub3;CH&sub2;C(=NOH))-phenyl, (Trifluorhydroxyethyl)phenyl, (CF&sub3;C(=NOH))-phenyl, (N- Methylglycyl)aminophenyl, ((4-Morpholino)ethyl)aminocarbonylphenyl, (N,N- Dimethylaminoethyl)aminocarbonylphenyl, (N,N- Diethylaminoethyl)aminocarbonylphenyl, (4-Methylpiperazin-1- ylethyl)aminocarbonylphenyl, (Benzyl-NHC(=O)O)phenyl, (CH&sub3;NHC(=O)O)phenyl, (NH&sub2;C(=O)CH&sub2;O)phenyl, (NH&sub2;C(=NH))phenyl, ((N- Phenylmethoxycarbonyl)glycylamino)phenyl, (Imidazolylmethyl)phenyl, ((CH&sub3;)&sub3;C- C(=O))phenyl, (N-Methyl-Nethylaminoethyl)aminocarbonylphenyl, (Pyrrolidinylethyl)aminocarbonylphenyl, (Piperidinylethyl)aminocarbonylphenyl, (H&sub2;NC(=NOH))phenyl, (H&sub2;NC(=NOH))fluorphenyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Indazolyl, Benzoxazolinyl, Benzisoxazolyl, Thienyl, Furyl, Benzyl, N-Butylaminophenyl, N,N-Dimethylaminophenyl, N-Propylaminophenyl, N-Methylaminomethylphenyl, Carbomethoxyphenyl, N-Methylaminocarbonylphenyl, Glycylaminophenyl, N,N- Dimethylaminocarbonylphenyl, N,N-Diethylaminophenyl, Alanylaminophenyl, Phenylalanylaminophenyl, (N-Methylglycyl)aminophenyl, (H&sub2;NC(=NOH))phenyl, (CH&sub3;C(=NOH))phenyl, 2-Amino-5-benzoxazolyl, 3-Amino-5-benzisoxazolyl, 3-Amino- 5-indazolyl, 3-Methylamino-5-indazolyl, 3-Ethylamino-5-indazolyl, 3-Methyl-5- indazolyl, 3-Methoxy-5-indazolyl, 3-Chlor-5-indazolyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Pyridyl, 3-(2-Thiazolylaminocarbonyl)phenyl, 3-(4-Methyl-2- thiazolylaminocarbonyl)phenyl, 3-(1,3,4-Thiadiazol-2-ylamülocarbonyl)phenyl, 3-(5- Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylaminocarbonyl)phenyl, 3-(5-t-Butyl-1,3,4-thiadiazol-2- ylaminocarbonyl)phenyl, 3-(5-Methyl-2-thiazolylaminocarbonyl)phenyl, 3-(4,5- Dimethyl-2-thiazolylaminocarbonyl)phenyl, 3-(2-Imidazolylaminocarbonyl)phenyl, 3-(2- Pyridylaminocarbonyl)phenyl, 3-(2-Benzothiazolylaminocarbonyl)phenyl, 3-(2- Benzimidazolylaminocarbonyl)phenyl, 3-(2-Thiazolyloxy)phenyl und 3-(2- Pyridinyloxy)phenyl;
- R²³=R²².
- Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen retrovirale Protease hemmende Wirkung, insbesondere HIV hemmende Wirksamkeit, wie durch ihre Wirkung in den Untersuchungen bewiesen wird, wie sie von Lam et al., PCT International Publication Number WO 93/07128, EP 402646 A1 und die gemeinschaftlich abgetretene US-Patentschrift 5610294, beschrieben sind. Die Verbindungen der Formel (IV) besitzen HIV-Protease hemmende Wirkung und sind daher als antivirale Mittel JUr die Behandlung einer HIV-Infektion und begleitender Erkrankungen verwendbar, wie durch ihre HIV hemmende Wirkung in Zellversuchen und die in-vivo-Wirksamkeit bei Säugetieren gezeigt wird. Die Verbindungen der Formel (IV) besitzen HIV-Protease hemmende Wirkung und sind als Inhibitoren des HIV-Wachstums wirksam.
- Derartige cyclische HIV-Protease-Inhibitoren sind ebenfalls als Standard- oder Referenzverbindungen zur Verwendung in Tests oder Untersuchungen zur Bestimmung der Fähigkeit eines Mittels verwendbar, die virale Replikation und/oder HIV-Protease zu hemmen, zum Beispiel in einem pharmazeutischen Forschungsprogramm. Somit können derartige cyclische HIV-Protease-Inhibitoren als Kontroll- oder Referenzverbindung in derartigen Untersuchungen und als Qualitätskontrollestandard verwendet werden. Derartige cyclische HIV-Protease-Inhibitoren können in einem kommerziellen Kit oder Behälter zur Verwendung als derartige Standard- oder Referenzverbindung bereitgestellt werden. Da derartige cyclische HIV-Protease-Inhibitoren Spezifität für HIV-Protease zeigen, können sie auch als diagnostische Reagenzien in diagnostischen Untersuchungen für den Nachweis von HIV-Protease verwendbar sein. Somit würde die Hemmung der Proteaseaktivität durch einen derartigen cyclischen HIV- Protease-Inhibitor in einer Untersuchung ein Hinweis auf die Anwesenheit von HIV-Protease und HIV- Virus sein.
- Durch diese Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV) und Derivaten davon bereitgestellt und ist vorstehend beschrieben. Die Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von cyclischen Harnstoffverbindungen als HN-Protease- Inhibitor verwendbar. Das Verfahren umfaßt einen oder mehrere von vier chemischen Schritten, die nachstehend weiter beschrieben sind. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt vorzugsweise die Schritte (1), (2) und (3), wie sie vorstehend beschrieben sind und weiter beschrieben werden, wie sie nachstehend beschrieben sind.
- In diesem Schritt wird ein Amin der Formel (I), oder gegebenenfalls dessen Salz, in Anwesenheit von 2,0-3,0 Moläquivalenten eines gehinderten Amins als Base, in einem Lösungsmittel und kontrollierter intertisierter Atmosphäre mit etwa zwei bis drei Moläquivalenten eines Aldehyds, wobei das Aldehyd R²²- CHO oder R²³-CHO ist, 1-4 Moläquivalenten einer Säure und zwei bis sieben Moläquivalenten eines geeigneten Imin-Reduktionsmittels für einen Zeitraum von 1-24 h in Kontakt gebracht, wobei eine Verbindung der Formel (II) erzeugt wird, welche isoliert wird. R²² und R²³ sind wie vorstehend definiert.
- Ein polares protisches Lösungsmittel wird für diesen Schritt verwendet, wenn das Imin- Reduktionsmittel Natriumcyanoborhydrid ist. Zu geeigneten polaren protischen Lösungsmitteln für diesen Schritt gehören: Methanol, Ethanol, Isopropanol, 2-Fluorethanol, 2,2,2-Trifluorethanol, Ethylenglycol, 2- Methoxyethanol, 1-Butanol, 2-Butanol, i-Butylalkohol, t-Butylalkohol, 2-Ethoxyethanol, Diethylenglycol, 1-, 2- oder 3-Pentanol, Neopentylalkohol, t-Pentylalkohol, Diethylenglycolmonomethylether, Diethylenglycolmonoethylether, Cyclohexanol, Anisol, Benzylalkohol, Phenol und Propanol. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methanol.
- Ein nichtpolares aprotisches Lösungsmittel wird für diesen Schritt verwendet, wenn das Imin- Reduktionsmittel Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumborhydrid ist. Zu geeigneten nichtpolaren aprotischen Lösungsmitteln gehören: Toluol, Tetrahydrofuran, Benzol, Dimethoxyethan, Acetonitril, Dimethoxymethan, 1,3-Dioxan, 1,4-Dioxan, Furan, Diethylether, Ethylenglycoldimethylether, Ethylenglycoldiethylether, Diethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldiethylether, Triethylenglycoldimethylether, t-Butylmethylether, Cyclohexan, Pentan, Hexan, Cycloheptan, Methylcyclohexan, Heptan, Ethylbenzol, m-, o- oder p-Xylol, Octan, Indan, Nonan oder Naphthalin. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Toluol.
- Ein aprotisches Lösungsmittel wird für diesen Schritt verwendet, wenn das Imin-Reduktionsmittel ein Pyridin·Boran-Komplex ist. Zu geeigneten aprotischen Lösungsmitteln gehören: Benzol, Cyclohexan, Pentan, Hexan, Toluol, Cycloheptan, Methylcyclohexan, Heptan, Ethylbenzol, m-, o- oder p-Xylol, Octan, Indan, Nonan, Naphthalin, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMAC), 1,3-Dimethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), N-Methylpyrrolidinon (NMP), Formamid, N-Methylacetamid, N-Methylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Propionitril, Ethylformiat, Methylacetat, Hexachloraceton, Aceton, Ethylmethylketon, Ethylacetat, Sulfolan, N,N- Dimethylpropionamid, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphoramid, Dimethoxymethan, Tetrahydrofuran, 1,3-Dioxan, 1,4-Dioxan, Furan, Diethylether, Ethylenglycoldimethylether, Ethylenglycoldiethylether, Diethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldiethylether, Triethylenglycoldimethylether oder t-Butylmethylether.
- Das bevorzugte Moläquivalent des Aldehyds beträgt etwa 2,0 bis 2,1.
- Zu geeigneten Säuren für diesen Schritt gehören Mineralsäuren und organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie beispielsweise, als Beispiel und ohne Begrenzung, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure und Citronensäure. Die bevorzugte Säure ist eine organische Carbonsäure. Die am meisten bevorzugte Säure ist Essigsäure. Das bevorzugte Moläquivalent der Säure beträgt etwa 2,0 bis 4,0.
- Zu geeigneten Imin-Reduktionsmitteln gehören Ameisensäure, Borhydride, Aluminumhydride und Übergangsmetalle. Beispiele derartiger Imin-Reduktionsmittel sind, als Beispiel und ohne Begrenzung: Lithiumaluminumhydrid, Diisobutylaluminumhydrid, Eisenpentacarbonyl, Zink mit Chlorwasserstoffsäure, alkoholisches Kaliumhydroxid, Lithiumcyanoborhydrid, Palladium auf Kohlenstoff mit Wasserstoff, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumborhydrid und ein Pyridin·Boran-Komplex. Das bevorzugte Imin-Reduktionsmittel ist ein Borhydrid oder ein Pyridin·Boran-Komplex. Das bevorzugte Borhydrid ist Natriumtriacetoxyborhydrid. Das bevorzugte Moläquivalent des Imin-Reduktionsmittels beträgt etwa 3,0-3,5 für Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid, etwa 4,5-5,5 für Natriumborhydrid mit Essigsäure und etwa 2,0-3,0 für einen Pyridin·Boran-Komplex.
- Wie hierin verwendet, soll ein "gehindertes Amin als Base" eine aus einer Anzahl von Stickstoff enthaltenden Basen einschließen, in denen der Stickstoff von sterisch anspruchsvollen Gruppen umgeben ist, so daß die Zugänglichkeit zum Stickstoff vermindert ist. Beispiele von gehindertem Amin als Base, die für die vorliegende Erfindung verwendbar sind, sind, als Beispiel und ohne Begrenzung, aromatische und aliphatische Amine, alkylsubstituierte Pyridine, 1,8-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), Pyridin, 4- Pyrrolidinopyridin, 4-Piperidinopyridin, N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP), Trialkylamine, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder Tetramethylethylendiamin (TMEDA).
- Das Produkt kann durch für den Fachmann allgemein gebräuchliche Verfahren isoliert werden.
- Das bevorzugte Verfahren der Isolierung ist die Extraktion des Produkts in ein organisches Lösungsmittel.
- In diesem Schritt wird das bis-N-alkylierte Diamin der Formel (II) in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von der der Umgebung bis zum Rückfluß des Lösungsmittels in einer kontrollierten Atmosphäre in Anwesenheit von etwa 1,0-5,0 Moläquivalenten eines gehinderten Amins als Base, wie es vorstehend definiert ist, in Kontakt mit etwa 0,3-4,0 Moläquivalenten eines geeigneten Cyclisierungsmittels gebracht, das mit einer gleichmäßigen Geschwindigkeit über den gesamten Reaktionszeitraum für einen Zeitraum von etwa 1-12 h zugegeben wird, wobei eine Verbindung der Formel (III) erzeugt wird, welche gegebenenfalls ohne Isolierung in Schritt (3) Überführt wird.
- Zu geeigneten aprotischen Lösungsmitteln filz diesen Schritt gehören: Benzol, Cyclohexan, Pentan, Hexan, Toluol, Cycloheptan, Methylcyclohexan, Heptan, Ethylbenzol, m-, o- oder p-Xylol, Octan, Indan, Nonan, Naphthalin, Tetramethylhamstoff, Nitromethan, Nitrobenzol, Dimethoxymethan, Tetrahydrofuran, 1,3-Dioxan, 1,4-Dioxan, Furan, Diethylether, Ethylenglycoldimethylether, Ethylenglycoldiethylether, Diethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldiethylether, Triethylenglycoldimethylether, t- Butylmethylether, Kohlenstofftetrachlorid, Bromdichlormethan, Dibromchlormethan, Bromoform, Chloroform, Bromchlormethan, Dibrommethan, Butylchlorid, Dichlormethan, Tetrachlorethylen, Trichlorethylen, 1,1,1-Trichlorethan, 1,1,2-Trichlorethan, 1,1-Dichlorethan, 2-Chlorpropan, Hexafluorbenzol, 1,2,4-Trichlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Chlorbenzol oder Fluorbenzol. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Toluol.
- "Cyclisierungsmittel" bedeutet ein Reagenz oder eine Bedingung oder eine Kombination von Reagenzien und Bedingungen, die die Erzeugung eines cyclischen Harnstoffs aus dem Diamin der Formel (II) bewirken können. Beispiele geeigneter Cyclisierungsreagenzien sind, ohne aber darauf begrenzt zu sein: Phenylchloroformiat, Phenyltetrazoylformiat, Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, Oxalylchlorid, N,N'- Disuccinimidylcarbonat, Trichlormethylchloroformiat und 2(S),3-Pyridindiylthiocarbonat. Ein bevorzugtes Cyclisierungsmittel ist Phosgen oder Triphosgen. Das bevorzugte Moläquivalent des Cyclisierungsmittels beträgt etwa 1,0-2,5 für Phosgen und etwa 0,4-0,6 für Triphosgen.
