BR112019024376A2 - composto de fórmula geral (i), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, composição farmacêutica e uso dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes - Google Patents

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Kaixian Chen
Yuli XIE
Bing Zhou
Zhiyi Yao
Liyan YUE
Wei Wan
Bidong ZHANG
Yuanyuan Zhang
Hualiang Jiang
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    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Abstract

Refere-se a compostos utilizados como moduladores de autofagia e a um método para a preparação e uso destes, especificamente que proveem um composto de fórmula geral (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, que é um tipo de modulador de autofagia, especialmente moduladores de homólogos de ATG8 de mamíferos.

Description

COMPOSTO DE FÓRMULA GERAL (1), OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTES, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
E USO DOS COMPOSTOS OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTES CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere à Área técnica de biomedicina, especificamente relacionada a um tipo de moduladores de autofagia, refere-se particularmente a moduladores homólogos de ATG8 de mamíferos e ao uso destes.
HISTÓRICO DA INVENÇÃO
[002] A autofagia é uma via de degradação celular pela qual as proteínas ou organelas funcionais são transportadas ao lisossomo e, então, digeridas e degradadas. É um processo universal e conservador entre leveduras, plantas e mamíferos.
[003] Os estudos atuais demonstram "que a autofagia não apenas desempenha um importante papel na manutenção de funções fisiológicas, como provisão de nutrientes, eliminação de conteúdo celular, apresentação de antígeno, mas também funções importantes em doenças como cânceres, doenças infecciosas e distúrbios neurodegenerativos. No processo de desenvolvimento de tumores, a autofagia funciona como algo dúbio: no estágio inicial do desenvolvimento tumoral, os defeitos da autofagia podem aumentar as instabilidades genômica e promover carcinogênese; nos estágios de rápido crescimento e metástase tumoral, a autofagia pode resistir às condições de angústia para inibir anoikis e manter a sobrevida da célula tumoral. Embora a relação entre a autofagia e os tumores varie em diferentes estágios do desenvolvimento tumoral, o desenvolvimento de moduladores de autofagia será de grande valor para cânceres avançados e cânceres resistentes à quimioterapia.
[004] Atualmente, há aproximadamente 30 estudos clínicos sobre a modulação de autofagia, por exemplo, uso de hidroxicloroquina isoladamente, cloroquina isoladamente ou em combinação com outros medicamentos antitumorais para avaliar os efeitos terapêuticos da inibição de autofagia, principalmente em tumores sólidos refratários ou recidivantes. Os resultados relevantes podem ser recuperados no website clinicaltrial.gov. No entanto, os efeitos colaterais de agentes antilisossomais e as orientações indeterminadas de otimização de espaço químico podem limitar gravemente o desenvolvimento adicional destes tipos de inibidores de autofagia, devido à falta de alvos moleculares definitivos.
[005] Atualmente, moduladores de moléculas pequenas que visam a autofagia estão focados nos moduladores de mTOR ou lisossomo. Os moduladores de moléculas pequenas de proteínas relacionados a autofagia, como as enzimas ATG4 e ULK1, ainda estão em um estágio de desenvolvimento inicial. Os moduladores para as mais importantes proteínas relacionadas à autofagia, ATG8 e suas proteínas da família homóloga de mamíferos LC3, subfamílias GABARAP e GATE-1l16, ainda não foram relatados. No corpo humano, a família LC3 possui LC3A, LC3B e LC3C; a família GABARAP possui GABARAP e GABARAPL1; e a família GATE-l16 possui GABARAPL2. LC3B é sem dúvida a mais completamente estudada entre as proteínas homólogas de mamíferos de ATG8. Acreditou-se ser um marcador de autofagia e no momento não houve relatos sobre os modulares de LC3B. Portanto, há uma necessidade urgente de desenvolvimento de moduladores de LC3B para o tratamento de doenças relacionadas à autofagia.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] A presente invenção provê um composto de fórmula geral (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste: Ri Ro o. nW)y OD,
RA 4
[007] (1).
[008] em que:
[009] X e Y são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, S, NRa, NOH e CH;
[0010] U e V são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C, S, SO e POR.a;
[0011] W, Z e T são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, S, SO, SO>, N, NRa, CO, C, CR. e CHo;
[0012] m é O, 1, 2 ou 3, preferivelmente O ou 1;
[0013] n é O, 1, 2 ou 3, preferivelmente O ou 1;
[0014] Ri é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, alquila Cl-6, hidroxialquila Cl1-6, haloalquila Cl1-6, fenila substituída ou não substituída;
[0015] R7 é expresso como -J-K-M-Q, em que:
TN NA)
[0016] J é NRa, NORa, O, S ou — , em que: NA)
[0017] — o anel é um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros bivalentes que contém pelo menos um átomo de nitrogênio ou um grupo heterocicloalquenila de 3 a 7 membros bivalentes que contém pelo menos um átomo de nitrogênio;
[0018] K é uma ligação covalente, NRa, CRcRei ou CReRe' CReRe" ;
[0019] M é uma ligação covalente, CRcRer, um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros bivalentes, um grupo heterocicloalquenila de 3 a 7 membros bivalentes ou um grupo heteroarila de 5 a 10 membros bivalentes;
[0020] Q é H, alquila Cl1-6, hidroxialquila Cl1-6 - (CH2) p-C (O) Ru, — (CH2) ,-C (O) NHRp, 7 (CH2) p-C (S) Ru, - (CH2) p= C(S)NHR6, -(CH2)p-SO2Rp, -(CH2)p-SO2NHRr;
[0021] pé0o,1l, 20ou3, preferivelmente O ou 1;
[0022] Re e RW” são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaRs'", grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila C1-6, hidroxialquila cl-6, heteroalquila cl-6, alcoxi cl-6, alcoxialquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl1-6 arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl1-6 ou alquila Cl1-6 heteroarila de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaRs', grupo de halogênio, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl-6, hidroxialquila Cl1-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi Cl1-6, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída;
[0023] R3, Ra e R; são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila,
formila, amida, -NH-CORrp, grupo éster, alquila cl-6, haloalquila Cl1-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi Cl1-6, alcoxialquila Cl1-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, -CONH-(arila C6-10) não substituído ou substituído, -CH=CH- (arila C6-10) não substituído ou substituído, arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, cicloalquila C3-10 não substituída ou substituída, heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros não substituída ou substituída, arila C6-10 alquila Cl1-6 não substituída ou substituída, alquila Cl1-6 arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl1-6 não substituída ou substituída e alquila Cl1-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída;
[0024] ou dois grupos adjacentes em R3, R'; e Rs podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10 não substituída ou substituída, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, um grupo cicloalquila c3-10 não substituída ou substituída, ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída;
[0025] em que R, é independentemente alquila Cl- 6, alquenila C2-6, NHRa, NRaRs/, fenila não substituída ou substituída ou grupo heterocíclico de 3 a 7 membros;
[0026] Ra e R.” são, cada um, independentemente H ou alquila Cl1-6;
[0027] não substituído ou substituído significa que o grupo é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em grupo hidroxila, amino, ciano, nitro, carboxila, halogênio alquila Cl1-6, haloalquila Cl1-6 ou hidroxialquila Cl1-6, ou dois substituintes adjacentes podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10, um grupo heteroarila C5-10, um grupo cicloalquila C3-10 ou um grupo heterocicloalquila C3-10;
[0028] e atende às seguintes condições: (1) quando W, Z ou T é substituído por um grupo entre R3, R: e R5, o Wi, Z ou T é N ou CH; (2) quando W, Z ou T é substituído por um grupo entre R3, R« e Rs e este grupo é ligado a outro grupo adjacente entre R3, R1 e R5 para formar uma arila C6-10 não substituída ou substituída ou heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, o W, Z ou T é C; por exemplo, quando W é substituído por R3 e R3; é ligado ao grupo Ra adjacente para formar uma arila C6-10 não substituída ou substituída ou heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, oWécC; (3) quando W, Z ou T é substituído por dois entre R3, R e R5, O W, Z ou TécC.
[0029] Preferivelmente, na fórmula geral (1):
[0030] X e Y são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, S ou NH;
[0031] U e V são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C ou S;
[0032] W, Z e T são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, NRa, CO, C, CR. E CH;
[0033] m é 0, 1 ou 2;
[0034] n é 0, 1 ou 2;
[0035] R;1 é selecionado entre H e deutério;
[0036] R7 é expresso como -J-K-M-Q, em que:
NA)
[0037] J é NRa, NORa, O, S ou — , em que: NA)
[0038] = éum grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros bivalentes que contém pelo menos um átomo de nitrogênio ou um grupo heterocicloalquenila de 3 a 7 membros bivalentes que contém pelo menos um átomo de nitrogênio;
[0039] K é uma ligação covalente, NRa, CReRer OU CReRe' CReRe'
[0040] M é uma ligação covalente, CRcRer, um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros bivalentes, um grupo heterocicloalquenila de 3 a 7 membros bivalentes ou um grupo heteroarila de 5 a 10 membros bivalentes;
[0041] Q é H, alquila Cl1-6, hidroxialquila Cl-6, - (CH2) p-C (O) Ru, — (CH2) ,-C (O) NHRrv, - (CH2) p-C (S) Ru, — (CH2) p= C(S)NHRv, -(CH2)p-SO2Rrp, -(CH2)p-SO2NHRy; em que
[0042] pé 0, 1, 2 0u3, preferivelmente O ou 1;
[0043] Re e RW” são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaRas'", grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila C1-6, hidroxialquila cl-6, heteroalquila cl-6, alcoxi cl-6, alcoxialquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl1-6 arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl1-6 ou alquila C1-6 heteroarila de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaRas', grupo de halogênio, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila
Ccl-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi C1l-6, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída;
[0044] R3, Ra e R;5 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, -NH-CORr, grupo éster, alquila cl-6 haloalquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi C1-6, alcoxialquila Cl1-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, -CONH-(arila C6-10) não substituído ou substituído, -CH=CH- (arila C6-10) não substituído ou substituído, arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, cicloalquila C3-10 não substituída ou substituída, heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros não substituída ou substituída, arila C6-10 alquila Cl1-6 não substituída ou substituída, alquila Cl1-6 arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl1-6 não substituída ou substituída, ou alquila C1-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída;
[0045] ou dois grupos adjacentes em R3, R:« e Rs podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10 não substituída ou substituída, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, um grupo cicloalquila Cc3-10 não substituída ou substituída, ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída;
[0046] em que R, é independentemente alquila Cl- 6, alquenila C2-6, NHRa, NRaRas', fenila não substituída ou substituída ou grupo heterocíclico de 3 a 7 membros;
[0047] Ra e R.” são, cada um, independentemente H ou alquila Cl1-6;
[0048] não substituído ou substituído significa que o grupo é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em grupo hidroxila, amino, ciano, nitro, carboxila, halogênio, alquila Cl1-6, haloalquila Cl1-6 e hidroxialquila Cl1-6, ou dois substituintes adjacentes podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros, um grupo cicloalquila C3-10 ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros;
[0049] e atende às seguintes condições: (1) quando W, Z ou T é substituído por um grupo entre R3, R« e R5, o Wi, Z ou T é N ou CH; (2) quando W, Z ou T é substituído por um grupo entre R3, R« e R;5 e este grupo é ligado a outro grupo adjacente entre R3, R1 e Rs para formar uma arila C6-10 não substituída ou substituída ou heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, o W, Z ou T é C; (3) quando W, Z ou T é substituído por dois entre R3, R: e R5, Oo Wi, Z ou Té C.
Em uma realização da invenção, na fórmula geral (1), R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em: APS Aa AS, AS (+ - o (3
[0050] , , , , To S x Í TA Í A RH o Re , , , , ,
H H H H H KR No ON NON AN AX ANN NON ANRAN ZA ASSES 7 FAN ADES ASA 4
QD QU TU O W À SM & Ox. NR SR as , , , , , , , À Por A Wo À SS Ne Ao O. AESA mo > Ss Y) So LR ia GP Ss FS NX, >. , , 7 , ,
KR R K NA " BR w ANN A à WD 7 E) PA & se Q À / 2) FA y A V R A, MI, AIR, a o, , , , , , R " Roo NON O EN NON Ads É e 2, Ta Ds à 2 4 À Na ALA, mn Rr = 1.) | fs ND , WEAR , Lita, ,; OE x, DR RN Nx Aero K X LA NO dl db EX (CC o Q “ e. , NZ , "OR , Re , 7 "R , .] , ça POOR (=. fa, PNR L Í Pr L Jd Jr e 1 D* À ” >. 3. JJ Fr " " , : ' , n , W , o x N o y ART NAAS FDS. Rd DR AO Pata ml Rr ud ) & Í , , , , , , n Y
Y POA PÓ Al É 7 1 = À, O , e i
[0051] em que A é uma heterocicloalquila contendo nitro de 3 a 10 membros bivalente ou uma heterocicloalquenila contendo nitro de 3 a 7 membros bivalente;
[0052] Re, Re" e Re" são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaR.=', grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, grupo éster,
haloalquila Cl1-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi Cl1-6, alcoxialquila Cl-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila c3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl1-6, arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros, alquila Cl1-6 e heteroarila alquila C1-6 de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaRa', grupo de halogênio, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl1-6, alcoxi Cl-6, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída;
[0053] Ra E R.=” são, cada um, independentemente H ou alquila C1-6.
[0054] Em uma outra realização da invenção, na fórmula geral (1), Ro é selecionado a partir do grupo que consiste em: Maus. AA N Pot Ro Re
[0055] SS , , " Poa SW e N Rei No NR NE Ro O “A ND Ro ú BR ' . " d X N , , Ro , N e ;
[0056] em que Rc é selecionado a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, ciano, nitro, carboxila, halogênio, alquila Cl1-6, haloalquila Cl-6 ou hidroxialquila Cl1-6;
[0057] Rei e Re. são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaRas'", grupo de halogênio, ciano, nitro,
carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila C1-6, hidroxialquila cl-6, heteroalquila cl-6, alcoxi c1l-6, alcoxialquila Cl1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl1-6, arila C6-10, heteroarila de 5 a membros, alquila C1-6 ou heteroarila alquila C1-6 de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaRaº', grupo de halogênio, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Ccl-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi C1-6, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída;
[0058] ou Rea e Re podem ser ligados para formar arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3- 10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros;
[0059] Ra e R.'” são, cada um, independentemente H ou alquila Cl1-6.
[0060] Em uma outra realização da invenção, os compostos de fórmula geral (TI) são selecionados a partir dos compostos expressos pela seguinte fórmula geral (Ia) ou (Ib): R * Re OH
XY x NY J f Rs at Ta A/Z R$ OR
[0061] 3 RR (Ta), ND.
[0062] em que:
[0063] X e Y são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, S ou NH;
[0064] W, Z e T serem, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, NRa, CO, C, CRa ou CH;
[0065] m é 0, 1 ou 2;
[0066] n é 0, 1 ou 2;
[0067] R1 é selecionado entre H e deutério;
TN NA
[0068] J é NRay NORa, O, Sou “— , em que:
TN NA
[0069] — éum grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros bivalentes que contém pelo menos um átomo de nitrogênio ou um grupo heterocicloalquenila de 3 a 7 membros bivalentes que contém pelo menos um átomo de nitrogênio;
[0070] R2' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila Cl1-6, haloalquila Cl1-6, alcoxi C1-6, alquila Cl-6 amina, arila C6-10 ou heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, -(CH2)m-M-Q;
[0071] em que M é uma ligação covalente, um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros bivalentes, um heterocicloalquenila de 3 a 7 membros bivalentes ou um grupo heteroarila de 5 a 10 membros bivalentes;
[0072] Q é H, alquila Cl1-6, hidroxialquila Cl-6 - (CH2) p-C (O) Ru, — (CH2) ,-C (O) NHRp, 7 (CH2) p-C (S) Ru, - (CH2) pr C(S)NHRv, -(CH>)p-SO2Rp, -(CH2)p-SO2NHRr;
[0073] pé0o,1l, 20ou3, preferivelmente O ou 1;
[0074] R3, Ra e R; são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, -NH-CORr, grupo éster, alquila cl-6, haloalquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6,
alcoxi Cl1-6, alcoxialquila Cl1-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, -CONH-(arila C6-10) não substituído ou substituído, -CH=CH- (arila C6-10) não substituído ou substituído, arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, cicloalquila C3-10 não substituída ou substituída, heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros não substituída ou substituída, arila C6-10 alquila Cl1-6 não substituída ou substituída, alquila Cl1-6 arila C6-10 não substituída ou substituída, alquila Cl-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, ou alquila C1-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída;
[0075] ou dois grupos adjacentes em R3, R': e Rs podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10 não substituída ou substituída, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, um grupo cicloalquila c3-10 não substituída ou substituída, ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída;
[0076] em que R, é independentemente alquila Cl- 6, alquenila C2-6, NHRa, NRaRs/, fenila não substituída ou substituída ou grupo heterocíclico de 3 a 7 membros;
[0077] Ra e R.” são, cada um, independentemente H ou alquila Cl1-6;
[0078] não substituído ou substituído significa que o grupo é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em grupo hidroxila, amino, ciano, nitro, carboxila, halogênio alquila C1-6, haloalquila Cl1-6 e hidroxialquila Cl1-6, ou dois substituintes adjacentes podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros, um grupo cicloalquila C3-10 ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros;
[0079] e atende às seguintes condições: (1) quando W, Z ou T é substituído por um grupo entre R3, Ra E R5, O W, Z ou Té N ou CH; (2) quando W, Z ou T é substituído por um grupo entre R3, R: e Rs e este grupo é ligado a outro grupo adjacente entre R3, R1 e Rs para formar uma arila C6-10 não substituída ou substituída ou heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, o W, Z ou T é C; (3) quando W, Z ou T é substituído por dois entre R3, R: E Rs, O Wi, Z ou Té CC.
[0080] Em uma outra realização da invenção, os compostos de fórmula geral (I) são selecionados a partir dos compostos expressos pela seguinte fórmula geral (IIa), (IIb), (IIc) e (IIAd): ro Re IN Ri Re rol ho Re" % o Wo
[0081] né. (11a), NOR (ITD), RR, R1 fr" ho “e e A W/XDn mt, Mo dO (ro), É A (11d).
[0082] Em que:
[0083] X e Y são independentemente O, S ou NH;
[0084] W, Z e T serem, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, NRa, CO, C, CRa ou CH;
[0085] n é 0, 1, 2 ou 3;
[0086] R1 é selecionado entre H e deutério; NA)
[0087] — é um grupo heterocicloalquila contendo nitrogênio de 3 a 10 membros bivalentes ou um grupo heterocicloalquenila contendo nitrogênio de 3 a 7 membros bivalentes;
[0088] J é selecionado entre NRa, NORa, O e S;
[0089] K é uma ligação covalente, NRa, CRJReh OU CReRe' CReRe" 7
[0090] Q é H, alquila Cl1-6, hidroxialquila Cl1-6, - (CH2) p-C (O) Ru, — (CH2) p-C (O) NHRp, - (CH2) p-C (S) Ru, — (CH) p= C(S)NHRv, -(CH2)p-SO2Rv, -(CH2)p-SO2NHRy;
[0091] pé0O, 1,2 0u3, preferivelmente O ou 1;
[0092] Re, Re" e Re" são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaRas', grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila C1-6, alcoxi Cl-6, alcoxialquila Cl-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila c3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl1-6 arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl-6 ou alquila Cl1- 6 heteroarila de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaRa', grupo de halogênio, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila
Cl-6, alcoxi Cl-6, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída;
[0093] R; e R' são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, -NH-CORr, grupo éster, alquila cl-6 haloalquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi C1-6, alcoxialquila Cl1-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, -CONH-(arila C6-10) não substituído ou substituído, -CH=CH- (arila C6-10) não substituído ou substituído, arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, cicloalquila C3-10 não substituída ou substituída, heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros não substituída ou substituída, arila C6-10 alquila Cl1-6 não substituída ou substituída, alquila Cl1-6 arila C6-10 não substituída ou substituída, alquila Cl-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída ou alquila C1-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída;
[0094] ou R; e Ra podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10 não substituída ou substituída, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, um grupo cicloalquila C3 a 10 membros não substituída ou substituída, ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída;
[0095] em que R, é independentemente alquila Cl- 6, alquenila C2-6, NHRa, NRARs'/, fenila não substituída ou substituída ou grupo heterocíclico de 3 a 7 membros;
[0096] Rx e R.” são, cada um, independentemente H ou alquila Cl1-6;
[0097] não substituído ou substituído significa que o grupo é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em grupo hidroxila, amino, ciano, nitro, carboxila, halogênio alquila C1-6, haloalquila Cl1-6 e hidroxialquila Cl1-6, ou dois substituintes adjacentes podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros, um grupo cicloalquila C3-10 ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros;
[0098] e atende às seguintes condições: (1) quando W, Z ou T é substituído por um grupo entre R3 e Ra, O Wi, Z ou Té N ou CH; (2) quando W, Z ou T é substituído por um grupo entre R; e Ra, e R; e R' são ligados para formar arila C6-10 ou heteroarila de 5 a 10 membros, o W, Z ou T é C; (3) quando W, Z ou T é substituído por ambos R3 e Ra, oW,ZouTéC.
[0099] Em uma outra realização da invenção, os compostos de fórmula geral (TI) são selecionados a partir dos compostos expressos pela seguinte fórmula geral (IIIa), (IIIb), (IIIC) e (IIIA): Oro T RAN) Mn AA O: do
[00100] 8 (1a), ROS. (111) , í R; P AX Re nr (1110) , (I1Id).
[00101] em que:
[00102] R1 é selecionado entre H, deutério, alquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, haloalquila Cl-6, fenila não substituída ou substituída; preferencialmente selecionado entre H e deutério; preferencialmente é H;
[00103] J é NRa, NORa, O Ou S;
[00104] K é uma ligação covalente, NRa, CRJReh OU CReRe" CReRe" 7 NA)
[00105] — é um grupo heterocicloalquila contendo nitrogênio de 3 a 10 membros bivalentes ou um grupo heterocicloalquenila contendo nitrogênio de 3 a 7 membros bivalentes;
[00106] Q é H, alquila Cl-6, hidroxialquila C1-6 - (CH2) p-C (O) Ru, — (CH2) ,-C (O) NHRp, 7 (CH2) p-C (S) Ru, - (CH2) pr C(S)NHR6, -(CH2)p-SO2Rp, -(CH2)p-SO2NHRr;
[00107] pé0o,1l, 20ou3, preferivelmente O ou 1;
[00108] Re, Re" e Re"" são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaR='", grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl1-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi C1-6, alcoxialquila Cl1-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila c3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl1-6 arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl1-6 ou alquila Cl- 6 heteroarila de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaR='", grupo de halogênio, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl1-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi Cl-6, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída;
[00109] R; e RR; são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, -NH-CORrp, grupo éster, alquila cl-6 haloalquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila C1-6, alcoxi Cl-6, alcoxialquila Cl-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, -CONH-(arila C6-10) não substituído ou substituído, -CH=CH- (arila C6-10) não substituído ou substituído, arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, cicloalquila C3-10 não substituída ou substituída, heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros não substituída ou substituída, arila C6-10 alquila C1-6 não substituída ou substituída, alquila Cl1-6 arila C6-10 não substituída ou substituída, alquila Cl1-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída ou alquila Cl-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída;
[00110] ou R; e Ra podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10 não substituída ou substituída, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, um grupo cicloalquila C3 a 10 membros não substituída ou substituída, ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída;
[00111] em que R, é independentemente alquila Cl- 6, alquenila C2-6, NHRa, NRaRas', fenila não substituída ou substituída ou grupo heterocíclico de 3 a 7 membros;
[00112] Ra e R.” são, cada um, independentemente H ou alquila Cl1-6;
[00113] não substituído ou substituído significa que o grupo é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em grupo hidroxila, amino, ciano, nitro, carboxila, halogênio alquila Cl1-6, haloalquila Cl1-6 e hidroxialquila Cl1-6, ou dois substituintes adjacentes podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros, um grupo cicloalquila C3-10 ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros.
[00114] Em uma outra realização da invenção, os compostos de fórmula geral (I) são selecionados a partir dos compostos expressos pela seguinte fórmula geral (IVa), (IVb), (IVc) e (IVA): no Ra Re QN RN ARO Ox. SP o A P Re"
[00115] po (Iva), RÓR (IVb), so E otho A e P na (Ive), RÓR (Iva).
[00116] em que:
[00117] Ri é selecionado entre H, deutério, alquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, haloalquila Cl-6, fenila não substituída ou substituída; preferencialmente selecionado entre H e deutério; preferencialmente é H;
[00118] J é NRa, NORa, O Ou S;
[00119] K é uma ligação covalente, NRa, CReRer Ou
CReRe' CReRe" ;
TN NA
[00120] — é um grupo heterocicloalquila contendo nitrogênio de 3 a 10 membros bivalentes ou um grupo heterocicloalquenila contendo nitrogênio de 3 a 7 membros bivalentes;
[00121] Q é H, alquila Cl1-6, hidroxialquila Cl1-6, —- (CH2) p-C (O) Ru, — (CH2) .-C (O) NHRr, - (CH2) p-C (S) Ru, —- (CH2) p= C(S)NHRv, -(CH2)p-SO2R6, -(CH2)p-SO2NHRr;
[00122] pé0o,1l,20ou3, preferivelmente O ou 1;
[00123] Re, Re" e Re"" são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaRs'", grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila C1-6, alcoxi Cl-6, alcoxialquila Cl-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila c3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl1-6 arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl1-6 ou alquila Cl1- 6 heteroarila de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaRa', grupo de halogênio, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl1-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi Cl-6, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída;
[00124] R; é selecionado a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, -NH-COR», grupo éster,
alquila c1l-6, haloalquila cl-6, hidroxialquila c1l-6, heteroalquila C1-6, alcoxi Cl-6, alcoxialquila C1-6, alquenila Cc2-6, alquinila C2-6, -CONH-(arila C6-10) não substituído ou substituído, -CH=CH- (arila Cc6-10) não substituído ou substituído, arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, cicloalquila c3-10 não substituída ou substituída, heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros não substituída ou substituída, arila C6-10 alquila Cl-6 não substituída ou substituída, alquila Cl-6 arila C6-10 não substituída ou substituída, alquila C1-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída ou alquila C1-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída;
[00125] em que R, é independentemente alquila Cl- 6, alquenila C2-6, NHRa, NRaR='/, fenila não substituída ou substituída ou grupo heterocíclico de 3 a 7 membros;
[00126] Ra E R.=” são, cada um, independentemente H ou alquila Cl1-6;
[00127] não substituído ou substituído significa que o grupo é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em grupo hidroxila, amino, ciano, nitro, carboxila, halogênio, alquila Cl1-6, haloalquila Cl1-6 e hidroxialquila Cl1-6, ou dois substituintes adjacentes podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros, um grupo cicloalquila C3-10 ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros;
[00128] RR: é selecionado entre H, hidroxila e alquila Cl1-6.
[00129] Em uma outra realização da invenção, R3; nas fórmulas gerais (TI), (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIC), (IId), (IIITa), (IIIb), (IIIC), (IIId), (IVa), (IVb), (IVC), (IVd) é selecionado a partir dos seguintes grupos: | | A ro e DX Y Rei | >
[00130] o to Fo q Ss N , À Ss) < ) A f e. 3 <. WIR Tt os | FP. RL , , , , , , o LL. DN [ jr ja a als i O OD kL , , , , ,
X / VW AÁ = HA R Pr 7 ” /(l AR trt | > RA N EAN Ret. | Rn IN HR 7 Y E R n KR ag H , , , , ,
NX HA
U BWR 1 ou S .
[00131] Em que Rc, Rei, Roz, Re" e Re"! são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaRas', grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila C1-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi Cl-6, alcoxialquila Cl-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila c3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl1-6 arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl-6 ou alquila Cl1- 6 heteroarila de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaRa'", grupo de halogênio, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl1-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi Cl-6, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída;
[00132] Ra e R.” são, cada um, independentemente H ou alquila Cl-6;
[00133] ou Rea e Rc. podem ser ligados para formar arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3- 10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros.
[00134] Em uma outra realização da invenção, R3; nas fórmulas gerais (1), (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIC), (11d), (IIIa), (IIIb), (IIIC), (IIId), (IVa), (IVb), (IVC), (IVd) é selecionado a partir dos seguintes grupos: Res x Res A Xi Res í WeHWÂ"À É Res x Res Re — Res x Ne Ro, "Oo
[00135] Re, , Re, , Rc? , Re, , Re x, Ro Re x, Res x ne Re, ne Re x, Res N 8 Res NO R& N Re NS Rec2 / Rea / H , Re, , Re, Am Av À Ô O o NH w S ne , Re, Rec? , H , Re, H .
[00136] em que, Xi é FE, cl, Br, 1 ou trifluormetila;
[00137] xXx, é H, F, Cl, Br ou I;
[00138] Rei, Rec2, Re3, ou Ru são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaR.=', grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl1-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi Cl1-6, alcoxialquila Cl1-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila c3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl1-6, arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros, alquila Cl1-6 ou heteroarila alquila C1-6 de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaRa', grupo de halogênio, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl1-6, alcoxi Cl-6, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída;
[00139] ou Rei e Re, ou Re2 E Reg, ou Rea e Rea podem ser ligados para formar arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros;
[00140] Ra E R.=” são, cada um, independentemente H ou alquila Cl1-6.
[00141] Em uma outra realização da invenção, Ra e Rs na fórmula geral (1) é H.
[00142] Em uma outra realização da invenção, os compostos de fórmula geral (I) são selecionados a partir dos compostos expressos pela seguinte fórmula geral (Va), (Vb) e (Vc):
o R = RW DR A: Ef É Re
[00143] — no (Va), j Ri q Ri
EO = Wo vo, Na vo).
[00144] Em que W é selecionado entre O, NRa e CHRa;
[00145] J é NRa, NORa, O ou S;
[00146] K é uma ligação covalente, NRa, CRJReh OU CReRe" CReRe" 7
[00147] Ri é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, alquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, haloalquila Cl-6, fenila não substituída ou substituída; preferencialmente selecionado entre H e deutério; preferencialmente H;
[00148] o anel A é um grupo heterocicloalquila contendo nitrogênio de 3 a 10 membros bivalentes ou um grupo heterocicloalquenila contendo nitrogênio de 3 a 7 membros bivalentes;
[00149] o anel B é arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros; preferencialmente, o anel B é arila C6-10 não substituída ou substituída; mais preferencialmente, o anel B é fenila não substituída ou substituída;
[00150] Re, Re" e Re!" são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaRas'", grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl1-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6,
alcoxi Cl1-6, alcoxialquila Cl1-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila c3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl1-6 arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl1-6 ou alquila C1- 6 heteroarila de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaRa='", grupo de halogênio, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl1-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi Cl-6, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída;
[00151] Ra é independentemente selecionado entre H e alquila Cl1-6.
[00152] Em uma outra realização da invenção, os compostos da presente invenção são preferivelmente selecionados a partir dos seguintes compostos: AÇoH o o o) À O Oy CUO00S 1 DD 161 H nHHoi [323 É N H o ' o Do o O o o oH o ONO Fo A Le " N 4a 162 8 324 E o o o oH
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[00153] Em outra realização da invenção, a invenção provê uma composição farmacêutica, que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a presente invenção. A composição farmacêutica também pode incluir um excipiente farmacêutico.
[00154] Em outra realização da invenção, a invenção provê o uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a invenção, na fabricação de um medicamento para regulação de autofagia em uma célula.
[00155] Em outra realização da invenção, o medicamento para regulação de autofagia em uma célula é um medicamento que regula um homólogo de ATG8 de mamífero.
[00156] Em outra realização da invenção, o medicamento para regulação de autofagia em uma célula é um medicamento que pode prevenir ou tratar doenças associadas à autofagia em uma célula, particularmente as doenças associadas ao homólogo de ATG8 de mamíferos.
[00157] Em outra realização da invenção, a invenção provê um método para regulação de autofagia em uma célula, que compreende a administração de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, deste de acordo com a invenção, a um indivíduo que dele necessita.
[00158] Em outra realização da invenção, o método para regulação de autofagia em uma célula é um método para regulação de um homólogo de ATG8 de mamífero.
[00159] Em outra realização da invenção, o método para regulação de autofagia em uma célula é um método para prevenir ou tratar doenças associadas à autofagia em uma célula, particularmente as doenças associadas ao homólogo de ATG8 de mamíferos.
[00160] Em outra realização da invenção, o homólogo de ATG8 de mamífero é LC3B.
[00161] Em outra realização da presente invenção, a doença prevenida ou tratada associada à autofagia em uma célula, particularmente associada ao homólogo de ATG8 de mamíferos, é selecionada a partir do grupo que consiste em um tumor, um doença cardiovascular, uma doença autoimune, uma doença neurodegenerativa, hipertensão, doenças relacionadas aos tecidos Ósseos e ao osso, doença de Crohn, lesão renal aguda, isquemia cerebral, doenças da retina, asma brônquica, síndrome de Vici e doenças infecciosas.
[00162] Em outra realização da invenção, o dito tumor é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer hepático, câncer pulmonar, câncer pancreático, câncer de mama, câncer cervical, câncer endometrial, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer pulmonar, câncer nasofaríngeo, câncer do ovário, câncer da próstata, leucemia, linfoma, mieloma.
[00163] No uso do medicamento preparado para regulação de autofagia em uma célula e do método para regulação de autofagia em uma célula de acordo com a presente invenção, determinados compostos preferidos são selecionados a partir do grupo que consiste nos compostos com a fórmula geral (Tb), fórmula geral (IId), fórmula geral (IIId), fórmula geral (IVd) e fórmula geral (Vc); em que a fórmula geral (Ib), fórmula geral (IId), fórmula geral (IIId), fórmula geral (IVd) e fórmula geral (Vc) são a mesma descrita acima; alternativamente, determinados compostos preferidos são selecionados a partir do grupo que consiste no Composto 2, Composto 3, Composto 241, Composto 264, Composto 449, Composto 462, Composto 463 e Composto 464.
[00164] Deve-se compreender que a descrição geral acima e a descrição detalhada a seguir são exemplares e explicativas e pretendidas para prover mais esclarecimento da invenção como reivindicada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS REALIZAÇÕES ILUSTRADAS
[00165] Far-se-á referência detalhada agora às realizações da presente invenção, cujo exemplo é ilustrado nos desenhos anexos.
[00166] Os termos aqui utilizados possuem seu significado comum. Os nomes químicos, nomes comuns e estruturas químicas podem ser usados de forma intercambiável para descrever aquela mesma estrutura. Estas definições aplicam-se independentemente de o termo ser usado por si próprio ou em combinação com outros termos, salvo indicado de outro modo. Portanto, a definição de “alquila C1-6” é aplicável a “alquila C1-6”, bem como à porção “alquila C1-6” de “hidroxialquila Cl- 6”, “haloalquila C1-6”, “arila C6-10 alquila C1-6”, “alquila Cl1-6 arila C1-6”", “alcoxi C1-6” e similares.
[00167] o termo “composição farmacêutica” se refere a uma composição adequada para a administração a um paciente. Estas composições podem conter apenas o composto (ou compostos) puro da invenção ou misturas deste, ou sais, solvatos, pró-fármacos, isômeros ou tautômeros destes, ou podem conter um ou mais portadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo “paciente” inclui animais humanos e não humanos. A composição farmacêutica pode estar em diversas formas, como comprimido, cápsula, pó, xarope, solução, aerossol e similares, e pode estar presente em um portador ou diluente sólido ou líquido adequado e dispositivo de esterilização adequado usado para injeção ou infusão.
[00168] Diversas formas de dosagem da composição farmacêutica da presente invenção podem ser preparadas por métodos de preparação convencionais na área farmacêutica. Uma única dosagem unitária da formulação preparada compreende de 0,05 a 200 mg do composto de fórmula (1), compreendendo de preferência de 0,1 mg a 100 mg do composto de fórmula (I) por dosagem unitária da formulação.
[00169] Os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usados clinicamente em mamíferos, inclusive humanos e animais, pelas vias de administração bucal, nasal, cutânea, pulmonar ou do trato gastrointestinal, etc. Mais preferencialmente é a administração oral. A melhor dose diária preferida é de 0,01- 200 mg/kg do peso corporal, administrada uma vez, ou 0,01-100 mg/kg do peso corporal administrada em doses divididas. Independente da via de administração, a dosagem ideal para um indivíduo deve ser determinada de acordo com o regime de tratamento em particular. No geral, administra-se uma pequena dose no início, então, a dose é aumentada gradualmente até a dose mais adequada ser encontrada.
[00170] “Halogêneo” (ou “halo”) se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[00171] “Alquila C1-6” se refere a um grupo alquila reto ou ramificado que possui de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência um grupo alquila reto ou ramificado que possui de 1 a 4 átomos de carbono. “Ramificado” se refere a um ou mais grupo alquila que possui de 1 a 4 átomos de carbono, como metila, etila ou propila e similares, sendo conectado a um grupo alquila reto. O grupo alquila Cl1-6 preferido inclui, entre outros, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, i-butila e t-butila, e similares.
[00172] “Haloalquila c1l-6” se refere a uma alquila, conforme definido acima, que possui um ou mais substituintes do grupo halo.
[00173] “Heteroalquila C1-6” se refere a uma alquila, conforme definido acima, que possui um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em O, S, N, -(S=O)-, -(O=S=0)-, etc.
[00174] “Alquenila C2-6” se refere à um grupo alquenila reto ou ramificado que possui de 2 a 6 átomos de carbono, de preferência de 2 a 4 átomos de carbono. “Ramificado” se refere a um ou mais grupos alquila Cl-6 inferiores que está conectado a uma cadeia de grupo alquenila Cc2-6 reto. O grupo alquenila C2-6 preferido inclui, entre outros, etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbutenila, n- pentenila e similares.
[00175] “Alquileno C1-6” se refere à um grupo bivalente obtido pela remoção de um átomo de hidrogênio de um grupo alquila, conforme definido acima. O grupo alquileno Cl- 6 preferido inclui, entre outros, metileno, etilideno e propilideno, etc. Geralmente pode ser expresso de forma opcional e equivalente aqui como - (alquila Cl1-6)-, por exemplo, -CH2CH;- é um etilideno.
[00176] “Alquilila C1-6” se refere a um grupo alquinila reto ou ramificado que possui de 2 a 6 átomos de carbono, de preferência de 2 a 6 átomos de carbono, mais preferencialmente tendo de 2 a 4 átomos de carbono. “Ramificado” se refere a um ou mais grupos alquila tendo de 2 a 4 átomos de carbono que é conectado a uma cadeia do grupo alquinila reto. O grupo alquilila C1-6 preferido inclui, entre outros, etinila, propinila, 2-butinila e 3-metilbutinila, etc.
[00177] “Alquenileno C2-6” se refere a um grupo disfuncional obtido pela remoção do hidrogênio de um grupo alquenila C2-6, conforme definido acima. O grupo alquenileno C2-6 preferido inclui, entre outros, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, - CH=CHCH7;-, etc.
[00178] “Arila C6-10” se refere a um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico que possui de 6 a átomos de carbono. De preferência, o grupo arila C6-10 inclui, entre outros, fenila e naftila.
[00179] “Arilideno C6-10” se refere a um grupo bivalente obtido pela remoção de um átomo de hidrogênio de um grupo arila C6-10, conforme definido acima, por exemplo é p-fenileno.
[00180] “Heteroarila de 5 a 10 membros” se refere a um grupo de anela aromático monocíclico ou multicíclico que possui anel de 5 a 10 átomos. O grupo de heteroarila de 5 a 10 membros inclui 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O e S. O grupo de heteroarila de 5 a 10 membros preferido inclui anel de 5 a 6 átomos. O termo “heteroarila de 5 a 10 membros” também inclui um anel fundido de arila C6-10, conforme definido acima. O grupo de heteroarila de 5 a 10 membros preferido inclui, entre outros, piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridona, oxazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, tiadiazolila, pirazolil, furazanila, pirrolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxindolila, imidazo[1,2- alpiridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila,
tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e os óxidos destes, e similares. O termo “heteroarila de 5 a 10 membros” também se refere ao grupo de heteroarila de 5 a 10 membros parcialmente saturado, como, por exemplo, tetra-hidroisoquinolila, tetra-hidroquinolila e similares.
[00181] “Cicloalquila C3-10” se refere a um grupo de anel não aromático monocíclico ou multicíclico que possui de 3 a 10 átomos de carbono, de preferência de 3 a 6 átomos de carbono. A cicloalquila C3-10 monocíclica preferida inclui entre outros, ciclopropila, ciclopentil, ciclonhexila, cicloheptila e similares. A cicloalquila multicíclica preferida inclui, entre outros, [1.1.1]-biciclopentano, 1- caprila, norbornila, adamantila e similares.
[00182] “Cicloalquenila C3-10” se refere a um grupo de anel não aromático monocíclico ou multicíclico que possui de 3 a 10 átomos de carbono, de preferência anel de 3 a 7 átomos, mais preferencialmente anel de 5 a 7 átomos, o qual contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono dentro do anel. A cicloalquenila C3-10 preferida inclui, entre outros, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclohexenila, ciclohetpenila, cicloheptano-1,3-dienila, norbornilenila e similares.
[00183] “Heterocicloalquila de 3 a 10 membros” (ou “heterociclila de 3 a 10 membros”) se refere a um grupo de anel não aromático monocíclico ou multicíclico saturado que possui anel de 3 a 10 átomos, de preferência anel de 5 a 10 átomos, mais preferencialmente anel de 5 a 6 átomos, nos quais o grupo de heterociclila de 3 a 10 membros inclui 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O e S e dois heteroátomos no sistema do anel não são adjacentes. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclila pode ser oxidado de forma ideal ao N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Portanto, o termo “óxido” da invenção se refere ao N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. “Heterociclila de 3 a 10 membros” também inclui anéis nos quais dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de carbono são simultaneamente substituídos por um único grupo =ep (por exemplo, um grupo carbonila). Este grupo =0O pode ser denominado “oxo-” na presente invenção. A heterocicloalquila de 3 a 10 membros monocíclica preferida inclui, entre outros, piperidila, oxetanila, pirrolila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, alquila c1l-6 1,4-dioxina, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotiofenila, lactamila (como pirrolidinona), grupo lactona tendo anel de 3 a 10 átomos e óxidos destes.
[00184] “Heterocicloalquenila de 3 a 7 membros” se refere a um grupo de anel não aromático monocíclico ou multicíclico que possui de anel de 3 a 7 átomos, preferencialmente anel de 5 a 6 átomos, no qual o grupo heterocicloalquenila de 3 a 10 membros inclui 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O e S e inclui pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono ou ligação dupla de carbono-nitrogênio. Não há átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome do grupo de heterociclenila de 3 a 7 membros se refere a pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, apresentado como um átomo do anel. O átomo de nitrogênio ou enxofre no grupo heterociclenila de 3 a 7 membros pode ser opcionalmente oxidado ao N-óxido, S-
óxido ou S,S-dióxido correspondente. O grupo heterociclenila de 3 a 7 membros preferido inclui, entre outros, 1,2,3,4-tetra- hidropiridinila, 1,2-di-hidropiridinila, 1,4-di- hidropiridinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 1,4,5,6-7 tetra-hidropirimidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, 2-7 imidazolinila, 2-pirazolinila, di-hidroimidazolila, di- hidrooxazolila, di-hidrooxadiazolila, di-hidrotiazolila, 3,4- di-hidro-2H-piranila, di-hidrofuranila, fluordi-hidrofuranila e os óxidos destes e similares. “Heterociclenila de 3 a 7 membros” também pode ser anéis nos quais dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de carbono são substituídos simultaneamente por um único grupo =O (ou seja, formando uma carbonila).
[00185] “Arila C6-10 alquila C1-6” (ou “arila C6- alquila C1-6”) se refere a um grupo formado pela conexão da arila C6-10, conforme definido acima, à alquila Cl-6, conforme definido acima. A arila C6-10 alquila Cl1-6 preferida inclui, entre outros, benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A arila C6-10 alquila Cl1-6 é ligada à porção principal por um grupo alquila Cl1-6. Da mesma forma, “alquila Cl1-6 heteroarila de 5 a 10 membros”, “cicloalquila C3-10 alquila c1-6”, “cicloalquenila c2-6 alquila c1-6”, “alquila c1l-6 heterocicloalquila de 3 a 10 membros”, “alquila Cl1-6 heterocicloalquenila de 3 a 7 membros” e similares se referem a heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquenila C2-6, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros e similares, conforme aqui descrito, e são ligados à porção principal por um grupo alquila Cl1-6.
[00186] “Alquila C1-6 arila C1-6” se refere a um grupo formado pela conexão da alquila Cl1-6, conforme definido acima, à arila C6-10, conforme definido acima. A alquila Cl1-6 arila C1-6 preferida inclui, entre outros, tolila. A alquila Cl1-6 arila Cl1-6 é ligada à porção principal por um grupo arila c6-10.
[00187] “Alquila C1-6 heteroarila de 5 a 10 membros” se refere a um grupo formado pela conexão da heteroarila de 5 a 10 membros, conforme definido acima, à alquila Cl1-6, conforme definido acima. A arila C6-10 alquila Ccl-6 preferida inclui, entre outros, piridilametila e quinolin-3-ilmetila. A alquila Cl1-6 heteroarila de 5 a 10 membros é ligada à porção principal por um grupo alquila Cl1-
6.
[00188] “Hidroxialquila C1-6” se refere a um grupo alquila C1-6 substituída por hidroxila, em que o grupo alquila Cl1-6 é descrito como acima. A hidroxialquila C1-6 preferida inclui, entre outros, hidroximetila e 2-hidroxietila.
[00189] “Alcoxi C1-6” se refere a um grupo alquila C1-6-0-, o qual é ligado à porção principal por -O-, em que o grupo alquila Cl1-6 é descrito como acima. O alcoxi Cl-6 preferido inclui, entre outros, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi e n-butoxi.
[00190] “Alquioxialquila Cl1-6” se refere a um grupo derivado de um alcoxi Cl-6 e alquila Cl1-6, conforme aqui definido, que é ligado à porção principal por um grupo alquila c1l-6.
[00191] “Grupo éster” se refere a -C(0)ORx, em que Rx é alquila Cl1-6, arila C6-10, arila C6-10 alquila Cl1-6 e cicloalquila C3-10. O grupo éster preferido inclui, entre outros, metoxicarbonílico, etoxicarbonílico, grupo éster isopropílico, grupo éster terc-butílico, grupo éster fenílico.
[00192] “Grupo amida” se refere a -C(O)NR,Ry, em que R, e Ryy são hidrogênio, alquila Cl1-6, arila C6-10, arila C6-10 alquila C1-6 ou cicloalquila C3-10.
[00193] Quaisquer dos grupos funcionais mencionados acima podem ser não substituídos ou substituídos, conforme aqui descrito. O termo “substituído” (ou substituto) se refere ao fato de que um ou mais hidrogênio no átomo designado é substituído por um grupo selecionado a partir dos grupos indicados, contanto que não exceda a valência normal do átomo designado e a substituição forme um composto adequado. As combinações de substituintes e/ou variáveis são admissíveis apenas se estas combinações resultarem em compostos estáveis. “Composto estável” ou “estrutura estável” pretende significar um composto que possui uma estabilidade suficiente que possa ser separado a uma pureza útil a partir de uma mistura de reação e pode ser formulado para um agente terapêutico eficaz.
[00194] O termo “não substituído ou substituído” se refere a um grupo em particular que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Substituintes incluem, entre outros, hidrogênio, hidroxila, amino, ciano, nitro, carboxi, halo, alquila Cl-6, haloalquila Cl1-6 ou hidroxialquila Cl1-6. Dois substituintes adjacentes podem ser unidos para formar um grupo arila C6-10, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros, um grupo cicloalquila C3-10 ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros. As substituições nos grupos arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila c3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros e similares incluem, entre outros, a substituição em qualquer porção do anel dos grupos.
[00195] No presente pedido, se um grupo é uma “ligação covalente”, significa que o grupo “não existe” e os dois grupos ligados são unidos por uma ligação covalente. Por exemplo, no substituinte “-J-K-M-Q”, se K é uma ligação covalente, então, este substituinte se torna “-J-M-Q”.
[00196] Tautômeros significam compostos produzidos pelo fenômeno no qual um próton de um átomo de uma molécula troca para outro átomo. Os tautômeros também se referem a um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e são prontamente convertidos de uma forma isomérica para outra. Os técnicos no assunto reconheceriam que são possíveis outras disposições de átomo de anel tautomérico. Todas estas formas isoméricas destes compostos estão expressamente incluídas na presente revelação.
[00197] De forma específica, os compostos da presente invenção incluem todos os tautômeros destes, por exemplo, tautômeros ceto-enol. Para fins de conveniência, na descrição detalhada e reivindicações da presente invenção, as estruturas parciais destes tautômeros e as misturas destes (Exemplos 11, 112 e 415) são mostradas abaixo.
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%roH HO AH HO AoH HO AH (o) o o. o O, oH HO, oH = = == 112 OH oH oH so Ho í O, o O. oH o. o JT o. Dá oH a | > = NV = ' É Ês É É | Y WO a | 3 Ho OH O. H oh on to hor mo OH ) PJ = V =— = Dá ó É 415
[00198] Para conveniência, mostra-se apenas um tautômero para cada composto na presente invenção. Deve ser observado que os compostos da presente invenção incluem todos os tautômeros.
[00199] Estereoisômeros se referem a compostos que possuem fórmula molecular e ordem de conectividade atômica idênticas na disposição molecular, mas diferente disposição atômica espacial, que resulta na isomerização. os estereoisômeros incluem isomerização cis-trans, isomerização conformacional, isomerização enantioméricas e isomerização diastereoméricas e assim por diante. Onde a isomerização cis- trans se refere a tal isomerização cis-trans que é causada por dois átomos de carbono conectados por uma ligação dupla não pode girar relativamente livre sobre uma ligação, referindo-
se geralmente a uma ligação dupla em um isômero alqueno, bem como o isômero de compostos que possuem ligação dupla de C=N, ligação dupla de N=N e estrutura cíclica, e similares. O enantiômero se refere a estereoisômeros que são espelhados entre si; o diastereômero se refere a estereoisômeros nos quais as moléculas possuem dois ou mais centros quirais e as moléculas encontram-se em uma relação não espelhada. Exceto indicado de outro modo, a descrição pretende incluir estereoisômeros individuais, bem como misturas destes.
[00200] Especificamente, os compostos da presente invenção incluem todos os isômeros destes, por exemplo, diastereômeros e isômeros cis/trans (Z2/E). Os exemplos dos isômeros cis/trans do composto 101 revelado na presente invenção são mostrados abaixo.
N y N
ON NY í no Í 2 º Nuno E) o À o o, º QN * — » Bn = +ro = Bn Bn 101 " H
H N ONA
VON on oo Ou NA o ho no) ok. ou no o A — no — . = Bn = = = "o o Bn
H N N OD
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[00201] Para conveniência, mostra-se apenas um isômero para cada composto na presente invenção. Deve ser observado que os compostos da presente invenção incluem todos os isômeros.
[00202] Os compostos da presente invenção podem formar quelatos metálicos com um ou mais íons metálicos. Os íons metálicos incluem, entre outros, cobre, ferro, magnésio, cálcio, zinco, níquel e platina, etc. Como descrito na invenção, um exemplo dos quelatos metálicos é provido no Exemplo 38. Deve ser observado que os compostos da presente invenção incluem todos os quelatos metálicos destes.
[00203] o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” representam aqueles sais que são adequados para humanos e/ou animais sem efeitos colaterais adversos indevidos, como toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, também significa materiais que possuem uma proporção de risco e benefício razoável. os sais farmaceuticamente aceitáveis podem compreender sais inorgânicos e orgânicos, que podem ser obtidos durante o isolamento final e purificação dos compostos da invenção, ou formados pela reação do grupo funcional ácido ou alcalino livre com um ácido ou alcalino adequado. Os ácidos adequados para geração de sais incluem, entre outros, ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido fosfórico ou ácido sulfúrico; ou ácidos orgânicos, como ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartático, ácido láctico, ácido maleico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiônico, ácido acético ou ácido metanossulfônico e similares. Os alcalinos adequados para geração de sais incluem, entre outros, alcalinos inorgânicos, como carbonato de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, acetato de cálcio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio e similares; os alcalinos orgânicos, como amino, etanol e similares.
[00204] O termo “quantidade eficaz” se refere à quantidade dos compostos da presente invenção contida em uma composição administrada que é suficiente para regular (por exemplo, inibir ou ativar) o homólogo de ATG8 de mamíferos.
[00205] os compostos da invenção podem ser preparados por diversos métodos bem conhecidos na técnica e os esquemas de reação a seguir são uma opção opcional para a preparação dos compostos da invenção.
Esquema de reação geral x Y N Re y d DMFDMA ng o RH Xy À Y AVN oo, e - UE 4 R/ V A ão Rá Y & 5 | R,COCI R o "ia Y RH O VV : Ke 7 QD. <"— Vo VA aW, OD. $$ Z R
[00206] Os grupos e substituintes no esquema geral possuem as mesmas definições da fórmula geral (1). Os compostos podem ser preparados pelos métodos descritos em algumas referências conhecidas dos técnicos no assunto. Estas referência incluem, por exemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24 (16), 3764-3771, 2014; Chemistry - A European Journal, 20 (9), 2445-2448, 2014; Bioorganic &
Medicinal Chemistry, 20 (2), 1029-1045, 2012; Journal of Organic Chemistry, 82 (5), 2630-2640, 2017; Tetrahedron Letters, 49 (2008), 4725-4727; Journal of Organic Chemistry, 78 (9), 4563-4567, 2013; Heterocycles, 28 (2), 1015-35, 1989; Journal of Medicinal Chemistry, 57 (10), 3924-3938, 2014; Journal of Organic Chemistry, 66 (24), 8000-8009, 2001; e Tetrahedron Letters, 56 (45), 6287-6289, 2015.
EXEMPLOS
[00207] A invenção é descrita ainda em referência aos exemplos a seguir. Deve ser reconhecido que a invenção não está limitada a estes exemplos. Deve ser compreendido que os exemplos não pretendem limitar o escopo da invenção e a invenção não está limitada a estes. Os técnicos no assunto reconhecerão prontamente que estes compostos podem ser preparados pelo uso de variações conhecidas nas condições e procedimentos dos métodos de preparação a seguir. As matérias- primas usadas na presente invenção estão comercialmente disponíveis, exceto especificado de outro modo.
Abreviações:
[00208] acetonitrila (MeCN, ACN); solução aquosa (aq.); brometo de benzila (BnBr); dicarbonato de di-terc- butila (Boc2r0); éter metílico de terc-butila (t-BuOMe); terc- butóxido de potássio (t-BuOK); terc-butóxido de sódio (t- BuONa); nitrato de amônio cérico (CAN); concentrado/alta concentração (con.); diclorometano (DCM) ; hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL-H); di-isopropiletilamina (DI(P)EA); 4-dimetilaminopiridina (DMAP) ; N,N- dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA); dimetilformamida (DMF); dimetilsulfóxido (DMSO); acetato de etila (EA ou EtOAc); equivalente (eq.); etanol (EtOH); etóxido de sódio (EtONa);
grama/miligrama (9/mg) ; hexafluorfosfato de 2-(7- azabenzotriazol)-N,N,N', N'"-tetrametilurônio (HATU); hora(s) (h, hr, hrs); ácido acético (HOAc); litro/mililitro (L/mL); espectrômetro de massa por cromatografia líquida (LCMS); diisopropilamida de lítio (LDA); metanol (MeOH); mole/milimole (mol/mmol); espectroscopia de massa (MS) ; cloreto de metanosulfonila (MsCl); minuto(s) (min(s)); acetato de sódio (NaOAc); nitrogênio (N2); N-bromosuccinimida (NBS); N-óxido de 4-metilmorfolina (NMO); ressonância magnética (RMN); paládio em carbono (Pd/C); éter de petróleo (PE); cloreto de benzoíla (PhCOCcl); tolueno (PhMe); trifenilfosfina (PPh;); piridina (Py); hexafluorfosfato de lH-benzotriazol-l1- iloxitriespirrolidinofosfônio (PyBOP); cromatografia de camada fina preparatória (Pre-TLC); temperatura ambiente (TA, ta); trietilamina (TEA); tetra-hidrofurano (THF); cromatografia de camada fina (TLC); cloreto de trimetilsilila (TMSCl); 1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (Pd(dppf)2Cl2).
Processo da preparação geral:
[00209] Exceto especificado de outro modo, todas as reações são realizadas em atmosfera inerte (por exemplo, argônio ou nitrogênio) utilizando-se reagentes e comercialmente disponíveis e solventes anidros sem tratamento adicional.
[00210] A espectrometria de massa foi registrada por espectrometria de massa por cromatografia líquida (LC-MS) (Agilent 6120B espectrômetro de massa por cromatografia líquida quádruplo único). A espectroscopia por ressonância magnética (como Próton RMN (*H), carbono RMN (12C), fósforo RMN (*º*P) e flúor RMN (*º?F) e assim por diante) foi registrada pelo espectrômetro de ressonância magnética Bruker AMX-400, Gemini-
300 ou AMX-600. É registrado em solventes deuterados, como clorofórmio deuterado, metanol deuterado, água deuterada ou sulfóxido de dimetila deuterado e similares, e utiliza-se o pico de solvente deuterado como padrão de referência. A unidade de deslocamento químico 5 é ppm, a unidade de constante de acoplamento (J ou J) é Hertz (Hz, Hertz) e o pico de divisão de acoplamento no espectro RMN é expresso como: simples ampliado (brs), simples (s), duplo (d), dupla de duetos (dd), terceto (t), quarteto (q) e múltiplo (m).
[00211] Exemplo 1: Síntese do composto 2-(4-(2- aminoetil)piperazin-l1-il)etan-l-ol Cs MU Ç a, CX OH Co NHANH7 H5O NAL S K2CO3, CH;CN $ EtoH nn
[00212] Etapa 1: Síntese do composto 2-(2-(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)etil)isoindolina-1,3-diona
[00213] o composto 2- (2-bromoetil) isoindolina- 1,3-diona (20,0 gg, 78 mmol), o composto 2-(piperazin-l- il)etan-l-ol (10,2 g, 78 mmol) e carbonato de potássio (22,0 g, 156 mmol) foram dissolvidos em 100 mL de acetonitrila, cuja mistura foi colocada em refluxo por 3 horas. Após finalizar a reação, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente, então, filtrada e o resíduo foi enxaguado com acetonitrila (20 mL). O filtrado foi coletado, concentrado e purificado e separado por cromatografia de coluna para prover 13,45 g do composto desejado com um rendimento de 57%.
[00214] Etapa 2: Síntese do composto 2-(4-(2- aminoetil)piperazin-l-il)etan-l-ol
[00215] o composto 2-(2-[4- (2-hidroxi-etil)- piperazin-l1-il]-etil)-isoindole-1,3-diona (13,45 g, 43,67 mmol) e hidrato de hidrazina (80%, 6 mL) foram dissolvidos em EtOH (130 mL) e, então, colocados em refluxo por 4 horas. Após finalizar a reação, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente, então, filtrada e o resíduo foi enxaguado com EtOH frio (20 mL x 2). O filtrado foi coletado, concentrado para prover 6,5 gq de produto bruto, que pode ser usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[00216] Exemplo 2: Síntese do composto 5-(((2-(4- (2-hidroxietil)piperazin-l1-il)etil)amino)metileno)-2,2- dimetil-l,3-dioxane-4,6-diona (Composto 1) Han q oH q Aa IA º o Po o 1
[00217] o composto 5- (metoximetileno)-2,2- dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (186 mg, 1 mmol) foi dissolvido em EtoH (5 mL) e adicionou-se 2-(4-(2-aminoetil)piperazin-l- il)etan-l-o0ol (259,5 mg, 1,5 mmol), reagindo, então, a TA por min. Obteve-se um produto bruto por concentração e foi purificado e separado por cromatografia de coluna para prover 220 mg do produto desejado com um rendimento de 67,2%. !H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,22 (s, 1H), 3,67 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 3,58 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 2,57 (dt, J= 24,7, 6,0 Hz, 1H), 1,66 (s, 1H); LCMS: 328,4 (M+1).
[00218] Exemplo 3: Síntese do composto 27 (aminometileno) -5-fenilciclohexano-1l,3-diona (Composto 2) o o SE NH3y/MeOH SE o ta o
[00219] Oo composto 2-dimetilaminometileno-5- fenil-ciclohexano-l1,3-diona (1,1 g, 4,52 mmol) foi dissolvido em solução de amônia-metanol (7 N, 50 mL), agitando-se em TA por lh. Obteve-se um produto bruto por concentração e, então, foi separado por cromatografia de coluna para fornecer 900 mg do produto desejado com um rendimento de 93%. Composto 2: 'H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 10,12 (br, 1H), 8,24 (br, 1H), 8,02 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 4H), 7,23-7,17 (m, 1H), 3,312 3,25 (my, 1H), 2,77-2,63 (m, 2H), 2,51-2,45 (m, 2H); MS: 216,1 (M+1).
[00220] Exemplo 4: Síntese do composto 27 (hidroximetileno) -5-fenilciclohexano-l,3-diona (Composto 3) fo] o Ano Hereone Fon SE O MeoR À SE 3
[00221] O composto 2-((dimetilamino)metileno)-5- fenilciclohexano-l,3-diona (244 mg, 1 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) e adicionou-se HCl concentrado (1 mL) gota a gota, reagindo, então, em TA por 30 min. Obteve-se um produto bruto por concentração e foi, então, separado por cromatografia de coluna para prover 162 mg do produto desejado com um rendimento de 75%. Composto 3: '!H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,58 (s, 1H), 7,27-7,30 (m, 4H), 7,16-7,19 (m, 1H), 3,14-3,20 (m, 1H), 2,51 (dy, J = 16,8 Hz, 1H), 2,47 (df, J = 9,2 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 16,0, 4,0 Hz, 2H); LCMS: 217,1 (M+1).
[00222] Síntese do composto 5-(2-bromofenil)-2- (hidroximetileno)ciclohexano-l,3-diona (Composto 4)
o
QS Br o
[00223] O composto 4 foi sintetizado por meio dos mesmos procedimentos do Composto 3. Composto 4: '!H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 53 9,34 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H), 7,60 (dy, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49-7,29 (m, 2H), 7,16 (dy, J = 7,0 Hz, 1H), 3,57 (m, 2H), 2,82-2,56 (m, 2H), 2,41 (dy, J = 1,8 Hz, 1H); MS : 297,0 (M+1).
[00224] Exemplo 5: Síntese do composto 27 ((metiltio)metileno)-5-fenilciclohexano-l,3-diona (Composto 4A) 9 o E MeSNa/HOAc SE O o r o
W 4A
[00225] O composto 2-((dimetilamino)metileno)-5- fenilciclohexano-1l,3-diona (200 mg, 0,823 mmol) foi dissolvido em EtOH anidro (5 mL) e DCM (5 mL), seguido da adição de HOAC (1 mL) e MeSNa (115 mg, 1,64 mmol) em TA. A mistura da reação foi agitada em TA em tubo vedado por 16 h. Em seguida, HOAC (1 mL) e MeSNa (115 mg, 1,64 mmol) foram adicionados, a mistura resultante foi agitada por 16 horas adicionais. Após finalizar a reação, a solução da reação foi vertida em água com diclorometano (DCM). As fases orgânicas foram combinadas e enxaguadas sucessivamente com água e salmoura saturada, desidratadas com NazSOs anidro e concentradas para prover um produto bruto, o qual foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (15 mg, rendimento de 7%). Composto 4A: 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 8,75 (s, 1H), 7,33-
7,19 (m, 5H), 3,46-3,37 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,72-2,64 (m, 2H), 2,60 (s, 3H); MS: 247,1 (M+1).
[00226] Exemplo 6: Síntese do composto 5-fenil-2- ((fenilamino)metileno)ciclohexano-l,3-diona (Composto 5) o a NHa o o oO o o
[00227] O composto 2-((dimetilamino)metileno)-5- fenilciclohexano-1,3-diona (200 mg, 0,82 mmol), anilina (60 mg, 0,65 mmol) e HOAc (0,5 mL) foram dissolvidos em EtOH (10 mL) e colocados em refluxo por 1 hora. A mistura da reação foi resfriada em TA e concentrada para prover um produto bruto, o qual foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (150 mg, rendimento de 79%). Composto 5: 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,72 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,35- 7,28 (m, 5H), 7,25-7,22 (m, 1H), 3,46-3,40 (m, 1H), 2,95-2,70 (m, 4H); MS: 292,1 (M+1).
[00228] Exemplo 7: Síntese dos compostos 6 e 7
[00229] Os compostos 6 e 7 foram sintetizados por meio dos mesmos procedimentos do Composto 5, como mostrado na Tabela 1.
[00230] Tabela 1: Compostos 6 e 7 RMN de Prótons ('H RMN), [e [estes fone Node mesas ; ig: *E RMN (400 MHz, CD;OD) 3 9,27 (s, n > OD 3ofeniaan ((piriaino 1H), 8,43 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 18), 8 7 Imetileno) 7,88-7,84 (m, 1H), 7,35-7,21 (m, 8H), Õ o 7 exam Tê 3dio CI |3,50-3,40 (m, 1H), 2,96-2,72 (m, 4H); o ohexano-l, lona MS: 293,1 [M+1] *E RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,72 (s, o O S-fenil-2-((piridin- |1H), 8,68 (dy, J = 3,2 Hz, 1H), 8,45 7 ANA |3- (dy, J = 4,4 Hz, 1H), 7,99-7,96 (m, o ilamino)metileno)cic | 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,63-7,31 (m, lohexano-1,3-diona 4H), 7,26-7,22 (m, 18), 3,47-3,41 (m, 1H), 2,97-2,76 (my, 48); MS: 293,1
[00231] Exemplo 8: Síntese do composto 2-(((2-(4- (2-hidroxietil)piperazin-l1-il)etil)amino)metileno)-5- fenilciclohexano-1,3-diona (Composto 8) HO, O DMFDMA SS SO Nessa o o o 8
[00232] Etapa 1: Síntese do composto 2-7 ((dimetilamino)metileno)-5-fenilciclohexano-1l,3-diona
[00233] O composto S5-fenilciclohexano-l,3-diona (5,0 gq, 26,6 mmol) foi dissolvido em CHCl; (25 mL) e, então, adicionou-se N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA) (5 mL). A mistura foi reagida em TA por 1 h. Após a reação ter sido concluída, a solução da reação foi concentrada e o concentrado condensado foi homogeneizado e precipitado pelo uso de 10% de acetato de etila (EA)/éter de petróleo (PE), o precipitado resultante foi filtrado para prover um resíduo, o qual foi desidratado para prover o produto desejado (4,81 g, rendimento de 74%).
[00234] Etapa 2: Síntese do composto 2-(((2-(4-(2- hidroxietil)piperazin-l-il)etil)amino)metileno)-5- fenilciclohexano-1,3-diona (Composto 8)
[00235] O composto 2-(4- (2-aminoetil)piperazin-l- il)etan-l1-0ol (200 mg, 1,15 mmol) foi dissolvido em EtOH (5 mL) e, então, adicionou-se 2- ((dimetilamino)metileno)-5- fenilciclohexano-1,3-diona (365 mg, 1,5 mmol). A mistura foi reagida a temperatura ambiente por 30 min para produzir um sólido, então, filtrada. O resíduo foi enxaguado por EtOH, então, coletado e desidratado para prover o produto desejado
(312 mg, rendimento de 73%) . Composto 8: !H RMN (400 MHz, CD30OD) 8,25 (s, 1H), 7,34-7,20 (m, 5H), 3,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,06 (br, 4H), 2,98 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 2,85-2,64 (m, 10H); MS: 372,3 (M+1).
[00236] Exemplo 9: Síntese dos compostos 9 a 12, 14 a 15
[00237] Os compostos 9 a 16 foram sintetizados por meio dos mesmos procedimentos do Composto 8, usando-se ciclohexano-1,3-diona substituída correspondente, ou outras cetonas com metileno ativo (vide, por exemplo, Exemplo 9-1) e são mostrados na Tabela 2.
[00238] Tabela 2: Compostos 9 a 12 e 14 a 15 RMN de Prótons ('H RMN), 2-(((2- (4- (2- *H RMN (400 MHz, CD:;OD) 8 o hidroxietil)piperazin- |7,85 (s, 1H), 7,66 (dy, J = Os 1- 2,4 Hz, 4H), 3,72 (t, J = GN | iletil)amino)metileno |5,9 Hz, 2H), 3,59 (t, J = NV / )-lH-indeno-1,3 (2H)-|5,9 Hz, 2H), 2,78-2,60 (m, diona 12H); MS: 330,3 [M+1] 5-(((2- (4- (2- 'H RMN (400 MHz, CD;OD) ou | hidroxietil)piperazin- |8,25 (s, 19H), 3,72 (t, J = re ONO 1- 5,9 Hz, 2H), 3,62 (t, J = OA il)etil)amino)metileno |5,8 Hz, 2H), 3,39-3,08 (m, ênio )-1,3- 6H), 2,97-2,31 (m, 12H); MS: Í dimetilpirimidina- 400,2 [M+1] 2,4,6 (1H,3H,5H) -triona *H RMN (400 MHz, CD:;OD) 8 8,21 (s, 1H), 3,68 (t, J = 2-(((2- (4-(2- 7 6,0 Hz, 2H), 3,57 (t, J = o E hidroxietil)piperazin- |3'9 17 do Fe & é 11 PROA 1- - : OE il)etil)amino)metileno |23/9, 20,1 Hz, 12H), 2,44 º )ciclohexano-1,3-diona | (9d J = 9,5, 6,6 Hz, 45), ' 2,04-1,85 (m, 2H); MS: 296,2 [M+1] 4- (((2- (4- (2- 'H RMN (400 MHz, CD:;OD) 8 o Not | hidroxietil)piperazin- |8,24 (s, 1H), 4,17 (s, 4H), 12 AN 1- 3,74 (t, J = 5,9 Hz, 2H), ÃO il)etil)amino)metileno |3,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), So )-2H-piran-3,5 (4H,6H)-|/2,96-2,41 (my, 12H); MS: diona 298,2 [M+1]
*H RMN (400 MHz, CD:;OD) à 2-(((2- (4- (2- 8,19 (s, 1H), 3,71 (t, J = o (Er hidroxietil)piperazin- |5,9 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 14 AN 1- 5,9 Hz, 2H), 2,84-2,54 (m, LE il)etil)amino)metileno |12H), 2,49 (d, J = 15,5 Hz, o )-5-metilciclohexano- 2H), 2,24-2,02 (m, 3H), 1,05 1,3-diona (dy, J = 5,6 Hz, 3H); MS: 310,3 [M+1] (2R,6'"R) -7-cloro-3'- *H RMN (400 MHz, CD:;OD) à o (((2- (4- (2- 8,25 (df, J = 13,6 Hz, 1H), Meo. A No hidroxietil)piperazin- 6,39 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), MK 1- 3,95 (s, 3H), 3,71 (t, J = ovme 9º il)etil)amino)metileno |6,0 Hz, 2H), 3,61 (dy, J = dt )-4,6-dimetoxi-6"'- 4,8 Hz, 2H), 3,17-3,06 (m, o metil-3H- 1H), 2,84-2,49 (m, 14H), o espiro[benzofuran- 0,94 (dy, J = 6,8 Hz, 3H); or 2,1" -ciclohexano]- MS: 522,2 [M+1] 2',3,4'"-triona
[00239] Exemplo 9-1: Síntese do intermediário 3-1: (28, 2'R)-7-cloro-4,6-dimetoxi-2' -metil-3H-espiro[benzofuran- 2,1” -ciclohexano] -3,4',6" -triona OoMe Cl o EC o. OMe CAN o o. OMe ARTS E. AS refluxo 2 (O OMe “O OMe
[00240] o composto (28, 6" R) -T-cloro-2',4,6- trimetoxi-6' -metil-3H-espiro[benzofuran-2,1'-ciclohexan] -2'- ene-3,4"-diona (1,0 g, 2,84 mmol) e nitrato de amônio cérico (1,55 gq, 2,84 mmol) foram dissolvidos no solvente misto de CH3CN (40 mL)/H2O (40 mL), então, aquecidos para recolocar em movimento por 6 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA e vertida em água, extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada sucessivamente com água e salmoura saturada, desidratada com NazszSOs anidro e concentrada para prover um produto bruto, o qual foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (880 mg, rendimento de 91%).
[00241] Exemplo 10: Síntese do composto 2-(((2-(4- (2-hidroxietil)piperazin-l1-il)etil)amino)metileno)-5-(1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclohexano-1l,3-diona (Composto 17) FT) Br Do À nsca (DO > NE Õ) PhSO,CI > No FO BFAK ” N 1) Kzoso, NMO —N 282º NON o 025º 2) NMP O o oH >” o. o ONO Som . PPh3 Õ N CHACOJEN, 1) DMFDMA Gr o NON (IN 2amina A 2520 — = o? N N NH o Êo
N 17
[00242] Etapa 1: Síntese do composto 4-bromo-l1- (fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
[00243] Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, o composto 4-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (3,0 g, 15,23 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano anidro (THF) (50 mL), então, adicionou-se 60% de NaH (800 mg, 20 mmol) por dose na solução mista acima a O ºC. Após agitação nesta temperatura por 30 min, adicionou-se cloreto de benzenosulfonila (3,53 g, mmol), a mistura resultante foi reagida em TA por 1 h. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi cuidadosamente irrigada por água gelada a O ºC e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com NazsSOs anidro e concentrada para prover um produto bruto, o qual foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (4,3 gq, rendimento de 84%).
[00244] Etapa 2: Síntese do composto 1- (fenilsulfonil)-4-C2-6 vinil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
[00245] Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, o composto 4-bromo-1- (fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3- blpiridina (4,3 g, 12,8 mmol) foi dissolvido em dioxano (50 mL) e HO (10 mL), então, Pd(dppf)Cl>r (470 mg, 0,64 mmol) viniltrifluorborato de potássio (2,57 g, 19,2 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (DIPEA) (3,23 g, 25 mmol) foram adicionados sucessivamente. A mistura acima foi reagida e colocada em refluxo por 2 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada, extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água e salmoura saturada, então, desidratada para prover um produto bruto, o qual foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (2,52 g, rendimento 70%).
[00246] Etapa 3: Síntese do composto 1- (fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbaldeído
[00247] O composto 1- (fenilsulfonil)-4-C2-6 vinil- lH-pirrolo[2,3-b]piridina (2,52 9g, 8,86 mmol) foi dissolvido em acetona (50 mL) e HO (10 mL), então, NMO (1,56 g, 13,3 mmol) e K20sOs *2H20 (100 mg) foram adicionados e reagidos em TA por 2 horas. Em seguida, adicionou-se NaIO4 (7,56 g, 35,44 mmol) em porções na solução de reação acima em TA, então, reagiu-se continuamente em TA por 1 hora. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água e salmoura saturada, então, desidratada e concentrada para prover um produto bruto, o qual foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (1,52 g, rendimento de 60%).
[00248] Etapa 4: Síntese do composto 4- (1- (fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-11)but-3-en-2-ona
[00249] Os compostos 1-(fenilsulfonil)-lH- pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbaldeído (1,52 g, 5,3 mmol) e (acetilmetieno)trifenilfosforano (2,55 go, 8 mmol) foram adicionados, respectivamente, em THF anidro (30 mL), então, reagidos e colocados em refluxo por 2 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA e concentrada para prover um produto bruto, o qual foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (1,52 gq, rendimento de 88%) .
[00250] Etapa 5: Síntese do composto 5-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclohexano-1l,3-diona
[00251] O composto malonato de dietila (970 mg, 6,06 mmol) foi adicionado à solução de EtONa (412 mg, 6,06 mmol) em EtOH (20 mL). Após agitação em TA por 10 min, adicionou-se a solução de 4- (1- (fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3- b]lpiridin-4-il)but-3-en-2-ona (1,52 g, 4,66 mmol) em EtOH anidro (10 mL), a mistura resultante foi aquecida e colocada em refluxo por 1 hora. A mistura da reação foi resfriada a temperatura ambiente e adicionada a HO (50 mL) e, então, extraída com EA (50 mL). A fase aquosa foi acidificada com 3N HCl para pH 2-3 e, então, aquecida para recolocar em movimento por 30 min. A mistura da reação foi resfriada em TA e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi enxaguada de forma bem sucedida com água e salmoura saturada, então, desidratada e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (620 mg, rendimento de 58,3%).
[00252] Etapa 6: Síntese do composto 2-(((2-(4-(2- hidroxietil)piperazin-l1-il)etil)amino)metileno)-5-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclohexano-1l,3-diona
[00253] O procedimento operacional foi igual ao do Exemplo 2. Composto 17: 'H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 11,31-11,15 (m, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 18,6, 9,6 Hz, 2H), 7,35 (dy, J = 3,4 Hz, 1H), 6,95 (dy, J = 5,0 Hz, 1H), 6,56 (dy, J = 3,5 Hz, 1H), 3,92-3,77 (m, 1H), 3,73-3,64 (m, 2H), 3,60-3,46 (m, 2H), 3,07-2,53 (m, 17H); MS: 412,4 [M+1]
[00254] Exemplo 11: Compostos 18 a 32
[00255] Os compostos 18-32 foram sintetizados por meio dos mesmos procedimentos do Composto 17, com exceção do uso de arila C6-10 ou aldeído substituído por bromo correspondente (vide, por exemplo, Exemplos 11-1 a 11-5), cujos resultados são mostrados na Tabela 3.
[00256] Tabela 3: Compostos 18 a 32 RMN de Prótons ('H RMN), [e [serenas meme Epedtro de Massa 065) *H RMN (400 MHz, CDCl;) 5 2-(((2-(4- (2- 11,28-11,08 (m, 1H), 9,50 on hidroxietil)piperazin- | (s, 1H), 8,32 (dd, J = 4,6, AO 1- 0,6 Hz, 1H), 8,20 (dy, J = 18 out il)etil)amino)metileno) | 14,3 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = sa -5- (l1H-pirrolo[2,3- 7,9, 1,3 Hz, 1H), 5 7,14- Pa blpiridin-3- 7,07 (m, 1H), 3,85-3,62 (m, WA il) ciclohexano-1,3- 2H), 3,52 (dy J = 5,9 Hz, diona 3H), 3,11-2,51 (m, 2H); MS: 412,2 [M+1] *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 - Ao. 11,03-10,91 (m, 1H), 8,34- fe G v 2 |/8,01 (my, 2H), 7,51 (dy, J = EUA 1º rFoXIeti! /PIperazino | 3,5 Hz, 1H), 7,00 (dy, J=5,0 — - 7 1 dm il)etil)amino)metileno) | 22, 1H), 6,64 (d, J=3,5 Hz, 19 - AY -5-(1-(2-metoxietil)- | 219), 4/40 (E, DS 5,4 82 DZ * lH-pirrolo(2,3- 3H), 3,83-3,65 (m, 3H), 3,58 A Dlpiridin do” (dd, J = 11,6, 5,8 Hz, 4H), r il) ciclohexano-1,3- 3,49 (dd, J = 11,4, 5,9 Hz, dion Ê 1 3H), 3,23 (s, 2H), 2,97-2,76 tona (m, 2H), 2,69-2,23 (m, 12H); MS: 470,1 [M+1] 2-(((2- (4- (2- 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) o nO hidroxietil)piperazin- 11,09-10,83 (m, 1H), 9,09
FAN LG 1 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 18), ATT? il)etil)amino)metileno) | 8,47 (dd, J = 12,3, 4,7 Hz, US -5-(1,10-fenantrolin-3- | 2H), 8,17 (dy, J = 14,6 Hz, il) ciclohexano-1,3- 1H), 7,95 (s, 2H), 7,77 (dd,
diona J=7,6, 6,9 Hz, 2H), 5,20- 4,90 (m, 1H), 3,94-3,52 (m, 6H), 3,14-2,83 (my 7H), 2,85-2,62 (m, 4H), 2,57 (s, 48); MS: 474,3 [M+1] 2-(((2- (47 (2º 'H RMN (400 MHz, CD;OD) 3 hidroxietil)piperazin- 8,24 (s, 1H), 7,49-6,95 (m, o Ef 1 9H), 3,79 (t, J = 5,4 Hz, 221 | OE il)etil)amino)metileno) | 2H), 3,61 (t, J = 5,3 Hz, ASI -5-(4- 2H), 3,43-3,32 (my 1H), (feniltio)fenil)ciclohe | 3,11-2,87 (m, 6H), 2,85-2,58 xano-l,3-diona (m, 10H); MS: 480,2 [M+1] *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2-(((2-(4- (2- 11,01-10,86 (my, 1H), 8,12 hidroxietil)piperazin- | (d, 3 = 14,6 Hz, 1H), 7,98 o Ao 1 (dy, 3 =8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, 22 LEO il)etil)amino)metileno) | J = 8,3 Hz, 2H), 4,40 (s, LIXO —5-(4- (2-metil-2H- 4H), 3,63-3,51 (my, 2H), mo tetrazol-5- 3,51-3,42 (my, 2H), 3,43-3,34 il) fenil) ciclohexano- (m, 1H), 2,86-2,62 (m, 3H), 1,3-diona 2,60-2,51 (m, 3H), 2,51-2,24 (m, 10H); MS: 454,3 [M+1] *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,28 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), ZEIRINTi ta. [6,67 Gl ms 3199 (aa, o o SS 14º (2- 10,1, 6,2 Hz, 1H), 3,80 (t, 23 | mo E hidroxietil)piperazin- | 77 3/9 Hz, 8H), 3,63 (t, O O 1 PI = 5,7 Hz, 2H), 3,18-2,39 (m, meo 7 16H), 2,01-1,78 (my, 1H), LIAN SEMNAaO [0,00 tal 2 0,3, Ls de. 7 ' ” 2H), 0,61 (dy J = 4,0 Hz, 2H); MS: 472,2 [M+1] *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 os | 5-(4-fluor-lH-indol-3- |8,29 (s, 1H), 7,18 (dy, J = OA 11) -2-(((2-(4- (2- 8,1 Hz, 1H), 7,11-6,99 (m, 24 LL A = hidroxietil)piperazin- |2H), 6,71 (dd, J=11,7, 7,8 a 1- Hz, 1H), 3,85-3,69 (m, 3H), & o il)etil)amino)metileno) | 3,64 (t, J = 5,7 Hz, 2H), - ciclohexano-1,3-diona 3,03-2,52 (my 16H); MS: 430,4 [M+1] 2- (((2- (47 (2º AH RMN (400 MHz, CD;OD) hidroxietil)piperazin- 8,28 (s, 1H), 7,77 (d, O en 1- 4,7 Hz, 1H), 7,43 (df, J=4,6 po il)etil)amino)metileno) | Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,18- AX -5-(8- 4,06 (m, 4H), 3,90-3,78 (m, SA, morfolinoimidazo[1,2- 5H), 3,69 (t, J = 6,0 Hz, OX) alpirazin-3- 2H), 3,62 (t, O 5,8 Hz, il) ciclohexano-1,3- 2H), 3,01-2,73 (m, 5H), 2,59 diona (m, 11H), O 5-(6,7- 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 mo Lt dimetoxiquinazolin-4- —|11,00-10,90 (m, 1H), 9,00 26 mods SS i1)-2-(((2- (4- (2- (s, 1H), 8,17 (dy, J = 14,6 T hidroxietil)piperazin- |Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,35
1- (s, 1H), 4,59-4,45 (my, 1H), il)etil)amino)metileno) | 3,97 (dy, J = 4,0 Hz, 6H), ciclohexano-1,3-diona 3,74-3,52 (my 4H), 2,85 (ddd, J = 22,8, 16,8, 10,8 Hz, 7H), 2,71-2,53 (m, 6H), 2-(((2- (4- (2- ?H RMN (400 MHz,CD;OD) 5 8,96 hidroxietil)piperazin- (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,83 NL 1- (dy, 3 =6,1 Hz, 1H), 7,68 (d, 27 | a A il)etil)amino)metileno) | J = 6,1 Hz, 1H), 4,22 (td, J BRL -5-(tieno[2,3- = 10,5, 5,2 Hz, 1H), 3,84- O dlpirimidin-4- 3,76 (m, 2H), 3,63 (t, J = il) ciclohexano-1,3- 5,7 Hz, 2H), 3,15-2,87 (m, diona 8H), 2,85-2,59 (m, 8H), 2- (((2- (47 (2º 'H RMN (400 MHz, CD;OD) 3 hidroxietil)piperazin- |8,27 (s, 1H), 7,27-71,11 (m, o SS" 1- 4H), 3,69 (t, J = 6,0 Hz, 28 | A EFE il)etil)amino)metileno) | 2H), 3,63-3,55 (m 3H), Ooo * -5-(o- 2,78-2,56 (m, 16H), 3,34 (s, tolil)ciclohexano-1,3- |3H); MS: 386,2 [M+1] diona 2- (((2- (47 (2º 'H RMN (400 MHz, CD;OD) on hidroxietil)piperazin- 8,07 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, q O 1- 4H), 7,18-7,14 (m, 18), 3,79 29 Ex il)etil)amino)metileno) | (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,53- SE -5-metil-5- 3,49 (m, 2H), 3,06-2,96 (m, fenilciclohexano-1,3- 8H), 2,77-2,58 (m, 8H), 1,36 diona (s, 3H) 5-((3aR,4R,6R,6aR)-2,2- |*H RMN (400 MHz, CD;OD) " dimetil-6-(6-morfolino- | 8,25 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), é 9H-purin-9- 6,14 (dy, J = 2,6 Hz, 1H), DD il)tetrahidrofuro[3,4- |5,41-5,31 (m, 1H), 5,08-4,99 qu d] [1,3] dioxol-4-il)-2- (m, 1H), 4,26 (s, 4H), 3,95 P (((2-(4- (2- (my, 1H), 3,84-3,68 (m, 6H), A (O hidroxietil)piperazin- |/3,57 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, EV 1- 6H), 2,61 (s, 7H), 2,46 (m, 7 il)etil)amino)metileno) | 5H), 1,57 (s, 3H), 1,37 (s, ciclohexano-1,3-diona 3H) 2-(((2- (4- (2 'H RMN (400 MHz, CD;OD) hidroxietil)piperazin- |8,26 (s, 1H), 7,41-7,14 (m, o [e a E 2H), 7,03-6,88 (m, 3H), 3,97 31 LOS Dá il)etil)amino)metileno) | (d, J=5,1 Hz, 2H), 3,75 (t, o i -5- J = 5,8 Hz, 2H), 3,63 (t, O (fenoximetil)ciclohexan | = 5,8 Hz, 2H), 2,91-2,41 (m, o-1,3-diona 17H); MS: 402,4 [M+1] *?H RMN (400 MHz, CD:;OD) 8 5-((3- 8,22 (s, 1H), 7,24 (dd, J = fluorfenoxi)metil)-2- 15,2, 8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, do E (((2-(4- (2- J = 8,2 Hz, 1H), 6,70-6,59 32 | LOS hidroxietil)piperazin- | (m, 2H), 3,94 (d, J=5,1 Hz, TT 1- 28), 3,77 (t, O 5,6 Hz, il)etil)amino)metileno) | 2H), 3,59 (t, J = 5,7 Hz, ciclohexano-1,3-diona 2H), 2,98-2,91 (my 5H), 2,79-2,32 (my 12H); MS:
[00257] Exemplo 11-1: Síntese do intermediário 11- 1: 4-bromo-1- (2-metoxietil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina e Br O BrcH,CH,OMe Co NOS N Ss o—
[00258] Dissolveu-se 4-bromo-lH-pirrolo[2,3- blpiridina (3,0 g, 15,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) anidro (30 mL), ao qual foi adicionado lentamente NaH (60%, 800 mg, 20 mmol) a O ºC e foi reagido nesta temperatura por 30 min. Em seguida, adicionou-se l-bromo-2-metoxietano (2,78 g, mmol) e a reação foi aquecida em TA e reagida por 4 horas adicionais. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida cuidadosamente em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada sucessivamente com água e salmoura saturada, então, desidratada e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (3,12 g, rendimento de 80%).
[00259] Exemplo 11-2: Síntese do intermediário 11- 2: 2-ciclopropil-4,5-dimetoxibenzaldeído oH Meo. Br DA, ro mA Do MsOo zo
[00260] Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, foram adicionados 6-bromoveratraldeído (1,0 g, 4,08 mmol), ácido ciclopropilborônico (515 mg, 6 mmol), NasCO3z (1,06 g, 10 mmol) e Pd(PPh3)s. (100 mg, 0,086 mmol) em dioxano (15 mL) /H7O (5 mL), então, colocados em refluxo e reagido durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada sucessivamente com água e salmoura saturada, então, desidratada e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (560 mg, rendimento de 66%) .
[00261] Exemplo 11-3: Síntese do intermediário 11- 3: 4- (3-bromoimidazo-[1,2-a]pirazin-8-il)morfolina o. ” e Õ NÇ2C! eo Br ão NBS nes O! ú CLT CO 2 ” Br
[00262] Etapa 1: Síntese do composto 8— cloroimidazo[1,2-a]pirazina
[00263] Uma solução aquosa de 2-bromo-1,1- dietoxietano (22,7 g, 0,115 mol) em 48% brometo de hidrogênio (4,45 mL) foi aquecido em refluxo por 2 horas e, então, colocada em uma solução de NaHCO3; (74,5 g) em isopropanol (200 mL). A mistura foi agitada por 30 minutos e, então, filtrada. Adicionou-se 3-cloropirazin-2-amina (5,0 9, 38,6 mmol) no filtrado e a mistura foi agitada a 85dded rred e, então, concentrada. O produto resultante foi adicionado a uma solução saturada de NasxCO; e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram desidratadas e concentradas. O produto bruto foi recristalizado com éter para prover o produto desejado (5,7 gq, bruto), o qual foi usado na etapa anterior sem purificação adicional.
[00264] Etapa 2: Síntese do composto 3-bromo-8- cloroimidazo[1,2-a]pirazina
[00265] Adicionou-se NBS (6,6 g9g, 37 mmol) em porções a uma solução de 8-cloroimidazo[1,2-a]pirazina (5,7 g) em DCM (100 mL) em TA e foi reagido por 2 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água e extraída com DCM. A fase orgânica foi enxaguada com água, salmoura, então, desidratada e concentrada para prover o produto bruto (8,0 g), o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00266] Etapa 3: Síntese do composto 4- (3- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)morfolina
[00267] A mistura de 3-bromo-8-cloroimidazo[1,2- alpirazina (8,0 gq), DIPEA (5,7 g, 44 mmol) e morfolina (6,44 g, 74 mmol) foi reagida a 80 ºC por 4 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água e extraída com DCM. A fase orgânica foi enxaguada com água, salmoura, então, desidratada, concentrada e separada por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (5,71 g, rendimento de 52%).
[00268] Exemplo 11-4: Síntese do intermediário 11- 4: (3aS,4S,6R,6aR) -2, 2-dimetil-6- (6-morfolino-9H-purin-9- il) tetrahidrofuro[3,4-D] [1,3] dioxol-4-carbaldeído O. O. 7 & o mm RR Oo Ro Ho no no ns,
[00269] Etapa 1: Síntese do composto ((3aR, 4R, 6R, 6aR) -2,2-dimetil-6- (6-morfolino-9H-purin-9- il) tetrahidrofuro[3,4-d] [1,3] dioxol-4-il)metanol
[00270] A solução de ribosídeo 6-cloropurina (3,0 g, 10,46 mmol), 2,2-dimetoxipropano (5,2 g, 50 mmol) e TsOH- H70O (1,99 g, 10,46 mmol) em acetona (120 mL) foi colocada em refluxo por 2 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água gelada e ajustada ao pH em 8-9, então, extraída com DCM. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com Na;SO0s e concentrada para prover o produto desejado (3,31 g, rendimento de 96%) .
[00271] Etapa 2: Síntese do composto ((3aR, 4R, 6R, 6aR) -2,2-dimetil-6- (6-morfolino-9H-purin-9- il) tetrahidrofuro[3,4-d] [1,3] dioxol-4-il)metanol
[00272] Os compostos ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro- 9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-D] [1,3] dioxol- 4-il)metanol (1,00 g, 3,06 mmol), morfolina (610 mg, 7,0 mmol) e DIPEA (900 mg, 7,0 mmol) foram dissolvidos em CH3CN (20 mL), então, colocados em refluxo e reagidos por 2 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com Na2zSOs e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (912 mg, rendimento de 80%) .
[00273] Etapa 3: Síntese do composto (3aS,4S,6R,6aR) -2,2-dimetil-6- (6-morfolino-9H-purin-9- il) tetrahidrofuro[3,4-d] [1,3] dioxol-4-carbaldeído
[00274] Dissolveu-se ( (3aR, 4R,6R,6aR) -2,2- dimetil-6- (6-morfolino-9H-purin-9-il)-tetrahidrofuro[3,4- d] [1,3] dioxol-4-il)metanol (700 mg, 1,85 mmol) em DCM, o reagente Dess-Martin (2,5 mmol) foi adicionado lentamente a O ºC. A solução da reação foi, então, aquecida a TA e agitada em TA por 2 horas, então, diluída ao adicionar-se água e extraída com DCM. A fase orgânica foi enxaguada com salmoura saturada, desidratada e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (508 mg, rendimento de 73%).
[00275] Exemplo 11-5: Síntese do intermediário 11- 5: 2-fenoxiacetaldeído OEt OEt o Bo (Ss PRO, e
[00276] Etapa 1: Síntese do composto (2,2- dietoxietoxi)benzeno
[00277] Dissolveu-se fenol (0,94 g, 10 mmol) cloroacetaldeído dietil acetal (1,52 g, 10 mmol), K2CO3 (2,77 g, 20 mmol) e KI (500 mg) em DMF (15 mL). A mistura acima foi agitada a 100 ºC durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com NaszS0s e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (1,21 g, rendimento de 58%).
[00278] Etapa 2: Síntese do composto 2- fenoxiacetaldeído
[00279] Dissolveu-se (2,2-dietoxietoxi)benzeno (0,84 gq, 4 mmol) na solução mista de HOAc (5 mL), HCl 1N aquoso (2,5 mL) e EtOH (20 mL), então, aquecido e colocado em refluxo por 3 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com Naz2SO.s e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (468 mg, rendimento de 86%) .
[00280] Exemplo 12: Síntese do composto 5-(4-(9H- purin-6-il)fenil)-2-(((2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l- il) etil)amino)metileno)ciclohexano-1l1,3-diona (Composto 33)
eno E O a o a dna. e es = 'eno Y
OO O "Fog e NON Nos 33
[00281] Etapa 1: Síntese do composto 6-cloro-9- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina
[00282] A solução de 6-cloro-9H-purina (4,50 gq, 30 mmol), TsOH-H2O (1,14 g, 6,0 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (5,05 gq, 60 mmol) em EA (200 mL) foi aquecida para refluxo por horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com NazS0O:s e concentrada. O produto bruto foi purificado e separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (5,72 g, rendimento de 80%).
[00283] Etapa 2: Síntese do composto 4- (9- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-il)benzaldeído
[00284] Dissolveram-se 6-cloro-9- (tetrahidro-2H- piran-2-il)-9H-purina (5,7 g, 24 mmol), NaxCO3z (5,3 g, 50 mmol), ácido 4-formilfenilborônico (7,5 g, 50 mmol) e Pd(PPh3). (690 mg, 0,6 mmol) na solução mista de dioxano (200 mL) e água (20 mL), então, colocada em refluxo e foi reagida durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com Na7sSO:s e concentrada. O produto bruto foi purificado e separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (5,51 g, rendimento de 74%).
[00285] Etapa 3, 4 e 5: Os procedimentos de operação foram iguais aos do Exemplo 9.
[00286] Etapa 6: Síntese do composto 5-(4-(9H- purin-6-11) fenil)-2-(((2-(4- (2-hidroxietil)piperazin-l1- il)etil)amino)metileno)ciclohexano-l,3-diona
[00287] Dissolveu-se 2-(((2- (4- (2- hidroxietil)piperazin-1-il)etil)amino)metileno)-5-(4-(9- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-1il)fenil)ciclohexano- 1,3-diona (160,0 mg, 0,28 mmol) em EtOH (3 mL)/DCM (5 mL), no qual adicionou-se HCl aquoso (1 M, 2,0 mL) gota a gota a TA. Após a adição gota a gota, a solução da reação foi agitada em TA por 6 horas. Após a reação ser concluída, o pH foi ajustado à basicidade com solução de NaHCO; aquoso e extraída com DCM. A fase orgânica foi enxaguada com salmoura saturada, desidratada e concentrada. O produto bruto foi separado por placa de preparação para prover o produto desejado (46 mg, rendimento de 33%). Composto 33: !H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 13,59 (s, 1H), 11,20-10,79 (m, 1H), 9,08-8,52 (m, 4H), 8,13 (dy, J = 14,6 Hz, 1H), 7,53 (dy, J = 8,0 Hz, 2H), 4,55-4,21 (Mm, 1H), 3,70-3,12 (m, 8H), 2,95-2,66 (m, 2H), 2,62-2,10 (m, 11H); MS: 490,3 (M+1).
[00288] Exemplo 12A: Síntese do composto 2-(((2- (4- (2-hidroxietil)piperazin-il)etil)amino) metileno)-5-(3-(2- (2-metoxietoxi)etoxi)fenil)ciclohexano-l,3-diona (Composto 34)
Ox Os o E meo É ama posam LS & Tam Quo, —O FE A oH acetona FQAPDOO FADO & tn A mom SS A to mo Ma Qu AS 34
[00289] Etapa 1: Síntese do composto 3-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)benzaldeído
[00290] Dissolveram-se 3-hidroxibenzaldeído (2,00 g, 16,4 mmol), 4-metilbenzenosulfonato de 2-(2- metoxietoxi)etila (4,94 g, 18 mmol) e K2CO3 (4,53 g, 32,8 mmol) em CH;CN (50 mL), colocados em refluxo e reagidos por 3 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com NaszSOs e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (1,7 g, rendimento de 46%).
[00291] Etapa 3: Síntese do composto 4-(3-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)fenil)but-3-en-2-ona
[00292] Dissolveu-se 3-(2- (2- metoxietoxi)etoxi)benzaldeído (7,0 g, 31,21 mmol) em acetona (20 mL) e água (10 mL), ao qual adicionou-se solução de 1% NaOH (20 mL). Em seguida, a mistura acima foi aquecida para refluxo por 2 horas, então, resfriada a TA, vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi enxaguada com água e salmoura saturada, desidratada e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (6,16 g, rendimento de 75%).
[00293] Etapas 4, 5, 6: Síntese do composto 2-(((2- (4- (2-hidroxietil)piperazin-il)etil)amino) metileno)-5-(3-(2- (2-metoxietoxi)etoxi)fenil)ciclohexano-l,3-diona
[00294] Etapa 4,5,6: os procedimentos operacionais foram iguais aos do Exemplo 9. Composto 34: 'H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 8,24 (s, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88-6,80 (m, 3H), 4,11 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,74 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,60 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,57-3,55 (m, 2H), 3,36 (m, 3H), 3,35-3,34 (m, 1H) 2,81-2,61 (m, 16H); MS: 491,6 (M+1).
[00295] Exemplo 13: Síntese dos compostos 35 a 59, 61 a 84
[00296] Os compostos 35 a 84 foram sintetizados por meio dos mesmos procedimentos do Composto 34, exceto pelo uso de benzaldeído correspondente, aldeído aromático ou ciclohexano-1,3-diona substituído (vide, por exemplo, Exemplos 13-1 a 13-11), como mostrado na Tabela 4.
[00297] Tabela 4: Compostos 35 a 59 e 61 a 84 RMN de Prótons ('H RMN), [e festas "ee o ERES os 2-(((2-(4- (2-7 *H RMN (400 MHz, CD:;OD) à 8,27 Aos hidroxietil)piperazin- (s, 1H), 7,21 (dy, J= 8,1 Hz, Ao 1- 2H), 6,97 (d, J=8,2 Hz, 2H), e il)etil)amino)metileno) 3,86 (s, 4H), 3,75 (t, J= 5,5 On -5- (4- Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,14 Da morfolinofenil)ciclohex | (s, 4H), 2,88-2,49 (m, 17H); ano-1,3-diona MS: 457,4 [M+1] 2- (((2- (4- (2- *H RMN (400 MHz, CD:OD) 5 8,27 hidroxietil)piperazin- (s, 1H), 7,21 (df, J = 8,6 Hz, ? EA, 1- 2H), 6,98 (d, J=8,7 Hz, 2H), 36 CEA il)etil)amino)metileno) |3,79 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,63 ALI -5- (4- (4- (t, J= 5,7 Hz, 2H), 2,92 (Ss, AN metilpiperazin-l- 4H), 2,89-2,59 (m, 21H), 2,52 il) fenil)ciclohexano- (s, 3H); MS: 470,2 [M+] 1,3-diona
2- (((2- (4- (2- AH RMN (400 MHz, CD;OD): hidroxietil)piperazin- 8,26 (dy, J = 14,4 Ez, 1H), o On 1- 7,27 (br, 1H), 6,95 (br, 1H), 37 Pao il)etil)amino)metileno) |4,09-3,30 (m, 7H), 2,50 - E -5-(tiofen-2- 2,84 (my 14H); MS: 378,5 il) ciclohexano-1,3- [M+1] diona 2- (((2- (4- (2- 1E RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,10 hidroxietil)piperazin- (s, 1H), 3,70 (t, J = 5,5 Hz, o e [12 2H), 3,50 (t, J=5,7 Hz, 28), 38 NOS DA il)etil)amino)metileno) 2,92 (dy, J = 29,8 Hz, 5H), o -5- (tetrahidro-2H- 2,69-2,42 (m, 8H), 2,44-2,12 o tiopiran-4- (m, 4H), 2,05-1,72 (my 3H), il) ciclohexano-1,3- 1,51-1,07 (my, 6H); MS: 396,1 diona [M+1] or *'H RMN (400 MHz, CD:;OD): e o Hz, 1H), 7,32 (dy, J= 8,1 Hz, 39 gm il)etil)amino)metileno) | 28), 7/08 (E, J=7,1 Hz, 18), À 15- (TH-indol-3- 7,03-6,94 (m, 2H), 3,78-3,61 mp il) ciclohexano-1,3- (m, 3E), 3,57 (t, J= 5,7 Hz, O diona ' 2H), 2,95-2,49 (my, 16H); MS: 411,4 [M+1] 2- (((2- (4- (2- TH RMN (400 MHz, CD;OD): hidroxietil)piperazin- —|8,27 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,5 9 A LOOSE 1- Hz, 2H), 6,77 (d, J=8,6 Hz, CEA il)etil)amino)metileno) |2H), 3,81 (t, J=5,6 Hz, 2H), LIS ” -5- (4- 3,64 (t, J = 5,7 Hz, 2H), hidroxifenil)ciclohexan |3,14-2,57 (m, 16H) 0-1,3-diona *'H RMN (400 MHz, CD:;OD): 2-(((2-(4- (2-7 8,26 (s, 1H), 7,23-7,17 (m, m hidroxietil)piperazin- | 2H), 6,97 (dy, J=8,0 Ez, 1H), % a 1 6,92 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,16 41 LL ds 7 il)etil)amino)metileno) (t, J= 4,4 Hz, 2H), 3,84 (q, SL -5-(3- (2- (2- J=4,8 Hz, 4H), 3,73-3,61 (Mm, = metoxietoxi)etoxi)fenil | 5H), 3,54-3,52 (m, 2H), 3,32- )ciclohexano-1,3-diona |3,26 (m, 9H), 2,93-2,61 (m, 10H); MS: 490,2 [M+1] 'H RMN (400 MHz, CD3;OD): 8 par perastar | 3427 ta, 29, TZ24-72 o no o 2H), 7,00-6,92 (m, 2H), 4,17 A ag (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,78 E. ein amino meriteno) 3,70 (m, 5H), 3,63 (t, J=5,2 EO metoxietoxi)fenil)ciclo | |? 2H), 3,32 (s,3H), 2,887 mm 2,64 (my 16H); MS: 446,9 hexano-1,3-diona [M+1] 5-(furan-2-11)-2-(((2- 'H RMN (400 MHz, CD;OD): o A (As | 8,20 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 43 LES hidroxietil)piperazin- —|7,29 (s, 1H), 6,08 (d, J=3,2 o 1- Hz, 1H), 3,76 (t, J= 6,4 Hz, vo il)etil)amino)metileno) |2H), 3,58 (t, J=6,4 Hz, 2H), ciclohexano-1,3-diona 3,50-3,44 (m, 1H), 2,94-2,62
LL lo | 16), NS: 362,5 IM) | 'H RMN (400 MHz, CD:;OD): 2-(((2- (4-(2- 8,23 (s, 1H), 7,19 (t, J=8,4 hidroxietil)piperazin- Hz, 2H), 6,89 (t, J = 8,8 Hz, 3 os 1- 2H), 4,09-4,06 (m, 2H), 3,60 ALGAS il)etil)amino)metileno) | (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,40 (s, sr -5- (4-(2- 3H), 3,30-3,27 (my, 1H), 3,07 metoxietoxi)fenil)ciclo | (br, 4H), 2,99 (t, J=5,6 Hz, hexano-1,3-diona 2H), 2,82-2,61 (my, 16H); MS: 446,6 [M+1] *H RMN (400 MHz, CD3;OD): 5 8,27 (s, 1H), 7,23 (t, J=8,8 demo O 2H), 4,14-4,12 (m, 2H), 3,86- LX 3,83 (m, 2H), 3,73-3,70 (m, f Raia menitono) 4H), 3,39 (s, 3H), 3,33-3,27 / metoxietoxi)etoxi)fenil | (MM 1H), 3,07 (br, 4H), 2,99 ' )ciclohexano-1,3-diona (e, JT = 5,6 Hz, 28), 2,937 7 ' ” 2,56 (my, 16H), MS: 490,6 [M+1] ?H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,12 (dy, J= 14,6 Hz, 1H), 7,08 (d, 5- (2, 4-dimetoxifenil)- J=8,4 Hz, 1H), 6,54 (dy, J= o Ao 2-(((2- (4-(2- 2,3 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = Aang hidroxietil)piperazin- 8,4, 2,3 Hz, 1H), 4,77 (s, cem 1- 18), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, meo NÉ one il)etil)amino)metileno) 3H), 3,64-3,52 (m, 4H), 3,51- ciclohexano-1,3-diona 3,41 (my 18H), 2,74-2,52 (m, 12H), 2,49-2,37 (m, 4H); MS: 432,5 [M+1] 7H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,21 (s, 1H), 7,35 (dy, J = 7,3 Hz, o SAX, ao 7 (t, ºz 7º Hz, o 6,46 AQ (dy J = 15,9 Hz, 1H), 6, 47 OS ietiDamíno)metileno) (dd, G = 15,9, 6,8 Hz, 1H), é estirilciclohexano-1,3- |>/7473,65 (m, 3H), 3,63-3,53 diona ' (my, 2H), 3,04-2,90 (m, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,77-2,39 (m, 14H); MS: 398,3 [M+1] 2-(((2- (4- (2- 'H RMN (400 MHz, CD:;OD): hidroxietil)piperazin- 9,29 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,0 IO 1- Hz, 2H), 7,54 (d, J= 8,0 Hz, CÊ! il)etil)amino)metileno) |2H), 3,73 (t, J=5,6 Hz, 28), LS º -5- (4- 3,64 (t, O 5,6 Hz, 2H), (trifluormetil)fenil)ci |3,55-3,47 (my, 1H), 2,91-2,83 clohexano-1,3-diona (m, 16H); MS: 440,6 [M+1] 5- (4-fluorfenil)-2- *H RMN (400 MHz, CD;OD): 5 o or (((2-(4- (2- 8,28 (s, 1H), 7,36-7,32 (m, ha hidroxietil)piperazin- 2H), 7,10-7,01 (m, 2H), 3,75 SO 1- (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,64 (t, é il)etil)amino)metileno) |dJ=5,6 Hz, 2H), 3,44-3,36 (m, ciclohexano-1,3-diona 1H), 2,87-2,65 (m, 16H); MS:
EI EEE JESSE A] 2- (((2- (4 (2º 'H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,24 hidroxietil)piperazin- (s, 18), 7,39 (dy, J=8,6 Hz, LO 1- 2H), 7,22 (dy, J= 8,1 Hz, 2H), ALGO il)etil)amino)metileno) |3,67 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,59 neo -5- (4- (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,49- (trifluormetoxi)fenil)c |3,33 (my, 1H), 2,93-2,39 (m, iclohexano-1,3-diona 16H); MS: 456,2 [M+1] 2- (((2- (47 (2- TH RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,28 hidroxietil)piperazin- (s, 1H), 7,72 (dy, J=8,3 Hz, do.
OA 1- 2H), 7,53 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 51 UE il)etil)amino)metileno) |3,75 (t, J=5,8Hz, 2H), 3,63 AI XT -5-(4- (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,56- (ciano) fenil)ciclohexan |3,40 (m, 1H), 3,00-2,49 (m, 0-1,3-diona 16H); MS: 397,2 [M+1] *H RMN (400 MHz, CD30D) õ hidroxietil) piperazin- | $- 792 (ar J = 6,0 Hz 2M, o PAD o 8,253 (s, 1H), 7,396 (dy, J= PANA 1 2 6,0 Hz, 2H), 3,712 (t, J=6,0 Nos ia Amino mettiieno) Hz, 2H), 3,606 (d, J=5,6 Hz, Ne : ; a 2H), 3,419-3,496 (my, 18), (trifluormetoxi)fenil)e |2 2532 610 (m, 16H); MS: iclohexano-1,3-diona 303,2 (MA) , 7H RMN (400 MHz, CDsOD): 8,49 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,25 hidroxiccil) piperazin- | 199 29, 7/80-7,76 Gm 18), o ANA 7. 7,37 (dy, J = 7,2 Hz, 1H), 53 QE il) etil)amino)metileno) | 7/2972 Go MN 3 E Cr => -5-(piridin-2- ! ' "QL rd É il) ciclohexano-1,3- 6,4 Ha, 2H), 3,56-3,49 (Mm, diona 1H), 2,93-2,82 (m, 2H), 2,71- 2,54 (my 14H); MS: 373,5 [M+1] 'H RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,27 (dy, J = 6,9 Hz, 2H), 8,02 (d, 27 (((2- (47 (27 J=8,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J= ao hidroxietil)piperazin- |5 9 fo, TH), 7,49-7,20 (mn " aU - il) etil)amino)metileno) | 2), 7/37 (dv 9O A 1 " > 75- (A4-metoxinaftalen-1- 4,19-4,05 (m, 18), 3,98 (s, in) cieronexanon1,3" 3H), 3,67 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,64-3,53 (my, 2H), 2,91-2,47 (m, 16H); MS: 452,3 [M+1] 2- (((2- (4- (2- 7H RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,22 hidroxietil)piperazin- (s, 1H), 6,77-6,27 (my, 1H), o A 1- 6,05-5,83 (my, 1H), 5,85-5,76 55 ET il)etil)amino)metileno) (m, 1H), 3,74 (t, J= 5,7 Hz, CE» -5-(I-metil-lH-pirrol- | 2H), 3,64-3,53 (m, 5H), 3,50- DM 2-il) ciclohexano-1,3- 3,37 (my, 18), 3,06-2,45 (m, diona 16H); MS: 375,3 [M+1] ET 5-(2,3-Gi- TH RMN (400 MHz, CD:OD) & 8,24 ” Qu T sã IT (s, 1H), 6,83-6,51 (m, 3H), QDO hidrobenzo(b] [1,4] dioxi | 197 1), AIEA Cm O) ds n-5-11)-2-(((2- (4- (2- , , 161 5 ,
hidroxietil)piperazin- 4H), 3,73 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 1- 3,64-3,47 (m, 38), 3,05-2,32 il)etil)amino)metileno) | (m, 16H); MS: 430,2 [M+1] ciclohexano-1,3-diona 7H RMN (400 MHz, CDs;OD) 5 8,26 AC siperazin- | (S/ 1Hs 7,74 (dy 3 = 3,3 Hz, o er DiAroxietit)piperazi 1H), 7,53 (dy, J=3,3 Hz, 1H), 57 Com il)etil)amino)metileno) |?'/2/73,93 Cm, 2H), 3,74 (t, D DADA SB (tiazo1-2. = 5,9 Hz, 2H), 3,62 (t, J = & il) ciclohexano-1,3- 5,8 Hz, 28), 2,95 (dd, J = " ' 14,4, 6,0 Hz, 4H), 2,80-2,54 2ona (m, 12H); MS: 379,3 [M+1] 7H RMN (400 MHz, CD;OD) 8 9,25 A IS IA. (o. (s, 1H), 8,49 (dy, J = 6,1 Hz, Fa - PiP = 6,2 Hz, 1H), 8,03 (dy, J = ou + 8,1 Hz, 1H), 7,77 (dy, J= 71,2 Rn il) etil)amino)metíleno) | 1) ) 7127 ss (Mm, 1H) AO . 5. Hz, Tt ' ' ' SG Sreisoainontvos | arsordndo (ni 18, 2172 (to no diona ' = 5,9 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,98-2,58 (m, 16H); MS: 423,4 [M+1] *H RMN (400 MHz, CDC13) õ per Ae iperantos 2920/07 tão ao S, 3a o Aos É PP 8,87 (m, 1H), 8,15 (dy J = Es il)etil)amino)metileno) | 72º97Á Hz, 18), 7/60 (s, 18), ao 5 (Incimidazo1 4 6,80 (s, 1H), 3,61 (t, J=5,3 Cl A ciclonenaço 1, 3- Hz, 2H), 3,55-3,47 (my, 3H), diona | ' 3,05-2,30 (m, 17H); MS: 362,3 ê [M+1] - di IO.
AH RMN (400 MHz, CD3;OD) 5 STE $-i1)-2 8,54-8,42 (m, 3H), 8,40 (s, O do Picos - 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 61 VOA O hidroxietil)piperazin 7,57-7,39 (m, 4H), 5,09-4,94 *- il)etil)amino)metíleno) | (Mm 18), 3,90-3,59 Cm, 6H), & 7 2,73-2,52 (m, 14H); MS: 472,2 ciclohexano-1,3-diona [M+1] 7H RMN (400 MHz, CDs;OD) 5 8,80 A IS IA (o. (dy, 3 = 4,7 Hz, 18), 8,30 (s, nO Didrox+etil)pipera 8,06 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,78 Aut 7 SN : (d, 7,3 Hz, 1H), 7,73- QQX in Esp NAO 7,62 (my, 1H), 7,49 (dy, J=4,8 o Cr ohexano 1 3º Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,72 diona ' (t, J= 5,8 Hz, 2H), 3,63 (t, Í J=5,7 Hz, 2H), 3,01-2,51 (m, 16H); MS: 423,3 [M+1] 2-(((2-(4- (27 TAH RMN (400 MHz, DMSO-ds) & o Or hidroxietil)piperazin- —|11,17-10,13 (m, 1H), 8,06 (d, 63 ANOS 1- J 14,6 Hz, 1H), 4,82 (s, o il)etil)amino)metileno) |1H), 3,74-3,46 (m, 5H), 3,38 -5- (pentan-3- (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 2H), il) ciclohexano-1,3- 2,74 (s, 5H), 2,57 (s, 3H),
diona 2,36-2,09 (m, 4H), 2,01 (s, 18), 1,91 (s, 1H), 1,46-1,13 (m, 4H), 1,05 (t, J=21,2 Hz, 1H), 0,83 (t, J=7,3 Hz, 6H); MS: 366,2 [M+1] ?H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,18 (s, 1H), 3,95 (dd, J = 11,1, dC piperazin- 3,8 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,9 o Aos ao Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,8 Hz, LEA il)etil)amino)metileno) | 28): 3737 (& 9 = 11,0 Ez, fo 3- (tetrahidro- 2H- 2H), 2,90-2,43 (my 13H), [a A4-41) cácloh — |2,41-2,15 (my 28), 1,89-1,78 A aiona CcIcLionexano (m, 1H), 1,65 (dy, J=12,2 Ez, ' 2H), 1,59-1,10 (m, 4H); MS: 380,2 [M+1] 2 (((2-(4-(2- ?H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,29 Re | CANSO: o . , , =, z, 1 3, Lt in etinDamino) metileno) (Ut, J 2 5,9 Hz) 2H), 3,61- & (metilsulfonil)fenil)ei | 3/47 Om, 15), 3,14 (s, 39), E 3,00-2,44 (m, 16H); MS: 450,2 clohexano-1,3-diona [M+1] ?H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,27 sº 5- (benzo[b] tiofen-3- (s, 1H), 7,95-7,78 (m, 2H), AO 11) -2-(((2-(4- (2- 7,37 (dt, J = 19,3, 7,1 Hz, o um! hidroxietil)piperazin- 2H), 7,30 (s, 1H), 3,89-3,79 O 1- (m, 1H), 3,77 (t, J= 5,6 Hz, fo il)etil)amino)metileno) 2H), 3,61 (t, J= 5,8 Hz, 2H), e) ciclohexano-1,3-diona 3,09-2,57 (m, 16H); MS: 428,2 [M+1] *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,19 (s, 1H), 3,70 (t, J= 5,9 Hz, TeTgopropi. ani ((ar 2H), 3,57 (t, J=5,8 Hz, 2H), x om hidroxietil)piperazin- 2,76-2,51 (m, 13H), 2,49-2,30 67 LEA O (my, 2H), 1,31-1,18 (m, 28), vm ç , 0,77-0,59 (m, 1H), 0,47 (dd, il) etil) amino) metileno) ' ciclohexano-l,3-diona J= 51, 2/7 Hz, 28), 0,14 (d, ' J = 4,9 Hz, 2H); MS: 336,2 [M+1] ?H RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,26 2-(((2- (4-(2- (s, 1H), 7,25 (dd, J = 14,5, o hidroxietil)piperazin- 5,7 Hz, 2H), 7,05 (t, J= 7,7 s O 1- Hz, 1H), 6,87 (dy, J= 7,2 Hz, AV il)etil)amino)metileno) 1H), 6,52 (dy, J= 2,5 Hz, 1H), OS -5- (1H-indol-4- 3,85-3,74 (m, 1H), 3,71 (t, O a il) ciclohexano-1,3- 5,8 Hz, 2H), 3,59 (t, O diona 5,8 Hz, 2H), 3,05-2,38 (m, 16H); MS: 411,4 [M+1] sr 2-(((2-(4-(2- *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,16 > II hidroxietil)piperazin- (dy, JT =10,5 Hz, 16), 7,28 (t, OLE" 1- J=7,4 Hz, 2H), 7,18 (t, J= il)etil)amino)metileno) |8,3 Hz, 3H), 3,78 (t, J= 5,4
-5-(1- Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,6 Hz, feniletil)ciclohexano- 2H), 3,15-2,85 (m, 5H), 2,81- 1,3-diona 2,52 (my 8H), 2,46-1,90 (m, SH), 1,29 (dy, J=7,0 Hz, 3H); MS: 400,2 [M+1] sal cloridrato de 2- |*H RMN (400 MHz, DO) à 8,09 (((2- (4- (2- (s, 1H), 3,88-3,74 (m, 3H), o AA hidroxietil)piperazin- 3,68-3,26 (m, 15H), 2,91-2,74 70 Wo 1- (m, 2H), 2,45 (dd, J = 17,1, o il)etil)amino)metileno) |3,9 Hz, 2H), 2,27 (s, 2H), o -5- (piperidin-4- 2,01-1,75 (m, 3H), 1,59-1,44 il) ciclohexano-1,3- (m, 1H), 1,43-1,21 (m, 2H); diona MS: 379,2 [M+1] *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,92 (dy, J = 14,7 Ez, 1H), 8,38 (d, J=6,2 Hz, 2H), 8,11 iz es 1 J=8,7 Hz, 2H), 7,00 (dd, 71 e il)etil)amino)metileno) 22 no 2 da a! Eros -5- (4- (2- (piridin-4- 1 1 "O AA =P Doxi)etoxt) tenta) ciclo 4,38 (dd, J = 5,6, 2,9 Hz, hexano- 1 3-diona 2H), 4,29 (dd, J = 5,5, 3,1 ' Hz, 2H), 3,55 (dy, J = 5,4 Hz, 4H), 3,28-2,31 (my 17H); MS: 510,2 [M+1] 7H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,47 2-(((2- (4- (2- (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 2H), hidroxietil)piperazin- 8,23 (s, 1H), 7,61 (dd, J = A 1- 4,7, 1,6 Hz, 2H), 7,55 (df, O 72 AI il)etil)amino)metileno) |= 3,8 Hz, 1H), 7,00 (dy, J = Om” -5-(5- (piridin-4- 3,1 Hz, 1H), 3,83-3,69 (mm, - il)tiofen-2- 1H), 3,66 (t, J= 6,0 Hz, 2H), il) ciclohexano-1,3- 3,59 (t, J = 5,8 Hz, 2H), diona 3,00-2,71 (m, 4H), 2,66-2,42 (m, 12H); MS: 455,3 [M+1] 2-(((2-(4-(2- 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,55 hidroxietil)piperazin- (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 2H), x A, O 8,25 (s, 1H), 7,77-7,66 (m, 73 ALE” il)etil)amino)metileno) | 298), 7,496 (d, J = 8,3 Hz, 2H), ATI 3-(4-(piridin-d-o 3,67 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,60 CD EF ê (t, 3 = 6,0 Hz, 2H), 3,45 (m, in) fanin eteronexano” 1H), 2,67 (my, 16H); MS: 449,5 1,3-diona IML) ?H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,35 Nº -(4-(4- (((2-(4- (2 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,64- AS" hidroxietil)piperazin- 7,52 (m, 1H), 7,21 (d, J=6,8 FAO 1- Hz, 1H), 7,15 (t, J= 7,7 Hz, 4 RX il)etil)amino)metileno) 18), 4,06 (t, J = 11,6 Hz, o -3,5- 18), 3,74 (t, J=5,7 Hz, 28), s dioxociclohexil)benzo[d |3,61 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,19 do Jtiazol-2-il)-N,N- (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,09- dimetilformimidamida 2,54 (my, 16H),; MS: 499,3 [M+1]
TH RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,41 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 2H), 2-(((2-(4- (2- 8,26 (s, 1H), 7,47 (t, J=7,9 hidroxietil)piperazin- | Hz, 1H), 7,28 (dy, J=7,8 Hz, LO 1- 1H), 7,14 (s, 18), 7,04 (dad, 715 | OE il)etil)amino)metileno) |Jy = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,95 oo -5-(3- (piridin-4- (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 2H), iloxi)fenil)ciclohexano |3,70 (t, JU =6,0 Hz, 2H), 3,62 -1,3-diona (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,51- 3,39 (m, 1H), 2,91-2,47 (m, 16H); MS: 465,4 [M+1] TA RMN (400 MHz, CDsOD) 3 8,48 5-(4-(6-etoxi-SH-purin- | (Sr 28), 8,43 (s, 18), 8,18 il) fenil) 2-(((2-(4- (s, 1H), 7,69 (dy, J=8,5 Hz, O” (2- 2H), 7,47 (dy, J=8,5 Hz, 2H), 76 20 E hidroxietil)piperazin- oe Ss. ne 2, ata ao. il)etil)amino)metileno) |7 57 / Hz, 28), 3,4673,37 (mm, ciclohexano-1,3-diona 1H), 2,99-2,52 (tm, 16H), 1,42 ' (t, J=7,1 Hz, 3H); MS: 534,3 [M+1] 2-(((2-(4- (27 1H RMN (400 MHz, CDsOD) 3 8,29 a hidroxietil)piperazin- (s, 1H), 7,45 (s, 48), 3,84- dO 1- 3,38 (m, 13H), 2,93-2,50 (m, TA E" il)etil)amino)metileno) |16H); MS: 485,3 [M+1] OO -5- (4- (morfolina-4- Í carbonil) fenil)ciclohex ano-1l,3-diona TH RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,21 5-adamantan-1-il)-2- (s, 1H), 3,73 (t, J=5,9 Hz, o O (((2- (4- (2- 2H), 3,61 (t, J=5,8 Hz, 28), 7e LEOA hidroxietil)piperazin- 3,37 (df, J = 5,3 Hz, 2H), Cs o 1- 2,84-2,47 (m, 12H), 2,40-2,19 X il)etil)amino)metileno) | (m, 2H), 2,09-1,88 (m, 4H), ciclohexano-1,3-diona 1,86-1,54 (m, 12H); MS: 430,2 [M+1] 2 (((2-(4- (27 'A RMN (400 MHz, CDsOD) 3 8,24 hidroxietil)piperazin- (s, 1H), 8,02 (dy, J=2,2 Hz, 1- 1H), 7,55 (dd, 3 = 8,8, 2,4 A il)etil)amino)metileno) |HnHz, 1H), 6,82 (d, J=8,9 Hz, 79 pã -5-(6- (4- 1H), 3,68 (t, J=6,0 Hz, 2H), O” metilpiperazin-l1- 3,60 (t, O 5,8 Hz, 2H), il)piridin-3- 3,53-3,49 (my, 4H), 2,76-2,50 il) ciclohexano-1,3- (my, 21H), 2,34 (s, 3H); MS: diona 471,3 [MH1) 2-(((2- (4- (2- TH RMN (400 MHz, CD:OD) & 8,24 hidroxietil)piperazin- (s, 1H), 6,92-6,83 (m, 3H), RO 1- 4,13-4,11 (my 2H), 3,82 (s, a A LOG il)etil)amino)metileno) |3H), 3,76-3,72 (m, 4H), 3,60 TÁ -5- (4-metoxi-3-(2- (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,42 (s, metoxietoxi)fenil)ciclo |3H), 2,87-2,61 (m, 17H); MS: hexano-1,3-diona 476,2 [M+1]
- 4 Ioo *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,26 DidroRIedil) iperazin- —| (Sr 18), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, ? o - PiP 2H), 7,85 (dy, J=3,2 Hz, 18), PEA 7 " 7,59 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,44 GS E SIX dE nino LgerHAno (dy, 3 = 8,2 Hz, 2H), 3,68 (t, US il) fenil) ciclohexano- J=6,2 Hz, 2H), 3,61 (t, J= 1/3-diona = À/ 9,1 Hz, 2H), 3,45 (m, 2H), = 2,62 (m, 15E) *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,50 5-(6- (1H-imidazol-1- (s, 1H), 8,44 (d, J= 1,8 Hz, il)piridin-3-il)-2- 1H), 8,26 (s, 1H), 7,94 (dd, Aa (((2- (4- (2- J=8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,87 (s, A! hidroxietil)piperazin- 1H), 7,66 (dy, J=8,4 Hz, 18), o” 1- 7,14 (s, 1H), 3,67 (t, J=6,0 il)etil)amino)metileno) |Hz, 2H), 3,61 (t, J= 5,9 Hz, ciclohexano-1,3-diona 2H), 3,52 (my, 1H), 2,94-2,67 (m, 5H), 2,66-2,43 (m, 118) 'H RMN (400 MHz, CD:;OD) Arari uperania- | 6:26:8,20 (a, 250, 1,66 (aa, 2 PiP J=8,6, 2,4 Hz, 16), 7,31 (d, ID T ; ; ; J=3,7 Hz, 1H), 7,00 (dy, J= 83 | AO Eni Tamo 8,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J=3,7 A ilamino)piridin-3- Hz, 1H), 3,81-3,77 (m, 2H), il) ciclohexano-! 3- 3,60-3,63 (m, 28), 3,39 (m, diona ' 1H), 3,14-2,89 (m, 6H), 2,87- 2,61 (m, 10E) 2-(((2- (4- (2- *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,24 hidroxietil)piperazin- (s, 1H), 7,16 (my 18), 7,10 OS 1- (dy, J=7,9 Hz, 2H), 7,05 (s, eee il)etil)amino)metileno) 1H), 7,00-6,88 (m, 3H), 4,08 DNA -5-(10- (2-metoxietil)- (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,72 (q, £ 10H-fenotiazin-3- J=5,8 Hz, 4H), 3,60 (t, J= il) ciclohexano-1,3- 5,7 Hz, 2H), 3,32 (s, 5H), diona 2,83-2,49 (m, 15H)
[00298] Exemplo 13-1: Síntese do intermediário 13- 1: (6- (4-metilpiperazin-l-il)piridina) ON o | ——— > cr Z ON
AN
[00299] A solução de 6-cloronicotinaldeído (5,00 g, 35,32 mmol) e N-metilpiperazina (15,68 mL, 141,28 mmol) em DMF (20 mL) foi aquecida a 100 ºC e reagida por lh. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com
EA. A fase orgânica combinada foi enxaguada sucessivamente com água e salmoura saturada, então, desidratada e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (6,32 g, rendimento de 87%).
[00300] Exemplo 13-2: Síntese do intermediário 13- 2: l-Adamantanecarbaldeído HOC HCcWyMeoH MeozC. DIBAL-H OHC / Y —— | W — o 7
[00301] Etapa 1: Síntese de 1- adamantanecarboxilato de metila
[00302] Dissolveram-se ácido 1- adamantanocarboxílico (5,00 9g, 27,74 mmol) e H2SOs concentrado (0,5 mL) em MeOH (50 mL), colocados em refluxo e reagidos durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com DCM. A fase orgânica foi enxaguada com NaHCO; saturado, água, salmoura, desidratada com NazsSO0s Ee concentrada para prover o produto bruto desejado (4,8 g, rendimento de 89%).
[00303] Etapa 2: l-Adamantanecarbaldeído
[00304] Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, dissolveu-se l-adamantanecarboxilato de metila (3 g, 15,5 mmol) em PhMe (80 mL), então, resfriou-se a -78 ºC e adicionou- se DIBAL-H (1,5 M de solução de tolueno, 10,3 mL) gota a gota. Adicionou-se cuidadosamente HCl 4N gota a gota para realizar uma reação de irrigação, então, foi vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi enxaguada com salmoura saturada, desidratada e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (2,1 g, rendimento de 82%).
[00305] Exemplo 13-3: Síntese do intermediário 13- 3: 4- (morfolina-4-carbonil)benzaldeído oHC. eo oHC Po Aos PRA O HATU, DIPEA,DMF o o
[00306] Dissolveu-se ácido 4-formilbenzoico (5,0 g, 33,3 mmol) em DMF anidro (10 mL), ao qual adicionaram-se 2- (7-azabenzotriazol)-N,N,N', N' -tetrametilurônio hexafluorfosfato (HATU) (17,12 g, 45 mmol) e DIPEA (6,45 g, 50 mmol) sequencialmente e foram reagidos em TA por 30 min. Em seguida, adicionou-se morfolina (3,92 g, 45 mmol) e a mistura acima foi reagida continuamente em TA por 1 hora adicional. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com NasSOs e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (5,0 g, rendimento de 68%) .
[00307] Exemplo 13-4: Síntese do intermediário 13- 4: 3-(piridin-4-iloxi)benzaldeído o . om — TIS" Nã Na
[00308] Dissolveram-se 4-bromopiridina (3,1 g, 40 mmol), 3-hidroxibenzaldeído (40 mmol) e Cs.CO; (26,1 g, 80 mmol) em DMF (80 mL) e foram reagidos a 100 ºC durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada sucessivamente com água, Ssalmoura, então, desidratada e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (1,99 g, rendimento de 25%).
[00309] Exemplo 13-5: Síntese do intermediário 13- 5: 5-(piridin-4-il)tiofene-2-carbaldeído Br SS cHOo e BIOH)2 oo OR" O — o Noz
[00310] Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, dissolveram-se 5-bromo-2-tiofenecarboxaldeído (3,80 g, 20,0 mmol), ácido piridina-4-borônico (3,0 g, 24,0 mmol), Naz2CO3z (3,18 g, 30,0 mmol), Pd(O0Ac)2 (224,0 mg, 1,0 mmol) e PPh3 (520,0 mg, 2,0 mmol) no solvente misto de dioxano e água (v/v = 3:1, 80 mL), então, colocados em refluxo e reagidos durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi enxaguada com água, desidratada com NasSOs. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (3,2 gq, rendimento de 85,0%).
[00311] Exemplo 13-6: Síntese do intermediário 13- 6: 4-(piridin-4-il)benzaldeído Br B(OH), emo
SST oHc Ns No
[00312] Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, dissolveram-se 4-bromobenzaldeído (2,78 g, 15 mmol), ácido piridina-4-borônico (2,46 g, 20 mmol), Na2zCO3z (3,18 g, 30 mmol) e Pd(PPh3)1a (722 mg, 0,62 mmol) em dioxano (40 mL) e água (10 mL). A mistura foi colocada em refluxo e reagida durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (2,23 g, rendimento de 81%) .
[00313] Exemplo 13-7: Síntese do intermediário 13- 7: composto 4-(tiazol-2-il)benzaldeído N > Pd(PPh3), “o CD + og MO, SO OH s
[00314] Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, dissolveram-se 2-bromotiazol (3,0 g, 18,3 mmol), ácido (4- formilfenil)borônico (3,3 g, 22 mmol), carbonato de sódio (3,88 g, 36,6 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (1,0 g, 0,865 mmol) no solvente misto de tolueno/etanol/água (50 mL, viv=3:1:1), então, colocados em refluxo e reagidos durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EA. As camadas orgânicas foram desidratadas com sulfato de sódio, concentradas e separadas por cromatografia de coluna para prover o composto desejado (2,24 g, rendimento de 65%).
[00315] Exemplo 13-8: Síntese do intermediário 13- 8: 10-(2-metoxietil)-l1l0H-fenotiazina-3-carbaldeído s s. cHOo CO BA CO POCI3/DMF CO
N À S O %
[00316] Etapa 1: Síntese do composto 10- (2- metoxietil)-l0H-fenotiazina
[00317] Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, adicionou-se NaH (2,4 gq, 2 eq.) gota a gota em uma solução de l0H-fenotiazina (6 g, 1 eq.) em DMF (60 mL) a O ºCe a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. Adicionou-se l-bromo- 2-metoxietano (6,3 g, 1,5 eq.) e a mistura foi agitada em TA por 2 horas. Adicionou-se água para irrigar a reação, extraída com DCM. As camadas orgânicas foram desidratadas com NazsSO. e concentradas. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover 9 gq do composto desejado.
[00318] Etapa 2: Síntese do composto 10- (2- metoxietil)-l0H-fenotiazina-3-carbaldeído
[00319] Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, adicionou-se POCl3; (10,2 mL, 5 eq.) gota a gota em DMF anidro (8 q, 5 eq.) a O e -3-carbaldeído, a mistura foi agitada até formação de sólido incolor. Adicionou-se 1,2-dicloroetano (50 mL) para dissolver o sólido e agitação continuou por 1 hora. Adicionou-se uma solução de 10- (2-metoxietil)-l0H-fenotiazina (5,6 g, 1 eq.) em 1,2-dicloroetano gota a gota e foi agitada a 90 ºC por 2 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada a temperatura ambiente. Adicionou-se solução aquosa de 20% NaOH para ajustar para pH 7 e a fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi desidratada com Na7;SOs e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover 5,3 g do composto desejado.
[00320] Exemplo 13-9: Síntese do intermediário 13- 9: (4-formilbenzo[d]tiazol-2-il)carbamato de terc-butila Br Br Ox CB 25. CB — Ca Ca
[00321] Etapa 1: Síntese do composto (4- metilbenzo[d]tiazol-2-il)carbamato de di-terc-butila
[00322] Dissolveram-se 4-metilbenzo[d]tiazol-2- amina (3,0 g, 18,3 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (10,0 g, 45,7 mmol) e DMAP (0,67 gq, 5,5 mmol) em DCM (80 mL) e foram reagidos em TA durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água gelada e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi enxaguada com água, desidratada com Na;zSO0s e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (5,2 g, rendimento de 78%).
[00323] Etapa 2: Síntese do composto (4- (dibromometil)benzo[d]tiazol-2-il)carbamato de di-terc-butila
[00324] Dissolveram-se (4-metilbenzo[d]tiazol-2- il) carbamato de di-terc-butila (5,2 g, 14,3 mmol), NBS (5,08 g, 28,5 mmol) e AIBN (330 mg, 2 mmol) em CCla (30 mL), então, colocados em refluxo e reagidos durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água gelada e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi enxaguada com água, desidratada com sulfato e concentrada para prover o produto bruto (4,5 g), o qual pode ser usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[00325] Etapa 3: Síntese do composto (4- formilbenzo[d]tiazol-2-il)carbamato de terc-butila
[00326] Adicionou-se (4- (dibromometil)benzo[d]tiazol-2-1l)carbamato de terc-butila (4,5 g, bruto) e AgNO; (12,2 g, 71,5 mmol) ao solvente misto de PhMe (50 mL) e DMSO (5 mL), reagidos a 60 ºC por 2 h. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi enxaguada com água, desidratada com Na7;SOs e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (1,8 g, rendimento de 45,2%).
[00327] Exemplo 13-10: Síntese do intermediário 13-10: (E)-4-(4-(6-etoxi-9H-purin-9-1il)fenil)but-3-en-2-ona con e OEt ? 2 2 fx N HO o H SS o
[00328] Etapa 1: Síntese do composto (4-(6-cloro- 9H-purin-9-il)fenil)metanol
[00329] 6-cloro-9H-purina (1,54 gg, 10,0 mmol), Cu (O0ACc) 2 (3,63 g, 20 mmol), ácido (4- (hidroximetil)fenil)borônico (3,63 ga, 20 mmol), 1,10- fenantrolina (3,60 g, 20 mmol) e 4A peneira molecular (1,0 g) foram colocados em solução de DMF desidratado (50 mL), reagidos a 40 ºC durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com NazsSO:s e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (1,49 g, rendimento de 57%).
[00330] Etapa 2: Síntese do composto 4-(6-cloro- 9H-purin-9-il)benzaldeído
[00331] (4- (6-cloro-9H-purin-9-il)fenil)metanol (900 mg, 3,5 mmol) e MnO>r (6,1 g, 70 mmol) foram colocados em DCM (80 mL) e agitados em TA por 1 h, então, filtrados, sendo o resíduo enxaguado com DCM. O filtrado foi coletado e concentrado para prover o produto bruto (900 mg), o qual pode ser usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[00332] Etapa 3: Síntese do composto 4-(4-(6- etoxi-9H-purin-9-il)fenil)but-3-en-2-ona
[00333] Adicionaram-se 4- (6-cloro-9H-purin-9- il)benzaldeído (900 mg, 3,5 mmol) e NaHCO3; saturado (5 mL) em acetona (30 mL) e EtOH (20 mL), então, aquecidos para refluxo por 5 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi desidratada com NazsSO. e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (490 mg, rendimento de 46%) .
[00334] Exemplo 13-11: Síntese do intermediário 13-11: 4-(2-(piridin-4-iloxi)etoxi)benzaldeído
OH OoHC. BrcH,CH,Br =OHC. Oo “O
O TT AR TT ANO oH CAs GQ
[00335] Etapa 1: Síntese do composto 4- (2- bromoetoxi)benzaldeído
[00336] Dissolveram-se 4-hidroxibenzaldeído (3,0 g, 24,6 mmol), K2CO3z (6,90 g, 50 mmol) e 1,2-dibromoetano (9,4 g, 50 mmol) em EtOH (85 mL), então, colocados em refluxo e reagidos durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi enxaguada com água, desidratada com Na;SO0Os e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (1,8 g, rendimento de 32%).
[00337] Etapa 2: Síntese do composto 4- (2- (piridin-4-iloxi)etoxi)benzaldeído
[00338] Dissolveram-se 4- (2- bromoetoxi)benzaldeído (1,80 g, 7,86 mmol), Cs2CO; (4,89 g, 15 mmol) e 4-hidroxipiridina (950 mg, 10 mmol) em EtOH (125 mL),
então, colocados em refluxo e reagidos durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi desidratada com NasSOs e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (400 mg, rendimento de 21%).
[003329] Exemplo 14: Síntese do composto 5-(2- aminobenzo[d]tiazol-4-il)-2-(((2-(4-(2-hidroxietil)piperazin- 1-il)etil)amino)metileno)ciclohexano-l,3-diona (Composto 85) P o
A AE DÁ Ss o N NA om EtoH SA o IA o NaN NH)
[00340] Dissolveram-se N'—(4-(4-(((2-(4- (2-7 hidroxietil)piperazin-l1-il)etil)amino)metileno)-3,5- dioxociclohexil)benzo[d]tiazol-2-il)-N,N-dimetilformimidamida (100 mg, 2 mmol) e ZnCl> (1,36 g, 10 mmol) em EtOH anidro (5 mL), então, colocados em refluxo e reagidos durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi desidratada com Na;SOas e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (40 mg, rendimento de 45%). Composto 85: 'H RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,27 (s, 1H), 7,48 (dy, J= 7,7 Hz, 1H), 7,14 (df, J = 7,4 Hz, 1H), 7,03 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,75 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,62 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 3,10- 2,49 (m, 16H); MS: 444,2 (M+1).
[00341] Exemplo 15: Preparação do composto 7-(((2- (4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il)etil)amino)metileno)- espiro[3.5]nonano-6,8-diona (Composto 86)
AA o o Oo Oo O. o OH Eto. d ? =" aoPAAoa x sara A) 2) amina o 86
[00342] Etapa 1: Síntese do composto 27 ciclobutilideneacetato de etila
[00343] Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, adicionou-se NaH (60%, 1,60 g, 40 mmol) em porções a 0 ºC a uma solução de 3-(dietoxifosfanil)-3-oxopropanoato de etila (8,96 g, 40 mmol) em THF anidro (50 mL) e agitado nesta temperatura por 30 min., adicionou-se, então, solução de ciclobutanona (2,8 g, 40 mmol) em THF anidro (10 mL). A mistura acima foi agitada nesta temperatura por 2 h, então, adicionou- se cuidadosamente água (10 mL), a mistura resultante foi agitada em TA por 30 minutos adicionais. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi enxaguada com água, desidratada com NazSOa e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (4,62 gq, rendimento de 82,5%).
[00344] Etapa 2: Síntese do composto espiro[3.5]nonano-6,8-diona
[00345] Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, adicionou-se NaH (60%, 960 mg, 24 mmol) em porções a 0 ºC a uma solução de 3-oxopentanedioato de dietila (2,53 g, 12,5 mmol) em THF anidro (50 mL) e agitados nesta temperatura por min, adicionou-se, então, solução de 27 ciclobutilideneacetato de etila (1,4 g, 10 mmol) em THF anidro (10 mL), reagiu-se em TA por 2 horas, então, adicionou-se solução de EtONa (816 mg, 12 mmol) em EtOH anidro (5 mL). A mistura acima foi colocada em refluxo e reagida por 5 horas, então, resfriada a 50 ºC, adicionou-se solução de 20% KOH (10 mL). A mistura resultante foi agitada nesta temperatura durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA e extraída com EA, a fase aquosa foi ajustada a 1-2 e agitada a 70 ºC por 2 horas. A mistura da reação foi resfriada em TA e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi enxaguada com água, desidratada com sulfato e concentrada. O produto bruto foi separado e purificado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (483 mg, rendimento de 32%).
[00346] Etapa 3: Síntese do composto 7-(((2-(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)etil)amino)metileno) espiro[3.5]nonano-6,8-diona
[00347] Os procedimentos operacionais foram iguais aos do Exemplo 2. Composto 86: 'H RMN (CD;OD, 400 MHz) 3 8,16 (s, 1H), 3,67 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,59-2,53 (m, 16H), 1,95-1,82 (m, 6H); MS: 336,5 (M+1).
[00348] Exemplo 16: Compostos 87 a 94
[00349] Os compostos 87-94 foram sintetizados por meio dos mesmos procedimentos do Composto 86, exceto o uso de aldeído correspondente, cetona ou éster de acrilato substituído (vide, por exemplo, Exemplos 16-1 e 16-2), como mostrado na Tabela 5.
[00350] Tabela 5: Compostos 87 a 94 [e Jssereearss bene ESTES | 37 (Ao (LBTimidazo1-1- E bro &, A), 1,84 s ra il) fenil)-2-(((2-(4-(2- - 87 OE hidroxietil)piperazin= | 2/85 Mm SD VOS o? ID) etil)amino)metileno) 3,60 (8 " so e 2 ciclohexano-1,3-diona (m, 16H); MS: 438,6 [MH1]
2 2-(4-(2- *H RMN (CD;OD, 400 MHz): Midroxictil)piperazin- 8,89 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), o pe 1 gts a 2 TES Fer AN SA : : m, , , Dô, mn, , 88 Nos 5 ainonanaaDÇo OO 3,67-3,57 (m, 2H), 3,30-3,28 ” il) ciclohexano-1,3- im, 2H), 3,11-2,91 (m, 28), diona 2,88-2,81 (m, 2H), 2,61-2,50 (m, 12H) 'H RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,25 Didroxictil) piperazin- (Ss, 18), 7,57 (df J= 9,2 Hz, 1 1H), 7,52 (s, 1H), 6,53 (d, O. - ; nº A [idem anna mentem [75 END E o Fa morfolinoetoxi)piridin- 5,5 Hz, 28), 3,6723,56 (Mm, 3-il) ciclohexano-1,3- 6H), 3,2673,17 (Mm, 18), diona ' 2,93-2,43 (my 22H); MS: 502,3 [M+1] *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 2-(((2-(4-(2- 10,97 (dd, J = 7,9, 6,7 Hz, aos | hidroxietil)piperazin- |1H), 9,07 (s, 1H), 8,80 (s, q AO) 1- 2H), 8,15 (dy, IJ = 14,7 Hz, Os il)etil)amino)metileno) | 1H), 4,35 (t, J = 5,3 Hz, 1 o -5- (pirimidin-5- 1H), 3,57 (dy, J = 5,7 Hz, v il) ciclohexano-1,3- 2H), 3,53-3,35 (my 3H), diona 2,93-2,67 (m, 2H), 2,65-2,23 (m, 14H); MS: 374,2 [M+1] 2-(((2-(4-(2- *'H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,29 hidroxietil)piperazin- | (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 3,67 o On | 1- (t, J = 6,1 Hz, 11H), 3,59 91 a LEOA il)etil)amino)metileno) | (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,95- 2X -5- (2- 2,45 (my, 16H); MS: 459,3 o" morfolinopirimidin-5- [M+1] il) ciclohexano-1,3- diona *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,32 2-(((2-(4-(2- (s, 1H), 7,80 (d, J=8,3 Hz, o os hidroxietil)piperazin- 2H), 7,64 (dy, J = 8,4 Hz, À NI 1- 2H), 3,83 (t, J = 5,6 Hz, SA il)etil)amino)metileno) | 2H), 3,77-3,72 (m, 4H), 3,67 AA —-5- (4- (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,63- 2 (morfolino)fenil)cicloh | 3,51 (m, 1H), 3,05-2,97 (m, exano-1l,3-diona 6H), 2,97-2,67 (m, 14H); MS: 521,3 [M+1] *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,32 2-(((2-(4-(2- (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,47 A ow | hidroxietil)piperazin- | (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41- p/o [as 7,33 (m, 1H), 7,06 (d, | 93 QE il)etil)amino)metileno) | 7,1 Hz, 1H), 3,92 (t, J = md -5- (1H-indazol-4- 11,0 Hz, 1H), 3,82 (t, J = " il) ciclohexano-1,3- 5,4 Hz, 2H), 3,66 (t, J=5,7 diona Hz, 2H), 3,17-2,62 (m, 16H); MS: 412,4 [M+1]
2-(((2- (4- (2- *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,22 hidroxietil)piperazin- (s, 1H), 3,69 (t, J=5,9 Hz, o NOVA [1-2 2H), 3,59 (t, J = 5,8 Hz, CEO il)etil)amino)metileno) | 2H), 3,02 (dy, J = 8,2 Hz, eo an EE (trifluormetil)ciclohex | 364,0 [M+1] ano-1,3-diona
[00351] Exemplo 16-1: Síntese do intermediário 16- 1: 3-(4- (morfolinosulfonil)fenil)-acrilato de etila Q* Ch a) Eto,C NO
DS ETUO Br Eto,cC x
[00352] Etapa 1: Síntese do composto 4- ((4- bromofenil)sulfonil)morfolina
[00353] Dissolveram-se cloreto de 4- bromobenzenosulfonila (5,0 g, 19,6 mmol), trietilamina (TEA) (2,98 mL) e morfolina (1,88 g, 21,53 mmol) em DCM (50 mL) e reagiram em TA por 30 min. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi enxaguada com HCl 1N, água, salmoura, desidratada e concentrada para prover 5,21 g do produto desejado, o qual pode ser usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[00354] Etapa 2: Síntese do composto 3- (4 (morfolinosulfonil)fenil)acrilato de etila
[00355] Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, adicionaram-se 4-((4-bromofenil)sulfonil)morfolina (2,0 dg, 6,53 mmol), acrilato de etila (849 mg, 8,49 mmol), Pd(OAc)> (43,88 mg, 0,2 mmol) e PPh3; (68,89 mg, 0,26 mmol) em TEA (3 mL) e agitados a 150 ºC por 6 horas em tubo vedado. A mistura da reação foi resfriada, vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi desidratada com Na7sSO: e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (1,8 g, rendimento de 85%) .
[00356] Exemplo 16-2: Síntese do intermediário 16- 3: 6- (2-morfolinoetoxi)nicotinaldeído OHC A Home OH A msci MNA O HC TA. ND Tao — TA a TO
[00357] Etapa 1: Síntese do composto 6— (2- hidroxietoxi)nicotinaldeído
[00358] Adicionou-se t-BuONa (3,49 gq, 36,3 mmol) a etano-l1,2-diol (30 mL) em TA. Após agitação por 30 min, adicionou-se 6-cloronicotinaldeído (4,0 9g, 28,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada em TA durante a noite, então, foi aquecida a 80 ºC e agitada por 2 horas adicionais. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (4,01 g, rendimento de 85%).
[00359] Etapa 2: Síntese do composto metanossulfonato de 2-((5-formilpiridin-2-il)oxi)etila
[00360] Adicionaram-se 6- (2- hidroxietoxi)nicotinaldeído (4,0 gq, 24 mmol) e TEA (4,0 mL) em DCM (90 mL), então, adicionou-se MsCl (3,66 gq, 32 mmol) em solução de diclorometano gota a gota a O ºC. Após a adição, a mistura resultante foi agitada a O ºC por 30 min. Após a reação ser concluída, a solução da reação foi vertida em água e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi desidratada com Na7s2SOs e concentrada para prover 5,21 g do produto desejado, o qual pode ser usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[00361] Etapa 3: Síntese do composto 6—- (2- morfolinoetoxi)nicotinaldeído
[00362] Adicionaram-se metanossulfonato de 2-((5- formilpiridin-2-il)oxi)etila (5,21 g, bruto), morfolina (4,35 g, 50 mmol) e K2CO3 (6,91 g, 50 mmol) em CH;CN (80 mL), então, colocados em refluxo e reagidos durante a noite. A mistura da reação foi resfriada, vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi desidratada com Na7sSOa e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (2,92 g, rendimento de 51%).
[00363] Exemplo 17: Síntese do composto (3-(((2- (4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il)etil)amino)metileno)-6- fenildi-hidro-2H-piran-2,4 (3H)-diona) (Composto 95 o o o q o Pon! CO Ao S 1) DMFDMA SE K2CO;z, EtoH FR 2) amina 9“ 95
[00364] Etapa 1: Preparação do composto 6-fenildi- hidro-2H-piran-2,4 (3H)-diona
[00365] Dissolveram-se acetoacetato de etila (13,01 g, 0,1 mol), K2CO3z (27,64 g, 0,2 mol) e benzaldeído (10,1 mL, 0,1 mol) em EtoOH (100 mL) e foram agitados a 45 ºC por 22 horas, então, foram filtrados, sendo o resíduo enxaguado com EtoOH. A filtrado coletado foi vertido em água e enxaguado com PE. A fase aquosa foi coletada, acidificada ao pH 2-3 por 6N HCl e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com Na;zSOs e concentrada. O produto bruto foi separado e purificado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (8,87 g, rendimento de 46,7%).
[00366] Etapa 2: Síntese do composto 3-(((2-(4-(2- hidroxietil)piperazin-l1-1il1)etil)amino)metileno)-6-fenildi- hidro-2H-piran-2,4 (3H)-diona
[00367] O procedimento da síntese foi igual ao do exemplo 2. Composto 95: !H RMN (400 MHz, CD3OD) 3 8,31 (s, 0,33H), 8,18 (s, 0,67H), 7,46-7,32 (m, 5H), 5,53 (dd, J = 7,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,61-3,58 (m, 2H), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,72-2,54 (m, 14H); MS: 374,4 (M+1).
[00368] Exemplo 17A: Síntese do composto 3-(((2- (4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il)etil)amino)metileno)-6- fenilpiperidina-2,4-diona (Composto 96) o ' o o AQ SO Hoc Àe, TE ee SO 1) DMFDMA SAE C o panra o 96
[00369] Etapa 1: Síntese do composto 3-((3-etoxi- 3-oxo-l1-fenilpropil)amino)-3-oxopropanoato de etila
[00370] 3-Amino-3-fenilpropanoato de etila (4,31 g, 22,23 mmol), ácido 3-etoxi-3-oxopropanoico (4,47 g, 33,84 mmol), DIPEA (7,7 g, 55,8 mmol) e (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio hexafluorfosfato (PyBOP) (17,42 g, 33,84 mmol) foram adicionados em DMF (30 mL) e reagidos em TA por 2 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água e extraída com EA. A fase orgânica foi desidratada com NaszSOs e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (6,05 gq, rendimento de 88%) .
[00371] Etapa 2: Síntese do composto o- fenilpiperidina-2,4-diona
[00372] A solução do composto 3-((3-etoxi-3-oxo-1- fenilpropil)amino)-3-oxopropanoato de etila (2,0 g, 6,51 mmol) em tolueno (16 mL) foi adicionada gota a gota a O ºC na solução de EtONa (0,66 g, 9,77 mmol) em EtOH anidro (16 mL), então, colocada em refluxo e reagida por 1 hora. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água, ajustada ao pH 1-2 e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água e salmoura, então, desidratada e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido no solvente misturado de CH3;CN/H2O (v/v=100:1, 16 mL) e colocado em refluxo durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com Na2SOs e concentrada. O produto bruto resultante foi separado e purificado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (622 mg, rendimento de 50%). Composto 96: 'H RMN (400 MHz, CD;3OD) 5 8,09 (s, 0,3H), 8,04 (s, O0,7H), 7,34-7,24 (m, 5H), 4,75-4,72 (m, 1H), 3,72 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,55-3,52 (my, 2H), 2,87 2,57 (my, 158), MS: 373,3 (M+1).
[00373] Exemplo 18: Síntese do composto 4-(((2-(4- (2-hidroxietil)piperazin-l1-il)etil)amino)metileno)-l- fenilpiperidina-3,5-diona (Composto 97) o o o Am o PO ME Ao co IO e. e me e o 97
[00374] Etapa 1: Síntese de fenilglicinato de etila
[00375] Dissolveram-se fenilamina (5,0 g, 53,69 mmol), bromoacetato de etila (10,76 g, 64,43 mmol) e NaOAc (5,29 g, 64,43 mmol) em EtOH anidro (120 mL), colocados em refluxo e reagidos por 2 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi concentrada. O produto bruto foi separado e purificado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (7,4 g, rendimento de 77%).
[00376] Etapa 2: Síntese do composto —N-(2- oxopropil)-N-fenilglicinato de etila
[00377] Adicionaram-se fenilglicinato de etila (2,30 q, 12,83 mmol), l1-bromopropan-2-ona (2,11 g, 25,67 mmol) e DIPEA (4,57 mL, 25,67 mmol) em DMF (50 mL) e reagidos a 110 ºC por 4 horas, então, adicionou-se l-bromopropan-2-ona (1,06 g, 12,8 mmol) adicionalmente e reagiu-se ainda a 110 ºC por 4 horas. A mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi desidratada com NaszS0s e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (1,30 g, rendimento de 43%).
[00378] Etapa 3: Síntese do composto 1- fenilpiperidina-3,5-diona
[00379] Adicionou-se a solução de t-BuOK em THF (2 mol/L, 3,8 mL) gota a gota a O ºC na solução do composto N- (2- oxopropil)-N-fenilglicinato de etila (1,2 g, 5,1 mmol) em THF anidro (50 mL). A solução de reação acima foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após a reação ser concluída, adicionou-se a mistura da reação gota a gota com 20% HOAc para irrigar a reação, em seguida foi vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi desidratada com NazSOs. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (600 mg, rendimento de 62%).
[00380] Etapa 4 e etapa 5:
[00381] Os procedimentos operacionais foram iguais aos do exemplo 2. Composto 97: !H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,22 (s, 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98 (dy, J = 8,0 Hz, 2H) 6,88 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,03 (dy, J = 10,9 Hz, 4H), 3,75 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,61 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 2,66 (dd, J = 23,9, 18,2 Hz, 12H); MS: 373,3 (M+1).
[00382] Exemplo 19: Síntese do composto 3-(((2- (4- (2-hidroxietil)piperazin-1-il)etil)amino)metileno)-l- fenilpiperidina-2,4-diona (Composto 99) o AQ a A Ee gs o EO 2 o” 99
[00383] Etapa 1: Síntese do composto 3- (fenilamino)propanoato de etila
[00384] Dissolveram-se fenilamina (2,8 g, 30 mmol) e acrilato de etila (3,6 g, 36 mmol) em HOAc (2 mL), reagiram a 95 ºC durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada, ajustada o pH para 9-10 com solução de Na;CO; saturado e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (5,3 g, rendimento de 91%).
[00385] Etapa 2: Síntese do composto 3-((3-etoxi- 3-oxopropil) (fenil)amino)-3-oxopropanoato de etila
[00386] Dissolveram-se 3- (fenilamino)propanoato de etila (5,3 g, 27,4 mmol), 3-cloro-3-oxopropanoato de etila (5,35 g, 35,6 mmol) e DIPEA (7,09 g, 54,8 mmol) em DCM (35 mL), reagiram em TA por 1 hora. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (2,1 g, rendimento de 25%).
[00387] Etapa 3: Síntese do composto 2,4-dioxo-l- fenilpiperidina-3-carboxilato de etila
[00388] o composto 3- ((3-etoxi-3- oxopropil) (fenil)amino)-3-oxopropanoato de etila (2,00 gq, 6,5 mmol) e EtONa (0,88 gq, 13 mmol) foram dissolvidos em EtOH anidro (15 mL), reagidos em TA por 2 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água gelada e à fase aquosa foi ajustada ao pH 3-4 por 2N HCl e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com Na2SOs e concentrada. O produto bruto foi separado e purificado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (780 mg, rendimento de 46%) .
[00389] Etapa 4: Síntese do composto 1- fenilpiperidina-2,4-diona
[00390] A solução aquosa (7 mL) de 2,4-dioxo-l- fenilpiperidina-3-carboxilato de etila (780 mg, 3,0 mmol) e HOAC (0,7 mL) foi reagida a 90 ºC por 18 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (510 mg, rendimento de 90%).
[00391] Etapa 5: Síntese do composto 3-(((2-(4-(2- hidroxietil)piperazin-l1-il)etil)amino)metileno)-l- fenilpiperidina-2,4-diona
[00392] Os procedimentos operacionais nesta etapa foram iguais aos do Exemplo 2. Composto 99: 'H RMN (400 MHz, CD3OD) 3 8,13 (dy, J = 7,1 Hz, 1H), 7,48-7,33 (m, 2H), 7,34- 7,15 (m, 3H), 3,90-3,72 (m, 2H), 3,71-3,61 (m, 2H), 3,60-3,46 (m, 2H), 2,83-2,38 (m, 14H); MS: 373,3 (M+1).
[00393] Exemplo 20: Síntese do composto 4-(4- fluorfenil)-2-(((2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l- il)etil)amino)metileno)ciclohexano-l,3-diona (Composto 100) q o. o Ho DD AA SO 1) DMFDMA SAT F O EtoNa/Etor 2) amina Ho ANA o F
F 100
[00394] Etapa 1: Síntese do composto 4- (4- fluorfenil)ciclonhexano-1l,3-diona
[00395] O composto 1-(4-fluorfenil)propan-2-ona (2,0 gq, 13,14 mmol), acrilato de etila (1,45 g, 14,46 mmol) e EtONa (893,5 mg, 13,14 mmol) foram dissolvidos em EtOH anidro (20 mL), colocados em refluxo e reagidos durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA e vertida em água gelada, então, ajustada ao pH 3-4 com 2N HCl e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com Na;S0s e concentrada. O produto bruto foi separado e purificado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (620 mg, rendimento de 23%).
[00396] Etapa 2: Síntese do composto 4- (4 fluorfenil)-2-(((2-(4- (2-hidroxietil)piperazin-l- il)etil)amino)metileno)ciclohexano-1l,3-diona
[00397] Os procedimentos operacionais foram iguais aos do Exemplo 2. Composto 100: !H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,30 (dy, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28-7,16 (m, 2H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,81-3,66 (m, 3H), 3,62 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,86-2,43 (m, 14H), 2,27-2,15 (m, 2H), MS: 390,4 (M+1).
[00398] Exemplo 21: Síntese do composto 4-benzil- 2- (((2- (4- (2-hidroxietil)piperazin-l1-il)etil)amino)metileno)- 6-fenilciclohexano-1,3-diona (Composto 101) net o o & o Êo DAS O 1) DMFDMA O tBuOK/THF 2) amina CC? o Bn 101
[00399] Etapa 1: Síntese do composto 5-benzil-4- fenilciclohexano-1,3-diona
[00400] Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, adicionou-se t-BuOK (1,61 g, 14,3 mmol) a O ºC em uma solução de 4-fenilbutan-2-ona (2,5 mL, 15,5 mmol) em THF anidro (20 mL). Após agitação por 10 min, adicionou-se cinamato de metila (2,0 g, 12,3 mmol), mantendo, então, a agitação por 30 min. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água, ajustada ao pH 6-7 com 2N HCl e extraída com EA. A fase orgânica foi desidratada e concentrada pra prover 3,61 g do produto desejado, o qual pode ser usado diretamente nas reações a seguir.
[00401] Etapa 2: Síntese do composto 4-benzil-2- (((2- (4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il)etil)amino)metileno)-6- fenilciclohexano-1,3-diona
[00402] Os procedimentos operacionais foram iguais aos do Exemplo 2. Composto 101: !H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,24 (dy, J = 5,6 Hz, 1H), 7,39-6,98 (m, 9H), 6,91 (dy, J = 7,4 Hz, 18), 3,72 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 3,60 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 3,46- 3,40 (m, 1H), 3,24-3,01 (m, 3H), 2,95-2,56 (my, 13H), 2,49 (dd, J=13,8, 7,6 Hz, 1H); MS: 462,3 (M+1).
[00403] Exemplo 22: Síntese do composto 4-(((2-(4- (2-hidroxietil)piperazin-l1-il)etil)amino)metileno)-1-(4- metoxibenzil)piperidina-3,5-diona (Composto 102) E Meo. FS — ques TA agia mm eo A ma 5 102
[00404] Etapa 1: Síntese do composto (4- metoxibenzil)glicinato de etila
[00405] A solução de 2-bromoacetato de etila (5,00 g, 29,94 mmol) em THF anidro (20 mL) foi adicionada gota a gota em TA na solução de (4-metoxifenil)metanamina (9,04 9g, 66 mmol) em THF anidro (120 mL), reagidas em TA durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água, ajustada ao pH 9-10 com NaHCO; saturado e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com Na;SO0s e concentrada. O produto bruto foi separado e purificado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (3,12 gq, rendimento de 47%).
[00406] Etapa 2: Síntese do composto N- (4- metoxibenzil)-N-(2-oxopropil)glicinato de etila
[00407] Adicionaram-se (4-metoxibenzil)glicinato de etila (3 gq, 13,44 mmol), l-bromopropan-2-ona (7,36 g, 53,75 mmol) e NaHCO; (2,26 g, 26,87 mmol) em EtOH anidro (50 mL) foram aquecidos para refluxo por 4 horas. A mistura da reação foi resfriada em TA e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (700 mg, rendimento de 19%).
[00408] Etapa 3: Síntese do composto 1- (4- metoxibenzil)piperidina-3,5-diona
[00409] A solução de t-BuOK em THF (1 mol/L, 4 mL) foi adicionada gota a gota a O ºC na solução de N-(4- metoxibenzil)-N-(2-oxopropil)glicinato de etila (700 mg, 2,51 mmol) em THF anidro (30 mL), reagidos em TA por 3 horas. Após a reação ser concluída, a solução da reação foi vertida em solução aquosa 10% HOAc e extraída com EA. A fase orgânica foi desidratada com Na7;zSOs e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (220 mg, rendimento de 38%).
[00410] Etapa 4: Síntese do composto 4-(((2-(4-(2- hidroxietil)piperazin-l1-il)etil)amino)metileno)-l1-(4- metoxibenzil)piperidina-3,5-diona
[00411] Os procedimentos operacionais foram iguais aos do Exemplo 2. Composto 102: '!H RMN (400 MHz, CD3OD) à 8,19 (s, 1H), 7,24 (dy, J = 8,2 Hz, 2H), 6,89 (dy, J = 8,3 Hz, 2H), 3,86-3,73 (m, 5H), 3,60 (s, 4H), 3,31 (s, 2H), 3,14 (dy J = 33,6 Hz, 8H), 2,72 (m, 6H); MS: 417,4 (M+1).
[00412] Exemplo 23: Síntese do composto l-benzil- 4- (((2- (4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il)etil)amino)metileno)- piperidina-3,5-diona (Composto 103) o Pon!
GA
[00413] O composto 103 foi preparado por meio dos mesmos procedimentos do Exemplo 22 (Composto 102), exceto pelo uso de BnNH2. Composto 103: !H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,22 (s, 1H), 7,40-7,26 (my, 5H), 3,72 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,62 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,23 (dy, J= 6,6 Hz, 1H), 2,80-2,54 (m, 10H); MS: 387,4 (M+1).
[00414] Exemplo 24: Síntese do composto l-benzoil- 4- (((2- (4- (2-hidroxietil)piperazin-1-il)etil)amino)metileno)- piperidina-3,5-diona (Composto 104) o o LEA mes dado alas pra na 94 mea ES TIA A do ata A e A E o 104
[00415] Etapa 1: Síntese do composto sal cloridrato de (2-oxopropil)glicinato de etila
[00416] Dissolveram-se N-benzil-N-(2- oxopropil)glicinato de etila (4,00 g, 16,04 mmol), 10% Pd/C (500 mg) e HCl (5 mL) em EtOH (100 mL) para substituir o gás de hidrogênio, então, reagiram em TA por 4 horas. Após a reação ser concluída, removeu-se Pd/C por filtração e o resíduo filtrado foi enxaguado com EtOH. O filtrado foi coletado e concentrado para prover 3,4 gq do produto desejado, o qual pode ser usado diretamente na próxima etapa.
[00417] Etapa 2: Síntese do composto N-benzoil-N- (2-oxopropil)glicinato de etila
[00418] Adicionou-se TEA (4 mL, 29 mmol) em TA na solução de sal cloridrato de (2-oxopropil)glicinato de etila (2,78 g, bruto) em DCM (100 mL), seguido de adição de PNhCOCl (1,65 mL, 14,23 mmol) à solução mista acima, então, reagiram em TA por 4 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água e extraída com DCM. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com Na7zSOs e concentrada. O produto bruto foi separado e purificado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (1,92 g, rendimento de 56%).
[00419] Etapa 3: Síntese do composto l-benzoil- 3,5-diona
[00420] A solução de t-BuOK em THF (1 mol/L, 11 mL) foi adicionada gota a gota a O ºC na solução de N-benzoil- N- (2-oxopropil)glicinato de etila (1,90 g, 7,22 mmol) em THF anidro (60 mL), reagindo em TA por 3 horas. Após a reação ser concluída, a solução da reação foi vertida em solução aquosa de 10% HOAc e extraída com EA. A fase orgânica foi desidratada com NaszSO0s e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (1,03 g, rendimento de 66%) .
[00421] Etapa 4: Síntese do composto l-benzoil-4- (((2- (4- (2-hidroxietil)piperazin-lil)etil)amino) metileno)piperidina-3,5-diona
[00422] Os procedimentos operacionais na etapa final foram iguais aos do Exemplo 8. Composto 104: 'H RMN (400 MHz, CD3;OD) 5 8,25 (s, 1H), 7,57-7,45 (m, 3H), 7,42 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,73 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,83-2,58 (m, 12H); MS: 401,4 (M+1).
[00423] Exemplo 26: Síntese do composto 2-(((2-(4- (2-hidroxietil)piperazin-l1-il)etil)amino)metileno)-5- (morfolina-4-carbonil)ciclohexano-l,3-diona (Composto 106) o. o o. o mo o º º º AA Y MeoH VT to T CAN ii 1) DMFDMA = No on ÔN DÓ NT 2) amina H oÊ or c Êo to LU o o 106
[00424] Etapa 1: Síntese do composto ácido 3- metoxi-5-oxociclohex-3-eno-l-carboxílico
[00425] os compostos de ácido 3,5- dioxociclohexano-l-carboxílico (780 mg, 5 mmol) e TsOH-H7O (95 mg, 0,5 mmol) foram dissolvidos em MeOH (6 mL), então, colocados em refluxo e reagidos por 2 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA e adicionou- se EA, então, foi precipitada e filtrada para prover 420 mg do produto bruto, o qual foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[00426] Etapa 2: Síntese do composto 3-metoxi-5- (morfolina-4-carbonil)ciclohex-2-en-l-ona
[00427] Adicionaram-se ácido 3-metoxi-5- oxociclohex-3-eno-l-carboxílico (340 mg, bruto), morfolina (310 mg, 2,4 mmol), DIPEA (390 mg, 3 mmol) e HATU (1,14 g, 3 mmol) em DMF anidro (12 mL), agitando-se em TA durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água e extraída com EA. A fase orgânica foi desidratada com Na;SO0s e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (140 mg, rendimento de 15%).
[00428] Etapa 3: Síntese do composto 5- (morfolina- 4-carbonil)ciclohexano-l1,3-diona
[00429] Adicionaram-se 3-metoxi-5-(morfolina-4- carbonil)ciclohex-2-en-l-ona (132 mag, 0,55 mmol) e nitrato de amônio cérico (110 mg, 0,2 mmol) em acetonitrila (4 mL) e água (4 mL), então, foram aquecidos para refluxo por 3 horas. Após a reação ser concluída, a solução da reação foi resfriada à TA, vertida em água e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi desidratada com NasSOa e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (112 mg, rendimento de 90%).
[00430] Etapa 4: Síntese do composto 2-(((2-(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)etil)amino)metileno)-5-(morfolina- 4-carbonil)ciclohexano-l1,3-diona
[00431] Os procedimentos operacionais foram iguais aos do Exemplo 2. Composto 106: 'H RMN (400 MHz, CD3OD) 3 8,19 (s, 1H), 3,75 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 3,65 (dd, IJ = 13,9, 4,5 Hz, 4H), 3,61-3,47 (m, 7H), 2,88 (s, 3H), 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75-2,42 (m, 10H).
[00432] Exemplo 27: Síntese do composto 3-(((2-(4- (2-hidroxietil)piperazin-l1-il)etil)amino)metileno)quinolina- 2,4 (1H,3H)-diona (Composto 107) o" Ad SAP ss Ar e CÊ, 1) DMFDMA cê H 2) amina N o 107
[00433] Etapa 1: Síntese do composto 3-oxo-3- (fenilamino)propanoato de metila
[00434] Adicionou-se 3-cloro-3-oxopropanoato de metila (1,84 gq, 13,5 mmol) gota a gota a O ºC na solução de fenilamina (1,00 g, 10,74 mmol) e TEA (1,42 g, 14 mmol) em
EtOAc, agitou-se em TA por 30 min. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com Na>sS0O:s e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia por coluna para prover o produto desejado (1,75 g, rendimento de 85%) .
[00435] Etapa 2: Síntese do composto ácido 3-oxo-r 3- (fenilamino)propanoico
[00436] A solução mista de 3-ox0-3- (fenilamino)propanoato de metila (1,00 g, 5,18 mmol) e NaOH (415 mg, 10,37 mmol) em MeOH/H2O (v/v=3/1, 20 mL) foi agitada em TA por 1 hora. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água e extraída com EA. A fase aquosa foi ajustada ao pH 5-6 e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi enxaguada com água, desidratada com NazsSOs e concentrada para prover 820 mg do produto bruto, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[00437] Etapa 3: Síntese do composto quinolina-2,4 (1H,3H) -diona
[00438] Adicionou-se ácido 3-ox0-3- (fenilamino)propanoico (537 mg, bruto) em MeSO:H (6 mL) e foi aquecido a 50 ºC, então, adicionou-se P2Os (852 mg) em porções. A solução da reação foi, então, aquecida a 75 ºC e agitada por 2 horas. Após resfriamento a TA, a mistura da reação foi vertida cuidadosamente em água gelada, a fase aquosa foi ajustada ao pH 7-8 com NaxCO; aq. O sólido precipitado foi coletado por filtração e concentrado para prover o produto bruto (220 mg, rendimento de 40%), o qual pode ser usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[00439] Etapa 4: Síntese do composto 3-(((2-(4-(2- hidroxietil)piperazin-l1-il1)etil)amino)metileno)quinolina-2,4 (1H,3H) -diona
[00440] Os procedimentos operacionais foram iguais aos do Exemplo 2. Composto 107: !H RMN (400 MHz, CD3;OD) 5 8,57 (dy, J = 36,5 Hz, 1H), 8,04 (df, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H), 2,69 (m, 11H).
[00441] Exemplo 28: Síntese do composto 2-(1-((2- (4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il)etil)amino)etilideno)-5- fenilciclohexano-1,3-diona (Composto 108) o SO À A a DO o ONO o DERA O 2 & o SE 108
[00442] Etapa 1: Síntese do composto 2-acetil-5- fenilciclohexano-1,3-diona
[00443] Adicionou-se cloreto de acetila (4,2 9, 53,5 mmol) gota a gota em TA na mistura de 5-fenilciclohexano- 1,3-diona (10,0 g, 53,1 mmol), DMAP (2,00 g, 16,4 mmol) e DIPEA (7,75 gq, 60 mmol), colocados, então, em refluxo para reagir por 2 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada e extraída com DCM. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com Na7sSOs e concentrada. O produto bruto foi separado e purificado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (8,51 g, rendimento de 70%).
[00444] Etapa 2: Síntese do composto 2-(1-((2-(4- (2-hidroxietil)piperazin-l1-il)etil)amino)etilideno)-5- fenilciclohexano-1,3-diona
[00445] Dissolveram-se 2-acetil-5- fenilciclohexano-l1,3-diona (90 mag, 0,39 mmol) e 2-(4-(2- aminoetil)piperazin-l1-il)etan-l-ol (81 mg, 0,47 mmol) em EtOH (5 mL), então, foram aquecidos para refluxo por 1 hora, resfriados e concentrados. O produto bruto foi separado por lâmina de preparação para prover o produto desejado (80 mg, rendimento de 44%). Composto 108: !H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 13,18 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 4H), 7,26-7,19 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,57 (dy, J = 5,4 Hz, 2H), 3,31-3,18 (m, 2H), 2,91 (s, 4H), 2,77-2,58 (my, 7H), 2,56 (dy, J = 4,1 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H).
[00446] Os compostos 109 a 112 foram sintetizados por meio dos mesmos procedimentos do Composto 107, como mostrado na Tabela 6.
[00447] Tabela 6: Compostos 109 a 112 RMN de Prótons ('H RMN), [e [sereteras ee ERES os *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 " acetato de 2-(2,6- [13,13 (s, 1H), 7,29 (s, 4H), Ao CO dioxo-4- 7,20 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 109 o Nor fenilciclohexilideno)- |4,82 (s, 1H), 3,60 (dy, J = 2 ((2-(4-(2- | 5,0 Hz, 4H), 3,24 (dy J = hidroxietil)piperazin- |11,9 Hz, 2H), 2,98-2,66 (m, 1-il)etil)amino)etila BH), 2,66-2,52 (m, 7H), 2,04 (s, 3H), 2-(((2-(4- (27 *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 hidroxietil)piperazin- |13,07 (s, 1H), 7,42 (m, 3H), LIA 1- 7,31 (m, 4H), 7,26-7,14 (m, 110 | CÓOSY il)etil)amino) (fenil)m | 3H), 4,91 (s, 1H), 3,62 (s, o etileno)-5- 2H), 3,32 (my, 5H), 3,11-2,57 fenilciclohexano-1,3- (m, 10H), 2,43 (m, 4H), diona OAc acetato de 2-(5- |*E RMN (DMSO-d6) 5 16,58 (s, 8 hidroxi-3-oxo-1,2,3,6- |1H), 7,22-7,34 (m, 5H), 5,20 111 O o tetrahidro-[1,1'- (s, 2H), 3,32-3,46 (my, 18), O o bifenil]-4-il)-2- 2,68-3,10 (m, 4H), 2,11 (s, oxoetila 3H); LCMS: 289,1 [M+1] o o *E RMN (CD:;OD) 5 7,24-7,36 oH 2- (hidroacetil)-5- (m, 6H), 4,73 (s, 2H), 3,35- 112 fenil-ciclohexano-1,3- |3,44 (m, 1H), 2,66-2,95 (m, o diona 4H); LCMS: 247,2 [M+1]
[00448] Exemplo 30: Síntese do composto 2-(((2-(4- (2-hidroxietil)piperazin-l1-il)etil)amino)metileno)- 4a,9,10,10a-tetrahidrofenantreno-1,3 (2H,4H)-diona (Composto 113) A o & ao A Ts SA “ voa RA AO PEGA La, Qd. O mm do 113
[00449] Etapa 1: Síntese do composto 3- (2- bromofenil)acrilato de etila
[00450] Dissolveram-se 2-bromobenzaldeído (2,0 g, 10,8 mmol), 2-(dietoxifosforil)acetato de etila (2,66 g, 11,9 mmol) e LiOH (285 mg, 11,9 mmol) em solução de THF anidro (14 mL), foram reagidos em TA por 3,5 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água gelada e extraída com DCM. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com NaszS0s e concentrada. O produto bruto foi separado e purificado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (2,59 g, rendimento de 94%).
[00451] Etapa 2: Síntese do composto 3-(2-(4- oxopentil)fenil)acrilato de etila
[00452] Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, dissolveram o composto 3- (2-bromofenil)acrilato de etila (1,00 g, 3,92 mmol), pent-4-en-2-o0ol (843 ma, 9,8 mmol), Pd(OAc)2 (44 mg, 0,2 mmol), DIPEA (4,00 g, 31 mmol) e LiCl (167 mg, 3,94 mmol) em solução de DMF anidro (100 mL), foram reagidos a 80 ºC por 48 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água gelada e extraída com t-BuOMe. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com Na;SO0s e concentrada. O produto bruto foi separado e purificado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (612 mg, rendimento de 60%).
[00453] Etapa 3: Síntese do composto 4a,9,10,10a- tetrahidrofenantreno-1,3 (2H,4H)-diona
[00454] Dissolveram-se 3-(2-(4- oxopentil)fenil)acrilato de etila (195 mg, 0,75 mmol) e NaH (60%, 100 mg, 2,5 mmol) em solução de THF anidro (12 mL), foram reagidos em TA durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida cuidadosamente em HCl 1N (20 mL) a O ºC e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com Na2SOs e concentrada. O produto bruto foi separado e purificado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (74 mg, rendimento de 46%).
[00455] Etapa 4: Síntese do composto 2-(((2-(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)etil)amino)metileno)-4a,9,10,10a- tetrahidrofenantreno-l1,3 (2H,4H)-diona
[00456] Os procedimentos operacionais foram iguais aos do Exemplo 2. Composto 113: '!H RMN (400 MHz, CD3OD) à 8,26 (s, 1H), 7,30 (dy, J= 7,6 Hz, 1H), 7,13 (m, 3H), 3,88-3,77 (m, 2H), 3,63 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,28-2,72 (m, 12H), 2,72-2,64 (m, 2H), 2,61-2,35 (m, 3H), 1,62-1,47 (m, 1H).
[00457] Exemplo 30B: Síntese do composto 5-((2R, 38, 4R, 5R) -3, 4-dihidroxi-5- (6-morfolino-9H-purin-9-il) tetrahidrofuran-2-il)-2-(((2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l- il) etil)amino)metileno)ciclohexano-1l1,3-diona (Composto 114) A SS Sº m Y o O) A o LOCK ren, CEPA QI AIA O IX. o NaN A CX nd 'oH
[00458] 5-((3AR, 4R, 6R, 6AR)-2,2-dimetil-6-(6- morfolino-9H-purin-9-il)tetrahidrofuro[3,4-D] [1,3] dioxol-4- 11) -2- (((2- (4- (2-hidroxietil)piperazin-l- il)etil)amino)metileno)ciclohexano-l1,3-diona (120 mg, 0,187 mmol) foi dissolvido em HCO2H (1 mL) e água (1 mL), reagido a 50 ºC por 4 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA e vertida em água gelada, em seguida ajustada ao pH 9-10 e extraída com DCM. A fase orgânica foi desidratada com Na;zSOs e concentrada. O produto bruto foi separado por lâmina de preparação para prover o produto desejado (73 mg, rendimento de 65%). Composto 114: 'H RMN (400 MHz, CD3O0D) 5 8,24 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 5,94 (dy, J = 4,9 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,26 (s, 4H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,82-3,75 (m, 4H), 3,70 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 3,57 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,71-2,36 (m, 17H).
[00459] Exemplo 31: Síntese do composto 4-benzil- 2- (((2- (4- (2-hidroxietil)piperazin-l1-il)etil)amino)- metileno)ciclopentano-l,3-diona (Composto 115) o, o o oe BnBr D OEt CAN q ypmFoMA DS AA E Ô O amina o LON o 115
[00460] Etapa 1: Síntese do composto 5-benzil-3- etoxiciclopent-2-en-l-ona
[00461] Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, adicionou-se solução de LDA (1 mol/L THF, 5 mL, 5 mmol) gota a gota a -60 ºC em uma solução de 3-etoxiciclopent-2-en-l-ona
(500 mg, 4 mmol) em THF anidro (15 mL), sendo a mistura agitada nesta temperatura por 30 min e, então, adicionada a BnBr (855 mg, 5 mmol) para mais reação por 3 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em solução aquosa de NHICl saturado e extraída com DCM. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com NazSOs e concentrada. O produto bruto foi separado e purificado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (540 mg, rendimento de 63%) .
[00462] Etapa 2: Síntese do composto 4- benzilciclopentano-1l,3-diona
[00463] Adicionaram-se 5-benzil-3-etoxiciclopent- 2-en-l1-ona (300 mg, 1,38 mmol) e CAN (152 mg, 0,27 mmol) em CH3;3CN (5 mL) e água (5 mL), em seguida aquecidos para refluxo por 4 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água e extraída com DCM. A fase orgânica foi desidratada e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (160 mg, rendimento de 62%).
[00464] Etapa 3: Síntese do composto 4-benzil-2- (((2- (4- (2-hidroxietil)piperazin-l1-il)etil)amino)metileno)- ciclopentano-1,3-diona
[00465] Os procedimentos operacionais foram iguais aos do Exemplo 2. Composto 115: '!H RMN (400 MHz, CD3OD) 3 7,86 (s, 1H), 7,27-7,17 (m, 5H), 3,71 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,18-3,14 (m, 1H), 2,94-2,88 (m, 1H), 2,74- 2,60 (m, 13H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,24-2,18 (m, 1H); MS: 372,2 (M+1).
[00466] Exemplo 32: Síntese do composto 2-(((2-(4- (2-hidroxietil)piperazin-l1-il)etil)amino)metileno)-4-metil-5- fenilciclohexano-1,3-diona (Composto 116) o o o o One Sm. A SO Ie E O amina o 116
[00467] Etapa 1: Síntese do composto 4-metil-5- fenilciclohexano-1,3-diona
[00468] Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, adicionou-se t-BuOK (831 mg, 7,4 mmol) em porções a butan-2- ona (5 mL) a O ºC. Após agitação nesta temperatura por 10 min, adicionou-se cinamato de metila (1,00 g, 6,17 mmol). A mistura da reação foi aquecida a TA para reagir por 30 min. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida em água gelada, ajustada ao pH 7 com HCl 1N e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (510 mg, rendimento de 41%).
[00469] Etapa 2: Síntese do composto 2-(((2-(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)etil)amino)metileno)-4-metil-5- fenilciclohexano-1l,3-diona
[00470] Os procedimentos operacionais foram iguais aos do Exemplo 2. Composto 116: 'H RMN (400 MHz, CD3;OD) 5 8,35- 8,13 (m, 1H), 7,44-7,08 (m, 5H), 3,67 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,63-3,55 (m, 2H), 3,06-2,43 (m, 16H), 0,97 (dd, J= 12,6, 6,6 Hz, 3H); MS: 386,2 (M+1).
[00471] Exemplo 33: Síntese do composto 1- (hidroximetil)-4-fenilpiperidina-2,6-diona (Composto 117)
oH o o o O HANNA, Do. HcHO OS" o o O “OH 117
[00472] Etapa 1: Síntese do composto 4- fenilpiperidina-2,6-diona
[00473] A mistura de ácido 3-fenilpentanedioico (5,0 g, 24 mmol) e ureia (25 g) foi reagida a 160 ºC por 3 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi vertida cuidadosamente em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi enxaguada com água, desidratada com NazSO:. e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (3,6 g, rendimento de 79%).
[00474] Etapa 2: Síntese do composto 1- (hidroximetil)-4-fenilpiperidina-2,6-diona
[00475] A mistura de 4-fenilpiperidina-2,6-diona (800 mg, 4,22 mmol) e solução de 35% HCHO (10 mL) foi aquecida a 100 ºC até dissolução de todos os sólidos. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA, vertida em água e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi desidratada com NaszS0s e concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para prover o produto desejado (513 mg, rendimento de 55%). Composto 117: 'H RMN (DMSO-d6) 5 7,31-7,34 (m, 5H), 6,10 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 5,06 (dy, J = 7,6 Hz, 2H), 3,41-3,33 (my, 1H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,82-2,77 (m, 2H); MS: 220,1 (M+1).
[00476] Exemplo 34: Síntese dos compostos 119 a 129, 131 a 143, 145 a 150, 155 a 156, 158, 160 a 165, 169 a
180, 182 a 197, 200 a 233, 236 a 243, 245 a 260, 262 a 274, 276 a 291, 293 a 311, 315, 317 a 318, 320 a 347 e 349 a 414.
[00477] Os compostos listados abaixo foram sintetizados por meio dos mesmos procedimentos dos compostos acima (por exemplo, Composto 8), exceto o uso de ciclohexano- 1,3-diona substituído correspondente ou outros compostos similares que possuem metileno ativo (por exemplo, Exemplo 9- 1), como mostrado na Tabela 7.
[00478] Tabela 7: Compostos 119 a 355 RMN de Prótons(*H RMN), HE RMN (400 MHz, CDCl;s) 8 11,20 (s, 1H), 8,17 (dy, J= o 2-(((2- 14,3 Hz, 1H), 7,34 (t, q | 7,5 Hz, 2H), 7,23 (dy J = ANDA, (dimetilamino)etil)ami | 29 3 4, 3H), 3,51 (q, J= 119 o” e a,3. | 671 Hz, 28), 3,36 (ddd, J = diona = ' 15,7, 10,4, 5,1 Hz, 18), 2ona 2,80-2,60 (m, 4H), 2,55 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H) 'H RMN (400 MHz, CDCls) 8 11,19 (s, 1H), 8,17 (dy, J= o É 2-(((2- 14,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = Ato (dietilamino)etil)amin |7,6 Hz, 2H), 7,23 (dy, J = 120 N o)metileno)-5- 8,0 Hz, 3H), 3,48 (q, J = ÊÓ o fenilciclohexano-1,3- 6,0 Hz, 2H), 3,36 (ddd, J = > diona 15,7, 10,3, 5,1 Hz, 18), 2,80-2,52 (m, 10H), 1,04 (t, J=7,1 Hz, 6H) *HE RMN (400 MHz, DMSO-d6) & 11,34 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,35-7,24 (m, Pp ( (2, 6-dioxo-4- 4H), 7,20 (dd, J = 8,1, 3,8 121 AN ou fenilciclohexilideno)m |Hz, 1H), 3,93 (q, J = 6,8 o" dd etil)-L-alanino Hz, 1H), 3,34-3,22 (m, 1H), 2,77-2,58 (m, 2H), 2,47-2,40 (m, 2H), 1,32 (dy J = 7,1 Hz, 3H) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) & 11,27-11,19 (m, 18), 8,21 o O ((2,6-dioxo-4- ão 122 AÇO fenilciclohexilideno)m 6 tm % Bras: Goma À EESTI LTataninato SS 8,5, 4,1 Hz, 1H), 5,22 (d, O enzisa = 13,0 Hz, 2H), 4,79-4,69 (m, 1H), 2,84-2,68 (m, 2H),
Lo FORROS J=7,2 Hz, 3H) *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 " 7,87 (df, J = 5,7 Hz, 18), q Ljon ( (2, 6-dioxo-4- 7,34-7,15 (my, 10H), 4,60- 123 SE Y fenilciclohexilideno)m |4,52 (m, 1H), 3,39-3,31 (m, o etil) fenilalanina 2H), 3,16-3,06 (m, 1H), 2,76 (dt, J = 8,9, 5,0 Hz, 1H), 2,70-2,56 (m, 3H) TE RMN (400 MHz, CDCls) 11,38 (s, 18), 7,84 (dd, J = 13,8, 4,7 Hz, 1H), 7,38-7,27 9 [ar bmaioxoEo (Mm, 5H), 7,19 (dy 3 = 31,7 124 PANOS feniicicionextiideno) mM | 15 5H), 4,24 (dy J = 6,1 eo Ea Máninamo E | nz, 3H), 3,30 (dd, J=18,9, 8,0 Hz, 2H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,80-2,57 (m, 4H), 1,27 (td, J=7,1, 3,5 Hz, 3H) TE RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,12 (dd, 3 = 13,7, 9,1 Hz, 1H), 8,03 (dy, J = 14,0 Hz, a . ((2, 6-dioxo-4- 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 125 SNL fenilciclohexilideno)m |7,31-7,16 (my, 8H), 7,11 (t, LO etil)-L-fenilalaninato | J = 6,4 Hz, 2H), 5,18 (dy, O gg de benzila = 3,0 Hz, 2H), 4,99 (dd, J= 14,3, 8,0 Hz, 1H), 3,28-3,14 (m, 3H), 2,78-2,61 (m, 2H), 2,52 (s, 18) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,27-11,09 (my, 18), 7,95 , A ((2, 6-dioxo-4- (d, 9 = 14,6 Hz, 18), 7,69 126 | = Leves" fentleieronexilideno)m | (Sr 18), 7,24 (dy J = 34,3 OA or AD) Lhiscidina Hz, 48), 6,86 (s, 1H), 4,67 od + " ? (s, 18), 3,27 (s, 18), 3,08 (s, 2H), 2,81-2,56 (m, 28), 2,41 (s, 2H) 'H RMN (400 MHz, CDCl3;) 8 11,37 (s, 18), 8,14 (d, J = Ss 13,6 Hz, 18), 7,35 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,23 (dy J = ((2, 6-dioxo-4- > mo” fenilciclohexilideno)m | 7/2 42 298, 4/35 (£d, JS 127 32 II neciontaato Se | 8,9, 4,9 Hz, 1H), 3,81 (d, ) = 1,8 Hz, 3H), 3,44-3,31 (m, Po metila 1H), 2,85-2,57 (m, 58), 2,50 = (dd, J = 7,2, 3,5 Hz, 1H), 2,27 (dt, J = 13,2, 7,5 Hz, 1H), 2,19-2,02 (m, 4H) o 2-(((2- TH RMN (400 MHz, CDCls) A metoxietil)amino)metil |11,23 (s, 1H), 8,18 (d, J = 128 N eno) -5- 14,2 Hz, 1H), 7,34 (t, O o fenilciclohexano-1,3- |7,4 Hz, 2H), 7,23 (dy J = diona 8,3 Hz, 3H), 3,61-3,51 (m,
4H), 3,41-3,30 (my, 4H), 2,81-2,60 (m, 4H) E RMN (400 MHz, CDCl;) 5 11,27 (s, 18), 8,10 (dy, J = o | ( (2, 6-dioxo-4- 13,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 129 EXT fenilciclohexilideno)m 7,4 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = Oo etil)glicinato de | 6,5, 5,1 Hz, 3H), 4,20 (dy, O metila = 6,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 14,4, 8,2 Hz, 1H), 2,81-2,65 (m, 4H) E RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,17 (s, 1H), 10,91 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 7,34-7,14 (Mm, j ou ácido 4-(((2,6-dioxo-4- | 5H), 3,46 (q, J = 6,7 Hz, 131 RAS fenilciclohexilideno)m | 2H), 3,31-3,22 (m, 1H), 2,70 º etil) amino) butanóico (ddd, J = 33,3, 16,6, 11,8 Hz, 2H), 2,51 (dy, 3 = 3,9 Hz, 1H), 2,44 (s, 1H), 2,21 (t, J = 7,4 Hz, 28), 1,78 (dd, J = 14,2, 7,0 Hz, 2H) E RMN (400 MHz, CDCls) 11,23 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2a-(t0(4- 14,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = x hidroxibutil)amino)met |//29 Hz, 28), 7,23 (d, J = PFNWTDADOH 8,2 Hz, 3H), 3,70 (t, J = 132 N ileno)-5- , SE fenilciclohexano-1,3- | 6/1 Hz, 2H), 3,50 (q, J = diona ' 6,7 Hz, 2H), 3,35 (td, J = 10,8, 5,7 Hz, 1H), 2,81-2,58 (m, 4H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,68-1,56 (m, 2H) 'H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 o 2- (((3- 11,22 (s, 19), 8,19 (d, J = cloropropil)amino)meti | 29-º Hz, 18), 7,34 (t, J = 133 PN 1eno)-5- 7,4 Hz, 2H), 7,26-7,20 (Mm, o fenilciclohexano-1,3- —| 25), 3/63 (dt, J= 12,1, 6,3 diona ' Hz, 4H), 3,41-3,30 (m, 1H), 2,81-2,60 (m, 4H), 2,18-2,06 (m, 2H) 'H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 11,32 (s, 1H), 8,24 (dy, J = 14,2 Hz, 1H), 7,34 (t, O PN on : 5,9, 4,7 Hz, 3H), 3,80-3,73 134 4 o) metileno)-5- SE fenilciclohexano-1,3- (m, 2H), 3,69 (t, J = 4,7 diona Hz, 2H), 3,61 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 4H), 3,36 (ddd, O 15,8, 10,6, 5,3 Hz, 1H), 2,81-2,58 (m, 4H)
7H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,01 (dy, J = 14,2 Hz, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,03 (d, J = 14,6 Hz, 18), 7,58 (df, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, o 2. 2- (((2- (1H-indol-3- SH), 7,21-7,17 (my, 18), 7,15 j = il)etil)amino)metileno | (dy, J = 2,1 Hz, 1H), 7,06 235 CÊ! )-5-fenilciclohexano- (t, J = 7,5 Hz, 16), 6,96 SM 1,3-diona (t, J = 7,5 Hz, 18), 3,74 2 (dd, J = 13,4, 6,8 Hz, 2H), 3,25 (dd, J = 13,7, 9,9 Hz, 1H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,74-2,58 (my 2H), 2,46-2,38 (m, 2H) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,03 (dd, J = 14,4, 8,1 Hz, 1H), 8,16 (dy, J = 14,3 Hz, 1H), 7,35-7,25 (my 4H), 2-(((4- 7,24-7,16 (m, 1H), 4,60 (d, EO [MatOsicimenventa [77 40 FD SOR 136 n o)metileno)-5- n SE fenilciclohexano-1,3- 4,0 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J diona 33,9, 16,6, 11,8 Hz, 2H), 2,54-2,50 (m, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 1,82 (t, J = 13,1 Hz, 4H), 1,55-1,38 (m, 2H), 1,22 (dd, J = 21,5, 11,0 Hz, 2H) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,86-10,73 (m, 1H), 8,05 o As 2-(((2- (dy, J = 14,5 Hz, 1H), 7,36- D oxotetrahidrotiofen-3- 7,25 (m, 4H), 7,21 (dd, J = 137 És il)amino)metileno)-5- |8,3, 4,0 Hz, 1H), 4,74 (dt, So fenilciclohexano-1,3- |J=12,9, 6,6 Hz, 1H), 3,35- | diona 3,25 (my, 2H), 2,87-2,58 (m, 3H), 2,58-2,50 (my 18), 2,45-2,37 (my, 1H) 7H RMN (400 MHz, CDCls) & 11,29 (s, 1H), 8,23 (dy, J = 14,0 Hz, 1H), 7,34 (t, J = o 4- (((2, 6-dioxo-4- 7,5 Hz, 2H), 7,25-7,20 (m, o OA fenilciclohexilideno)m | 3H), 4,08 (s, 2H), 3,48 (d, 138 SE etil)amino)piperidina- |J=7,1 Hz, 1H), 3,35 (dd, O CP o l-carboxilato de terc- |= 13,5, 8,2 Hz, 1H), 2,91 á butila (t, J= 11,7 Hz, 2H), 2,79- 2,61 (my 4H), 1,97 (dy, J = 11,0 Hz, 2H), 1,61 (dy, O 8,1 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H) 4-((((2,6-dioxo-4- E RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 j fenilciclohexilideno)m | 721/91710,91 (m, 1H), 8,08 139 CO etil)amino)metil)piper | (& 9 = 14,4 Hz, 18), 7,30 O o "EK |[idina-l-carboxilato de | (9% 7 = 7,0, 6,1 Hz, 4H), 2 o tero-butila é 7,23-7,16 (m, 1H), 3,92 (d, J=12,4 Hz, 2H), 3,38 (t,
= 6,5 Hz, 2H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,70 (ddd, J = 34,4, 16,6, 11,8 Hz, 48), 2,44 (s, 18), 1,70 (s, 1H), 1,53 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,99 (dt, J=12,0, 8,1 Hz, 2H) TE RMN (400 MHz,CD;OD) 5 8,32 (s, 1H), 7,35-7,26 (m, 48), 7,23 (dd, J = 11,2, 4,3 Hz, o SO cloridrato de 5-fenil- Ta)! 3 as & Sê 133 oo > 2-((piperidin-4- Pê , 13 E 1740 SE ilamino)metileno)ciclo | 22), 3,4073,32 (m, 1H), 3,13 o hexano-1,3-diona (t, J= 11,6 Hz, 2H), 2,85- 2,74 (m, 2H), 2,67 (dd, J = 16,7, 4,1 Hz, 2H), 2,25 (d, J=11,9 Hz, 2H), 1,90 (td, J=14,1, 4,2 Hz, 29) TE RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,88 (dd, J=14,1, 8,4 Hz, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,35 (d, J=10,1 Hz, 1H), 8,14 (d, O o O cloridrato de 5-fenil- |= 14,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, O 141 SE 2- ((piperidin-3- = 7,2, 6,1 Hz, 3H), 7,27 o ilamino)metileno)ciclo |7,18 (m, 1H), 5,92 (s, 3H), hexano-1,3-diona 3,89 (s, 1H), 3,34 (dy, J = 11,7 Hz, 1H), 3,19-3,05 (m, 2H), 2,72 (dy J = 12,7 Hz, 3H), 2,55 (s, 18), 1,98 (s, 1H), 1,79 (m, 3H) E RMN (400 MHz, CDCls) 3 11,30 (s, 1H), 8,23 (dy, J = 14,1 Hz, 18), 7,34 (t, J = o LX 2-(((I-metilpiperidin- |7,4 Hz, 2H), 7,23 (dy J = 142 SE 4-il)amino)metileno)- |8,2 Hz, 3H), 3,36 (dd, J = o 5-fenilciclohexano- 19,1, 13,2 Hz, 2H), 2,87- 1,3-diona 2,61 (m, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 2,00 (dy J = 13,2 Hz, 2H), 1,76 (q, J = 13,7 Ez, 28) E RMN (400 MHz, CDCls) 8 11,21 (s, 18), 8,17 (d, O o 2- 14,1 Hz, 18), 7,34 (t, J = 2 aa : 7,4 Hz, 2H), 7,26-7,20 (m, 143 ES Sa dinolmeriasmo) o am, 5,89 (dad, J = 22,2, o 7 3diona onexano 11,0, 5,6 Hz, 1H), 5,34-5,26 Vs (m, 2H), 4,04 (t, O 5,7 Hz, 2H), 3,44-3,28 (m, 18), 2,83-2,59 (m, 4H) o 2-(((4- 7H RMN (400 MHz, CDCls) 8 Ex metoxibenzil)amino)met |11,39 (s, 1H), 8,24 (dy, J= 145 SEO, ileno)-5- 14,1 Hz, 18), 7,34 (t, O 2 fenilciclohexano-1,3- |7,4 Hz, 2H), 7,26-7,14 (Mm,
diona 5H), 6,93-6,86 (m, 2H), 4,53 (dy J = 6,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,41-3,31 (m, 1H), 2,81-2,60 (m, 4H) TE RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,44 (dy, J = 10,9 Hz, 1H), o 9,07 (df, J = 10,8 Hz, 1H), o Tas 6- (((2, 6-dioxo-4- 8,93 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 146 Av ” fenilciclohexilideno)m 8,30 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, N etil)amino)nicotinato |1H), 7,68 (dy J = 8,6 Hz, SE de metila 1H), 7,37-7,16 (m, 58), 3,86 (s, 3H), 3,44 (t, J = 11,4 Ez, 1H), 3,03-2,79 (m, 2H), 2,67 (t, J = 16,8 Hz, 2H) 7H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,63 (dy, J = 13,6 Hz, 1H), 8,40 (dy, J = 13,7 Hz, 1H), 8,33 (dy, J = 2,8 Hz, 1H), o po 2-(((6-metoxipiridin- 7,96 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, AZ 3-il)amino)metileno)- | 298)7 7/3877,25 Gm 40, 147 Ês Dofenileieloh º 7,25-7,18 (m, 1H), 6,87 (d, o 3odicna exano J = 8,9 Hz, 1H), 3,84 (s, . 3H), 3,38 (dddy, 9 = 15,4, 7,6, 3,9 Hz, 1H), 2,82 (ddd, J = 41,2, 16,4, 11,6 Hz, 2H), 2,61 (dd, 9 = 20,6, 16,8 Hz, 2H) TE RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 o sa o ácido 2-(((2,6-dioxo-4- | 8,71 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 148 AAA fenilciclohexilideno)m |7,28 (t, J = 21,9 Hz, 5H), o etil) amino) tiazol-4- 3,40 (s, 1H), 2,91-2,76 (m, SS carboxílico 2H), 2,61 (dy J = 17,2 Hz, 2H) E RMN (400 MHz, CDCls) 13,15 (dy, J = 12,3 Hz, 1H), o 2- (((2, G-dioxo-4- 8,71 (dy J = 12,4 Hz, 18), A imerhtor | fenilciclonexilideno)m |//99 (Sr 19), 7,36 (&, O 149 OC º a 7,4 Hz, 2H), 7,31-7,18 (m, S etil) amino) tiazol-4 . > carboxilato de etila 38), 4,42 (q, J = 7,1 8z, 2H), 3,43 (s, 18), 2,82 (Mm, 4H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H) 7H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 NAO 2-(((S-nitrotiazol-2- |12,88 (s, 1H), 8,71 (s, 18), 150 SE " il) amino)metileno)-5- 8,62 (s, 1H), 7,38-7,15 (m, o fenilciclohexano-1,3- |5H), 3,46 (t, J = 11,6 Hz, diona 1H), 3,03-2,82 (m, 2H), 2,71 (s, 2H) 3- (((2- (4- (2- 7H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 o Ao hidroxietil)piperazin- |11,54 (s, 1H), 10,29 (s, 155 OE 1- 1H), 8,49 (dd, J = 8,2, 5,7 oo il)etil)amino)metileno |Hz, 1H), 7,92 (t, J = 7,5 ) cromanona-2,4-diona Hz, 1H), 7,63 (t, J = 6,9
Ez, 1H), 7,28 (dd, Jd = 8,4, 5,2 Hz, 2H), 4,60 (s, 1H), 3,68 (dy, J = 5,5 Hz, 28), 3,53 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,57-2,31 (m, 106) TE RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,57 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 53,2, A es | Dê 18), 7,93 (dy, J = 8,4 Hz, 156 DOE i1)etil)amino)metileno | 28), 7,68 (dy J = 7,3 Hz, so )-6-fenilcromano-2,4- 28), 7,48 (t, O 1,6 Hz, Ana 2H), 7,38 (t, 3 = 8,6 Hz, 2H), 4,55 (s, 18), 3,69 (d, J = 5,5 Hz, 28H), 3,52 (s, 2H), 2,56 (s, 8H) TF RMN (400 MAz, DMSO-d6) & 11,15 (dd, J = 14,6, 8,6 Hz, O No ácido 2-(((2,6-dioxo-4- ASF SPAMS LEOA 158 a Lo fenilciclohexilideno)m Sm, 3/87 Te 8 ATÉ NY etil) amino) -3- qm, Sm, 3/87 (8 79 > RI hidroxibutanóico Hz, 1H), 3,71 (s, 18), 3,33- 3,24 (my 18), 2,77-2,59 (Mm, 2H), 2,46 (s, 26), 1,02 (dd, J=6,1, 2,6 Hz, 36) TE RMN (400 MHz, DMSO-d6) & 11,59 (s, 1H), 8,59 (dy, J = 4,0 Hz, 1H), 8,31 (dy, U = 14,4 Hz, 18), 7,82 (t, U = 9 S-fenil-2-(((1- 7,7 Hz, 1H), 7,41 (dy J = 160 O (piridin-2- 7,6 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, o NO il)etil)amino)metileno | 1H), 7,28 (s, 4H), 7,21 (d, )ciclohexano-1,3-diona | = 3,3 Hz, 18), 5,13-5,03 (my 1H), 3,27 (dy Jd = 11,7 Hz, 1H), 2,80-2,62 (m, 2H), 2,52 (s, 18), 1,54 (dy, U = 6,8 Hz, 3H) *'H RMN (400 MHz, CD;OD) 8,21 (s, 1H), 7,35-7,19 (m, o Cloridrato de S5-fenil- |5H), 3,50-3,32 (m, 5H), 3,00 161 SEO 2-(((piperidin-4- (td, J = 12,9, 2,8 Hz, 2H), o NHHC! | jlmetil)amino)metileno |2,74 (dtd, J = 22,9, 17,0, )ciclohexano-1,3-diona | 12,0 Hz, 4H), 1,96 (t, J = 10,0 Hz, 3H), 1,47 (dd, J = 23,9, 10,8 Hz, 2H) TE RMN (400 MHz, CDCls) 5 11,45 (s, 18), 8,16 (d, O o ((2, 6-dioxo-4- 13,9 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 162 SE fenilciclohexilideno)m |7,4 Hz, 2H), 7,24 (dy, J = To etil)-L-alaninato — de|8,2 Hz, 3H), 4,30-4,15 (m, etila 3H), 3,41-3,32 (my 18), 2,81-2,64 (m, 4H), 1,61 (dd, J = 7,2, 1,1 Hz, 38), 1,31
LL lo] g=71 158,38) | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,05-10,96 (m, 1H), 8,08 (dy J = 14,4 Hz, 1H), 7,30 (dy, J = 4,4 Hz, 4H), 7,23- o OH OH 27 ER as AS OS) 7,17 (my, 1H), 5,02 (dy J = AA Ao |pintabidroxinexil)amin | 212 Hz 218), 4,50 (ds J = 163 4 di ôo o Oo 5,3 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = o)metileno)-5 >, . SS fenilciclohexano-1,3- | 12/31, 613 Az, 28), 4/24 (tt, diona ' J = 5,4 Hz, 18), 3,68-3,53 (m, 4H), 3,50-3,36 (m, 4H), 3,28 (dy, J = 11,5 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 31,9, 16,6, 11,8 Hz, 2H) *H RMN (400 MHz, D;O) 5 8,23 ; (s, 1H), 7,40 (t, J= 7,4 o Hm | Cloridrato de 2-(((2-|1542' 35 9/31 (ad = 15,6, 2 NON (metilamino)etil)amino 7,6 Hz, 3H), 3,88 (t, JU = “é o Is A anoni,32 [508 Nor 290/ 3/46 dd, v = diona ' 9,8, 4,5 Hz, 1H), 3,37 (t, O = 5,9 Hz, 2H), 2,91-2,64 (m, 7H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 11,21 (s, 1H), 8,16 (d, J = A toc 14,1 Hz, 1H), 7,34 (t, J = o (TON (6- (((2, 6-dioxo-4- 7,4 Hz, 2H), 7,26-7,20 (mM, 165 fenilciclohexilideno)m | 3H), 4,53 (s, 1H), 3,43 (dd, etil)amino)hexil)carba |J=13,4, 6,8 Hz, 2H), 3,39- Õ mato de terc-butila 3,31 (my, 18), 3,11 (df, J = SS 6,7 Hz, 2H), 2,81-2,61 (Mm, 4H), 1,66 (dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 3H), 1,55-1,23 (m, 14H) *H RMN (400 MHz, CDCls) 11,52 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 13,7, 0,7 Hz, 1H), 7,35 (t, Hs.
J=7,4 Hz, 2H), 7,25 (dd, o ((2, 6-dioxo-4- = 6,3, 4,9 Hz, 3H), 4,34- 169 PZ Po fenilciclohexilideno)m |4,20 (m, 3H), 3,44-3,33 (m, « o o. etil)cisteinato de |1H), 3,13-2,98 (my, 2H), (— 7 etila 2,85-2,74 (m, 3H), 2,69 (dd, J=16,9, 12,1 Hz, 1H), 1,56 (td, 9,1, 2,7 Hz, 1H), 1,33 (td, J = 7,1, 2,6 Hz, 3H) *H RMN (400 MHz, CD:;OD) 8 8,24 (s, 1H), 7,35-7,18 (m, o | 2-(((4- 5H), 3,53 (t, O 6,9 Hz, Ad | (dimetilamino)butil)am |2H), 3,35 (ddd, J = 11,6, 170 R ino)metileno)-5- 8,0, 4,3 Hz, 1H), 2,75 (d, Êo o fenilciclohexano-1,3- 12,0 Hz, 2H), 2,64 (dd, O > diona = 16,8, 4,2 Hz, 2H), 2,41- 2,34 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,68 (dt, J = 14,1, 6,9 Hz,
EI EEE EEE JE SSIS TR OO] *'H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 11,19 (s, 18), 8,17 (dy, J = 14,3 Hz, 18), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 28), 7,24 (dy, J = 7 8,0 Hz, 3H), 3,54-3,46 (m, o 2115) 1H), 3,37 (dt, J=15,7, 5,4 PANO etilpirrolidin-2- Hz, 2H), 3,24-3,17 (m, 18) 171 H OD il)metil)amino)metilen 2 g5-2 61 GH 2 35 d ' o — o) -S-fenilciclohexano- | % 61 (m, 6H), 2,35 (da, e dios J=13,8, 7,0 Hz, 1H), 2,23 , (dt, J = 16,4, 8,3 Hz, 18), 1,93 (ddd, J = 17,2, 12,5, 8,6 Hz, 1H), 1,79-1,63 (m, 2H), 1,60-1,49 (m, 18), 1,13 (t, J= 7,2 Hz, 3H) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 o A-(1(2,G-dioxgo-t- 10,83 (s, 1H), 8,89 (s, 4H), ANO fenilciclohexilideno)m | 2/16 (s, 18), 7,33 (dy J'= 17? “ON etil)amino)acetimidami | 2/9 Hz, 48), 7,2777,20 Cm, o 1H), 4,44 (s, 2H), 3,34-3,27 da (my, 1H), 2,84-2,67 (m, 2H), 2,56 (dy, J = 16,3 Hz, 2H) TE RMN (400 MEz, DzO) 5 8,01 (s, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), a NH, HC! cloridrato de 2-(((3-|7 19 7/11 (m, 3H), 4,32 (dt, LT aminociclobutil) amino) 215,1, 7,4 Hz, 16), 3,82 173 És metileno)-5- 7 por ro Er A Dr " fenilciciohexano-1,3- — | (Pd, 9 = 8,6, 4,5 Hz, 19), diona 3,28 (ddd, J = 15,0, 10,2, 4,6 Hz, 1H), 2,71-2,46 (Mm, 8H) TH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,24-11,13 (my, 1H), 8,31 Jo (s, 2H), 8,21 (dy, J = 14,2 o Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,32 (dy, J = 4,4 Hz, 4H), 7,27- DO croridrato de (2/67 [7/19 (my 18), 4,70 (p, Jd = 174 ( 7,2 Hz, 1H), 4,45-4,35 (Mm, o. o fenilciclonexilideno)m |15) q 33 4,24 (m, 18), 3,58 etil)-L-alaninato (dd, J= 9,2, 3,7 Hz, 18), 3,35-3,30 (my, 1H), 3,10 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,93-2,66 (m, 3H), 2,59-2,53 (m, 1H), 1,53 (dy, Jd = 7,1 Hz, 38) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,88-10,77 (m, 1H), 8,32 . Cloridrato de 2-((12- | (5º 39 8120 (a = 284 ANA NH2 HO! aminoetil)amino)metile Hz, 4H), 7,28 (dd, J = 37,6, Ná o Fehileiclohexano-1 3- [43 Az, 58), 7,23 (d, 9 = c ' 4,3 Hz, 1H), 3,73 (dy, O diona 6,1 Hz, 2H), 3,31 (tt, J = 11,5, 4,0 Hz, 16), 3,06 (dd, J=11,4, 5,6 Hz, 2H), 2,73
(dt, Jd = 28,6, 14,1 Hz, 2H), 2,53 (dy, J = 13,3 Hz, 2H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 11,21 (s, 18), 8,14 (dy, J = 14,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = o " N-(2- (((2,6-dioxo-4- 7,4 Hz, 28), 7,24 (t, J = 176 SEO fenilciclohexilideno)m |6,7 Hz, 3H), 6,03 (s, 1H), o o etil)amino)etil)acetam |3,59 (dd, J=11,7, 5,8 Hz, ida 2H), 3,49 (dd, J= 11,5, 5,7 Ez, 2H), 3,41-3,30 (m, 1H), 2,81-2,59 (m, 4H), 2,02 (s, 3H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 o " (2- (((2, 6-dioxo-4- 1.2 18), 8,12 (dy Jd = 7 , z, 1H), 7,34 (t, J = ANA feniicicionexizideno)m | 7,4 H2$, 2H), 7,27-7,20 (Mm, 177 N etil)amino)etil) (metil & o rarbamato do caro | 3H), 3,58 (s, 29), 3,46 (t, SEA J=5,7 Hz, 28), 3,41-3,29 - (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,81- 2,60 (m, 4H), 1,46 (s, 9H) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,14-11,02 (my, 18), 8,31 o (s, 3H), 7,97 (dy, J = 14,0 A NHA HO! Hz, 1H), 7,40-7,06 (m, 10H), OO Grorsanao de ((2/6-| 47 94 (td, = 8,9, 4,6 Hz, 178 oo fenilciclohexilideno)m | 78), 4,42 (dd, J = 1271 32 etil)-L-fenilalaninato | 427 18), 4,29 (dd, J = 12,1, do anta 2,6 Hz, 1H), 3,26 (ddd, J = 19,7, 11,0, 3,5 Hz, 28), 3,13 (s, 28), 2,81-2,61 (m, 2H), 2,54 (s, 18), 2,44 (Ss, 2H) 7H RMN (400 MHz, DMSO d6) 5 o 2- 12,36 (br, 1H), 8,16 (s, 180 Ox ((metoxiamino)metileno | 1H), 7,32-7,20 (m, 5H), 3,83 ” o )-S-fenilciclohexano- | (s, 3H), 3,41-3,33 (my, 18), e 1,3-diona 2,84-2,77 (m, 2H), 2,61-2,57 (m, 2H); MS: 246,1 [M+1] 2 ((2- (4 (27 TE RMN (400 MHz, CDsOD) 8 hidroxietil)piperazin- |8,19 (s, 1H), 3,68 (t, J = o Ao 1- 6,1 Hz, 2H), 3,58 ((t, J = 182 SE il)etil)amino)metileno |5,9 Hz, 2H), 2,94 (m, 1H), o 1-5,5- 2,67-2,47 (my, 119), 2,35 (d, dimetilciclohexano- J = 14,8 Hz, 4H) 1,04 (s, 1,3-diona 6H); MS: 324,2 [M+1] on E RMN (400 MHz, CD;OD) 5 Ox 2-(((2- (4- (2- 7,73 (df, J = 7,4 Hz, 1H), NI hidroxietil)piperazin- |7,57 (m, 2H), 7,31 (dy, J = 183 J 1- 8,8 Hz, 1H), 7,20 (t, J = ol il)etil)amino)metileno |7,3 Hz, 1H), 3,77 (t, O SS )benzofuran-3 (2H)-ona |5,5 Hz, 2H), 3,53 (t, 28), N/A 2,81 (m, 11H)
'*HE RMN (400 MHz, CD;OD) 2-(((2- (4- (2- 8,26 (s, 1H), 7,16 (d, J = o.
Fo hidroxietil)piperazin- |8,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), Co o 1- 6,99-6,91 (m, 1H), 6,74 (d, 184 Ss o il)etil)amino)metileno |J = 7,2 Hz, 1H), 3,94 (m, BA or )-5-(4-metil-lH-indol- |1H), 3,73 (t, J = 5,8 Hz, As 3-il) ciclohexano-1,3- 2H), 3,61 (t, J = 5,6 Hz, diona 2H), 2,95-2,55 (m, 19H), MS: 426,2 [M+1] E RMN (400 MHz, CD;OD) 8,28 (s, 1H), 7,20 (dy, J = 5- (3-ciclopropil-1H- 8,0 Hz, 1H), 7,05 (t, J = om | indol-4-il)-2-(((2-(4- |7,6 Hz, 1H), 6,96-6,87 (m, LR DA (2- 2H), 4,65 (s, 18), 3,71 (dt, 185 OS = hidroxietil)piperazin- |J=25,1, 5,8 Hz, 2H), 3,61 Y- o” 1- (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,50 mA il)etil)amino)metileno (m, 1H), 2,96-2,44 (m, 16H), )ciclohexano-1,3-diona |1,94 (m, 1H), 0,77 (dy, J = 7,9 Hz, 2H), 0,61 (dy, J = 3,5 Hz, 2H); MS: 451,2 [M+1] 2-(((2- (4- (2- E RMN (400 MHz, CD;OD) o hidroxietil)piperazin- |8,24 (s, 1H), 7,23 (dy, J = CGC 1- 8,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 186 FA il)etil)amino)metileno |6,98 (s, 1H), 6,77 (dy, J = me fo )-5-(S-metoxi-1H- 8,8 Hz, 1H) , 3,81-3,76 (m, US indol-3- 5H), 3,66-3,59 (my 3H), E il) ciclohexano-1,3- 3,05-2,65 (my, 16H); MS: diona 441,2 [M+1] *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 o 10,93-10,77 (my, 1H), 8,03 X 5-([1,1/-bifenil])-2- (dy, J = 14,7 Hz, 1H), 7,54 O 11) -2-(((2-(4-(2- (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44- 187 2 hidroxietil)piperazin- |7,23 (m, 6H), 7,14 (dy J = Pau 1- 7,5 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), Do il)etil)amino)metileno |3,51 (d, J = 5,8 Hz, 2H), RO )ciclohexano-1,3-diona |3,30 (m, 4H), 2,73 (m, 5H), CA 2,28 (dy, J = 14,1 Hz, 2H); MS: 448,2 [M+1] *'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,87 (m, 1H), 8,60 (d, J = 2-(((2-(4- (2- 5,5 Hz, 2H), 8,03 (d, O Ao hidroxietil)piperazin- |14,7 Hz, 1H), 7,59 (df, J = dA 1- 7,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 188 | eo” il)etil)amino)metileno |7,1 Hz, 1H), 7,33 (m, 3H), GC )-5-(2-(piridin-4- 7,16 (dd, J = 7,5, 0,7 Hz, 7 il) fenil) ciclohexano- 1H), 4,35 (ds, 1H), 3,45 (m, 1,3-diona 5H), 3,20 (my, 1H), 2,86-2,58 (m, 3H), 2,34 (m, 12H); MS: 449,2 [M+1] o .——— 5- (2-7 E RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 189 EmA ciclopropilfenil)-2- 10,94 (dy, J = 14,6 Hz, 1H), Om (((2- (4- (2- 8,13 (dy, J = 14,6 Hz, 1H), Y hidroxietil)piperazin- |7,30 (dy J = 7,5 Hz, 1H),
1 7,13 (dt, J = 18,7, 7,2 Hz, il)etil)amino)metileno |2H), 6,98 (dy, J = 7,0 Hz, )ciclohexano-l1,3-diona | 1H), 4,39 (s, 1H), 3,87 (t, J=12,3 Hz, 1H), 3,56 (dy, = 5,5 Hz, 2H), 3,46 (dy, J = 5,9 Hz, 2H), 3,35 (s, 1H), 2,81-2,57 (m, 3H), 2,46-2,26 (m, 12H), 1,96 (m, 1H), 0,86 (m, 2H), 0,58 (m, 2H) 2-(((2- (4- (2- '*HE RMN (400 MHz, CDCls) ou hidroxietil)piperazin- 8,29, 8,23 (two singles, o.
Oo 1- 1H), 7,38-7,22 (Mm, 5H), 190 Qu il)etil)amino)metileno | 4,46-4,35 (m, 1H), 3,78-3,35 A ) -4- (morfolina-4- (my, 10H), 3,20-2,55 (m, o carbonil)-5- 16H); MS: 485,3 [M+1] fenilciclohexano-1,3- diona *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,08-10,77 (my, 1H), 8,16 6- (2-bromofenil)-3- (dd, 3 = 15,0, 6,9 Hz, 1H), (((2- (4- (2- 7,60-7,51 (m, 2H), 7,37 (t, o o hidroxietil)piperazin- J= 7,5 Hz, 1H), 7,18-7,09 1914 x EA 1- (m, 1H), 4,41-4,13 (m, 2H), OX” il)etil)amino)metileno |4,04-3,76 (m, 3H), 3,64-3,52 t 1-2,4- (my, 2H), 3,45 (dy, J = 5,0 dioxociclohexano-1- Hz, 2H), 2,78-2,54 (m, 2H), carboxilato de etila 2,46-2,29 (m, 9H), 1,31-1,03 (my, 2H), 0,90 (m, 3H); MS: 524,1 [M+1] *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 6-cloro-3-(((2-(4-(2- 8,55 (d, J = 32,6 Hz, 1H), o Io hidroxietil)piperazin- |7,97 (df, J = 2,5 Hz, 1H), 192 eder" 1- 7,49 (df, J = 6,5 Hz, 1H), LE" il)etil)amino)metileno |7,16 (df, J = 8,7 Hz, 1H), Í )quinolina-2,4 (1H,3H)- | 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 4H), diona 2,67 (my, 12H); MS: 379,1 [M+1] *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,59 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 3-(((2- (4- (2- 8,14 (my, 1H), 7,65 (t, J = o (ooN | hidroxietil)piperazin- |7,1 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 193 CEA? 1- 8,5 Hz, 1H), 7,23 (t, O não * il)etil)amino)metileno |7,6 Hz, 1H), 3,81-3,76 (m, i )-l-metilquinolina-2,4 |2H), 3,73 (m, 2H), 3,57 (d, (1H, 3H) -diona J = 3,4 Hz, 3H), 3,02 (m, 6H), 2,84-2,61 (m, 6H); MS: 359,2 [M+1] 3- (((2- (4- (2- 'H RMN (400 MHz, CD;OD) & o (nos |nidroxietil)piperazin- |8,56 (dy, J = 32,3 Hz, 1H), 194 CE 1- 7,61 (df, O 7,7 Hz, 1H), não il)etil)amino)metileno |7,23-7,06 (m, 2H), 3,97 (s, o" ) -8-metoxiquinolina- 3H), 3,81-3,66 (m, 4H), 2,4 (1H,3H) -diona 2,99-2,57 (my 12H); MS:
*H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8-fluor-3-(((2-(4-(2- 8,57 (dy, J = 30,8 Hz, 1H), o (ONoen | hidroxietil)piperazin- |7,88-7,78 (m, 1H), 7,41-7,30 195 CET 1- (m, 1H), 7,12 (my, 18), 3,81 não il)etil)amino)metileno | (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,35 E )quinolina-2,4 (1H,3H)- | (s, 1H), 3,24 (s, 18), 3,07 diona (dy, J = 43,1 Hz, 5H), 2,75 (m, 5H); MS: 363,1 [M+1] *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,68-10,99 (m, 1H), 10,52 3-(((2- (4- (2- (dy, J = 29,2 Hz, 1H), 8,43 o Aos | hidroxietil)piperazin- | (t, J = 14,5 Hz, 189), 7,33 196 | aà AA 1- (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,23- TAL" il)etil)amino)metileno |7,01 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4 )-6-metoxiquinolina- 3,77 (dy, J = 19,5 Hz, 3H), 2,4 (1H,3H) -diona 3,65 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,35 (s, 4H), 2,55 (m, 8H); MS: 375,2 [M+1] 3- (((2- (47 (2- HE RMN (400 MHz, CD:;OD) oh | hidroxietil)piperazin- |8,54 (m, 18), 8,35 (dy, J = o O 1- 7,1 Hz, 1H), 7,89 (dy, J = 197 CE il)etil)amino)metileno |7,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J = Er” 1-8- 7,9 Hz, 1H), 3,73 (m, 4H), (trifluormetil)quinoli |2,93-2,58 (m, 12H) na-2,4 (1H,3H)-diona *H RMN (400 MHz, CDCls) 11,28 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 2-(((3- 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H), o 7,24 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, An (dimetilamino)propil)a |3%) 3,52 (t, 3 = 6/6 Hz) 202 4 mino)metileno)-5- SA. fenilciciohexano-1,3-/— | 28), 2/43-3,30 (mr 159, diona ' 2,81-2,61 (m, 4H), 2,43 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,84 (p, J = 6,8 Hz, 2H) *H RMN (400 MHz, CDCls) 11,58 (s, 1H), 8,31 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 7,59 (t, O 2-((((6-metilpiridin- |7,7 Hz, 1H), 7,34 (t, J = o e 2- 7,4 Hz, 2H), 7,27-7,18 (m, 203 Oto il)metil)amino)metilen |3H), 7,11 (df, J = 7,7 Hz, O 5 o) -5-fenilciclohexano- |1H), 7,04 (dy, J = 7,6 Hz, 1,3-diona 1H), 4,68 (dy, J = 6,1 Hz, 2H), 3,43-3,32 (my 1H), 2,81-2,63 (m, 4H), 2,57 (s, 3H)
TE RMN (400 MHz, CDCls) 11,59 (s, 1H), 8,58 (d, J = o 2-((((S-cloropiridin- |2,2 Hz, 18), 8,30 (dy, J = NA 2- 14,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 204 DD il)metil)amino)metilen |8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,35 (t, O e o o) -S-fenilciclohexano- |=7,4 Hz, 2H), 7,27-7,19 (m, 1,3-diona 4H), 4,71 (dy, J = 6,2 Hz, 2H), 3,41-3,33 (my 18), 2,83-2,64 (m, 4H) TE RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,22 (s, 2H), 8,27 (df, J = 14,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = e. 7,8 Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, ] , 18), 7,33-7,28 (my, 4H), AS vo 2- ((((1H-indol-2- 7,24-7,17 (my, 1H), 7,13-7,05 il)metil)amino)metilen 20º o o) -5-fenilciclohexano- | CM, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 3 diona 6,39 (dy, J = 1,1 Hz, 1H), | 4,81 (dy J = 4,7 Hz, 2H), 3,31 (td, J = 7,6, 3,8 Hz, 1H), 2,72 (ddd, 3 = 31,1, 16,6, 11,7 Hz, 28), 2,552 2,50 (m, 2H) *'H RMN (400 MHz, CDCl:;) 5 2- (1022 11,32 (s, 18), 8,19 (dy, J = À s (metiltio)etil)amino)m | 2ºrº Hz, 1H), 7,34 (t, J = 206 NOS etileno) -5- 7,4 Hz, 2H), 7,24 (dy J = o fenilciclohexano-1,3- | 9/1 Hz, 3H), 3,63 (q, J = E , 6,4 Hz, 2H), 3,41-3,31 (m, 1H), 2,81-2,62 (m, 6H), 2,15 (s, 3H) E RMN (400 MHz, CDCL;) , . 2-(((2- 11,35 (s, 18), 8,21 (df, J = AA (metilsulfinil)etil)am | 3948 2 5) o (E SE 207 N ino)metileno)-5- , , O , o fenilciclohexano-1,3- 6,4 Hz, 3H), 4,06-3,89 (mn, E , 2H), 3,36 (dd, J=11,8, 8,7 Hz, 1H), 3,08-2,94 (m, 2H), 2,81-2,61 (m, 7H) *'E RMN (400 MHz, CDCl:;) 5 2 (((2- 11,37 (s, 18), 8,18 (d, J = Lt Do (metilsulfonil)etil)am a ão A 7 G& E >» o ontIciclonexano-1 3º | 7,2 Hz, 3H), 3,98 (dd, J = E , 12,8, 6,4 Hz, 2H), 3,36 (dd, J=14,2, 8,1 Hz, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,83-2,63 (m, 4H) 'H RMN (400 MHz, cdels) 5 o | 2-(((2- 11,31, 11,13 (28, 1H), 8,24, Ad ço (dimetilamino)etil)ami |8,17 (2d, J = 14,7 Hz, 18), 209 N no)metileno)-4-fluor- 7,37-7,27 (my, 5H), 5,08, o S-fenilciclohexano- 1,96 (2dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1,3-diona 1H), 3,65-3,48 (my 3H), 3,18-3,07 (m, 1H), 2,81-2,69
(my, 1H), 2,55 (t, Jd = 6,1 Hz, 2H), 2,28 (dy, J = 2,1 Hz, 6H) '*HE RMN (400 MHz, CD;OD) o . 8,22 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, Aro ((2,6-dioxo-4- 4H), 7,26-7,19 (m, 1H), 4,29 210 E fenilciclohexilideno)m | (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,41- Ê o etil)glicilglicina 3,33 (m, 1H), 2,80 (ddd, J = > 23,7, 16,8, 11,6 Hz, 2H), 2,71-2,63 (m, 2H) E RMN (300 MHz, CDCl;) 5 11,24 (s, 1H), 8,19 (d, J = n 14,4 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, o (TO o 27 ( ((27 (47 Lino | 2H), 7,26 (s, 1H), 7,23 (d, isobutirilpiperazin-1 211 S il)etil)amino)metileno |9 ” 80 Hz, 2H), 3,67 (s, )-5-fenilciclohexano- 2H), 3,60-3,47 (m, 4H), 3,35 1,3-diona (s, 1H), 2,83-2,70 (m, 4H), 1 2,64 (dd, J = 11,8, 5,7 Hz, 2H), 2,49 (s, 4H), 1,12 (d, J=6,7 Hz, 6H) E RMN (300 MHz, CDCl;) 5 11,26 (s, 1H), 8,19 (d, J = DADA 14,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J= eÃho te S-fenil-2-(((2-(4- 7,3 Hz, 2H), 7,23 (dy, J = 212 na pivaloilpiperazin-l- 8,4 Hz, 3H), 3,69 (s, 4H), il)etil)amino)metileno |3,52 (d, J = 5,9 Hz, 2H), )ciclohexano-1,3-diona |3,35 (s, 1H), 2,75 (q, J = 8,6 Hz, 4H), 2,63 (dd, J = 13,9, 7,8 Hz, 2H), 2,49 (s, 4H), 1,27 (s, 9H) E RMN (300 MHz, CDCl;) 5 11,39 (s, 1H), 8,19 (dy, J = 14,7 Hz, 1H), 7,33 (df, J = DA 2-(((2- (4-(3- 7,3 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), eÃo he metilbutanoil)piperazi |7,23 (dy, J = 7,8 Hz, 2H), 213 A n-1- 3,67 (s, 2H), 3,53 (s, 4H), il)etil)amino)metileno |3,36 (s, 1H), 2,77-2,69 (m, )-5-fenilciclohexano- 2H), 2,69-2,58 (m, 2H), 2,49 1,3-diona (s, 4H), 2,20 (dy J = 6,7 Hz, 2H), 2,15-2,03 (my, 1H), 1,77-1,51 (m, 28), 0,96 (d, J=6,3 Hz, 6H) E RMN (300 MHz, CDCls) 5 " 11,30 (m, 1H), 8,17 (d, J = NONO o 4- (2- (((2, 6-dioxo-4- 14,9 Hz, 1H), 7,26-7,24 (m, elo GR fenilciclohexilideno)m | 1H), 7,13 (s, 4H), 3,51 (d, 214 / etil)amino)etil)-N,N- J 6,0 Hz, 2H), 3,30 (s, dimetilpiperazina-l- 5H), 2,81 (s, 6H), 2,72 (d, (5 carboxamida J = 6,8 Hz, 3H), 2,66-2,57 É (m, 2H), 2,49 (s, 4H), 2,33 (s, 2H)
TE RMN (300 MHz, CDCLs) 11,25 (s, 1H), 8,19 (df, J = " 14,3 Hz, 18), 7,40-7,29 (m, NINO 2H), 7,23 (dy, J = 8,2 Hz, odo Nº Da a a 3H), 3,66 (s, 28H), 3,51 (s, ass ROSE A APerAZ nro, |4m, 3,36 (a, 1, 2175 6.
)ciclohexano-1 3-diona |9 7 //3 Hz, 2H), 2,64 (dd, J ' = 12,2, 6,2 Hz, 2H), 2,49 (s, 4H), 2,34 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,25 (s, 28), 1,14 (t, J = 7,4 Ez, 3H) TE RMN (300 MHz, CDCls) 11,25 (s, 1H), 8,21 (dy, J = 14,7 Hz, 18), 8,10 (dy, J = S 7,6 Hz, 2H), 7,48 (df, J = o. (TO o 27 (((27 (d- ; 7,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 4H), benzoilpiperazin-1- | - 216 5 il)etil)amino)metileno | 72/32 (& 111 Bz, 18), )-5-fenilciclonexano- | 2/2? (df, J = 7,7 Hz, 20), 1,3-diona 3,85 (s, 2H), 3,54 (dy, J = ' 5,8 Hz, 4H), 3,36 (s, 1H), 2,84-2,69 (m, 4H), 2,64 (d, J=13,3 Hz, 4H), 2,48 (s, 2H) E RMN (300 MHz, CDCls) 11,26 (s, 19H), 8,29 (dy, J = n 8,4 Hz, 2H), 8,19 (dy, J = NON 27 (((27 (4- (4 14,3 Hz, 1H), 7,57 (df, J = od o (Us pitrobenasçil) piperazin 8,5 Hz, 2H), 7,33 (dy J = 217 il)etil)amino)metileno es, E, "3% &, e NO, ) -5-fenilciclohexano- 5,8 Hz, 4H), 3,42 (s, 2H), 1,3-diona 3,38-3,28 (m, 1H), 2,83-2,69 (m, 4H), 2,65 (dy, J = 6,0 Ez, 4H), 2,47 (s, 2H) 7H RMN (300 MHz, CDCls) & 11,22 (s, 1H), 8,18 (dy, J = NÃ NE 2-(((2- (4- 14,3 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, a W (metilsulfonil)piperaz | 2H), 7,23 (dy, J = 7,9 Hz, 218 é in-1- 3H), 3,60-3,46 (m, 2H), 3,36 il)etil)amino)metileno | (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,28 k )-5-fenilciclohexano- (s, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,75 O 1,3-diona (dy, 7,5 Hz, 2H), 2,71- 2,63 (m, 4H), 2,67-2,59 (m, 4H) TE RMN (300 MHz, CDCls) " 2-(((2-(4-(4- 11,25 (s, 18), 8,18 (dy, J = CS clorobenzoil)piperazin |14,3 Hz, 1H), 7,37 (d, 219 E q -1- 6,6 Hz, 5H), 7,24 (df, J = il)etil)amino)metileno |12,4 Hz, 4H), 3,81 (s, 2H), O )-5-fenilciclohexano- |3,51 (s, 4H), 3,40-3,29 (m, 1,3-diona 1H), 2,83-2,67 (m, 4H), 2,65 (s, 2H), 2,61-2,35 (m, 4EÉ)
EH RMN (300 MHz, CDCl;s) 5 11,26 (s, 1H), 8,18 (d, J = 4 2-(((2- (4- (4-7 14,1 Hz, 1H), 7,55 (df, J = o GQ bromobenzoil)piperazin | 7,7 Hz, 2H), 7,38-7,27 (Mm, 220 5 -1- 4H), 7,23 (dy J = 7,4 Hz, il)etil)amino)metileno 3H), 3,81 (s, 2H), 3,52 (d, )-5-fenilciclohexano- |J = 5,7 Hz, 4H), 3,36 (s, 1,3-diona 1H), 2,81-2,68 (m, 4H), 2,65 (dy, J = 6,4 Hz, 28), 2,51 (dy, J = 29,1 Hz, 4H) 'H RMN (300 MHz, CDCl;s) 5 11,19 (s, 1H), 8,16 (dy, J = nu - AA S-fenil-2-(((2-(4-(2- dão oa ud ÃO Me o. o STO fenilacetil)piperazin- SH), 3,73 (s, 29), 3,69 ts, 22? o SS ; ” 2H), 3,48 (dy, J = 5,4 Hz, il)etil)amino)metileno | 125)” 235 (s, 1H), 2,81-2,63 )eiclohexano-1,3-diona | nm gg), 2,37 (4, U = 5,6 Hz, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,30 (s, 2H) *H RMN (300 MHz, CDCl3;) 5 11,26 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), " 8,18 (dy, J = 14,4 Hz, 1H), Fo Pa | 27 (02 (47 7,75 (dy, J = 7,9 Hz, 18), o. o O nicotinoilpiperazin-l1- |7,35 (dd, J = 15,1, 7,6 Hz, 222 o il)etil)amino)metileno |4H), 7,25-7,19 (m, 2H), 3,86 )-5-fenilciclohexano- (s, 2H), 3,52 (df, J = 5,4 (S 1,3-diona Hz, 4H), 3,38 (s, 1H), 2,85- 2 2,70 (m, 4H), 2,65 (dy, J = 6,0 Hz, 4H), 2,51 (t, J = 29,8 Hz, 2H) 7H RMN (300 MHz, DMSO) 10,93 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), " 4- (2- (((2, 6-dioxo-4- 8,14 (dy, J = 14,5 Hz, 1H), (OX à (p- 7,30-7,22 (m, 2H), 7,17 (d, o: o “TO tolil)ciclohexilideno) |J=7,8 Hz, 2H), 7,11 (t, O 223 5 F | metil)amino)etil)-N- = 7,2 Hz, 4H), 3,85 (s, 2H), (4- 3,59 (s, 4H), 3,31 (s, 3H), fluorfenil)piperazina- |3,27-3,17 (m, 1H), 2,79 (m, 1-carboticamida 4H), 2,65 (dy J = 6,4 Hz, 2H), 2,22 (dy, JD = 13,5 Hz, 4H) 7H RMN (300 MHz, CDCls) 11,43-10,70 (my, 2H), 8,18 É o 4- (2- (((2, 6-dioxo-4- (d, J = 14,1 Hz, 18), 7,26 alho LAO" [EN o (s, 1H), 7,21 (df, J = 8,4 224 H tolil)ciclohexilideno) Hz, 1H), 7,17-7,05 (m, 3H), metil)amino)etil)-N- 6,26 (s, 1H), 3,54 (s, 2H), (p-tolil)piperazina-l1- |/3,40-3,26 (m, 1H), 2,70 (dd, carboxamida J=18,3, 9,0 Hz, 3H), 2,55 (s, 2H), 2,31 (df, Jd = 11,6 Hz, 3H)
TH RMN (300 MHz, CDCls) 11,31-11,12 (my 18), 8,18 S e 5a (dy = 14,2 Hz, 18), 7,13 o. o “ x ne ” (s, 2H), 3,50 (df, J = 5,7 225 9 ue amino) me FSM | Hz, 22 ne (m, 2H), o 157 (s, 1H), 7 (q, JT = 9, toLil) eiclonexano-1,3- Ba! 4H)! 2/62 (dl q 251 Hz, 2H), 2,55-2,42 (m, 4H), 2,30 (dy J = 13,6 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H) Rn o 2 (((2- (A (morfolina- 11,28 tm Am), dl a7 (a, o 2 od o Do, ircarbonil)piperazin- 14,3 Hz, 1H), 7,18-6,89 (m, 226 Cd Hstil amino netileno a FAS AA 2 3a D a (s, 4H), 3,28-3,20 (m, 4H), | toil) ciclohexano-1,3- 2 17-2,58 tm, 6H), 2,49 (8) 4H), 2,32 (s, 3H) E RMN (300 MHz, CDCls) AA 11,05 (s, 1H), 8,09 (dy, J= ( 14,2 Hz, 18), 7,62 (dy, J = o o fsseemaene [8 E A rã Ss 227 il)etil)amino)metileno | 28): 7/11 (dy J = 6,1 Az, )ciclohexano-1,3-diona | 28): 3/45 (df, J = 4,5 Hz, ç ' MD 2H), 3,27 (s, 18H), 3,05 (s, 4H), 2,73-2,53 (my, 8H), 2,37 (dy, = 31,3 Hz, 6H) HE RMN (300 MHz, CDCl3;) 5 11,23 (s, 18), 8,17 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 7,20-7,07 (m, si 4-(2- (((2,6-dioxo-4- 4H), 4,47 (s, 1H), 3,49 (dd, otdo ndo | (p- J=13,7, 8,2 Hz, 2H), 3,46- 228 Y tolil)ciclohexilideno) |3,34 (m, 4H), 3,36-3,22 (m, metil)amino)etil)-N- 1H), 3,18 (dd, J=13,0, 6,6 propilpiperazina-l- Hz, 2H), 2,79-2,60 (m, 6H), carboxamida 2,46 (t, J = 16,1 Hz, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,61-1,38 (m, 2H), 0,89 (dd, J = 16,1, 8,7 Hz, 3H) E 2 (((2- (4 (27 TE RMN (300 MHz, CDCls) oh O hidroxietil)piperazin- |11,20 (s, 1H), 8,17 (d, mo ao 14,3 Hz, 18), 7,14 (df, J = 229 il)etil)amino)metileno |8,6 Hz, 4H), 3,71-3,63 (mM, )-5-(p- 2H), 3,55-3,29 (my 5H), tolil)ciclohexano-1,3- |2,73-2,59 (m, 14H), 2,32 (s, diona 3H) E 2-(((2-(4- (3- E RMN (300 MHz, CDCls) 8 os hum |hidroxipropil)piperazi | 11,20 (s, 28), 8,16 (dy J = n-1- 14,4 Hz, 1H), 7,18-7,06 (m, 230 il)etil)amino)metileno | 4H), 3,84-3,72 (m, 2H), 3,49 )-5-(p- (dd, J=11,6, 5,8 Hz, 2H), tolil)ciclohexano-1,3- |3,31 (dy, J = 5,9 Hz, 1H),
diona 2,87-2,50 (m, 148), 2,33 (Ss, 3H), 1,85-1,72 (m, 2H) *H RMN (300 MHz, CDCl;) 5 11,28 (my, 18), 8,17 (d, J = AA s 4- (2- (((2, 6-dioxo-4- 142 " ' / 7 "32 G = tl.
LAÇO tp” 7,8 Hz, 3H), 7,13 (d, J = " o 1 , , TT , 231 tolil)ciclohexilideno) 3,2 Hz, 6H) 3,87 (s, 4H) metil) amino) etil)-N- 3,50 (s, 2H), 3,36-3,26 (Mm, S io: nai. , , 3) , m, [O font piperazina 2 1H), 2,81-2,65 (m, 4H), 2,64 PAUASA (s, 2H), 2,57 (s, 4H), 2,33 (s, 3H) TR RMN (300 MHz, CDCls) 11,21 (s, 18), 8,18 (d, J = u 14,4 Hz, 18), 7,14 (df, Jd = No o 2-(((2- (4-2 10,6 Hz, 4H), 6,55 (dd, J = alo ML |Lniloimoiperaeina — |2624, 20.2 HZ, dm, 6.20 (a, 232 il)etil)amino)metileno | * 10,º Hz, 18), 3173 ts, toi ciclonexano-1,3- | 289): 2:57 (dr J = 22,5 Hz dona ê ' 2H), 3,57-3,43 (m, 18), 3,30 (dy J = 6,0 Hz, 2H), 2,83- 2,65 (my 4H), 2,63 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,55-2,42 (Mm, 4H), 2,33 (s, 3H) E RMN (300 MHz, CDCls) DA 11,28 (my, 18), 8,18 (d, J = ú 2-((122-14 14,0 Hz, 1H), 7,15 (df, J = SA, metacriloilpiperazin- | 197 p2/ 4H), 5,19 (Ss, 18) ado LH. 1º 1 , 5) , , 233 il)etil)amino)metileno |>'23 & ELSE du) Li ciclonexano-1 3- | 3,31 (s, 18), 2,80-2,69 (9, OTATOS " ! 4H), 2,62 (dy, J = 5,6 Hz, diona 2H), 2,49 (s, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,94 (s, 3H) TH RMN (300 MHz, CDCls) ' 11,20 (s, 198), 8,17 (dy, J = NON 14,0 Hz, 1H), 7,32 (dy, J = ento Oh S-fenil-2-(((2- 7,3 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 236 | 7 (piperazin-1- 6,7 Hz, 3H), 3,48 (dy, J = il)etil)amino)metileno 70 Hz) 2H), 3/41 (s, 4H) Ieiclohexano-1,3-diona | 37, Om 3 08 (&) om), 2,74 (dy, O 7,1 Hz, 2H), 2,64 (s, 4H), 2,52 (s, 18) K HE RMN (300 MHz, CDCl3;) 3 (OO 2-(((2- (piperazin-1- 11,31-11,16 (my 2H), 8,14 os o il)etil)amino)metileno (s, 1H), 7,13 (s, 48), 3,51 237 757 (p= (s, 3H), 3,38-3,27 (m, 2H), tolil)ciclohexano-1,3- |3,12 (8, 46), 2,71 (s, 4H), diona 2,43 (s, 6H), 2,33 (s, 3H)
TH RMN (300 MHz, CDCls) ANA 2-(((2- (4- 11,20 (s, 1H), 8,16 (dy, J = fo etilpiperazin-l1- 14,3 Hz, 18), 7,13 (s, 48), 238 7 il)etil)amino)metileno 3,45 (t, J = 23,7 Hz, 2H), )-5-(p- 3,31 (dy J = 5,3 Hz, 1H), tolil)ciclohexano-1,3- |2,83-2,53 (m, 16H), 2,32 (s, diona 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H) nv TH RMN (300 MHz, CDCls) NINO 4-(2- (((2, 6-dioxo-4- 11,22 (s, 18), 8,17 (dy, J = otho Nor (p- 14,3 Hz, 18), 7,13 (s, 48), 239 õ tolil)ciclohexilideno) |3,69 (s, 3H), 3,50 (dy, J = metil)amino)etil)piper |4,2 Hz, 6H), 3,29 (dy, J = azina-l-carboxilato de|5,0 Hz, 1H), 2,77-2,53 (m, metila 6H), 2,45 (s, 4H), 2,32 (s, 3H) TE RMN (300 MHz, CDCls) E 4-(2- (((2, 6-dioxo-4- 11,26 (my, 18), 8,17 (dy, J = oeÃdo Qd, (p- 14,2 Hz, 18), 7,13 (s, 48), 240 7" tolil)ciclohexilideno) |3,51 (dy, J = 6,0 Hz, 2H), metil)amino)etil)-N,N- |3,30 (s, 5H), 2,81 (s, 4H), dimetilpiperazina-l- 2,72 (df, J = 6,8 Hz, 6H), carboxamida 2,66-2,56 (m, 4H), 2,49 (s, 4H), 2,33 (s, 3H) E RMN (300 MHz, CDCls) 8,04 (d, J = 16,8 Hz, 1H), o 2- 7,16 (dy, J = 8,4 Hz, 2H), A ((dimetilamino)metilen |6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 241 RN o! 0) -5- (4- 3,79 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), O metoxifenil)ciclohexan |3,30 (td, J = 11,3, 5,7 Hz, o o-1,3-diona 1H), 3,19 (df, J = 11,1 Hz, 3H), 2,69 (qd, J = 16,7, 8,1 Ez, 4H) HE RMN (300 MHz, CDCl3;) 5 9 2- 8,07 (s, 1H), 7,12 (df, J = PAN ((dimetilamino)metilen |8,4 Hz, 2H), 6,72 (dy, J = 242 o! 0) -5- (4- 8,6 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), <« (dimetilamino)fenil)ci |3,27 (s, 1H), 3,21 (s, 38), v clohexano-1,3-diona 2,93 (s, 6H), 2,78-2,59 (m, 4H) E RMN (300 MHz, CDCls) 3 8 11,27 (my, 18), 8,17 (d, O o (TS d 47 (2- (((47 (47 14,4 Hz, 1H), 7,13 (s, 48), LONN, metoxifenil)-2,6- 7 v dioxociclohexilideno)m | 3/32 (à, J = 5,1 Hz, 2H), 245 etil)amino)eti1l)-n,N- | 3/20 (Sr 58), 3/10 (4) dimetilpiperazina-1- — | 7/2 Hz, 4H), 2,81 (s, 6H), arboxamida 2,65 (dd, J = 32,5, 10,9 Hz, o 6H), 2,49 (s, 4H), 2,33 (s, 3H)
: TE RMN (300 MHz, CDCls) 3 W 11,26 (m, 18), 8,17 (dy, J =
LOOSE v 1 azin-l- 3,72 (s, 28), 3,67 (t, 8H), 246 9 ren IEaRSÇçãoo 3,52 (s, 1H), 3,35 (s, 4H), metileno)ciclohexano- | 23/27 (dr J' = 11,8 Hz, 4H), DA rradona 2,79-2,67 (m, 2H), 2,63 (d, & ' J = 6,2 Hz, 28), 2,50 (s, 4H), 2,33 (s, 3H) E RMN (300 MHz, CDCls) o 2- 8,18 (s, 1H), 7,35 (d, J = A ((dimetilamino)metilen |8,3 Hz, 2H), 7,21 (df, J = 247 ' 0) -5- (piridin-4- 8,3 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), SE il)ciclohexano-1,3- 3,39-3,28 (m, 1H), 3,11 (s, diona 3H), 2,63 (ad, J = 16,5, 8,0 Hz, 4H) TE RMN (300 MHz, CDCls) AA | Alan (((ATIA 143 mo o 75 fe 7º odo Ad clorofenil)-2,6- , , AE JO Y dioxociclohexilideno)m |/'/2 Hz, 2H), 7,16 (dy J = 24º ' etil)amino)etil)-N,N- | 231 Hz, 28), 3,52 (dy, J = dimetilpiperazina-1- 6,1 Hz, 2H), 3,30 (s, SH), CA ooxanida 2,81 (s, 6H), 2,78-2,64 (m, & 4H), 2,64-2,58 (m, 2H), 2,49 (s, 4H) E RMN (300 MHz, CDCls) 3 H 11,22 (s, 1H), 8,17 (df, J = (NM fo | s-(a-clorofenil)-2- 14,5 Hz, 18), 7,29 (t, J = o. o (nn 7,7 Hz, 2H), 7,15 (dy J = x (((2- (4- (morfolina-4- 249 o carbonil)piperazin-1- | 9/29 Hz, 29), 3,66 (d, J = il)etil)amino)metileno | 4'? Hz, 4H), 3,51 (d, J = )eiclohexano-1,3-diona | 6/9 HzZr 2H), 3,34 (s, 5H), , 3,25 (dy J = 4,3 Hz, 4H), ES 2,79-2,55 (m, 6H), 2,49 (s, 4H) E RMN (400 MHz, CDCls) 3 8,09 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), Í 5-(2,3-di- 6,99 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), oh hidrobenzofuran-5-il)- |6,75 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 251 & 2- 4,58 (t, J = 8,7 Hz, 2H), ((dimetilamino)metilen |3,44 (d, = 5,0 Hz, 3H), o o) ciclohexano-1,3- 3,31 (ddd, J = 16,2, 11,6, ú diona 4,4 Hz, 18), 3,26-3,16 (m, SH), 2,70 (qd, J=16,6, 8,1 Hz, 4H) E RMN (400 MHz, CDCls) 8 ” DI da go si tm o 102 (dy, J = 7,9, 6,1 Hz, 259 Px SEimstiamino) metilen 2H), 7,37-7,30 (dy, 2H), º dioxociclohexil)benzoa |?/9673,84 (s, 3H), 3/44 (t, meooc SST J=8,5 Hz, 48), 3,24 (s, 5,6 Hz, 3H), 2,74 (m, O 16,9, 5,3 Hz, 4H)
o 3-(4- E Mm oo iz Dm, - 111 (s, 1 s, , 25º O" ([(dimetilamino)metilen 7154 (dy = TA la, 18) º dioxociclohexil)benzea | 7/99-7,40 (m, 2H), 3,94 (Ss, í 3H), 3,51-3,35 (m, 48), 3,25 CooMe to de metila (s, 3H), 2,84-2,63 (m, 4H) 2- *'H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 9 e ida ; 8,10 (s, 1H), 7,61 (dy, J = 254 E Ligimerizamino)metizen 8/0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = o 7,9 Hz, 2H), 3,45 (s, 48), (trifluormetil)fenil)c | | neo iclohexano-1,3-diona FA (5, 38), 2,84-2,62 (mn, o 2- *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 - 8,10 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 255 LS! Legneço mino metizen 2H), 7,48 (dy J = 7,8 Hz, ; ; 1H), 7,46 (s, 18H), 3,51-3,35 (trifluormetil)fenil)e | mm "q5), 3,24 (s/ 3H), 2/75 cr, iclohexano-1,3-diona (ad, 3 216,5, 8/1 He, 4) TR RMN (400 MHz, CDCls) 5 o N-(4- (42 8,07 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), A ((dimetilamino)metilen |7,47 (dy, J = 6,8 Hz, 2H), 256 oe 0) -3,5- 1,18 (dy, J = 6,1 Hz, 2H), Ah dioxociclohexil)fenil) |3,40 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), * acetamida 3,21 (s, 3H), 2,69 (q, J = 15,7 Hz, 46), 2,16 (s, 36) E RMN (400 MHz, CDCls) 3 o 2- 8,56 (s, 1H), 8,53 (dy, J = Ê A” ((dimetilamino)metilen 159 Ta, À ” ss o . 25T]1A o | DT piriaindo 3 7,31-7,29 (m, 1H), 3,46 (s, ” in ããe onexano-s, 3- 3H), 3,41 (dd, Jd = 11,2, 4,8 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,81- 2,71 (m, 48) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 11,26 (s, 1H), 8,21 (dy, J = 14,4 Hz, 18), 8,03 (dy, J = AA 4-(4-(((2- 8,2 Hz, 2H), 7,33 (dy, J = osdeo Lo morfolinoetil)amino)me |8,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 258 tileno)-3,5- 3,80-3,72 (m, 4H), 3,55 (dd, O dioxociclohexil)benzoa |J =11,9, 6,0 Hz, 2H), 3,46 oca, to de metila (dd, J = 10,8, 5,8 Hz, 1H), 2,84-2,66 (m, 4H), 2,63 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,53 (dy O = 4,1 Ez, 4H) *'H RMN (400 MHz, CDCl:;) 8 o 2- 10,85-10,35 (m, 18), 8,14 AN ((dimetilamino)metilen | (S' 2H), 8,06 (s, 1H), 7,74 259 Í 5) -S- (ilicindago1-5- (dy J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 º (s, 18), 7,11 (dy 3 = 8,0 m 11) ciclohexano-1,3- Hz, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,46 * diona , 3, , 1 3, (s, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,93- 2,73 (m, 3E)
TH RMN (400 MHz, CDCl;s) 5 11,23 (s, 1H), 9,09-8,95 (m, ÉS ácido 4-(4-(((2- | 1H), 8,26 (dy, J = 14,4 Hz, OS morfolinoetil)amino)me |1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 260 tileno)-3,5- 2H), 7,33 (df, J = 8,0 Hz, O dioxociclohexil)benzói 2H), 3,79 (s, 3H), 3,79 (s, Lou co 3H), 3,61 (dy, J = 5,9 Hz, 2H), 3,42 (s, 1H), 2,84-2,62 (m, 5H), 2,60 (s, 3H) 'H RMN (400 MHz, CDCl;) 5 8,02 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), 1º 3,19 (s, 3H), 2,55 (dd, J = o dan: ; 16,7, 3,8 Hz, 2H), 2,25 (dd, 262 a (L(Simetizamino)metilen = 16,6, 12,1 Ha 28), o Pbi(ciclohexano) ]-3,5- —|1/9471/83 (Mm, 1H), 1,75 (d, diona ' J=10,1 Hz, 4H), 1,67 (dy, = 12,0 Hz, 1H), 1,28-1,13 (m, 4H), 0,98 (dd, J=23,2, 12,7 Hz, 2H) 'H RMN (400 MHz, CDCl;) 8 11,26 (s, 1H), 8,21 (dy, J = E 14,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = ( Nes 3- (4- (((2- 8,2 Hz, 2H), 7,33 (dy J = o. o No morfolinoetil)amino)me |8,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 263 tileno)-3,5- 3,76 (dd, J = 9,4, 4,8 Hz, dioxociclohexil)benzoa |4H), 3,55 (dd, J=11,9, 6,0 to de metila Hz, 2H), 3,49-3,39 (m, 1H), coocH, 2,87-2,68 (m, 4H), 2,63 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,52 (dd, O = 10,3, 5,9 Hz, 4H) 'H RMN (400 MHz, CDCl;) 8 8,08 (s, 1H), 7,19 (dy, J = o 2- 5,1 Hz, 1H), 6,99-6,92 (m, AV ((dimetilamino)metilen |1H), 6,88 (d, J = 3,4 Hz, 264 " o) -5- (tiofen-2- 1H), 3,71-3,59 (m, 1H), 3,43 LE il) ciclohexano-1,3- (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,92 $ diona (dd, J = 16,8, 4,2 Hz, 2H), 2,74 (dd, J = 16,8, 10,9 Hz, 2H) 5- 'H RMN (400 MHz, DMSO) o , ado ((dimetilamino)metizen | 3195? (Sr 29, 8,30 (81 19) 265 i 0) -2-fenildi- IP hidropirimidina-4,6 7,59 (&, Jo 7,1 Hz, 18), (1H, 5H) -diona 7,31 (&, J = 13 Ez, 28), 3,51 (s, 3H), 3,29 (s, 3H) 'HE RMN (400 MHz, CDCl;) ias 8,32 (d, 2,2 Hz, 1H), o a gorenpiriainma 8,10 (s, 1H), 7,56 (dd, J = PN a ; 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,32 (d, O aee | ST | sitemeter [8842 cê dona 3,44-3,37 (my, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,73 (qd, J= 16,6, 7,9 Hz, 4H)
TH RMN (400 MHz, CDCl;s) 5 | 8,09 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), o 3- (4- 7,56-7,48 (my, 1H), 7,39-7,32 aa ((dimetilamino)metilen | (m, 4H), 7,28-7,23 (m, 3H), 267 0) -3,5- 3,73 (dd, J = 12,9, 6,9 Hz, O 4 dioxociclohexil)-N- 2H), 3,44 (dy, J = 5,0 Hz, O fenetilbenzamida 3H), 3,41-3,35 (m, 18), 3,24 OO (s, 3H), 2,97 (t, J = 3/4 Hz, 2H), 2,78-2,68 (m, 4H) E RMN (400 MHz, CDCls) 8,09 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 71,53-7,48 (m, 1H), 7,40-7,34 se 3- (4- (m, 2H), 7,31 (dd, Jd =12,5, eo ((dimetilamino)metilen |5,2 Hz, 2H), 7,25-7,21 (m, 268 | 0) -3,5- 3H), 3,52 (dd, J=12,9, 6,8 OO dioxociclohexil)-N-(3- |Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,38 Aq fenilpropil)benzamida (dd, J = 10,7, 5,5 Hz, 18), 3,23 (s, 4H), 2,74 (dd, J = 13,9, 9,1 Hz, 6H), 1,99 (dd, J=14,5, 7,3 Hz,2H) 'H RMN (400 MHz, CDCl;s) 8,10 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), Ad 3-(4- 7,61-7,57 (m, 1H), 7,41 (dd, a ((dimetilamino)metilen | 7,7 87, 5,0 Hz, 2H), 7,31 269 51-3,3- (d, JT = 7,5 Hz, 1H), 7,23 çL 7,17 (m, 4H), 3,53-3,48 (m, O x dioxociclohexil)-N-(4- Nos fenilbutil)-benzamida — | 28), 2/4673,43 (m, 389, 9 o ' ” 3,41-3,35 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,81-2,64 (m, 8H), 1,73 (dd, J = 8,7, 5,8 Hz, 2H) HE RMN (400 MHz, CDCl;s) 3- (4-7 8,66 (dy, J = 5,1 Hz, 1H), Loo ((dimetilamino)metilen |8,21-8,12 (m, 1H), 8,11 (s, 270 j ÉS 0) -3,5- 1H), 7,41 (dd, J= 12,1, 6,1 NÓ o dioxociclohexil)benzam | Hz, 3H), 3,44 (s, 4H), 3,20 ida (dy, 3 = 15,1 Hz, 3H), 2,80- 2,75 (m, 46) 7H RMN (400 MHz, CDCls) 8,35 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), o 2º 7,33 (df, J = 8,2 Hz, 1H), ANO ((dimetilamino)metilen | //2677/23 (m, 1H), 7,21-7,17 271 j 0) -5- (1H-indol-4- (Mm, 1H), 7,00 (dy J = 73 o il)ciclohexano-1,3- Hz, 1H), 6,63 (ddd, J = 3,1, » diona ' 2,0, 0,9 Hz, 1H), 3,84 (ddd, Nº J=16,6, 10,8, 5,8 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,95-2,85 (m, 4H) É 7H RMN (400 MHz, CDCls) ÃO S-benzil-2- 8,03 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 272 ((dimetilamino)metilen |2H), 7,22 (ddd, O 7,4, o) ciclohexano-1,3- 3,9, 1,3 Hz, 1H), 7,16 (dd, diona J 5,2, 3,1 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,68
(dy, J = 6,8 Hz, 2H), 2,55 (dt, J = 16,3, 2,7 Hz, 28), 2,36 (tdd, J=9,9, 7,1, 3,3 Ez, 1H), 2,30-2,20 (m, 2H) E RMN (400 MHz, CDCls) o 4- 8,05 (s, 1H), 3,42 (s, 3H), LO ((dimetilamino)metilen |3,21 (s, 3H), 3,16-3,06 (m, 273 | o o) -N-isobutil-3,5- 2H), 2,88-2,73 (m, 3H), No dioxociclohexano-1- 2,70-2,55 (m, 2H), 1,79 (dt, L carboxamida J=13,5, 6,8 Hz, 18), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 6H) 7H RMN (400 MHz, CDCls) o 4- 8,05 (s, 1H), 3,42 (s, 3H), Ex ((dimetilamino)metilen |3,26 (dd, J = 13,0, 7,1 Hz, 274 | O o 0) -3, 5-dioxo-N- 2H), 3,21 (s, 3H), 2,85-2,74 NH propilciclohexano-1- (m, 3H), 2,67-2,57 (m, 2H), SÍ carboxamida 1,59-1,47 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 2- 8,03 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 9 ida ; 3,20 (s, 3H), 2,61-2,43 (m, 216 Ex jifimtizaniao nstilos 2), 2/3122,07 (my 38), 1,60 o isobutilciclohexano- (td, J = 13,5, 6,8 Hz, 18), 1 3 diona 1,24 (dd, J = 12,4, 5,7 Hz, ' 3H), 0,90 (dy, J = 6,6 Hz, 6H) 'H RMN (400 MHz, CDCl3;) 8 8,15 (s, 1H), 8,09 (d, J = . 2- 8,1 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, LEY ((dimetilamino)metilen Ta)! 1582 Wa, 7 277 | Ao 0) -5- (naftalen-1- Sd il)ciclohexano-1,3- (dy, J = 7,0 Hz, 1H), 4,21 e) diona ' (tt, J = 11,9, 4,2 Hz, 1H), 3,46 (dy, J = 8,5 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,89 (ddd, J = 28,4, 16,7, 12,3 Hz, 4H) 'H RMN (400 MHz, CDCl3;) 8 o 2- 8,12 (s, 1H), 7,87-7,80 (m, Er ((dimetilamino)metilen |3H), 7,69 (s, 1H), 7,53-7,45 278 Fa o 0) -5- (naftalen-2- (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,5, Cf il)ciclohexano-1,3- 1,8 Hz, 1H), 3,64-3,49 (m, Z diona 1H), 3,45 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,90-2,78 (m, 4H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 3 | 8,10 (d, UT 10,7 Hz, 1H), N 6,67-6,53 (m, 1H), 6,11 (dd, e. a 3d ont A pio J = 6,8, 3,6 Hz, 1H), 6,00 (dy, J = 37,2 Hz, 19), 3,87- ((imtiaameno nation [3559 5, dam a, (o diona ! 24,1 Hz, 3H), 3,39-3,31 (Mm, ÔNIAN 1H), 3,26 (s, 3H), 2,91-2,73 = (m, 28), 2,66 (dddy O = 23,2, 11,9, 6,0 Hz, 2H),
1,80-1,64 (m, 2H), 1,41-1,32 (m, 2H), 0,99-0,87 (m, 3H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 8,10 (s, 1H), 7,15 (t, J = o 2- 7,5 Hz, 1H), 7,08 (dy, J = gr ((dimetilamino)metilen |E'3 4% 25), 1/9 (& do | 0) -5-(5,6,7,8- 13 Hz, 19), 3,59 (9, Je 280 o o . 8,3 Hz, 1H), 3,44 (s, 38), tetrahidronaftalen-1- 7 7 . il) ciclohexano-1,3- 3,226 (s, 3H), 2,82 (t, J = diona 6,2 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,67 (dy J = 8,2 Hz, 4H), 1,86-1,76 (m, 4H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 8,20 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), o 2- 7,53 (s, 1H), 7,39 (dy, J = PN ((dimetilamino)metilen |8,6 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 281 SN o! 0) -5- (1H-indol-5- 1H), 7,12 (dy, 3 = 8,6 Hz, " 2 il) ciclohexano-1,3- 1H), 6,55 (s, 18), 3,47 (dd, C diona J=11,1, 5,6 Hz, 16), 3,44 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,83 (dd, J = 16,4, 11,2 Hz, 4H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 | 8,13 (s, 1H), 7,89 (dd, J = N 5- (benzo[b] tiofen-3- 7,2, 1,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, ado i1)-2- J=7,0, 1,6 Hz, 1H), 7,45- 282 e. ((dimetilamino)metilen |7,33 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), S o) ciclohexano-1,3- 3,85-3,74 (m, 1H), 3,46 (s, Cos diona 3H), 3,27 (s, 3H), 2,99 (dd, J=16,9, 4,1 Hz, 268), 2,79 (dd, J = 16,8, 11,1 Ez, 2H) *H RMN (400 MHz, DMSO) õ 10,85 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), a 2- 7,57 (dy J = 7,8 Hz, 1H), As ((dimetilamino)metilen |7,35 (df, J = 8,1 Hz, 1H), 283 — 0) -5- (1H-indol-3- 7,15-7,03 (m, 2H), 7,03-6,89 co il) ciclohexano-1,3- (m, 1H), 3,61-3,49 (m, 1H), DN diona 3,42 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,68 (qd, J = 16,2, 7,4 Hz, 4H) 'H RMN (400 MHz, CDCls) 8,08 (s, 1H), 6,66-6,51 (m, 1H), 6,10 (t, J = 3,1 Hz, dh 2- 1H), 6,01-5,85 (m, 18), 3,63 ED ((dimetilamino)metilen | (d, 7,5 Hz, 2H), 3,43 284 && o) -5- (1-isobutil-lH- (s, 3H), 3,32 (dddy IJ = pirrol-2- 15,7, 7,8, 4,0 Hz, 1H), 3,25 And il) ciclohexano-1,3- (s, 3H), 2,76 (dd, J=16,9, Õ diona 4,1 Hz, 2H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,01-1,98 (m, 1H), 0,96 (dd, J = 15,8, 5,9 Ez, 2H), 0,90 (dy, J = 6,6 Hz, 6H)
E RMN (400 MHz, CDCLs) 8,92 (dd, J = 10,6, 4,4 Hz, o 2- 1H), 8,21-8,15 (m, 2H), 8,08 & ((dimetilamino)metilen Sa CL E 7 1º 29º DIET IEiDoTiDrdo, 7,69-7,57 (m, 1H), 4,25-4,16 co dn ieronexano 1,3" (m, 1H), 3,48 (s, 38), 3,29 né (s, 3H), 2,94 (dd, J=16,7, 4,1 Hz, 2H), 2,82 (dd, J = 16,6, 11,5 Hz, 26) E RMN (400 MHz, CDCLs) ú 10,35 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), o | Ds 2- 7,76 (df, J = 8,1 Hz, 1H), ((dimetilamino)metilen |7,50 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 286 0) -5- (IH-indazol-3- 7,41-7,35 (m, 18), 7,16 (t, il) ciclohexano-1,3- J=7,5 Hz, 1H), 3,91 (dt, O àN diona = 14,7, 4,8 Hz, 1H), 3,41 N (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,05- 2,95 (m, 4H) TH RMN (400 MHz, CDCls) 9,29 (dy, J = 4,3 Hz, 1H), | 8,58 (t, J = 6,4 Hz, 1H), No 2- 8,16 (s, 1H), 7,91 (dd, J= o. | o ((dimetilamino)metilen 8 46 Hz, 18), 7,84 (df D = 6,1 Ez, 1H), 7,63 (s, 18), 287 0) -5- (isoquinolin-4- 7,6 (6 2 2/6 no, 16) k ineieronexano 1,3" 4,14 (tt, J= 11,4, 4,1 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,30 (s, 2N 3H), 2,92 (dd, J = 16,6, 4,2 Hz, 2H), 2,83 (dt, J= 16,6, 8,5 Hz, 2H) TH RMN (400 MHz, CDCls) 8,03 (dy, J = 6,4 Hz, 1H), d 7,31 (dd, J=13,0, 5,6 Hz, - , 1 1H), 7,29-7,23 (m, 18), 6,96 o.
À o ST fl penzil IB pirrol- (d, dg = 6,3 Hz, 2H), 6,69- 288 ((dimetilamino)metilen 4 bs ad, ESA e Av GQ) crcTOnexanont, 3" Hz, 1H), 5,10 (dy, J = 6,7 — Hz, 1H), 3,41 (s, 38), 3,27- O 3,21 (my, 18), 3,20 (s, 38), 2,64 (dd, J = 17,9, 5,9 Hz, 4H) E RMN (400 MHz, CDCls) 8,07 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, ú 2H), 7,25-7,19 (my, 1H), 7,15 ( > 2- (t, 7,3 Hz, 2H), 7,01 o. o ((dimetilamino)metilen (dy, J = 7,5 Hz, 1H), 6,91- 289 O 0) -5- (2- (2- 6,83 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), metilbenzil)fenil)cicl |3,60 (tt, J = 12,5, 4,0 Hz, ohexano-1,3-diona 1H), 3,41 (dy, J = 14,6 Hz, O O 3H), 3,21 (s, 3H), 2,64 (dt, J=27,4, 13,7 Hz, 2H), 2,52 (dd, J = 16,9, 4,0 Ez, 2H),
o e 2,29 (8, 3) = | *'H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 8,09 (d, J = 11,8 Hz, 1H), | 7,41-7,30 (m, 2H), 7,18 (t, No 2- J = 7,6 Hz, 28), 7,14-7,06 otÃo ((dimetilamino)metilen | Cm 1H), 6,96 (d, 9º 785 290 O 0) -5- (2- (3- Ez, 18), 6,85 (dy J = 71 metilbenzil)fenil)cic1] | EZr 18), 4/01 (s, 28), 3,597 ohexano-1,3-diona 3,50 tm, 28), 3,44 (d, J = O O ' 4,8 Hz, 3H), 3,22 (s, 38), 2,72 (dd, JU = 16,7, 12,1 Hz, 2H), 2,65-2,58 (m, 2H), 2,27 (s, 3H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 8,07 (s, 1H), 7,30 (t, J = | 6,1 Hz, 2H), 7,24-7,18 (m, ás 2- 1H), 7,16 (df, J = 7,2 Hz, o. o ((dimetilamino)metilen | 28), 7/07 (d, 3 = 7,3 Hz, 291 O 9) -5- (2- (4- 28), 6,906 (a, Jo 8/0 AZ metilbenzil)fenil)cic1 | 28), 4/04 (s, 2H), 3,60 (tt, ohexano-1,3-diona J = 12,5, 4,2 Hz, 19), 3,43 | a (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,66 O OQ (dd, J=16,8, 12,5 Hz, 2H), 2,53 (dd, J = 17,0, 4,1 Hz, 2H), 2,31 (s, 389) TE RMN (400 MHz, CDCls) 5 8,11 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), ú 2- 7,54 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), UA > ((dimetilamino)metilen | 7/28 (Ss, 1H), 6,98 (d, J = o 0) So (Gemotil1H- 8,2 Hz, 18), 6,94 (dy J = 293 SS del3. 2,0 Hz, 1H), 3,67 (td, J = LD eiclohexano-1,3- 11,0, 5,4 Hz, 1H), 3,41 (s, NY anLçãoo , 3H), 3,24 (s, 3H), 2,99 (dd, N 8 J=16,9, 4,0 Hz, 2H), 2,77 (dd, J=16,8, 11,1 Hz, 2H), 2,48 (s, 3E) 7H RMN (400 MHz, CDCls) 8,12 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,32 (dt, J = 8,2, 0,9 / 2- Hz, 1H), 7,27-7,23 (my, 18), CT ((dimetilamino)metilen |7,13 (ddd, 3 =8,0, 6,9, 1,1 294 SP o) -5- (1-metil-l1H- Hz, 1H), 6,87 (d, O 0,7 indo1-3- Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70 CS il) ciclohexano-1,3- (ddt, J = 8,5, 4,3, 3,4 Hz, diona 1H), 3,43 (t, J = 2,1 Hz, 3H), 3,25 (dy 0 = 0,6 Hz, 3H), 3,01-2,94 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 16,9, 11,0 Hz, 2H)
TH RMN (400 MHz, CDCl;s) 5 h 2º 8,14 (s, 1H), 7,28-7,21 (m, oh ((dimetilamino)metilen o o (dr TS 22 E 0) -5- (1-metil-1H- | dr 7, (dd, J = 6,6, 1,0 295 indol-4- Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 3,2, dy il) ciclohexano-1,3- 0,7 Hz, 15), 3,87-3,76 (4, v diona 4H), 3,47-3,41 (m, 38), 3,27 À (t, J = 4,2 Hz, 3H), 2,88 (dd, J=15,1, 11,4 Hz, 4H), E RMN (400 MHz, CDCls) 8,14 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 71,63 (df, J = 7,9 Hz, 1H), ú 2- 7,35-7,29 (m, 1H), 7,13 (tt, oh» ((dimetilamino)metilen |J = 6,4, 1,8 Hz, 1H), 7,07 296 o 0) -5- (2-metil-1H- (ddd, J = 9,2, 5,2, 1,6 Hz, indol-3- 1H), 3,63-3,54 (m, 1H), 3,41 BS il) ciclohexano-1,3- (s, 3H), 3,26 (dy, J = 0,5 Ns diona Ez, 3H), 3,19 (dd, J=17,2, 13,4 Hz, 2H), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,40 (dy, J = 6,1 Hz, 3H), E RMN (400 MHz, CDCls) dh 2- 8,12 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), SN 7,52 (dy, JT = 7,7 Hz, 1H), WA o Enio 7,10-7,05 (my, 1H), 7,05-7,01 297 indol-3- (m, 2H), 3,79-3,64 (m, 1H), BS il) ciclohexano-1,3- 3,42 (s, 38), 3,25 (s, 39), es diona ' 3,00 (dd, J = 16,9, 4,2 Hz, 2H), 2,79 (dd, 9 = 16,9, 11,2 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H) E RMN (400 MHz, CDCl;s) 8,11 (s, 2H), 7,23 (dy, J = 4 2- 7,9 Hz, 1H), 7,13-7,06 (m, he > ((dimetilamino)metilen |1H), 7,03 (dy, J = 2,0 Hz, 298 o 0) -5- (4-metil-1H- 1H), 6,91-6,86 (m, 1H), 3,97 indol-3- (tt, = 11,2, 3,7 Hz, 18), y il) ciclohexano-1,3- 3,43 (dy, J = 0,4 Hz, 3H), N diona 3,26 (dy, J = 0,5 Hz, 3H), 3,01-2,95 (m, 2H), 2,79-2,64 (m, 6H) HE RMN (400 MHz, CDCl;s) 8,11 (dy, 5,2 Hz, 2H), | 7,45 (df, J = 0,7 Hz, 1H), No 2- 7,28 (df, J = 6,6 Hz, 1H), o ((dimetilamino)metilen |7,05 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 299 o 0) -5- (S-metil-l1H- 1H), 6,97 (dy J = 1,8 Hz, indol-3- 1H), 3,67 (tt, O 11,1, 4,2 N il) ciclohexano-1,3- Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,30- N diona 3,23 (m, 3H), 3,00 (dd, J = H 17,0, 4,2 Hz, 2H), 2,77 (dd, J=16,9, 11,2 Hz, 2H), 2,48 (dy, J = 5,1 Hz, 3H)
TE RMN (400 MHz, CDCls) 3 11,22 (s, 18), 8,20 (dy, J = 14,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, Jd = o | )2a-((0(2- 71,9, 1,0 Hz, 1H), 7,35 (t, O ANN, | (dimetilamino)etil)ami |=7,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 300 8 no)metileno)-5-(2- 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,98-6,91 EE iodofenil)ciclohexano- | (m, 1H), 3,66 (tt, J= 12,1, | 1,3-diona 4,1 Hz, 1H), 3,51 (q, O = 6,0 Hz, 2H), 2,77 (dd, J = 16,7, 4,0 Hz, 2H), 2,69-2,52 (m, 4H), 2,29 (s, 6H) 7H RMN (400 MHz, CDCls) 11,22 (s, 18), 8,18 (d, Jd = o | | 5-(2,4-difiuorfenil)- [14,4 Hz, 18), 7,16 (da, J = AA, | 2-(((2- 14,8, 8,5 Hz, 1H), 6,88-6,77 301 HK (dimetilamino)etil)ami | (m, 2H), 3,60 (dy, J = 9,8 aê no)metileno)ciclohexan | Hz, 1H), 3,51 (q, J = 61 F F o-1,3-diona Hz, 2H), 2,71 (dd, Jd = 14,9, 9,7 Hz, 4H), 2,55 (t, Jd = 6,1 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H) E RMN (400 MHz, cdels) 11,22 (s, 18), 8,19 (dy, J = 14,4 Hz, 1H), 7,01 (td, Jd = NDA 3 Io morfenia) 9,6, 4,5 Hz, 1H), 6,95-6,87 302 | CN " | (dimetilamino)etil)ami | O 25), 3,648 (Ada, J = o no)metileno)ciclohexan | 2-7 17' 10,7, 5,2 Hz, 15), r Ds aiona 3,51 (q, J = 6,0 Hz, 2H), , 2,77-2,61 (m, 4H), 2,55 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H) TH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,99-10,88 (m, 1H), 8,13 (dy, = 14,7 Hz, 18), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 18), 7,31- o | 2-(((2- 7,23 (my, 18), 7,16 (dy, J = AA (dimetilamino)etil)ami |7,2 Hz, 1H), 7,13 (dy J = 303 ú no)metileno)-5-(2- 8,2 Hz, 1H), 3,54 (dt, J = E fluorfenil)ciclohexano |9,1, 4,6 Hz, 3H), 2,70 (ddd, F -1,3-diona J = 31,8, 16,5, 11,7 Hz, 2H), 2,54-2,49 (m, 18), 2,45 (dd, J = 5,7, 3,7 Hz, 18), 2,40 (t, O 5,9 Hz, 2H), 2,15 (s, 6H) HE RMN (400 MHz, CDCl3;) 3 11,22 (s, 18), 8,19 (dy, J = o | 5-(2,3-difluorfenil)- |14,4 Hz, 18), 7,06 (t, J = PN 2-(((2- 6,2 Hz, 2H), 6,97 (dd, O 304 o (dimetilamino)etil)ami |5,4, 3,2 Hz, 1H), 3,75-3,63 r no)metileno)ciclohexan | (m, 1H), 3,51 (q, J = 6,0 É 0-1,3-diona Hz, 2H), 2,79-2,67 (my, 4H), 2,55 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H)
TE RMN (400 MHz, CDCls) 3 11,21 (s, 18), 8,19 (dy, J = 14,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, Jd = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, o | | 5-(2-bromo-4- J = 8,7, 5,9 Hz, 1H), 7,04 AQON, | fluorfenil)-2-(((2- (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 18), 305 8 (dimetilamino)etil)ami |3,77 (dd, J = 10,0, 5,9 Hz, E no)metileno)ciclohexan | 1H), 3,51 (q, J = 6,0 Hz, F Br o-1,3-diona 2H), 2,77 (df, J = 2,6 Hz, 18), 2,73 (dy J = 3,1 Hz, 1H), 2,68-2,56 (m, 2H), 2,55 (dd, J = 11,4, 5,3 Hz, 28), 2,29 (s, 6H) TE RMN (400 MHz, CDCls) 3 11,24 (s, 19), 8,22 (d, J = 14,4 Hz, 18), 7,38 (dy, J = , 1,9 Hz, 1H), 7,10 (td, J = q | 7 (27bromon6” 8,1, 5,9 Hz, 1H), 7,06-6,98 r AOAN fluorfenil)-2-(((2- a ami, 4,00 UM, de 135 306 H (dimetilamino)etil)ami L O ' PO O o no)metileno)ciclohexan | 37? HZr 1H), 3,56-3,47 (m, A, ds riona 2H), 3,10 (dddy, 3 = 30,3, | 16,6, 13,7 Hz, 2H), 2,60 (ddd, J=14,7, 3,9, 2,0 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H) E RMN (400 MHz, CDCls) 5 13,92 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 12,9 Hz, 1H), o o 8,79 (dy, J = 4,7 Hz, 1H), AN N-((2, 6-dioxo-4- 8,29 (dy, J = 7,8 Hz, 1H), 307 4 () |fenilciclohexilideno)m |7,95 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, o etil)picolinamida 1H), 7,61-7,55 (m, 18), 7,36 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,28 (dy = 7,3 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 3,50-3,40 (m, 18), 3,01-2,77 (m, 48) TE RMN (400 MHz, CDCls) 11,25 (dy, J = 14,2 Hz, 18), 8,23 (d, J = 14,5 Hz, 1H), q | 2-(((2- 7,07 (t, J = 6,9 Hz, 2H), AA, (dimetilamino)etil)ami | 92 5% “m, 2H), 3,69 (5 308 H no)metileno)-5-(2- , E Um 1 ' ( o hidroxifenil)ciclohexa | 218)r 3/53 (q, 9 = 6,0 Hz, ÁAon noi d-diona 2H), 2,95-2,85 (my, 2H), ' 2,81-2,62 (m, 2H), 2,57 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H) TE RMN (400 MHz, CDCls) 11,20 (s, 1H), 8,19 (dy, J = o Ad Fo fgrelorofent1) -2- 14/3 Hz, 18), 7,38 (a) JD = 309 o. (dimetilamino)etil)ami | 2/7 821 28), 7/25 (5, 28), o no)metileno)ciclohexan | //2777/14 (m, 15), 3,05 (Ss, a ol, 3-diona 18), 3,51 (df, O 6,0 Hz, 2H), 2,70 (dddy, 3 = 23,0, 16,8, 9,6 Hz, 4H), 2,55 (t,
J = 5,9 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 11,21 (s, 1H), 8,18 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 7,23 (td, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, q 4 2-(((2- J= 7,6, 1,3 Hz, 18), 6,94 ANO, (dimetilamino)etil)ami | 7 4 75 09 Hz) 18), 310 2 H no)metileno)-5-(2- 6,87 (dy, J = 8,2 Hz, 1H) | o metoxifenil)ciclohexan 3/82 ( ' 38 3/9173 GG ' Ao 0-1,3-diona , Ss, dr, 3, , mm, 1H), 3,49 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 2,77-2,66 (m, 4H), 2,53 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H) *H RMN (400 MHz, CDCls) 11,21 (s, 1H), 8,20 (d, J = o | 2-(((2- 14,5 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = SEO (dimetilamino)etil)ami |4,3, 2,0 Hz, 2H), 7,61-7,48 311 | om H no) metileno)-5-(3- (m, 2H), 3,55-3,44 (m, 3H), o nitrofenil)ciclohexano |2,80-2,76 (m, 2H), 2,74 (d, -1,3-diona J=12,4 Hz, 1H), 2,71-2,65 (my, 1H), 2,55 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H) EH RMN (400 MHz, CD:;OD) 5 8,24 (s, 1H), 7,49 (dy, J = 2 (112714 -02- 8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), hidroxietil)piperazin- | 319 (a = 31 HX/ 1H) o er 1º , 1 dE, , , 315 | 1 OO il)etil)amino)metileno | 6196 (A 18), 6,29 (dd, ET XX )-5-(1H-indol-6- 18), 3,81 (t, J = 5,4 Hz, " il)ciclohexano-1,3- 2H), 3,61 (m, 28), 3,45 (n, diona ' 1H), 3,34 (s, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,93-2,62 (m, 10H); MS: 411,2 [M+1] " 3-(((2- (4- (2- HE RMN (400 MHz, CD:;OD) 5 Na hidroxietil)piperazin- |8,58 (dy, J = 32,5 Hz, 1H), O 1- 8,31 (s, 1H), 7,77 (dy, J = 317 o il)etil)amino)metileno |8,3 Hz, 1H), 7,32 (dy, J = C& )-6- 8,6 Hz, 1H), 3,87-3,67 (m, na (trifluormetil)quinoli | 4H), 3,02 (dy, J = 40,0 Hz, na-2,4 (1H,3H)-diona 6H), 2,74 (m, 6H) 3- (((2- (47 (2- HE RMN (400 MHz, CD:;OD) o OC hidroxietil)piperazin- 8,47 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 318 CE 1- 3,81 (m, 4H), 3,10 (df, J = não il)etil)amino)metileno |45,3 Hz, 6H), 2,89-2,66 (m, noz * )-8-nitroquinolina-2,4 | 6H) (1H, 3H) -diona 2-(((2- (4- (2- HE RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 Ao hidroxietil)piperazin- |11,05-10,84 (my, 1H), 8,15 q NO 1- (dy, J = 14,8 Hz, 1H), 7,81 320 LO il)etil)amino)metileno | (d, Jd 8,2 Hz, 1H), 7,67 e, )-5-(2- (E, JT = 7,2 Hz, 28), 7,44 (trifluormetil)fenil)c | (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,80 iclohexano-1,3-diona (s, 1H), 3,58-3,12 (m, 9H),
3,00-2,50 (m, 10H), 2,34 (d, J=16,5 Hz, 2E) 3-(((2- (4- (2- TE RMN (400 MHz, CDsOD) 5 o o hidroxietil)piperazin- 8,54 (dy, J = 47,0 Hz, 1H), 32216 mag 1- 8,09 (dy, J = 7,8 Hz, 1H), Aba il)etil)amino)metileno 7,63-7,37 (m, 6H), 7,25 (t, Dá )-8-fenilquinolina-2,4 |J = 7,7 Hz, 1H), 3,74 (m, (1H, 3H) -diona 4H), 3,04-2,57 (my, 12H) " ; TH RMN (400 MHz, CD:;OD) 5 So inte [8 SETOR E ; AA ; ; TT , = 7,8 Hz, 322 Ns hidroxietil)piperazin |1H)' 696 (dr = 7,2 He AC il) etil)amino)metileno |22)' 2/22 (E SD Er Jeiclohexano-1,3-diona | 25)” 291 2 48 m, 178) 2-(((2- (4- (2- TE RMN (400 MHz, CDsOD) 5 hidroxietil)piperazin- |8,30 (d, J = 24,8 Hz, 1H), em: EA 1- 7,16-7,05 (m, 10H), 4,04- 323 | SENA" il)etil)amino)metileno |3,93 (m, 1H), 3,70-3,56 (m, Gg 1-4,5- 5H), 3,04-2,99 (mM, 1H), difenilciclohexano- 2,69-2,61 (m, 1H); MS: 448,2 1,3-diona [M+1] *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 2- (((2- (4- (2- - hidroxietil)piperazin- | 2/2/ (d, J = 20,4 Hz, 7,29- o nen | 95 7,21 (my 5H), 3,72 (t, J = 324 SEM ineriDamino)Tetileno 3% no ay! 5a qe ” fenilcicionexano-1 3- |38), 3,09-3,00 (mM, 19, dona ' 2,77-2,56 (my 12H); MS: 400,2 [M+1] TH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,76 (s, 1H), 8,08 (d, J = ” Faroni a (((27 (4 14,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), o hidroxietil)piperazin- | //97 (d, J = 7,7 Az, 28), A o 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 325| q ç 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 18), Pes Juri memo meráteno 3,72 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), ão fenilciciohexano-1,3- — | 212772, 85 Gm, 10M), 2,71 (8, = diona ' 2H), 2,56 (my, 1H), 2,43 (s, 1H), 1,92 (dy, J = 12,3 Hz, 1H), 1,07-0,71 (m, 3E) *H RMN (400 MHz CD;OD) 8 pn N-(2- (4- (2- : , a hidroxietil)piperazin- Sea & oc Ss a Ta)! 326 a 1 )erinra tmaioxo” 17,29 (dd, J = 14,9, 7,7 Hz, o tetrahidroquinolina-s- | 28), 3/68 (E, J = 6,0 Hz, & Carboxamida 2H), 3,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,59 m, 12H)
AA 2-(((2- (4 (27 TE RMN (400 MHz, CDsOD) 3 o hidroxietil)piperazin- |8,35-8,32 (m, 1H), 7,40-7,31 C 1- (m, 5H), 3,84-3,82 (m, 2H), 327 |V il)etil)amino)metileno |3,66-3,53 (m, 3H), 3,28-3,12 )-4-ciano-5- (m, 6H), 2,88-2,63 (m, 10H); DO fenilciclohexano-1,3- |MS: 397,2 [M+1] diona 2 3-(((2-(4- (2-7 E RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 & hidroxietil)piperazin- |11,93-11,64 (m, 1H), 10,72- 328 o 1- 10,02 (m, 2H), 8,48 (m, 18), a il)etil)amino)metileno |8,23-7,16 (m, 7H), 3,67-3,31 2 A )-6-fenilaquinolina-2,4 | (m, 10H), 2,94 (m, 6H) Oo (1H,3H) -diona " 5- (2-bromo-4- TE RMN (400 MHz, CDsOD) 3 O metilfenil)-2-(((2-(4- |8,26 (s, 18), 7,43 (s, 19), A (2- 7,24 (df, J = 8,0 Hz, 1H), 329 YAN hidroxietil)piperazin- 1,17 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), Soo 1- 3,71 (my, 3H), 3,61 (t, J = a . il)etil)amino)metileno |5,9 Hz, 2H), 2,81-2,52 (m, ? )Jciclohexano-1,3-diona | 16H), 2,30 (s, 3H) *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 on 8,30 (dy, J = 18,1 Hz, 1H), o 3-(((2- (4- (2- 7,26 (dd, J = 14,0, 5,6 Hz, O hidroxietil)piperazin- |28), 7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1- 1H), 6,94 (dy J = 7,3 Hz, 330 ae o” il)etil)amino)metileno |1H), 6,56 (dy, J = 3,1 Hz, AX )-6- (1H-indol-4-il)- 1H), 4,09 (m, 2H), 3,96-3,83 AO 2,4-dioxociclohexano- — | (m, 2H), 3,77 (t, J = 5,6 S I-carboxilato de etila |Hz, 2H), 3,62 (m, 2H), 2,92 po (m, 6H), 2,80-2,45 (m, 8H), 0,90 (t, J=7,1 Hz, 3H) PA 'H RMN (400 MHz, CD;OD) 8 CS 3-(((2- (4- (27 8,61 (d, J = 34,9 Hz, 1H), ) hidroxietil)piperazin- |g/47 (dy g = 8,1 Hz, 1H), A 1- 3 = ml SS i1)etil)amino)metileno [3/95 (&º Dn am! . Ibenzo[h]quinolina-2,4 |3/37 7,94 (m, 3H), 3/73 (m/ T (1H, 3H) -diona 4H), 2,91-2,53 (m, 12H) o E RMN (400 MHz, CD:;OD) 5 ( 5- (2-bromo-5- 7 (dimetilamino)fenil)- | 8/26 (Ss, 18), 7,34 (dy, J = O 2 (-(4- (22 8,9 Hz, 1H), 6,66 (dy J = 332 ó hidroxietil)piperazin- | >/0 Hz, 18), 6,56 (dd, J - - 2 8,9, 3,0 Hz, 1H), 3,76 (t, d KO il)etil)amino)metileno |7 >7' Ez, 28), 3,70 Cn, 18), Ps )eiclohexano-1,3-diona | >/62 (Er 9 = 3,8 Az, 28), = Í ' Mã |2,99-2,56 (m, 22H) As 3 (((2- (4 (27 TH RMN (400 MHz, CDs;OD) 5 o” hidroxietil)piperazin- |8,27 (dy, J = 16,8 Hz 1H), C 1- 7,31-7,25 (m, 58), 3,84-3,72 333 | CL il)etil)amino)metileno | (m, 3H), 3,66-3,59 (m, 3H), : )-2,4-dioxo-6- 3,16-3,04 (m, 6H), 2,86-2,59 US fenilciclohexano-1- (m, 12H); MS: 415,2 [M+1] 2 carboxamida
3-(((2- (4- (2- '*HE RMN (400 MHz, CD;OD) Pont hidroxietil)piperazin- |8,28-8,24 (m, 1H), 7,31-7,20 & 1- (m, 5H), 3,89-3,27 (m, 12H), 334 | Wo il)etil)amino)metileno |2,90-2,55 (m, 8H), 1,20- tl corBu )-2,4-dioxo-6- 1,17 (my, 9H); MS: 472,2 poe fenilciclohexano-1- [M+1] carboxilato de terc- butila ANA 3-(((2- (4- (2- '*HE RMN (400 MHz, CD;OD) hidroxietil)piperazin- |/8,30-8,25 (m, 1H), 7,46-7,12 Ç 1- (m, 5H), 4,00-3,87 (m, 5H), 335 Vi co il)etil)amino)metileno |3,86-3,11 (m, 9H), 2,87- : )-2,4-dioxo-6- 2,57 (m, 8H), 1,01-0,90 (m, DS fenilciclohexano-1- 3H); MS: 444,2 [M+1] carboxilato de etila Ne 3- (((2- (4- (2- E RMN (400 MHz, CD;OD) » hidroxietil)piperazin- |8,37-8,31 (m, 1H), 7,43-7,33 C 1- (m, SE), 3,70 (t, J = 6,0 336 TR ex il)etil)amino)metileno | Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,6 )-l-metil-2,4-dioxo-6- |Hz, 2H), 3,11-3,33 (m, 2H), Ss fenilciclohexano-1- 2,77-2,60 (my 13H), 1,37 carbonitrila (br, 3H); MS: 411,2 [M+1] E RMN (400 MHz, CDCl;) 11,21 (s, 1H), 8,18 (d, J = a-(102- 14,3 Hz, 1H), 7,24 (df, J= x NM (dimetilamino)etil)ami |/76 4z, 18), 6,80 (dd, J = 337 es no)metileno)-5-(3- 15,9, 7,6 Hz, 3H), 3,80 (Ss, ” o metoxifenil)ciclohexan | 25), 3/52 (dd, J = 12,1, 6,0 0-1,3-diona Hz, 2H), 3,38-3,27 (m, 1H), 1 2,80-2,69 (m, 3H), 2,70-2,61 (my, 1H), 2,57 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H) E RMN (400 MHz, CDCls) 5 11,22 (s, 1H), 8,28 (d, J = go Sermeemats 118, E A, Tosa (ão o No i1)-2- - 7 538 QE” (dimecilanino)etiD amo | 776 82, 29 7,29 Gr TM, ] no)metileno)ciclohexan |” ' no , SB 0-1,3-diona (m, 2H), 2,81 (dy J = 6,7 Hz, 2H), 2,70-2,59 (m, 2H), 2,56 (dy, J = 6,0 Hz, 2H), 2,31 (s, 6H) E RMN (400 MHz, CDCls) 5 10,70 (s, 1H), 8,09 (dy, J = 14,3 Hz, 1H), 7,96 (dy, O o | 3-(((2- 8,0 Hz, 1H), 7,70 (t, J = AP NOANS (dimetilamino)etil)ami 7,8 Hz, 1H), 7,64 (t, O 339 H no)metileno)-6-(2- 7,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = FE nitrofenil)piperidina- |7,5 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), NO, 2,4-diona 5,35 (dy, O 8,3 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 6,7, 5,8 Hz, 2H), 3,17-3,03 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 6,7, 6,9 Hz, 1H),
2,53 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 o | 2- (((2- 11,21 (s, 1H), 8,20 (dd, J = Aos | (dimetilamino)etil)ami |11,7, 6,2 Hz, 3H), 7,40 (d, 340 n no)metileno)-5-(4- J = 8,5 Hz, 2H), 3,56-3,43 SE nitrofenil)ciclohexano | (m, 3H), 2,81-2,62 (m, 4H), o -1,3-diona 2,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H) 7H RMN (400 MHz, CDCls) 11,18 (s, 18), 8,16 (dy, J = o | 5- (3-bromofenil)-2- 14,4 Hz, 18), 7,37 (dd, J = OE (((2- 4,7, 1,4 Hz, 28), 7,17 (dt, 341 | 5, K (dimetilamino)etil)ami |J =19,2, 7,8 Hz, 2H), 3,48 o no)metileno)ciclohexan (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,37- 0-1,3-diona 3,26 (my, 1H), 2,77-2,56 (m, 4H), 2,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H) E RMN (400 MHz, CDCls) 11,21 (s, 18), 8,18 (dy, J = : 14,4 Hz, 18), 7,47 (dy, J = o So (Greromofent1) -2- e Hz, am, 12 & Te ANA 13 Hz, 28), 3, q, IJ = ae] OG | dssmamee cumes [53 207 2 A se el 3-diona 15,9, 11,1, 4,6 Hz, 18), ' 2,80-2,58 (m, 4H), 2,55 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H) HE RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 11,16 (s, 18), 8,12 (df, J = L 4- (((2- 14,6 Hz, 18), 7,92 (s, 1H), Ss (dimetilamino)etil)ami 7,56 (df, J = 7,8 Hz, 2H), 343 o nv no)metileno)-3,5- 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1X dioxo-N- 7,11 (t, JU = 7,5 Hz, 1H), N o fenilciclohexano-1- 3,45 (dy, J = 6,0 Hz, 2H), o o carboxamida 3,03-2,76 (m, 3H), 2,69 (d, J=17,1 Hz, 2H), 2,51 (t, O = 6,1 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H) HE RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 11,21 (s, 1H), 8,21 (df, J = o | 2-(((2- 14,4 Hz, 18), 7,27-7,12 (m, ES (dimetilamino)etil)ami |4H), 3,96 (dd, J = 9,8, 5,9 344 o no)metileno)-5-(2- Hz, 1H), 3,88-3,72 (m, 4H), NA morfolinofenil)ciclohe |3,52 (q, J = 6,0 Hz, 2H), to xano-1,3-diona 2,85 (s, 4H), 2,78-2,61 (m, 4H), 2,55 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H) x N Nº (> (ATC (27 " Ds A a12 1d a QE 7 (dimetilamino)etil)ami |14'3 42, 1H), 7,66 (s, 1) 345 o no)metileno)-3,5- ! / DZ é ' no dioxociclohexil)fenia) |2/57 (&, J = 75 Az 1, A acetamida 712o Cm, JS 4,2 Br 28 3,51 (t, J = 17,7 Hz, 38),
2,64 (dd, Ud = 24,2, 10,9 Az, 4H), 2,53 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,27 (s, 68), 2,18 (s, 3H) E RMN (400 MHz, CDCls) 11,21 (s, 1H), 8,18 (d, J = o | 5- (3-clorofenil)-2- 14,4 Hz, 1H), 7,26-7,19 (m, O AA (((2- 3H), 7,11 (dy, J = 7,3 Hz, 346 |) (dimetilamino)etil)ami 1H), 3,53-3,47 (m, 2H), no)metileno)ciclohexan |3,39-3,28 (m, 1H), 2,70 (dt, & o-1,3-diona J=33,1, 12,1 Hz, 4H), 2,54 (ty, J = 6,1 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H) 7H RMN (400 MHz, CDCls) 11,21 (s, 19), 8,18 (dy, J = 14,4 Hz, 18), 7,31 (dd, JD = o 2-(((2- - on AA (dimetilamino)etil)ami | 2/3r 7/0 Hz, 1H), 7,01 (dy J 347 o no)metileno)-5-(3- 7 7,7 Hz, 18), 6,9776,91 (6, fluorfenil)ciclonexano | 28), 2,51 (q, Z = 6,0 Az, í 1 3 diona 2H), 3,41-3,31 (my 1H), ' 2,79-2,59 (m, 4H), 2,55 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H) 7H RMN (400 MHz, CDCls) 11,21 (s, 198), 8,20 (dy, J = 14,4 Hz, 18), 7,53 (dd, JD = o | 37 (27bromons 8,8, 5,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, EE fluorfenil)-2-(((2- J=9,8, 2,9 Hz, 1H), 6,89- 349 | & n (dimetilamino)etil)ami ALBA PF ENIÇO o 6,81 (m, 1H), 3,84-3,73 (m, no) metileno)ciclohexan A À , Br o-1,3-diona 1H), 3,52 (q, J = 6,0 Hz, ' 2H), 2,77 (dd, J= 16,5, 3,8 Hz, 2H), 2,67-2,50 (m, 4H), 2,29 (s, 6H) HE RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 11,21 (s, 198), 8,20 (dy, J = o | 5- (2-bromo-3- 14,4 Hz, 18), 7,31-7,27 (m, FANDAAN, fluorfenil)-2-(((2- 1H), 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 350 OG (dimetilamino)etil)ami |2H), 3,85 (ddd, J = 15,7, o no)metileno)ciclohexan | 7,8, 4,1 Hz, 1H), 3,52 (q, O É 0-1,3-diona = 6,0 Hz, 2H), 2,81-2,59 (m, 48), 2,56 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 3 11,22 (s, 1H), 8,20 (dy, J = o 5-(2-cloro-5- 14,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, O Ato fluorfenil)-2-(((2- 8,8, 5,3 Hz, 1H), 6,99-6,88 351 ee (dimetilamino)etil)ami | (m, 2H), 3,86-3,76 (my, 1H), no)metileno)ciclohexan |3,52 (q, J = 6,0 Hz, 2H), o 0-1,3-diona 2,76 (dd, J = 16,6, 3,3 Hz, 2H), 2,68-2,52 (m, 4H), 2,29 (s, 6H)
2- (((2- (4- (2- E RMN (400 MHz, CD;OD) o (WA | nidroxietil)piperazin- |8,08 (s, 18), 3,72 (t, J = 352 | A AN 1- 5,9 Hz, 2H), 3,55 (t, J = OS il)etil)amino)metileno 5,9 Hz, 2H), 2,87-2,52 (mM, o )cicloheptano-1,3- 158), 1,90-1,75 (m, 4H), MS: diona 310,2 [M+1] *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 on - Io. 8,10 (s, 1H), 7,39 (dd, J =
DG ESSO ANA DORSO A 2 3H), 7,22 (my, 18), 7,15-7,09 353 Reno il)etil)amino)metileno | Cm 2H), 6,94 (dr JE 73 OP )-5-(3-fenil-iH-indolo | 627 1H), 3,8173,76 (m, 2H), COR 4-il)ciclohexano-1,3- | 2/79 Gm 18), 3,55 (£, J = DOS diona = ' 5,8 Hz, 2H), 2,97 (m, 6H), INZ7 = : 2,76-2,57 (m, 8H), 2,48 (m, 2H), MS: 487,2 [M+1] ou | 3-(((2- (47 (2- 7H RMN (400 MHz, CD;OD) O hidroxietil)piperazin- |8,54 (my, 1H), 8,19 (d, J = f 1- 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 354 gm il)etil)amino)metileno |7,39 (dy, J = 7,8 Hz, 1H), É 1-7- 3,81-3,68 (m, 4H), 2,88 (d, Ê no (trifluormetil)quinoli J = 34,6 Hz, 6H), 2,72 (s, ' na-2,4 (1H,3H) -diona 6H), MS: 413,1 [M+1] *E RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,87 (s, 1H), 8,73 (s, 18), o PO 2-(((1-oxoisoindoLin- | 8/63 (m, 15), 7,96 (m, 18), 1 7,56 (s, 2H), 7,33 (s, 4H), 355 PPErRA£o 4-il)amino)metileno)- [2/2245 18 (ml 14), 4,50 (s ARA o bo 5S-fenilciclohexano- , ', '! Po 1 Q o 1 3-diona 2H), 3,43-3,39 (my 1H), ' 2,97-2,89 (m, 1H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,65 (m, 2E), MS: 347,1 [M+1] 7H RMN (400 MHz, CDCls) & 11,20 (s, 1H), 8,19 (dy, J = 5-(2,3-diclorofenil)- [14,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = Loko 2-(((2- 7,7, 1,3 Hz, 168), 7,19 (dt, 356 | 4 3 É (dimetilamino)etil)ami |y =7,8, 7,1 Hz, 2H), 3,95- É o no)metileno)ciclohexan |3,84 (m, 1H), 3,51 (q, J = 0-1,3-diona 6,0 Hz, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,54 (t, J = 6,1 Ez, 2H), 2,28 (s, 6H) TH RMN (400 MHz, CDCls) 11,20 (s, 1H), 8,20 (d, J = o | | 5-(2,5-diclorofenil)- [14,4 Hz, 1H), 7,32 (dy, J = A nWOAN | 2-(((2- 8,5 Hz, 1H), 7,23 (dy, UT 357 | o H (dimetilamino)etil)ami |2,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = EE no)metileno)ciclohexan | 8,4, 2,2 Hz, 1H), 3,80 (m, Cl o-1,3-diona 1H), 3,51 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,79-2,51 (my, 6H), 2,29 (s, 6H)
TH RMN (400 MHz, CDCls) 11,27 (s, 1H), 8,22 (dy, J = o | tina 11, [14,4 Hz, 1H), 7,63 (dy, J = N rifluormetil)fenil) 7,8 Hz 18 7,56 (dy, J = - CF; ANS |2-(((2- , z, 18), 7, (d, 358 H 7,9 Hz, 1H), 7,31 (t, J = o (dimetilamino)etil)ami | 279 nº” 15)/ 3/96 (m/ 16) no)metileno)ciclohexan |?” nd E 2 e dis diona 3,75-3,56 (m, 2H), 3,51 (q, ' J = 6,1 Hz, 2H), 2,61-2,41 (m, 4H), 2,29 (s, 6H) E RMN (400 MHz, CDCls) ; 11,15 (s, 18), 8,12 (dy, J = oa ES a [18 RS DE 6 359 Ou PN no) metileno)-3,5- 3H), 7,24 (Ss, 28), 5,84 (Ss, SO A o dioxociclohexano-1- 18), 4,45 (dy J = 5,5 Hz, J CAranida 2H), 3,49 (dd, J = 12,1, 6,0 Hz, 2H), 2,89-2,50 (m, 7H), 2,29 (s, 6H) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,89 (dy, J = 14,7 Hz, 1H), Nº (4-bromofenil)-4- 10,13 (s, 1H), 8,09 (d, J= o 4 | ((2- 14,7 Hz, 18), 7,57 (dy, U = 360 o CSA) (dimetilamino)etil)ami |8,9 Hz, 2H), 7,51-7,44 (Mm, OR no)metileno)-3,5- 2H), 3,54 (dt, J= 14,5, 7,3 AD > dioxociclohexano-1- Hz, 2H), 3,15-3,04 (m, 1H), carboxamida 2,64 (m, 18), 2,55 (m, 38), 2,42 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 6H) E RMN (400 MHz, CDCls) 8 11,22 (s, 18), 8,21 (dy, J = o h ore as 14,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = é PA 7,5, 5,1 Hz, 28), 7,01-6,94 361 4 (dimetilamino)etil)ami WA - &E no)metileno)ciclohexan | CM 1H), 4,02 (&, J = 13,3 a ei Sediona Hz, 18), 3,51 (q, 3 = 6,1 ' Hz, 2H), 3,21-3,02 (m, 2H), 2,56 (m, 46), 2,29 (s, 6H) E RMN (400 MHz, CDCls) 8 , 11,21 (s, 18), 8,20 (d, J = 5- (2-bromo-5- o | (trifluormetil)feni1)- | 297º 83 15, 7,71 (d, Jº r ANN | 2-(((2- 8,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 18), 362 F 8 7,38 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), ES o (dimetilamino)etil)ami (> no)metileno)ciclohexan | 2/96 (Ss, 1H), 3,52 (q, J = 8 do Ô 6,0 Hz, 2H), 2,79 (m, 2H), o-1,3rdiona 2,74-2,60 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,30 (s, 6H) TE RMN (400 MHz, CDCls) N- (4-clorofenil)-4- 11,17 (s, 18), 8,38 (s, 18), o | (((2- 8,12 (dy, J = 14,4 Hz, 1H), 363 n PPA (dimetilamino)etil)ami |7,54 (dy, J = 8,5 Hz, 2H), DO no)metileno)-3,5- 7,28 (s, 1H), 3,51-3,42 (m, ci o dioxociclohexano-1- 2H), 3,00-2,76 (m, 3H), 2,68 carboxamida (m, 2H), 2,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H)
TE RMN (400 MHz, CDCls) 3 j ú 2-(((2- 1405 no! / 1 ão & ss ÔNO (dimetilamino)etil)ami 2,3 Hz, 18), 71,15 (d, J= 364 | o o no)metileno)-5-(2,3,5- [2/3 nº) 1m)/ 3/86 (Ss, 18), a triclorofenil)ciclonhex | 2/5, 4 3 d,9 pl 20) EE z 51 (q, , , , e ano-1,3-diona 2,84-2,69 (m, 2H), 2,69-2,48 (m, 4H), 2,29 (s, 6H) TE RMN (400 MHz, CDCls) 3 11,18 (s, 18), 8,18 (d, J = 14,3 Hz, 18), 7,85 (dy, J = 71,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = o | 2-(4-(((2- 7 - PA (dimetilamino)etil)ami | 3/5 22 5 232 (& SE * [O EIS IS e a Tonsoa | 716 ne 2! 0/28-4,25 Tm - onexis 1H), 3,88 (s, 3H), 3,50 (q, o to de metila J = 6,1 Hz, 28), 2,80-2,71 (m, 2H), 2,71-2,60 (m, 28), 2,54 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 11,19 (s, 1H), 8,15 (dy, J = 14,4 Hz, 18), 6,87 (dy, U = x ú oa gerano 3,7 Hz, 1H), 6,61 (dy O = 366 MN > | (dimetilamino)etil)ami |3º7/ HZ, 218), 3,55 (td, J = 8 o no)metileno)ciclohexan | 2 0r6r 54 Hz, 1H), 3,48 (a SN Ds Goma J = 6,0 Hz, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,66 (m, 28), 2,53 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H) E RMN (400 MHz, CDCls) 8 11,19 (s, 18), 8,17 (dy, J = 2- (((2- 14,4 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, lamino)etil)ami | 28) 7/35 (E, J = 7,6 Hz, 2 1 | (GGimetiia 2H), 7,27 (s, 18), 7,13 (d, 367 | — LEO no)metileno)-5-(5- J=3,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, IT Or» sro nnaos = 3,6, 0,8 Hz, 1H), 3,63 (m, il) ciclohexano-1,3- ; dia 1H), 3,49 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,53 (m, 28), 2,28 (s, 6H) TE RMN (400 MHz, CDCls) 11,25 (s, 18), 8,22 (dy, J = o | 5-(2,6-diclorofenil)- |14,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 28), e FRANS 2-(((2- 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 368 H (dimetilamino)etil)ami |4,37 (m, 1H), 3,65-3,47 (m, o no)metileno)ciclohexan |4H), 2,56 (t, O 6,1 Hz, e 0-1,3-diona 2H), 2,53-2,49 (my 1H), 2,49-2,45 (m, 1H), 2,30 (s, 6H)
E RMN (400 MHz, CDCLs) 11,21 (s, 1H), 8,19 (df, J = : : 14,4 Hz, 18), 7,40 (dy, J = o AA 3 (2/97aiclorofenia)- 2,1 Hz, 15), 7,25 (dd) 3 = 369 q e (dimetilamino)etil)ami | 8/2r 212 Hz, 1H), 7,18 (df O 2 o = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H), É no)metileno)ciclohexan |3 3% (2 7 So nº, om) " o-1,3-diona 2,78-2,70 (m, 2H), 2,69-2,58 (m, 2H), 2,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H) E RMN (400 MHz, CDCLs) 11,21 (s, 1H), 8,19 (dy, J = 14,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = o | | 5-(2-cloro-4- 8,7, 5,9 Hz, 1H), 7,14 (dd, ANDA, | fluorfenil)-2-(((2- J=8,5, 2,7 Hz, 18), 6,99 370 H (dimetilamino)etil)ami | (td, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), nos no)metileno)ciclohexan |3,80 (m, 18), 3,51 (q, J = F e 0-1,3-diona 6,1 Hz, 2H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,69-2,58 (m, 2H), 2,55 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 8 11,12 (s, 1H), 8,10 (dy, J = 14,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 9 | 2-(((2- 7,8, 6,2 Hz, 2H), 7,34 (dd, APRNDAN (dimetilamino)etil)ami |J=5,1, 3,6 Hz, 1H), 7,31- 371 Ss o no)metileno)-5-(4- 7,27 (my, 2H), 7,16 (df, J = so feniltiofen-3- 3,2 Hz, 1H), 7,13-7,09 (m, il) ciclohexano-1,3- 1H), 3,56-3,48 (m, 18), 3,45 diona (m, 2H), 2,70-2,61 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,50 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H) ' 2- (4- (2- (((4- (27 E RMN (400 MHz, CD;OD) 5 À bromofenil)-2,6- 8,28 (s, 1H), 7,60 (dy, J = 372 LA TO, dioxociclohexilideno)m |7,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 4H), o etil)amino)etil)pipera |7,13 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 2 zin-1-il)-N-(p- 3,62 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), tolil)acetamida 2,65 (m, 13H), 2,29 (s, 3H) *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 ” 2-(4-(2- (((4- (3-cloro- | 9/27 (8, 18), 7,43 (dy J' = SAO | 1n-indol-4-11)-2,6- 3,4 Hz, 28), 7,3077,20 (8 2 à Tohexilid 2H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, sol ae iorocicionenAIdenelm | 3M, 6,95 a U = 13 PO) Zincicil)oN-(o- 1H), 4,54 (my, 1H), 3,62 (t, a. tolil)acetamida J = 5,8 Hz, 2H), 3,16 (Ss, = , 2H), 2,83 (m, 4H), 2,65 (s, 9H), 2,29 (s, 3H) 5- (2-bromo-3- E RMN (400 MHz, CD;OD) o A (metilamino) fenil)-2- 8,26 (s, 1H), 7,19 (t, U 374 RE (((2- (4- (2- 7,9 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = Í 1 o hidroxietil)piperazin- |24,0, 7,7 Hz, 2H), 3,79 (m, 1- 1H), 3,73 (t, J = 5,8 Hz,
il)etil)amino)metileno 2H), 3,62 (t, J = 5,8 Hz, )eiclohexano-1,3-diona |2H), 3,35 (s, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,70 (m, 15H) 7H RMN (400 MHz, CD:;OD) 5 RH 5-(4-bromo-lH-indol-3- |8,26 (s, 1H), 7,34 (dd, J = o Na 41) -2-(((2-(4- (2- 8,1, 0,7 Hz, 1H), 7,21-7,14 375 | 6 ºC Q hidroxietil)piperazin- | (m, 2H), 6,96 (t, J = 7,9 " 1- Hz, 1H), 4,28 (my, 1H), 3,78 SN 'oH il)etil)amino)metileno (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,61 K )eiclohexano-1,3-diona | (t, & = 5,7 Hz, 2H), 2,91 (m, 8H), 2,71 (m, 8H) 7H RMN (400 MHz, CDCls) 2-(((2- 11,22 (s, 198), 8,20 (dy, J = o À 14,4 Hz, 18), 7,56-7,45 (m, | (dimetilamino)etil)ami : An | no)metileno)-5-(2- EMI, 7,19 (a 1, 3,9 376 | ne Fluor 5 (ddd, J = 16,3, 10,8, 5,8 o vor ; : n (trifluormetil)fenil) Ez, 1H), 3,52 (q, J = 6,0 : ciclohexano-1,3-diona | 27 2H), 2,74 (Ed, J=10,9, ' 6,3 Hz, 4H), 2,55 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 5-(2,3-dicloro-6- 11,28 (s, 1H), 8,23 (d, J 7 o | (trifluormetil)feni1)- | 24rA Hz, 15), 7,55 (q, JT º GOLOS 2 (2 8,6 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 377 | à 8 11,2, 6,8 Hz, 1H), 3,75-3,57 O o (dimetilamino)etil)ami - À (m, 2H), 3,52 (q, 3 = 6,0 Sor, no)metileno)ciclohexan | 157 Sn) 2/56 (Cd = 61 o-1,3-diona Ez, 2H), 2,49 (dy, J = 15,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H) TH RMN (400 MHz, CDCls) o 5-(3-cloro-2-fluor-6- |11,24 (s, 1H), 8,22 (dy, J= A a A (trifluormetil)fenil)- |14,4 Hz, 1H), 7,48-7,41 (Mm, 378 F PC > J2-(((2- 2H), 3,77 (t, J = 13,2 Hz, IN Z o (dimetilamino)etil)ami |1H), 3,52 (q, J = 6,0 Hz, cr no)metileno)ciclohexan |2H), 3,20-3,01 (m, 2H), o-1,3-diona 2,64-2,60 (m, 1H), 2,59-2,53 (m, 3H), 2,29 (s, 6H) 7H RMN (400 MHz, CDCls) 11,20 (s, 1H), 8,19 (d, J = , 14,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), o | | 57 (2-bromo-4,5- 6,73 (s, 1H), 3,86 (dy, J = AQ, | dimetoxifenil)-2-(((2- | 79 po GH), 3,74 (&&) é 379 | o 8 (dimetilamino)etil)ami |” , A Dr ÊÕ o no)metileno)ciclohexan | 22/91 91? Hz, 1H), 3,51 (d) So a Se1,3-diona J = 6,1 Hz, 2H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,69-2,58 (m, 2H), 2,55 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H) 4- (((2- HE RMN (400 MHz, CDCls) 9 | | (dimetilamino)etil)ami |11,24-11,12 (my, 1H), 8,16- 380 LOGS no)metileno)-N-(3- 8,06 (m, 2H), 7,44 (d, O F.
N o fluor-4-metilfenil)- 13,2 Hz, 18), 7,15-7,05 (m, PO o 3,5-dioxociclohexano- |2H), 3,50-3,41 (my 2H), L-carboxamida 2,97-2,75 (m, 3H), 2,71-2,62
(m, 2H), 2,51 (t&, dd = 6,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,22 (dy, J=1,5 Hz, 3H) 7H RMN (400 MHz, CDCls) 11,22 (s, 18), 8,20 (dy, J = 5-(2-cloro-5- 7 o é ; ; 14,5 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = e. 2 e gi ao menta) Fento) 8,4, 7,5 Hz, 3H), 3,93-3,84 2), o (dimetilamino)etil)ami | (Mm 19), 2/52 (q 7 2 61 Hz, 2H), 2,71 (tddy O = e no)metileno)ciclohexan | 19'g 13.2, 1,2 Hz) 4H), o-1,3rdiona 2,56 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 11,20 (s, 1H), 8,18 (d, J = o | | 37 (4-cloro-2- 14,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = ANOAN, | fluorfenil)-2-(((2- 181, 8/6 HZ) 39), 3,62 (s 382 H (dimetilamino)etil)ami ADA pt Soa o! o no)metileno)ciclohexan | 28): 3r51 (q, J = 6,0 Hz, a r ei 3diona 2H), 2,70 (dd, J= 14,9, 9,5 ' Hz, 4H), 2,55 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H) TE RMN (400 MHz, cdels) 11,21 (s, 1H), 8,19 (df, J = o | 5-(2,6-difluorfenil)- |14,4 Hz, 18), 7,23-7,10 (Mm, F ANDA N |2-(((2- 1H), 6,87 (t, J = 8,5 Hz, 383 H (dimetilamino)etil)ami |2H), 3,80 (s, 1H), 3,50 (q, &Eé no)metileno)ciclohexan |J =6,1 Hz, 2H), 3,05 (ddd, F 0-1,3-diona J = 30,5, 16,9, 13,5 Hz, 2H), 2,65-2,50 (m, 48), 2,28 (s, 6H) 7H RMN (400 MHz, CDCls) o 11,21 (s, 18), 8,19 (dy, J = ú 5- (3-cloro-2- 14,4 Hz, 1H), 7,30 (df, J = E > | fluorfenil)-2-(((2- 7,5 Hz, 1H), 7,15-7,02 (Mm, 384 o (dimetilamino)etil)ami |2H), 3,68 (s, 1H), 3,51 (q, no)metileno)ciclohexan | Jy=6,0 Hz, 2H), 2,72 (dd, J F o-1,3-diona = 14,7, 9,5 Hz, 48), 2,54 e (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H) HE RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 11,19 (s, 1H), 8,19 (dy, J = o | | (2-(4-(((2- 14,4 Hz, 18), 7,62 (df, J = ANN, | (dimetilamino)etil)ami |7,2 Hz, 1H), 7,23 (d, O 385 H no)metileno)-3,5- 7,3 Hz, 2H), 7,16 (t, J = o dioxociclohexil)fenil) |6,9 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), np carbamato de terc- | 3,51 (dd, O 11,9, 5,9 Hz, 8 butila 3H), 2,73-2,60 (m, 48), 2,54 (t, 6,1 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,50 (s, 9H) o | 5- (2-aminofenil)-2- E RMN (400 MHz, CDCls) 8 AA) (1 2- 11,20 (s, 1H), 8,18 (d, | 386 H (dimetilamino)etil)ami 14,4 Hz, 1H), 7,07 (t, J = o no)metileno)ciclohexan |7,8 Hz, 2H), 6,79 (t, J = NH? o-1,3-diona 7,5 Hz, 1H), 6,70 (dy, J =
7,9 Hz, 1H), 3,64 (s, 28), 3,50 (dd, J = 12,0, 6,0 Hz, 2H), 3,38-3,28 (my 1H), 2,81-2,50 (m, 6H), 2,28 (s, 6H) : TE RMN (400 MHz, CDCls) 3 11,18 (s, 18), 8,20 (dy, J = o FO 5- (2, 3-difluorfenil)- 14,5 no ã) 71482 nm, os | 27 (((2-(4- (27 2H), 6,96 (Ss, 1H), 3,69 (s 387 etoxil)piperazin-l- Po 2 SE, 2,92 TS, PF 7 18), 3,62 (t, J = 5,3 Hz, F ju eriz) amino metiteno 2H), 3,56-3,47 (my, 2H), 2,73 : Ieiclohexano-1,3-diona | 124º 215 O dA nz) am), 2,68-2,34 (m, 13H) TE RMN (400 MHz, CDCls) 3 11,20 (s, 1H), 8,18 (d, J = o | 5- (4-bromotiofen-3- 14,3 Hz, 18), 7,28 (dy, J = LOOP il)-2-(((2- 3,3 Hz, 1H), 7,00 (dy, J = 388 | x 4 (dimetilamino)etil)ami |3,0 Hz, 1H), 3,50 (t, J = ED" no)metileno)ciclohexan | 5,9 Hz, 3H), 2,84 (t, J = sr 0-1,3-diona 10,5 Hz, 2H), 2,60 (ddd, J = 22,3, 14,3, 8,4 Hz, 4H), 2,29 (s, 6H) *'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,88 (s, 1H), 10,11 (s, o N-([1,1/-bifenil]-4- 1H), 8,10 (dy, J = 14,5 Hz, A 1) 247 ((((2- 1H), 7,74-7,57 (m, 6H), 7,43 389 1 OG! (dimetilamino)etil)ami | (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,33 DA no)metileno)-3,5- (dy = 7,3 Hz, 1H), 3,55 dioxociclohexano-1- (dy J = 5,6 Hz, 28), 3,13 carboxamida (s, 1H), 2,56 (dy J = 5,1 Hz, 4H), 2,43 (s, 28), 2,18 (s, 6H) E RMN (400 MHz, CDCls) 11,20 (s, 18), 8,19 (d, J = o | 5-(5-cloro-2- 14,4 Hz, 18), 7,19 (t, J = A | fluorfenil)-2-(((2- 6,7 Hz, 2H), 6,99 (t, J = 390 | o H (dimetilamino)etil)ami |9,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 1H), EE no)metileno)ciclohexan | 3,51 (dd, J = 12,0, 6,0 Hz, F 0-1,3-diona 2H), 2,70 (ddy O = 17,2, 10,2 Hz, 4H), 2,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H) " 1º 7H RMN (400 MHz, CDs;OD ) SS (hidroxi (fenil)metil)- E & e To ao! a q OO 2-1112-14-12- 3,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 391 . etoxil)piperazin-1- 3055 (0) = 5/7 nl 2m) o il)etil)amino)metileno | 313 (1, 2/69-2.46 (nm Cs siciepentano-t,3" 12H), 2,33 (m, 2H); MS: 388,2 [Mt1]
or TH RMN (400 MHz, CD:;OD) 5 8,27 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), O 5- (S5-bromo-l1H-indol-6- ESA 7,25 (dy J = 12 Hz, 1H), 6,38 (dy, J = 5 à1)-2-(((2- (47 (27 2,4 Hz, 1H), 3,90-3,81 (m 392 em etoxil)piperazin-l- , , e, 28 Om À 7 il)etil)amino)metileno | 219), 3,72 (t, J = 5,9 Hz, )ciclohexano-1,3-diona | 2H): 3,62 (t, J = 5,6 Hz, o 2H), 2,72 (my 168); MS: no 491,1 [Mt1] N er or E RMN (400 MHz, CD;OD) 5 É 5- (2-bromo-5- 8,27 (s, 1H), 7,36 (d, J = hidroxifenil)-2-(((2- |8,6 Hz, 1H), 6,78 (dy, J = 393 o W (4- (2- 2,9 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = » etoxil)piperazin-1- 8,7, 2,8 Hz, 1H), 3,80-3,57 il)etil)amino)metileno | (m, 4H), 2,77 (m, 13H); MS: no. o )eciclohexano-1,3-diona | 467,0 [M+1] Br X *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 VTN 5-(4-cloro-lH-indol-3- |8,27 (s, 1H), 7,36-7,26 (mM, o NR 11) -2-(((2-(4- (2-7 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (m, 394 | «a N etoxil)piperazin-1- 2H), 4,21-4,12 (m, 18), 3,77 ? il)etil)amino)metileno | (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,63 S loH | )ciclohexano-1,3-diona | (m, 2H), 3,03-2,63 (m, 16H); N MS: 445,1 [M+1] *H RMN (400 MHz, CD:;OD) 8 8,55 (s, 1H), 7,97 (dy, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (dy, J = o T7-eloro-3-(((5- ; Ê 395 Been ein RentAcor 515, Va no) 1 Nx Cs, il) amino) metileno)quin | o no olina-2,4 (1H, 3H) -diona 1H), 3,06 (my, 6H), 1,75 (d, J=5,6 Hz, 48), 1,43 (dy O = 6,6 Hz, 3H), 1,30-1,18 (m, 6H); MS: 364,1 [M+1] E RMN (400 MHz, CD:;OD) 8,28 (s, 1H), 7,43 (dy, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (dd, J = EO 2-(4- (2- (((4- (18- 14,2, 5,7 Hz, 28), 7,13 (d, " indol-4-il)-2,6- J=8,0 Hz, 2H), 7,06 (t, J 396 TZ Cs dioxociclohexilideno)m |= 7,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = O etil)amino)etil)pipera |7,3 Hz, 1H), 6,53 (d, O É S zin-1-il)-N-(p- 2,6 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), = tolil)acetamida 3,63 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,65 (s, 9H), 2,29 (s, 3H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 3 o 2-(((2- 11,25 (s, 1H), 8,21 (dy, J = a dat (dimetilamino)etil)ami bao A! 1 un! ja o poimetidemo a (2d 1H), 3,68-3,43 (m, 4H), 2,58 a ErieronoseniNeterone |, g = 5,9 Hz, 2H), 2,48 =” (dy J = 16,7 Hz, 2H), 2,31 (s, 6H)
E RMN (400 MHz, CDCl;) 5 11,24 (s, 1H), 8,22 (dy, J = o | 5-(6-cloro-2,3- 14,4 Hz, 1H), 7,15 (ddd, J = F AQOUN, |[difluorfenil)-2-(((2- |9,0, 4,6, 2,0 Hz, 1H), 7,04 398 | - H (dimetilamino)etil)ami | (dd, 3 = 17,4, 9,0 Hz, 1H), o no) metileno) ciclohexan 4,06-3,93 (m, 1H), 3,53 (q, cl o-1,3-diona J = 6,0 Hz, 2H), 3,20-3,02 (m, 2H), 2,66-2,54 (m, 4H), 2,30 (s, 6H) 1-(((2- = = (400 MZ Om õ ida: ; À 1,16 (s, 1H), 8,14 (dy, J = toa | Sistemistinas [1454 2] 1570 0a 399 OG dioxo-N-(4- 8,3 Hz, 2H), 7,57 (dy J = [DA º (trifluormetil)fenil)c | $/7 Hz, 2H), 3,49 (df J = ne iclohexano-1- 6,1 Hz, 2H), 2,97-2,66 (m, carboxamida SH, 2,53 (t, J = 60 Ho, 2H), 2,26 (s, 6H) HE RMN (400 MHz, CDCl;) 11,17 (s, 1H), 8,20 (d, J = o (er | 5-(2,3-diclorofenil)- |14,4 Hz, 1H), 7,40-7,36 (m, AN 2-(((2- (4-(2- 1H), 7,24-7,14 (my 2H), E etoxil)piperazin-1- 3,95-3,85 (m, 1H), 3,62 (t, a il)etil)amino)metileno |J=5,3 Hz, 2H), 3,52 (dd, O ú )ciclohexano-1,3-diona |= 11,9, 6,0 Hz, 2H), 2,78 (dt, J = 18,6, 4,2 Hz, 2H), 2,71-2,45 (m, 14H) 7H RMN (400 MHz, CDCls) o | 2-(((2- 11,21 (s, 1H), 8,19 (d, J = Pos (dimetilamino)etil)ami |14,4 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 401 o no)metileno)-5-(2,3,4- |8,4, 6,0 Hz, 2H), 3,68-3,59 e r trifluorfenil)ciclohex | (m, 1H), 3,52 (q, J = 6,0 É ano-l1,3-diona Hz, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,56 (t, Jd = 6,1 Hz, 2H) 2-(t(2- HE RMN (400 MHz, CDCl;s) 5 ? A (dimetilamino)etil)ami | 27/23 (Ss, 18), 8,21 (dy, J = F O NAA no)metileno)-5- 14,4 Hz, 1H), 7,04-6,94 (m, 402 | F o (2,3,5,6- 1H), 3,84 (m, 1H), 3,54 (q, F tetrafinorfenil)ciclon |” 6/0 Hz, 2H), 3,11-2,94 É Sxano- 1,3 diona (m, 2H), 2,67-2,53 (m, 4H), ' 2,31 (s, 6H) HE RMN (400 MHz, CDCl;s) 11,21 (s, 1H), 8,18 (d, O o | 5- (2, 3-difluor-4- 14,4 Hz, 1H), 6,86 (t, J = AN metoxifenil)-2-(((2- 8,2 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 403 o (dimetilamino)etil)ami |7,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), mon no)metileno)ciclohexan |3,64-3,54 (m, 1H), 3,50 (q, F o-1,3-diona J 6,0 Hz, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,54 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H)
TH RMN (400 MHz, CD:;OD) 5 8,28 (s, 1H), 7,60 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (dy, J = Rn 5-(2-(1,1- 1,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = ethos O difluoretil)fenil)-2- |7,7 Hz, 1H), 7,32 (t, IJ = ot (((2-(4- (2- 7,7 Hz, 18), 3,85 (t, J = r etoxil)piperazin-l- 12,7 Hz, 1H), 3,77 (t, J = F il)etil)amino)metileno |5,7 Hz, 2H), 3,63 (t, J = )eiclohexano-1,3-diona |5,7 Hz, 2H), 3,07-2,59 (m, 14H), 2,54 (dd, 0 = 17,0, 3,6 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 18,6 Hz, 3H) & *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 W o. a. no [12,37 (s, 1H), 10,95 (mM, O 5-(2-bromo-3-cloro-1H- | 1755” g13 (d, T = 14,6 Hz, ; indol-4-41)-2-(((2-(4= [19)' 3/93 (dy 3 = 8/2 ne ANE Gresemeieorain Ao [às nz e 32 18 o S e oImerão 1H), 6,98 (dy J = 7,3 Hz, AO Lsicienexano 11,3 1H), 4,29 (my, 1H), 3,57 (Mm, Qdo ê 3H), 3,16 (m, 3H), 2,84-2,50 Ne (m, 15H) *H RMN (400 MHz, CD:;OD) 8 Pr 8,17 (s, 1H), 7,55 (dy, J = CP (91 6 - , , 17 , O 57(2',6' -dicloro 7,6 Hz, 1H), 7,47 (m, 38), e [1,1 pifenil]-2-i1)- 7,39-7,30 (m, 2H), 7,09-7,02 106] q 2-7 (((2- (4- (2º (m, 18), 3,75 (t, J = 5,7 (o etoxil)piperazin-l- 2 2H)! 3/56 (6) D = 59 ass il)etil)amino)metileno [152 25)” 2,97-2,72 (m, 9H) IA) )eiclohexano-1,3-diona | 5, ' Sh) 2/53 (dá, dé 16,3, 3,1 Hz, 2H) or E RMN (400 MHz, CD:;OD) S 8,08 (dy, J = 0,5 Hz, 1H), O 4-benzilideno-2-(((2- Tão & so A ço » (4- (2- , mn, , 3,973, m, 107 = etoxil)piperazin-l1- 4H), 3,39 (m, 10H), 3,28- o. go il)etil)amino)metileno |3,13 (m, 4H) )eiclopentano-1,3- | )=o 2 diona o HE RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 8,04 (s, 1H), 7,37 (dd, J CO ERES 75 nó e 5, 725970 408 o ii mSE: io) (m, 2H), 3,91-3,80 (m, 1H), ilmetileno)ciclohexano | 25 2 Es mm an), 2,77 (m ec! 71,3rdiona 2H), 2,60 (m, 2H), 1,84 (m, SG 4H), 1,74 (m, 2H) E RMN (400 MHz, CDCls) 8 o | 5-(6-bromo-2,3- . º sr ANA difluorfenil)-2-((((2- | 11/24 (Ss, 18), 9,22 (dy d n 14,4 Hz, 18), 7,37-7,31 (m, 409 o (dimetilamino)etil)ami | 14% g 98 (dd, J= 17,5, 9,0 F Do)merizeno) eielonexan Hz, 1H), 3,96 (t, J = 13,6 i = 2? Hz, 1H), 3,53 (q, J = 6,1
Hz, 2H), 3,19-2,99 (m, 2H), 2,67-2,53 (my, 4H), 2,30 (s, 6H) E RMN (400 MHz, CDCl;) 5 11,22 (s, 1H), 8,20 (d, J = o | 5-(2-cloro-3- 14,4 Hz, 18), 7,26-7,20 (m, Pa fluorfenil)-2-((((2- 1H), 7,06 (t, J = 7,8 Hz, 410 o (dimetilamino)etil)ami |2H), 3,86 (td, J=11,6, 5,8 cl no) metileno) ciclohexan Hz, 1H), 3,52 (q, J = 6,0 F o-1,3-diona Hz, 2H), 2,80-2,60 (m, 4H), 2,56 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 - 11,25 (s, 1H), 8,22 (d, J= o | 57(2,6-dicloro-3- 14,4 Hz, 18), 7,32 (s, 18), ú fluorfenil)-2-(((2- an | SUCÓXSS (dimetilamino)etil)ami |//09 (dd, 3 = 8,9, 8,0 Hz, º no)metileno)ciclohexan | 14): 4/35 (s, 1H), 3,66-3,45 o 21 3-diona (my, 4H), 2,55 (t, Jd = 6,1 '! Hz, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,29 (s, 6H) *H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 x h 2-((2- 1475 ne nm), 3,0029,05 m F PNAD (dimetilamino)etil)ami 1; & PO SA 412 | F * no)metileno)-5- 18), 3,51 (q J = 5,9 H2, º (perfluorfenil)ciclohe | 28), 3,09-2,90 (m, 2H), 2,61 F F : 7 (dd, 3 = 16,6, 2,1 Hz, 2H), É xano-1,3-diona 2,54 (t, = 6,0 He, 2H), 2,29 (s, 6H) HE RMN (400 MHz, CD;OD) 5 o | 5-(4-bromo-lH-pirrole- |8,23 (s, 1H), 6,72 (dy, J= OE 3-i1)-2-(((2- 1,8 Hz, 1H), 6,54 (dy, J = 413 H (dimetilamino)etil)ami |1,9 Hz, 1H), 3,61 (t, J = ms o no)metileno)ciclohexan |6,2 Hz, 2H), 3,26 (m, 1H), Br o-1,3-diona 2,74 (my 2H), 2,62 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 2,32 (s, 6H) 'HE RMN (400 MHz, CDCls) 11,26-11,10 (my 1H), 8,52 N (s, 1H), 8,14 (dy, J = 14,3 n 2-(((2- Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), o. E (dimetilamino)etil)ami |7,34 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 114 ES no)metileno)-5-(5- 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), fenil-lH-pirrole-3- 6,65 (s, 1H), 6,45-6,38 (m, FS il) ciclohexano-1,3- 1H), 3,45 (q, J = 6,1 Hz, PRO diona 2H), 3,35 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,66 (my, 2H), 2,51 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H)
[00479] Exemplo 35: Síntese dos compostos 415 a 452
[00480] Os compostos 415-452 foram sintetizados por meio dos mesmos procedimentos do Exemplo 4 ou Exemplo 8 (por exemplo, Compostos 3 e 8), exceto o uso de ciclohexano- 1,3-diona substituído correspondente, como mostrado na Tabela
8.
[00481] Tabela 8: Compostos 415 a 452 Estruturas RMN de Prótons(*'H RMN), Espectro de Massa (MS)
OH o. À o 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 2- (hidroximetileno) -5- | 2/52 (Ss, 15), 7,22 (d, 9 E 8,1 Hz, 2H), 7,14 (dy, J = (4- 7 415 8,0 Hz, 2H), 3,46-3,38 (m, meriTsonih) eieionexano 18), 2,99-2,86 (my 2H), , â 2,71-2,59 (m, 2H), 2,27 (s, 3H); MS: 229,1 [M-1]
OH | *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 O. o - e. |9,52 (s, 1H), 7,42 (td, JD = 27 (nidroximetileno) 5 810, 117 Ho, 18), 71,37-7,29 416 . ao (my, 18), 7,25-7,16 (m, 28), fuorienil cictohexano 3,78-3,70 (my 1H), 3,01- F ' ? 2,94 (m, 2H), 2,70-2,64 (m, 2H); MS: 235,1 [M+1] oH o | o 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) & 2- (hidroximetileno)-5- | 9,51 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 417 (2,3- 18), 7,29-7,19 (my 2H), ' difluorfenil)ciclohexa |3,85-3,71 (m, 1H), 3,03- F no-1,3-diona 2,95 (m, 2H), 2,71-2,66 (mM, 2H); MS: 253,1 [M+1]
F
OH Í 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 o. o 2- (hidroximetileno)-5- an 2 756 & Jº (2- , 1 28, 79, IJ 418 7,6 Hz, 1H), 7,31 (m, 18), cIOnoenil cieronexnano |3,68-3,78 (m, 1H), 3,07- Cl 1º 2,93 (m, 2H), 2,67 (m, 2H); MS: 249,1 [M-1]
oH o | o 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2- (hidroximetileno)-5- | 9,52 (s, 1H), 7,45 (s, 18), 119 (3- 7,35 (m, 3H), 3,50 (m, 18), clorofenil)ciclohexano | 3,03-2,92 (m, 2H), 2,67 (d, -1,3-diona J=13,5 Hz, 2H); MS: 249,1 [M-1] Cl OoH | '*H RMN (400 MHz, DMSO-ds) & o o 2-(hidroximetileno)-5- | 9,51 (s, 1H), 7,51 (t, J = 120 (2,6- 6,9 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), ê diclorofenil)ciclohexa | 4,01-3,89 (my 1H), 3,27- c ec no-1,3-diona 3,13 (m, 2H), 2,67 (m, 28); MS: 283,1 [M-1] OH *H RMN (400 MHz, CDCl3) à 15,89 (s, 1H), 9,66 (s, od o 1H), 7,43 (dd, J = 8,0, 1,5 2- (hidroximetileno)-5- |Hz, 1H), 7,25 (t, J= 7,9 121 (2,3- Hz, 1H), 7,16 (dd, J=7,8, o diclorofenil)ciclohexa | 1,4 Hz, 1H), 4,01-3,93 (m, Cc no-1,3-diona 1H), 3,00-2,94 (my, 1H), 2,91-2,75 (my, 2H), 2,71- 2,64 (my 1H); MS: 285,0 Cl [M+1] OH 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) & od o 9,52 (s, 1H), 7,65 (dy, J = 2- (hidroximetileno)-5- | 7,2 Hz, 18), 7,51-7,47 (m, 122 (2- 18), 7,43 (t, J = 7,3 Hz, ' bromofenil)ciclohexano | 1H), 7,27-7,20 (my, 1H), Br -1,3-diona 3,81-3,73 (m, 2H), 3,05- 2,91 (m, 2H), 2,70-2,65 (m, 2H) ; MS: 293,0 [M-1] OH *H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 Í 15,90 (s, 1H), 9,68 (s, o. o 2- (hidroximetileno)-5- De sa Cm, E 1423 (27 7,10 (m, 1H), 6,99-6,88 (m, metoxifenil)ciclohexan | 4) 3/85 (s, 3H), 3,797 OCH; o-1,3-diona 3,69 (m, 1H), 3,05-2,94 (m, 18), 2,93-2,67 (m, 3H) ;MS: 247,1 [Mt+1]
OH TR RMN (400 MHz, CDsOD) 5 Í 9,63 (s, 1H), 7,08 (dy, J = o o 8,8 Hz, 1H), 6,53-6,55 (m, 1H), 6,51-6,45 (my 1H), Co iaroximetizeno) 57 5,49 (s, 1H), 3,82 (d, J = 424 ' 2,4 Hz, 3H), 3,78 (dy, J = O dimerosifenti) cieIonex [2,4 Hz, 3H), 3,69-3,53 (m, VW 18), 3,00-2,83 (my 18), 2,80-2,62 (m, 2H), 2,60- 2,46 (my 1H); MS: 277,1 o [M+1]
OH o. o 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ; o 9,52 (s, 1H), 7,83 (dy, J = 2 (nidroximetiteno)-5- 8/0 Hz, 2H), 7,58 (A) 3 = 425 " o i 8,0 Hz, 2H), 3,65-3,55 (m, cianofenil) ciclohexano 18), 3,05-3,96 (m) 2H)! 1 2 arona 2,73,-2,64 (my 2H);MS: 242,0 [M+1]
CN oH *H RMN (400 MHz, DMSO-ds): & o | o 9,52 (s, 1H), 7,87 (df, J = 2- (hidroximetileno)-5- |8,2 Hz, 1H), 7,79-7,68 (m, 126 (2- 2H), 7,50 (t, J= 7,7 Hz, i trifluormetilfenil)cic | 1H), 3,75-3,61 (my 1H), CF; lohexano-1,3-diona 3,25-3,06 (m, 2H), 2,56 (d, J=3,8 Hz, 18), MS: 283,1 [M-1] OH *'H RMN (400 MHz, CDCl3) à 15,87 (s, 1H), 9,64 (s, o. A o 18), 7,23 (dd, J=5,1, 1,1 2- (hidroximetileno)-5- | Hz, 1H), 6,98-6,96 (m, 1H), 427 (2-tiofen)ciclohexano- | 6,89 (dt, J = 3,5, 1,0 Hz, 1,3-diona 18), 3,79-3,68 (my 18), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,99- Os 2,88 (m, 2H), 2,76-2,69 (m, — 18); MS: 221,1 [M-1] OH TH RMN (400 MHz, CDCls) 5 15,86 (s, 18), 9,63 (s, o. o 1H), 7,35 (dd, J = 4,8, 2,0 2- (hidroximetileno)-5- | Hz, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 428 (3-tiofen)ciclohexano- | 7,00 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1,3-diona 1H), 3,59-3,50 (my 18), 3,05-2,96 (my, 18), 2,93- 2,81 (m, 2H), 2,72-2,62 (Mm, Ss 1H) ; MS: 223,0 [MH1]
OH 7H RMN (400 MHz, DMSO-ds) | 11,17 (s, 16), 9,55 (s, o. o 1H), 7,35 (t, 9 = 2,8 Hz, 2- (hidroximetileno)-5- | 1H), 7,30 (dy, J = 8,0 Hz, 129 (1H-indol-4- 18), 7,05 (t, J = 7,71 Hz, il) ciclohexano-1,3- 1H), 6,89 (dy J = 7,2 Hz, diona 1H), 6,61 (s, 1H), 3,94- NY 3,81 (m, 1H), 3,14-3,00 (m, N 28), 2,7-2,73 (m, 28) ; MS: H 254,1 [MB] oH o. | o *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2- (hidroximetileno)-5- 9,55 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 130 (1H-indol-3- 7,30 -7,05 (m, 4H), 3,96- Í il) ciclohexano-1,3- 3,83 (m, 1H), 3,15-3,01 (mM, diona 2H), 2,71-2,74 (my 28) ; D) MS: 254,1 [M-H]
NH *H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 oH 9,56 (s, 1H), 8,91 (dy, J = Í 4,6 Hz, 1H), 8,34 (dy, J = o. o 2 (nidroximetiZeno) -5- a mal am)! la (o UE 432 quinolina)ciclohexano- 7,0 Hz, 1H), 7,68 (E, J = dana 7,0 Hz, 1H), 7,55 (dy, J = * ' 4,7 Hz, 18), 4,51-4,39 (Mm, 2 1H), 3,15-3,01 (My 2H), N 2,82-2,70 (my 2H), MS: 266,1 [M-1] oH 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) & o | o 9,51 (s, 1H), 7,52 (dy, J = 2-(hidroximetileno)-5- | 8,8 Hz, 1H), 7,06 (dy, J = 139 (2-bromo-5- 3,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = Í metoxifenil)ciclohexan | 8,8, 3,0 Hz, 1H), 3,81- Br 0-1,3-diona 3,66 (m, 4H), 3,03-2,96 (mM, 2H), 2,66-2,60 (m, 2H), MS: “o 325,0 [M-1] oH o. | o 2H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 9,53 (s, 1H), 7,14 (s, 19), Gran Terena) or 7,08 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), aos dimetoxifenil)ciclohex | 3775 (S, 3H),3/70-3,65 (Mm, Br meros seno 1H), 3,08-2,98 (my, 2H), anota : 2,58-2,55 (my 28), MS: “o 357,1 [ML] o
OH o | o *'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) & 2- (hidroximetileno)-5- | 9,53 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 134 (2- 7,80-7,66 (m, 3H), 3,66- o nitrofenil)ciclohexano | 3,56 (m, 1H), 3,06-2,95 (m, NO, -1,3-diona 2H), 2,76-2,70 (m, 2H), MS: 260,1 [M-1] oH o. | o 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) & 2-(hidroximetileno)-5- | 9,55 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 135 (3- 7,83-7,62 (my, 3H), 3,67- . nitrofenil)ciclohexano | 3,57 (m, 1H), 3,07-2,96 (m, -1,3-diona 2H), 2,75-2,69 (m, 2H), MS: 260,1 [M-1] NO,
OH O. | o 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) & - e. |9,55 (s, 1H), 7,82 (dy, J= 2 thidroximetileno) 5- [871 Hz, 20), 7,69 (df U = 436 itrofenil)ciclohexa 8,4 Hz, 2H), 3,67-3,57 (m, " Ss diona PrEioNnexamo |1H), 3,07-2,96 (m, 2H), ' 2,75-2,69 (my 2H), MS: 260,1 [M-1] NO,
OH O. | o *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) & o = 9,53 (s, 1H), 7,72 (dy J= 2 fhidroximetileno) 5- [811 H2, 28), 7,59 (0, d = 437 trifluormetilfenil)cie | 31 Á Hz, 28), 3,6573,55 On, Tonexano-1,3-diona |U | 2H)r 3,0572949 Gm, 28, ? ' ? 2,73-2,67 (my 2H), MS: 283,1 [M-1] CF;3
OH O. o 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2- (hidroximetileno)-5- | 9,55 (s, 1H), 7,68-7,75 (m, 138 (4- 28), 7,47-7,40 (my 2H), bromofenil)ciclohexano | 3,81-3,73 (m, 1H), 3,08- -1,3-diona 2,94 (m, 2H), 2,73-2,68 (m, 2H) ; MS: 293,0 [M-1] Br oH o | o 2H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à 2-(hidroximetileno)-5- | 9,52 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 139 (3- 7,65-7,58 (m, 3H), 3,81- i bromofenil)ciclohexano | 3,73 (m, 1H), 3,07-2,91 (m, -1,3-diona 2H), 2,70-2,62 (m, 2H) ; M: 293,0 [M-1] Br
OH | 'H RMN (400 MHz, CDCl3) o. o 9,68 (s, 1H), 7,28 (dy, J = 5-(4-metiltiofenil)-2- | 8-5 H2, 2H), 7,18 (dy, J = : LIES ' 8,3 Hz, 2H), 3,45-3,80 (m, 440 (hidroximetileno) ciclo sas hexano-1,3-diona 18), 2,91 (dy, J = 8,3 Hz, ' 2H), 2,81-2,76 (my 1H), 2,71-2,64 (m, 1H), 2,51 (s, 3H); MS: 263,1 [M+1] 28 oH Í 'H RMN (400 MHz, CDCls) 5 O. o 2º (hidroximetileno)-52 | 9765 (s, 1H), 7,31-7,10 (m, 2 roximetileno) 3H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 441 ú Loxifenil)ciclonek | 3), 3,79-3,69 (my 1H), imeroztScm )eiciohex |3,05-2,94 (m, 1H), 2,93- ano-1,3-diona O. O 2,67 (my 3H);MS: 277,1 [M+1]
OH O. | o - e. |*H RMN (400 MHz, CDCl3) 3 2 fiidronimetáleno) 5- [9,68 (s, 1H), 7/36-7,11 (m, 442 4H), 3,75-3,62 (my 18), pidrosifenth) cicrohexa 2,81 (m, 1H), 2,68-2,36 (m, oH ' 3H); MS: 233,1 [M+1]
OH | 'H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 O. o 9,68 (s, 1H), 7,36 (dy, J = 2-(hidroximetileno)-5- | 8,5 Hz, 2H), 7,29 (dy, J = 103 (4- 8,3 Hz, 2H), 3,55-3,80 (m, Í hidroxifenil)ciclonexa | 1H), 2,81 (d, J = 8,3 Hz, no-1,3-diona 2H), 2,71-2,65 (my 1H), 2,60-2,56 (my 18); MS: 233,1 [MH1]
OH
OH 'H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 15, s, 1H), 167 (s, o. | o 155 7/39-7 às & 25) 2- (hidroximetileno)-5- 4 5 ! PA ! 444 fenilciclohexano-1,3- | 7/3177/27 (mM, 1H), 7,257 “oo diona ' 7,21 (my, 2H), 3,49-3,38 (m, º 1H), 2,95-2,89 (my, 2H), 2,81-2,63 (my 2H); MS: 217,1 [M+1] 7H RMN (400 MHz, DMSO-ds) & 9,48 (s, 1H), 6,86-6,73 (m o - EL , , , , 27 iaroximetileno) 5-2), 6,66 (dá, 27,9, 1,5 Fo 7 445 (benzo[a] [1,3]dioxo-s- | HZr 1H), 5,95 (s, 20), P o |i1n)etil)-ciclonexano- | 2/56272r52 (mM, 48), 2,48- < 1,3-diona 2,30 (m, 2H), 2,13-2,01 (m, o 1 e 1H), 1,64-1,59 (my, 2H) ; MS: 289,1 [M+1] oH *H RMN (400 MHz, CDCl3) à o. À o 15,88 (s, 18), 9,66 (s, 2-(hidroximetileno)-5- | 1H), 7,37-7,27 (my 1H), 146 (3- 7,06-6,89 (m, 3H), 3,48- : fluorfenil)ciclohexano | 3,40 (m, 1H), 2,92-2,89 (m, -1,3-diona 2H), 2,83-2,74 (my 1H), 2,70-2,62 (my 1H); MS: 235,1 [MH1]
F o 2?H RMN (400 MHz, CDCl3) & CF; ZoH |2-(hidroximetileno)-5- | 213/93 (8, 1H), 9,69 (Ss, ((2-fluor-3-cloro-6- 1H), 7,55-7,45 (my 2H), 447 o é 3,87-3,75 (my 16), 3,39- trifluormetil)fenil)ci | 7 Clohexano- 1,3-diona 3,31 (m, 1H), 3,11-3,03 (m, F : " 1 ê 1H), 2,78-2,63 (m, 2H); MS: 337,0 [M+1 Cc [ ]
OH O. | o *H RMN (400 MHz, CDCl3) 3 3- (hidroximetileno)-6- | 14,46 (s, 1H), 9,97 (s, 448 OZ fenil-2H-piran-2,4 1H), 7,94-7,85 (my, 2H), (3H) -diona 7,61-7,50 (m, 3H), 6,59 (s, 18); MS: 217,1 [M+1] Ho. | *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 fo) o 2- (1º 18,06 (s, 18), 7,37-7,30 e (m, 4H), 7,29-7,21 (m, 1H), eso pisrorieriaideno ço. [sraanã dr mo um, 2,96 diona . ' (br, 2H), 2,71 (br, 2H), é 2,55 (s, 3H); MS: 231,1 [M+1]
*H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 OH 10,00 (s, 1H), 8,03 (t, J = | 14,5 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, (o) o 3- (hidroximetileno)-N- | 2H), 7,29 (t, J = 7,4 Hz, 450 fenilpiperidina-2,4- 2H), 7,17 (q, J= 14,0, 7,3 N diona Hz, 1H), 3,83-3,73 (m, 2H), 3,46-3,34 (m, 2H), 2,59 (t, J=6,5 Hz, 1H), 2,54 (t, O = 6,6 Hz, 1H)
OH O. | o *'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) & In hidroximeriieno) 4” |g,26-8,07 (m, 1H), 7,40- Pljg (fenil) ciclohexano- 7,12 tm, 4H), 5,29-5,04 (m, 1,3-d 1H), 3,83-3,69 (mM, 1H), 1 2TG1Ona 2,91-2,63 (m, 2H)
OH | 'H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 o. o 2- (hidroximetileno)- 9,84 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 452 4,4-difluor-5- 7,41-7,29 (my 5H), 3,79- , F (fenil)ciclohexano- 3,64 (m, 1H), 3,12-3,02 (m, F 1,3-diona 1H), 2,71-2,63 (my 1H) ; MS: 253,1 [M+1]*
[00482] Exemplo 36: Síntese do composto 5-(((2-(4- (2-hidroxietil)piperazin-l1- il)etil)amino)metileno)tiazolidina-2,4-diona (Composto 200) HO ANN ou OEt A P=o HC(OEt)3/AcsO AS Nou, so. AO J NH o A K N o SS NH dA, 200
[00483] Etapa 1: Síntese do composto 5- (etoximetileno)tiazolidina-2,4-diona
[00484] A mistura de tiazolidina-2,4-diona (2,8 g, 23,93 mmol), trietoximetano (4 mL) e anidrido acético (6 mL) foi aquecida em refluxo durante a noite. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi resfriada em TA para precipitar o sólido e, então, filtrada. O filtrado foi coletado e concentrado para prover um produto bruto do composto desejado, o qual pode ser usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[00485] Etapa 2: Síntese do composto 5-(((2-(4-(2- hidroxietil)piperazin-l1-1il1)etil)amino)metileno)tiazolidina- 2,4-diona
[00486] Os procedimentos operacionais foram iguais aos do Exemplo 2 (Composto 1).
[00487] Exemplo 37: Síntese do composto 4- ((dimetilamino)metileno)-2-metil-2-fenilciclobutano-l,3-diona (Composto 201) SC SC Vas à o O DMFDMA R FPNÓ o —” o o — ED 201
[00488] Etapa 1: Síntese de cloreto de 2-7 fenilpropanoil
[00489] Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, adicionou-se SOCl> (4,8 g, 40,3 mmol) gota a gota a O ºC na solução de ácido 2-fenilpropanoico (2 g, 13,3 mmol) em DCM (20 mL). Após a adição, adicionou-se a quantidade catalítica de DMF. A mistura foi colocada em refluxo e reagida por 2 horas, e concentrada para prover um produto bruto de cloreto de 2- fenilpropanoil, o qual pode ser usado diretamente na próxima etapa.
[00490] Etapa 2: Síntese do composto 3-etoxi-4- metil-4-fenilciclobut-2-en-l-ona
[00491] Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, adicionou-se etoxiacetileno (3,72 g, 26,6 mmol, 50% p/p da solução de hexano) gota a gota na solução de cloreto de 2- fenilpropanoila (13,3 mmol) em éter (40 mL). A mistura acima foi adicionada gota a gota a TEA (2 g, 19,8 mmol), em seguida agitada em TA por 30 min. A suspensão foi aquecida para refluxo e reagida por 24 horas. Após a reação ser concluída, a mistura resultante foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado, separado e purificado por cromatografia de coluna para prover 600 mg do produto desejado.
[00492] Etapa 3: Síntese do composto 2-metil-2- fenilciclobutano-1l,3-diona
[00493] o composto 3-etoxi-4-metil-4- fenilciclobut-2-en-l-ona (350 mg, 1,73 mmol) foi dissolvido na solução mista de 2M ácido clorídrico (5 mL) e THF (3 mL), agitado vigorosamente em TA por 48 horas. Após a reação ser concluída, a mistura da reação foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram desidratadas e concentrada para fornecer 250 mg do produto bruto, o qual pode ser usado diretamente na próxima etapa.
[00494] Etapa 4: Síntese do composto 4- ((dimetilamino)metileno)-2-metil-2-fenilciclobutano-1l,3-diona (composto 201)
[00495] Os procedimentos operacionais foram iguais aos do Exemplo 8 (composto 8). Composto 201: '!H RMN (400 MHz, CDCl3) à 7,56-7,48 (m, 2H), 7,31 (my, 2H), 7,21 (my, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,59 (s, 3H).
[00496] Exemplo 38: Síntese do composto complexo de cloreto- (2- (((2- (dimetilamino)etil)amino)metileno)-5- fenilciclohexano-1l,3-diona) de níquel (IT) o Composto 119
[00497] Adicionou-se a solução do composto 119 (2,86 g, 10 mmol) em MeOH (7,5 mL) gota a gota a uma solução de sódio (264 mg, 11 mmol) em MeOH (20 mL), agitou-se em temperatura ambiente por 10 min, seguido por adição de cloreto- 1,2-dimetoxietane de níquel (II) (2,63 g, 12 mmol) em MeOH (10 mL) na solução mista. A mistura foi aquecida a 40 ºC e agitada por 2 h. Em seguida, foi concentrada e o produto bruto concentrado foi diluído com acetona e colocado em refluxo por 1 h, então, resfriado, a substância sólida foi filtrada, o resíduo foi enxaguado com acetona e desidratado para prover 1,1 g do composto desejado com um rendimento de 29%. MS (ESI): [M-C1]*: 343,3; [M+Cl]]": 413,2.
[00498] Exemplo 39: Síntese de sal de 2- (hidroximetileno) -5-fenilciclohexano-1l,3-diona sódico ( Composto 463) OH O-nNa á NaoH x — 3 463
[00499] Adicionou-se o composto 3 (294 mg) na água (8 mL), seguido pela adição de NaOH sólido (57 mg), agitou-se em TA durante a noite. A solução da reação foi concentrada e pulsada com éter, em seguida filtrada para prover um produto sólido amarelo: Composto 463 (267 mg, rendimento de 83%).
[00500] A ligação de coordenação de Na com carbonila foi formada no Composto 463.
[00501] Exemplo 40: Síntese dos compostos 453 a 462 e 464
[00502] Os compostos 453 a 462 e 464 foram sintetizados por meio dos mesmos procedimentos do Exemplo 39, exceto o uso de compostos de dicetona e alcalinos correspondentes, como mostrado na Tabela 9.
[00503] Tabela 9: Compostos 453 a 464 RMN de Prótons('H RMN), Or |O *H RMN (400 MHz, DMSO-ds)) O. O sal de lítio de 2- | 9,43 (s, 1H), 7,35 (dy J = 153 (hidroximetileno)-5-(2- |5,0, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), tiofen) ciclohexano-1,3- 6,92-6,91 (m, 1H), 3,58-3,49 diona (m, 1H), 2,65-2,51 (m, 4H); Jg MS: 221,1 [M-Li] On *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 | a 9,59 (s, 1H), 7,33 (dy, J=4,9 O. 20 sal de sódio de 2- | Hz, 1H), 6,97-6,92 (my, 1H), 154 (hidroximetileno)-5-(2- |6,91-6,90 (m, 1H), 3,51-3,43 tiofen) ciclohexano-1,3- (my, 1H), 2,54-2,40 (m, 4H, diona Part of the peak is contained JS in solvent residual peak of o DMSO-d6); MS: 221,1 [M-Na] O. , n Í K *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 o O dos 2/9,65 (s, 1H), 7,32 (dd, J = f eta Ra DaAAS Se 2 [Sar 104 ne, am, 6,84 (ado 7 155 tiofen)ciclohexano-1,3- |” 1, 35 Hz, 1H), 6,89 (dt, diona ' J = 3,5, 1,1 Hz, 1H), 3,477 3,38 (my, 1H), 2,48-2,33 (m, CNS 4H); MS: 221,1 [M-K] Ox; | Tr *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 o. O sal de lítio de 2-/|9,43 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 156 (hidroximetileno)-5-(3- |1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,14- tiofen) ciclohexano-1,3- 7,10 (my, 1H), 3,34-3,25 (Mm, diona 1H), 2,52-2,48 (my, 4H) ;MS: S 223,0 [M+1] Ss
ON | a 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 o O sal de sódio de 2-/|/9,59 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 157 (hidroximetileno)-5-(3- |1H), 7,20 (dy, J=2,8 Hz, 1H), tiofen) ciclohexano-1,3- 7,12-7,09 (m, 1H), 3,30-3,21 diona (m, 1H), 2,46-2,40 (m, W 4H) ; MS: 223,0 [M+1] À Ss
O. | K 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 o. ZO0 sal de potássio de 2-|9,64 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 158 (hidroximetileno)-5-(3- |1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 7,10- tiofen)ciclohexano-1,3- |7,06 (m, 1H), 3,28-3,16 (m, diona 1H), 2,42-2,30 (my, 4H) ;MS: CS 223,0 [MH1] Ss O... Í LH 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds)) O. O 9,35 (s, 1H), 7,45 (t, J=2,8 sal de lítio de 2-| Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,0 Hz, 159 (hidroximetileno)-5-(1H- | 1H), 7,15 (t, J=7,7 Hz, 18), indol-4-il)ciclohexano- 7,09 (dy, J=7,2 Hz, 1H), 6,71 1,3-diona (s, 1H), 3,74-3,56 (my 1H), AN 2,50-2,46 (m, 4H) ; MS: 254,1 N [M-H]
H O. | Na 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds)) o O 9,51 (s, 1H), 7,47 (t, J=2,8 sal de sódio de 2-| Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,0 Hz, (hidroximetileno)-5-(1H- | 1H), 7,09 (t, J=7,7 Hz, 1H), indol-4-il)ciclohexano- |6,93 (d, J=7,2Hz, 1H), 6,65 1,3-diona (s, 1H), 3,66-3,53 (my 1H), N 2,44-2,40 (m, 4H) ; MS: 254,1 N [MA]
H O. | K *'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 o. O 9,56 (s, 1H), 7,45 (t, J=2,8 sal de potássio de 2-|Hz, 1H), 7,44 (dy, J=8,0 Hz, 161 (hidroximetileno)-5-(1H- | 1H), 7,09 (t, J=7,7 Hz, 1H), indol-4-il)ciclohexano- |6,93 (dy, J=7,2Hz, 1H), 6,65 1,3-diona (s, 1H), 3,63-3,50 (my 1H), N 2,40-2,36 (m, 4H); MS: 254,1 N [M-A]
H Ou O. Oo sal de lítio de 2-2 |'E RMN (400 MHz, DMSO-ds) & (hidroximetileno)-5- 9,45 (s, 1H), 7,3577,26 (Mm, 462 fonileiclohexano-1/3- 48), 7,25-7,17 (m, 1H), 3,29- diona ' 3,14 (my, 1H), 2,67-2,53 (m, 2H), 2,46-2,33 (m, 20)
O ss nn: o O sal de sódio de 2-|//E RMN (400 MHz, DMSO-A) (hidroximetileno)-5- 2/61 (s, 18), T,3577,25 (9, 463 7 fenilciclohexano-1,3- 4H), 7,21-7,14 (mM, 18), 3,247 diona ' 3,12 (my, 1H), 2,56-2,45 (Mm, 2H), 2,37-2,25 (m, 2H) Cs | ars As 6º Pr o,66 te, 2d, Tiaanzd dm fenilciclohexano-1,3- 4H), 7,21-7,13 (m, 18), 3,17- diona , 3,09 (my, 1H), 2,48-2,37 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 2H)
[00504] As ligações de coordenação de Li, Na ou K com carbonila foram formadas nos compostos acima.
[00505] Exemplo 41: Os compostos da presente invenção para regulação da proteína relacionada à autofagia LC3B foram restados por meio de Ensaio de Polarização de Fluorescência (FP).
[00506] Teste de Ensaio de Polarização de Fluorescência (FP)
[00507] A histona GST-LC3B (concentração final, 180 nM) (SEQ ID NO:1) e peptídeo rotulado em FITC de terminal N ( (SEQ ID NO:2, Sequência: FITC-GGDDDWTHLSSKEVD-NH2; concentração final, 18 nM) foram colocados na solução tampão de FP (50 mM HEPES pH 7,5, 0,1 mg/ml BSA, 1 mM DTT), na qual o composto se diluiu gradualmente pela adição do tampão de FP, em seguida, a mistura acima foi incubada no escuro a 25 ºC. Os valores de polarização de fluorescência foram monitorados (PerkinElmer Envision, comprimento de onda da luz de emissão, 480 nm; comprimento de onda da luz de absorção, 535 nm) e os valores ICso foram calculados pelo programa GraphPad Prism 6.0. Os resultados do teste foram listados na Tabela 8.
[00508] Representação do valor ICsº dos compostos: “100 uM < ICso É 1 mM” é considerado como tendo baixa atividade (+) contra LC3B. “15 uM < ICss € 100 puM” do composto é considerado como tendo atividade moderada (++) contra LC3B. “3 uM < ICso € 15 uM” é considerado como tendo alta atividade (+++) contra LC3B. “ICso É€ 3 uM” é considerado tendo atividade mais elevada (++++) contra LC3B. Os valores ICso dos compostos das presentes invenções são mostrados na Tabela 10.
[00509] Tabela 10: Valores ICso dos compostos : ICso : ICso - TICs - T6IC5 - TIC e | TICso EE E ce ee cre EEE EE E Er RE EEE Er E E E EO Err DEE E EE EE DO Er Es EEE EEE EEE Er Rs EE EE EO
BE E E BE EF EF RE EB E Be E BE EB Fo EE BEBE
BE EB EE BEE EB EEE Bo FL EP Er e Tr per re
Barr TE Er 3 Err e rr O Er Err ps rr E er es rr e er TO Fo Tr e Dr e rr re ge DD
[00510] Os compostos da presente invenção mostram atividades contra LC3B e alguns compostos possuem atividades mais elevadas contra LC3B. Estes compostos também possuem atividades contra outros homólogos de ATG8 de mamíferos.
Portanto, estes compostos podem regular LC3B e outros homólogos de ATG8 de mamíferos para tratar doenças relacionadas à autofagia.
[00511] Será reconhecido pelos técnicos no assunto que podem ser realizadas diversas modificações e variações na presente invenção sem se sair do espírito ou escopo da invenção. Portanto, pretende-se que a presente invenção abranja as modificações e variações desta invenção contanto que recaiam no escopo das reivindicações anexas e seus equivalentes.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSTO DE FÓRMULA GERAL (1), OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTES:
XX à NY Su
CX ÁDRs Ri z'R (1) caracterizado por: X e Y serem, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, S, NRa, NOH e CH>; U e V serem, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C, S, SO e POR.a; W, Z e T serem, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, S, SO, SO>z, N, NRa, CO, C, CR. E CH; m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1, 2 ou 3; Ri é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, alquila Cl1-6, hidroxialquila Cl-6, haloalquila Cl-6, fenila e fenila substituída; R2 é expresso como -J-K-M-Q, em que:
Y N A) J é NRa, NORa, O, S ou — , em que:
DP
Y N A) — é um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros bivalentes que contém pelo menos um átomo de nitrogênio ou um grupo heterocicloalquenila de 3 a 7 membros bivalentes que contém pelo menos um átomo de nitrogênio; K é uma ligação covalente, NRa, CRcRer ou CReRer CReRe' ;
M é uma ligação covalente, CReRe', um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros bivalentes, um grupo heterocicloalquenila de 3 a 7 membros bivalentes ou um grupo heteroarila de 5 a 10 membros bivalentes;
Q é H, alquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, —-(CHo)p- C(O)Rv, -(CH2)p-C(O)NHRr, —-(CH2)p-C(S)Rv, —-(CH2o)p-C(S)NHR6, - (CH2) p-SO2Rp, -(CH2)p-SO2NHRy;
pé O, 1, 2 ou 3;
Rc e Re” são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaRa', grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl-6, hidroxialquila C1-6, heteroalquila C1-6, alcoxi Cl1-6, alcoxialquila Cl1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl1-6 arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl1-6 ou alquila Cl1-6 heteroarila de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaR='", grupo de halogênio, carboxila, formila amida, grupo éster, haloalquila Cl1-6, hidroxialquila C1-6, heteroalquila c1l-6, alcoxi cl-6, cicloalquila c3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída;
R3, RR; e R; são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, -NH-CORr, grupo éster, alquila cl-6 haloalquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila C1-6, alcoxi Cl1-6, alcoxialquila Cl1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-
6, -CONH-(arila C6-10) não substituído ou substituído, -CH=CH- (arila C6-10) não substituído ou substituído, arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, cicloalquila C3-10 não substituída ou substituída, heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros não substituída ou substituída, arila C6-10 alquila C1-6 não substituída ou substituída, alquila Cl1-6 arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl1-6 não substituída ou substituída e alquila C1-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída;
ou dois grupos adjacentes em R3, R' e Rs podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10 não substituída ou substituída, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, um grupo cicloalquila C3-10 não substituída ou substituída, ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída;
em que R, é independentemente alquila Cl1-6, alquenila C2-6, NHRa, NRaRa', fenila não substituída ou substituída ou grupo heterocíclico de 3 a 7 membros;
Ra E RW'” são, cada um, independentemente H ou alquila cl-6;
não substituído ou substituído significa que o grupo é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em grupo hidroxila, amino, ciano, nitro, carboxila, halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6 ou hidroxialquila C1-6, ou dois substituintes adjacentes podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10, um grupo heteroarila C5-10, um grupo cicloalquila C3-10 ou um grupo heterocicloalquila C3-10;
e atende às seguintes condições: (1) quando W, Z ou T é substituído por um grupo entre R3, Ra: e Rs, O Wi, Z ou T é N ou CH; (2) quando W, Z ou T é substituído por um grupo entre R3, R« e Rs e este grupo é ligado a outro grupo adjacente entre Ra, Ra e Rs para formar uma arila C6-10 não substituída ou substituída ou heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, o W, Z ou T é C; (3) quando W, Z ou T é substituído por dois entre R3, Ri: e R5, o Wi, Z ou Té C.
2. COMPOSTO OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTE, de acordo com a reivindicação l, caracterizado por: X e Y serem, cada um, independentemente selecionados entre O, S ou NH; U e V serem, cada um, independentemente selecionados entre C ou S; W, Z e T serem, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, NRa, CO, C, CRa e CHo; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; R;1 é selecionado entre H e deutério; R2 é expresso como -J-K-M-Q, em que: = NA) J é NRa, NORa, O, S ou — , em que: — NA) — é um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros bivalentes que contém pelo menos um átomo de nitrogênio ou um grupo heterocicloalquenila de 3 a 7 membros bivalentes que contém pelo menos um átomo de nitrogênio;
K é uma ligação covalente, NRa, CRcRer ou CReRer CReRe' ;
M é uma ligação covalente, CReRe", um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros bivalentes, um grupo heterocicloalquenila de 3 a 7 membros bivalentes ou um grupo heteroarila de 5 a 10 membros bivalentes;
Q é H, alquila Cl1-6, hidroxialquila Cl1-6, -(CH2)p- C(O)Rr, -(CH2)p-C(O)NHRiv, —-(CH2)p-C(S)Rw, -(CH2)p-C(S)NHR, - (CH2) p-SO2Rhp, -(CH2o)p- SO2NHRy; em que pé0,1l1, 20u3;
Rc e Re” são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaRa='", grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl-6, hidroxialquila C1-6, heteroalquila Cl1-6, alcoxi Cl-6, alcoxialquila Cl1-6, alquenila Cc2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila C1-6 arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl1-6 ou alquila C1-6 heteroarila de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaRas'", grupo de halogênio, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl-6, hidroxialquila C1-6, heteroalquila c1l-6, alcoxi c1l-6, cicloalquila c3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída;
R3, Ra e R; são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, -NH-CORrp, grupo éster, alquila cl-6, haloalquila Cl1-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6,
alcoxi Cl1-6, alcoxialquila Cl1-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, -CONH-(arila C6-10) não substituído ou substituído, -CH=CH- (arila C6-10) não substituído ou substituído, arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, cicloalquila C3-10 não substituída ou substituída, heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros não substituída ou substituída, arila C6-10 alquila C1-6 não substituída ou substituída, alquila Cl1-6 arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl1-6 não substituída ou substituída, ou alquila C1-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída;
ou dois grupos adjacentes em R3, Rº e Rs podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10 não substituída ou substituída, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, um grupo cicloalquila C3-10 não substituída ou substituída, ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída;
em que R, é independentemente alquila C1-6, alquenila C2-6, NHRa, NRaR=', fenila não substituída ou substituída ou grupo heterocíclico de 3 a 7 membros;
Ra.
E R.'” são, cada um, independentemente H ou alquila c1l-6;
não substituído ou substituído significa que o grupo é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em grupo hidroxila, amino, ciano, nitro, carboxila, halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6 e hidroxialquila Cl-6, ou dois substituintes adjacentes podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros, um grupo cicloalquila
C3-10 ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros; e atende às seguintes condições: (1) quando W, Z ou T é substituído por um grupo entre R3, Ra E R5, O W, Z ou Té N ou CH; (2) quando W, Z ou T é substituído por um grupo entre R3, Ra E R; e este grupo é ligado a outro grupo adjacente entre R3, R1 e Rs para formar uma arila C6-10 não substituída ou substituída ou heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, o W, Z ou T é C; (3) quando W, Z ou T é substituído por dois entre R3, R: E Rs, O Wi, Z ou Té CC.
3. COMPOSTO OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTE, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser selecionado a partir dos seguintes grupos : >. À AA AS, Ro AF NH o (O Re Ns á É A IR , , , , , R H H N. ts KR ta NS. N. N ZÉ É Fx P As s Fr. TRA, NY : Ee TO OO CAR DR RN , , A , , ,
H H H R Ros AN > No ON Non AN OF
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H A HAN K O N > AN Hu 3 H + ARO AE K ( N OVOS | NR Rh DR n N MN Aa R seda O) é LO OAT Í ' , , , , ,
À RO FT DSAO;MÔOS ADA MO Co CA e AS em que A é uma heterocicloalquila contendo nitro de 3 a 10 membros bivalente ou uma heterocicloalquenila contendo nitro de 3 a 7 membros bivalente; Re, R"” e R'" são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaRaº', grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila C1-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi c1l-6, alcoxialquila Cl-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl1-6, arila C6-10, heteroarila de 5 a membros, alquila C1-6 e heteroarila alquila Cl1-6 de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaRs'", grupo de halogênio, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila
Ccl-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi C1l-6, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída; Ra E Ra” são, cada um, independentemente H ou alquila cl-6.
4. COMPOSTO OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTE, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser selecionado a partir dos seguintes grupos: “O O No A AN Pet . A. AZ xo ESSA ; SW. : Não Z Ra Si Ne Ro : do NE NA e W , 2 , e is 7 em que Rc é selecionado a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, ciano, nitro, carboxila, halogênio, alquila Cl1-6, haloalquila Cl1-6 ou hidroxialquila cl-6; Rec1 E Roo são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaRa', grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl-6, hidroxialquila C1-6, heteroalquila C1-6, alcoxi Cl-6, alcoxialquila Cl1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl-6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, alquila C1-6 ou heteroarila alquila C1-6 de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaRs='", grupo de halogênio, carboxila, formila,
amida, grupo éster, haloalquila Cl-6, hidroxialquila C1-6, heteroalquila cl-6, alcoxi cl-6, cicloalquila c3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída; ou Ra e R.º podem ser ligados para formar arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros; Ra E R-'” são, cada um, independentemente H ou alquila cl-6.
5. COMPOSTO OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTE, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelos compostos de fórmula geral (1) serem selecionados a partir dos compostos expressos pela seguinte fórmula geral (Ia) ou (Ib): R2 Ri. OH Ri) Xs 1 2 ho R mw, (Tr nto Ré XOR ER (19), SS (; X e Y são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, S ou NH; W, Z e T serem, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, NRa, CO, C, CRa ou CHo; m é 0, 1 ou 2; né 0,1 0ou2; Ri é selecionado entre H e deutério; NA) J é NRa, NORa, O, S ou — , em que:
NA)
— é um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros bivalentes que contém pelo menos um átomo de nitrogênio ou um grupo heterocicloalquenila de 3 a 7 membros bivalentes que contém pelo menos um átomo de nitrogênio;
R2' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila Cl-6, haloalquila Cl-6, alcoxi Cl-6, alquila Cl-6 amina, arila C6-10 ou heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, - (CH2) n-M-Q;
em que M é uma ligação covalente, um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros bivalentes, um heterocicloalquenila de 3 a 7 membros bivalentes ou um grupo heteroarila de 5 a 10 membros bivalentes;
Q é H, alquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, —-(CH2o)p- C(O)Rw, —-(CH2)p-C(O)NHRr, -(CHo)p-C(S)Rw, —-(CHo)p-C(S)NHRy, - (CH2) p-SO2Rp, -(CH2)p-SO2NHR»;
pé O, 1, 2 ou 3;
R3, Ra e R; são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, -NH-CORrp, grupo éster, alquila cl-6 haloalquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila C1-6, alcoxi Cl-6, alcoxialquila Cl-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, -CONH-(arila C6-10) não substituído ou substituído, -CH=CH- (arila C6-10) não substituído ou substituído, arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, cicloalquila C3-10 não substituída ou substituída, heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros não substituída ou substituída, arila C6-10 alquila C1-6 não substituída ou substituída, alquila C1-6 arila C6-10 não substituída ou substituída, alquila Cl-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, ou alquila Cl-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída;
ou dois grupos adjacentes em R3, Ra e Rs podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10 não substituída ou substituída, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, um grupo cicloalquila C3-10 não substituída ou substituída, ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída;
em que R, é independentemente alquila Cl1-6, alquenila C2-6, NHRa, NRaRa', fenila não substituída ou substituída ou grupo heterocíclico de 3 a 7 membros;
Ra e Ra" são, cada um, independentemente H ou alquila cl-6;
não substituído ou substituído significa que o grupo é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em grupo hidroxila, amino, ciano, nitro, carboxila, halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6 e hidroxialquila Cl1-6, ou dois substituintes adjacentes podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros, um grupo cicloalquila C3-10 ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros;
e atende às seguintes condições:
(1) quando W, Z ou T é substituído por um grupo entre R3, Ra E R5, O Wi, Z ou Té N ou CH;
(2) quando W, Z ou T é substituído por um grupo entre R3, Ra E Rs e este grupo é ligado a outro grupo adjacente entre R3, R1 e Rs para formar uma arila C6-10 não substituída ou substituída ou heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, o W, Z ou T é C; (3) quando W, Z ou T é substituído por dois entre R3, Rs e€ R5, O W, Z ou TécC.
6. COMPOSTO OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTE, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelos compostos de fórmula geral (1) serem selecionados a partir dos compostos expressos pela seguinte fórmula geral (IIa), (IIb), (IIc) e (IIAd): Ovo Re IN Ri Ro TS ho Re" W (D, Vos Ve R$ ZRa RR (IIa), NA (IIb), Rr. OH
RI x x Re AD MW. (Tr mw, VZNOo PAO À R$ zZ “R go (110) , (11d); em que, X e Y são independentemente O, S ou NH; W, Z e T são, cada um, independentemente selecionados entre O, N, NRa, CO, C, CR. ou CH; n é 0, 1, 2 0u3; R; é selecionado entre H e deutério;
DP
Y NA” =— é um grupo heterocicloalquila contendo nitrogênio de 3 a 10 membros bivalentes ou um grupo heterocicloalquenila contendo nitrogênio de 3 a 7 membros bivalentes;
J é selecionado entre NRa, NORa, O e S;
K é uma ligação covalente, NRa, CRcRer ou CReRer CReRe" ;
Q é H, alquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, —-(CHo)p- C(O)Rv, -(CH2)p-C(O)NHRr, —-(CH2)p-C(S)Rv, —-(CH2o)p-C(S)NHR6, - (CH2) p-SO2Rp, —-(CH2)p-SO2NHRr;
pé 0, 1, 2 ou 3;
Re, RW" e R'" são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaRaº', grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila C1-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi c1-6, alcoxialquila Cl-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl1-6 arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl-6 ou alquila Cl1-6 heteroarila de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaR='", grupo de halogênio, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi C1-6 cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída;
R; e Ra são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, -NH-CORr, grupo éster, alquila Cl-6, haloalquila Cl-6 hidroxialquila c1l-6, heteroalquila c1l-6, alcoxi cl-6, alcoxialquila Cl-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, -CONH- (arila C6-10) não substituído ou substituído, -CH=CH-(arila C6-10) não substituído ou substituído, arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, cicloalquila C3-10 não substituída ou substituída, heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros não substituída ou substituída, arila C6-10 alquila C1-6 não substituída ou substituída, alquila Cl1-6 arila C6-10 não substituída ou substituída, alquila Cl-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída ou alquila Cl-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída;
ou R; e R' podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10 não substituída ou substituída, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, um grupo cicloalquila C3 a 10 membros não substituída ou substituída, ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída;
em que R, é independentemente alquila Cl1-6, alquenila C2-6, NHRa, NRaRa', fenila não substituída ou substituída ou grupo heterocíclico de 3 a 7 membros;
Ra e Ra" são, cada um, independentemente H ou alquila cl-6;
não substituído ou substituído significa que o grupo é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em grupo hidroxila, amino, ciano, nitro, carboxila, halogênio, alquila C1-6, haloalquila Cl1-6 e hidroxialquila Cl-6, ou dois substituintes adjacentes podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros, um grupo cicloalquila C3-10 ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros;
e atende às seguintes condições:
(1) quando W, Z ou T é substituído por um grupo entre
R; e Ra, Oo W, Z ou T é N ou CH; (2) quando W, Z ou T é substituído por um grupo entre R; e Ra, e R; e R' são ligados para formar arila C6-10 ou heteroarila de 5 a 10 membros, o W, Z ou T é C; (3) quando W, Z ou T é substituído por ambos R3 e Ra, oW, 2ZouTécC.
7. COMPOSTO OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTE, de acordo com a reivindicação l, caracterizado pelos compostos de fórmula geral (1) serem selecionados a partir dos compostos expressos pela seguinte fórmula geral (IITIa), (IIIb), (IIIC) e (IIId): Ra o A * RO s y NADSN DP No ] | e Y o. o Re
A OO (IITa), PAO (111) , r e O) Re OH
A 2 Re e R: Sr (1110), * N% (1990); em que, Ri é selecionado entre H, deutério, alquila Cl1-6, hidroxialquila C1-6, haloalquila Cl1-6, fenila não substituída ou substituída; preferencialmente selecionado entre H e deutério; preferencialmente é H; J é NRa, NORa, O Ou S; K é uma ligação covalente, NRa, CRcRer ou CReRer CReRe" 7
TN NA) — é um grupo heterocicloalquila contendo nitrogênio de 3 a 10 membros bivalentes ou um grupo heterocicloalquenila contendo nitrogênio de 3 a 7 membros bivalentes;
Q é H, alquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, —-(CHo)p- C(O)Rv, -(CH2)p-C(O)NHRy, —-(CH2)p-C(S)Rv, —-(CH2o)p-C(S)NHR6, - (CH2) p-SO2Rp, —-(CH2)p-SO2NHRr;
pé 0, 1, 2 ou 3;
Re, RW" e R'" são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaRaº', grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila C1-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi c1l-6, alcoxialquila Cl-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl1-6 arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl1-6 ou alquila Cl1-6 heteroarila de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaR='", grupo de halogênio, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi C1-6 cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída;
R; e R' são selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, -NH-COR», grupo éster, alquila cl-6, haloalquila cl-6, hidroxialquila cl-6, heteroalquila Cl1-6, alcoxi Cl1-6, alcoxialquila Cl1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, -CONH-(arila C6-10) não substituído ou substituído, -CH=CH- (arila C6-10) não substituído ou substituído, arila C6-10 não substituída ou substituída,
heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, cicloalquila c3-10 não substituída ou substituída, heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros não substituída ou substituída, arila C6-10 alquila Cl-6 não substituída ou substituída, alquila Cl-6 arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl1-6 não substituída ou substituída, ou alquila C1-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída; ou R; e R' podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10 não substituída ou substituída, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, um grupo cicloalquila C3 a 10 membros não substituída ou substituída, ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída; em que R, é independentemente alquila Cl1-6, alquenila C2-6, NHRa, NRaRa', fenila não substituída ou substituída ou grupo heterocíclico de 3 a 7 membros; Ra e Ra" são, cada um, independentemente H ou alquila cl-6; não substituído ou substituído significa que o grupo é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em grupo hidroxila, amino, ciano, nitro, carboxila, halogênio, alquila C1-6, haloalquila Cl1-6 e hidroxialquila Cl-6, ou dois substituintes adjacentes podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros, um grupo cicloalquila C3-10 ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros.
8. COMPOSTO OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTE, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelos compostos de fórmula geral (1) serem selecionados a partir dos compostos expressos pela seguinte fórmula geral (IVa), (IVb), (IVc) e (IVA): Ore Ra
RN RAN ARO o ok PÉ Re" RR (IVa), RR (IVb), Re Re Re OH RO (Ive), RR (vd); em que, Ri é selecionado entre H, deutério, alquila C1-6, hidroxialquila Cl1-6, haloalquila Cl1-6, fenila não substituída ou substituída; preferencialmente selecionado entre H e deutério; preferencialmente é H; J é NRa, NORa, O Ou S; K é uma ligação covalente, NRa, CRcRer ou CReRer CReRe' ;
TN NA) — é um grupo heterocicloalquila contendo nitrogênio de 3 a 10 membros bivalentes ou um grupo heterocicloalquenila contendo nitrogênio de 3 a 7 membros bivalentes; Q é H, alquila Cl1-6, hidroxialquila Cl-6, —-(CHo)p- C(O)Rr, -(CH2)p-C(O)NHRr, -(CH>)p-C(S)Rw, —-(CH>)p-C(S)NHR, - (CH2) p-SO2R6, -(CH2)p-SO2NHRr; p é 0, 1, 2 ou 3; Re, R"” e R "'" são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaRas'", grupo de halogênio, ciano, nitro,
carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila C1-6, hidroxialquila cl-6, heteroalquila cl-6, alcoxi c1l-6, alcoxialquila Cl1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl1-6 arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl1-6 ou alquila Cl1-6 heteroarila de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaRaº', grupo de halogênio, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Ccl-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi C1-6, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída;
R; é selecionado a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, -NH-CORr, grupo éster, alquila Cl- 6, haloalquila Cl1-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila C1-6, alcoxi Cl-6, alcoxialquila Cl-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, -CONH-(arila C6-10) não substituído ou substituído, -CH=CH- (arila C6-10) não substituído ou substituído, arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, cicloalquila C3-10 não substituída ou substituída, heterocicloalquila de 3 a 10 membros não substituída ou substituída, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros não substituída ou substituída, arila C6-10 alquila Cl1-6 não substituída ou substituída, alquila Cl1-6 arila C6-10 não substituída ou substituída, alquila Cl1-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída ou alquila Cl-6 heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída;
em que R, é independentemente alquila Cl1-6, alquenila
C2-6, NHRa, NRaRa', fenila não substituída ou substituída ou grupo heterocíclico de 3 a 7 membros; Ra e R.'” são, cada um, independentemente H ou alquila c1-6; não substituído ou substituído significa que o grupo é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em grupo hidroxila, amino, ciano, nitro, carboxila, halogênio, alquila C1-6, haloalquila Cl1-6 e hidroxialquila Cl1-6, ou dois substituintes adjacentes podem ser ligados para formar um grupo arila C6-10, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros, um grupo cicloalquila C3-10 ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros; Ra é selecionado entre H, hidroxila e alquila C1-6.
9. COMPOSTO OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTE, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por R; ser selecionado entre os seguintes grupos O Ae Ele á x Ss Rã | SS. > e Re R Re Re , , , , , XX e Ss FAR 4 A Rr Tr TO RL OO: UD: SADO tc Não, DR SAD NA , , , , , , NAN L rs AR DSÉSFR PS, | —r FE RT | S CC ID + | Y L go ref. )J E, FT. SO A ne Ss , e. jo , , , , x | NANA a qu ED UU <XD ÀpA% QD — PS ON UNS N H é H ss H , , , , , e
NX Ns” ; em que Ref, Ro, Re, RO e RO" são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaRs'", grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl1-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi Cl1-6, alcoxialquila Cl1-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila c3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl1-6 arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl1-6 ou alquila Cl- 6 heteroarila de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaRa', grupo de halogênio, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl1-6, hidroxialquila Cl1-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi Cl-6, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída; ou Rea e Re podem ser ligados para formar arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros; Ra e Ra" são, cada um, independentemente H ou alquila cl-6.
10. COMPOSTO OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTE, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por R; ser selecionado entre os seguintes grupos
Rea. x.
O "e Res Ç Ros Re; Res 2N NZ Rei Re Y X2 Re, , Rec2 , Rc? , Rec? , Re x, Re x, Re x Res Re x,
2 2 Yx 2
Res N N Re NO RS h Rez N Rec7 , Rec2 , H , Re, , Re, Am o À
, Re, Re o, Bo, RE Ro em que, X; é F, Cl, Br, I ou trifluormetila;
XxX» é H, F, Cl, Br ou I;
Reir Rea, Rea, Ou Re são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaRs'", grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila C1-6, hidroxialquila cl-6, heteroalquila cl-6, alcoxi cl-6, alcoxialquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl1-6, arila C6-10, heteroarila de 5 a membros, alquila C1-6 ou heteroarila alquila C1-6 de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaRs', grupo de halogênio, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl-6, hidroxialquila Cl1-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi Cl1-6, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída;
ou Ra e Row, ou Ro e Rea, ou R.g3 e Rua podem ser ligados para formar arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros,
cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros; Ra E Ra” são, cada um, independentemente H ou alquila cl-6.
11. COMPOSTO OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTE, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 5, caracterizado por R« e Rs na fórmula geral (I) serem H.
12. COMPOSTO OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTE, de acordo com a reivindicação l, caracterizado pelos compostos de fórmula geral (1) serem selecionados a partir dos compostos expressos pela seguinte fórmula geral (Va), (Vb) e (Ve): O R & o q EA Ex NADAR Wo “W"To (Va), (Vb),
O R vo); em que W é selecionado entre O, NRa e CHRa; J é NRa, NORa, O Ou S; K é uma ligação covalente, NRa, CRcRer ou CReRer CReRe' ; Ri é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, alquila C1-6, hidroxialquila Cl1-6, haloalquila Cl-6, fenila não substituída ou substituída; preferencialmente selecionado entre H e deutério; preferencialmente H; o anel A é um grupo heterocicloalquila contendo nitrogênio de 3 a 10 membros bivalentes ou um grupo heterocicloalquenila contendo nitrogênio de 3 a 7 membros bivalentes; o anel B é arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros; preferencialmente, o anel B é arila C6-10 não substituída ou substituída; mais preferencialmente, o anel B é fenila não substituída ou substituída; Re, RR” e R'"” são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo hidroxila, amino, NRaRs'", grupo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila C1-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi c1-6, alcoxialquila Cl-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6- 10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquenila de 3 a 7 membros, alquila Cl1-6 arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros alquila Cl1-6 ou alquila Cl1-6 heteroarila de 5 a 10 membros; preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, grupo amino, NRaR='", grupo de halogênio, carboxila, formila, amida, grupo éster, haloalquila Cl-6, hidroxialquila Cl-6, heteroalquila Cl-6, alcoxi C1-6 cicloalquila C3-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, fenila ou piridila substituída ou não substituída; Ra é, cada um, independentemente selecionado entre H e alquila C1-6.
13. COMPOSTO OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTE, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelos compostos serem selecionado entre os seguintes compostos ou sais: o NEH o A o nO OH BoA [E Ro o" o GC o
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14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada por compreender os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
15. USO DOS COMPOSTOS OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTES, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pela produção de um medicamento para regulação da autofagia em uma célula.
16. USO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo medicamento para regulação da autofagia em uma célula ser um medicamento que possa regular os homólogos de ATG8 de mamíferos.
17. USO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo medicamento para regulação da autofagia em uma célula ser um medicamento que pode prevenir ou tratar uma doença associada à autofagia em uma célula, especialmente as doenças associadas aos homólogos de ATG8 de mamíferos.
18. USO, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo homólogo de ATG8 de mamífero ser LC3B.
19. USO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pela doença prevenida ou tratada associada à autofagia em uma célula, especialmente associada a homólogos de ATG8 de mamíferos, ser selecionada a partir do grupo que consiste em um tumor, uma doença cardiovascular, uma doença autoimune, uma doença neurodegenerativa, hipertensão, doenças relacionadas aos tecidos ósseos ou ao osso, doença de Crohn, lesão renal aguda, isquemia cerebral, doenças da retina, asma brônquica, síndrome de Vici e doenças infecciosas.
20. USO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo tumor ser selecionado a partir do grupo que consiste em câncer hepático, câncer pulmonar, câncer pancreático, câncer de mama, câncer cervical, câncer endometrial, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer nasofaríngeo, câncer de ovário, câncer de próstata, leucemia, linfoma, mieloma.
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