BRPI0620126A2 - composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para modular a atividade de um receptor de gabaa, e, método sintético para fabricar um composto - Google Patents

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Cyrus John Ohnmacht
Christopher Becker
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Bruce Dembofsky
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, MéTODO PARA MODULAR A ATIVIDADE DE UM RECEPTOR DE GABAA, E, MéTODO SINTéTICO PARA FABRICAR UM COMPOSTO. Esta invenção diz respeito a novos compostos com base em cinolina e seus sais, tautómeros ou precursores hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis, composições e métodos de uso destes. Estes novos compostos fornecem um tratamento ou profilaxia de demência devido à mal de Parkinson, demência devido à mal de Alzheimer assim como distúrbios de ansiedade, distúrbios de cognitivos e/ou distúrbios de humor.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, MÉTODO PARA MODULAR A ATIVIDADE DE UM RECEPTOR DE GABAA, E, MÉTODO SINTÉTICO PARA FABRICAR UM COMPOSTO"
O presente pedido reivindica o benefício dos Pedidos Provisórios dos Estados Unidos 60/752.137, depositado em 20de dezembro de 2005 e 60/823,693, depositado 28 de agosto de 2006 sob 35 U.S.C. § 119(e), a totalidade dos quais é incorporada aqui por referência.
Campo da invenção
A presente invenção diz respeito a novos compostos de cinolina, suas composições farmacêuticas, métodos de uso e processos para fabricas tais compostos. Além disso, a presente invenção diz respeito aos métodos terapêuticos para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios de ansiedade, distúrbios de cognitivos, e/ou distúrbios de humor.
Fundamento da invenção
A presente invenção compreende, inter alia, compostos de cinolina, seu uso como depressores do sistema nervoso central (CNS) (especialmente ansiolíticos), e ferramentas farmacológicas, métodos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e intermediários usados na sua preparação.
Alguns compostos de cinolina incluindo 4-amino-e 4-oxo- cinolino-3-carboxamidas selecionadas são divulgadas na Patente da Alemã Oriental 123525 (Verfahren zur Herstellung von substituierten 4- Aminocinnolinen); U. S. Pat. N2 4.379.929 concedida a Conrad et al; U. S. Pat. Nas. 4.886.800 e 4.925.844 concedida a Resch; Daunis et al., "Preparation et proprietes de cinnolones-3 et cinnolones-4," Buli. de Ia Societe Chimique de France, 8:3198-3202 (1972); Lunt et al "A New Cinnoline Synthesis," J. Chem. Soe. (C), 687-695 (1968); Gewald, et al., "Synthese von 4- Aminocinnolinen aus (Arylhydrazono) (cyan)- essigsaurederivaten," Liebigs Ann. Chem., 1390-1394 (1984); e U. S. Pat. N2 3.657.241 concedida a Kurihara. Adicionalmente, compostos de cinolina selecionados, incluindo derivados de cinolina 3-acil-4-substituídos são divulgados em Liebigs Ann. Chem. 1390-1394 (1984) supra e Sandison, et ai., "A New Heterocyclisation Reaction Leading to Cinolin-4(lH)-one Derivatives," J. Chem. Soe. Chem. Comm., 752-753 (1974). Adicionalmente, os compostos de cinolina também são divulgados na EP205272 e EP 328282. Entretanto, nenhum dos precedentes divulga ou sugere os novos compostos da presente invenção ou sugere seu uso como depressores do CNS.
O ácido gama-aminobutírico (GABA) é um neuro-transmissor inibidor comum no cérebro de mamífero e é estimado estar presente em cerca de um terço de todas as sinapses. Quando GABA se liga a um receptor de GABA, este afeta a capacidade dos neurônios que expressam os receptores para conduzirem os impulsos neurais. No sistema nervoso de mamífero adulto, GABA tipicamente inibe a descarga de neurônio (despolarização). Os neurônios no cérebro expressam três tipos principais de receptores de GABA: receptores de GABA tipo A (GABAA), receptores de GABA tipo B (GABAB), e receptores de GABA tipo C (GABAC). Os receptores de GABAA funcionam como canais iônicos ativados por ligando para mediar as transmissões sinápticas inibitórias rápidas que regulam a excitabilidade neuronal envolvida em tais respostas como limiar de convulsão, tônus do músculo esqueletal, e status emocional. Os receptores de GABAA são alvos de muitos medicamentos sedativos, tais como benzodiazepinas, barbituratos e neuroesteróides.
O sinal inibitório intrínseco de GABA é transduzido principalmente pelos receptores de GABAA. Os receptores de GABAA são pentaméricos, os canais de íon cloreto ativado por ligando (CF) pertencentes a uma superfamília de receptores ionotrópicos ativado por ligando que inclui o receptor da acetilcolina nicotínica. Os receptores de GABAA são muito heterogêneos, com pelo menos 16 subunidades diferentes que produzem potencialmente milhares de tipos de receptor diferentes.
As subunidades de receptor de GABAA agregam em complexos que formam canais seletivos de íon cloreto e contêm sítios que ligam GABA junto com uma variedade de substâncias farmacologicamente ativas. Quando GABA liga-se ao seu receptor, o canal aniônico é ativado, fazendo com que ele se abra e permitindo que os íons cloreto (Cl") entrem no neurônio. Este influxo de íons Cl" hiperpolariza o neurônio, tornando-o menos excitável. A diminuição resultante na atividade neuronal a seguir da ativação do complexo de receptor de GABAA pode alterar rapidamente a função cerebral, a um tal grau que a consciência e o controle motor podem ser prejudicados.
As numerosas combinações possíveis de subunidades de receptor de GABAA e a distribuição abundante destes receptores no sistema nervoso provavelmente contribui para as funções fisiológicas diversas e variáveis de receptores de GABAA, que foram implicados em muitos distúrbios neurológicos e psiquiátricos, e condições relacionadas, incluindo: acidente vascular cerebral, trauma de cabeça, epilepsia, dor, enxaqueca, distúrbios de humor, ansiedade, distúrbio do estresse pós traumático, distúrbios obsessivos compulsivos, esquizofrenia, ataque, convulsões, zumbido, distúrbios neurodegenerativos incluindo a mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, Coréia de Huntington, mal de Parkinson, depressão, distúrbios bipolares, mania, trigeminal e outras neuralgias, dor neuropática, hipertensão, isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonia, abuso de substância, mioclono, tremor essencial, discinesia e outros distúrbios do movimento, hemorragia cerebral neonatal, e espasticidade. Acredita-se que os receptores de GABAA também desempenhem um papel na cognição, consciência, e sono.
Os medicamentos correntemente disponíveis para a modulação da atividade do receptor de GABAA incluem barbituratos, tais como pentobarbital e secobarbital, e benzodiazepinas tais como diazepam, clordiazepóxido e midazolam. Os barbituratos podem ativar diretamente os receptores de GABAA, aumentando significantemente as correntes de Cl" na ausência de outra intervenção pelo próprio GABA e também podem aumentar indiretamente a transmissão neural GABAérgica. Ao contrário, as benzodiazepinas atuam como moduladores alostéricos indiretos, e são amplamente incapazes de aumentar as correntes de Cl" na ausência de GABA, mas realçam aumentos ativados por GABA na condutância de Cl". Esta última propriedade é considerada ser responsável pela utilidade das benzodiazepinas para tratar vários distúrbios, incluindo distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio de pânico, ataques, distúrbios de movimento, epilepsia, psicose, distúrbios de humor, e espasmos musculares, assim como a segurança relativa de benzodiazepinas comparada com os barbituratos.
Tanto os barbituratos quanto as benzodiazepinas são aditivas e podem causar sonolência, concentração deficiente, ataxia, disartria, falta de coordenação motor, diplopia, fraqueza muscular, tontura e confusão mental. Estes efeitos colaterais podem interferir com uma capacidade do indivíduo para realizar rotinas diárias tais como dirigir, operar máquinas pesadas ou executar outras tarefas motoras complexas enquanto sob terapia, tornando os barbituratos e as benzodiazepinas menos do que ótimos para tratar distúrbios crônicos envolvendo GABA e receptores de GABAA.
As transmissões neurais de receptores de GABAA e GABAérgicos são implicadas como alvos para a intervenção terapêutica em uma miríade de distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Os efeitos colaterais adversos, incluindo as propriedades que causam dependência exibidas pelos medicamentos que modulam GABA e receptor de GABAA correntemente disponíveis, tornam estes medicamentos inadequados em muitos contextos terapêuticos. Conseqüentemente, permanece uma necessidade importante, não atingida na técnica quanto a composições, métodos e ferramentas alternativos que serão úteis em aplicações clínicas amplas para modular a função e atividade de GABA e receptores de GABA em pacientes mamíferos, incluindo seres humanos, e/ou para alvejar a transmissão neural de GABAérgicos. A presente invenção, inter alia, também está direcionada para esta finalidade.
Descrição de Formas de Realizaçã São aqui fornecidos novos compostos da fórmula estrutural I:
<formula>formula see original document page 6</formula>
ou um sal, tautômero, atropisômero ou precursor hidrolisável
in vivo deste farmaceuticamente aceitáveis, em que:
R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, ciclo- alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 R7;
R2 é H, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, S(=0)2Rb, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclo-alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterociclo-alquilalquila, em que cada um dos alquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 R ;
R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, halo, Si(alquila CM0)3, CN, NO2, ORa, SRa, 0C(=0)Ra, OC(O)ORb, OC(=O)NR0Rd C(O)Ra, C(=0)0Rb, C(^O)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Ra, NRcC(=0)0Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Ra, S(O)NRcRd, S(O)2Ra, S(O)2NRcRd, alquila Cu6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroaril- alquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R9;
R6 é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 A1; R', R0 e R são cada um, independentemente, halo, alquila C1 4, haloalquila C 1.4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRaRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRc'C(0)Rb', NRc C(O)ORa', NRc S(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRc Rd', S(O)2Rb' ou S(O)2NRc Rd';
A1 é halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1.4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que cada um dos alquila C1- 6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1.6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila Q. 4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRc Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc Rd', NRc Rd', NRcC(O)Rb', NRc C(O)ORa, NRc S(O)ORb', NRc S(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRc Rd', S(O)2Rb' ou S(O)2NRa Rd'; Ra e Ra' são cada um, independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
Rb e Rb' são cada um, independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
Rc e Rd são cada um, independentemente, H, alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2- 6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterociclo-alquila;
ou Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; e Rc e Rd são cada um, independentemente, H, alquila Cm o, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, ciclo-alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2- 6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
ou Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Em algumas formas de realização, quando R2, R3, R4 e R5 são cada um H, então R6 é outro que não fenila não substituído ou cicloalquila não substituído.
Em algumas formas de realização, R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou R7.
Em algumas formas de realização, R1 é alquila Ci_6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1.4, amino, alquila C1.4 amino, dialquila C2-9 amino, SRa', C(=0)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRc C(O)Rb, NRcC(O)ORa', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRcRd , S(O)2Rb' ou S(O)2NRcRd'.
Em algumas formas de realização, R1 é alquila Ci.6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente seleC1onados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, Cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OH, alcóxi Cm, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-9, SH, -S-(alquila CM), C(O)H, C(0)-(alquila CM), C(0)-(arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila Cm), C(0)N(alquila CM)2, C(O)OH, C(=0)0-(alquila C1-4), C(=0)0-(arilalquila), OC(O)H, 0C(=0)-(alquila CM) 0C(=0)-(arilalquila), OC(O)NH2, 0C(O)NH(alquila Cm), 0C(=0)NH-(arilalquila), 0C(=0)N(alquila CM)2, NHC(=0)-(alquila Cm), NHC(=0)0-(arilalquila), NHC(0)0-(alquila Cm), NHC(=0)0-(arílalquila), NHS (0)2-(alquila Cn4), NHS(=0)2-(arilalquila), S(=0)2-(alquila CM), S(0)2-(arilalquila), S(0)2NH(alquila CM) e S(0)2NH(arilalquila).
Em algumas formas de realização, R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila Cm, arila, Cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OH, alcóxi Cm> haloalcóxi Cm, amino, alquila Cm amino, dialquila C2-8 amino, SH, -S-(alquila Cm), C(O)H, C(=0)-(alquila Cm), C(O)- (arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila Cm), C(0)N(alquila CM)2, C(O)OH, C(0)0-(alquila CM), C(0)0-(arilalquila), OC(O)H, OC(O)- (alquila CM), 0C(O)-(arilalquila), OC(O)NH2, OC(O)NH (alquila CM), 0C(O)NH-(arilalquila), 0C(O)N(alquila C1-4)2, NHC(0)-(alquila Cm), NHC(=0)0-(arilalquila), NHC(0)0-(alquila Cm), NHC(0)0-(arilalquila), NHS(O)2-Calquila CM), NHS(=0)2-(arilalquila), S(0)2-(alquila CM), S(0)2-(arilalquila), S(0)2NH(alquila CM) e S(0)2NH(arilalquila).
Em algumas formas de realização, R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquilalquila ou heteroC1cloalquilalquila, cada um opC1onalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN5 NO2, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-5 amino, C(O)H, C(0)-(alquila C1-4), C(0)-(arilalquila), C(O)NH2, C(=0)NH(alquila C1-4), C(0)N(alquila C1-4)2, C(=0)0H, C(0)0-(alquila C1-4), C(0)0-(arilalquila), 0C(O)-(alquila C1-4), 0C(=0)NH2, 0C(=0)NH(alquila C1-4), 0C(O)NH-(arilalquila), 0C(O)N(alquila C1-4)2, NHC(=0)-(alquila C1-4), NHC(O)O- (aril-alquila), NHS(0)2-(alquila C1-4), NHS(=0)2-(arilalquila), S(=0)2-(alquila C1-4), S(=0)2-(arilalquila), S(0)2NH(alquila C1-4) e S(=0)2NH-(arilalquila).
Em algumas formas de realização, R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila.
Em algumas formas de realização, R1 é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6·
Em algumas formas de realização, R1 é alquila C1-6·
Em algumas formas de realização, R1 é n-propila.
Em algumas formas de realização, R é H, C(=0)-(alquila C1- 4), C(=0)-(arilalquila), C(O)O- (alquila C1-4), C(=0)0-(arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila C1-4), C(0)N(alquila C1-4)2, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila Ci_6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino, SH, -S-(alquila C1-1), C(O)H, C(O)-Calquila C1-4), C(0)(arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila C1-4), C(0)N(alquila C1-4)2, C(O)OH, C(O)O- (alquila C1-4), C(=0)0-(arilalquila), OC(O)H, 0C(=0)-(alquila C1-4), OC(O)- (arilalquila), 0C(=0)NH2, 0C(=0)NH(alquila Cm), 0C(O)NH-(arilalquila), 0C(=0)N(alquila CM)2, NHC(0)-(alquila CM), NHC(0)0-(arilalquila), NHC(0)0-(alquila Cm) NHC(=0)0-(arilalquila), NHS(=0)2-(alquila C1-4), NHS(=0)2-(aril-alquila), S(0)2-(alquila CM), S(O)2- (arilalquila), S(O)2NH (alquila Cm) e S(0)2NH(arilalquila).
Em algumas formas de realização, R é H, C(=0)-(alquila Cj. 4), C(=0)-(arilalquila), C(=0)0- (alquila Cm), C(=0)0-(arilalquila), C(O)NH2, C(=0)NH(alquila CM), C(0)N(alquila C1-4)2, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila Cm, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila Cm amino, dialquila C2- 8 amino, SH5 -S-(alquila Cm), C(=0)H, C(=0)-(alquila Cm), C(0)-(arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila CM), C(=0)N(alquila Cm)2, C(=0)0H, C(0)0-(alquila CM), C(=0)0-(arilalquila), OC(O)H, 0C(=0)-(alquila Cm), OC(O)- (arilalquila), OC(O)NH2, 0C(O)NH(alquila Cm), 0C(O)NH-(arilalquila), 0C(O)N(alquila C1-2, NHC(=0)-(alquila Cn4), NHC(0)0-(arilalquila), NHC(0)0-(alquila Cm), NHC(0)0-(arilalquila), NHS(0)2-(alquila Cm), NHS(O)2-Carilalquila), S(0)2-(alquila Ck4), S(0)2-(arilalquila), S(0)2NH(alquila CM) e S(0)2NH(arilalquila).
Em algumas formas de realização, R é H, C(0)-(alquila Ci. 4), C(OMarilalquila), C(0)0-(alquila Cm), C(=0)0-(arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila C1-2), C(0)N(alquila Cm)2, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila. Em algumas formas de realização, R é H, C(=0)-(alquila C1- 4), C(=0)-(arilalquila), C(=0)0-(alquila CM), C(=0)0-(arilalquila), C(O)NH2, C(=0)NH(alquila CM), C(0)N(alquila CM)2 ou alquila C1-6.
Em algumas formas de realização, R é H, C(=0)-(alquila C1- 4), C(0)-(arilalquila), C(O)O- (alquila C1-4), C(0)0-(arilalquila), C(O)NH2, C(=0)NH(alquila CM), C(0)N(alquila CM)2 ou alquila C1-3.
Em algumas formas de realização, R2 é H.
Em algumas formas de realização, R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, halo, CN, NO2, ORa, SRa, OC(O)Ra, OC(O)ORb, OC(O)NRcRd, C(O)Ra, C(O)ORb3 C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Ra, NRcC(O)ORb, NRcS(O)2Rb, S(O)Ra, S(O)NRcRd, S(O)2Ra, S(O)2NR0Rd, alquila C1
6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila C1 6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, -OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1.4, amino, alquila C 1.4 amino, dialquila C2.g amino, SH, -S-(alquila CM), C(O)H, C(0)-(alquila CM), C(O)- (arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila CM), C(0)N(alquila CM)2, C(O)OH, C(0)0-(alquila CM), C(0)0-(arilalquila), OC(O)H, OC(O)- (alquila C1.4), 0c(0)-(arilalquila), OC(O)NH2, 0C(O)NH(alquila CM), -0C(=0)NH-(arilalquila), 0C(O)N(alquila Ci.4)2, NHC(0)-(alquila C1^), NHC(0)0-(arilalquila), NHC(0)0-(alquila CM), NHC(0)0-(arilalquila), NHS(O)2-Calquila CM), NHS(0)2-(arilalquila), S(=0)2-(alquila CM), S(O)2-Carilalquila), S(0)2NH(alquila CM) e S(=0)2NH(arilalquila).
Em algumas formas de realização, R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, Η, halo, CN, NO2, OH, alcóxi Ci_4, haloalcóxi Cj.4, amino, alquila Cm amino, dialquila C2-8 amino, SH, -S-(alquila Ci_4), C(=0)H, C(0)-(alquila CM), C(0)-(arilalquila), C(O)NH2, C(=0)NH(alquila CM), C(0)N(alquila CM)2, C(=0)0H, C(=0)0-(alquila CM), C(=0)0-(arilalquila), OC(O)H, 0C(=0)-(alquila C1-), OC(O)- (arilalquila), OC(O)NH2, 0C(O)NH(alquila CM), 0C(O)NH-(arilalquila), 0C(O)N(alquila C,.4)2, NHC(=0)-(alquila Cm), NHC(0)0-(arilalquila), NHC(0)0-(alquila CM), NHC(=0)0-(arilalquila), NHS(=0)2-(alquila Cm), NHS(=0)2-(arilalquila), S(0)2-(alquila Cm), S(0)2-(arilalquila), S(0)2NH(alquila Cm), S(=0)2NH (arilalquila), alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, hetero-arilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila C1, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo-alquila, CN, NO2, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila Cm amino, C2-8 dialquilamino, SH, -S-(alquila C1-4), C(=0)H, C(=0)-(alquila CM), C(=0)-(arilalquila), C(=0)NH2, C(0)NH(alquila CM), C(=0)N (alquila CM)2, C(O)OH, C(0)0-(alquila C,.4), C(O)O- (arilalquila), OC(O)H, 0C(O)-(alquila Cm), 0C(O)-(arilalquila), OC(O)NH2, 0C(O)NH(alquila CM), 0C(O)NH-(arilalquila), 0C(=0)N(alquila CM)2, NHC(0)-(alquila CM), NHC(0)0-(arilalquila), NHC(=0)0-(alquila CM), NHC(0)0-(arilalquila), NHS(0)2-(alquila CM), NHS(=0)2-(arilalquila), S(0)2-(alquila CM), S(=0)2-(arilalquila), S(0)2NH(alquila CM) e S(0)2NH(arilalquila).
Em algumas formas de realização, R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, halo, CN, NO2, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi CM, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-5 amino, C(=0)H, C(=0)-(alquila Ci- 4), C(=0)-(arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila C1-4), C(=0)N (alquila C1-4)2, C(=0)0H, C(=0)0-(alquila CM), C(=0)0-(arilalquila), 0C(=0)H, 0C(=0)-(alquila CM), NHC(=0)-(alquila CM), NHC(=0)0-(arilalquila), NHC(=0)0-(alquila Cm), NHC(=0)0-(arilalquila), NHS(=0)2-(alquila C1-6), NHS(=0)2-(arilalquila), alquilaC1-6, halo-alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquilaC1-6, haloalquilaC1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C 1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino, C(=0)H, C(=0)-(alquila CM), C(=0)-(arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila CM), C(=0)N(alquila CM)2, C(O)OH, C(=0)0-(alquila CM), C(=0)0-(arílalquila), OC(O)H, 0C(=0)-(alquila CM), OC(O)- (arilalquila), OC(O)NH2, 0C(=0)NH(alquila CU4), 0C(O)NH-(arilalquila), 0C(O)N(alquila CM)2, NHC(=0)-(alquila CM), NHC(=0)0-(arilalquila), NHC(0)0-(alquila CM), NHC(=0)0-(arílalquila), NHS(=0)2-(alquila CM), NHS(=0)2-(aril-alquila), S(=0)2-(alquila Cx.4), S(0)2-(arilalquila), S(0)2NH(alquila CM) e S(0)2NH(arilalquila).
Em algumas formas de realização, R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, alcóxi C1-4, halo, alquilaC1-6 ou haloalquilaC1-6.
Em algumas formas de realização, R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, alcóxi C1-4, halo ou haloalquila C1-3.
Em algumas formas de realização, R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, alcóxi C1-4 ou halo.
Em algumas formas de realização, R6 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3,4 ou 5 A1.
Em algumas formas de realização, R6 é arila opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 A1.
Em algumas formas de realização, R6 é arila substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 A1.
Em algumas formas de realização, R6 é heteroarila opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 A1.
Em algumas formas de realização, R6 é fenila, nafitila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 A1.
Em algumas formas de realização, R6 é fenila, 2-naftila, 3- piridila, 4-piridila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, 3- quinolila, 6-quinolila ou indol-5-ila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 A1.
Em algumas formas de realização, R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo, CN, NO2, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C 1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino, NRcRd, SH, -S-(alquila Ck4), C(=0)H, C(=0)-(alquila CK4), C(=0)-(arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila CK4), C(=0)N(alquila C1.4)2, C(=0)NRcRd, C(O)OH, C(=0)0-(alquila CK4), C(=0)0-(arilalquila), 0C(=0)H, 0C(=0)- (alquila CK4), 0C(=0)-(arilalquila), OC(O)NH2, 0C(O)NH(alquila Ck4), 0C(=0)NH-(arilalquila), 0C(O)N(alquila Ci.4)2, NHC(=0)-(alquila CK4), NHC(=0)0-(arilalquila), NHC(=0)0-(alquila C1.4), NHC(0)0-(arilalquila), NHS(=0)2-(alquila CM), NHS(=0)2-(arilalquila), S(=0)2-(alquila Ck4), S(=0)2-(arilalquila), S(=0)2NH(alquila Ck4), S(=0)2NH(arilalquila), S(=0)2NRcRd, alquila CK6, haloalquila C1 -6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila Ck 6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, 5haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino, SH, -S-(alquila C1-4), C(=0)H, C(=0)-alquila C1-4), C(=0) - (arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila C1-4), C(=0)N(alquila CN4)2, C(=0)RcRd, C(=0)0H, C(=0)0-(alquila C1-4), C(=0)0-(arilalquila), 0C(=0)H, 0C(=0)-(alquila CN4), 0C(=0)-(arilalquila), 0C(=0)NH2, 0C(=0)NH(alquila CN4), 0C(=0)NH-(aril-alquila), 0C(=0)N(alquila C1-4)2, NHC(=0)-(alquila CN4), NHC(=0)0-(arilalquila), NHC(=0)0-(alquila C1-4), NHC(=0)0-(arilalquila), NHS(=0)2-(alquila C1-4), NHS(=0)2-(arilalquila), S(=0)2-(alquila CN4), S(=0)2-(arilalquila), S(=0)2NH(alquila C1-4), S(=0)2NH(arilalquila) e S(=0)2NReRd';
Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; e
Rc' e Rd' juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Em algumas formas de realização, R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo, CN, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila Cm amino, dialquila C2-8 amino, NRcRd, C(=0)H, C(-0)-(alquila CN4), C(=0)-(arilalquila), C(O)NH2, C(=0)NH(alquila CN4), C(=0)N(alquila CN4)2, C(=0)NRcRd, C(=0)0H, C(=0)0-(alquila CN4), C(=0)0-(arilalquila), OC(=O)H, 0C(=0)-(alquila C1- 4), 0C(=0)-(arilalquila), OC(=O)NH2, 0C(=0)NH(alquila C1-4), 0C(=0)NH- (arilalquila), 0C(=0)N(alquila C1-4)2, NHC(=0)-(alquila CN4), NHC(=0)0- (arilalquila), NHC(=0)0-(alquila C1-4), NHC(=0)0-(arilalquila), NHS(=0)2- (alquila CM), NHS(=0)2-(aril-alquila), S(=0)2-(alquila CM), S(=0)2(arilalquila), S(=0)2NH(alquila C1-4), S(=0)2NH(arilalquila), S(=0)2NRC1d, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, Cicloalquila, heteroarila, heterociclo-alquila, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquilalquila ou heteroC1clo-alquilalquila; e
Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heteroC1cloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Em algumas formas de realização, R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 halo, CN, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-9 amino, NRC1d, C(=0)H, C(=0)- alquila Cm), C(=0)-(arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH (alquila C14), C(=0)N(alquila CM)2, C(=0)NRC1d, C(=0)0H, C(=0)0-(alquila C1-4), C(=0)0-(arilalquila), OC(O)H, 0C(=0)-(alquila Cm), 0C(=0)- (arilalquila), 0C(=0)NH2, 0C(=0)NH(alquila CM), 0C(=0)NH-(arilalquila), 0C(=0)N(alquila CM)2, NHC(-0)-(alquila CM), NHC(=0)0(arilalquila), NHC(=0)0-(alquila CM), NHC(=0)0-(arilalquila), NHS(=0)2-(alquila CM), NHS(=0)2(arilalquila), S(=0)2-(alquila CM), S(=0)2-(arilalquila), S(=0)2NH(alquila C1-4), S(=0)2NH (arilalquila), S(=0)2NRC1d, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, Cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, aril-alquila, heteroarilalquila, Cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila; e
R0 e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Em algumas formas de realização, R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 halo, CN, OH, alcóxi C1_4, haloalcóxi Cm, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino, NRC1d, C(=0)H, C(=0)- (alquila Cm), C(=0)-(arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila C 1.4), C(=0)N(alquila CM)2, C(=0)NRcRd, C(=0)0H, C(=0)0-(alquila CM), C(=0)0-(arilalquila), S(=0)2-(alquila C1-4), S(=0)2-(arilalquila), S(=0)2NH(alquila Cm), S(=0)2NH(arilalquila), S(=0)2NReRd, alquila C1-6, haloalquila C 1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, hetero-arilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila; e
Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Em algumas formas de realização, R6 é fenila substituído por 1, 2 ou 3 halo, CN, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C144 amino, dialquila C2-8 amino, NRcRd, C(=0)H, C(=0)-(alquila CM), C(=0)- (arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila C1-4), C(=0)N(alquila CM)2, C(=0)NRcRd, C(=0)0H, C(=0)0-(alquila CM), C(=0)0-(aril-alquila), S(=0)2-(alquila CM), S(=0)2-(arilalquila), S(=0)2NH(alquila CM), S(=0)2NH(arilalquila), S(^O)2NReRd, alquila C1-6, haloalquila Ci.6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila; e
Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Em algumas formas de realização, R6 é naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 halo, CN, OH, alcóxi C1-4, halo-alcóxi C1-4, amino, alquila Cm amino, dialquila C2-8 amino, NRcRd, C(=0)H, C(=0)- (alquila Cm), C(=0)-(arilalquila), C(^O)NH2, C(=0) NH(alquila CM), C(=0)N(alquila CM)2, C(=0)NRcRd, C(=0)0H, C(=0)0-(alquila C,.4), C(=0)0-(arilalquila), S(=0)2-(alquila CM), S(=0)2-(arilalquila), S(=0)2NH(alquila CM), S(=0)2NH (aril-alquila), S(^O)2NRcRd, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, hetero-arilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquil-alquila; e
Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Também são aqui fornecidos novos compostos da fórmula estrutural II:
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal, tautômero, atropisômero ou precursor hidrolisável in vivo deste farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1 é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6;
R2 é H, C(=0)-(alquila C1-4), C(=0)-(arilalquila), C(O)O- (alquila CM), C(0)0-(arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila Cu4), C(0)N(alquila C1-4)2 ou alquila C1-6;
R5 é H, alcóxi C1-4, halo, alquila Q.6 ou haloalquila C1-6; R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 halo, CN, OH, alcóxi C 1-4, haloalcóxi C1.4, amino, alquila C1.4 amino, dialquila C2- 8 amino, NRcRd, C(O)H, C(0)-(alquila Cm), C(0)-(arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila Cm), C(0)N(alquila CM)2, C(O)NRcRd, C(O)OH, C(0)0-(alquila Cm), C(0)0-(arilalquila), OC(O)H, OC(O)- (alquila C1.4), 0C(O)-(arilalquila), OC(O)NH2, 0C(O)NH(alquila CM), 0C(O)NH(arilalquila), 0C(O)N(alquila CM)2, NHC(0)-(alquila CM), NHC(0)0-(arilalquila), NHC(0)0-(alquila C1.4), NHC(0)0-(arilalquila), NHS(0)2-(alquila CM), NHS (0)2-(arilalquila), S(=0)2-(alquila C1.4), S(=0)2-(arilalquila), S(=0)2NH (alquila C1-4), S(=0)2NH(arilalquila), S(=0)2NRcRd, alquila C1-6, halo-alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila; e
Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Em algumas formas de realização, quando R2 e R5 são cada um H, então R6 é outro que não fenila não substituído.
Em algumas formas de realização, R1 é alquila C1-6.
Em algumas formas de realização, R1 é n-propila.
Em algumas formas de realização, R é H, C(=0)-(alquila C1- 4), C(=0)0-(alquila C 1.4), C(=0)0-(arilalquila) ou alquila C1-6.
Em algumas formas de realização, R2 é H.
Em algumas formas de realização, R5 é H, alcóxi C1-4 ou halo.
Em algumas formas de realização, R6 é fenila substituído por 1, 2 ou 3 halo, CN, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila Ομ amino, dialquila C2-8 amino, NRcRd, C(=0)H, C(=0)-(alquila C1-4), C(=0)- (arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila C1-4), C(=0)N(alquila C1-4)2, C(=O)NR0Rd, C(=0)0H, C(=0)0-(alquila Cm), C(=0)0-(aril-alquila), S(=0)2-(alquila C1-4), S(=0)2-(arilalquila), S(=0)2NH(alquila C1-4), S(=0)2NH(arilalquila), S(=0)2NRcRd, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo-alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterociclo-alquilalquila; e
Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Em algumas formas de realização, R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um substituído por 1, 2 ou 3 alcóxi C1-4 ou alquila C1-4.
Em algumas formas de realização, R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um substituído por 2 alcóxi C1-4 ou alquila C1-4.
Em algumas formas de realização, R1 é n-propila e R2 é H.
A presente invenção ainda fornece composições que compreendem um composto qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou um sal, tautômero, atropisômero ou precursor hidrolisável in vivo deste farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção ainda fornece métodos para tratar ou prevenir um distúrbio de ansiedade em um paciente, que compreendem administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou um sal, tautômero, atropisômero ou precursor hidrolisável in vivo deste farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção ainda fornece métodos para tratar ou prevenir um distúrbio cognitivo em um paciente, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou um sal, tautômero, atropisômero ou precursor hidrolisável in vivo deste farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção ainda fornece métodos para tratar ou prevenir um distúrbio de humor em um paciente, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou um sal, tautômero, atropisômero ou precursor hidrolisável in vivo deste farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção ainda fornece um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou um sal, tautômero, atropisômero ou precursor hidrolisável in vivo deste farmaceuticamente aceitável, aqui descrito para o uso como um medicamento.
A presente invenção ainda fornece um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou um sal, tautômero, atropisômero ou precursor hidrolisável in vivo deste farmaceuticamente aceitável, aqui descrito para a fabricação de um medicamento.
A presente invenção ainda fornece métodos de modular a atividade do receptor de GABAA que compreende contatar o receptor de GABAA com um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou um sal, tautômero, atropisômero ou precursor hidrolisável in vivo deste farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção ainda fornece métodos sintéticos de fabricar um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou um sal, tautômero, atropisômero ou precursor hidrolisável in vivo deste farmaceuticamente aceitáveis.
Sao aqui fornecidos novos compostos da formula estrutural I:
<formula>formula see original document page 23</formula>
ou um sal, tautômero, atropisômero ou precursor hidrolisável in vivo deste farmaceuticamente aceitáveis, em que:
R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 R7;
R2 é H, C(=0)Rb, C(=O)NRcRd, C(=0)0Ra, S(=0)2Rb, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 R ;
R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, halo, Si(alquila CM0)3, CN, NO2, ORa, SRa, 0C(=0)Ra, 0C(=0)0Rb, OC(O)NRcRd, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Ra, NRcC(O)ORb, NRcS(=0)2Rb, S(O)Ra, S(=0)NRcRd, S(O)2Ra, S(O)2NRaRd, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, aril-alquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila Ci.6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 R9;
R6 é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 A1;
R', R0 e R são cada um, independentemente, halo, alquila C1- 4, haloalquila Cj^, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb, C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC(O)Rb', NRcC(O)ORa', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb' ou S(O)2NRc Rd';
A1 é halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, alcóxi C1-4, haloalcóxi C 1.4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-9 amino, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que cada um dos alquila C1- 6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1- 4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb', C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb', OC(O)NRc Rd', NRc Rd', C(O)Rb', NRcC(O)ORa', NRcS(O)Rb', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb' ou S(O)2NRcRd';
Ra e Ra são cada um, independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila Ci_6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
Rb e Rb' são cada um, independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, hetero-arila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo-alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterociclo-alquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
Rc e Rd são cada um, independentemente, H, alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, ciclo-alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2- 6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquilalquila ou hetero-Cicloalquilalquila são opcionalmente substituídos com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1- 6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, hetero-arila, heteroarilalquila, Cicloalquila ou heterocicloalquila;
ou R0 e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heteroC1cloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; e
Rc e Rd são cada um, independentemente, H, alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, Ciclo-alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2- 6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, Cicloalquila, hetero-Cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, C1cloalquilalquila ou hetero-C1cloalquilalquila é opC1onalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, hetero-arila, heteroarilalquila, C1cloalquila ou heterocicloalquila;
ou Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heteroC1cloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Em algumas formas de realização, quando R2, R3, R4 e R5 são cada um H, então R6 é outro que não fenila não substituído ou C1cloalquila não substituído.
Em algumas formas de realização, R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, Cicloalquila, heterocicloalquila, aril-alquila, heteroarilalquila, Cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 R ou qualquer subgrupo deste. Em algumas formas de realização, R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 R7. Em algumas formas de realização, R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, C1cloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OH, alcóxi C1.4, haloalcóxi Cm, amino, alquila Cm amino, dialquila C2-8 amino, SRa', C(O)ORa', OC(O)Rb',
OC(O)NRcRd', NRcC(O)Rd', NRcC(O)ORa', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb', S(0)NRc'Rd, S(O)2Rb' ou S(O)2NRcRd'. Em algumas formas de realização, R1 é alquila Ci.6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroaril-alquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila Ci_4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OH, alcóxi C 1.4, haloalcóxi Cm, amino, alquila Cm amino, dialquila C2-5 amino, SH, -S-(alquila Ci_4), C(O)H, C(O)- (alquila Cm), C(0)-(arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila CM), C(0)N(alquila CM)2, C(O)OH, C(0)0-(alquila Cu4), C(O)O- (arilalquila), OC(O)H, 0C(O)-(alquila Cm), 0C(O)-(arilalquila), OC(O)NH2, 0C(O)NH(alquila C14), 0C(O)NH-(arilalquila), 0C(O)N(alquila C1-4)2, NHC(0)-(alquila C1.4), NHC(=0)0-(arilalquila), NHC(=0)0-(alquila Cm), NHC(0)0-(arilalquila), NHS(0)2-(alquila CM), NHS(O)2-Carilalquila), S(0)2-(alquila Cm), S(0)2-(arilalquila), S(0)2NH(alquila CM) e S(0)2NH(arilalquila). Em algumas formas de realização, R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1.4, haloalquila C1.4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OH, alcóxi Cw, haloalcóxi Cm, amino, C1-4 alquilamino, dialquila C2.g amino, SH, -S-(alquila Cm), C(O)H, C(O)- (alquila C1.4), C(0)-(arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila Cm), C(0)N(alquila CM)2, C(O)OH, C(0)0-(alquila CM), C(O)O- (arilalquila), OC(O)H, 0C(O)-(alquila Cm), 0C(O)-(arilalquila), 0C(=0)NH2, 0C(=0)NH (alquila C1-4), 0C(O)NH-(arilalquila), 0C(O)N(alquila CM)2, NHC(=0)-(alquila C1-4), NHC(=0)0-(arilalquila), NHC(=0)0-(alquila CM), NHC(0)0-(arilalquila), NHS(=0)2-(alquila CM), NHS(=0)2-(arilalquila), S(0)2-(alquila C1-4), S(0)2-(arilalquila), S(O)2NH (alquila C1-4) e S(0)2NH(arilalquila). Em algumas formas de realização, R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, ciclo-alquilalquila ou heterocicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN5 NO2, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino, C(=0)-(alquila C1-4), C(0)-(aril-alquila), C(O)NH2, C(=0)NH(alquila CM), C(0)N(alquila C1-4)2, C(O)OH, C(=0)0-(alquila Cn4), C(=0)0-(arilalquila), 0C(=0)-(alquila C1-4), OC(O)NH2, 0C(=0)NH(alquila C1-4), 0C(=0)NH(aril-alquila), 0C(=0)N(alquila C1-4)2, NHC(=0)-(alquila C1-4), NHC(=0)0-(arilalquila), NHS(0)2-(alquila C1-4), NHS(=0)2-(aril-alquila), S(0)2-(alquila C1-4)2, S(=0)2-(arilalquila), S(=0)2NH(alquila C1-4) e S(=0)2NH-(arilalquila). Em algumas formas de realização, R1 é alquila C1-6, halo-alquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou hetero-cicloalquilalquila. Em algumas formas de realização, R1 é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6. Em algumas formas de realização, R1 é alquila C1-6. Em algumas formas de realização, R1 é n-propila.
