TWI586649B - ６－乙炔基吡啶及其用途 - Google Patents

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Description

6-乙炔基吡啶及其用途
本發明係關於通式(I)化合物
其中基團R 1 至R 5 具有申請專利範圍及說明書中所給出之含義。本發明化合物適於治療特徵在於過度或異常細胞增殖之疾病；本發明還關於含有該等化合物之醫藥製劑及其作為醫藥之用途。本發明化合物調節IAP活性。
細胞凋亡係一種程式性細胞死亡形式，其通常在多細胞生物體中之健康組織之正常發育及維持中發生。細胞凋亡係一個複雜的過程，其導致受損壞、患病或發育多餘之細胞被移除而無發炎或壞死跡象。因此，細胞凋亡作為發育、正常細胞穩態維持之一個正常部分或作為諸如化學療法及輻射等刺激之結果而存在。
已知內在細胞凋亡路徑在癌症及淋巴組織增殖症候群以及諸如多發性硬化及類風濕性關節炎等自體免疫病症中失調。另外，已闡述病毒及細菌感染之發生或維持中宿主細胞凋亡反應之改變。儘管存在強的促細胞凋亡信號，例如缺氧、內源細胞因子、輻射治療及化學療 法，但癌細胞能夠克服或避開細胞凋亡並繼續不適當地增殖。在自體免疫疾病中，病原性效應細胞可變得對正常的細胞凋亡提示有抗性。該抗性可由多種機制引起，包括由抗細胞凋亡路徑之活性或抗細胞凋亡基因之表現增加而致之細胞凋亡機構的改變。因此，藉由克服抗性機制降低癌細胞中細胞凋亡誘導之臨限值的方法可具有重要的臨床效用。
半胱天冬酶作為細胞凋亡信號傳導中之關鍵效應分子。半胱天冬酶(含有天冬胺酸特異性蛋白酶之半胱胺酸)係強蛋白酶且在激活後消化細胞內之重要細胞蛋白質。由於半胱天冬酶係高度活性之蛋白酶，因此必須緊密控制此家族蛋白質以防止過早細胞死亡。通常，半胱天冬酶作為在很大程度上無活性的酶原得以合成，其激活需要蛋白酶解加工。此蛋白酶解加工僅係半胱天冬酶之調控方式之一。第二調控機制係經由結合並抑制半胱天冬酶之蛋白質家族。
一個抑制半胱天冬酶之分子家族係細胞凋亡抑制劑(IAP)(Deveraux等人，J Clin Immunol(1999),19：388-398)。IAP最初在桿狀病毒中由於其能夠取代P35蛋白質功能(一種抗細胞凋亡基因)而被發現(Crook等人(1993)J Virology 67,2168-2174)。人類IAP之特徵在於存在一至三個稱為桿狀病毒IAP重複(BIR)域之同源結構域。一些IAP家族成員亦在C末端含有環鋅指域，其能夠經由其E3連接酶功能泛素化目標蛋白質。人類IAP，亦即XIAP、HIAP1(亦稱為cIAP2)及HIAP2(cIAP1)各自具有三個BIR域及羧基末端環鋅指。另一種IAP，亦即NAIP具有三個BIR域(BIR1、BIR2及BIR3)，但無環域，而Livin、TsIAP及MLIAP具有單一BIR域及環域。X染色體連鎖的細胞凋亡抑制劑(XIAP)係IAP之一個實例，其可藉由直接結合而抑制起始劑半胱天冬酶半胱天冬酶-9以及效應半胱天冬酶半胱天冬酶-3及半胱天冬酶-7。XIAP亦可經由泛素化介導之蛋白酶體路徑經由環鋅指域之E3連接 酶活性而誘導半胱天冬酶降解。半胱天冬酶-9之抑制係由XIAP之BIR3域介導，而效應半胱天冬酶係藉由結合連接體-BIR2域受抑制。BIR域亦介導IAP與腫瘤壞死因子受體相關因子(TRAF)-I及-2以及與TAB1(經由NFkB激活影響存活信號傳導之銜接蛋白)之相互作用。IAP蛋白質因此可藉由抑制活性半胱天冬酶或藉由將細胞信號傳導改變至促存活模式而作為細胞凋亡級聯之直接制動器。存活素係IAP抗細胞凋亡蛋白質家族之另一成員。已顯示其在進化期間功能保守，此乃因在脊椎動物及無脊椎動物二者中發現蛋白質同源物。
癌細胞及與自體免疫疾病有關之細胞可藉由一或多個IAP家族蛋白質成員之持續過表現而避免細胞凋亡。例如，已證實IAP過表現係多種癌症之較差臨床結果之預兆，且經由RNAi策略降低IAP表現使腫瘤細胞對多種細胞凋亡攻擊(包括化學療法、放射療法及死亡受體配體)敏感。對於XIAP，其顯示於如白血病及卵巢癌等多種癌症中。已在多種惡性疾病中觀察到由11q21-q23區(其涵蓋兩種基因)之頻繁染色體擴增而導致之cIAP1及cIAP2之過表現，該多種惡性疾病包括神經管胚細胞瘤、腎細胞癌、神經膠質胚細胞瘤及胃癌。
X連鎖細胞凋亡抑制劑(XIAP)之桿狀病毒IAP重複-3(BIR3)域與半胱天冬酶-9之間之相互作用具有治療興趣，此乃因所謂「半胱天冬酶之第二粒線體衍生激活劑」(在下文中簡稱為Smac，一種天然存在之IAP拮抗劑)之NH2末端七胺基酸殘基抑制此相互作用。小分子Smac模擬物已藉由重構細胞凋亡信號傳導在癌症中產生預期功效。
因此，需要提供可用於預防及/或治療特徵在於過度或異常細胞增殖之疾病(例如癌症)之SMAC模擬物。
本發明係關於式(I)化合物
其中R 1 至R 5 係如說明書及申請專利範圍中所定義。式(I)化合物作為Smac模擬物。因此，本發明化合物可用於(例如)治療特徵在於由於IAP蛋白質過表現而使得細胞凋亡臨限值增加之疾病。較佳地，本發明化合物可用於治療癌症。
因此，本發明係關於通式(I)化合物
其中R 1 係-H或-C1-5烷基；R 2 、R 2a 獨立地選自-H或視情況經一或多個-F取代之-C1-5烷基；R 3 係選自-C6-10芳基、5至14員雜芳基，各基團可視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之R 6 取代；或R 3 係選自-C1-6烷基、-C4-7環烷基、-C4-7環烯基或5至14員芳香族環系，各基團可視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之R 6a 取代；R 6 係選自-CN、鹵素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C(O)-R 12 、5至6員雜芳基，該5至6員雜芳基可視情況經-C1-3烷基取代；或R 6 係苯基，該苯基可視情況經-O-C1-3烷基取代R 6a 係選自=O、-CN、鹵素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C(O)- R 12 、5至6員雜芳基，該5至6員雜芳基可視情況經-C1-3烷基取代；或R 6a 係苯基，該苯基可視情況經-O-C1-3烷基取代；R 12 係選自-NH2、-NH-C1-3烷基、5至7員雜環基或-O-C1-3烷基，該-C1-3烷基可視情況經5至7員雜環基取代；R 4 係選自-H、-C6-10芳基、5至14員雜芳基，各基團視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之R 7 取代，或R 4 係選自C1-6烷基、5至14員芳香族環系、-C5-7環烷基，各基團視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之R 7a 取代，或R 4 係選自-N(R 8 ,R 9 )，其中R 8 、R 9 獨立地選自H、-C1-3烷基、-C(O)-R 10 、-S(O)2-R 11 R 10 、R 11 獨立地選自5至7員雜環基、-C5-7環烷基、-C6-10芳基、5至10員雜芳基；R 7 係選自-CN、鹵素、-CF3、-NO2、-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHC(O)-C1-3烷基、-C(O)-R 13 、-O-C1-3烷基、5至14員雜芳基、-O-苯基、-CH2-苯基、苯基，該苯基可視情況經鹵素取代；或5至6員雜環基，該5至6員雜環基可視情況經-C1-3烷基取代；R 7a 係選自=O、-CN、鹵素、-CF3、-NO2、-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHC(O)-C1-3烷基、-C(O)-R 13 、-O-C1-3烷基、5至14員雜芳基、-O-苯基、-CH2-苯基、苯基，該苯基可視情況經鹵素取代；或5至6員雜環基，該5至6員雜環基可視情況經-C1-3烷基取代；其中R 13 係選自-OH、-NH2、-NH-C1-3烷基、-C1-3烷基；R 5 係選自-H、鹵素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基，該等-C1-3烷基可視情況經一或多個鹵素取代；或R 4 與R 5 一起形成-C6-10芳基或5至14員雜芳基， 且其中式(I)化合物可視情況以鹽形式存在。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，
其中R 1 係-H或-C1-5烷基；R 2 、R 2a 獨立地選自-H或視情況經一或多個-F取代之-C1-5烷基；R 3 係選自-C6-10芳基、5至14員雜芳基，各基團可視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之R 6 取代；或R 3 係選自-C1-6烷基、-C4-7環烷基、-C4-7環烯基或5至14員芳香族環系，各基團可視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之R 6a 取代；R 6 係選自-CN、鹵素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C(O)-R 12 、5至6員雜芳基，該5至6員雜芳基可視情況經-C1-3烷基取代；或R 6 係苯基，該苯基可視情況經-O-C1-3烷基取代R 6a 係選自=O、-CN、鹵素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C(O)-R 12 、5至6員雜芳基，該5至6員雜芳基可視情況經-C1-3烷基取代；或R 6a 係苯基，該苯基可視情況經-O-C1-3烷基取代；R 12 係選自-NH2、-NH-C1-3烷基、5至7員非芳香族雜環基或-O-C1-3烷基，該等-C1-3烷基可視情況經5至7員非芳香族雜環基取代；R 4 係選自-H、-C6-10芳基、5至14員雜芳基，各基團視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之R 7 取代，或R 4 係選自C1-6烷基、5至14員芳 香族環系、-C5-7環烷基，各基團視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之R 7a 取代，或R 4 係選自-N(R 8 ,R 9 )，其中R 8 、R 9 獨立地選自H、-C1-3烷基、-C(O)-R 10 、-S(O)2-R 11 R 10 、R 11 獨立地選自5至7員非芳香族雜環基、-C5-7環烷基、-C6-10芳基、5至10員雜芳基；R 7 係選自-CN、鹵素、-CF3、-NO2、-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHC(O)-C1-3烷基、-C(O)-R 13 、-O-C1-3烷基、5至14員雜芳基、-O-苯基、-CH2-苯基、苯基，各苯基可視情況經鹵素取代；或5至6員非芳香族雜環基，該5至6員非芳香族雜環基可視情況經-C1-3烷基取代；R 7a 係選自=O、-CN、鹵素、-CF3、-NO2、-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHC(O)-C1-3烷基、-C(O)-R 13 、-O-C1-3烷基、5至14員雜芳基、-O-苯基、-CH2-苯基、苯基，各苯基可視情況經鹵素取代；或5至6員非芳香族雜環基，該5至6員非芳香族雜環基可視情況經-C1-3烷基取代；其中R 13 係選自-OH、-NH2、-NH-C1-3烷基、-C1-3烷基；R 5 係選自-H、鹵素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基，該等-C1-3烷基可視情況經一或多個鹵素取代；或R 4 與R 5 一起形成-C6-10芳基或5至14員雜芳基，且其中式(I)化合物可視情況以鹽形式存在。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 1 係選自-CH3、-CH2-CH3。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 2 及R 2a 獨立地選自-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH-(CH3)2、-(CH2)2-CH3。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 5 係選自- H、-Cl、-F、-CF3、-OCH3、-CH3。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 3 係選自-C6-10芳基、5至14員雜芳基、-CH2-苯基、-C5-7環烯基、5至14員芳香族環系，各基團可視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之如申請專利範圍及說明書中所定義之R 6 或R 6a 取代。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 3 係選自-C6-10芳基、5至14員雜芳基，各基團可視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之R 6 取代，或R 3 係選自-C5-7環烯基、5至14員芳香族環系，各基團可視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之R 6a 取代，或R 3 係-CH2-苯基，該苯基可視情況經-O-C1-3烷基取代，且其中R 6 及R 6a 係如申請專利範圍及說明書中所定義。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 3 係選自-C6-10芳基、5至14員雜芳基、5至14員芳香族環系，該等基團可視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之如申請專利範圍及說明書中所定義之R 6 或R 6a 取代。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 3 係選自-C6-10芳基、5至14員雜芳基，各基團可視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之R 6 取代，或R 3 係選自5至14員芳香族環系，該等基團可視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之R 6a 取代，其中R 6 及R 6a 係如申請專利範圍及說明書中所定義。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 3 係選自- CH2-苯基、；；；； ；；；；；，各基團視情況如申請專利範圍及說明書中所定義經取代。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 4 係選自-H、-C1-6烷基、-C6-10芳基、5至14員雜芳基、5至14員芳香族環系、-C5-7環烷基，各基團視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之如技術方案1中所定義之R 7 或R 7a 取代，或R 4 係選自-N(R 8 ,R 9 )，其中R 8 及R 9 係如申請專利範圍及說明書中所定義。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 4 係選自-H、-C6-10芳基、5至14員雜芳基，各基團視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之R 7 取代，或R 4 係選自-C1-6烷基、5至14員芳香族環系及-C5-7環烷基，各基團視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之R 7a 取代，或R 4 係選自-N(R 8 ,R 9 )，其中R 7 、R 7a 、R 8 及R 9 係如申請專利範圍及說明書中所定義。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 4 係選自-C6-10 芳基、5至14員雜芳基、5至14員芳香族環系、-C5-7環烷基，各基團視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之如說明書及申請專利範圍中所定義之R 7 或R 7a 取代，或R 4 係選自-N(R 8 ,R 9 )，其中R 8 及R 9 係如申請專利範圍及說明書中所定義。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 4 係選自-C6-10芳基、5至14員雜芳基，各基團視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之R 7 取代，或R 4 係選自5至14員芳香族環系、-C5-7環烷基，各基團視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之R 7a 取代，或R 4 係選自-N(R 8 ,R 9 )，其中R 7 、R 7a 、R 8 及R 9 係如申請專利範圍及說明書中所定義。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 4 係選自-C6-10芳基、5至14員雜芳基、5至14員芳香族環系，各基團視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之如申請專利範圍及說明書中所定義之R 7 或R 7a 取代。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 4 係選自-C6-10芳基、5至14員雜芳基，各基團視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之R 7 取代，或R 4 係5至14員芳香族環系，各基團視情況獨立地經一或多個獨立地選擇之R 7a 取代，其中R 7 及R 7a 係如申請專利範圍及說明書中所定義。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 4 係選自-H、-C1-3烷基、-CH2-苯基、-N(CH3)-SO2-苯基、-N(CH3)CO-R 10 ；-NH-CO-R 10 ，其中R 10 係獨立地選自嗎啉基、環戊基、苯基，或R 4 係選自 ；；；各基團視情況如申請專利範圍及說明書中所定義經取代。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 6 係選自-F、-Cl、-CN、-CH3、-O-CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、C(O)OCH3、-C(O)-嗎啉基、-C(O)-O-CH2-四氫吡喃、苯基、
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 6a 係選自=O、-F、-Cl、-CN、-CH3、-O-CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、C(O)OCH3、-C(O)-嗎啉基、-C(O)-O-CH2-四氫吡喃、苯基、
