UA113077C2 - 6-алкілпіридини як міметики smac - Google Patents

6-алкілпіридини як міметики smac Download PDF

Info

Publication number
UA113077C2
UA113077C2 UAA201410431A UAA201410431A UA113077C2 UA 113077 C2 UA113077 C2 UA 113077C2 UA A201410431 A UAA201410431 A UA A201410431A UA A201410431 A UAA201410431 A UA A201410431A UA 113077 C2 UA113077 C2 UA 113077C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
alkyl
pyridin
phenyl
optionally
Prior art date
Application number
UAA201410431A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA113077C2 publication Critical patent/UA113077C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

В заявці описані 6-алкінілпіридини загальної формули (І), (I)їх застосування як міметиків SMAC, фармацевтичні композиції, що їх містять, та їх застосування як лікарських засобів, призначених для лікування та/або попередження захворювань, які характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин, і споріднених патологічних станів, таких як рак. Групи R-Rмають значення, що наведені у формулі винаходу і в описі.

Description

во в? в) | й в. -
М М
Н БО
З ан в ; (І) їх застосування як міметиків «МАС, фармацевтичні композиції, що їх містять, та їх застосування як лікарських засобів, призначених для лікування та/або попередження захворювань, які характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин, і споріднених патологічних станів, таких як рак. Групи В'-В» мають значення, що наведені у формулі винаходу і в описі. в 5 в 4 о М: в -
М М
Н КО
З
М Кк в терга
Даний винахід належить до сполук загальної формули (І) в? в" о хх ї ве
Н Б дз де М рра () в якій групи К'-В? мають значення, наведені у формулі винаходу і в описі. Сполуки, запропоновані в даному винаході є придатними для лікування захворювань, що характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин; даний винахід належить до фармацевтичних препаратів, що містить такі сполуки, і до їх застосування в якості лікарських засобів. Сполуки, запропоновані в даному винаході, модулюють активність ІАР (інгібітор апоптозу).
Рівень техніки
Апоптоз, форма запрограмованої загибелі клітин, зазвичай спостерігається при нормальному розвитку та підтримці здорових тканин в багатоклітинних організмах. Він є складним процесом, в ході якого відбувається видалення пошкоджених, уражених внаслідок захворювання або утворених в надмірній кількості при розвитку клітин без прояву ознак запалення або некрозу. Таким чином, апоптоз є нормальною стадією розвитку, підтримки нормального клітинного гомеостазу або наслідком впливів, таких як хіміотерапія і променева терапія.
Відомо, що при раку і лімфопроліферативних синдромах, а також при аутоімунних порушеннях, таких як розсіяний склероз і ревматоїдний артрит, порушується внутрішній шлях передачі апоптозного сигналу. Крім того, показано, що при розвитку та підтримці вірусних і бактеріальних інфекцій відбуваються зміни в апоптозній відповіді хазяїна. Ракові клітини мають здатність долати або усувати апоптоз і продовжують невідповідним чином проліферувати, незважаючи на отримання явних проапоптозних сигналів, таких як обумовлені гіпоксією, ендогенними цитокінами, променевою терапією і хіміотерапією. При аутоїмунному захворюванні патогенні ефекторні клітини можуть придбати стійкість до звичайних стимулів апоптозу.
Стійкість може бути викликана багатьма механізмами, включаючи зміни в апараті апоптозу внаслідок підвищення активності шляхів передачі антиапоптозних сигналів або експресування антиапоптозних генів. Таким чином, підходи, в яких поріг індукування апоптозу в ракових клітинах знижується шляхом подолання механізмів стійкості, можуть бути надзвичайно корисними для клінічного застосування.
Зо Каспази є ключовими ефекторними молекулами в передачі сигналу апоптозу. Каспаз (що містять цистеїн аспартатспецифічні протеази) є активними протеазами і після активації вони розкладають життєво важливі білки клітини, які знаходяться всередині клітини. Оскільки каспаз є надзвичайно активними протеазами, то для попередження передчасної загибелі клітин необхідно ретельне регулювання білків цієї групи. Зазвичай каспази синтезуються, як переважно неактивні зімогени, для активації яких необхідний протеолітичний процесінг. Цей протеолітичний процесінг є лише одним із шляхів регуляції каспаз. У другому механізмі регуляції бере участь група білків, які зв'язуються з каспазами та інгібують їх.
Одним сімейством молекул, які інгібують каспази, є інгібітори апоптозу (ІАР) (Оемегацх еї аї.,
У Сіїп Іттипої! (1999), 19: 388-398). ІАР вперше були виявлені в бакуловірусів по їх здатності заміщати функцію білка РЗ5, антиапоптозний ген (Стоок еї аї. (1993) У Мігоїоду 67, 2168-2174).
ІАР людини характеризується тим, що він включає від 1 до З таких, які мають гомологію структури доменів, відомих як домени бакуловірусних ІАР повторів (ВІК). Деякі з представників сімейства ІАР також включають такий, що містить цинк пальцеподібний домен КІМО на С-кінці і мають здатність убіквітінувати білки-мішені за допомогою їх дії в якості ЕЗ-лігази. Все ІАР людини, ХІАР, НІАР'1 (також називається СІАР) і НІАР2 (СІАРІ), містять З домена ВІК і такий у якому є цинк, пальцеподібний домен КІМО на кінцевій карбоксигрупі. Інший ІАР, МАЇР, містить З домена ВІК (ВІКІ, ВІКІ і ВІКЗ), але не містить домена КІМО, тоді як І іміп, ТЗІАР і МІІАР містять один домен ВІК і один домен КІМО. Пов'язаний з Х-хромосомою інгібітор апоптозу (ХІАР) є прикладом ІАР, який може пригнічувати ініціюючу каспазу, каспазу-9, і ефекторні каспази, каспазу-3 і каспазу-7, шляхом безпосереднього зв'язування. ХІАР також може викликати руйнування каспаз шляхом опосередковуваної убіквітінуванням передачі сигналу протеасоми, що здійснюється за допомогою такої що має активність ЕЗ-лігази що містить цинк,
пальцеподібного домена КІМО. Інгібування каспази-9у опосередковано доменами ВІКЗ, що містяться в ХІАР, тоді як ефекторні каспази інгібуються шляхом зв'язування з лінкерним доменом ВІК2. Домени ВІК також опосередковують взаємодію ІАР з фактором некрозу пухлини- пов'язаним з рецептором фактором (ТЕАР)-1 і -2, і з ТАВІ, білками-адаптерами, які впливають на шлях передачі сигналів життєздатності шляхом активації МЕКВ. Білки ІАР також можуть діяти, як безпосередні сповільнювачі апоптозного каскаду шляхом інгібування активних каспаз або шляхом перенаправлення клітинних сигнальних шляхів на режим виживання. Сурвівін є ще одним представником сімейства ІАР антиапоптозних білків. Показано, що він зберіг свої функції в ході еволюції, оскільки гомологи білка знайдені і у хребетних, і у безхребетних.
Уникнути апоптозу ракових клітин і клітин, що беруть участь в аутоїмунному захворюванні, можна шляхом придушення надекспресування одного або більшої кількості представників сімейства білків ІАР. Наприклад, показано, що надекспресування ІАР вказує на поганий клінічний прогноз для різних типів раку і зниження експресування ІАР за допомогою терапії ЕМАЇї (РНК-інтерференція) підвищує чутливість пухлинних клітин до широкого кола засобів індукування апоптозу включаючи хіміотерапію, променеву терапію і використання лігандів рецептора смерті. У разі ХІАР це продемонстровано для самих різних типів раку, таких як лейкоз і рак яєчників. Надекспресування сіАРІ і сІАР2, що виникає внаслідок часто повторюваної ампліфікації хромосомної ділянки 11421-д23, в якій беруть участь обидва гена, виявлено для ряду злоякісних пухлин, включаючи медуллобластоми, нирковоклітинні карциноми, гліобластоми і карциноми шлунка.
Взаємодія між доменом бакуловірусних ІАР повторів-3 (ВІКЗ), що міститься у зв'язаному з Х- хромосомою інгібіторі апоптозу (ХІАР), і каспазою-9 становить інтерес для терапії, оскільки ця взаємодія інгібується за допомогою МНе2- кінцевих залишків 7 амінокислот так званого "вторинного мітохондріального активатора каспаз" (скорочено і нижче в даному винаході:
Зтас), природного антагоніста ІАР. Малі молекули - міметики Зтас мають очікувану ефективність по відношенню до раку шляхом перетворення шляху передачі апоптозного сигналу.
Таким чином, необхідно отримання міметиків 5МАС, які застосовуються для попередження та/або лікування захворювань, що характеризуються надмірною або аномальною
Зо проліферацією клітин, таких як рак.
Докладний опис винаходу
Даний винахід належить до сполук формули (І)
В? 4 "В й вир М
Н 5 доб де н (І) в якій К!-А: є такими, як визначено в описі і в формулі винаходу. Сполуки формули (І) діють, як міметики БЗтас. Таким чином, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна використовувати наприклад, для лікування захворювань, які характеризуються підвищеним порогом апоптозу внаслідок надекспресування білка ІАР. Сполуки, запропоновані в даному винаході, переважно можна використовувати для лікування раку.
Тому даний винахід належить до сполук загальної формули (І), в? в" о хх ї ве
Н 5 де М рра А (І) в якій
В' означає -Н або -С1-Св-алкіл;
В2, гг незалежно вибрані з групи, що включає -Н або -Сі-Св5-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю -Е;
ВЗ вибраний з групи, що включає -Св-С1о-арил, 5-14-членний гетероарил, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних Б: або ВЗ вибраний з групи, що включає -С1-Св-алкіл, -С4-С7-циклоалкіл, -С4-С7- циклоалкеніл або 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних ба;
ВУ вибраний з групи, яка включає -СМ, галоген, -С1-Сз-алкіл, -0-С1-Сз-алкіл, С(О)-В8"2, 5-6- членний гетероарил, і ця 5-6--ленна гетероарильна група необов'язково може бути заміщена -
С.-Сз-алкілом; або КЗ означає феніл і цей феніл необов'язково може бути заміщений -0О-С1-Сз- алкілом;
Вега вибраний з групи, яка включає 50, -СМ, галоген, -С1-Сз-алкіл, -0-С1-Сз-алкіл, -С(0)-В"2, 5-6--ленний гетероарил, і ця 5-6--ленна гетероарильна група необов'язково може бути заміщена -С1-Сз-алкілом; або Кб означає феніл і цей феніл необов'язково може бути заміщений -0-01-Сз-алкілом;
В"? вибраний з групи, яка включає -МН», -МН-С1-Сз-алкіл, 5-7--ленний гетероцикліл або -О-
Сі-Сз-алкіл, і ці -С1-Сз- алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені 5-7-членним гетероциклілом;
В" вибраний з групи, яка включає -Н, -Св-Сіо-арил, 5-14-членний гетероарил, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних В", або КЕ" вибраний з групи, яка включає С1-Св-алкіл, 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, С5-
С;-циклоалкіл, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних Ка, або КЕ" вибраний з числа груп -М(А8,АУ), де
ВВ, ЕР незалежно вибрані з групи, що включає Н, -С1-Сз-алкіл, -С(О)-819 5(0)2-8,
В, А" незалежно вибрані з групи, що включає 5-7-членний гетероцикліл, -С5-07- циклоалкіл, -С6-Сто-арил, 5-10-членний гетероарил;
В' вибраний з групи, яка включає -СМ, галоген, -СЕз, -МО», -С1-Сз-алкіл, -5-С1-Сз-алкіл, -МН-
Сі-Сз-алкіл, -М(С1-Сз-алкіл)2, -МНО(О)-С1-Сз-алкіл, -С(0)-В'З, О-С1-Сз-алкіл, 5-14-членний гетероарил, -О-феніл, -СНг-феніл, феніл, і ця фенільна група необов'язково може бути заміщена галогеном, або 5-6--ленний гетероцикліл, і цей 5-6--лений гетероцикліл
Зо необов'язково може бути заміщений -С1-Сз-алкілом;
В" вибраний з групи, яка включає 50, -СМ, галоген, -СЕз, -МО», -С1-Сз-алкіл, 5-С1-Сз-алкіл, -
МН-С:1-Сз-алкіл, -М(С1-Сз-алкіл)2,, -МНО(О)-С1-Сз-алкіл, -С(0)-8'3, -0-С1-Сз-алкіл, 5-14-ч-ленний гетероарил, -О-феніл, -СНг-феніл, феніл, і ця фенільна група необов'язково може бути заміщена галогеном, або 5-6-члений гетероцикліл, і цей 5-6--лений гетероцикліл необов'язково може бути заміщений -С1-Сз-алкілом; де
В"! вибраний з групи, яка включає -ОН, -МНге, -МН-С:-Сз-алкіл, -С1-Сз-алкіл;
А? вибраний з групи, яка включає -Н, галоген, -С1-Сз-алкіл, -0-С1-Сз-алкіл, і ці -С1-Сз- алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або більшою кількістю галогенів; або КК" ї КУ, взяті разом, утворюють -Св-С1о-арил або 5-14-ч-ленний гетероарил, і де сполуки формули (І) необов'язково можуть міститися у формі солей.
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (1),
В? в" (ФІ ех
В бе
Н 5 в3
У М д': (І) в якій
В' означає -Н або -С1-Св-алкіл; 82, де незалежно вибрані з групи, що включає -Н або -С1-Св-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю -Е;
ВЗ вибраний з групи, яка включає -Св-Сіо-арил, 5-14-членний гетероарил, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних РУ; або КЗ вибраний з групи, яка включає -С:1-Св-алкіл, -С4-СУ-циклоалкіл, -С4-С7- циклоалкеніл або 5-14-ч-ленну ароматичну кільцеву систему, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних ба;
ВУ вибраний з групи, яка включає -СМ, галоген, -С1-Сз-алкіл, -0-С1-Сз-алкіл, С(0)-В8"2, 5-6- членний гетероарил, і ця 5-6--ленна гетероарильна група необов'язково може бути заміщена -
С.-Сз-алкілом; або КЗ означає феніл і цей феніл необов'язково може бути заміщений -0О-С1-Сз- алкілом; реа вибраний з групи, яка включає 0, -СМ, галоген, -С1-Сз-алкіл, -0-С1-Сз-алкіл, -С(0)-В"2, 5-6--ленний гетероарил, і ця 5-6--ленна гетероарильна група необов'язково може бути заміщена -С1-Сз-алкілом; або Кб: означає феніл і цей феніл необов'язково може бути заміщений -0-01-Сз-алкілом;
В"? вибраний з групи, яка включає -МН»е, -МН-С1-Сз-алкіл, 5-7--ленний неароматичний гетероцикліл або -0-С1-Сз-алкіл, і ці -«С1-Сз-алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені 5- 7--ленним неароматичним гетероциклілом;
В" вибраний з групи, яка включає -Н, -Св-Сіо-арил, 5-14-членний гетероарил, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних К", або КЕ" вибраний з групи, яка включає Сі-Св-алкіл, 5-14- членну ароматичну кільцеву систему, -
С5-С7-циклоалкіл, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних КВК, або ЕК" вибраний з числа груп -М(А8,АУ), де
ВВ, А? незалежно вибрані з групи, що включає Н, -С1-Сз-алкіл, -С(0)-8'Є 5(0)2-8",
ВО, А" незалежно вибрані з групи, що включає 5-7-ч-лений неароматичний гетероцикліл, - б5-С-циклоалкіл, -С6-С1іо-арил, 5-10-членний гетероарил;
В" вибраний з групи, яка включає -СМ, галоген, -СЕз, -МО», -С1-Сз-алкіл, -5-С1-Сз-алкіл, -МН-
Сі-Сз-алкіл, -М(С1-Сз-алкіл)2, -МНО(О)-С1-Сз-алкіл, -С(0)-В'З, О-С1-Сз-алкіл, 5-14-членний гетероарил, -О-феніл, -СНг-феніл, феніл, і кожна з цих фенільних груп необов'язково може бути заміщена галогеном, або 5-6--лений неароматичний гетероцикліл, і цей 5-6-члений неароматичний гетероцикліл необов'язково може бути заміщений С:і-Сз-алкілом;
В" вибраний з групи, яка включає 50, -СМ, галоген, -СЕз, -МО», -С1-Сз-алкіл, 5-С1-Сз-алкіл, -
МН-С:1-Сз-алкіл, -М(С1-Сз-алкіл)2,, -МНО(О)-С1-Сз-алкіл, -С(0)-8'З, -0-С1-Сз-алкіл, 5-14-ч-ленний гетероарил, -О-феніл, -СНг-феніл, феніл, і кожна з цих фенільних груп необов'язково може бути заміщена галогеном, або 5-6--лений неароматичний гетероцикліл, і цей 5-6-члений
Зо неароматичний гетероцикліл необов'язково може бути заміщений С:і-Сз-алкілом; де
ВЗ вибраний з групи, яка включає -ОН, -МНге, -МН-С:-Сз-алкіл, -С1-Сз-алкіл;
А? вибраний з групи, яка включає -Н, галоген, -С1-Сз-алкіл, -0-С1-Сз-алкіл, і ці -С1-Сз- алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або більшою кількістю галогенів; або Кі Р», взяті разом, утворюють -Св-Сіо-арил або 5-14-членний гетероарил, і де сполуки формули (І) необов'язково можуть міститися у формі солей.
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій ЕК вибраний з групи, яка включає -СНз, -СН2-СНз.
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій 2 і р7а незалежно вибрані з групи, що включає -Н, -СНз, -СН2а-СНвз, -СН-(СНвз)», -«"СНг)2-СН».
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій Ко вибраний з групи, яка включає -Н, -СІ, -Е, -СЕз, -ОСН»з, -СНз.
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій КЗ вибраний з групи, яка включає -С6-Сіо-арил, 5-14-членний гетероарил, -СНо-феніл, -С5-С7- циклоалкеніл, 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних КУ або Кба так, як це визначено у формулі винаходу і в описі.
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій КЗ вибраний з групи, яка включає -Св-Сіо-арил, 5-14-ч-ленний гетероарил, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних КУ, або ЕЗ вибраний з групи, яка включає-С5-С7-циклоалкеніл, 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних ба, або Б означає -СНо-феніл і цей феніл необов'язково може бути заміщений -О-С1-Сз-алкілом, і де К5 ії ба є такими, як визначено у формулі винаходи і в описі.
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій КЗ вибраний з групи, яка включає -С6-С1іо-арил, 5-14-членний гетероарил, 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, і ці групи необов'язково і незалежно можуть бути заміщені одним або більшою кількістю незалежно вибраних К? або 2 так, як це визначено у формулі винаходу і в описі.
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій КЗ бо вибраний з групи, яка включає -Св-Сіо-арил, 5-14-ч-ленний гетероарил, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних КУ, або КЗ вибраний з числа 5-14-членних ароматичних кільцевих систем і ці групи необов'язково і незалежно можуть бути заміщені одним або більшою кількістю незалежно вибраних Ра, де ЕК і Ка є такими, як визначено у формулі винаходи і в описі.
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій КЗ ек о - вибраний з групи, яка включає -СНео-феніл, М ; о ; ; (в)
М в)
С в Фе У ее ! о
Н й НН. / й (в; . (6) й -х
М их
М Х м о,
А р 87. о. Ж, н в) !
М Ве щ й
Фо М В;
М М а НН. Н.
М, і і й
Нд / и шд о У КА ін -М -- «С6- Ще ; Н ; ; ; о ; ; (Ф)
М
3 Со фо; С;
Мо; Н, о, Н, З ; і кожна з цих груп необов'язково заміщена так, як це визначено у формулі винаходу і в описі.
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій ЕК" вибраний з групи, яка включає -Н, -С1-Св-алкіл, -Св-Сто-арил, 5-14-членний гетероарил, 5-14- членну ароматичну кільцеву систему, -С5-С7-циклоалкіл, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних К" або Ка так, як це визначено в пункті Т формули винаходу, або К" вибраний з числа груп -М(Н8, РУ), де КВ ії ЕЕ? є такими, як визначено у формулі винаходи і в описі.
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій К" вибраний з групи, яка включає -Н, -С6-Сіо-арил, 5-14-членний гетероарил, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних К", або Р" вибраний з групи, яка включає -Сі-Св-алкіл, 5-14--ленну ароматичну кільцеву систему і -С5-С7-циклоалкіл, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних К"2, або К" вибраний з числа груп -М(Н8,АУ), де К", Ва,
ВВ ї 2? є такими, як визначено у формулі винаходи і в описі.
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій В" вибраний з групи, яка включає -С6-С1іо-арил, 5-14-членний гетероарил, 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, -С5-С7-циклоалкіл, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних К" або Кг так, як це визначено в описі і в
Зо формулі винаходу, або К" вибраний з числа груп -М(Н8,АУ), де КЗ і ЕЗ є такими, як визначено у формулі винаходи і в описі.
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій КК" вибраний з групи, яка включає -Св-Сіо-арил, 5-14-ч-ленний гетероарил, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних К", або
В" вибраний з групи, яка включає 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, -С5-С7-циклоалкіл, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних Ка, або Б" вибраний з числа груп М(КЗ,АУ), де В", Ве, В8 і Е? є такими, як визначено у формулі винаходи і в описі.
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій В" вибраний з групи, яка включає -С6-С1іо-арил, 5-14-членний гетероарил, 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних К" або "2 так, як це визначено у формулі винаходу і в описі.
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій КК" вибраний з групи, яка включає -Св-Сіо-арил, 5-14-ч-ленний гетероарил, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних К", або
АВ" означає 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних К2, де ЕК" і Кг є такими, як визначено у формулі винаходу і в описі.
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій В" вибраний з групи, яка включає -Н, -С1-Сз-алкіл, -«СНо-феніл, -М(СНз)-5О2-феніл, -Щ(СНз)СО-В'9; -
МН-СО-В'"Є, де В"9 незалежно вибраний з групи, яка включає морфолін, циклопентил, феніл, або
В" вибраний з групи, яка включає м-КМ / 4 Х
М М | | іх
ОМ й че з | тк
М
М
(Й ря Ф 9
М М
М Мо У | м й
Ху Сх -и 7 | /
Ф Ух яке МН ьо ма н 1 1 1 1 1
М ї
М ни с ; хі кожна з цих груп необов'язково заміщена так, як це визначено у формулі винаходу і в описі.
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій Ко вибраний з групи, яка включає -Е, -СІ, -СМ-СНз, -0-СНз, -«Ф(О)МНОНз, -Ф(О)МН», С(О)ОСН», С(О)- морфолініл, -С(О)-О-СНе-тетрагідропіран, феніл,
М
ОМ М в) -х М М
ОС сь С дю зо і: й: Му М "У о-к ї-/ З,
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій ба вибраний з групи, яка включає 0, -Е, -СІ, -СМ-СНз, -0-СНз, -ФС(О)МНОН»з, -С(О)МН»е, С(О)ОСН 5, -
С(О)-морфолініл, -С(0)-О-СНо-тетрагідропіран, феніл,
М
ОМ М о, --к М лена ТВ 2 | щ р-он» не НМ
Ж Сх Ма/ М до о-к І-/ и
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (В, в якій В? вибраний з групи, яка включає -СМ, -Е, -СІ, -СЕз, -МО», -СНз, -СНаСНз, -СНа(СнНвз)», -5-СНз, -МН»,
МН-СНз, -М(СНз)», -С(О)ОН, -Ф(0)ОСН»з, -С(О)МНе, -С(О)МН-СНз, МНеОТ(О)СН»з, -О-СНз, -0О- не Кф; нм
СНесн;», піридил, феніл, -О-феніл, -СНо-феніл, ; ; ; ; т
М нм
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій Ка вибраний з групи, яка включає -О, -СМ, -Е, -СЇ, -СЕз, -МО», -СНз, -СНеСНз, -СНа(СНвз)», -5-СНвз,
Мне, -МН-СНвз, -Щ(СНз)2, -С(О)ОН, -С(0)ОСН», -С(О)МН»е, -С(О)МН-СНз, МНО(О)СН», -О-СН»з, -О- не НО; ней
СНесн;», піридил, феніл, -О-феніл, -СНо-феніл, ; ; ; ; щ
М
НМУ
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій ВК" і КУ, взяті разом, утворюють феніл.
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій КЗ вибраний з групи, яка включає
А ла
М
Ц М" То шк Оз у і | с ми Ма
У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій К" вибраний з групи, яка включає о Ф с м М М до НИ ри Ж Ж я МОм | ко | щі не а АЖ ні НИШННИ й х й й . х
Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (І) або відповідні будь-якому з варіантів здійснення, розкритих вище, призначені для застосування для лікування раку.
Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (І) або відповідні будь-якому з варіантів здійснення, розкритих вище - або їх фармацевтично прийнятні солі - в якості лікарських засобів.
Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (І) або відповідні будь-якому з варіантів здійснення, розкритих вище - або їх фармацевтично прийнятні солі - призначені для застосування для лікування та/(або попередження раку, інфекцій, запалень і аутоімунних захворювань.
Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (І) або відповідні будь-якому з варіантів здійснення, розкритих вище - або їх фармацевтично прийнятні солі - призначені для застосування для лікування талабо попередження раку, краще карцином молочної залози, передміхурової залози, головного мозку або яєчників, недрібноклітинних бронхіальних карцином (НДКЕК), меланом і хронічних лімфолейкозів (ХЛЛ).
Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (І) або відповідні будь-якому з варіантів здійснення, розкритих вище - або їх фармацевтично прийнятні солі - призначені для застосування для лікування та/"або попередження карцином молочної залози, передміхурової залози, головного мозку або яєчників, недрібноклітинних бронхіальних карцином (НДКЕК), меланом і хронічних лімфолейкозів (ХЛЛ).
Іншим об'єктом винаходу є спосіб лікування та/"або попередження раку, що включає введення людині сполуки загальної формули (І) або відповідного будь-якому з варіантів здійснення, розкритих вище - або однієї з її фармацевтично прийнятних солей - в терапевтично ефективній кількості.
Іншим об'єктом винаходу є спосіб лікування та/"або попередження карциноми молочної залози, передміхурової залози, головного мозку або яєчників, недрібноклітинних бронхіальних карцином (НДКЕК), меланом і хронічних лімфолейкозів (ХЛЛ), що включає введення людині сполуки загальної формули (І) або відповідного будь-якому з варіантів здійснення, розкритих вище - або однієї з її фармацевтично прийнятних солей - в терапевтично ефективній кількості.
Іншим об'єктом винаходу є фармацевтичний препарат, який містить в якості активної речовини одну або більшу кількість сполук загальної формули (І) або відповідних будь-якому з варіантів здійснення, розкритих вище - або їх фармацевтично прийнятних солей - необов'язково в комбінації зі звичайними інертними наповнювачами та/або носіями.
Іншим об'єктом винаходу є фармацевтичний препарат, який містить сполуку загальної формули (І) або відповідає кожному з варіантів здійснення, розкритих вище - або одну з його фармацевтично прийнятних солей - і щонайменше одну іншу цитостатичну або цитотоксичну активну речовину, що відрізняється від формули (1).
Зо Визначення
Терміни, які спеціально не визначені в даному винаході, мають значення, очевидні фахівцю в даній галузі техніки відповідно до повного розкриття і контексту в цілому.
При використанні в даному винаході використовуються такі визначення, якщо не вказано інше:
В групах, радикалах або фрагментах, визначених нижче, кількість атомів вуглецю часто вказується перед групою, наприклад, -С1-Св-алкіл означає алкільну групу або радикал, який містить від 1 до 5 атомів вуглецю. Зазвичай в групах, що містять дві або більшу кількість підгруп, перша названа підгрупа є місцем приєднання радикала, наприклад, замісник "-С1-Св- алкіл-Сз-С1о-циклоалкіл", означає Сз-Сіо-циклоалкільну групу, яка приєднана до Сі-Св-алкілу, останній з них приєднаний до ядра структури або до групи, до якої приєднаний замісник.
Вказівка кількості елементів в групах, які містять один або більшу кількість гетероатомів (гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл), означає вказівку на повну кількість атомів у всіх елементах циклу або елементах ланцюга або повна кількість всіх елементів циклу і елементів ланцюга.
Спеціаліст в даній галузі техніки повинен розуміти, що заміщаючі групи, що містять атом азоту, також можуть бути позначені, як аміногрупи. Аналогічним способом, групи, що містять атом кисню, також можуть бути позначені, як -оксигрупи, такі як, наприклад, алкоксигрупи.
Групи, що містять -С(0)-, також можуть бути позначені, як карбоксигрупи; групи, що містять -
МСО(О)-, також можуть бути позначені, як амідні групи; групи, що містять -МС(О)М-, також можуть бути позначені, як сечовинні групи; групи, що містять -М5(О)2-, також можуть бути позначені, як сульфонамідні групи.
Алкіл означає одновалентні, насичені вуглеводневі ланцюги, які можуть мати лінійну і розгалужену форму. Якщо алкіл є заміщеним, то в кожному разі він може бути моно- або полізаміщеним за всіма атомами вуглецю, що містить атоми водню, незалежно один від одного.
Термін "С1-Св-алкіл" включає наприклад, метил (Ме; -СНз), етил (ЕС СНеСнНв), 1-пропіл (н- пропіл; п-Рі; -СН».СНеСН»з), 2-пропіл (і-Рг; ізопропіл; СН(СНз)г), 1-бутил (н-бутил; п-Ви; -
СнН.НосСНеснН»), 2-метил-1-пропіл (ізобутил; іІ-Ви; -СН.СН(СНЗ)2), 2-бутил (втор-бутил; втор-Ви;
СнН(СНз)СНосСН»), 2-метил-2-пропіл (трет-бутил; -Ви; -С(СНз)з), і-пентил (н-пентил; -
СНСнН.СнНсНеснН»), 2-пентил (-СН(СНз)СНг.СНесСнН»), З-пентил (СН(СНеСНЗ)2), З-метил-1-бутил 60 (ізопентил; -СНЄСНоСН(СнНЗз)г), 2-метил-2-бутил (-С(СНз)2СНеСН»з), З-метил-2-бутил
(-СН(СНзЗ)СН(СнНЗ)»), 2,2-диметил-1-пропіл (неопентил; -«СНаС(СНвз)з), 2-метил-1-бутил (-СНСН(СНз)СнНоснН ).
Терміни пропіл, бутил, пентил і т. п. Якщо не наведено інше визначення, означають насичені вуглеводневі групи, що містять відповідну кількість атомів вуглецю, включаючи всі ізомерні форми.
Наведене вище визначення алкіла також може бути застосовано, якщо алкіл є частиною іншої групи, такої як, наприклад, Сх-Су-алкіламіногрупа або С.-Су-алкілоксигрупа, або Сх-Су- алкоксигрупа, де Сх-Су-алкілоксигрупа і Сх-Су-алкоксигрупа означають одну і ту ж групу.
Термін алкілен також може бути утворений з алкіла. Алкілен, на відміну від алкіла, є двовалентним і для його зв'язування необхідні два компонента. Формально друга валентність утворюється шляхом відщеплення атома водню від алкіла. Відповідними групами є, наприклад,
СНз і -СН», -СНаСНз і -СНаСН» або »СНеНз і т. п.
Термін "С1-С4-алкілен" включає, наприклад, -(СНг)-, -"СНо-СНг)-, (СН(СНз))-, -«"СНа-СНо-СНг)-, -(Ф(СНз)г)-, ««СН(СНеСН»з))-, -«СН(СНз)-СН2г)-, (СН--АСН(СНЗ))-,. ««СНа-СНо-СНо-СНг)-,. -«СНо-СНе-
СНн(СНз))-, -СН(СНз)-СНо-СН2г)-, -«СНо-СН(СНз)-СН2г)-, -««СНо-С(СНз)»г)-, -(О (СНз)2-СНг)-, --СН(СНз)-СН(СНЗ))-, -«СнН-АСН(СНСНЗ))-, -СН(СНеСНз)-СНе2г)-, -СН(СНеСНеСН))-, (СНСН(СНЗ)»)- і -С(СНзуСНесНЗ)-.
Іншими прикладами алкілена є метилен, етилен, пропілен, 1-метилетилен, бутилен, 1- метилпропілен, 1,1-диметилетилен, 1,2-диметилетилен, пентілен, 1,1-диметилпропілен, 2,2- диметилпропілен, 1,2- диметилпропілен, 1,3-диметилпропілен і т. п.
Родові терміни пропілен, бутилен, пентілен, гексілен і т. п. Якщо не наведено інше визначення, означають всі можливі ізомерні форми, що містять відповідну кількість атомів вуглецю, тобто пропілен включає 1-метилетилен і бутилен включає 1-метилпропілен, 2 - метилпропілен, 1,1-диметилетилен і 1,2-диметилетилен.