Em algumas formas de realização, R é H, C(=0)R, C(O)NRcRd, C(O)ORa, S(O)2Rb, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila ou qualquer subgrupo deste, em que cada um dos alquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 R8 ou qualquer subgrupo deste. Em algumas formas de realização, R2 é H, C(O)- (alquila Cm), C(0)-(arilalquila), C(0)0-(alquila Cm), C(O)O- (arilalquila), C(O)NH2, C(=0)NH(alquila CM), C(0)N-(alquila CM)2, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila Cj.6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou hetero-cicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila Cm amino, dialquila C2_8 amino, SH, -S-(alquila CmX C(O)H, C(=0)-(alquila Cm), C(0)-(arilalquila), C(O)NH2, C(=0)NH(alquila CM), C(=0)N(alquila Cm)2, C(O)OH, C(0)0-(alquila CM), C(=0)0-(arilalquila), 0C(=0)H, 0C(O)-(alquila Cm), OC(O)- (arilalquila), OC(O)NH2, 0C(O)NH(alquila Cm), 0C(O)NH-(arilalquila), 0C(=0)N(alquila ClA)2, NHC(=0)-(Ci4 NHC(0)0-(arilalquila), 15 NHC(0)0-(alquila Cm), NHC(0)0-(arilalquila), NHS(=0)2-(alquila CM), NHS(0)2-(aril-alquila), S(0)2-(alquila Cm), S(0)2-(arilalquila), S(=0)2NH(alquila C1-4) e S(=0)2NH(arilalquila). Em algumas formas de realização, R2 é H, C(=0)-(alquila Cm), C(0)-(arilalquila), C(0)0-(alquila Cm), C(0)0-(arilalquila), C(O)NH2, C(=0)NH(alquila CM), C(O)N (alquila Ci_4)2, alquila C1-6, haloalquila C]_6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila C1- 6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou hetero-cicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3substituintes independentemente selecionados de halo, alquila Cm, haloalquila Ci_4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OH, alcóxi Cm, haloalcóxi Cm, amino, alquila Cm amino, dialquila C2.s amino, SH, -S-(alquila Cm), C(O)H, C(0)-(alquila Cm), C(0)-(arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila Cn4), C(0)N(alquila Cm)2, C(O)OH, C(0)0-(alquila CM), C(0)0-(arilalquila), OC(O)H, 0C(O)-(alquila CM), OC(O)- (arilalquila), 0C(=0)NH2, 0C(=0)NH(alquila CM), 0C(=0)NH-(arilalquila), 0C(=0)N(alquila CM)2, NHC(=0)-(alquila CM), NHC(=0)0-(arilalquila), NHC(=0)0-(alquila CM), NHC(=0)0-(arilalquila), NHS(=0)2-(alquila C1-4), NHS(=0)2-(aril-alquila), S(=0)2-(alquila Cm), S(=0)2-(arilalquila), S(=0)2NH(alquila C1-4) e S(=0)2NH(arilalquila). Em algumas formas de realização, R2 é H, C(=0)- (alquila C1-4), C(=0)-(arilalquila), C(=0)0- (alquila CM), C(=0)0-(arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila C1-4), C(=0)N (alquila C1-4)2, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila. Em algumas formas de realização, R é H, C(=0)-(alquila C1-4), C(=0)-(arilalquila), C(=0)0-(alquila CM), C(=0)0-(arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila C 1-4), C(=0)N(alquila C1-4)2 ou alquila Ci_6. Em algumas formas de realização, R2 é H, C(=0)-(alquila CM), C(=0)-(arilalquila), C(=0)0-(alquila CM), C(=0)0-(arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila CM), C(=0)N (alquila Cm)2 ou alquila C1-3. Em algumas formas de realização, R é H.
Em algumas formas de realização, R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, halo, Si(alquila C1-10)3, CN, NO2, ORa, SRa, 0C(=0)Ra, 0C(=0)0Rb, 0C(=0)NRcRd, C(=0)Ra, C(O)ORb, C(=0)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Ra, NRcC(O)ORb, NRcS(O)2Rb, S(O)Ra, S(O)NRcRd, S(O)2Ra, S(=0)2NRcRd, alquila C1-6, haloalquila Cn6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, hetero-cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila ou qualquer subgrupo deste, em que a alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3
R9 ou qualquer subgrupo deste. Em algumas formas de realização, R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, halo, CN, NO2, ORa, SRa, OC(O)Ra, OC(O)ORb, OC(O)NRcRd, C(=0)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Ra, NRcC(O)ORb, NRcS(O)2Rb, S(=0)Ra, S(O)NRcRd, S(O)2Ra, S(O)2NRcRd, alquila Cw, haloalquila Cu6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, hetero- cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou hetero- cicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino, SH, -S- (alquila CM), C(=0)H, C(=0)-(alquila C1-4), C(=0)-(arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila Cm), C(0)N(alquila CM)2, C(=0)0H, C(=0)0-(alquila C1-4), C(=0)0-(arilalquila), OC(O)H, 0C(O)-(alquila C1-4), OC(O)- (arilalquila), OC(O)NH2, 0C(O)NH(alquila CM), 0C(O)NH-(arilalquila), 0C(=0)N(alquila CM)2, NHC(0)-(alquila C1-4), NHC(=0)0-(arilalquila), NHC(=0)0-(alquila CM), NHC (=0)0-(arilalquila), NHS(0)2-(alquila CN 4), NHS(0)2-(arilalquila), S(=0)2-(alquila CM), S(=0)2-(arilalquila), S(=0)2NH(alquila Cm) e S(0)2NH(arilalquila). Em algumas formas de realização, R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, halo, CN, NO2, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino, SH, -S-(alquila Cu4), C(O)H, C(=0)-(alquila CM), C(=0)(arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila CM), C(0)N(alquila C1- 4)2, C(O)OH, C(=0)0- (alquila CM), C(=0)0-(arilalquila), OC(O)H, 0C(=0)-(alquila CM), 0C(O)-(arilalquila), OC(O)NH2, 0C(O)NH(alquila CM), 0C(O)NH-(arilalquila), 0C(O)N(alquila CM)2, NHC(0)-(alquila CM), NHC(0)0-(arilalquila), NHC(0)0-(alquila Cm), NHC(=0)0-(arilalquila), NHS(0)2-(alquila C1-4), NHS(0)2-(aril-alquila), S(0)2-(alquila Cm), S(0)2- (arilalquila), S(0)2NH(alquila C1-4), S(0)2NH(arilalquila), alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquil-alquila, em que cada um dos alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloa
C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquil-alquila, em que cada um dos alquila C1-6, haloalquila Ci.6, alquenila C2-6, alquinila C2.6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquil-alquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C 1.4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila Ci_4 amino, dialquila C2-6 amino, SH, -S-(alquila CM), C(O)H, C(0)-(alquila Cm), C(O)- (arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila C1-4), C(=0)N(alquila CM)2, C(O)OH, C(0)0-(alquila CM), C(=0)0-(arilalquila), 0C(=0)H, OC(O)- (alquila CM), OC(OHarilalquila), 0C(=0)NH2, 0C(O)NH(alquila Cm), 0C(O)NH(arilalquila), 0C(=0)N(alquila CM)2, NHC(0)-(alquila CM), NHC(=0)0-(arilalquila), NHC(0)0-(alquila Cn4), NHC(=0)0-(arilalquila), 15 NHS(0)2-(alquila CM), NHS(=0)2- (arilalquila), S(=0)2-(alquila C1-4), S(=0)2-(arilalquila), S(=0)2NH (alquila C,.4) e S(=0)2NH(arilalquila). Em algumas formas de realização, R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, halo, CN, NO2, OH, alcóxi Cm, haloalcóxi Cm, amino, alquila Cm amino, dialquila C2.8 amino, C(O)H, C(0)-(alquila Cm), C(0)-(arilalquila), 20 C(O)NH2, C(0)NH(alquila Cm), C(0)N(alquila CM)2, C(O)OH, C(0)0-(alquila CM), C(0)0-(arilalquila), OC(O)H, 0C(O)-(alquila Ci. 4), NHC(0)-(alquila CM), NHC(=0)0-(arilalquila), NHC(0)0-(alquila C1. 4), NHC(0)0-(arilalquila), NHS(0)2-(alquila CM), NHS(O)2- (arilalquila), alquila C1-6, haloalquila C].6, alquenila C2-6, alquinila C2.6, arila, 25 cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, hetero-arilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila Ci. 6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2.6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3lquil-alquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila Ci_4 amino, dialquila C2_s amino, SH, -S-(alquila CM), C(O)H, C(0)-(alquila Cm), C(O)- (arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila C1-4), C(=0)N(alquila CM)2, C(O)OH, C(0)0-(alquila CM), C(=0)0-(arilalquila), 0C(=0)H, OC(O)- (alquila CM), OC(OHarilalquila), 0C(=0)NH2, 0C(O)NH(alquila Cm), 0C(O)NH(arilalquila), 0C(=0)N(alquila CM)2, NHC(0)-(alquila CM), NHC(=0)0-(arilalquila), NHC(0)0-(alquila Cn4), NHC(=0)0-(arilalquila), 15 NHS(0)2-(alquila CM), NHS(=0)2- (arilalquila), S(=0)2-(alquila C1-4), S(=0)2-(arilalquila), S(=0)2NH (alquila C,.4) e S(=0)2NH(arilalquila). Em algumas formas de realização, R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, halo, CN, NO2, OH, alcóxi Cm, haloalcóxi Cm, amino, alquila Cm amino, dialquila C2.8 amino, C(O)H, C(0)-(alquila Cm), C(0)-(arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila Cm), C(0)N(alquila CM)2, C(O)OH, C(0)0-(alquila CM), C(0)0-(arilalquila), OC(O)H, 0C(O)-(alquila Ci. 4), NHC(0)-(alquila CM), NHC(=0)0-(arilalquila), NHC(0)0-(alquila C1. 4), NHC(0)0-(arilalquila), NHS(0)2-(alquila CM), NHS(O)2- (arilalquila), alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2.6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, hetero-arilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila C1- 6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2.6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo-alquila, CN, NO2, OH, alcóxi Ci-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino, C(=0)H, C(=0)-(alquila C1-4), C(=0)-(arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila CU4), C(=0)N(alquila C1-4), C(=0)0H, C(=0)0-(alquila CM), C(=0)0-(arilalquila), 0C(=0)H, 0C(=0)-(alquila C1-4), 0C(=0)- (arilalquila), 0C(=0)NH2, 0C(=O)NH-(alquila C1-4)2, 0C(=0)NH- (arilalquila), 0C(=0)N(alquila C1-4)2, NHC(=0)-(alquila CM), NHC(O)O- (arilalquila), NHC(=0)0-(alquila C1-4)2, NHC(=0)0-(arilalquila), NHS(O)2- (alquila CM), NHS(=0)2-(arilalquila), S(=0)2-(alquila Cm), S(=0)2- (arilalquila), S(=0)2NH-(alquila C11-4) e S(=0)2NH(arilalquila). Em algumas formas de realização, R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, alcóxi C1-4, halo, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6. Em algumas formas de realização, R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, alcóxi C1-4, halo ou 15 haloalquila C1-3. Em algumas formas de realização, R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, alcóxi C1-4 ou halo.
Em algumas formas de realização, R6 é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila ou qualquer subgrupo deste, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 A1 ou qualquer subgrupo deste. Em algumas formas de realização, R6 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 A1. Em algumas formas de realização, R6 é arila opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 A1. Em algumas formas de realização, R6 é arila substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 A1. Em algumas formas de realização, R6 é heteroarila opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 A1. Em algumas formas de realização, R6 é fenila, naftila, piridila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 A1. Em algumas formas de realização, R6 é fenila, 2-nafitila, 3-piridila, 4-piridila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, pirazol-3- ila, pirazol-4-ila, 3-quinolila, 6-quinolila ou indol-5-ila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 A1. Em algumas formas de realização, R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo, CN, NO2, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila Cm amino, dialquila C2-8 amino, NRC1d, SH, -S-(alquila Cm), C(O)H, C(0)-(alquila CM), C(=0)-(arilalquila), C(=0)NH2, C(0)NH(alquila Cm), C(=0)N(alquila C1-4)2, C(O)NRC1d, C(O)OH, C(0)0-(alquila Cm), C(=0)0-(arilalquila), 0C(=0)H, 0C(O)-(alquila Cm), OC(O)- (arilalquila), OC(O)NH2, 0C(O)NH(alquila Cm), 0C(O)NH-(arilalquila), 0C(=0)N(alquila C1.4)2, NHC(0)-(alquila Cm), NHC(0)0-(arilalquila), NHC(0)0-(alquila CM), NHC(0)0-(arilalquila), NHS(0)2-(alquila Cm), NHS(0)2-(arilalquila), S(0)2-(alquila Cm), S(0)2-(arilalquila), S(=0)2NH(alquila CM), S(0)2NH(arilalquila), S(O)2NRC1d, alquila C1-6, haloalquila Cn6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, Cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila C1-6, haloalquila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, Cicloalquila, heteroarila, heteroC1cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila Cm» haloalquila Cm, arila, Cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OH, alcóxi Cm, haloalcóxi Cm, amino, alquila Cm amino, dialquila C2-8 amino, SH, -S-(alquila Cm), C(O)H, C(0)-alquila Cu4), C(0)-(arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila CM), C(O)N (alquila CM>2, C(O)RC1d', C(O)OH, C(0)0-(alquila CM), C(0)0-(arílalquila), OC(O)H, 0C(O)-(alquila C1. 4), 0C(O)-(arilalquila), 0C(=0)NH2, 0C(O)NH(alquila Ck4), OC(O)NH- (arilalquila), 0C(=0)N(alquila C1-2, NHC(0)-(alquila C1-4), NHC(O)O- (aril-alquila), NHC(0)0-(alquila Cm), NHC(0)0-(arilalquila), NHS(O)2 -(alquila C1-4), NHS(0)2-(arilalquila), S(=0)2-(alquila Cm), S(O)2- (arilalquila), S(=0)2NH(alquila CU4), S(=0)2NH(arilalquila) e S(O)2 NRc Rd. Em algumas formas de realização, R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo, CN, OH, alcóxi Cu4, haloacóxi Cm, amino, alquila Cm amino, dialquila C2_8 amino, NR0Rd, C(=0)H, C(=0)-(alquila Cu4), C(=0)-(arilalquila), C(O)NH2, C(=0) NH- (alquila Cm), C(=0)N(alquila CU4)2, C(O)NRcRd, C(=0)0H, C(O)O- (alquila CU4), C(=0)0-(arílalquila), OC(O)H, 0C(=0)-(alquila CU4), OC(O)- (arilalquila), OC(O)NH2, 0C(O)NH(alquila CU4), OC(O)NH- (arilalquila), 0C(=0)N(alquila CU4)2, NHC(=0)-(alquila C1-4), NHC(O)O- (arilalquila), NHC(0)0-(alquila C1-4), NHC (=0)0-(arilalquila), NHS(O)2- (alquila Cu4), NHS(0)2-(arilalquila), S(0)2-(alquila Cu4), S(O)2- (arilalquila), S(0)2NH(alquila Cu4), S(=0)2NH(arilalquila), S(O)2NRcRd, alquila CU6, haloalquila CU6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, hetero-cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou hetero-cicloalquilalquila. Em algumas formas de realização, R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 halo, CN, OH, alcóxi Cu4, haloalcóxi CU4, amino, alquila Cm amino, dialquila C2.8 amino, NRcRd, C(=0)H, C(=0)-(alquila CU4), C(0)-(arilalquila), C(=0)NH2, C(=0) NH(alquila Cm), C(=0)N(alquila Cu4)2, C(O)NRcRd, C(O)OH, C(O)O- (alquila CM), C(=0)0-(arilalquila), S(=0)2-(alquila CU4), S(O)2- (arilalquila), S(0)2NH(alquila Cu4), S(0)2NH(arilalquila), S(O)2NRcRd, alquila CU6, haloalquila CU6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroaril-alquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila. Em algumas formas de realização, R6 é fenila substituído por 1, 2 ou 3 halo, CN, OH, alcóxi Cm, haloalcóxi Cu4, amino, alquila Cu4 amino, dialquila C2-s amino, NRcRd, C(O)H, C(=0)-(alquila Cu 4), C(0)-(arilalquila), C(O)NH2, C(=0)NH(alquila CM), C(0)N(alquila C1-4)2, C(O)NRcRd, C(O)OH, C(0)0-(alquila Cm), C(0)0-(arilalquila), S(0)2-(alquila Cm), S(0)2-(arilalquila), S(0)2NH(alquila C1-4), S(0)2NH(arilalquila), S(=0)2NRcRd, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, hetero-cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou hetero-cicloalquilalquila. Em algumas formas de realização, R6 é naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 halo, CN, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila Cm amino, dialquila C2-b amino, NRcRd, C(=0)H, C(=0)-(alquila Cm), C(O)- (arilalquila), C(=0)NH2, C(0)NH(alquila Cm), C(0)N(alquila C1-4)2, C(O)NRcRd, C(O)OH, C(0)0-(alquila Cm), C(0)0-(arilalquila), S(O)2-Calquila C1-4), S(0)2-(arilalquila), S(0)2NH(alquila C1-4), S(=0)2NH(arilalquila), S(O)2NRcRd, alquila Cu6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroaril-alquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila.
Em algumas formas de realização, R7, R8 e R9 são cada um, independentemente, halo, alquila Cm, haloalquila Cm» arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC(0)b, NRcC(O)ORa', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb ou S(O)2NRc Rd ou qualquer subgrupo deste.
Em algumas formas de realização, A1 é halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, 2S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, alcóxi C1-4, haloalcóxi CM, amino, alquila Cm amino, dialquila C2-8 amino, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroaril-alquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou hetero-cicloalquila ou qualquer subgrupo deste, em que cada um dos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroaril-alquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou hetero-cicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-6, alquenila C2.e, alquinila C2-6, haloalquila C1.4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(=0)Rb', C(=0)NRc Rd, C(=0)0Ra, 0C(=0)Rb, OC(O)NRcRd', NRcRd', NR0 C(=0)Rb , NRc C(=0)0Ra, NRcS(=0)Rb', NRcS(^O)2Rb', S(=0)Rb', S(=0)NRc Rd , S(=0)2Rb ou S(=0)2NRc'Rd' ou qualquer subgrupo deste.
Em algumas formas de realização, Ra e Ra são cada um, independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquil-alquila ou qualquer subgrupo deste, em que a alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila ou qualquer sub-grupo deste.
Em algumas formas de realização, Rb e Rb são cada um, independentemente, H, alquila Q.6, haloalquila C 1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, aril-alquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila ou qualquer subgrupo deste, em que a alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo-alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterociclo-alquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila ou qualquer subgrupo deste.
Em algumas formas de realização, R0 e Rd são cada um, independentemente, Η, alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-65 arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquil-alquila ou qualquer subgrupo deste, em que a alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila ou qualquer subgrupo deste.
Em algumas formas de realização, R0 e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros ou qualquer subgrupo deste.
Em algumas formas de realização, Rc e Rd são cada um, independentemente, H, alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquil-alquila ou qualquer subgrupo deste, em que a alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila ou qualquer subgrupo deste.
Em algumas formas de realização, R0 e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros ou qualquer subgrupo deste.
Em algumas formas de realização, quando R2, R3, R4 e R5 são cada um H, então R6 é outro que não fenila não substituído ou cicloalquila não substituído.
Em algumas formas de realização, R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo, CN, NO2, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino, NRcRd, SH, - S-(alquila C1-4), C(=0)H, C(=0)-(alquila C1-4), C(0)-(arilalquila), C(=0)NH2, C(0)NH(alquila C1.4), C(=0)N(alquila CM)2, C(O)NRcRd, C(=0)0-(alquila C1-4), C(=0)0-(arilalquila), OC(O)H, 0C(O)-(alquila C1- 4), OC(OMarilalquila), OC(O)NH2, OC(O)NH (alquila C1-4), 0C(O)NH-(arilalquila), 0C(=0)N(alquila Cl-4)2, NHC(0)-(alquila C1-4), NHC(=0)0-(arilalquila), NHC(0)0-(alquila CM), NHC(0)0-(arilalquila), NHS(0)2-(alquila C1-4), NHS(0)2-(arilalquila), S(0)2-(alquila C1-4), S(0)2-(arilalquila), S(O)2NH (alquila CM), S(0)2NH(arilalquila), S(O)2NRcRd, alquila C1-6, halo-alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila C1- g, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, hetero-cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou hetero- cicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OH, alcóxi C haloalcóxi C1-4 amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2.g amino, Rc Rd', SH, - S-(alquila C1-4), C(O)H, C(0)-(alquila C1-4), C(0)-(arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila C1-4), C(0)N(alquila CM)2, C(O)RcRd', C(=0)0H, C(0)0-(alquila C1-4), C(0)0-(arilalquila), OC(O)H, OC(O)- (alquila CM), 0C(O)-(arilalquila), OC(O)NH2, 0C(O)NH(alquila Ci.4), 0C(O)NH-(arilalquila), 0C(=0)N(alquila C1-4)2, NHC(=0)-(alquila C1-4), NHC(0)0-(arilalquila), NHC(0)0-(alquila C1-4), NHC(0)0-(arilalquila), NHS(0)2alquila C1-4), NHS (0)2-arilalquila), S(0)2-(alquila C1-4), S(0)2-(arilalquila), S(0)2NH(alquila C1-4), S(0)2NH(arilalquila) e S(O)2NRc Rd ; Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; e Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Em algumas formas de realização, R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 halo, CN, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino, NRcRd, C(=0)H, C(=0)-(alquila C1^4), C(=0)-(arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila C1-4), C(=0)N(alquila CU4)2, C(=0)NRcRd, C(=0)0H, C(=0)0-(alquila CM), C(=0)0-(arilalquila), 0C(=0)H, 0C(=0)-(alquilà C1- 4), 0C(=0)-(arilalquila), 0C(=0)NH2, 0C(=0)NH(alquila C1 _4), 0C(=0)NH- (arilalquila), 0C(=0)N(alquila C1-4)2, NHC(=0)-(alquila CM), NHC(=0)0- (arilalquila), NHC(=0)0-(alquila CM), NHC(=0)0-(arilalquila), NHS(=0)2- (alquila CM), NHS(=0)2-(aril-alquila), S(=0)2-(alquila Cm), S(=0)2- (arilalquila), S(=0)2NH(alquila C1-4), S(=0)2NH(arilalquila), S(=0)2NRcRd, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila; e Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Em algumas formas de realização, R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 halo, CN, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino, NRcRd, C(=0)H, C(=0)- (alquila CM), C(=0)-(arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila C1-4), C=0)N(alquila C1-2, C(=0)NRcRd, C(=0)0H, C(=0)0-(alquila CM), C(=0)0-(arilalquila), OC(^O)H, 0C(=0)-(alquila Cw), 0C(=0)- (arilalquila), 0C(=0)NH2, 0C(=0)NH(alquila C1.4), 0C(=0)NH-(arilalquila), 0C(=0)N(alquila CM)2, NHC(=0)-(alquila C1^), NHC(=0)0-(arilalquila), NHC(=0)0-(alquila CM), NHC(=0)0-(arilalquila), NHS(=0)2-(alquila CM), NHS(0)2-(aril-alquila), S(0)2-(alquila CM), S(0)2-(arilalquila), S(0)2NH(alquila C1-4), S(0)2NH(arilalquila), S(=0)2NRcRd, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo-alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterociclo-alquilalquila; e
Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Em algumas formas de realização, R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 halo, CN, OH, alcóxi C 1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8, amino, NRcRd, C(=0)H, C(=0)- (alquila C1-4), C(=0)-(arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila C-4), C(0)N(alquila C1-4)2, C(=0)NRcRd, C(=0)0H, C(0)0-(alquila Cm), C(=0)0-(arilalquila), S(=0)2-(alquila C1.4), S(=0)2-(arílalquila), S(0)2NH(alquila CM), S(0)2NH(arilalquila), S(=0)2NRcRd, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroaril-alquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila; e Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Em algumas formas de realização, R6 é fenila substituído por 1, 2 ou 3 halo, CN, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila Cm amino, dialquila C2-8 amino, NRcRd, C(=0)H, C(0)-alquila CM), C(O) - (arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila CM), C(0)N-(alquila CM)2, C(O)NRcRd, C(O)OH, C(0)0-(alquila CM), C(0)0-(arilalquila), S(0)2-(alquila CM), S(=0)2-(arilalquila), S(0)2NH-(alquila C1-4), S(=0)2NH(arilalquila), S(=0)2NRcRd, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila; e Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Em algumas formas de realização, R6 é naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 halo, CN, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi CN4, amino, alquila CN4 amino, dialquila C2-8 amino, NRcRd, C(=0)H, C(=0)- (alquila CN4), C(=0)-(arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila CN4), C(=0)N(alquila CN4)2, C(=0)NRcRd, C(=0)0H, C(=0)0-(alquila Cn4), C(=0)0-(arilalquila), S(=0)2-(alquila Cm), S(=0)2-(arilalquila), S(=0)2NH(alquila Cn4), S(=0)2NH(arilalquila), S(=0)2NRcRd, alquila Cn6, haloalquila Cn6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroaril-alquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila; e Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Também são aqui fornecidos novos compostos da fórmula estrutural II:
<formula>formula see original document page 42</formula>
ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo destes, farmaceuticamente aceitáveis, em que:
R é alquila Cn6 ou haloalquila C1-6;
R2 é H, C(=0)-(alquila CN4), C(=0)-(arilalquila), C(=0)0- (alquila C1-4), C(=0)0-(arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila C1-4), C(=0)N(alquila C1-4)2 ou alquila C1-6;
R5 é H, alcóxi C1-4, halo, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6; R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 halo, CN, OH, alcóxi Cm, haloalcóxi C1-4, amino, alquila Cm amino, dialquila C2-8 amino, NRcRd, C(=0)H, C(=0)-(alquila C1-4), C(=0)-(arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila C1-4), C(=0)N(alquila C1-4)2, C(=0)NRcRd, C(=0)0H, C(=0)0-(alquila CUA), C(=0)0-(aril-alquila), 0C(=0)H, OC(O)- (alquila CM), 0C(=0)-(arilalquila), 0C(=0)NH2, 0C(=0)NH(alquila CM), 0C(=0)NH(arilalquila), 0C(=0)N-(alquila CM)2, NHC(=0)-(alquila CM), NHC(=0)0-(aril-alquila), NHC(=0)0-(alquila C,.4), NHC(=0)0- (arilalquila), NHS(=0)2-(alquila Cm), NHS(=0)2-(arílalquila), S(O)2- (alquila CM), S(0)2-(arilalquila), S(0)2NH(alquila CM), S(0)2NH(arilalquila), S(=0)2 NRcRd, alquila Cw, haloalquila Cw, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila; e
Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Em algumas formas de realização, quando ReR são cada um H, então R6 é outro que não fenila não substituído.
Em algumas formas de realização, R1 é alquila C1-6 ou haloalquila Cw ou qualquer subgrupo deste. Em algumas formas de realização, R1 é alquila Cw. Em algumas formas de realização, R1 é n-propila.
Em algumas formas de realização, R é H, C(=0)-(alquila C]. 4), C(=0)-(arílalquila), C(=0)0- (alquila CM), C(=0)0-(arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila C1-4), C(=0)N(alquila C1-4)2 ou alquila Cw ou qualquer subgrupo deste. Em algumas formas de realização, R2 é H, C(O)- (alquila C1-4), C(=0)0-(alquila C1-4), C(=0)0-(arilalquila) ou alquila Cw. Em algumas formas de realização, R é H.
Em algumas formas de realização, R5 é H, alcóxi C1-4, halo, alquila Cw ou haloalquila Cw ou qualquer subgrupo deste. Em algumas formas de realização, R5 é H, alcóxi CN4 ou halo.
Em algumas formas de realização, R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila ou qualquer subgrupo deste, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 halo, CN, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C 1.4 amino, dialquila C2-8 amino, NR0Rd, C(O)H, C(=0)-alquila Cn4), C(0)-(aril-alquila), C(O)NH2, C(=0)NH(alquila Cn4), C(0)N(alquila C1-4)2, C(=0)NRcRd, C(O)OH, C(=0)0-(alquila CN4), C(0)0-(arilalquila), 0C(=0)H, 0C(O)-(alquila Cn 4), OC(OMarilalquila),OC(O)NH2, 0C(O)NH(alquila Cn4), OC(O)NH- (arilalquila), 0C(=0)N(alquila CN4)2, NHC(0)-(alquila CN4), NHC(O)O- (arilalquila), NHC(0)0-(alquila CN4), NHC(=0)0-(arilalquila), NHS(O)2- (alquila CN4), NHS (=0)2-(arilalquila), S(=0)2-(alquila CN4), S(0)2- (arilalquila), S(0)2NH(alquila CN4), S(0)2NH(arilalquila), S(O)2NRcRd, alquila CN6, haloalquila CN6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila ou qualquer subgrupo deste. Em algumas formas de realização, R6 é fenila substituído por 1, 2 ou 3 halo, CN5 OH, alcóxi CN4, haloalcóxi CN4, amino, alquila Cm amino, dialquila C2_s amino, NRcRd, C(=0)H, C(=0)-alquila CN4), C(O) -(arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila CN4), C(=0)N(alquila CN4)2, C(^O)NRcRd, C(O)OH, C(0)0-(alquila CN4), C(0)0-(arilalquila), S(0)2-(alquila CN4), S(O)2- (arilalquila), S(0)2NH(alquila CN4), S(=0)2NH(arilalquila), S(O)2NRcRd, alquila CN6, haloalquila CN6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo-alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterociclo-alquilalquila. Em algumas formas de realização, R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um substituído por 1, 2 ou 3 alcóxi CN4 ou alquila CN4. Em algumas formas de realização, R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um substituído por 2 alcóxi CN4 ou alquila CN4. Em algumas formas de realização, Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros ou qualquer subgrupo deste.
Em algumas formas de realização, R6 é fenila substituído por 1, 2 ou 3 halo, CN, OH, alcóxi Ci_4, haloalcóxi Ci_4, amino, alquila C1.4 amino, dialquila C2.8 amino, NRcRd, C(=0)H, C(=0)-(alquila CM), C(=0)- (arilalquila), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila CH), C(=0)N(alquila C,.4)2, C(^O)NRcRd, C(=0)0H, C(=0)0-(alquila CM), C(=0)0-(aril-alquila), S(=0)2-(alquila CM), S(=0)2-(arilalquila), S(=0)2NH(alquila CM), S(=0)2NH(arilalquila), S(O)2NRcRd, alquila Cu6, haloalquila Cu6, alquenila C2_6, alquinila C2.6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo-alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterociclo-alquilalquila; e Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Em algumas formas de realização, R é n-propila e R é H.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece os seguintes compostos:
4-amino-7-fluoro-8-fenil-N-propil-cinolino-3-carboxamida;
4-amino-7-cloro-8-fenil-N-propil-cinolino-3-carboxamida;
4-amino-7-metóxi-8-fenil-N-propil-cinolino-3-carboxamida;
4-amino-7-cloro-8-(2,5-dimetilfenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(5-metóxi-3-piridil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2-metoxipirimidin-5-il)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(3 -fluoro-2-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3 - carboxamida; 4-amino-8-[4-metóxi-2-(trifluorometil)fenil]-N-propil-cinolino- carboxamida;
4-amino-8-(2,5-difluoro-4-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(5-fluoro-6-metóxi-3-pirídil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(5-cloro-6-metóxi-3-piridil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(3,5-diclorofenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(3,5-difluorofenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(5-azetidin-1 -ilcarbonil-3-piridil)-N-propil- cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2,3-dimetoxifenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(4-dimetilaminofenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(3-metoxifenil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida; 4-amino-8-(3,4-dimetoxifenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(3,5-dimetoxifenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2,4-dimetoxifenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2-fluoro-3-piridil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2,3-difluorofenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2,3-diclorofenil)-N-propil-cinolino-3- 5 carboxamida;
4-amino-N-propil-8-(6-quinolila)cinolino-3-carboxamida;
4-amino-N-propil-8-(3-quinolila)cinolino-3-carboxamida;
4-amino-8-(2-naflil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida;
4-amino-8-( 1 H-indo 1 -5-il)-N-propil-cinolino-3 -carboxamida;
4-amino-8-(4-metóxi-3-piridil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(3-dimetilaminofenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-N-propil-8-(3,4,5-trimetoxifenil)-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2,4-difluorofenil)-N-propil-cirmoline-3- carboxamida;
4-amino-8-(3,4-difluorofenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-N-propil-8-(2,3,4-trimetoxifenil)-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2-metóxi-3-piridil)-N-propil-cinolino-3-
carboxamida;
4-amino-8-(2,6-dimetóxi-3-piridil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2,5-dimetilfenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
Ácido 3-[4-amino-3-(propilcarbamoil)cinolin-8-il]benzóico; 4-amino-8-(3-azetidin-l-ilcarbonilfenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-N-propil-8-pirazin-2-il-cinolino-3-carboxamida;
4-amino-N-propil-8-(3-piridil)cinolino-3-carboxamida;
4-amino-8-(3-metilsulfonilfenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(3-cianofenil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida;
4-amino-N-propil-8-(2-piridil)cinolino-3-carboxamida;
4-amino-8-[3,5-bis(trifluorometil)fenil-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-N-propil-8-(lH-pirazol-4-il)cinolino-3-carboxamida; 4-amino-8-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenill-N-propil-cinolino- 3- carboxamida;
4-amino-8-(2-metóxi-5-metil-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-N-propil-8-[2-(trifluorometil)fenil]-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-N-propil-8-(4-piridil)cinolino-3-carboxamida; 4-amino-8-(2,5-diclorofenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2,5-difluorofenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-N-propil-cinolino-3 - carboxamida; 4-amino-8-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3 carboxamida; 4-amino-8-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-N-propil-cinolino-3 carboxamida;
4-amino-8-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-propil-cinolino carboxamida;
4-amino-8-(2-fluoro-5-metil-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2-fluoro-4-metil-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(5-fluoro-2-metil-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(3-fluoro-4-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(2-fluoro-5-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(4-metoxifenil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida; 4-amino-8-(4-fluorofenil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida; 4-amino-N-propil-8-[4-(tifluorometóxi)fenil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-N-propil- 8- [3 -(trifluorometóxi)fenil] -cinolino-3 - carboxamida; 4-amino-8-(6-metóxi-3-piridil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(4-metóxi-3-metil-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2-fluoro-4-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(6-metilpiridin-3-il)-N-propilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(4-metilpiridin-3-il)-N-propilcinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(5-metóxi-2-metilfenil)-N-propilcinolino-3- carboxamida; e
4-Amino-8-(2,4-dimetoxifenil)-7-fluoro-N-propilcinolino-3- carboxamida;
ou um sal deste farmaceuticamente aceitável ou qualquer subgrupo deste.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece os seguintes compostos:
4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(4-metóxi-3-piridil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; e
4-amino-8-(2-metóxi-5-metilfenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; ou um sal deste farmaceuticamente aceitável ou qualquer subgrupo deste.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece 4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-propil-cinolino-3-carboxamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável ou qualquer subgrupo deste.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece os seguintes compostos:
4-amino-8-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(3,5-difluoro-2-metoxifenil)-N-propilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-2-metoxifenil]-N- propilcinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(6-metóxi-2-metilpiridin-3-il)-N-propilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-N-propil-8-(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il)cinolino-3- carboxamida;
4-amino-N-propil-8-(2,4,6-trifluoro-3-metóxifenil)cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-N-propilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(l,3-dimetil-lH-pirazol-5-il)-N-propilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2-fluoro-4,6-dimetoxifenil)-N-propilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(3,5-difluoro-2-metoxifenil)-N-propilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-propilcinolino- 3-
carboxamida;
4-amino-8-(4,5-difluoro-2-metoxifenil)-N-propilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(l,3-benzodioxol-4-il)-N-propilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-8[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-metilfenil]-N- propilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(6-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-N-propilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-7-cloro-8-(4-metoxipiridin-3-il)-N-propilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-7-fluoro-8-(4-metoxipiridin-3-il)-N-propilcinolino-3- carboxamida; 4-amino-7-cloro-8-(2-metóxi-5-metilfenil)-N-propilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-7-fluoro-8-(2-metóxi-5-metilfenil)-N-propilcinolino- carboxamida;
4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-7-cloro-N-propilcinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(2,5-dimetóxifenil)-7-fluoro-N-propilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-7-cloro-N- propilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-7-fluoro-N- propilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-N-butil-8-(4-metoxipiridin-3-il)cinolino-3- carboxamida;
4-amino-N-etil-8-(4-metoxipiridin-3-il)cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(4-metoxipiridin-3-il)-N-metilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-N-butil-8-(2-metóxi-5-metilfenil)cinolino-3- carboxamida;
4-amino-N-etil-8-(2-metóxi-5-metilfenil)cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2-metóxi-5-metilfenil)-N-metilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-N-butil-8-(2,5-dimetóxifenil)cinolino-3-carboxamida;
4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-N-etilcinolino-3-carboxamida;
4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-N-metilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-N-butil-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)cinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-etilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-metilcinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(4-metoxipiridin-3-il)-N-(tetraidrofuran-2- ilmetil)cinolino-3 -carboxamida;
4-amino-N-isobutil-8-(4-metoxipiridin-3-il)cinolino-3- carboxamida;
4-amino-N-(2-hidroxipropil)-8-(4-metoxipiridin-3-il)cinolino- 3- carboxamida;
4-amino-8-(2-metóxi-5-metilfenil)-N-(tetraidrofuran-2- ilmetil)cinolino- 3-carboxamida;
4-amino-N-isobutil-8-(2-metóxi-5-metilfenil)cinolino-3- carboxamida;
4-amino-N-(2-hidroxipropil)-8-(2-metóxi-5- metilfenil)cinolino-3 - carboxamida;
4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-N-(tetraidrofuran-2- ilmetil)cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-N-isobutilcinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-N-(2-hidroxipropil)cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(tetraidrofuran-2- ilmetil)-cinolino-3-carboxamida;
4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-isobutilcinolino-3- carboxamida; e 4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(2- hidroxipropil)cinolino-3- carboxamida;
ou um sal deste farmaceuticamente aceitável ou qualquer subgrupo deste.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece os seguintes compostos:
4-amino-8-(2,3-dimetilfenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(3,5-dimetilfenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(2,4-dimetilfenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-8-(3,4-dimetilfenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
4-amino-N-(ciclopropilmetil)-8-fenil-cinolino-3-carboxamida; 4-amino-N-propil-8-(p-tolil)cinolino-3-carboxamida; 4-amino-8-(3-clorofenil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida; 4-amino-8-(4-clorofenil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida; 4-amino-8-(o-tolil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida; 4-amino-8-(m-tolil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida; 4-amino-N-propil-8-(3-tienil)cinolino-3-carboxamida; e 4-amino-8-(2,6-dimetilfenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida;
ou um sal deste farmaceuticamente aceitável ou qualquer subgrupo deste.
