TW201609731A - 三唑并吡 - Google Patents

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哈拉德 英傑爾哈德特
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百靈佳殷格翰國際股份有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

本發明包括通式(I)之化合物 □其中基團R1至R3、X3至X6具有申請專利範圍及說明書中指定之含義。本發明之化合物適用於治療特徵在於過度或異常細胞增殖之疾病，含有此類化合物之醫藥製劑及其作為藥劑之用途。

Description

三唑并吡
本發明係關於通式(I)之化合物
其中基團R 1 至R 3 、X 3 至X 6 具有下文指定之含義。本發明之化合物適用於治療以過度或異常細胞增殖為特徵之疾病，含有此類化合物之醫藥製劑及其作為藥劑之用途。本發明之化合物為BRD4抑制劑。
組蛋白乙醯化大多數通常與基因轉錄之活化相關，因為此修飾藉由改變靜電性質而減弱DNA與組蛋白八聚體之相互作用。除了此物理變化之外，特異性蛋白結合至組蛋白內之乙醯化離胺酸殘基以讀取表觀遺傳代碼。溴結構域為蛋白質內之小(約110個胺基酸)獨特域，在組蛋白之情形下，其通常(但非排他地)結合至乙醯化離胺酸殘基。已知存在約50種蛋白質家族含有溴結構域，且其在細胞內具有一系列功能。
含有溴結構域之蛋白質BET家族包含4種蛋白質(BRD2、BRD3、BRD4及BRD-T)，其含有能夠結合至兩個緊密接近之乙醯化離胺酸殘基的串聯溴結構域，從而增強相互作用之特異性。最新研究已為靶向 癌症中之BRD4確立有力的理論基礎。BRD4保持結合至在進入細胞週期之G1期期間所表現之基因之轉錄起始位點，且起募集正轉錄伸長因子複合物(P-TEFb)的作用，從而使生長促進基因之表現增強(Yang及Zhou,Mol.Cell.Biol.28,967,2008)。重要的是，BRD4已鑑別為人類鱗狀癌之侵襲形式中之復發性t(15；19)染色體易位的組分(French等人，Cancer Res.63,304,2003)。此類易位使BRD4之串聯N端溴結構域以與NUT(睾丸中之核蛋白)蛋白質之同框嵌合體形式受到表現，在遺傳上限定所謂的NUT中線癌(NMC)。對於患者源NMC細胞株之功能性研究已證實BRD4-NUT癌蛋白在維持此等惡性細胞之增殖及分化阻段中之基本作用。另外，在遺傳上限定之AML小鼠模型中，BRD4已鑑別為重要敏感性決定子(Zuber等人，Nature 2011 478(7370)：524-8)。活體外及活體內抑制BRD4引起穩健的抗白血病作用，伴隨終末骨髓分化。有趣地，BRD4抑制觸發所檢查之多種小鼠及人類白血病細胞株中之MYC下調，表明小分子BRD4抑制劑在AML亞型範圍內可提供抑制MYC路徑的方式。
最後，亦已報導BET家族之其他家族成員在控制或執行細胞週期方面具有一些功能，且已展示在細胞分裂期間仍與染色體複合-表明維持表觀遺傳記憶體之作用(Leroy等人，Mol.Cell.2008 30(1)：51-60)。
溴結構域抑制劑之實例為WO2011/054553中所揭示之苯并二氮呯衍生物及WO2011/054846中所揭示之咪唑并[4,5]喹啉衍生物。
因此，需要提供適用於預防及/或治療以過度或異常細胞增殖為特徵之疾病(諸如癌症)的BRD4抑制劑。
本發明係關於式(I)化合物
其中，R1為-C1-3烷基或-C1-3鹵烷基；R2選自氫或-C1-3烷基，或R2選自4-7員雜環烷基，其中雜環烷基可視情況及獨立經一或多個獨立選自-C1-3烷基、-C(O)(C1-3烷基)2、-S(O)2(C1-3烷基)2之基團取代；R3為經一或多個獨立選自鹵素、-C1-2鹵烷基、-O-C1-3烷基、-O-C1-3鹵烷基、4-7員雜環烷基、-C3-7環烷基之基團取代的-C1-4烷基；X3為-CH=或-N=；X4為-CR4=或-N=；X5為-CR5=或-N=；X6為-CH=或-N=；其中X3至X6中無、一者或兩者可為-N=；R4選自氫、鹵素、-CN、-NH2、-O-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-C(O)N(C1-3烷基)2及-C1-5烷基，其中-C1-5烷基可視情況及獨立經一或多個獨立選自鹵素或-CN之基團取代，或R4選自4-7員雜環烷基，其中雜環烷基可為視情況及獨立經一或多個獨立選自-C1-3烷基之基團取代，或R4為-C3-6環烷基，其中環烷基可視情況及獨立經一或多個獨立選自C1-3烷基、-C1-3鹵烷基及鹵素之基團取代； R5選自氫、鹵素、-N(C1-3烷基)2，或R5選自4-7員雜環烷基，其中雜環烷基可視情況及獨立經一或多個獨立選自-C1-3烷基之基團取代；其中R4及R5均不為氫；或當X4為-CR4且X5為-CR5時，R4及R5一起可形成以下類型之5員雜環烷基：
R7選自-C1-3烷基及-C1-3鹵烷基；R8選自-C1-3烷基及-C1-3鹵烷基；R9選自-C1-3烷基及-C1-3鹵烷基；且其中式(I)化合物可視情況以鹽形式存在。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(Ia)化合物
其中，R1為-C1-3烷基或-C1-3鹵烷基；R2選自-C1-3烷基；R3為經一或多個獨立選自鹵素、-C1-2鹵烷基、-O-C1-3烷基、-O-C1-3鹵烷基、4-7員雜環烷基、-C3-7環烷基之基團取代的-C1-4烷基；X4為-CR4=或-N=；X5為-CR5=或-N=； R4選自鹵素、-CN、-NH2、-O-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-C(O)N(C1-3烷基)2及-C1-5烷基，其中-C1-5烷基可視情況及獨立經一或多個獨立選自鹵素或-CN之基團取代，或R4選自4-7員雜環烷基，其中雜環烷基可視情況及獨立經一或多個獨立選自-C1-3烷基之基團取代，或R4為-C3-6環烷基，其中環烷基可視情況及獨立經一或多個獨立選自C1-3烷基、-C1-3鹵烷基及鹵素之基團取代；R5選自-H或，當X4為-CR4且X5為-CR5時，R4及R5一起可形成以下類型之5員雜環烷基：
R7選自-C1-3烷基及-C1-3鹵烷基；R8選自-C1-3烷基及-C1-3鹵烷基；R9選自-C1-3烷基及-C1-3鹵烷基；且其中式(Ia)化合物可視情況以鹽形式存在。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中X3為-CH=。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中X6為-CH=。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為-CH3。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)化合物，其中R2選自氫、-C1-3烷基及經-C1-3烷基或-S(O)2(C1-3烷基)2取代之6員雜環基。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)化合物，其中R2為氫、異丙基、甲基或哌啶，其中哌啶在N上經甲基或-SO2CH3取代。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)化合物，其中R2為異丙基或甲基。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(Ia)化合物，其中R2為異丙基或甲基。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)化合物，其中R3選自經一個選自-O-C1-3烷基、-C1-2鹵烷基、-C3-7環烷基及5員雜環烷基之基團取代的-C1-4烷基。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(Ia)化合物，其中R3選自一個經選自-O-C1-3烷基及5員雜環烷基之基團取代的-C1-4烷基。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)化合物，其中R3選自-(CH2)2-O-CH3、-CH(CH3)-CH2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH(CH3)2、-(CH2)2-O-CH2-CH3、-CH2-四氫呋喃、-CH(CH3)-CH2-環丙基及-CH(CH3)-CH2-CF3。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(Ia)化合物，其中R3為-(CH2)2-O-CH3、-CH(CH3)-CH2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH(CH3)2、-(CH2)2-O-CH2-CH3、-CH2-四氫呋喃。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)化合物，其中R4選自氫、-C1-3烷基、NH2及6員雜環烷基，其中雜環烷基可視情況經一個甲基取代。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)化合物，其中R4選自氫、-CH(CH3)2、NH2、四氫哌喃及嗎啉，其中嗎啉可視情況經一個甲基取代。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(Ia)化合物，其中R4選自- C1-3烷基或6員雜環烷基，其中雜環烷基可視情況經一個甲基取代。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(Ia)化合物，其中R4選自-CH(CH3)2、四氫哌喃及嗎啉，其中嗎啉可視情況經一個甲基取代。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)化合物，其中R5為氫或嗎啉。
在任何實施例中R4及R5均不能為氫。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)化合物，其中X4為-CR4且X5為-CR5，R4及R5一起形成
其中R9選自-C1-3烷基。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)化合物，其中當X4為-CR4且X5為-CR5時，R4及R5一起形成
且其中R9選自-C1-3烷基。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)化合物，其中X4為-CR4且X5為-CR5，R4及R5一起形成
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)或式(Ia)化合物，其中當X4為-CR4且X5為-CR5時，R4及R5一起形成
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(Ia)化合物，其中R9為甲基、乙基或異丙基。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(Ia)化合物，其中R9為甲基或異丙基。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(Ia)化合物，其中X5為氮。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(Ia)化合物，其中X5為-CH-。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(Ia)化合物，其中R5為氫。
在另一實施例中，本發明係關於用於治療癌症之式(I)或式(Ia)化合物。
在另一實施例中，本發明係關於根據說明書及申請專利範圍中所描述之任一實施例的用於治療及/或預防癌症之通式(I)或通式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於醫藥製劑，其包含根據說明書及申請專利範圍中所描述之任一實施例的一或多種通式(I)或通式(Ia)化合物作為活性物質，其視情況與習知賦形劑及/或載劑組合。
在另一實施例中，本發明係關於醫藥製劑，其包含根據說明書及申請專利範圍中所描述之任一實施例的通式(I)或通式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一及不同於式(I)或式(Ia)之至少一種其他細胞生長抑制或細胞毒性活性物質。
本發明進一步係關於通式(I)或通式(Ia)之水合物、溶劑合物、多 晶型物、代謝物、衍生物及前藥。