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 7 係選自-CN、-F、-Cl、-CF3、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2(CH3)2、-S- CH3、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NH-CH3、-NHC(O)CH3、-O-CH3、-O-CH2CH3、吡啶基、苯基、-O-苯基、-CH2-苯基、、、、、。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 7a 係選自=O、-CN、-F、-Cl、-CF3、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2(CH3)2、-S-CH3、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NH-CH3、-NHC(O)CH3、-O-CH3、-O-CH2CH3、吡啶基、苯基、-O-苯基、-CH2-苯基、、、、、。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 4 與R 5 一起形成苯基。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 3 係選自
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 4 係選自
在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或上文所揭示實施例中之任一者之化合物用於治療癌症。
在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或上文所揭示實施例中之任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為醫藥。
在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或上文所揭示實施例中之任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病。
在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或上文所揭示實施例中之任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療及/或預防癌症，較佳為乳癌、前列腺癌、腦癌或卵巢癌、非小細胞枝氣管癌(NSCLC)、黑色素瘤及慢性淋巴性白血病(CLL)。
在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或上文所揭示實施例中之任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療及/或預防乳癌、前列腺癌、腦癌或卵巢癌、非小細胞枝氣管癌(NSCLC)、黑色素瘤及慢性淋巴性白血病(CLL)。
在另一態樣中，本發明係關於治療及/或預防癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之通式(I)化合物或上文所揭示實施例中之任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥製劑，其含有視情況與習用賦形劑及/或載劑組合之作為活性物質之一或多種通式(I)化合物或上文所揭示實施例中之任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥製劑，其包含通式(I)化合物或上文所揭示實施例中之任一者之化合物或一種其醫藥上可接受之鹽及至少一種不同於式(I)之其他細胞抑制或細胞毒性活性物質。
定義
此處未具體定義之術語具有熟習此項技術者根據總體揭示內容及作為整體之上下文所瞭解之含義。
除非另有說明，否則本文所用之以下定義皆適用。
在下文所定義之基團(group及radical)或部分中，碳原子之個數通常在基團之前面說明，例如，-C1-5烷基意指具有1至5個碳原子之烷基。通常，對於包含兩個或更多個亞基之基團而言，首先提及之亞基係基團附接點，例如取代基-C1-5烷基-C3-10環烷基意指結合至C1-5烷基之C3-10環烷基，後者結合至核心結構或取代基所附接之基團。
關於含有一或多個雜原子之基團(雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基)中之成員數的指示係指所有環成員或鏈成員之總原子數或所有環及鏈成員之總數。
熟習此項技術者應瞭解，含有氮原子之取代基亦可指示為胺或胺基。同樣，含有氧原子之基團亦可指示為-氧基，例如烷氧基。含有-C(O)-之基團亦可指示為羧基；含有-NC(O)-之基團亦可指示為醯胺；含有-NC(O)N-之基團亦可指示為脲；含有-NS(O)2-之基團亦可指示為磺醯胺。
烷基表示可以直鏈及具支鏈兩種形式存在之單價飽和烴鏈。若烷基經取代，則在每一情形下該取代可在所有攜載氫之碳原子上彼此獨立地藉由單取代或多取代來進行。
術語「C 1-5 -烷基」包括(例如)甲基(Me；-CH3)、乙基(Et；-CH2CH3)、1-丙基(正-丙基；正-Pr；-CH2CH2CH3)、2-丙基(異-Pr；異-丙基；-CH(CH3)2)、1-丁基(正-丁基；正-Bu；-CH2CH2CH2CH3)、 2-甲基-1-丙基(異-丁基；異-Bu；-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(第二-丁基；第二-Bu；-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(第三-丁基；第三-Bu；-C(CH3)3)、1-戊基(正-戊基；-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、3-甲基-1-丁基(異-戊基；-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-二甲基-1-丙基(新-戊基；-CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)。
術語丙基、丁基、戊基等無任何其他定義時意指含有相應數目碳原子之飽和烴基，其中包括所有異構體形式。
若烷基係另一基團(例如Cx-y-烷基胺基或Cx-y-烷基氧基或Cx-y-烷氧基，其中Cx-y-烷基氧基及Cx-y-烷氧基指示相同基團)之一部分，則上文對於烷基之定義亦適用。
術語伸烷基亦可衍生自烷基。伸烷基與烷基不同，其為二價的且需要兩個結合配偶體。在形式上，第二價係藉由移除烷基中之氫原子而產生。相應基團係(例如)-CH3及-CH2、-CH2CH3及-CH2CH2或>CHCH3等。
術語「C 1-4 -伸烷基」包括(例如)-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
伸烷基之其他實例係亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、伸戊基、1,1-二甲基伸丙基、2,2-二甲基伸丙基、1,2-二甲基伸丙基、 1,3-二甲基伸丙基等。
一般術語伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基等無任何其他定義時意指所有具有相應數目碳原子之可想得到之異構體形式，即伸丙基包括1-甲基伸乙基，且伸丁基包括1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基及1,2-二甲基伸乙基。
若伸烷基係另一基團之一部分(例如，在HO-Cx-y-伸烷基胺基或H2N-Cx-y-伸烷基氧基中)，則上文對於伸烷基之定義亦適用。
與烷基不同，烯基係由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個毗鄰碳原子係藉由C-C雙鍵連接在一起。若在如前文所定義具有至少兩個碳原子之烷基中，在形式上移除毗鄰碳原子上之兩個氫原子且使自由價飽和以形成第二鍵，則形成相應烯基。
烯基之實例係乙烯基(vinyl、ethenyl)、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、異丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亞甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亞甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。
一般術語丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等無任何其他定義時意指所有具有相應數目碳原子之可想得到之異構體形式，即丙烯基包括丙-1-烯基及丙-2-烯基，丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。
烯基可視情況以相對於雙鍵之順式或反式或E或Z定向存在。
當烯基係另一基團之一部分(例如，在Cx-y-烯基胺基或Cx-y-烯基氧基中)時，上文對於烯基之定義亦適用。
與伸烷基不同，伸烯基係由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個毗鄰碳原子係藉由C-C雙鍵連接在一起。若在如前文所定義具有至少兩個碳原子之伸烷基中，在形式上移除毗鄰碳原子處之兩個氫原子且使自由價飽和以形成第二鍵，則形成相應伸烯基。
伸烯基之實例係伸乙烯基、伸丙烯基、1-甲基伸乙烯基、伸丁烯基、1-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基、伸戊烯基、1,1-二甲基伸丙烯基、2,2-二甲基伸丙烯基、1,2-二甲基伸丙烯基、1,3-二甲基伸丙烯基、伸己烯基等。
一般術語伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基等無任何其他定義時意指所有具有相應數目碳原子之可想得到之異構體形式，即伸丙烯基包括1-甲基伸乙烯基，且伸丁烯基包括1-甲基伸丙烯基、2-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基及1,2-二甲基伸乙烯基。
伸烯基可視情況以相對於雙鍵之順式或反式或E或Z定向存在。
當伸烯基係另一基團之一部分(如例如在HO-Cx-y-伸烯基胺基或H2N-Cx-y-伸烯基氧基中)時，上文對於伸烯基之定義亦適用。
與烷基不同，炔基係由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個毗鄰碳原子係藉由C-C三鍵連接在一起。若在如前文所定義具有至少兩個碳原子之烷基中，在每一情形下在形式上移除毗鄰碳原子處之兩個氫原子且使自由價飽和以形成兩個其他鍵，則形成相應炔基。
炔基之實例係乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基。
一般術語丙炔基、丁炔基、戊炔基等無任何其他定義時意指所有具有相應數目碳原子之可想得到之異構體形式，即丙炔基包括丙- 1-炔基及丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基。
若烴鏈攜帶至少一個雙鍵以及至少一個三鍵二者，則根據定義其屬於炔基亞群。
若炔基係另一基團之一部分(如例如在Cx-y-炔基胺基或Cx-y-炔基氧基中)時，則上文對於炔基之定義亦適用。
與伸烷基不同，伸炔基係由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個毗鄰碳原子係藉由C-C三鍵連接在一起。若在如前文所定義具有至少兩個碳原子之伸烷基中，在每一情形下在形式上移除毗鄰碳原子處之兩個氫原子且使自由價飽和以形成兩個其他鍵，則形成相應伸炔基。
伸炔基之實例係伸乙炔基、伸丙炔基、1-甲基伸乙炔基、伸丁炔基、1-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基、1,2-二甲基伸乙炔基、伸戊炔基、1,1-二甲基伸丙炔基、2,2-二甲基伸丙炔基、1,2-二甲基伸丙炔基、1,3-二甲基伸丙炔基、伸己炔基等。
一般術語伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基等無任何其他定義時意指所有具有相應數目碳原子之可想得到之異構體形式，即伸丙炔基包括1-甲基伸乙炔基，且伸丁炔基包括1-甲基伸丙炔基、2-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基及1,2-二甲基伸乙炔基。
若伸炔基係另一基團之一部分(如例如在HO-Cx-y-伸炔基胺基或H2N-Cx-y-伸炔基氧基中)，則上文對於伸炔基之定義亦適用。
雜原子意指氧、氮及硫原子。
鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)係藉由以下方式衍生自先前所定義之烷基(烯基、炔基)：用可相同或不同之鹵素原子彼此獨立地代替烴鏈中之一或多個氫原子。若欲進一步取代鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)，則在每一情形下該等取代可在所有攜帶氫之碳原子上彼此獨立地以單取代 或多取代之形式進行。
鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)之實例係-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
術語鹵伸烷基(鹵伸烯基、鹵伸炔基)亦衍生自先前所定義之鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)。鹵伸烷基(鹵伸烯基、鹵伸炔基)與鹵烷基不同，其為二價的且需要兩個結合偶配體。在形式上，第二價係藉由自鹵烷基移除氫原子而形成。
相應基團係(例如)-CH2F及-CHF-、-CHFCH2F及-CHFCHF-或>CFCH2F等。
若相應鹵素基團係另一基團之一部分，則上文定義亦適用。
鹵素係指氟、氯、溴及/或碘原子。
環烷基係由亞群單環烴環、二環烴環及螺-烴環構成。該等系統係飽和的。在二環烴環中，兩個環連接在一起以便其共用至少兩個碳原子。在螺-烴環中，一碳原子(螺原子)共同屬於兩個環。若欲取代環烷基，則在每一情形下該等取代可在所有攜帶氫之碳原子上彼此獨立地以單取代或多取代之形式進行。環烷基自身可作為取代基經由環系之每一適宜位置與該分子連接。
環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環[2.2.0]己基、二環[3.2.0]庚基、二環[3.2.1]辛基、二環[2.2.2]辛基、二環[4.3.0]壬基(八氫茚基)、二環[4.4.0]癸基(十氫萘基)、二環[2.2.1]庚基(降莰基)、二環[4.1.0]庚基(降蒈基)、二環[3.1.1]庚基(蒎基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。
若環烷基係另一基團之一部分(如例如在Cx-y-環烷基胺基或Cx-y-環烷基氧基中)，則上文對於環烷基之定義亦適用。
若使環烷基之自由價飽和，則獲得脂環族基團。
因此，術語伸環烷基可衍生自先前所定義之環烷基。伸環烷基與環烷基不同，其為二價的且需要兩個結合配偶體。在形式上，第二價係藉由自環烷基移除氫原子而獲得。相應基團係(例如)：環己基及或或(伸環己基)。
若伸環烷基係另一基團之一部分(如例如在HO-Cx-y-伸環烷基胺基或H2N-Cx-y-伸環烷基氧基中)，則上文對於伸環烷基之定義亦適用。
環烯基亦係由亞群單環烴環、二環烴環及螺-烴環構成。然而，該等系統係不飽和的，即有至少一個C-C雙鍵，但無芳香族系統。若在如前文所定義之環烷基中，在形式上移除毗鄰環碳原子處之兩個氫原子且使自由價飽和以形成第二鍵，則獲得相應環烯基。若欲取代環烯基，則在每一情形下該等取代可在所有攜帶氫之碳原子上彼此獨立地以單取代或多取代之形式進行。環烯基自身可作為取代基經由環系之每一適宜位置與該分子連接。
環烯基之實例係環丙-1-烯基、環丙-2-烯基、環丁-1-烯基、環丁-2-烯基、環戊-1-烯基、環戊-2-烯基、環戊-3-烯基、環己-1-烯基、環己-2-烯基、環己-3-烯基、環庚-1-烯基、環庚-2-烯基、環庚-3-烯基、環庚-4-烯基、環丁-1,3-二烯基、環戊-1,4-二烯基、環戊-1,3-二烯基、環戊-2,4-二烯基、環己-1,3-二烯基、環己-1,5-二烯基、環己-2,4-二烯基、環己-1,4-二烯基、環己-2,5-二烯基、二環[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降莰-2,5-二烯基)、二環[2.2.1]庚-2-烯基(降莰烯基)、螺[4.5]癸-2-烯基等。
當環烯基係另一基團之一部分(如例如在Cx-y-環烯基胺基或Cx-y- 環烯基氧基中)時，上文對於環烯基之定義亦適用。
若使環烯基之自由價飽和，則獲得不飽和脂環族基團。
因此，術語伸環烯基可衍生自先前所定義之環烯基。伸環烯基與環烯基不同，其為二價的且需要兩個結合偶配體。在形式上，第二價係藉由自環烯基移除氫原子而獲得。相應基團係(例如)：環戊烯基及或或或(伸環戊烯基)等。
當伸環烯基係另一基團之一部分(如例如在HO-Cx-y-伸環烯基胺基或H2N-Cx-y-伸環烯基氧基中)時，上文對於伸環烯基之定義亦適用。
芳基表示具有至少一個芳香族碳環之單環、二環或三環基團。 較佳地，其表示具有6個碳原子之單環基團(苯基)或具有9個或10個碳原子之二環基團(兩個6員環或1個6員環與1個5員環)，其中第二個環亦可為芳香族或(然而)亦可為飽和或部分飽和的。若欲取代芳基，則在每一情形下該等取代可在所有攜帶氫之碳原子上彼此獨立地以單取代或多取代之形式進行。芳基自身可作為取代基經由環系之每一適宜位置與該分子連接。
芳基之實例係苯基、萘基、二氫茚基(2,3-二氫茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氫萘基(1,2,3,4-四氫萘基，四氫萘基)、二氫萘基(1,2-二氫萘基)、茀基等。
當芳基係另一基團之一部分(如例如在芳基胺基或芳基氧基中)時，則上文對於芳基之定義亦適用。
若使芳基之自由價飽和，則獲得芳香族基團。
術語伸芳基亦可衍生自先前所定義之芳基。伸芳基與芳基不 同，其為二價的且需要兩個結合配偶體。在形式上，第二價係藉由自芳基移除氫原子而形成。相應基團係(例如)：苯基及或或(鄰、間、對-伸苯基)、 萘基及或或等。
當伸芳基係另一基團之一部分(如例如在HO-伸芳基胺基或H2N-伸芳基氧基中)時，則上文對於伸芳基之定義亦適用。
雜環基表示藉由以下方式衍生自先前所定義之環烷基、環烯基及芳基之環系：用基團-O-、-S-或-NH-彼此獨立地代替烴環中之一或多個基團-CH2-或用基團=N-代替一或多個基團=CH-，其中可存在總共不超過5個雜原子，在兩個氧原子之間及在兩個硫原子之間或在一個氧原子與一個硫原子之間可存在至少一個碳原子，且環作為整體必須具有化學穩定性。雜原子可視情況以所有可能之氧化態(硫→亞碸-SO、碸-SO2-；氮→N-氧化物)存在。較佳之雜環基係非芳香族雜環基。
自環烷基、環烯基及芳基衍生之直接結果係，雜環基係由可以飽和或不飽和形式存在之亞群單環雜環、二環雜環、三環雜環及螺-雜環構成。不飽和意指在所討論環系中存在至少一個雙鍵但不形成雜芳香族系統。在二環雜環中，兩個環連接在一起以便其共用至少兩個(雜)原子。在螺-雜環中，一碳原子(螺原子)共同屬於兩個環。若取代雜環基，則在每一情形下該等取代可在所有攜帶氫之碳原子及/或氮原子上彼此獨立地以單取代或多取代之形式進行。雜環基自身可作為取代基經由環系之每一適宜位置與該分子連接。當雜環基具有氮原子時，雜環基取代基結合至分子之較佳位置係氮原子。