- Das bevorzugte gehinderte Amin als Base ist Diisopropylethylamin. Das bevorzugte Moläquivalent des gehinderten Amins als Base beträgt etwa 2,0-4,0.
- Dieser Schritt ist notwendig, da eine Verbindung der Formel (III), wie hierin vorstehend beschrieben ist, erst in endgültiger Form vorliegen kann, wenn Schritt (3) ausgeführt wird. Somit werden weitere chemische Schritte der Aufhebung des Schutzes oder der Umwandlung nach Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt, um das geschützte Diol und die Substituenten R&sup4;, R&sup7;, R²² und R²³ in ihre endgültige Form umzuwandeln und so eine Verbindung der Formel (IV) in ihrer endgültigen und biologisch aktiven Form herzustellen. Zum Beispiel kann es wünschenswert sein, eine Amin schützende Gruppe von R²² und/oder R²³ zu entfernen, nachdem eine Verbindung der Formel (III) hergestellt worden ist. Eine derartige Aufhebung des Schutzes wird in Schritt (3) ausgeführt. Außerdem könnten chemische Schritte der Aufhebung des Schutzes und/oder der Umwandlung auch für Gruppen, wie beispielsweise, als Beispiel und ohne Begrenzung, Carboxyle, Carbonyle, Hydroxyle und Sulfhydryle, benötigt werden. In diesem Schritt wird eine Verbindung der Formel (III) in Kontakt mit einem Reagenz oder einer Bedingung oder einer Kombination von Reagenzien und/oder Bedingungen gebracht, die die Entfernung der die funktionelle Gruppe schützenden Gruppen oder die Umwandlung einer ersten funktionellen Gruppe in eine zweite funktionelle Gruppe bewirken. Als solcher kann dieser Schritt mehr als einen chemischen Schritt umfassen. Alle derartigen chemischen Schritte der Aufhebung des Schutzes, des Schutzes und der Umwandlung, die dem Fachmann bekannt sind, werden in Erwägung gezogen und in den Umfang dieser Erfindung eingeschlossen.
- Der Begriff "chemischer Schritt der Umwandlung" bezeichnet jede (alle) chemische(n) Reaktion(en), Bedingung(en) oder Kombination(en) davon, in denen eine erste funktionelle Gruppe in eine andere funktionelle Gruppe umgewandelt wird, wie beispielsweise, als Beispiel und ohne Begrenzung, die Umwandlung eines Esters in einen Alkohol, die Umwandlung einer Nitroverbindung in ein Amin oder die Umwandlung eines Amins in ein Carbamat oder ein Amid.
- Beispielhaft für diesen Schritt ist die Entfernung der Gruppen R²&sup0; und R²¹ aus dem cyclischen Harnstoff der Formel (II), wobei eine Verbindung der Formel (IV) erzeugt wird. So wird eine Verbindung der Formel (III) in einem säurestabilen Lösungsmittel in Kontakt mit einem Reagenz oder einer Bedingung oder einer Kombination von Reagenzien oder Bedingungen gebracht, welche die Entfernung der das R²&sup0;- und R²¹-Hydroxyl schützenden Gruppen bewirken, wobei eine Verbindung der Formel (IV) erzeugt wird.
- Zu geeigneten säurestabilen Lösungsmitteln für die Entfernung der Gruppen R²&sup0; und R²¹ gehören: Dimethoxymethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Furan, Diethylether, Ethylenglycoldimethylether, Ethylenglycoldiethylether, Diethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldiethylether, Triethylenglycoldimethylether, t-Butylmethylether, Wasser, Methanol, Ethanol, 2-Nitroethanol, 2- Fluorethanol, 2,2,2-Trifluorethanol, Ethylenglycol, 1-Propanol, 2-Propanol, 2-Methoxyethanol, 1-Butanol, 2-Butanol, i-Butylalkohol, t-Butylalkohol, 2-Ethoxyethanol, Diethylenglycol, 1-, 2- oder 3-Pentanol, Neopentylalkohol, t-Pentylalkohol, Diethylenglycolmonomethylether, Diethylenglycolmonoethylether, Cyclohexanol, Anisol, Benzylalkohol, Phenol, Glycerol, Benzol, Cyclohexan, Pentan, Hexan, Toluol, Cycloheptan, Methylcyclohexan, Heptan, Ethylbenzol, m-, o- oder p-Xylol, Octan, Indan, Nonan, Naphthalin, Kohlenstofftetrachlorid, Bromdichlormethan, Dibromchlormethan, Bromoform, Chloroform, Bromchlormethan, Dibrommethan, Butylchlorid, Dichlormethan, Tetrachlorethylen, Trichlorethylen, 1,1,1- Trichlorethan, 1,1,2-Trichlorethan, 1,1-Dichlorethan, 2-Chlorpropan, Hexafluorbenzol, 1,2,4- Trichlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Chlorbenzol oder Fluorbenzol.
- Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Hydroxyl schützende Gruppe" (oder "O-geschützt") eine Gruppe, die auf dem Fachgebiet der organischen Synthese für den Schutz von Hydroxylgruppen bekannt ist. Wie hierin verwendet, der bezeichnet der Begriff "Reagenz mit Hydroxy schützender Gruppe" ein Reagenz, das auf dem Fachgebiet der organischen Synthese für den Schutz von Hydroxygruppen bekannt ist, welches mit einem Hydroxy umgesetzt werden kann, um eine Hydroxygruppe, geschützt mit einer Hydroxy schützenden Gruppe, bereitzustellen. Zu derartigen schützenden Gruppen gehören diejenigen, die bei Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" ("Schützende Gruppen in der organischen Synthese"), John Wiley & Sons, New York (1991), aufgelistet sind. Die Hydroxy schützenden Gruppen sind basenstabil und können, ohne aber darauf beschränkt zu sein, Acylarten, aromatische Carbamatarten, Etherarten und Alkylarten einschließen. Beispielhaft sind Methyl, Methoxymethyl (MOM), Methylthiomethyl, Benzyloxymethyl, t-Butoxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl (MEM), 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM), Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, t-Butyl, Triphenylmethyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t- Butyldiphenylsilyl, Pivaloat oder N-Phenylcarbamat.
- Zu geeigneten Hydroxyl schützenden Gruppen können auch die folgenden schützenden Gruppen als Ether gehören: Benzyl, Allyl, p-Methoxybenzyloxymethyl, Trichlorethoxymethyl, p-Methoxybenzyl, t- Butyl, o-Nitrobenzyl, Triphenylmethyl, Oxydimethylen-1,3-diyl, p-Methoxyphenyldiphenylmethyl, p- Nitrobenzyl und Triisopropylsilyl.
- Zu Bedingungen, um Tetrahydropyranyl, Triphenylmethyl, Tetrahydrofuranyl, Methoxymethyl, Benzyloxymethyl, p-Methoxybenzyloxymethyl, 2-Trimethylsilylethoxymethyl, t-Butoxymethyl, Methylthiomethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, Trichlorethoxymethyl, t-Butyl, p- Methoxyphenyldiphenylmethyl zu entfernen, können gehören: (a) 1-4M HCl in wasserfreiem oder wäßrigem Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether; (b) 1-AM H&sub2;SO&sub4; in wasserfreiem oder wäßrigem Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether; (c) Polystyrolsulfonsäureharz in wasserfreiem oder wäßrigem Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether; (d) 10-100% Trifluoressigsäure in Dichlormethan; oder (e) p- Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure in wasserfreiem oder wäßrigem Methanol, Ethanol, Isopropanol.
- Bedingungen, um Benzyl, Benzyloxymethyl, p-Methoxybenzyloxymethyl, p-Methoxybenzyl, o- Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl zu entfernen, sind: Hydrogenolyse in Anwesenheit von 1-17% Palladium auf Kohlenstoff, oder Palladiumschwarz. Zu Bedingungen, um die o-Nitrobenzylgruppe zu entfernen, gehören Bestrahlung der Verbindung für 5-60 Minuten bei einer Wellenlänge von 320 nm.
- Zu Bedingungen, um 2-Trimethylsilylethoxymethyl, t-Butyldimethylsilyl, Triisopropylsilyl, t- Butyldiphenylsilyl zu entfernen, können gehören: Behandlung der Verbindung mit Tetrabutylammoniumfluorid oder einem Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex in THF, DMF oder Dimethylpropylenhamstoff.
- Zu Bedingungen, um Allyl zu entfernen, können gehören: Isomerisierung des Allylethers mit [Ir(COD)(Ph&sub2;MeP)&sub2;]PF&sub6; oder (Ph&sub3;P)&sub3;RhCl in Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan und nachfolgende Hydrolyse mit wäßrigem HgCl&sub2;.
- Alle vorstehend erwähnten Umsetzungen der Aufhebung des Schutzes können bei Temperaturen im Bereich von 0ºC bis zum Rückfluß des Lösungsmittels ausgeführt werden.
- Die Verbindungen der Formel (III) der vorliegenden Erfindung können ein cyclisches Acetal als Hydroxyl schützende Gruppe -OC(R¹)(R²)O- oder -OC(R¹)(R²)OC(R¹)(R²)O- enthalten. Wie hierin verwendet, schließt der Begriff "cyclisches Acetal als schützende Gruppe" alle schützenden Gruppen ein, auf dem Fachgebiet der organischen Synthese für den Schutz der 1,2-Diol-Gruppe durch Erzeugung einer cyclischen Acetal- oder cyclischen Ketalgruppe bekannt sind. Zu derartigen schützenden Gruppen gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, diejenigen, die bei Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" ("Schützende Gruppen in der organischen Synthese"), John Wiley & Sons, New York (1991), aufgelistet sind. Beispiele derartiger cyclischer Acetale oder Ketale als 1,2-Diol schützende Gruppen sind Methylenacetal, Ethylidenacetal, 2,2,2-Trichlorethylidenacetal, Acetonid, Cycloheptylidenketal, Cyclopentylidenketal, Cyclohexylidenketal, Benzylidenacetal, Phenanthryliden, Methoxymethylenacetal und substituierte oder unsubstituierte carbocyclische Diether (wie beispielsweise Oxydimethylen-1,3-diyl), Dithioether, gemischte Ether; Enolether oder Ketone.
- Die bevorzugte Hydroxyl schützende Gruppe ist Acetonid oder Oxydimethylen-1,3-diyl. Wenn sie Acetonid ist, sind die bevorzugten Bedingungen für die Entfernung die Behandlung einer Verbindung der Formel (III) in Toluol oder Chlorbenzol mit 2-10 Moläquivalenten einer geeigneten Säure in Anwesenheit von 2-50 Moläquivalenten eines Alkohols für einen Zeitraum von 1-4 h, wobei eine Verbindung der Formel (IV) erzeugt wird, welche isoliert wird.
- Zu geeigneten Säuren gehören, als Beispiel und ohne Begrenzung, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und Toluolsulfonsäure. Die bevorzugte Säure ist Methansulfonsäure. Das bevorzugte Moläquivalent beträgt 2,0-4,0.
- Der bevorzugte Alkohol ist Methanol. Das bevorzugte Moläquivalent des Alkohols beträgt 10-20.
- Als Beispiel und ohne Begrenzung kann die vorliegende Erfindung in bezug auf Schema 8 weiter veranschaulicht werden. SCHEMA 8.
- Die folgenden Abkürzungen können hierin verwendet werden und sind wie folgt definiert. Die Abkürzung "Bn" bedeutet Benzyl. Die Abkürzung "BOC" bedeutet t-Butylcarbamat. Die Abkürzung "CBZ" bedeutet Benzylcarbamat.
- Die hierin beschriebenen Verbindungen können asymmetrische Zentren haben. Alle chiralen, diastereomeren und racemischen Formen sind in die vorliegende Erfindung eingeschlossen. Viele geometrische Isomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen und dergleichen können in den hierin beschriebenen Verbindungen ebenfalls vorhanden sein, und alle derartigen stabilen Isomere werden in der vorliegenden Erfindung in Erwägung gezogen. Man ist sich dessen bewußt, daß bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom enthalten und in optisch aktiver oder racemischer Form isoliert werden können. Es ist auf dem Fachgebiet bekannt, wie optisch aktive Formen herzustellen sind, wie beispielsweise durch Auflösung der racemischen Formen oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Außerdem ist man sich im klaren, daß geometrische cis- und trans-Isomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beschrieben sind und als Gemisch von Isomeren oder als getrennte isomere Formen isoliert werden können. Alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrischen isomeren Formen einer Struktur sind beabsichtigt, wenn nicht die spezielle Stereochemie oder isomere Form speziell angegeben ist.
- Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Amin schützende Gruppe" (oder "N-geschützt") eine Gruppe, die auf dem Fachgebiet der organischen Synthese für den Schutz von Amingruppen bekannt ist. Der Begriff "Reagenz mit Amin schützender Gruppe" bezeichnet ein Reagenz, das auf dem Fachgebiet der organischen Synthese für den Schutz von Amingruppen bekannt ist, welches mit einem Amin umgesetzt werden kann, um ein mit einer Amin schützenden Gruppe geschütztes Amin bereitzustellen. Zu derartigen Amin schützenden Gruppen gehören diejenigen, die bei Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" ("Schützende Gruppen in der organischen Synthese"), John Wiley & Sons, New York (1991) und "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology" ("Die Peptide: Analyse, Synthese, Biologie"), Vol. 3, Academic Press, New York (1981) aufgelistet sind. Beispiele von Amin schützenden Gruppen sind, ohne aber darauf begrenzt zu sein, die folgenden: 1) Acylarten wie beispielsweise Formyl, Trifluoroacetyl, Phthalyl und p-Toluolsulfonyl; 2) aromatische Carbamatarten wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl (Cbz) und substituierte Benzyloxycarbonyle, 1-(p-Biphenyl)-1-methylethoxycarbonyl und 9- Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc); 3) aliphatische Carbamatarten wie beispielsweise tert- Butyloxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl und Allyloxycarbonyl; 4) cyclische Alkylcarbamatarten wie beispielsweise Cyclopentyloxycarbonyl und Adamantyloxycarbonyl; 5) Alkylarten wie beispielsweise Triphenylmethyl und Benzyl; 6) Trialkylsilan wie beispielsweise Trimethylsilan; und 7) Thiol enthaltende Arten wie beispielsweise Phenylthiocarbonyl und Dithiasuccinoyl.