本發明進一步係關於通式(I)化合物與無機酸或有機酸或鹼之醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於通式(I)或通式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，用作藥劑。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療人體或動物體方法之通式(I)或通式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療及/或預防癌症、感染、炎症及自體免疫疾病之通式(I)或通式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療及/或預防人體及動物體中之癌症、感染、炎症及自體免疫疾病之方法的通式(I)或通式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療及/或預防癌症之通式(I)或通式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於通式(I)或通式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療及/或預防癌症中之用途。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療及/或預防人體或動物體中之癌症之方法的通式(I)或通式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療及/或預防造血性惡性病(較佳AML、MM)之通式(I)或通式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於通式(I)或通式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防實體腫瘤，較佳肺癌(尤其小細胞肺癌(SCLC))、肝癌、結腸癌、腦癌、甲狀腺癌、胰臟癌、乳腺 癌、卵巢癌及前列腺癌。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療及/或預防癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之通式(I)或通式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥製劑，其含有一或多種通式(I)或通式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性物質，其視情況與習知賦形劑及/或載劑組合。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥製劑，其包含通式(I)或通式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一及至少一種不同於式(I)或式(Ia)之其他細胞生長抑制或細胞毒性活性物質。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療人體或動物體中之癌症的方法，其包含投與治療有效量之通式(I)或通式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療人體或動物體中之造血性惡性病(較佳AML、MM)的方法，其包含投與治療有效量之通式(I)或通式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療人體或動物體中之實體腫瘤，較佳肺癌(尤其小細胞肺癌(SCLC))、肝癌、結腸癌、腦癌、甲狀腺癌、胰臟癌、乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌的方法，其包含投與治療有效量之通式(I)或通式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
定義
本文中未具體定義之術語具有熟習此項技術者根據全部揭示內容及上下文顯而易見之含義。
如本文中所使用，除非另外說明，否則應用以下定義。
在下文定義之基團(group)、基團(radical)或部分中，常常在基團前指定碳原子數，例如-C1-5烷基意謂具有1至5個碳原子之烷基。一般 而言，在包含兩個或兩個以上子基團之基團中，首先提及之子基團為基團連接點，例如取代基-C1-5烷基-C3-10環烷基意謂結合至C1-5烷基之C3-10環烷基，後者結合至核心結構或取代基所連接之基團。
在含有一或多個雜原子(雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基)基團中指定成員數目係指所有環成員或鏈成員之總原子數或所有環及鏈成員之總數。
熟習此項技術者將瞭解含有氮原子之取代基亦可指定為胺或胺基。類似地，含有氧原子之基團亦可指定具有-氧基，如例如烷氧基。含-C(O)-基團亦可指定為羧基；含-NC(O)-基團亦可指定為醯胺；含-NC(O)N-基團亦可指定為脲；含有-NS(O)2-基團亦可指定為磺醯胺。
烷基表示單價飽和烴鏈，其可以直鏈及分支鏈兩種形式存在。若烷基經取代，則取代可在各情況下藉由單取代或多取代，彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。
術語「C 1-5 烷基」包括例如甲基(Me；-CH3)、乙基(Et；-CH2CH3)、1-丙基(正丙基；n-Pr；-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr；異丙基；-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基；n-Bu；-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(異丁基；i-Bu；-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(第二丁基；sec-Bu；-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(第三丁基；t-Bu；-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基；-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、3-甲基-1-丁基(異戊基；-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)。
在無任何進一步定義之情況下，術語丙基、丁基、戊基等意謂具有相應碳原子數之飽和烴基，其中包括所有異構形式。
若烷基為另一基團(諸如Cx-y 烷基胺基或Cx-y 烷基氧基或Cx-y 烷氧基)之一部分，其中Cx-y 烷基氧基或Cx-y 烷氧基指示相同基團，則烷基之上述定義亦適用。
術語伸烷基亦可衍生於烷基。不同於烷基，伸烷基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，第二原子價藉由移除烷基中之氫原子產生。相應基團為例如-CH3及-CH2、-CH2CH3及-CH2CH2或>CHCH3等。
術語「C 1-4 伸烷基」包括例如-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
伸烷基之其他實例為亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、伸戊基、1,1-二甲基伸丙基、2,2-二甲基伸丙基、1,2-二甲基伸丙基、1,3-二甲基伸丙基等。
在無進一步定義之情況下，通用術語伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基等意謂具有相應碳原子數之所有可能的異構形式，亦即伸丙基包括1-甲基伸乙基，且伸丁基包括1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基及1,2-二甲基伸乙基。
若伸烷基為另一基團(諸如在HO-Cx-y 伸烷胺基或H2N-Cx-y 伸烷氧基中)之一部分，則伸烷基之上述定義亦適用。
不同於烷基，烯基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C雙鍵接合在一起。在如上文定義之具有至少兩個碳原子之烷基中，若形式上移除相鄰碳原子上之兩個氫原子，且使游離價 數飽和以形成第二鍵，則形成相應烯基。
烯基之實例為乙烯基(乙烯基(ethenyl))、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、異丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亞甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亞甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、五-1,4-二烯基、五-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。
在無任何進一步定義之情況下，通用術語丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、戊二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等意謂具有相應碳原子數之所有可能異構形式，亦即丙烯基包括丙-1-烯基及丙-2-烯基，且丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。
烯基可視情況相對於雙鍵以順式或反式或E或Z定向存在。
當烯基為另一基團(諸如在Cx-y 烯基胺基或Cx-y 烯基氧基中)之一部分時，烯基之上述定義亦適用。
不同於伸烷基，伸烯基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C雙鍵接合在一起。在如上文定義之具有至少兩個碳原子之伸烷基中，若形式上移除相鄰碳原子上之兩個氫原子，且使游離價數飽和以形成第二鍵，則形成相應伸烯基。
伸烯基之實例為伸乙烯基、伸丙烯基、1-甲基伸乙烯基、伸丁烯基、1-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基、伸戊烯基、1,1-二甲基伸丙烯基、2,2-二甲基伸丙烯基、1,2-二甲基伸 丙烯基、1,3-二甲基伸丙烯基、伸己烯基等。
在無任何進一步定義之情況下，通用術語伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基等意謂具有相應碳原子數之所有可能異構形式，亦即伸丙烯基包括1-甲基伸乙烯基，且伸丁烯基包括1-甲基伸丙烯基、2-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基及1,2-二甲基伸乙烯基。
伸烯基可視情況相對於雙鍵以順式或反式或E或Z定向存在。
當伸烯基為另一基團(例如在HO-Cx-y 伸烯基胺基或H2N-Cx-y 伸烯基氧基中)之一部分時，伸烯基之上述定義亦適用。
不同於烷基，炔基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C參鍵接合在一起。在如上文定義之具有至少兩個碳原子之烷基中，若在各情況下形式上移除相鄰碳原子上之兩個氫原子，且使游離價數飽和以形成其他鍵，則形成相應炔基。
炔基之實例為乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基1-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基。
在無任何進一步定義之情況下，通用術語丙炔基、丁炔基、戊炔基等意謂具有相應碳原子數之所有可能異構形式，亦即丙炔基包括丙-1-炔基及丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-1-丙-2-炔基。
若烴鏈攜有至少一個雙鍵以及至少一個參鍵，則根據定義，其屬於炔基子基團。
若炔基為另一基團(如例如在Cx-y 炔基胺基或Cx-y 炔基氧基中)之一部分，則炔基之上述定義亦適用。
不同於伸烷基，伸炔基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C參鍵接合在一起。在如上文定義之具有至少兩個 碳原子之伸烷基中，若在各情況下形式上移除相鄰碳原子上之兩個氫原子，且使游離價數飽和以形成其他鍵，則形成相應伸炔基。