Наведене вище визначення алкілена також може бути застосовано, якщо алкілен є частиною іншої групи, такої як, наприклад, НО-Сх-Су-алкіленаміногрупа або НеаМ-Сх-Су- алкіленоксигрупа.
На відміну від алкіла, алкеніл містить щонайменше 2 атома вуглецю, де щонайменше 2 сусідніх атома вуглецю з'єднані один з одним подвійним зв'язком СС. Якщо в адлькілі,
Зо визначеному вище в даному винаході, що містить щонайменше 2 атома вуглецю, формально видалені 2 атома водню у сусідніх атомів вуглецю і вільні валентності насичуються з утворенням другого зв'язку, то утворюється відповідний алкеніл.
Прикладами алкенілу є вініл (етеніл), проп-1-еніл, аліл (проп-2-еніл), ізопропініл, бут-1-еніл, бут-2-еніл, бут-3-еніл, 2-метилпропіл-2-еніл, 2-метилпропіл-1-еніл, 1-метилпропіл-2-еніл, 1- метилпропіл-1-еніл, 1-метіліденпропіл, пент-1-еніл, пент-2-еніл, пент-З-еніл, пент-4 -еніл, 3- метилбутен-3-еніл, З-метилбутен-2-еніл, З-метилбут-1-еніл, гекс-1-еніл, геко-2-еніл, гекс-3-еніл, геко-4-еніл, гекс-5-еніл, 2,3-диметилбут-3-еніл, 2,3-диметилбут-2-еніл, 2-метиліден-3- метилбутил, 2, З-диметилбут-1-еніл, гекса-1,3-дієн, гекса-1,4-дієн, пента-1,4-дієн, пента-1,3-дієн, буту-1,3-дієн, 2,3-диметилбута-1,З-дієн та т. п.
Родові терміни пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, бутадієном, пентадіеніл, гексадіеніл, гептадіеніл, октадієніл, нонадієніл, декадіеніл і т. п., Якщо не наведено інше визначення, означають всі можливі ізомерні форми, що містять відповідну кількість атомів вуглецю, тобто, пропеніл включає проп-1-еніл і проп-2-еніл, бутеніл включає бут-1-еніл, бут-2-еніл, бут-3-еніл, 1- метилпроп-1-еніл, 1-метилпроп-2-еніл і т. п.
Алкеніл необов'язково може перебувати в цис- або транс-, або Е- або 2-конфігурації щодо подвійного зв'язку (зв'язків).
Наведене вище визначення алкенілу також може бути застосовано, якщо алкеніл є частиною іншої групи, такої як, наприклад, Сх-Су-алкеніламіногрупа або Сх-Су-алкенілоксигрупа.
На відміну від алкілена, алкенілен містить щонайменше 2 атома вуглецю, де щонайменше 2 сусідніх атома вуглецю з'єднані один з одним подвійним зв'язком СС. Якщо в алкілені, визначеному вище в даному винаході, що містить щонайменше 2 атома вуглецю, формально видалені 2 атома водню у сусідніх атомів вуглецю і вільні валентності насичуються з утворенням другого зв'язку, то утворюється відповідний алкенілен.
Прикладами алкенілена є етенілен, пропенілен, 1-метилетенілен, бутенілен, 1- метилпропенілен, 1,1-диметилетенілен, 1,2-диметилетенілен, пентенілен, 1,1- диметилпропенілен, 2,2-диметилпропенілен, 1,2-диметилпропенілен, 1,3-диметилпропенілен, гексенілен і т. п.
Родові терміни пропенілен, бутенілен, пентенілен, гексенілен і т. п., якщо не наведено інше визначення, означають всі можливі ізомерні форми, що містять відповідну кількість атомів вуглецю, тобто пропенілен включає 1-метилетенілен і бутенілен включає 1-метилпропенілен, 2- метилпропенілен, 1,1-диметилетенілен і 1,2-диметилетенілен.
Алкенілен необов'язково може перебувати в цис- або транс-, або Е- або 7-конфігурації щодо подвійного зв'язку (зв'язків).
Наведене вище визначення алкенілена також може бути застосовано, якщо алкенілен є частиною іншої групи, такої як, наприклад, НО-Сх-Су-алкеніленаміногрупа або Н2М-Сх-Су- алкеніленоксигрупа.
На відміну від алкіла, алкініл містить щонайменше 2 атома вуглецю, де щонайменше 2 сусідніх атома вуглецю з'єднані один з одним потрійним зв'язком СС. Якщо в алкілі, визначеному вище в даному винаході, що містить щонайменше 2 атома вуглецю, формально в кожному випадку видалені 2 атома водню у сусідніх атомів вуглецю і вільні валентності насичуються з утворенням двох інших зв'язків, то утворюється відповідний алкініл.
Прикладами алкінів є етиніл, проп-1-ініл, проп-2-ініл, бут-1-ініл, бут-2-ініл, бут-З-ініл, 1- метилпропіл-2-ініл, пент-1-ініл, пент -2-ініл, пент-З-ініл, пент-4-ініл, З-метилбутен-1-ініл.
Родові терміни пропініл, бутиніл, пентініл і т. п., якщо не наведено інше визначення, означають всі можливі ізомерні форми, що містять відповідну кількість атомів вуглецю, тобто пропініл включає проп-1-ініл ії проп-2-ініл, бутиніл включає бут-1-ініл, бут-2-ініл, бут-З-ініл, 1- метилпропіл-1-ініл, 1-метилпропіл-2-ініл.
Якщо вуглеводневий ланцюг містить щонайменше один подвійний зв'язок, а також щонайменше один потрійний зв'язок, то він за визначенням належить до підгрупи алкінів.
Наведене вище визначення алкінів також може бути застосовано, якщо алкініл є частиною іншої групи, такої як, наприклад, Сх-Су-алкініламіногрупа або Сх-Су-алкінілоксигрупа.
На відміну від алкілена, алкінілен містить щонайменше 2 атома вуглецю, де щонайменше 2 сусідніх атома вуглецю з'єднані один з одним потрійним зв'язком СС. Якщо в алкілені, визначеному вище в даному винаході, що містить щонайменше 2 атома вуглецю, формально в кожному випадку видалені 2 атома водню у сусідніх атомів вуглецю і вільні валентності насичуються з утворенням двох інших зв'язків, то утворюється відповідний алкінілен.
Прикладами алкінілена є етинілен, пропінілен, 1-метилетінілен, бутінілен, 1- метилпропінілен, 1,1-диметилетінілен, 1,2-диметилетінілен, пентінілен, 1,1-диметилпропінілен, 2,2-диметилпропінілен, 1,2-диметилпропінілен, 1, З-диметилпропінілен, гексінілен і т. п.
Родові терміни пропінілен, бутінілен, пентінілен і т. п., якщо не наведено інше визначення, означають всі можливі ізомерні форми, що містять відповідну кількість атомів вуглецю, тобто пропінілен включає 1-метилетінілен і бутінілен включає 1-метилпропінілен, 2-метилпропінілен, 1,1-диметилетінілен і 1,2-диметилетінілен.
Наведене вище визначення алкінілена також може бути застосовано, якщо алкініл є частиною іншої групи, такої як, наприклад, НО-Сх-Су- алкініленаміногрупа або Н2М-Сх-Су- алкініленоксигрупа.
Гетероатоми означають атоми кисню, азоту та сірки.
Галогеналкіл (галогеналкеніл, галогеналкініл)у утворений 3 визначеного вище алкіла (алкенілу, алкінілу) шляхом заміщення в вуглеводневих ланцюгах одного або більшої кількості атомів водню незалежно один від одного атомами галогенів, які можуть бути однаковими або різними. Якщо галогеналкіл (галогеналкеніл, галогеналкініл)у є додатково заміщеним, то в кожному разі він може бути моно- або поліщаміщеним за всіма такими, що містять атоми водню атомами вуглецю незалежно один від одного.
Прикладами галогеналкіла (галогеналкеніла, галогеналкініла) є СЕз, -СНЕ», -СНеЕ, -«СЕ»СЕ з, -
СНЕСЕ;», -СНеСЕз, -СЕ»СНз, -СНЕСН», -«СЕР2СЕ2СЕ», -«СЕ2СНеСНз, -СЕ-С», -ССІ1-СН», -СВІ-СНе, -
СІ-СН»е», -бЕС-СЕз, -СНЕСН».СН»з, СНЕСНеСЕ: і т. п.
З визначеного вище галогеналкіла (галогеналкеніла, галогеналкініла) також можна утворити термін галогеналкілен (галогеналкенілен, галогеналкінілен). Галогеналкілен (галогеналкеніл, галогеналкініл), на відміну від галогеналкіла, є двовалентним і для його зв'язування необхідні два компонента. Формально друга валентність утворюється шляхом відщеплення атома водню від галогеналкіла.
Відповідними групами є, наприклад, -СНЕ і -СНЕ-, СНЕСНЬЕ ї -СНЕСНЕ- або »СЕСНЬБЕ і т. п.
Наведені вище визначення також можуть бути застосовані, якщо відповідна галогеновмісна група є частиною іншої групи.
Галоген означає атоми фтору, хлору, брому та/або йоду.
Циклоалкіл утворений з підгрупи моноциклічних вуглеводневих кілець, біциклічних вуглеводневих кілець і спіроциклічних вуглеводневих кілець. Ці системи є насиченими. В біциклічних вуглеводневих кільцях два кільця пов'язані так, що для них щонайменше два атома бо вуглецю є загальними. В спіроциклічних вуглеводневих кільцях один атом вуглецю (спіро-атом)
є загальним для двох кілець. Якщо ціклоалкіл є заміщеним, то в кожному разі він може бути моно- або полізаміщеним за всіма такими, що містять атоми водню атомами вуглецю незалежно один від одного. Сам циклоалкіл, як замісник, може бути приєднаний до молекули за будь-яким відповідним положенням кільцевої системи.
Прикладами циклоалкілу є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептіл, біцикло (2.2.0|гексил, біциклоїЇ3.2.0|гептил, біциклоЇ3.2. Цоктил, біцикло|2.2.2|октил, біцикло/4.3.О|ноніл (октагідроінденіл), біцикло (4.4.0) децил (декагідронафталін), біцикло 12.2.11 гептил (норборнена), біцикло (4.1.0) гептил (норкараніл), біцікло- І3.1.1| гептил (пінанія), спіро (2.5) октил, спіро ІЗ.3) гептил і т. п.
Наведене вище визначення циклоалкілу також може бути застосовано, якщо циклоалкіл є частиною іншої групи, такої як, наприклад, СхСу-циклоалкіламіногрупа або Сх-бу- циклоалкілоксигрупа.
Якщо вільна валентність циклоалкілу насичена, то утворюється аліциклічна група.
Термін циклоалкілен може бути утворений з визначеного вище циклоалкілу. Циклоалкілен, на відміну від циклоалкілу, Є двовалентним і для його зв'язування необхідні два компонента.
Формально друга валентність утворюється шляхом відщеплення атома водню від циклоалкілу.
Відповідними групами є, наприклад, циклогексилі " або 7 ,або 75 (циклогексилен).
Наведене вище визначення циклоалкілену також може бути застосовано, якщо алкілен є частиною іншої групи, такої як, наприклад, НО-Сх-Су-циклоалкіленаміногрупа або Н2М-Сх-Су- циклоалкіленоксигрупа.
Циклоалкеніл також утворений з підгрупи моноциклічних вуглеводневих кілець, біциклічних вуглеводневих кілець і спіроциклічних вуглеводневих кілець. Однак, ці системи є ненасиченими, тобто міститься щонайменше один подвійний зв'язок СС, але не утворюється ароматична система. Якщо в циклоалкілі, визначеному вище в даному винаході, формально видалені 2 атома водню у сусідніх атомів вуглецю і вільні валентності насичуються з утворенням другого зв'язку, то утворюється відповідний циклоалкеніл. Якщо циклоалкеніл є заміщеним, то в кожному разі він може бути моно- або полізаміщеним за всіма такими, що містять атоми водню атомами вуглецю незалежно один від одного. Сам циклоалкеніл, як замісник, може бути приєднаний до молекули за будь-яким відповідним положенням кільцевої системи.
Прикладами циклоалкеніл є циклопропіл-1-еніл, циклопропіл-2-еніл, циклобутил-1-еніл, циклобутил-2-еніл, циклопентил-1-еніл, циклопентил-2-еніл, циклопентил-3-еніл, циклогексен- 1- еніл, циклогексен-2-еніл, циклогексен-3-еніл, циклогепт-1-еніл, циклогепт-2-еніл, циклогепт-3- еніл, циклогепт-4-еніл, циклобутил-1,3-дієн, циклопента-1,4-дієніл, циклопентил-1,3-дієніл, циклопентил-2,4-дієніл, циклогексен-1,3-дієніл, циклогексен-1,5-дієніл, циклогексен-2,4-дієніл, циклогексен-1,4-дієніл, циклогексен-2,5-дієніл, біцикло (2.2.1) гептил-2,5-дієніл (норборнена-2,5- дієніл), біцикло (2.2.1) гепт-2-еніл (норборненіл), спіро (4.5) дець-2-ен і т. п.
Наведене вище визначення циклоалкенілену також може бути застосовано, якщо циклоалкенілен є частиною іншої групи, такої як, наприклад, Сх-Су-циклоалкеніленаміногрупа або Сх-Су-циклоалкеніленоксигрупа.
Якщо вільна валентність циклоалкенілу насичена, то утворюється ненасичена аліциклічна група.
Термін циклоалкенілен може бути утворений 3 визначеного вище циклоалкенілу.
Циклоалкенілен, на відміну від циклоалкенілу, є двовалентним і для його зв'язування необхідні два компонента. Формально друга валентність утворюється шляхом відщеплення атома водню від циклоалкенілу. Відповідними групами є, наприклад, циклопентеніл і "або або , або (циклопентенілен) і т. п.
Наведене вище визначення циклоалкенілену також може бути застосовано, якщо циклоалкенілен Є частиною іншої групи, такої як, наприклад, нНО-Сх-б,у- циклоалкеніленаміногрупа або Н2М-Сх-Су-циклоалкеніленоксигрупа.
Арил означає моно-, бі- або трициклічні групи, що містять щонайменше один ароматичний карбоцикл. Він краще означає моноциклічну групу, яка містить 6 атомів вуглецю (феніл) або біциклічну групу, яка містить 9 або 10 атомів вуглецю (два б-членних кільця або одне б-ч-ленне кільце і 5-членне кільце), де друге кільце також може бути ароматичним або також може бути насиченим або частково насиченим. Якщо арил є заміщеним, то в кожному разі він може бути моно- або полізаміщеним за всіма такими, що містять атоми водню атомами вуглецю незалежно один від одного. Сам арил, як замісник, може бути приєднаний до молекули за будь- яким відповідним положенням кільцевої системи.
Прикладами арилу є феніл, нафтил, інданіл (2,3-дигідроінденіл), інденіл, антраценіл, фенантреніл, тетрагідронафтіл (1,2,3,4-тетрагідронафтіл, тетралініл), дигідронафтіл (1,2- дігідронафтіл), флуореніл і т. п.
Наведене вище визначення арилу також може бути застосовано, якщо арил є частиною іншої групи, такої як, наприклад, ариламіногрупа або арилоксигрупа.
Якщо вільна валентність арилу насичена, то утворюється ароматична група.
Термін арил також може бути утворений з визначеного вище арилу. Арил, на відміну від арилу, є двовалентним і для його зв'язування необхідні два компонента. Формально друга валентність утворюється шляхом відщеплення атома водню від арилу. Відповідними групами є, наприклад, фенілі " або 70 або т (о-, м-, п-фенілен), нафтилі боабо вабо іт. п.
Наведене вище визначення арил також може бути застосовано, якщо арил є частиною іншої групи, такої як, наприклад, НО-ариленаміногрупа або Нг2М-ариленоксигрупа.
Гетероцикліл означає кільцеві системи, які утворені з визначених вище циклоалкілу, циклоалкенілу і арилу, шляхом заміни в вуглеводневих кільцях однієї або більшої кількості груп -СНо- незалежно одна від одної групами -О-, -5- або -МН-, або шляхом заміни однієї або більшої кількості груп - СН- групой - М-, причому всього може міститися не більше 5 гетероатомів, і між двома атомами кисню і між двома атомами сірки, або між атомом кисню і атомом сірки повинен знаходитися щонайменше один атом вуглецю і кільце в цілому повинно бути хімічно стабільним.
Гетероатоми необов'язково можуть перебувати у всіх можливих станах окислення (сірка - сульфоксид -50-, сульфон -502-; азот -2 М-оксид). Кращими гетероциклілами є неароматичні гетероцикліли.
Безпосереднім результатом утворення з циклоалкілу, циклоалкенілу і арилу є те, що гетероцикліл утворений з підгрупи моноциклічних гетероатомних кілець, біциклічних гетероатомних кілець, трициклічних гетероатомних кілець і спіроциклічних гетероатомних кілець, які можуть знаходитися в насиченій або ненасиченій формі. Ненасичена означає, що в розглянутій кільцевої системі міститься щонайменше один подвійний зв'язок, але не утворюється ароматична система. В біциклічних гетероатомних кільцях два кільця пов'язані так, що для них щонайменше два (гетеро) атома є загальними. В спіроциклічних гетероатомних кільцях один атом вуглецю (спіро-атом) є загальним для двох кілець. Якщо гетероцикліл є заміщеним, то в кожному разі він може бути моно- або полізаміщеним за всіма такими, що містять атоми водню атомами вуглецю ілабо азоту незалежно один від одного. Сам гетероцикліл, як замісник, може бути приєднаний до молекули за будь-яким відповідним положенням кільцевої системи. Якщо гетероцикліл містить атом азоту, то кращим становищем приєднання гетероциклільного замісника до молекули є атом азоту.
Прикладами сгетероциклілу є тетрагідрофуріл, піролідиніл, пірролініл, імідазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолініл, піразолідініл, піразолініл, піперидиніл, піперазиніл, оксіраніл, азиридиніл, азетидиніл, 1,4-діоксаніл, азепаніл, діазепаніл, морфолініл, тіоморфолініл, гомоморфолініл, гомопіперідініл, гомопіперазиніл, гомотіоморфолініл, тіоморфолініл-5-оксид, тіоморфолініл-5,5-діоксид, 1,3-діоксоланіл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіранил, (1,4|-
оксазепаніл, тетрагідротіеніл, гомотіоморфолініл-5,5-діоксид, оксазолідиноніл, дигідропіразоліл, дигідропіроліл, дигідропіразініл, дигідропіріділ, дигідропіримідиніл, дигідрофуріл, дигідропіраніл, тетрагідротіеніл-5-окКсид, тетрагідротіеніл-5, 5-діоксид, гомотіоморфолініл-5-оксид, 2,3- дігідроазет, 2Н-піроліл, 4Н-піраніл, 1,4-дигідропіридиніл, 8-азабіцикло (3.2.1) октил, 8-азабіцикло
І5.1.Ф|октил, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептил, 8-окса-3-азабіцикло|3.2. Цоктил, 3,8- діазабіциклоЇ3.2. Цоктил, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептил, 1-азабіцикло|2.2.2|октил, 3,8- діазабіциклоЇ3.2. Цоктил, 3,9-діазабіцикло|4.2.1|ноніл, 2,6-діазабіциклоїЇ3.2.2Іноніл, 1,4- діоксаспіро|4.5|децил, 1-окса-3,8-діазаспіро|4.5|децил, 2,6-діазаспіро|3.З|гептил, 2,1- діазаспіро|4.А|ноніл, 2,6-діазаспіроЇ3.4октил, 3,9-діазаспіро(5.5)ундецил, 2,8- діазаспіро(|4.5|децил і т. п.
Іншими прикладами є наведені нижче структури, які можуть бути приєднані до кожного атому, який містить атом водню (заміщення атома водню):
Н о о Ч
З - ІЇ М б СС рос
Н о З т ОО М 4 педа ди Фо ик оо пи ек
М
Н
Н Н
Ф) Н М М о о ди о ни и ПИ ДАН ЧУ НИК й 5 З. о о З в) о (в,
Ф) Об. 06 соус 8, яю 31 С с й 5 в-О (в,
М Н Н о О5,20 М
З 653 5 0 о
С З 252 М о 07 ве) Н (в, 0.20
М М ( у с 5 вх 3 3 с о 5 о ого З оо
Н о ) ) о 5 Д - 09000
Я и С С
Н о 0..о ре В У З 5 5
Зоо с
М М
Н Н Н Н Н сок оВ щдД00905009
М М о о) в в
У ую У У о с У ву ву Як с
Н о Н М. и;
Чаооч а,
М М М Н
У, у І т Со ОО о в) о Н Н Н н, Ше І шо
М М є) о о о
Зб ооо
Н Н М Н м а ех ОО
М М М М М 0; зов
Н
Н Н о М М М М с ся х зо
Н й о М М
Н Н
Н Н око
М оо
Н що
Наведене вище визначення гетероциклілу також може бути застосовано, якщо гетероцикліл є частиною іншої групи, такої як, наприклад, гетероцикліламіногрупа або гетероциклілоксигрупа.
Якщо вільна валентність гетероциклілу насичена, то утворюється гетероциклічна група.
Термін гетероциклілен також утворений з визначеного вище гетероциклілу. Гетероциклілен, на відміну від гетероциклілу, є двовалентним і для його зв'язування необхідні два компонента.
Формально друга валентність утворюється шляхом відщеплення атома водню від гетероциклілу. Відповідними групами є, наприклад,
МН МН піперидинілі " " або 70, або 7 , ' Н : м ! ' М Я ' но; 4 М Щі 2,3-дигідро-1Н-піроліл і або о, або , або Н іт. п.
Наведене вище визначення гетероциклілену також може бути застосовано, якщо гетероциклілен є частиною іншої групи, такої як, наприклад, НО-гетероцикліленаміногрупа або
НейМ-гетероцикліленоксігрупа.
Гетероарил означає моноциклічні гетероароматичні кільця або поліциклічні кільця, що містять щонайменше одне гетероароматичне кільце, яке, на відміну від відповідного арилу або циклоалкілу (циклоалкенілу), замість одного або більшої кількості атомів вуглецю містить один або більшу кількість однакових або різних гетероатомів, незалежно одна від одної вибраних з групи, що включає азот, сірку і кисень, причому отримана група повинна бути хімічно стабільна.
Умовою існування гетероарилу є гетероатомом і гетероароматична система. Якщо гетероарил є заміщеним, то в кожному разі він може бути моно- або поліщаміщеним за всіма такими, що містять атоми водню атомами вуглецю і/або азоту незалежно один від одного. Сам гетероарил, як замісник, може бути приєднаний до молекули за будь-яким відповідним положенням кільцевої системи, за атомами і вуглецю, і азоту.
Прикладами гетероарилу є фурипл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідил, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, піридил-М-оксид, піроліл-М-оксид, піримідиніл-М-оксид, піридазиніл-М-оксид, піразиніл-М-оксид, імідазоліл-М-оксид, ізоксазоліл-М-оксид, оксазоліл-М- оксид, тіазоліл-М-оксид, оксадіазоліл-М-оксид, тіадіазоліл-М-оксид, триазоліл-М-оксид,
Ко) тетразоліл-М-оксид, індоліл, ізоіндоліл, бензофурил, бензотієніл, бензоксазоліл, бензотиазоліл, бензізоксазоліл, бензізотиазоліл, бензимідазоліл, індазоліл, ізохінолініл, хінолініл, хіноксалініл, ціннолініл, фталазиніл, хіназолініл, бензотриазиніл, індолізиніл, оксазолопіридил, імідазопіридил, нафтиридиніл, бензоксазоліл, піридопіридил, пуриніл, птеридинил, бензотиазоліл, імідазопіридил, імідазотіазоліл хінолініл-М-оксид, індоліл-М-оксид, ізохіноліл-МІ- оксид, хіназолініл-М-оксид, хіноксалін-М-оксид, фталазініл-М-оксид, індолізініл-М-оксид, індазоліл-М-оксид, бензотіазоліл-М-оксид, бензимідазоліл-М-оксид і т. п.
Іншими прикладами є наведені нижче структури, які можуть бути приєднані до кожного атому, який містить атом водню (заміщення атома водню): 4 о З т в. о М М о. о. «7 / мк, м
М // 1 х М (Я М й ХО, хм 1
Н ці о, о 1) М М З З З о) о,
Х М М "М "М щ М "М М "М Х у; К 7 Ж
Х М ХО хо п
М-/ М і (ЯК 72 я да з р зи и ча 5 4 М М. М М Ф, М М
ЗИ Кк Як и ФФК г их Фи
М МО КАМ -д ща моді А М ДМ
М З Зах ї о) 5 їх д'о
М М М їх х
Со с» с Со Со їй о) 5 її о
М, - М -- М й: Х ух М х х
М й шо у) шо ре) -
З й М М М
Же вх вх З зм 5 Со» Сб» бо Со
Чак ММ ск ак каса
Н Н Н Н Н
М ах ТИ вх у дщ Дт Дно
Ж А у; МН Й
ММ ДМ п х Й хм
Н Н ся лься ся ДМ МУ -8 М
М" "М щи
М М
ОО» Со Се Є) б
Мам ху МА ФК М М
Н Н
Н Н бо бо о о
М
М , Н м 5 Наведене вище визначення гетероарилу також може бути застосовано, якщо гетероарил є частиною іншої групи, такої як, наприклад, гетероариламіногрупа або гетероарилоксігрупа.
Якщо вільна валентність гетероарилу насичена, то утворюється гетероароматична група.
Тому термін гетероарилен, можна утворити з визначеного вище гетероарилу. Гетероарилен, на відміну від гетероарилу, є двовалентним і для його зв'язування необхідні два компонента.
Формально друга валентність утворюється шляхом відщеплення атома водню від гетероарилу.
Відповідними групами є, наприклад, пірролілі Н або Н лабо Н 7 ,або тт іт,
Наведене вище визначення гетероарилену також застосовується, якщо гетероарилен є частиною іншої групи, такоь як, наприклад, НоО-гетероариленаміногрупа або НеоМ- гетероариленоксигрупа.
Зазначені вище двовалентні групи (алкілен, алкенілен, алкінілен і т. П.) Також можуть бути частиною складних груп (наприклад, Н2М-С1-Сл-алкілен або НО-С1-С4-алкілен-). В цьому випадку одна з валентностей насичена приєднаною групою (в цьому випадку: -МНе, -ОН), так що складна група такого роду в цих термінах еквівалентна тільки моновалентному заміснику.
Ароматична кільцева система означає моно- або поліциклічну кільцеву структуру, краще поліциклічну кільцеву структуру, що містить від 1, переважно від 2 до 4 циклічних груп, де щонайменше одна з цих циклічних груп є ароматичним або гетероароматичним кільцем.
Поліциклічна кільцева структура містить від 2 до 4 циклічних груп, які сконденсовані одна з одною, де щонайменше одна з циклічних груп є ароматичною (або гетероароматичною).
Кращими поліциклічними кільцевими структурами є 9-14-членні поліциклічні кільцеві структури.
Циклічні групи, описані в даному винаході, можуть бути сконденсовані одна з одною з утворенням поліциклічної кільцевої структури, тобто ароматичної кільцевої системи. Наприклад, поліциклічна кільцева структура включає арил, сконденсований з гетероциклом, а також гетероарил, сконденсований з циклоалкілом. Необмежуючими прикладами ароматичних систем є наступні: ; ей М ФІ о оо Н 3 Со С С сс о о З фе фо, МН 5-0
За П М о о Н
СО СС» со вел, (в, 5 З бо о 6,
М Н Н о М М М 5 5. у; у У о й о 5
Н Н о
У М Фо в; » воло; » (о С.
З го (о) 5 1У о) (в) о Н
ІФ) Ух 0 Н в х Со Ї Хо С І зо 5 о М С о Н
Н М « й СО СО СО С во ? 5: о 5 о) оо о о 0,.о0
С ) фі 3 й і
З ) )
Ї «Зх 5 787 (Ф) (Ф) (Ф) о Що
М о Н
Заміщений означає, що атом водню, який безпосередньо пов'язаний з розглянутим атомом, замінений іншим атомом або іншою групою атомів (замісником). Залежно від вихідних умов (кількості атомів водню) за одним атомом може відбуватися моно- або полізаміщення.
Заміщення конкретним замісником є можливим тільки, якщо допускають заміщення валентності замісника і атома, який необхідно замістити, відповідають один одному і заміщення призводить до утворення стабільної сполуки (тобто сполуки, яка мимоволі не піддається перетворенню, наприклад, перегрупуванню, циклізації або елімінуванню).
Двовалентні замісники, такі як -5, -МА, -МОВ, -ММАВ, -ММ(А)С(О)МАВ, -Мег і т. п., можуть бути замісниками тільки в атомів вуглецю, а двовалентний замісник - О також може бути замісником у атома сірки. У загальному випадку заміщення двовалентним замісником може відбуватися тільки по кільцевих системах і вимагає заміни двох гемінальних атомів водню, тобто атомів водню, які пов'язані з одним і тим же атомом вуглецю, який до заміщення являвся насиченим. Тому заміщення двовалентним замісником можливо тільки за групою -СНо- або атомами сірки кільцевої системи.
Стехіометрична конфігурація / сольвати / гідрати: Якщо не вказано інше, то зазначена в описі або в формулі винаходу структурна формула або хімічна назва сполуки означає відповідну сполуку як таку, а також включає її таутомери, стереоізомери, оптичні та геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереоізомери, Е/2-ізомери і т. п.), рацемати, суміші окремих енантіомерів в будь-яких необхідних співвідношеннях, суміші діастереоізомерів, суміші форм, описаних вище в даному винаході (якщо такі форми існують), а також її солі, краще фармацевтично прийнятні солі. Сполуки і солі, запропоновані в даному винаході, можуть перебувати в сольватованій формі (наприклад, з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як, наприклад, вода, етанол і т. п.) або в несольватованій формі. Зазвичай для задач даного винаходу сольватовані форми, наприклад, гідрати, слід розглядати, як рівноцінні несольватованим формам.
Солі: Вираз "фармацевтично прийнятне" використовується в даному винаході для вказівки таких сполук, матеріалів, композицій та/або препаратів, які відповідно до основних положень медицини є підходящими для використання при зіткненні з тканинами людини та/або тварини без прояву будь-якої надмірної токсичності, подразнюючої дії або імунної відповіді, або інших ускладнень або ускладнень, тобто повністю відповідають прийнятному співвідношенню користь / ризик.
Термін "фФармацевтично прийнятні солі" означає похідні розкритих хімічних сполук, в яких вихідна сполука змінена шляхом утворення її солей з кислотою або основою. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають (але не обмежуються тільки ними) солі неорганічних або органічних кислот з основними функціональними групами, такими як аміногрупи; солі лужних металів або органічних сполук з кислотними функціональними групами, такими як окарбоксігрупи і т. п. Такі солі включають, зокрема, ацетат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, безилат, бікарбонат, бітартрат, бромід / гідробромід, етилендіамінтетраацетат Са / етилендіамінтетраацетат, камзілат, карбонат, хлорид / гідрохлорид, цитрат, едізілат, етандісульфонат, естолат, езілат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколят, гліколіларснілат, гексілрезорцінат, гідрабамін, гідроксімалеат, гідроксінафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, малат, малеат, манделат, метансульфонат, мезілат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нітрат, оксалат, памоат, пантотенат, фенілацетат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, пропіонат, саліцилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфамід, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, толуолсульфонат, триетіодид, солі амонію, бензатин, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін і прокаїн. Інші фармацевтично прийнятні солі можуть бути утворені з катіонами металів, таких як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій, цинк і т.п. (див. також публікацію Рпагтасеціїса! зак, Вігде, 5.М. еї аї., У. Ріагт. Зсі., (1977), 66, 1-19).
Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, можна з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, за звичайними хімічними методиками. Зазвичай такі солі можна синтезувати з реакції цих сполук у формі вільної кислоти або основи з достатньою кількістю відповідної основи або кислоти у воді або органічному розчиннику, такому як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол, ацетонітрил (або їх суміші).
Солі кислот, що відрізняються від зазначених вище, які можна застосувати, наприклад, для очищення або виділення сполук, пропонованих в даному винаході (наприклад, трифторацетат),
Зо також є частиною даного винаходу.
В формулі, такій як, наприклад
Сг
А | А хуя М або або буква А також позначає цикл, щоб простіше описати зв'язування, наприклад, такого, що розглядається кільця з іншими кільцями.
Для двовалентних груп, для яких важливо визначити, які сусідні групи вони пов'язують, і валентність, за допомогою якої вони зв'язуються, відповідні компоненти, 3 якими вони зв'язуються, наведені в дужках, якщо це необхідно для ясності, як в наступних формулах: ще (В) -А-М дм
І або (К2)-С(О)МН-, або (К2)-МНО(О)-.