- Zu Amin schützenden Gruppen können, ohne aber darauf begrenzt zu sein, die folgenden gehören: 2,7-Di-t-butyl-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)]methyloxycarbonyl; 2- Trimethylsilylethyloxycarbonyl; 2-Phenylethyloxycarbonyl; 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyloxycarbonyl; 1- Methyl-1-(4-biphenylyl)ethyloxycarbonyl; Benzyloxycarbonyl; p-Nitrobenzyloxycarbonyl; 2-(p- Toluolsulfonyl)ethyloxycarbonyl; m-Chlor-p-acyloxybenzyloxycarbonyl; 5- Benzylisoxazolylmethyloxycarbonyl; p-(Dihydroxyboryl)benzyloxycarbonyl; m-Nitrophenyloxycarbonyl; o-Nitrobenzyloxycarbonyl; 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl; 3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzyloxycarbonyl;
- N'-p-Toluolsulfonylaminocarbonyl; t-Amyloxycarbonyl; p-Decyloxybenzyloxycarbonyl; Diisopropylmethyloxycarbonyl; 2,2-Dimethoxycarbonylvinyloxycarbonyl; Di(2- pyridyl)methyloxycarbonyl; 2-Furanylmethyloxycarbonyl; Phthalimid; Dithiasuccinimid; 2,5- Dimethylpyrrol; Benzyl; 5-Dibenzylsuberyl; Triphenylmethyl; Benzyliden; Diphenylmethylen oder Methansulfonamid.
- Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Carboxyl schützende Gruppe" eine Gruppe, die auf dem Fachgebiet der organischen Synthese für den Schutz von Carboxylgruppen bekannt ist. Zu derartigen Carboxyl schützenden Gruppen gehören diejenigen, die bei Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" ("Schützende Gruppen in der organischen Synthese"), John Wiley & Sons, New York (1991) und "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology" ("Die Peptide: Analyse, Synthese, Biologie"), Vol. 3, Academic Press, New York (1981) aufgelistet sind. Beispiele von Carboxyl schützenden Gruppen sind, ohne aber darauf begrenzt zu sein, die folgenden: 1) Art eines substituierten Methylesters wie beispielsweise Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl, Benzyloxymethyl, N-Phthalimidomethyl; 2) Art eines 2-substituierten Ethylesters wie beispielsweise 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Methylthioethyl, t-Butylethyl, Cinnamylethyl, Benzylethyl, 2-(2'-Pyridyl)ethyl; 3) Art eines substituierten Benzylestere wie beispielsweise Triphenylmethyl, 9-Anthrylmethyl, p-Nitrobenzyl, 4-Picolyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl; 4) Silylesterart wie beispielsweise Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Phenyldimethylsilyl; 5) vermischte Art wie beispielsweise Oxazol, Orthoester; 6) Amidart wie beispielsweise N,N-Dimethyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl; und 7) Hydrazidart wie beispielsweise alkylierte Hydrazide.
- Wenn eine Variable (zum Beispiel R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4;, m usw.) mehr als ein Mal in einem Bestandteil oder einer Formel für eine Verbindung vorkommt, ist ihre Defmition bei jedem Vorkommen unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Vorkommen. Wenn so, zum Beispiel, angegeben wird, daß eine Gruppe mit Q-3 R¹¹ substituiert ist, dann kann die Gruppe gegebenenfalls mit bis zu drei R¹¹ substituiert sein, und R¹¹ wird bei jedem Vorkommen unabhängig aus der definierten Liste von möglichen R¹¹ ausgewählt. Außerdem sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur zulässig, wenn derartige Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen. Stabile Verbindung oder stabile Struktur bedeutet hierin eine Verbindung die hinreichend robust ist, um die Isolierung aus einem Reaktionsgemisch bis zu einem verwendbaren Reinheitsgrad zu überstehen. Ähnlich ist, als Beispiel, für die Gruppe -C(R¹¹)&sub2;- jeder der beiden R¹¹-Substituenten am C unabhängig aus der definierten Liste von möglichen R¹¹ ausgewählt.
- Wenn gezeigt wird, daß eine Bindung zu einem Substituenten die Bindung, die zwei Atome in einem Ring verbindet, durchkreuzt, dann kann ein derartiger Substituent an jedes Atom im Ring gebunden sein. Wenn ein Substituent aufgelistet ist, ohne das Atom anzugeben, durch welches ein derartiger Substituent an den Rest der Verbindung einer gegebenen Formel gebunden ist, dann kann ein derartiger Substituent durch jedes Atom in einem derartigen Substituenten gebunden sein. Zum Beispiel können, wenn der Substituent Piperazinyl, Piperidinyl oder Tetrazolyl ist, wenn nicht anderweitig festgelegt, die Piperazinyl-, Piperidinyl-, Tetrazolylgruppe an den Rest der Verbindung einer gegebenen Formel durch jedes Atom in einer derartigen Piperazinyl-, Piperidinyl-, Tetrazolylgruppe gebunden sein.
- Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur zulässig, wenn derartige Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen. Stabile Verbindung oder stabile Struktur bedeutet hierin eine Verbindung, die hinreichend robust ist, um die Isolierung aus einem Reaktionsgemisch bis zu einem verwendbaren Reinheitsgrad und die Zubereitung zu einem wirkungsvollen therapeutischen Mittel zu überstehen.
- Wie hierin verwendet, soll "Alkyl" sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen einschließen, die die festgelegte Anzahl von Kohlenstoffatomen aufweisen; soll "Halogenalkyl" sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen einschließen, die die festgelegte Anzahl von Kohlenstoffatomen, substituiert mit 1 oder mehreren Halogen (zum Beispiel -CvFw, wobei v = 1 bis 3 und w = 1 bis (2v + 1)), aufweisen; stellt "Alkoxy" eine durch eine Sauerstoftbrücke gebundene Alkylgruppe mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen dar; soll "Cycloalkyl" gesättigte Ringgruppen, einschließlich mono-, bi- oder polycyclische Ringsysteme, einschließen wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl und Cyclooctyl; und soll "Biycloalkyl" gesättigte bicyclische Ringgruppen einschließen, wie beispielsweise [3.3.0]Bicyclooctan, [4.3.0]Bicyclononan, [4.4.0]Bicyclodecan (Decalin), [2.2.2]Bicyclooctan und so fort. "Alkenyl" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder einer geraden oder verzweigten Konfiguration und einer oder mehreren ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, welche an jedem stabilen Punkt entlang der Kette vorkommen können, einschließen, wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl und dergleichen; und "Alkinyl" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder einer geraden oder verzweigten Konfiguration und einer oder mehreren dreifachen Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindungen, welche an jedem stabilen Punkt entlang der Kette vorkommen können, einschließen, wie beispielsweise Ethinyl, Propinyl und dergleichen.
- Die Begriffe "-(Alkyl)-", "(Alkenyl)", "(Phenyl)-" und dergleichen bezeichnen Alkyl-, Alkenyl- bzw. Phenylgruppen, welche durch zwei Bindungen mit dem Rest der Struktur der Formula (II) verbunden sind. Derartige Gruppen können alternativ und gleichwertig als "Alkylen", "Alkenylen" bzw. "Phenylen" und dergleichen bezeichnet werden.
- "Alkylcarbonyl" soll eine Alkylgruppe mit einer angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, gebunden durch eine Carbonylgruppe an den Rest der Verbindung an der bezeichneten Stelle, einschließen. "Alkylcarbonylamino" soll eine Alkylgruppe mit einer angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, gebunden durch eine Carbonylgruppe an eine Aminobrücke, einschließen, wobei die Brücke an der bezeichneten Stelle an den Rest der Verbindung gebunden ist. "Alkylcarbonyloxy" soll eine Alkylgruppe mit einer angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, gebunden an eine Carbonylgruppe, einschließen, wobei die Carbonylgruppe an der bezeichneten Stelle durch ein Sauerstoffatom an den Rest der Verbindung gebunden ist.
- "Halo" oder "Halogen", wie hierin verwendet, bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Iod; und "Gegenion" wird verwendet, um eine kleine, negativ geladene Spezies wie beispielsweise Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat, Sulfat und dergleichen darzustellen.
- Wie hierin verwendet, soll "Aryl" oder "aromatischer Rest" Phenyl oder Naphthyl bedeuten; der Begriff "Arylalkyl" stellt eine Arylgruppe, gebunden durch eine Alkylbrücke, dar. Als Beispiele: der Begriff "C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl" soll eine Arylgruppe, gebunden durch eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylbrücke an den Rest der angegebenen Verbindung, bezeichnen; der Begriff "(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)aryl" soll eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe bezeichnen, welche durch einen Arylring an den Rest der angegebenen Verbindung gebunden ist; der Begriff "Aryl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)" soll eine Arylgruppe, gebunden durch eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe an den Rest der angegebenen Verbindung, bezeichnen.
- Wie hierin verwendet, soll "Carbocyclus" oder "carbocyclischer Rest" alle stabilen 3- bis 7- gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 14-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen oder einen bis zu 26-gliedrigen polycyclischen Kohlenstoffring bedeuten, von denen jeder gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann. Beispiele derartiger Carbocyclen sind, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl oder Tetrahydronaphthyl (Tetralin).
- Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Heterocyclus" einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder einen 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring bedeuten, welcher entweder gesättigt oder ungesättigt ist und welcher aus Kohlenstoffatomen und aus 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und 5, besteht und wobei die Heteroatome Stickstoff und Schwefel gegebenenfalls oxidiert sein können und der Stickstoff gegebenenfalls quaternisiert sein kann, und einschließlich aller hicyclischen Gruppen, in welchen einer der vorstehend definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert ist. Der heterocyclische Ring kann an seine anhängende Gruppe an jedem Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, welches zu einer stabilen Struktur führt. Die hierin beschriebenen heterocyclischen Ringe können am Kohlenstoff oder an einem Stickstoffatom substituiert sein, wenn die so erhaltene Verbindung stabil ist. Beispiele derartiger Heterocyclen sind, ohne aber darauf begrenzt zu sein, 1H-Indazol, 2-Pyrrolidonyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Indolyl, 4-Piperidonyl, 4aH-Carbazol, 4H-Chinolizinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, Acridinyl, Azocinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Carbazol, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenarsazinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathünyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Carbolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazinyl, Xanthenyl. Ebenfalls eingeschlossen sind kondensierte Ring- und Spiroverbindungen, die, zum Beispiel, die vorstehenden Heterocyclen enthalten.
- Der Begriff "substituiert", wie hierin verwendet, bedeutet, daß ein oder mehrere Wasserstoffatome an dem bezeichneten Atom mit einer Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt sind, mit der Maßgabe, daß die normale Valenz des bezeichneten Atoms nicht überschritten wird und daß die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Wenn ein Substituent Keto (d. h. =O) ist, dann sind 2 Wasserstoffatome an dem Atom ersetzt.
- Der Begriff "Aminosäure", wie hierin verwendet, bedeutet eine organische Verbindung, die sowohl eine basische Aminogruppe als auch eine saure Carboxylgruppe enthält. Eingeschlossen in diesen Begriff sind natürliche Aminosäuren, modifizierte und seltene Aminosäuren ebenso wie Aminosäuren, von denen bekannt ist, daß sie biologisch in freier oder kombinierter Form vorkommen, aber gewöhnlich nicht in Proteinen vorkommen. Eingeschlossen in diesen Begriff sind modifizierte und seltene Aminosäuren, wie beispielsweise diejenigen, die in, zum Beispiel, Roberts and Vellaccio (1983) The Peptides, 5: 342-429 offenbart sind. Zu modifizierten oder seltenen Aminosäuren, welche verwendet werden können, um die Erfindung praktisch auszuführen, gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, D-Aminosäuren, Hydroxylysin, 4-Hydroxyprolin, eine N-Cbz-geschützte Aminosäure, Ornithin, 2,4-Diaminobuttersäure, Homoarginin, Norleucin, N-Methylaminobuttersäure, Naphthylalanin, Phenylglycin, β-Phenylprolin, tert- Leucin, 4-Aminocyclohexylalanin, N-Methyl-norleucin, 3,4-Dehydroprolin, N,N-Dimethylaminoglycin, N- Methylaminoglycin, 4-Aminopiperidin-4-carbonsäure, 6-Aminocapronsäure, trans-4-(Aminomethyl)- cyclohexancarbonsäure, 2-, 3- und 4-(Aminomethyl)-benzoesäure, 1-Aminocyclopentancarbonsäure, 1- Aminocyclopropancarbonsäure und 2-Benzyl-5-aminopentansäure.
- Der Begriff "Aminosäurerest", wie hierin verwendet, bedeutet den Anteil einer Aminosäure (wie hierin definiert), der in einem Peptid vorhanden ist.
- Der Begriff "Peptid", wie hierin verwendet, bedeutet eine Verbindung, die aus zwei oder mehreren Aminosäuren (wie hierin definiert) besteht, die mittels einer Peptidbindung verbunden sind. Der Begriff "Peptid" schließt auch Verbindungen ein, die sowohl Peptid- als auch nicht-Peptidkomponenten enthalten, wie beispielsweise mimetische Pseudopeptid- oder Peptidreste oder andere nicht-Aminosäurekomponenten. Eine derartige, sowohl Peptid als auch nicht-Peptidkomponenten enthaltende Verbindung kann auch als "Peptidanaloge" bezeichnet werden.
- Der Begriff "Peptidbindung" bedeutet eine kovalente Amidbindung, erzeugt durch Verlust eines Moleküls Wasser zwischen der Carboxylgruppe einer Aminosäure und der Aminogruppe einer zweiten Aminosäure.
- Wie hierin verwendet, bezeichnen "pharmazeutisch verträgliche Salze" Derivate der offenbarten Verbindungen, in denen die Stammverbindung durch Herstellung von Salzen davon mit Säure oder Base modifiziert ist. Beispiele pharmazeutisch verträglicher Salze sind, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Salze der basischen Reste, wie beispielsweise Amine, mit Mineral- oder organischen Säuren; Alkali- oder organische Salze von sauren Resten, wie beispielsweise Carbonsäuren; und dergleichen. Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören die herkömmlichen nicht-toxischen Salze oder die quaternären Ammoniumsalze der Stammverbindung, erzeugt, zum Beispiel, aus nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren. Zum Beispiel gehören zu derartigen herkömmlichen nichttoxischen Salzen diejenigen, die aus anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen erhalten werden; und die Salze, hergestellt aus organischen Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Succinsäure, Glycolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethionsäure und dergleichen.
- Die pharmazeutisch verträglichen Salze der vorliegenden Erfindung können aus der Stammverbindung, welche eine basische oder saure Einheit enthält, nach herkömmlichen chemischen Verfahren synthetisiert werden. Im allgemeinen können derartige Salze durch Umsetzen der freien Säure- oder Baseform dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der entsprechenden Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch der beiden hergestellt werden; im allgemeinen werden nichtwäßrige Medien wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Listen von geeigneten Salzen werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Aufl., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, gefunden.
- Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglich" wird hierin verwendet, um diejenigen Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen zu bezeichnen, welche in dem Umfang einer gründlichen medizinischen Beurteilung angemessen mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis zur Verwendung in Berührung mit den Geweben menschlicher Wesen und Tiere ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion oder ein anderes Problem oder eine Komplikation geeignet sind.
- Unter Verwendung der Verfahrensweisen, die vorstehend beschrieben und in Schema 7 und 8 dargestellt sind, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Die folgenden Beispiele sollen veranschaulichend für die vorliegende Erfindung sein. Diese Beispiele sind nicht derart auszulegen, den Umfang der Erfindung zu begrenzen. Mit einer überlegten Auswahl von Reagenzien, wie sie von einem Fachmann zu erwarten ist, können diese Verfahren in einer unkomplizierten Weise durchgeführt werden, wobei sich die beanspruchten Kombinationen für Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) ergeben.
- Das Diamin (IA) (5,0 g, 14,7 mmol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst und unter Stickstoff gerührt. 3-Nitrobenzaldehyd (4,88 g, 32,3 mmol) wurde hinzugegeben und die so erhaltene Lösung 2 Stunden gerührt. Eisessig (1,68 ml, 29,4 mmol) wurde hinzugegeben und nachfolgend portionsweise Natriumcyanoborhydrid (2,77 g, 44, I mmol). Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und dann zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wäßrige Phase wurde zwei weitere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Hexan/Ethylacetat (60 ml, 5/l) umkristallisiert, wobei sich das reine Produkt (IIA) als ein gebrochen weißer Feststoff (6,8 g, 76% Ausbeute), Fp. 110-111ºC, ergab.
- Eine Suspension des Bis-p-TsOH-Salzes des Diamins (IA) (635 g, 0,9 mol) in Toluol (4,01) wurde unter Stickstoff gerührt, während Triethylamin (219 g, 2,17 mol) während 20 Minuten hinzugegeben wurde. Nachdem zusätzliche 30 Minuten gerührt wurde, wurde 3-Nitrobenzaldehyd (312 g, 2,06 mol) über einen Zeitraum von 305 Minuten hinzugegeben. Das Gemisch wurde erwärmt, für eine Stunde bei 70-75ºC gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eisessig (132 g, 2,2 mol) wurde hinzugegeben und nachfolgend Natriumtriacetoxyborhydrid (570 g, 2,69 mol) in drei Portionen über einen Zeitraum von einer Stunde, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Durch HPLC-Analyse wurde gezeigt, daß die Umsetzung vollständig war. Wasser (2,0 l) wurde langsam hinzugegeben und das Gemisch gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die organische Phase wurde mit Wasser (2,0 l), Natriumcarbonatlösung (0,9 l) und Wasser (0,25 l) gewaschen. Das meiste Toluol wurde unter Vakuum abdestilliert, Isopropanol (3,35 l) hinzugegeben und zum Rückfluß erhitzt, um eine klare Lösung zu erhalten. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde die Suspension zwei Stunden bei 0-5ºC gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit kaltem Isopropanol (0,6 l) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40ºC getrocknet, wobei das Produkt (IIA) als ein gebrochen weißer Feststoff (468 g, 83% Ausbeute), Fp. 110- 111ºC, geliefert wurde.
- Das Bis-p-TsOH-Salz des Diamins (IA) (6,03 g, 8,81 mmol) wurde zwischen Toluol (40 ml) und einer 1 N NaOH-Lösung verteilt. Die Toluollösung wurde mit 1 N NaOH, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und direkt in das Reaktionsgefäß filtriert, wobei mit mehr Toluol (20 ml) gespült wurde. Zu der unter Stickstoff gerührten klaren Lösung wurde 3-Nitrobenzaldehyd (2,94 g, 19,4 mmol) hinzugegeben. Nach 0,5 h wurde Eisessig (1,9 ml, 33 mmol) hinzugegeben und nachfolgend portionsweise Natriumborhydrid (1,67 g, 44 mmol) hinzugegeben. Vier Stunden später wurden langsam 10 ml Methanol hinzugegeben. Wenn die Gasentwicklung aufhörte, wurde Wasser (60 ml) hinzugegeben. Die Toluollösung wurde mit Wasser (60 ml), Kochsalzlösung (60 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde aus Isopropanol (35 ml) umkristallisiert, wobei sich das reine Produkt (IIA) als ein gebrochen weißer Feststoff (4,5 g, 84% Ausbeute), Fp. 107-110ºC, ergab.
- Das Bis-p-TsOH-Salz des Diamins (IA) (485 g, 0,69 mol) wurde in Toluol (4 l) suspendiert und unter Stickstoff gerührt, während Diisopropylethylamin (200 g, 1,65 mol) und 3-Nitrobenzaldehyd (234 g, 1,53 mol) hinzugegeben wurden. Das Gemisch wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf 5ºC abgekühlt. Eisessig (100 g, 1,67 mol) wurde hinzugegeben und nachfolgend der Pyridin-Boran-Komplex (220 ml, 1,76 mol). Die so erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur, 2 Stunden bei 60ºC und dann 30 Minuten bei 90ºC gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Toluollösung mit Wasser (4 I), Natriumcarbonatlösung (4 l, 5%) und Wasser (4 l) gewaschen. Das meiste Toluol wurde abgedampft und Isopropanol (4 l) hinzugegeben, um das Produkt (IIA) auszukristallisieren, wobei ein weißer Feststoff (391 g, 95,3 Gew.-% Reinheit, 89% Ausbeute), Fp. 109-111ºC, geliefert wurde.
- Das Bisbenzylamin (IIA) (1,0 g, 1,64 mmol) und N,N'-Diisopropylethylamin (0,86 ml, 4,91 mmol) wurden in Toluol (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt, während eine Phosgenlösung in Toluol (2,0 ml, 1,93 M, 3,86 mmol) während 2 Stunden über eine Spritzenpumpe zugegeben wurde. Nach zusätzlichen 5 Minuten unter Rückfluß wurde die Heizung entfernt.
- Die Aufhebung des Schutzes der Lösung des cyclischen Harnstoffs (IIIA), erhalten aus vorstehendem, wurde in situ durch die Zugabe von Methanol (1 ml, 24,7 mmol) und Methansulfonsäure (0,42 ml, 6,55 mmol) durchgeführt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (15 ml) wurde hinzugegeben und die Aufschlämmung für eine Stunde in einem Eisbad gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser und Heptan gewaschen und getrocknet, wobei sich das reine Diol (IVa) als ein gebrochen weißer Feststoff (0,70 g, 71% Ausbeute), Fp. 236-240ºC (Zers.) ergab.
- Das Bisbenzylamin (IIA) (250 g, 0,39 mol) wurde mit Diisopropylethylamin (130 g, 1,0 mol) in Chlorbenzol (4,1 l) unter Stickstoff vereinigt und das Gemisch auf 125ºC erwärmt. Eine Lösung von Triphosgen (53,8 g, 0,18 mol) in Chlorbenzol (1,5 l) wurde langsam über einen Zeitraum von 6 Stunden hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
- Die Aufhebung des Schutzes der Lösung des cyclischen Harnstoffs (IIIA) wurde in situ durchgeführt. Methansulfonsäure (84 g, 0,87 mol) und Methanol (250 ml) wurden hinzugegeben und die Lösung für eine Stunde gerührt. Wasser (3,8 l) wurde hinzugegeben und das Gemisch eine Stunde bei 5ºC gerührt, um das Produkt auszufällen. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser (900 ml) und dann Heptan (900 ml) gewaschen. Trocknen bei 60ºC für 3 Stunden lieferte das Diol (IVA) (189 g, 96 Gew.-% Reinheit, 78% Ausbeute), Fp. 241-243ºC. BEISPIEL 7 SYNTHESE DER VERBINDUNGEN (VA): UMWANDLUNG VON NITRO IN AMINO
- Der cyclische Bis-nitrobenzylharnstoff (IVA) (100,0 g, 0,166 mol), Isopropanol (1000 ml), Wasser (150 ml), Methansulfonsäure (21,6 ml, 0,333 mol) und PdIC (10 Gew.-%, 7,1 g) wurden in einen gerührten Rundkolben gegeben. Nach drei Spülungen mit Wasserstoff wurde der Kolben unter einem Strom von Wasserstoff bis 40ºC erwärmt. Nach Abschluß der Umsetzung (24 h), wurde Ecosorb (20 g) hinzugegeben und das Gemisch gerührt (1 h) und über Papier filtriert. Karl-Fischer-Titration des Filtrats zeigte 11,9 Gew.- % Wasser an. Das Wasser wurde durch wiederholte azeotrope Destillation mit Isopropanol bis zu einem Wassergehalt von < 0,2 Gew.-% entfernt. Die endgültige (VA) enthaltende Lösung in trockenem Isopropanol wurde abgeschreckt und das kristallisierte Produkt durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen getrocknet (114,47 g, > 99 Gew.-% Reinheit, 91% Ausbeute), Fp. 205-207ºC. BEISPIEL 8 SYNTHESE DER VERBINDUNG (IIB)
- Die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise wurde verwendet, um das Diaminotrioxepan (IB) in 70% Ausbeute in das disubstituierte sekundäre Amin (IIb), Fp. 116-118ºC, umzuwandeln. BEISPIEL 9 SYNTHESE DER VERBINDUNG (IIIB)
- Der Cyclisierungsanteil der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise, aber in Acetonitril bei Raumtemperatur, wurde verwendet, um das disubstituierte Benzylamin (IIB) in den cyclischen Harnstoff (IIIB) umzuwandeln, in 85% Ausbeute nach Chromatographie: Fp. 125-129ºC. BEISPIEL 10 SYNTHESE DER VERBINDUNG (IIC)
- Die in Beispiel 2 beschriebene Verfahrensweise wurde verwendet, um das Diaminoacetonid (IA) in 99% Rohausbeute in das Bisbenzylamin (IIC) umzuwandeln, das ohne weitere Reinigung, Fp. 95-96ºC (Analysenprobe Fp. 102-103ºC), zur Verwendung im nächsten Schritt geeignet ist. BEISPIEL 11 SYNTHESE DER VERBINDUNG (IIIC)
- Der Cyclisierungsanteil der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise wurde verwendet, um das Bisbenzylamin (IIC) in den cyclischen Harnstoff (IIIC) umzuwandeln, in 66% Ausbeute nach Chromatographie auf Siliciumdioxid mit Methylenchlorid. Eine Analysenprobe wurde aus Hexan umkristallisiert, Fp. 138-140ºC.
- Ein 4-Hals-Rundkolben (5 l), ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und einem Kühler mit einer Stickstoffwaschflasche, wurde 10 min mit Stickstoff gespült. Dieser Kolben wurde mit Verbindung (IIA) (100 g, 93,2% Reinheit, 0,15 mol), Chlorbenzol (1 l) und Diisopropylethylamin (65 g, 0,5 mol) gefüllt. Die Lösung wurde auf 125ºC erwärmt, und eine Lösung von Triphosgen (25 g, 0,08 mol) in Chlorbenzol (1,51) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 6 h hinzugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Lösung für 30 min zum Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei die Verbindung (IIIA) in Lösung erzeugt wurde. Methansulfonsäure (70 g) und Methanol (200 ml) wurden dann nacheinander hinzugegeben. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, und Wasser (1,5 l) wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 1 h auf 5ºC abgekühlt, und das Produkt wurde aus der Lösung ausgefällt. Die Verbindung (1VA) als gewünschtes Produkt (78,6 g, 97 Gew.-%, 85% Ausbeute) wurde durch Filtration gesammelt, gewaschen (Wasser, 300 ml; Heptan, 300 ml) und getrocknet (60ºC, 3 h).
- Obwohl diese Erfindung mit Bezug auf spezielle Ausführungsformen beschrieben wurde, sind die Einzelheiten dieser Ausführungsformen nicht als Beschränkungen auszulegen.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV):
wobei:
R&sup4; und R&sup7; unabhängig aus den folgenden Gruppen ausgewählt sind:
C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
H, Keto, Halogen, Cyan, -CH&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³R¹&sup4;, -CO&sub2;R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, -S(O)mR¹³,
-NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, -C(=O)NR¹³R¹&sup4;, -NR¹&sup4;C(=O)R¹³, =NOR¹&sup4;,
-NR¹&sup4;C(=O)OR¹&sup4;, -OC(=O)NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³C(=O)NR¹³R¹&sup4;, -NR¹&sup4;SO&sub2;NR¹³R¹&sup4;,
-NR¹&sup4;SO&sub2;R¹³, -SO&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -OP(O)(OR¹³)&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-
Cycloalkylmethyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenoxy, Benzyloxy, Nitro, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-
Arylalkyl, Hydroxamsäure, Hydrazid, Boronsäure, Sulfonamid, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-
Cycloalkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit -NR¹³R¹&sup4;, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl,
Methylendioxy, Ethylendioxy, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxycarbonyl, Pyridylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonylamino,
-OCH&sub2;CO&sub2;H, 2-(1-Morpholino)ethoxy, Azido, -C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;); oder
C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, substituiert mit 0-2 R¹²
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyalkyl, substituiert mit 0-2 R¹²;
Aryl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)-, substituiert mit 0-2 R¹²;
C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, substituiert mit 0-2 R¹²;
C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, substituiert mit 0-2 R¹²;
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylcarbonyloxy, substituiert mit 0-2 R¹²;
einem carbocyclischen C&sub5;-C&sub1;&sub4;-Rest, substituiert mit 0-3 R¹²;
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1 bis 4 Heteroatome enthält,
unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wobei das
heterocyclische Ringsystem mit 0-3 R¹² substituiert ist;
R11A aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
H, Keto, Halogen, Cyan, -CH&sub2;N(R13A)(R14A), -OR13A -N(R13A)(R14A), -CO&sub2;H, -OC(=O)(C&sub1;-C&sub3;-
alkyl), -OH, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, -C(=O)NH&sub2;, -OC(=O)NH&sub2;, -NHC(=O)NH&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, Benzyl,
Phenethyl, Phenoxy, Benzyloxy, Nitro, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, Hydroxamsäure, Hydrazid,
Boronsäure, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit -NH&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-
Hydroxyalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;-
Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyl,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonylamino, -OCH&sub2;CO&sub2;H, 2-(1-Morpholino)ethoxy, Azido, Aryl(C&sub1;-C&sub3;-
alkyl)-; oder
C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, substituiert mit 0-2 R12A, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 0-2 R12A, Aryl(C&sub1;-C&sub3;-
alkyl)-, substituiert mit 0-2 R12A;
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1 bis 4 Heteroatome enthält,
unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wobei das
heterocyclische Ringsystem mit 0-3 R12A substituiert ist; oder
-SOmR13A, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, Phenyl,
wobei das Phenyl gegebenenfalls mit Cl, F, Br, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxy oder OH substituiert ist; oder
in einer anderen Ausführungsform R11A and R¹&sup6;, wenn Substituenten an benachbarten
Kohlenstoffatomen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind,
zusammengenommen sein können, wobei ein 5-6-gliedriges carbocyclisches oder
heterocyclisches Ringsystem erzeugt wird, wobei das carbocyclische oder heterocyclische
Ringsystem gegebenenfalls mit Cl, F, Br, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy
oder OH substituiert ist;
R¹² wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenoxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -CO&sub2;H,
Hydroxamsäure, Hydrazid, Boronsäure, Sulfonamid, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, -OR¹³,
-NR¹³R¹&sup4;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit -NR¹³R¹&sup4;, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, gegebenenfalls
substituiert mit -Si(CH&sub3;)&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, C&sub1;-C&sub4;-
Halogenalkyh C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonylamino, -S(O)mR¹³, SO&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NHSO&sub2;R¹&sup4;,
-OCH&sub2;CO&sub2;R¹³, 2-(1-Morpholino)ethoxy, -C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;); oder
einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig
ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel;
oder R¹² eine Kohlenstoffkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sein kann, gebunden an
benachbarte Kohlenstoffatome auf dem Ring, wobei ein kondensierter 5- oder 6-
gliedriger Ring erzeugt wird, wobei der 5- oder 6-gliedrige Ring gegebenenfalls an den
aliphatischen Kohlenstoffatomen mit Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy
oder -NR¹³R¹&sup4; substituiert ist; oder
wenn R¹² an ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist, es =O oder =S sein kann; oder wenn
R¹² an Schwefel gebunden ist, es =O sein kann.
