JP5936147B2 - 新規な5−アルキニル−ピリジン - Google Patents
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Description
ホスホイノシチド3−キナーゼ経路は、細胞増殖中に活性化される重要な経路の1つである。ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3−キナーゼまたはPI3K)は、ホスファチジルイノシトール4,5−ビスリン酸(PIP2)を3'OH−位でリン酸化して、ホスファチジルイノシトール(3,4,5)−トリリン酸(PI(3,4,5)P3またはPIP3)を生成する。腫瘍抑制因子である第10染色体で欠失されているホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)は、PIP3をPIP2に脱リン酸化し、それによってPI3K依存性シグナル伝達を終結させる。PIP3は、細胞の増殖につながる細胞内シグナル伝達を伝播する。
構造および機能により分類されるPI3Kの3つの部類の中で、クラスIAのPI3Kは、ヒトのがんに最も関与するものである。それは、PI3Kα、βおよびδと命名された3つのアイソフォームからなり、受容体型チロシンキナーゼ(RTK)の下流の主要シグナル伝達分子としてのPI3Kαの役割、および腫瘍形成、成長制御および細胞生存への関与が立証されている。実際、PI3Kαの突然変異または増幅またはホスファターゼPTENの突然変異/欠失(該経路の最も重要な負の制御因子)によるシグナル伝達経路の活性化は、種々の起源のがんにおいて大きな比率で見出されている(I. Vivanco & C.L. Sawyers, Nature Reviews 2002, 2:489-501)。
PI3Kシグナル伝達の阻害は、細胞増殖を減少させ、一部の状況において細胞死を促進し得る。結果として、この経路の構成要素は、がん療法に対して魅力的な標的を提供し、同様にこの経路を標的とする阻害薬は、がん治療のための重要な候補である。
PI3K阻害薬の例が、国際公開第2006/044823号、同2006/040279号および同2009/112565号に開示されている。それにもかかわらず、PI3K経路の阻害薬として作用する化合物を提供することが求められている。
(式中、基R1〜R6およびnは、明細書および請求項中で定義される通りである)に記載の化合物を提供する。式(I)に記載の化合物は、細胞の増殖を制御することに関与する特定のシグナル酵素を阻害する。したがって、本発明の化合物は、例えば、これらのシグナル酵素の活性と関連し、かつ過度または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患を治療するために使用することができる。好ましくは、本発明の化合物は、がんの治療で使用することができる。
より詳細には、本発明の化合物は、PI3K経路の強力な阻害効果、および腫瘍細胞に対する、とりわけPI3Kを阻害することを通して仲介されるものに対する高い有効性によって特徴付けられる。
の化合物またはその塩に関し、ここで、
R1は、−Hまたは−NH2であり;
R2は、−N(R7,R8)であり;
R3は、−C1-5アルキルであり;
R4は、−H、ハロゲン、−CN、−C1-5アルキル、−O−C1-5アルキル、−C1-5アルキル−O−C1-5アルキルまたは−O−C1-5ハロアルキルから選択され;
R5は、−C6-10アリールまたは5〜12員ヘテロアリール(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の−CN、ハロゲン、R15またはR16で置換されていてもよい)から選択されるか;または
R5は、−N(R12,R13)であり;
nは、0、1または2であり;
R7は、−H、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、−C1-5アルキル−O−R9、−C1-5アルキル−S−R9、または−C1-5アルキル−N(R9,R10)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよい)から選択され;
R8は、−O−C1-5アルキル、−S−C1-5アルキル、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、−C1-5アルキル−O−R9、−C1-5アルキル−S−R9、または−C1-5アルキル−N(R9,R10)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよい)から選択されるか;または
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の3〜14員ヘテロシクリル(該基は、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で独立に置換されていてもよい)を形成し;
R9は、−H、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、−C1-5アルキル−O−C1-5アルキル、−C1-5アルキル−S−C1-5アルキル、または−C1-5アルキル−N(C1-5アルキル,C1-5アルキル)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよい)から選択され;
R9、R10は、同一または異なって、−C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の−CN、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよい)から独立に選択されるか;または
R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜14員ヘテロシクリル(該基は、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよい)を形成し;
R11は、−OH、−NH2、−CF3、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、−OCF3、−OCHF2、または−ニトロから選択されるか;または
R11は、−NH−C1-5アルキル、−N(C1-5アルキル,C1-5アルキル)、−O−C1-5アルキル、−S−C1-5アルキル、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル(これらの基は、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、−OH、−NH2、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、iso−ブチル−、tert−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−NH−CH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−NH−CH2CH3、−N(CH3,CH2CH3)、−O−CH3、−O−CH2CH3、−S−CH3、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NH−CH2CH3、−C(O)N(CH2CH3)2、−C(O)−ピラゾリジニル、−OCF3、−OCHF2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−N−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい)から選択され;
R13は、−H、−O−C1-5アルキル、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、−C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール、−C1-5アルキル−O−C1-5アルキル、−C1-5アルキル−S−C1-5アルキル、または−C1-5アルキル−N(C1-5アルキル,C1-5アルキル)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR14で置換されていてもよい)から選択されるか;または
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜14員ヘテロシクリル(該基は、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR14で置換されていてもよい)を形成し;
R14は、−OH、−NH2、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、または−ニトロから選択されるか;または
R14は、−C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の−CN、ハロゲン、−OH、−NH2、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、iso−ブチル−、tert−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−NH−CH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−NH−CH2CH3、−N(CH3,CH2CH3)、−O−CH3、−O−CH2CH3、−S−CH3、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NH−CH2CH3、−C(O)N(CH2CH3)2、−C(O)−ピラゾリジニル、−OCF3、−OCHF2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−N−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい)から選択されるか;または
R15およびR16は、同一または異なって、独立に、−OH、−NH2、−CF3、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、−OCF3、−OCHF2、または−ニトロから選択されるか;または
R15およびR16は、それらが結合している原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の−C3-10シクロアルキルまたは4〜8員ヘテロシクリル(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、−OH、−NH2、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、iso−ブチル−、tert−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−NH−CH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−NH−CH2CH3、−N(CH3,CH2CH3)、−O−CH3、−O−CH2CH3、−S−CH3、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NH−CH2CH3、−C(O)N(CH2CH3)2、−C(O)−ピラゾリジニル、−OCF3、−OCHF2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−N−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい)を形成している。