雜環基之實例係四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、四氫噻唑基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、環氧乙烷基、氮丙啶基、氮雜環丁基、1,4-二噁烷基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、高六氫吡啶基、高六氫吡嗪基、高硫嗎啉基、硫嗎啉基-S-氧化物、硫嗎啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧戊環基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、[1.4]-氧氮雜環庚基、四氫噻吩基、高硫嗎啉基-S,S-二氧化物、噁唑啶酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫-嘧啶基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫噻吩基-S-氧化物、四氫噻吩基-S,S-二氧化物、高硫嗎啉基-S-氧化物、2,3-二氫氮雜環丁二烯、2H-吡咯基、4H-吡喃基、1,4-二氫吡啶基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氮雜二環[5.1.0]辛基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基、8-氧雜3-氮雜-二環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜-二環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜-二環[2.2.1]庚基、1-氮雜-二環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜-二環[3.2.1]辛基、3,9-二氮雜-二環[4.2.1]壬基、2,6-二氮雜-二環[3.2.2]壬基、1,4-二氧雜-螺[4.5]癸基、1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、2,6-二氮雜-螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜-螺[4.4]壬基、2,6-二氮雜-螺[3.4]辛基、3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷基、2,8-二氮雜-螺[4.5]癸基等。
其他實例係下文所例示之結構，其可經由每一攜帶氫之原子附接(交換氫)：
若雜環基係另一基團之一部分(如例如在雜環基胺基或雜環基氧 基中)，則上文對於雜環基之定義亦適用。
若使雜環基之自由價飽和，則獲得雜環基團。
術語伸雜環基亦衍生自先前所定義之雜環基。伸雜環基與雜環基不同，其為二價的且需要兩個結合配偶體。在形式上，第二價係藉由自雜環基移除氫原子而獲得。相應基團係(例如)：六氫吡啶基及或或， 2,3-二氫-1H-吡咯基及或或或等。
若伸雜環基係另一基團之一部分(如例如在HO-伸雜環基胺基或H2N-伸雜環基氧基中)，則上文對於伸雜環基之定義亦適用。
雜芳基表示單環雜芳香族環或具有至少一個雜芳香族環之多環，其與相應芳基或環烷基(環烯基)相比並非含有一或多個碳原子，而是含有一或多個彼此獨立地選自氮、硫及氧之相同或不同雜原子，其中所得基團必須化學上穩定。雜芳基之存在之先決條件係雜原子及雜芳香族系統。若欲取代雜芳基，則在每一情形下該等取代可在所有攜帶氫之碳原子及/或氮原子上彼此獨立地以單取代或多取代之形式進行。雜芳基自身可作為取代基經由環系之每一適宜位置(碳及氮二者)與該分子連接。
雜芳基之實例係呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、噠嗪基-N-氧化 物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、異噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、喹喏啉基、啉基、呔嗪基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘌呤基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、異喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喏啉基-N-氧化物、呔嗪基-N-氧化物、吲基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。
其他實例係下文所例示之結構，其可經由每一攜帶氫之原子附接(交換氫)：
當雜芳基係另一基團之一部分(如例如在雜芳基胺基或雜芳基氧基中)時，上文對於雜芳基之定義亦適用。
若使雜芳基之自由價飽和，則獲得雜芳香族基團。
因此，術語伸雜芳基亦可衍生自先前所定義之雜芳基。伸雜芳基與雜芳基不同，其為二價的且需要兩個結合配偶體。在形式上，第二價係藉由自雜芳基移除氫原子而獲得。相應基團係(例如)：吡咯基及或或或等。
當伸雜芳基係另一基團之一部分(如例如在HO-伸雜芳基胺基或H2N-伸雜芳基氧基中)時，上文對於伸雜芳基之定義亦適用。
上文提及之二價基團(伸烷基、伸烯基、伸炔基等)亦可為複合基 團(例如H2N-C1-4伸烷基-或HO-C1-4伸烷基-)之一部分。在此情形下，一個價由附接之基團(此處：-NH2、-OH)飽和，因此以此方式書寫之此類複合基團總體上僅為單價取代基。
芳香族環系意指包含一個、較佳兩個至四個環狀基團且其中該等環狀基團中之至少一個基團係芳香族或雜芳香族環之單環或多環結構，較佳為多環結構。多環結構包含兩個至四個稠合在一起之環狀基團，其中至少一個環狀基團係芳香族(或雜芳香族)。較佳之多環結構係9-14員多環結構。本文所述之環狀基團可稠合在一起以獲得多環結構，即芳香族環系。例如，多環結構包含與雜環稠合之芳基以及與環烷基稠合之雜芳基。芳香族系統之非限制性實例係
經取代意指直接結合至所討論原子之氫原子經另一原子或另一原子團(取代基)代替。端視起始條件(氫原子數)而定，可在一個原子處進行單取代或多取代。經特定取代基之取代僅在該取代基與欲取代原子之所允許價彼此相對應且該取代導致穩定化合物(即導致不藉由(例如)重排、環化或消去而自發轉化之化合物)時係可能的。
諸如=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2或諸如此類等二價取代基僅可在碳原子處取代，其中二價取代基=O亦可為硫之取代基。通常，可僅在環系處經二價取代基取代，且需要置換兩個孿氫原子(亦即在取代前呈飽和態之同一碳原子上所結合之氫原子)。因此，經二價取代基之取代僅可能發生在環系中之基團-CH2-或硫原子處。
立體化學/溶劑合物/水合物：除非另有說明，否則在說明書或申請專利範圍中出示之結構式或化學名稱係指相應化合物自身，但亦涵蓋互變異構體、立體異構體、光學及幾何異構體(例如鏡像異構體、非鏡像異構體、E/Z異構體等)、外消旋體、呈任何期望組合之單獨鏡像異構體之混合物、非鏡像異構體之混合物、前述形式(若該等形式存在)之混合物，以及其鹽，尤其醫藥上可接受之鹽。本發明化合物及鹽可呈溶劑合物形式(例如與醫藥上可接受之溶劑，例如水、乙醇等形成者)或非溶劑合物形式存在。通常，出於本發明之目的，認為諸如水合物等溶劑合物形式等效於非溶劑合物形式。
鹽：術語「醫藥上可接受的」在本文中用於表示根據普遍認可之醫學觀點適於與人類及/或動物組織接觸使用且不具有或產生任何過度毒性、刺激或免疫反應或導致其他問題或併發症(即，總體上符合可接受之風險/益處比率)之化合物、材料、組合物及/或調配物。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化學化合物之衍生物，其中藉由添加酸或鹼使母體化合物改質。醫藥上可接受之鹽之實例包括(並不限於此)涉及鹼性官能基(例如胺)之無機或有機酸鹽、酸性官能基(例如羧酸)之鹼金屬或有機鹽等。該等鹽尤其包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulphonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、乙二胺四乙酸鈣(Ca-edetate)/依地酸鹽(edetate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate、ethane disulphonate)、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、羥乙醯胺基苯砷酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、羥基馬來酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulphonate、mesylate)、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫 酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯鹼鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、銨、苄星鹽(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普魯卡因。可與諸如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等金屬之陽離子形成其他醫藥上可接受之鹽(亦參見Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自攜載有鹼性或酸性官能基之母體化合物開始製備。通常，該等鹽可藉由以下來合成：使該等化合物之游離酸或鹼形式與足量之相應鹼或酸於水或諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、乙腈(或其混合物)等有機溶劑中反應。
除彼等上述者以外可用於(例如)自反應混合物純化或分離化合物之其他酸之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦視為本發明之一部分。
在諸如以下等代表圖中，或或
字母A具有環名稱之功能，以使得(例如)更容易指示所討論環至其他環之附接。
對於確定所結合之毗鄰基團及價至關重要之二價基團而言，出於清晰之目的，若需要，將相應結合偶配體指示於括號中，如在以下代表圖中： 或(R2)-C(O)NH-或(R2)-NHC(O)-；基團或取代基通常選自多種具有相應基團名稱(例如R a 、R b 等)之可選基團/取代基。若在不同分子部分中重複使用此一基團來定義本發明化合物，則必須始終牢記，各次使用皆應視為彼此完全獨立。
出於本發明之目的，治療有效量意指能夠消除疾病症狀或預防或減輕該等症狀或延長所治療患者之存活期之物質的量。
縮寫列表
自例示性闡釋本發明之原理而不限制其範圍之以下更詳細實例可明瞭本發明之其他特徵及優點。
概述
除非另有說明，否則所有反應皆係在市面上可獲得之裝置中使用化學實驗室中之常用方法來實施。將對空氣及/或水分敏感之起始材料儲存於保護氣體中，且在保護氣體(氮氣或氬氣)中實施使用其之相應反應及操作。
根據IUPAC導則使用Lexichem軟體(OpenEye Scientific Software公司，2.0.0版)來命名本發明化合物。若欲藉由結構式及其命名二者來表示化合物，則在衝突之情況下，以結構式為準。
層析
薄層層析係在由Merck製造之存於玻璃上之現成矽膠60 TLC板 (含有螢光指示劑F-254)上實施。
對於製備型中壓層析(NP層析)，使用由Millipore製造之矽膠(顆粒狀二氧化矽Si-60A 35-70μm，NP相)。
自動化正相層析亦係在由Isco製造之CombiFlash Companion XL裝置組合CombiFlash Foxy 200流份收集器上實施。為此，使用市面上可獲得之RediSepRf(120g矽膠)單向管柱。此外，自動化正相層析亦可在由Biotage製造之Isolera快速純化裝置上實施。為此，使用市面上可獲得之單向SNAP筒(例如，50g矽膠)。
製備型高壓層析(RP HPLC)係用由Waters製造之管柱(Sunfire C18,5μm,3×100mm，料號為186002572；X-Bridge C18,5μm,30×100mm，料號為186002982)來實施。
使用不同梯度之H2O/乙腈或H2O/MeOH(其中將0.1% HCOOH添加至水中)，或以不同梯度使用鹼性水性緩衝溶液(1L水含有5mL碳酸氫銨溶液(158g/1L H2O)及2mL氨(存於MeOH中之7mol/l溶液))代替水-HCOOH-混合物來溶析化合物。
中間體化合物之分析型HPLC(反應監測)係用由Agilent及Waters製造之管柱來實施。在每一情形下，分析設備亦配備有質量檢測器。
HPLC質譜/UV光譜
表徵本發明實例化合物之滯留時間/MS-ESI+係使用由Agilent製造之HPLC-MS裝置(具有質量檢測器之高效液相層析)來獲得。指定在進樣峰溶析出之化合物的滯留時間tR=0。
分析型HPLC方法
*方法_1
HPLC：Agilent 1100系列
MS：Agilent LC/MSD SL
管柱：Waters,Xbridge C18,2.5μm,2.1×20mm， 料號為186003201
溶劑 A：20mM NH4HCO3/NH3 B：ACN HPLC級
檢測：MS：正離子及負離子質量範圍：120-800m/z
注射：5μL
流速：1.00mL/min
管柱溫度：60℃
梯度：0.00min 10% B 0.00-1.50min 10%->95% B 1.50-2.00min 95% B 2.00-2.10min 95%->10% B
*方法_2
HPLC：Agilent 1100/1200系列
MS：Agilent 1100 LC/MSD SL
管柱：Waters Sunfire,5.0μm,2.1×50mm
溶析劑：A：H2O+0.2% HCOOH；B：ACN
檢測：ESI
質量範圍：100-1200m/z
流速：1.20ml/min
管柱溫度：35℃
梯度：0.01min：5% B 0.01-1.50min：5%→95% B 1.50-2.00min：100% B
*方法_3
HPLC：Agilent 1100系列
MS：Agilent LC/MSD SL
管柱：Waters X-Bridge C18,2.1×50mm,5.0μm
溶析劑：A：存於H2O中之5mM NH4HCO3/19mM NH3；B：ACN(HPLC級)
檢測：MS：正離子及負離子模式
質量範圍：105-1200m/z
流速：1.20ml/min
管柱溫度：35℃
梯度：0.01min：5% B 0.01-1.25min：5%→95% B 1.25-2.00min：95% B 2.00-2.01min：95%→5% B
*方法_4
HPLC：Agilent 1100系列
MS：Agilent LC/MSD SL
管柱：Waters X-Bridge C18,2.1×50mm,3.5μm
溶析劑：A：存於H2O中之5mM NH4HCO3/20mM NH3；B：ACN(HPLC級)
檢測：MS：正離子及負離子模式
質量範圍：105-1200m/z
流速：1.20ml/min
管柱溫度：35℃
梯度：0.01min：5% B 0.01-1.25min：5%→95% B 1.25-2.00min：95% B 2.00-2.01min：95%→5% B
*方法_5
HPLC：Agilent 1100系列
MS：Agilent LC/MSD SL
管柱：WatersXBridge C18 2.1×50mm,5.0μm
溶析劑：A：存於H2O中之5mM NH4HCO3/19mM NH3；B：ACN(HPLC級)
檢測：MS：正離子及負離子模式
質量範圍：105-1200m/z
流速：1.20ml/min
管柱溫度：35℃
梯度：0.01min：5% B 0.01-1.25min：5%→95% B 1.25-2.00min：95% B 2.00-2.01min：95%→5% B
*方法_6
HPLC：Agilent 1100系列
MS：Agilent LC/MSD SL
管柱：Waters Sunfire,2.1×50mm,5.0μm
溶析劑：A：H2O+0.2% HCOOH；B：ACN(HPLC級)+0.2% HCOOH
檢測：MS：正離子及負離子模式
質量範圍：105-1200m/z
流速：1.20ml/min
管柱溫度：35℃
梯度：0.01min：5% B 0.01-1.50min：5%→95% B 1.50-2.00min：95% B 2.00-2.01min：95%→5% B
本發明化合物之製備
本發明化合物係藉由下文所述之合成方法來製備，其中具有通式之取代基皆具有上文所給出之含義。該等方法欲闡釋本發明，而非將本發明之標的物及所主張化合物之範圍限定於該等實例。若未闡述起始化合物之製備，則其可在市面上獲得或可以與已知化合物類似之方式或本文所述之方法來製備。文獻中所闡述之物質係根據公開之方法製備。
除非另有說明，否則以下反應方案中之取代基R 1 至R 5 係如說明書及申請專利範圍中所定義。
式(I)化合物可按照以下方案(1至5)來製備。
一種製備式(I)化合物之方法如方案1中所繪示自結構單元A1開始。在步驟(a)中，使A1與三烷基矽烷基乙炔反應，以獲得B1，將B1經由醯胺化轉化成C1。C1化合物可轉化成酸D1，此容許例如經由Suzuki偶合轉變成E1。或者，中間體C1可經由步驟(c)，例如經由與適宜酸、有機鋅試劑之偶合反應或業內已知之其他方法轉化成E1化合物。經步驟(f)，可經由去矽烷基化反應獲得F1化合物。F1可在步驟(g)中例如經由Sonogashira偶合轉化成G1。最後，經由去保護反應獲得式(I)化合物。藉由習用方式分離產物並較佳藉由層析進行純化。
另一製備式(I)化合物之方法繪示於方案2中。在步驟(a)中，使適宜炔烴與A1偶合。在步驟(b)中，使B2型化合物轉化成相應醯胺C2。如方案1中所述，化合物C2可經由步驟(c)或在步驟(d)+(e)中經由酸B2轉化成E2。在步驟(f)中，脫去化合物E2之保護基團得到化合物(I)。藉由習用方式分離產物並較佳藉由層析進行純化。
製備式(I)化合物之另一替代方法繪示於方案3中。在步驟(a)中，使適宜炔烴與A3偶合。在步驟(b)中，例如藉由鹵化反應引入R4部分且隨後視情況進一步改質。在步驟(c)中，將C3型化合物轉化成相應醯胺D3。在步驟(d)中，脫去D3化合物之保護基團得到式(I)化合物。藉由習用方式分離產物並較佳藉由層析進行純化。
R4或R5部分可在反應順序期間進一步改質。
另一製備式(I)化合物之方法繪示於方案4中。使A4型結構單元在步驟(a)中轉化成相應醯胺B4，在步驟(d)中適宜炔烴可與醯胺B4偶合以獲得E4型化合物。或者，可使三烷基矽烷基乙炔與化合物B4偶合，可在步驟(c)中去矽烷基化成D4，且使炔烴基團進一步轉化以獲得化合物E4(步驟(e)，例如經由Sonogashira偶合)。最後，經由去保護反應獲得式(I)化合物。藉由習用方式分離產物並較佳藉由層析進行純化。
另一製備式(I)化合物之方法繪示於方案5中。在步驟(a)中，使適宜炔烴與A5型結構單元偶合以產生化合物B5。B5中之NH2-部分可例如經由醯化、烷基化或磺醯胺化進一步轉變成C5中之NH-R4’基團。在步驟(c)中去保護之後，NH-R4’-基團可視情況例如經由烷基化反應進一步改質成NR4’R4”，隨後在醯胺化反應中轉化成F5型化合物。最後，經由去保護反應獲得式(I)化合物。藉由習用方式分離產物並較佳藉由層析進行純化。
如實驗部分中所例示，式(I)之初始產物可視情況進一步改質以獲得式(I)之其他化合物。
化合物B之製備
B1a) 5-溴-6-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-2-胺