Групи або замісники часто вибирають з числа альтернативних груп / замісників з відповідним позначенням групи (наприклад, Ка, КБ і т. п.). Якщо група такого типу використовується кілька разів для визначення сполуки, запропонованої в даному винаході, в різних частинах молекули, завжди слід враховувати, що відповідні випадки їх використання абсолютно незалежні один від одного.
Для задач даного винаходу терапевтично ефективна кількість означає кількість речовини, яка може забезпечити усунення симптомів захворювання або попередження або полегшення цих симптомів, або яка забезпечує збільшення тривалості життя такого, який зазнає лікування пацієнта.
Список абревіатур
ДМФ о |Мімдиметилформамід.0/:/:/7777771111111111ссСсС
М-((диметиламіно)-(1Н-1,2,3-триазолої|4,5-бІпіридин-1-ілуметиленіІ-М- метилметанамінійгексафторфосфат-М-оксид не ф|нормальнаконцентраця.у///-/:7777сСсСС
ЯМР 0 |спектроскопіяядерного магнітного резонансад//-/://::///////:64///:/:("
Фо 000000 |оберненафаза./:/ сс
Особливості та переваги даного винаходу будуть зрозумілі з наведених нижче докладно описаних прикладів, які ілюструють основні положення даного винаходу в якості прикладів, не обмежуючи обсяг даного винаходу:
Загальні положення
Якщо не вказано інше, то всі реакції проводять в наявній у продажу апаратурі за методиками, які зазвичай використовуються в хімічних лабораторіях. Вихідні речовини, чутливі до впливу повітря і/або вологи, зберігають в атмосфері захисного газу і відповідні реакції і операції з їх використанням проводять в атмосфері захисного газу (азоту або аргону).
Сполуки, запропоновані в даному винаході, названі відповідно до правил ІШРАС (Міжнародний союз теоретичної і прикладної хімії) з використанням програмного забезпечення
Гехіспет (ОрепЕуе зЗсієпіййс Зоїймаге Іпс., версія 2.0.0). Якщо для сполуки приведена і структурна формула, і назва, то в разі неспівпадання структурна формула має вирішальне значення.
Хроматографія
Тонкошарову хроматографію проводять з використанням готових скляних пластин для ТШХ з силікагелем 60 (з рлуоресцентним індикатором Е-254), що випускаються фірмою Мегек.
Для препаративної хроматографії середнього тиску (НФ-хроматографія) використовують силікагель, що випускається фірмою Міїйїроге (Сгапша 5ійййса 51-60А 35-70 мкм, НФ).
Автоматичну хроматографію з нормальною фазою також проводять на приладі СотрбівІазп
Сотрапіоп Хі. в комбінації з пристроєм відбору фракцій Сотбрігіазп ЕРоху 200, що випускається фірмою Ізсо. Для цієї мети використовують наявні у продажу колонки односторонньої дії
Кеаізеркїї (120 г силікагеля). Крім того, автоматичну хроматографію з нормальною фазою також можна проводити на приладі ІзоЇега РІазп Ригіїйсайнйоп, що випускається фірмою Віоїаде.
Для цієї мети використовують наявні у продажу картриджі 5МАР однобічної дії (наприклад, 50 г силікагелю).
Препаративну високоефективну рідинну хроматографію (ОФ ВЕРХ) проводять з використанням колонок, що випускаються фірмою Умаїег5 (Зипіїге С18, 5 мкм, 30х100 мм, Рагі.
Мо. 186002572; Х-Вгідде С18, 5 мкм, 30х100 мм, Рагі. Мо. 186002982).
Для елюювання сполук використовують різні градієнтні режими НегО/ацетонітрил або
НгО/Меон, причому до води додають 0,1 95 НСООН, або застосовують різні градієнтні режими з використанням лужного водного буферного розчину (1 л води містить 5 мл розчину гідрокарбонату амонію (158 г в 1 л НО) і 2 мл аміаку (7 моль/л розчин в МеонН)) замість суміші вода-НСООНнН.
Аналітичну ВЕРХ (стеження за протіканням реакції) проміжних сполук проводять з використанням колонок, що випускаються фірмами Адпепі і МУаїег5. В кожному випадку аналітичне обладнання також забезпечено детектором по мавсі.
ВЕРХ-мас-спектроскопія / УФ-спектрометрія
Часи утримування в МО-ІЕР «т (іонізація електророзпиленням) для характеризації типових сполук, пропонованих в даному винаході, одержують за допомогою приладу ВЕРХ-МС (апарат для високоефективної рідинної хроматографії з детектором за масою), випускається фірмою
Адііепі. Час утримування сполук, які елююються при піку інжектування їв--0.
Методики аналітичної ВЕРХ "Методика 1
ВЕРХ: Адііепі 1100 5егіве5
Ме: Адіїеєпі І С/М50 51.
Колонка: Умаїег5, ХВгідде С18, 2,5 мкм, 2,1х20 мм
Рап.Ммо. 186003201
Розчинник А: 20 мМ МНАНСОз/МНз
В: АЦН, чистота для ВЕРХ
Детектування: МС: в режимі позитивних і негативних іонів
Діапазон мас: 120 - 800 т/2
Інжектування: 5 мкл
Швидкість потоку: 1,00 мл/хв
Температура колонки: 60
Градієнтний режим: 0,00 хв 10565 В 0,00-1,50 хв 10 95 - 95 95 В 1,50-2,00 хв 95965 В 2,00-2,10 хв 95 95 - 10 95 В "Методика 2
ВЕРХ: 1100/1200 бепев
Ме: Адіїєпі 1100 І С/М50 5.
Колонка: Умаїег5 Зипіїге, 5,0 мкм, 2,1х50 мм
Елюент: А: НгО--0,2 96 НСООН; В: АЦН
Детектування: ІЕР
Діапазон мас: 1100-1200 т/2
Швидкість потоку: 1,20 мл/хв
Температура колонки: зЗ5"с
Градієнтний режим: 0,01 хв: БВ 0,01-1,50 хв: 5 96 -- 95 95 В 1,50-2,00 хв: 100 55 В "Методика З
ВЕРХ: Адііепі 1100 5егіве5
Ме: Адіїеєпі І С/М50 51.
Колонка: Ууаїегз Х-Вгідде С18, 2,1х50 мм, 5,0 мкм
Елюент: А: 5 мМ МНАНСОз/19 мм МНз в Н2гО;
В: АЦН (чистота для ВЕРХ)
Детектування: МС: в режимі позитивних і негативних іонів
Діапазон мас: 1105-1200 т/2
Швидкість потоку: 1,20 мл/хв
Температура колонки: зЗ5"с
Градієнтний режим: 0,01 хв: БВ 0,01-1,25 хв: 59 - 9595 В
1,25-2,00 хв: 95 95 В 2,00-2,01 хв: 95 95 - 5 95 В "Методика 4
ВЕРХ: Адііепі 1100 5егіве5
Ме: Адіїеєпі І С/М50 51.
Колонка: МУаїегв5 Х-Вгідде С18, 2,1х50 мм, 3,5 мкм
Елюент: А: 5 мМ МНАНСОз/20 мм МНз в Н2гО;
В: АЦН (чистота для ВЕРХ)
Детектування: МС: в режимі позитивних і негативних іонів
Діапазон мас: 1105-1200 т/2
Швидкість потоку: 1,20 мл/хв
Температура колонки: зЗ5"с
Градієнтний режим: 0,01 хв: БВ 0,01-1,25 хв: 595 - 95 95 В 1,25-2,00 хв: 95 95 В 2,00-2,01 хв: 95 95 - 5 95 В "Методика 5
ВЕРХ: Адііепі 1100 5егіве5
Ме: Адіїеєпі І С/М50 51.
Колонка: Муатег5ХВгтідде С18, 2,1х50 мм, 5,0 мкм
Елюент: А: 5 мМ МНАНСОз/19 мм МНз в Н2гО;
В: АЦН (чистота для ВЕРХ)
Детектування: МС: в режимі позитивних і негативних іонів
Діапазон мас: 1105-1200 т/2
Швидкість потоку: 1,20 мл/хв
Температура колонки: зЗ5"с
Градієнтний режим: 0,01 хв: БВ 0,01-1,25 хв: 5 95 -- 95 95 В 1,25-2,00 хв: 95 95 В 2,00-2,01 хв: 95 95 -- 5 95 В "Методика 6
ВЕРХ: Адііепі 1100 5егіве5
Ме: Адіїеєпі І С/М50 51.
Колонка: Маїет5 Бипіїге, 2,1х50 мм, 5,0 мкм
Елюент: А: Нго--0,2 95 НСООН;
В: АЦН (чистота для ВЕРХ) «0,2 95 НСООН
Детектування: МС: в режимі позитивних і негативних іонів
Діапазон мас: 1105-1200 т/2
Швидкість потоку: 1,20 мл/хв
Температура колонки: зЗ5"с
Градієнтний режим: 0,01 хв: БВ 0,01-1,50 хв: 5 95-95 95 В 1,50-2,00 хв: 95 95 В 2,00-2,01 хв: 95 95 -- 5 95 В
Одержання сполук, пропонованих в даному винаході
Сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують за методиками синтезу, описаного нижче в даному винаході, в яких замісники в загальних формулах мають значення, зазначені вище в даному винаході. Ці методики призначені для ілюстрації даного винаходу без обмеження її об'єкта і обсягу сполуками, заявленими в цих прикладах. У випадках, коли отримання вихідних сполук не описано, вони є у продажу або їх можна одержати аналогічно відомим сполукам або за методиками, описаними в даному винаході. Сполуки, описані в літературі, одержують за опублікованими методиками синтезу.
Якщо не вказано інше, то замісники К'-В? в наведених нижче схемах реакцій є такими, як визначено в описі і формулі винаходу.
Сполуки формули (І) можна одержати відповідно до наведених нижче схем (1-5).
В одній методиці отримання сполук формули (І) починають з використанням структурного фрагмента Ат!ї, як це показано на схемі 1. На стадії (а)ж) Аї7 вводять в реакцію з триалкілсилілацетиленом і одержують ВІ, який перетворюють на С1 шляхом амідування.
Сполуки С1 можна перетворити на боронові кислоти О1, що забезпечує перетворення в ЕЇ1, наприклад, за реакцією поєднання Судзукі. Альтернативно, проміжні продукти С1 можна перетворити на сполуки Е1 шляхом проведення стадії (с), наприклад, за реакціями поєднання з підходящими бороновими кислотами, Цинкорганічними реагентами або за іншими методиками, відомими в даній галузі техніки. На стадії (Ж сполуки ЕЇїЇ можна одержати за реакцією десилування. На стадії (у) Е1ї можна перетворити в 1, наприклад, за реакцією поєднання
Соногашіра. На закінчення сполуки формули (І) одержують за реакцією видалення захисної групи. Продукти виділяють за звичайними методиками і переважно очищають за допомогою хроматографії. пеки ВЕ р
Ї ей га! в мли ь
НАМ ОТ: пи ния сення 7 Кіїзакіцій ді в 2 г В д --я в еф с Й и М ся і І Не я б Я ЖК ффріаджіяніо СС в ту що ко в ве ц І во
Б. во Зх різак М -ке Кв чн й - «- В ; СЯ тм. й Уа х
Е щ- ме х рі йо ОН иа Т
Вод ше т он и а гом очь
Ох «М щі Щ Зизахіна чна ши тк й г З т, - те в ді ВДИХ ЧИЯ «й Її я. ї Ше ак м а З був ше пн НА А НН М вин А Ше пд зе НН Чо Кк
І ги Її в ке 0 Зк -
Ї- в г ві
А й о СС й хх й «б у нн НИ ЧОМ та не те
НЯ
Схема 1
Інша методика отримання сполук формули (І) представлена на схемі 2. На стадії (а) підходящий алкін вводять в реакцію сполучення з Аї. На стадії (Б) сполуки типу В2 перетворюють на відповідні аміди С2. Як показано на схемі 2, сполуки С2 можна перетворити в
Е2 шляхом проведення стадії (с) або через боронові кислоти В2 шляхом проведення стадій (а) т (є). На стадії (І) із сполук Е2 видаляють захисні групи і одержують сполуки (І). Продукти виділяють за звичайними методиками і краще очищають за допомогою хроматографії.
Вг Вг й: ХУ
СХ 8. в.
НМ М ВГ НМ Мо ех
В?
А ваг 4 сл ль "Ме ви (2 в. - таке с кош о в --- ом НН в ч 2 ч ре в З св те сг ке зе Е2 а он рай о и он в: і
МОМ Сех озиМ. м в в
ЗЕ раг 4 6) зи ї в! - в МОМ Сех нм, Я в в (І)
Схема 2
Інша альтернативна методика отримання сполук формули (І) представлена на схемі 3. На стадії (а) підходящий алкін вводять в реакцію сполучення з АЗ. На стадії (б) вводять фрагменти
ВУ, наприклад, за реакцією галогенування, і потім їх необов'язково додатково модифікують. На стадії (с) сполуки типу СЗ3 перетворюють на відповідні аміди 03. На стадії (4) із сполук ОЗ видаляють захисні групи і одержують сполуки формули (І). Продукти виділяють за звичайними методиками і краще очищають за допомогою хроматографії.
В ході проведення послідовності реакцій фрагменти Б" або Б? можна додатково модифікувати.
в в Ь в с а хх шив - | г | 2
НМ М с о М Зх дз НМ М Сх дз
АЗ в ССЗ в" Ге с Гей а в' в) 7 Ї о - - и ААтннтКАИ
МОМ Ж
Н З з "Е
О.М в н З рес то? А о рз (І)
Схема З
Інша методика одержання сполук формули (І) представлена на схемі 4. На стадії (а) структурні фрагменти типу А4 перетворюють на відповідні аміди В4, які на стадії (4) можна ввести в реакцію сполучення з підходящими алкінами, і одержати сполуки типу Е4.
Альтернативно, триалкілсилілацетилени можна ввести в реакцію сполучення і одержати сполуки В4, які на стадії (сх) можна десилювати, і одержати 04 і алкінову групу піддають додатковому перетворенню і одержують сполуки Е4 (стадія (е), наприклад, за реакцією поєднання Соногашіра). На закінчення сполуки формули (І) одержують за реакцією видалення захисної групи. Продукти виділяють за звичайними методиками і переважно очищають за допомогою хроматографії.
В в В ї к а
Со к к
НИМИ сх зусттх мем шк да ба От Бігвакін) -кО В -к Ся ш
Ха ій , ще . ке. ще - У ше х с
З в ї ВІ Я Є во. с
Ох ОМ тв --а Ка т ра те ва / г « ххх ГЕЙ
В Х гх ваш ше: ЩА
НМ Що
Ж
Ф
Схема 4
Інша методика одержання сполук формули (І) представлена на схемі 5. На стадії (а) підходящий алкін вводять в реакцію сполучення із структурними фрагментами типу А5 і одержують сполуки В5. Фрагмент МН», що міститься в В5, можна додатково перетворити в групи
МН-ВАУ, містяться в С5, наприклад, шляхом ацилування, алкілування або сульфонамідування.
Після видалення захисної групи на стадії (с) групу МН-Н" необов'язково можна додатково перетворити на МК"А", наприклад, за реакціями алкілування, і потім здійснити перетворення з отриманням сполук типу 5 за реакцією амідування. На закінчення сполуки формули (1) одержують за реакцією видалення захисної групи. Продукти виділяють за звичайними методиками і краще очищають за допомогою хроматографії.
МН а й 2 ви А р ща ни ше
Н
АБ вБ5 в' в' в р с х а ! о зи МН с МН хх М.де
А А їй | 4 | 2
Ов НМ С: в в
С5 рьо Е5 в в" е М. дх І х «
ГФ) й М. а - ж пух І й --ь в! о Ї т в о ОО Усик
Х зве В НМ. рей в' о Е5 ()
Схема 5
Як описано в якості прикладу в експериментальному розділі, спочатку одержані продукти формули (І) можна необов'язково додатково модифікувати і одержати додаткові сполуки формули (1).
Одержання сполук В
Вта): 5-Бром-6-(2-три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-2-амін зи ВІ - ку о
Суміш 5,6-дибромпіридин-2-аміну (60 г, 233 моль), етиніл-три(пропан-2-іл)силану (64 мл, 285 молей), йодиду міді (І) (1,5 г, 7,88 моль), дихлорбіс (трифенілфосфін) паладію (ІІ) (4,0 г, 5,48 моль) і триетиламіну (80 мл, 577 молей) перемішують в суміші АЦН (200 мл) і ТГФ (100 мл) в атмосфері аргону при 50 "С протягом 2 г. Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою НФ-хроматографії. Вихід: 76 г (92950). ВЕРХ -МС: МаеН-353/355; їн-1,79 хв ("методика 1).
Вга): 5-Бром-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-амін зи ВГ «-
НМ М Зх
Суміш 5,6-дибромпіридин-2-аміну (80 г, 318 молей), етинілбензолу (78 мл, 698 молей), йодиду міді (І) (1,51 г, 7,94 моль), дихлорбіс (трифенілфосфін) паладію (Ії) (5,79 г, 7,94 моль) і триетиламіну (110 мл, 794 моль) перемішують в суміші АЦН (500 мл) і ТГФ (250 мл) в атмосфері аргону при 50 "С протягом 21 г. Суміш розбавляють водою і екстрагують за допомогою ДХМ.
Об'єднані органічні шари сушать над М950»5, концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою НФф-хроматографії. Вихід: 82 г (9495). ВЕРХ-МС: МаеН-273/275; ів-1,34 хв ("методика 1).
Наведені нижче сполуки одержують аналогічним способом:
Ме | Молекулярна структура с Ве п-
Вга НИМ Мо жу 5-бром-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-амін с Вг - вгр НМ Можу Б-бром-6-(2-(4-метилфеніл)етиніл|піридин-2-амін хх Вг с-
НАМ Сех Е
В2с 5-бром-6-(2-(3,5-дифторфеніл)етиніл|піридин-2-амін
Е с Вг - вга НМ ОМ сх 5-бром-6-(2-нафталін-2-ілетиніл)піридин-2-амін д Вг щ
Вге НМ Можу ч 5-бром-6-(2-ізохінолін-6-ілетиніл)піридин-2-амін
М с Ве п-
Ва НОМ сх с Б-бром-6-(2-хінолін-б-ілетиніл)піридин-2-амін с-
М
ВЗа): 4-Хлор-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-амін (Ф й» -
НМ М Сх
Суміш 4,6б-дихлорпіридин-2-аміну (2,0 г, 12,3 моль), етинілбензолу (2,51 г, 24,5 моль), йодиду міді (І) (234 мг, 1,23 моль), дихлорбіс (трифенілфосфін) паладію (І) (1,0 г, 1,23 моль) і триетиламіну (4,3 мл, 31 моль) перемішують в суміші АЦН (20 мл) і ТГФ (10 мл) в атмосфері аргону при 90 "С протягом 6 г. Суміш розбавляють водою і екстрагують за допомогою ЕОАСс.
Об'єднані органічні шари сушать над М950»5, концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою Нф-хроматографії. Вихід: 1,2 г (4395). ВЕРХ -МС: МеН-229; ів-1,96 хв ("методика 2).
ВЗ): 6-(2-Фенілетиніл)-4-"-трифторметил)піридин-2-амін
Е
ЕТ й "-
НМ М Жх
Суміш б-хлор-4-(трифторометил)піридин-2-аміну (1,0 г, 5,09 моль) етинілбензолу (779 мг, 7,63 моль), 1,1"-бісбідифенілфосфіно)ферроцені дихлорпаладію (ІІ) (372 мг, 0,51 моль), йодиду міді (І) (96 мг, 0,51 моль), триетиламіну (1,8 мл, 12,7 моль), АЦН (10 мл) і ТГФ (5 мл) перемішують при 90 "С протягом 6 г. Суміш концентрують у вакуумі, додають воду (100 мл) і суміш екстрагують за допомогою ЕОдДс. Об'єднані органічні шари сушать над Мо5ох і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою НФ-хроматографії. Вихід: 680 мг (51 95). ВЕРХ-МС: МаН-263.
Ва4а): трет-Бутил-М-(1-(1-бромізохінолін-3-ілламіно|-1-оксопропан-2-ілікарбамат
ПО
«-- ва МВ зро Н о
ГАТУ (7,5 г, 19,7 моль) додають до суміші 1-бромізохінолін-3-аміну (2,0 г, 9,0 моль), 2-К2- метилпропан-2-іл) оксикарбоніламіноі| пропанової кислоти (1,7 г, 9,0 моль) і ДІПЕА (3,4 мл, 200 молей) в ДМА (10 мл). Після перемішування при КТ протягом З днів суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 3,3 г (9495). ВЕРХ-МС: М-
Н-392/394; ін-1,97 хв ("методика 1).
Наведену нижче сполуку одержують аналогічним способом:
Ме | Молекулярна структура ві вар ва МУ ВІ трет-бутил-М-П1-(6-бромпіридин-2-іл)аміно|-1- о. мн Н оксопропан-2-іл|карбамат ше (в)
ВБа): трет-Бутил-М-(5-аміно-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-ілікарбамат мене ре 2 (Ф) й М к
Трет-бутил-М-(5-аміно-6-бромпіридин-2-іл)укарбамат А5 (617 мг, 1,82 моль), етінілбензол (420 мкл, 3,82 моль), йодид міді (І) (35 мг, 0,18 моль), 1,1"-бісідифенілфосфіно) ферроцені дихлорпаладій (ІІ) (66,4 мг, 0,09 моль) і триетиламін (631 мкл, 4,55 моль) перемішують в суміші
АЦН (10 мл) і ТГФ (5 мл) в атмосфері аргону при КТ протягом 2 г. Суміш нагрівають до 45 С і перемішують протягом 70 г. Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою
Оф ВЕРХ. Вихід: 320 мг (57 95). ВЕРХ-МС: МаН-310; їн-2,05 хв ("методика 2).
Одержання сполук С
Ста): трет-Бутил-М-(П1-(5-бром-6-(2-три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-2-іл|Іаміно|-1- оксопропан-2-іл|-М-метилкарбамат - ва; М у- 5 а Н І о -ї
Зо
Суміш 2-Іметил-(2-метилпропан-2-іл)уоксикарбоніл|аміно|пропанової кислоти (55 г, 271 моль) і М,М'-дициклогексилкарбодіїміду (35 г, 170 молей) в ДХМ (200 мл) при охолодженні в бані з льодом перемішують протягом 30 хв. Додають розчин 5-бром-6-(2-три(пропан-2-іл) силілетиніл|Іпіридин-2-аміну Ва (40 г, 113 молей) в ДХМ (100 мл). Після перемішування при КТ протягом 14 днів реакційну суміш розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують водою.
Об'єднані органічні шари сушать над Мд5О» і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою Нф-хроматографії. Вихід: 51 г (95595). ВЕРХ -МС: МаН-538/540; ін-1,97 хв ("методика 1).
Сга): трет-Бутил-М-(1-(5-бром-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-ілІаміно|-1-оксопропан-2-іл|-М- метилкарбамат о зу ВГ ан що ува не
Ж - (в)
Суміш 2-|Іметил-((2-метилпропан-2-іл/уоксикарбоніл|Іаміно|їпропанової кислоти (36 г, 177 молей) і М,М'-дициклогексилкарбодіїміду (22,5 г, 109 молей) в ДХМ (150 мл) при охолодженні в бані з льодом перемішують протягом 30 хв. Додають розчин 5-бром-6-(2-фенілетиніл) піридин- 2-аміну В2а (20 г, 73,2 моль) в ДХМ (100 мл). Після перемішування при КТ протягом 7 днів реакційну суміш розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують водою. Об'єднані органічні шари сушать над Мо95О: і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою Нф- хроматографії. Вихід: 25 г (74 95). ВЕРХ -МС: МАН-458/460; Ін-2,33 хв ("методика 1).
Наведені нижче сполуки одержують аналогічним способом:
Ме | Молекулярна структура о с Ве ва І, трет-бутил-М-(1-((5-бром-6-(2-нафталін-2-
Сгь ДУ МОМ ож ч ілетиніл)піридин-2-іл|аміно|-1-оксопропан-2-
Х до іл|-М-метилкарбамат о 27 о хх Ве чу р трет-бутил-М-(1-(5-бром-6-(2- б2с їх М Сх фенілетиніл)піридин-2-іл|аміно|-1- ро ФфІфі оксопропан-2-іл|карбамат в) о хи ВИ и І, трет-бутил-М-11-(5-бром-6-(2-
Сга їй МО ж фенілетиніл)піридин-2-іл|аміно|-1- ре оксопропан-2-іл|-М-метилкарбамат в) о с Ве чих 2 трет-бутил-М-(1-(5-бром-6-(2-(4-
Сге її М Сх метилфеніл)етиніл|піридин-2-іл|аміно|-1- ре оксопропан-2-іл|-М-метилкарбамат в) о хх Вг ва Ме трет-бутил-М-(1-Ц(5-бром-6-(2-(3,5-
Са од Н й дифторфеніл)етиніл|піридин-2-іліаміно|-1- у.е оксопропан-2-іл|-М-метилкарбамат
Е
Зо о ХУ Ве зу І, трет-бутил-М-11-(5-бром-6-(2-хінолін-6- б29 о їй Мох ілетиніл)піридин-2-іл|аміно|-1-оксопропан-2-
М й .
ХХ фо іл|-М-метилкарбамат (в) М
СЗа): 5-Бром-4-хлор-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-амін
СІ зу В ще
НМ ОМ Се
Суміш 4-хлор-6- (2-фенілетиніл) піридин-2-аміну ВЗа (1,0 г, 4,37 моль), МВ5 (М- бромсукцинімід) (778 мг, 4,37 моль) і АЦН (20 мл) перемішують в темряві при КТ протягом З г.
Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою НФ-хроматографії. Вихід: 1,0 г (74 95). ВЕРХ -МС: Ма-Н-307/309.
Наведену нижче сполуку одержують аналогічним способом:
Ме | Молекулярна структура
ЕЕ
Е зу ВГ сЗЬ І 5-бром-6-(2-фенілетиніл)-4-
НМ'СМ Се (трифторметил)піридин-2-амін
СЗс): 4-Хлор-6-(2-фенілетиніл)-5-піримідин-5-ілпіридин-2-амін
М сі а: У я
НАМОСМО Те
Суміш 5-бром-4-хлор-6-(2-фенілетиніл) піридин-2-аміну СЗа (1,0 г, 3,25 моль), піримідин-5- ілборонової кислоти (604 мг, 4,88 моль), тетракіс (трифенілфосфін) паладію (0) (375 мг, 0,33 моль), карбонату натрію (водний розчин, 2 моль/л, 4,88 мл, 9,75 моль) і АЦН (15 мл) перемішують в герметизованій пробірці при 120 "С до повного витрачання СЗа. Потім суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою НФф-хроматографії. Вихід: 420 мг (42 9). ВЕРХ -МС: МАН-ЗО07.
Наведену нижче сполуку одержують аналогічним способом:
Ме | Молекулярна структура
Баш Ам
ЕЛ зи Ж М сза І 2 6-(2-фенілетиніл)-5-пірімидин-5-іл-4-
НМ'СМ Се (трифторметил)піридин-2-амін
СЗе): 4-Метокси-6-(2-фенілетиніл)-5-піримідин-5-ілпіридин-2-амін о7 2 г» зи М
НМ вх
Суміш 4-хлор-6-(2-фенілетиніл)-5-піримідин-5-ілпіридин-2-аміну СЗс (400 мг, 1,3 моль), метоксид натрію (розчин 2,61 моль речовини в 0,29 мл МеОон) і МеОнН (2 мл) перемішують при 100 "С протягом 20 хв і при 110 "С протягом 10 хв. Суміш розбавляють водою і екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать над Маг5О», концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою НФф-хроматографії. Вихід: 228 мг (58 95). ВЕРХ -МС: МАН-З303.
Саа): трет-Бутил-М-(/1-оксо-1-((1-(2-триметилсилілетиніл)ізохінолін-3-іл|ІЩаміно|Іпропан-2- іл|карбамат (6)
Ф кош зро Н зі: (6)
Суміш трет-бутил-М-(1-(1-бромізохінолін-3-іл)яаміно|-1-оксопропан-2-ілікарбамату В4а (500 мг, 1,27 моль), етиніл (триметил) силану (137 мг, 1,4 моль), йодиду міді (І) (23 мг, 0,12 моль), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладіюції) (90 мг, 0,13 моль) і ДІПЕА (700 мкл, 4,12 моль) в ММР (4 мл) перемішують в атмосфері аргону при 80 "С протягом 1 г. Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 319 мг (61 95). ВЕРХ -МС: МаАН-412; ів-2,11 хв (методика 4).
Наведену нижче сполуку одержують аналогічним способом:
Ме | Молекулярна структура (в) | й: а 2 трет-бутил-М-І|1-оксо-1-((6-(2- бС45 й М Ж с триметилсилілетиніл)піридин-2- де гі іл|аміно|пропан-2-іл|ікарбамат (в)
Са): трет-Бутил-М-(5-(бензолсульфонамідо)-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-ілІікарбамат я о25
А о зи МН ре 2 о М М Ж
Н "З
Бензолсульфонілхлорид (20 мкл, 0,4 моль), розбавлений за допомогою 400 мкл ДХМ, при
КТ додають до суміші трет-бутил-М-(5-аміно-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-ілікарбамату В5а (40 мг, 0,13 моль), піридину (32 мкл, 0,4 моль) і 400 мкл ДХМ і перемішують протягом 1 г. Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 37 мг (64 95). ВЕРХ -
МС: МАН-Я450; їн-2,16 хв ("методика 2).
С5р): трет-Бутил-М-(5-(оксан-4-карбоніламіно)-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-ілікарбамат р о хх МН ом М ек
Н 5
Суміш оксан-4-карбонової кислоти (45 мг, 0,34 моль), гату (162 мг, 0,43 моль) і ДІПЕА (43 мкл, 0,25 моль) в ДМФ (1 мл) перемішують при КТ протягом 30 хв. Додають трет-бутил-М-(5- аміно-6-(2-фенілетиніл) піридин-2-ілїікарбамат Вба (60 мг, 0,19 моль) і перемішування продовжують протягом 17 г. Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою
ОФ ВЕРХ. Вихід: 40 мг (49 95). ВЕРХ -МС: М-Н-422;18-1,73 хв ("методика 5).
Одержання сполук Ю
Ота): (6-(2-ІМетил-(2-метилпропан-2-іл)/оксикарбоніл|Іаміно|Іпропаноіламіно|-2-(2-три(пропан- 2-іл)силілетиніл|піридин-3-іл|!боронова кислота
Он о Де - ва ау о
Суміш трет-бутил-М-П1-(5-бром-6-(2-три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-2-іл|Іаміно|-1- оксопропан-2-іл|-ї-метилкарбамату Ста (51 г, 90 молей), біс (неопентилгліколято) дібора (40,5 г, 179 молей), КОАс (26,4 г, 269 молей), 1,1-біс (дифенілфосфіно) ферроцені дихлорпаладію (Ії) (3,3 г, 4,5 моль) і діоксану (400 мл) перемішують в атмосфері аргону при 50 "С протягом 17 г.
Суміш розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують насиченим водним розчином Мансоз.
Об'єднані органічні шари сушать над Мд5О» і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою Нф-хроматографії. Вихід: 21,9 г (4895). ВЕРХ -МС: МаеН-504; їін-2,17 хв ("методика 4). рга): І6-(2-(Метил-((2-метилпропан-2-іл)уоксикарбоніл|іаміно|Іпропаноіламіно |-2-(2- фенілетиніл)піридин-3-іл|Іроронова кислота он
В. (6) а | он о з
Дт» ре (6)
Суміш // трет-бутил-М-(11-Ц5-бром-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|Іаміно|-1-оксопропан-2-іл|-М- метилкарбамату Сга (2,5 г, 5,45 моль), біс (неопентілгліколято) дібора (2,46 г, 10,9 моль), КОАс (1,61 г, 16,4 моль), 1,1-біс (дифенілфосфіно) ферроцені дихлорпаладію (ІЇ) (399 мг, 0,55 моль) і
ДМСО (20 мл) перемішують в атмосфері аргону при 65 "С протягом 39 г. Суміш розбавляють водою і екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать над Мозоа, концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 1,73 г (75 965). ВЕРХ -
МС: МеН-424; їн-1,59 хв ("методика 5).