Os compostos da presente invenção também incluem sais, tautômeros e precursores hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de qualquer uma das fórmulas aqui descritas. Os compostos da invenção ainda incluem hidratos e solvatos. Os compostos da invenção podem ser usados como medicamentos. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou sais, tautômeros ou precursores hidrolisáveis in vivo destes farmaceuticamente aceitáveis, para o uso como medicamentos. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos aqui descritos para o uso como medicamentos para tratar ou prevenir um distúrbio de ansiedade, distúrbio cognitivo ou distúrbio de humor.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou sais, tautômeros ou precursores hidrolisáveis in vivo destes farmaceuticamente aceitáveis, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio de ansiedade, distúrbio cognitivo ou distúrbio de humor.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio de ansiedade que compreende administrar a um mamífero (incluindo um ser humano) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo deste farmaceuticamente aceitáveis. Como aqui usado, a frase "distúrbio de ansiedade" inclui, mas não é limitada a, um ou mais dos seguintes: distúrbio de pânico, distúrbio de pânico sem agorafobia, distúrbio de pânico com agorafobia, agorafobia sem história de distúrbio de pânico, fobia específica, fobia social, distúrbio de ansiedade social, distúrbio obsessivo-compulsívo, distúrbio de estresse pós traumático, distúrbio de estresse agudo, distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio de ansiedade generalizado devido a uma condição médica geral, e outros.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio cognitivo que compreende administrar a um mamífero (incluindo um ser humano) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo deste farmaceuticamente aceitáveis. Como aqui usado, a frase "distúrbio cognitivo" inclui, mas não é limitada a, um ou mais dos seguintes: mal de Alzheimer, demência, demência devido a mal de Alzheimer, demência devido a mal de Parkinson, e outros.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio de humor que compreende administrar a um mamífero (incluindo um ser humano) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo deste farmaceuticamente aceitáveis. Como aqui usado, a frase "distúrbio de humor" é um distúrbio depressivo incluindo, mas não é limitado a, um ou mais dos seguintes: distúrbio depressivo maior, distúrbio distímico, depressão bipolar e/ou mania bipolar, bipolar I com ou sem episódios maníacos, depressivos ou mistos, bipolar II, distúrbio ciclotímico, distúrbio de humor devido a uma condição médica geral, episódios maníacos associados com distúrbio bipolar, episódios mistos associados com distúrbio bipolar, e outros.
Distúrbios de ansiedade, distúrbios cognitivos, e distúrbios de humor são definidos, por exemplo, na American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quarta Edição, Revisão de Texto, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir um distúrbio de ansiedade, distúrbio cognitivo ou distúrbio de humor (tal como qualquer um daqueles aqui descritos), pela administração a um mamífero (incluindo um ser humano) um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou um sal, tautômero ou precursores hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis e um agente realçador cognitivo e/ou de memória. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir um distúrbio de ansiedade, distúrbio cognitivo ou distúrbio de humor (tal como qualquer um daqueles aqui descritos), pela administração a um mamífero (incluindo um ser humano) um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou um sal, tautômero ou precursores hidrolisáveis in vivo destes farmaceuticamente aceitáveis em que os membros constituintes são aqui fornecidos, e um agente inibidor da colina esterase ou anti-inflamatório.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir um distúrbio de ansiedade, distúrbio cognitivo ou distúrbio de humor (tal como qualquer um daqueles aqui descritos), pela administração a um mamífero (incluindo o ser humano) um composto da presente invenção, e um agente antipsicótico atípico. Agente antipsicótico atípicos inclui, mas não é limitado a, Olanzapina (comercializado como Zyprexa), Aripiprazol (comercializado como Abilify), Risperidona (comercializado como Risperdal), Quetiapina (comercializado como Seroquel), Clozapina (comercializado como Clozaril), Ziprasidona (comercializado como Geodon) e Olanzapina/Fluoxetina (comercializado como Symbyax).
Em algumas formas de realização, o mamífero ou ser humano sendo tratado com um composto da presente invenção, foi diagnosticado com uma doença ou distúrbio particulares, tais como aqueles aqui descritos. Neste caso, o mamífero ou ser humano que é tratado é está em necessidade de tal tratamento. O diagnóstico, entretanto, não precisa ser previamente realizado.
A presente invenção também inclui composições farmacêuticas que contenham, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos da invenção aqui contidos juntos com pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
Quando usados para composições farmacêuticas, medicamentos, fabricação de um medicamento ou tratamento ou prevenção de um distúrbio de ansiedade, distúrbio cognitivo ou distúrbio de humor (tal como qualquer um daqueles aqui descritos), os compostos da presente invenção incluem os compostos de qualquer uma das fórmulas aqui descritas, e sais, tautômeros e precursores hidrolisáveis in vivo destes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da presente invenção ainda incluem hidratos e solvatos.
As definições apresentadas neste pedido são intencionadas a esclarecer os termos usados por todo este pedido. O termo "aqui" significa o pedido inteiro.
Como usado neste pedido, o termo "opcionalmente substituído," como aqui usado, significa que a substituição é opcional e portanto é possível para o átomo ou porção designados serem não substituídos. No evento de uma substituição ser desejada então tal substituição significa que qualquer número de hidrogênio no átomo ou porção designados é substituído com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo ou porção designados não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Por exemplo, se um grupo metila (isto é, CH3) é opcionalmente substituído, então 3 hidrogênios no átomo de carbono podem ser substituídos. Os exemplos de substituintes adequados incluem, mas não são limitados a: halogênio, CN, NH2, OH, SO, SO2, COOH, Oalquila C5-6, CH2OH, SO2H, Oalquila C5-6, C(0)alquila C5-6, C(O)Oalquila C5-6, C(O)NH2, C(O)NHalquila C5-6, C(0)N(alquila C5-6)2, S02alquila C5-6, S02NH-alquila C5-6, S02N(alquila C5-6)2, NH(alquila C5-6), N(alquila C5-6)2, NHC (O)alquila C5-6, NC(0)(alquila C5-6)2, arila C5-6, Oarila C5-6, C(0)arila C5-6, C(O)Oarila C5-6, C(O)NHarila C5-6, C(0)N(arila C1-6)2, S02arila C5-6, SO2NHarila C5-6, S02N(arila C5-6)2, NH(arila C5-6), N(arila C5-6)2, NC(0)arila C5-6, NC(0)(arila C5-6)2, heterociclila C5-6, Oheterociclila C5-6, C(0)heterociclila C5-6, C(=0)0heterociclila C5-6, C(=0)NHheterociclila C5-6, C(=0)N(heterociclila C5^2, S02heterociclila C5-6, SO2NHheterociclila C5-6, S02N(heteroeielila C5* 6)2, NH-(heterociclila C5-6), N(heteroeielila C5-6)2, NC(=0)heterociclila C5-6, NC(=0)(heterociclila C5-2.
Uma variedade de compostos na presente invenção pode existir em formas estereoisoméricas particulares. A presente invenção considera todos de tais compostos, incluindo os isômeros eis e trans, enantiômeros ReS, diastereômeros, (D)-isômeros, (L)-isômeros, as misturas racêmicas destes, e outras misturas destes, como sendo abrangido dentro do escopo desta invenção. Os átomos de carbono assimétricos adicionais estar presentes em um tal substituinte como um grupo alquila. Todos tais isômeros, assim como misturas destes, são intencionados estarem incluídos nesta invenção. Os compostos aqui descritos podem ter centros assimétricos. Os compostos da presente invenção contendo um átomo assimetricamente substituído pode ser isolado em formas opticamente ativas ou racêmicas. É bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas, tais como pela resolução de formas racêmicas ou pela síntese de materiais de partida opticamente ativos. Quando requerida, a separação do material racêmico pode ser obtida pelos métodos conhecidos na técnica. Muitos estereoisômeros de olefinas, ligações duplas C=N, e outros também podem estar presentes nos compostos aqui descritos, e todos de tais isômeros estáveis são considerados na presente invenção. Os isômeros eis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Todas as formas quirais, diastereoméricas e racêmicas e todas as formas esteroisoméricas de uma estrutura são intencionadas, a menos que a forma estereoquímica ou isomérica específica seja especificamente indicada.
Os compostos da invenção podem formar atropisômeros isoláveis em certos solventes (por exemplo, CO2 supercrítico contendo 25 a 35 de metanol) na temperatura ambiente. Os atropisômeros dos compostos podem ser isolados usando LC quiral. Todos os atropisômeros de uma estrutura são intencionados, a menos que o atropisômero específico seja especificamente indicado.
Quando uma ligação a um substituinte é mostrado cruzar uma ligação conectando dois átomos em um anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo por intermédio do qual o substituinte é ligado ao resto do composto de uma fórmula dada, então tal substituinte pode ser ligado por intermédio de qualquer átomo em tal substituinte. As combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultam em compostos estáveis.
O termo "Cm„n" ou "grupo Cm.n " usado sozinho ou como um prefixo, refere-se a qualquer grupo tendo m a η átomos de carbono.
O termo "alquila" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical de hidrocarboneto saturado monovalente de cadeia reta ou ramificada que compreende de 1 a cerca de 12 átomos de carbono. Os exemplos ilustrativos de alquilas incluem, mas não são limitados a, grupos alquila C].6, tais como metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-l- propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-l-butila, 3-metil-l-butila, 2-metil-3-butila, 2.2-dimetil-l -propila, 2-metil-l-pentila, 3-metil-l-pentila, 4-metil-l-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4metil-2-pentila, 2,2-dimetil-l-butila, 3.3-dimetil-l-butila, 2-etil-l-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, e hexila, e grupos alquila mais longos, tais como heptila, e octila.
O termo "alquileno" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a radicais de hidrocarboneto bivalentes de cadeia reta ou ramificada que compreende de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, que serve para ligar duas estruturas juntas. Como aqui usado, "alquenila" refere-se a um grupo alquila tendo um ou mais ligações duplas carbono-carbono. os exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, cicloexenila, e outros. O termo "alquenilenila" refere-se a um grupo alquenila de ligação bivalente.
Como aqui usado, "alquinila" refere-se a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Os exemplos de grupos alquinila incluem etinila, propinila, e outros. O termo "alquinilenila" refere-se a um grupo alquinila de ligação bivalente.
Como aqui usado, "aromático" refere-se aos grupos hidrocarbila tendo um ou mais anéis de carbono poliinsaturados tendo caráteres aromáticos, (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocados) e que compreende até cerca de 14 átomos de carbono.
Como aqui usado, o termo "arila" refere-se a uma estrutura de anel aromático composta de 5 a 14 átomos de carbono. Estruturas de anel contendo de 5, 6, 7 e 8 átomos de carbono seriam grupos aromáticos de anel único, por exemplo, fenila. Estruturas de anel contendo de 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 seria uma porção policíclica em que pelo menos um carbono é comum a quaisquer dois anéis unidos nesse ponto (por exemplo, os anéis são "anéis fundidos"), por exemplo nafitila. O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições no anel com tais substituintes como descrito acima. O termo "arila" também inclui sistema de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis unidos (os anéis são "anéis fundidos") em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas ou cicloalquinilas. Os termos orto, meta e para aplicam-se benzenos 1,2-, 1,3- e 1,4-dissubstituídos, respectivamente. Por exemplo, os nomes 1,2- dimetilbenzeno e orto-dimetilbenzeno são sinônimos.
O termo "cicloalquila," usado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical de hidrocarboneto contendo anel saturado monovalente que compreende pelo menos de 3 até cerca de 12 átomos de carbono. Os exemplos de cicloalquilas incluem, mas não são limitados a, grupos cicloalquilas C3-7, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e cicloeptila, e terpenos cíclicos e bicíclicos saturados. Um cicloalquila pode ser insaturado ou substituído por um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o cicloalquila é um anel monocíclico ou anel bicíclico.
Como aqui usado, "cicloalquenila" refere-se aos grupos hidrocarbila contendo anel tendo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono no anel, e tendo de 3 a 12 átomos de carbono.
Como aqui usado, "halo" ou "halogênio" referem-se a flúor, cloro, bromo, e iodo.
"Contraíon" é usado para representar uma espécie pequena, negativa ou positivamente carregada tal como cloreto (Cl"), brometo (Br"), hidróxido (OH"), acetato (CH3COO"), sulfate (SO42"), tosilato (CH3-fenil- SO3"), benzenossulfonato (fenil-0S03"), íon de sódio (Na+), potássio (K+), amônio (NtLt+), e outros.
O termo "heterociclo" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a uma estrutura ou molécula contendo anel tendo um ou mais heteroátomos multivalentes, independentemente selecionados de Ν, O, P e S, como uma parte da estrutura do anel e incluindo pelo menos de 3 e até cerca de 20 átomos no anel(is). O heterociclo pode ser saturado ou não saturado, contendo um ou mais ligações duplas, e heterociclo pode conter mais do que um anel. Quando um heterociclo contém mais do que um anel, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Os anéis fundidos no geral referem-se a pelo menos dois anéis compartilham dois átomos entre eles. O heterociclo pode ter caráter aromático ou pode não ter caráter aromático.
O termo "heteroaromático" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a uma estrutura ou molécula contendo anel tendo um ou mais heteroátomos multivalentes, independentemente selecionados de Ν, O, P e S, como uma parte da estrutura do anel e incluindo pelo menos de 3 e até cerca de 20 átomos no anel(is), em que a estrutura ou molécula contendo anel tem um caráter aromático (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocados).
Os termos "grupo heterocíclico," "porção heterocíclica," "heterocíclico," ou "heterociclo" usados sozinhos ou como um sufixo ou prefixo, referem-se a um radical derivado de um heterociclo para remoção de um ou mais hidrogênios deste.
O termo "heterociclila" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical monovalente derivado de um heterociclo para remoção um hidrogênio deste.
O termo "heterociclileno" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical bivalente derivado de um heterociclo para remoção de dois hidrogênios deste, que serve para ligar duas estruturas juntas.
O termo "heteroarila" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um heterociclila tendo caráter aromático.
O termo "heterocicloalquila" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um anel monocíclico ou policíclico que compreende carbono e átomos de hidrogênio e pelo menos um heteroátomo, preferivelmente, de 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e não tendo nenhuma insaturação. Os exemplos de grupos heterocicloalquila incluem pirrolidinila, pirrolidino, piperidinila, piperidino, piperazinila, piperazino, morfolinila, morfolino, tiomorfolinila, tiomorfolino, e piranila. Um grupo heterocicloalquila pode ser insaturado ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o grupo heterocicloalquila é um anel monocíclico ou bicíclico, mais preferivelmente, um anel monocíclico, em que o anel compreende de 3 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos, aludido aqui como heterocicloalquila C3.6.
O termo "heteroarileno" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um heterociclileno tendo caráter aromático.
O termo "heterocicloalquileno" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um heterociclileno que não tem caráter aromático.
O termo "de seis membros" usado como prefixo refere-se a um grupo tendo um anel que contém seis átomos no anel.
O termo "de cinco membros" usado como prefixo refere-se a um grupo tendo um anel que contém cinco átomos no anel.
Um anel heteroarila de cinco membros é um heteroarila com um anel tendo cinco átomos no anel em que 1, 2 ou 3 átomos no anel são independentemente selecionados de Ν, O e S.
Os anéis de heteroarila de cinco membros exemplares são tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3- tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4- tiadiazolila, e 1,3,4- oxadiazolila.
Um anel heteroarila de seis membros é um heteroarila com um anel tendo seis átomos no anel em que 1, 2 ou 3 átomos no anel são independentemente selecionados de Ν, O e S.
Os anéis heteroarila de seis membros exemplares são piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazinila.
Os exemplos de heterociclilas incluem, mas não são limitados a, 1Η-indazol, 2-pirrolidonila, 2H, 6H-1, 5,2-ditiazinila, 2H-pirrolila, 3H- indolila, 4-piperidonila, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinila, 6H-1, 2,5- tiadiazinila, acridinila, azabiciclo, azetidina, azepano, aziridina, azocinila, benzimidazolila, benzodioxol, benzofuranila, benzo-tiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benzotriazolila, benzotetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazalonila, carbazolila, 4aH- carbazolila, b-carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, diazepano, decaidroquinolinila, 2H,6H-l,5,2-ditiazinila, dioxolano, furila, 2,3- diidrofuran, 2,5-diidrofliran, diidrofuro[2,3-b]tetraidrofuran, furanila, furazanila, homopiperidinila, imidazolidina, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, ΙΗ-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, isobenzofuranila, isocromanila, iso-indazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxa-zolila, morfolinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxa-diazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxirano, oxazolidinilperimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, piperidonila, 4-piperidonila, purinila, piranila, pirrolidinila, pirrolina, pirrolidina, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, N-óxido-piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidinil diona, pirrolinila, pirrolila, piridina, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, carbolinila, tetraidrofuranila, tetrametil- piperidinila, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolinila, tiofano, tiotetraidroquinolinila, 6H-l,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenoila, tiirano, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, xantenila.
Como aqui usados, "alcóxi" ou "alquilóxi" representam um grupo alquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligado através de uma ponte de oxigênio. Os exemplos de alcóxi incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, isobutóxi, t-butóxi, n-pentóxi, isopentóxi, ciclopropilmetóxi, alilóxi e propargilóxi. Similarmente, "alquiltio" ou "tioalcóxi" representam um grupo alquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de enxofre. "Halogenado," usado como um prefixo de um grupo, significa um ou mais hidrogênios no grupo é substituído com um ou mais halogênios.
Como aqui usado, o termo "carbonila" é reconhecido na técnica e inclui os grupos -C(=0) de tais porções como podem ser representados pela fórmula geral:
<formula>formula see original document page 66</formula>
em que X é uma ligação ou representa um oxigênio ou enxofre, e R' representa um hidrogênio, um alquila, um alquenila, -(CH2)m-R" ou um sal farmaceuticamente aceitável, R' representa um hidrogênio, um alquila, um alquenila ou -(CH2)m-R", onde m é um número inteiro menor do que ou igual a dez, e R" é alquila, cicloalquila, alquenila, arila ou heteroarila. Onde X é um oxigênio e R e R' não são hidrogênio, a fórmula representa um "éster". Onde X é um oxigênio, e R é como definido acima, a porção é aludida aqui como um grupo carboxila, e particularmente quando R' é um hidrogênio, a fórmula representa um "ácido carboxílico." Onde X é oxigênio, e R' é um hidrogênio, a fórmula representa um "formiato." No geral, onde o átomo de oxigênio da fórmula acima é substituído pelo enxofre, a fórmula representa um grupo "tiolcarbonila". Onde X é um enxofre e R e R' não são hidrogênio, a fórmula representa um "tioléster." Onde X é enxofre e R é hidrogênio, a fórmula representa um "ácido tiolcarboxílico." Onde X é enxofre e R' é hidrogênio, a fórmula representa um "tiolformiato." Por outro lado, onde X é uma ligação, e R não é um hidrogênio, a fórmula acima representa um grupo "cetona". Onde X é uma ligação, e R é hidrogênio, a fórmula acima representa um grupo "aldeído".
Como aqui usado, o termo "sulfonila" refere-se ao -S(=0)2- de uma porção que pode ser representada pela fórmula geral: <formula>formula see original document page 67</formula>
em que R é representado por mas não limitado a hidrogênio, alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila.
Como aqui usado, alguns substituintes são descritos em uma combinação de dois ou mais grupos. Por exemplo, a expressão de "C(=0)cicloalquila C3-9Rd" é intencionado a referir-se a uma estrutura:
em que ρ é 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 (isto é, cicloalquila C3.9); o cicloalquila C3.9 é substituído por Rd; e o ponto de ligação do "C(=0)cicloalquila C3.9Rd" é através de átomo de carbono do grupo carbonila, que está na esquerda da expressão.
Como aqui usado, a frase "grupo de proteção" significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional potencialmente reativo de transformações químicas indesejadas. Os exemplos de tais grupos de proteção incluem ésteres de ácidos carboxílicos, éteres de álcoois silílicos, e acetais e cetais de aldeídos e cetonas respectivamente, o campo da química de grupo de proteção foi revisado (Greeno, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3aed.; Wiley: Nova Iorque, 1999).
Como aqui usado, "farmaceuticamente aceitável" é aqui utilizado para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão dentro do escopo do julgamento médico criterioso, adequado para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, reação alérgica ou outro problema ou complicação, comensurado com uma razão benefício/risco razoável.
Como aqui usado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos derivados de compostos divulgados em que o composto precursor é modificado pela fabricação de ácido ou sais de base destes (isto é, também inclui contraíons). Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e outros, os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternários do composto precursor formado, por exemplo, de ácidos não tóxicos inorgânicos ou orgânicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, fosfórico e outros; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como láctico, maléico, cítrico, benzóico, metanossulfônico, e outros. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto precursor que contém uma porção básica ou ácida pelos métodos químicos convencionais. No geral, tais sais podem ser preparados pela reação das formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica de base ou ácido apropriados em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois; meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila podem ser usados.
Como aqui usado, "precursores hidrolisáveis in vivo" significa um éster hidrolisável in vivo (ou clivável) de um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas que contém um grupo carbóxi ou um hidróxi. Por exemplo ésteres aminoácidos, ésteres alcoximetílicos C1-6 como metoximetila; ésteres alcanoiloximetílicos C1-6 como pivaloiloximetila; ésteres cicloalcoxicarbonilóxi C3-8 alquila C1-6 como 1-cicloexilcarboniloxietila, acetoximetóxi ou ésteres cíclicos fosforamídicos. Como aqui usado, "tautômero" significa outros isômeros estruturais que existem em equilíbrio resultante da migração de um átomo de hidrogênio. Por exemplo, tautomerismo de ceto-enol onde o composto resultante tem as propriedades tanto de uma cetona quanto de um álcool não saturado.
Como aqui usados "composto estável" e "estrutura estável" são intencionados a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver a isolação de um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz.
A presente invenção ainda inclui os compostos da invenção isotopicamente rotulados. Um "isotopicamente" ou "rádio-rotulado" composto é um composto da invenção onde um ou mais átomos são repostos ou substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, ocorrendo naturalmente), os radionucleotídeos adequados que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção incluem mas não são limitados a H (também escrito como D para deutério), H (também escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150,170,18O, 18F5 35S, 36Cl5 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I5 124I, 125I e 131I. O radionuclídeo que é incorporado 20 nos presentes compostos rádio-rotulados dependerá da aplicação específica do composto rádio-rotulado. Por exemplo, para rotular o receptor in vitro e ensaios de competição, compostos que incorporam H, C, Br5 I5 I5 S ou no geral será mais útil. Para aplicações em rádio-formação de imagem 11C5 18F5125I5123I5124I5131I5 75Br, 76Br ou 77Br no geral será mais útil.
É entendido que um "composto rádio-rotulado" é um composto que tem incorporado pelo menos um radionuclídeo. Em algumas formas de realização o radionuclídeo é selecionado do grupo que consiste de 3H, 14C,125I,35Se82Br.
O tratamento antidemência aqui definido pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, quimioterapia convencional.
Tal tratamento conjunto pode ser obtido por via da dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, parenteral, bucal, vaginal, retal, inalação, insuflação, sublingual, intramuscular, subcutânea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratoráxica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricularmente e pela injeção nas juntas.
A dosagem dependerá da via de administração, da severidade da doença, da idade e peso do paciente e outros fatores normalmente considerados pelo médico atendente, quando da determinação do regime e nível de dosagem individuais como o mais apropriado para um paciente particular.
Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para o uso na terapia de demência é uma quantidade suficiente para aliviar sintomaticamente em um animal de sangue quente, particularmente em um ser humano os sintomas de demência, para diminuir a progressão da demência ou para reduzir em pacientes com sintomas de demência o risco de piorar.
Para preparar composições farmacêuticas dos compostos desta invenção, carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações na forma sólida incluem pós, tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, comprimidos, e supositórios.
Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias, que também podem atuar como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes ou agentes desintegrantes de tablete; este também pode ser um material de encapsulação. Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que está em uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em tabletes, o componente ativo é misturado com o carreador tendo as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactados na forma e tamanho desejados.
Para preparar composições de supositório, uma cera de fusão baixa tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo e manteiga de cacau é primeiro fundido e o ingrediente ativo é dispersado, por exemplo, por meio de agitação. A mistura homogênea fundida é depois vertida em moldes de tamanho conveniente e deixado esfriar e solidificar.
Os carreadores adequados incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose sódica, uma cera de fusão baixa, manteiga de cacau, e outros.
Alguns dos compostos da presente invenção são capazes de formar sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos e bases e tais sais também estão dentro do escopo desta invenção. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, fosfórico, e outros; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como láctico, maléico, cítrico, benzóico, metanossulfônico, trifluoroacetato e outros.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou um sal deste farmaceuticamente aceitável para o tratamento terapêutico (incluindo o tratamento profilático) de mamíferos incluindo seres humanos, é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica.
Além dos compostos da presente invenção, a composição farmacêutica desta invenção também pode conter ou ser co-administrado (simultânea ou seqüencialmente) com, um ou mais agentes farmacológicos de valor no tratamento de uma ou mais condições de doença aqui aludidas.
O termo composição é intencionado a incluir a formulação do componente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável com um carreador farmaceuticamente aceitável. Por exemplo esta invenção pode ser formulada por meios conhecidos na técnica na forma, por exemplo, de tabletes, cápsulas, soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões, cremes, ungüentos, géis, pulverizações nasais, supositórios, pós finamente dividido ou aerossóis ou nebulizadores para inalação, e para o uso parenteral (incluindo intravenoso, intramuscular ou infusão) soluções ou suspensões estéreis aquosas ou oleosas ou emulsões estéreis.
As composições na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Soluções aquosas estéreis ou aquosas-propileno glicol dos compostos ativos podem ser mencionadas como um exemplo de preparações líquidas adequadas para a administração parenteral. As composições líquidas também podem ser formuladas em solução em solução de polietileno glicol aquosa. As soluções aquosas para a administração oral podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando corantes, agentes flavorizantes, agentes estabilizantes e espessantes adequados como desejado. As suspensões aquosas para o uso oral podem ser fabricadas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água junto com um material viscoso tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metil celulose, carboximetil celulose sódica e outros agentes de suspensão conhecidos na técnica da formulação farmacêutica.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de dosagem unitária. Em tal forma, a composição é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, o pacote contendo quantidades separadas das preparações, por exemplo, tabletes, cápsulas e pós empacotados em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, comprimido ou tablete propriamente dito ou pode ser o número apropriado de qualquer uma destas formas empacotadas.
As composições podem ser formuladas por qualquer via e meios de administração adequados. Os carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles usados em formulações adequadas para a administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural). As formulações podem ser convenientemente apresentada na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia.
Para as composições sólidas, carreadores sólidos não tóxicos convencionais incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, celulose, derivados de celulose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, glicose, sacarose, carbonato de magnésio e outros podem ser usados. As composições líquidas farmaceuticamente administráveis, por exemplo, podem ser preparadas dissolvendo-se, dispersando-se, etc, um composto ativo como definido acima e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um carreador, tal como, por exemplo, água, dextrose aquosa salina, glicerol, etanol e outros, para formar deste modo uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada também pode conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes de umectação ou emulsificantes, agentes tamponantes de pH e outros, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, acetato de trietanolamina sódico, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, etc. Os métodos reais de preparar tais formas de dosagem são conhecidos ou estarão evidentes, àqueles habilitados nesta técnica; por exemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, 15a Edição, 1975.
Os compostos da invenção podem ser derivatizados em vários modos. Como aqui usado "derivados" dos compostos inclui sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis), quaisquer complexos (por exemplo, complexos de inclusão ou clatratos com compostos tais como ciclodextrinas ou complexos de coordenação com íons metálicos tais como Mn e Znz+), ésteres tais como ésteres hidrolizáveis in vivo, ácidos ou bases livres, formas polimórficas dos compostos, solvatos (por exemplo, hidratos), pró medicamentos ou lipídeos, parceiros de ligação e grupos de proteção. Por "pró medicamentos" é intencionado por exemplo qualquer composto que seja convertido in vivo em um composto biologicamente ativo.
Os sais dos compostos da invenção são preferivelmente fisiologicamente bem tolerados e não tóxico. Muitos dos exemplos de sais são conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Todos de tais sais estão dentro do escopo desta invenção e referências aos compostos incluem as formas salinas dos compostos.
Os compostos tendo grupos ácidos, tais como carboxilato, fosfatos ou sulfatos, podem formar sais com os metais alcalinos ou alcalinos terrosos tais como Na, K, Mg e Ca e com aminas orgânicas tais como trietilamina e Tris (2-hidroxietil)amina. Os sais podem ser formados entre compostos com grupos básicos, por exemplo, aminas, com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido fosfórico ou ácido sulfurico ou ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido fumárico ou ácido tartárico. Os compostos tendo grupos tanto ácidos quanto básicos podem formar sais internos.
Os sais de adição de ácido podem ser formados com uma ampla variedade de ácidos, tanto inorgânicos quanto orgânicos. Os exemplos de sais de adição de ácido incluem sais formados com ácido clorídrico, iodídrico, fosfórico, nítrico, sulfurico, cítrico, láctico, succínico, maléico, málico, isetiônico, fumárico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanossulfônico, naftaleno-sulfônico, valérico, acético, propanóico, butanóico, malônico, glicurônico e lactobiônico.
Se o composto é aniônico ou tem um grupo funcional que pode ser aniônico (por exemplo, COOH pode ser COO), então um sal pode ser formado com um cátion adequado. Os exemplos de cátion inorgânico adequados incluem, mas não são limitados a, íons de metal alcalino tais como Na e K+, cátions alcalino terrosos tais como Ca2+ e Mg2+ e outros cátions tais como Al3+. Os exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, mas não são limitados a, íon amônio (isto é, NH4 ) e íons amônio substituídos (por exemplo, NH3R+, NH2R^+, NHR3+, NR4). Os exemplos de alguns íons amônio substituídos adequados são aqueles derivados de: etilamina, dietilamina, dicicloexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina e trometamina, assim como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon de amônio quaternário comum é N(CH3)4+.
Onde os compostos contêm uma função amina, estes podem formar sais de amônio quaternário, por exemplo pela reação com um agente de alquilação de acordo com os métodos bem conhecidos pela pessoa habilitada. Tais compostos de amônio quaternário estão dentro do escopo da invenção.
Compostos contendo uma função de amina também podem formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto que contém uma função amina também inclui o N-óxido.
Onde um composto contém várias funções amina, um ou mais do que um átomo de nitrogênio pode ser oxidado para formar um N-óxido. Os exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um heterociclo contendo nitrogênio.
Os N-óxidos podem ser formados pelo tratamento da amina correspondente com um agente de oxidação tal como peróxido de hidrogênio ou um per-ácido (por exemplo, um ácido peroxicarboxílico), ver por exemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, N-óxidos podem ser fabricados pelo procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) em que o composto de amina é reagido com ácido m-cloroperoxibenzóico (MCPBA), por exemplo, em um solvente inerte tal como diclorometano.
Os ésteres podem ser formados entre grupos hidroxila ou de ácido carboxílico presentes no composto e um ácido carboxílico apropriado ou parceiro de reação de álcool, usando técnicas bem conhecidas no ramo. Os exemplos de ésteres são compostos contendo o grupo C(=0)0R, em que R é um substituinte de éster, por exemplo, um grupo alquila Cn, um grupo heterociclila C32o ou um grupo arila C52O, preferivelmente um grupo alquila Ci7. Particular os exemplos de grupos de éster incluem, mas não são limitados a, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OC(CH3)3 e -C(O)OPh. Os exemplos de grupos acilóxi (éster reverso) são representados por OC(O)R, em que R é um substituinte de acilóxi, por exemplo, um grupo alquila C17, um grupo heterociclila C320 ou um grupo arila C520, preferivelmente um grupo alquila Ci7.
Os exemplos particulares de grupos acilóxi incluem, mas não são limitados a, OC(O)CH3 (acetóxi), OC(O)CH2CH3, OC(O)C(CH3)3, OC(O)Ph e OC(O)CH2Ph.
Os derivados que são pró medicamentos dos compostos são conversíveis in vivo ou in vitro em um dos compostos precursores. Tipicamente, pelo menos uma das atividades biológicas do composto será reduzida na forma de pró medicamento do composto e pode ser ativada pela conversão do pró medicamento para liberar o composto ou um metabólito deste. Alguns pró medicamentos são ésteres do composto ativo (por exemplo, um éster metabolicamente instável fisiologicamente aceitável). Durante o metabolismo, o grupo éster (-C(=0)0R) é clivado para produzir o medicamento ativo. Tais ésteres podem ser formados pela esterificação, por exemplo, de qualquer um dos grupos de ácido carboxílico (-C(=0)0H) no composto precursor, com, onde apropriado, proteção anterior de quaisquer outros grupos reativos presentes no composto precursor, seguido pela desproteção se requerido.
Os exemplos de tais ésteres metabolicamente instáveis incluem aqueles da fórmula -C(=0)0R em que R é: alquila C17 (por exemplo, Me, Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, tBu); aminoalquila Ci7 (por exemplo, aminoetila; 2-(N,N-dietilamino)etila; 2-(4-morfolino)-etila); e acilóxi-alquila Ci7 (por exemplo, aciloximetila; aciloxietila; pivaloiloximetila; acetoximetila; 1- acetoxietila; 1 -(1 -metóxi-1 -metil)etil-carboniloxietila; 1 -(benzoilóxi)etila; isopropóxi-carboniloximetila; 1 -isopropóxi-carboniloxietila; cicloexil- carboniloximetila; 1 -cicloexil-carboniloxietila; cicloexilóxi-carboniloximetila; 1-cicloexilóxi-carboniloxietila; (4-tetraidropiranilóxi) carboniloximetila; l-(4- tetraidro-piranilóxi)carboniloxietila; (4-tetraidropiranil)carboniloximetila; e 1 - (4-tetraidropiranil)carboniloxietila).
Também, alguns pró medicamentos são ativados enzimaticamente para produzir o composto ativo ou um composto que, na reação química adicional, produz o composto ativo (por exemplo, como em ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por exemplo, o pró medicamento pode ser um derivado de açúcar ou outro conjugado de glicosídeo ou pode ser um derivado de éster de amino ácido.
Outros derivados incluem parceiros de ligação dos compostos em que os compostos são ligados a um parceiro de ligação, por exemplo, por ser quimicamente ligado ao composto ou fisicamente associado com ele. Os exemplos de parceiros de ligação incluem uma molécula de rótulo ou repórter, um substrato de sustentação, uma molécula carreadora ou molécula de transporte, um efetor, um medicamento, um anticorpo ou um inibidor. Os parceiros de ligação podem ser covalentemente ligados aos compostos da invenção por intermédio de um grupo funcional apropriado no composto tal como um grupo hidroxila, um grupo carboxila ou um grupo amino. Outros derivados incluem formular os compostos com lipossomas.
Onde os compostos contêm centros quirais, todos as formas ópticas individuais tais como enantiômeros, epímeros, atropisômeros e diastereoisômeros, assim como misturas racêmicas dos compostos estão dentro do escopo da invenção.
Os compostos podem existir em várias formas tautoméricas e referências aos compostos incluem todas de tais formas. Para se evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma de várias formas tautoméricas e apenas uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras são não obstante abrangidas pelo escopo desta invenção.
A quantidade do composto a ser administrado variará quanto ao paciente que é tratado e variará de cerca de 100 ng/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal por dia e preferivelmente será de 10 pg/kg a 10 mg/kg por dia. Por exemplo, as dosagens podem ser facilmente averiguadas por aqueles habilitados na técnica a partir desta divulgação e do conhecimento na técnica. Assim, o técnico habilitado pode facilmente determinar a quantidade de composto e aditivos opcionais, veículos, e/ou carreadores em composições e a serem administrados nos métodos da invenção.
Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos são depressores do sistema nervoso central e podem ser usados como tranqüilizantes ou agentes ataráxicos para o alívio da ansiedade e estados de tensão, por exemplo, em camundongos, gatos, ratos, cães e outras espécies de mamífero tais como seres humanos, da mesma maneira como clordiazepóxido. Para este propósito um composto ou mistura de compostos de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou sais não tóxicos fisiologicamente aceitáveis, tais como seus sais de adição de ácido, podem ser administrados oral ou parenteralmente em uma forma de dosagem convencional tal como tablete, pílula, cápsula, injetável ou coisa parecida. A dosagem em mg/kg de peso corporal dos compostos da presente invenção em mamíferos variará de acordo com o tamanho do animal e particularmente com respeito à razão em peso do cérebro/corpo. No geral, uma dosagem em mg/kg mais alta para um animal pequeno tal como um cão terá o mesmo efeito como uma dosagem em mg/kg mais baixa em um ser humano adulto. Uma dosagem eficaz mínima para um composto da fórmula (I) será de pelo menos cerca de 0,1 mg/kg de peso corporal por dia para mamíferos com uma dosagem máxima para um mamífero pequeno tal como um cão, de cerca de 100 mg/kg por dia. Para os seres humanos, uma dosagem de cerca de 0,1 a 12 mg/kg por dia será eficaz, por exemplo, de cerca de 5 a 600 mg/dia para um ser humano médio. A dosagem pode ser dada uma vez ao dia ou em doses divididas, por exemplo, 2 a 4 doses diárias e tal dosagem dependerá da duração e nível máximo de atividade de um composto particular. A dose pode ser convencionalmente formulada em uma forma de dosagem oral ou parenteral pela combinação de cerca de 5 a 250 mg por unidade de dosagem de veículo, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, flavorizante convencionais ou semelhantes como requerido pela prática farmacêutica aceita, por exemplo, como descrito na Pat. U.S. N2 3.755.340. Os compostos desta invenção podem ser usados em composições farmacêuticas que compreendem um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou pode estar contido na mesma formulação com ou co-administrado com um ou mais medicamentos conhecidos.
Alguns testes de exemplo que podem ser conduzidos para demonstrar a atividade anxiolítica dos presentes compostos incluem testes de ligação dos receptores GABAA. Em algumas formas de realização, O teste de ligação foi direcionado a um subtipo dos receptores de GABAA, tais como os receptores GABAAl (isto é, aqueles contendo a subunidade ai), receptores GABAA2 (isto é, aqueles contendo a subunidade a2), receptores GABAA3 (isto é, aqueles contendo a subunidade a3) e receptores GABAA5 (isto é, aqueles contendo a subunidade a5).
Os ansiolíticos moduladores de GABAA presentemente disponíveis funcionam por intermédio de interações no sítio de ligação de benzodiazepina clássico. A um grau maior estes ansiolíticos carecem da seletividade do subtipo de receptor de GABAA. Os moduladores do receptor de GABAA seletivos de subtipo podem oferecer mais vantagens. Por exemplo, um corpo de trabalho crescente sugere que a atividade anxiolítica desejável é direcionado primariamente pelas interações com receptores de GABAA contendo a subunidade a2. Acredita-se que a sedação, um efeito colateral comum a todas as benzodiazepinas comercializadas, sejam mediadas pelas interações em GABAARs contendo a subunidade αι. Para desenvolver ansiolíticos com deficiências mínimas devido às interações com outras subunidades, um ensaio eletrofisiológico foi desenvolvido para triar efeitos moduladores de vários compostos em combinações de subunidade GABA diferentes heterologamente expressadas em oócitos de Xenopus.
Os receptores de GABAA foram heterologamente expressados em oócitos de Xenopus injetando-se cRNA correspondentes às subunidades ai, a2, a3, a5, β2, β3 e γ2 humanas do receptor de genes GABAA. As combinações da subunidade específica (subtipos) foram como segue: αιβ2γ2, <*2β3Υ25 α3β3Υ2 e α5β3γ2. O EClO de GABA foi aproximado para cada célula. A estabilidade de corrente mediada pelo GABA (EClO) foi estabelecida. O efeito modulador de composto de teste foi determinado e comparado através de subtipos. O ensaio desenvolvido tem reprodutibilidade que permite a discriminação da atividade modulatória abaixo do efeito mínimo de cerca de 25 % de potenciação (antes da normalização para padrão) para todos os quatro subtipos. Assim, o ensaio pode caracterizar efeitos modulatórios e determinar a seletividade de subtipo de compostos de teste em subtipos principais dos receptores de GABAA. Em algumas formas de realização, um composto pode ligar-se seletivamente a um subtipo dos receptores de GABAA (mostrando cerca de 25 % ou mais de ligação comparando com um outro subtipo dos receptores de GABAA).
A atividade ansiolítica é indicada no teste de ligação de GABAA por um deslocamento do flunitrazepam tal como é exibido pelas benzodiazepinas ou pelo realce da ligação tal como é mostrado pelo cartazolato e tracazolato.
Em algumas formas de realização, os compostos da invenção podem ligar-se aos receptores de GABAA. Em algumas formas de realização, os compostos da invenção podem ligar-se aos receptores de GABAA pelo deslocamento de benzodiazepinas. Conseqüentemente, os compostos da invenção podem ser usados para modular as atividades dos receptores de GABAA. Em algumas formas de realização, os compostos da invenção podem ligar-se seletivamente a um subtipo dos receptores de GABAA, tal como os receptores de GABAAl (isto é, aqueles contendo a subunidade α,ι), receptores GABAA2 (isto é, aqueles contendo a subunidade a2), receptores GABAA3 (isto é, aqueles contendo a subunidade as) ou receptores GABAA5 (isto é, aqueles contendo a subunidade as). Em algumas formas de realização, os compostos da invenção podem ligar-se seletivamente a um subtipo dos receptores de GABAA pelo deslocamento de benzodiazepinas. Conseqüentemente, os compostos da invenção podem ser usados para modular seletivamente as atividades de um subtipo dos receptores de GABAA, tais como receptores GABAA 1, receptores GABAA2, receptores GABAA3 ou receptores GABAA5.
Em algumas formas de realização, certos compostos da invenção são antagonistas do receptor de GABAAl e agonistas do receptor de GAB AA2.
Porque os compostos da invenção podem ser usados para modular as atividades dos receptores de GABAA ou para modular seletivamente as atividades de um subtipo dos receptores de GABAA, os compostos da invenção são previstos serem úteis para tratar ou prevenir doenças mediadas pelos receptores de GABAA ou um subtipo dos receptores de GABAA. Tal doença, inclui, mas não é limitado a, acidente vascular cerebral, trauma de cabeça, epilepsia, dor, enxaqueca, distúrbios de humor, ansiedade, distúrbio de estresse pós traumático, distúrbios compulsivos obsessivos, esquizofrenia, ataque, convulsões, zumbido no ouvido, distúrbios neurodegenerativos incluindo mal de Alzheimer, esclerose amiotrófica lateral, Coréia de Huntington, mal de Parkinson, depressão, distúrbios bipolares, mania, neuralgia trigeminal e outras, dor neuropática, hipertensão, isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonia, abuso de substância, mioclonia, tremor essencial, discinesia e outros distúrbios do movimento, hemorragia neonatal cerebral, espasticidade, distúrbio cognitivo e distúrbio do sono.
E conhecido que os agonistas do receptor de melatonina são eficazes no tratamento da depressão. Nós descobrimos que os compostos da invenção podem seletivamente modular as atividades de um subtipo de receptores de melatonina, receptor 1 de melatonina (MT-1). Em certas formas de realização, certos compostos da invenção são agonistas de MT 1. Como um resultado, os compostos da invenção podem ser eficazes no tratamento de distúrbios da depressão tais como distúrbio depressivo principal, distúrbio distímico, depressão bipolar e/ou mania bipolar, bipolar I com ou sem episódios maníacos, depressivos ou mistos, bipolar II, distúrbio ciclotímico, distúrbio de humor devido a uma condição médica geral, episódios maníacos associados com distúrbio bipolar ou episódios mistos associados com distúrbio bipolar. Para tratar distúrbios de depressão, uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos da invenção é administrada a um paciente com uma tal necessidade.
Em uma outra forma de realização, certos compostos da presente invenção podem ser eficazes no tratamento da insônia.
Em uma outra forma de realização, um composto da fórmula I ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo deste farmaceuticamente aceitáveis ou uma composição farmacêutica ou formulação que compreenda um composto da fórmula I podem ser administrados concorrente, simultânea, seqüencial ou separadamente com um ou mais composto(s) farmaceuticamente ativos selecionados dos seguintes:
(i) antidepressivos tais como amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepin duloxetina, elzasonan, escitalopram, fluvoxamina, Fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina, nefazodona, paroxetina, fenolzina, protriptilina, reboxetina, robalzotan, sertralina, sibutramina, tionisoxetina, tranilcipromaína, trazodona, trimipramina, venlafaxina e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;
(ii) antipsicóticos atípicos incluindo por exemplo Quetiapina e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos; amisulprida, Aripiprazol, asenapina, benzisoxidil, bifeprunox, carbamazepina, Clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, lítio, loxapina, mesoridazina, Olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, Risperidona, Quetiapina, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valpróico, zopiclona, zotepina, Ziprasidona e equivalentes destes;
(iii) antipsicóticos incluindo por exemplo amisulprida, Aripiprazol, asenapina, benzisoxidil, bifeprunox, carbamazepina, Clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina, Olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, Risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valpróico, zopiclona, zotepina, Ziprasidona e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;
(iv) ansiolíticos incluindo por exemplo alnespirona, azapironas, benzodiazepinas, barbituratos tais como adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clordiazepóxido, ciprazepam, diazepam, difenildramina, estazolam, fenobam, flunidaderazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;
(v) anticonvulsivos incluindo, por exemplo, carbamazepina, valproato, lamotrogina, gabapentina e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;
(vi) Terapias de Alzheimer incluindo, por exemplo, donepezil, memantina, tacrina e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;
(vii) Terapias de Parkinson incluindo, por exemplo, deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores de MAOB tais como selegine e rasagilina, inibidores de comP tais como Tasmar, inibidores de A-2, inibidores da recaptação de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de Nicotina, agonistas de Dopamina e inibidores da óxido nítrico sintase neuronal e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;
(viii) Terapias da enxaqueca incluindo, por exemplo, almotriptan, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, eletriptan, frovatriptan, lisurida, naratriptan, pergolida, pramipexol, rizatriptan, ropinirol, sumatriptan, zolmitriptan, zomitriptan e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;
(ix) terapias de acidente vascular cerebral incluindo, por exemplo, abciximab, activase, NXY-059, citicolina, crobenotina, desmoteplase, repinotan, traxoprodil e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;
(x) terapias de incontinência urinária de bexiga super ativa incluindo, por exemplo, darafenacin, falvoxato, oxibutinin, propiverina, robalzotan, solifenacin, tolterodina e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;
(xi) terapias de dor neuropática incluindo, por exemplo, gabapentin, lidoderm, pregablin e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;
(xii) terapias de dor nociceptiva tais como celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenaco, loxoprofen, naproxen, paracetamol e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;
(xiii) terapias de insônia incluindo, por exemplo, alobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamina, butabarbital, capurida, cloral, cloperidona, cloretato, dexclamol, etclorvinol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxizina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, metaqualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital, fenobarbital, propofol, roletamida, triclofos, secobarbital, zaleplon, zolpidem e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos; e
(xiv) estabilizadores de humor incluindo, por exemplo, carbamazepina, divalproex, gabapentin, lamotrigina, lítio, Olanzapina, Quetiapina, valproato, ácido valpróico, verapamil e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos.
Tais combinações utilizam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem aqui descrita e o outro composto ou compostos farmaceuticamente ativos dentro das faixas de dosagem aprovadas e/ou da dosagem descrita na referência de publicação.
Os procedimentos gerais para fabricar os compostos da invenção são como segue:
A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitantes, em que, a menos que de outro modo estabelecido:
De modo que a invenção aqui divulgada possa ser mais eficientemente entendida, Exemplos são fornecidos abaixo. Deve ser entendido que estes Exemplos são apenas para propósitos ilustrativos e não devem ser interpretados como limitantes da invenção de nenhum modo.
Alguns compostos de exemplo da invenção na tabela 1 foram fabricados de acordo com os métodos aqui descritos abaixo.
Tabela 1
<table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table>
Os compostos na Tabela 2 também podem ser fabricados de acordo com os métodos aqui descritos abaixo.
Tabela 2
<table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table>
Os compostos na Tabela 3 também foram fabricados de acordo com os métodos aqui descritas abaixo.
Tabela 3
<table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table>
Os compostos de exemplos adicionais da invenção na tabela 4 foram fabricados de acordo com os métodos aqui descritas abaixo.
Tabela 4
<table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table> <table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table> <table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table> <table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table>Síntese
Os compostos da presente invenção podem ser preparados em vários modos bem conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntos com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética ou variações nestes como avaliado por aqueles habilitados na técnica, os materiais de partida e precursores usados nos processos aqui descritos foram comercialmente disponíveis ou prontamente preparados pelos métodos de síntese orgânicos estabelecidos. É entendido por uma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica que a funcionalidade presente nas várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostos. Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições de reação serão prontamente evidentes a uma pessoa habilitada na técnica e métodos alternativos devem ser depois usados.
As abreviações químicas usadas nos Exemplos são definidas como segue: "DMSO" indica sulfóxido de dimetila, "THF" indica tetraidrofurano, "DMF" indica Ν,Ν-dimetilformamida. A menos que de outro modo estabelecido o progresso da reação foi monitorado pela HPLC, LC-MS ou TLC. Vidraria de laboratório padrão secada em estufa foi usada e manipulações de rotina foram feitas na temperatura ambiente sob uma manta de nitrogênio a menos que de outro modo indicado. Reagentes comercialmente disponíveis e solventes anidros foram tipicamente usados como recebido. As evaporações foram tipicamente realizadas sob pressão reduzida usando um evaporador rotativo. A cromatografia preparativa foi realizada usando gel de sílica ICN 60, 32-6311 ou um equivalente adequado. Os produtos foram secados sob pressão reduzida a 40° C ou uma temperatura adequada.
Os dados de HPLC-Espectroscopia de Massa foram coletados utilizando uma coluna Agilent Zorbax 5 μ SB-C8 2,1 mm χ 5 cm. com uma temperatura de coluna de 30° C. Solventes: A = 98:2 Agua:Acetonitrila com 0,1 % de ácido fórmico adicionado, B = 98:2 Acetonitrila:Água com 0,05 % de ácido fórmico adicionado. Taxa de Fluxo 1,4 ml/min, volume de injeção 2,0 μl,, condições iniciais 5 % de B, eluindo com um gradiente linear de 5 a 90 % de B do tempo zero a 3 minutos mantendo a 90 % de B até 4 minutos, detecção de UV em série de Fotodiodo foi usado calculando o sinal em média de 210 até 400 nm. Os dados Espectrais de Massa foram coletados usando Full Scan APCI (+), índice de pico base, 150,0 a 900,0 amu., 30 cone volts com uma temperatura de sonda de 450° C.
Os dados de 1H RMN (δ, ppm) foram obtidos em um instrumento Bruker 300 MHz a 30° C com tetrametilsilano como um padrão interno ajustado a 0,00 ppm. As multiplicidades das absorções de espectro de RMN podem ser abreviadas por: s, singleto; br, pico amplo; bs, singleto amplo; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; dd, dubleto de dubletos; dt, dubleto de tripletos; m, multipletos. Em muitos casos as ressonâncias de próton associadas com os prótons do grupo cinolina 4-amino não foram facilmente observáveis nos espectros de RMN de próton registrados a 30° C em clorofórmio-d devido à ampliação severa na linha de partida. Estes prótons podem ser claramente observadas registrando-se o espectro a -20° C.
Como mostrado no Esquema 1, um composto 1-3 pode ser fabricado pela ligação de um derivado de cinolina halogenado 1-1 (em que X1 é halo tal como bromo ou iodo) a um composto de boro 1 -2 em que R6 pode ser um arila ou heteroarila opcionalmente substituído (os substituintes adequados podem ser alquila, CN etc.), R101 e R102 são cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila Ci.6; ou R101 e R102 ,juntos com os dois átomos de oxigênio ao qual eles estão ligados e o átomo de boro ao qual os dois átomos de oxigênio estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros cujos átomos que formam o anel compreendem átomos de Β, O e C e que são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 alquila Ci^ (isto é, uma porção mostrada como 1-2B-R em que tl é 0, 1, 2 ou 3; t2 é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R400 é cada um, independentemente, alquila C^)- Dois exemplos do composto de boro 1-2 são 1-2A (um derivado do ácido borônico) e 1-2B (um derivado de 4,4,5,5,-tetrametil-l,3,2-dioxoborolano). A reação de ligação pode ser realizada na presença de um catalisador adequado, tal como um catalisador metálico. Alguns catalisadores metálicos exemplares incluem catalisador de paládio, tal como dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) e tetracis(trifenilfosfino)-paládio(0). A reação de ligação pode ser realizada na presença de uma base adequada tal como uma base inorgânica. Algumas bases inorgânicas adequadas exemplares incluem carbonato de césio, carbonato de sódio e fosfato de potássio. A reação de ligação pode ser realizada em um solvente adequado tal como um solvente orgânico. Alguns solventes orgânicos adequados incluem solventes orgânicos polares, tais como um éter e um álcool. Os éteres adequados incluem 1,2-dimetoxietano e tetraidrofurano. Os álcoois adequados incluem etanol, propanol e isopropanol. Um solvente adequado também inclui uma mistura de tendo dois ou mais solventes individuais. Os solventes adequados podem conter ainda água. A reação de ligação pode ser realizada em uma temperatura adequada para produzir o composto 1-3. Em algumas formas de realização, a mistura de reação é aquecida a uma temperatura elevada (isto é, acima da temperatura ambiente). Em algumas formas de realização, a mistura de reação é aquecida a uma temperatura de cerca de 40° C, cerca de 50° C, cerca de 60° C, cerca de 70° C, cerca de 80° C, cerca de 90° C, cerca de 100° C, cerca de 110° C, cerca de 120° C, cerca de 130° C, cerca de 140° C, cerca de 150° C, cerca de 160° C. O progresso da reação pode ser monitorado pelos métodos convencionais tais como TLC ou RMN.
Esquema 1 <formula>formula see original document page 126</formula>
Como mostrado no Esquema 2, um composto 2-3 pode ser fabricado pela ligação de um derivado cinolina halogenado 2-1 (em que X é halo tal como bromo ou iodo) a um composto de estanho 2-2 em que R6 pode ser um arila ou heteroarila opcionalmente substituídos (substituintes adequados podem ser alquila, CN etc.), R , r e 203 são cada um, independentemente, alquila Ci-6. A reação de ligação pode ser realizada na presença de um catalisador adequado, tal como um catalisador metálico. Alguns catalisadores metálicos exemplares incluem catalisadores de paládio, tais como dicloreto de bis(trifenilfosfino) paládio (II) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0). A reação de ligação pode ser realizada em um solvente orgânico adequado. Algum solvente orgânico adequado inclui solvente orgânico polar. Algum solvente orgânico adequado inclui solvente aprótico. Algum solvente orgânico adequado inclui solvente orgânico aprótico polar tal como Ν,Ν-dimetilformamida. A reação de ligação pode ser realizada em uma temperatura adequada por um tempo suficiente para produzir o composto 2-3. Em algumas formas de realização, a mistura de reação é aquecida a uma temperatura elevada (isto é, acima da temperatura ambiente). Em algumas formas de realização, a mistura de reação é aquecida a uma temperatura de cerca de 40° C, cerca de 50° C, cerca de 60° C, cerca de 70° C, cerca de 80° C, cerca de 90° C, cerca de 100° C, cerca de 110° C, cerca de 120° C, cerca de 130° C, cerca de 140° C, cerca de 150° C, cerca de 160° C. O progresso da reação pode ser monitorado pelos métodos convencionais tais como TLC ou RMN.
Esquema 2 <formula>formula see original document page 128</formula>
Como mostrado no Esquema 3, um composto 3-3 pode ser fabricado pela ligação de um derivado de trialquil estanil cinolina 3-1 (em que R , R e R são cada um, independentemente, alquila C1-6) a um composto halogenado R6X3 3-2 em que X3 é halo tal como bromo ou iodo, e em que R6 pode ser um arila opcionalmente substituído ou heteroarila (substituintes adequados podem ser alquila, CN etc.). A reação de ligação pode ser realizada na presença de um catalisador adequado, tal como um catalisador metálico. Alguns catalisadores metálicos exemplares incluem catalisadores de paládio, tais como dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) e tetracis(trifenilfosfmo)-paládio (0). A reação de ligação pode ser realizada em um solvente orgânico adequado. Algum solvente orgânico adequado inclui solvente orgânico polar. Alguns solventes orgânicos adequados incluem solvente orgânico aprótico. Alguns solventes orgânicos adequados incluem solventes orgânicos apróticos polares tais como Ν,Ν-dimetilformamida. A reação de ligação pode ser realizada em uma temperatura adequada por um tempo suficiente para produzir o composto 2-3. Em algumas formas de realização, a mistura de reação é aquecida a uma temperatura elevada (isto é, acima da temperatura ambiente). Em algumas formas de realização, a mistura de reação é aquecida a uma temperatura de cerca de 40°C, cerca de 50°C, cerca de 60° =C, cerca de 70°C, cerca de 80°C, cerca de 90°C, cerca de 100°C, cerca de 110° C, cerca de 120° C, cerca de 130° C, cerca de 140°C, cerca de 150°C, cerca de 160°C. O progresso da reação pode ser monitorado pelos métodos convencionais tais como TLC ou RMN.
Também como mostrado no Esquema 3, o derivado de trialquil estanil cinolina 3-1 pode ser fabricado pela ligação de um derivado de cinolina halogenado 3-0-1 (em que X4 é halo tal como bromo ou iodo) a um composto de di-estanho 3-0-2 (em que R^301, R^302 e R^303 são cada um, independentemente, alquila C1-6) na presença de um catalisador adequado, tal como um catalisador de paládio. Alguns catalisadores de paládio exemplares incluem dicloreto de bis(trifenil-fosfino)paládio (II) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0).
Esquema 3 <formula>formula see original document page 130</formula>
Deve ser mencionado que em todos os esquemas aqui descritos, se houver grupos funcionais (reativos) presentes em um grupo substituinte tal como R15 R2, R3, R4, R55 R6, etc., outra modificação pode ser feita se apropriado e/ou desejado. Por exemplo, pode ser hidrolisado para produzir um grupo amida; um ácido carboxílico pode ser convertido a uma amida; um ácido carboxílico pode ser convertido a um éster, que por sua vez pode ser reduzido a um álcool, que por sua vez pode ser ainda modificado. Em um outro exemplo, um grupo OH pode ser convertido em um grupo de partida melhor tal como mesilato, que por sua vez é adequado para substituição nucleofílica, tal como pelo CN. Uma pessoa habilitada na técnica reconhecerá ainda tais modificações. Assim, um composto da fórmula I (tal como composto 1-3 do Esquema 1, composto 2-3 no Esquema 2 e composto 3-3 do Esquema 3) tendo um substituinte que contenha um grupo funcional pode ser convertido a um outro composto da fórmula I tendo um grupo substituinte diferente.
Como aqui usado, o termo "reagir" refere-se a juntar reagentes químicos designados tal que uma transformação química ocorre gerando um composto diferente qualquer um introduzido inicialmente no sistema. A reação pode ocorrer na presença ou ausência de solvente.
Alguns métodos mais detalhados, procedimentos e precursores como esboçado no Esquemas 1-3 e procedimentos detalhados adicionais e dados de caracterização para certos compostos exemplificados acima são ainda aqui descritos abaixo.
PRECURSOR 1
4-Anzino-7-fluoro-8-iodo-N-propil-cinolino-3-carboxamida
A um frasco de 1 litro, de 3 bocas equipado com um agitador mecânico carregado com (2E)-2-ciano-2-[(3-fluoro-2-iodo-fenil)hidrazona]- N-propilacetamida (43,9 g, 117 mmol) em tolueno anidro (Aldrich, 600 ml) sob N2 foi adicionado às porções cloreto de alumínio (Aldrich, 46,8 g, 352 mmol) em 20 minutos. A mistura foi aquecida a 60° C com agitação vigorosa por 2 horas e depois esfriada a ~5° C. Acetato de etila (30 ml) foi cuidadosamente adicionado enquanto se mantém a temperatura interna entre 20 a 25° C. Acetato de etila adicional (900 ml) foi depois adicionado, seguido pela adição cuidadosa de sal de Rochelle (tartarato de sódio e potássio saturado aquoso, 500 ml). Na adição dos primeiros 50 ml, a temperatura subiu de 20 a 36° C. A reação foi aquecida com agitação a 60° C por 30 minutos. A camada aquosa conteve um precipitado branco espesso e a camada orgânica lentamente solubilizou o sólido amarelo amarronzado. Nota: Se um sólido não branco (marrom/amarelo) ainda existiu na interface aquosa/orgânica, a extração quente foi repetida. A mistura foi colocada em um funil de separação e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada com sal de Rochelle (500 ml) e salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar 38 g do produto (86,5 %). Outra purificação pela trituração com acetato de etila/ hexanos foi realizada quando apropriada. Uma amostra analiticamente pura foi obtida pela recristalização a partir de acetato de etila. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (br, 1H), 7,84 (dd, J = 5,3, 9,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,0, 9,2 Hz, 1H), 3,47 (evidente q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,68 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 375 (Μ + H). HPLC 2,13 min.
Os compostos intermediários foram preparados como segue:
Cloridreto de 3-Fluoro-2-iodoanilina
A um frasco de fundo redondo de 1 litro, de 3 bocas provido com um agitador mecânico foi adicionado 3-fluoro-2-iodonitrobenzeno (3B Medicai, 47,7 g, 179 mmol) e 500 ml de etanol absoluto. A esta solução agitada foi adicionado pó de ferro (malha 325, Aldrich, 30 g, 537 mmol) seguido pela adição às gotas de HCl concentrado (30 ml, 360 mmol). A temperatura interna subiu de 23 a ~60° C na adição. O frasco foi provido com uma manta de aquecimento e aquecido com agitação vigorosa por 90 minutos. Depois esfriado na temperatura ambiente, carbonato de sódio 1 N (300 ml) foi adicionado seguido pelo acetato de etila (200 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos e filtrada através de uma almofada de celite. O celite foi lavado com acetato de etila (3 x 150 ml). Os filtrados foram colocados em um funil de separação e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida a um volume de -200 ml, colocada em um funil de separação, diluída com acetato de etila (400 ml), lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada até a secura. O produto bruto foi absorvido em éter (300 ml) e feito ácido até o pH 1 com ácido clorídrico 2 M/éter (Aldrich). Depois de 1 hora, o sólido castanho foi isolado pela filtração (39,2 g, 80 %). As camadas aquosas acima foram extraídas com éter dietílico (300 ml), secadas em sulfato de sódio, combinadas com o filtrado da Ia safra, feito ácido até o pH 1, e isoladas como acima para dar sólido castanho adicional (9,0 g, 18 %) para um rendimento global de 98 %. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,06 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 5,73 (m, 1H). MS APCI, m/z = 238 (Μ + H). HPLC 2,19 min.
(2E)-2-Ciano-2-l-[(3-fluoro-2-iodofenil)hidrazona] -N-
propilacetamida
Usando o procedimento esboçado na patente US 4.886.800 exemplo 89b substituindo o cloridreto de 3-fluoro-2-iodoanilina cloridreto (8,8 g, 32,5 mmol) no lugar da 2-iodoanilina, o composto título (2E)-2-ciano- 2-[(3-fluoro-2-iodofenil)hidrazona]-N-propil-acetamida (8,5 g, 70 % de rendimento) foi obtido como um sólido marrom claro. Uma amostra analiticamente pura foi obtida pela recristalização a partir de acetato de etila como um sólido cristalino amarelo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 14,39, (s, 1H), 8,67 (bm, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 3,1 (evidente q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,53 (sexteto evidente, J = 7,4 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
PRECURSOR 2
4-Amino-7-cloro-8-iodo-N-propil-cinolino-3-carboxamida
Usando um procedimento similar àquele usado na síntese de 4- amino-7-fluoro-8-iodo-N-propil-cinolino-3-carboxamida, o composto título 4- amino-7-cloro-8-iodo-N-propil-cinolino-3-carboxamida (2,75 g, 67 % de rendimento) foi obtido a partir de (2E)-2-ciano-2-[(3-cloro-2- iodofenil)hidrazona]-N-propilacetamida (4,1 g, 10,5 mmol) como um sólido branco.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (bs, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,47 (evidente q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,68 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,03 (t, 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 391 (Μ + H) HPLC 2,38 min.
Os compostos intermediários foram preparados como segue: (2E)-2-Ciano-2-[(3-cloro-2-iodofenil)hidrazona]-N-propilacetamida
Preparado de acordo com o método descrito na patente US 4.886.800 exemplo 89b substituindo 3-cloro-2-iodoanilina (7,1 g, 28,1 mmol) no lugar da 2-iodoanilina, o composto título (2E)-2-ciano-2-[(3-cloro-2- iodofenil)-hidrazona]-N-propilacetamida (4,2 g, 38 % de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 14,30, (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,24 - 7,33 (m, 3H), 6,28 (bm, 1H), 3,37 (evidente q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,64 (sexteto evidente, J = 7,4 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 391 (Μ + H) HPLC 3,00 min.
3-Cloro-2-iodoanilina
Preparado de acordo com o método descrito na patente US 4.822.781, o processo 1, substituindo 2-cloro-6-nitrofenol no lugar de 2- fluoro-6-nitrofenol, o composto título, 3- cloro-2-iodoanilina (7,1 g, rendimento global da etapa 3, 55 % de rendimento) foi obtido a partir de 2- cloro-6- nitrofenol como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 4,31 (bs, 2H). MS APCI, m/z = 254 (Μ + H) HPLC 2,38 min
PRECURSOR 3
4-Amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3-carboxamida
Um frasco de 22 litros, de 3 bocas equipado com um agitador mecânico, termômetro, entrada de nitrogênio, condensador de refluxo, e funil de adição foi carregado com N-propil-2-ciano-2-[(2- bromofenil)hidrazona]acetamida (195,4 g, 0,632 mol) em tolueno (4 L). Cloreto de alumínio (295 g, 2,21 mol) foi adicionado em três porções. A mistura foi aquecida com uma manta até 90° C em aproximadamente 30 minutos. Depois de 2,5 horas, o aquecimento foi removido e a mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo a <10° C e celite foi adicionado. A água (680 ml) foi adicionada às gotas em 1 hora a 10° C. depois de agitar por 30 minutos, cloreto de metileno foi adicionado (8 L). A mistura de reação foi esfriada até 10° C e 10 % de hidróxido de sódio (5,8 L) foi adicionado às gotas em 45 minutos a 10° C. Depois de agitar por 30 minutos, tetraidrofiirano (2 L) foi adicionado e as fases foram deixadas separar. A camada aquosa foi removida, filtrada através de celite, e a torta de filtro lavada com 2:1 cloreto de metileno: tetraidrofurano (4 L). Nota: A adição de porções frescas de cloreto de metileno ajudou a acelerar a filtração um tanto entediante. As fases do filtrado foram separadas e a fase orgânica foi transferida a um funil separador. A separação da fase orgânica da fase aquosa tão rapidamente quanto possível ajudou a evitar a hidrólise indevida da propil amida no produto. Os sólidos remanescentes no frasco de reação foram dissolvidos com 2:1 tetraidrofurano:metanol (4 L) e depois 10 % de metanol em clorofórmio (4 L). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (500 ml), secada em sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida a um sólido marrom escuro. O sólido foi empastado em éter dietílico, coletado pela filtração e secado. O sólido bruto (188 g) foi então dissolvido em metanol quente (6 L), tratado com carvão vegetal ativado (19 g), agitado 15 minutos a refluxo, filtrado através de celite enquanto quente, concentrado até aproximadamente 3 L, e deixado cristalizar durante a noite. Os sólidos foram coletados, lavados com éter dietílico (400 ml) e secados em uma estufa a vácuo a 50° C para dar um sólido cristalino branco. O filtrado foi concentrado até aproximadamente ILe uma segunda safra obtida. Os líquidos percursores foram despojados e uma terceira e quarta safra foram obtidas através de cristalizações adicionais para produzir um total de 164,6 g do composto desejado como um sólido cristalino branco (84 %). 1H RMN (300,132 MHz, CDCl3) δ 8,57 (bs, 1H), 8,12 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1Η), 7,83 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1Η), 7,50 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1Η), 3,48 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,69 (sexteto, J = 7,3 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 309/311 (Μ + H). HPLC 1,66 min.
PRECURSOR 4
4-Amino-8-iodo-N-propil-cinolino-3-carboxamida
Preparado de acordo com o método descrito na patente US 4.886.800 exemplo 36a.
PRECURSOR 5
4-Amino-8-fluoro-N-propil-cinolino-3-carboxamida
A uma suspensão de N-propil-2-ciano-2-[(2-fluorofenil)- hidrazonajacetamida (11,1 g, 44,71 mmol) em tolueno (275 ml) foi adicionado cloreto de alumínio (20,90 g, 156,74 mmol). A mistura foi agitada até 90° C por 2,5 horas. A mistura de reação foi esfriada a 0o C, e depois diluída com clorofórmio (1 L). Uma pequena quantidade de água foi adicionada para extinguir a reação a 0o C. Hidróxido de sódio aquoso (750 ml, solução a 20 % p/v) foi vertido na mistura lentamente a 0o C, e a mistura agitado na temperatura ambiente por uma hora. Um precipitado foi gradualmente formado. A mistura foi diluída com clorofórmio (2L) até que todo do precipitado fosse dissolvido, lavado duas vezes com água, secado através de sulfato de magnésio, e concentrado a um volume de aproximadamente 200 ml para deixar uma suspensão do produto. O composto título como um sólido bege claro (11,06 g) foi coletado pela filtração e lavado com cloreto de metileno (50 ml χ 2), metanol (50 ml) e hexano (100 ml χ 2). O líquido precursor foi concentrado, e purificado pela cromatografia cintilante usando um gradiente de acetato de etila em hexano para dar um adicional de 400 mg do composto título como um sólido bege. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,55 (br, 1H), 7,55 - 7,70 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 249 (Μ + H) HPLC 1,30 min.
Os compostos intermediários foram preparados como segue: N-propil 2-ciano-2-r(2-fluorofenil)hidrazona] acetamida Solução A: A uma solução mecanicamente agitada de 2- fluoroanilina (11,51 g, 100,34 mmol) em ácido acético (50 ml) foi adicionada água (30 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi esfriada a 0o C, e depois HCl concentrado aquoso (25 ml) adicionado. Um precipitado foi formado tão logo o HCl concentrado foi adicionado, e a suspensão foi agitada a 0o C por 20 minutos. A esta suspensão foi adicionada às gotas um solução de nitrato de sódio (7,72 g, 111,88 mmol) em água (30 ml), mantendo a temperatura interna abaixo de 5o C. A solução laranja clara resultante foi agitada a 0o C por mais 30 minutos.
Solução Β: A uma solução mecanicamente agitada de N- propil-2-cianoacetamida (15,69 g, 124,37 mmol) em etanol (220 ml) foi adicionada um solução de acetato de sódio (136,00 g, 1,66 moles) em água (600 ml), e esfriada entre 0o C e -5o C.
Solução A foi vertida em solução B, mantendo a temperatura interna abaixo de 0o C. Um precipitado laranja foi gradualmente formado depois de 10 minutos. A mistura foi agitada abaixo de 0o C por mais uma hora, e foi depois diluída com água (500 ml). Depois de 30 minutos, o precipitado laranja foi coletado pela filtração, lavado com água (100 ml χ 3), e secado a 50° C sob alto vácuo para remover a água. Um sólido laranja (9,50g) foi obtido, que foi o isômero "E", e usado na etapa seguinte sem outra purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 14,18 (br, 1H), 7,68 (td, 1H, J = 7,94 Hz, J' = 1,47 Hz), 7,00 - 7,20 (m, 3H), 6,28 (s, 1H), 3,34 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J - 7,40 Hz)
PRECURSOR 6
4-amino-8-trimetilestanil-N-propil-cinolino-3-carboxamida A uma solução agitada de 4-amino-8-iodo-N-propil-cinolino- 3-carboxamida (3,4 g, 9,4 mmol) e tetracis(trifenilfosfino) paládio (0) (800 mg, 0,69 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra na temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado hexametildiestanho (5,0 g, 15,2 mmol). A reação foi aquecida até 150° C por 1 a 1,5 hora. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, e a solução evaporada. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com água duas vezes, secado através de MgSO4, e depois o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um gradiente crescentemente polar de acetato de etila em hexano para dar um sólido amarelo como o composto título (2,4 g, 68,4 % de rendimento).
1H RMN (300 MHz5 CDCl3) δ 8,56 (br, 1H), 7,99 (dd, J = 6,6 Hz, J'= 1,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4 Hz, J'= 1,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3 Hz, J'- 6,6 Hz, 1H), 3,47 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,70 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 1,02 (t, 3H, J = 7,40 Hz), 0,44 (s, 9H). MS APCI, m/z = 391/392/395 (Μ + H). HPLC 2,75 min.
PRECURSOR 7
4-Anzino-8-bromo-N-etil-cinolino-3-carboxamida
A uma solução agitada de 2-[(2-bromofenil)-hidrazona]-N-etil- 2-cianoacetamida (260 mg, 0,88 mmol) em tolueno anidro (10 ml) foi adicionado cloreto de alumínio (370 mg, 2,78 mmol). A reação foi aquecida com agitação vigorosa até 90° C por 1,5 hora, esfriada, diluída com acetato de etila (40 ml), e tratado com sal de Rochelle (solução aquosa saturada). Depois de agitar por 30 minutos, a camada orgânica foi decantada em um funil separador. (O precipitado branco foi enxaguado com acetato de etila três vezes.) A camada orgânica foi lavada com 1:1 salmoura:solução de sal de Rochelle, secada em sulfato de sódio, e concentrada a um sólido marrom claro. O sólido foi empastado em éter e filtrado para produzir o composto título como um sólido marrom (180 mg, 69 %). 1H RMN (300,132 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 3,56 (dq, J = 5,8, 7,3 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 395/397 (Μ + H). HPLC 1,90 min. Os compostos intermediários foram preparados como segue: 2- [(2-Bromofenil)-hidrazonol-N-etil-2-cianoacetamida
A uma solução de éster etílico do ácido [(2-bromofenil)- hidrazona]-cianoacético (1,0 g, 3,4 mmol) em metanol (14 ml) foi adicionado etil amina a 70 % em água (16 ml, 20,2 mmol) seguida pela trietil amina (468 μl, 3,6 mmol). A reação foi agitado na temperatura ambiente durante a noite, concentrada e secada sob alto vácuo. O material foi rotineiramente usado bruto. A purificação em gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila de 10 a 50 % em hexanos produziu o composto título como um sólido amarelo. 1H RMN (300,132 MHz, CDCl3) δ 14,33 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz5 1H), 7,53 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,34 (tq, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,01 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 3,45 (dq, J = 5,9, 7,2 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H). HPLC 4,66 min.
PRECURSOR 8
2-(Bifenil-2-il-hidrazono)-2-ciano-N-ciclopropilmetil- acetamida
A uma solução agitada de 2-aminobifenila (2,95 g, 17,4 mmol) em ácido acético glacial (16 ml) e água (14 ml) com resfriamento foi adicionado às gotas ácido clorídrico concentrado (10 ml). Agua adicional (10 ml) foi adicionada para manter a agitação. A mistura foi esfriada a 0o C e um solução de nitrato de sódio (1,44 g, 20,7 mmol) em água (10 ml) foi adicionado às gotas mantendo uma temperatura interna de <5° C. Na conclusão da adição, a reação foi agitada a 0o C por 30 minutos, vertida às porções em um frasco de fundo redondo de 3 bocas mecanicamente agitado carregado com uma solução pré dissolvida de 2-ciano-N- ciclopropilmetilacetamida (2,8g, 20,3 mmol), acetato de sódio (12,0 g, 146 mmol), e carbonato de sódio (12,8 g, 121 mmol) em 2:1 água:etanol (180 ml). A evolução vigorosa de C02(g) foi observada. Depois de 1 hora a 0o C, a reação foi diluída com água (200 ml) e extraída com acetato de etila (400 ml). A camada orgânica foi lavada com água (200 ml) e salmoura (200 ml) e secada em sulfato de sódio. A mistura foi filtrada, concentrada, e purificada pela recristalização a partir de acetato de etila/hexanos para produzir o composto título como um sólido amarelo (2,0 g, 36%). 1H RMN (500,133 MHz5 CDCl3) δ 9,23 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 9,13 (bs, 1H), 8,43 (d, J - 8,3 Hz, 1H), 8,17 (bs, 1H), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,30 (s, OH), 3,23 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,12 (septeto, J - 6,4 Hz, 1H), 0,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,29 (d, J = 4,1 Hz, 2H). MS APCI, m/z = 319 (Μ + H). HPLC 1,84 min.
Os compostos intermediários foram preparados como segue: 2-
Ciano-N-ciclopropilmetilacetamida
A um frasco esfriado com gelo carregado com ciclopropil metil amina (4,25 g, 59,8 mmol) foi adicionado ciano acetato de etila (3,17 ml, 29,7 mmol). A reação foi agitada a 0o C por 1,75 hora ponto no qual um precipitado formou-se e 1:1 étenhexanos (40 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada por 15 minutos, filtrada, e os sólidos lavados com hexanos para dar o composto título como um sólido branco (3,44 g, 84 %). 1H RMN (300,132 MHz, CDC13) δ 6,17 (s, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,17 (dd, J = 7,1, 5,4 Hz, 2H), 1,06 - 0,92 (m, 1H), 0,62 - 0,51 (m, 2H), 0,24 (q, J = 5,1 Hz, 2H).
PRECURSOR 9
4-Amino-8-bromo-N-butil-cinolino-3-carboxamida A uma solução de 2-[(2-bromofenil)-hidrazona]-N-butil-2- cianoacetamida (2,5 g, 7,7 mmol) em tolueno anidro (Aldrich, 50 ml) sob N2 foi adicionado às porções cloreto de alumínio (Aldrich, 3,1 g, 23,2 mmol) em 5 minutos. A mistura foi aquecida a 90° C com agitação vigorosa por 1,5 hora depois esfriada a -0o C. Água (3 ml) foi adicionada às gotas seguida pela adição cuidadosa de sal de Rochelle (tartarato de sódio e potássio saturado aquoso, 50 ml). A reação foi agitada por 25 minutos e depois vertida em um funil separador. A camada aquosa conteve um precipitado branco espesso e foi rapidamente removido. A camada orgânica foi lavada com sal de Rochelle e salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar 2,6 g de produto levemente bruto que foi purificado em gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila de 20 a 60% em hexano. A recristalização a partir de acetato de etila/hexanos (10 ml cada um, 0°C durante a noite) produziu o composto título como um sólido branco (650 mg, 26 %). 1H RMN (300,132 MHz, CDCl3) δ 8,55 (bs, 1H), 8,13 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,5, 7,6 Hz, 1H), 3,52 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,65 (quinteto, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (sexteto, J = 7,3 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 323/325 (Μ + H). HPLC 1,93 min.
Os compostos intermediários foram preparados como segue: 2- [(2-Bromofenil)-hidrazona]-N-butil-2-cianoacetamida
A um frasco de microonda carregado com éster etílico do ácido [(2-bromofenil)-hidrazona]-cianoacético (387 mg, 1,31 mmol) foram adicionados metanol (3 ml) e n-butilamina (520 μl, 5,24 mmol). A temperatura de reação subiu aproximadamente 30°C e tudo foi em solução. Depois de 25 minutos, n-butilamina adicional (260 μl, mg, 2,6 mmol) e trietil amina (182 μl, 1,3 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois concentrada para produzir o composto título que foi usado sem outra purificação (420 mg, 99%). 1H RMN (300,132 MHz, CDCl3) δ 14,33 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,01 (dt?ddd, J = 6,1 Hz, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,22 (bs, 1H), 3,40 (dt, J = 5,9, 7,2 Hz, 2H), 1,65 - 1,35 (m, 4H), 0,96 (td, J - 7,3, 1,9 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 323/325 =(Μ + H). HPLC 2,94 min
PRECURSOR 10
Sal do ácido clorídrico do 4-Amino-8-bromo-N-metil- cinolino-3 -carboxamida
Um frasco de fiindo redondo de 250 ml foi carregado com 2- [(2-bromofenil)-hidrazona]-N-metil-2-cianoacetamida (2,00 g, 7,12 mmol), cloreto de alumínio (3,46 g, 25,97 mmol), e tolueno anidro (68 ml). A reação foi suavemente refluxada por 45 minutos, esfriada até a temperatura ambiente, e lentamente tratada com HCl 2 N (68 ml). Um precipitado formou-se. A mistura foi aquecida a 90° C por 10 minutos, esfriada até a temperatura ambiente, e filtrada. Os sólidos foram secados sob alto vácuo a 50° C para produzir o composto título (2,02 g, 90 %). 1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 9,08 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,6, 0,7 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 4,7 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 281/283 (Μ + H). HPLC 1,61 min.
Os compostos intermediários foram preparados como segue: 2- [(2-Bromofenil)-hidrazona]-N-metil-2-cianoacetamida
Ester etílico do ácido [(2-Bromofenil)-hidrazona]-cianoacético (15,28 g, 51,60 mmol) foi dissolvido em metilamina a 40 % em água (67,5 15 ml) e agitado na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada até a secura, empastada em éter dietílico, e filtrada. Depois da secagem sob alto vácuo a 40° C, o composto título foi obtido como um sólido amarelo (11,16 g, 77 %). 1H RMN (300,132 MHz, CDCl3) δ 7,68 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,01 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 2,98 (d, J = 4,9 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 281/283 (Μ + H). HPLC 4,08 min.
PRECURSOR 11
Alilamida do ácido 4-amino-8-bromo-cinolino-3-carboxílico
A uma suspensão esfriada com gelo de ácido 4-amino-8- bromo-cinolino-3-carboxílico (360 mg, 1,34 mmol) em dimetilformamida (5 ml) foi adicionado CDI (370 mg, 2,3 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Mais MT (14 ml) foi adicionado para permitir a agitação. Depois de um adicional de 1 hora na temperatura ambiente, a mistura foi tratada com alil amina (120 μΐ, 91 mg, 1,60 mmol) em uma porção. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois concentrada. A purificação em gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila de 20 a 80 % em hexanos produziu o composto título (300 mg, 73 %). 1H RMN (300,132 MHz, CDCl3) δ 8,14 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 6,04 - 5,91 (m, 1H), 5,33 (dq, J = 17,1, 1,6 Hz, 1H), 5,21 (dq, J = 10,4, 1,4 Hz, 1H), 4,15 (ddt, J = 6,2, 5,8, 1,6 Hz, 2H). MS APCI, m/z = 307/309 (Μ + H). HPLC 1,59 min.
PRECURSOR 12
2,4-Dimetóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2- il)pirimidina
A um frasco de fundo redondo de 100 ml carregado com peneiras moleculares 4Â (aproximadamente 1 g) foi adicionado o ácido 2,4- dimetoxipirimidino-5-borônico (5,34 g, 29,0 mmol) e tetraidrofurano anidro (25 ml). O pinacol (2,98 g, 25,3 mmol) foi adicionado e a reação agitada na temperatura ambiente por 1,5 horas. Mais ácido 2,4-dimetoxipirimidine5- borônico (662,2 mg, 3,6 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante a noite. As peneiras moleculares e ácido 2,4-dimetoxipirimidino-5-borônico (1,53 g, 8,3 mmol) foram adicionados e a reação agitada por 0,5 hora. O pinacol (0,613 g, 5,2 mmol) foi depois adicionado. Depois de 2 horas, as peneiras moleculares foram removidas pela filtração e o filtrado foi concentrado. Depois da secagem sob alto vácuo, o composto título foi obtido como um sólido amarelo fino (8,61 g, 79 %). 1H RMN (300,132 MHz, CDCl3) δ 8,56 (s, 1H), 4,01 (d, J - 1,5 Hz, 6H), 1,34 (s, 12H).
PRECURSOR 13
4-Amino-8-bromo-N-ciclopropil-cinolino-3-carboxamida
Um frasco de 500 ml, de 3 bocas equipado com um agitador mecânico, termômetro, entrada de nitrogênio, condensador de refluxo, e funil de adição foi carregado com N-ciclopropil-2-ciano-2-[(2-bromo- fenil)hidrazona]acetamida (1,7 g, 5,6 mmol) em tolueno anidro (0,2 L). A mistura de reação foi esfriada com agitação em um banho de gelo. Cloreto de alumínio (1,6 g, 12,0 mmol) foi adicionado em três porções. O banho de gelo foi removido e aquecido até 70 a 75° C por 60 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (200 ml), sal de Rochelle saturado foi adicionado (100 ml), agitado vigorosamente por 1 hora (até cor violeta ou púrpura dissipada para laranja/amarela). A camada laranja decantada da camada aquosa branca espessa, lavada com sal de Rochelle adicional, salmoura, secada e concentrada a um resíduo laranja. O resíduo foi empastado em éter (20 ml) para dar o composto título (930 mg, 52 % de rendimento). MS APCI, m/z = 307/309 (Μ + H).
(2E)-2-Ciano-2-[(2-bromofenil)hidrazona]-N- ciclopropilacetamida
Usando o procedimento esboçado na patente US 4.886.800 exemplo 89b substituindo 2-bromoanilina no lugar de 2-iodoanilina e 2-ciano- N-ciclopropilacetamida no lugar de 2-cian-N-propilacetamida, para dar ll,lg (85 % de rendimento) do composto título como um sólido amarelo. MS APCI, m/z = 307/309 (Μ + H). 1HRMN (300 MHz5 CDCl3) δ 14,39, (s, 1H), 8,67 (bm, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 3,1 (evidente q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,53 (sexteto evidente, J = 7,4 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Os compostos intermediários foram preparados como segue:
2-Ciano-N-ciclopropilacetamida
A um frasco carregado com ciclopropilamina (12,3 g, 215,3 mmol) foi adicionado cianoacetato de etila (9,8 g, 86,1 mmol). A reação foi agitada a 45° C por 1,5 hora, esfriada e concentrada sob pressão reduzida para dar 10,7 g o composto título (-100 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300,132 MHz, CDCl3) δ 6,20 (bs, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 0,83 (m, 2H), 0,59 (m, 2H).
PRECURSOR 14
4-Amino-7-fluoro-8-iodo-N-ciclopropil-cinolino-3- carboxamida
Usando o procedimento esboçado para 4-Amino-8-bromo-N- ciclopropil-cinolino-3-carboxamida (o precursor 13) substituindo N- ciclopropil-2-ciano-2-[(3-fluoro-2-iodofenil)hidrazona]acetamida (5,8 g, 15,6 mmol) no lugar de N-ciclopropil-2-ciano-2-[(2- bromofenil)- hidrazona]acetamida para dar o composto título (3,3 g, 57 % de rendimento). MS APCI, m/z = 373 (Μ + H).
(2E)-2-Ciano-2-[(3-fluoro-2-iodofenil)hidrazona]-N- ciclopropil-acetamida
Usando o procedimento esboçado na patente US 4.886.800 exemplo 89b substituindo 3-fluoro-2-iodoanilina no lugar de 2-iodo-anilina e 2-ciano-N-ciclopropilacetamida no lugar de 2-cian-N- propil-acetamida, para dar 8,9 g (94 % de rendimento) do composto título como um sólido amarelo. MS APCI, m/z = 373 (M + H)
Métodos de Síntese/procedimentos Detalhados: Método A: O cinolino-haleto, um ácido arilborônico opcionalmente substituído, ácido heteroaril borônico, ou um composto de boro 1-2B do Esquema 2 (tipicamente 2 a 3 equivalentes molares), carbonato de césio (2 equivalentes molares) e dicloreto de bis(trifenil-fosfino)paládio (II) (0,025 equivalentes molares) foram colocados em um vaso de reação de microonda e dissolvidos em 7:3:2 (v/v/v) 1,2-dimetoxietano: água: etanol (5 ml/mmol cinolino-haleto) na temperatura ambiente. O vaso de reação foi tampado, o topo livre purgado com nitrogênio seco e a mistura agitada foi aquecida em um sistema de microonda Biotage Optimizer (300W) mantendo uma temperatura de reação de 150° C por 30 a 90 minutos, as pressões de reação de 7 bar foram tipicamente observadas. A reação foi depois esfriada na temperatura ambiente e extraída com acetato de etila. O resíduo dos extratos orgânicos foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com o gradiente crescentemente polar de acetato de etila em hexanos para produzir o composto desejado.
Método Β: A uma solução de cinolino-haleto em 1,2- dimetoxietano (10 ml/mmol cinolino-haleto) sob nitrogênio na temperatura ambiente foi adicionado tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (0,05 a 0,15 equivalentes molares). Depois de agitar 10 a 20 min um ácido arilborônico, ácido heteroaril borônico, ou um composto de boro 1-2B do Esquema 2 (1 a 4 equivalentes molares) foram adicionados seguidos por uma solução de carbonato de sódio (2,5 equivalentes molares) em água (3 ml/mmol haleto). A mistura resultante foi aquecida a refluxo por 2 a 24 horas. A reação foi depois esfriada na temperatura ambiente e extraída com acetato de etila. O resíduo dos extratos orgânicos foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com o gradiente crescentemente polar de acetato de etila em hexanos para produzir o composto desejado.
Método C: A uma solução agitada de cinolino-haleto em N,N- dimetilformamida anidra (2 ml/mmol cinolino-haleto) na temperatura ambiente foi adicionado um reagente de aril- ou heteroaril- estanho opcionalmente substituído (1,2 equivalentes molares) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (0,05 equivalentes molares). A mistura foi aquecida até 100° C por 8 a 48 horas. A reação foi depois esfriada na temperatura ambiente e extraída com acetato de etila. O resíduo dos extratos orgânicos foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com um gradiente crescentemente polar de acetato de etila em hexanos para produzir o composto desejado.
Método D: O cinolino-haleto, um reagente de aril- ou heteroarilestanho opcionalmente substituído (1,2-3 equivalentes molares) e tetracis(trifenilfosfino) paládio (0) (0,050,10 equivalentes molares) foram colocados em um vaso de reação de microonda e dissolvidos em 2 a 4 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidra na temperatura ambiente. O vaso de reação foi purgado com nitrogênio, tampado, e a mistura agitada foi aquecida em um sistema de microonda Biotage Optimizer (300W) mantendo uma temperatura de reação de 150° C por 30 minutos. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com cloreto de metileno, lavada com água, secada em sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com o gradiente crescentemente polar de acetato de etila em hexanos para produzir o composto desejado.
Método Ε: A uma solução agitada de derivado de 8- trimetilestanil-cinolina e tetracis(trifenilfosfino) paládio (0) (0,05-0,10 equivalentes molares) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra na temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado um brometo de aril- ou heteroarila opcionalmente substituído (1,2-3 equivalentes molares). A reação foi aquecida até 150° C por 4 a 16 horas. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com água duas vezes, secado através de MgS04, e depois o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com um gradiente crescentemente polar de acetato de etila em hexano para produzir o composto desejado.
Método F: A uma solução de cinolino-haleto em tetraidrofurano anidro (10 ml/mmol cinolino-haleto) sob nitrogênio na temperatura ambiente foi adicionado dicloreto de (trifenilfosfino)paládio (II) (0,10 equivalente molar) seguido por um ácido arilborônico opcionalmente substituído, ácido heteroaril borônico, ou um composto de boro 12B do Esquema 2 (2 a 4 equivalentes molares) seguidos por potássio de fosfato recém moído (2,0 equivalentes molares). A mistura resultante foi aquecida a refluxo por 2 a 40 horas. A reação foi depois esfriada na temperatura ambiente e diluída com bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. Os resíduos dos orgânicos foram purificados pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com éter em clorofórmio a 5 % para produzir o composto desejado.
Método G: o cinolino-haleto, um ácido arilborônico opcionalmente substituído, ácido heteroaril borônico, ou um composto de boro 1-2B do Esquema 2 (4 a 5 equivalentes molares), carbonato de césio (4 a equivalentes molares), 2-dicicloexilfosfino-2',4',6'- trisopropilbifenila (0,24 equivalente molar) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,06 equivalente molar) foram colocados em um frasco de 3 bocas sob N2 e dissolvidos em 7:3:2 (v/v/v) THF': água: 2-propanol (5 ml/mmol cinolino-haleto) na temperatura ambiente. O vaso de reação foi provido com um condensador de refluxo, tampado, desgaseificado a vácuo (3x) retroenchido com N2 e colocado em banho de óleo pré aquecido (70°C) e aquecido por 20 horas. (* se a reação não estiver completa mais ácido borônico e carbonato de césio em porções iguais foram adicionadas com tempo de aquecimento adicional). A reação foi depois esfriada na temperatura ambiente, a camada laranja decantada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo particionado entre acetato de etila e bicarbonato de sódio a 5 % (aq). O resíduo dos orgânicos foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com o gradiente crescentemente polar de acetato de etila em hexanos (alternativamente metanol a 1% /diclorometano) para produzir o composto desejado.
Método Η: o cinolino-haleto, um ácido arilborônico opcionalmente substituído, ácido heteroaril borônico, ou um composto de boro 1-2B do Esquema 2 (3 a 5 equivalentes molares), carbonato de sódio (4 a 5 equivalentes molares), complexo de [l,l'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (1:1) (0,075 equivalente molar) foram colocados em um frasco de 3 bocas sob N2 e dissolvidos em 7:3:2 (v/v/v) THF: água: 2-propanol (5 ml/mmol cinolino-haleto) na temperatura ambiente. O vaso de reação foi provido com um condensador de refluxo, sob N2 e colocado em banho de óleo pré aquecido (85° C) e refluxado 2 a 20 horas (* se a reação não estiver completa foi adicionado mais ácido borônico com tempo de aquecimento adicional). A reação foi depois esfriada até a temperatura ambiente, volume reduzido sob pressão reduzida, particionada entre acetato de etila e água. O resíduo dos orgânicos foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com o gradiente crescentemente polar de acetato de etila em hexanos para produzir o composto desejado.
Exemplo 1: 4-amino-7-fluoro-8-fenil-N-propil-cinolino-3- carboxamida
Usando o método F 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-propil- cinolino-3-carboxamida (291 mg, 0,78 mmol) e ácido fenilborônico (379 mg, 3,11 mmol) foram reagidos (refluxo de 4 horas) para produzir o composto título (65 mg, 26 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,52 (bs, 1H), 7,89 (dd, J = 9,2, 4,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,60 (m, 6H), 3,45 (evidente q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,65 (sexteto evidente, J = 7,2 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 325 (Μ + H) HPLC 1,92 min.
Exemplo 2: 4-amino-7-cloro-8-fenil-N-propil-cinolino-3- carboxamida
Usando o método F, 4-amino-7-cloro-8-iodo-N-propil- cinolino-3-carboxamida (184 mg, 0,47 mmol) e ácido fenilborônico (229 mg, 1,89 mmol) foram reagidos (submetido a refluxo 40 horas) para produzir o composto título (90 mg, 56 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,49 (bs, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,55 (m, 5H), 3,43 (evidente q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,63 (sexteto evidente, J = 7,2 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 341 (Μ + H) HPLC 2,04 min.
Exemplo 3: 4-amino-7-metóxi-8-fenil-N-propil-cinolino-3- carboxamida
Usando o método F, 4-amino-7-metóxi-8-iodo-N-propil- cinolino-3-carboxamida (311 mg, 0,81 mmol) e ácido fenilborônico (394mg, 3,24 mmol) foram reagidos (submetido a refluxo durante a noite) para produzir o composto título (140 mg, 52 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,51 (bm, 1H), 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 5 1H), 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,50 (m, 5H), 3,92 (s, 3H), 3,43 (evidente q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,63 (sexteto evidente, J = 7,2 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 337 (Μ + H) HPLC 1,76 min.
Exemplo 4: 4-amino-7-cloro-8-(2,5-dimetilfenil)-N-propil- einolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-7-cloro-8-iodo-N-propil- cinolino-3-carboxamida (78 mg, 0,20 mmol) e ácido (2,5-dimetilfenil) borônico (63 mg, 0,417 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (33 mg, 45 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,48 (bm, 1H), 7,85 (bm, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,15 - 7,24 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 3,43 (evidente q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,63 (sexteto evidente, J = 7,2 Hz, 2H), 0,98 (t, 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 369 (Μ + H) HPLC 2,15 min.
Exemplo 5: 4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-propil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,324 mmol) e ácido (2,4-dimetoxipirimidin-5-il) borônico (125 mg, 0,68 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (33 mg, 28 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,52 (bm, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,77 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,46 (evidente q, J = 6,5 Hz, 2H), l,67(sexteto evidente, J = 7,2 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 369 (Μ + H) HPLC 1,69 min.
Exemplo 6: 4-amino-8-(5-metóxi-3-piridil)-N-propil-cinolino- 3-carboxamida Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,324 mmol) e 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (160mg, 0,68 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (84 mg, 77 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,49 - 8,60 (m, 2H), 8,39 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,73 - 7,84 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,47 (evidente q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,68 (sexteto evidente, J = 7,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 338 (Μ + H) HPLC 1,52 min.
Exemplo 7: 4-amino-8-(2-metoxipirimidin-5-il)-N-propil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,324 mmol) e ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borônico (104 mg, 0,68 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (84 mg, 77 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,1 - 9,3 (m, 1,5 H), 8,96 (s, 2H), 8,47 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 8,1 - 8,4 (bm, 0,5 H), 7,99 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,32 (evidente q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,60 (sexteto evidente, J = 7,2 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 339 (Μ + H) HPLC 1,75 min.
Exemplo 8: 4-amino-8-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (116 mg, 0,375 mmol) e ácido (3-fluoro-2-metóxifenil)- borônico (127 mg, 0,75 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (117 mg, 88 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) S 9,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 7,5, 2,2 Hz, 1H), 7,74 - 7,81 (m, 2 H), 7,28 - 7,37 (m, 1 H), 7,12 - 7,21 (m, 2 H), 3,54 (s, 3H), 3,31 (evidente q, J - 7,0 Hz, 2H), 1,56 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 355 (Μ + H) HPLC 1,86 min. Exemplo 9: 4-amino-8-[4-metóxi-2-(trifluorometil)fenil]-N- propil-cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (116 mg, 0,375 mmol) e ácido [4-metóxi-2-(trifluorometil)- feniljborônico (164 mg, 0,75 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (124 mg, 82 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,02 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,78 (m, 2 H), 7,26 - 7,38 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,29 (evidente q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,57 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z - 405 (Μ + H) HPLC 2,11 min.
Exemplo 10: 4-amino-8-(2,5-difluoro-4-metóxi-fenil)-N- propil-cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (116 mg, 0,375 mmol) e ácido (2,5-difluoro-4-metóxifenil)- borônico (140 mg, 0,75 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (93 mg, 67 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,76 - 7,86 (m, 2 H), 7,44 (dd, J = 11,8, 6,8 Hz5 1H), 7,22 (dd, J = 11,3, 7,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,29 (evidente q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,59 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 373 (M + H) HPLC 2,03 min.
Exemplo 11: 4-amino-8-(5-fluoro-6-metóxi-3-piridil)-N- propil-cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (126 mg, 0,408 mmol) e ácido (5-fluoro-6-metoxipiridin-3- il)borônico (138 mg, 0,81 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (70 mg, 48 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 11,9, 1,9 Hz, 1 H), 7,95 (evidente d, J = 7,0 Hz, 1Η), 7,80 (evidente t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,31 (evidente q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,60 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 356 (Μ + H) HPLC 1,99 min
Exemplo 12: 4-amino-8-(5-cloro-6-metóxi-3-piridil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (119 mg, 0,385 ramol) e ácido (5-cloro-6-metoxipiridin-3- il)borônico (144 mg, 0,77 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (59 mg, 42 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,25 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,43 - 8,46 (m, 2H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,95 (evidente d, J = 7,0, Hz, 1 H), 7,80 (evidente t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,31 (evidente q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,59 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 372(M + H) HPLC 2,17 min
Exemplo 13: 4-amino-8-(3,5-diclorofenil)-N-propil-cinolino- 3-carboxamida
Usando o método B, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 3,5-diclorofenila borônico (252 mg, 1,32 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (65 mg, 52,5 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (br, 1H), 8,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,74 - 7,85 (m, 3H), 7,67 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 3,31 (m, sobreposto com H2O), 1,60 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z - 375/377 (Μ + H). HPLC 2,52 min.
Exemplo 14: 4-amino-8-(3,5-difluorofenil)-N-propil-cinolino- 3-carboxamida
Usando o método B, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (200 mg, 0,65 mmol), ácido 3,5-difluorofenil borônico (300 mg, 1,90 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfino) paládio (II) (24 mg, 0,034 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (200 mg, 89,7 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,55 (br, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1, Hz, J' = 1,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,82 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 3,47 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,68 (m, J = 7,2 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 343 (Μ + H). HPLC 2,14 min.
Exemplo 15: 4-amino-8-(5-azetidin-l-ilcarbonil-3-piridil)-N- propil-cinolino-3 -carboxamida
Usando o método D, 4-amino-8-iodo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,28 mmol) e 3-trimetilestanil-5-(azetidin-l- ilcarbonil)-piridina (182 mg, de 80 %, 0,45 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (48 mg, 44,0 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,00 (s, 1H), 8,89 (s,lH), 8,51 (br, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,72 - 7,88 (m, 2H), 4,46 (br, 2H), 4,28 (br, 2H), 3,48 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,40 (m, J - 7,8 Hz, 2H), 1,69 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 1,02 (t, J - 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 391 (Μ + H). HPLC 1,74 min.
O reagente, 3-trimetilestanil-5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-piridina, foi sintetizado pelo seguinte método:
A uma suspensão agitada de ácido 5-bromonicotínico (1,0 g, 4,95 mmol) em 15 ml de cloreto de metileno anidro a 0o C sob nitrogênio foi adicionado cloreto oxálico (817 mg, 6,44 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0o C por 30 minutos. Depois trietilamina (1,25 g, 12,38 mmol) foi adicionada lentamente, e seguida pela adição de azetidina (565 mg, 9,90 mmol) a 0°C. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente, e agitada por mais uma hora. A mistura de reação foi diluída com cloreto de metileno, extinta com água, lavada com solução aquosa de carbonato de potássio a 10 % duas vezes, secada através de sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando um gradiente de metanol em cloreto de metileno para dar um líquido amarelo como 3-bromo-5-(azetidin-l-ilcarbonil)-piridina (846 mg, 70,9 % de rendimento). Em seguida, a uma solução agitada de 3-bromo-5-(azetidin-l- ilcarbonil)-piridina (600 mg, 2,50 mmol) e tetracis(trifenil-fosfmo) paládio (0) (240 mg, 0,21 mmol) em 40 ml de oxileno na temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado hexametildiestanho (1,58 g, 4,50 mmol). A reação foi aquecida até 150° C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite5 e o filtrado foi submetido a vácuo até a secura. O residual foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com água duas vezes, secado através de MgSO4, e depois o solvente foi evaporado. O precipitado foi purificado pela cromatografia cintilante usando um gradiente de acetato de etila em hexano para dar um sólido amarelo como 3- trimetilestanil-5- (azetidin-1 -ilcarbonil)-piridina (846 mg, 83,0 % de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,65 - 8,70 (m, 2H), 8,04 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 4,00 - 4,10 (m, sobreposto com H2O), 2,27 (m, J = 6,2 Hz, 2H MS APCI, m/z = 323/325/327 (Μ + H) HPLC 1,61 min.
Exemplo 16: 4-amino-8-(2,3-dimetoxifenil)-N-propil-cinolino- 3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 2,3-dimetoxifenila borônico (148 mg, 0,97 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (106 mg, 89,5 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,55 (br, 1H), 7,89 (d, J = 8,1, Hz5 1H), 7,78 (dd, J = 7,1 Hz, J' = 1,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,45 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,65 (m, J = 7,2 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 367 (Μ + H) HPLC 1,86 min.
Exemplo 17: 4-amino-8-(4-dimetilaminofenil)-N-propil- cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 4-dimetilaminofenil borônico (160 mg, 0,97 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (105 mg, 93,0 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (br, 1H), 7,58 - 7,85 (m, 511), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,47 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,02 (s, 6H), 1,67 (m, J = 7,3 Hz5 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 350 (Μ + H) HPLC 2,67 min.
Exemplo 18: 4-amÍno-8-(3-metóxifenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 3-metoxifenil borônico (147 mg, 0,97 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (69 mg, 64,2 % de rendimento) como um cristal branco amarelado. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,58 (br, 1H), 7,87 (dd, J = 8,3 Hz, J' = 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,1 Hz, J'= 1,4 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 - 7,35 (m, sobreposto com CHCl3), 6,98 (dd, J = 8,1 Hz, J' = 1,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,46 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,67 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 337 (Μ + H) HPLC 1,89 min.
Exemplo 19: 4-amino-8-(3,4-dimetoxifenil)-N-propil-cinolino- 3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 3,4-dimetoxifenil borônico (148 mg, 0,97 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (91 mg, 77,7 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,58 (br, 1H), 7,76 - 7,88 (m, 2H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (m, sobreposto com CHCl3), 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,47 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,68 (m, J = 7,2 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 367 (Μ + H) HPLC 1,78 min.
Exemplo 20: 4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-N-propil-cinolino- 3-carboxamida
Usando o método B, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (13,0 g, 42,1 mmol), ácido 2,5-dimetoxifenil borônico (15,4 g, 84,6 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfino) paládio (II) (886 mg, 1,3 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (13,51 g, 87,7 % de rendimento) como um agulha branco amarelada. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,59 (br, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8 Hz, J' = 1,9 Hz, 1H), 7,65 - 7,77 (m, 2H), 6,85 - 7,20 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,35 - 3,55 (m, sobreposto com H2O), 1,64 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 367 (Μ + H) HPLC 1,72 min.
Exemplo 21: 4-amino-8-(3,5-dimetoxifenil)-N-propil-cinolino- 3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e 2-(3,5-dimetoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil- (l,3,2)-dioxaborolano (256 mg, 0,97 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (110 mg, 93,9 % de rendimento) como um sólido branco amarelado.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,57 (br, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,2 Hz, J' = 1,3 Hz, 1H), 7,71 (t, J - 7,7 Hz, 1H), 6,79 (d, 3H), 3,83 (s, 6H), 3,47 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,67 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 367 (Μ + H) HPLC 1,98 min.
Exemplo 22: 4-amino-8-(2,4-dimetoxifenil)-N-propil-cinolino- 3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 2,4-dimetoxifenil borônico (148 mg, 0,97 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (88 mg, 75,1 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,57 (br, 1H), 7,84 (dd, J = 8,2 Hz, J' = 1,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,1 Hz, J' = 1,4 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (m, sobreposto com CHCl3), 6,58 - 6,60 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,45 (q, 6,7 Hz, 2H), 1,65 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z - 367 (M + Η) HPLC 1,94 min.
Exemplo 23: 4-amino-8-(2-fluoro-3-piridil)-N-propil-cinolino- 3-carboxamida
Usando o método E, 4-amino-8-trimetilestanil-N-propil- cinolino-3-carboxamida (170 mg de 90 % de pureza, 0,37 mmol) e 3-bromo- 2-fluoro-3-pirídÍna (195 mg, 1,11 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (45 mg, 37,7 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (br, 1H), 8,52 (dd, J = 8,4 Hz, J' = 1,2 Hz, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,92 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 3,20 - 3,35 (m, sobreposto com H2O), 1,58 (m, J = 7,2 Hz, 2H), 0,90 (t, J - 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 326 (M + H) HPLC 1,74 min
Exemplo 24: 4-amino-8-(2,3-difluorofenil)-N-propil-cinolino- 3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 2,3-difluorofenil borônico (153 mg, 0,97 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (63 mg, 57,6 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,55 (br, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0 Hz, J' = 1,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,85 (m, 2H), 7,15-7,30 (m, sobreposto com CHCl3), 3,46 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,66 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 343 (Μ + H) HPLC 2,08 min.
Exemplo 25: 4-amino-8-(2,3-diclorofenil)-N-propil-cinolino- 3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 2,3-diclorofenil borônico (185 mg, 0,97 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (99,8 mg, 83,1 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,52 (br, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6 Hz, J' = 2,1 Hz, 1H), 7,66 - 7,78 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 6,3 Hz, J' = 3,3 Hz, 1Η), 7,28 - 7,35 (m, 2Η), 3,45 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,64 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 375/377 (Μ + H) HPLC 2,19 min.
Exemplo 26: 4-amino-N-propil-8-(6-quinolila)cinolino-3- carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e 6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa- borolano-2-il)quinolina (247 mg, 0,97 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (105 mg, 91,9 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,96 (dd, J - 4,2 Hz, J' = 1,7 Hz, 1H), 8,56 (br, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,05 - 8,15 (m, 2H), 7,88 - 7,96 (m, 2H), 7,78 (t, J - 7,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J - 8,2 Hz, J' = 4,2 Hz, 1H), 3,47 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,67 (m, J = 7,2 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 358 (Μ + H) HPLC 1,47 min.
Exemplo 27: 4-amino-N-propil-8-(3-quinolila)cinolino-3- carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 3-quinolino borônico (168 mg, 0,97 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (93 mg, 80,5 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,50 - 8,60 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 - 7,98 (m, 3H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 3,47 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,68 (m, J = 7,2 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 358 (Μ + H) HPLC 1,88 min.
Exemplo 28: 4-amino-8-(2-nafül)-N-propil-cinolino-3- carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 2-naftaleno borônico (167 mg, 0,97 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (99 mg, 86,9 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,58 (br, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,83 - 7,99 (m, 6H), 7,76 (dd, J = 8,0 Hz, J' 7,1 Hz, 1H), 7,46 - 7,55 (m, 2H), 3,46 (q, J - 6,7 Hz, 2H), 1,66 (m, J = 7,2 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 357 (Μ + H) HPLC 2,11 min.
Exemplo 29: 4-amino-8-(lH-indol-5-il)-N-propil-cinolino-3- carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 5-indolil borônico (156 mg, 0,97 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (105 mg, 95,1 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (br, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (t, J - 7,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,46 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,66 (m, J = 7,2 Hz, 2H), 0,99 (t, J 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 346 (Μ + H) HPLC 1,88 min.
Exemplo 30: 4-amino-8-(4-metóxi-3-piridil)-N-propil- cinolino-3 -carboxamida
A uma solução agitada de 4-amino-8-iodo-N-propil-cinolino- 3-carboxamida (1,00 g, 2,81 mmol), bicarbonato de sódio (473 mg, 5,62 mmol) e tetracis(trifenilfosfino) paládio (0) (974 mg, 0,84 mmol) em 1,2- dimetoxietano (180 ml) / água (30 ml) até 85° C sob nitrogênio foi adicionada à solução aquosa de ácido 4-metóxi-piridino-3- borônico (25 mg/ml) às gotas, mantendo a temperatura interna entre 80° C e 85° C. A reação foi monitorado pela HPLC até completada. Na conclusão, 2,42 equivalentes de ácido 4- metóxi-piridino-3-borônico (1,16 g, 6,80 mmol) foram aplicados. A mistura de reação foi diluída com cloreto de metileno (300 ml), lavada com água duas vezes, secada através de MgSO4, e depois o solvente foi evaporado. O residual foi purificado pela cromatografia cintilante usando um gradiente de metanol em cloreto de metileno para dar um sólido amarelo. O sólido amarelo foi cristalizado a partir de cloreto de metileno/metanol (2/1) para dar um cristal acicular branco amarelado como composto título (570 mg, 60,2 % de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,53 (br, 1H), 5,11 (m, 6H), 8,46 (s, 1H), 7,94 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,45 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,66 (m, sobreposto com H2O), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 338 (Μ + H) HPLC 1,28 min.
Exemplo 31: 4-amino-8-(3-dimetilaminofenil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 3-dimetilaminofenil borônico (160 mg, 0,97 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (99 mg, 88,6 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (br, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,70 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 8,3 Hz, J' = 2,3 Hz, 1H), 3,46 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,99 (s, 6H), 1,67 (m, J = 7,2 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 350 (Μ + H) HPLC 1,60 min.
Exemplo 32: 4-amino-N-propil-8-(3,4,5-trimetoxifenil)- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 3,4,5-trimetoxifenil borônico (206 mg, 0,97 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (116 mg, 91,5 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (br, 1H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,2 Hz, J' = 1,4 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,7Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 3,47 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 1,68 (m, J = 7,2 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z 397 (Μ + H) HPLC 1,83 min.
Exemplo 33: 4-amino-8-(2,4-difluorofenil)-N-propil-cinolino- 3-carboxamida Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 2,4-difluorofenil borônico (202 mg, 1,28 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (101 mg, 92,3 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,55 (br, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0 Hz, J' = 1,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,80 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 6,90 - 7,05 (m, 2H), 3,46 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,66 (m, J - 7,3 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z - 343 (Μ + H) HPLC 1,84 min.
Exemplo 34: 4-amino-8-(3,4-difluorofenil)-N-propil-cinolino- 3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 3,4-difluorofenil borônico (202 mg, 1,28 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (108 mg, 98,7 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, 15 CDCl3) δ 8,55 (br, 1H), 7,89 (dd, J - 7,9 Hz, J' = 1,9 Hz, 1H), 7,68 - 7,80 (m, 2H), 7,48 - 7,59 (m, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 1H), 7,23 - 7,33 (m, sobreposto com CHCl3), 3,47 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,68 (m, J = 7,2 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 343 (Μ + H) HPLC 2,01 min.
Exemplo 35: 4-amino-N-propil-8-(2,3,4-trimetoxifenil)- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (106 mg, 0,34 mmol) e ácido 2,3,4-trimetoxifenil borônico (206 mg, 0,97 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (124 mg, 92,1 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (br, 1H), 7,88 (dd, J = 8,2 Hz, J' = 1,5 Hz, 1H), 7,76 d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,45 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,65 (m, J = 7,2Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 397 (Μ + H) HPLC 1,70 min. Exemplo 36: 4-amino-8-(2-metóxi-3-piridil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 2-metóxi-piridil-3-borônico (148 mg, 0,97 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (92 mg, 85,3 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,53 (br, 1H), 8,26 (dd, J = 5,0 Hz, J' = 1,9 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,1 Hz, J' = 1,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,1 Hz, J' = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,3 Hz, J' = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8 Hz, J' = 5,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,45 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,66 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 338 (Μ + H) HPLC 1,49 min.
Exemplo 37: 4-amino-8-(2,6-dimetóxi-3-piridil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 2,6-dimetóxi-piridil-3-borônico (120 mg, 0,64 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (110 mg, 92,6 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,55 (br, 1H), 7,85 (dd, J = 8,3 Hz, J' = 1,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J - 7,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,73 (m, 2H), 6,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,45 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,66 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 368 (Μ + H) HPLC 1,77 min.
Exemplo 38: 4-amino-8-(2,5-dimetilfenil)-N-propil-cinolino- 3-carboxamida
Usando o método B, 4-amino-8-iodo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (250 mg, 0,702 mmol) e ácido 2,5-dimetilfenil borônico (150 mg, 1,00 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (195 mg, 83 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,55 (br, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,75 - 7,64 (m, 2H), 7,23 - 7,07 (m, 3H), 3,44 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,64 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 335 HPLC 1,98 min.
Exemplo 39: cloridreto do ácido 3-[4-amino-3- (propilcarbamoil)cinolin-8-il)benzóico
Usando o método B, 4-amino-8-iodo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,421 mmol) e ácido 3-(diidroxiboril)benzóico (77 mg, 0,464 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (117 mg, 79 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,58 - 8,52 (m, 1H), 8,30 - 8,22 (m, 2H), 8,07 - 7,92 (m, 2H), 7,86 - 7,73 (m, 2H), 3,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,67 (sexteto evidente, J - 7,0 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 351 (Μ + H) HPLC 1,65 min.
Exemplo 40: 4-amino-8-(3-azetidin-l-ilcarbonilfenil)-N- propil-cinolino-3 -carboxamida
A uma solução agitada de ácido 3-[4-amino-3- (propilcarbamoil)cinolin-8-il]benzóico (67 mg, 0,191 mmol) dissolvido em DMF anidro (2 ml) na temperatura ambiente sob argônio foi adicionada azetidina (16,4 mg, 0,287 mmol), N-metilmorfolina (29 mg, 0,287 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (44 mg, 0,287 mmol) e cloridreto de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcabodiimida (55 mg, 0,287 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 19 horas depois diluída com água e extraída com acetato de etila. O resíduo dos orgânicos foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com o gradiente crescentemente polar de acetato de etila em hexanos para produzir o composto título (61 mg, 82 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (br, 1H), 8,03 - 7,64 (m, 6H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,38 (br, 2H), 4,25 (br, 2H), 3,47 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 2,34 (penteto evidente, J = 7,5 Hz, 2H), 1,67 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS APCI, m/z = 390 (Μ + Η) HPLC 1,70 min.
Exemplo 41: 4-amino-N-propil-8-pirazin-2-il-cinolino-3- carboxamida
Usando o método C, 4-amino-8-iodo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (178 mg, 0,500 mmol) e 2-(tributilestanil)pirazina (219 mg, 0,600 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (70 mg, 45 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,41 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,54 (br, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,85 - 7,78 (m, 1H), 3,48 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,69 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 309 (Μ + H) HPLC 1,49 min.
Exemplo 42: 4-amino-N-propil-8-(3-piridil)cinolino-3- carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (200 mg, 0,647 mmol) e ácido piridin-3-ylborônico (160 mg, 1,301 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (153 mg, 74 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,89 (m, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,54 (br, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,85 - 7,73 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 3,47 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,68 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 308 (Μ + H) HPLC 1,46 min.
Exemplo 43: 4-amino-8-(3-metilsulfonilfenil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 3-(metilsulfonil) fenilborônico (200 mg, 1,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (155 mg, 83 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,51 (br, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,11 - 7,67 (m, 6H), 3,45 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,67 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2Η), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3 Η). MS APCI, m/z = 385 M + Η) HPLC 1,75 min.
Exemplo 44: 4-amino-8-(3-cianofenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxarnida (150 mg, 0,485 mmoi) e ácido 3-cianofeniiborÔnico (147 mg, 1.000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (138 mg, 86 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (br, 1H), 8,06 - 7,89 (m, 3H), 7,85 - 7,69 (m, 3H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 3,47 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,68 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 332 M + H) HPLC 1,93 min.
Exemplo 45: 4-amino-N-propil-8-(2-piridil)cinolino-3- carboxamida
Usando o método C, 4-amino-8-iodo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (178 mg, 0,500 mmol) e 2-(tributilestanil)piridina (220 mg, 0,600 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (60 mg, 39 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,79 (m, 1H), 8,52 (br, 1H), 8,26 - 8,21 (m, 1H), 8,14 - 8,09 (m, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,88 - 7,75 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 3,47 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,68 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 308 (Μ + H). HPLC 1,53 min.
Exemplo 46: 4-amino-8-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-propil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 3,5-bis(triflurometil) fenilborônico (258 mg, 1,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título 200 mg, 94 % de rendimento como um sólido branco amarelado. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,50 (br, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,99 - 7,93 (m, 2Η), 7,84 - 7,73 (m, 2Η), 3,47 ( quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,68 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz5 2H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 443 (M + H). HPLC 2,85 min.
Exemplo 47: 4-amino-N-propil-8-(lH-pirazol-4-il)cinolino-3- carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (194 mg, 1,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (35 mg, 25 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. 1H RMN. (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 (br, 1H), 9,20 (tripleto amplo, 1H), 8,48 (br, 2H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 1,62 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 297 (Μ + H). HPLC l,43min.
Exemplo 48: 4-amino-8-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-N- propil-cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 2-cloro-5-(trifluorometil) fenilborônico (224 mg, 1,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (85 mg, 44 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,51 (br, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,81 - 7,63 (m, 5H), 3,45 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,65 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 409 (Μ + H). HPLC 2,46 min.
Exemplo 49: 4-amino-8-(2-metóxi-5-metil-fenil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 2-metóxi-5-metil-fenil-borônico (166 mg, 1,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (141 mg, 83% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (br, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 1H), 7,76 - 7,65 (m, 2H), 7,22 - 7,12 (m, 2Η), 6,93 (m, 1Η), 3,67 (s, 3Η), 3,45 (evidente q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,65 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 351 (Μ + H). HPLC 1,96 min.
Exemplo 50: 4-amino-N-propil-8-[2-(trifluorometil)fenil]- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolíno-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 2-triflurorometil-fenil-borônico (190 mg, 1,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (115 mg, 64 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,50 (br, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,66 - 7,50 (m, 2H), 7,41 (m, lh), 3,43 (quarteto evidente, J - 7,0 Hz, 2H), 1,63 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 375 (M + H). HPLC 2,05 min.
Exemplo 51: 4-amino-8-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-N-propil- cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 2-metóxi-5-cloro-fenil borônico (186 mg, 1,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (137 mg, 77 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (br, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 3,45 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,65 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 371 (Μ + H). HPLC 2,00 min.
Exemplo 52: 4-amino-N-propil-8-(4-piridil)cinolino-3- carboxamida
Usando o método C, 4-amino-8-iodo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (178 mg, 0,500 mmol) 4-(tributilestanil)piridina (220 mg, 0,600 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (47 mg, 30 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,75 (m, 2H), 8,54 (br, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,86 - 7,72 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 3,47 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 308 (Μ + H) HPLC 1,47 min.
Exemplo 53: 4-amino-8-(2,5-diclorofenil)-N-propil-cinolino- 3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 2,5-dicÍoro-fenÍíborônÍco (190 mg, 1,00 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (85 mg, 47 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,52 (br, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 2H), 7,48 - 7,31 (m, 3H), 3,45 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,65 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 375 (Μ + H). HPLC 2,24 min.
Exemplo 54: 4-amino-8-(2,5-difluorofenil)-N-propil-cinolino- 3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 2,5-difluoro-fenilborônico (160 mg, 1,00 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (116 mg, 70 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (br, 1H), 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,83 - 7,69 (m, 2H), 7,27 - 7,05 (m, 3H), 3,46 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,74 - 1,59 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 343 (Μ + H). HPLC 2,01 min.
Exemplo 55: 4-amino-8-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-N-propil- cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (212 mg, 1,020 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (123 mg, 82 % de rendimento) como um sólido branco.
1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,55 (br, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 1H), 7,75 -,60 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,49 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,71 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 311 (Μ + H). HPLC 1,56 min.
Exemplo 56: 4-amino-8-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-N-propil- cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 2-fluoro-3-metóxi- fènilborônico (170 mg, 1,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (99 mg, 57 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,55 (br, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,83 - 7,69 (m, 2H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,45 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,65 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 355 (Μ + H). HPLC 1,74 min.
Exemplo 57: 4-amino-8-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-N- propil-cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (200 mg, 0,647 mmol) e l,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (288 mg, 1,297 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (45 mg, 21 % de rendimento) como um sólido branco.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (br, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,47 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,67 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 325 (Μ + H). HPLC 1,55 min.
1,3-dimetil/-5-(4,4,5,5-tetrametil/-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH- pirazol
Este precursor foi preparado de acordo com o método de A.V. Ivanchatchenko como descrito no Journal of Heterocyclic Chemistry (2004) vol, 41 p. 931
Exemplo 58: 4-amino-8-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N- propil-cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 2-fluoro-5-(trifluorometil) fenilborônico (208 mg, 1,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (148 mg, 78 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,52 (br, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,83 - 7,67 (m, 4H), 7,32 (m, 1H), 3,46 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,66 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 393 (Μ + H). HPLC 2,30 min.
Exemplo 59: 4-amino-8-(2-fluoro-5-metil-fenil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 2-fluoro-5-metil-fenil borônico (154 mg, 1,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (127 mg, 77 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (br, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,81 - 7,68 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,24 -7,17 (m, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 3,45 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,65 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 339 (Μ + H). HPLC 1,86 min.
Exemplo 60: 4-amino-842-fluoro-4-metil-fenil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A,4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 2-fluoro-4-metil-fenil borônico (154 mg, 1,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (141 mg, 86 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN. (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (br, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,81 - 7,69 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,24 -7,16 (m, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 1H), 3,45 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,65 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 339 (Μ + H). HPLC 1,86 min. Exemplo 61: 4-amino-8-(5-fluoro-2-metil-fenil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 5-fluoro-2-metil-fenil borônico (154 mg, 1,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (142 mg, 86 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,53 (br, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,77 - 7,63 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,07 - 6,97 (m, 2H), 3,45 ( quarteto evidente, J - 7,0 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,65 (sexteto evidente, J - 7,0 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 339 (Μ + H). HPLC 1,77 min.
Exemplo 62: 4-amino-8-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 4-fluoro-2-metóxi-fenil borônico (170 mg, 1,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (143 mg, 83 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,55 (br, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 6,83 - 6,72 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,45 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,65 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS APCI, m/z = 355 (Μ + H). HPLC 1,66 min.
Exemplo 63: 4-amino-8-(3-fluoro-4-metóxi-fenil)-N-propil- cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 3-fluoro-4-metóxi-fenil-borônico (170 mg, 1,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (135 mg, 78 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,57 (br, 1H), 7,88 - 7,66 (m, 3H), 7,52 - 7,41 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,47 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,67 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 355 (Μ + Η). HPLC 1,76 min. Exemplo 64: 4-amino-8-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-N-propil- cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 2-fluoro-6-metóxi-fenil-borônico (170 mg, 1,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (73 mg, 42 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (br, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,44 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,64 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 355 (Μ + H). HPLC 1,68 min.
Exemplo 64A: Síntese em Larga Escala de 4-amino-8-(2- fluoro-6-metóxi-fenil)-N-propilcinolino-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 173</formula>
Um frasco de 2 litros, de 3 bocas equipado com um condensador de refluxo, agitador mecânico, e 250 ml funil de adição foi carregado com 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3-carboxamida (36,80 g, 119,09 mmol), ácido 2-fluoro-6-metóxi-fenilborônico (60,70 g, 357,06 mmol), e Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (7,40 g, 9,06 mmol) sob argônio na temperatura ambiente, um vácuo suave foi aplicado e aparelho foi retro-enchido com Argônio duas vezes. Tetraidrofurano (515 ml, anidro) e isopropanol (147 ml, anidro) foram adicionados e a suspensão vermelha resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. Uma solução de carbonato de sódio (57,0 g, 537,7 mmol) em água (220 ml) foi adicionada rapidamente através do funil de adição e a mistura resultante imediatamente colocada a um banho pré aquecido a 80 °C. Depois de 90 minutos o refluxo (temperatura interna observada a 65° C), a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celite sustentada em um funil de vidro sinterizado coberto com Carbono descolorizante Norite (30 g). Os sais residuais e torta de filtro foram lavados com 4:1 (v/v) THF: isopropanol até que nenhum material adicional pudesse ser detectado o eluente pela TLC (gel de sílica, 1:1 (v/v) hexanos: acetato de etila, Detecção de UV, Rf= 0,25). A solução vermelha escura foi concentrada a um pequeno volume sob pressão reduzida e depois diluída com acetato de etila (250 ml). A fase orgânica foi separada e fase aquosa extraída com acetato de etila (2 χ 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e depois concentradas sob pressão reduzida. Os resíduos foram passados através de uma pequena almofada de gel de sílica em um funil de vidro sinterizado lavado com acetato de etila até que mais nenhum material fosse detectado no eluente. A solução foi evaporada para produzir o produto bruto como um sólido espumoso marrom avermelhado. Este material foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica usando um gradiente de 40 a 50 % de acetato de etila em hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi precipitado a partir de diclorometano pela adição de hexanos na temperatura ambiente. A recristalização deste material a partir de etanohágua 1:1 (v/v quente) produziu o composto título como cristais branco amarelados (32,78 g, 78 % de rendimento). O composto título adicional (4,30 g, 10 % de rendimento) foi isolado pelo processamento dos resíduos a partir dos líquidos de cristalização através de um trabalho extrativo de ácido-base.
1H RMN (500,3 MHz, CDCl3) δ 8,54 (br, 1H), 7,90 (dd, J = 8, 1Hz, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,44 (qd, J = 7, 1Hz, 2H), 1,64 (sexteto evidente, J = 7Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7Hz, 3H). Os prótons de 4-amino não foram observáveis nos espectros de RMN de próton relatados registrados a 30° C devido à ampliação severa na linha de partida. Estes prótons podem ser claramente observados registrando- se o espectro a -20° C. HRMS (Ci9Hi9FN4O2) Calculado = 355,1570, Observado = 355,1531. HPLC 1,68 min.
E descoberto que o composto título pode ser separado em dois atropisômeros usando a Cromatografia de Fluído Supercrítico. No geral, no CO2 supercrítico modificado com metanol, estes atropisômeros são estáveis e por este motivo são separáveis em um suporte quiral. Entretanto, em meio aquoso e meio aquoso ácido, em particular, a inter-conversão de atropisômeros é enormemente facilitada.
4-Amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3-carboxamida Preparado de acordo com o método descrito na patente US 4.886.800 exemplo 35a.
Exemplo 65: 4-amino-8-(2-fluoro-5-metóxi-fenil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 2-fluoro-5-metóxi-fenil borônico (170 mg, 1,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (142 mg, 83 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (br, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,82 - 7,69 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,02 - 6,89 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,45 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,66 (sexteto evidente, J - 7,0 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 355 (Μ + H). HPLC 1,78 min.
Exemplo 66: 4-amino-8-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-N-propil- cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 5-fluoro-2-metóxi-fenil-borônico (170 mg, 1,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (140 mg, 81 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (br, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 2H), 7,14 - 7,04 (m, 2H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,45 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2Η), 1,65 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 355 (Μ + H). HPLC 1,67 min.
Exemplo 67: 4-amino-8-(4-metóxifenil)-N-propil-cinolino-3-
carboxamida
Usando o método F, 4-amino-8-iodo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (178 mg, 0,50 mmol) e ácido 4-metóxifenilborônico (303 mg, 2,00 mmol) foram reagidos (refluxo de 14 horas) para produzir o composto título (118 mg, 70 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,58 (bm, 1H), 7,69 - 7,83 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,87 (s, 3 H), 3,45 (evidente q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,65 (sexteto evidente, J = 7,4 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
MS APCI, m/z = 337 (Μ + H) HPLC 1,71 min.
Exemplo 68: 4-amino-8-(4-fluorofenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida
Usando o método F, 4-amino-8-iodo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (178 mg, 0,50 mmol) e ácido 4-fluorofenilborônico (280 mg, 2,00 mmol) foram reagidos (refluxo de 24 horas) para produzir o composto título (76 mg, 47 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 88,56 (bm, 1H), 7,86 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,80 (m, 4H), 7,19 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,45 (evidente q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,67 (sexteto evidente, J = 7,4 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
MS APCI, m/z = 325 (Μ + H) HPLC l,74min.
Exemplo 69: 4-amino-N-propil-8-[4-(trifluorometóxi)fenil]- cinolino-3 -carboxamida
Usando o método F, 4-amino-8-iodo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (178 mg, 0,42 mmol) e ácido 4-trifluorometilfenilborônico (347 mg, 1,68 mmol) foram reagidos (refluxo de 16 horas) para produzir o composto título (119 mg, 73 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 68,56 (bs, 1H), 7,90 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,82 (m, 4Η), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,45 (evidente q, J = 6,8 Hz5 2H), 1,67 (sexteto evidente, J = 7,3 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 391 (Μ + H) HPLC 2,21 min. Exemplo 70: 4-amino-N-propil-8-[3-(trifluorometóxi)fenil]- cinolino-3-carboxamida
Usando o método F, 4-amino-8-iodo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (178 mg, 0,42 mmol) e ácido 3-trifluorometilfenilborônico (347 mg, 1,68 mmol) foram reagidos (refluxo de 16 horas) para produzir o composto título (94 mg, 57 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (bs, 1H), 7,90 (d, J = 8,3, 1H), 7,71 - 7,81 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,9, 1H), 7,49 - 7,57 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 3,47 (evidente q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,67 (sexteto evidente, J = 7,3 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 391 (Μ + H) HPLC 2,20 min.
Exemplo 71: 4-amino-8-(6-metóxi-3-piridil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,49 mmol) e ácido (6-metoxipiridin-3-il) borônico (153 mg, 1,00 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (117 mg, 72 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,55 (bs, 1H), 8,43 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 - 7,81 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,46 (evidente q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,67 (sexteto evidente, J = 7,2 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 338 (Μ + H) HPLC 1,73 min.
Exemplo 72: 4-amino-8-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (125 mg, 0,40mmol) e ácido (4-metóxi-3,5-dimetilfenil) borônico (144 mg, 0,80 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (121 mg, 82 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,57 (bs, 1H), 7,66 - 7,85 (m, 3H), 7,32 (s, 2 H), 3,78 (s, 3H), 3,46 (evidente q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,36 (s, 6 H), 1,67 (sexteto evidente, J = 7,2 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 365 (Μ + H) HPLC 2,08 min.
Exemplo 73: 4-amino-8-(4-metóxi-3-metil-fenil)-N-propil- cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (125 mg, 0,40mmol) e ácido (4-metóxi-3-metilfenil) borônico (133 mg, 0,80 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (105 mg, 75 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,59 (bs, 1H), 7,76 - 7,82 (m, 2H), 7,67 - 7,72 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,2, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,46 (evidente q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), l,67(sexteto evidente, J = 7,2 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 351 (Μ + H) HPLC 1,88
Exemplo 74: 4-amino-8-(2-fluoro-4-metóxi-fenil)-N-propil- cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (125 mg, 0,40mmol) e ácido (2-fluoro-4-metóxifenil) borônico (136 mg, 0,80 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (93 mg, 66 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (bs, 1H), 7,88 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,69 - 7,77 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 - 6,86 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,45 (evidente q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,65 (sexteto evidente, J = 7,2 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 355 (Μ + H) HPLC 1,79 min.
Exemplo 75: 4-amino-8-(6-metilpiridin-3-il)-N-propilcinolino- 3-carboxamida
Usando o método C, 4-amino-8-iodo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (178 mg, 0,500 mmol) e 2-metil-5-(trimetilestanil)piridina (270 mg, 1,058 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (123 mg, 76 % de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,75 (bs, 1H), 8,55 (br, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,910 (m, 1H), 7,84 - 7,70 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 3,47 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,67 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
MS APCI, m/z = 322 (Μ + H). HPLC 1,41 min.
2-metil-5-(trimetilestanil)piridina
Preparado de acordo com o método descrito por Li et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1846-1856.
Exemplo 76: 4-amino-8-(4-metilpiridin-3-il)-N-propilcinolino- 3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido (4-metilpiridin-3-il)borônico (274 mg, 2,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (134 mg, 86 15 % de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,59 - 8,45 (m, 3H), 7,98 - 7,92 (m,lH), 7,80 - 7,66 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,1 l(s, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 322 (Μ + H). HPLC 1,27 min.
Exemplo 77: 4-amino-8-(5-metóxi-2-metilfenil)-N- propilcinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (150 mg, 0,485 mmol) e ácido 5-metóxi-2-metil-fenil borônico (125 mg, 1,000 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (125 mg, 73 % de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,55 (br, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,76 - 7,64 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,92 - 6,81 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,65 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z - 351 (Μ + H). HPLC 1,77 min.
Exemplo 78: 4-Amino-8-(2,4-dimetoxifenil)-7-fluoro-N- propilcinolino-3 -carboxamida
Esquema Sintético para Fabricar o Composto 78:
<formula>formula see original document page 180</formula>
Um frasco de 2 litros, de 3 bocas equipado com um agitador mecânico foi carregado com 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-propilcinolino-3- carboxamida (40,5 g, 108,2 mmol), DME (700 ml, anidro), e etanol (200 ml, absoluto). Um tubo de dispersão de nitrogênio foi provido na suspensão e a
PdCl2(PPh3)2 (7,6 g, 10 % em mol) foram adicionados. Depois de 5 minutos, ácido 2,4-dimetoxifenil borônico (39,4 g, 216,5 mmol) foi adicionado seguido por carbonato de césio (70,3 g, 216,5 mmol). O nitrogênio foi borbulhado através da suspensão por 5 minutos. A mistura foi aquecida até aproximadamente 80° C. DMErH2OiEtOH 7:3:2 adicional (340 ml) foi adicionado como o refluxo iniciado. A reação foi submetido a refluxo por 18 horas e depois esfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (1,5 L), e lavada com água (3 x 500 ml). A camada aquosas foram extraída com acetato de etila (3 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram agitadas por 1 hora com 40 g de DARCO, secadas em sulfato de sódio, e filtradas através de Celite. Os sólidos foram lavados com metanol em clorofórmio a 5 % (3 x 200 ml) e os filtrados concentrados a um sólido semi escuro. Este foi absorvido em 200 ml de metanol a 1 % em clorofórmio e aquecido para solubilizar o material. A solução foi dividida em duas porções. Cada porção foi filtrada através do papel de filtro pregueado de Whatman em uma coluna de gel de sílica a 330 g e eluída com acetato de etila a 5 % em mistura foi agitada até uma solução fosse obtida. Agua (300 ml) e diclorometano. (Nota: Algum catalisador sólido pareceu ser removido por intermédio do papel filtro.) As frações mais puras de cada coluna foram combinadas em 5 a 10 % de acetato de etila em diclorometano. A solução foi concentrada até aproximadamente 200 ml, diluída com hexano (200 ml), e deixada repousar na temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos resultantes foram isolados pela filtração, lavados com éter (3 vezes), e secados sob vácuo na temperatura ambiente para produzir o desejado produto (26,4 g, 63 %). 1H RMN (500,333 MHz, CDCl3) δ 8,51 (bs, 1H), 7,86 (dd, J = 9,4, 5,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,2, 1H), 6,66 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,44 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,64 (sexteto, J = 7,3 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 385 (Μ + H). HPLC: 2,61 min.
4-Amino-7-fluoro-8-iodo-N-propil-cinolino-3-carboxamida
A um frasco de 1 litro, de 3 bocas equipado com um agitador mecânico carregado com (2E)-2-ciano-2-[(3-fluoro-2-iodofenil)hidrazona]-N- propilacetamida (43,9 g, 117 mmol) em tolueno anidro (Aldrich, 600 ml) sob N2 foi adicionado às porções cloreto de alumínio (Aldrich, 46,8 g, 352 mmol) em 20 minutos. A mistura foi aquecida a 60° C com agitação vigorosa por 2 horas depois esfriada a -15° C. Acetato de etila (30 ml) foi cuidadosamente adicionado enquanto se mantém a temperatura interna entre 20 a 25° C. Acetato de etila adicional (900 ml) foi depois adicionado, seguido pela adição cuidadosa de sal de Rochelle (tartarato de sódio e potássio saturado aquoso, 500 ml). Na adição dos primeiros 50 ml, a temperatura subiu de 20 a 36° C. A reação foi aquecida com agitação a 60° C por 30 minutos. A camada aquosa conteve um precipitado branco espesso e a camada orgânica lentamente solubilizou o sólido amarelo amarronzado. (Nota: Se um sólido não branco (marrom/amarelo) ainda existiu na interface aquosa/orgânica, a extração quente foi repetida). A mistura foi colocada em um funil de separação e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada com sal de Rochelle (500 ml), lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar 38 g de produto levemente bruto (86,5 %). Outra purificação pela trituração com acetato de etila/ hexanos foi realizada quando apropriada. Uma amostra analiticamente pura foi obtida pela recristalização a partir de acetato de etila. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (br, 1H), 7,84 (dd, J = 5,3, 9,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,0, 9,2 Hz, 1H), 3,47 (evidente q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,68 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 375 (Μ + H). HPLC 2,13 min.
(2E)-2-Ciano-2-[(3-fluoro-2-iodofenil)hidrazonal-N- propilacetamida
Usando o procedimento esboçado na patente US 4.886.800 exemplo 89b substituindo cloridreto de 3-fluoro-2-iodoanilina (8,8 g, 32,5 mmol) no lugar de 2-iodoanilina, o composto título (2E)-2-ciano-2-[(3-fluoro- 2-iodofenil)hidrazona]-N-propilacetamida foi obtido como um sólido marrom claro (8,5 g, 70 % de rendimento). Uma amostra analiticamente pura foi obtida pela recristalização a partir de acetato de etila como um sólido cristalino amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 14,39, (s, 1H), 8,67 (bm, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 3,1 (evidente q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,53 (sexteto evidente, J = 7,4 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Cloridreto de 3-Fluoro-2-iodoanilina
A um frasco de fundo redondo de 1 litro, de 3 bocas provido com um agitador mecânico foi adicionado 3-fluoro-2-iodonitrobenzeno (3B Medical, 47,7 g, 179 mmol) e 500 ml de etanol absoluto. A esta solução agitada foi adicionado pó de ferro (malha 325, Aldrich, 30 g, 537 mmol) seguido pela adição às gotas de HCl concentrado (30 ml, 360 mmol). A temperatura interna subiu de 23 a —60°C na adição. O frasco foi provido com uma manta de aquecimento e aquecido com agitação vigorosa por 90 minutos. Depois esfriado na temperatura ambiente, Na2CO3 1 N (300 ml) foi adicionado seguido por EtOAc (200 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos e filtrada através de uma almofada de celite. O celite foi lavado com EtOAc (3 χ 150 ml). Os filtrados foram colocados em um funil de separação e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para reduzir o volume a -200 ml, colocada em um funil de separação, diluída com EtOAc (400 ml), o orgânico lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado até a secura. O produto bruto foi absorvido em éter (300 ml) e feito ácido até o pH 1 com HCl 2 M /éter (Aldrich). Depois de 1 hora, o sólido castanho foi isolado pela filtração (39,2 g, 80 %). As camadas aquosas acima foram extraídas com éter dietílico (300 ml), secadas em sulfato de sódio, combinadas com o filtrado da Ia safra, feito ácido até o pH 1, e isoladas como acima para dar sólido castanho adicional (9,0 g, 18 %) para um rendimento global de 98 %. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,06 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 5,73 (bm, 1H). MS APCI, m/z = 238 (Μ + H). HPLC 2,19 min.
E descoberto que o composto título pode formar atropisômeros isoláveis em certos solventes orgânicos (por exemplo, 25 a 35 % de metanol) na temperatura ambiente. Os dois atropisômeros do composto título podem ser isolados usando LC quiral. Entretanto, estes isômeros racemizarão rapidamente sob soluções aquosas neutras ou ácidas.
Exemplo 79: 4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-7-fluoro-N- propilcinolino-3 -carboxamida
O composto título foi preparado a partir de 4-amino7-fluoro-8- iodo-N-propilcinolino-3-carboxamida (200 mg, 0,535 mmol) e ácido 2,5- dimetoxifenil borônico (194 mg, 1,07 mmol) de acordo com o Método A. O sólido branco amarelado da cromatografia foi empastado em éter, filtrado e secado sob vácuo na temperatura ambiente para produzir o desejado produto (147 mg, 71 %). 1H RMN (300,132 MHz, CDCl3) δ 8,50 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, 9,3, 5,1 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,44 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,64 (sexteto, J - 7,3 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z 385 (M + H). HPLC 2,62 min.
Exemplo 80: 4-Amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-7- fluoro-N-propilcinolino-3-carboxamida
O composto título foi preparado a partir de 4-amino-7-flouro- 8-iodo-N-propilcinolino-3-carboxamida (220 mg, 58,8 mmol) e 2,4-dimetóxi- 5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (312 mg, 1,62 mmol) de acordo com o Método B para produzir um sólido branco (123 mg, 54 %). 1H RMN (300,132 MHz, CDCl3) δ 8,47 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 9,1, 5,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 9,2, 8,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,45 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,66 (sexteto, J = 7,3 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 387 (Μ + H). HPLC 1,87 min.
Exemplo 81: 4-Amino-N-etil-8-(4-metoxipiridin-3-il)cinolino- 3-carboxamida
O composto título foi preparado a partir de 4-amino-8-bromo- N-etil-cinolino-3-carboxamida (70,0 mg, 0,237 mmol) e ácido 4-metóxi-3- piridin borônico (153,0 mg, 0,3439 mmol) de acordo com o Método A exceto que a extração foi realizada com cloreto de metileno ao invés de acetato de etila e a coluna cintilante foi eluída com um gradiente de 10 a 60 % de metanol em diclorometano. O produto concentrado foi então recristalizado a partir de clorofórmio (com umas poucas gotas de metanol) e hexanos para produzir o composto título como um sólido amarelo (19,6 mg, 26 % de rendimento). H RMN (300,132 MHz, CDC13) δ 8,58 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,52 - 8,43 (bm, 1H), 8,46 (s, 1 H), 7,92 (quinteto evidente, J = 4,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 4,9, 0,9 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,53 (dq, J = 5,8, 7,3, Hz, 2H), 1,27 (t, J - 7,3 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 324 (Μ + H). HPLC 1,42 min.
Exemplo 82: 4-Amino-N-butil-8-(2,5-dimetoxifenil)cinolino- 3-carboxamida O composto título foi preparado a partir de 4-amino-8-bromo- N-butil-cinolino-3-carboxamida (100 mg, 0,31 mmol) e ácido 2,5- dimetoxifenila borônico (112,6 mg, 0,62 mmol) de acordo com o Método A para produzir um sólido branco (96,3 mg, 82 %). 1H RMN 300,132 MHz, CDCl3) δ 8,54 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,6, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,48 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,61 (quinteto, J = 7,2 Hz, 2H), 1,43 (sexteto, J - 7,3 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS APCI5 m/z = 381,2 (M + H). IIPLC 2,83 min.
Exemplo 83: 4-Amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-N-etilcinolino-3- carboxamida
O composto título foi preparado a partir de 4-amino-8-bromo- N-etil-cinolino-3-carboxamida (100,0 mg, 0,339 mmol) e ácido 2,5- dimetoxifenila borônico (123,3 mg, 0,678 mmol) de acordo com o Método A.
O sólido obtido depois da cromatografia foi lavado com éter dietílico e secado durante a noite a 40° C para produzir o composto título como um sólido branco fofo (64,4 mg, 54 % de rendimento). H RMN (300,132 MHz, CDCl3) δ 8,51 (bt, J = 5,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 6,97 - 6,91 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,52 (dq, J = 5,7, 7,3 Hz, 2H), 1,26 (t, J - 7,3 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 353 (Μ + H). I-IPLC 2,41 min.
Exemplo 84: 4-Amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-N-metilcinolino- 3-carboxamida
O composto título foi preparado a partir de 4-amino-8-bromo- N-metil-cinolino-3-carboxamida (20,0 g, 63,1 mmol) e ácido 2,5- climetoxifenila borônico (22,3 g, 122,4 mmol) de acordo com o Método B exceto que o carbonato de potássio foi usado como a base e tetraidrofurano:etanol:água (1:1:1) foram usados como o sistema de solvente.
A mistura de reação foi filtrada e os sólidos amarelos foram empastados em 10 % de metanol em clorofórmio e filtrados. Os filtrados combinados foram concentrados a um sólido, empastados em acetato de etila quente, e filtrados. Os sólidos combinados foram ainda purificados em gel de sílica usando metanol em clorofórmio a 5 % como o eluente. Uma cristalização final a partir de acetato de etila sob refluxo seguida por secagem sob alto vácuo a 45° C produziu o composto título como um sólido amarelo claro (12,65 g, 59 %). 1H RMN (500,333 MHz, DMSO) δ 9,07 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H). MS APCI, m/z = xx (M + H). HPLC 2,23 min. MP = 279,1-279,8.
Exemplo 85: 4-Amino-N-butil-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5- il)cinolino-3 -carboxamida
O composto título foi preparado a partir de 4-amino-8-bromo- N-butilcinolino-3-carboxamida (200,0 mg, 0,62 mmol) e 2,4-dimetóxi-5- (4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (987,9 mg, 3,72 mmol) de acordo com o Método B para produzir um sólido branco (162,1 mg, 69 %). 1H RMN (300,132 MHz, CDCl3) δ 8,49 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 3H), 4,07 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,50 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,63 (quinteto, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (sexteto, J = 7,4 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 311). MS APCI, m/z = 383,1 (Μ + H). HPLC 2,52 min.
Exemplo 86: 4-Amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N- etilcinolino-3-carboxamida
O composto título foi preparado a partir de 4-amino-8-bromo- N-etil-cinolino-3-carboxamida (200,0 mg, 0,678 mmol) e éster de pinacol do ácido 2,4-dimetóxiprimidino-5-borônico (363,1 mg, 1,362 mmol) de acordo com o Método B exceto que a reação foi aquecida até 90° C para dissolver completamente os materiais de partida. Depois de 4 horas, mais éster de pinacol do ácido 2,4-dimetóxiprimidino-5-borônico (363,1 mg, 1,362 mmol) foi adicionado e a reação foi submetido a refluxo durante a noite. Uma terceira adição de éster de pinacol do ácido 2,4-dimetoxiprimidino-5-borônico (363,1 mg, 1,362 mmol) e um adicional de 5 % em mol tetracis(trifenilfosfino) paládio (0) foram requeridos para forçar a reação até a conclusão. A reação foi depois trabalhada como descrito no Método B usando diclorometano ao invés de acetato de etila para a extração e da cristalização do material obtido a partir da coluna cintilante de clorofórmio/hexanos para produzir o composto título como um sólido branco (89,5 mg, 37 %). 1H RMN (300,132 MHz, CDCl3) δ 8,47 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,70 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,53 (dq, J = 5,7, 7,3 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 3 54 (Μ + H). HPLC 2,07 min.
Exemplo 87: Alilamida do ácido 4-amino-8-(2,5- dimetoxifenil)-cinolino-3-carboxílico
O composto título foi preparado a partir de alilamida do ácido 4-amino-8-bromo-cinolino-3-carboxílico (273 mg, 0,89 mmol) e ácido 2,5- dimetoxifenil borônico (201,1 mg, 1,11 mmol) de acordo com o Método A para produzir um sólido branco amarelado (105 mg, 32 %). 1H RMN (300,132 MHz, CDCl3) δ 8,64 (bs, 1H), 7,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 6,96 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,93 (d, J - 1,8 Hz, 1H), 6,00 - 5,88 (m, 1H), 5,29 (dq, J - 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,17 (dq, J = 10,2, 1,4 Hz, 1H), 4,12 (tt, J = 5,7, 1,6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,64 (s, 3H). MS APCI, m/z = 365 (Μ + H). HPLC 1,76 min.
Exemplo 88: 4-Amino-N-(ciclopropilmetil)-8-fenil-cinolino-3- carboxamida
A uma suspensão de 2-(bifenil-2-il-hidrazono)-2-ciano- Nciclopropilmetilacetamida (1,9 g, 6,0 mmol) em tolueno anidro (30 ml) foi adicionado cloreto de alumínio (1,72 g, 13,0 mmol). A mistura foi aquecida a 70° C por 1 hora, esfriada até a temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila (150 ml). Água foi adicionada às gotas até que mais nenhum precipitado se formou. Hidróxido sódio aquoso a 10 % (150 ml) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 10% de hidróxido de sódio (100 ml), água (100 ml), e salmoura (100 ml) e secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada a um semi-sólido. O material foi dissolvido em clorofórmio e purificado em gel de sílica para dar 500 mg do material que foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexanos e depois a partir de tolueno quente (duas vezes) para produzir o produto puro como um sólido (117 mg, 6,2 %). 1H RMN (500,133 MHz, CDCl3) δ 9,23 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 9,13 (bs, 1H), 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (bs, 1H), 7,86 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,81 (td, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,43 (td, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 0,45 (dd, J = 6,5, 1,5 Hz, 2H), 0,29 (d, J = 4,4 Hz, 2H). MS APCI, m/z = 319(M + H). HPLC 1,83 min.
Exemplo 89: 4-Amino-8-(m-tolil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida
O composto título foi preparado a partir de 4-amino-8-bromo- N-propil-cinolino-3-carboxamida (450 mg, 1,46 mmol) e ácido 3-metilfenil borônico (408 mg, 3,00 mmol) de acordo com o Método A para produzir um sólido branco amarelado (321 mg, 69 %). 1H RMN (300,132 MHz, CDCl3) δ 8,58 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,1, 7,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,46 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,67 (sexteto, 7,3 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 321 (Μ + H). HPLC 1,90 min.
Exemplo 90: Propilamida do ácido 4-Amino-8-(2-fluoro-6- metilpiridin-3-il)-cinolino-3-carboxílico
O composto título foi preparado a partir de 4-amino-8-bromo- N-propil-cinolino-3-carboxamida (300,0 mg, 0,97 mmol) e ácido 2-fluoro-6- metilpiridino-3-borônico (426,7 mg, 2,75 mmol) de acordo com o Método A para produzir um sólido branco (124,2 mg, 38 %). 1H RMN (300,132 MHz, CDCl3) δ 8,53 (bs, 1Η), 7,94 (t, J = 1,4 Hz, 1Η), 7,92 (dt, J = 8,6, 1,4 Hz, 1Η), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1Η), 7,83 (dt, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 7,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 3,46 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,66 (sexteto, J = 7,3 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 340 (Μ + H). HPLC 2,28 min.
Exemplo 91: Propilamida do ácido 4-Amino-7-fluoro-8-(5- fluoro-2-metoxifenil)-cinolino-3-carboxílico
O composto título foi preparado a partir da 4-amino-7-fluoro- 8-iodo-N-propilcinolino-3-carboxamida (200,0 mg, 0,53 mmol) e do ácido 2- fluoro-5-metoxifenil borônico (181,7 mg, 1,07 mmol) de acordo com o Método A para produzir um sólido cristalino amarelo (111,0 mg, 56 %). 1H RMN (300,132 MHz, CDCl3) δ 8,49 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 9,3, 5,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 6,98 (dd, J - 9,1, 4,5 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,44 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,64 (sexteto, J = 7,3 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz5 3H). MS APCI, m/z = 373 (Μ + H). HPLC 2,66 min.
Exemplo 92: Propilamida do ácido 4-Amino-8-(2-cloro-5- metoxifenil)-7-fluoro-cinolino-3- carboxílico
O composto título foi preparado a partir de 4-amino-7-fluoro- 8-iodo-N-propilcinolino-3-carboxamida (250 mg, 0,67 mmol) e ácido 2-cloro- 5-metoxifenila borônico (279 mg, 1,50 mmol) de acordo com o Método A para produzir um sólido (181 mg, 72 %). 1H RMN (500,333 MHz, CDCl3) δ 8,41 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 9,1, 5,1 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 6,9, 2,7 Hz, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,44 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,65 (sexteto, J = 7,2 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 389/391 (Μ + H). HPLC 2,13 min.
Exemplo 93: 4-amino-N-ciclopropil-8-(2,6-dimetoxipiridin-3- il)-cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-ciclopropil-cinolino- 3-carboxamida (143 mg, 0,47 mmol) e ácido 2,6-dimetoxipiridino-3-borônico (170 mg, 0,94 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (132 mg, 77 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 0,70(m, 4H). MS APCI, m/z = 366.
Exemplo 94: 4-amino-N-ciclopropil-8-(2-metóxi-5-metil- fenil)cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-ciclopropil-cinolino- 3-carboxamida (143 mg, 0,47 mmol) e ácido 2-metóxi-5-metilfenilborônico (155 mg, 0,94 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (120 mg, 74 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (d, J - 4,9 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 228 (s, 3H), 0,70 (m, 4H). MS APCI, m/z = 349.
Exemplo 95: 4-amino-N-ciclopropil-8-(2,4- dimetoxifenil)cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-ciclopropil-cinolino- 3-carboxamida (143 mg, 0,47 mmol) e ácido 2,4-dimetoxifenil-borônico (171 mg, 0,94 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (136 mg, 80 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (ad, J = 7,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,59 (ad, J = 8,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 0,70 (m,4H). MS APCI, m/z = 365.
Exemplo 96: 4-amino-N-ciclopropil-8-(2,4-dimetoxipirimidin- 5-il)-cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-ciclopropil-cinolino- 3-carboxamida (143 mg, 0,47 mmol) e ácido 2,4-dimetóxi-pirimidino-5- borônico (171 mg, 0,94 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (133 mg, 78 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,51 (bm, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,89 (a dd, J = 2,3, 7,4 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 0,88 (m, 2H), 0,65 (m, 2H).
MS APCI, m/z - 367, HPLC 2,07 min
Exemplo 97: 4-amino-N-ciclopropil-8-(2,5- dimetoxifenil)cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-ciclopropil-cinolino- 3-carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 2,5-dimetóxi-fenilborônico (118 mg, 0,65 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (101 mg, 85 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (bm, 1H), 7,85 (a dd, J = 2,2, 7,6 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 0,88 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). MS APCI, m/z = 365, HPLC 2,42 min.
Exemplo 98: 4-amino-N-etil-8-(2-fluoro-6-metóxi- fenil)cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-etil-cinolino-3- carboxamida e ácido 2-fluoro-6-metóxi-fenilborônico foram reagidos para produzir o composto título como um sólido branco amarelado. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,50 (br, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 341 (M + H).
Exemplo 99: 4-amino-7-fiuoro-8-(2-fiuoro-6-metóxi-fenil)-N- propil-cinolino-3-carboxamida
Usando o método G, 4-amino-8-bromo-7-fiuoro-N-propil- cinolino-3-carboxamida e ácido 2-fluoro-6-metóxi-fenil-borônico foram reagidos para produzir o composto título como um sólido branco. Ή RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (br, 1H), 9,06 (m, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,32 (br, 1Η), 7,76 (m, 1Η), 7,50 (m, 1Η), 7,02 (m, 1Η), 6,94 (m, 1Η), 3,68 (s, 3Η), 3,31 - 3,25 (m, 2Η), 1,57 (m, 2Η), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3Η). MS APCI, m/z = 373 (Μ + Η).
Exemplo 100: 4-amino-7-ciano-8-(2,4-dimetoxifenil)-N- propil-cinolino-3 -carboxamida
Usando o método G, 4-amino-8-bromo-7-cian-N-propil- cinolino-3-carboxamida e ácido 2,4-dimetoxifenil-borônico foram reagidos para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,51 (br, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 1,64 (sexteto evidente, 2H), 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 392 (Μ + H).
Exemplo 101: 4-amino-N-ciclobutil-8-(2-fluoro-6- metóxifenil)cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-ciclobutil-cinolino- 3-carboxamida (145 mg) e ácido 2-fluoro-6-metóxi-fenil-borônico (191 mg) foram reagidos para produzir o composto título (32 mg) como sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 (d, 1H), 8,44 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,26 - 2,10 (m, 4H), 1,72 - 1,62 (m, 2H). MS APCI, m/z = 367 (Μ + H).
Exemplo 102: 4-amino-N-ciclopropil-8-(2-fluoro-6- metoxifenil)-cinolino-3-carboxamida
Usando o método H, 4-amino-8-bromo-N-ciclopropil-cinolino- 3-carboxamida (120 mg, 0,39 mmol) e ácido 2-fluoro-6-metóxi-fenilborônico (250 mg, 1,47 mmol) foram reagidos (submetidos a refluxo 2 horas). Depois da purificação o composto título (82 mg, 60 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,52 (bm, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,36 (q evidente, J = 7,0 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 0,85 (m, 2H), 0,63 (m, 2H). MS APCI, m/z = 353 (M + H) HPLC 1,74 min. Exemplo 103: 4-amino-8-(2-cloro-6-metóxi-fenil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método G, 4-amino-8-bromo-N-propil-cinolino-3- carboxamida (600 mg) e ácido 2-cloro-6-metóxi-fenilborônico (1051 mg) foram reagidos para produzir o composto título (263 mg) como um sólido branco amarelado. 1H RMN (300 MHzj CDCl3) δ 8,55 (br, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,79 - 7,65 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,44 (quarteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 1,64 (sexteto evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS APCI, m/z - 371 (Μ + H) HPLC 1,86 min.
Exemplo 104: 4-amino-7-fluoro-8-(2-fluoro-3-metoxifenil)-N- propil-cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-propil- cinolino-3-carboxamida (250 mg, 0,67 mmol) e ácido (2-fluoro-3- metoxifenil)borônico (193,4 mg, 1,136 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (72,0 mg, 29 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,49 (bs, 1H), 7,94 (dxd, J = 4,9 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,03 - 7,10 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,44 (q, J = 6,7 Hz, J - 13,4 Hz, 2H), 1,64 (sexteto evidente, J = 7,3 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 373 (M + H) HPLC 2,72 min.
Exemplo 107: 4-amino-7-fluoro-8-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- N-propil-cinoline3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-propil- cinolino-3-carboxamida (250 mg, 0,67 mmol) e ácido (2-metóxi-4- fluorofenil)borônico (227,1 mg, 1,336 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (131,7 mg, 53 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,49 (bs, 1H), 7,89 (dxd, J = 5,5 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 7,52 (tripleto evidente, J = 8,9 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,82 (dxd, J = 2,4 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 6,79 (dxd, J = 2,4 Hz, J = 12,8 Hz5 1H), 3,72 (s, 3H), 3,44 (q, J = 6,7 Hz, J = 13,4 Hz, 2H), 1,64 (sexteto evidente, J = 7,3 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 373 (M + H) HPLC 2,70 min.
Exemplo 108: 4-amino-7-fluoro-8-(2-fluoro-4-metoxifenil)-N- propil-cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-propil- cinolino-3-carboxamida (250,0 mg, 0,67 mmol) e ácido (2-fluoro-4- metoxifenil)borônico (227,1 mg, 1,336 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (165,4 mg, 67 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,51 (bs, 1H), 7,90 (dxd, J = 5,5 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 (tripleto evidente, J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (dxd, J = 2,4 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 6,80 (dxd, J = 2,4 Hz, J = 11,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,44 (q, J = 6,7 Hz, J = 12,8 Hz, 2H), 1,65 (sexteto evidente, J = 7,3 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS APCI, m/z - 373 (Μ + H) HPLC 2,78 min.
Exemplo 110: 4-amino-7-fluoro-8-(2-metil-5-fluorofenil)-N- propil-cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-propil- cinolino-3-carboxamida (300 mg, 0,80 mmol) e ácido (2-metil-5- fluorofenil)borônico (246,8 mg, 1,60 mmol) foram reagidos para produzir o composto título (164,7 mg, 58 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,48 (bs, 1H), 7,93 (dxd, J - 5,3 Hz, J = 9,4 Hz, 1H), 7,54 (t evidente, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (dxd, J = 5,6 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99 - 7,09 (m, 2H), 3,44 (q evidente, J = 7,0 Hz, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,64 (sexteto evidente, J - 7,4 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 357 (Μ + H) HPLC 2,78 min.
Exemplo 113: 4-amino-7-fluoro-8-(2,5-difluorofenil)-N- propil-cinolino-3 -carboxamida Usando o método B, 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-propil- cinolino-3-carboxamida (150 mg, 0,40 mmol) e ácido (2,5-difluorofenil)- borônico (519,0 mg, 3,29 mmoles) foram reagidos para produzir o composto título (50,5 mg, 35 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,48 (bs, 1H), 7,96 (dxd, J = 5,3 Hz, J = 9,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,13 - 7,23 (m, 3H), 3,45 (q evidente, J = 6,9 Hz, J = 13,1 Hz, 2H), 1,65 (sexteto evidente, J = 7,3 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS APCI, m/z = 361 (Μ + H) HPLC 2,98 min.
Exemplo 124: 4-amino-N-ciclobutil-7-fluoro-8-(2-metóxi-5- metilfenil)-cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-7-fluoro-N-ciclobutil- cinolino-3-carboxamida (175 mg) e ácido 2-metóxi-5-metil-fenilborônico (187 mg) foram reagidos para produzir o composto título (128 mg) como sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (d, 1H), 8,50 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 - 2,10 (m, 4H), 1,72 - 1,62 (m, 2H). MS APCI, m/z = 381 (M + H).
Exemplo 125: 4-amino-N-ciclobutil-7-fluoro-8-(5-fluoro-2- metóxifenil)cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-7-fluoro-N-ciclobutil- cinolino-3-carboxamida (175 mg) e ácido 5-fluoro-2-metóxi-fenil-borônico (191 mg) foram reagidos para produzir o composto título (141 mg) como sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (d, 1H), 8,53 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,26 - 2,10 (m, 4H), 1,72 - 1,62 (m, 2H). MS APCI, m/z = 3 85 (Μ + H).
Exemplo 128: 4-amino-N-ciclobutil-8-(2,4-dimetoxifenil)-7- fluoro-cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-7-fluoro-N-ciclobutil- cinolino-3-carboxamida (175 mg) e ácido 2,4-dimetóxi-fenil-borônico (205 mg) foram reagidos para produzir o composto título (133 mg) como sólido branco. 1H RMN (500 MHz5 DMSO-dó) δ 9,20 (d, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,26 - 2,10 (m, 4H), 1,72 - 1,62 (m, 2H). MS APCI, m/z = 397 (Μ + H).
Exemplo 130: 4-amino-N-ciclobutil-8-(2,4-dimetoxipirimidin- 5-il)-7-fluorocinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-7-fluoro-N-ciclobutil- cinolino-3-carboxamida (175 mg) e ácido 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il- borônico (207 mg) foram reagidos para produzir o composto título (88 mg) como sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (d, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,26 - 2,10 (m, 4H), 1,72 - 1,62 (m, 2H). MS APCI, m/z = 399 (Μ + H).
LExemplo 131: 4-amino-N-ciclobutil-8-(2,6-dimetoxipiridin-3- il)-7-fluorocinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-7-fluoro-N-ciclobutil- cinolino-3-carboxamida (175 mg) e ácido 2,6-dimetoxipiridin-3-il-borônico (206 mg) foram reagidos para produzir o composto título (122 mg) como sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (d, 1H), 8,50 (m, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,26 - 2,10 (m, 4H), 1,72 - 1,62 (m, 2H). MS APCI, m/z = 398 (Μ + H).
Exemplo 139: 4-amino-N-ciclobutil-8-(2-metóxi-5-metil-fenil- cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-ciclobutil-cinolino- 3-carboxamida (145 mg) e ácido 2-metóxi-5-metil-fenil-borônico (186 mg) foram reagidos para produzir o composto título (94 mg) como sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 - 2,10 (m, 4H), 1,72 - 1,62 (m, 2H). MS APCI, m/z = 363 (Μ + Η).
Exemplo 142: 4-amino-N-ciclobutil-8-(4-metoxipiridin-3- il)cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-ciclobutil-cinolino- 3-carboxamida (145 mg) e ácido 4-metoxipiridin-3-il-borônico (172 mg) foram reagidos para produzir o composto título (31 mg) como sólido branco. 1H RMN. (500 MHz5 DMSO-d6) δ 9,24 (d, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,26 - 2,10 (m, 4H), 1,72 - 1,62 (m, 2H). MS APCI, m/z = 350 (Μ + H).
Exemplo 147: 4-amino-N-ciclobutil-8-(3,5- dimetilfenil)cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-ciclobutil-cinolino- 3-carboxamida (145 mg) e ácido 3,5-dimetilfenil-borônico (169 mg) foram reagidos para produzir o composto título (59 mg) como sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,31 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,26 - 2,10 (m, 4H), 1,72 - 1,62 (m, 2H). MS APCI, m/z = 347 (Μ + H).
Exemplo 154: 4-amino-8-(4-clorofenil)-N-ciclobutil-cinolino- 3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-ciclobutil-cinolino- 3-carboxamida (145 mg) e ácido 4-clorofenil-borônico (176 mg) foram reagidos para produzir o composto título (112 mg) como sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,31 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 2,26 - 2,10 (m, 4H), 1,72 - 1,62 (m, 2H). MS APCI, m/z = 353 (Μ + H).
Exemplo 156: 4-amino-N-ciclopropil-8-(2-fluoro-6- metilpiridin-3 -il)cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-ciclopropil-cinolino- 3-carboxamida (61 mg, 0,20 mmol) e ácido 2-fluoro-6-metilpiridino-3- borônico (62 mg, 0,36 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (41 mg, 60 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,52 (bm, 1H), 7,92 (a t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,75 (a t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (a d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 0,88 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). MS APCI, m/z = 338, HPLC 2,17 min.
Exemplo 157: 4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(5-fluoro-6- metóxi-piridin-3-il)cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-ciclopropil- cinolino-3-carboxamida (175 mg, 0,48 mmol) e ácido 5-fluoro-6- metoxipiridino-3-borônico (162 mg, 0,96 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (106 mg, 61 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,48 (bm, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,92 (a dd, J = 5,2, 9,0 Hz, 1H), 7,65 (a d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,56 (a t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 0,88 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). MS APCI, m/z = 372, HPLC 2,59 min.
Exemplo 158: 4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(2- metoxipiridin-3 -il)-cinolina-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-ciclopropil- cinolino-3-carboxamida (188 mg, 0,50 mmol) e ácido 2-metoxipiridino-3- borônico (155 mg, 1,01 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (110 mg, 62 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,48 (bm, 1H), 8,29 (a d, 5,0 Hz, 1H), 7,91 (a dd, 5,2, 9,2 Hz, 1H), 7,67 (a d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,56 (a t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,05 (a dd, J = 5,0, 7,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 0,88 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). MS APCI, m/z = 354, HPLC 2,23 min.
Exemplo 159: 4-amino-N-ciclopropil-8-(4-metilpiridin-3- il)cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-ciclopropil-cinolino- 3-carboxamida (143 mg, 0,47 mmol) e ácido 4-metilpiridino-3-borônico (128 mg, 0,94 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (96 mg, 64 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,50 (bm, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,95 (a d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (d evidente, J = 7,0 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 0,88 (m, 2H), 0,62 (m, 2H). MS APCI, m/z = 320, HPLC 1,55 min.
Exemplo 160: 4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(4- metilpiridin-3 -il)cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-ciclopropil- cinolino-3-carboxamida (178 mg, 0,48 mmol) e ácido 4-metilpiridino-3- borônico (150 mg, 0,96 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (100 mg, 62 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1H), 8,46 (bm, 1H), 7,99 (a dd, J = 5,2, 9,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 0,88 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). MS APCI, m/z = 338, HPLC 1,68 min.
Exemplo 161: 4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(2,6- dimetoxipiridin-3 - il)cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-ciclopropil- cinolino-3-carboxamida (178 mg, 0,48 mmol) e ácido 2,6-dimetoxipiridino-3- borônico (176 mg, 0,96 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (124 mg, 67 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,51 (m, 1H), 7,73 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 0,70 (m, 4H). MS APCI, m/z = 384.
Exemplo 162: 4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(6- dimetilpiridin-3 -il)-cinolino-3 -carboxamida Usando o método A, 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-ciclopropil- cinolino-3-carboxamida (178 mg, 0,48 mmol) e ácido 6-metilpiridino-3- borônico (150 mg, 0,96 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (18 mg, 11 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (d, J = 4,8 Hz5 1H), 8,58 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 5,6, 9,3 Hz, 1H), 7,86 (a d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,39 (d, 8,0 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 0,70 (m, 4H). MS APCI, m/z = 338.
Exemplo 163: 4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(2,4- dimetoxipirimidin-5- il)cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-ciclopropil- cinolino-3-carboxamida (178 mg, 0,48 mmol) e ácido 2,4-dimetoxipirimidin- 5-borônico (176 mg, 0,96 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (73 mg, 39 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 5,6, 9,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,77 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 0,70 (m, 4H). MS APCI, m/z = 385.
Exemplo 164: 4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(2,5- dimetoxifenil)-cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-ciclopropil- cinolino-3-carboxamida (178 mg, 0,48 mmol) e ácido 2,5- dimetoxifenilborônico (174 mg, 0,96 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (142 mg, 77 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,51 (a dd, J = 5,5, 9,3 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 (a d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,86 (a d, J = 3,0 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 0,68 (m, 4H). MS APCI, m/z = 383.
Exemplo 165: 4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(5-fluoro-2- metóxi-fenil)cinolino-3-carboxamida Usando o método A, 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-ciclopropil- cinolino-3-carboxamida (178 mg, 0,48 mmol) e ácido 2,5- dimetoxifenilborônico (162 mg, 0,96 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (150 mg, 84 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,54 (a dd, J = 5,5, 9,3 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,27 (a t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 0,67 (m, 4H). MS APCI, m/z = 371.
Exemplo 166: 4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(2-fluoro-6- metóxi-fenil)cinolino-3 -carboxamida
Usando o método G, 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-ciclopropil- cinolino-3-carboxamida (372 mg, 1,00 mmol) e ácido 2-fluoro-6- metoxifenilborônico (1,40 g, 8,24 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (117 mg, 33 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,50 (bm, 1H), 7,94 (dd, J = 5,2, 9,2 Hz, 1H), 7,53 (a t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (q evidente, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 0,88 (m, 2H), 0,62 (m, 2H). MS APCI, m/z = 371.
Exemplo 167: 4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(2-metóxi-5- metil-fenil)cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-ciclopropil- cinolino-3-carboxamida (178 mg, 0,48 mmol) e ácido 2-metóxi-5- metilfenilborônico (160 mg, 0,96 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (134 mg, 76 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,50 (a dd, J = 5,5, 9,3 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,23 (m,lH), 7,106 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 0,67 (m, 4H). MS APCI, m/z = 367.
Exemplo 168: 4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(2,4- dimetoxifenil)-cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-ciclopropil- cinolino-3-carboxamida (178 mg, 0,48 mmol) e ácido 2,4- dimetoxifenilborônico (175 mg, 0,96 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (110 mg, 60 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,47 (a dd, J = 5,6, 9,3 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,63 (a d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 0,67 (m, 4H). MS APCI, m/z = 383.
Exemplo 174: 4-amino-N-ciclopropil-8-(5-fluoro-2- metoxifenil)-cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-ciclopropil-cinolino- 3-carboxamida (143 mg, 0,47 mmol) e ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborônico (158 mg, 0,94 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (125 mg, 76 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (bm, 1H), 7,87 (a dd, J = 3,1, 6,6 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 0,86 (m, 2H), 0,64 (m, 2H). MS APCI, m/z = 353.
Exemplo 175: 4-amino-N-ciclopropil-8-(4-metoxipiridin-3- il)cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-ciclopropil-cinolino- 3-carboxamida (143 mg, 0,47 mmol) e ácido 4-metoxipiridino-3-borônico (640 mg, 4,20 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (52 mg, 33 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,57 (bm, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 6,94 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 0,86 (m, 2H), 0,64 (m, 2H). MS APCI, m/z = 336.
Exemplo 176: 4-amino-N-ciclopropil-8-(2-metoxipiridin-3- il)cinolino-3-carboxamida Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-ciclopropil-cinolino- 3-carboxamida (143 mg, 0,47 mmol) e ácido 2-metoxipiridino-3-borônico (142 mg, 0,94 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (118 mg, 76 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,24 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,71 (a d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,71 (a dd, J = 5,1, 7,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 0,67 (m, 4H). MS APCI, m/z = 336.
Exemplo 180: 4-amino-N-ciclopropil-8-(5-fluoro-6- metoxipiridin-3-il)-cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-ciclopropil-cinolino- 3-carboxamida (143 mg, 0,47 mmol) e ácido 5-fluoro-6-metoxipiridino-3- borônico (159 mg, 0,94 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (146 mg, 88 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,45 (d, J =7,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,11 (a d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,95 (a d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,81 (a t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 0,67 (m, 4H). MS APCI, m/z = 354.
Exemplo 181: 4-amino-N-ciclopropil-8-(2-fluoro-3- metoxifenil)-cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-ciclopropil-cinolino- 3-carboxamida (143 mg, 0,47 mmol) e ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborônico (158 mg, 0,94 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (128 mg, 78 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 2,6, 7,2 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,02 (m,lH), 3,90 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 0,67 (m, 4H). MS APCI, m/z = 353.
Exemplo 182: 4-amino-N-ciclopropil-8-(6-metilpiridin-3- il)cinolino-3 -carboxamida
Usando o método A, 4-amino-8-bromo-N-ciclopropil-cinolino- 3-carboxamida (143 mg, 0,47 mmol) e ácido 6-metilpiridino-3-borônico (128 mg, 0,94 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (119 mg, 80% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. MS APCI, m/z = 320.
Exemplo 185: 4-amino-N-ciclopropil-7-fiuoro-8-(2-fluoro-3- metoxi-fenil)cinolino-3-carboxamida
Usando o método A, 4-amino-7-fluoro-8-iodo-N-ciclopropil- cinolino-3-carboxamida (178 mg, 0,48 mmol) e ácido 2-fluoro-3- metoxifenilborônico (162 mg, 0,96 mmol) foram reagidos. Depois da purificação o composto título (100 mg, 56 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,59 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 0,69 (m, 4H). MS APCI, m/z = 371.
Método AA
Preparação de oócitos de Xenopus
As rãs Xenopus laevis (Xenopus I, Kalamazoo, MI) foram anestesiadas usando 0,15 % de tricaína. Os lobos ovarianos cirurgicamente removidos foram desenredados em solução OR2 (82 NaCl, 2,5 KCl, 5 HEPES, 1,5 NaH2PO4, 1 MgCl2, 0,1 EDTA, em mM, pH 7,4). Os oócitos foram desfoliculados pela incubação em 25 ml de OR2 contendo 0,2% de colagenase 1A (SIGMA) duas vezes por cerca de 60 minutos em um agitador de plataforma e armazenado em meio L-15 de Leibovitz. Os oócitos foram injetados no dia seguinte em 0,5 X meio L-15 de Leibovitz contendo 50 mg/ml de gentamicina, 10 unidades/ml de penicilina, e 10 mg/ml de estreptomicina.
Método BB
Preparação e injeção de cRNA
cRNAs encapuzados dos vetores linearizados contendo subunidades α1, β2 e γ2 humanas dos genes do receptor de GABAA foram misturados em razão de 1:1:30. Os oócitos foram injetados com 25 a 50 nL de RNA misto com uma razão molar aproximada para α1, β2, e γ2 como 1:1:10. Os registros de oócito foram feitos 2 a 10 dias depois da injeção. Os mesmos métodos aplicam-se aos subtipos derivados de α2β3γ2, Ot^y2, e α5β3γ2, exceto para a razão 1:1:1 foi usada para subunidades α, β, e γ.
Método CC
Medições de Clampeamento de Voltagem de Dois eletrodos
Todas as medições foram feitas em um meio contendo ND-96 (96 NaCl, 2 KCl5 1,8 CaCl2.2H20, 1 MgCl2.6H20, 5 HEPES, em mM, pH 7,5). O registro de clampe de voltagem de dois elétrodos foi realizado usando amplificador OpusXpress (Axon Instruments, Foster City, CA), que permite o registro simultâneo de 8 oócitos. Os oócitos foram empalados com dois elétrodos de resistência de ponta de 1 a 2 ΜΩ quando enchidos com KCl 3 M. Os registros começaram quando o potencial de membrana tornou-se estável nos potenciais negativos para -50 a -60 mV. O potencial de membrana foi mantido a -60 mV. As correntes de dispersão típicas foram entre 0 a 40 nA e raramente se umas poucas células não têm uma dispersão relativamente alta ( >100 nA) elas não foram usadas. Para a determinação da GABA EC10, uma série de pulsos de 30 s com concentrações crescentes de GABA foram aplicadas às células a cada 5 minutos. Depois de calcular EClO para GABA para cada um oócito, um series of 30 s GABA pulses foram aplicados um intervalo de 5 minutos, com aumento de doses do modulador. A concentração de GABA correspondente ao valor EClO calculado para cada oócito. Os pulsos moduladores começaram 30 s antes do pulso de GABA de modo a permitir a pré incubação com o modulador. Um conjunto de 3 pulsos apenas com GABA sem modulador foi dado antes dos pulsos contendo modulador para definir a resposta de GABA de linha de partida. Dois oócitos para cada experimento foram dedicados a observar o efeito de diazepam sobre a resposta de GABA para garantir a presença da subunidade γ2 no complexo pentamérico GABAA, que comunica a sensibilidade do diazepam para o complexo.
Método DD
Cálculo da amplitude de corrente e ajuste de curva
A amplitude de corrente (i) foi medida a partir da linha de partida para pico usando Clampfit (Axon Inst., Foster City, CA). A potenciação foi calculada como mudança percentual do fluxo de corrente de GABA da linha de partida 100 χ (imod/icontroie) onde imod = corrente mediada pelo modulador + GABA e icontroie = corrente mediada pelo GABA sozinho. Um valor de 100 % de potenciação significa que o modulador tem causado a corrente de controle dobrar. Similarmente, um valor de -50 % de potenciação significa a presença de modulador causado por uma diminuição de 50 % na corrente de controle. Vários outros dados aqui mostrados foram ajustados e plotados usando GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc. San Diego, CA). A potenciação percentual foi convertida para potenciação relativa dividindo-a com o valor de potenciação percentual obtido do mesmo ensaio com diazepam como um controle.
Método EE
Método da Ligação de GABAAl
Reagentes
Ensaio e Tampão de Lavagem: 50 mM de Tris-Citrato, 200 mM de NaCl, pH 7,8
Compostos a 10 mM em DMSO: Colocar 75 μΐ na coluna 1 da placa de composto. Flumazenil, 10 mM (para NSB)
Membranas (subunidades de receptor αϊ, β2, J2 transfectadas em células Sf9 e colhidas; preparadas pela Cell Trends, armazenadas a -80° C). as membranas descongeladas sonicadas por cerca de 5 a 10 segundos no ajuste 3 em sonicador de Brinkman, depois diluir as membranas 1:71 em tampão de ensaio (conc. de trabalho =100 μg/ml de proteína). Manter em gelo.
[3H]-Flunitrazepam (Cat #NET567): Preparar estoque de IOx = 30 nM, [F] em ensaio - ~3 nM
Ensaio (Ver abaixo para Programas de Automação.)
1. Na PlateMate, preparar diluições em série 1:3 (30 μΐ + 60 μl) em DMSO para as concentrações de ensaio final de 10 μΜ a 170 pM (Programas de Automação 1 e 2). Adicionar 5 μΐ de flumazenil 30 uM aos reservatórios 12 D-E para 50 % dos reservatórios de controle.
2. Manchar 2 μl de diluições de composto em placa seca (Programa de Automação 3). Manualmente manchar 2 μl de flumazenil 10 mM nos reservatórios 12 F-H para o controle não específico.
3. Realizar a diluição 1:100 em tampão de ensaio (2 μΐ em 200 μl) e dispensar 25 μl de composto nas placas de ensaio (Programa de Automação 4).
4. Dispensar 200 μl de membranas na placa de ensaio (Programa de Automação 5).
5. Adicionar 25 μl de [ HJ-Flunitrazepam (Programa de Automação 6). Incubar por 1 hora a 4°C.
6. Coletar as membranas em uma colhedeira de célula sobre placas filtrantes GF/B (pre-umedecidas com dH20 e lavar 5x 400 μl/reservatório, com tampão de ensaio frio. (Primeiras 3 lavagens são consideradas quentes; as duas últimas são frias).
7. Secar as placas por 2 a 3 horas na temperatura ambiente.
8. Adicionar 40 μΐ de Microscint 40/reservatório (Programa de Automação 7); selar as placas. Contar em um TopCount.
Programas de Automação
1. PlateMate adicionar 60 μl de DMSO para diluições 96w: 96/300 μl cabeça, 5516 pontas em colunas 2-12, a placa de composto no empilhador esquerdo A, reservatório de DMSO no estágio 2 2. PlateMate 1 lpt-dilut um terço GABAA: 96/300 μl cabeça, 5516 pontas na coluna 1 de depósito de diluição em série, placa de composto no empilhador esquerdo A
3. PlateMate adição de 2 μΐ de composto seco novo lavagem: 96/30 μl cabeça, 5506 pontas, placa de composto no empilhador esquerdo A, placa de diluição no empilhador direito A, 100 % de DMSO no reservatório no estágio 2, deve mudar para DMSO fresco a cada 4 a 6 placas.
4. PlateMate mistura chg ponta e disp 25 μΐ à placa de ensaio 96w: 96/300 ul cabeça, 5516 pontas, placa de diluição no empilhador esquerdo A, placas de ensaio no empilhador direito A, reservatório de tampão de ensaio de auto enchimento no estágio 2, necessita mudar as pontas depois de cada placa.
5. PlateMate adicionar 200 μΐ de membranas 96w: 96/300 μl cabeça, 5516 pontas, placas de ensaio no empilhador esquerdo A, reservatório de membrana no estágio 2.
6. RapidPlate adicionar 25 μl quente (número de placas): 100 μΐ (caixa amarela) pontas na posição 1, reservatório quente na posição 2, placas começando na posição 3
7. RapidPlate adicionar microscint 40 μl (número de placas): 200 μΐ (caixa de Borgonha) pontas na posição 1, Microscint 40 reservatório na posição 2, placas começando na posição 3.
Análise de Dados
Os dados são analisados calculando-se a porcentagem de controle, IC50, e Ki em um padrão XLfit. A seguinte fórmula é usada nos padrões:
<formula>formula see original document page 208</formula>
Método FF
Método de Ligação de GABAA2
Reagentes Tampão de ensaio e lavagem: 50 mM de Tris-Citrato, 200 mM de NaCl5 pH 7,8 Compostos a 10 mM em DMSO: Colocar 75 μl na coluna 1 da placa de composto. Flumazenil, 10 mM (para NSB)
As membranas (subunidades de receptor a2, β3, γ2 transfectadas em células Sf9 e colhidas; preparadas por Paragon a 12,5 mg/ml, armazenada a -80° C) Sonificar as membranas descongeladas por cerca de 5 a 10 segundos no ajuste 3 em sonicador de Brinkman, depois diluir as membranas 1:50 em tampão de ensaio (conc. de trabalho = 250 μg/ml de proteína), manter em gelo.
[ HJ-Flunitrazepam (Cat #NET567): Preparar estoques de IOx = 20 nM, [F) no ensaio = ~2 nM
Ensaio (Ver abaixo para Programas de Automação)
1. Na PlateMate, preparar diluições em série 1:3 (30 μl + 60 μl) em DMSO para as concentrações de ensaio final de 10 μΜ a 170 pM (Programas de Automação 1 e 2). Adicionar 5 μl de flumazenil 30 uM aos reservatórios 12 D-E para 50 % dos reservatórios de controle.
2. Manchar 2 μΐ de diluições de composto em placa seca (Programa de Automação 3). Manualmente manchar 2 μl de flumazenil 10 mM nos reservatórios 12 F-H para o controle não específico.
3. Realizar a diluição 1:100 em tampão de ensaio (2 μl em 200 μl) e dispensar 25 μl de composto nas placas de ensaio (Programa de Automação 4).
4. Dispensar 200 μl de membranas na placa de ensaio (Programa de Automação 5).
5. Adicionar 25 μl de [ H]-Flunitrazepam (Programa de Automação 6). Incubar por 1 hora a 4o C.
6. Coletar as membranas em uma colhedeira de célula sobre placas filtrantes GF/B (pre-umedecidas com dH20 e lavar 5x 400 μl/reservatório, com tampão de ensaio frio. (Primeiras 3 lavagens são consideradas quentes; as duas últimas são frias).
7. Secar as placas por 2 a 3 horas na temperatura ambiente.
8. Adicionar 40 μl de Microscint 40/reservatório (Programa de Automação 7); selar as placas. Contar em um TopCount.
Programas de Automação
1. PlateMate adicionar 60 μΐ de DMSO para diluições 96w: 96/300 μl cabeça, 5516 pontas em colunas 2-12, a placa de composto no empilhador esquerdo A, reservatório de DMSO no estágio 2
2. PlateMate 1 lpt-dilut um terço GABAA: 96/300 μl cabeça, 5516 pontas na coluna 1 de depósito de diluição em série, placa de composto no empilhador esquerdo A
3. PlateMate adição de 2 μΐ de composto seco novo lavagem: 96/30 μl cabeça, 5506 pontas, placa de composto no empilhador esquerdo A, placa de diluição no empilhador direito A, 100 % de DMSO no reservatório no estágio 2, deve mudar para DMSO fresco a cada 4 a 6 placas.
4. PlateMate mistura chg ponta e disp 25 μl à placa de ensaio 96w: 96/300 ul cabeça, 5516 pontas, placa de diluição no empilhador esquerdo A, placas de ensaio no empilhador direito A, reservatório de tampão de ensaio de auto enchimento no estágio 2, necessita mudar as pontas depois de cada placa.
5. PlateMate adicionar 200 μl de membranas 96w: 96/300 μΐ cabeça, 5516 pontas, placas de ensaio no empilhador esquerdo A, reservatório de membrana no estágio 2.
6. RapidPlate adicionar 25 μl quente (número de placas): 100 μl (caixa amarela) pontas na posição 1, reservatório quente na posição 2, placas começando na posição 3
7. RapidPlate adicionar microscint 40 μl (número de placas): 200 μΐ (caixa de Borgonha) pontas na posição 1, Microscint 40 reservatório na posição 2, placas começando na posição 3. Análise de Dados
Os dados são analisados calculando-se a porcentagem de controle, IC50, e Ki em um padrão XLfit. A seguinte fórmula é usada nos padrões:
<formula>formula see original document page 211</formula>
Método GG
Método de Ligação de GABAA3
Reagentes
Tampão de ensaio e lavagem: 50 mM de Tris-Citrato5 200 mM de NaCl, pH 7,8 Compostos a 10 mM em DMSO: Colocar 75 μl na coluna 1 da placa de composto. Flumazenil, 10 mM (para NSB)
Membranas (subunidades de receptor αϊ, β2, j2 transfectadas em células Sf9 e colhidas; preparadas pela Cell Trends, armazenadas a -80° C). as membranas descongeladas sonicadas por cerca de 5 a 10 segundos no ajuste 3 em sonicador de Brinkman, depois diluir as membranas 1:125 para fabricar uma solução de 200 μg/ml em tampão de ensaio. Manter em gelo.
[ HJ-Flunitrazepam (Cat #NET567): Preparar estoque de IOx = 30 nM, [F] em ensaio = ~3 nM
Ensaio (Ver abaixo para Programas de Automação.)
1. Na PlateMate, preparar diluições em série 1:3 (30 μl + 60 20 μl) em DMSO para as concentrações de ensaio final de 10 μΜ a 170 pM
(Programas de Automação 1 e 2). Adicionar 5 μl de flumazenil 30 uM aos reservatórios 12 D-E para 50 % dos reservatórios de controle.
2. Manchar 2 μl de diluições de composto em placa seca (Programa de Automação 3). Manualmente manchar 2 μl de flumazenil 10 mM nos reservatórios 12 F-H para o controle não específico.
3. Realizar a diluição 1:100 em tampão de ensaio (2 μl em 200 μl) e dispensar 25 μl de composto nas placas de ensaio (Programa de Automação 4). 4. Dispensar 200 μl de membranas na placa de ensaio (Programa de Automação 5).
5. Adicionar 25 μl de [3H]-Flunitrazepam (Programa de Automação 6). Incubar por 1 hora a 4°C.
6. Coletar as membranas em uma colhedeira de célula sobre placas filtrantes GF/B (pre-umedecidas com dH20 e lavar 5x 400 μl/reservatório, com tampão de ensaio frio. (Primeiras 3 lavagens são consideradas quentes; as duas últimas são frias).
7. Secar as placas por 2 a 3 horas na temperatura ambiente.
8. Adicionar 40 μl de Microscint 40/reservatório (Programa de Automação 7); selar as placas. Contar em um TopCount.
Programas de Automação
1. PlateMate adicionar 60 μΐ de DMSO para diluições 96w: 96/300 μl cabeça, 5516 pontas em colunas 2-12, a placa de composto no empilhador esquerdo A, reservatório de DMSO no estágio 2
2. PlateMate 1 lpt-dilut um terço GABAA: 96/300 μl cabeça, 5516 pontas na coluna 1 de depósito de diluição em série, placa de composto no empilhador esquerdo A
3. PlateMate adição de 2 μl de composto seco novo lavagem: 96/30 μl cabeça, 5506 pontas, placa de composto no empilhador esquerdo A, placa de diluição no empilhador direito A, 100% de DMSO no reservatório no estágio 2, deve mudar para DMSO fresco a cada 4 a 6 placas.
4. PlateMate mistura chg ponta e disp 25 μl à placa de ensaio 96w: 96/300 ul cabeça, 5516 pontas, placa de diluição no empilhador esquerdo A, placas de ensaio no empilhador direito A, reservatório de tampão de ensaio de auto enchimento no estágio 2, necessita mudar as pontas depois de cada placa.
5. PlateMate adicionar 200 μl de membranas 96w: 96/300 μl cabeça, 5516 pontas, placas de ensaio no empilhador esquerdo A, reservatório de membrana no estágio 2.
6. RapidPlate adicionar 25 μl quente (número de placas): 100 μl (caixa amarela) pontas na posição 1, reservatório quente na posição 2, placas começando na posição 3
7. RapidPlate adicionar microscint 40 μl (número de placas): 200 μl (caixa de Borgonha) pontas na posição 1, Microscint 40 reservatório na posição 2, placas começando na posição 3.
Análise de Dados
Os dados são analisados calculando-se a porcentagem de controle, IC50, e Ki em um padrão XLfit. A seguinte fórmula é usada nos padrões:
<formula>formula see original document page 213</formula>
Método HH
Método de Ligação de GABAA5
Reagentes
Ensaio e Tampão de Lavagem: 50 mM de Tris-Citrato, 200 mM de NaCl, pH 7,8
Compostos a 10 mM em DMSO: Colocar 75 μl na coluna 1 da placa de composto. Flumazenil, 10 mM (para NSB)
Membranas (subunidades de receptor α1, β2, γ2 transfectadas em células Sf9 e colhidas; preparadas pela Cell Trends, armazenadas a -80° C). as membranas descongeladas sonicadas por cerca de 5 a 10 segundos no ajuste 3 em sonicador de Brinkman, depois diluir as membranas 1:31 em tampão de ensaio (conc. de trabalho = 500 μg/ml de proteína). Manter em gelo.
[3H]-Flunitrazepam (Cat #NET567): Preparar estoque de 10x = 30 nM, [F] em ensaio = ~2 nM
Ensaio (Ver abaixo para Programas de Automação.)
1. Na PlateMate, preparar diluições em série 1:3 (30 μΐ + 60 μl) em DMSO para as concentrações de ensaio final de 10 μΜ a 170 pM (Programas de Automação 1 e 2). Adicionar 5 μΐ de flumazenil 30 uM aos reservatórios 12 D-E para 50 % dos reservatórios de controle.
2. Manchar 2 μl de diluições de composto em placa seca (Programa de Automação 3). Manualmente manchar 2 μΐ de flumazenil 10 mM nos reservatórios 12 F-H para o controle não específico.
3. Realizar a diluição 1:100 em tampão de ensaio (2 μΐ em 200 μl) e dispensar 25 μΐ de composto nas placas de ensaio (Programa de Automação 4).
4. Dispensar 200 μΐ de membranas na placa de ensaio (Programa de Automação 5).
5. Adicionar 25 μΐ de [ H]-Flunitrazepam (Programa de Automação 6). Incubar por 1 hora a 4o C.
6. Coletar as membranas em uma colhedeira de célula sobre placas filtrantes GF/B (pre-umedecidas com dH20 e lavar 5x 400 μl/reservatório, com tampão de ensaio frio. (Primeiras 3 lavagens são consideradas quentes; as duas últimas são frias).
7. Secar as placas por 2 a 3 horas na temperatura ambiente.
8. Adicionar 40 μΐ de Microscint 40/reservatório (Programa de Automação 7); selar as placas. Contar em um TopCount.
Programas de Automação
1. PlateMate adicionar 60 μΐ de DMSO para diluições 96w: 96/300 μl cabeça, 5516 pontas em colunas 2-12, a placa de composto no empilhador esquerdo A, reservatório de DMSO no estágio 2
2. PlateMate 1 lpt-dilut um terço GABAA: 96/300 μl cabeça, 5516 pontas na coluna 1 de depósito de diluição em série, placa de composto no empilhador esquerdo A
3. PlateMate adição de 2 μl de composto seco novo lavagem: 96/30 μl cabeça, 5506 pontas, placa de composto no empilhador esquerdo A, placa de diluição no empilhador direito A, 100 % de DMSO no reservatório no estágio 2, deve mudar para DMSO fresco a cada 4 a 6 placas.
PlateMate mistura chg ponta e disp 25 μl à placa de ensaio 96w: 96/300 ul cabeça, 5516 pontas, placa de diluição no empilhador esquerdo A, placas de ensaio no empilhador direito A, reservatório de tampão de ensaio de auto enchimento no estágio 2, necessita mudar as pontas depois de cada placa.
5. PlateMate adicionar 200 μl de membranas 96w: 96/300 μl cabeça, 5516 pontas, placas de ensaio no empilhador esquerdo A, reservatório de membrana no estágio 2.
6. RapidPlate adicionar 25 μl quente (número de placas): 100 μl (caixa amarela) pontas na posição 1, reservatório quente na posição 2, placas começando na posição 3
7. RapidPlate adicionar microscint 40 μl (número de placas): 15 200 μl (caixa de Borgonha) pontas na posição 1, Microscint 40 reservatório na posição 2, placas começando na posição 3.
Análise de Dados
Os dados são analisados calculando-se a porcentagem de controle, IC50, e Ki em um padrão XLfit. A seguinte fórmula é usada nos padrões:
<formula>formula see original document page 215</formula> <table>table see original document page 216</column></row><table> <table>table see original document page 217</column></row><table> <table>table see original document page 218</column></row><table> <table>table see original document page 219</column></row><table> <table>table see original document page 220</column></row><table> <table>table see original document page 221</column></row><table> <table>table see original document page 222</column></row><table> <table>table see original document page 223</column></row><table> <table>table see original document page 224</column></row><table> <table>table see original document page 225</column></row><table> <table>table see original document page 226</column></row><table> <table>table see original document page 227</column></row><table> <table>table see original document page 228</column></row><table> <table>table see original document page 229</column></row><table> <table>table see original document page 230</column></row><table> <table>table see original document page 231</column></row><table> <table>table see original document page 232</column></row><table> <table>table see original document page 233</column></row><table> <table>table see original document page 234</column></row><table> <table>table see original document page 235</column></row><table> 0.48 <table>table see original document page 236</column></row><table> <table>table see original document page 237</column></row><table> <table>table see original document page 238</column></row><table> <table>table see original document page 239</column></row><table> <table>table see original document page 240</column></row><table>
Método II
Ensaio MTl GTPy35S-SPA Padrões de Validação de Teste
2-Iodomelatonina e 6-Cloromelatonina com atividades conhecidas foram usadas como padrões de validação durante o desenvolvimento do ensaio. O EC50 de 2-Iodomelatonina e 6- Cloromelatonina foram -3E-11 M e ~1,5E-10 M respectivamente em ensaio de GTPyS de membranas celulares recombinantes hMTI. Células e/ou microorganismos
HEK293F (linhagem de célula flutuante 293 renal embrionária humana) foi cultivada em suspensão em Meio de Expressão Free Style 293, e expandidas "em casa" e armazenadas em nitrogênio líquido em meio de congelamento de célula.
Tampões, Soluções, Meios de Célula
<table>table see original document page 241</column></row><table>
Preparação de Composto de Teste
Os compostos de teste foram sintetizados "em casa". Os compostos sólidos foram solubilizados a 10 mM em DMSO; depois 1:3 diluídos ainda em DMSO em placas de fundo em U de 96 reservatórios usando PlateMate no dia do ensaio. 2 μΐ de compostos diluídos foram transferidos para placas Opti-assay.
Preparação dos compostos de referência O composto de referência, 2-Iodomelatonina, foi preparado do mesmo modo como o composto de teste.
Compostos usados para normalizar resultados experimentais 2-Iodomelatonina para a normalização foi diluído em DMSO na concentração 50 χ 3 nM (a sua concentração EClOO = 3 nM). 2 μΐ de 2- Iodomelatonina 150 nM foram depois transferidos para placas Opti-assay. Linhagens de célula e microorganismos
Células HEK293F (linhagem de célula flutuante 293 renal embrionária humana) transitoriamente expressadas em receptor de Melatonin humano 1 (MTl) foram colhidas 48 horas após a transfecção. As pelotas de célula foram homogeneizadas usando Polytron; e as membranas celulares foram preparadas para o ensaio de GTPyS.
Preparação de alvo contendo proteína/membranas
As pelotas de célula foram homogeneizadas com Polytron em tampão frio: 20 mM de HEPES, 3 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, pH 7,4. (tabelas de coquetel de inibidor de protease recém adicinados da Roche). As amostras foram centrifugadas a 18.500 rpm por 30 mins a 4° C em rotor Sorvall SS-34. As pelotas de membrana foram coletadas e lavadas com o tampão gelado. As amostras foram centrifugadas a 18.500 rpm por 30 mins a 4° C mais uma vez. As membranas foram recolocadas em suspensão no tampão gelado com inibidores de protease. A concentração de proteína da membrana foi determinada. As membranas foram aliquotadas e armazenadas a-80° C.
Método de Teste
O formato de placa (se placas são usadas, como mostrado na tabela seguinte)
* Os números denotam "Composto #, Diluição #, Réplica #"
* A direção da placa move-se da concentração mais alta para a concentração mais baixa
Número de compostos por placa: 8
Número de réplicas por composto: 1
Número de diluições por composto: 11
Placa de teste: DR96_02_C12[LR.l] <table>table see original document page 243</column></row><table>
Resposta MAX (100 % de efeito) foi determinada como o efeito de 3 nM de 2-Iodomelatonina.
Resposta MIN (0 % de efeito) foi determinada como o efeito do controle de veículo.
Descrição de procedimento experimental A membrana MT1/HEK293F humana (10 μ g/reservatório) foi misturado com pérolas WGA—SPA (300 μ^ΓεεεηΉΐόηο) e GDP (10 μΜ) em certo volume de tampão de ensaio Lazareno (20 mM de HEPES, 100 mM de NaCl, 10 mM de MgCl2, pH 7,4). A membrana combo foi mantida em gelo por 30 a 60 minutos. Os compostos de teste foram diluídos 1:3 em DMSO a partir de 10 mM de estoque, e transferidos 2 μΐ de compostos diluídos para placas Opti-assay - 96 usando PlateMate. GTPy35S foi adicionado à mistura de membrana antes de dispensar 100 μΐ da membrana combo às placas de ensaio-96. A concentração final de GTPy35S foi 200 pM. As placas de ensaio foram agitadas em um agitador de placa por 1,5 hora na temperatura ambiente. As placas de ensaio foram giradas a 2000 rpm por 5 min em centrífuga de bancada. As placas de ensaio foram medidas em TopCount para capturar os dados dentro de 4 horas.
Resumo das condições experimentais diferentes (o papel de vários tipos de resultados)
Concentrações finais dos constituintes 10 μ g/reservatório membranas hMT 1 /HEK293F
300 ug/reservatorio pérolas WGA-SPA
10 uM GDP
200 pM GTPy35S
10 uM Concentração de partida do composto de teste
2% DMSO
20 mM HEPES
100 mM NaCl
10 mM MgCl2
pH 7,4
Tratamentos Usados em Condições Experimentais Diferentes
Os compostos de teste podem ser aquecidos a 65°C se eles não forem solúveis a 10 mM em DMSO. A concentração de partida no geral foi 10 μΜ, mas pôde ser ajustada com base na sua potência. A cada lote único de membranas que tiveram que ser validadas para as suas condições de ensaio ideais, tais como, definem a concentração de GDP ideal, quantidade de pérolas SPA e concentração EC100 de composto de normalização.
Cálculo de resultados
Os compostos foram avaliados quanto a sua potência agonista (EC50) e eficácia (Emax). As curvas de concentração-resposta foram analisadas para determinar a EC50 pelo ActivityBase usando o modelo de equação #205. A atividade % do composto foi calculada de acordo com as atividades 100% e 0% definidas na mesma placa como os dados de amostra.
Os reservatórios A12 - C12 foram usados para definir a atividade de 100%, e D12 - Gl2 para a atividade de 0 %. Mais detalhes podem ser encontrados no Formato de Placa acima.
Resultados (variáveis dependentes, medições dependentes) e Seu Método de Cálculo Os valores brutos para as réplicas na condição experimental de Controle Mínimo foram calculados em média. Os valores brutos para as réplicas na condição experimental de Controle Máximo foram calculados em média. O Controle Mínimo médio foi subtraído do Controle Máximo médio resultando na Janela de Dados. A média para o Controle Mínimo foi subtraído de cada valor bruto na condição experimental de Dados de Composto resultando na Resposta Específica para cada valor de dados na condição de Dados do Composto. Cada Resposta Específica na condição de Dados do Composto foi dividida pela Janela de Dados depois multiplicado por 100 resultando na Resposta Percentual. A EC50 e o Fator de Inclinação foram determinados ajustando-se a Inibição percentual e as concentrações de composto de teste para o modelo 205 em XLfit y = A + ((B-A)/(l+((C/x)AD)) -- com o parâmetro A constrangido a 0 e o parâmetro B constrangido até 100.
Certos compostos da invenção foram testados usando o ensaio identificado acima (Método II). Os resultados são mostrados na tabela seguinte. <table>table see original document page 246</column></row><table> <table>table see original document page 247</column></row><table>
Várias modificações da invenção, além daquelas aqui descritas, estarão evidentes àqueles habilitados na técnica a partir da descrição precedente. Tais modificações também são intencionadas a cair dentro do escopo das reivindicações anexas. Cada referência (incluindo, mas não limitado a, artigos de jornais, patentes U.S. e não U.S., publicações de pedido de patentes, publicações de pedido de patente internacional, e outros) citada no presente pedido é aqui incorporada por referência em sua totalidade.

Claims (67)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula I: <formula>formula see original document page 248</formula> ou um sal, tautômero, atropisômero ou precursor hidrolisável in vivo deste farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, ciclo- alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou -5 R7; R2 é H, C(=0)Rb, C(=O)NRcRd, C(=0)0Ra, S(=0)2Rb, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclo-alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterociclo-alquilalquila, em que cada um dos alquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 R8; R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, halo, Si(alquila CM0)3, CN, NO2, ORa, SRa, 0C(=0)Ra, 0C(=0)0Rb, 0C(=0)NRcRd C(O)Ra, C(=0)0Rb, C(=0)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Ra, NR0C(^O)ORb, NRcS(=0)2Rb, S(=0)Ra, S(=0)NRcRd, S(=0)2Ra, S(=0)2NRcRd, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroaril- alquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R9; R6 é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 A1; R', R0 e R são cada um, independentemente, halo, alquila C1-4, haloalquila CM, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRaRd, C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC(O)Rb', NRcC(O)ORa', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb, S(O)NRcRd', S(O)2Rb' ou S(O)2NRcRd'; A1 é halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que cada um dos alquila C1- -6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC(O)Rb', NRc C(O)ORa', NRc S(O)ORb', NRc S(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb' ou S(O)2NRaRd'; Ra e Ra são cada um, independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opC1onalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, C1cloalquila ou heteroC1cloalquila; Rb e Rb' são cada um, independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, Cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, Cicloalquila, heteroarila, heteroC1cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquilalquila ou heteroC1cloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, Cicloalquila ou heterocicloalquila; Rc e Rd são cada um, independentemente, H, alquila C µ o, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, Cicloalquila, heteroC1cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquilalquila ou heteroC1cloalquilalquila, em que a alquila C µ o, haloalquila C1-6, alquenila C2- -6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, Cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquil-alquila ou heteroC1cloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, C1cloalquila ou heteroC1clo-alquila; ou Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heteroC1cloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; e Rc e Rd são cada um, independentemente, H, alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, Ciclo-alquila, heteroC1cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, C1cloalquil-alquila ou heteroC1cloalquilalquila, em que a alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, C1cloalquila, hetero-C1cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; com a condição de que quando R2, R3, R4 e R5 são cada um H, então R6 é outro que não fenila não substituído ou cicloalquila não substituído.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 alquila C1-3, heterocicloalquila C3-5, ou heterocicloalquila C3-5 alquila C1-3, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila Cm, haloalquila Cm, CN, NO2, OH, alcóxi Cm, haloalcóxi Cm, amino, alquila Cm amino, e dialquila C2-8 amino.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila C1.6 ou cicloalquila C3_6.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é etila, n-propila, ciclopropila ou ciclobutila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é n-propila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R é H, C(=0)-(alquila C1-4), C(=0)- (aril-alquila C1-3), C(=0)0-(alquila CM), C(=0)0-(aril-alquila C1-3), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquila Cm), C(=0)N(alquila Cl-4)2, ou alquila C1.3.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R é H.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, Η, halo, alquila C1-3, alcóxi C1-3, CN, NO2, OH, alquila C1-3 halogenado, ou alcóxi C1-3 halogenado.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, alcóxi C1-4, CN, halo ou haloalquila C1-3.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R6 é fenila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halo, alcóxi C1-4, alquila C1-4, alquila Cm halogenado, -OH, amino, alquila examino, dialquila C2-8amino e CN.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halo, alcóxi C1-4, alquila C1.4, alquila Cm halogenado, -OH, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino e CN.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que: R6 é fenila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila Cm amino, dialquila C2-8 amino, alquila C1-6, e haloalquila C1-6.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula II <formula>formula see original document page 253</formula> em que: R1 é alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou haloalquila C1-6; R2 é H, C(=0)-(alquila CM), C(=0)0-(alquila C1-4), C(O)O- (arilalquila), C(O)NH2, C(0)NH(alquila CM), C(=0)N(alquila C1-4)2 ou alquila C1-6; R5 é H, alcóxi C1-4, CN5 halo, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6; R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1.4 amino, dialquila C2-8 amino, alquila C1-6, e haloalquila C1-6·
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R1 é etila, n-propila, ciclopropila ou ciclobutila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R1 é n-propila.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 15, caracterizado pelo fato de que Rz é H, C(=0)-(alquila CM), C(=0)0-(alquila CM), C(=0)0-(arilalquila) ou alquila C1-4).
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 15, caracterizado pelo fato de que R é H.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 17, caracterizado pelo fato de que R5 é H, CN, alcóxi C1-4 ou halo.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 18, caracterizado pelo fato de que: R6 é fenila substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino, alquila C1-6, e haloalquila C1-6.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 18, caracterizado pelo fato de que R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halo, alcóxi Cw e alquila C1-4.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 18, caracterizado pelo fato de que R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, quinolila ou indolila, cada um substituído por 2 substituintes selecionados de halo, alcóxi C1-4 e alquila C1-4.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 21, caracterizado pelo fato de que R1 é n-propila e R2 é H.
23. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: 4-amino-7-fluoro-8-fenil-N-propil-cinolino-3-carboxamida; 4-amino-7-cloro-8-fenil-N-propil-cinolino-3-carboxamida; 4-amino-7-metóxi-8-fenil-N-propil-cinolino-3-carboxamida; 4-amino-7-cloro-8-(2,5-dimetilfenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(5 -metóxi-3 -piridil)-N-propil-cinolino-3 - carboxamida: 4-amino-8-(2-metoxipirimidin-5-il)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-84-metóxi-2-(trifluorometil)fenil]-N-propil- cinolino-3-carboxamida; -4-amino-82,5-difluoro-4-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-5-fluoro-6-metóxi-3-piridil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-5-cloro-6-metóxi-3-piridil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-3,5-diclorofenil)-N-propil-cinolino-3 - carboxamida; -4-amino-8-3,5 -difluorofenil)-N-propil-cinolino-3 - carboxamida; -4-amino-8-5-azetidin-1 -il-carbonil-3-piridil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida; -4-amino-8-2-3-dimetoxifenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-4-dimetilaminofenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-3-metóxifenil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida; -4-amino-8-3,4-dimetoxifenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-2,5-dimetoxifenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-2,4-dimetoxifenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-2-fluoro-3-piridil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-2-fluoro-3-piridil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2,3-difluorofenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2,3-diclorofenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-propil-8-(6-quinolila)cinolino-3-carboxamida; -4-amino-N-propil-8-(3-quinolila)cinolino-3-carboxamida; -4-amino-8-(2-naftil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida; -4-amino-8-( 1 H-indo 1 -5-il)-N-propil-cinolino-3 -carboxamida; -4-amino-8-(4-metóxi-3-piridil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(3-dimetilaminofenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-propil-8-(3,4,5-trimetoxifenil)-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2,4-difluorofenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(3,4-difluorofenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-propil-8-(2,3,4-trimetoxifenil)-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2-metóxi-3-piridil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2,6-dimetóxi-3-piridil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2,5-dimetilfenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; ácido 3-[4-amino-3-(propilcarbamoil)cinolin-8-il]benzóico; -4-amino-8-(3-azetidin-1 -ilcarbonilfenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-N-propil-8-pirazin-2-il-cinolino-3-carboxamida; 4-amino-N-propil-8-(3-piridil)cinolino-3-carboxamida; 4-amino-8-(3-metilsulfonilfenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(3-cianofenil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida; 4-amino-N-propil-8-(2-piridil)cinolino-3-carboxamida; 4-amino-8-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-N-propil-8-(lH-pirazol-4-il)cinolino-3-carboxamida; 4-amino-8-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-N-propil-cinolino- 3-carboxamida; 4-amino-8-(2-metóxi-5-metil-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-N-propil-8-[2-(trifluorometil)fenil]-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-N-propil-8-(4-piridil)cinolino-3-carboxamida; 4-amino-8-(2,5-diclorofenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(2,5-difluorofenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-N-propil-cinolino-3 - carboxamida; 4-amino-8-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-propil-cinolino- -3-carboxamida; -4-amino-8-(2-fluoro-5-metil-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2-fluoro-4-metil-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(5-fluoro-2-metil-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(3-fluoro-4-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2-fluoro-5-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(4-metoxifenil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida; -4-amino-8-(4-fluorofenil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida; -4-amino-N-propil-8-[4-(trifluorometóxi)fenil]-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-propil-8-[3-(trifluorometóxi)fenil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(6-metóxi-3-piridil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(4-metóxi-3-metil-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2-fluoro-4-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(6-metilpiridin-3-il)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(4-metilpiridin-3-il)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(5-metóxi-2-metilfenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-Amino-8-(2,4-dimetoxifenil)-7-fluoro-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-7-fluoro-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-7-fluoro-N-propil- cinolino-3 -carboxamida; -4-amino-N-etil-8-(4-metoxipiridin-3-il)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-butil-8-(2,5-dimetoxifenil)cinolino-3-carboxamida; -4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-N-etilcinolino-3-carboxamida; -4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-N-metilcinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-butil-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-etilcinolino-3- carboxamida; alilamida ácido 4-Amino-8-(2,5-dimetóxi-fenil)-cinolino-3- carboxílico; -4-amino-N-(ciclopropilmetil)-8-fenil-cinolino-3-carboxamida; -4-amino-8-(m-tolil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida; propilamida do ácido 4-Amino-8-(2-fluoro-6-metilpiridin-3- il)-cinolino-3-carboxílico; propilamida do ácido 4-Amino-7-fluoro-8-(5-fluoro-2- metoxifenil)-cinolino-3-carboxílico; propilamida do ácido 4-Amino-8-(2-cloro-5-metoxifenil)-7- fluoro-cinolino-3-carboxílico; -4-amino-N-ciclopropil-8-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclopropil-8-(2-metóxi-5-metil-fenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclopropil-8-(2,4-dimetoxifenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclopropil-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)cinolino- -3-carboxamida; -4-amino-N-ciclopropil-8-(2,5-dimetoxifenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-etil-8-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-7-fluoro-8-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida; -4-amino-7-ciano-8-(2,4-dimetoxifenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclopropil-8-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2-cloro-6-metóxi-fenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-7-fluoro-8-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida; -4-amino-7-fluoro-8-(3-fluoro-4-metóxi-fenil)-N-propil- cinolino-3-carboxamida; -4-amino-8-(3,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-7-fluoro-N-propil- cinolino-3-carboxamida; -4-amino-7-fluoro-8-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-N-propil- cinolino-3 -carboxamida; -4-amino-7-fluoro-8-(2-fluoro-4-metóxi-fenil)-N-propil- cinolino-3 -carboxamida; -4-amino-8-(4-clorofenil)-7-fluoro-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-7-fluoro-8-(5-fluoro-2-metil-fenil)-N-propil-cinolino- -3-carboxamida; -4-amino-8-(2,3-dimetilfenil)-7-fluoro-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-N-(3,3,3- trifluoropropil)cinolino-3-carboxamida; -4-amino-8-(2,5-difluorofenil)-7-fluoro-N-propil-cinolino-3- carboxamida; e um sal deste farmaceuticamente aceitável.
24. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: -4-amino-8-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(3,5-difluoro-2-metoxifenil)-N-propilcinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-metoxifenil-N- propilcinolino-3-carboxamida; -4-amino-8-(6-metóxi-2-metilpiridin-3-il)-N-propilcinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-propil-8-( 1,3,5 -trimetil-1 H-pirazol-4-il)cinolino-3 - carboxamida; 4-amino-N-propil-8-(2,4,6-trifluoro-3-metoxifenil)cinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-N-propilcinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(l,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-N-propilcinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(2-fluoro-4,6-dimetoxifenil)-N-propilcinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(3,5-difluoro-2-metoxifenil)-N-propilcinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-propilcinolina- 3-carboxamida; 4-amino-8-(4,5-difluoro-2-metoxifenil)-N-propilcinolino-3- carboxamida; 4-amino-8-(1,3 -benzodioxol-4-il)-N-propilcinolino-3 - carboxamida; 4-amino-8-[5-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-metilfenil]-N- propilcinolino-3 -carboxamida; 4-amino-8-(6-metóxi-4-metilpiridin-3 -il)-N-propilcinolino-3 - carboxamida; 4-amino-7-cloro-8-(4-metoxipiridin-3-il)-N-propilcinolino-3- carboxamida; 4-amino-7-fluoro-8-(4-metoxipiridin-3-il)-N-propilcinolino-3- carboxamida; 4-amino-7-cloro-8-(2-metóxi-5-metilfenil)-N-propilcinolino-3- carboxamida; 4-amino-7-fluoro-8-(2-metóxi-5-metilfenil)-N-propilcinolino- 3-carboxamida; -4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-7-cloro-N-propilcinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-7-cloro-N- propilcinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-butil-8-(4-metoxipiridin-3-il)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(4-metoxipiridin-3-il)-N-metilcinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-butil-8-(2-metóxi-5-metilfenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-etil-8-(2-metóxi-5-metilfenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2-metóxi-5-metilfenil)-N-metilcinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-metilcinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(4-metoxipiridin-3-il)-N-(tetraidrofuran-2- ilmetil)cinolino-3 -carboxamida; -4-amino-N-isobutil-8-(4-metoxipiridin-3-il)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-(2-hidroxipropil)-8-(4-metoxipiridin-3-il)cinolino- -3-carboxamida; -4-amino-8-(2-metóxi-5-metilfenil)-N-(tetraidrofuran-2- ilmetil)cinolino-3 -carboxamida; -4-amino-N-isobutil-8-(2-metóxi-5-metilfenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-(2-hidroxipropil)-8-(2-metóxi-5- metilfenil)cinolino-3-carboxamida; -4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-N-(tetraidroíuran-2- ilmetil)cinolino-3 -carboxamida; -4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-N-isobutilcinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-N-(2-hidroxipropil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(tetraidrofuran-2- ilmetil)-cinolina-3 -carboxamida; -4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-isobutilcinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(2- hidroxipropil)cinolino-3-carboxamida; e um sal deste farmaceuticamente aceitável.
25. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: -4-amino-8-(2,3-dimetilfenil)-N-propil-cinolino-3- -4-amino-8-(3,5-dimetilfenil)-N-propil-cinolino-3- -4-amino-8-(2,4-dimetilfenil)-N-propil-cinolino-3- -4-amino-8-(3,4-dimetilfenil)-N-propil-cinolino-3- -4-amino-N-propil-8-(p-tolil)cinolino-3-carboxamida; -4-amino-8-(3-clorofenil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida; -4-amino-8-(4-clorofenil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida; -4-amino-8-(o-tolil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida; -4-amino-N-propil-8-(3-tienil)cinolino-3-carboxamida; -4-amino-8-(2,6-dimetilfenil)-N-propil-cinolino-3- carboxamida; carboxamida; carboxamida; carboxamida; carboxamida; e um sal deste farmaceuticamente aceitável.
26. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-amino-8-(2,5- dimetoxifenil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
27. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-amino-8-(2,4- dimetoxifenil)-7-fluoro-N-propil-cinolino-3-carboxamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
28. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-amino-8-(2- fluoro-6-metóxi-fenil)-N-propilcinolino-3-carboxamida, ou sais deste farmaceuticamente aceitáveis.
29. Composto, caracterizado pelo fato de ser atropisômero de -4-amino-8-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-N-propilcinolino-3-carboxamida, ou sais deste farmaceuticamente aceitáveis.
30. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-amino-8-(2,5- dimetoxifenil)-N-propil-cinolino-3-carboxamida; 4-amino-8-(2,4- dimetoxifenil)-7-fluoro-N-propilcinolino-3-carboxamida; 4-amino-8-(2- fluoro-6-metóxi-fenil)-N-propilcinolino-3-carboxamida; ou sais deste farmaceuticamente aceitáveis.
31. Composto, caracterizado pelo fato de ser atropisômero de -4-amino-8-(2,4-dimetoxifenil)-7-fluoro-N-propilcinolino-3-carboxamida, ou sais deste farmaceuticamente aceitáveis.
32. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: -4-amino-N-ciclobutil-7-fluoro-8-(2-metóxi-5-metil- fenil)cinolino-3 -carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-7-fluoro-8-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)- cinolino-3-carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-7-fluoro-8-(2-fluoro-6-metóxi- fenil)cinolino-3 -carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-7-fluoro-8-(2-fluoro-3-metóxi- fenil)cinolino-3 -carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(2,4-dimetoxifenil)-7-fluoro-cinolino- -3-carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-7-fluoro-8-(4-metoxipiridin-3- il)cinolino-3-carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-7-fluoro- cinolino-3-carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-7-fluoro- cinolino-3-carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-7-fluoro-8-(6-metilpiridin-3-il)cinolino- -3-carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-7-fluoro-8-(2-metoxipiridin-3- il)cinolino-3 -carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(3,5-dimetilfenil)-7-fluoro-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclo-butil-8-(2,5-difluorofenil)-7-fluoro-cinolino- -3 -carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-7-fluoro-8-(3-metilfenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(2,3-dimetoxifenil)-7-fluoro-cinolino- -3-carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-7-fluoro-8-(2-metoxifenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(2-metóxi-5-metil-fenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(4-metoxipiridin-3-il)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-cinolino- -3-carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(6-metilpiridin-3-il)-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(2-metoxipiridin-3-il)-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil- 8-(3,5 -dimetilfenil)-cinolino-3 - carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(2,5-difluorofenil)-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(3-metilfenil)cinolino-3-carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(2,3-dimetoxifenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(2-metoxifenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(4-metilpiridin-3-il)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(2,3,4-trimetoxifenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(4-clorofenil)-N-ciclobutil-cinolino-3-carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(3,4-dimetoxifenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclopropil-8-(2-fluoro-6-metil-piridin-3-il)- cinolino-3-carboxamida; -4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(5-fluoro-6-metóxi-piridin- 3-il)-cinolino-3-carboxamida; 4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(2-metoxipiridin-3- il)cinolino-3 -carboxamida; 4-amino-N-ciclopropil-8-(4-metilpiridin-3-il)cinolino-3- carboxamida; 4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(4-metilpiridin-3- il)cinolino-3 -carboxamida; 4-amino-N-ciclopropil-8-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-7-fluoro- cinolino-3-carboxamida; 4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(6-metilpiridin-3- il)cinolino-3 -carboxamida; 4-amino-N-ciclopropil-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-7- fluoro-cinolino-3-carboxamida; 4-amino-N-ciclopropil-8-(2,5-dimetoxifenil)-7-fluoro- cinolino-3-carboxamida; 4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(5-fluoro-2-metóxi- fenil)cinolino-3 -carboxamida; 4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(2-fluoro-6-metóxi- fenil)cinolino-3 -carboxamida; 4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(2-metóxi-5-metil- fenilcinolino-3 -carboxamida; 4-amino-N-ciclopropil-8-(2,4-dimetoxifenil)-7-fluoro- cinolino-3-carboxamida; 4-amino-8-(2,4-dimetoxifenil)-N-etil-7-fluoro-cinolino-3- carboxamida; 4-amino-N-etil-8-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)cinolino-3- carboxamida; 4-amino-N-etil-8-(2-metoxipiridin-3-il)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-etil-8-(6-metilpiridin-3-il)cinolino-3-carboxamida; -4-amino-N-etil-8-(5-fluoro-6-metóxi-piridin-3-il)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclopropil-8-(5-fluoro-2-metóxi-fenilcinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciciopropiÍ-8-(4-metoxipiridin-3-il)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclopropil-8-(2-metoxipiridin-3-ilcinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(2-metóxi-5-metil-fenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclobutil-8-(2,4-dimetoxifenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-N-etil-cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclopropil-8-(5-fluoro-6-metóxi-piridin-3- il)cinolino-3 -carboxamida; -4-amino-N-ciclopropil-8-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-ciclopropil-8-(6-metilpiridin-3-il)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-etil-8-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2,4-dimetoxifenil)-N-etil-cinolino-3-carboxamida; -4-amino-N-ciclopropil-7-fluoro-8-(2-fluoro-3- metoxifenil)cinolino-3-carboxamida; -4-amino-8-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-etil-7-fluoro- cinolino-3-carboxamida; -4-amino-N-etil-8-(4-metilpiridin-3-il)cinolino-3-carboxamida; -4-amino-N-etil-7-fluoro-8-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-N-etil-7-fluoro-cinolino- -3-carboxamida; -4-amino-N-etil-7-fluoro-8-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-etil-7-fluoro-8-(5-fluoro-6-metóxi-piridin-3- ilcinolino-3 -carboxamida; -4-amino-N-etil-7-fluoro-8-(6-metilpiridin-3-il)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-etil-7-fluoro-8-(2-metoxipiridin-3-il)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-N-etil-7-fluoro-8-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)cinolino-3- carboxamida; -4-amino-8-(2,5-dimetoxifenil)-N-etil-7-fluoro-cinolino-3- carboxamida; e um sal deste farmaceuticamente aceitável.
33. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 32 e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 32, caracterizado pelo fato de ser para o uso como um medicamento.
35. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 32, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbio de ansiedade.
36. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 32, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbio cognitivo.
37. Uso de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o distúrbio cognitivo é a mal de Alzheimer, demência, demência devido à mal de Alzheimer, ou demência devido à mal de Parkinson.
38. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 32, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbio de humor.
39. Uso de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de humor é um distúrbio depressivo.
40. Método para modular a atividade de um receptor de GABAA, caracterizado pelo fato de que compreende contatar o dito receptor de GABAA com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 32.
41. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o dito receptor de GABAA é um receptor de GABAA1, receptor de GABAA2, receptor de GABAA3 ou receptor de GABAA5.
42. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o dito receptor de GABAA é um receptor de GABAA2.
43. Método sintético para fabricar um composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 271</formula> ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo destes, farmaceuticamente aceitáveis, em que: alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, ciclo- heterocicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou -5 R7; R2 é H, C(=0)Rb, C(O)NRcRd, C(=0)0Ra, S(O)2Rb, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclo-alquila, -5 arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterociclo-alquilalquila, em que cada um dos alquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 R ; R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, halo, Si(alquila CM0)3, CN, NO2, ORa, SRa, OC(O)Ra, 0C(=0)0Rb, OC(O)NRcRd C(O)Ra, C(=0)0Rb, C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Ra, NRcC(O)ORb, NRcS(O)2Rb, S(=0)Ra, S(O)NRcRd, S(O)2Ra, S(O)2NRcRd, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroaril- alquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R9; R6 é arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 A1; R7, R8 e R9 são cada um, independentemente, halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRaRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC(O)Rb', NRcC(O)ORa', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb' ou S(O)2NRcRd'; A1 é halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que cada um dos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb, C(=O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NR0 Rd, NRcRd', NRcC(O)Rb', NRcC(O)ORa', NRcS(O)ORb', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRc Rd', S(O)2Rb' ou S(O)2NRa Rd'; Ra e Ra são cada um, independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Rb e Rb' são cada um, independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6,haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Rc e Rd são cada um, independentemente, H, alquila C1-10 haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterociclo-alquila; ou Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; e Rc' e Rd' são cada um, independentemente, H, alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, ciclo-alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros. com a condição de que quando R2, R3, R4 e R5 são cada um H, então R6 é outro que não fenila não substituído, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto da fórmula III: <formula>formula see original document page 275</formula> em que X1 é bromo ou iodo, com um composto da fórmula IV: <formula>formula see original document page 275</formula> em que: R101 e R102 são cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6; ou R101 e R102, juntos com os dois átomos de oxigênio ao qual eles estão ligados e o átomo de boro ao qual os dois átomos de oxigênio são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros cujos átomos que formam o anel compreendem átomos B, O e C e que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou 4 alquila C1-6, na presença de um catalisador e uma base por um tempo e sob condições suficientes para formar o composto da fórmula I.
44. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que R101 e R102 são cada um, independentemente, hidrogênio.
45. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula IV tem a fórmula V: <formula>formula see original document page 276</formula>
46. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o dito catalisador é um catalisador de paládio.
47. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o dito catalisador de paládio é o dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II).
48. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o dito catalisador de paládio é tetracis(trifenilfosfino)-paládio (0).
49. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a dita base é carbonato de césio, carbonato de sódio ou fosfato de potássio.
50. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o dita reação é realizada em um solvente que compreende um solvente orgânico.
51. Método de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que o dito solvente orgânico é selecionado de 1,2- dimetoxietano, tetraidrofurano e etanol.
52. Método de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que o dito solvente compreende ainda água.
53. Método sintético para fabricar um composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 277</formula> ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo destes, farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, ciclo- alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou -5 R7; R2 é H, C(=0)Rb, C(=O)NR0Rd, C(=0)0Ra, S(O)2Rb, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclo-alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterociclo-alquilalquila, em que cada um dos alquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 R ; R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, halo, Si(alquila C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, 0C(=0)Ra, 0C(=0)0Rb, 0C(=0)NRcRd C(O)Ra, C(=0)0Rb, C(=0)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Ra, NRcC(^O)ORb, NRcS(O)2Rb, S(=0)Ra, S(O)NRcRd, S(=0)2Ra, S(O)2NR0Rd, alquila CK6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroaril- alquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R9; R6 é arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 A1; R7, R8 e R9 são cada um, independentemente, halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb, C(O)NRaRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd, NRcRd', NRcC(=O)Rb', NRcC(O)ORa', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb ou S(O)2NRcRd'; A1 é halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(=0)NRcRd, C(O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(=O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(=0)2Rb, S(=O)2NRcRd, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que cada um dos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb, C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC(O)Rb', NRcC(O)ORa', NRcS(O)ORb', NRc S(O)2Rb , S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb' ou S(O)2NRaRd'; Ra e Ra são cada um, independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Rd e Rd são cada um, independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6,haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Rc e Rd são cada um, independentemente, H, alquila Cmo, haloalquila C1-5, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterociclo-alquila; ou Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; e R0 e Rd são cada um, independentemente, H, alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, ciclo-alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros. com a condição de que quando R2, R3, R4 e R5 são cada um H, então R6 é outro que não fenila não substituído, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto da fórmula VI: <formula>formula see original document page 280</formula> em que X é bromo ou iodo, com um composto de R - Sn(R201)(R202)CR203) em que R201, R202 e R203 são cada um, independentemente, alquila C1-6, na presença de um catalisador, por um tempo e sob condições suficientes para formar o composto da fórmula I.
54. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o dito catalisador compreende um catalisador de paládio.
55. Método de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que o dito catalisador de paládio compreende dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II).
56. Método de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que o dito catalisador de paládio compreende tetracis- (trifenilfosfino)paládio (0).
57. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que a dita reação é realizada em um solvente que compreende um solvente orgânico.
58. Método de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o dito solvente orgânico compreende N,Ndimetilformamida.
59. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que X é bromo.
60. Método sintético para fabricar um composto da fórmula I: ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo deste, farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, ciclo- alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou R7; R2 é H, C(=0)Rb, C(=O)NR0Rd, C(O)ORa, S(O)2Rb, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclo-alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterociclo-alquilalquila, em que cada um dos alquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 R8; R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, halo, Si(alquila CM0)3, CN, NO2, ORa, SRa, 0C(=0)Ra, 0C(=0)0Rb, OC(O)NRcRd C(O)Ra, C(=0)0Rb, C(=0)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Ra, NRcC(O)ORb, NRcS(O)2Rb, S(O)Ra, S(O)NRcRd, S(O)2Ra, S(O)2NRcRd, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroaril- alquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-6, haloalquila Ci.6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R9; R6 é arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 A1; R7, R8 e R9 são cada um, independentemente, halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb, C(O)NRa Rd, C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd, NRcRd', NRcC(O)Rb', NRcC(=0)0Ra', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb, S(O)NRcRd', S(O)2Rb ou S(O)2NRcRd'; A1 é halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(=0)Rb, C(O)NRcRd, C(=0)0Ra, OC(O)Rb, 0C(=0)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(=0)0Ra, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquila C1-4 amino, dialquila C2-8 amino, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que cada um dos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC(O)Rb', NRcC(O)ORa', NRcS(O)ORb', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb' ou S(O)2NRaRd'; Ra e Ra são cada um, independentemente, H, alquila C 1.6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-6 haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Rb e Rb' são cada um, independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Rc e Rd são cada um, independentemente, H, alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1- 10, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH5 amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterociclo-alquila; ou Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; e Rc e Rd são cada um, independentemente, H, alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, ciclo-alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C 1.6, haloalquila C1-6, haloalquila C 1.6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou R0 e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros. com a condição de que quando R2, R3, R4 e R5 são cada um H, então R6 é outro que não fenila não substituído, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto da fórmula VII: <formula>formula see original document page 284</formula> em que R301, R302 e R303 são cada um, independentemente, alquila C1-6, com um composto de R -X em que X é bromo ou iodo, na presença de um catalisador, por um tempo e sob condições suficientes para formar o composto da fórmula I.
61. Método de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o dito catalisador compreende um catalisador de paládio.
62. Método de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que o dito catalisador de paládio compreende dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II).
63. Método de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que o dito catalisador de paládio compreende tetracis- (trifenilfosfino)paládio (0).
64. Método de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que a dita reação é realizada em um solvente que compreende um solvente orgânico.
65. Método de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o dito solvente orgânico compreende N,Ndimetilformamida.
66. Método de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que compreende ainda reagir um composto da fórmula VIII: <formula>formula see original document page 285</formula> em que: R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, ciclo- alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5R7; Rz é H, C(=0)Rb, C(=0)NRcRQ, C(=0)0Ra, S(=0)2RD, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclo-alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterociclo-alquilalquila, em que cada um dos alquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 R ; R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H5 halo, Si(alquila CM0)3, CN, NO2, ORa, SRa, 0C(=0)Ra, OC(O)ORb, OC(O)NRcRd C(O)Ra, C(=0)0Rb, C(=0)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Ra, NRcC(=0)0Rb, NRcS(=0)2Rb, S(O)Ra, S(=0)NRcRd, S(=0)2Ra, S(O)2NRcRd, alquila Ci_6, haloalquila C^, alquenila C2.6, alquinila C2.6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroaril- alquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila Ci.6, haloalquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2_6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R9; R', R0 e R são cada um, independentemente, halo, alquila Ci-4, haloalquila C 1.4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb, C(O)NRaRd, C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc Rd, NRcRd', NRcC(=0)Rb', NRcC(O)ORa', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRc Rd', S(O)2Rb' ou S(O)2NRc Rd'; X4 é bromo ou iodo; Ra e Ra são cada um, independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ReR são cada um, independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, Cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opC1onalmente substituído com OH3 amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, Cicloalquila ou heteroC1cloalquila; Rc e Rd são cada um, independentemente, H, alquila C1-10 haloalquila C2-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, Cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, Cicloalquila, heteroC1cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila Q.6, haloalquila C1.6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, C1cloalquila ou heteroC1clo-alquila; ou Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heteroC1cloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; e Rc e Rd são cada um, independentemente, H, alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, Ciclo-alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, C1cloalquil-alquila ou heterocicloalquilalquila, em que a alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, Cicloalquila, hetero-C1cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquilalquila ou heteroC1cloalquilalquila é opC1onalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, Cicloalquila ou heteroC1cloalquila; ou Rc e Rd juntos com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo heteroC1cloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros, com um composto da fórmula IX: <formula>formula see original document page 288</formula> em que R^301, R^302 e R^303 são cada um, independentemente, na presença de um segundo catalisador, por um tempo e sob condições suficientes para formar o composto da fórmula VII.
67. Método de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que o dito segundo catalisador é tetracis(trifenilfosfino) paládio (0).
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