R¹², wenn ein Substituent am Stickstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-
Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, -CH&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³R¹&sup4;, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-
C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, -CO&sub2;H, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub4;-
Alkylcarbonyl, -C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;);
R12A, wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenoxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -CO&sub2;H,
Hydroxamsäure, Hydrazid, Boronsäure, Sulfonamid, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy,
-OR13A, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, gegebenenfalls substituiert mit -Si(CH&sub3;)&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-
Hydroxyalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;-
Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyl,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonylamino, -S(O)mMe, -SO&sub2;NH&sub2;, -NHSO&sub2;Me, -OCH&sub2;CO&sub2;R13A, 2-(1-
Morpholino)ethoxy; oder
einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig
ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel; oder
R12A eine Kohlenstoffkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sein kann, gebunden an benachbarte
Kohlenstoffatome auf dem Ring, wobei ein kondensierter 5- oder 6-gliedriger Ring
erzeugt wird, wobei der 5- oder 6-gliedrige Ring gegebenenfalls an den aliphatischen
Kohlenstoffatomen mit Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy oder -NH&sub2;
substituiert ist; oder,
wenn R12A an ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist, es =O oder =S sein kann; oder wenn
R12A an Schwefel gebunden ist, es =O sein kann.
R12A, wenn ein Substituent am Stickstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-
Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyh C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxycarbonyl, -CO&sub2;H, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyl;
R¹³ unabhängig ausgewählt ist aus:
H;
einem Heterocyclus, substituiert mit 0-3 R11A and 0-1 R¹&sup6;;
Phenyl, substituiert mit 0-3 R11A;
Benzyl, substituiert mit 0-3 R11A,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiert mit 0-3 R11A;
C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, substituiert mit 0-3 R11A;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, substituiert mit 0-3 R11A;
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, substituiert mit 0-3 R11A;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl, substituiert mit 0-3 R11A;
C&sub3;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, substituiert mit 0-3 R11A;
einer Amin schützenden Gruppe, wenn R¹³ an N gebunden ist;
einer Hydroxyl oder Carboxyl schützenden Gruppe, wenn R¹³ an O gebunden ist;
R¹&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus:
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, einer Amin schützenden Gruppe,
wenn R¹&sup4; an N gebunden ist, einer Hydroxyl oder Carboxyl schützenden Gruppe, wenn
R¹&sup4; an O gebunden ist; und
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiert mit 0-3 Gruppen, ausgewählt aus OH, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen,
R¹³ und R¹&sup4; sich in einer anderen Ausführungsform verbinden können, wobei -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-,
-CH&sub2;CH&sub2;N(R¹&sup5;)CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;- erzeugt wird;
R13A und R14A unabhängig aus: H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind;
R13A und R14A sich in einer anderen Ausführungsform verbinden können, wobei -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-,
-CH&sub2;CH&sub2;N(R¹&sup5;)CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;- erzeugt wird;
R¹&sup5; H oder CH&sub3; ist;
R¹&sup6; unabhängig ausgewählt ist aus:
Halogen, -CN, -NO&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, Phenethyl, Phenoxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-
Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;-
C&sub4;-Alkylcarbonyl, Benzyloxy, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy oder Phenyl, wobei das Phenyl
gegebenenfalls mit Cl, F, Br, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder OH
substituiert ist, oder
in einer anderen Ausführungsform R11A and R¹&sup6;, wenn Substituenten an benachbarten
Kohlenstoffatomen, mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind,
zusammengenommen sein können, wobei ein 5-6-gliedriges carbocyclisches oder
heterocyclisches Ringsystem erzeugt wird, wobei das carbocyclische oder heterocyclische
Ringsystem gegebenenfalls mit Cl, F, Br, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy
oder OH substituiert ist;
R²&sup0; und R²¹ unabhängig ausgewählt sind aus:
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
C&sub3;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
Benzoyl, substituiert mit 0-3 R¹²;
Phenoxycarbonyl, substituiert mit 0-3 R¹²;
Phenylaminocarbonyl, substituiert mit 0-3 R¹²;
einer Hydroxyl schützenden; oder
einer beliebigen Gruppe, die, wenn an ein Säugetierversuchsobjekt verabreicht, abspaltet, wobei
eine freie Hydroxylgruppe erzeugt wird;
R²&sup0; und R²¹ mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen sein können, wobei
eine Gruppe erzeugt wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
-O-C(-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)-O-, -O-C(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;-O-, -O-C(CH&sub3;)(CH&sub2;CH&sub3;)-O-, -O-
C(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;-O-, -O-C(CH&sub3;)(CH&sub2;CH(CH&sub3;)CH&sub3;)-O-, -O-CH(phenyl)-O-,
-OCH&sub2;SCH&sub2;O-, -OCH&sub2;OCH&sub2;O-, -OS(=O)O-, -OC(=O)O-, -OCH&sub2;O-, -OC(=S)O-,
-OS(=O)&sub2;O-, -OC(=O)C(=O)O-, -OC(CH&sub3;)&sub2;O- und -OC(OCH&sub3;)(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;)O-;
m 0, 1 oder 2 ist;
R²² aus den folgenden ausgewählt ist:
C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, substituiert mit 0-3 R³¹;
C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl, substituiert mit 0-3 R³¹;
C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, substituiert mit 0-3 R³¹;
einem carbocyclischen C&sub3;-C&sub1;&sub4;-Ringsystem, substituiert mit 0-5 R³¹ and 0-5 R³²;
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1 bis 4 Heteroatome enthält,
unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wobei das
heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R³² substituiert ist;
R²³=R²²;
R³¹ aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
-OH C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -CO&sub2;R¹&sup5;, -COR¹&sup5;, Keto, Halogen, Cyan, -CH&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³R¹&sup4;, -CO&sub2;R¹³,
-C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, -S(O)mR¹³, -NHC(=NH)NHR¹³,
-C(=NH)NHR¹³, -C(=O)NR¹³R¹&sup4;, -NR¹&sup4;C(=O)R¹³, = NOR¹&sup4;, -NR¹&sup4;C(=O)OR¹&sup4;,
-OC(=O)NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³C(=O)NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³C(=S)NR¹³R¹&sup4;, -NR¹&sup4;SO&sub2;NR¹³R¹&sup4;,
-NR¹&sup4;SO&sub2;R¹³, -SO&sub2;NR¹³R¹&sup4;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-
Cycloalkylmethyl, Benzyl, Phenethyl, Phenoxy, Benzyloxy, Nitro, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl,
Hydroxamsäure, Hydrazid, Oxim, Boronsäure, Sulfonamid, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit -NR¹³R¹&sup4;, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, Methylendioxy,
Ethylendioxy, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-
C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonylamino, -OCH&sub2;CO&sub2;R&sub1;&sub3;,
2-(1-Morpholino)ethoxy, Azido, -C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;); oder
einem carbocyclischen C&sub5;-C&sub1;&sub4;-Rest, substituiert mit 0-5 R³²; oder
einem 5-
bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1 bis 4 Heteroatome enthält,
unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wobei das
heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R³² substituiert ist;
R³², wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
Phenethyl, Phenoxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, Hydrazid,
Oxim, Boronsäure, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, C&sub1;-C&sub4;-
Alkylcarbonyloxy, -NHSO&sub2;R¹&sup4;, Benzyloxy, Halogen, 2-(1-Morpholino)ethoxy, -CO&sub2;R¹³,
Hydroxamsäure, -CONR¹³NR¹³R¹&sup4;, Cyan, Sulfonamid, -CHO, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy,
-NR¹³R¹&sup4;, -C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;), NO&sub2;, -OR¹³, -NR&sup4;&sup0;R&sup4;¹, SOmR¹³, SOmNR¹³R¹&sup4;,
-C(=O)NR¹³R¹&sup4;, -OC(=O)NR¹³R¹&sup4;, -C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹¹, -B(OH)&sub2;, -OCO&sub2;R¹³, Phenyl,
-C(=O)NR¹³-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-NR¹³R¹&sup4;, C(=O)NR&sup4;&sup0;R&sup4;¹, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;-
Halogenalkoxy, C&sub2;-C&sub4;-Halogenalkenyl, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkinyl; oder
-C(=O)NR¹³C(R¹¹)&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -C(=O)NR¹³C(R¹¹)&sub2;NR¹³CO&sub2;R¹³, -C(=O)NR¹³-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-
NR¹³CO&sub2;R¹³, -C(=O)N(R¹³)-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-R¹¹, -C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³R¹&sup4;,
-C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³CO&sub2;R¹³, -C(=O)-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-NR¹³R¹&sup4;, -C(=O)-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)
NR¹³CO&sub2;R¹³; oder
-(CH&sub2;)pOR¹³, -(CH&sub2;)pNHR¹³, -(CH&sub2;)pCONHR¹³, -(CH&sub2;)pSO&sub2;NHR¹³, -(CH&sub2;)nNHCOR¹³,
-(CH&sub2;)pNHCO&sub2;R¹³, -(CH&sub2;)nOCONHR¹³, -(CH&sub2;)pNHCONHR¹³, -(CH&sub2;)pC(=NH)NHR¹³;
oder
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, substituiert mit 0-4 Gruppen, ausgewählt aus: R¹¹, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, -CO&sub2;R¹³,
-C(=O)NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³R¹&sup4; oder OH; oder
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 0-4 Gruppen, ausgewählt aus: R¹¹, =NR¹&sup4;, =NNR¹³C(=O)NR¹³R¹&sup4;,
=NNR¹³C(=O)OR¹³ oder -NR¹³R¹&sup4;; oder
C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, substituiert mit 0-4 R¹¹, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, substituiert mit 0-4 R¹¹; oder
einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig
ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, substituiert mit 0-2 R¹²; oder
oder R³² eine Kohlenstoffkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sein kann, gebunden an
benachbarte Kohlenstoffatome auf dem Ring, wobei ein kondensierter 5- oder 6-
gliedriger Ring erzeugt wird, wobei der 5- oder 6-gliedrige Ring gegebenenfalls an den
aliphatischen Kohlenstoffatomen mit Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy
oder -NR¹³R¹&sup4; substituiert ist;
oder, wenn R³² an ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist, es =O, =S, =NOH sein kann;
oder, wenn R³² an Schwefel gebunden ist, es =O sein kann;
p 0, 1 oder 2 ist;
n 1 oder 2 ist;
R³², wenn ein Substituent am Stickstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-
Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, -CH&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³R¹&sup4;, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-
C&sub4;-Halogenalkyh C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, -CO&sub2;H, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub4;-
Alkylcarbonyl, -C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;);
R&sup4;&sup0; aus: H, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ausgewählt ist; und
R&sup4;¹ ausgewählt ist aus:
-C(=O)NR¹³R¹&sup4;;
-C(=O)NR¹³NR¹³R¹&sup4;;
-C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³R¹&sup4;;
-C(=O)C-(R¹¹)&sub2;NR¹³NR¹³R¹³;
-C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³CO&sub2;R¹³;
-C(=O)H;
-C(=O)R¹¹;
-C(=O)-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-NR¹³R¹&sup4;;
-C(=O)-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-NR¹³CO&sub2;R¹³;
1-3 Aminosäuren, miteinander über Amidbindungen verbunden und mit dem N-Atom über das
Carboxylatende verbunden;
mit der Maßgabe, daß funktionelle Gruppen in R&sup4;, R&sup7;, R²² und R²³, die in den nachstehenden Schritten (1)
und (2) reaktiv sind, mit schützenden Gruppen geschützt werden, die entsprechend dem
nachstehenden Schritt (3) entfernt oder in die erwünschte funktionelle Gruppe umgewandelt
werden;
wobei das Verfahren die Schritte umfaßt:
Schritt (1): Inkontaktbringen eines Amins der Formel (I):
in einem geeigneten Lösungsmittel mit mindestens zwei Moläquivalenten eines Aldehyds R²²-CHO oder
R²³-CHO in Anwesenheit von mindestens einem Moläquivalent einer Säure und mindestens zwei
Moläquivalenten eines geeigneten Iniin-Reduktionsmittels für einen Zeitraum, der ausreichend ist, um eine
Verbindung der Formel (I) zu erzeugen:
(II); und
Schritt (2): Inkontaktbringen des sekundären Amins der Formel (II) in einem geeigneten
aprotischen Lösungsmittel bei einer geeigneten Temperatur in Anwesenheit von mindestens einem
Moläquivalent eines gehinderten Amins als Base mit mindestens 0,3 Moläquivalenten eines geeigneten
Cyclisierungsmittels bei einer geeigneten Geschwindigkeit und für einen geeigneten Zeitraum, um eine
Verbindung der Formel (III) zu erzeugen:
(III); und
Schritt (3): Inkontaktbringen des cyclischen Harnstoffs der Formel (III) in einem geeigneten
Lösungsmittel mit einem oder mehreren Reagentien oder Bedingungen oder einer Kombination oder
Reagentien oder Bedingungen für einen Zeitraum, der ausreichend ist, um die Umwandlung von R²&sup0; und
R²¹ in H und die Aufhebung des Schutzes oder die Umwandlung der funktionellen Gruppen in R&sup4;, R&sup7;, R²²
und R²³ in die erwünschte funktionelle Gruppe in R&sup4;, R&sup7;, R²² und R²³ zu bewirken, um die gewünschte
Verbindung der Formel (IV) zu erzeugen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei:
R&sup4; und R&sup7; unabhängig aus den folgenden Gruppen ausgewählt sind:
C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
R¹¹ aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
H, Keto, Halo en C an -CH&sub2;NR¹³R¹&sup4; -NR¹³R¹&sup4;, -CO&sub2;R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, -S(O)mR¹³, C&sub2;-
C&sub4;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, substituiert mit 0-2 R¹², C&sub1;-
C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 0-2 R¹², Aryl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)-, substituiert mit 0-2 R¹², einem
carbocyclischen C&sub5;-C&sub1;&sub4;-Rest, substituiert mit 0-3 R¹²;
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1 bis 4 Heteroatome enthält,
unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wobei das
heterocyclische Ringsystem mit 0-3 R¹² substituiert ist;
R11A aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
H, Keto, Halogen, Cyan, -CH&sub2;N(R13A)R(14A), -OR13A, -N(R13A)(R14A), C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-
Cycloalkylmethyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, substituiert mit 0-2 R12A, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert
mit 0-2 R12A, Aryl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)-, substituiert mit 0-2 R12A;
NO&sub2;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit Cl, F, Br, CN, NO&sub2;, CF&sub3;,
OCH&sub3; oder OH substituiert ist;
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1 bis 4 Heteroatome enthält,
unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wobei das
heterocyclische Ringsystem mit 0-3 R12A substituiert ist.