Наведену нижче сполуку одержують аналогічним способом:
Коо)
Ме | Молекулярна структура он ож В.он І6-(2-(метил-(2-метилпропан-2- ргь чих з | іл)уоксикарбоніл|аміно|Іпропаноіламіно|-2-(2- й МО же нафталін-2-ілетиніл)піридин-3-іл!боронова мовах Фф кислота (в)
аа): трет-Бутил-М-(1-(1-етинілізохінолін-З-іл)аміно|-1-оксопропан-2-ілікарбамат
ПО
«- в о о. МН р.н й о
Суміш трет-бутил-М-ГП1-оксо-1-(1-(2-триметилсилілетиніл)ізохінолін-3-іліаміно|пропан-2- іл|карбамату С4а (319 мг, 0,78 моль), 1 н. водного розчину КОН (3 мл) і Меон (10 мл) перемішують при КТ протягом 2 г. Суміш розбавляють водою і екстрагують за допомогою
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушать над Маг5О0:5 і концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 225 мг (8695). ВЕРХ -МС: Мае-Н-З340; ї8-1,84 хв ("методика 1).
Наведену нижче сполуку одержують аналогічним способом:
Ме | Молекулярна структура (в) | й: рдь ва М Зк трет-бутил-М-(1-(б-етинілпіридин-2-іл)аміно|- р: Н 1-оксопропан-2-іл|ікарбамат (6)
ОБа): М-І(б-аміно-2-(2-фенілетиніл)піридин-3-іл|Їрсоензолсульфонамід
З
05 зи МН -
НМ М хх
Суміш трет-бутил-М-(5-(бензолсульфонамідо)-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|карбамату С5а (37 мг, 0,08 моль) і суміші ДХМ: ТФК (9: 1, 4 мл) перемішують при КТ протягом 2 г. Суміш розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують насиченим водним розчином МансСоОз. Об'єднані органічні шари сушать над Мд5О5х і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт О5а (27 мг) використовують на наступній стадії без додаткової очистки.
О5р): М-(б-аміно-2-(2-фенілетиніл)піридин-3-іл|оксан-4-карбоксамід (в) (в) с МН
І
НМ М ех
Суміш трет-бутил-М-(5-(оксан-4-карбоніламіно)-6-(2-фенілетиніл)/піридин-2-іл|карбамату С5Б (29 мг, 0,07 моль) і суміші ДХМ: ТФК (9: 1, З мл) перемішують при КТ протягом 2 г. Суміш розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують насиченим водним розчином МансСоз. Об'єднані органічні шари сушать над М950О05 і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт (28 мгГг) використовують на наступній стадії без додаткової очистки.
Одержання сполук Е
ЕтТа): трет-Бутил-М-(1-((5-(3,5-диметилпіридин-4-іл)-6-(2-три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин- 2-іл|іаміно|-1-оксопропан-2-іл|-М-метилкарбамат
М
І о р а - о р Шь и а
Суміш трет-бутил-М-П1-(5-бром-6-(2-три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-2-іл|Іаміно|-1- оксопропан-2-іл|-М-метилкарбамату Ста (300 мг, 0,56 моль),3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іліупіридину (169 мг, 0,72 моль), МажбОз (118 мг, 1,11 моль), 1,1"- бісідифенілфосфіно)ферроцен|дихлорпалладіюці!) (40,8 мг, 0,06 моль), діоксану (2 мл) і води (0,4 мл) перемішують в атмосфері аргону при 90 "С протягом 17 г. Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 26 мг (51 965). ВЕРХ -МС: МаАН-565;
Ін-2,32 хв (методика 4).
Е15Б): трет-Бутил-М-метил-М-|1-оксо-1-(5-піримідин-5-іл-6-(2-три(пропан-2- іл)усилілетиніл|піридин-2-іліаміно|Іпропан-2-іл|карбамат
М
7 «- ваг М У 5 у; Н о о -ї
Суміш трет-бутил-М-П1-(5-бром-6-(2-три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-2-іл|Іаміно|-1- оксопропан-2-іл|-Я-метилкарбамату Ста (3,5 г, 6,5 моль), піримідин-5-ілборонової кислоти (1,0 г, 7,8 моль), МагСОз (1,4 г, 13,2 моль), дихлорбіс(трифенілфосфін)палладію (І) (450 мг, 0,64 моль), діоксану (20 мл), МеОнН (5 мл) і води (3,5 мл) перемішують в атмосфері аргону при 807 протягом 17 г. Суміш розбавляють водою і екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать над Мод5Ох і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ.
Вихід: 2,33 г (67 95). ВЕРХ -МС: МаН-538; ін-2,26 хв ("методика 4).
Наведені нижче сполуки одержують аналогічним способом:
Ме | Молекулярна структура
І зх М трет-бутил-М-П1-(5-ізохінолін-4-іл-6-(2- о й Е : я.
Ес | три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-2- ни М хх уч іл|Ііаміно|-1-оксопропан-2-іл|--метилкарбамат 6) М Н М
Х Ж ж ЗІ 3 -ї
М лі о зи М трет-бутил-М-метил-М-(1-((5-(4- га | р метилпіримідин-5-іл)-6-(2-три(пропан-2-
М М жу уче іл)усилілетиніл|піридин-2-ілІіаміно|-1-
ОМ зі оксопропан-2-ілІкарбамат
Ж й - - т р Ікар (в)
М і о фа о метил-5-(6-(2-Іметил-(2-метилпропан-2-
Ете ух | р о іл)уоксикарбоніліаміно|пропаноіламіно|-2-(2- о М М о жх у- три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-3-
Х зх ві іл|Іпіридин-З-карбоксилат 4 -ї
ММ
/ с трет-бутил-М-П1-((5-(1,5-диметиліндазол-4-іл)-
ЕЕ о І 6-(2-три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-2- - . - - че зо М Се Кл іл|аміно|-1-оксопропан-2-іл|-М-метилкарбамат
ВІЙ - о - І
МУ І с о с трет-бутил-М-П1-(5-ізохінолін-8-іл-6-(2-
Ета ЗИХ І у три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-2- че Т ї М' ех 3- іл|Ііаміно|-1-оксопропан-2-іл|--метилкарбамат й - о що ІЙ
ТМ чу о с трет-бутил-М-метил-М-/ -(5-(6-метилухінолін-5-
Кі их І я іл)-6-(2-три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-2- че т М М Се 3- іл|Іаміно|-1-оксопропан-2-іл|карбамат й - о - ій
Е1): трет-Бутил-М-метил-М-(1-(5-(7-метил-2-піридин-4-ілімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл)-6-(2- три(пропан-2-іл)силілетиніл|Іпіридин-2-іліаміно|-1-оксопропан-2-ілікарбамат
М й:
МАМ
З
"щ ф С ру С сонний зе х
Суміш І6-(2-(метил-(2-метилпропан-2-іл/уоксикарбоніл|аміно|Іпропаноіламіно |-2-(2- три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-3-іл|Іроронової кислоти О1а (1,5 г, 3,0 моль), 3-йод-7-метил- 2-піридин-4-ілімідазо (|1,2-а| пірідіна 727а (1,3 г, 3,9 моль), МагбОз (0,95 г, 8,9 моль), дихлорбіс(трифенілфосфін) паладію (Ії) (209 мг, 0,3 моль), діоксану (30 мл) і води (5 мл) перемішують в атмосфері аргону при 70 "С протягом 17 г. Суміш розбавляють водою і екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать над Мд5Ох і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 965 мг (49 95). ВЕРХ -МС: МАН-667;
Ін-2,04 хв (методика 3).
ЕТЮ: трет-Бутил-М-метил-М-(1-(5-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-6-(2-три(пропан-2- іл)силілетиніл|Іпіридин-2-іліаміно|-1-оксопропан-2-ілікарбамат
М
І Х ї Гоща ру Сон зе х
Суміш І6-(2-(метил-(2-метилпропан-2-іл/уоксикарбоніл|аміно|Іпропаноіламіно|-2-(2- три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-З-іл|роронової кислоти Ота (1,5 г, 3,0 моль), 3-бром-2- метилімідазо (|(1,2-а піридину (842 мг, 3,9 моль), МагбОз (0,95 г, 8,9 моль), дихлорбіс (трифенілфосфін) паладію (ІІ) (209 мг, 0,3 моль), діоксану (30 мл) і води (5 мл) перемішують в атмосфері аргону при 60 "С протягом 2 г. Суміш розбавляють водою і екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать над Мо5О4 і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 0,6 г (34 95). ВЕРХ -МС: МаеН-590; ін-2,05 хв ("методика 3).
Наведені нижче сполуки одержують аналогічним способом. Для одержання сполук ЕТІ, Ето,
Е15 ї ЕТи використовують структурні фрагменти 25-26.
Ме | Молекулярна структура 5,
М. М м трет-бутил-М-(1-((5-(4,6-диметил-2-морфолін-4-
З о ор ий ілпіримідин-5-іл)-6-(2-три(пропан-2- чих | 2 у. іл)усилілетиніл|Іпіридин-2-ілІаміно|-1-оксопропан-2-
М МО сх | іл|- М-метилкарбамат ер зі о г
Мах ів
М ме трет-бутил-М-(11-(5-(6-цианоїмідазо(1,2-а|піридин-
Еїт о Зм З-іл)-6-(2-три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-2- р іл|Іаміно|-1-оксопропан-2-іл|-ї-метилкарбамат
М М Зх у
ОМ Бі вій - «І вй
М
7 зи им . . . о | трет-бутил-М-(1-((5-(4,6-диметилпіримідин-5-іл)-6-
Еїп ва М хо у. (г-три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-2-іл|аміно |-
Н Ба 1-оксопропан-2-іл|--метилкарбамат наве Зі - о вод
З о с о трет-бутил-М-(11-(5-(7-хлор-2-метилімідазо|1,2- го | п а|піридин-3-іл)-6-(2-три(пропан-2- ва М о жх /- іл)силілетиніл|Іпіридин-2-іліаміно|-1-оксопропан-2-
ОМ зі іл|- М-метилкарбамат в)
З
(в) Же су трет-бутил-М-11-Ц(5-(7-фтор-2-метилімідазо|1,2- у | с а|Іпіридин-3-іл)-6-(2-три(пропан-2-
Р зв М ж ле іл)усилілетиніл|Іпіридин-2-ілІаміно|-1-оксопропан-2-
О.М зі іл|- М-метилкарбамат в)
СІ Я м с о | 7 трет-бутил-М-(1-((5-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-6-(2-
Ета ва М чо у. три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-2-ілІіаміно|-1- ре Н В: ві оксопропан-2-іл|-М-метилкарбамат - о я
Мах ор о зи Жим трет-бутил-М-/1-((5-(4-циано-2-
ЕТ | у метилсульфанілпіримідин-5-іл)-6-(2-три(пропан-2- а М Се /- іл)усилілетиніл|Іпіридин-2-ілІаміно|-1-оксопропан-2- ер Н її іл| М-метилкарбамат в)
М
ГУ ЩЕ о с мо трет-бутил-М-метил-М-(П1-((5-(2-метилімідазо|1,2-
Е1в | Ху а|піразин-З3-іл)-6-(2-три(пропан-2-
ЗИ М о жЖ /- іл)усилілетиніл|Іпіридин-2-ілІаміно|-1-оксопропан-2-
ОМ ві іл|карбамат в)
І ор ко і трет-бутил-М-(1-((5-(2-(диметиламіно)-4,6- о 7 диметилпіримідин-5-ілІ|-6-(2-три(пропан-2- ет | і . нах ет ва М що у. іл)усилілетиніл|піридин-2-ілІаміно|-1-оксопропан-2- ре мн Я: ві іл|-М-метилкарбамат 7 7 6) о, о. « трет-бутил-М-(1-((5-(4,6-диметил-2-піролідин-1- с «7 . Я
Ти (в) | ілпіримідин-5-іл)-6-(2-три(пропан-2- ваг МУ а у. іл)усилілетиніл|піридин-2-іліаміно|-1-оксопропан-2- ре мн ТВ. ді іл|- М-метилкарбамат о хг в)
Еба): М-(б-аміно-2-(2-фенілетиніл)піридин-3-іл|-М-метилбензолсульфонамід (о)
М о-5-( зи МУ
І я
НМ М Зх
Ман (60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 4,6 мг, 0,12 моль) при КТ додають до М-|б-аміно- 2-(2-фенілетиніл)піридин-3-іл|бСензолсульфонаміду О5а (27 мг, приблизно 0,07 моль) в ТГФф (0,6 мл). Після перемішування протягом 10 хв до суміші додають диметилсульфат (8 мкл, 0,08 моль) і перемішування продовжують протягом 1 г. Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 16 мг (57 95). ВЕРХ -МС: Ма-Н-з364; і8-1,85 хв ("методика 2).
Е5бБ): трет-Бутил-М-метил-М-П1-(5-(оксан-4-карбоніламіно)-6-(2-фенілетиніл)піридин-2- іл|аміно|-1-оксопропан-2-ілікарбамат
(в) в) о) зи МН ва М ех у; шшй (в)
Суміш 2-Іметил-(2-метилпропан-2-іл/уоксикарбоніл|аміно|пропанової кислоти (34 мг, 0,17 моль) і М,М'-дициклогексилкарбодіїміду (17 мг, 0,08 моль) в ДХМ (1 мл) перемішують при КТ протягом 20 хв. Цю суміш додають до М-Іб-аміно-2-(2-фенілетиніл)піридин-З-іл|оксан-4- карбоксаміду О5р (28 мг, 0,09 моль) і ДІПЕА (17 мкл; 0,10 моль) в ДХМ (1 мл). Після перемішування при 40 "С протягом 6 днів реакційну суміш розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують водою. Об'єднані органічні шари сушать над Мд5О». і концентрують у вакуумі.
Неочищений продукт (70 мг) використовують на наступній стадії без додаткової очистки.
Одержання сполук Е1
Всі сполуки, що містять тріїззопропілалкіновий фрагмент (наприклад, ЕтТа-ЕТи), десилюють аналогічно тому, як описано в якості прикладу для одержання сполуки ЕТа:
Е1а): трет-Бутил-М-(1-(б-етиніл-5-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-3-іл)піридин-2-іл|іаміно|-1- оксопропан-2-іл|-М-метилкарбамат
ГУ
М му с (в) | 7 ва Ме ен у й - (6)
Суміш трет-бутил-М-метил-М-(1-(5-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-6-(2-три(пропан-2- іл)силілетиніл|Іпіридин-2-ілІіаміно|-1-оксопропан-2-ілікарбамату ЕК (16,7 г, 28,3 моль), ТГФ (200 мл) і тетрабутіламонійфториду (розчин в ТГФ, що володіє концентрацією 1 моль/л, 34 мл, 34 моль) перемішують при КТ протягом 15 хв. Суміш розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують насиченим водним розчином МансСоОз. Об'єднані органічні шари сушать над МоЗО»Х4 і концентрують у вакуумі. Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою НФф- хроматографії. Вихід: 10,6 г (86 95). ВЕРХ -МС: Ма-Н-434; їІ8-1,20 хв ("методика 1).
Додаткові структурні фрагменти 2 синтезують наступним чином: 27а): 3-Мод-7-метил-2-піридин-4-ілімідазо|1,2-а|піридин
М
АК ом
М
Суміш 7-метил-2-піридин-4-ілімідазо (|(1,2-а| піридину (6,52 г, 31,1 моль), М-йодсукцініміда (7,0 г, 31,1 моль) і АЦН (180 мл) перемішують при КТ протягом 17 г. Осад збирають, промивають за допомогою АЦН і сушать. Вихід: 4,4 г (42 95). ВЕРХ -МС: Ма-Н-336; їі8-1,55 хв ("методика 3).
Наведені нижче структурні фрагменти одержують аналогічним способом:
Коо)
М | Молекулярна структура г 75 І у 7-хлор-3-йод-2-метилімідазо|1,2-а|піридин сере
У с | | М З-йод-2-метилімідазо|1,2-а|піразин
Ху
27-88): 4-(5-Йод-4,6-диметилпіримідин-2-ілуморфолін
МІ ,М
Ме м М
Суміш 4-(4,6-диметилпіримідин-2-іл) морфоліну (20,6 г, 107 молей), М-йодсукцініміду (28,8 г, 128 молей) і АЦН (400 мл) перемішують при КТ протягом 24 г. Додають ДХМ та водний розчин, що містить З 95 тіосульфату натрію, і суміш екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать над Мдо5оО»5» і концентрують у вакуумі. Цю речовину використовують без додаткової очистки. вихід: 33,7 г (89 Об).
Приведенньй ниже структурньій фрагмент получают аналогичньїм образом:
М | Молекулярна структура 7е ХХ Б-йод-4,6-диметил-2-піролідин-1-ілпіримідин
І
Одержання сполук (І) У наведеному нижче розділі описана відповідна остання стадія отримання сполук прикладів, а також відповідна наступна стадія видалення захисної групи у випадках, коли це необхідно:
Са): трет-Бутил-М-(1-((5-(3,5-диметилпіридин-4-іл)-6-(2-хінолін-б-ілетиніл)піридин-2- іл|аміно|-1-оксопропан-2-іл|-М-метилкарбамат
М
І хх (в) | з тан ху ТО у я - о М
Суміш трет-бутил-М-(1-(5-(3,5-диметилпіридин-4-іл)-6-етинілпіридин-2-іл|Іаміно|-1- оксопропан-2-іл|-М-метилкарбамату (Ета десилюють за загальною методикою, описаної в якості прикладу для одержання сполуки ЕТа) (50 мг, 0,12 моль), б-йодхіноліну (89 мг, 0,35 моль), йодида міді (І) (2,2 мг, 0,01 моль), дихлорбіс (трифенілфосфін) паладію (ІІ) (8,1 мг, 0,01 моль) і триетиламіну (64 мкл, 0,47 моль) перемішують в ММР (0,5 мл) в атмосфері аргону при 50 7 протягом 1 г. Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 28 мг (45 90). ВЕРХ -МС: МаН-536; Ін-1,79 хв ("методика 3).
Приклад 1:М-(5-(3,5-Диметилпіридин-4-іл)-6-(2-хінолін-6-ілетиніл)піридин-2-іл|-2- (метиламіно)пропанамід
СМ
І о Ки ваг | М ех й нм. Я і: «-
М
Суміш трет-бутил-М-(1-(5-(3,5-диметилпіридин-4-іл)-6-(2-хінолін-б6-ілетиніл)піридин-2- ілІаміно|-1-оксопропан-2-іл|-ї-метилкарбамату Ста (28 мг, 0,05 моль) і суміші ДХМ: ТФК (8: 2, 10 мл) перемішують при КТ протягом 15 хв. Суміш розбавляють толуолом (10 мл) і
Зо концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 16 мг (70 95). ВЕРХ -
МС: МАН-436; їн-1,09 хв ("методика 1).
Наведені нижче сполуки прикладів одержують аналогічним способом:
Мо | Молекулярна структура ВЕРХ-МС
М
ДІ о зи и М-І6-(2-(3,4-дигідро-2Н-1,5- 2 ух | р бензодіоксепін- 7-іл)етиніл|-5- МеАН-430;
М М ж о піримідин-5-ілпіридин-2-іл|-2- ів-1,23
НМ. р, (метиламіно)пропанамід в)
М М-(5-ізохінолін-4-іл-6-(2-(4 хх -9- -А-1л-6-(2-(4- да.
З о | й метоксифеніл)етиніл|-піридин-2-іл|- вен ва М с 2-(метиламіно)пропанамід вт
НМ. Ф о7
Ї . . о зи и М М-І6-(2-(4-фторфеніл)етиніл|-5- Ман-4оБ: 4 | ізохінолін-4-ілпіридин-2-іл|-2- щ-! 95 ' ва М с (метиламіно)пропанамід вт
НМ фі
Е хо у, М-(5-ізохінолін-4-іл-6-(2-(3-оксо-4Н-
Б о 7 1,4-бензоксазин-7- Ман-478; о М че іл)етиніл|піридин-2-іл|-2- ін-1,64 нм. Н й фі ві (метиламіно)пропанамід
І. Шк) нН
М
М о зал ки М а | р М-(6-(2-(3,4-диметилфеніл)етиніл|- Ман-400:
М М сах 5-(4-метилпіримідин-5-іл)піридин-2- ін-ї 40 '
НМ. іл|-2-(метиламіно)пропанамід вт
М
Лі о хи им 2-(метиламіно)-М-(6-(2-(2-метил- 4 во І, 1Н-бензимідазол-5-іл)етиніл|-5- | МаН-412;
НМ їх М Сх М піримідин-5-ілпіридин-2- ін-0,97 і. У- іл|Іпропанамід
М
Н
2
Ї о фа 2-(метиламіно)-М-(6-(2-(5-піридин- 2-ілтиофен-2-іл)етиніл|-5- МаАН-441; вах М с - піримідин-5-ілпіридин-2- ів-1,27 нм. Н ! З Ф іл|Іпропанамід 4 М
М о хи М 2-(метиламіно)-М-(5-піримідин-5-іл- ,
Ух | я 2. М--Н-409; мм хо 6-(2-хінолін-2-ілетиніл)піридин-2- ін-1 24 нм. Н й: М іл|Іпропанамід ' її
ФІ с ог М-І6-(2-(1нН-бензимідазол-5- Ман-Зев: 10 ах М х іп)етиніл)-5-піримідин-5-ілпіридин- тн-0 94 '
НМ Н У 2-іл|-2-(метиламіно)пропанамід '
М
Н
М
М о зи и 2-(метиламіно)-М-(6-(2-(4-оксо-2,3- 14 Зх | р о дигідрохромен-б6-іл)етиніл|-5- МаН-428;
М М о х піримідин-5-ілпіридин-2- Ів-1,21
НМ. іл|Іпропанамід в)
М
М о ра У М-(6-(2-(З-циано-4- 12 ух | р метоксифеніл)етиніл|-5-піримидин- | МАН-413;
М М о дх дм 5-ілпіридин-2-ілі|-2- Ів-1,23
НМ (метиламіно)пропанамід о
М о аз | од метил-5-(6-(е- 13 зх | р о (метиламіно)пропаноіл|-аміно|-2-(2-| М-Н-429;
Й М у (З-метилфеніл)етиніл|-піридин-3- |їв-1,98
НМ, іл|піридин-З-карбоксилат
М
М о зи Жим М-(6-(2-(2,3-дигидро-1,4- 14 о |, бензодіоксин-б-іл)етинілі|-5- МАН-416;
М М о о піримідин-5-ілпіридин-2-іл|-2- ів-1,19
НМ. ) (метиламіно)пропанамід і) ак зи им 16-т2-(1 8- ов- (в) | М ІЄ-І2 і З бензотиазол-о | Ма н-415; 15 а М зо іл)етиніл|-5-піримідин-5-ілпіридин- щ-113 нм. Н й: М 2-іл|-2-(метиламіно)пропанамід вт р
Ї . . хо М М-(6-(2-(1-бензофуран-5-іл)етиніл|- сл. 16 о г в-ізохінолін-4-ілпіридин-2-іл|-2- шо вах М Зх (метиламіно)пропанамід вт
НМ. Н
І Фе в)
М в! с о с М-(6-(2-(З-хлор-5- 17 вах Ме хо фторфеніл)етиніл|-5-піримідин-5- | МАН-410; нм. Н й: СІ ілпіридин-2-іл|-2- Ін-1,36 (метиламіно)пропанамід
Е
М
Ф.
О (из М-І6-(2-ізохінолін-7-ілетиніл)-5- 18 вах що хо піримідин-5-ілпіридин-2-іл|-2- мент; нк. Н в рак (метиламіно)пропанамід вт с
М
Ф. о из 2-(метиламіно)-М-(5-піримідин-5-іл- гиламіно) тупо піримід Ма Н-409; 19 Зк М ев 6-(2-хінолін-6-ілетиніл)піридин-2- ін!
НМ. Н д іл|Інпропанамід зм
М
Ф! о Зх М-Ів-(2-дибензофуран-2-ілетиніл)- ах що що Б-піримідин-5-ілпіридин-2-іл|-2- месвВ
НМ Н й: фі (7 (метиламіно)пропанамід вт, в) '/
М-М /
Ф М-(5-(1,5-диметиліндазол-4-іл)-6-(2- Ш , 21 о Гр хінолін-б-ілетиніл)піридин-2-іл|-2- мае ва М с (метиламіно)пропанамід вт о о -
М
М в
М-(5-ізохінолін-8-іл-6-(2-хінолін-б- ко. 22 о сг ілетиніл)піридин-2-ілі-2- мот; ва МУ с (метиламіно)пропанамід вт що Се - г
М
Ф: о ри 2-(метиламіно)-М-(6-(2-нафталін-2- 23 вах що хо ілетиніл)-5-піримидин-5-ілпіридин- мов
НМ. Н й: Фо 2-іл|пропанамід вт
СМ
Є
2-(метиламіно)-М-(5-(6- л-а. 24 о І 7 метилхінолін-5-іл)-6-(2-хінолін-6- Мате а М Сех ілетиніл)/піридин-2-іл|Іпропанамід вт нм. Фі се
М
М в: о ул 2-(метиламіно)-М-(5-(4- 25 ак | Ме хо метилпіримідин-5-іл)-6-(2-хіназолін- моде
НМ. Н й: М 7-ілетиніл)піридин-2-іл|Іпропанамід вт
М
15): трет-Бутил-М-метил-М-(1-(5-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-6-(2-(1-метил-2- оксохінолін-б-іл)/етиніл|Іпіридин-2-іл|аміно|-1-оксопропан-2-іл|карбамат
М
І З бо 5 Суміш / трет-бутил-М-(1-(б-етиніл-5-(2-метилімідазо|(1,2-а|Іпіридин-3-іл)піридин-2-іл|аміно|-1- оксопропан-2-іл|-М-метилкарбамату ЕТа (60 мг, 0,14 моль), 6-бром-1-метилхінолін-2-ону (82 мг, 0,35 моль), йодиду міді (І) (2,6 мг, 0,01 моль), дихлорбіс (трифенілфосфін) паладію (ІІ) (8,1 мг, 0,01 моль) і ДІПЕА (94 мкл, 0,55 моль) перемішують в ММР (0,5 мл) в атмосфері аргону при 50 "С протягом 2 г. Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ.
Вихід: 17 мг (21 95). ВЕРХ -МС: МаН-591; їн-1,79 хв ("методика 4).
Приклад 26: 2-(Метиламіно)-М-(5-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-6-(2-(1-метил-2- оксохінолін-б-іл)етиніл|піридин-2-іл|Іпропанамід
М
З о! | й: б; им М
Ше
НМ. Н е
Ти (в)
Суміш трет-бутил-М-метил-М-(1-(5-(2-метилімідазо(1,2-а|піридин-З3-іл)-6-(2-(1-метил-2- оксохінолін-б-іл)/етиніл|Іпіридин-2-іл|аміно|-1-оксопропан-2-іл|»карбамату 156 (17 мг, 0,03 моль) і суміші ДХМ: ТФК (9: 1, 2 мл) перемішують при КТ протягом 2 г. Суміш розбавляють за допомогою ДХМ і додають насичений водний розчин МансСоз. Суміш екстрагують за допомогою
ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать над Мд50О» і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 14 мг (99 95). ВЕРХ -МС: Ма-Н-491; ї8-0,97 хв ("методика 1).
Наведені нижче сполуки прикладів одержують аналогічним способом:
Ме | Молекулярна структура ВЕРХ-МС
М хі
Ї іх 2-(метиламіно)-М-(5-(7-метил-2- о с Б піридин-4-ілімідазо|(1,2-а|піридин- - св 27 Ж | що З-іл)-8-(2-хінолін-6- М-ААН-538; Ів-1,23
М М ж ілетиніл)/піридин-2-іл|Іпропанамід
НМ й
М
Е
СС днз 28 а Ми а 6-(2-хінолін-б6-ілетиніл)піридин-2- Му Нав в-120
НМ Н й іл|Іпропанамід
М у
М-(6-(2-ізохінолін-б-ілетиніл)-5-(2- о й мох т. : 29 | ; - метилімідазо|1,2-а|піридин-3- Ман-461: ївн-10 ва М Се іл)піридин-2-іл|-2- тя
НМ Н Ме: (метиламіно)пропанамід
М
Е б СУ 000 (етану шт метилімід 2-а|піридин-3З-іл)- уч
Зо им Ми Ж 6-(2-(2-метилхінолін-6- Мне 75; в-1,06
НМ. Н 7 | іл)етиніл|Іпіридин-2-іл|пропанамід іх
М чу ї 2-(метиламіно)-М-(5-(2- о | - метилімідазо|1,2-а|піридин-3З-іл)- 31 а М -х 6-(2-(2-метил-1-оксо-ЗН-ізоиндол- | МАН-479; їн-0,93 нм. Ш Б5-іл)етиніл|Іпіридин-2-
М іл|Іпропанамід в)
Фі,
М о зи М м метиламіноу ТБ зап) р метилімідазо(|1,2-а|піридин-З-іл)- у 32 ва: М в 6-І2-(2-метил-1-оксоізохінолін-б-./ | МН-Я91; ї8-1,01
НМ іл)етиніл|Іпіридин-2-іл|Ііпропанамід в) зи М
М, о щ 3 2-(метиламіно)-М-І5-(2- р п метилімідазо|(1,2-а|піридин-З-іл)-
З3 ва М'Се о 6-(2-(4-метил-3-оксо-1,4- МАН-495; ів-1,03
НМ Н 1 бензоксазин-7-іл)етиніл|піридин- мо 2-іл|Іпропанамід
Ї і,
МУ, 2-(метиламіно)-М-(5-(2- ху с, 6. Й . ат. о | метилімідазо|1,2-а|піридин-З-іл) 34 ва М що 6-(2-(4-(1,2-оксазол-3- М-ААН-477; Ів-1,14 нм. Я й: іл)уфеніл|етиніл|піридин-2-
В. М іл|Іпропанамід со ге ал сч М М-(5-(4,6-диметил-2-морфолін-4- о ілпіримідин-5-іл)-6-(2-(1-метил-2- вка ва М ек, оксохінолін-б-іл)/етиніл|Іпіридин-2- МуНовба в
НМ. Н з й іл| 2-(метиламіно)пропанамід мо
Ї
М
І х
Оп» 3 2-(метиламіно)-М-|5-(2- зу ще ше метилімідазо(1,2-а|піридин-З-іл)- 36 МОМ ож 6-(2-(4-піридин-3- МаН-487; ін-1,10
НМ. ілфеніл)етиніл|піридин-2- й іл|Іпропанамід "-
М гу
М -
М 2-(метиламіно)-М-(5-(2- о | метилімідазо|1,2-а|піридин-3З-іл)- 37 ва Ме 6-(2-І4-(1,2,4-триазол-1- М.-нН-477; ін-1,00 нм. Я й: іл)уфеніл|етиніл|піридин-2- - іл|Іпропанамід
М
М
Маг г
М-(6-(2-(4-циано-3- о Го 3 метилфеніл)етиніл|-5-(2- 38 ваг М Зх метилімідазо|(1,2-а|піридин-3- М-А-Н-449; ів-1,57 нм. іл)піридин-2-іл|-2- (метиламіно)пропанамід
У
М
М- хі
І м ІМ-І6-(2-(3,4-дихлорфеніл)етиніл|- о с мо 5-(7-метил-2-піридин-4- 39 | щ ілімідазо|1,2-а|піридин-3- МаН-555; івн-1,83 ва: М же іл)упіридин-2-іл|-2-
НМ (метиламіно)пропанамід
СІ
СІ
Мах
ЛІ: м-ї М-(5-(6-цианоїмідазо|1,2-
М а|піридин-3-іл)-6-(2-ізохінолін-6- Ш ср (в; т й ілетиніл)піридин-2-іл|-2- Мун-атг;їв-124 2 метиламіно)пропанамід
НМ. й: 2М
Пк о с 3 М-І6-(2-(З-хлор-4- пращ цианофеніл)етиніл)-5-(2- Ма н-469/471; 41 МОМ ж метилімідазо|1,2-а|піридин-3- щ-1 32
НМ Н іл)піридин-2-іл|-2- вт (метиламіно)пропанамід м
СІ
М
І х о р 3 М-(6-(2-(1,3-бензотиазол-6- 2 я, іл)етиніл|-5-(2-метилімідазо|1,2- дя 42 в МО а|піридин-3-іл)піридин-2-іл|-2- Мун-ав тя-тТоя т (метиламіно)пропанамід
М
5-
М
З
(в) Ге п; М-(6-(2-(1-хлорізохінолін-б- 2 т іл)етиніл|-5-(2-метилімідазо|1,2- садків 13 Ка МОЖ хх а|піридин-3-іл)піридин-2-іл|-2- Мане АТ т М (метиламіно)пропанамід
СІ гу
М -
УМ 2-(метиламіно)-М-(5-(2- (о) щі метилімідазо|(1,2-а|піридин-З-іл)- 44 ва Ме 6-(2-(4-(1,3-оксазол-5- МАН-477; їн-1,09 нм Н й: іл)феніл|етиніл|піридин-2-
В. о іл|Іпропанамід
Ії
М
М
ФІ
(Ф) ГО У М-(5-(4,6-диметилпіримідин-5-іл)-
ЗИ 2 6-(2-ізохінолін-б-ілетиніл)піридин- | МАН-437; їв-1,16 ції ЩМОМ оче хх 2-іл|-2-(метиламіно)пропанамід -
М
СІ
(У
М Х М-(5-(7-хлор-2-метилімідазо|1,2- с а|піридин-3-іл)-6-(2-хінолін-6- Ш ср 46 о Ге ілетиніл)піридин-2-іл|-2- Мане; ВАТ а М с (метиламіно)пропанамід нм. Же
М
Е
ГУ
М Х М-(5-(7-фтор-2-метилімідазо|1,2- с а|піридин-3-іл)-6-(2-хінолін-6- Ш ср м о що ілетиніл)піридин-2-іл|-2- Мена; 1в-тоя ща М с (метиламіно)пропанамід нм. Я зх
М
М
Ї х (в) т 3 М-(6-(2-імідазо|/1,2-а|піридин-6- 2 Ше ілетиніл)-5-(2-метилімідазо|1,2- Ш ср 48 Ка МО с а|піридин-3-іл)піридин-2-іл|-2- МН-Я50; ї8-0,92 т | (метиламіно)пропанамід
ММ
Му
М
Ї х «А Ге 3 2-(метиламіно)-М-|5-(2-
ММ метилімідазо|(1,2-а|піридин-3-іл)- ПУРУНИ "З нм. З 6-(2-(1-метиліндазол-б- Ме нсаватв-105 іл)етиніл|Іпіридин-2-іл|пропанамід /
КМ-М
Пк о р 3 2-(метиламіно)-М-|5-(2- ру по метилімідазо|(1,2-а|піридин-З-іл)- Ш ср ва: МО в 6-(2-тіено(2,3-с|піридин-2- Мене в-Т100
НМ. Що дх ілетиніл)піридин-2-іл|пропанамід
М шк
СС 000 двом ві и Ми с аІпіридин-3-іл)піридин-2-ілі-2- МаН-Я В; в-1,24 нм. Ффф (метиламіно)пропанамід
Е у с щ У М-(6-(2-(1-бензофуран-5-
Бо пе ЩО щ ілетиніл|-5-(2-метилімідазо!,2-. | М 450: ін-1 13 а М Сех а|піридин-3-іл)піридин-2-іл|-2- сте твт
НМ Н Х (метиламіно)пропанамід в)
М
М-(6-(2-11,3-дигидро-2- о з мох бензофуран-5-іл)етиніл|-5-(2- 53 чих 2 ше: метилимидазо!|1,2-а|піридин-3- М-ААН-452; ів-1,02
НМ М МО ж іл)упіридин-2-іл|-2- т (в; (метиламіно)пропанамід го ори - щ ЩІ М-(5-(4,6-диметил-2-морфолін-4-
БА о г ілпіримідин-5-іл)-6-(2-хінолін-6б- Ма н-в22: ін-1 23 ик М що ілетиніл)піридин-2-іл|-2-
НМ. Н МЕ с (метиламіно)пропанамід "-
М г
М -
УМ 2-(метиламіно)-М-(5-(2- (о) 7 метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-З-іл)- гм М хо 6-(2-(4-піримідин-4- М-А-Н-488; іІв-1,06 нм. ілфеніл)етиніл|піридин-2- ї М іл|пропанамід йМеЗ шо
М
Сію -х М чу ів) ГО М-(5-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-6- 56 ва М чі (2-хінолін-б6-ілетиніл)піридин-2-іл|- М-А-Н-476; їн-1,23 нм. Н В: с 2-(метиламіно)пропанамід пл
М
Су
М .
М 2-(метиламіно)-М-(5-(2- (о) т метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-З-іл)- 57 ва М? хо 6-(2-(4-(З-метил-1,2,4-оксадіазол- | МАН-492; їв-1,16 дм Н й: 5-іл)феніл|етиніл|піридин-2- й. М іл|пропанамід о
М
І х
Ос 3 2-(метиламіно)-М-|5-(2-
ЗИ | р дк метилімідазо(1,2-а|піридин-З-іл)- 58 М М ох М 6-(2-(1-метилпіразоло|3,4- МАН-465; ін-1,01
НМ 7 М- ВІпіридин-3-іл)етиніл|піридин-2-
УА іл|Іпропанамід
М
Ме рве ч щу: М-І5-(4-ціано-2-
ІФ) . . . й Що до метилсульфанілпіримідин-5-іл)-6 - св- 59 ик М що (2-ізохінолін-6-ілетиніл)піридин-2- МН-аВо; вна нм. Н Ме с іл|-2-(метиламіно)пропанамід
М
М х «Ж ГО 3 М-(6-(2-імідазо|/1,2-а|піридин-3- мМ хо ілетиніл)-5-(2-метилімідазо|1,2- - св- нм. Я ва а|піридин-3-іл)піридин-2-іл|-2- МН-Я50; ї8-0,96 т ши (метиламіно)пропанамід
М х «А г 3 2-(метиламіно)-М-|5-(2-
ММ хо метилімідазо|1,2-а|піридин-3З-іл)- - св- б1 цін ВА 6-(2-(1-метиліндазол-3- МеНотВЕ в-т09 ї. М іл)етиніл|Іпіридин-2-іл|пропанамід г
М
М М-метил-5-(2-(6-((2- (о) г (метиламіно)пропаноїілі|-аміно1|-3- 62 зум М що (2-метилімідазо|1,2-а|піридин-3- | МАН-468; їІвн-0,95 нм. Я й: с іл)упіридин-2-іл|етиніл|піридин-2- м що о карбоксамід
М іх КІ г
І х о ти 4-І2-16-Ц2- (метиламіно)пропаноїілі|-аміно1|-3- 63 ва: М зх (2-метилімідазо(1,2-а|Іпіридин-3- Му Н-453; їя-0,90
НМ іл)піридин-2-іл|Іетиніл|Ібсензамід в)
МН,
М ц м
У. 2-(метиламіно)-М-(5-(7-метил-2- о й М піридин-4-ілімідазо|(1,2-а|піридин- Ш ср 64 ще що ще З-іл)-6-(2-(2-метилхінолін-6- МН-оБа в-ТиЗ
НМ. Н с іл)етиніл|Іпіридин-2-іл|пропанамід -
М г
М о и М-16-Г2-ТА-(А- р метоксифеніл)феніл|-етиніл|-5-(2- 65 ва: МО ж метилімідазо(1,2-а|піридин-3- МАН-516; ін-1,33
НМ Фі іл)піридин-2-іл|-2-
Фі (метиламіно)пропанамід (6)
Ї
М
І х о р мо 2-(метиламіно)-М-|5-(2- р Ше метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-3З-іл)- уч ва МОтвх 6-2-(1-метил-2-оксо-ЗН-індол-б-./ | МУИ-479; їв-1,00
НМ. о іл)етиніл|Іпіридин-2-іл|пропанамід
М х
М
І х о г т М-(6-(2-(1,3-бензотиазол-2- 2 ше іл)етиніл|-5-(2-метилімідазо|1,2- Ш ср 67 а МОХ М а|піридин-3-іл)піридин-2-іл|-2- Ман-я6в7 в-114
НМ. яд (метиламіно)пропанамід
М, ак 2-(метиламіно)-М-|(5-(2-
Ще хи метилімідазо|1,2-а|піразин-3-іл)- ва М -х 6-(2-хінолін-б6-ілетиніл)піридин-2- Мун-абг;в-127
НМ ТЗ іл|пропанамід г
М
Їх М-(6-(2-(2,3-дигідро-1- о р мох бензофуран-5-іл)етиніл|-5-(2- во М ех метилімідазо|(1,2-а|піридин-3- М-ААН-452; Ів-1,08 нм. Н Ах іл)упіридин-2-іл|-2- т (метиламіно)пропанамід в)
М
І о р 3 Ме Вт С бензофуранео. и р дощ іл)етиніл|-5-(2-метилімідазо|1,2- вт 70 ва МО жЖх а|піридин-3-іл)піридин-2-іл|-2- Мн-ЯБо АТ
НМ. і (метиламіно)пропанамід
М щ ще з 2-(метиламіно)-М-(5-(2- о | - метилімідазо|1,2-а|піридин-3З-іл)- 71 ва М сх 6-(2-(З-метил-2-оксо-1,3- М-А-Н-481; ів-0,97 нм. Н о бензоксазол-б-іл)етиніл|піридин-
М 2-іл|Інпропанамід
Х х о с Ї У 2-(метиламіно)-М-(5-(2- - метилімідазо|1,2-а|піридин-З-іл)- У УНН 72 ва Ми Зх 6-(2-(2-метиліндазол-5- МН-лва; їв-0,96
НМ Н я іл)етиніл|Іпіридин-2-іл|пропанамід
М
М
ІЇ З о р 3 М-(6-(2-(2-метоксихінолін-б- 2 Ше іл)етиніл|-5-(2-метилімідазо(|1,2- дя 73 Ка МО с а|піридин-3-іл)піридин-2-іл|-2- МН-Я91тв-1,22 - ; (метиламіно)пропанамід "т
М
Їх о (з 3 2-(метиламіно)-М-І5-(2- ва М «че метилімідазо|1,2-а|піридин-3З-іл)- 74 нм. Н йе5 6-(2-(З-метил-2-оксо-1,3- М-АН-481; ів-1,03 ї. бензоксазол-5-іл)етиніл|піридин-
Ге! 2-іл|Інпропанамід - го
Ї
2. ща М, М-(5-(2-(диметиламіно)-4,6-
Го) 7 диметилпіримідин-5-іл|-6-(2-(1- 75 ем м? метил-2-оксохінолін-6- МаАНА-510; їн-1,22 нм. с іл)етиніл|піридин-2-іл|-2-
В. (метиламіно)пропанамід її |в)
Ї гри ща ї М-(5-(2-(диметиламіно)-4.,6- (в) те диметилпіримідин-5-іл|-6-(2- Ш ср 176 ваг що що хінолін-6-ілетиніл)піридин-2-іл|-2- Мін-во; їв-1,28 цм Н й: с (метиламіно)пропанамід їм «-
М
ГУ
М о зи М-(6-(2-(1-метоксиізохінолін-6- р іл)етиніл)|-5-(2-метилімідазо|1,2- силвяюо 7 Ма: М о жх а|піридин-3-іл)піридин-2-іл|-2- МН-ОЯв вс
НМ (метиламіно)пропанамід зу Ох
М
М це м
І З М-(6-(2-(8-фторхінолін-5- о Го мо іл)етиніл|-5-(7-метил-2-піридин-4- 78 ва М не ілімідазо/1,2-а|піридин-3- МаН-556; івн-1,09 цч Н Сх іл)упіридин-2-іл|-2- - (метиламіно)пропанамід ак Е зх и М п, шия ще о хи М М-(5-(4,6-диметил-2-піролідин-1- ілпіримідин-5-іл)-6-(2-(1-метил-2- одеді 73 гм М Сех оксохінолін-б-іл)етиніл|піридин-2- МН-5Зб; в-1,24
НМ Н й іл|-2-к метиламіно)пропанамід її і) ко, ща ч М-(5-(4,6-диметил-2-піролідин-1- о | ілпіримідин-5-іл)-6-(2-хінолін-б Ман-БОв; ін-131 зем М з. ілетиніл)піридин-2-іл|-2-
Же . І
НМ. Н с (метиламіно)пропанамід л-
М
М» це м
І З 2-(метиламіно)-М-(6-(2-(1-метил- о р у. 2-оксохінолін-б-іл)етиніл|-5-(7- 81 чих | ру пк метил-2-піридин-4-ілімідазо|(1,2- | МАН-568; ів-1,04
МОМ ож а|піридин-З-іл)піридин-2-
НМ. йо іл|Іпропанамід шк в)
М це м
І З 2-(метиламіно)-М-(5-(7-метил-2- о г мо піридин-4-ілімідазо|(1,2-а|піридин- 82 их 2 Шк З-іл)-6-(2-(4-(1,2-оксазол-3- М-ААН-554; Ів-1,17
М МО же іл)/феніл|етиніл|піридин-2-
Нм : : - іл|Іпропанамід
М ме; ге
М М щ її я М-(5-(4,6-диметил-2-морфолін-4- о й: ілпіримідин-5-іл)-6-(2-ізохінолін-6- дев 83 зр | 2 ілетиніл)піридин-2-іл|-2- МуНезаг -1 23
ЩІ МОМ хе (метиламіно)пропанамід -
ЕМ г ц КМ мете в фторкінолін в. пз о іл)етиніл|-5-(2-метилімідазо|(1,2- аг
Ва ва що | й: а|піридин-3-іл)піридин-2-іл|-2- МуН-479; ї8-1,05
Н Ех Ам (метиламіно)пропанамід
НМ
Е і,
М з М М-(6-(2-(8-метоксихінолін-5- о п іл)етиніл|-5-(2-метилімідазо|(1,2- свя. 85 їй я а|піридин-3-іл)піридин-2-іл|-2- МН-Я91;18-1,00
М М о жх М | :
НМ. (метиламіно)пропанамід 6)
Ї
М М й її ІМ-(5-(4,6 2 ін-4
Два стпіримідин Білу (Р а піридин. ва М с З-ілфеніл)етиніл|піридин-2-ілІ|-2- МНеваВ; в-128
НМ. Н (метиламіно)пропанамід
ФІ р ге
М М
7 А Мм-(5-(4,6-диметил-2-морфолін-4- о зи жи М ілпіримідин-5-іл)-6-(2-(1-метил-2- 87 | оксо-ЗН-індол-5- МаН-540; ів-1,16 ви: Мо іл)етиніл|піридин-2-іл|-2-
НМ. О | (метиламіно)пропанамід
М
Х
ФІ,
МУ М-І6-(2-(4-імідазол-1- о жи З ілфеніл)етиніл|-5-(2- 88 а | р метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-3- МАН-476; їів-1,00 її МО же іл)піридин-2-іл|-2-
НМ. (метиламіно)пропанамід
М
Му г
М 2-(метиламіно)-М-|(5-(2- що м | . о й метилімідазо|1,2-а|піридин-3З-іл)- - св- а | ру Же 6-(2-хінолін-5-ілетиніл)піридин-2- Ма Н-а61 їв-1,04
МОМ Оожх І м іл|пропанамід щік А
БА гу
Ле 2-(метиламіно)-М-|5-(2- о т метилімідазо(|1,2-а|піридин-З-іл)- зем М 6-(2-(4-піразол-1- МАН-476; ін-1,12 нм. Н Ех ілфеніл)етиніл|піридин-2- - М іл|Іпропанамід
ГУ
М -
М 2-(метиламіно)-М-(5-(2- (о) Ге метилімідазо(1,2-а|піридин-3-іл)- 91 ва Меч 6-(2-(4-піридин-4- Ма нН-487; ін-1,09 ум Н й: ілфеніл)етиніл|піридин-2-
Ве іл|пропанамід
Б
ЕМ
ГУ
М М о з й: М-(І6-(2-(8-фтор-2-метилхінолін-4- р іл)етиніл|-5-(2-метилімідазо|1,2- Ш ср 2 Ма: М ж а|піридин-3-іл)піридин-2-іл|-2- МН; 1-11
НМ. т (метиламіно)пропанамід
Р
Е
Фі
М У о г Ме М-(6-(2-(8-фторхінолін-4- ру іл)етиніл|-5-(2-метилімідазо|1,2- Ш ср 73 ва: МО а|піридин-3-іл)піридин-2-іл|-2- МН-Я79; 8-1,06
НМ. ГО (метиламіно)пропанамід
М
Е
М з
ОМ 2-(метиламіно)-М-І|6-(2-(4-метил- о -ч У. З-оксо-1,4-бензоксазин-7- 94 | . -щ іл)етинілІ|-5-(7-метил-2-піридин-4- Ман-572: ін-1,08
ММ хо ілімідазо/1,2-а|піридин-3- нм. Я я ві іл)піридин-2-іл|пропанамід т |в)
М" це м
І З М-(6-(2-імідазо|/1,2-а|піридин-6- о й у. ілетиніл)-5-(7-метил-2-піридин-4- 95 ЗИ | ру тт. ілімідазо/1,2-а|піридин-3- М-АН-527; Ів-0,98
МОМ ож ілупіридин-2-іл|-2-
НМ. | з (метиламіно)пропанамід
ММ
Му
М це м
М-(6-(2-(8-метоксихінолін-5- о | й м З іл)етиніл|-5-(7-метил-2-піридин-4- ва М ше ілімідазо/1,2-а|піридин-3- М-АН-568; ів-1,04 дм Н ех іл)упіридин-2-іл|-2- - (метиламіно)пропанамід т о зх и М
Ега): трет-Бутил-М-(1-Ц(5-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-6-(2-ізохінолін-6-ілетиніл)піридин-2- ілІаміно|-1-оксопропан-2-іл|-ї-метилкарбамат -М (6) о и ва | М ех 5
ОзиМ. Н Зо о 2М 5 Суміш трет-бутил-М-(1-Ц5-бром-6-(2-ізохінолін-б6-ілетиніл)піридин-2-ілІаміно|-1-оксопропан-2- іл|- М-метилкарбамату С2Б (300 мг, 0,59 моль), (3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл) боронової кислоти (166 мг, 1,18 моль), С5Е (358 мг, 2,36 моль) трис (дибензиліденацетон) дипаладію (0) (41 мг, 0,06 моль), три-трет-бутилфосфонійтетрафторборату (34 мг, 0,12 моль) і діоксану (4,5 мл) перемішують в атмосфері аргону при 50 "С протягом 2 г. Суміш розбавляють за допомогою
ДХМ їі екстрагують насиченим водним розчином МансСоз. Об'єднані органічні шари сушать над
Ма5о» і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 191 мг (62 95). ВЕРХ -МС: МаН-526; їн-1,89 хв ("методика 2).
Приклад 97: М-(5-(3,5-Диметил-1,2-оксазол-4-іл)-6-(2-ізохінолін-б-ілетиніл)піридин-2-іл|-2- (метиламіно)пропанамід
М
(в) о и зим | М ех
ШЕ нм. же
М
Суміш трет-бутил-М-(1-((5-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-6-(2-ізохінолін-б-ілетиніл)піридин-2- ілІаміно|-1-оксопропан-2-іл|-ї-метилкарбамату Ега (191 мг, 0,36 моль) і суміші ДХМ: ТФК (9: 1, 10 мл) перемішують при КТ протягом 2 г. Суміш розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують насиченим водним розчином МанНсСоОз. Об'єднані органічні шари сушать над Мо5о. і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 101 мг (65 905). ВЕРХ -МС: МаАН-426; І8-1,30 хв ("методика 1).
Е2Б): трет-Бутил-М-метил-м-(1-(6-(2-нафталін-2-ілетиніл)-5-хінолін-З-ілпіридин-2-іл|Іаміно|-1- оксопропан-2-ілікарбамат
М є) вия чих | 2
ДО
ДЕ о (в)
Суміш трет-бутил-М-П1-(5-бром-6-(2-нафталін-2-ілетиніл)піридин-2-ілІаміно|-1-оксопропан-2- іл|- Я-метилкарбамату С2с (150 мг, 0,30 моль), хінолін-3-ілборонової кислоти (61 мг, 0,35 моль), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладіюції) (40 мг, 0,06 моль), МагСОз (63 мг, 0,59 моль), діоксану (1 мл), Меон (0,2 мл) і води (0,1 мл) перемішують в атмосфері аргону при 85 "С протягом 2 г.
Суміш розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують насиченим водним розчином Мансоз.
Об'єднані органічні шари сушать над М950»5, концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 91 мг (55 95).
Приклад 98: 2-(Метиламіно)-М-(6-(2-нафталін-2-ілетиніл)-5-хінолін-3-ілпіридин-2- іл|Іпропанамід
М с) и "- вах М' я о о
Суміш трет-бутил-М-метил-М-(1-((6-(2-нафталін-2-ілетиніл)-5-хінолін-З-ілпіридин-2-іл|аміно|- 1-оксопропан-2-ілікарбамату Е2Б (91 мг, 0,16 моль) і суміші ДХМ: ТФК (9: 1, 5 мл) перемішують при КТ протягом 1 г. Суміш розбавляють толуолом (10 мл) і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 74 мг (9995). ВЕРХ -МС: МаН-457; ін-1,58 хв ("методика 1).
Егс): 3-(6-(2-К2-Метилпропан-2-іл)уоксикарбоніламіно|пропаноіламіно|-2-(2- фенілетиніл)піридин-3-іл|Ірсензойна кислота
Оо.,ОоНн 5 ее -
Од .МН ху Ф (в)
Суміш трет-бутил-М-П1-(5-бром-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|Іаміно|-1-оксопропан-2- іл|карбамату С2а (40 мг, 0,09 моль), 3-боронобензойної кислоти (18 мг, 0,11 моль), дихлорбіс (трифенілфосфін) паладію (ІІ) (6,3 мг, 0,01 моль), МагСОз (19 мг, 0,18 моль), діоксану (0,9 мл),
Меон (0,2 мл) і води (0,1 мл) перемішують в атмосфері аргону при 70 "С протягом 4 г.
Реакційну суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 16 мг (37 90). ВЕРХ -МС: М-Н-486; їн-1,49 хв ("методика 5).
Приклад 99:3-(6-(2-амінопропаноіламіно)-2-(2-фенілетиніл)піридин-3-іл|бензойна кислота о-.,ОоНн ее -
Ум М' ев
Мн, М фі
Суміш 3-І6-(-2-(2-метилпропан-2-іл)оксикарбоніламіно|пропаноіламіно |-2-(2- фенілетиніл)піридин-З-іл|Ірензойної кислоти Е2с (16 мг, 0,03 моль) і суміші ДХМ: ТФК (9: 1, 1,7 мл) перемішують при КТ протягом 90 хв. Суміш розбавляють толуолом (10 мл) і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: З мг (24 965). ВЕРХ -МС: МАН-З86; ї8-1,03 хв методика 1).
Ег24): | трет-Бутил-М-(11-Ц(5-бензил-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|аміно|-1-оксопропан-2-іл|-М- метилкарбамат
ГФ) х
ЗИ і
НО р.в фі (в)
Суміш // трет-бутил-М-(11-Ц5-бром-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|Іаміно|-1-оксопропан-2-іл|-М- метилкарбамату Сга (50 мг, 0,11 моль), 9-бензил-9-борабіцикло І3.3.1| нонана (283 мкл, 0,14 моль) С520Оз (71 мг, 0,22 моль), 1,1-бісідифенілфосфіно)ферроцені дихлорпаладію (ІІ) (8,0 мг, 0,01 моль) і діоксану (0,6 мл) перемішують в атмосфері аргону при 70 "С протягом 45 хв. Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 26 мг (51 95). ВЕРХ -
МС: МеН-470; їн-1,97 хв ("методика 4).
Приклад 119: М-(5-Бензил-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|-2-(метиламіно)пропанамід
Ге) й: ва М ех 5 нм. Фе
Суміш трет-бутил-М-(/1-(5-бензил-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|Іаміно|-1-оксопропан-2-іл|-М- метилкарбамату Ег2а (26 мг, 0,6 моль) і суміші ДХМ: ТФК (9: 1, 2 мл) перемішують при КТ протягом 90 хв. Суміш розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують насиченим водним розчином МаНсСоОз. Об'єднані органічні шари сушать над Мо95О: і концентрують у вакуумі.
Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 4 мг (20 95). ВЕРХ -МС: Ма-Н-370; їін-2,16 хв ("методика 1).
Наведені нижче сполуки прикладів одержують аналогічним способом:
Ме | Молекулярна структура ВЕРХ-МС
Ж я 2-аміно-М-(5-(5-феноксипіридин- 100 зи М З-іл)-6-(2-фенілетиніл)піридин-2- | МАН-435; їн-1,99 -К | іл|нпропанамід
МОМ Ж мн, Й З їх
А й . .
Ге; | й 2-аміно-М-І6-(2-фенілетиніл)-5- 101 ваг М піридин-З-ілпіридин-2- МААН-343; їІв-1,61
Н Ех іл|Іпропанамід
МН,
ре (в) | й: 2-аміно-М-(5-(2-фторфеніл)-6-(2- 102 ща М фенілетиніл)піридин-2- МАН-З60; їв-1,97 мн. Я ах іл|Іпропанамід
А
СІ 7 о | й: 2-аміно-М-(5-(2,6-дихлорфеніл)-6- 103 ва Ме СІ (2-фенілетиніл)піридин-2- МаН-410/412/414 чн. Н Ех іл|пропанамід
Ф
(о; | й: і 2-аміно-М-(5-(2,6-диметилфеніл)- 104 аг М 6-(2-фенілетиніл)піридин-2- МАН-З70; їн-2,21
Н -х іл|Іпропанамід
Мн, Фі
М є: о р са 2-аміно-Мм-І6-(2-фенілетиніл)-5- 105 а Меч піримідин-5-ілпіридин-2- М-АН-344; ів-1,49
Н Ме іл|пропанамід
МН,
Е її о зи Ж М 2-аміно-М-(5-(5-фторпіридин-З-іл)- 106 | у 6-(2-фенілетиніл)піридин-2- М-А-Н-З361; Ів-1,75 аг М Сех іл|пропанамід
Мн. о | й: і 2-аміно-М-(5-феніл-б-(2- 107 ик Ме хо фенілетиніл)піридин-2- М-ААН-342; Ів-1,98 мн. Я й ф іл|пропанамід 2 (в) | й: і 2-аміно-М-(5-(2-метилфеніл)-6-(2- 108 в Ме хо фенілетиніл)піридин-2- М-АН-З356; Ів-2,04 мн. Н Ме: іл|нпропанамід
Я
Мах о й се 2-аміно-М-(5-(2-цианофеніл)-6-(2- 109 ща | ру фенілетиніл)піридин-2- М-А-Н-367; Ів-1,84
МОМ Оожх іл|пропанамід
Мн, Фі
Є в о с 2г-аміно-М-(6-(2-фенілетиніл)-5-(2- 110 | р (трифторметил)феніл|-піридин-2- | М--Н-410; їн-2,06 ва М Тех іл|пропанамід
МН, фі
Е о хх Фу Е 2г-аміно-М-(5-(3,5-дифторфеніл)-6- 111 | р (2-фенілетиніл)піридин-2- М-ААН-З378; Ів-1,99 ва М Сех іл|пропанамід
МН, фі
Е
Й
7 | 2-аміно-М-(5-(6-(4- 112 о р фторфеніл)піридин-ЗлІ 642-001 мН-437; ін-2И1
Ух р фенілетиніл)піридин-2- " й т М М іл|пропанамід
Ф
М
ЦІ
ФІ 2-аміно-М-(5-(3-ціанофеніл)-6-(2- 113 (в; | й фенілетиніл)піридин-2- М-АН-367; ів-1,86 ух 2 іл|Іпропанамід
ММ д мн. М (фі
Е о с З 2-аміно-М-(5-(3-фторфеніл)-6-(2- 114 | р фенілетиніл)піридин-2- МА-Н-З360; їІв-2,01 ва М' Се іл|пропанамід
МН, Фі
Е
Фф Е 2-аміно-М-(5-ІЗ-фтор-5- (в; й: (трифторметил)феніл|-6-(2- урУч 115 а ще хо ЕЕ фенілетиніл)піридин-2- Му нН-428;ів-232 мн. Н 5 іл|пропанамід 2 Фі ве (в) їв: М-(5-(2-хлорфеніл)-6-(2- й , 116 ва що фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- мето тн Н м с (метиламіно)пропанамід ве, - бо ве (в) | те м М-(5-(2-хлор-5-ціанофеніл)-6-(2- 117 зим Ме фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- МАН-4А15; їн-2,00 чн Н Ех (метиламіно)пропанамід (6) не»
Фф М-І5-(З-ацетамідофеніл)-6-(2- 118 о р фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- МАН-413; їв-1,72 чи | р (метиламіно)пропанамід
МОМ Ж
Н 5
АН Фі о. ,ОоНн я хом 5-І6-(2-(метиламіно)пропаноіл|- 120 о с аміно|-2-(2-фенілетиніл)піридин- | МАН-401; їн-1,04 вах М -х З-іл|Іпіридин-3-карбонова кислота нН шк о її хи им М-(5-(5-метоксипіридин-3-іл)-6-(2- 121 о | фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- МеАН-З87; їів-1,77 аг М хх (метиламіно)пропанамід нН
АМНн
СІ о зи и М-(5-(5-хлорпіридин-3З-іл)-6-(2- 122 | у фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- М-АН-391; ів-1,94 ва М' Сех (метиламіно)пропанамід
АН
М
ЦІ
- . . .
І М-(5-(5-ціанопіридин-З-іл)-6-(2- 123 (в; з с фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- МеАН-З82; їн-1,75 ва М що (метиламіно)пропанамід
А Сх
АН о хх Фф М-(5-(2-етилфеніл)-6-(2- 124 | у фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- МАН-З84; їн-2,25 ваг М Сех (метиламіно)пропанамід ще Я чи Ох
І о уз тий М-(5-(в-етоксипіридин-3-іл)-6-(2- 125 зи 2 фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- МАН-401; їн-2,05
МН М МОУ (метиламіно)пропанамід ш-
ОМ |в) зи Ж | М-(5-(2,6-диметоксипіридин-3-іл)- 126 о | 6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|-2-. | МАН-417; ін-2,08 ва М Зх (метиламіно)пропанамід
АН
4 щ у 2-(метиламіно)-М-|(5-(5- 127 о метилпіридин-З-іл)-6-(2- МеН-З371: їівн-1,78 зим М фенілетиніл)піридин-2- мно ех іл|Іпропанамід -
МН,
М о зи Жим М-(5-(5-амінопіридин-3-іл)-6-(2- 128 | у фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- МаАН-З72; їін-1,47 ва М' Сех (метиламіно)пропанамід мн ш- й о; щі ч 2-(метиламіно)-М-(6-(2- 129 о й фенілетиніл)-5-(6-піролідин-1- Ма н-426; ін-2,02 ух 2 ілпіридин-З3-іл)піридин-2- щі МОМ ож іл|пропанамід -
Ф 2-(метиламіно)-М-І5-нафталін-1- 130 о | з іл-6-(2-фенілетиніл)піридин-2- М-АН-406; їн-2,17 ва М с іл|пропанамід нН
НМ. фі в)
Фу о метил-4-метокси-3-І(6-(е- (в) й: їм (метиламіно)пропаноіл|)|-аміно|-2- слі 181 ак і що ів) (2-фенілетиніл)піридин-3- Мане к тв-1,95 нм. Н й: ф іл|ІСензоат з о.
Фф метил-З-фтор-5-(6-(е- о жу Е (метиламіно)пропаноїл|-аміно|-2- Ш ср 132 ух | р (2-фенілетиніл)піридин-3- Мн-аЗаг ян
МОМ жк іл|бСензоат
НМ Фі о.
Фф метил-3-І6-Це- 133 о їз ши (метиламіно)пропаноіл|-аміно|-2- Ман- 459: ін-2.06 що | о- (2-фенілетиніл)піридин-З-ілІ|-5- сто тнє,
М Мо ж нітробензоат
НМ фі о,
Фу метил-2-метил-5-І(6-|((2- о й (метиламіно)пропаноіл|-аміно|-2- Ш ср 134 ух | ру (2-фенілетиніл)піридин-3- МуН-428;в-2о
МОМожх іл|бСензоат
НМ і і
Мак
Ф 2-аміно-М-І6-(2-фенілетиніл)-5- 135 о | й хінолін-8-ілпіридин-2- М-АН-393; Ів-1,80 ва М ех іл|Іпропанамід
МН, фі в 2-(метиламіно)-М-(5-(4-метил-2-
М феніл-1,3-тіазол-5-іл)-6-(2-
Хе, з - " - 136 о | в фенілетиніл)піридин-2- МуН-453; в-2,30 7 і опанамі ва М ех іл|Іпропанамід
НМ.
нН
М-М ій
Ф М-(5-(1Н-індазол-4-іл)-6-(2- 137 о ГО фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- МАН-З396; їв-1,76 ва М -х (метиламіно)пропанамід нм. С
Й 5
М .
Ї Й 2-(метиламіно)-М-(6-(2- 138 Ге! без фенілетиніл)-о-піразоло|1,5- Ман-396; ін-1,85 чих 2 а|піридин-3-ілпіридин-2- ції МОМ ж іл|пропанамід -
Е
Е о с Фе М-(5-(2,3-дифторфеніл)-6-(2- 139 | р фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- МаН-З392; їін-2,13 ваг М' Се (метиламіно)пропанамід нм. Фі
ЕЕ
Е ро)
Ф М-(5-(2-метокси-3- о ж (трифторметил)феніл|-6-(2- Ш ср 159 чих ще фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- МЕНоЯБа все
МОМ ж» (метиламіно)пропанамід
НМ фі о. ,ОоН /о
Фф 2-метокси-3-І6-(2- о) У (метиламіно)пропаноїл|-аміно|-2- Ш ср
Шо чих | ру (2-фенілетиніл)піридин-3- МН-аЗО; в-116
МОМ ілрензойна кислота
НМ Фі
М
/
Фф 2-(метиламіно)-М-|5-(1- с метиліндол-4-іл)-6-(2- Ш ср 142 | | р фенілетиніл)піридин-2- МН-09; їв-2,07 ва М Сех іл|пропанамід
НМ. Фі
І М хе Цф 2-(метиламіно)-М-(6-(2-(4- 143 о | метилфеніл)етиніл|-5-хінолін-5- | МАН-421; їв-1,92
Ка М' ех ілпіридин-2-іл|Іпропанамід
Ма с Фі М-(Б-ізохінолін-5-іл-6-(2-(4- 144 о | метилфеніл)етиніл|піридин-2-іл|-. | МАН-421; їв-1,92 ва М х 2-«(метиламіно)пропанамід нм. С -
Мах оо фльии? М-(5-(4-ціанотиофен-З-іл)-6-(2- 145 | у фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- МАН-З87; їів-1,87 и М' Сех (метиламіно)пропанамід нм. - й Е о (з зи М-І5-(6-фторпіридин-З-іл)-6-(2- 146 чих 2 фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- М-АН-З375; Ів-1,85
Н їй МО (метиламіно)пропанамід - я І о фа У 2-(метиламіно)-М-(5-(6- 147 ще метилпіридин-З'іл) 62: МаН-З71 с ів-177
МОМ Се фенілетиніл)піридин-2-
НМ Н іл|Іпропанамід
Мах | зе
Ге! з 2 М-(5-(4-ціанопіридин-3-іл)-6-(2-(4- 148 ща | ру метилфеніл)етиніл|піридин-2-іл|-. | МА-Н-396; Ів-1,79
МОМ озе 2-(метиламіно)пропанамід щік я 2-(метиламіно)-М-(6-(2- 149 о зи ЗАМ фенілетиніл)-5-(5-фенілпіридин-3- М--Н-433; Ів-212 що | . іл)упіридин-2-іл|Іпропанамід
НМ Н й б Фф
Ф 2-(метиламіно)-М-(6-(2- фенілетиніл)-5-(3- слава 150 (о; | й: фенілфеніл)піридин-2- Мана вне 2 іл|Іпропанамід
НМ. Фі в) -4 о7 ко М метил-5-(2-(2-(3,5- (в) й: і іл|-6-Ц(е- дифторфеніл)етиніл|-6-( 151 ва Меч (метиламіно)пропаноїілі- Ман-451; ін-1,82 нм. Н й: Е аміно|піридин-З-іл|Іпіридин-2- їх карбоксилат
Е
Фі о р -4 М-І6-(2-(3,5-дифторфеніл)етиніл|- 152 чих 2 Б-хінолін-4-ілпіридин-2-ілі|-2- МАН-443; їн-1,95
М МО, Е (метиламіно)пропанамід
НМ. Фф
Е о ее о хи и М М-(6-(2-ізохінолін-б-ілетиніл)-5-(4- 153 | р метоксипіридин-3-іл)піридин-2-ілі|-| М--Н-438; їв-1,17 ва М' ев 2-(метиламіно)пропанамід нм. Же
М
М і о р ї М-(5-(4-метоксипіридин-З-іл)-6-(2- 154 ва М од нафталін-2-ілетиніл)піридин-2-іл|- | МА-Н-437; Івн-1,48
Ж й . нм. й 2-(метиламіно)пропанамід
І о т, 4 І 2-(метиламіно)-М-І6-(2-нафталін- 155 о | з г-ілетиніл)-о-(2-піролідин-1- М.-Н-477; ін-1,60 чих Ме ілпіримідин-5-іл)піридин-2- її дк іл|Іпропанамід
Ще СХ
2 2-(метиламіно)-М-(5-(5-метил-3- с, іп- - -4-1п)-6-(2- о с феніл-1,2-оксазол-4-іл)-6-(2 - св- 156 | р нафталін-2-ілетиніл)піридин-2- МуН-аВ г тв-1,62 ва МО Се іл|пропанамід
Ще о
Н пн щ. 2-(метиламіно)-М-(5-(2- 157 о | 7 (метиламіно)піримідин-5-іл|-6-(2- Ман-437:ів-1.39 ва М нафталін-2-ілетиніл)піридин-2- плели
Ж
НМ. н 7 Фі іл|пропанамід гу о зи М 2-(метиламіно)-М-(5-(2- р метилсульфанілпіримідин-5-іл)-6- Ш ср 158 ва М Сех (г2-нафталін-2-ілетиніл)піридин-2- МанеаЗА в-1,62
НМ. ФФф іл|пропанамід 2 щ ЦІ 2-(метиламіно)-М-(6-(2-нафталін- 159 (в) | й г-ілетиніл)-5-(4-пропан-2- Ман-45О: Ін-1 55 ва М ілпіримідин-5-іл)піридин-2- сте твт
Ж й : це Н й: Фо іл|пропанамід -
Мах / ч
Ге! й с М-(5-(4-ціанопіридин-3-іл)-6-(2- 2 (3,5-дифторфеніл)етиніл|- яд 160 ва М' Се Е піридин-2-ілІ-2- М-АН-418; ін-1,68
НМ (метиламіно)пропанамід
Е
5.
М. М ши 2-(метиламіно)-М-|5-(2-морфолін- 161 о р й 4-ілпіримідин-5-іл)-6-(2- Ма н-443; ін-1,63 а 2 фенілетиніл)піридин-2- " й
МОМ ож іл|пропанамід
ІК і
Маю
Ф М-(5-(7-фтор-2-метилхінолін-8-іл)- 162 о | й. 6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|-2-. | МАН-439; їін-1,73 ва М -к (метиламіно)пропанамід нН
НМ Фі в) о с Ф М-(5-(2-метоксинафталін-1-іл)-6- 163 | у (2-фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- МАН-436; їн-2,02 ва М' ех (метиламіно)пропанамід нН
НМ. Фі - М, ку М-(6-(2-ізохінолін-б-ілетиніл)-5- о В 1,3,5-триметилпіразол-4- 164 ще (159,5-триметилпір М-Н-437; ів-1,21
М'ОСМО Се іл)упіридин-2-іл|-2-
НМ Н й: (метиламіно)пропанамід
М о о с І І, 2-аміно-М-(5-(3,5-диметил-1,2- що оксазол-4-іл)-6-(2- ПРУУМНИ 165 ва М Се фенілетиніл)піридин-2- МН-Звт в-1,27
МН, Н іл|Іпропанамід
Еге): трет-Бутил-М-(1-(5-циклопентил-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|Іаміно|-1-оксопропан-2- іл|карбамат
Ге) й:
Ух і о. МН Н й б
І но (в)
Суміш трет-бутил-М-П1-(5-бром-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-ілІаміно|-1-оксопропан-2- іл|карбамату С2а (60 мг, 0,14 моль), бром (циклопентил) цинку (0,5 М розчин в ТІГФ, 1,6 мл, 0,81 моль), ацетату паладію (І) (1,5 мг, 0,01 моль), 2-діциклогексілфосфіно-2'24,6'- тріїізопропілбіфенілу (6,4 мг, 0,01 моль) в толуолі (0,25 мл) перемішують при КТ протягом 6 днів.
Реакційну суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 18 мг (31 90). ВЕРХ -МС: МАН-434; їн-1,97 хв ("методика 5).
Приклад 166: 2-аміно-М-(5-циклопентил-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|Іпропанамід (в) | й: чу 2 п:
МН,
Суміш трет-бутил-М-(1-(5-циклопентил-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-ілІаміно|-1-оксопропан-2- іл|карбамату Е2е (18 мг, 0,04 моль) і суміші ДХМ: ТФК (9: 1, 2 мл) перемішують при КТ протягом 90 хв. Суміш розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують насиченим водним розчином
МансСоОз. Об'єднані органічні шари сушать над М95О05 і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 13 мг (94 95). ВЕРХ -МС: МаН-334; їн-2,09 хв ("методика 1).
Наведену нижче сполуку одержують аналогічним способом:
Ме | Молекулярная структура ВЕРХ -МС (6) | й: - - - - ва М е 2-аміно-М-(6-(2-фенілетиніл)-5- апр. 17 мн, Н й: пропилпіридин-2-іл|Іпропанамід МН-ЗОВ; їв-1,95
Наведені нижче сполуки прикладів 168-172 отримували шляхом, зміненим порівняно з представленим на схемі 2:
Сга): 5-(3,5-Диметил-1 2-оксазол-4-іл)-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-амін (6)
ЇМ
У
«-
НМ М х
Суміш 5-бром-6- (2-фенілетініл) пірідін-2-аміну Вга (20 г, 73 моль), (3,5-диметил-1,2-оксазол- 4-іл)у боронової кислоти (24 г, 170 моль), С5Е (44 г, 289 моль), трис (дибензиліденацетон) дипаладію (0) (10,28 г, 11,2 моль), три-трет-бутилфосфонийтетрафторборату (8,6 г, 296 моль) і
ТГФ (200 мл) перемішують в атмосфері аргону при 50 "С протягом 1 г. Суміш фільтрують і осад промивають за допомогою ТГФ. Об'єднані органічні шари концентрують у вакуумі, розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують насиченим водним розчином МансСоОз. Об'єднані органічні шари сушать над М9505 і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою Нф- хроматографії. Вихід: 12,2 г (58 95). ВЕРХ -МС: МаАН-290; ів-1,54 хв ("методика 6).
Наведену нижче сполуку одержують аналогічним способом:
Ме | Молекулярна структура
М т жи М сер нл | М -х Б-піримідин-5-іл-6-(2-хінолін-6-ілетиніл)піридин-2-амін з «-
М
Е29: трет-Бутил-М-(1-((5-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|аміно |- 1-оксопропан-2-іл|-М-«(тридейтеріометил)укарбамат (в)
ЇМ
Ге) Хо ва Ме он пн
Суміш 2-К(2-метилпропан-2-іл)уоксикарбоніл-(тридейтеріометил)аміно|пропанової кислоти (14 г, 6,79 моль) і М,М'-дициклогексилкарбодіїміду (0,71 г, 3,46 моль) в ДХМ (20 мл) перемішують при КТ протягом 30 хв. Цю суміш додають до 5-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-6- (2-фенілетиніл)піридин-2-аміну с2а (1,0 г, 3,46 моль) і ДІПЕА (700 мкл; 4,12 моль) в ДХМ (10 мл). Після перемішування при КТ протягом 7 днів реакційну суміш фільтрують, концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Продукт (1,29 г, 78 95) використовують на наступній стадії без обробки.
Приклад 168: М-(5-(3,5-Диметил-1 2-оксазол-4-іл)-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- (тридейтериометиламіно)пропанамід о
Їм о) з
КАК гн.. МН Н в: ще 4
Н гН
Суміш трет-бутил-М-(П1-((5-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-6-(2-фенілетиніл)піридин-2- ілІаміно|-1-оксопропан-2-іл|-М-(тридейтериометил)карбамату Е2І (1,29 г, 2,70 моль) і суміші
ДХМ: ТФК (9: 1, 20 мл) перемішують при КТ протягом 2 г. Суміш розбавляють за допомогою
ДХМ і екстрагують насиченим водним розчином МансСоз. Об'єднані органічні шари сушать над
Ма5оО»х і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 0,75 г (73 до). ВЕРХ -МС: МаН-З378; їн-1,44 хв ("методика 1).
Приклад 169: 2-(Етиламіно)-М-(5-піримідин-5-іл-6-(2-хінолін-б6-ілетиніл)піридин-2-іл|Ірсутанамід
М і ще М я
ШЕ
Мн За
Г 2
М
5-Піримідин-5-іл-6- (2-хінолін-6-ілетиніл) піридин-2-амін 265 (600 мг, 1,86 моль) змішують з
ММР (10 мл) і ДІПЕА (1,42 мл, 8,35 моль). По краплях додають 2-бромбутаноілбромід (985 мкл, 8,17 моль). Суміш перемішують при КТ протягом 1 г. Суміш розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують насиченим водним розчином МансСоОз. Об'єднані органічні шари сушать над МоЗО»Х4 і концентрують у вакуумі. Неочищений проміжний продукт змішують з розчином метиламіну в
ТГФ (2 моль/л, 5 мл, 10 моль) і перемішують при КТ протягом 16 г. Суміш розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують насиченим водним розчином МансСоОз. Об'єднані органічні шари сушать над Мд5О» і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 250 мг (32 95). ВЕРХ -МС: МаН-423; ів-1,25 хв ("методика 1).
Наведену нижче сполуку прикладу одержують аналогічним способом:
Ме | Молекулярнаструктура | Хімчнаназва | ВЕРХ-МС 2 ї, о | за 2-(етиламіно)-М-(5-піримідин-5-іл- 170 ще М? хо 6-(2-хінолін-б6-ілетиніл)піридин-2- | МАН-437; їів-1,29
ЕХ . . чно с іл|ІСсутанамід
І ,
Сполуки прикладів 171-172 одержують шляхом додаткової модифікації сполуки прикладу 165:
Приклад 171: М-(5-(3,5-Диметил-1,2-оксазол-4-іл)-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|-2-(пропан-2- іламіно)пропанамід о)
ЇМ
Ге) з
ЗК ше ма
Суміш 2-аміно-М-(5-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-6-(2-фенілетиніл)піридин-2- іл|Іпропанаміда (сполуки прикладу 165, 20 мг, 0,06 моль), пропан-2-ону (16,2 мл, 0,28 моль), оцтової кислоти (4 мкл, 0,07 моль), Мен (0,5 мл) і ціаноборогідриду натрію (5,5 мг, 0,08 моль)
Зо перемішують при 50 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 11 мг (48 95). ВЕРХ -МС: МаН-403; їн-1,52 хв ("методика 1).
Наведену нижче сполуку прикладу одержують аналогічним способом:
Ме | Молекулярна структура ВЕРХ-МС 6)
Їм (в) | й: М-(5-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4- 172 4 іл)-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|- | МАН-403; їв-1,38
М Мох 2-(пропіламіно)пропанамід тн МН
Е29): трет-Бутил-М-(1-((5-(4,6-диметилпіримідин-5-іл)-6-(2-нафталін-2-ілетиніл)піридин-2- ілІаміно|-1-оксопропан-2-іл|-ї-метилкарбамат 2 1 о р а
КК
5
О.М
Вій - (в)
Суміш 1І6-(2-(метил-(2-метилпропан-2-іл/уоксикарбоніліаміно|Іпропаноіламіно|-2-(2-нафталін- 2-ілетиніл)піридин-3-іл|іроронової кислоти Ю2Б (50 мг, 0,11 моль), 5-бром-4,6-диметилпіримідину (26 мг, 0,14 моль), дихлорбіс (тріфенілфосфін) паладію (ІІ) (8 мг, 0,01 моль), Маг6СОз (34 мг, 0,32 моль), діоксану (0,9 мл), МеОнН (0,3 мл) і води (0,1 мл) перемішують в атмосфері аргону при 80 "С протягом 2 г. Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ.
Вихід: 12 мг (21 У). ВЕРХ -МС: МаН-536; ін-2,22 хв (методика б).
Приклад 173: М-(5-(4,6-Диметилпіримідин-5-іл)-6-(2-нафталін-2-ілетиніл)піридин-2-іл|-2- (метиламіно)пропанамід
М
7 о са их ще о»
Ще во
Суміш трет-бутил-М-(1-І((5-(4,6-диметилпіримідин-5-іл)-6-(2-нафталін-2-ілетиніл)піридин-2- іл)|аміно|-1-оксопропан-2-іл|-М-метилкарбамату Е29 (12 мг, 0,02 моль) і суміші ДХМ: ТФК (9: 1, 5 мл) перемішують при КТ протягом 60 хв. Суміш розбавляють толуолом (10 мл) і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 6 мг (61 90). ВЕРХ -МС: М-АН-436;
Ін-1,38 хв (методика 1).
Наведені нижче сполуки прикладів одержують аналогічним способом:
Ме | Молекулярна структура ВЕРХ-МС і,
КМ 2-(метиламіно)-М-|(5-(2- 174 о | з метилімідазо|1,2-а|піридин-З-іл)-6- Ман-410:ін-1,27 чих ро (2-фенілетиніл)піридин-2-
МОМ ож іл|Іпропанамід шк Кщ
)
Фе ши о с М-(5-(1,3-диоксоізоіндоїіл-5-іл)-6-(2- 175 | у о фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- МАН-425; їн-1,66 ва М' Се (метиламіно)пропанамід
НМ. Фі о.
ФІ диметил-5-І6-Ц(а2- 176 о ЯЗ о. (метиламіно)пропаноіл|-аміно|-2-(2- Ман-472:ін-1 87 чих | р о фенілетиніл)піридин-З-іл|Ірензол- ' ' щі МОМ ож 1,3-дикарбоксилат
І А щу су 2-(метиламіно)-М-|(5-(9- с оксофлуорен-2-іл)-6-(2- Ш ср 177 о | . фенілетиніл)піридин-2- Му Н-458; їв-2,04 ва М' Се іл|Іпропанамід
НМ фі ро
Фу 2-(метиламіно)-М-|5-(8-оксо-6,7- о о дигидро-5Н-нафталін-2-іл)-6-(2- Ш ср 178 чих | р. фенілетиніл)піридин-2- Ме Н-Я2а їв-1,83
ЩІ МОМ ож іл|пропанамід
І А і М-(5-ізохінолін-1-іл-6-(2- 179 о | 7 М фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- МАН-407; їн-2,48 ва М с (метиламіно)пропанамід нН
НМ. Щі
М- х - 5 2-(метиламіно)-М-(6-(2- жи фенілетиніл)-5-(4-піридин-4- Ш ср 180 у у ілтіофен-З-іл)піридин-2- Мен-яЗ9; ВНТ ва М' Се іл|пропанамід
НМ о с Мо . щ м 2-«(метиламіно)-М-(5-(6- 181 од нітропіридин-З-іл)-6-(2- Ма н-402; ін-1,83 чих 2 фенілетиніл)піридин-2- ції МОМ Оосжх іл|пропанамід - (6) - М
Ї, Н М-метил-5-І6-(2- 182 о з й: (метиламіно)пропаноіл| аміно) -2-(2- Ман-АтА:ів-1 67 ща М? фенілетиніл)піридин-3-іл|піридин-2- ' ' цу Н жк карбоксамід - в) я МН, хи М 5-І6-(2-(метиламіно)пропаноіл|-
ГФ) ех 183 | , аміно|-2-(2-фенілетиніл)піридин-3- | МАН-400; їв-1,56 ва М' ех іл|піридин-2-карбоксамід нм. Й
АХ с м М-(5-(4-хлорфталазин-1-іл)-6-(2- Ш , 184 (в) ГО М фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- мя ща М? зх (метиламіно)пропанамід вт
Шк А
М- х і ! дм 2-(метиламіно)-М-|5-(7-метил-2- хе М піридин-4-ілімідазо|(1,2-а|піридин-3- Ш ср 185 | Й ще іл)-6-(2-фенілетиніл)піридин-2- МуН-аВ г тв-1,32 ва М' ев іл|пропанамід нм. 0 о жи М-(5-(2,4-диметил-1,3-тіазол-5-іл)-6- 186 чих | ру (2-фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- МАН-З391; їн-1,38 її М ЖЖ (метиламіно)пропанамід
НМ ос т
Ф М 2-(метиламіно)-М-(5-(З-метил-4- оксохіназолін-6-іл)-6-(2- слвагво 187 о ГО фенілетиніл)піридин-2- МН-аЗ8;-1,65
ЗИМ М с іл|Іпропанамід нм. Н С о о хе Ще 2-(метиламіно)-М-(5-(5-метил-1,2- оксазол-4-іл)-6-(2- вадяіо 188 ва Ми Зх фенілетиніл)піридин-2- Мал 1и-1,57
НМ Н іл|Іпропанамід -М зу о г М-(5-(1,5-диметилпіразол-4-іл)-6-(2- 189 а МУ ек фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- МаН-З74; їв-1,25
НМ. Н Ве (метиламіно)пропанамід
С. / де 2-(метиламіно)-М-(5-(1-метил-5- о хх я, фенілпіразол-4-іл)-6-(2- - св- 190 их | фенілетиніл)піридин-2- МН-аЗ6;8-1,92
ЩІ М М ж іл|пропанамід
С
М. М 7 її 2-(метиламіно)-М-(5-(2-(4-
Ге! Зо метилпіперазин-1-іл)піримідин-5-іл|- Ш ср 191 чих | 2 6-(2-фенілетиніл)піридин-2- МЕНЯ н-Т45 ції МОМ ож іл|Іпропанамід - шк ка зи ЗМ М-(5-(2-імідазол-1-ілпіримідин-5-іл)- 192 о | , 6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- МаН-424; їн-1,36 ва М' ев (метиламіно)пропанамід нм. -- ж в) о теМ, метил-4-І6-(2- жи (метиламіно)пропаноіл|-аміно|-2-(2- лі 193 Ж | у фенілетиніл)піридин-3-іл|-1 Н- Маневом тв-Т5
ЩІ М М же піразол-З-карбоксилат - (6) ми щ ї ? метил-5-І(6-(2- 194 (в) | й (метиламіно)пропаноїілі|-аміно|-2-(2- Ман-416в: і-ї 27 ва М фенілетиніл)піридин-3-іл|Іпіримідин- птн
Сх - нм. Я 2-карбоксилат ж
М ор й М-(5-(3,5-диметилімідазол-4-іл)-6-(2- 195 ва М фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- МаН-З74; їн-1,19 нм. Я сх (метиламіно)пропанамід -
М М-(5-(3-бензил-5-метилімідазол-4- 196 о хи а М іл)-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- | МАН-450; їв-1,34 , (метиламіно)пропанамід
ЗИ нм.
ОЗа): трет-Бутил-М-ГП1-(4-хлор-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|аміно|-1-оксопропан-2- іл|карбамат (ФІ о ХЛ
М М фуру ють
Суміш 2-(2-метилпропан-2-іл) оксикарбоніламіно| пропанової кислоти (1,17 г, 6,19 моль), 4- хлор-6-(2-фенілетиніл) піридин-2-аміну ВЗа (1,09 г, 4,76 моль), триетиламіну (3,63 мл, 25,7 моль), ГАТУ (2,89 г, 7,61 моль) і ММР (3,75 мл) перемішують при 40 "С протягом 60 г. До суміші додають 2-(2-метилпропан-2-ілу оксикарбоніламіно| пропанову кислоту (0,72 г, 3,81 моль) і
ГАТУ (1,45 г, 3,81 моль) і перемішування продовжують при 60 "С протягом 48 г. При КТ додають воду і суміш екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать над Мо5Ох і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 712 мг (37 90). ВЕРХ -МС: МаАН-400; ін-2,27 хв ("методика 2).
Приклад 197: 2-аміно-М-(4-хлор-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|пропанамід
СІ о ЗУ зу | 2
Дт
МН,
Суміш трет-бутил-М-П1-Ц4-хлор-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|аміно|-1-оксопропан-2- іл|карбамату ЮЗа (20 мг, 0,05 моль) і суміші ДХМ: ТФК (9: 1, 1,8 мл) перемішують при КТ протягом 90 хв. Суміш розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують насиченим водним розчином МаНсСоОз. Об'єднані органічні шари сушать над Мо95О: і концентрують у вакуумі.
Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 14 мг (93 95). ВЕРХ -МС: МАН-ЗО0; ів-1,92 хв ("методика 1).
Приклад 198: 2-(Метиламіно)-М-(6-(2-фенілетиніл)-4-"-трифторметил)піридин-2-іл|Іпропанамід
Е Й Е
Ге) с зику в:
НМ
Суміш 2-Іметил-((2-метилпропан-2-іл)уоксикарбонілІаміно|пропанової кислоти (620 мг, 3,05 моль) і М,М'-дициклогексилкарбодіїміду (315 мг, 1,53 моль) в ДХМ (4 мл) перемішують при КТ протягом 30 хв. Цю суміш додають до 6-(2-фенілетиніл)-4-"-трифторметил) піридин-2-аміну ВЗБ (100 мг, 0,38 моль) і ДІПЕА (73 мкл; 0,42 моль) в ММР (5 мл). Після перемішування при 50 "С протягом 6 днів реакційну суміш концентрують у вакуумі і продукт, що містить групу бос, очищають за допомогою НФ-хроматографії. Продукт, що містить захисну групу бос, обробляють сумішшю ДХМ: ТФК (9: 1, 4 мл) при КТ протягом 1,5 г. Цю суміш розбавляють за допомогою
ДХМ їі екстрагують насиченим водним розчином Мансоз. Об'єднані органічні шари сушать над
Ма5о» і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 10,2 мг (8 90). ВЕРХ -МС: МАН-З348; Ін-1,46 ("методика 1).
Наведену нижче сполуку прикладу одержують аналогічним способом з використанням в якості вихідної речовини сполуки СЗе:
Ме | Молекулярна структура ВЕРХ-МС о7 2 зх М й . о Ж Ї М-(4-метокси-6-(2-фенілетиніл)- 199 чу ся Б-піримідин-5-ілпіридин-2-іл|-2- | МАН-388; ів-1,10
МОМ сх . .
Н Ме: (метиламіно)пропанамід
АМН
Оз): трет-Бутил-М-(1-((4-метил-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|аміно|-1-оксопропан-2- іл|карбамат ма М Ї | р - й ж М Тех о Н
Суміш трет-бутил-М-П1-Ц4-хлор-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|аміно|-1-оксопропан-2- іл|карбамату ЮЗа (40 мг, 0,10 моль), 2,4,6-тригідрокси-1,3,5,2,4,6-тріоксатриборінану (36 мкл, 0,26 моль), тетракіс (трифенілфосфін) паладію (0) (16,6 мг, 0,01 моль), карбонату калію (41,5 мг, 0,30 моль), 1,2-диметоксиетану (600 мкл) і води (100 мкл) перемішують при 80 "С протягом 2 днів. Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 2 мг (5 90). ВЕРХ -МС: МАН-З80; Ін-2,18 хв ("методика 2).
Приклад 200: 2-аміно-М-(4-метил-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|пропанамід
ГФ) х чих | 2
До»
МН,
Суміш трет-бутил-М-(1-(4-метил-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іліаміно|-1-оксопропан-2- іл|карбамату ЮЗЬ (2 мг, 5 мкмоль) і суміші ДХМ: ТФК (9: 1, 400 мкл) перемішують при КТ протягом 4 г. Суміш розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують насиченим водним розчином
Мансоз. Об'єднані органічні шари сушать над Мд50О» і концентрують у вакуумі. Вихід: 1,5 мг (кількісний вихід). ВЕРХ -МС: МаН-280; і8-1,77 хв ("методика 1).
Приклад 201: 2-(Метиламіно)-М-І(6-(2-фенілетиніл)-5-піримідин-5-іл-4-
Зо (трифторметил)піридин-2-іл|Іпропанамід
ФІ
ЕЙ о р зи М
Нм 2
М М
Ту 2-Бромпропаноїілбромід (44 мкл, 0,42 моль) при перемішуванні при 0 "С по краплях додають до суміші 6-(2-фенілетиніл)-5-піримідин-5-іл-4--трифторметил)піридин-2-аміну СЗа (95 мг, 0,28 моль), триетиламіну (59 мкл, 0,42 моль), ДМАП (0,3 мг, З мкмоль) і діоксану (1,4 мл). Суміш нагрівають до КТ і перемішують протягом 1 г. Додають метиламін (2 моль/л розчин в ТІ Ф, 1,4 мл, 2,8 моль) і перемішування продовжують протягом б г. Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 45 мг (38 95). ВЕРХ -МС: МеАН-426; Ін-1,27 хв ("методика 1).
Наведену нижче сполуку прикладу одержують аналогічним способом:
Ме | Молекулярна структура ВЕРХ-МС
М
СІ | т о я і 4 М-(4-хлор-6-(2-фенілетиніл)-5- 202 чих ФУ. піримідин-5-ілпіридин-2-іл|-2- М-АН-392; ів-1,19
ММ с й й
Н 5 (метиламіно)пропанамід
НМ
Еда): трет-Бутил-М-(/1-оксо-1-((1-(2-тіофен-з-ілетиніл)ізохінолін-3-іліаміно|Іпропан-2- іл|карбамат у чих 2 о. МН ї ше З дО о З
Суміш трет-бутил-М-(1-(1-бромізохінолін-3-іл)аміно|-1-оксопропан-2-ілікарбамату В4а (150 мг, 0,38 моль), З-етинілтіофену (45 мг, 0,42 моль), йодиду міді (І) (7 мг, 0,04 моль), дихлорбіс (трифенілфосфін) паладію (ІІ) (27 мг, 0,04 моль) і ДІПЕА (200 мкл, 1,2 моль) перемішують в
ММР (1 мл) в атмосфері аргону при 80 "С протягом 1 г. Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 102 мг (64 95). ВЕРХ -МС: МаеН-422; ї8-1,99 хв ("методика 4).
Приклад 203: 2-аміно-М-(1-(2-тіофен-з3-ілетиніл)ізохінолін-3-іл|Іпропанамід у и 2 ть
МН, ( й
З
Суміш трет-бутил-М-(1-оксо-1-((1-(2-тіофен-З3-ілетиніл)ізохінолін-3-іліаміно|пропан-2- іл|карбамату Ед4а (102 мг, 0,24 моль) і суміші ДХМ: ТФК (9: 1, 2 мл) перемішують при КТ протягом 1 г. Суміш розбавляють толуолом (10 мл) і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 65 мг (84 95). ВЕРХ -МС: МаН-322; і8-1,84 хв ("методика 1).
Наведені нижче сполуки прикладів одержують аналогічним способом:
Ме | Молекулярна структура ВЕРХ -МС (в) | . 2-аміно-М-(1-(2- 204 ва М фенілетиніл)ізохінолін-3- М-АН-З16; ів-1,92
Н ах іл|Іпропанамід
МН, Фі (в) | . 2-аміно-М-(1-(2-(4- 205 ак ча метилфеніл)етиніл)|- МАН-З330; їн-2,05
Н ех ізохінолін-3-ілІпропанамід
МН, Фі о | 2-аміно-М-(/1-(2-піридин-2- 206 ак ча ілетиніл)ізохінолін-3- М-ААН-З317; Ів-1,54 мн. Н З Ма іл|Іпропанамід 2 - 9); 2-аміно-М-(1-(2-(4- Ш о 207 ва | Ме хлорфеніл)етиніл|-ізохінолін- мова; мн. й: Фф 3-іл|пропанамід не, 2
СІ
Ге) | 2-аміно-М-ГП1-(2-тіофен-2- 208 чих 2 ілетиніл)ізохінолін-3- МАН-З322; їв-1,87
М МО іл|Іпропанамід
Мн, о, о Хо их ще 2-аміно-М-І6-(2-(4- 209 їх МОХ метилфеніл)етиніл|-піридин- | М--Н-280; Ів-1,79
МН, 2-іл|пропанамід о З що ще Е 2-аміно-М-І6-(2-(2,4- 210 МОМ ож» дифторфеніл)етиніл|- Ман-З302; ів-1,71
МН, піридин-2-іл|пропанамід
Е о За их Ї, 2-аміно-М-І6-(2-(4- 211 МОМ жх хлорфеніл)етиніл|-піридин-2- | МАН-300; Ін-1,82
Мн, іл|Іпропанамід
СІ о) Хе их ще 2-аміно-М-Ів-(2-(3,4- 212 МОМ Е дифторфеніл)етиніл|- МанН-З02; ів-1,72
МН, піридин-2-іл|пропанамід
Е о Хо що І, о 2-аміно-м-І(6-(2-(З-(морфолін- 213 МОМ ож 4-карбоніл)феніл|етиніл|- МаН-379; ін-1,41
МН, Іф піридин-2-іл|пропанамід ва МИ яв а оксан-4-ілметил-3-(2-(6-((2- 214 мн, М о амінопропаноіл|аміно!- МаН-408; ів-1,78 піридин-2-іл|єтиніл|бензоат в)
о ро що |, 2-аміно-М-(6-(2-піридин-3- 215 МОМ щ ілетиніл)піридин-2- МанН-267; ів-1,33
МН, ром іл|пропанамід - о БЕ их ще 2-аміно-М-(6-(2-тіофен-3- 216 М М ж ілетиніл)піридин-2- МаАН-272; ін-1,62
МН, 1 З іл|пропанамід о а 2-аміно-М-(6-(2-тіофен-2- 217 ва М ж ілетиніл)піридин-2- М-еН-272; ів-1,75
МН, Ф іл|пропанамід
З о Хе чих ще 2-аміно-М-(6-(2-піридин-4- 218 МОМ о'жх ілетиніл)піридин-2- М-АН-267; іІн-1,30
Н Без
МНь ФІ іл|пропанамід - о БЕ що ще 2-аміно-М-І6-(2-(4- 219 їх МОУ фторфеніл)етиніл|-піридин-2-| МАН-284; ів-1,68
МН, іл|пропанамід
Е о ре их ще 2-аміно-М-(6-(2-(3- 220 МОМ ож о метоксифеніл)етиніл|- МАН-296; ін-1,69
МН, т піридин-2-іл|пропанамід о Бо их Ще 2-аміно-М-(6-(2-(3- 221 МОМ оче метилфеніл)етиніл|-піридин- | МАН-280; ів-1,82
Мн, 2-іл|пропанамід о хо щи | сі 2-аміно-М-І6-(2-(2- 222 МОМ Оожх хлорфеніл)етиніл|-піридин-2- | МАН-З300; ін-1,82
МН, іл|пропанамід о о их ще о метил-3-(2-І6-(2- 223 МОМ р амінопропаноіліІаміно|- Ман-З24; ін-1,68
МН, о піридин-2-іл|етиніл|бензоат (6) т ва М ек ! !
Н М: 2-аміно-М-(6-(З-фенілпроп-1- вот 224 МН ініл)упіридин-2-іл|Іпропанамід Мн-гво; в-1,64 о й
ЗИ І, 2-аміно-М-(6-(2-(циклогексен- 225 МОМ оз 1-іл)етиніл|піридин-2- МаН-270; їін-1,78
МН, іл|пропанамід
Е4б): трет-Бутил-М-(/1-оксо-1-((1-(2-(1,3-тіазол-4-іл)етиніліізохінолін-3-іліаміно|Іпропан-2- іл|карбамат у ке
Н Т.М о З
Суміш трет-бутил-М-(1-(1-етинілізохінолін-3-ілламіно|-1-оксопропан-2-ілікарбамату ЮО4а (50 мг, 0,15 моль), 4-бром-1,3-тіазолу (24 мг, 0,15 моль), йодиду міді (І) (З мг, 0,02 моль), дихлорбіс (тріфенілфосфін) паладію (ІІ) (10 мг, 0,01 моль) і ДІПЕА (75 мкл, 0,44 моль) перемішують в ММР (1 мл) в атмосфері аргону при 80 "С протягом 2 г. Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 12 мг (1995). ВЕРХ -МС: МаН-423; їін-1,84 хв ("методика 4).
Приклад 226: 2-аміно-М-(1-(2-(1,3-тіазол-4-іл)етиніліізохінолін-3-іл|Іпропанамід у. ва Мч мн. Й М ? ;
З
Суміш трет-бутил-М-(1-оксо-1-(1-(2-(1,3-тіазол-4-іл)етиніліізохінолін-3-іл|Ііаміно|пропан-2- іл|карбамату Е4Б (12 мг, 0,03 моль) і суміші ДХМ: ТФК (9: 1, З мл) перемішують при КТ протягом 1 г. Суміш розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують насиченим водним розчином Мансоз.
Об'єднані органічні шари сушать над Мд5О» і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 2 мг (22 96). ВЕРХ -МС: Ма-Н-323; Ів-1,65 хв ("методика 1).
Наведені нижче сполуки прикладів одержують аналогічним чином:
Ме | Молекулярна структура ВЕРХ-МС о 2-аміно-ІМ-11-(2-(1,3-тіазол-5- 227 их І, ілетиніліізохінолін-3- Ман-З323; ін-1,59
М МО ж іл|Іпропанамід
МН, М 5-ї (6) ) . , 2-аміно-М-(1-(2-(3,5- 228 ик М Сех диметилфеніл)етиніл|-ізохінолін-3-| М-А-Н-344; ів-2,18
МН, Н фі іл|пропанамід
7 | , 2-аміно-М-ГП1-(2-(3,5- 229 зов МО Се Е дифторфеніл)етиніл)|-ізохінолін-3- | МАН-352; Ін-2,01
Мн, Фі іл|пропанамід
Е о БЕЗ их |, Е 2-аміно-М-(6-(2-(2,6- 230 М Може дифторфеніл)етиніл|-піридин-2- | МАН-302; їв-1,50
МН, іл|Іпропанамід
Е ваг М -х 2-аміно-М-(6-(2-(3,5- 231 МН, Н що дихлорфеніл)етинілі|-піридин-2- МаАН-З34; їн-1,85 іл|Іпропанамід
СІ о й щи |, 2-аміно-М-І6-(2-(2- 232 МОМ ож метилфеніл)етиніл|-піридин-2- МаН-280; ів-1,86
МНь іл|пропанамід ва М с Е 2-аміно-М-(6-(2-(3,5- 233 мн, Й дифторфеніл)етиніл|-піридин-2- | МАН-302; їн-1,80 іл|Іпропанамід
Е оц й: ваг М
Н З 2-аміно-М-І(6-(2-(1Н-індол-б-
МН -305; Ін- 234 ? іл)етиніл|піридин-2-іл|пропанамід МН-ЗО5; їв-0,25 м-7 нН о й: ва Мен 2-аміно-м-Ів-І2-(3,5- 235 Мн, Н диметилфеніл)етиніл|-піридин-2- | МАН-294; їів-2,02 іл|Іпропанамід о Ж що ще сі 2-аміно-М-(6-(2-(2,6- 236 її МО жа дихлорфеніл)етиніл|-піридин-2- МаАН-З3а4; їн-1,90
МН, іл|пропанамід
СІ
2 2-аміно-ІМ-І(6-(2-(1,3-тіазол-2- ,
М М - - 237 ви Сак З іл)етиніл|піридин-2-іл|пропанамід МН-273;18-1,29
МН, Й чи 7 2-аміно-М-І(6-(2-(1,3-тіазол-4- ,
М М д - - 238 МН, н З У іл)етиніл|Іпіридин-2-іл|пропанамід МНег7В; сте чих 7 2-аміно-М-І(6-(2-(1,3-тіазол-5- ,
МОМ - - 233 Мн, н й г» іл)етиніл|Іпіридин-2-іл|пропанамід МНег7В; -Т 28 і
М чих 2 2-аміно-М-(6-(2-«(фуран-3- , 240 Мн, Н й: т х іл)етиніл|Іпіридин-2-іл|пропанамід МН-256; 18-1,46 в) о | й: 4 2-аміно-М-І(6-(2-«(фуран-2- ,
МОМ - - 2А1 вик Сх хд- іл)етиніл|Іпіридин-2-іл|пропанамід МНег56 -15о 2 0-7 о | й: ва Меч 2-аміно-М-І6-(2-нафталін-2- М 242 МН, Н й ФфФф ілетиніл)/піридин-2-іл|Іпропанамід М Н-З16; в-1,93
Е5а): трет-Бутил-М-(1-((5-(бензолсульфоніл(метил)аміно|-6-(2-фенілетиніл)піридин-2- ілІаміно|-1-оксопропан-2-іл|-ї-метилкарбамат (Ф)
М о-5-(К
О фл ва | ро
ММ уени
Ж - (в) 5 Суміш 2-Іметил-(2-метилпропан-2-іл/уоксикарбоніл|аміно|пропанової кислоти (54 мг, 0,26 моль) і М,М'-дициклогексилкарбодіїміду (27 мг, 0,13 моль) в ДХМ (1,5 мл) перемішують при КТ протягом 20 хв. Цю суміш додають до /М-Іб-аміно-2-(2-фенілетиніл)піридин-3-іл|-М- метилбензолсульфонаміду Еба (16 мг, 0,04 моль) і ДІПЕА (9 мкл; 0,05 моль) в ДХМ (0,5 мл).
Після перемішування при 40 "С протягом 4 днів реакційну суміш розбавляють за допомогою
ДХМ і екстрагують водою. Об'єднані органічні шари сушать над Мд5Ох і концентрують у вакуумі.
Неочищений продукт (22 мг) використовують на наступній стадії без додаткової очистки.
Приклад 243: М-(5-(Бензолсульфоніл(метил)аміно |-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|-2- (метиламіно)пропанамід (Ф)
М о-5-К 7
ОО фИиМх
Ма ще ж нм. Н З
Суміш трет-бутил-М-(1-(5-(бензолсульфоніл(метил)аміно|-6-(2-фенілетиніл)піридин-2- ілІаміно|-1-оксопропан-2-іл|-М-метилкарбамату Еба (25 мг) і суміші ДХМ: ТФК (9: 1, З мл) перемішують при КТ протягом 2 г. Суміш розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують насиченим водним розчином МанНсСоОз. Об'єднані органічні шари сушать над Мо5о. і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 7 мг. ВЕРХ -МС:
МАН-449; і8-1,49 хв ("методика 1).
Е5Б): трет-Бутил-М-метил-М-(1-(5-(І(метил(оксан-4-карбоніл)аміно|-6-(2-фенілетиніл)піридин- 2-іл|іаміно|-1-оксопропан-2-ілікарбамат (6) (6) (6) зи
ЗА
До» озиму зе
Ман (60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 2,3 мг, 0,06 моль) при КТ додають до трет- бутил-М-метил-М-(1-(5-(оксан-4-карбоніламіно)-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-іл|Іаміно|-1- оксопропан-2-ілікарбамату Е5Ь (35 мг, 0,04 моль) в ТГФ (1 мл). Після перемішування протягом хв до суміші додають диметилсульфат (4 мкл, 0,06 моль) і перемішування продовжують 10 протягом 20 хв. Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ.
Вихід: 5 мг (23 95). ВЕРХ -МС: МаН-521; ін-2,06 хв ("методика 2).
Приклад 244: /М-Метил-М-(6-(2-(метиламіно)пропаноіламіно|-2-(2-фенілетиніл)піридин-3- іл|юоксан-4-карбоксамід (6) (6) о фИиМо
ЗИ і я в:
НО
Суміш трет-бутил-М-метил-М-(1-(5-(метил(оксан-4-карбоніл)аміно|-6-(2-фенілетиніл)піридин- 2-іл|аміно|-1-оксопропан-2-ілікарбамату Е5Ь (5 мг) і суміші ДХМ: ТФК (9: 1, 1 мл) перемішують при КТ протягом 100 хв. Суміш розбавляють за допомогою ДХМ і екстрагують насиченим водним розчином МансСоОз. Об'єднані органічні шари сушать над М95О54 і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. Вихід: 7 мг. ВЕРХ -МС: МаАН-421; їв-1,33 хв (методика 1).
Наведені нижче сполуки прикладів одержують аналогічним чином. Для отримання сполук прикладів 214-215 стадію алкілування (перетворення ОЮ5- Е5) не проводять.
Ме | Молекулярна структура ВЕРХ -МС "бо,
МН М-І6-(2-(метиламіно)пропаноіл|- 245 о | й. аміно|-2-(2-фенілетиніл)піридин-3- МАН-З391; їв-1,41 аг Мк іл|Іциклопентанкарбоксамід
Н 5 шк в) (6)
МН М-І(І6-(2-(метиламіно)пропаноіл|- 246 о | 7 аміно|-2-(2-фенілетиніл)піридин-3- МАН-407; їв-1,25 7 іл|оксан-4-карбоксамі ва: М хх Ї р д
НМ о хи М, М-метил-М-І(6-(е- 247 | (метиламіно)пропаноіл|-аміно|-2-(2- | МАН-413; їн-1,36 ан МУ ек, фенілетиніл)піридин-3-іл|Ірсензамід
НМ. по що
М М-метил-М-І(6-(е- 248 о | мМ (метиламіно)пропаноіл)-аміно)-2-(2- Ма Н-405; ін-1,4А зх 2 фенілетиніл)піридин-3-
НМ М МО іл|Іиклопентанкарбоксамід -
Біологічні методики
Дослідження зв'язування ХІАР ВІКЗ і СІАР1 ВІКЗ (ОБГ РІА)
Домени ВІКЗ, що містяться в ХІАР (що включає амінокіслоти 241-356; ХІАР ВІКЗ) і СІАР1 (що включає амінокіслоти 256-363; СІАР1 ВІКЗ) людини, експресують і очищають від Е. соїї у вигляді білків злиття 557. Пептид АМРІАОКЗЕ-Г уз (Віоїіп), що представляє собою М-кінцевий залишок зрілого ЗМАС людини (пептид ЗМАС), використовують в якості компоненту взаємодії в дослідженні взаємодії білок-пептид.
Домени ВІКЗ (10 Нт) інкубують з пептидом 5МАС (10 Нт) в буфері для аналізу (50 мМ Ттгі5 (трис (гідроксиметиламінометан)), 120 мМ Масі, 0,1 95 БСА (бичачий сироватковий альбумін), 1
ММ ДТТ (дитіотреїтолу), 0,05 95 Т/йопХ100) у присутності інгібуючих сполук при кімнатній температурі протягом 1 г. Суміш для аналізу переносять у покритий стрептавідином планшет і інкубують при кімнатній температурі протягом 1 год. для забезпечення зв'язування біотінільованного пептиду та пов'язаних доменів ВІКЗ з планшетом. Після проведення декількох стадій промивання додають мічені за допомогою Еи антитіла до 51 (наприклад, РегКкіп ЕІтег
ОЕГРІА Еш-М1-апі5Т АБО250) для детектування взаємодій домен ВІКЗ-пептид 5МАС відповідно до інструкцій фірми РегКіп ЕІтег. Коротенько, методика полягає в наступному: додають антитіла (розведення 1: 5000 в буфері для аналізу РегКіп ЕІтег ОБГ РІА 2013-01) і інкубують протягом 1 год. Після проведення З стадій промивання з використанням промивного буфера Оеїйа (Регкіп ЕІтег СЕ РІА Умазп 2013-05) додають стимулюючий розчин (РегкКкіп ЕІтег
Еппапсетепі боішіоп 2013-02) і інкубування продовжують протягом 10 хв. Інтенсивність флуоресценції європію з роздільною здатністю за часом вимірюють за допомогою приладу
Умаїїас Місіог з використанням стандартних умов проведення дослідження.
Значення ІСво для інгібуючих сполук розраховують за результатами дослідження, одержаних при інкубації доменів ВІКЗ з пептидом ЗМАС у присутності серійно розведених сполук (наприклад, 1: 5). Будують залежності результатів, одержаних у дослідженні ОЕЇ-РІА, від концентрації сполук і для розрахунку половинних максимальних інгібуючих концентрацій (значення ІСво), використовують програмне забезпечення СгарпРаай Ргігт.
Значення ІСхо означають біологічну активність сполук прикладів, наведені в представлених
Зо нижче таблицях. Всі значення ІСвхо вказані в нМ і означають активність (5)-ізомерів у випадку, якщо сполуки містять хіральний центр, сусідній з К1 у формулі (1): 776 Її 24 78 1781 2 щ 78.1 лою
713 Її юДщя ж
66 1 252 2 щ 68 | 5 южщ 165
698 | ющЩщ(п0о 2 2- 70.1 66 2 щЩ зо 8011308. 786 111111770 89111192 80111166 86111118 88 11111115256...Ш 8911115 щДщ юРЄ Є
196... 609
66 Її 1 Щ щ 68 1 Щ ЩщХЖ2 80111111 898 1112 ( 80111111
7796 Її 1 129.7. ......98 2 щ ЗЕ 149 Її 8 ж (С 2187 ї7777771719
Внаслідок своїх біологічних характеристик сполуки загальної формули (1), пропоновані в даному винаході, їх таутомери, рацемати, енантіомери, діастереоізомери, їх суміші та солі всіх зазначених вище форм можна застосувати для лікування захворювань, що характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин.
Такі захворювання включають, наприклад: вірусні інфекції (наприклад, ВІЛ (вірус імунодефіциту людини) і саркома Капоші); запальні та аутоїмунні захворювання (наприклад,
коліт, артрит, хвороба Альцгеймера, гломерулонефрит і виразки під час загоєння ран); бактеріальні, грибкові та/або паразитарні інфекції; лейкози, лімфоми та солідні пухлини (наприклад, карциноми і саркоми), захворювання шкіри (наприклад, псоріаз); захворювання, засновані на гіперплазії, які характеризуються збільшенням кількості клітин (наприклад, фібробластів, гепатоцитів, кісткових клітин і клітин кісткового мозку, хрящових або гладких клітин або епітеліальних клітин (наприклад, гіперплазія ендометрію)); захворювання кісток і серцево-судинні захворювання (наприклад, рестеноз і гіпертрофія). Вони також можуть застосуватись для захисту проліферуючих клітин (наприклад, волосся, кишечника, крові і клітин-попередників) від пошкодження ДНК, викликаного опроміненням, УФ-випромінюванням ілабо цитостатичною обробкою.
Наприклад, сполуками пропонованими в даному винаході, можна лікувати такі типи раку, але не обмежуватися тільки ними: пухлини головного мозку, такі як, наприклад, неврилемома слухового нерва, астроцитоми, такі як пілоїдні астроцитоми, фібрилярна астроцитома, протоплазматична астроцитома, гемістоцитарна астроцитома, анапластична астроцитома і гліобластома, лімфоми головного мозку, метастази в головний мозок, гіпофізарна пухлина, така як пролактінома, що продукує ГРЧ (гормон росту людини) пухлина і продукує АКТГ (адренокортикотропний гормон) пухлина, краніофарінгіома, медуллобластоми, менінгіоми і олігодендрогліоми; пухлини нервів (неоплазми), такі як, наприклад, пухлини вегетативної нервової системи, такі як симпатична нейробластома, гангліоневрома, парагангліома (феохромоцитома, хромафиноми) і гломусно-каротидна пухлина, пухлини периферичної нервової системи, такі як ампутаційна неврома, нейрофіброма, невринома (неврилемома, шваннома) і злоякісна шваннома, а також пухлини центральної нервової системи, такі як пухлини головного і кісткового мозку; рак кишечника, такий як, наприклад, карцинома прямої кишки, карцинома ободової кишки, колоректальна карцинома, карцинома ануса, карцинома товстої кишки, пухлини тонкого кишечника і пухлини дванадцятипалої кишки; пухлини століття, такі як базаліома або базально-клітинна карцинома; рак підшлункової залози або карцинома підшлункової залози; рак сечового міхура або карцинома сечового міхура; рак легенів (бронхіальна карцинома), такий як, наприклад, дрібноклітинні бронхіальні карциноми (овсяно- клітинні карциноми) і недрібноклітинні бронхіальні карциноми (НМКБЕК), такі як карциноми
Зо плоского епітелію, аденокарциноми і крупноклітинні бронхіальні карциноми; рак молочної залози, такий як, наприклад, карцинома молочної залози, така як інфільтруюча карцинома з епітелію проток, колоїдна карцинома, лобулярна інвазивна карцинома, тубулярна карцинома, аденокістозна карцинома і папілярна карцинома; неходжкінські лімфоми (НХЛ), такі як, наприклад, лімфома Беркітта, неходжкінських лімфом (НХЛ) низької злоякісності і грибоподібний мікоз; рак матки або карцинома ендометрію, або карцинома тіла матки; синдром
РНЛ (рак невідомої первинної локалізації); рак яєчників або карцинома яєчників, такий як слизеутворюючий, ендометріальний або серозний рак; рак жовчного міхура; рак жовчних проток, такий як, наприклад, пухлина Клацкіна; тестикулярний рак, такий як, наприклад, семиноми і несеміноми; лімфома (лімфосаркома), така як, наприклад, злоякісна лімфома, хвороба Ходжкіна, неходжкінські лімфоми (НХЛ), такі як хронічний лімфолейкоз, лейкозний ретикулоендотеліоз, імуноцитома, плазмоцитома (множинна мієлома), імунобластома, лімфома
Беркітта, грибовидний мікоз зони ТТ, великоклітинна анапластична лімфобластома і лімфобластома; рак гортані, такий як, наприклад, пухлини голосових зв'язок, супраглоттальні, глоттальні і субглоттальні пухлини гортані; рак кістки, такий як, наприклад, остеохондрома, хондрома, хондробластома, хондроміксоіїдна фіброма, остеома, остеоід-остеома, остеобластома, еозинофільна гранульома, гігантоклітинна пухлина, хондросаркома, остеосаркома, саркома Юінга, ретикулосаркома, плазмоцитома, фіброзна дисплазія, ювенільні кісти кістки і аневризматичні кісти кістки; пухлини голови і шиї, такі як, наприклад, пухлини губ, язика, дна порожнини рота, порожнини рота, ясен, твердого піднебіння, слинних залоз, горла, порожнини носа, навколоносових синусів, гортані і середнього вуха; рак печінки, такий як, наприклад, карцинома клітин печінки або гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК); лейкози, такі як, наприклад, гострі лейкози, такі як гострий лімфатичний / лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), гострий мієлолейкоз (ГМЛ); хронічні лейкози, такі як хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ), хронічний мієлолейкоз (ХМЛ); рак шлунка або карцинома шлунку, така як, наприклад, папілярна, тубулярна і слизеутворююча аденокарцинома, перстневидно-клітинна карцинома, аденосквамозна карцинома, дрібноклітинна карцинома і недиференційована карцинома; меланоми, такі як, наприклад, поверхнева, нодулярна, плямисто-злоякісна і акрально-плямиста меланома; рак нирки, такий як, наприклад, карцинома клітин нирки або гіпернефрома або пухлина Гравітц; рак стравоходу або карцинома стравоходу; рак пеніса; рак передміхурової 60 залози; рак гортані або карциноми глотки, такі як, наприклад, карциноми носоглотки, карциноми ротоглотки і карциноми гортаноглотки; ретинобластома; рак піхви або карцинома піхви; карциноми плоского епітелію, аденокарциноми, карциноми іп 5йи, злоякісні меланоми і саркоми; карциноми щитовидної залози, такі як, наприклад, папілярна, фолікулярна і медулярна карцинома щитовидної залози, а також анапластичні карциноми; спіналіома, епідермоїдна карцинома і карцинома плоского епітелію шкіри; тироми, рак уретри і рак вульви.
Кращими типами раку, які можна лікувати сполуками пропонованими в даному винаході, є рак легенів, печінки, товстої кишки, головного мозку, молочної залози, яєчників, передміхурової залози, підшлункової залози, нирок, шлунка, голови, шиї, лімфома і лейкоз.
Нові сполуки можна застосовувати для попередження, короткочасного або тривалого лікування зазначених вище захворювань, також необов'язково в комбінації з променевою терапією або іншими новітніми сполуками, такими як, наприклад, цитостатичні або цитотоксичні речовини, інгібітори проліферації клітин, антиангіогені речовини, стероїди або антитіла.
Сполуки загальної формули (1) можна застосовувати окремо або в комбінації з іншими активними речовинами, пропонованими в даному винаході, також необов'язково у комбінації з іншими фармакологічно активними речовинами.
Хіміотерапевтичні засоби, які можна вводити в комбінації з сполуками, пропонованими в даному винаході, включають, але не обмежуються тільки ними, гормони, аналоги гормонів і антигормони (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, фулвестрант, мегестролацетат, флутамід, нілутамід, бікалутамід, аміноглютетімід, ціпротеронацетат, фінастерид, бусерелінацетат, флудрокортізон, флуоксіместрон, медроксипрогестерон, октреотид), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, ліарозол, ворозол, екземестан, атаместан), агоністи і антагоністи РФЛГ (рилізинг-фактор лютеїнізуючого гормону) (наприклад, госерелінацетат, лупролід), інгібітори факторів росту (факторів росту, таких як, наприклад, "громбоцитарний фактор росту" і "гепатоцитарний фактор зростання"), інгібіторами є, наприклад, антитіла до "фактору зростання", антитіла до "рецептора фактора росту" та інгібітори тирозинкінази, такі як, наприклад, цетуксимаб, гефітиніб, іматиніб, лапатініб і трастузумаб); антиметаболіти (наприклад, антифолатів, такі як метотрексат, ралтітрексед, аналоги піримідину, такі як 5-фторурацил, капецитабин і гемцитабін, аналоги пурину і аденозину, такі як меркаптопурин, тіогуанін, кладрибін і пентостатином, цитарабін,
Зо флударабин); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як доксорубіцин, даунорубіцин, епірубіцин і ідарубіцин, мітоміцин-С, блеомицин, дактіноміцін, плікаміцін, стрептозоціна); похідні платини (наприклад, цисплатин, оксаліплатин, карбоплатин); алкілуючі засоби (наприклад, естрамустин, меклоретамін, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, дакарбазін, циклофосфамід, іфосфамід, темозоломід, нітрозосечовини, такі як, наприклад, кармустин і ломустін, тіотепа); антимітотичні засоби (наприклад, алкалоїди барвінку, такі як, наприклад, вінбластин, віндезін, винорелбин і вінкристин; і таксани, такі як паклітаксел, доцетаксел); інгібітори топоіїзомерази (наприклад, епіподофіллотоксіни, такі як, наприклад, етопозид і етопофос, Теніпозід, амсакрин, топотекан, іринотекан, мітоксантрон) і різні хіміотерапевтичні засоби, такі як аміфостин, анагрелід, клодронат, філграстін, інтерферон- альфа, лейковорін, ритуксимаб, прокарбазін, левамізол, месна, мітотан, памідронат і порфімер.
Іншими можливими компонентами комбінації є 2-хлордезоксіаденозін, 2-фтордезоксіцітідін, 2-метоксіестрадіол, 204, З-алетін, 131-І-ТМ-601, ЗСРА, 7-етил-10-гідроксікамптотецін, 16- азаепотілон В, А 105972, А 204197, алдеслейкін, алітретіноін, алтретамін, альвоцідіб, амонафід, антрапіразол, АС-2037, АР-5280, апазіквон, апомін, араноза, арглабін, арзоксифен, атаместан, атрасентан, ауристатин РЕ, АМІВ, А210992, АВХ-ЕСЕ, АВНАХУ-300, АВАУ-142886/А270-6244,
АВНАУ-704/А720-8330, А5-703026, азацитидин, азазпотілон В, азонафід, ВАУ-43-9006, ВВА-3464,
ВВВА-3576, бевацизумаб, бірикодардицитрат, ВСХ-1777, блеоцин, ВІ Р-25, ВМ5-184476, ВМ5- 247550, ВМ5-188797, ВМ5-275291, ВМР-1350, ВМР-7787, ВІВМУ 2992, ВІВЕ 1120, блеоміцинова кислота, блеоміцин А, блеоміцин В, бріостатин-1, бортезоміб, бросталіцин, бусульфан, проліки
БО СА-4, СА-4, Сарсеїї, кальцитріол, канертиніб, канфосфамід, капецитабін, карбоксифталатоплатін, ССІ-779, СЕР-701, СЕР-751, СВТ-1 цефиксим, цефлатонін, цефтриаксон, целекоксиб, целмолейкин, цематодин, СН4987655/К0-4987655, хлортрианізен, циленгітид, циклоспорин, СОА-ІЇЇ, 200-394, СКО-602, клофарабін, колхіцин, комбретастатин А4,
Ссн5З-828, СІ І -Тнега, СсМт-3 криптофіцин 52, СТР-37, СР-461, СУ-247, цианоморфолінодоксорубіцин, цитарабін, Ю 24851, децитабін, доксорубіцин, дезоксирубіцин, дезоксикоформіцин, депсипептид, дезоксиепотілон В, дексаметазон, дексразоксанет, діетилстільбестрол, дифломотекан, дідокс, ОМОС, доластатін 10, доранідазол, Е7О10, Е-6201, едатрексат, едотреотід, ефапроксиралу, ефлорнітин, ЕКВ-569, ЕКВ-509, елсамітруцін, епотілон
В, епратузумаб, ЕК-86526, ерлотиніб, ЕТ-18-ОСНЗ, етинілцитидин, етинілестрадіол, ексатекан, 60 ексатеканмезілат, екземестан, ексісулінд, фенретінід, Ффлоксуридину, фолієва кислота,
ЕОГРЕОХ, БОЇ РІКІ, форместан, галарубіцін, малтолат галію, гефітиніб, гемтузумаб, гіматекан, глюфосфамід, ЗС5-І0О, іммуноген с17О0Т, ОМК, саРХ-100, сп5К-5126766, СсСІБК-1120212,
СУМУ2016, гранісетрон, гексаметілмеламін, гістамін, гомогарінгтонін, іалуронова кислота, гідроксисечовина, гідроксіпрогестеронкапроат, ібандронат, ібрітумомаб, ідатрексат, іденестрол,
ІОМ-5109, ІМО-1С11, іммунол, індісулам, інтерферон альфа-2а, інтерферон альфа-25, інтерлейкін-2, іонафарніб, іпроплатін, ірофульвен, ізогомогаліхондрін-В, ізофлавон, ізотретіноін, іксабепілон, УкКХх-2, У5Е-154, 4Д-107088, пов'язані естрогени, кахалід Е, кетоконазол, КМУ-2170, лобаплатін, лефлуномід, ленограстім, лейпролід, лейпрорелін, лексідронам, (50-1550, лінезолід, тексафірін лютецію, лометрексол, лосоксантрон, ГО 223651, луртотекан, мафосфамід, марімастат, мехлоретамін, метилтестостерон, метилпреднізолон, МЕМ-10755,
МОХ-Н2г10, МОХ-447, МОМ, мідостаурін, мінодронова кислота, мітоміцин, мівобулін, МК-2206,
МІ М518, мотексафін гадолінію, М5-209, М5-275, МХ6б, нерідронат, неовастат, німесулід, нітрогліцерин, нолатрексед, норелін, М-ацетилцистеїн, 0б-бензілгуанін, омепразол, онкофаг, орміплатін, ортатаксел, оксантразол, естроген, патупілон, пегфілграстім, РОСК-3145, пегфілграстім, РВІ-1402, РЕСі-паклітаксел, РЕР-005, Р-04, РКС412, РБ4, РІ-88, пелитиніб, пеметрексед, пентрикс, перифосин, перілліловий спирт, РО-ТХІ, РО, РІ Х-4032 / ВО-5185426,
РТ-100, пікоплатін, півалоілоксіметілбутірат, піксантрон, феноксодіол О, РКІ166, плевітрексед, плікаміцін, поліпреновая кислота, порфіроміцін, преднізон, преднізолон, хінамед, хінупристин,
ВАЕ-265, рамосетрон, ранпірназ, КОЕА-119/ВАУ 869766, аналоги ребеккаміціну, ревімід, КО- 7167, різоксин, гпи-МАБ, ризедронат, ритуксимаб, рофекоксиб, Ко-31-7453, ВО-5126766, ВРА 109881А, рубідазон, рубітекан, К-флурбіпрофен, 5-9788, сабарубіцин, САГА (субероіланілід гідроксамової кислоти), сарграмостім, сатраплатін, ЗВ 408075, 505416, 506668, 50Х-101, семустін, сеокальцітол, 5М-11355, 5М-38, 5М-4071, 58-27897, 58-31747, 5ВІ-172, сорафеніб, спіроплатін, скваламін, суберанілогідроксамова кислота, сутент, Т 900607, Т 138067, ТА5-103, тацедіналін, талапорфін, таріквітар, таксотер, таксопрексін, тазаротен, тегафур, темозоламід, тесміліфен, тестостерон, тестостеронпропіонат, тесміліфен, тетраплатін, тетродотоксин, тезацітабін, талідомід, тералюкс, терарубіцін, тімектацін, тіазофурін, тіпіфарніб, тірапазамін, токладезін, томудекс, торемофін, трабектедину, Тгап5МІЮ-107, трансретинова кислота, трастузумаб, третиноин, тріацетілурідін, тріапін, триметрексат, ТІ К-286ТХО 258, уроцідін,
Ко) валрубіцін, ваталаніб, вінкристин, вінфлунін, віруліцін, М/УХ-ОКІ1, Вектібікс, кселода, ХЕГОХ, ХІ - 281, ХІ-518 / В-7420, УМ-511, УМ-598, 20-4190, 20-6474, 70-4054, 7270-0473, 7270-6126, 20-9331, 201839, золедронат і зосуквідар.
Підходящі препарати включають, наприклад, таблетки, капсули, супозиторії, розчини - бажано розчини для ін'єкції (підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово) і вливання - еліксири, емульсії або порошки, які диспергуються. Вміст фармацевтично активної сполуки (сполук) має перебувати в діапазоні від 0,1 до 90 мас. 95, краще від 0,5 до 50 мас. 95 від маси композиції в цілому, тобто має бути кількістю, достатньою для забезпечення зазначеного нижче діапазону доз. Зазначені дози при необхідності можна вводити кілька разів на добу.
Підходящі таблетки можна виготовити, наприклад, шляхом змішування активної речовини (речовин) з відомими інертними наповнювачами, наприклад, інертними розчинниками, такими як карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, сполучними, такими як крохмаль або желатин, змащуючими речовинами, такими як стеарат магнію або тальк, та/або агентами для уповільнення вивільнення, такими як карбоксиметилцелюлоза, ацетат-фталат целюлози або полівінілацетат.
Таблетки також можуть містити кілька шарів.
Таблетки з покриттям можна виготовити шляхом нанесення на ядра, отримані аналогічно таблеткам, покриття з речовини, що зазвичай використовується для нанесення на таблетки, наприклад, коллідон або шелаку, гумміарабіка, тальку, діоксиду титану або цукру. Для забезпечення уповільненого вивільнення та попередження несумісності ядро також може складатися з декількох шарів. Аналогічним чином, покриття таблетки може складатися з ряду шарів, що забезпечують уповільнене вивільнення, можливо, з включенням інертних наповнювачів, зазначених вище для таблеток.
Сиропи і еліксири, що містять активні речовини або їх комбінації, пропоновані в даному винаході, можуть додатково містити підсолоджувач, такий як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, і підсилювач смаку, наприклад, ароматизатор, такий як ванілін або апельсиновий екстракт. Вони також можуть містити суспендуючі допоміжні речовини або загусники, такі як натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, змочуючі агенти, такі як, наприклад, продукти конденсації жирних спиртів з етиленоксидом, або консерванти, такі як п-гідроксибензоат.
Розчини для ін'єкції і вливання готують звичайним чином, наприклад, шляхом додавання 60 ізотонічних агентів, консервантів, таких як п-гідроксибензоат, або стабілізаторів, таких як солі лужних металів етилендиамінтетраоцетової кислоти, необов'язково з використанням емульгаторів та/або диспергуючих агентів, хоча, якщо в якості розчинника використовують воду, то в якості сольватуючих або розчинюючих засобів необов'язково можна використовувати органічні розчинники і поміщати у флакони або ампули для ін'єкції або бутлі для вливання.
Капсули, що містять одну або більшу кількість активних речовин або комбінації активних речовин, наприклад, можна виготовити шляхом змішування активних речовин з інертними носіями, такими як лактоза або сорбіт, і їх переміщення в капсули з желатину.
Підходящі супозиторії, наприклад, можна виготовити шляхом змішування з носіями, призначеними для цієї мети, такими як нейтральні жири або полієтиленгліколь або його похідні.
Інертні наповнювачі, які можна використовувати, включають, наприклад, воду, фармацевтично прийнятні органічні розчинники, такі як парафіни (наприклад, фракції нафти), рослинні масла (наприклад, арахісове або кунжутне масло), одно- або багатоатомні спирти (наприклад, етанол або гліцерин), носії, такі як, наприклад, порошкоподібні природні мінерали (наприклад, каоліни, глини, тальк, крейда), порошкоподібні синтетичні мінерали (наприклад, високодисперсна кремнієва кислота і силікати), цукри (наприклад, тростинний цукор, лактоза і глюкоза), емульгатори (наприклад, лігнін, відпрацьовані сульфітні луги, метилцелюлоза, крохмаль і полівінілпіролідон) та змащувальні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк, стеаринова кислота і лаурилсульфат натрію).
Препарати можна вводити звичайним шляхом, краще пероральним або черезшкірним шляхом, найбільш краще пероральним шляхом. Зрозуміло, у випадку перорального введення поряд із зазначеними вище носіями таблетки можуть містити добавки, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію і дикальційфосфат спільно з різними добавками, такими як крохмаль, краще картопляний крохмаль, желатин і т. п. Крім того, при таблетуванні одночасно можна використовувати змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк.
У разі водних суспензій на додаток до зазначених вище інертних наповнювачів активні речовини можна об'єднувати з різними підсилювачами смаку і барвниками.
Для парентерального введення можна використовувати розчини активних речовин у відповідних рідких носіях.
Однак іноді залежно від маси тіла, шляхи введення, індивідуальної реакції на лікарський
Зо засіб, характеру композиції і часу введення або проміжку між введеннями лікарського засобу може знадобитися відхилення від зазначених кількостей. Таким чином, в деяких випадках може бути достатнім введення дози, меншої, ніж зазначена вище мінімальна, тоді як в інших випадках може знадобитися перевищення верхньої граничної кількості. При введенні великих кількостей можна рекомендувати їх поділ на кілька менших доз, що вводяться протягом доби.
Наведені нижче приклади препаратів ілюструють даний винахід, не обмежуючи його обсяг:
Приклади фармацевтичних препаратів
А) Таблетки На 1 таблетку активна речовина 100 мг формули (І) лактоза 140 мг кукурудзяний крохмаль 240 мг полівінілпіролідон 15 мг стеарат магнію 5 мг 500 мг
Змішують тонкоподрібнену активну речовину, лактозу і частину кукурудзяного крохмалю.
Суміш просівають, потім зволожують водним розчином полівінілпіролідону, замішують, піддають вологій грануляції і сушать. Гранули, решту кукурудзяного крохмалю і стеарат магнію просіюють і перемішують. Суміш пресують з отриманням таблеток підходящої форми і розміру.
А) Таблетки На 1 таблетку активна речовина 80 мг формули (І) лактоза 55 мг кукурудзяний крохмаль 190 мг мікрокристалічна 35 мг целюлоза полівінілпіролідон 15 мг натрієва сіль карбоксиметилкрохмалю 23 мг стеарат магнію 2 мг 400 мг
Змішують тонкоподрібнену активну речовину, частину кукурудзяного крохмалю, лактозу, мікрокристалічну целюлозу і полівінілліролідон, суміш просівають і обробляють рештою кукурудзяного крохмалю і водою і отримують гранулят, який сушать і просівають. Додають натрієву сіль карбоксиметилюрохмалю і стеарат магнію і перемішують і суміш пресують з отриманням таблеток відповідного розміру.
С) Розчин для ампул активна речовина формули (І) 50 мг хлорид натрію 50 мг вода для ін'єкції 5 мл
Активну речовину розчиняють у воді при її власному значенні рН або необов'язково при значенні рН, що дорівнює від 5,5 до 6,5, і для отримання ізотонічного розчину додають хлорид натрію. Від отриманого розчину відфільтровують пірогени і фільтрат в асептичних умовах розфасовують в ампули, які потім стерилізують і герметично запаюють. Ампули містять 5, 25 |і мг активної речовини.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули (І) во в? о; Ух в. | р п ДИ веде в ()) в якій В' означає -Н або -С1-Св-алкіл; В2, да незалежно вибрані з групи, що включає -Н або -С:1-С5-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю -Е; ВЗ вибраний з групи, яка включає -Свє-Сіо-арил, 5-14-членний гетероарил, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних НЯ; або ВЗ вибраний з групи, яка включає -С1-Св-алкіл, -С4--С7-циклоалкіл, -С4-С7- циклоалкеніл або 5-14-ч-ленну ароматичну кільцеву систему, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних Іа; ВУ вибраний з групи, яка включає -СМ, галоген, -С1-Сз-алкіл, -0О-С1-Сз-алкіл, -С(0)-8"2, 5-6- членний гетероарил, і ця 5-6--ленна гетероарильна група необов'язково може бути заміщена - Сі-Сз-алкілом; або В? означає феніл, і цей феніл необов'язково може бути заміщений -0О-С1-Сз- алкілом; Вега вибраний з групи, яка включає 50, -СМ, галоген, -С1-Сз-алкіл, -0-С1-Сз-алкіл, -С(0)-В"2, 5-6- членний гетероарил, і ця 5-6--ленна гетероарильна група необов'язково може бути заміщена - С1-Сз-алкілом; або ба означає феніл, і цей феніл необов'язково може бути заміщений -0О-С1-Сз- алкілом; В? вибраний з групи, яка включає -МН», -МН-Сі-Сз-алкіл, 5-7--ленний неароматичний гетероцикліл або -О-С1-Сз-алкіл, і ці -«С1-Сз-алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені 5- 7--ленним неароматичним гетероциклілом; В" вибраний з групи, яка включає -Н, -Св-Сіо-арил, 5-14-членний гетероарил, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних В", або В" вибраний з групи, яка включає С.і-Св-алкіл, 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, -С5-С7- циклоалкіл, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних В, або В" вибраний із числа груп -М(А8,АУ), де ВВ, ЕР незалежно вибрані з групи, яка включає Н, -С1-Сз-алкіл, -С(О)-89, -5(0)2-8, В'Є, В" незалежно вибрані з групи, яка включає 5-7-ч-ленний неароматичний гетероцикліл, -С5- С;-циклоалкіл, -Св-Сіо-арил, 5-10-членний гетероарил; В" вибраний з групи, яка включає -СМ, галоген, -СЕз, -МО», -С1-Сз-алкіл, -5-С1-Сз-алкіл, -МН-Сч- Сз-алкіл, -М(Сі-Сз-алкіл)», -МНОС(О)-Сі-Сз-алкіл, -С(0)-8'З, -0-С1-Сз-алкіл, 5-14-членний гетероарил, -О-феніл, -СНг-феніл, феніл, і кожна з цих фенільних груп необов'язково може бути заміщена галогеном, або 5-6--ленний неароматичний гетероцикліл, і цей 5-6б-членний неароматичний гетероцикліл необов'язково може бути заміщений -С:1-Сз-алкілом; В" вибраний з групи, яка включає 50, -СМ, галоген, -СЕз, -МО», -С1-Сз-алкіл, -5-С1-Сз-алкіл, - МН-С.-Сз-алкіл, -МЖ(С1-Сз-алкіл)2,, -МНО(О0)-С1-Сз-алкіл, -С(0)-8'З, -0-С1-Сз-алкіл, 5-14-ч-ленний гетероарил, -О-феніл, -СНг-феніл, феніл, і кожна з цих фенільних груп необов'язково може бути заміщена галогеном, або 5-6--ленний неароматичний гетероцикліл, і цей 5-6б-членний неароматичний гетероцикліл необов'язково може бути заміщений -С1-Сз-алкілом; де ВЗ вибраний з групи, яка включає -ОН, -МН»е, -МН-С1-Сз-алкіл, -С1-Сз-алкіл; В? вибраний з групи, яка включає -Н, галоген, -С1-Сз-алкіл, -0О-С1-Сз-алкіл, і ці -Сі-Сз-алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або більшою кількістю галогенів; або В" ї В», взяті разом, утворюють -Св-Сіо-арил або 5-14-членний гетероарил, і де сполуки формули (І) необов'язково можуть міститися у формі солей.
    2. Сполука за п. 1, в якій В' вибраний з групи, яка включає -СНвз, -СН2-СН»з.
    3. Сполука за п. 1 або 2, в якій В: і Де незалежно вибрані з групи, яка включає -Н, -СНз, -СНе- СНз, -СН-(СНЗз)», -«"СН2г)2-СН».
    4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій В? вибраний з групи, яка включає -Н, -СІ, -Е, -СЕ»з, - ОСН», -СН».
    5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, в якій ВЗ вибраний з групи, яка включає -Св-Сіо-арил, 5-14- членний гетероарил, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних Не, або ВЗ вибраний з групи, яка включає -С5-С7- циклоалкеніл, 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних Неба, або ІЗ означає -СНо-феніл, і цей феніл необов'язково може бути заміщений -О-С:-Сз-алкілом, і де Неї Вба є такими, як визначено в п. 1.
    6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, в якій В" вибраний з групи, яка включає -Св-С:іо-арил, 5-14- членний гетероарил, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних НУ, або ВЗ вибраний з числа 5-14-ч-ленних ароматичних кільцевих систем, і ці групи необов'язково і незалежно можуть бути заміщені Ко) одним або більшою кількістю незалежно вибраних Не», де Не і Дбг є такими, як визначено в п. 1.
    7. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, в якій ВЗ вибраний з групи, яка включає -СНе-феніл; (в) о М ее У - М М
    М . (в) . . . н . н . (в)
    (Х . о. ої. 8. о. Ще М М Й і: ши ЩО о а о І та Ех М М І / М-- М ЗБ я, я, й
    М т-К М МН М ( Ж
    -/ . о 00 . М . НН. (в) М фе » (У о М ; Н; З іїкожна з І і ; ; ; цих груп необов'язково заміщена так, як це визначено в п. 1.
    8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, в якій В" вибраний з групи, яка включає -Н, -Св-С:о-арил, 5-14- 5 членний гетероарипл, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних В", або В" вибраний з групи, яка включає -С1-Св-алкіл, 5-14-членну ароматичну кільцеву систему і - С5-СУ-циклоалкіл, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних Н":, або В" вибраний із числа груп -М(А8,АУ), де В", Ве, ВВ Її ВУ є такими, як визначено в п. 1.
    9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, в якій В? вибраний з групи, яка включає -Св-Сіо-арил, 5-14- членний гетероарил, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних В", або В" вибраний з групи, яка включає 5-14--ленну ароматичну кільцеву систему, -С5-С7- циклоалкіл, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних Н"2, або В" вибраний із числа груп -М(Н8, ВУ), де В", В", В ї В? є такими, як визначено в п. 1.
    10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій В" вибраний з групи, яка включає -Сев-Сіо-арил, 5-14- членний гетероарил, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних В", або В" означає 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних Н"2, де В" і 72 є такими, як визначено в п. 1.
    11. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій В? вибраний з групи, яка включає -Н, -Сі-Сз-алкіл, - СНе-феніл, -МЩ(СНз)-50О2-феніл, -М(СНз)СО-Во, -МН-СО-В"2, де В'О незалежно вибраний з групи, яка включає морфолін, циклопентил, феніл, або В" вибраний з групи, яка включає Н ден ; й Й Ше: С у С ха г | су чо ХО ИМ ХО ИМ ш-. еру; Н Ф і ши ул - 8 М М 8 го х І І. | лк ху и Б й /
    Н т і М Ух й МН М ни: ДИ | | МУ. як М -и і кожна з цих груп необов'язково заміщена так, як це визначено в п. 1.
    12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, в якій НЯ вибраний з групи, яка включає -Е, -СІ, -СМ-СНз, -О- СНз, -ЧФЧ(О)МНеОНз, -Ф(О)МНг, С(О)ОСН», -С(О)-морфолініл, -С(0)-О-СНео-тетрагідропіран, феніл, й М ів) й М М п са | їй т нм них «Ми и де жи, або Неба вибраний з групи, яка включає 0, -Е, -СІ, -СМ, -СНз, -О-СНз, -Ф(О)МНОН», -С(О)МН»5, С(ФООСН:», -С(О)-морфолініл, -С(0)-О-СНео-тетрагідропіран, феніл, рай М ів) й М М п се а | їй т нм них «Яви и де жи,
    13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, в якій В" вибраний з групи, яка включає -СМ, -Е, -СІ, -СЕз, - МО», -СНз, -СНеСНз, -СНа(СНз)», -5-СНз, -МН-СНз, -«М(СНз)г, -С(О)ОН, -С(О)МН», -С(О)МН-СН», - Що; У Кф; МНеТес)снН», -0О-СНз, -0О-СНеСнНав», піридил, феніл, -О-феніл, -СНо-феніл, ; ; Е сн. г т Фі й ни або да вибраний з групи, яка включає БО, -сМ, -Е, -СІ, -СЕз, -МО», -СНз, -СНеСНз, -СНа(СНЗ)», -5- СНз, -МН-СНз, -М(СНз)г, -Ф(О)ОН, -С(О)МН», -С(О)МН-СНз, -МНО(О)СНз, -О-СНз, -0О-СНеСН», Е сн, 7 Ф Ок, "о піридил, феніл, -О-феніл, -СНо-феніл, ; ; ; ; т ни
    20 .
    14. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 і 5-7, в якій В" і Р», взяті разом, утворюють феніл.
    15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, в якій В" вибраний з групи, яка включає ж во
    Ї. Я М вх М о шо / с ИМ | й - М і Су Му
    16. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 і 15, в якій В" вибраний з групи, яка включає (в) І І СА К М ш-а М І і З Ж ра Ж ж | й Її М Ї й Ї ж М
    17. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка включає Мо 00/ Молекулярна структура Мо Молекулярна структура м (в; | йо м Х 26 4 з НО жк НМ хх Ї (в) -- М ши м х о хх М Х 27 п МК Х 28 ЗИ - Бе до М М З МЕ хо Н Б Н 5 НМ сх НМ сх ьо 7 ря М М
    М м Ех (в) Й: М Х (в) | М: М І 29 ак ще че зо в го НМ й я й: Нк й 5 с р а М м З щі о хх М ХМ о й "м Х ше Же 31 м М хх 33 її М Сх о нм о НМ ХМ у м о ; в / р М ц її (в) хх " о | В: й 34 ро 5 - аа ра нм НМ т я М о се СУ р Ії Ме о й м о ху ак М «и | ру 36 7 нк й й Н М Б нм ж о що м м | м мау/
    М- М чщ | х О- вощ (в) ех М Х - шен 39 що - М и Можу 0" жу Нм нм Ше БУЄ сі Фі М х Ії Ме (в) Ще М Х (в) ех - Ше: | |, 42 Мах 4 М НМ М м о с ЩО, М сі вх м / 2 ві о ех Ж | М - й, о й: шх ще НМ ох М М Б РЕА НМ Ух - М їй М з ще о М: М Х Я що - й А Що | Н й Ох - НМ Ух ше їх НМ йез а М М /
    М ЩО | х (в) | -- ЩО о ху М М в М Х. | ру ше- 49 (0) но Н ЕХ о ї М Ж й нм - / і 7 М М-М / шк М З ще ху М в) | Ух с о | . щу НМ Х НМ о (Ф) М Ге | й х Ге! -х рани що | . ЩО «щИ БА по з БВ ? п Сх М ри Ще с нм й: з р й М М М шк М М З ще о су М Х ІФ) | -х М ХМ р п в 4 Ше МОУ 61 Н м но Я но й А м Ще з 5 Ії М с М (в) М: | р М М ш- т Н М: вк М з (в) НМ ех Мн, Ми М З ще (в) хх М Х о й: М Х НМ, і | й Н " Ж о НМ М М о М З пак ху М Ї | В З що | - Ше р ше: М М 7 ак " Ж й НМ і і.
    У- НМ т о (в) М М М м о їх: ХА ВХ | р щш- о | й5 М Х М М щ. 72 ак щ- «Не 74 НМ ЕХ НМ й Ме т м св (в) -4 Ї (в)
    / вх м ак | у с Ї 9 Те (в) т 7 | 77 ї З 2 з ї М С но жу по М о ох о Фі М І р ка М З ЗАЙ (в Й: М Х 78 р Ше: 79 в | 2 МО й 5 зх НМ Ше й | Е Ї Ге) «щИ Ї вх - ЧО; а ще о хи кий б М их що В в Мч МОм хо Н т НМ й й М: НМ й: з М М (в) (- що Я сл й ж |, (о) сх М Х о | й: 82 що п 87 р, Ота КОЖ нк М я М 7 с У й М Ії в | тк (в | 5 (о) | й 88 риють ак і Ше Н С М С» НМ с З М в (в) хх (в; й: що 92 швея м М Ж Н Б НМ НМ М о Е Фі о М М Ме | хХ (в) | хх о | ху М 93 З па 94 З К- Ше Н З хх Н ж о НК | НМ х р М (в; Е
    Ї ех М І 2-й М 2-4 М | х х о Ух М Х о 5 М Х | щ- 95 | п щш- М М що М М що Н ЕХ Н ТА НМ Нм | сх Зк ра м й Ге) М / що - Ф хх | в) | ех 100 о ра 108 З К- Н хх пек Н ТХ МН, є) М р нм 113 о Ще Ф 118 о ех сі З М що ЗИ | р Н Ше М М МН, Н ЖК АН Ще СІ 97 «щ: ХМ иМ о Ух 121 о ї 7я 122 - М М МОМ жа ї КО До АН
    М й Ге! | -х жи" фа - 123 в) 5 125 М М хо вк й З МЕ що АН Н 5 АН Ї ж д | 7 М о хх хх в! хх хх 126 | р 127 | р КО жа АН АН 8 Ф я! й: сх 129 що | 130 ща ї - М М що Н ЕХ М М С НМ я Н ЕХ фі ШО (6) о / ве М М Ф Що 132 ТИ 7 Р зв о | 7 Н Ех Оу НМ Ще НМ
    Мох У - - 8 о жу хи о ех 145 Що 147 роя ОМ жа і Я" же
    НМ. - ФІ 7 М щу й р Чо « о хх 149 хи 161 М М вк 4 хо Н З Н З НМ НМ Щі о є) Г Г ж (в) ех (в! ох 165 | р 168 | р НО ж НО МН 2 МН 2 н х о с М МН у Ф хх ж о Ух 174 т | 175 що о - ак М хх В й М Б нм о Ще
    ІФ) ок -9 ек Ф не Ф 176 ГТ | 177 о Ех в А що І. н ЕХ М М нм Ще ВІ Н Б х Фі і щу СІ хо и М чх - 182 її | 184 о в: М и М що | ру нн що 75 Оу НМ Ще М- З і М М І о Ж 185 о й: Мо МО нев р ее М 4 х. ОМ жУ Щі. Н ЯЗ
    НМ. а щи х 1 що ИЙ п.с 187 о хх 189 - Ф ва ож м М - НМ НМ Ці р М Го ЩЕ слані п М ї холи хо ий о 191 9 ще 192 с М 4 х ЯКО же Н З НМ НМ (6) КК М ша щ хх (о; Ух жи" її 194 | 195 - З Мч З м Ж н СХ нк НМ Е Е Е (в; М: о 198 що оз я Є 00 Н Б НМ Мн, Ще ще щ 204 и я р Н БМ ОМ МН, Щі Мн, | хх - о Ух ГІ | в ще о 208 р 13 ОМ же З М Ж мн, 77 мн, "Ж що. і о | ох о) | Ех - - 215 ОО "жа 17 М М Ж ее МН | і Мн, От д / о Ух в) М М що І 26 223 м В 97 М Ми щО Мн, | У о | ЩІ (в) 228 М М 29 М н БО н Б Е Мн, Щі МН, Щі Е (9) | й: ІШ щ - р Н вх 232 ОМ же 34 | мн, МН, й н о) | т - 240 М М Б МН, ! вх (в)
    18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, призначена для застосування для лікування раку.
    19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18, призначена для застосування для лікування та/або попередження карциноми молочної залози, передміхурової залози, головного мозку або 5 яєчників, недрібноклітинних бронхіальних карцином (НДКБК), »меланом і хронічних лімфолейкозів (ХЛЛ).
    20. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-18.
    21. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-18, призначена для застосування для лікування та/або попередження раку.
    22. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-18, призначена для застосування для лікування та/або попередження карциноми молочної залози, передміхурової залози, головного мозку або яєчників, недрібноклітинних бронхіальних карцином (НДКЕК), меланом і хронічних лімфолейкозів (ХЛЛ).
    23. Спосіб лікування та/або попередження раку, що включає введення людині сполуки за будь- яким з пп. 1-18 або однієї з її фармацевтично прийнятних солей в терапевтично ефективній кількості.
    24. Спосіб лікування та/або попередження карциноми молочної залози, передміхурової залози, головного мозку або яєчників, недрібноклітинних бронхіальних карцином (НДКЕК), меланом і хронічних лімфолейкозів (ХЛЛ), що включає введення людині сполуки за будь-яким з пп. 1-18 або однієї з її фармацевтично прийнятних солей в терапевтично ефективній кількості.
UAA201410431A 2012-02-27 2013-02-25 6-алкілпіридини як міметики smac UA113077C2 (xx)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12157199 2012-02-27
PCT/EP2013/053689 WO2013127729A1 (en) 2012-02-27 2013-02-25 6 - alkynyl pyridines as smac mimetics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA113077C2 true UA113077C2 (xx) 2016-12-12

Family

ID=47748636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201410431A UA113077C2 (xx) 2012-02-27 2013-02-25 6-алкілпіридини як міметики smac

Country Status (40)

Country Link
US (1) US8859541B2 (uk)
EP (1) EP2819996B1 (uk)
JP (1) JP5969054B2 (uk)
KR (1) KR102038585B1 (uk)
CN (1) CN104169257B (uk)
AP (1) AP3999A (uk)
AR (1) AR090159A1 (uk)
AU (1) AU2013225173B2 (uk)
BR (1) BR112014021027B1 (uk)
CA (1) CA2865467C (uk)
CL (1) CL2014002257A1 (uk)
CO (1) CO7061075A2 (uk)
CY (1) CY1118859T1 (uk)
DK (1) DK2819996T3 (uk)
EA (1) EA026497B1 (uk)
EC (1) ECSP14018375A (uk)
ES (1) ES2619958T3 (uk)
GE (1) GEP20186899B (uk)
HK (1) HK1201267A1 (uk)
HR (1) HRP20170536T1 (uk)
HU (1) HUE031992T2 (uk)
IL (1) IL234106A (uk)
IN (1) IN2014DN06896A (uk)
LT (1) LT2819996T (uk)
ME (1) ME02627B (uk)
MX (1) MX345493B (uk)
MY (1) MY170938A (uk)
NZ (1) NZ628583A (uk)
PE (1) PE20141828A1 (uk)
PH (1) PH12014501913A1 (uk)
PL (1) PL2819996T3 (uk)
PT (1) PT2819996T (uk)
RS (1) RS55793B1 (uk)
SG (1) SG11201405230XA (uk)
SI (1) SI2819996T1 (uk)
TN (1) TN2014000361A1 (uk)
TW (1) TWI586649B (uk)
UA (1) UA113077C2 (uk)
UY (1) UY34643A (uk)
WO (1) WO2013127729A1 (uk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9278978B2 (en) 2013-08-23 2016-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-Alkynyl Pyridine
WO2015130922A2 (en) * 2014-02-26 2015-09-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small molecule hsp70 inhibitors
AR101479A1 (es) 2014-08-11 2016-12-21 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 6-alquinil-piridina
WO2016079527A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Tetralogic Birinapant Uk Ltd Combination therapy
WO2016097773A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Children's Cancer Institute Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders
JP6533997B2 (ja) * 2014-12-26 2019-06-26 株式会社ヤクルト本社 Ｚｎｆ１４３阻害活性を有する化合物およびその利用
WO2016185490A1 (en) * 2015-05-18 2016-11-24 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel amidoheteroaryl aroyl hydrazide ethynes
WO2017192815A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
AU2017266291B2 (en) * 2016-05-19 2021-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of 6-alkynyl-pyridine derivatives
US11273126B2 (en) * 2017-03-15 2022-03-15 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Amorphous dispersion of cyclopropanecarboxylic acid (5-{5-[N′-(2-chloro-6-methylbenzoyl) hydrazinocarbonyl]-2-methyl-phenylethynyl}-pyridin-2-yl) amide
BR112019016737A2 (pt) * 2017-03-31 2020-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Terapia anticâncer combinada
CN111108105B (zh) 2017-09-22 2023-03-31 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的杂环化合物
BR112020007607A2 (pt) 2017-10-18 2020-09-29 Jubilant Epipad LLC compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); processos de preparação de compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); composição farmacêutica; compostos; método para a inibição de uma ou mais famílias de pad em uma célula; método de tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais pad; composto da fórmula (i), fórmula (ii) e fórmula (iii); uso do composto; método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção; método para o tratamento de artrite reumatoide; e método de tratamento de câncer
JP7279057B6 (ja) 2017-11-06 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１活性化の阻害剤としてのピリミジン誘導体
SG11202004537UA (en) 2017-11-24 2020-06-29 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
AU2019234185A1 (en) 2018-03-13 2020-10-01 Jubilant Prodel LLC. Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation
EP3886842A1 (en) 2018-11-26 2021-10-06 Debiopharm International SA Combination treatment of hiv infections
TW202043466A (zh) 2019-01-25 2020-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 編碼ccl21之重組棒狀病毒
MX2022003628A (es) 2019-09-25 2022-07-21 Debiopharm Int Sa Regímenes de dosificación para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas avanzado localmente.
BR112022023753A2 (pt) 2020-06-03 2022-12-20 Boehringer Ingelheim Int Rhabdovírus recombinante que codifica para uma proteína de fusão fc de domínio extracelular cd80
CA3217189A1 (en) * 2021-06-22 2022-12-29 Alchemedicine, Inc. Compound, endothelin a receptor antagonist and pharmaceutical composition

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003249920A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-23 Novartis Ag Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap)
WO2005016914A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2610396A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2007101347A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
PE20110224A1 (es) * 2006-08-02 2011-04-05 Novartis Ag PROCEDIMIENTO PARA LA SINTESIS DE UN PEPTIDOMIMETICO DE Smac INHIBIDOR DE IAP, Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS PARA LA SINTESIS DEL MISMO
CN101595093A (zh) * 2006-12-07 2009-12-02 诺瓦提斯公司 有机化合物
JP2012500272A (ja) * 2008-08-16 2012-01-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｉａｐのアザインドールインヒビター

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201405230XA (en) 2014-09-26
TN2014000361A1 (en) 2015-12-21
PE20141828A1 (es) 2014-12-05
JP2015512879A (ja) 2015-04-30
ECSP14018375A (es) 2015-09-30
EA026497B1 (ru) 2017-04-28
PT2819996T (pt) 2017-04-04
HRP20170536T1 (hr) 2017-06-02
US20130225567A1 (en) 2013-08-29
CN104169257B (zh) 2017-01-18
JP5969054B2 (ja) 2016-08-10
MY170938A (en) 2019-09-19
TW201348205A (zh) 2013-12-01
LT2819996T (lt) 2017-03-10
AP2014007873A0 (en) 2014-08-31
IN2014DN06896A (uk) 2015-05-15
AR090159A1 (es) 2014-10-22
DK2819996T3 (en) 2017-04-10
AP3999A (en) 2017-01-12
PH12014501913B1 (en) 2014-11-24
GEP20186899B (en) 2018-10-10
BR112014021027A2 (uk) 2017-06-20
NZ628583A (en) 2016-03-31
BR112014021027B1 (pt) 2022-07-12
CA2865467A1 (en) 2013-09-06
PL2819996T3 (pl) 2017-07-31
CY1118859T1 (el) 2018-01-10
EP2819996A1 (en) 2015-01-07
AU2013225173B2 (en) 2017-02-23
KR102038585B1 (ko) 2019-10-30
MX345493B (es) 2017-02-02
EA201400965A1 (ru) 2015-01-30
MX2014010249A (es) 2014-11-12
IL234106A (en) 2017-08-31
RS55793B1 (sr) 2017-08-31
HK1201267A1 (en) 2015-08-28
WO2013127729A1 (en) 2013-09-06
CA2865467C (en) 2020-12-01
TWI586649B (zh) 2017-06-11
ES2619958T3 (es) 2017-06-27
IL234106A0 (en) 2014-09-30
CO7061075A2 (es) 2014-09-19
SI2819996T1 (sl) 2017-04-26
UY34643A (es) 2013-09-02
CL2014002257A1 (es) 2014-12-05
PH12014501913A1 (en) 2014-11-24
KR20140129266A (ko) 2014-11-06
ME02627B (me) 2017-06-20
CN104169257A (zh) 2014-11-26
US8859541B2 (en) 2014-10-14
HUE031992T2 (en) 2017-08-28
AU2013225173A1 (en) 2014-08-28
EP2819996B1 (en) 2017-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA113077C2 (xx) 6-алкілпіридини як міметики smac
JP5551066B2 (ja) 新規化合物
JP6424224B2 (ja) 新規ビスアミドピリジン
JP5603883B2 (ja) Ｂ−Ｒａｆキナーゼを阻害するためのピリミドピリミジン誘導体
JP2009542604A (ja) ４−ヘテロシクロアルキルピリミジン、それらの調製方法及び医薬としての使用
JP6338665B2 (ja) 新規６−アルキニルピリジン
CA2707653A1 (en) Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
JP5651110B2 (ja) 新規化合物
JP6250226B2 (ja) Ｓｍａｃ模倣薬としての６−アルキニル−ピリジン誘導体
AU2010224881A1 (en) Substituted pyrimidines for the treatment of cancer
CA2743073A1 (en) 2,4-diaminopyrimidine derivates as ptk2- inhibitors for the treatment of abnormal cell growth
SG176599A1 (en) 2, 4 -diaminopyrimidines for the treatment of diseases characterised by excessive or abnormal cell proliferation
JP5936147B2 (ja) 新規な５−アルキニル−ピリジン
JP2014503570A (ja) 新規な５−アルキニル−ピリジン
OA17079A (en) 6-Alkynyl pyridines as SMAC mimetics.