伸炔基之實例為伸乙炔基、伸丙炔基、1-甲基伸乙炔基、伸丁炔基、1-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基、1,2-二甲基伸乙炔基、伸戊炔基、1,1-二甲基伸丙炔基、2,2-二甲基伸丙炔基、1,2-二甲基伸丙炔基、1,3-二甲基伸丙炔基、伸己炔基等。
在無任何進一步定義之情況下，通用術語伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基等意謂具有相應碳原子數之所有可能異構形式，亦即伸丙炔基包括1-甲基伸乙炔基，且伸丁炔基包括1-甲基伸丙炔基、2-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基及1,2-二甲基伸乙炔基。
若伸炔基為另一基團(如例如在HO-Cx-y伸炔基胺基或H2N-Cx-y 伸炔基氧基中)之一部分，則伸炔基之上述定義亦適用。
雜原子意謂氧、氮及硫原子。
鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)係藉由可相同或不同之鹵素原子彼此獨立置換烴鏈之一或多個氫原子而衍生於先前定義之烷基(烯基、炔基)。若鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)進一步經取代，則取代可在各情況下以單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有攜氫碳原子上進行。
鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)之實例為-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
先前定義之鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)亦衍生術語伸鹵烷基(伸鹵烯基、伸鹵炔基)。不同於鹵烷基，伸鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，第二原子價藉由自鹵烷基移除氫原子形成。
相應基團為例如-CH2F及-CHF-、-CHFCH2F及-CHFCHF-或 >CFCH2F等。
若相應鹵素基團為另一基團之一部分，則上述定義亦適用。
鹵素係指氟、氯、溴及/或碘原子。
環烷基由子基團單環烴環、雙環烴環及螺烴環組成。系統為飽和的。在雙環烴環中，兩個環接合在一起以使得其共同具有至少兩個碳原子。在螺烴環中，碳原子(螺原子)屬於兩個環共有。若環烷基經取代，則取代可在各情況下以單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有攜氫碳原子上進行。環烷基本身可作為取代基經由環系之各適合位置鍵聯至分子。
環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.2.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[4.3.0]壬基(八氫茚基)、雙環[4.4.0]癸基(十氫萘)、雙環[2.2.1]庚基(降基)、雙環[4.1.0]庚基(降蒈烷基)、雙環[3.1.1]庚基(蒎基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。
若環烷基為另一基團(如例如在Cx-y 環烷基胺基或Cx-y 環烷基氧基中)之一部分，則環烷基上述定義亦適用。
若環烷基之游離價數為飽和，則獲得脂環基。
因此，術語伸環烷基可衍生於先前定義之環烷基。不同於環烷基，伸環烷基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，第二原子價藉 由自環烷基移除氫原子獲得。相應基團為例如環己基及 或或(伸環己基)。
若伸環烷基為另一基團(如例如在HO-Cx-y 伸環烷基胺基或H2N-Cx-y 伸環烷基氧基中)之一部分，則伸環烷基之上述定義亦適用。
環烯基亦由子基團單環烴環、雙環烴環及螺烴環組成。然而，系統為不飽和的，亦即存在至少一個C-C雙鍵，但不存在芳族系統。在如上文定義之環烷基中，若形式上移除相鄰環狀碳原子上之兩個氫原子，且使游離價數飽和以形成第二鍵，則獲得相應環烯基。若環烯基經取代，則取代可在各情況下以單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有攜氫碳原子上進行。環烯基本身可作為取代基經由環系之各適合位置鍵聯至分子。
環烯基之實例為環丙-1-烯基、環丙-2-烯基、環丁-1-烯基、環丁-2-烯基、環戊-1-烯基、環戊-2-烯基、環戊-3-烯基、環己-1-烯基、環己-2-烯基、環己-3-烯基、環庚-1-烯基、環庚-2-烯基、環庚-3-烯基、環庚-4-烯基、環丁-1,3-二烯基、環戊-1,4-二烯基、環戊-1,3-二烯基、環戊-2,4-二烯基、環己-1,3-二烯基、環己-1,5-二烯基、環己-2,4-二烯基、環己-1,4-二烯基、環己-2,5-二烯基、雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯基、(降-2,5-二烯基)、雙環[2.2.1]庚-2-烯基(降烯基)、螺[4.5]癸-2-烯等。
當環烯基為另一基團(如例如在Cx-y 環烯基胺基或Cx-y 環烯基氧基中)之一部分時，環烯基之上述定義亦適用。
若環烯基之游離價數為飽和，則獲得不飽和脂環基。
因此，術語伸環烯基可衍生於先前定義之環烯基。不同於環烯基，伸環烯基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，第二原子價藉 由自環烯基移除氫原子獲得。相應基團為例如環戊烯基及 或或或(伸環戊烯基)等。
當伸環烯基為另一基團(如例如在HO-Cx-y 伸環烯基胺基或H2N- Cx-y 伸環烯基氧基中)之一部分時，伸環烯基之上述定義亦適用。
芳基表示具有至少一個芳族碳環之單環、雙環或三環基團。較佳地，其表示具有六個碳原子之單環基團(苯基)或具有九或十個碳原子之雙環基團(兩個六員環或一個六員環與一個五員環)，其中第二環亦可為芳族，或然而亦可為飽和或部分飽和。若芳基經取代，則取代可在各情況下以單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有攜氫碳原子上進行。芳基本身可作為取代基經由環系之每個適合位置鍵聯至分子。
芳基之實例為苯基、萘基、茚滿基(2,3-二氫茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氫萘基(1,2,3,4-四氫萘基、萘滿基)、二氫萘基(1,2-二氫萘基)、茀基等。
當芳基為另一基團(如例如在芳基胺基或芳氧基中)之一部分時，芳基之上述定義亦適用。
若芳基之游離價數為飽和，則獲得芳族基。
術語伸芳基亦可衍生於先前定義之芳基。不同於芳基，伸芳基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，第二原子價藉由自芳基移除 氫原子形成。相應基團為例如苯基及或或 (伸鄰苯基、伸間苯基、伸對苯基)、萘基及或 或等。
當伸芳基為另一基團(如例如在HO-伸芳基胺基或H2N-伸芳氧基中)時，伸芳基之上述定義亦適用。
雜環基表示環系，其藉由先前定義之環烷基、環烯基及芳基之 烴環中一或多個基團-CH2-彼此獨立地被基團-O-、-S-或-NH-置換，或由一或多個基團=CH-基團被=N-置換所衍生，其中總共可存在不超過五個雜原子，至少一個碳原子可存在於兩個氧原子之間及兩個硫原子之間或一個氧原子與一個硫原子之間，且整體環必須具有化學穩定性。雜原子可視情況存在所有可能氧化階段(硫→亞碸-SO，碸-SO2-；氮→N-氧化物)。
自環烷基、環烯基及芳基衍生之直接結果為雜環基由子基團單環狀雜環、雙環狀雜環、三環狀雜環及螺雜環組成，其可呈飽和或不飽和形式存在。飽和及不飽和非芳族雜環基亦定義為雜環烷基。不飽和意謂在所述環系中存在至少一個雙鍵，但不形成雜芳族系統。在雙環狀雜環中，兩個環鍵聯在一起以使得其共用至少兩個(雜)原子。在螺雜環中，碳原子(螺原子)屬於兩個環共有。若雜環基經取代，則可在各情況下以單取代或多取代形式，彼此獨立地在帶有氫之碳原子及/或氮原子上進行取代。雜環基本身可作為取代基經由環系之各適合位置鍵聯至分子。當雜環基具有氮原子時，將雜環基取代基結合至分子之較佳位置為氮原子。
雜環基之實例為四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、四氫咪唑基、噻唑啶基、二氫咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌基、環氧乙基、氮丙啶基、氮雜環丁基、1,4-二氧雜環己烷基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、高哌啶基、高哌基、高硫嗎啉基、硫嗎啉基-S-氧化物、硫嗎啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧戊環基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、[1.4]-氧雜環庚烷基、四氫噻吩基、高硫嗎啉基-S,S-二氧化物、噁唑啶酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡基、二氫吡啶基、二氫-嘧啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基-S-氧化物、四氫噻吩基-S,S-二氧化物、高硫嗎啉基-S-氧化物、2,3-二氫氮唉、2H-吡咯基、4H-哌 喃基、1,4-二氫吡啶基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[5.1.0]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜-雙環-[2.2.1]庚基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,9-二氮雜-雙環[4.2.1]壬基、2,6-二氮雜-雙環[3.2.2]壬基、1,4-二氧雜-螺[4.5]癸基、1-氧雜-3.8-二氮雜-螺[4.5]癸基、2,6-二氮雜-螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜-螺[4.4]壬基、2,6-二氮雜-螺[3.4]辛基、3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮雜-螺[4.5]癸基等。
其他實例為下文說明之結構，其可經由各攜氫原子(與氫交換)連接：
若雜環基為另一基團(例如如在雜環基胺基或雜環基氧基中)之一部分，雜環基之上述定義亦適用。
若雜環基之游離價數為飽和，則獲得雜環基。
術語伸雜環基亦衍生於先前定義之雜環基。不同於雜環基，伸雜環基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，第二原子價藉由自雜 環基移除氫原子獲得。相應基團為例如哌啶基及或 2,3-二氫-1H-吡咯基及或或或 等。
若伸雜環基為另一基團(如例如在HO-伸雜環基胺基或H2N-伸雜環基氧基中)之一部分，則伸雜環基之上述定義亦適用。
雜芳基表示單環狀雜芳環或具有至少一個雜芳環之多環，與相應芳基或環烷基(環烯基)相比，其含有一或多個彼此獨立選自氮、硫及氧之相同或不同雜原子，而非一或多個碳原子，其中所得基團必須為化學穩定的。雜芳基存在之前提條件為雜原子及雜芳族系統。若雜 芳基經取代，則取代可在各情況下以單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有攜氫碳原子及/或氮原子上進行。雜芳基本身可作為取代基經由環系之每個適合位置(碳及氮兩者)鍵聯至分子。
雜芳基之實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、嗒基-N-氧化物、吡基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、異噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、喹喏啉基、啉基、酞基、喹唑啉基、苯并三基、吲哚基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、啶基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘌呤基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、異喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喏啉基-N-氧化物、酞基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。