將5,6-二溴吡啶-2-胺(60g,233mmol)、乙炔基-三(丙-2-基)矽烷(64ml,285mmol)、碘化銅(I)(1.5g,7.88mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(4.0g,5.48mmol)及三乙胺(80ml,577mmol)之混合物在氬氣氛圍中在ACN(200ml)加THF(100ml)中於50℃下攪拌2h。在真空中濃 縮混合物，並藉由NP層析純化產物。產量：76g(92%)。HPLC-MS：M+H=353/355；tR=1.79min(*方法_1)。
B2a) 5-溴-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺
將5,6-二溴吡啶-2-胺(80g,318mmol)、乙炔基苯(78ml,698mmol)、碘化銅(I)(1.51g,7.94mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(5.79g,7.94mmol)及三乙胺(110ml,794mmol)之混合物在氬氣氛圍中在ACN(500ml)加THF(250ml)中於50℃下攪拌21h。混合物用水稀釋並用DCM萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並藉由NP層析純化產物。產量：82g(94%)。HPLC-MS：M+H=273/275；tR=1.34min(*方法_1)。
以類似方式製備以下化合物：
B3a) 4-氯-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺
將4,6-二氯吡啶-2-胺(2.0g,12.3mmol)、乙炔基苯(2.51g,24.5mmol)、碘化銅(I)(234mg,1.23mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(1.0g,1.23mmol)及三乙胺(4.3ml,31mmol)之混合物在氬氣氛圍中在ACN(20ml)加THF(10ml)中於90℃下攪拌6h。混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並藉由NP層析純化產物。產量：1.2g(43%)。HPLC-MS：M+H=229；tR=1.96min(*方法_2)。
B3b) 6-(2-苯基乙炔基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.0g,5.09mmol)、乙炔基苯(779mg,7.63mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(372mg,0.51mmol)、碘化銅(I)(96mg,0.51mmol)、三乙胺(1.8ml,12.7mmol)、ACN(10ml)及THF(5ml)之混合物在90℃下攪拌6h。在真空中濃縮混合物，添加水(100ml)，並用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經 MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由NP層析純化產物。產量：680mg(51%)。HPLC-MS：M+H=263。
B4a) N-[1-[(1-溴異喹啉-3-基)胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
將HATU(7.5g,19.7mmol)添加至1-溴異喹啉-3-胺(2.0g,9.0mmol)、2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]丙酸(1.7g,9.0mmol)及DIPEA(3.4ml,200mmol)存於DMA(10ml)中之混合物中。在RT下攪拌3天後，在真空中濃縮混合物並藉由RP HPLC純化產物。產量：3.3g(94%)。HPLC-MS：M-H=392/394；tR=1.97min(*方法_1)。
以類似方式製備以下化合物：
B5a) N-[5-胺基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
將N-(5-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基甲酸第三-丁酯A5(617mg,1.82mmol)、乙炔基苯(420μl,3.82mmol)、碘化銅(I)(35mg,0.18mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(66.4mg,0.09mmol)及三乙胺(631μl,4.55mmol)在氬氣氛圍中在ACN(10ml)與THF(5ml)之混合物中在RT下攪拌2h。將混合物升溫至45℃並攪拌70h。在 真空中濃縮混合物並藉由RP HPLC純化產物。產量：320mg(57%)。HPLC-MS：M+H=310；tR=2.05min(*方法_2)。
化合物C之製備
C1a) N-[1-[[5-溴-6-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯
將2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]丙酸(55g,271mmol)及N,N'-二環己基碳化二亞胺(35g,170mmol)存於DCM(200ml)中之混合物在冰浴冷卻下攪拌30分鐘。添加5-溴-6-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-2-胺B1a(40g,113mmol)存於DCM(100ml)中之溶液。在RT下攪拌14天後，反應混合物用DCM稀釋並用水萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由NP層析純化產物。產量：51g(95%)。HPLC-MS：M+H=538/540；tR=1.97min(*方法_1)。
C2a) N-[1-[[5-溴-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯
將2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]丙酸(36g,177mmol)及N,N'-二環己基碳化二亞胺(22.5g,109mmol)存於DCM(150ml)中之混合物在冰浴冷卻下攪拌30分鐘。添加5-溴-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺B2a(20g,73.2mmol)存於DCM(100ml)中之溶液。在RT下攪拌7天後，反應混合物用DCM稀釋並用水萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由NP層析純化產物。產量：25g(74%)。HPLC-MS：M+H=458/460；tR=2.33min(*方法_1)。
以類似方式製備以下化合物：
C3a) 5-溴-4-氯-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺
將4-氯-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺B3a(1.0g,4.37mmol)、NBS(778mg,4.37mmol)及ACN(20ml)之混合物在RT下在黑暗中攪拌3h。在真空中濃縮混合物並藉由NP層析純化產物。產量：1.0g(74%)。HPLC-MS：M+H=307/309。
以類似方式製備以下化合物：
C3c) 4-氯-6-(2-苯基乙炔基)-5-嘧啶-5-基吡啶-2-胺
將5-溴-4-氯-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺C3a(1.0g,3.25mmol)、嘧啶-5-基酸(604mg,4.88mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(375mg,0.33mmol)、碳酸鈉(水溶液，2mol/l,4.88ml,9.75mmol)及ACN(15ml)之混合物在密封管中在120℃下攪拌，直至C3a幾乎完全消耗掉。隨後在真空中濃縮混合物，並藉由NP層析純化產物。產量：420mg(42%)。HPLC-MS：M+H=307。
以類似方式製備以下化合物：
C3e) 4-甲氧基-6-(2-苯基乙炔基)-5-嘧啶-5-基吡啶-2-胺
將4-氯-6-(2-苯基乙炔基)-5-嘧啶-5-基吡啶-2-胺C3c(400mg,1.3mmol)、甲醇鈉(2.61mmol存於0.29ml MeOH中之溶液)及MeOH(2 ml)之混合物在100℃下攪拌20分鐘並在110℃下攪拌10分鐘。混合物用水稀釋並用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，並藉由NP層析純化產物。產量：228mg(58%)。HPLC-MS：M+H=303。
C4a) N-[1-側氧基-1-[[1-(2-三甲基矽烷基乙炔基)異喹啉-3-基]胺基]丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
將N-[1-[(1-溴異喹啉-3-基)胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯B4a(500mg,1.27mmol)、乙炔基(三甲基)矽烷(137mg,1.4mmol)、碘化銅(I)(23mg,0.12mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(90mg,0.13mmol)及DIPEA(700μl,4.12mmol)之混合物在氬氣氛圍中在NMP(4ml)中在80℃下攪拌1h。在真空中濃縮混合物並藉由RP HPLC純化產物。產量：319mg(61%)。HPLC-MS：M+H=412；tR=2.11min(*方法_4)。
以類似方式製備以下化合物：
C5a) N-[5-(苯磺醯胺基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
在RT下，將用400μl DCM稀釋之苯磺醯氯(20μl,0.4mmol)添加至N-[5-胺基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基甲酸第三-丁酯B5a(40mg,0.13mmol)、吡啶(32μl,0.4mmol)及400μl DCM之混合物中並攪拌1h。在真空中濃縮混合物並藉由RP HPLC純化產物。產量：37mg(64%)。HPLC-MS：M+H=450；tR=2.16min(*方法_2)。
C5b) N-[5-(噁烷-4-羰基胺基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
將噁烷-4-甲酸(45mg,0.34mmol)、HATU(162mg,0.43mmol)及DIPEA(43μl,0.25mmol)存於DMF(1ml)中之混合物在RT下攪拌30分鐘。添加N-[5-胺基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基甲酸第三-丁酯B5a(60mg,0.19mmol)並持續攪拌17h。在真空中濃縮混合物並藉由RP HPLC純化產物。產量：40mg(49%)。HPLC-MS：M+H=422；tR=1.73min(*方法_5)。
化合物D之製備
D1a) [6-[2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]丙醯基胺基]-2-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-3-基] 酸
將N-[1-[[5-溴-6-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯C1a(51g,90mmol)、雙(新戊二醇)二硼(40.5g,179mmol)、KOAc(26.4g,269mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(3.3g,4.5mmol)及二噁烷(400ml)之混合物在氬氣氛圍中在50℃下攪拌17h。混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由NP層析純化產物。產量：21.9g(48%)。HPLC-MS：M+H=504；tR=2.17min(*方法_4)。
D2a) [6-[2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]丙醯基胺基]-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基] 酸
將N-[1-[[5-溴-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯C2a(2.5g,5.45mmol)、雙(新戊二醇)二硼(2.46g,10.9mmol)、KOAc(1.61g,16.4mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(399mg,0.55mmol)及DMSO(20ml)之混合物在氬氣氛圍中在65℃下攪拌39h。混合物用水稀釋並用DCM萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並藉由RP HPLC純化產物。產量：1.73g(75%)。HPLC-MS：M+H=424；tR=1.59min(*方法_5)。
以類似方式製備以下化合物：
D4a) N-[1-[(1-乙炔基異喹啉-3-基)胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
將N-[1-側氧基-1-[[1-(2-三甲基矽烷基乙炔基)異喹啉-3-基]胺基]丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯C4a(319mg,0.78mmol)、1N KOH水溶液(3ml)及MeOH(10ml)之混合物在RT下攪拌2h。混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，並藉由RP HPLC純化產物。產量：225mg(86%)。HPLC-MS：M+H=340；tR=1.84min(*方法_1)。
以類似方式製備以下化合物：
D5a)N-[6-胺基-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]苯磺醯胺
將N-[5-(苯磺醯胺基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基甲酸第三-丁酯C5a(37mg,0.08mmol)及DCM：TFA(9：1,4ml)之混合物在RT下攪拌2h。混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。粗D5a(27mg)未經進一步純化即用於下一步驟中。
D5b) N-[6-胺基-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]噁烷-4-甲醯胺
將N-[5-(噁烷-4-羰基胺基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基甲酸第三-丁酯C5b(29mg,0.07mmol)及DCM：TFA(9：1,3ml)之混合物在RT下攪拌2h。混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。粗產物(28mg)未經進一步純化即用於下一步驟中。
化合物E之製備
E1a) N-[1-[[5-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-6-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯
將N-[1-[[5-溴-6-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯C1a(300mg,0.56mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(169mg,0.72mmol)、Na2CO3(118mg,1.11mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基) 二茂鐵]二氯鈀(II)(40.8mg,0.06mmol)、二噁烷(2ml)及水(0.4ml)之混合物在氬氣氛圍中在90℃下攪拌17h。在真空中濃縮混合物並藉由RP HPLC純化產物。產量：26mg(51%)。HPLC-MS：M+H=565；tR=2.32min(*方法_4)。
E1b) N-甲基-N-[1-側氧基-1-[[5-嘧啶-5-基-6-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-2-基]胺基]丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
將N-[1-[[5-溴-6-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯C1a(3.5g,6.5mmol)、嘧啶-5-基酸(1.0g,7.8mmol)、Na2CO3(1.4g,13.2mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(450mg,0.64mmol)、二噁烷(20ml)、MeOH(5ml)及水(3.5ml)之混合物在氬氣氛圍中在80℃下攪拌17h。混合物用水稀釋並用DCM萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：2.33g(67%)。HPLC-MS：M+H=538；tR=2.26min(*方法_4)。
以類似方式製備以下化合物：
E1j) N-甲基-N-[1-[[5-(7-甲基-2-吡啶-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
將[6-[2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]丙醯基胺基]-2-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-3-基]酸D1a(1.5g,3.0mmol)、3-碘-7-甲基-2-吡啶-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶Za(1.3g,3.9mmol)、Na2CO3(0.95g,8.9mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(209mg,0.3mmol)、二噁烷(30ml)及水(5ml)之混合物在氬氣氛圍中在70℃下攪拌17h。混合物用水稀釋並用DCM萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：965mg(49%)。HPLC-MS：M+H=667；tR=2.04min(*方法_3)。
E1k) N-甲基-N-[1-[[5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
