JP6085873B2 - トリアゾロピリダジン - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、−C1-3アルキルまたは−C1-3ハロアルキルであり、
R2は、−NHR4、−C1-5アルキル、−C1-5ハロアルキル、ハロゲンおよび−S−C1-3アルキルから選択され、
R3は、−N(R7,R8)および5〜12員のヘテロアリールから選択され、ヘテロアリール基は、−X−R10で置換されており、R9から独立に選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよく、
R4は、−C1-5アルキルおよび5〜12員のヘテロシクロアルキルから選択され、これは、R5から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、
R5は、−C1-5アルキル、−C1-5ハロアルキル、−C1-3アルキレン−O−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−Hおよび−S(O)2−R6から選択され、
R6は、−C1-3アルキレン−N(C1-3アルキル)2、−C1-3アルキレン−NH2および5〜12員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクロアルキルは、−C1-3アルキルで置換されていてもよく、
R7、R8は、同じでも異なっていてもよく、独立に、−C1-3アルキル、−C1-3アルキレン−C6-10アリール、−C1-3アルキレン−(5〜12員のヘテロアリール)から選択され、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−C1-3アルキル、−O−C1-3アルキル、−C1-3ハロアルキルおよび−O−C1-3ハロアルキルから独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、
R9は、−C1-5アルキル、ハロゲン、−C1-3アルキレン−O−C1-3アルキル、−C1-5アルキレン−N(−C1-5アルキル、−C1-5アルキル)、5〜12員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクロアルキル基は、−C1-3アルキルで置換されていてもよく、または
R9は、−C6-10アリールおよび5〜12員のヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−C1-3アルキル、−O−C1-3アルキル、−C1-3ハロアルキル、−O−C1-3ハロアルキル、−N(C1-5アルキル,C1-5アルキル)および−NH−C1-5アルキルから選択される1つまたは複数の基で独立に置換されていてもよく、
Xは、−C1-3アルキレン−または−O−であり、
R10は、−C6-10アリールまたは5〜12員のヘテロアリールであり、それらの基それぞれは、ハロゲン、−C1-3アルキル、−O−C1-3アルキル、−C1-3ハロアルキル、−O−C1-3ハロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、
式(I)の化合物は、塩の形態で存在してもよい]
に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R2がNHR4である、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R2がNHR4であり、R3が本明細書を通して定義される通りである、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R3が5〜12員のヘテロアリールであり、R2が本明細書を通して定義される通りである、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R2が−NHR4であり、R4が、説明および特許請求の範囲において本明細書で定義される通り置換されていてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキルである、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R2が−NHR4であり、R4が−C1-3アルキルである、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R2が−NHR4であり、R4が、−CH3または−CH(CH3)2である、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R2が−C1-3アルキルである、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R3が−N(R7,R8)であり、R7が−C1-3アルキルであり、R8が−C1-3アルキレン−C6-10アリールであり、アリールがハロゲンで置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R3が、−X−R10で置換されている5〜9員のヘテロアリールであり、R9から独立に選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよい5〜9員のヘテロアリールであり、R9、R10およびXが、説明および特許請求の範囲において本明細書で定義の通りである、式(I)の化合物に関する。好ましくは、R3は、1つまたは2つのR9でさらに置換されていてもよい。
好ましい一実施形態では、本発明は、−X−R10が、−CH2−フェニル、−CH2−ピリジル、−O−フェニル、−O−ピリジルから選択され、ピリジルまたはフェニル基のそれぞれが、−Fまたは−CH3で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、−X−R10が、−CH2−フェニル、−CH2−ピリジル、−O−フェニル、−O−ピリジルから選択され、フェニル基が、−Fで置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R3が、−CH2−ピリジル、−O−ピリジル、−CH2−フェニルまたは−O−フェニルで置換されているピラゾリルであり、−C1-5アルキルでさらに置換されていてもよいピラゾリルである、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R9が、−CH3および−CH(CH3)2から選択される、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R3位の5〜9員のヘテロアリールが、炭素原子を介して構造のコアに結合している、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R10位のピリジル部分が、2位において−X−に結合している、式(I)の化合物に関する。
さらなる一実施形態では、本発明は、がんの治療および/または予防に使用するための、説明および特許請求の範囲において本明細書に記載の実施形態のいずれか1つによる一般式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる一実施形態では、本発明は、説明および特許請求の範囲において本明細書に記載の実施形態のいずれか1つによる、活性物質としての一般式(I)の1つまたは複数の化合物を、従来の賦形剤および/または担体と組み合わせて含んでいてもよい医薬調製物に関する。