其他實例為下文說明之結構，其可經由各攜氫原子(與氫交換)連接：
當雜芳基為另一基團(如例如在雜芳基胺基或雜芳氧基中)之一部分時，雜芳基之上述定義亦適用。
若雜芳基之游離價數為飽和，則獲得雜芳基。
因此，術語伸雜芳基可衍生於先前定義之雜芳基。不同於雜芳基，伸雜芳基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，第二原子價藉 由自雜芳基移除氫原子獲得。相應基團為例如吡咯基及或 或或等。
當伸雜芳基為另一基團(如例如在HO-伸雜芳基胺基或H2N-伸雜芳基氧基中)之一部分時，伸雜芳基之上述定義亦適用。
上文所提及之二價基團(伸烷基、伸烯基、伸炔基等)亦可為複合基團(例如，H2N-C1-4伸烷基-或HO-C1-4伸烷基-)之一部分。在此情況下，原子價中之一藉由經連接之基團(本文中：-NH2、-OH)飽和，使得以此方式書寫之此類複合基團總體上為僅單價取代基。
取代意謂直接結合至所研究原子之氫原子藉由另一原子或另一原子基團(取代基)置換。視起始條件(氫原子數目)而定，可在一個原子上進行單取代或多取代。若取代基及待取代之原子之許可價數彼此對應且取代產生穩定化合物(亦即不會因例如重組、環化或消去而發生自發轉化之化合物)，則用特定取代基取代僅為有可能。
諸如=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2或其類似者之二價取代基可僅在碳原子上經取代，其中二價取代基=O亦可為硫上之取代基。一般而言，取代可僅在環系上藉由二價取代基進行，且需要藉由兩個偕位氫原子(亦即取代之前結合至同一飽和碳原子的氫原子)置換。因此，藉由二價取代基取代僅可能發生在環系之基團-CH2-或硫原子上。
立體化學/溶劑合物/水合物：除非另外說明，否則說明書或申請專利範圍中指定之結構式或化學名稱不僅指相應化合物本身，而且包涵其互變異構體、立體異構體、光學及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)、外消旋物、各別對映異構體依任何所需組合之混合物、非對映異構體之混合物、上文提及形式之混合物(若該等形式存在)以及鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。根據本發明 之化合物及鹽可以溶劑化形式(例如與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇等)所形成)或以非溶劑化形式存在。一般而言，出於本發明之目的，認為例如水合物之溶劑化形式與非溶劑化形式等價。
鹽：術語「醫藥學上可接受」在本文用以表示根據公認之醫學意見，適合與人體及/或動物組織結合使用且不具有或產生任何過度毒性、刺激或免疫反應或導致其他問題或併發症(亦即整體對應於可接受之風險/益處比)之化合物、材料、組合物及/或調配物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物藉由添加酸或鹼而經修飾。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(不限於)與鹼官能基(諸如胺基)有關之礦物酸或有機酸之鹽、酸官能基(諸如羧酸等)之鹼金屬鹽或有機鹽。此等鹽尤其包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、乙二胺四乙酸鈣/乙二胺四乙酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺(hydrabamine)、羥基順丁烯二酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、丁二酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、銨鹽、苄星(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普魯卡因(procaine)。其他醫藥學上可接受之鹽可由金屬(鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等)陽離子形成(亦參見 Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人.,J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可以攜有鹼性或酸性官能基之母化合物為起始物質，藉由習知化學方法製備。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與足量相應鹼或酸在水或有機溶劑(諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、乙腈(或其混合物))中反應合成。
適用於例如自反應混合物純化或分離化合物、除上文所提及外之酸之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦視為本發明之一部分。
在諸如 或或之表示形式中， 字母A具有環指示功能以便易於例如指示所述環連接至其他環。
對於判定其結合何種相鄰基團及以何價結合為至關重要之二價基團，若出於說明目的必要時，在括弧中指示相應結合搭配物，如以下表示形式： 或(R2)-C(O)NH-或(R2)-NHC(O)-； 基團或取代基常常選自具有相應基團名稱(例如R a 、R b 等)之多個替代基團/取代基。若此類基團在不同分子部分中重複使用以定義本發明化合物，則必須始終注意各種用途視為彼此完全獨立。
出於本發明之目的，治療有效量意謂能夠避免疾病症狀或預防或緩解此等症狀，或延長經治療之患者之生存期之物質的量。
縮寫清單
依據例示性說明本發明原理而不限制其範疇之以下更詳細實例，本發明之其他特徵及優勢將變得顯而易見。
概述
除非另外說明，否則所有反應使用化學實驗室中常用方法、在 商業上可獲得之裝置中進行。對空氣及/或水分敏感之起始物質在保護氣體下儲存，且與此相應的反應及操作在保護氣體(氮氣或氬氣)下進行。
使用Autonom軟體(Beilstein)、根據Beilstein法則命名化合物。若化合物藉由結構式及其命名法兩者表示，則在發生衝突之情況下，以結構式為準。
層析法
在Merck製造之玻璃矽膠60之TLC板(具有螢光指示劑F-254)上進行薄層層析法。
用Waters製造之管柱(名稱：Sunfire C18 OBD，10μm，30×100mm，零件編號186003971；X-Bridge C18 OBD，10μm，30×100mm，零件編號186003930)對本發明之例示性化合物進行製備性高壓層析法(HPLC)。使用不同梯度H2O/ACN溶離化合物，其中將0.2%HCOOH添加至水中(酸性條件)。對於鹼性條件下之層析法，根據以下配方使水呈鹼性：將5mL碳酸氫銨溶液(158g/1L H2O)及2ml 32%氨(水溶液)用H2O補足至1L。
用Waters及Phenomenex製造之管柱對中間物化合物進行分析HPLC(反應監測)。在各情況下，分析設備亦具備質量偵測器。
HPLC質譜分析/UV光譜法
使用Agilent製造之HPLC-MS裝置(具有質量偵測器之高效液相層析儀)得到用於表徵本發明之例示性化合物之滯留時間/MS-ESI+。在注射峰值處溶離之化合物出示滯留時間tRet.=0。
HPLC方法製備 製備型HPLC1
HPLC：333及334泵
管柱：Waters X-Bridge C18 OBD，10μm，30×100mm，零件 編號186003930
溶劑：A：於H2O中之10mM NH4HCO3；B：乙腈(HPLC等級)
偵測：UV/Vis-155
流速：50ml/min
梯度：0.00-1.50min：1.5% B
1.50-7.50min：變化
7.50-9.00min：100% B
製備型HPLC2
HPLC：333及334泵
管柱：Waters Sunfire C18 OBD，10μm，30×100mm，零件編號186003971
溶劑：A：H2O+0.2% HCOOH；B：乙腈(HPLC等級)+0.2% HCOOH
偵測：UV/Vis-155
流速：50ml/min
梯度：0.00-1.50min：1.5% B
1.50-7.50min：變化
7.50-9.00min：100% B
HPLC方法分析 LCMSBAS1
HPLC：Agilent 1100系列
MS：Agilent LC/MSD SL
管柱：Phenomenex Mercury Gemini C18，3μm，2×20mm，零件編號00M-4439-B0-CE
溶劑：A：於H2O中之5mM NH4HCO3/20mM NH3；B：乙腈(HPLC等級)
偵測：MS：正離子及負離子模式
質量範圍：120-900m/z
流速：1.00ml/min
管柱溫度：40℃
梯度：0.00-2.50min：5%→95% B
2.50-2.80min：95% B
2.81-3.10min：95%→5% B
FECB5
HPLC：Agilent 1100/1200系列
MS：Agilent LC/MSD SL
管柱：Waters X-Bridge C18 OBD，5μm，2.1×50mm
溶劑：A：於H2O中之5mM NH4HCO3/19mM NH3；B：乙腈(HPLC等級)
偵測：MS：正離子及負離子模式
質量範圍：105-1200m/z
流速：1.20ml/min
管柱溫度：35℃
梯度：0.00-1.25min：5%→95% B
1.25-2.00min：95% B
2.00-2.01min：95%→5% B
FECBM3ESI
HPLC：Agilent 1100/1200系列
MS：Agilent LC/MSD SL
管柱：Waters X-Bridge C18 OBD，5μm，2.1×50mm
溶劑：A：於H2O中之5mM NH4HCO3/19mM NH3；B：乙腈(HPLC等級)
偵測：MS：多模型ESI正離子及負離子模式
質量範圍：105-1200m/z
流速：1.20ml/min
管柱溫度：35℃
梯度：0.00-1.25min：5%→100% B
1.25-2.00min：100% B
2.00-2.01min：100%→5% B
VAB
HPLC：Agilent 1100/1200系列
MS：Agilent LC/MSD SL
管柱：Waters X-Bridge BEH C18，2.5μm，2.1×30mm XP
溶劑：A：於H2O中之5mM NH4HCO3/19mM NH3；B：乙腈(HPLC等級)
偵測：MS：正離子及負離子模式
質量範圍：100-1200m/z
流速：1.40ml/min
管柱溫度：45℃
梯度：0.00-1.00min：5%→100% B
1.00-1.37min：100% B
1.37-1.40min：100%→5% B
FA-8
HPLC-MS：Waters-Alliance 2996
管柱：Symmetryshield C18，5μm，4.6×250mm
溶劑：A：H2O+0.1% TFA；B：乙腈(HPLC等級)
偵測：MS：正離子及負離子模式
質量範圍：100-1200m/z
流速：1.00ml/min
管柱溫度：25℃
梯度：2.00-8.00min：20%→80% B
8.00-19.00min：80% B
19.00-20.00min：80%→20% B
FSUN2
HPLC：Agilent 1100/1200系列
MS：Agilent LC/MSD SL
管柱：Waters Sunfire C18，5μm，2.1×50mm
溶劑：A：H2O+0.2%甲酸；B：乙腈(HPLC等級)
偵測：MS：正離子及負離子模式
質量範圍：105-1200m/z
質量範圍：1.20ml/min
管柱溫度：35℃
梯度：0.0min：5% B
0.0-1.50min：5%→95% B
1.50-2.00min：95% B
2.00-2.01min：95%→5% B
本發明化合物之製備
本發明化合物藉由下文描述之合成方法製備，其中通式之取代基具有上文指定之含義。此等方法意欲作為本發明之說明，而非限制其標的物及針對此等實例所主張之化合物之範疇。當未描述起始化合物之製備時，其可市購或可與本文中所描述之已知化合物或方法類似地製備。文獻中所描述之物質根據公開合成方法製備。
除非另外規定，否則以下反應流程之取代基R1至R3如說明書及申請專利範圍中定義。
以A為起始物質之關鍵中間物J之合成說明於流程1中。
以A為起始物質，使用親核芳族取代反應可引入肼B，從而產生C。應用與D之醯胺化反應，隨後與F之溴化反應可合成化合物G。在醯胺斷裂且與原酸酯衍生物I發生閉環之後，可獲得中心中間物J。
自關鍵中間物J合成式I-III化合物說明於流程2中。
使用相應胺、醇、硫醇或碳親核試劑(例如丙二酸二乙酯)、經由親核芳族取代反應可引入殘基R2以產生中間物K。
使用鈀催化的羰基化反應自K合成之中間物M為用於最終化合物I之中心中間物。
中間物M與芳族/雜芳族二胺Q縮合以產生最終化合物I。
中間物J-1之製備 6-溴-8-氯-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 J-1
2-氯-3-肼基吡 C-1
將2,3-二氯吡A-1(15g；100.68mmol)及水合肼65%(15.509ml；201.37mmol)溶解於45ml乙醇中且在80℃下攪拌1h。冷卻時，形成沈澱物。用少量水將其漿化且濾出。用水將其洗滌，且隨後乾燥，獲得產物。
產率：93%(13.6g；94.07mmol)
HPLC-MS：(M+H)+=145/147；t滯留=0.34min；方法FECB5
N'-(3-氯吡 -2-基)-2,2,2-三氟乙醯肼E-1
在(300ml)THF中將2-氯-3-肼基吡 C-1(15.6g；108mmol)製成漿液且在冰浴中冷卻至-5℃。亦將三氟乙酸酐(17ml；118mmol)溶解於300ml THF中且緩慢滴入第一溶液中。1小時之後，大多數THF蒸發，隨後添加少量水且用DCM萃取混合物。用MgSO4乾燥有機相且蒸發至乾燥。
產率：100%
HPLC-MS：(M+H)+=241/243；t滯留=1.31min；方法FSUN2
N'-(5-溴-3-氯吡 -2-基)-2,2,2-三氟乙醯肼G-1
將N'-(3-氯吡-2-基)-2,2,2-三氟乙醯肼E-1(19.5g；81.1mmol)溶解於300ml無水DCM中且冷卻至-40℃。隨後添加NBS(18.8g；105mmol)且攪拌1小時。用水稀釋溶液且用DCM萃取。隨後，在10個管柱體積內、用如下急驟層析法純化有機相：cHex/(EtOAc/CH3COOH=9/1)=80%/20%至70%/30%。
產率：11%(2.83g；8.859mmol)
HPLC-MS：(M-H)-=317/319/321；t滯留=1.79min；方法FSUN2
5-溴-3-氯-2-肼基吡 H-1
N'-(5-溴-3-氯吡-2-基)-2,2,2-三氟乙醯肼G-1(1.59g；4.97mmol)溶解於30ml EtOH中且用3ml濃HCl處理。在100℃下攪拌2小時。冷卻反應混合物，用水稀釋，且隨後用飽和NaHCO3溶液將pH調節至8。用EtOAc萃取水相，用MgSO4乾燥有機層且蒸發至乾燥。
產率：71%(945mg；3.51mmol)
HPLC-MS：(M-H)-=221/223/225；t滯留=1.32min；方法FECB5
6-溴-8-氯-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 J-1
將5-溴-3-氯-2-肼基吡 H-1(945mg；3.51mmol)溶解於12ml原乙酸三甲酯中且加熱至130℃維持1小時。用水稀釋溶液且用EtoAc萃取。隨後在10個管柱體積內、用如下急驟層析法純化有機相：cHex/EtOAc=70%/30%至55%/45%。
產率：71%(824mg；3.33mmol)
HPLC-MS：(M+H)+=247/249/251；t滯留=1.23min；方法FECB5
中間物K-1之製備 6-溴-3-甲基-N-(丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -8-氨基K1
將6-溴-8-氯-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 J-1(30.00g；121.2mmol)、異丙胺(14.30g；242.44mmol)及惠尼格氏鹼(hünigbase)(17.20g；133.33mmol)溶解於150ml NMP中，且在80℃下攪拌2小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。分離有機層且用MgSO4乾燥且蒸發至乾燥。
產率70%(42.00g；155.55mmol)
HPLC-MS：(M+H)+=270/272；t滯留=0.69min；方法VAB
根據K-1之程序，合成中間物K-2至K-5。
中間物L-1之製備 3-甲基-8-[(丙-2-基)胺基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -6-甲酸L-1
將6-溴-3-甲基-N-(丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-氨基K-1(10g；37.02mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷 加合物(3.02g，3.70mmol)及三乙胺(9.35g；92.57mmol)溶解於50ml甲醇及50ml NMP中。在130℃及2巴CO壓力下攪拌反應混合物2小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。分離有機層且用MgSO4乾燥且蒸發至乾燥。使用製備型HPLC1方法純化粗產物。將此中間物溶解於100ml THF中且用100ml 1N LiOH水溶液處理。1小時之後，用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。分離有機層且用MgSO4乾燥且蒸發至乾燥。
產率：57%(5g；21.27mmol)
HPLC-MS：(M+H)+=236；t滯留=0.0min；方法VAB
根據L-1之程序，合成中間物L-2至L-5。
中間物M-1之製備 4-N-(2-甲氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3,4-二胺M-1
將2,4-二氯-5-硝基-吡啶(500mg；2.46mmol)、2-甲氧基乙胺(225μl；2.46mmol)及三乙胺(400μl；2.82mmol)懸浮於2.5ml NMP且在25℃下攪拌1小時。將嗎啉(500μl；5.71mmol)添加至此懸浮液中且在50℃下攪拌所得混合物16小時。使用逆相層析法(製備型HPLC1)純化粗中間物。將此中間物溶解於30ml THF中且添加鈀/碳。在25℃及4巴氫氣壓力下攪拌反應混合物3小時。濾出固體物質且蒸發溶劑。
產率：70%(430mg；1.71mmol)
HPLC-MS：(M+H)+=253；t滯留=1.26min；方法VAB
中間物M-11之製備 5-胺基-6-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]胺基}-1,3,3-三甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮M-11
在0℃下，向6-氯-5-硝基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(250mg；1.18mmol)於無水THF(THF super dry)(6.000ml)中之溶液添加氫化鈉(188mg；4.70mmol)。隨後，在0℃下添加碘甲烷(261μl；4.12mmol)，且在25℃下攪拌RM 18小時。將反應混合物倒入水中且用DCM萃取兩次。用MgSO4乾燥有機相且在減壓下濃縮。經由正相層析法(管柱：Interchim IR50-SI 40g；流速：40ml/min；流動相：環己烷/乙酸乙酯=1：1)純化所得殘餘物。
將此中間物(200mg；0.79mmol)及(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺(425mg；4.76mmol)溶解於1ml NMP中且在80℃下攪拌18小時。使用逆相層析法(製備型HPLC1)純化粗中間物。將此中間物溶解於30ml THF中且添加鈀/碳。在25℃及4巴氫氣壓力下攪拌反應混合物3小時。濾出固體物質且蒸發溶劑。
產率：48%(155mg；0.56mmol)
HPLC-MS：(M+H)+=278；t滯留=0.70min；方法VA
中間物M-16之製備 5-胺基-6-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]胺基}-3,3-二甲基-1-(丙-2-基)-1,3-二氫-2λ 6 ,1-苯并噻唑-2,2-二酮M-16
在20℃下，將碳酸鉀(407mg；2.95mmol)添加至6-氯-1,3-二氫-2λ6,1-苯并噻唑-2,2-二酮(400mg；1.96mmol)於8ml DMF中之溶液 中。隨後，在20℃下添加碘丙烷(295μl；2.95mmol)且在50℃下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物倒入水中且用DCM萃取兩次。用MgSO4乾燥有機相且在減壓下濃縮。使用逆相層析法(製備型HPLC1)純化粗中間物。
將此中間物(370mg；1.51mmol)溶解於10ml DMSO中，且在20℃下添加氫氧化鈉(1.11g；27.9mmol)。隨後，在20℃下添加碘甲烷(426μl；6.78mmol)，且在20℃下攪拌RM 2h。將反應混合物倒入水中且用DCM萃取兩次。用MgSO4乾燥有機相且在減壓下濃縮。使用逆相層析法(製備型HPLC1)純化粗中間物。
將此中間物(100mg；0.37mmol)溶解於2ml乙酸中，且在20℃下添加發煙硝酸(23μl；0.55mmol)及400μl硫酸。在20℃下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物倒入水中且用DCM萃取兩次。用MgSO4乾燥有機相且在減壓下濃縮。
將此中間物(100mg；0.31mmol)及(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺(84mg；0.94mmol)溶解於1ml NMP中且在80℃下攪拌18小時。使用逆相層析法(製備型HPLC1)純化粗中間物。將此中間物溶解於30ml THF中且添加RaNi。在25℃及4巴氫氣壓力下攪拌反應混合物3小時。濾出固體物質且蒸發溶劑。
產率：81mg；0.19mmol
HPLC-MS：(M+H)+=342；t滯留=0.86min；方法VAB
中間物M-17之製備 N1-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-5-(4-甲基嗎啉-2-基)苯-1,2-二胺M-17
在室溫下，向3-氟-4-硝基苯甲酸(200g，1.08mol)於THF(2000 ml)中之攪拌溶液中逐份添加CDI(210g，1.29mol)。在室溫下攪拌所得反應混合物6小時，之後在室溫下添加米氏酸(meldrum's acid)(155g，1.08mol)，且在米氏酸中攪拌所得反應混合物16小時。在5℃至100℃溫度下，用10% HCl溶液稀釋反應混合物且攪拌24小時。用乙酸乙酯(2×2000mL)萃取反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。粗中間物吸附在100-200矽膠上，用20%乙酸乙酯/石油醚純化。收集所有純溶離份，在減壓下蒸發以獲得中間物(95g)。
將溴(68mL，0.133mol)溶解於乙酸(125mL)中，且在室溫下逐滴添加至上述中間物(25g，0.136mol)於乙酸(125ml)中之攪拌溶液中。在40℃下加熱所得反應混合物2小時。在減壓下蒸發反應混合物且用乙酸乙酯(500mL)及水(200mL)稀釋。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。
此粗中間物吸附在230-400矽膠上，用3%乙酸乙酯/石油醚純化。收集所有純溶離份，在減壓下蒸發，獲得中間物(15g)。
將此中間物(2g，7.63mmol)溶解於二氯甲烷(20ml)中，且在室溫下添加N-甲基-乙醇胺(600μl；7.63mmol)及DIPEA(1.4ml；8mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物4小時。用DCM(150mL)及水(50mL)稀釋反應混合物，且分離有機層，用鹽水洗滌，用酸酐硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發，獲得粗中間物。
在室溫下，向此粗中間物於TFA(20mL)中之攪拌溶液中添加三乙基矽烷(8mL)。所得反應混合物回流16小時。用乙酸乙酯(250mL)及水(100mL)稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3溶液鹼化，且分離有機層，用鹽水洗滌，用酸酐硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。粗中間物吸附在230-400矽膠上，用1%甲醇/二氯甲烷純化。收集所有純溶離份，在減壓下蒸發，獲得1.4g中間物。
將此中間物(200mg；0.83mmol)及(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺(168mg；1.88mmol)溶解於2ml NMP中且在80℃下攪拌18小時。使用逆相層析法(製備型HPLC1)純化粗中間物。
將此中間物溶解於30ml THF中且添加RaNi。在25℃及4巴氫氣壓力下攪拌反應混合物3小時。濾出固體物質且蒸發溶劑。
產率：90mg；0.32mmol
HPLC-MS：(M+H)+=280；t滯留=0.67min；方法VAB
中間物M-21之製備 N3-(2-甲氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2,3-二胺M-21
將2-胺基-6-氯-硝基吡啶(250mg；1.4mmol)添加至嗎啉(577μl；6.6mmol)中，且用N,N-二甲基甲醯胺(2mL)稀釋。在20℃下攪拌反應混合物1小時。添加水，且收集沈澱物且將沈澱物懸浮於甲醇中。在減壓下蒸發溶劑。
將此中間物(240mg；1.07mmol)懸浮於2.4ml二噁烷中，且添加二碳酸二第三丁酯(596mg；2.68mmol)及DMAP。在50℃下攪拌反應混合物1小時，且隨後用飽和NaHCO3溶液處理，且用DCM萃取。乾燥經合併之有機相且在減壓下濃縮。
將此中間物溶解於30ml THF中且添加RaNi。在25℃及4巴氫氣壓力下攪拌反應混合物3小時。濾出固體物質且蒸發溶劑。
將此中間物(2.00g；5.07mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5ml)中，隨後添加碳酸鉀(1.37g；10.14mmol)及2-溴乙基甲基醚(1.06g；7.60mmol)。在完成添加之後，在80℃下攪拌反應物16小時。在減壓 下蒸餾出溶劑，且用水(50mL)稀釋剩餘黏稠塊狀物。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水層，且用硫酸鈉乾燥，且在減壓下移除溶劑。藉由逆相製備型HPLC純化粗物質，得到420mg所需中間物。
將此中間物溶解於HCl之二噁烷溶液(4M，1ml)中，且在20℃下攪拌5小時。蒸發溶劑，將粗產物懸浮於水中，隨後冷凍乾燥。
產率：210mg；0.83mmol
HPLC-MS：(M+H)+=253；t滯留=0.83min；方法VAB
根據M-1、M-11、M-16、M-17及M-21之程序，合成中間物M-1至M-21。
製備式I化合物之通用方法 6-[1-(2-甲氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-3-甲基-N-(丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -8-胺I-1
將3-甲基-8-[(丙-2-基)胺基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-6-甲酸L-1(58mg；0.25mmol)、惠尼格氏鹼(125μl；0.77mmol)及HATU(100mg；0.26mmol)溶解於2ml NMP中。攪拌反應混合物10分鐘，隨後添加4-N-(2-甲氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3,4-二胺M-1(63mg；0.25mmol)，且在25℃下攪拌所得混合物另外5小時。用水及DCM稀釋反應混合物。分離有機層，且用MgSO4乾燥，且蒸發溶劑。將粗中間物溶解於4ml乙酸中且在160℃下攪拌2小時。隨後，用NaHCO3水溶液中和反應混合物，且用DCM萃取。分離有機層，且用MgSO4乾燥，且蒸發溶劑。使用逆相層析法(方法：製備型HPLC1)純化粗產物。
產率：24%(28mg；0.06mmol)
HPLC-MS：(M+H)+=452；t滯留=0.93min；方法LCMSBAS1
根據I-1，合成以下實例。對於一些實例(例如I-18及I-20)，需使保護基分裂。
生物學方法 BRD4-H4四乙醯化肽抑制AlphaScreen
此分析用於判定化合物是否抑制BRD4之第一(BRD4-BD1)或第二(BRD4-BD2)溴結構域與四乙醯化組蛋白H4肽之間的相互作用。
在白色OptiPlate-384(PerkinElmer)中，將化合物含於DMSO中之10mM儲備液於分析緩衝液中依1：5連續稀釋(100μM起始濃度)。在分析緩衝液(50mM HEPES pH=7.4；25mM NaCl；0.05% Tween 20；0.1%牛血清蛋白(BSA)；10mM二硫蘇糖醇(DTT))中製備由15nM GST-BRD4-BD1蛋白質(aa 44-168)或150nM GST-BRD4-BD2(aa 333-460)及15nM生物素標記乙醯基-組蛋白H4(Lys5、8、12、16)肽組成的混合物。將6μl混合物添加至化合物稀釋液中。隨後，添加得自PerkinElmer之6μl預混合AlphaLISA麩胱甘肽受體珠粒及AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體珠粒(在分析緩衝液中的濃度各為10μg/ml)，且樣品在室溫下在黑暗中培育30分鐘(振盪300rpm)。隨後，使用PerkinElmer之AlphaScreen方案、在PerkinElmer Envision HTS多標記讀取器中量測信號。
各盤含有陰性對照物，其中不使用生物素標記乙醯基-組蛋白H4肽及GST-BRD4-BD1或GST-BRD4-BD2且改用分析緩衝液置換。當使用軟體GraphPad Prism計算時，以陰性對照值作為低基礎值鍵入。此外，吸移陽性對照物(具有蛋白質/肽混合物之探針分子JQ1+)。使用GraphPad Prism 3.03軟體(或其更新版)測定IC50值。
表：概述上文例示之本發明化合物之IC50
基於其生物特性，本發明之通式(1)化合物、其互變異構體、外消旋物、對映異構體、非對映異構體、其混合物及所有上文所提及之形式之鹽適用於治療以病毒感染為特徵之疾病、發炎疾病及異常細胞增殖，諸如癌症。
舉例而言，以下癌症可用本發明化合物治療，但不限於：腦瘤，例如聽神經瘤、星形細胞瘤(諸如毛細胞型星形細胞瘤、肌原纖維性星形細胞瘤、原生質星形細胞瘤、大圓形細胞性星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤及神經膠母細胞瘤)、腦淋巴瘤、腦轉移、垂體腫瘤(諸如促乳素瘤、HGH(人體生長激素)產生腫瘤及ACTH(促腎上腺皮質激素)產生腫瘤)、顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤及少枝膠質瘤；神經腫瘤(贅瘤)，例如植物性神經系統腫瘤(諸如交感神經母細胞瘤、神經節細胞瘤、副神經節瘤(嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma)、嗜鉻細胞瘤(chromaffinoma))及頸動脈球腫瘤)、周邊神經系統腫瘤(諸如 切除術神經瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤(神經鞘瘤(neurilemmoma)、許旺氏(Schwannoma)及惡性許旺氏瘤)，以及中樞神經系統腫瘤(諸如腦及骨髓腫瘤)；腸癌，例如直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛癌、大腸癌、小腸及十二指腸腫瘤；眼瞼腫瘤，諸如基底癌(basalioma)或基底細胞癌(basal cell carcinoma)；胰臟癌或胰腺癌；膀胱癌或膀胱癌瘤；肺癌(支氣管癌)，例如小細胞支氣管癌(燕麥細胞癌)及非小細胞支氣管癌(NSCLC)(諸如扁平上皮癌、腺癌及大細胞支氣管癌)；乳癌，例如乳腺癌(諸如浸潤性乳腺管癌瘤、膠質性癌、小葉侵襲性癌、管狀癌、腺囊癌及乳頭狀癌)；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphomas；NHL)，例如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、低惡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及蕈樣真菌病；子宮癌或子宮內膜癌或子宮體癌；CUP症候群(原發位不明癌)；卵巢癌或卵巢癌瘤，諸如黏液癌、子宮內膜或漿液癌；膽囊癌；膽管癌，例如克拉斯金腫瘤(Klatskin tumour)；睾丸癌，例如精原細胞瘤及非精原細胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，例如惡性淋巴瘤、霍奇金氏疾病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(諸如慢性淋巴白血病、白血病性網狀內皮增殖病、免疫細胞瘤、漿細胞瘤(多發性骨髓瘤(MM))、免疫母細胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、T-區域蕈樣真菌病、大細胞退行性淋巴胚細胞瘤及淋巴胚細胞瘤)；喉癌，例如聲帶腫瘤、聲門上、聲門及聲門下喉腫瘤；骨癌，例如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞瘤、嗜伊紅血球肉芽腫瘤、巨細胞腫瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、內質網蛋白肉瘤、漿細胞纖維性結構不良、青少年骨囊腫及動脈瘤性骨囊腫；頭頸腫瘤，例如嘴唇、舌部、口底、口腔齒齦、齶、唾液腺、咽喉、鼻腔、鼻竇、喉及中耳之腫瘤；肝癌，例如肝臟細胞癌或肝細胞癌(HCC)；白血病，例如急性白血病(諸如急性淋巴/淋巴母細胞性白 血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML))；慢性白血病，諸如慢性淋巴白血病(CLL)、慢性骨髓白血病(CML)；胃癌或胃癌瘤，例如乳頭狀、管狀及黏液性腺癌、印戒細胞癌、腺鱗癌、小細胞癌及未分化性瘤；黑色素瘤，例如表面擴散、節狀、惡性雀斑及肢端雀斑黑色素瘤；腎癌，例如腎臟細胞癌或腎上腺樣瘤或格臘維次氏腫瘤(Grawitz's tumour)；食道癌或癌瘤；陰莖癌；前列腺癌；咽喉癌或咽癌，例如鼻咽癌、口咽癌及下咽癌；視網膜胚細胞瘤，陰道癌或陰道癌瘤；扁平上皮癌、腺癌、原位癌、惡性黑色素瘤及肉瘤；甲狀腺癌，例如乳頭狀、濾泡性及髓質甲狀腺癌以及退行性癌瘤；皮膚之眼瞼鱗狀細胞癌、棘細胞癌及扁平上皮癌；胸腺瘤、尿道癌及外陰癌。
可用本發明化合物治療的較佳癌症為造血性惡性病(包括(但不限於)AML、MM)以及實體腫瘤，包括(但不限於)肺癌、肝臟癌、結腸癌、腦癌、甲狀腺癌、胰臟癌、乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌。
新穎化合物可用於預防、短期或長期治療上文所提及之疾病，視情況亦與放射線療法或其他「先前技術」化合物(諸如細胞生長抑制或細胞毒性物質、細胞增殖抑制劑、抗血管生成物質、類固醇或抗體)組合。
通式(I)化合物可單獨或與根據本發明之其他活性物質組合使用，視情況亦與其他藥理學活性物質組合。
可與本發明之化合物組合投藥之化學療劑包括(但不限於)激素、激素類似物及抗激素(例如他莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛西芬(raloxifene)、氟維司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、必卡他胺(bicalutamide)、胺魯米特(aminoglutethimide)、乙酸環妊酮(cyproterone acetate)、非那雄胺(finasteride)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟氫高酮(fludrocortinsone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、 甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、奧曲肽(octreotide))；芳香酶抑制劑(例如安美達錠(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏羅唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))；LHRH促效劑及拮抗劑(例如乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、魯珀德(luprolide))；生長因子抑制劑(生長因子，諸如「「血小板源生長因子」」及「肝細胞生長因子」，抑制劑例如為「生長因子」抗體、「生長因子受體」抗體及酪胺酸激酶抑制劑，諸如吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)及曲妥珠單抗(trastuzumab))；抗代謝物(例如抗葉酸鹽(antifolates)，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)；嘧啶類似物，諸如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、卡西他賓(capecitabin)及吉西他賓(gemcitabin)；嘌呤及腺苷類似物，諸如巰基嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、克拉屈賓(cladribine)及噴司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉賓(fludarabine))；抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracyclins)，諸如阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及黃膽素(idarubicin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素(dactinomycin)、普卡黴素(plicamycin)、鏈脲菌素(streptozocin))；鉑衍生物(例如順鉑(cisplatin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、卡波鉑(carboplatin))；烷基化劑(例如雌二醇氮芥(estramustin)、氮芥(meclorethamine)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、達卡茲(dacarbazin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、亞硝基脲，諸如卡莫斯汀(carmustin)及老莫斯汀(lomustin)、噻替派(thiotepa))；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼(Vinca alkaloids)，諸如長春鹼、長春地辛(vindesin)、長春瑞濱(vinorelbin)；及長春新鹼)；及紫杉烷 (taxanes)，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel))；拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)，諸如依託泊苷(etoposide)及磷酸依託泊苷(etopophos)、替尼泊甙(teniposide)、胺斯卡靈(amsacrin)、拓朴替康(topotecan)、立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantron))及多種化學療劑，諸如阿米福汀(amifostin)、安葛粒仃(anagrelid)、氯屈膦酸鹽(clodronat)、非格司亭(filgrastin)、α干擾素(interferon alpha)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、利妥昔單抗(rituximab)、丙卡巴肼(procarbazine)、左旋咪唑(levamisole)、美司鈉(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸鹽(pamidronate)及泊非美(porfimer)。
其他可能組合搭配物為2-氯去氧腺苷、2-氟去氧胞嘧啶核苷、2-甲氧基雌二醇、2C4、3-阿立辛(3-alethine)、131-I-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羥喜樹鹼、16-氮雜-埃坡黴素B(16-aza-epothilone B)、A 105972、A 204197、阿地介白素(aldesleukin)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿昔迪布(alvocidib)、胺萘非特(amonafide)、蒽吡唑(anthrapyrazole)、AG-2037、AP-5280、阿帕茲酮(apaziquone)、阿樸嗎啡(apomine)、阿拉諾斯(aranose)、阿加來濱(arglabin)、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、奧瑞他汀PE(auristatin PE)、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244、ARRY-704/AZD-8330、AS-703026、氮胞苷、氮雜埃坡黴素B、阿那非德(azonafide)、BAY-43-9006、BBR-3464、BBR-3576、貝伐單抗(bevacizumab)、二檸檬酸比立考達(biricodar dicitrate)、BCX-1777、博來黴素(bleocin)、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992(阿法替尼(afatinib))、BIBF 1120(VargatefTM)、博來黴素酸、博萊黴素A、博萊黴素B、苔蘚蟲素-1、 硼替佐米(bortezomib)、布洛利辛(brostallicin)、白消安、CA-4前藥、鈣-4、CapCell、骨化三醇、卡奈替尼(canertinib)、堪佛司非米德(canfosfamide)、卡培他濱(capecitabine)、羥基費拉汀(carboxyphthalatoplatin)、CCI-779、CEP-701、CEP-751、CBT-1頭孢克肟、西非拉寧(ceflatonin)、頭孢曲松(ceftriaxone)、塞來昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西馬多丁(cemadotin)、CH4987655/RO-4987655、氯三芳乙烯(chlorotrianisene)、西侖吉肽(cilengitide)、環孢菌素(ciclosporin)、CDA-II、CDC-394、CKD-602、克洛拉賓(clofarabin)、秋水仙鹼、康柏斯達汀A4(combretastatin A4)、CHS-828、CLL-Thera、CMT-3克瑞托欣52(cryptophycin 52)、CTP-37、CP-461、CV-247、氰基(N-嗎啉基)小紅莓、阿糖胞苷、D 24851、地西他濱(decitabine)、阿黴素、小紅莓、脫氧柯福黴素(deoxycoformycin)、縮肽、去氧埃坡黴素B、地塞米松(dexamethasone)、右雷佐生(dexrazoxanet)、二乙基己烯雌酚、二氟替康(diflomotecan)、地多西(didox)、DMDC、海兔毒素10(dolastatin 10)、多拉噠唑(doranidazole)、E7010、E-6201、依達曲沙(edatrexat)、艾多替德(edotreotide)、乙丙昔羅(efaproxiral)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EKB-569、EKB-509、依沙蘆星(elsamitrucin)、艾普塞隆B(epothilone)、依帕珠單抗(epratuzumab)、ER-86526、埃羅替尼(erlotinib)、ET-18-OCH3、乙炔基胞嘧啶核苷、乙炔基雌二醇、依喜替康(exatecan)、甲磺酸依喜替康、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、非瑞替尼(fenretinide)、氟尿苷、葉酸、FOLFOX、FOLFIRI、福美司坦(formestane)、加柔比星(galarubicin)、麥芽糖酸鎵、吉非替尼(gefinitib)、吉妥單抗(gemtuzumab)、吉馬替康(gimatecan)、葡磷醯胺、GCS-IOO、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、GSK-5126766、GSK-1120212、GW2016、格拉司瓊 (granisetron)、六甲蜜胺、組胺、高粗榧鹼(homoharringtonine)、玻尿酸、羥脲、己酸羥基孕酮、伊班膦酸鹽、布突默單抗(ibritumomab)、依達曲沙(idatrexate)、依德斯爾(idenestrol)、IDN-5109、IMC-1C11、伊姆諾(immunol)、依地蘇蘭(indisulam)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、介白素-2、愛納法尼(ionafarnib)、異丙鉑、伊洛福芬(irofulven)、異高軟海綿素-B(isohomohalichondrin-B)、異黃酮、異維甲酸、伊沙匹隆(ixabepilone)、JRX-2、JSF-154、J-107088、結合雌激素、卡利德F(kahalid F)、酮康唑(ketoconazole)、KW-2170、洛鉑(lobaplatin)、來氟米特(leflunomide)、來格司亭(lenograstim)、亮丙立德(leuprolide)、亮丙瑞林(leuporelin)、來昔決南釤(lexidronam)、LGD-1550、利奈唑胺(linezolid)、鎦德卟啉(lutetium texaphyrin)、洛美曲索(lometrexol)、洛索蒽醌(losoxantrone)、LU 223651、勒托替康(lurtotecan)、馬磷醯胺(mafosfamide)、馬立馬司他(marimastat)、甲氯乙胺(mechloroethamine)、甲基睪固酮(methyltestosteron)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MGV、米哚妥林(midostaurin)、米諾膦酸(minodronic acid)、絲裂黴素、米伏布林(mivobulin)、MK-2206、MLN518、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸鹽(neridronate)、鯊癌靈(neovastat)、尼美舒利(nimesulide)、硝化甘油、諾拉曲特(nolatrexed)、諾瑞寧(norelin)、N-乙醯半胱胺酸、06-苯甲基鳥嘌呤、奧美拉唑(omeprazole)、奧克非格(oncophage)、奧米拉汀(ormiplatin)、奧他賽(ortataxel)、吡咯蒽醌(oxantrazole)、雌激素、帕妥匹隆(patupilone)、派非格司亭(pegfilgrastim)、PCK-3145、派非格司亭、PBI-1402、PEG-太平洋紫杉醇(PEG-paclitaxel)、PEP-005、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼(pelitinib)、培美曲塞(pemetrexed)、芬瑞克斯(pentrix)、哌立福新(perifosine)、紫蘇醇 (perillylalcohol)、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426、PT-100、匹克鉑(picoplatin)、丁酸特戊醯基甲酯、匹蒽醌(pixantrone)、苯妥帝爾O(phenoxodiol O)、PKI166、普來曲塞(plevitrexed)、普卡黴素(plicamycin)、聚烯瑞尼酸(polyprenic acid)、泊非羅黴素(porfiromycin)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、曲馬德(quinamed)、奎奴普丁(quinupristin)、RAF-265、拉莫司瓊(ramosetron)、蘭派拉斯(ranpirnase)、RDEA-119/BAY 869766、蝴蝶黴素(rebeccamycin)類似物、雷維米德(revimid)、RG-7167、根瘤菌素(rhizoxin)、rhu-MAb、利塞膦酸鹽(risedronate)、利妥昔單抗(rituximab)、羅非考昔(rofecoxib)、Ro-31-7453、RO-5126766、RPR 109881A、鹽酸佐柔比星、盧比替康(rubitecan)、R-氟比洛芬(R-flurbiprofen)、S-9788、薩巴比星(sabarubicin)、SAHA、沙格司亭(sargramostim)、賽特鉑(satraplatin)、SB 408075、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀(semustin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SRL-172、索拉非尼(sorafenib)、螺鉑(spiroplatin)、角鯊胺(squalamine)、辛二醯苯胺異羥肟酸(suberanilohydroxamic acid)、舒癌特(sutent)、T 900607、T 138067、TAS-103、泰克地那林(tacedinaline)、他拉泊芬(talaporfin)、塔瑞曲他(tariquitar)、克癌易(taxotere)、他克普辛(taxoprexin)、他紮羅汀(tazarotene)、喃氟啶(tegafur)、替莫唑胺(temozolamide)、替米利芬(tesmilifene)、睪固酮、丙酸睪固酮、替米利芬(tesmilifene)、四鉑、河豚毒素鹼(tetrodotoxin)、替紮他濱(tezacitabine)、撒利多胺(thalidomide)、塞拉克斯(theralux)、吡柔比星(therarubicin)、賽美他欣(thymectacin)、噻唑呋林(tiazofurin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉紮明(tirapazamine)、托拉地新(tocladesine)、托穆戴克斯(tomudex)、托瑞莫芬(toremofin)、曲貝替定(trabectedin)、 反MID-107、反式視黃酸、曲妥單抗(traszutumab)、維甲酸(tretinoin)、三乙醯基尿苷、三安平(triapine)、曲美沙特(trimetrexate)、TLK-286TXD 258、優諾西丁(urocidin)、伐柔比星(valrubicin)、凡塔藍尼(vatalanib)、長春新鹼、長春氟寧(vinflunine)、維力金(virulizin)、WX-UK1、維克替比(vectibix)、伏拉舍替(Volasertib)(或其他polo樣激酶抑制劑)、希羅達(xeloda)、XELOX、XL-281、XL-518/R-7420、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZDI839、唑來膦酸鹽(zoledronat)及唑蘇達(zosuquidar)。
適合製劑包括例如錠劑、膠囊、栓劑、溶液(尤其用於注射(皮下、靜脈內、肌內)及輸注之溶液)、酏劑、乳液或分散性散劑。醫藥學活性化合物之含量應在整個組合物之0.1wt%至90wt%，較佳0.5wt%至50wt%範圍內，亦即足以達成下文指定劑量範圍之量。必要時，指定之劑量可一日給與若干次。
適合錠劑可例如藉由使活性物質與已知賦形劑混合而獲得，已知賦形劑例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖；崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉或明膠；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或滑石；及/或用於延遲釋放藥劑，諸如羧甲基纖維素、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯或聚乙酸乙烯酯。錠劑亦可包含若干層。
因此，包衣錠劑可藉由用錠劑包衣常用物質對類似於錠劑所製得的核心包覆包衣來製備，該等物質為例如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為達成延緩釋放或防止不相容性，核心亦可由多層組成。類似地，錠劑包衣可由多層組成以達成延緩釋放，可能使用上文針對錠劑所提及之賦形劑。
根據本發明之含有活性物質或其組合之糖漿或酏劑可另外含有甜味劑，諸如糖精、賽克拉美(cyclamate)、丙三醇或糖，及風味增強 劑，例如調味劑，諸如香草精或橙萃取物。其亦可含有懸浮佐劑或增稠劑(諸如羧甲基纖維素鈉)、潤濕劑(諸如脂肪醇與環氧乙烷縮合產物)或防腐劑(諸如對羥基苯甲酸酯)。
用於注射及輸注之溶液依常見方式製備，例如添加等張劑、防腐劑(諸如對羥基苯酸酯)或穩定劑(諸如乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽)，視情況使用乳化劑及/或分散劑；然而若使用水作為稀釋劑，則例如可視情況使用有機溶劑作為溶劑化劑或溶解助劑，且轉移至注射瓶或安瓿或輸注瓶中。
含有一或多種活性物質或活性物質組合之膠囊可例如藉由混合活性物質與諸如乳糖或山梨醇之惰性載劑且將其填入明膠膠囊製備。
適合栓劑可例如藉由與出於此目的所提供之載劑(諸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而製造。
可使用之賦形劑包括例如水、諸如石蠟之醫藥學上可接受之有機溶劑(例如石油餾分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、單官能或多官能醇(例如乙醇或丙三醇)、諸如天然礦物粉末之載劑(例如高嶺土、黏土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(例如高度分散矽酸及矽酸鹽)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木質素、廢亞硫酸液、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及十二烷基硫酸鹽鈉)。
製劑藉由常見方法，較佳經口或經皮途徑，最佳經口途徑投與。當然，對於經口投與，除上述載劑之外，錠劑可含有添加劑，諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣及各種添加劑，諸如澱粉(較佳馬鈴薯澱粉)、明膠及其類似物。另外，在製錠製程同時，可使用諸如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉及滑石之潤滑劑。在含水懸浮液之情況下，除上文所提及之賦形劑外，活性物質亦可與各種風味增強劑或著色劑合併。
對於非經腸用途，可使用活性物質及適合液態載劑之溶液。
然而，視體重、投藥途徑、個體對藥物之反應、其調配物之性質及藥物投與歷經之時間或間隔而定，有時可能需要偏離指定的量。因此，在一些情況下，使用小於上文指定之最小劑量可為足夠的，而在其他情況下必須超過上限。當投與較大量時，將其分成一天範圍內的多個較小劑量可為可取的。
以下調配物實例說明本發明而不限制其範疇：
醫藥調配物之實例
將細粉狀活性物質、乳糖及一些玉米澱粉混合在一起。篩分混合物，隨後用聚乙烯吡咯啶酮於水中之溶液濕潤，捏合，濕法粒化且乾燥。篩分顆粒、剩餘玉米澱粉及硬脂酸鎂且混合在一起。壓縮混合物以製備具有適合形狀及尺寸之錠劑。
將細粉狀活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯吡咯啶酮混合在一起，篩分混合物且用剩餘玉米澱粉及水加工以形成顆粒，乾燥且篩分。添加羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂且混合，且壓縮混合物以形成具有適合尺寸之錠劑。
將活性物質以其自身pH或視情況在pH 5.5至6.5下溶解於水中，且添加氯化鈉使其具等張性。所得溶液濾除熱原質，且在無菌條件下將濾液轉移至安瓿內，隨後滅菌且藉由熔融密封。安瓿含有5mg、25mg及50mg活性物質。

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物 其中，R1為-C1-3烷基或-C1-3鹵烷基；R2選自氫或-C1-3烷基，或R2選自4-7員雜環烷基，其中該雜環烷基可視情況及獨立經一或多個獨立選自-C1-3烷基、-C(O)(C1-3烷基)2及-S(O)2(C1-3烷基)2之基團取代；R3為經一或多個獨立選自鹵素、-C1-2鹵烷基、-O-C1-3烷基、-O-C1-3鹵烷基、4-7員雜環烷基、-C3-7環烷基之基團取代的-C1-4烷基；X3為-CH=或-N=；X4為-CR4=或-N=；X5為-CR5=或-N=；X6為-CH=或-N=；其中X3至X6中無、一者或兩者可為-N=；R4選自氫、鹵素、-CN、-NH2、-O-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-C(O)N(C1-3烷基)2及-C1-5烷基，其中該-C1-5烷基可視情況及獨立經一或多個獨立選自鹵素或-CN之基團取代，或R4選自4-7員雜環烷基，其中該雜環烷基可為視情況及獨立經一或多個獨立選自-C1-3烷基之基團取代，或 R4為-C3-6環烷基，其中該環烷基可視情況及獨立經一或多個獨立選自C1-3烷基、-C1-3鹵烷基及鹵素之基團取代；R5選自氫、鹵素、-N(C1-3烷基)2，或R5選自4-7員雜環烷基，其中該雜環烷基可為視情況及獨立經一或多個獨立選自-C1-3烷基之基團取代；其中R4及R5均不能為氫；或當X4為-CR4且X5為-CR5時，R4及R5一起可形成以下類型之5員雜環烷基： R7選自-C1-3烷基及-C1-3鹵烷基；R8選自-C1-3烷基及-C1-3鹵烷基；R9選自-C1-3烷基及-C1-3鹵烷基；且其中該等式(I)化合物可視情況以鹽形式存在。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(Ia)， 其中R1、R2、R3、X4及X5如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R2為氫、異丙基、甲基或哌啶，其中該哌啶在N上經甲基或-SO2CH3取代。
  4. 如請求項3之化合物，其中R2為異丙基或甲基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R3選自經一個選自-O-C1-3烷基、-C1-2鹵烷基、-C3-7環烷基及5員雜環烷基之基團取代之-C1-4烷基。
  6. 如請求項5之化合物，其中R3選自-(CH2)2-O-CH3、-CH(CH3)-CH2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH(CH3)2、-(CH2)2-O-CH2-CH3、-CH2-四氫呋喃、-CH(CH3)-CH2-環丙基及-CH(CH3)-CH2-CF3。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R4選自氫、-C1-3烷基、NH2及6員雜環烷基，其中該雜環烷基可視情況經一個甲基取代。
  8. 如請求項7之化合物，其中R4選自氫、-CH(CH3)2、NH2、四氫哌喃及嗎啉，其中該嗎啉視情況經一個甲基取代。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R5為氫或嗎啉。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中X4為-CR4且X5為-CR5，R4及R5一起形成 其中R9選自-C1-3烷基。
  11. 如請求項10之化合物，其中X4為-CR4且X5為-CR5，R4及R5一起形成
  12. 如請求項1或2之化合物，其中X5為氮。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中X5為-CH-。
  14. 如請求項1之化合物，其選自 其中該化合物可視情況以鹽形式存在。
  15. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療 及/或預防癌症。
  16. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
  17. 一種醫藥製劑，其包含一或多種如請求項1至14中任一項之通式(I)化合物作為活性物質。
  18. 一種醫藥製劑，其包含一或多種如請求項1至14中任一項之通式(I)化合物作為活性物質，用於治療及/或預防癌症。
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