R¹², wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Benzyloxy, Halogen, Nitro, Cyan, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl,
C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy,
-OR¹³, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, gegebenenfalls substituiert mit -Si(CH&sub3;)&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-
Hydroxyalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, -S(O)mR¹³, CF&sub3;, 2-(1-Morpholino)ethoxy,
-CO&sub2;H, Hydroxamsäure, Hydrazid, -C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;), Sulfonamid; oder
einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig
ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel.
wenn ein Substituent am Stickstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
Benzyl oder Methyl.
R12A, wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Benzyloxy, Halogen, Nitro, Cyan, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl,
C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, CrCio-Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy,
-OR13A, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, gegebenenfalls substituiert mit -Si(CH&sub3;)&sub3;, -S(O)mMe; oder
einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig
ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel.
R12A, wenn ein Substituent am Stickstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-
Cycloalkylmethyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyl, CF&sub3;, 2-(1-Morpholino)ethoxy, -CO&sub2;H, Hydroxamsäure, Hydrazid,
-C(R14A)=N(OR14A), Sulfonamid;
R¹³ unabhängig ausgewählt ist aus:
einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
und
wobei der Heterocyclus mit 0-3 R11A und 0-1 R¹&sup6; substituiert ist;
H;
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiert mit 0-3 R11A;
C&sub3;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, substituiert mit 0-3 R11A;
C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, substituiert mit 0-3 R11A;
Benzyl, substituiert mit 0-3 R11A;
einer Amin schützenden Gruppe, wenn R¹³ an N gebunden ist;
einer Hydroxyl oder Carboxyl schützenden Gruppe, wenn R¹³ an O gebunden ist;
R¹&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus:
Wasserstoff, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Benzyl, einer Amin schützenden
Gruppe, wenn an N gebunden ist, einer Hydroxyl oder Carboxyl schützenden Gruppe,
wenn R¹&sup4; an O gebunden ist;
R¹³ und R¹&sup4; sich in einer anderen Ausführungsform verbinden können, wobei -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-,
-CH&sub2;CH&sub2;N(R&sub1;&sub5;)CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;- erzeugt wird;
R13A und R14A unabhängig aus: H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind;
R13A
und R14A sich in einer anderen Ausführungsform verbinden können, wobei -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-,
-CH&sub2;CH&sub2;N(R¹&sup5;)CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;- erzeugt wird;
R¹&sup5; H oder CH&sub3; ist;
R¹&sup6; unabhängig ausgewählt ist aus:
Halogen, NO&sub2;, CN, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit Cl, F, Br, CN,
NO&sub2;, CF&sub3;, OCH&sub3; oder OH substituiert ist;
R²&sup0; und R²¹ unabhängig ausgewählt sind aus:
C&sub3;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, substituiert mit 0-3 R¹¹;
Phenoxycarbonyl, substituiert mit 0-3 R¹²;
einer Hydroxyl schützenden; oder
einer beliebigen Gruppe, die, wenn an ein Säugetierversuchsobjekt verabreicht, abspaltet, wobei
eine freie Hydroxylgruppe erzeugt wird;
R²&sup0; und R²¹ auch mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen sein können,
wobei eine Gruppe erzeugt wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
-O-C(-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)-O-, -O-C(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;-O-, -O-C(CH&sub3;)(CH&sub2;CH&sub3;)-O-, -O-
C(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;-O-, -O-C(CH&sub3;)(CH&sub2;CH(CH&sub3;)CH&sub3;)-O-, -O-CH(phenyl)-O-,
-OCH&sub2;SCH&sub2;O-, -OCH&sub2;OCH&sub2;O-, -OCH&sub2;O-, -OC(CH&sub3;)&sub2;O-, -OC(OCH&sub3;)(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;)O-,
R²² aus den folgenden ausgewählt ist:
C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, substituiert mit 0-3 R³¹;
C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, substituiert mit 0-3 R³¹;
C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, substituiert mit 0-3 R³¹;
einem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, substituiert mit 0-3 R³¹ und 0-3 R³²;
oder einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thiazol, Indazol,
Thieno[2,3-c]pyrazol und Thieno[3,2-c]pyrazol, wobei der Heterocyclus mit 0-2 R³¹
substituiert ist;
R²³=R²².
R³¹ aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
-OH, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Cyan, Nitro, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy, -CO&sub2;R¹&sup5;, -COR¹&sup5;,
Keto, Halogen, -CH&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³R¹&sup4;, -OR¹³, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-
Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, -CO&sub2;R¹³, -S(O)mR¹³;
einem carbocyclischen C&sub5;-C&sub1;&sub4;-Rest, substituiert mit 0-5 R³²; oder
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1 bis 4 Heteroatome enthält,
unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wobei das
heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R³² substituiert ist;
R³²,
wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
Phenethyl, Phenoxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub2;-C&sub6;-
Alkoxyalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, -NHSO&sub2;R¹&sup4;,
Benzyloxy, Halogen, 2-(1-Morpholino)ethoxy, -CO&sub2;R¹³, -CONR¹³NR¹³R¹&sup4;, Cyan,
Sulfonamid, -CHO, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, -NR¹³R¹&sup4;, -NO&sub2;, -OR¹³, -NR&sup4;&sup0;R&sup4;¹, -SOmR¹³,
SOmNR¹³R¹&sup4;, -C(=O)NR¹³R¹&sup4;, -OC(=O)NR¹³R¹&sup4;, -C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹¹, OCO&sub2;R¹³,
Phenyl, -C(=O)NR¹³-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-NR¹³R¹&sup4;, -C(=O)NR&sup4;&sup0;R&sup4;¹, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-
C&sub4;-Halogenalkoxy, C&sub2;-C&sub4;-Halogenalkenyl, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkinyl; oder
-(CH&sub2;)pOR¹³, -(CH&sub2;)pNHR¹³, -(CH&sub2;)pCONHR¹³, -(CH&sub2;)pSO&sub2;NHR¹³, -(CH&sub2;)pOCONHR¹³,
-(CH&sub2;)pNHCONHR¹³, -(CH&sub2;)pC(=NH)NHR¹³; oder
-C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³R¹&sup4;; -C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³CO&sub2;R¹³; -C(O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³CO&sub2;R¹³; -C(=O)-(C&sub1;-C&sub4;-
alkyl)-NR¹³R¹&sup4;; -C(=O)-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-NR¹³CO&sub2;R¹³; oder
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, substituiert mit 0-4 Gruppen, ausgewählt aus: R¹¹, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, -CO&sub2;R¹³,
-C(=O)NR¹³R¹&sup4; oder -NR¹³R¹&sup4;; oder
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 0-4 Gruppen, ausgewählt aus: R¹¹, =NR¹&sup4;, =NNR¹³C(=O)NR¹³R¹&sup4;
oder -NR¹³R¹&sup4;; oder
C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, substituiert mit 0-4 R¹¹, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, substituiert mit 0-3 R¹¹; oder
einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig
ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, substituiert mit 0-2 R¹²;
R³², wenn ein Substituent am Stickstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl,
-CH&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³R¹&sup4;, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-
Alkylcarbonyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonyl;
R&sup4;&sup0; ausgewählt ist aus: H, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl; und
R&sup4;¹ ausgewählt ist aus:
-C(=O)NR¹³R¹&sup4;;
-C(=O)NR¹³NR¹³R¹&sup4;;
-C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³R¹&sup4;;
-C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³NR¹³R¹&sup4;;
-C(=O)C(R¹¹)&sub2;NR¹³CO&sub2;R¹³;
-C(=O)H;
-C(=O)R¹¹;
-C(=O)-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-NR¹³R¹&sup4;;
-C(=O)-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-NR¹³CO&sub2;R¹³;
1-3 Aminosäuren, miteinander über Amidbindungen verbunden und mit dem N-Atom über das
Carboxylatende verbunden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei:
R&sup4; und R&sup7; unabhängig aus den folgenden Gruppen ausgewählt sind:
C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, substituiert mit 0-2 R¹1;
R¹¹ aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
H, Halogen, -OR¹³, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, substituiert mit 0-2 R¹², C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 0-2
R¹², Aryl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)-, substituiert mit 0-2 R¹²; Aryl, substituiert mit 0-2 R¹²;
einem heterocyclischen Ringsystem, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl,
Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl,
Isochinolinyl, Oxazolidinyl, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R¹²
substituiert ist;
R11A aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
H, Halogen, -OR13A, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-CYcloalkyl, substituiert mit 0-2 R12A, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 0-
2 R12A, Aryl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)-, substituiert mit 0-2 R12A, Aryl, substituiert mit 0-2 R12A; oder
NO&sub2;, Cyan, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit Cl, F, Br, CN, NO&sub2;,
CF&sub3;, OCH&sub3; oder OH substituiert ist; oder
einem heterocyclischen Ringsystem, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl,
Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Benzofiu·anyl, Indolyl, Chinolinyl,
Isochinolinyl, Oxazolidinyl, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R12A
substituiert ist;
R¹², wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
Benzyloxy, Halogen, Methyl, Nitro, Cyan, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-
Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, -OR¹³ C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl,
gegebenenfalls substituiert mit -Si(CH&sub3;)&sub3;, -S(O)mMe, CF&sub3;, 2-(1-Morpholino)ethoxy,
Hydroxamsäure, Hydrazid, -C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;), Sulfonamid;
wenn ein Substituent am Stickstoff, Methyl ist;
R12A, wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
Benzyloxy, Halogen, Methyl, Nitro, Cyan, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-
Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, -OR13A, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl,
gegebenenfalls substituiert mit -Si(CH&sub3;)&sub3;, -S(O)mMe, CF&sub3;, 2-(1-Morpholino)ethoxy,
CO&sub2;H, Hydroxamsäure, Hydrazid, -C(R14A)=N(OR14A), Sulfonamid; oder
R12A, wenn ein Substituent am Stickstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
Benzyl oder Methyl;
R¹³ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
und
wobei der Heterocyclus mit 0-1 R11A und 0-1 R¹&sup6; substituiert ist;
H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, Benzyl, einer Amin schützenden Gruppe, wenn R¹³ an N
gebunden ist, und einer Hydroxyl oder Carboxyl schützenden Gruppe, wenn R¹³ an O
gebunden ist;
R¹&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, Benzyl, einer Amin schützenden
Gruppe, wenn R¹&sup4; an N gebunden ist, einer Hydroxyl oder Carboxyl schützenden Gruppe,
wenn R¹&sup4; an O gebunden ist;
R¹³ und R¹&sup4; sich in einer anderen Ausführungsform verbinden können, wobei -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-,
-CH&sub2;CH&sub2;N(R¹&sup5;)CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;- erzeugt wird;
R13A und R14A unabhängig aus: H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind;
R13A und R14A sich in einer anderen Ausführungsform verbinden können, wobei -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-,
CH&sub2;CH&sub2;N(R¹&sup5;)CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;- erzeugt wird;
R¹&sup5; H oder CH&sub3; ist;
R¹&sup6; unabhängig ausgewählt ist aus:
Halogen, NO&sub2;, CN, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit Cl, F, Br, CN,
NO&sub2;, CF&sub3;, OCH&sub3; oder OH substituiert ist;
R²&sup0; und R²¹ mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen sind, wobei eine
Gruppe erzeugt wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
-O-C(-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)-O-, -O-C(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;-O-, -OCH&sub2;OCH&sub2;O-, -OCH&sub2;O- und
-OC(CH&sub3;)&sub2;O;
R²² aus den folgenden ausgewählt ist:
C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, substituiert mit 0-2 R³¹;
C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, substituiert mit 0-2 R³¹;
Phenyl, substituiert mit 0-2 R³¹ und 0-2 R³²;
oder einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thiazol, Indazol,
Thieno[2,3-c]pyrazol und Thieno[3,2-c]pyrazol, wobei der Heterocyclus mit 0-2 R³¹
substituiert ist;
R²³=R²²,
R³¹ aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
-OH, -OCH&sub3;, Cyan, Nitro, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy, -CO&sub2;R¹&sup5;, -COR¹&sup5;, Halogen, -OR¹³, C&sub1;-C&sub4;-
Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, -CO&sub2;R¹³, -S(O)mR¹³;
Aryl, substituiert mit 0-3 R³²; oder
einem heterocyclisches Ringsystem, gewählt aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Thienyl,
Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Benzotbranyl, Indolyl, Chinolinyl,
Isochinolinyl, Oxazolidinyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Indazolyl, Benzoxazolinyl,
Benzoxazolyl, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R³² substituiert ist;
wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
-(CH&sub2;)pOR¹³, -(CH&sub2;)pCONHR¹³, -(CH&sub2;)oOCONHR¹³, -(CH&sub2;)pNHCONHR¹³; oder
-CONH&sub2;, -CO&sub2;H, -CHO, -CH&sub2;NHOH, -CH&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³R¹&sup4;, Hydroxy, Hydroxymethyl,
-C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;), Halogen, Methoxy, Methyl, Nitro, Cyan, Allyloxy, -CO&sub2;CH&sub3;,