將[6-[2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]丙醯基胺基]-2-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-3-基]酸D1a(1.5g,3.0mmol)、3-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(842mg,3.9mmol)、Na2CO3(0.95g,8.9mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(209mg,0.3mmol)、二噁烷(30ml)及水(5ml)之混合物在氬氣氛圍中在60℃下攪拌2h。混合物用水稀釋並用DCM萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：0.6g(34%)。HPLC-MS：M+H=590；tR=2.05min(*方法_3)。
以類似方式製備以下化合物。對於化合物E1l、E1o、E1s及E1u，使用結構單元Zb-Ze。
E5a) N-[6-胺基-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]-N-甲基苯磺醯胺
在RT下，將NaH(存於礦物油中之60%分散液，4.6mg，0.12mmol)添加至存於THF(0.6ml)中之N-[6-胺基-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]苯磺醯胺D5a(27mg，約0.07mmol)中。攪拌10分鐘後，向混合物中添加硫酸二甲酯(8μl,0.08mmol)並持續攪拌1h。在真空中濃縮混合物並藉由RP HPLC純化產物。產量：16mg(57%)。HPLC-MS：M+H=364；tR=1.85min(*方法_2)。
E5b) N-甲基-N-[1-[[5-(噁烷-4-羰基胺基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
將2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]丙酸(34mg,0.17mmol)及N,N'-二環己基碳化二亞胺(17mg,0.08mmol)存於DCM(1ml)中之混合物在RT下攪拌20分鐘。將此混合物添加至存於DCM(1ml)中之N-[6-胺基-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]噁烷-4-甲醯胺D5b(28mg,0.09mmol)及DIPEA(17μl；0.10mmol)中。在40℃下攪拌6天後，反應混合物用DCM稀釋並用水萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。粗產物(70mg)未經進一步純化即用於下一步驟中。
化合物F1之製備
如對於F1a所例示，以類似方式使所有含三異丙基-炔烴化合物(例如E1a-E1u)去矽烷基化：
F1a N-[1-[[6-乙炔基-5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯
將N-甲基-N-[1-[[5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯E1k(16.7g,28.3mmol)、THF(200ml)及四丁基氟化銨(1mol/l存於THF中之溶液，34ml,34mmol)之混合物在RT下攪拌15分鐘。混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。在真空中濃縮混合物，並藉由NP層析純化產物。產 量：10.6g(86%)。HPLC-MS：M+H=434；tR=1.20min(*方法_1)。
如下合成其他結構單元Z：
Za) 3-碘-7-甲基-2-吡啶-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶
將7-甲基-2-吡啶-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶(6.52g,31.1mmol)、N-碘琥珀醯亞胺(7.0g,31.1mmol)及ACN(180ml)之混合物在RT下攪拌17h。收集沈澱，用ACN洗滌並乾燥。產量：4.4g(42%)。HPLC-MS：M+H=336；tR=1.55min(*方法_3)。
以類似方式製備以下結構單元：
Zd) 4-(5-碘-4,6-二甲基嘧啶-2-基)嗎啉
將4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)嗎啉(20.6g,107mmol)、N-碘琥珀醯亞胺(28.8g,128mmol)及ACN(400ml)之混合物在RT下攪拌24h。添加DCM及含有3%硫代硫酸鈉之水溶液，且混合物用DCM萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。此材料未經進一步純化即使用。產量：33.7g(89%)。
以類似方式製備以下結構單元：
實例(I)之製備：以下部分包含朝向該等實例之各別最後步驟以及需要時相應之後續去保護步驟：
G1a N-[1-[[5-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-6-(2-喹啉-6-基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯
將N-[1-[[5-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-6-乙炔基吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯(按照對於F1a例示之通用方法經去矽烷基化之E1a)(50mg,0.12mmol)、6-碘喹啉(89mg,0.35mmol)、碘化銅(I)(2.2mg,0.01mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(8.1mg,0.01mmol)及三乙胺(64μl,0.47mmol)之混合物在氬氣氛圍中在NMP(0.5ml)中在50℃下攪拌1h。在真空中濃縮混合物並藉由RP HPLC純化產物。產量：28mg(45%)。HPLC-MS：M+H=536；tR=1.79min(*方法_3)。
實例1 N-[5-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-6-(2-喹啉-6-基乙炔基)吡啶-2-基]-2-(甲基胺基)丙醯胺
將N-[1-[[5-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-6-(2-喹啉-6-基乙炔基)吡啶-2- 基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯G1a(28mg,0.05mmol)及DCM：TFA(8：2,10ml)之混合物在RT下攪拌15分鐘。混合物用甲苯(10ml)稀釋並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：16mg(70%)。HPLC-MS：M+H=436；tR=1.09min(*方法_1)。
以類似方式製備以下實例：
G1b N-甲基-N-[1-[[5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-[2-(1-甲基-2-側氧基喹啉-6-基)乙炔基]吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
將N-[1-[[6-乙炔基-5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯F1a(60mg,0.14mmol)、6-溴-1-甲基喹啉-2-酮(82mg,0.35mmol)、碘化銅(I)(2.6mg,0.01mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(8.1mg,0.01mmol)及DIPEA(94μl,0.55mmol)之混合物在氬氣氛圍中在NMP(0.5ml)中在50℃下攪拌 2h。在真空中濃縮混合物並藉由RP HPLC純化產物。產量：17mg(21%)。HPLC-MS：M+H=591；tR=1.79min(*方法_4)。
實例26 2-(甲基胺基)-N-[5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-[2-(1-甲基-2-側氧基喹啉-6-基)乙炔基]吡啶-2-基]丙醯胺
將N-甲基-N-[1-[[5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-[2-(1-甲基-2-側氧基喹啉-6-基)乙炔基]吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯G1b(17mg,0.03mmol)及DCM：TFA(9：1,2ml)之混合物在RT下攪拌2h。混合物用DCM稀釋並添加飽和NaHCO3水溶液。混合物用DCM萃取。合併之有機層經MgsO4乾燥並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：14mg(99%)。HPLC-MS：M+H=491；tR=0.97min(*方法_1)。
以類似方式製備以下實例。
E2a) N-[1-[[5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(2-異喹啉-6-基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯
將N-[1-[[5-溴-6-(2-異喹啉-6-基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯C2b(300mg,0.59mmol)、(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)酸(166mg,1.18mmol)、CsF(358mg,2.36mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(41mg,0.06mmol)、三-第三-丁基鏻四氟硼酸鹽(34mg,0.12mmol)及二噁烷(4.5ml)之混合物在氬氣氛圍中在50℃下攪拌2h。混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：191mg(62%)。HPLC-MS：M+H=526；tR=1.89min(*方法_2)。
實例97 N-[5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(2-異喹啉-6-基乙炔基)吡啶-2-基]-2-(甲基胺基)丙醯胺
將N-[1-[[5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(2-異唑啉-6-基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯E2a(191mg,0.36mmol)及DCM：TFA(9：1,10ml)之混合物在RT下攪拌2h。混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：101 mg(65%)。HPLC-MS：M+H=426；tR=1.30min(*方法_1)。
E2b) N-甲基-N-[1-[[6-(2-萘-2-基乙炔基)-5-喹啉-3-基吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
將N-[1-[[5-溴-6-(2-萘-2-基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯C2c(150mg,0.30mmol)、唑啉-3-基酸(61mg,0.35mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(40mg,0.06mmol)、Na2CO3(63mg,0.59mmol)、二噁烷(1ml)、MeOH(0.2ml)及水(0.1ml)之混合物在氬氣氛圍中在85℃下攪拌2h。混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並藉由RP HPLC純化產物。產量：91mg(55%)。
實例98 2-(甲基胺基)-N-[6-(2-萘-2-基乙炔基)-5-喹啉-3-基吡啶-2-基]丙醯胺
將N-甲基-N-[1-[[6-(2-萘-2-基乙炔基)-5-唑啉-3-基吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯E2b(91mg,0.16mmol)及DCM：TFA(9：1,5ml)之混合物在RT下攪拌1h。混合物用甲苯(10ml)稀釋並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：74mg(99%)。HPLC-MS：M+H=457；tR=1.58min(*方法_1)。
E2c) 3-[6-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]丙醯基胺基]-2-(2-苯 基乙炔基)吡啶-3-基]苯甲酸
將N-[1-[[5-溴-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯C2d(40mg,0.09mmol)、3-硼苯甲酸(18mg,0.11mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(6.3mg,0.01mmol)、Na2CO3(19mg,0.18mmol)、二噁烷(0.9ml)、MeOH(0.2ml)及水(0.1ml)之混合物在氬氣氛圍中在70℃下攪拌4h。在真空中濃縮反應混合物，並藉由RP HPLC純化產物。產量：16mg(37%)。HPLC-MS：M+H=486；tR=1.49min(*方法_5)。
實例99 3-[6-(2-胺基丙醯基胺基)-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]苯甲酸
將3-[6-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]丙醯基胺基]-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]苯甲酸E2c(16mg,0.03mmol)及DCM：TFA(9：1,1.7ml)之混合物在RT下攪拌90分鐘。混合物用甲苯(10ml)稀釋並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：3mg(24%)。HPLC-MS：M+H=386；tR=1.03min(*方法_1)。
E2d) N-[1-[[5-苄基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯
將N-[1-[[5-溴-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯C2a(50mg,0.11mmol)、9-苄基-9-硼二環[3.3.1]壬烷(283μl,0.14mmol)、Cs2CO3(71mg,0.22mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(8.0mg,0.01mmol)及二噁烷(0.6ml)之混合物在氬氣氛圍中在70℃下攪拌45分鐘。在真空中濃縮混合物並藉由RP HPLC純化產物。產量：26mg(51%)。HPLC-MS：M+H=470；tR=1.97min(*方法_4)。
實例119 N-[5-苄基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]-2-(甲基胺基)丙醯胺
將N-[1-[[5-苄基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯E2d(26mg,0.6mmol)及DCM：TFA(9：1,2ml)之混合物在RT下攪拌90分鐘。混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：4mg(20%)。HPLC-MS：M+H=370；tR=2.16min(*方法_1)。
以類似方式製備以下實例：
E2e) N-[1-[[5-環戊基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
將N-[1-[[5-溴-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯C2d(60mg,0.14mmol)、溴(環戊基)鋅(存於THF中之0.5M溶液，1.6ml,0.81mmol)、乙酸鈀(II)(1.5mg,0.01mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(6.4mg,0.01mmol)存於甲苯(0.25ml)中之混合物在RT下攪拌6天。在真空中濃縮反應混合物並藉由RP HPLC純化產物。產量：18mg(31%)。HPLC-MS：M+H=434；tR=1.97min(*方法_5)。
實例166 2-胺基-N-[5-環戊基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]丙醯胺
將N-[1-[[5-環戊基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯E2e(18mg,0.04mmol)及DCM：TFA(9：1,2ml)之混合物在RT下攪拌90分鐘。混合物用DCM稀釋並用飽和 NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：13mg(94%)。HPLC-MS：M+H=334；tR=2.09min(*方法_1)。
以類似方式製備以下化合物：
在繪示於方案2中之途徑之變化形式中，製備以下實例168-172：
G2a) 5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺
將5-溴-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺B2a(20g,73mmol)、(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)酸(24g,170mmol)、CsF(44g,289mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(10.28g,11.2mmol)、三-第三-丁基鏻四氟硼酸鹽(8.6g,296mmol)及THF(200ml)之混合物在氬氣氛圍中在50℃下攪拌1h。過濾混合物並用THF洗滌沈澱。合併之有機層在真空中濃縮，用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由NP層析純化產物。產量：12.2g(58%)。HPLC-MS：M+H=290；tR=1.54min(*方法_6)。
以類似方式製備以下化合物：
E2f) N-[1-[[5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-(三氘代甲基)胺基甲酸第三-丁酯
將2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基-(三氘代甲基)胺基]丙酸(1.4g,6.79mmol)及N,N'-二環己基碳化二亞胺(0.71g,3.46mmol)存於DCM(20ml)中之混合物在RT下攪拌30分鐘。將此混合物添加至存於DCM(10ml)中之5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺G2a(1.0g,3.46mmol)及DIPEA(700μl；4.12mmol)中。在RT下攪拌7天後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，並藉由RP HPLC純化產物。產物(1.29g,78%)直接用於下一步驟中。