さらなる一実施形態では、本発明は、説明および特許請求の範囲において本明細書に記載の実施形態のいずれか1つによる一般式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の1つ、ならびに式(I)とは異なる少なくとも1つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質を含む医薬調製物に関する。
本発明はさらに、一般式(I)の化合物と、無機または有機酸または塩基との薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体を治療する方法で使用するための、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および/または予防において使用するための、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトおよび動物の身体のがん、感染症、炎症および自己免疫疾患を治療および/または予防する方法で使用するための、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療および/または予防において使用するための、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療および/または予防において、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を使用することに関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体のがんを治療および/または予防する方法で使用するための、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、固形腫瘍、好ましく肺、肝臓、結腸、脳、甲状腺、膵臓、乳房、卵巣および前立腺がんの治療および/または予防に使用するための、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、治療有効量の一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の1つをヒトに投与するステップを含む、がんを治療および/または予防する方法に関する。
別の態様では、本発明は、活性物質としての一般式(I)の1つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩を、従来の賦形剤および/または担体と組み合わせて含有してもよい医薬調製物に関する。
別の態様では、本発明は、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の1つ、および式(I)とは異なる少なくとも1つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質を含む医薬調製物に関する。
ここで具体的に定義されていない用語は、全開示および状況を全体的に考慮して当業者に明らかとなる意味を有する。
本明細書で使用される場合、別段記載されない限り、以下の定義を適用する。
以下に定義の基、ラジカル、または部分では、炭素原子の数は、しばしば基に先行して特定され、例えば−C1-5アルキルは、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、2つ以上のサブグループを含む基については、命名されている最初のサブグループはラジカル結合点であり、例えば置換基−C1-5アルキル−C3-10シクロアルキルは、C1-5アルキルに結合しているC3-10シクロアルキル基を意味し、−C1-5アルキルは、コア構造または置換基が結合している基に結合している。
当業者は、窒素原子を含有する置換基が、アミンまたはアミノと示され得ることも理解されよう。また同様に、酸素原子を含有する基は、−オキシ、例えばアルコキシと示され得る。また−C(O)−を含有する基は、カルボキシと示され、−NC(O)−を含有する基は、アミドと示され、−NC(O)N−を含有する基は、尿素と示され、−NS(O)2−を含有する基は、スルホンアミドと示され得る。
用語「C1-5アルキル」には、例えば、メチル(Me;−CH3)、エチル(Et;−CH2CH3)、1−プロピル(n−プロピル;n−Pr;−CH2CH2CH3)、2−プロピル(i−Pr;イソ−プロピル;−CH(CH3)2)、1−ブチル(n−ブチル;n−Bu;−CH2CH2CH2CH3)、2−メチル−1−プロピル(イソ−ブチル;i−Bu;−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル(sec−ブチル;sec−Bu;−CH(CH3)CH2CH3)、2−メチル−2−プロピル(tert−ブチル;t−Bu;−C(CH3)3)、1−ペンチル(n−ペンチル;−CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH2CH3)、3−ペンチル(−CH(CH2CH3)2)、3−メチル−1−ブチル(イソ−ペンチル;−CH2CH2CH(CH3)2)、2−メチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH2CH3)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2−ジメチル−1−プロピル(ネオ−ペンチル;−CH2C(CH3)3)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)である。
アルキルに関する先の定義は、アルキルが、例えばCx-y−アルキルアミノまたはCx-y−アルキルオキシまたはCx-y−アルコキシ(Cx-y−アルキルオキシおよびCx-y−アルコキシは、同じ基を示す)などの別の基の一部である場合にも適用される。
用語アルキレンは、アルキルからも導出され得る。アルキレンは、アルキルとは異なり二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、アルキルの水素原子を除去することによって生じる。対応する基は、例えば−CH3および−CH2、−CH2CH3および−CH2CH2または>CHCH3等である。
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、1−メチルエチレン、ブチレン、1−メチルプロピレン、1,1−ジメチルエチレン、1,2−ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1−ジメチルプロピレン、2,2−ジメチルプロピレン、1,2−ジメチルプロピレン、1,3−ジメチルプロピレン等である。
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも2つの炭素原子からなり、その少なくとも2つの隣接する炭素原子は、C−C二重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも2つの炭素原子を有するアルキルにおいて、隣接する炭素原子上の2つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第2の結合を形成する場合には、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル(エテニル)、プロパ−1−エニル、アリル(プロパ−2−エニル)、イソプロペニル、ブタ−1−エニル、ブタ−2−エニル、ブタ−3−エニル、2−メチル−プロパ−2−エニル、2−メチル−プロパ−1−エニル、1−メチル−プロパ−2−エニル、1−メチル−プロパ−1−エニル、1−メチリデンプロピル、ペンタ−1−エニル、ペンタ−2−エニル、ペンタ−3−エニル、ペンタ−4−エニル、3−メチル−ブタ−3−エニル、3−メチル−ブタ−2−エニル、3−メチル−ブタ−1−エニル、ヘキサ−1−エニル、ヘキサ−2−エニル、ヘキサ−3−エニル、ヘキサ−4−エニル、ヘキサ−5−エニル、2,3−ジメチル−ブタ−3−エニル、2,3−ジメチル−ブタ−2−エニル、2−メチリデン−3−メチルブチル、2,3−ジメチル−ブタ−1−エニル、ヘキサ−1,3−ジエニル、ヘキサ−1,4−ジエニル、ペンタ−1,4−ジエニル、ペンタ−1,3−ジエニル、ブタ−1,3−ジエニル、2,3−ジメチルブタ−1,3−ジエン等である。