別の態様において、本発明は、式(I)(式中、R1は、−NH2である)の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)(式中、R3は、−C1-5アルキル、好ましくは−C1-3アルキル、より好ましくは−CH3または−CH2CH3である)の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)(式中、R4は、−H、ハロゲン、−CN、−C1-5アルキル、−O−C1-5アルキル、−C1-5アルキル−O−C1-5アルキル、または−O−C1-5ハロアルキルから選択される)の化合物に関する。好ましくは、R4は、−H、−C1-5アルキルまたは−O−C1-5アルキルである。最も好ましい置換基(subsitutent)は、−H、−CH3または−O−CH3である。
別の態様において、本発明は、式(I)(式中、nは0である)の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)[式中、R5は、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、または−N(R12,R13)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、R15またはR16で置換されていてもよく、R15およびR16は、明細書および請求項に記載の通り定義される)である]の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)[式中、R5は、−C1-5アルキル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、R15またはR16で置換されていてもよく、R15およびR16は、明細書および請求項に記載の通り定義される)である]の化合物に関する。
一態様において、本発明は、式(I)[式中、R5は、−C1-5アルキル、好ましくは−C1-3アルキル、より好ましくは−CH3(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、R15またはR16で置換されていてもよく、R15およびR16は、明細書および請求項に記載の通り定義される)から選択される]の化合物に関する。さらに好ましい実施形態において、R5は、1つまたは複数の−O−C1-3アルキル、好ましくは−O−CH3で置換された−C1-5アルキルである。
別の態様において、本発明は、式(I)(式中、R5は、−C6-10アリールであり、より好ましくは、R5は、フェニルであり、その双方は、独立に、1つまたは複数の−CN、ハロゲン、R15またはR16で置換されていてもよく、R15およびR16は、明細書および請求項に記載の通り定義される)の化合物に関する。さらに好ましい実施形態において、R5は、1つまたは複数のハロゲン、より好ましくは1つまたは複数の−Fで置換されたフェニルである。
別の好ましい実施形態において、R5は、1つまたは複数のR15またはR16で置換されたフェニルであり、ここで、R15またはR16は、−O−C1-5アルキル、好ましくは−O−CH3である。
一態様において、本発明は、式(I)[式中、R5は、5〜12員ヘテロアリールであり、好ましくは、R5は、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フリル、N−メチル−ピラゾリル、N−メチル−イミダゾリル(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の−CN、ハロゲン、R15またはR16で置換されていてもよく、R15およびR16は、明細書および請求項に記載の通り定義される)である]の化合物に関する。
好ましい実施形態において、R5は、1つもしくは複数の−C1-3アルキル、好ましくは−CH3で置換された5〜12員ヘテロアリールであるか、またはハロゲン、好ましくは−Clで置換されている。
別の態様において、本発明は、式(I)(式中、R5は−N(R12,R13)であり、R12およびR13は、説明および請求項で定義される通りである)の化合物に関する。
好ましい実施形態において、R5は、ピロリジニルであり、該基は、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR14で置換されていてもよく、R14は、明細書および請求項に記載の通り定義される。
一態様において、本発明は、式(I)[式中、R7は、−H、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、−C1-5アルキル−O−R9、−C1-5アルキル−S−R9、または−C1-5アルキル−N(R9,R10)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよく、R9、R10およびR11は、明細書および請求項に記載の通り定義される)から選択される]の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)[式中、R7、R8は、同一または異なって、独立に、−C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の−CN、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよく、R11は、明細書および請求項に記載の通り定義される)から選択される]の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)[式中、R8は、−O−C1-5アルキル、−S−C1-5アルキル、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、−C1-5アルキル−O−R9、−C1-5アルキル−S−R9、または−C1-5アルキル−N(R9,R10)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよく、R9、R10およびR11は、明細書および請求項に記載の通り定義される)から選択される]の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)(式中、R2は、−N(R7,R8)であり、R7およびR8は、明細書および請求項に記載の通り定義され、ならびにR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよい部分飽和または完全飽和の3〜14員ヘテロシクリルを形成し、R11は、明細書および請求項に記載の通り定義される)の化合物に関する。
好ましい実施形態において、R2は、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよいモルホリニルであり、ここで、R11は、明細書および請求項に記載の通り定義される。好ましい実施形態において、R11は、−C1-3アルキル、好ましくは−CH3である。
さらに好ましい実施形態において、R2は、独立に、1つもしくは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよい、好ましい実施形態では−C(O)CH3で置換された[1,4]ジアゼパニルである。
さらに好ましい実施形態において、R2は、独立に、1つもしくは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよい、好ましい実施形態では、独立に、1つまたは複数の=O、−CH3、−OH、−S(O)2CH3、−O−CH3で置換されたピペリジンである。
別の態様において、本発明は、式(I)(式中、R7は、−C1-3アルキルまたはテトラヒドロピラニルである)の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)[式中、R9は、−H、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、−C1-5アルキル−O−C1-5アルキル、−C1-5アルキル−S−C1-5アルキル、または−C1-5アルキル−N(C1-5アルキル,C1-5アルキル)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよく、R11は、明細書および請求項に記載の通り定義される)から選択される]の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)[式中、R9、R10は、同一または異なって、独立に、−C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の−CN、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよく、R11は、明細書および請求項に記載の通り定義される)から選択される]の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)[式中、R10は、−H、−O−C1-5アルキル、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、−C1-5アルキル−O−C1-5アルキル、−C1-5アルキル−S−C1-5アルキル、または−C1-5アルキル−N(C1-5アルキル,C1-5アルキル)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよく、R11は、明細書および請求項に記載の通り定義される)から選択される]の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)[式中、R11は、−OH、−NH2、−CF3、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、−OCF3、−OCHF2、−CN、または−ニトロ、−NH−C1-5アルキル、−N(C1-5アルキル,C1-5アルキル)、−O−C1-5アルキル、−S−C1-5アルキル、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、−OH、−NH2、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、iso−ブチル−、tert−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−NH−CH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−NH−CH2CH3、−N(CH3,CH2CH3