實例168 N-[5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]-2-(三氘代甲基胺基)丙醯胺
將N-[1-[[5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-(三氘代甲基)胺基甲酸第三-丁酯E2f(1.29g,2.70mmol)及DCM：TFA(9：1,20ml)之混合物在RT下攪拌2h。混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：0.75g(73%)。HPLC-MS：M+H=378；tR=1.44min(*方法_1)。
實例169 2-(乙基胺基)-N-[5-嘧啶-5-基-6-(2-喹啉-6-基乙炔基)吡啶-2-基]丁醯胺
將5-嘧啶-5-基-6-(2-喹啉-6-基乙炔基)吡啶-2-胺G2b(600mg,1.86mmol)與NMP(10ml)及DIPEA(1.42ml,8.35mmol)混合。逐滴添加2-溴丁醯溴(985μl,8.17mmol)。將混合物在RT下攪拌1h。混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將粗中間體與甲胺之THF溶液(2mol/l,5ml,10mmol)混合並在RT下攪拌16h。混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：250mg(32%)。HPLC-MS：M+H=423；tR=1.25min(*方法_1)。
以類似方式製備以下實例：
藉由進一步改質實例166來獲得實例171-172：
實例171 N-[5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]-2-(丙-2-基胺基)丙醯胺
將2-胺基-N-[5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]丙醯胺(實例165,20mg,0.06mmol)、丙-2-酮(16.2ml,0.28 mmol)、乙酸(4μl,0.07mmol)、MeOH(0.5ml)及氰基硼氫化鈉(5.5mg,0.08mmol)之混合物在50℃下攪拌30分鐘。在真空中濃縮反應混合物並藉由RP HPLC純化產物。產量：11mg(48%)。HPLC-MS：M+H=403；tR=1.52min(*方法_1)。
以類似方式製備以下實例：
E2g) N-[1-[[5-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-6-(2-萘-2-基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯
將[6-[2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]丙醯基胺基]-2-(2-萘-2-基乙炔基)吡啶-3-基]酸D2b(50mg,0.11mmol)、5-溴-4,6-二甲基嘧啶(26mg,0.14mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(8mg,0.01mmol)、Na2CO3(34mg,0.32mmol)、二噁烷(0.9ml)、MeOH(0.3ml)及水(0.1ml)之混合物在氬氣氛圍中在80℃下攪拌2h。在真空中濃縮混合物並藉由RP HPLC純化產物。產量：12mg(21%)。HPLC-MS：M+H=536；tR=2.22min(*方法_6)。
實例173 N-[5-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-6-(2-萘-2-基乙炔基)吡啶-2-基]-2-(甲基胺基)丙醯胺
將N-[1-[[5-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-6-(2-萘-2-基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯E2g(12mg,0.02mmol)及DCM：TFA(9：1,5ml)之混合物在RT下攪拌60分鐘。混合物用甲苯(10ml)稀釋並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：6mg(61%)。HPLC-MS：M+H=436；tR=1.38min(*方法_1)。
以類似方式製備以下實例：
D3a) N-[1-[[4-氯-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
將2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]丙酸(1.17g,6.19mmol)、4-氯-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺B3a(1.09g,4.76mmol)、三乙胺(3.63ml,25.7mmol)、HATU(2.89g,7.61mmol)及NMP(3.75ml)之混合物 在40℃下攪拌60h。向混合物中添加2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]丙酸(0.72g,3.81mmol)及HATU(1.45g,3.81mmol)，並在60℃下持續攪拌48h。在RT下添加水並用DCM萃取混合物。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：712mg(37%)。HPLC-MS：M+H=400；tR=2.27min(*方法_2)。
實例197 2-胺基-N-[4-氯-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]丙醯胺
將N-[1-[[4-氯-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯D3a(20mg,0.05mmol)及DCM：TFA(9：1,1.8ml)之混合物在RT下攪拌90分鐘。混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：14mg(93%)。HPLC-MS：M+H=300；tR=1.92min(*方法_1)。
實例198 2-(甲基胺基)-N-[6-(2-苯基乙炔基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙醯胺
將2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]丙酸(620mg,3.05mmol)及N,N'-二環己基碳化二亞胺(315mg,1.53mmol)存於DCM(4ml)中之混合物在RT下攪拌30分鐘。將此混合物添加至存於NMP(5ml)中之6-(2-苯基乙炔基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺B3b(100mg,0.38mmol)及DIPEA(73μl；0.42mmol)中。在50℃下攪拌6天後，在真空 中濃縮反應混合物並藉由NP層析純化經boc保護之產物。將經boc保護之產物在RT下用DCM：TFA(9：1,4ml)處理1.5h。此混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：10.2mg(8%)。HPLC-MS：M+H=348；tR=1.46(*方法_1)。
以類似方式自化合物C3e開始製備以下實例：
D3b) N-[1-[[4-甲基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
將N-[1-[[4-氯-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯D3a(40mg,0.10mmol)、2,4,6-三羥基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(36μl,0.26mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(16.6mg,0.01mmol)、碳酸鉀(41.5mg,0.30mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(600μl)及水(100μl)之混合物在80℃下攪拌2天。在真空中濃縮混合物並藉由RP HPLC純化產物。產量：2mg(5%)。HPLC-MS：M+H=380；tR=2.18min(*方法_2)。
實例200 2-胺基-N-[4-甲基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]丙醯胺
將N-[1-[[4-甲基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯D3b(2mg,5μmol)及DCM：TFA(9：1,400μl)之混合物在RT下攪拌4小時。混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。產量：1.5mg(定量)。HPLC-MS：M+H=280；tR=1.77min(*方法_1)。
實例201 2-(甲基胺基)-N-[6-(2-苯基乙炔基)-5-嘧啶-5-基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙醯胺
在0℃下在攪拌下將2-溴丙醯溴(44μl,0.42mmol)逐滴添加至6-(2-苯基乙炔基)-5-嘧啶-5-基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺C3d(95mg,0.28mmol)、三乙胺(59μl,0.42mmol)、DMAP(0.3mg,3μmol)及二噁烷(1.4ml)之混合物中。將混合物升溫至RT並攪拌1h。添加甲胺(存於THF中之2mol/l溶液，1.4ml,2.8mmol)並持續攪拌6h。在真空中濃縮混合物並藉由RP HPLC純化產物。產量：45mg(38%)。HPLC-MS：M+H=426；tR=1.27min(*方法_1)。
以類似方式製備以下實例：
E4a) N-[1-側氧基-1-[[1-(2-噻吩-3-基乙炔基)異喹啉-3-基]胺基]丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
將N-[1-[(1-溴異喹啉-3-基)胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯B4a(150mg,0.38mmol)、3-乙炔基噻吩(45mg,0.42mmol)、碘化銅(I)(7mg,0.04mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(27mg,0.04mmol)及DIPEA(200μl,1.2mmol)之混合物在氬氣氛圍中在NMP(1ml)中在80℃下攪拌1h。在真空中濃縮混合物並藉由RP HPLC純化產物。產量：102mg(64%)。HPLC-MS：M+H=422；tR=1.99min(*方法_4)。
實例203 2-胺基-N-[1-(2-噻吩-3-基乙炔基)異喹啉-3-基]丙醯胺
將N-[1-側氧基-1-[[1-(2-噻吩-3-基乙炔基)異喹啉-3-基]胺基]丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯E4a(102mg,0.24mmol)及DCM：TFA(9：1,2ml)之混合物在RT下攪拌1h。混合物用甲苯(10ml)稀釋並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：65mg(84%)。HPLC-MS：M+H=322；tR=1.84min(*方法_1)。
以類似方式製備以下實例：
E4b) N-[1-側氧基-1-[[1-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]異喹啉-3-基]胺基]丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
將N-[1-[(1-乙炔基異喹啉-3-基)胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯D4a(50mg,0.15mmol)、4-溴-1,3-噻唑(24mg,0.15mmol)、碘化銅(I)(3mg,0.02mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(10mg,0.01mmol)及DIPEA(75μl,0.44mmol)之混合物在氬氣氛圍中在NMP(1ml)中在80℃下攪拌2h。在真空中濃縮混合物並藉由RP HPLC純化產物。產量：12mg(19%)。HPLC-MS：M+H=423；tR=1.84min(*方法_4)。
實例226 2-胺基-N-[1-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]異喹啉-3-基]丙醯胺
將N-[1-側氧基-1-[[1-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]異喹啉-3-基]胺基]丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯E4b(12mg,0.03mmol)及DCM：TFA(9：1,3ml)之混合物在RT下攪拌1h。混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：2mg(22%)。HPLC-MS：M+H=323；tR=1.65min(*方法_1)。
以類似方式製備以下實例：
F5a) N-[1-[[5-[苯磺醯基(甲基)胺基]-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯
將2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]丙酸(54mg,0.26mmol)及N,N'-二環己基碳化二亞胺(27mg,0.13mmol)存於DCM(1.5ml)中之混合物在RT下攪拌20分鐘。將此混合物添加至存於DCM(0.5ml)中之N-[6-胺基-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]-N-甲基苯磺醯胺E5a(16mg,0.04mmol)及DIPEA(9μl；0.05mmol)中。在40℃下攪拌4天後，反應混合物用DCM稀釋並用水萃取。合併之有機層經MgsO4乾燥並在真空中濃縮。粗產物(22mg)未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例243 N-[5-[苯磺醯基(甲基)胺基]-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]-2-(甲基胺基)丙醯胺
將N-[1-[[5-[苯磺醯基(甲基)胺基]-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三-丁酯F5a(25mg)及DCM：TFA(9：1,3ml)之混合物在RT下攪拌2h。混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：7mg。HPLC-MS：M+H=449；tR=1.49min(*方法_1)。
F5b) N-甲基-N-[1-[[5-[甲基(噁烷-4-羰基)胺基]-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
在RT下，將NaH(存於礦物油中之60%分散液，2.3mg,0.06mmol)添加至存於THF(1ml)中之N-甲基-N-[1-[[5-(噁烷-4-羰基胺基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯E5b(35mg,0.04mmol)中。攪拌10分鐘後，向混合物中添加硫酸二甲酯(4μl,0.06mmol)並持續攪拌20分鐘。在真空中濃縮混合物並藉由RP HPLC純化產物。產量：5mg(23%)。HPLC-MS：M+H=521；tR=2.06min(*方法_2)。
實例244 N-甲基-N-[6-[2-(甲基胺基)丙醯基胺基]-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]噁烷-4-甲醯胺
將N-甲基-N-[1-[[5-[甲基(噁烷-4-羰基)胺基]-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三-丁酯F5b(5mg)及DCM：TFA(9：1,1ml)之混合物在RT下攪拌100分鐘。混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：7mg。HPLC-MS：M+H=421；tR=1.33min(*方法_1)。
以類似方式製備以下實例。對於實例214-215，省略烷基化步驟(D5轉變成E5)。
生物方法
XIAP BIR3及cIAP1 BIR3結合分析(DELFIA)
人類XIAP之BIR3域(涵蓋胺基酸241至356；XIAP BIR3)及cIAP1之BIR3域(涵蓋胺基酸256至363；cIAP1 BIR3)係呈GST-融合蛋白自大腸桿菌(E.coli)表現及純化。使用肽AVPIAQKSE-Lys(生物素)(代表成熟人類SMAC(SMAC肽)之N末端)作為蛋白質-肽相互作用分析中之相互作用配偶體。
將BIR3域(10nM)與SMAC肽(10nM)在分析緩衝液(50mM Tris,120mM NaCl,0.1% BSA,1mM DTT,0.05% TritonX100)中，在室溫下，於抑制化合物存在下一起培育1小時。將分析混合物轉移至塗佈 有抗生物蛋白鏈菌素之分析板，並在室溫下培育1小時，以使生物素化肽及有關BIR3域結合至分析板。在若干個洗滌步驟後，添加Eu標記之抗-GST抗體(例如Perkin Elmer DELFIA Eu-N1-抗GST AD0250)，以按照Perkin Elmer說明書檢測BIR3域-SMAC肽相互作用。簡言之，添加抗體(以1：5000稀釋於Perkin Elmer DELFIA分析緩衝液2013-01中)並培育1小時。使用Delfia洗滌緩衝液(Perkin Elmer DELFIA洗滌2013-05)實施3次洗滌步驟後，添加增強溶液(Perkin Elmer增強溶液2013-02)並繼續培育10分鐘。在Wallac Victor中使用標準分析設定量測時間解析銪螢光。
由BIR3域與SMAC肽在經連續稀釋之化合物(例如1：5)存在下一起培育獲得之分析結果計算抑制化合物之IC50值。將DELFIA分析結果相對於化合物濃度繪製曲線，且使用軟體GraphPad Prizm來計算半數最大抑制濃度(IC50值)。
代表實例之生物活性之IC50值列示於下表中。所有IC50值皆以nM表示且在化合物含有毗鄰式(I)之R1之對掌性中心之情形下代表(S)-異構體之活性。
根據其生物學性質，本發明通式(I)化合物、其互變異構體、外消旋體、鏡像異構體、非鏡像異構體、其混合物及所有上述形式之鹽皆適於治療特徵在於過度或異常細胞增殖之疾病。
該等疾病包括(例如)：病毒感染(例如，HIV及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))；發炎及自體免疫疾病(例如，結腸炎、關節炎、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、腎小球腎炎及傷口癒合)；細 菌、真菌及/或寄生蟲感染；白血病、淋巴瘤及實體腫瘤(例如，癌及肉瘤)；皮膚疾病(例如，牛皮癬)；基於增生之疾病，其特徵在於細胞(例如，纖維胚細胞、肝細胞、骨及骨髓細胞、軟骨或平滑肌細胞或上皮細胞)之數量增加(例如，子宮內膜增生)；骨疾病及心血管疾病(例如，再狹窄及肥大)。其亦適於保護增殖細胞(例如毛細胞、腸細胞、血細胞及祖細胞)免受由輻射、UV治療及/或細胞抑制治療引起之DNA損傷。
舉例而言，可用本發明化合物治療以下癌症(並不限於此)：腦腫瘤，例如聽神經瘤、星形細胞瘤(例如毛狀星形細胞瘤、原纖維性星形細胞瘤、原漿性星形細胞瘤、肥胖型星形細胞瘤、未分化星形細胞瘤及神經膠質胚細胞瘤)、腦淋巴瘤、腦轉移、垂體腫瘤(例如促乳素瘤、產生HGH(人類生長激素)之腫瘤及產生ACTH(促腎上腺皮質激素)之腫瘤)、顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦脊髓膜瘤及寡樹突神經膠細胞瘤；神經腫瘤(贅瘤)，例如植物神經系統腫瘤(例如交感神經胚細胞瘤、神經節瘤、副神經節瘤(親鉻細胞瘤、嗜鉻細胞瘤)及頸動脈球腫瘤)、外周神經系統之腫瘤(例如截割神經瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤(neurinoma)(神經鞘瘤(neurilemmoma)、許旺氏細胞瘤(Schwannoma))及惡性許旺氏細胞瘤)以及中樞神經系統腫瘤(例如腦腫瘤及骨髓腫瘤)；腸癌，例如直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌、小腸腫瘤及十二指腸腫瘤；眼瞼腫瘤，例如基底細胞瘤(basalioma)或基底細胞癌(basal cell carcinoma)；胰腺癌(pancreatic cancer或carcinoma of the pancreas)；膀胱癌(bladder cancer或carcinoma of the bladder)；肺癌(枝氣管癌)，例如小細胞枝氣管癌(燕麥狀細胞癌)及非小細胞枝氣管癌(NSCLC)，例如扁平上皮癌、腺癌及大細胞枝氣管癌；乳癌，例如乳房癌(例如浸潤性乳管癌)、膠體癌、小葉浸潤性癌、管狀癌、腺囊腫癌及乳頭狀癌；非霍奇金氏淋巴 瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)(NHL)，例如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、低度惡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及蕈樣黴菌病；子宮癌或子宮內膜癌或子宮體癌；CUP症候群(原發部位不明癌)；卵巢癌(ovarian cancer或ovarian carcinoma)，例如黏液性癌、子宮內膜癌或漿液性癌；膽囊癌；膽管癌，例如克拉特斯金腫瘤(Klatskin tumour)；睪丸癌，例如精原細胞瘤及非精原細胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，例如惡性淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(例如慢性淋巴管白血病)、白血病網狀內皮增殖病、免疫細胞瘤、漿細胞瘤(多發性骨髓瘤)、免疫胚細胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、T-區蕈樣黴菌病、大細胞未分化淋巴胚細胞瘤及淋巴胚細胞瘤；喉癌，例如聲帶腫瘤、聲門上腫瘤、聲門腫瘤及聲門下喉部腫瘤；骨癌，例如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、骨胚細胞瘤、嗜酸性球性肉芽腫、巨細胞腫瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、網狀肉瘤、漿細胞瘤、纖維性發育不全、青少年骨囊腫及動脈瘤骨囊腫；頭頸腫瘤，例如位於唇、舌、口底、口腔、齒齦、顎、唾液腺、咽、鼻腔、鼻副竇、喉及中耳之腫瘤；肝癌，例如肝細胞癌(liver cell carcinoma或hepatocellular carcinoma，HCC)；白血病，例如急性白血病(例如急性淋巴性/淋巴胚細胞性白血病(ALL)、急性骨髓樣白血病(AML))；慢性白血病，例如慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性骨髓樣白血病(CML)；胃癌(stomach cancer或gastric carcinoma)，例如乳頭狀腺癌、管狀腺癌及黏液腺癌、戒指狀細胞癌、腺鱗狀癌、小細胞癌及未分化癌；黑色素瘤，例如淺表擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤及肢端雀斑性黑色素瘤；腎癌，例如腎細胞癌或腎上腺瘤或格臘維次氏腫瘤(Grawitz’s tumour)；食管癌(oesophageal cancer或carcinoma of the oesophagus)；陰莖癌；前列腺癌；咽癌(throat cancer或carcinomas of the pharynx)，例如鼻咽癌、口咽癌及下嚥癌；視網膜胚細胞瘤；例如陰道癌(vaginal cancer或vaginal carcinoma)；扁平上皮癌、腺癌、原位性癌、惡性黑色素瘤及肉瘤；甲狀腺癌，例如乳頭狀癌、濾胞癌及甲狀腺髓質癌，以及未分化癌；脊髓瘤、皮膚之表皮樣癌及扁平上皮癌；胸腺瘤、尿道癌及陰門癌。
可用本發明化合物治療之較佳癌症係肺癌、肝癌、結腸癌、腦癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、頭癌、頸癌、淋巴瘤及白血病。
該等新穎化合物視情況亦可與放射療法或其他「目前最佳技術」化合物(例如，細胞抑制或細胞毒性物質、細胞增殖抑制劑、抗血管生成物質、類固醇或抗體)組合用於預防、短期或長期治療上述疾病。
通式(I)化合物可單獨使用或與本發明其他活性物質組合使用，視情況亦可與其他醫藥活性物質組合使用。
可與本發明化合物組合投與之化學治療劑包括(並不限於此)：激素、激素類似物及抗激素(例如，他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、氟維司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、氟利坦(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、胺魯米特(aminoglutethimide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、非那雄胺(finasteride)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、奧曲肽(octreotide))、芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏氯唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))、LHRH激動劑及拮抗劑(例如，乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、柳培林 (luprolide))、生長因子抑制劑(生長因子例如「血小板衍生生長因子」及「肝細胞生長因子」，抑制劑例如「生長因子」抗體、「生長因子受體」抗體及酪胺酸激酶抑制劑，例如西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)及曲司佐單抗(trastuzumab))；抗代謝藥物(例如，抗葉酸劑(antifolate)，例如胺甲蝶呤(methotrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)；嘧啶類似物，例如5-氟尿嘧啶(fluorouracil)、卡培他濱(capecitabin)及吉西他濱(gemcitabin)；嘌呤及腺苷類似物，例如巰嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、克拉屈濱(cladribine)及噴司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉濱(fludarabine))；抗腫瘤抗生素(例如，蒽環類抗生素(anthracyclin)，例如多柔比星(doxorubicin)、柔紅黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、普卡黴素(plicamycin)、鏈脲黴素(streptozocin))；鉑衍生物(例如，順鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin))；烷基化劑(例如，雌莫司汀(estramustin)、雙氯乙基甲胺(meclorethamine)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、達卡巴嗪(dacarbazin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、亞硝基脲(nitrosourea)，例如亞硝基脲氮芥(carmustin)及洛莫司汀(lomustin)、噻替哌(thiotepa))；抗有絲分裂劑(例如，長春花生物鹼(Vinca alkaloid)，例如長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesin)、長春瑞濱(vinorelbin)及長春新鹼(vincristine)；及紫杉烷(taxane)，例如紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel))；拓撲異構酶抑制劑(例如，表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，例如依託泊苷(etoposide)及凡畢複(etopophos)、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶 (amsacrin)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantron))以及多種化學治療劑，例如胺磷汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelid)、氯膦酸鹽(clodronat)、非爾司亭(filgrastin)、干擾素α、爾可福鈣(leucovorin)、利妥昔單抗(rituximab)、丙卡巴肼(procarbazine)、左旋四咪唑(levamisole)、美司鈉(mesna)、米托坦(mitotane)、胺羥二磷酸二鈉(pamidronate)及卟菲爾鈉(porfimer)。
其他可能之組合配偶體係2-氯去氧腺苷、2-氟去氧胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4、3-丙胺醯基-半胱胺二硫化物(3-alethine)、131-I-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、16-氮雜-埃坡黴素B(16-aza-epothilone B)、A 105972、A 204197、阿地白介素(aldesleukin)、阿利維a酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿伏西地(alvocidib)、胺萘非特(amonafide)、蒽吡唑(anthrapyrazole)、AG-2037、AP-5280、阿帕齊醌(apaziquone)、阿坡胺(apomine)、阿拉糖(aranose)、阿加來必(arglabin)、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿他美坦、阿曲生坦(atrasentan)、奧瑞他汀PE(auristatin PE)、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244、ARRY-704/AZD-8330、AS-703026、氮胞苷(azacytidine)、氮雜埃坡黴素B、阿佐萘非特(azonafide)、BAY-43-9006、BBR-3464、BBR-3576、貝伐珠單抗(bevacizumab)、二檸檬酸比立考達(biricodar dicitrate)、BCX-1777、注射用鹽酸博來黴素(bleocin)、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992、BIBF 1120、博來黴素酸(bleomycinic acid)、博來黴素A、博來黴素B、苔蘚抑素-1(bryostatin-1)、硼替佐米(bortezomib)、布塔利星(brostallicin)、白消安、CA-4前藥、CA-4、CapCell、骨化三醇(calcitŕiol)、卡奈替尼(canertinib)、莰佛胺(canfosfamide)、卡培他濱、羧基鄰苯二甲酸合鉑(carboxyphthalatoplatin)、CCI-779、CEP-701、CEP-751、CBT-1、頭 孢克肟(cefixime)、高三尖杉酯鹼(ceflatonin)、頭孢曲松(ceftriaxone)、塞來昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西馬多丁(cemadotin)、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、西侖吉肽(cilengitide)、環孢素(ciclosporin)、CDA-II、CDC-394、CKD-602、克羅拉濱(clofarabin)、秋水仙鹼(colchicin)、考布他汀A4(combretastatin A4)、CHS-828、CLL-Thera、CMT-3、克利特非辛52(cryptophycin 52)、CTP-37、CP-461、CV-247、氰基嗎啉多柔比星、阿糖胞苷、D 24851、地西他濱(decitabine)、去側氧基比星(deoxorubicin)、去氧比星(deoxyrubicin)、去氧柯福黴素(deoxycoformycin)、縮酚酸肽(depsipeptide)、去氧埃坡黴素B、地塞米松(dexamethasone)、右雷佐生(dexrazoxanet)、乙底酚(diethylstilbestrol)、氟替康(diflomotecan)、3,4-二羥基苯氧肟酸(didox)、DMDC、多拉司他汀10(dolastatin 10)、多拉達唑(doranidazole)、E7010、E-6201、依達曲沙(edatrexat)、依多曲肽(edotreotide)、乙法昔羅(efaproxiral)、依氟鳥氨酸(eflornithine)、EKB-569、EKB-509、依沙蘆星(elsamitrucin)、埃坡黴素B、依帕珠單抗(epratuzumab)、ER-86526、埃羅替尼(erlotinib)、ET-18-OCH3、乙炔基胞苷、乙炔基雌二醇、依沙替康(exatecan)、甲磺酸依沙替康、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、芬維a胺(fenretinide)、氟尿苷(floxuridine)、葉酸、FOLFOX、FOLFIRI、福美坦(formestane)、加柔比星(galarubicin)、麥芽酚鎵(gallium maltolate)、吉非替尼、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉馬替康(gimatecan)、葡磷醯胺(glufosfamide)、GCS-IOO、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、GSK-5126766、GSK-1120212、GW2016、格拉司瓊(granisetron)、六甲蜜胺、組織胺、高三尖杉酯鹼、透明質酸、羥基脲、己酸羥孕酮、伊班膦酸鹽(ibandronate)、替伊莫單抗(ibritumomab)、依達曲沙 (edatrexate)、己二烯雌酚(dienestrol)、IDN-5109、IMC-1C11、易木諾(immunol)、吲地磺胺(indisulam)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、白介素-2、洛那法尼(ionafarnib)、異丙鉑(iproplatin)、伊羅夫文(irofulven)、異高軟海綿素-B(isohomohalichondrin-B)、異黃酮(isoflavone)、異維a酸(isotretinoin)、易莎平(ixabepilone)、JRX-2、JSF-154、J-107088、共軛雌激素、卡哈立得F(kahalid F)、酮康唑(ketoconazole)、KW-2170、洛鉑(lobaplatin)、來氟米特(leflunomide)、來格司亭(lenograstim)、亮脯利特(leuprolide)、亮丙瑞林(leuporelin)、來昔帕泛(lexidronam)、LGD-1550、利奈唑胺(linezolid)、得克薩菲啉鑥(lutetium texaphyrin)、洛美曲索(lometrexol)、洛美曲索(losoxantrone)、LU 223651、勒托替康(lurtotecan)、馬磷醯胺(mafosfamide)、馬立馬司他(marimastat)、氮芥、甲睪酮(methyltestosteron)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MGV、米哚妥林(midostaurin)、米諾膦酸(minodronic acid)、絲裂黴素(mitomycin)、米伏布林(mivobulin)、MK-2206、MLN518、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸(neridronate)、新伐司他(neovastat)、尼美舒利(nimesulide)、硝酸甘油(nitroglycerin)、諾拉曲塞(nolatrexed)、諾瑞林(norelin)、N-乙醯基半胱胺酸、06-苄基鳥嘌呤、奧美拉唑(omeprazole)、維特斯朋(oncophage)、奧密鉑(ormiplatin)、奧他賽(ortataxel)、吡咯蒽醌(oxantrazole)、雌二醇(oestrogen)、帕土匹龍(patupilone)、培非司亭(pegfilgrastim)、PCK-3145、培非司亭、PBI-1402、PEG-紫杉醇、PEP-005、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼(pelitinib)、培美曲塞(pemetrexed)、培瑞克斯(pentrix)、哌立福辛(perifosine)、紫蘇子醇(perillylalcohol)、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426、PT-100、 吡鉑(picoplatin)、新戊醯氧甲基丁酸(pivaloyloxymethylbutyrate)、匹杉瓊(pixantrone)、脫氫雌馬酚O(phenoxodiol O)、PKI166、普來曲塞(plevitrexed)、普利黴素(plicamycin)、3,7,11,15-四甲基-2,4,6,10,14-十六碳五烯酸(polyprenic acid)、泊非黴素(porfiromycin)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、二鹽酸氨萘非特(quinamed)、奎奴普丁(quinupristin)、RAF-265、雷莫司瓊(ramosetron)、豹蛙酶(ranpirnase)、RDEA-119/BAY 869766、蝴蝶黴素(rebeccamycin)類似物、瑞威密得(revimid)、RG-7167、根黴素(rhizoxin)、rhu-MAb、利塞膦酸鹽(risedronate)、利妥昔單抗、羅非昔布(rofecoxib)、Ro-31-7453、RO-5126766、RPR 109881A、鹽酸佐柔比星(rubidazon)、盧比替康(rubitecan)、R-氟比洛芬(R-flurbiprofen)、S-9788、薩巴比星(sabarubicin)、SAHA、沙格司亭(sargramostim)、沙鉑(satraplatin)、SB 408075、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀(semustin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SRL-172、索拉非尼(sorafenib)、螺鉑(spiroplatin)、角鯊胺(squalamine)、環庚烷異羥肟酸(suberanilohydroxamic acid)、舒尼替尼(sutent)、T 900607、T 138067、TAS-103、泰克地那林(tacedinaline)、他拉泊芬(talaporfin)、他立喹達(tariquitar)、泰素帝(taxotere)、二十二碳六烯酸-紫杉醇(taxoprexin)、他紮羅汀(tazarotene)、替加氟(tegafur)、帝盟多(temozolamide)、替米利芬(tesmilifene)、睪酮(testosterone)、丙酸睪酮、替米利芬、四鉑(tetraplatin)、河豚毒素(tetrodotoxin)、替紮他濱(tezacitabine)、沙立度胺(thalidomide)、沙拉盧克(theralux)、吡柔比星(therarubicin)、西米他辛(thymectacin)、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉紮明(tirapazamine)、托拉地新(tocladesine)、拓優得(tomudex)、拓若莫芬(toremofin)、曲貝替定(trabectedin)、反式MID- 107、反式視黃酸(transretinic acid)、賀癌平凍晶注射劑(traszutumab)、維a酸(tretinoin)、三乙醯尿苷、3-胺基吡啶-2-甲醛硫代縮胺基脲(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、TLK-286、TXD 258、優若西丁(urocidin)、戊柔比星(valrubicin)、瓦他拉尼(vatalanib)、長春新鹼、長春氟寧(vinflunine)、維魯利秦(virulizin)、WX-UK1、維克替比(vectibix)、希羅達(xeloda)、XELOX、XL-281、XL-518/R-7420、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZDI839、唑來膦酸(zoledronat)及唑喹達(zosuquidar)。
適宜製劑包括(例如)錠劑、膠囊、栓劑、溶液(尤其注射(皮下注射、靜脈注射、肌內注射)及輸注用溶液)、酏劑、乳液或可分散粉劑。醫藥活性化合物之含量應在組合物作為整體之0.1重量%至90重量%、較佳地0.5重量%至50重量%範圍內，即該量足以達成下文所指定之劑量範圍。若需要，每天可分若干次給予指定劑量。
適宜錠劑可藉由(例如)將活性物質與已知賦形劑混合來獲得，該等賦形劑係(例如)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖；崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏結劑，例如澱粉或明膠；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或滑石；及/或延遲釋放劑，例如羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。錠劑亦可包含若干層。
因此，包衣錠劑可藉由用通常用於錠劑塗層之物質(例如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠(gum arabic)、滑石、二氧化鈦或糖)塗覆以與錠劑類似之方式產生之核心而製備。為達成延遲釋放或防止不相容性，核心亦可由許多層組成。類似地，錠劑塗層可由多層組成以達成延遲釋放，其中可使用上述用於錠劑之賦形劑。
含有本發明活性物質或其組合之糖漿或酏劑可另外含有甜味劑(例如糖精、賽克拉美(cyclamate)、甘油或糖)及增味劑(例如調味劑， 例如香草醛或柑橘萃取物)。其亦可含有懸浮液佐劑或增稠劑(例如羧甲基纖維素鈉)、濕潤劑(例如脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物)或防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)。
注射及輸注用溶液係按常規方式製備，例如添加等滲劑、防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)或穩定劑(例如乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽)，視情況使用乳化劑及/或分散劑，同時(例如)若使用水作為稀釋劑，則可視情況使用有機溶劑作為溶合劑或溶解助劑，並轉移至注射小瓶或安瓿或輸注瓶中。
含有一或多種活性物質或活性物質組合之膠囊可藉由(例如)將該等活性物質與惰性載劑(例如乳糖或山梨糖醇)混合並將其裝入明膠膠囊中來製備。
適宜栓劑可藉由(例如)與出於此目的提供之載劑(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合來製備。
可使用之賦形劑包括(例如)水；醫藥上可接受之有機溶劑，例如石蠟(例如石油餾分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、單官能或多官能醇(例如乙醇或甘油)；載劑，例如天然礦物粉末(例如高嶺土(kaolin)、黏土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(例如高分散矽酸及矽酸鹽)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木質素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。
該等製劑係藉由常規方法投與，較佳地藉由經口或穿皮途徑、最佳地藉由經口途徑投與。對於經口投與而言，錠劑除上述載劑以外當然還可含有諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣等添加劑以及諸如澱粉(較佳馬鈴薯澱粉)、明膠及諸如此類等各種添加劑。此外，同時諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石等潤滑劑可用於製錠製程。在水性懸浮液之情形下，除上述賦形劑以外該等活性物質亦可與各種增味劑 或著色劑組合。
對於非經腸使用而言，可使用活性物質與適宜液體載劑之溶液。
然而，端視體重、投與途徑、個體對藥物之反應、其調配物之性質及藥物投與時間或間隔而定，有時可能需要偏離指定量。因此，在一些情形下，可能使用低於上述最低劑量之量即已足夠，而在其他情形下可能不得不超出上限。當大量投與時，可適當地將其分成許多較小劑量在一天中不同時間投與。
下文之調配物實例闡釋本發明，而不限制其範圍：
醫藥調配物之實例
將精細研磨之活性物質、乳糖及部分玉米澱粉混合在一起。使混合物過篩，然後用聚乙烯吡咯啶酮之水溶液將其潤濕，捏合，濕法製粒並乾燥。篩分顆粒、剩餘玉米澱粉及硬脂酸鎂並將其混合在一起。壓製混合物以產生具有適宜形狀及大小之錠劑。
將精細研磨之活性物質、部分玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯吡咯啶酮混合在一起，將混合物過篩並與剩餘玉米澱粉及水一起處理以形成顆粒，對顆粒進行乾燥並過篩。添加羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂並加以混合，並壓製混合物以形成具有適宜大小之錠劑。
C) 安瓿溶液
將活性物質溶解於水中，其pH為水自身的pH或視情況為pH 5.5至6.5，並添加氯化鈉使其具有等滲性。將所獲得之溶液濾除致熱源，並在無菌條件下將濾液轉移至安瓿中，然後將其滅菌並藉由熔化密封。該等安瓿含有5mg、25mg及50mg活性物質。

Claims (28)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中R 1 係-H或-C1-5烷基；R 2 、R 2a 獨立地選自-H或未經取代或經一或多個-F取代之-C1-5烷基；R 3 係選自-C1-6烷基、-C4-7環烷基、-C4-7環烯基或5至14員芳香族環系，該等基團中之每一者可為未經取代或獨立地經一或多個獨立地選擇之R 6a 取代；R 6a 係選自=O、-CN、鹵素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C(O)-R 12 、5至6員雜芳基，該5至6員雜芳基可為未經取代或經-C1-3烷基取代；或R 6a 係苯基，該苯基可為未經取代或經-O-C1-3烷基取代；R 12 係選自-NH2、-NH-C1-3烷基、5至7員非芳香族雜環基或-O-C1-3烷基，該等-C1-3烷基可為未經取代或經5至7員非芳香族雜環基取代；R 4 係選自-H、C1-6烷基、5至14員芳香族環系、-C5-7環烷基，該等基團中之每一者為未經取代或獨立地經一或多個獨立地選擇之R 7a 取代，或R 4 係選自-N(R 8 ,R 9 )，其中R 8 、R 9 獨立地選自H、-C1-3烷基、-C(O)-R 10 、-S(O)2- R 11 ；R 10 、R 11 獨立地選自5至7員非芳香族雜環基、-C5-7環烷基、-C6-10芳基、5至10員雜芳基；R 7a 係選自=O、-CN、鹵素、-CF3、-NO2、-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-C(O)OCH3、-NHC(O)-C1-3烷基、-C(O)-R 13 、-O-C1-3烷基、5至14員雜芳基、-O-苯基、-CH2-苯基、苯基，該苯基中之每一者可為未經取代或經鹵素取代；或5至6員非芳香族雜環基，該5至6員非芳香族雜環基可為未經取代或經-C1-3烷基取代；其中R 13 係選自-OH、-NH2、-NH-C1-3烷基、-C1-3烷基；R 5 係選自-H、鹵素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基，該等-C1-3烷基可為未經取代或經一或多個鹵素取代；或R 4 與R 5 一起形成-C6-10芳基或5至14員雜芳基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1 係選自-CH3、-CH2-CH3。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2 及R 2a 獨立地選自-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH-(CH3)2、-(CH2)2-CH3。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 5 係選自-H、-Cl、-F、-CF3、-OCH3、-CH3。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3 係選自-C5-7環烯基、5至14員芳香族環系，該等基團中之每一者可為未經取代或獨立地經一或多個獨立地選擇之R 6a 取代，或R 3 係-CH2-苯基，該苯基可為未經取代或經-O-C1-3烷基取代，且其中R 6a 係如請求項1中所定義。
  6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3 係選自5至14員芳香族環系，該等基團可為未經取代或獨立地經一或多 個獨立地選擇之R 6a 取代，其中R 6a 係如請求項1中所定義。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3 係-C6-10芳基或5至14員雜芳基，該等基團中之每一者可為未經取代或獨立地經一或多個獨立地選擇之R 6 取代；R 6 係選自-CN、鹵素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C(O)-R 12 、5至6員雜芳基，該5至6員雜芳基可為未經取代或經-C1-3烷基取代；或R 6 係苯基，該苯基可為未經取代或經-O-C1-3烷基取代；且其中R 12 係如請求項1中所定義。
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3 係選自-CH2-苯基、；；；； ；；，該基團中之每一者為未經取 代或如請求項1中所定義經取代。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4 係選自-H、-C1-6烷基、5至14員芳香族環系及-C5-7環烷基，該基團中之每一者為未經取代或獨立地經一或多個獨立地選擇之R 7a 取代，或R 4 係選自-N(R 8 ,R 9 )，其中R 7a 、R 8 及R 9 係如請求項1中所定義。
  10. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4 係選自5至14員芳香族環系、-C5-7環烷基，該基團中之每一者為未經取代或獨立地經一或多個獨立地選擇之R 7a 取代，或R 4 係選自-N(R 8 ,R 9 )，其中R 7a 、R 8 及R 9 係如請求項1中所定義。
  11. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4 係5至14員芳香族環系，該基團中之每一者為未經取代或獨立地經一或多個獨立地選擇之R 7a 取代，其中R 7a 係如請求項1中所定義。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4 係-C6-10芳基或5至14員雜芳基，該基團中之每一者為未經取代或獨立地經一或多個獨立地選擇之R 7 取代；R 7 係選自-CN、鹵素、-CF3、-NO2、-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-C(O)OCH3、-NHC(O)-C1-3烷基、-C(O)-R 13 、-O-C1-3烷基、5至14員雜芳基、-O-苯基、-CH2-苯基、苯基，該苯基中之每一者可為未經取代或經鹵素取代；或5至6員非芳香族雜環基，該5至6員非芳香族雜環基可為未經取代或經-C1-3烷基取代；且其中R 13 係如請求項1中所定義。
  13. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4 係選自-H、-C1-3烷基、-CH2-苯基、-N(CH3)-SO2-苯基、-N(CH3)CO-R 10 ；-NH-CO-R 10 ，其中R 10 獨立地選自嗎啉基、環戊基、苯基，或R 4 係選自 ；；；；；該等基團中之每一者為未經取代或如請求項1中所定義經取代。
  14. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6a 係選自=O、-F、-Cl、-CN、-CH3、-O-CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、C(O)OCH3、-C(O)-嗎啉基、-C(O)-O-CH2-四氫吡喃、苯基、
  15. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6 係選自-F、-Cl、-CN、-CH3、-O-CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、 C(O)OCH3、-C(O)-嗎啉基、-C(O)-O-CH2-四氫吡喃、苯基、
  16. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7a 係選自=O、-CN、-F、-Cl、-CF3、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2(CH3)2、-S-CH3、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NH-CH3、-NHC(O)CH3、-O-CH3、 -O-CH2CH3、吡啶基、苯基、-O-苯基、-CH2-苯基、、
  17. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7 係選自-CN、-F、-Cl、-CF3、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2(CH3)2、-S-CH3、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NH-CH3、-NHC(O)CH3、-O-CH3、-O-CH2CH3、 吡啶基、苯基、-O-苯基、-CH2-苯基、、、
  18. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4 與R 5 一起形成苯基。
  19. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3 係選自
  20. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4 係選自
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自
  22. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療癌症。
  23. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療乳癌、前列腺癌、腦癌或卵巢癌、非小細胞枝氣管癌(NSCLC)、黑色素瘤及慢性淋巴性白血病(CLL)。
  24. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至21中任一項之化合物或其 醫藥上可接受之鹽。
  25. 如請求項24之醫藥組合物，其係用於治療癌症。
  26. 如請求項25之醫藥組合物，其中該癌症係乳癌、前列腺癌、腦癌或卵巢癌、非小細胞枝氣管癌(NSCLC)、黑色素瘤或慢性淋巴性白血病(CLL)。
  27. 一種如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療癌症之醫藥。
  28. 如請求項27之用途，其中該癌症係乳癌、前列腺癌、腦癌或卵巢癌、非小細胞枝氣管癌(NSCLC)、黑色素瘤或慢性淋巴性白血病(CLL)之醫藥。
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