-NHCHO, -NHCOCH&sub3;, -OCO&sub2;CH&sub3;, -CH=NCH&sub2;CH&sub2;OH, -OCONHCH&sub2;C&sub6;H&sub5;,
-OCONHCH&sub3;, Oxazolidinyl, -C C-CH&sub2;OH, -COCH&sub3;, Hydroxyethyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl (wobei
das Alkyl mit 0-4 Halogen oder OH substituiert ist), Tetrazolyl, -OCH&sub2;CONH&sub2;,
-CONHNH&sub2;, -CH=NNHCONH&sub2;, -CONHOCH&sub3;, -CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;OH, Adamantamido,
Hydroxyethoxy, Dihydroxyethyl, -C(NH&sub2;)=NH, -CONHCH&sub3;, -B(OH)&sub2;, Benzyloxy,
-CONHCH&sub2;CH&sub3;, -CON(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;, Methylthio, -SO&sub2;CH&sub3;, -NHCONH&sub2;, -NHCONHCH&sub3;,
-NHCOCH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, -NHCOCH&sub2;NHCH&sub3;, -NHCOCH&sub2;NHCO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;,
-NHCOCH&sub2;NH&sub2;, -NHCOCH(CH&sub3;)NHCO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -NHCOCH(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;)NHCO&sub2;CH&sub2;
C&sub6;H&sub5;, -NHCOCH(CH&sub3;)NH&sub2;, -NHCOCH(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;)NH&sub2;, -CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;,
-CONHCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, -CONHCH(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;-imidazol, -COC(CH&sub3;)&sub3;, -CH(OH)CF&sub3;,
-CO-imidazol, -CO-pyrazolyl, Oxadiazolidinonyl, -COCF&sub3;, -COCH&sub2;CH&sub3;,
-COCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, Pyrazolyl, -SO&sub2;NH&sub2;, -C(CH&sub2;CH&sub3;)=N(OH), -C(CF&sub3;)=N(OH), Phenyl,
Acetoxy, Hydroxyamino, -N(CH&sub3;)(CHO), Cyclopropylmethoxy, -CONR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;,
-CONHOH, (Diethylaminoethyl)aminocarbonyl, (N-Ethyl,N-methylaminoethyl)-
aminocarbonyl, (4-Methylpiperazinylethyl)aminocarbonyl,
(Pyrrolidinylethyl)aminocarbonyl, (Piperidinylethyl)aminocarbonyl, -NHCOCH&sub2;NHCH&sub3;,
N-(2-(4-Morpholino)ethyl)aminocarbonyl, N-(2-(N,N-
Dimethylamino)ethyl)aminocarbonyl;
p 0 ist; und
wenn ein Substituent am Stickstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
Benzyl oder Methyl.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei:
R&sup4; und R&sup7; unabhängig C&sub1;-C&sub3;-Alkyl sind, substituiert mit 0-1 R¹¹;
R¹¹ aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
H, Halogen, -OR¹³, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, substituiert mit 0-2 R¹², C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 0-2
R¹², Aryl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)-, substituiert mit 0-2 R¹², Aryl, substituiert mit 0-2 R¹²;
einem heterocyclischen Ringsystem, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl,
Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl,
Isochinolinyl, Oxazolidinyl, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R¹²
substituiert ist;
R11A aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
H, Halogen, -OR13A, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, substituiert mit 0-2 R12A, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 0-
2 R12A, Aryl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)-, substituiert mit 0-2 R12A, Aryl, substituiert mit 0-2 R12A; oder
NO&sub2;, Cyan, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit Cl, F, Br, CN, NO&sub2;,
CF&sub3;, OCH&sub3; oder OH substituiert ist; oder
einem heterocyclischen Ringsystem, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl,
Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl,
Isochinolinyl, Oxazolidinyl, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R12A
substituiert ist;
R¹² wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
Benzyloxy, Halogen, Methyl, Nitro, Cyan, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-
Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, -OR¹³, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl,
gegebenenfalls substituiert mit -Si(CH&sub3;)&sub3;, -S(O)mMe, CF&sub3;; 2-(1-Morpholino)ethoxy,
Hydroxamsäure, Hydrazid, -C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;), Sulfonamid;
wenn ein Substituent am Stickstoff, Methyl ist;
R12A, wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
Benzyloxy, Halogen, Methyl, Nitro, Cyan, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-
Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, -OR13A, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl,
gegebenenfalls substituiert mit -Si(CH&sub3;)&sub3;, -S(O)mMe, CF&sub3;, 2-(1-Morpholino)ethoxy,
-CO&sub2;H, Hydroxamsäure, Hydrazid, -C(R14A)=N(OR14A), Sulfonamid; oder
R12A, wenn ein Substituent am Stickstoff, Methyl ist;
R¹³ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
und
oder
H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, Benzyl, einer Amin schützenden Gruppe, wenn R¹³ an N
gebunden ist, und einer Hydroxyl oder Carboxyl schützenden Gruppe, wenn R¹³ an O
gebunden ist;
R¹³ und R¹&sup4; sich in einer anderen Ausführungsform verbinden können, wobei -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -
CH&sub2;CH&sub2;N(R¹&sup5;)CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;- erzeugt wird;
R13A und R14A unabhängig aus: H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind;
R13A und R14A sich in einer anderen Ausführungsform verbinden können, wobei -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -
CH&sub2;CH&sub2;N(R¹&sup5;)CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;- erzeugt wird;
R¹&sup5; H oder CH&sub3; ist;
R²&sup0; und R²¹ mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen sind, wobei eine
Gruppe erzeugt wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
-O-C(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;-O-, -OCH&sub2;OCH&sub2;O-, -OCH&sub2;O- und -OC(CH&sub3;)&sub2;O-;
R²² aus den folgenden ausgewählt ist:
C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, substituiert mit 0-2 R³¹;
Phenyl, substituiert mit 0-2 R³¹ und 0-2 R³²;
oder einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thiazol, Indazol,
Thieno[2,3-c]pyrazol und Thieno[3,2-c]pyrazol, wobei der Heterocyclus mit 0-2 R³¹
substituiert ist;
R²³=R²²;
R³¹ aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
-OH, -OCH&sub3;, Cyan, Nitro, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy, -CO&sub2;R¹&sup5;, -COR¹&sup5;, Halogen, -OR¹³, C&sub1;-C&sub4;-
Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, -CO&sub2;R¹³, -S(O)mR¹³;
Aryl, substituiert mit 0-3 R³²; oder
einem heterocyclischen Ringsystem, gewählt aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Thienyl,
Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl,
Isochinolinyl, Oxazolidinyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Indazolyl, Benzoxazolinyl,
Benzoxazolyl, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R³² substituiert ist;
R³², wenn ein Substituent am Kohlenstoff, aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt ist:
-(CH&sub2;)pOR¹³, -(CH&sub2;)pCONHR¹³, -CONH&sub2;, -CO&sub2;H, -CHO, -CH&sub2;NHOH, -CH&sub2;NR¹³R¹&sup4;, -NR¹³R¹&sup4;,
Hydroxy, Hydroxymethyl, -C(R¹&sup4;)=N(OR¹&sup4;), Halogen, Methoxy, Methyl, Nitro, Cyan,
Allyloxy, -CO&sub2;CH&sub3;, -NHCHO, -NHCOCH&sub3;, -OCO&sub2;CH&sub3;, -CH=NCH&sub2;CH&sub2;OH,
-OCONHCH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -OCONHCH&sub3;, Oxazolidinyl, -C C-CH&sub2;OH, -COCH&sub3;, Hydroxyethyl,
C&sub1;-C&sub3;-Alkyl (wobei das Alkyl mit 0-4 Halogen oder OH substituiert ist), Tetrazolyl,
-OCH&sub2;CONH&sub2;, -CONHNH&sub2;, -CH=NNHCONH&sub2;, -CONHOCH&sub3;, -CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;OH,
Adamantamido, Hydroxyethoxy, Dihydroxyethyl, -C(NH&sub2;)=NH, -CONHCH&sub3;, -B(OH)&sub2;,
Benzyloxy, -CONHCH&sub2;CH&sub3;, -CON(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;, Methylthio, -SO&sub2;CH&sub3;, -NHCONH&sub2;,
-NHCONHCH&sub3;, -NHCOCH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, -NHCOCH&sub2;NHCH&sub3;,
-NHCOCH&sub2;NHCO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -NHCOCH&sub2;NH&sub2;, -NHCOCH(CH&sub3;)-NHCO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;,
-NHCOCH(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;)NHCO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -NHCOCH(CH&sub3;)NH&sub2;,
-NHCOCH(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;)NH&sub2;, -CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, -CONHCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, -CONHCH(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;-
imidazol, -COC(CH&sub3;)&sub3;, -CH(OH)CF&sub3;, -CO-imidazol, -CO-pyrazolyl, Oxadiazolidinonyl,
-COCF&sub3;, -COCH&sub2;CH&sub3;, -COCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, Pyrazolyl, -SO&sub2;NH&sub2;, -C(CH&sub2;CH&sub3;)=N(OH),
-C(CF&sub3;)=N(OH), Phenyl, Acetoxy, Hydroxyamino, -N(CH&sub3;)(CHO),
Cyclopropylmethoxy, -CONR¹³R¹&sup4;, -CONHOH, (Diethylaminoethyl)aminocarbonyl, (N-
Ethyl,N-methylaminoethyl)amino-carbonyl, (4-Methylpiperazinylethyl)aminocarbonyl,
(Pyrrolidinylethyl)-aminocarbonyl, (Piperidinylethyl)aminocarbonyl,
-NHCOCH&sub2;NHCH&sub3;, N-(2-(4-Morpholino)ethyl)aminocarbonyl, N-(2-(N,N-
Dimethylamino)-ethyl)aminocarbonyl;
p 0 ist; und
R³², wenn ein Substituent am Stickstoff, Methyl ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei:
R&sup4; und R&sup7; unabhängig ausgewählt sind aus:
Benzyl, Fluorbenzyl, Pyn olylmethyl, Methoxybenzyl, Isobutyl, Nitrobenzyl, Aminobenzyl,
Thienylmethyl, Hydroxybenzyl, Pyridylmethyl, Naphthylmethyl, Thiomethylbenzyl,
Thiazolylmethyl, 3,4-Methylendioxybenzyl und N,N-Dimethylaminobenzyl;
R²&sup0; und R²¹ mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen sind, wobei eine
Gruppe erzeugt wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
-OCH&sub2;OCH&sub2;O- und -OC(CH&sub3;)&sub2;O-;
R²² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Allyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, n-Butyl, i-Butyl, CH&sub2;CH=C(CH&sub3;)&sub2;,
Pyridinylmethyl, Pyridinyl, Methallyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Hexyl, Phenyl, Isoprenyl,
Propargyl, Picolinyl, Methoxymethyl, Cyclohexyl, Dimethylbutyl, Ethoxymethyl,
Methyloxazolinylmethyl, Naphthyl, Methyloxazolinyl, Vinyloxymethyl,
Pentafluorphenyl, Chinolinyl, Carboxyphenyl, Chlorothienyl, Benzyloxyphenyl,
Biphenyl, Adamantyl, Cyclopropylmethoxyphenyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl,
Ethoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxymethylphenyl, Aminophenyl, Formylphenyl,
Cyanphenyl, Cinnamyl, Allyloxyphenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Chlorphenyl,
Chlormethylphenyl, Fluormethylphenyl, Iodphenyl, Bromphenyl, Cyclobutyl,
Formaldoximphenyl, Cyclopentyl, Nitrophenyl, (H&sub2;NC(=O))-phenyl,
Carbomethoxyphenyl, Carboethoxyphenyl, Tetrazolylphenyl, Dimethylallyl,
Aminomethylphenyl, (O-Benzyl-formaldoxim)phenyl, (O-Methyl-formaldoxim)phenyl,
(CH&sub3;O&sub2;CO)-phenyl, (HOCH&sub2;CH&sub2;N=CH)-phenyl, N-Benzylaminocarbonylphenyl, N-
Methylaminophenyl, N-Ethylaminophenyl, N-Ethylaminomethylphenyl, Acetylphenyl,
Acetoxyphenyl, N-Hydroxylaminophenyl, Phenylmethylboronsäure, N-
Hydroxylaminomethylphenyl, (Hydroxyl)ethylphenyl, (CH&sub3;C(=NOH))-phenyl,
(H&sub2;NNHC(=O))-phenyl, (H&sub2;NC(=O)NHN=CH)-phenyl, (CH&sub3;ONHC(=O))-phenyl,
(HONHC(=O))-phenyl, (CH&sub3;NHC(=O))-phenyl, N,N-Dimethylaminocarbonylphenyl,
(HOCH&sub2;CH(OH)CH&sub2;O)-phenyl, Hydroxyethoxyphenyl, (Oxazolidinyl)-phenyl,
(Hydroxyl)pentyl, Pentenyl, (Hydroxy)heptyl, (Hydroxyl)butyl, (Carboxy)butyl,
(Carbomethoxy)butyl, (Methylthio)phenyl, (Methylsulfonyl)phenyl, N,N-
Dimethylaminomethylphenyl, N-Methylaminomethylphenyl, Glycylaminophenyl, N,N-
Dimethylglycylaminophenyl, Alanylaminophenyl, (N-
Phenylmethoxycarbonyi)alanylaminophenyl, Phenylalanylaminophenyl, (N-
Phenylmethoxycarbonyl)phenylalanylaminophenyl, (CH&sub3;CH&sub2;NHC(=O))-phenyl, N,N-
Diethylaminocarbonylphenyl, N-Ethylaminocarbonylphenyl, N-
Propylaminocarbonylphenyl, N,N-Diisopropylaminocarbonylphenyl,
N,N-Di-npropylaminocarbonylphenyl, (Hydroxypropinyl)phenyl, (Imidazolyl-C(=O))-phenyl,
(Pyrazolyl-C(=O))-phenyl, (Pyridylmethylaminocarbonyl)phenyl,
(Oxadiazolidinonyl)phenyl, Trifluoracetylphenyl, (Pyrazolyl)phenyl, (H&sub2;NSO&sub2;)-phenyl,
Dihydroxyethylphenyl, (MeHNC(=O)NH)-phenyl, (H&sub2;NC(=O)NH)-phenyl,
(HC(=O)NH)-phenyl, Methansulfonylpentyl, Methoxypentyl,
N-Formyl-Nmethylaminophenyl, Acetylaminophenyl, Propionylphenyl, Butyrylphenyl,
(CH&sub3;CH&sub2;C(=NOH))-phenyl, (Trifluorhydroxyethyl)phenyl, (CF&sub3;C(=NOH))-phenyl, (N-
Methylglycyl)aminophenyl, ((4-Morpholino)ethyl)amino-carbonylphenyl, (N,N-
Dimethylaminoethyl)aminocarbonylphenyl, (N,N-
Diethylaminoethyl)aminocarbonylphenyl, (4-Methylpiperazin-1-ylethyl)-
aminocarbonylphenyl, (Benzyl-NHC(=O)O)phenyl, (CH&sub3;NHC(=O)O)phenyl,
(NH&sub2;C(=O)CH&sub2;O)phenyl, (NH&sub2;C(=NH))phenyl, ((N-Phenylmethoxycarbonyl)-
glycylamino)phenyl, (Imidazolylmethyl)phenyl, ((CH&sub3;)&sub3;C-C(=O))phenyl,
(N-Methyl-Nethylaminoethyl)aminocarbonylphenyl, (Pyrrolidinylethyl)amino-carbonylphenyl,
(Piperidinylethyl)aminocarbonylphenyl, (H&sub2;NC(=NOH))phenyl,
(H&sub2;NC(=NOH))fluorphenyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Indazolyl, Benzoxazolinyl,
Benzisoxazolyl, Thienyl, Furyl, Benzyl, N-Butylaminophenyl, N,N-
Dimethylaminophenyl, N-Propylaminophenyl, N-Methylaminomethylphenyl,
Carbomethoxyphenyl, N-Methylaminocarbonylphenyl, Glycylaminophenyl, N,N-
Dimethylaminocarbonylphenyl, N,N-Diethylaminophenyl, Alanylaminophenyl,
Phenylalanylaminophenyl, (N-Methylglycyl)aminophenyl, (H&sub2;NC(=NOH))phenyl,
(CH&sub3;C(=NOH))phenyl, 2-Amino-5-benzoxazolyl, 3-Amino-5-benzisoxazolyl, 3-Amino-
5-indazolyl, 3-Methylamino-5-indazolyl, 3-Ethylamino-5-indazolyl, 3-Methyl-5-
indazolyl, 3-Methoxy-5-indazolyl, 3-Chlor-5-indazolyl, 3,4-Methylendioxyphenyl,
Pyridyl, 3-(2-Thiazolylaminocarbonyl)phenyl, 3-(4-Methyl-2-
thiazolylaminocarbonyl)phenyl, 3-(1,3,4-Thiadiazol-2-ylaminocarbonyl)phenyl, 3-(5-
Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylamino-carbonyl)phenyl, 3-(5-t-Butyl-1,3,4-thiadiazol-2-
ylaminocarbonyl)phenyl, 3-(5-Methyl-2-thiazolylaminocarbonyl)phenyl, 3-(4,5-
Dimethyl-2-thiazolylaminocarbonyl)phenyl, 3-(2-Imidazolylaminocarbonyl)phenyl, 3-(2-
Pyridylaminocarbonyl)phenyl, 3-(2-Benzothiazolylaminocarbonyl)phenyl, 3-(2-
Benzimidazolylaminocarbonyl)phenyl, 3-(2-Thiazolyloxy)phenyl und 3-(2-
Pyridinyloxy)phenyl;
R²³=R²².