アルケニルは、任意選択により、二重結合(複数可)に関してシスもしくはトランス、またはEもしくはZ配置で存在することができる。
アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも2つの炭素原子からなり、その少なくとも2つの隣接する炭素原子は、C−C二重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも2つの炭素原子を有するアルキレンにおいて、隣接する炭素原子における2つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第2の結合を形成する場合には、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、1−メチルエテニレン、ブテニレン、1−メチルプロペニレン、1,1−ジメチルエテニレン、1,2−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1−ジメチルプロペニレン、2,2−ジメチルプロペニレン、1,2−ジメチルプロペニレン、1,3−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
アルケニレンは、任意選択により、二重結合(複数可)に関してシスもしくはトランス、またはEもしくはZ配置で存在することができる。
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも2つの炭素原子からなり、その少なくとも2つの隣接する炭素原子は、C−C三重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも2つの炭素原子を有するアルキルにおいて、各場合、隣接する炭素原子における2つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、2つのさらなる結合を形成する場合には、対応するアルキニルが形成される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、1−メチル−プロパ−2−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、3−メチル−ブタ−1−イニルである。
炭化水素鎖は、少なくとも1つの二重結合および少なくとも1つの三重結合の両方を担持する場合、定義によりアルキニルサブグループに属する。
アルキニルに関する先の定義は、アルキニルが、例えばCx-y−アルキニルアミノまたはCx-y−アルキニルオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、1−メチルエチニレン、ブチニレン、1−メチルプロピニレン、1,1−ジメチルエチニレン、1,2−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1−ジメチルプロピニレン、2,2−ジメチルプロピニレン、1,2−ジメチルプロピニレン、1,3−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄原子を意味する。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、炭化水素鎖の1つまたは複数の水素原子を、同じでも異なっていてもよいハロゲン原子によって互いに独立に置き換えることによって、既に定義のアルキル(アルケニル、アルキニル)から導出される。ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)がさらに置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)の例は、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3、−CHFCF3、−CH2CF3、−CF2CH3、−CHFCH3、−CF2CF2CF3、−CF2CH2CH3、−CF=CF2、−CCl=CH2、−CBr=CH2、−Cl=CH2、−C≡C−CF3、−CHFCH2CH3、−CHFCH2CF3等である。
既に定義のハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)から、用語ハロアルキレン(ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)も導出される。ハロアルキレン(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、ハロアルキルとは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、ハロアルキルから水素原子を除去することによって形成される。
対応する基は、例えば−CH2Fおよび−CHF−、−CHFCH2Fおよび−CHFCHF−または>CFCH2F等である。
先の定義は、対応するハロゲン基が、別の基の一部である場合にも適用される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素原子に関する。
シクロアルキルは、サブグループの単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環から生成される。この系は飽和している。二環式炭化水素環では、2つの環が一緒になって結合して、少なくとも2つの炭素原子を一緒になって有する。スピロ炭化水素環では、炭素原子(スピロ原子)が、2つの環に同時に属している。シクロアルキルが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。シクロアルキル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
シクロアルキルの遊離原子価が飽和している場合、脂環式基が得られる。
したがって、用語シクロアルキレンは、既に定義のシクロアルキルから導出され得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、シクロアルキルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
シクロアルケニルも、サブグループの単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環から生成される。しかし、この系は不飽和であり、すなわち少なくとも1つのC−C二重結合が存在するが、芳香族環系ではない。本明細書で先に定義したシクロアルキルにおいて、隣接する環式炭素原子における2つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第2の結合を形成する場合には、対応するシクロアルケニルが得られる。シクロアルケニルが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。シクロアルケニル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ−1−エニル、シクロプロパ−2−エニル、シクロブタ−1−エニル、シクロブタ−2−エニル、シクロペンタ−1−エニル、シクロペンタ−2−エニル、シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキサ−1−エニル、シクロヘキサ−2−エニル、シクロヘキサ−3−エニル、シクロヘプタ−1−エニル、シクロヘプタ−2−エニル、シクロヘプタ−3−エニル、シクロヘプタ−4−エニル、シクロブタ−1,3−ジエニル、シクロペンタ−1,4−ジエニル、シクロペンタ−1,3−ジエニル、シクロペンタ−2,4−ジエニル、シクロヘキサ−1,3−ジエニル、シクロヘキサ−1,5−ジエニル、シクロヘキサ−2,4−ジエニル、シクロヘキサ−1,4−ジエニル、シクロヘキサ−2,5−ジエニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2,5−ジエニル(ノルボルナ−2,5−ジエニル)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エニル(ノルボルネニル)、スピロ[4,5]デカ−2−エン等である。
シクロアルケニルに関する先の定義は、シクロアルケニルが、例えばCx-y−シクロアルケニルアミノまたはCx-y−シクロアルケニルオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルの遊離原子価が飽和している場合、不飽和脂環式基が得られる。
したがって、用語シクロアルケニレンは、既に定義のシクロアルケニルから導出され得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
シクロアルケニレンに関する先の定義は、シクロアルケニレンが、例えばHO−Cx-y−シクロアルケニレンアミノまたはH2N−Cx-y−シクロアルケニレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル(2,3−ジヒドロインデニル)、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル(1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、テトラリニル)、ジヒドロナフチル(1,2−ジヒドロナフチル)、フルオレニル等である。
アリールの遊離原子価が飽和している場合、芳香族基が得られる。
用語アリーレンは、既に定義のアリールからも導出され得る。アリーレンは、アリールとは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、アリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからの導出による直接的な結果として、ヘテロシクリルは、飽和または不飽和形態で存在することができるサブグループの単環式複素環、二環式複素環、三環式複素環およびスピロ複素環から生成される。また、飽和および不飽和の非芳香族ヘテロシクリルは、ヘテロシクロアルキルと定義される。不飽和は、当該の環系に少なくとも1つの二重結合が存在するが、複素芳香族系は形成されないことを意味する。二環式複素環では、2つの環が一緒になって連結して、少なくとも2つの(ヘテロ)原子を共通に有している。スピロ複素環では、炭素原子(スピロ原子)が、2つの環に同時に属している。ヘテロシクリルが置換されている場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素および/または窒素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。ヘテロシクリル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。ヘテロシクリルが窒素原子を有している場合、ヘテロシクリル置換基が分子に結合する好ましい位置は、窒素原子である。
ヘテロシクリルの遊離原子価が飽和している場合、複素環式基が得られる。
用語ヘテロシクリレンは、既に定義のヘテロシクリルからも導出される。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、ヘテロシクリルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
ヘテロアリールは、対応するアリールまたはシクロアルキル(シクロアルケニル)と比較して、1つまたは複数の炭素原子の代わりに窒素、硫黄および酸素の中から互いに独立に選択される1つまたは複数の同一のまたは異なるヘテロ原子を含有する、単環式芳香族複素環または少なくとも1つの芳香族複素環を有する多環式環を示し、この場合、得られた基は化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールが存在するための必須条件は、ヘテロ原子を有し、複素芳香族系であることである。ヘテロアリールが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素および/または窒素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。ヘテロアリール自体は、炭素および窒素両方の環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
ヘテロアリールの遊離原子価が飽和している場合、複素芳香族基が得られる。
したがって、用語ヘテロアリーレンは、既に定義のヘテロアリールからも導出され得る。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、ヘテロアリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2などの二価の置換基は、炭素原子のみにおいて置換されてよく、さらに二価の置換基=Oは、硫黄における置換基であってもよい。一般に、置換は、二価の置換基によって環系においてのみ起こり得、2つのジェミナルな水素原子、すなわち置換前に飽和している同じ炭素原子に結合している水素原子による置き換えを必要とする。したがって、二価の置換基による置換は、環系の基−CH2-または硫黄原子においてのみ可能である。
例えば、反応混合物から化合物を精製または単離するのに有用な、前述のもの以外の酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)も、本発明の一部とみなされるべきである。
例えば、
どの隣接基に結合し、どの原子価を有するかを決定することが重要な二価の基については、対応する結合パートナーを、明確にする目的で必要な場合に、以下の表示に見られる通り括弧に入れて示す。
基または置換基は、対応する基が指定されている(例えばRa、Rb等)いくつかの代替の基/置換基の中からしばしば選択される。かかる基が、異なる分子部分において本発明の化合物を定義するために繰り返して使用される場合、様々な使用は全体的に互いに独立であるとみなされるべきことに、常に留意しなければならない。
治療有効量とは、本発明の目的では、疾病の症状を取り除くことができ、またはこれらの症状を予防もしくは軽減することができ、または治療を受ける患者の生存期間を延長する物質の量を意味する。
略語一覧
別段記載されない限り、すべての反応は、市販で得られる装置で、化学実験室で一般に使用される方法を使用して行われる。空気および/または湿気に感受性が高い出発材料は、保護ガスの下で保存され、それに伴う対応する反応および操作は、保護ガス(窒素またはアルゴン)の下で行われる。
薄層クロマトグラフィーは、Merck製のガラス担持シリカゲル60の既製TLCプレート(蛍光指示薬F−254を含む)で実施する。
本発明による例の化合物の分取高圧クロマトグラフィー(HPLC)は、Waters製のカラム(名称:Sunfire C18 OBD、10μm、30×100mm Part.No.186003971、X−Bridge C18 OBD、10μm、30×100mm Part.No.186003930)で実施する。化合物は、異なる勾配のH2O/ACNを使用して、0.2%HCOOHを水に添加して(酸性条件)溶出する。塩基条件下でのクロマトグラフィーのために、以下の方法に従って水を塩基性にする。炭酸水素アンモニウム溶液(H2O1Lに対して158g)5mLおよび32%アンモニア(水溶液)2mlに、H2Oを加えて1Lにする。
中間体化合物の分析用HPLC(反応モニタリング)は、WatersおよびPhenomenexによって製造されたカラムを用いて実施する。分析装置は、各場合、質量検出器も備えている。
本発明による例の化合物の特性を決定するために、Agilent製のHPLC−MS装置(質量検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー)を使用して保持時間/MS−ESI+を得る。注入ピークで溶出する化合物を、保持時間tRet.=0とする。
分取HPLC1
HPLC: 333および334ポンプ
カラム: Waters X−Bridge C18 OBD、10μm、30×100mm、Part.No.186003930
溶媒:A: H2O中10mMのNH4HCO3、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出: UV/Vis−155
流量: 50ml/分
勾配: 0.00〜1.50分: 1.5%B
1.50〜7.50分: 可変
7.50〜9.00分: 100%B
分取HPLC2
HPLC: 333および334ポンプ
カラム: Waters Sunfire C18 OBD、10μm、30×100mm、Part.No.186003971
溶媒: A:H2O+0.2%HCOOH、B:アセトニトリル(HPLCグレード)+0.2%HCOOH
検出: UV/Vis−155
流量: 50ml/分
勾配: 0.00〜1.50分: 1.5%B
1.50〜7.50分: 可変
7.50〜9.00分: 100%B
LCMSBAS1
HPLC: Agilent 1100シリーズ
MS: Agilent LC/MSD SL
カラム: Phenomenex Mercury Gemini C18、3μm、2×20mm、Part.No.00M−4439−B0−CE
溶媒: A:H2O中5mMのNH4HCO3/20mMのNH3、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出:MS: 正および負モード
質量範囲: 120〜900m/z
流量: 1.00ml/分
カラム温度: 40℃
勾配: 0.00〜2.50分: 5%→95%B
2.50〜2.80分: 95%B
2.81〜3.10分: 95%→5%B
HPLC: Agilent 1100/1200シリーズ
MS: Agilent LC/MSD SL
カラム: Waters X−Bridge C18 OBD、5μm、2.1×50mm
溶媒: A:H2O中5mMのNH4HCO3/19mMのNH3、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出:MS: 正および負モード
質量範囲: 105〜1200m/z
流量: 1.20ml/分
カラム温度: 35℃
勾配: 0.00〜1.25分: 5%→95%B
1.25〜2.00分: 95%B
2.00〜2.01分: 95%→5%B
HPLC: Agilent 1100/1200シリーズ
MS: Agilent LC/MSD SL
カラム: Waters X−Bridge C18 OBD、5μm、2.1×50mm
溶媒: A:H2O中5mMのNH4HCO3/19mMのNH3、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出:MS: Multimode ESI正および負モード
質量範囲: 105〜1200m/z
流量: 1.20ml/分
カラム温度: 35℃
勾配: 0.00〜1.25分: 5%→100%B
1.25〜2.00分: 100%B
2.00〜2.01分: 100%→5%B
HPLC: Agilent 1100/1200シリーズ
MS: Agilent LC/MSD SL
カラム: Waters X−Bridge BEH C18、2.5μm、2.1×30mm XP
溶媒: A:H2O中5mMのNH4HCO3/19mMのNH3、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出:MS: 正および負モード
質量範囲: 100〜1200m/z
流量: 1.40ml/分
カラム温度: 45℃
勾配: 0.00〜1.00分: 5%→100%B
1.00〜1.37分: 100%B
1.37〜1.40分: 100%→5%B
HPLC−MS:Waters UPLC−micromass Triple quad
カラム: Aquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
溶媒: A:H2O+0.1%ギ酸、B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
検出:MS: 正および負モード
質量範囲: 100〜1200m/z
流量: 0.4ml/分
カラム温度: 45℃
勾配: 0.0〜2.0分: 5%B
2.0〜4.5分: 5→95%B
4.5〜6.0分: 80%→20%B
HPLC−MS:Waters−Alliance 2996
カラム: Symmetryshield C18、5μm、4.6×250mm
溶媒: A:H2O+0.1%TFA、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出:MS: 正および負モード
質量範囲: 100〜1200m/z
流量: 1.00ml/分
カラム温度: 25℃
勾配: 2.00〜8.00分: 20%→80%B
8.00〜19.00分: 80%B
19.00〜20.00分: 80%→20%B
HPLC: Agilent 1100/1200シリーズ
MS: Agilent LC/MSD SL
カラム: Waters Sunfire C18、5μm、2.1×50mm
溶媒: A:H2O+0.2%ギ酸、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出:MS: 正および負モード
質量範囲: 105〜1200m/z
流量: 1.20ml/分
カラム温度: 35℃
勾配: 0.0分: 5%B
0.0〜1.50分: 5%→95%B
1.50〜2.00分: 95%B
2.00〜2.01分: 95%→5%B
本発明の化合物は、本明細書の下記の合成法によって調製され、これらの合成法では、一般式の置換基は、本明細書で先に示した意味を有する。これらの方法は、本発明の主題および特許請求する化合物の範囲をこれらの例に限定することなく、本発明を例示するものである。出発化合物の調製が記載されていない場合、これらは市販で得ることができ、または本明細書に記載の公知の化合物もしくは方法と同様にして調製することができる。文献に記載の物質は、公開されている合成法に従って調製される。
別段特定されない限り、以下の反応スキームの置換基R1〜R3は、説明および特許請求の範囲で定義されている通りである。
中間体Aからの式IおよびIIの化合物の合成を、スキーム1に示す。
スキーム1
中間体Gからの式IIIの化合物の合成を、スキーム2に示す。
スキーム2
4−(6−クロロ−3−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
HPLC−MS:(M+H)+=347/349、tRet=1.82分、方法FECBM3ESI
4−(6−クロロ−3−ヒドラジノ−ピリダジン−4−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
HPLC−MS:(M+H)+=343/345、tRet=1.65分、方法FECBM3ESI
4−(6−クロロ−3−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
HPLC−MS:(M+H)+=367/369、tRet=1.81分、方法FECBM3ESI
中間体G−2の調製
(6−クロロ−3−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン
収率:86%(4.31g、16.16mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=267/269、tRet=1.39分、方法FECB5
(6−クロロ−3−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン
HPLC−MS:(M+H)+=281/283、tRet=1.46分、方法FECBM3ESI
G−1およびG−2の手順に従って、中間体G−3〜G−9を合成した。
収率:27%(0.02g、0.07mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=366、tRet=1.19分、方法LCMSBAS1
I−1に従って、以下の例を合成した。
HPLC−MS:(M+H)+=267、tRet=1.59分、方法FECBM3ESI
5−ベンジル−4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール
収率:56%(0.26g、1.06mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=251/253、tRet=1.71分、方法FECBM3ESI
(5−ベンジル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ボロン酸
収率:39%(0.08g、0.41mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=217、tRet=1.41分、方法FECBM3ESI
中間体H−2の調製
1−ベンジル−5−[(ヒドロキシボラニル)−λ1−オキシダニル]ピラゾール−3−イル
収率:24%(4.00g、0.01mol)
1−ベンジル−5−[(ヒドロキシボラニル)−λ1−オキシダニル]ピラゾール−3−イル
収率:42%(1.20g、5.94mmol)
中間体H−3の調製
3−ベンジル−2−[(ヒドロキシボラニル)−λ1−オキシダニル]−1λ2−インドール−4−イル
収率:30%(102.0mg、0.31mmol、純度75%)
HPLC−MS:(M+H)+=247、tRet=3.50分、方法LCMS FA−8
中間体H−5の調製
(1−メチル−5−フェノキシ−1H−ピラゾール−4−イル)ボロン酸
収率:43%(22.5g、91.37mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=247、tRet=3.50分、方法LCMS FA−8
1−メチル−5−フェノキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
収率:80%(16.00g、73.32mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=219、tRet=2.88分、方法LCMS FA−8
1−メチル−5−フェノキシ−1H−ピラゾール−4−イルアミン
収率:32%(16.00g、73.32mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=190、tRet=2.32分、方法LCMS FA−8
4−ヨード−1−メチル−5−フェノキシ−1H−ピラゾール
収率:38%(2.70g、8.99mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=301、tRet=3.74分、方法LCMS FA−8
(1−メチル−5−フェノキシ−1H−ピラゾール−4−イル)ボロン酸
収率:67%(400.00mg、1.84mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=219、tRet=1.34分、方法FECB5
H−1、H2、H3およびH−5の手順に従って、中間体H−4〜H−9を合成した。
[6−(5−ベンジル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミンII−1
収率:33%(0.02g、0.04mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=417、tRet=1.05分、方法LCMSBAS1
収率:58%(71.00mg、0.16mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=448、tRet=2.09分、方法FSUN2
4−[6−(1−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−3−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
収率:15%(13mg、0.02mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=538、tRet=1.57分、方法LCMSBAS1
[6−(1−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−3−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル]−ピペリジン−4−イル−アミン
収率:95%(10mg、0.02mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=438、tRet=1.83分、方法FECB5
[6−(1−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−3−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン
収率:19%(2.00mg、4.43μmol)
HPLC−MS:(M+H)+=452、tRet=1.38分、方法LCMSBAS1
3−ベンジル−4−{8−クロロ−3−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル}−1−メチル−1H−ピラゾールII−12
収率:36%(11mg、0.03mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=339/341、tRet=1.31分、方法FECB5
II−1、II−5またはII−12に従って、以下の例を合成した。
1−{4−[6−(ベンジル−メチル−アミノ)−3−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタノンIII−1
収率:78%(4.08g、9.04mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=452、tRet=1.99分、方法FECBM3ESI
N6−ベンジル−3,N6−ジメチル−N8−ピペリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6,8−ジアミン
収率:97%、純度80%(3.84g、8.74mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=352、tRet=1.55分、方法FECBM3ESI
1−{4−[6−(ベンジル−メチル−アミノ)−3−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン
収率:71%(0.03g、0.08mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=394、tRet=1.03分、方法LCMSBAS1
N6−ベンジル−N8−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−3,N6−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6,8−ジアミンIII−2
収率:7%(3mg、0.008mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=380、tRet=1.21分、方法LCMSBAS1
N6−ベンジル−N8−[1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−3,N6−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6,8−ジアミンIII−3
収率:39%(0.02g、0.04mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=410、tRet=1.18分、方法LCMSBAS1
N6−ベンジル−N8−[1−(3−ジメチルアミノ−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−3,N6−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6,8−ジアミンIII−7
収率:51%(0.03g、0.06mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=501、tRet=1.18分、方法LCMSBAS1
III−1、III−2、III−3、III−6またはIII−7に従って、以下の例を合成した。
BRD4−H4テトラアセチル化ペプチド阻害のAlphaScreen
このアッセイを使用して、化合物が、BRD4の第1のブロモドメイン(BRD4−BD1)または第2のブロモドメイン(BRD4−BD2)と、テトラアセチル化ヒストンH4ペプチドの間の相互作用を阻害するかどうかを決定する。
新しい化合物は、前述の疾患の予防、短期または長期治療のために、任意選択により放射線療法、または例えば細胞増殖抑制性もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドもしくは抗体などの他の「最先端」化合物と組み合わせて使用することもできる。
適切な錠剤は、例えば、活性物質(複数可)を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトース、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンもしくはアルギン酸、結合剤、例えばデンプンもしくはゼラチン、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、および/または放出遅延剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニルと混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層を含むこともできる。
被覆錠剤は、それに応じて、錠剤と同様にして生成されたコアを、錠剤を被覆するのに通常使用される物質、例えばコリドン(collidone)またはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖類で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成し、または不適合性を予防するために、コアは、いくつかの層からなることもできる。同様に、錠剤の被覆は、遅延放出を達成するために、可能な場合には錠剤に関して先に列挙した賦形剤を使用して、いくつかの層からなることができる。
注射および注入用の溶液は、通常の方式で、例えば等張剤、保存剤、例えばp−ヒドロキシベンゾエート、または安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加して、任意選択により乳化剤および/または分散剤を使用して調製され、希釈剤として水が使用される場合には、任意選択により例えば有機溶媒を溶媒和剤または溶解助剤として使用することができ、注射用バイアルもしくはアンプル、または注入用ボトルに移される。
1つもしくは複数の活性物質または活性物質の組合せを含有するカプセルは、例えば、活性物質を、不活性な担体、例えばラクトースまたはソルビトールと混合し、それをゼラチンカプセルに充填することによって調製され得る。
使用できる賦形剤には、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油またはゴマ油)、単官能性または多官能性アルコール(例えばエタノールまたはグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸およびケイ酸塩)、糖類(例えば甘蔗糖、ラクトースおよびグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン)、ならびに滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム)が含まれる。
非経口使用では、活性物質と適切な液体担体の溶液を使用することができる。
しかし時として、体重、投与経路、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質、および薬物が投与される時間または間隔に応じて、特定の量から逸脱することが必要になる場合がある。したがって、ある場合には、前述の最小用量未満の使用で十分な場合があり、他の場合には、上限を超えなければならないこともある。多量を投与する場合には、その日の内でいくつかの少用量に分割することが妥当なことがある。
医薬製剤の例
A)錠剤 錠剤1個当たり
式(I)の活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉化活性物質、ラクトースおよびいくらかのトウモロコシデンプンを、一緒に混合する。混合物をふるいにかけ、次にポリビニルピロリドン水溶液で湿潤させ、混練し、湿式造粒し、乾燥させる。その顆粒、残りのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。混合物を圧縮して、適切な形状およびサイズの錠剤を生成する。
式(I)の活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウム−カルボキシメチルデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉化活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロースおよびポリビニルピロリドンを、一緒に混合し、混合物をふるいにかけ、残りのトウモロコシデンプンおよび水で処理して顆粒を形成し、それを乾燥させ、ふるいにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、この混合物を圧縮して、適切なサイズの錠剤を形成する。
式(I)の活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5mL
Claims (20)
- 式(I)の化合物
[式中、
R1は、−C1-3アルキルまたは−C1-3ハロアルキルであり、
R2は、−NHR4 であり、
R3は、−N(R7,R8)、5〜12員のヘテロアリールから選択され、ヘテロアリール基は、−X−R10で置換されており、R9から独立に選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよく、
R4は、−C1-5アルキルおよび5〜12員のヘテロシクロアルキルから選択され、これは、R5から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、
R5は、−C1-5アルキル、−C1-5ハロアルキル、−C1-3アルキレン−O−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−Hおよび−S(O)2−R6から選択され、
R6は、−C1-3アルキレン−N(C1-3アルキル)2、−C1-3アルキレン−NH2および5〜12員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクロアルキルは、−C1-3アルキルで置換されていてもよく、
R7、R8は、同じでも異なっていてもよく、独立に、−C1-3アルキル、−C1-3アルキレン−C6-10アリール、−C1-3アルキレン−(5〜12員のヘテロアリール)から選択され、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−C1-3アルキル、−O−C1-3アルキル、−C1-3ハロアルキルおよび−O−C1-3ハロアルキルから独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、
R9は、−C1-5アルキル、ハロゲン、−C1-3アルキレン−O−C1-3アルキル、−C1-5アルキレン−N(−C1-5アルキル、−C1-5アルキル)、5〜12員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクロアルキル基は、−C1-3アルキルで置換されていてもよく、または
R9は、−C6-10アリールおよび5〜12員のヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−C1-3アルキル、−O−C1-3アルキル、−C1-3ハロアルキル、−O−C1-3ハロアルキル、−N(C1-5アルキル,C1-5アルキル)および−NH−C1-5アルキルから選択される1つまたは複数の基で独立に置換されていてもよく、
Xは、−C1-3アルキレン−または−O−であり、
R10は、−C6-10アリールまたは5〜12員のヘテロアリールであり、それらの基それぞれは、ハロゲン、−C1-3アルキル、−O−C1-3アルキル、−C1-3ハロアルキル、−O−C1-3ハロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、
式(I)の化合物は、塩の形態で存在してもよい]。 - R1が−CH3である、請求項1に記載の化合物。
- R3が5〜12員のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R 4が、請求項1で定義される通り置換されていてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R4が、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3および−(CH2)2−O−CH3から選択される1つの基で置換されているピペリジンである、請求項4に記載の化合物。
- R 4が−C1-3アルキルである、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物。
- R 4が、−CH3または−CH(CH3)2である、請求項6に記載の化合物。
- R3が−N(R7,R8)であり、R7が−C1-3アルキルであり、R8が−C1-3アルキレン−C6-10アリールであり、アリールがハロゲンで置換されていてもよい、請求項1、2及び4から7までのいずれか1項に記載の化合物。
- R3が−N(CH3)−CH2−フェニルであり、フェニルがハロゲンで置換されていてもよい、請求項8に記載の化合物。
- R3が、−X−R10で置換されている5〜9員のヘテロアリールであって、R9から独立に選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよい5〜9員のヘテロアリールであり、R9、XおよびR10が、請求項1で定義される通りである、請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物。
- −X−R10が、−CH2−フェニル、−CH2−ピリジル、−O−ピリジル、−O−フェニルから選択され、フェニルまたはピリジル基のそれぞれが、ハロゲンまたは−C1-3アルキルで置換されていてもよい、請求項10に記載の化合物。
- −X−R10が、−CH2−フェニル、−CH2−ピリジル、−O−ピリジル、−O−フェニルから選択され、ピリジルまたはフェニル基のそれぞれが、−Fまたは−CH3で置換されていてもよい、請求項11に記載の化合物。
- R3が、−X−R10で置換されているピラゾリルであって、R9から独立に選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよいピラゾリルであり、R9、XおよびR10が、請求項1で定義される通りである、請求項10に記載の化合物。
- R3が、−CH2−ピリジル、−O−ピリジル、−CH2−フェニルまたは−O−フェニルで置換されているピラゾリルであって、−C1-3アルキルでさらに置換されていてもよいピラゾリルである、請求項13に記載の化合物。
- R9が、−CH3および−CH(CH3)2から選択される、請求項10に記載の化合物。
- がんの治療および/または予防に使用するための、活性物質としての請求項1から16までのいずれか1項に記載の一般式(I)の1つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬調製物。
- 活性物質としての請求項1から16までのいずれか1項に記載の一般式(I)の1つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬調製物。
- 請求項1から16までのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の1つ、および式(I)とは異なる少なくとも1つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質を含む、医薬調製物。
- 造血器悪性腫瘍の治療に使用するための、活性物質としての請求項1から16までのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の1つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬調製物。
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