)、−O−CH3、−O−CH2CH3、−S−CH3、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NH−CH2CH3、−C(O)N(CH2CH3)2、−C(O)−ピラゾリジニル、−OCF3、−OCHF2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−N−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい)から選択される]の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)[式中、R12は、−H、−C1-5アルキル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、−C1-5アルキル−O−C1-5アルキル、または−C1-5アルキル−N(−C1-3アルキル,−C1-3アルキル)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR14で置換されていてもよく、R14は、明細書および請求項に記載の通り定義される)から選択される]の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)[式中、R12、R13は、同一または異なって、独立に、−C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の−CN、ハロゲン、またはR14で置換されていてもよく、R14は、明細書および請求項に記載の通り定義される)から選択される]の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)[式中、R13は、−H、−O−C1-5アルキル、−C1-5アルキル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、−C1-5アルキル−O−C1-5アルキル、または−C1-5アルキル−N(−C1-3アルキル,−C1-3アルキル)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR14で置換されていてもよく、R14は、明細書および請求項に記載の通り定義される)から選択される]の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)(式中、R12およびR13は、それらが結合している原子と一緒になって、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR14で置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクリルを形成し、ここで、R14は、明細書および請求項に記載の通り定義される)の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)(式中、R14は、−OH、−NH2、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、−プロピル、−イソプロピル −シクロプロピル、−ブチル、iso−ブチル−、tert−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−NH−CH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−NH−CH2CH3、−N(CH3,CH2CH3)、−O−CH3、−O−CH2CH3、−S−CH3、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)N(CH2CH3)2、−C(O)NH−CH2CH3、−C(O)−ピラゾリジニル、−OCF3、−OCHF2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−N−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、ハロゲン、−CN、または−ニトロである)の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)[式中、R15およびR16は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜14員のヘテロシクリル(独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、−OH、−NH2、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、iso−ブチル−、tert−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−NH−CH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−NH−CH2CH3、−N(CH3,CH2CH3)、−O−CH3、−O−CH2CH3、−S−CH3、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)N(CH2CH3)2、−C(O)NH−CH2CH3、−C(O)−ピラゾリジニル、−OCF3、−OCHF2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−N−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい)を形成している]の化合物に関する。
本発明は、さらに、一般式(I)の化合物または前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物の水和物、溶媒和物、多形体、代謝産物、誘導体、およびプロドラッグに関する。
別の態様において、本発明は、がんの治療で使用するための、一般式(I)の化合物または前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、薬剤としての、一般式(I)の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、がん、感染症、炎症、および自己免疫疾患の治療および/または予防で使用するための、一般式(I)の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、乳房、前立腺、脳もしくは卵巣の癌、非小細胞気管支癌(NSCLC)、黒色腫、および慢性リンパ性白血病(CLL)、またはその経路が、PI3Kの突然変異もしくはPTENの欠失によって活性化されるタイプのがんの治療および/または予防で使用するための、一般式(I)の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、ヒトに治療有効量の一般式(I)の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の1種を投与することを含む、がんを治療および/または予防するための方法に関する。
別の態様において、本発明は、一般式(1)の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の1種、および式(1)とは異なる少なくとも1種のその他の細胞増殖抑制性または細胞毒性のある有効物質を含む医薬製剤に関する。
定義
本明細書中で具体的に定義されない用語は、すべての開示および全体的な文脈に照らして当業者にとって明白である意味を有する。
本明細書中で使用する場合、特記しない限り、以下の定義が適用される:
以下で定義される基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は、しばしば、基の前に置かれて指定され、例えば、−C1-5アルキルは、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、2つ以上の下位基を含む基の場合、最初に挙げられた下位基が、ラジカルの結合箇所であり、例えば、置換基、−C1-5アルキル−C3-10シクロアルキルは、C1-5アルキルに結合されているC3-10シクロアルキル基を意味し、そのC1-5アルキルが、コア構造に、または該置換基が結び付けられる基に結合されている。
アルキルは、一価の飽和炭化水素鎖を意味し、それは、線状および分枝状形態の双方で存在できる。アルキルが置換されているなら、該置換は、水素を所持するすべての炭素原子上で、それぞれの場合に単置換または多置換によって、互いに独立に起こり得る。
プロピル、ブチル、ペンチルなどの用語は、さらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性形態を包含する。
用語「アルキレン」は、アルキルから導くこともできる。アルキレンは、アルキルと異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、アルキル中の水素原子を除去することによって作り出される。対応している基は、例えば、−CH3と−CH2、−CH2CH3と−CH2CH2または>CHCH3、などである。
用語「C1-4アルキレン」は、例えば、−(CH2)−、−(CH2−CH2)−、−(CH(CH3))−、−(CH2−CH2−CH2)−、−(C(CH3)2)−、−(CH(CH2CH3))−、−(CH(CH3)−CH2)−、−(CH2−CH(CH3))−、−(CH2−CH2−CH2−CH2)−、−(CH2−CH2−CH(CH3))−、−(CH(CH3)−CH2−CH2)−、−(CH2−CH(CH3)−CH2)−、−(CH2−C(CH3)2)−、−(C(CH3)2−CH2)−、−(CH(CH3)−CH(CH3))−、−(CH2−CH(CH2CH3))−、−(CH(CH2CH3)−CH2)−、−(CH(CH2CH2CH3))−、−(CHCH(CH3)2)−および−C(CH3)(CH2CH3)−を包含する。
包括的用語であるプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどは、さらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性形態を意味し、すなわち、プロピレンは1−メチルエチレンを包含し、ブチレンは、1−メチルプロピレン、2−メチルプロピレン、1,1−ジメチルエチレンおよび1,2−ジメチルエチレンを包含する。
アルキレンに関する上記の定義は、例えば、HO−Cx-yアルキレンアミノまたはH2N−Cx-yアルキレンオキシのように、アルキレンが別の基の一部である場合にも適用される。
アルキルと異なり、アルケニルは、少なくとも2つの炭素原子からなり、ここで、少なくとも2つの隣接炭素原子が、C−C二重結合によって一緒に連結されている。少なくとも2つの炭素原子を有する前に定義したようなアルキルにおいて、隣接炭素原子上の2つの水素原子が、形式上除去され、自由原子価が飽和されて第2の結合を形成する場合、対応するアルケニルが形成される。
包括的用語であるプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニルなどは、さらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性形態を意味し、すなわち、プロペニルは、プロパ−1−エニルおよびプロパ−2−エニルを包含し、ブテニルは、ブタ−1−エニル、ブタ−2−エニル、ブタ−3−エニル、1−メチル−プロパ−1−エニル、1−メチル−プロパ−2−エニルなどを包含する。
アルケニルに関する上記の定義は、例えばCx-yアルケニルアミノまたはCx-yアルケニルオキシのように、アルケニルが別の基の一部である場合にも適用される。
アルキレンと異なり、アルケニレンは、少なくとも2つの炭素原子からなり、ここで、少なくとも2つの隣接炭素原子が、C−C二重結合によって一緒に連結されている。少なくとも2つの炭素原子を有する前に定義したようなアルキレンにおいて、隣接炭素原子の2つの水素原子が、形式上除去され、自由原子価が飽和されて第2の結合を形成する場合、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例が、エテニレン、プロペニレン、1−メチルエテニレン、ブテニレン、1−メチルプロペニレン、1,1−ジメチルエテニレン、1,2−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1−ジメチルプロペニレン、2,2−ジメチルプロペニレン、1,2−ジメチルプロペニレン、1,3−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレンなどである。
アルケニレンは、二重結合に関して、任意選択でシスもしくはトランス、またはEもしくはZ配向の状態で存在できる。
アルケニレンに関する上記の定義は、例えばHO−Cx-yアルケニレンアミノまたはH2N−Cx-yアルケニレンオキシのように、アルケニレンが別の基の一部である場合にも適用される。
アルキルと異なり、アルキニルは、少なくとも2つの炭素原子からなり、ここで、少なくとも2つの隣接炭素原子が、C−C三重結合によって一緒に連結されている。少なくとも2つの炭素原子を有する前に定義したようなアルキルにおいて、隣接炭素原子のそれぞれで2つの水素原子が、形式上除去され、自由原子価が飽和されて2つのさらなる結合を形成する場合、対応するアルキニルが形成される。
包括的用語であるプロピニル、ブチニル、ペンチニルなどは、さらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性形態を意味し、すなわち、プロピニルは、プロパ−1−イニルおよびプロパ−2−イニルを包含し、ブチニルは、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、1−メチル−プロパ−1−イニル、1−メチル−プロパ−2−イニルを包含する。
炭化水素鎖が、少なくとも1つの二重結合さらには少なくとも1つの三重結合の双方を所持するなら、定義により、それは、アルキニル下位基に属する。
アルキニルに関する上記の定義は、例えばCx-yアルキニルアミノまたはCx-yアルキニルオキシのように、アルキニルが別の基の一部である場合にも適用される。
アルキニレンの例が、エチニレン、プロピニレン、1−メチルエチニレン、ブチニレン、1−メチルプロピニレン、1,1−ジメチルエチニレン、1,2−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1−ジメチルプロピニレン、2,2−ジメチルプロピニレン、1,2−ジメチルプロピニレン、1,3−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレンなどである。
包括的用語であるプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンなどは、さらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性形態を意味し、すなわち、プロピニレンは、1−メチルエチニレンを包含し、ブチニレンは、1−メチルプロピニレン、2−メチルプロピニレン、1,1−ジメチルエチニレンおよび1,2−ジメチルエチニレンを包含する。
アルキニレンに関する上記の定義は、例えばHO−Cx-yアルキニレンアミノまたはH2N−Cx-yアルキニレンオキシのように、アルキニレンが別の基の一部である場合にも適用される。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、前に定義したアルキル(アルケニル、アルキニル)から、炭化水素鎖の1つまたは複数の水素原子を、同一または異なってもよいハロゲン原子で互いに独立に置き換えることによって導き出される。ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)が、さらに置換される場合、その置換は、互いに独立に、水素を所持するすべての炭素原子のそれぞれにおいて単置換または多置換の形態で起こり得る。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)の例が、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3、−CHFCF3、−CH2CF3、−CF2CH3、−CHFCH3、−CF2CF2CF3、−CF2CH2CH3、−CF=CF2、−CCl=CH2、−CBr=CH2、−CI=CH2、−C≡C−CF3、−CHFCH2CH3、−CHFCH2CF3などである。
対応している基は、例えば、−CH2Fと−CHF−、−CHFCH2Fと−CHFCHF−または>CFCH2F、などである。
上記定義は、該当するハロゲン基が別の基の一部である場合にも適用される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素原子を指す。
シクロアルキルは、下位基である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ−炭化水素環から構成される。この系は飽和されている。二環式炭化水素環で、2つの環は、それらの環が少なくとも2つの炭素原子を共有するように一緒に連結されている。スピロ−炭化水素環では、1つの炭素原子(スピロ原子)が、2つの環に同時に属する。シクロアルキルが置換されるなら、該置換は、互いに独立に、水素を所持するすべての炭素原子上のそれぞれにおける単置換または多置換の形態で起こり得る。シクロアルキルそれ自体は、その環系のあらゆる適切な位置を経由して分子に対する置換基として連結され得る。
シクロアルキルに関する上記の定義は、例えばCx-yシクロアルキルアミノまたはCx-yシクロアルキルオキシのように、シクロアルキルが別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルキルの自由原子価が飽和されると、脂環式基が得られる。
したがって、用語シクロアルキレンを、前に定義したシクロアルキルから導き出すことができる。シクロアルキレンは、シクロアルキルと異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、シクロアルキルから水素原子を除去することによって得られる。
シクロアルケニルは、また、下位基である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ−炭化水素環から構成される。しかし、この系は不飽和であり、すなわち、少なくとも1つのC−C二重結合が存在するが、芳香族系ではない。前に定義したようなシクロアルキルにおいて、隣接する環炭素原子の2つの水素原子が、形式上除去され、自由原子価が飽和されて第2の結合を形成する場合、対応するシクロアルケニルが得られる。シクロアルケニルが置換される場合、その置換は、互いに独立に、水素を所持するすべての炭素原子上のそれぞれにおける単置換または多置換の形態で起こり得る。シクロアルケニルそれ自体は、その環系のあらゆる適切な位置を経由して分子に対する置換基として連結され得る。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和されると、不飽和脂環式基(unsaturated alicyclic group)が得られる。
したがって、用語シクロアルケニレンを、前に定義したシクロアルケニルから導き出すことができる。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルと異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって得られる。対応している基は、例えば、
シクロアルケニレンに関する上記の定義は、例えばHO−Cx-yシクロアルケニレンアミノまたはH2N−Cx-yシクロアルケニレンオキシのように、シクロアルケニレンが別の基の一部である場合にも適用される。
アリールの例が、フェニル、ナフチル、インダニル(2,3−ジヒドロインデニル)、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル(1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、テトラリニル)、ジヒドロナフチル(1,2−ジヒドロナフチル)、フルオレニルなどである。
アリールの自由原子価が飽和されると、芳香族基が得られる。
用語アリーレンも、前に定義したアリールから導き出すことができる。アリーレンは、アリールと異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、アリールから水素原子を除去することによって形成される。対応している基は、例えば、
ヘテロシクリルは、前に定義したシクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから、その炭化水素環中の基−CH2−の1つもしくは複数を、互いに独立に、基−O−、−S−もしくは−NH−で置き換えることによって、または基=CH−の1つもしくは複数を、基=N−で置き換えることによって導き出される環系を意味し、ここで、全部で5つ以下のヘテロ原子が存在することができ、少なくとも1つの炭素原子が、2つの酸素原子間に、2つの硫黄原子間に、または1つの酸素と1つの硫黄原子との間に存在することができ、該環は、全体として化学的安定性を有さなければならない。ヘテロ原子は、任意選択で、可能なすべての酸化段階(硫黄→スルホキシド−SO、スルホン−SO2−;窒素→N−オキシド)で存在できる。ヘテロシクリルにおいて、芳香族環は存在しない、すなわちヘテロ原子は、芳香族系の一部ではない。
ヘテロシクリルの自由原子価が飽和されると、ヘテロ環基(heterocyclic group)が得られる。
用語ヘテロシクリレンは、また、前に定義したヘテロシクリルから導き出される。
ヘテロシクリレンに関する上記の定義は、例えばHO−ヘテロシクリレンアミノまたはH2N−ヘテロシクリレンオキシのように、ヘテロシクリレンが別の基の一部である場合にも適用される。
ヘテロアリールの自由原子価が飽和されると、ヘテロ芳香族基が得られる。
したがって、用語ヘテロアリーレンを、前に定義したヘテロアリールから導き出すことができる。
ヘテロアリーレンに関する上記の定義は、例えばHO−ヘテロアリーレンアミノまたはH2N−ヘテロアリーレンオキシのように、ヘテロアリーレンが別の基の一部である場合にも適用される。
置換されたとは、考えている原子に直接的に結合されている水素原子が、別の原子または別の原子群(置換基)で置き換えられていることを意味する。当初の条件(水素原子の数)に応じて、単置換または多置換が、1つの原子上で起こり得る。特定の置換基での置換は、該置換基の、および置換される予定の原子の許容される原子価が互いに一致し、ならびに該置換が、安定な化合物(すなわち、例えば、転位、環化または脱離によって自発的に変換されることのない化合物)をもたらす場合にのみ可能である。
好ましい実施形態において、「1つまたは複数の置換基」は、「1つ、2つまたは3つの置換基」より好ましくは「1つまたは2つの置換基」を指す。
立体化学/溶媒和物/水和物:
説明または請求項中で付与される構造式または化学名は、特記しない限り、該当する化合物自体を指すが、さらに、互変異性体、立体異性体、光学および幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体など)、ラセミ化合物、所望する任意の組合せの個々のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、前に言及した形態(このような形態が存在するなら)の組合せ、ならびに塩、とりわけその薬学的に許容される塩を包含する。本発明による化合物および塩は、溶媒和形態(例えば、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との)、または非溶媒和形態で存在できる。一般に、本発明の目的に関して、溶媒和形態、例えば水和物は、非溶媒和形態と等価と考えることとする。
塩:
用語「薬学的に許容される」は、本明細書中で使用する場合、一般的に承認された医学的見解により、ヒトおよび/または動物の組織と関連して使用するのに適し、ならびに過度の毒性、刺激もしくは免疫反応を有さずもしくは引き起こさず、またはその他の問題もしくは困難な状況をもたらさず、すなわち、許容されるリスク/利益比に総合的に対応する、化合物、材料、組成物および/または製剤を意味する。
例えば、反応混合物から化合物を精製または単離するのに有用な上述以外の酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)も、本発明の一部と考えるべきである。
二価の基の場合、それらの基がどの隣接基にどの原子価で結合しているかを確定することが決定的に重要であり、明白にする目的のために必要なら、次の表現のように、対応する結合パートナーを括弧で示す:
概論
特記しない限り、すべての反応は、購入可能な装置中で、化学実験室で一般的に使用される方法を使用して実施される。空気および/または水分に敏感な出発原料は、保護用気体のもとで保存し、対応する反応およびそれに伴う操作は、保護用気体(窒素またはアルゴン)のもとで実施される。
化合物は、Autonomソフトウェア(Beilstein)を使用し、バイルシュタイン規則により命名される。化合物を、構造式およびその命名の双方によって表す場合に矛盾があれば、構造式が優先する。
薄層クロマトグラフィーは、ガラス上のシリカゲル60からなるMerck製の既製品であるTLCプレート(蛍光指示薬F−254を含む)を用いて実施される。
本発明による例示化合物の分取高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Waters製のカラム(名称:Sunfire C18、5μm、30×100mm、部品番号186002572;X−Bridge C18、5μm、30×100mm、部品番号186002982)を用いて実施される。化合物は、H2O/アセトニトリルまたはH2O/MeOH(ここで、水にはHCOOHを0.1%添加し、酸性状態とする)の種々のグラジエントを使用して溶離される。塩基性状態下でのクロマトグラフィーでも、H2O/アセトニトリルのグラジエントを使用し、水は、次の処方により:すなわち、5mLの炭酸水素アンモニウム溶液(158g/1LのH2O)および2mLのアンモニア(7M/MeOH)溶液をH2Oで1Lとして、塩基性とした。
中間体化合物の分析HPLC(反応の監視用)は、Agilent、WatersおよびPhenomenex製のカラムを用いて実施する。分析装置は、また、それぞれの場合に質量検出器を備える。
HPLC質量分光法/UV分光法
本発明による例示化合物を特徴付けるための保持時間/MS−ESI+は、Agilent製のHPLC−MS装置(質量検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー)を使用して作出される。注入ピークの時点で溶出する化合物に、保持時間tR=0を付与する。
HPLC: Agilent 1100シリーズ
MS: Agilent LC/MSD SL
カラム: Waters、XBridge(商標)C18、2.5μm、2.1×20mm、部品番号186003201
溶媒 A:0.1%NH3(=pH9〜10)
B:アセトニトリル HPLC級
検出: MS: 正および負
質量範囲: 120〜800m/z
フラグメンター: 70
利得EMV: 1
閾値: 150
ステップサイズ: 0.25
UV: 315nm
バンド幅: 170nm
リファレンス: オフ
レンジ: 230〜400nm
レンジステップ: 2.00nm
ピーク幅: <0.01分
スリット: 2nm
注入量: 5μL
流速: 1.00mL/分
カラム温度: 60℃
グラジエント: 0.00分 5%B
0.00〜2.50分 5%→95%B
2.50〜2.80分 95%B
2.81〜3.10分 95%→5%B
本発明による化合物は、後記の合成方法により調製され、該方法中で、一般式の置換基は、前に示した意味を有する。これらの方法は、本発明の例示と解釈され、特許を請求する対象および化合物の範囲をこれらの実施例に限定するものではない。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらの化合物は購入可能であるか、または既知化合物もしくは本明細書に記載の方法と同様にして調製できる。文献記載の物質は、公開されている合成方法により調製される。
式E1を有する中間体は、ステップ(iii)において、中間体Bを、式C1(ここで、Xは臭化物またはヨウ化物、好ましくは臭化物である)を有する中間体と反応させることによって得られる。式C1を有する中間体は、購入できるか、当技術分野で周知の方法により調製することができる。ステップ(iii)では、中間体Bを中間体C1と、パラジウム触媒、好ましくはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、銅系助触媒、好ましくはヨウ化銅(I)、および過剰な有機塩基、好ましくはトリエチルアミンを含む溶媒(例えば、THF、DMF、DMSO、1,2−ジメトキシエタンまたはジオキサン、好ましくはDMF)中で反応させる。反応は、高められた温度、好ましくは50℃または75℃で、数時間、好ましくは終夜実施される。中間体E1は、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。
式Iの化合物は、中間体E1をR5−スルホニルクロリドと反応させることによって調製される。R5−スルホニルクロリドは、購入できるか、当技術分野で周知の方法により調製することができる。ステップ(iv)では、中間体E1をR5−スルホニルクロリドと、過剰の塩基、好ましくはピリジンを含む溶媒、好ましくはDCM中、室温で終夜反応させる。化合物Iは、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。
中間体E3は、ステップ(ii)において、中間体E2をR5−スルホニルクロリドと、過剰の塩基、好ましくはピリジンまたはルチジンを含む溶媒、好ましくはDCM中、室温で終夜反応させることによって得られる。中間体E3は、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。
A−1)6−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
B−1)4−(6−エチル−5−トリメチルシラニルエチニルピリミジン−4−イル)−モルホリン
C−1)2−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)−マロン酸ジエチルエステル
D−10)2−メチル−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−3−イルアミン
E−1)N−[5−(4−クロロ−6−エチルピリミジン−5−イルエチニル)−2−メチルピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド
I−1)N−[2−メトキシ−5−(4−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イルエチニル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド
PI3Kαで誘導されるPIP−2のリン酸化の阻害
このPI3Kαアッセイは、PI3キナーゼα活性を阻害する化合物の活性度を示すIC50値を提供する。PI3キナーゼの阻害は、がんなどの過度または異常な細胞増殖の状態を治療する上での活性度を示すと予想される。J. A. Engelman, Nature Reviews Cancer, 2009, 9, 550-562;A. Carnero, Expert Opin. Investig. Drugs, 2009, 18, 1265-1277;およびP. Liu et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-64も参照されたい。
1.材料
アッセイ用緩衝液:
40mM HEPES pH7.5 SIGMA H−3375
100mM NaCl Merck 1.064.041.000
1mM EGTA SIGMA E−4378
1mM β−グリセロリン酸 SIGMA G−6253
7mM MgCl2 Merck 58.331.000
1mM DTT SIGMA D−0632
(超音波処理後の脂質混合物の調製中のみ0.1%BSA)
Avanti Polar Lipidsからのリン脂質ブレンド混合物(=基質)(#790770):
ホスファチジルイノシトール−4,5−ビスリン酸(#840046)3.665%
ホスファチジルエタノールアミン(#83022) 39.26%
ホスファチジルセリン(#830032) 36.66%
スフィンゴミエリン(#860062) 3.665%
ホスファチジルコリン(#830053) 16.75%
アリコート脂質(16.6mg)につき:26mLアッセイ用緩衝液+520μL BSA(5%)
ホスホチロシンPDGFRβ−ペプチドH−CGG−pY−MDMSKDESVD−pY−VPMLDM−NH2は、Jerini Peptide Technologies(JPT)が合成し、1.7μMの最終濃度で使用した(100μMの原液はアッセイ用緩衝液中でDTTを用いて調製し、所望量に等分し、−80℃で貯蔵した)。
非標識ATP(Sigmaから;A−7699)、原液(水溶液)は100μM、アッセイでは1μMの最終濃度で使用
[33P]−ATP、370MBq/mL、Amersham(#AH9968)から、0.5μCi/ウェル(10mCi/mL)で使用
透明96ウェルプレート、Greiner(#655162)から
フィルタープレート:Perkin Elmer UniFilter GF/B #6005177
Microscint 0(Perkin Elmerから、#6013611)
基質を含む脂質小胞を、50mLのFalcon中で、(BSAを新たに添加して)0.637mg脂質ブレンド混合物/アッセイ用緩衝液(mL)の濃度に溶解し、氷上に保持し、続いて、超音波で処理する(10秒の休止が続く15秒のパルスを4回)。化合物をアッセイ用緩衝液+6%DMSOで逐次希釈し、10μLの各希釈物を96ウェルプレートのウェル毎に添加し(化合物は二つ組で試験される)、PDGFR−ペプチド(最終濃度で0.5μM)およびPI3Kα(最終濃度で25ng/ウェル)を含む30μLの脂質小胞と混合する。次いで、混合物を室温で20分間インキュベートする。続いて、3μMの非標識ATPおよび0.5μCi/20μLの33P−ATPを含む20μLのアッセイ用緩衝液を添加する。次いで、プレートを室温で120分間インキュベートする(300rpmで振盪しながら)。
陽性対照として、媒質対照(1%DMSO/アッセイ用緩衝液)を含み、阻害されていないキナーゼ活性(高値)を示すウェルが役立つ。酵素の代わりにアッセイ用緩衝液を含むウェルは、バックグラウンド活性(低値)のための対照として役立つことができる。
Smileyプログラム(GrapPad Prismをベースにした)を使用してIC50値を計算する。
アラマーブルー−H460、MB453、U87、MCF7およびBT474細胞アッセイ
H460、MB453、U87、MCF7およびBT474アラマーブルー細胞アッセイは、それぞれ、H460(ヒト非小細胞がん株化細胞)、MB−453(乳がん株化細胞)、U87(神経膠芽腫株化細胞)、MCF7(乳がん株化細胞)およびBT474(乳がん株化細胞)に対する化合物の抗増殖または細胞障害効果を示すEC50値を提供する。当分野で知られているように、この株化細胞に対する抗増殖または細胞障害効果は、肺、乳および脳がんを治療する上での活性を示すと予想される。R. Marone R et al. Biochim. Biophys. Acta. 2008 Jan;1784(1):159-85;S. Yaguchi et al., J. Natl. Cancer Inst. 2006 Apr 19;98(8):545-56を参照されたい。
1.説明
アラマーブルー(登録商標)は、ヒトおよび動物の種々の株化細胞における細胞増殖および細胞障害性の迅速かつ敏感な尺度を提供するように設計されている。アッセイは、生存(代謝的に活性な)細胞の還元性環境におけるアラマーブルーの減少に基づく。添加された細胞障害性または抗増殖性化合物の存在下で、生来の代謝活性は停止する。
アラマーブルーは、培地に可溶性であり、かつ培地中で安定である。測定は、530〜560nmで励起すること、および590nmで発光を測定することによって蛍光定量的に行われる。蛍光を観測することによってアラマーブルーの減少%を報告する際、データは、インキュベーション時間の関数としての蛍光発光強度単位として表現される。
H460細胞 ヒト肺癌細胞(ATCC HTB−177)
アラマーブルー Serotec Ltd
PBS(Ca、Mg不含) Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.4190−094)
RPMI1640培地 Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.61870−010)
ウシ胎児血清 Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.10270−106)
BT−474細胞 ヒト乳がん株化細胞(ATCC HTB−20)
アラマーブルー Serotec Ltd
IMDM培地 Cambrex Biowhittaker(Cat.No.BE−12−722F)
NEAA
ピルビン酸ナトリウム(Sodiumpyruvat)
PBS(Ca、Mg不含) Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.4190−094)
ウシ胎児血清 Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.10270−106)
MCF7細胞 ヒト乳がん株化細胞
アラマーブルー Serotec Ltd
IMDM培地 Cambrex Biowhittaker(Cat.No.BE−12−722F)
ピルビン酸ナトリウム
PBS(Ca、Mg不含) Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.4190−094)
ウシ胎児血清 Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.10270−106)
U−87MG細胞 ヒト神経膠芽腫細胞(ATCC HTB−14)
CyQuant NFアッセイ Invitrogen Cat.#C35006
PBS(Ca、Mg不含) Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.4190−094)
RPMI1640培地 Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.61870−010)
ウシ胎児血清 Life Technologies、Gibco BRL
(Cat.No.10270−106)
MB453細胞 MDA MB 453細胞(ATCC HTB−131)
アラマーブルー Serotec BUF012B
RPMI
ウシ胎児血清 Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.10270−106)(フェノールレッド、L−グルタミン不含)
96ウェルプレート、平底型(Falcon、Cat.No.:353072)
96ウェルプレート、U字型(Costar、Cat.No.:3799)
CO2−インキュベーター
マイクロプレートリーダー、Spectramax Plus、Molecular Devices
0日目:
平底型96ウェルプレート中に、150μLの培地中の3000個のBT−474細胞(IMDM/5%FCS、1%NEAA、1%ピルビン酸ナトリウム)を播種する(培地ブランクを含む)。
プレートを、CO2インキュベーター中、37℃で終夜インキュベートする。
1日目:
化合物を、96ウェルプレート中で40μMの濃度に希釈、次いで、培地中、1:3で10回の希釈ステップ。
各ウェル当たり50μLの各希釈物を添加する(ウェル当たり200μLの全容積、化合物の最終濃度:10μM、次いで1:3)。必要なら、さらなる希釈物を試験する。
すべての濃度を二つ組で試験する。
対照:化合物を含まない細胞(+50μL培地/DMSO)。
細胞を化合物と共に5〜6日間インキュベートする。
6または7日目:
各ウェルに25μLのアラマーブルー溶液を添加し、37℃で8時間インキュベートする。
530〜560nmで励起し、590nmで発光を測定することによって蛍光を測定する。
一般式(1)の化合物は、それらの単独で、または本発明によるその他の有効物質と組み合わせて、さらに任意選択でその他の薬理学的に有効な物質と組み合わせて使用することができる。
適切な錠剤は、例えば、有効物質を公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくは乳糖などの不活性希釈剤;コーンスターチもしくはアルギン酸などの崩壊剤;デンプンもしくはゼラチンなどの結合剤;ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなどの滑沢剤;および/またはカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、もしくはポリ酢酸ビニルなどの放出遅延用薬剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層を含むこともできる。
被覆錠剤は、錠剤と同様に作られたコアを、錠剤を被覆するのに通常的に使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、または糖で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成するため、または配合禁忌を防ぐために、コアは、いくつかの層からなることもできる。同様に、錠剤の被膜は、遅延放出を達成するために、おそらくは錠剤に関して前に言及した賦形剤を使用したいくつかの層からなることができる。
注射および点滴用の溶液剤は、通常の方法で、例えば、等張化剤、p−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、またはエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加して、任意選択で乳化剤および/または分散剤を使用して調製され、希釈剤として水を使用する場合でも、例えば、有機溶媒を、溶媒和物形成剤または溶解助剤として使用してもよく、注射用バイアル瓶もしくはアンプル、または点滴用瓶中に移送される。
適切な坐剤は、例えば、この目的のために準備された中性脂肪またはポリエチレングリコールもしくはその誘導体などの担体と混合することによって調製することができる。
使用できる賦形剤としては、例えば、水;薬学的に許容される有機溶媒、例えば、パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、ラッカセイまたはゴマ油)、一価または多価アルコール(例えば、エタノールまたはグリセロール)、担体、例えば天然鉱物系粉末(例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク)、合成鉱物系粉末(例えば、高分散性ケイ酸およびシリケート)、糖(例えば、蔗糖、乳糖およびブドウ糖)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン)、および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
製剤は、通常の方法で、好ましくは経口または経皮経路で、最も好ましくは経口経路で投与される。経口投与の場合、錠剤は、もちろん、上述の担体に加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムなどの添加剤を、デンプン、好ましくは馬鈴薯デンプン、ゼラチンなどの種々の添加剤と一緒に含むことができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤を、打錠工程のために同時に使用することができる。水性懸濁剤の場合、有効物質を、上述の賦形剤に加えて種々の風味増強剤または着色料と組み合わせることができる。
静脈内で使用する場合の投与量は、1〜1000mg/時間、好ましくは5〜500mg/時間である。
Claims (16)
- 式(I):
に記載の化合物またはその塩
[式中、
R1は、−Hまたは−NH2であり;
R2は、−N(R7,R8)であり;
R3は、−C1-5アルキルであり;
R4は、−H、ハロゲン、−CN、−C1-5アルキル、−O−C1-5アルキル、−C1-5アルキル−O−C1-5アルキルまたは−O−C1-5ハロアルキルから選択され;
R5は、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、R15またはR16で置換されていてもよい)から選択されるか;または
R5は、−C6-10アリールまたは5〜12員ヘテロアリール(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の−CN、ハロゲン、R15またはR16で置換されていてもよい)から選択されるか;または
R5は、−N(R12,R13)であり;
R6は、ハロゲン、−CN、−C1-5アルキル、−C1-5ハロアルキル、−O−C1-5アルキル、−C1-5アルキル−O−C1-5アルキルまたは−O−C1-5ハロアルキルから選択され;
nは、0、1または2であり;
R7は、−H、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、−C1-5アルキル−O−R9、−C1-5アルキル−S−R9、または−C1-5アルキル−N(R9,R10)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよい)から選択され;
R8は、−O−C1-5アルキル、−S−C1-5アルキル、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、−C1-5アルキル−O−R9、−C1-5アルキル−S−R9、または−C1-5アルキル−N(R9,R10)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよい)から選択されるか;または
R7、R8は、同一または異なって、−C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の−CN、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよい)から独立に選択されるか;または
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の3〜14員ヘテロシクリル(該基は、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で独立に置換されていてもよい)を形成し;
R9は、−H、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、−C1-5アルキル−O−C1-5アルキル、−C1-5アルキル−S−C1-5アルキル、または−C1-5アルキル−N(C1-5アルキル,C1-5アルキル)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよい)から選択され;
R10は、−H、−O−C1-5アルキル、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、−C1-5アルキル−O−C1-5アルキル、−C1-5アルキル−S−C1-5アルキル、または−C1-5アルキル−N(C1-5アルキル,C1-5アルキル)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよい)から選択されるか;または
R9、R10は、同一または異なって、−C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の−CN、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよい)から独立に選択されるか;または
R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、独立に1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR11で置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクリルを形成し;
R11は、−OH、−NH2、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、またはニトロから選択されるか;または
R11は、−C6-10アリールまたは5〜12員ヘテロアリール(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の−CN、ハロゲン、−OH、−NH2、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、iso−ブチル−、tert−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−NH−CH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−NH−CH2CH3、−N(CH3,CH2CH3)、−O−CH3、−O−CH2CH3、−S−CH3、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NH−CH2CH3、−C(O)N(CH2CH3)2、−C(O)−ピラゾリジニル、−OCF3、−OCHF2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−N−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい)から選択されるか;または
R11は、−NH−C1-5アルキル、−N(C1-5アルキル,−C1-5アルキル)、−O−C1-5アルキル、−S−C1-5アルキル、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、−OH、−NH2、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、iso−ブチル−、tert−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−NH−CH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−NH−CH2CH3、−N(CH3,CH2CH3)、−O−CH3、−O−CH2CH3、−S−CH3、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NH−CH2CH3、−C(O)N(CH2CH3)2、−C(O)−ピラゾリジニル、−OCF3、−OCHF2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−N−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい)から選択され;
R12は、−H、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、−C1-5アルキル−O−C1-5アルキル、−C1-5アルキル−S−C1-5アルキル、または−C1-5アルキル−N(C1-5アルキル,C1-5アルキル)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR14で置換されていてもよい)から選択され;
R13は、−H、−O−C1-5アルキル、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、−C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール、−C1-5アルキル−O−C1-5アルキル、−C1-5アルキル−S−C1-5アルキル、または−C1-5アルキル−N(C1-5アルキル,C1-5アルキル)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR14で置換されていてもよい)から選択されるか;または
R12、R13は、同一または異なって、−C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の−CN、ハロゲン、またはR14で置換されていてもよい)から独立に選択されるか;または
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜14員ヘテロシクリル(該基は、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、またはR14で置換されていてもよい)を形成し;
R14は、−OH、−NH2、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、または−ニトロから選択されるか;または
R14は、−C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の−CN、ハロゲン、−OH、−NH2、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、iso−ブチル−、tert−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−NH−CH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−NH−CH2CH3、−N(CH3,CH2CH3)、−O−CH3、−O−CH2CH3、−S−CH3、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NH−CH2CH3、−C(O)N(CH2CH3)2、−C(O)−ピラゾリジニル、−OCF3、−OCHF2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル,−N−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい)から選択されるか;または
R14は、−NH−C1-5アルキル、−N(C1-5アルキル,−C1-5アルキル)、−O−C1-5アルキル、−S−C1-5アルキル、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、−OH、−NH2、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、iso−ブチル−、tert−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−NH−CH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−NH−CH2CH3、−N(CH3,CH2CH3)、−O−CH3、−O−CH2CH3、−S−CH3、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NH−CH2CH3、−C(O)N(CH2CH3)2、−C(O)−ピラゾリジニル、−OCF3、−OCHF2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−N−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい)から選択され;
R15およびR16は、同一または異なって、−OH、−NH2、−CF3、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、−OCF3、−OCHF2、または−ニトロから独立に選択されるか;または
R15およびR16は、同一または異なって、−C6-10アリールまたは5〜12員ヘテロアリール(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の−CN、ハロゲン、−OH、−NH2、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、iso−ブチル−、tert−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−NH−CH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−NH−CH2CH3、−N(CH3,CH2CH3)、−O−CH3、−O−CH2CH3、−S−CH3、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NH−CH2CH3、−C(O)N(CH2CH3)2、−C(O)−ピラゾリジニル、−OCF3、−OCHF2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−N−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい)から独立に選択されるか;または
R15およびR16は、同一または異なって、−NH−C1-5アルキル、−N(C1-5アルキル,C1-5アルキル)、−O−C1-5アルキル、−S−C1-5アルキル、−C1-5アルキル、−C2-5アルケニル、−C2-5アルキニル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、−OH、−NH2、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、iso−ブチル−、tert−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−NH−CH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−NH−CH2CH3、−N(CH3,CH2CH3)、−O−CH3、−O−CH2CH3、−S−CH3、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NH−CH2CH3、−C(O)N(CH2CH3)2、−C(O)−ピラゾリジニル、−OCF3、−OCHF2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−N−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい)から独立に選択されるか;または
R15およびR16は、それらが結合している原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の−C3-10シクロアルキルまたは4〜8員ヘテロシクリル(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、−OH、−NH2、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−S(O)2CH3、−C(O)CH3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、iso−ブチル−、tert−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−NH−CH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−NH−CH2CH3、−N(CH3,CH2CH3)、−O−CH3、−O−CH2CH3、−S−CH3、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NH−CH2CH3、−C(O)N(CH2CH3)2、−C(O)−ピラゾリジニル、−OCF3、−OCHF2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−N−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい)を形成している]。 - nが0である、請求項1に記載の化合物。
- R5が、−C1-5アルキル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲン、R15またはR16で置換されていてもよく、ここで、R15およびR16は、請求項1に記載の通りに定義される)から選択されるか、または
R5が、−C6-10アリールまたは5〜12員ヘテロアリール(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の−CN、ハロゲン、R15またはR16で置換されていてもよく、ここで、R15およびR16は、請求項1に記載の通り定義される)から選択される、請求項1または2に記載の化合物。 - R5が、請求項1で定義された通りの置換基の1つまたは複数で置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールである、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フリル、N−メチル−ピラゾリル、N−メチル−イミダゾリル(各基のすべては、独立に、請求項1で定義された通りの置換基の1つまたは複数で置換されていてもよい)から選択される、請求項4に記載の化合物。
- R5が、−C1-5アルキル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはフェニル(これらの基のすべては、独立に、請求項1で定義された通りの置換基の1つまたは複数で置換されていてもよい)から選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、−H、−C1-5アルキル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリルまたは−C1-5アルキル−N(R9,R10)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲンまたはR11で置換されていてもよい)から選択され、
R8が、−O−C1-5アルキル、−S−C1-5アルキル、−C1-5アルキル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリルまたは−C1-5アルキル−N(R9,R10)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲンまたはR11で置換されていてもよい)から選択されるか、または
R 7 、R8が、同一または異なって、−C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の−CN、ハロゲンまたはR11で置換されていてもよい)から独立に選択され、
R9、R10およびR11は、請求項1に記載の通りである、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。 - R7およびR8が、請求項1または6に記載の通りに定義され、それらが結合している窒素原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の3〜14員ヘテロシクリル(該基は、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲンまたはR11で置換されていてもよく、ここで、R11は、請求項1に記載の通りに定義される)を形成している、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲンまたはR11(ここで、R11は、請求項に記載の通りに定義される)で独立に置換されていてもよいモルホリニルまたはピペラジニルである、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、−C1-3アルキルまたはテトラヒドロピラニルから選択される、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、−H、−C1-5アルキルまたは−O−C1-5アルキルである、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。
- R9が、−H、−C1-5アルキル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、−C1-5アルキル−O−C1-5アルキル、または−C1-5アルキル−N(−C1-3アルキル,−C1-3アルキル)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲンまたはR11で置換されていてもよい)から選択され、
R10が、−H、−O−C1-5アルキル、−C1-5アルキル、−C3-10シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、−C1-5アルキル−O−C1-5アルキル、または−C1-5アルキル−N(−C1-3アルキル,−C1-3アルキル)(これらの基のすべては、独立に、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲンまたはR11で置換されていてもよい)から選択され、ここで、R11は、請求項1に記載の通り定義される、請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物。 - R12およびR13が、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数の=O、−CN、=S、ハロゲンまたはR14(ここで、R14は、請求項1に記載の通りに定義される)で独立に置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクリルを形成している、請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- がんの治療のための、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
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