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei:
in Schritt (1) die Verbindung der Formel (I) in Anwesenheit von 2,0-3,0 Moläquivalenten eines gehinderten
Amins als Base in einem geeigneten Lösungsmittel für einen Zeitraum von 1-24 h in Kontakt mit
zwei bis drei Moläquivalenten des Aldehyds R²²-CHO oder R²³-CHO, 1-4 Moläquivalenten einer
Säure und 2-7 Moläquivalenten eines geeigneten Imin-Reduktionsmittels gebracht wird, wobei
eine Verbindung der Formel (II) erzeugt wird, welche isoliert wird; und
in Schritt (2), die Verbindung der Formel (II) in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von
der der Umgebung bis zum Rückfluß des Lösungsmittels in Anwesenheit von 1,0-5,0
Moläquivalenten eines gehinderten Amins als Base für einen Zeitraum von 1-12 h mit 0,3-4,0
Moläquivalenten eines geeigneten Cyclisierungsmittels, zugegeben mit einer gleichmäßigen
Geschwindigkeit über den gesamten Reaktionszeitraum, in Kontakt gebracht wird, wobei eine
Verbindung der Formel (III) erzeugt wird, welche gegebenenfalls isoliert wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei:
in Schritt (I) die Säure eine organische Carbonsäure ist und das Imin-Reduktionsmittel ein Borhydrid oder
ein Pyridin·Boran-Komplex ist; und
in Schritt (2) das Cyclisierungsmittel Phosgen oder Triphosgen ist und das gehinderte Amin als Base
Diisopropylethylamin ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei in Schritt (1) die Säure Essigsäure ist und das Imin-
Reduktionsmittel Natriumtriacetoxyborhydrid ist.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/469,409 US5532356A (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | Method for preparing N,N'-disubstituted cyclic ureas |
| PCT/US1996/008556 WO1996039393A1 (en) | 1995-06-06 | 1996-06-04 | Method for preparing n, n'-disubstitued cyclic ureas |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69607344D1 DE69607344D1 (de) | 2000-04-27 |
| DE69607344T2 true DE69607344T2 (de) | 2000-09-21 |
Family
ID=23863677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69607344T Expired - Fee Related DE69607344T2 (de) | 1995-06-06 | 1996-06-04 | Verfahren zur herstellung von n,n'-disubstituierten cyclischen harnstoffen |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5532356A (de) |
| EP (1) | EP0830349B1 (de) |
| JP (1) | JPH11506765A (de) |
| AR (1) | AR002385A1 (de) |
| AT (1) | ATE190974T1 (de) |
| AU (1) | AU700805B2 (de) |
| CA (1) | CA2222132A1 (de) |
| DE (1) | DE69607344T2 (de) |
| DK (1) | DK0830349T3 (de) |
| ES (1) | ES2145452T3 (de) |
| GR (1) | GR3033199T3 (de) |
| HR (1) | HRP960258B1 (de) |
| IL (1) | IL122457A0 (de) |
| MX (1) | MX9709125A (de) |
| MY (1) | MY113863A (de) |
| NZ (1) | NZ309557A (de) |
| PT (1) | PT830349E (de) |
| TW (1) | TW355707B (de) |
| WO (1) | WO1996039393A1 (de) |
| ZA (1) | ZA964749B (de) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5466797A (en) * | 1994-06-30 | 1995-11-14 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Intermediates for the preparation of cyclic urea |
| US5532357A (en) * | 1995-06-07 | 1996-07-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Method for preparing N-monosubstituted and N,N'-disubstituted unsymmetrical cyclic ureas |
| US6054597A (en) * | 1995-11-14 | 2000-04-25 | Dupont Pharmaceuticals | Processes and intermediates for the preparation of cyclic urea HIV protease inhibitors |
| CA2282593A1 (en) * | 1997-03-31 | 1998-10-08 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Indazoles of cyclic ureas useful as hiv protease inhibitors |
| US6218534B1 (en) | 1997-10-06 | 2001-04-17 | Dupont Pharmaceuticals Company | Preparation of asymmetric cyclic ureas through a monoacylated diamine intermediate |
| US6313110B1 (en) * | 1999-06-02 | 2001-11-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Substituted 2H-1,3-diazapin-2-one useful as an HIV protease inhibitor |
| CA2409009C (en) * | 2000-05-30 | 2006-11-28 | Red Valve Co., Inc. | Method and apparatus for preventing stagnation in fluid reservoirs |
| FR2810039B1 (fr) * | 2000-06-13 | 2007-05-25 | Centre Nat Rech Scient | Composes urees cycliques et leur procede de preparation |
| MXPA06007326A (es) | 2003-12-23 | 2007-01-26 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados de pirazol como moduladores de proteina cinasa. |
| WO2006136821A1 (en) * | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| EP1933832A2 (de) | 2005-06-23 | 2008-06-25 | Astex Therapeutics Limited | Pharmazeutische kombinationen mit pyrazol-derivaten als proteinkinase-modulatoren |
| US20080033167A1 (en) * | 2005-12-29 | 2008-02-07 | Gilles Guichard | Compositions and methods for synthesizing heterocyclic therapeutic compounds |
| GB0704932D0 (en) | 2007-03-14 | 2007-04-25 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| KR101663255B1 (ko) * | 2015-11-30 | 2016-10-10 | 주식회사 삼양사 | 안정성이 향상된 농축 무수당 알코올 제조용 조성물 및 무수당 알코올의 농축 방법 |
| KR101663264B1 (ko) * | 2015-11-30 | 2016-10-10 | 주식회사 삼양사 | 저장 안정성이 향상된 무수당 알코올 조성물 및 무수당 알코올의 저장 방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5610294A (en) * | 1991-10-11 | 1997-03-11 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors |
| DE69221309T2 (de) * | 1991-10-11 | 1997-12-11 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Co., Wilmington, Del. | Cyclische harnstoffe und analoga verwendbar als retrovirale proteasehemmer |
-
1995
- 1995-06-06 US US08/469,409 patent/US5532356A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-04 AU AU59752/96A patent/AU700805B2/en not_active Ceased
- 1996-06-04 EP EP96917066A patent/EP0830349B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 PT PT96917066T patent/PT830349E/pt unknown
- 1996-06-04 ES ES96917066T patent/ES2145452T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 DK DK96917066T patent/DK0830349T3/da active
- 1996-06-04 DE DE69607344T patent/DE69607344T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-04 MX MX9709125A patent/MX9709125A/es unknown
- 1996-06-04 IL IL12245796A patent/IL122457A0/xx unknown
- 1996-06-04 NZ NZ309557A patent/NZ309557A/en unknown
- 1996-06-04 CA CA002222132A patent/CA2222132A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-04 WO PCT/US1996/008556 patent/WO1996039393A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-04 AT AT96917066T patent/ATE190974T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 JP JP9501114A patent/JPH11506765A/ja active Pending
- 1996-06-06 MY MYPI96002264A patent/MY113863A/en unknown
- 1996-06-06 HR HR960258A patent/HRP960258B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 ZA ZA9604749A patent/ZA964749B/xx unknown
- 1996-07-06 AR ARP960103027A patent/AR002385A1/es unknown
- 1996-07-30 TW TW085109286A patent/TW355707B/zh active
-
2000
- 2000-04-12 GR GR20000400893T patent/GR3033199T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ309557A (en) | 2001-06-29 |
| HRP960258B1 (en) | 2000-12-31 |
| MY113863A (en) | 2002-06-29 |
| WO1996039393A1 (en) | 1996-12-12 |
| ZA964749B (en) | 1997-12-08 |
| JPH11506765A (ja) | 1999-06-15 |
| ATE190974T1 (de) | 2000-04-15 |
| AU5975296A (en) | 1996-12-24 |
| EP0830349A1 (de) | 1998-03-25 |
| EP0830349B1 (de) | 2000-03-22 |
| PT830349E (pt) | 2000-08-31 |
| CA2222132A1 (en) | 1996-12-12 |
| HRP960258A2 (en) | 1997-12-31 |
| MX9709125A (es) | 1998-03-31 |
| DE69607344D1 (de) | 2000-04-27 |
| DK0830349T3 (da) | 2000-07-17 |
| ES2145452T3 (es) | 2000-07-01 |
| AR002385A1 (es) | 1998-03-11 |
| IL122457A0 (en) | 1998-06-15 |
| GR3033199T3 (en) | 2000-08-31 |
| US5532356A (en) | 1996-07-02 |
| TW355707B (en) | 1999-04-11 |
| AU700805B2 (en) | 1999-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69607344T2 (de) | Verfahren zur herstellung von n,n'-disubstituierten cyclischen harnstoffen | |
| DE69232568T2 (de) | Cyclische Harnstoffe und Analoga verwendbar als retrovirale Proteasehemmer | |
| DE69906940T2 (de) | Bizyclische pyrrolverbindungen, deren pharmazeutische zusammensetzungen und ihre verwendung als entzündungshemmende und immunmodulierende mittel | |
| DE69425135T2 (de) | Substituierte cyclische carbonylderivate und analoga verwendbar als retrovirale proteasehemmer | |
| DE69917478T2 (de) | Piperazine und piperidine derivate | |
| DE69409652T2 (de) | Gefässverengende substituierte aryloxyalkyldiamine | |
| DE69107250T2 (de) | Neue 4-Aminobuttersäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneizubereitungen. | |
| DE60126652T2 (de) | Indolderivate | |
| DE1470082C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von in der 2-Stellung substituierten Benzimidazolen | |
| DE2655369A1 (de) | 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung | |
| DE69717044T2 (de) | Flavone-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen | |
| EP0266558A2 (de) | 5-Alkylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3882895T2 (de) | Imid-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| DE69312567T2 (de) | 2-Formylpyridin-Thiosemicarbazonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Antitumor Mittel | |
| DE69310391T2 (de) | Neue Naphthalin-Amide und Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE69110828T2 (de) | Heterozyklische Aminderivate, deren Herstellung und deren Verwendung. | |
| JPH11506779A (ja) | Ｎ−モノ置換およびｎ，ｎ´−ジ置換非対称環状尿素の製造方法 | |
| DE69604071T2 (de) | Oxazolidinone derivate, ihre herstellung und ihre therapeutische verwendung | |
| DE69119323T2 (de) | Fluoräthylcamptothecinderivate | |
| DE69228307T2 (de) | Imidazo(1,2-c)chinazolinderivate als antihypertensive und antidysurie | |
| DE69305999T2 (de) | Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe | |
| DE69106499T2 (de) | Chromenderivate, deren herstellung und verwendung. | |
| DE69516100T2 (de) | Trizyklische Oximether, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| EP0211157B1 (de) | Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Präparate | |
| DE19901306A1 (de) | Neue Oxazolidinone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA CO., PRINCETON, N.J., |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |