ES2635560T3

ES2635560T3 - Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína NET

Info

Publication number: ES2635560T3
Application number: ES14747194.0T
Authority: ES
Inventors: Andrew P. Combs; Eddy W. Yue; Richard B. Sparks; Jr. Thomas P. Maduskuie
Original assignee: Incyte Holdings Corp
Current assignee: Incyte Holdings Corp
Priority date: 2013-07-08
Filing date: 2014-07-07
Publication date: 2017-10-04
Anticipated expiration: 2034-07-07
Also published as: US9290514B2; HK1223617A1; US20170217985A1; US9850257B2; JP2016523964A; US9533997B2; WO2015006193A1; US20150011540A1; EP3019502A1; US20160159817A1; AR096837A1; CA2917319A1; EP3019502B1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: ----___ representa un enlace sencillo o un doble enlace; L es CR9R9a, O, S, SO o SO2; X es N o NR5; Y es N, CR6, C(>=O) o C(>=S); siempre que X no sea NR5 cuando Y es N; Cy1 se selecciona de fenilo y un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dichos fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros de Cy1 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R11; R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ORa1, SRa1, C(>=O)Rb1, C(>=O)NRc1Rd1, C(>=O)ORa1, OC(>=O)Rb1, OC(>=O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(>=O)Rb1, NRc1C(>=O)NRc1Rd1, NRc1C(>=O)ORa1, S(>=O)Rb1, S(>=O)NRc1Rd1, S(>=O)2Rb1, NRc1S(>=O)2Rb1 y S(>=O)2NRc1Rd1, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R1 y R2 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa1, SRa1, C(>=O)Rb1, C(>=O)NRc1Rd1, C(>=O)ORa1, OC(>=O)Rb1, OC(>=O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(>=O)Rb1, NRc1C(>=O)NRc1Rd1, NRc1C(>=O)ORa1, S(>=O)Rb1, S(>=O)NRc1Rd1, S(>=O)2Rb1, NRc1S(>=O)2Rb1 y S(>=O)2NRc1Rd1; siempre que R1 y R2 sean distintos de Cl, Br, I, CN, y OH cuando L es O o S; como alternativa, R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-7, en el que dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de R20; Cy3 se selecciona de fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 or 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que dicho fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Cy3 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13, en los que un átomo de nitrógeno formador de anillo de dicho grupo heteroarilo de 5-10 miembros o un átomo de nitrógeno formador de anillo de dicho grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente oxidado; R4 es H o alquilo C1-6; R5 se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que dicho alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4- 7 miembros de R5 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R15; R6 se selecciona de H, halo, CN, OH, ORa6, SRa6, C(>=O)Rb6, C(>=O)NRc6Rd6, C(>=O)ORa6, OC(>=O)Rb6, OC(>=O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(>=O)Rb6, NRc6C(>=O)NRc6Rd6, NRc6C(>=O)ORa6, S(>=O)Rb6, S(>=O)NRc6Rd6, S(>=O)2Rb6, NRc6S(>=O)2Rb6, S(>=O)2NRc6Rd6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R16; como alternativa, R6 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que dicho arilo C6- 10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R20; R7 se selecciona de H, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb, CONRcRd, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R7 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de R17; R8 se selecciona de H, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, haloalquilo C1-3, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb, y CONRcRd, en el que dicho alquilo C1-3, alquenilo C2-3 y alquinilo C2-3 de R8 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de R18; R9 y R9a se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb y CONRcRd; R11 es independientemente en cada caso seleccionado de H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb y CONRcRd; R13 se selecciona independientemente en cada caso de H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo C1-6, ORa3, SRa3, C(>=O)Rb3, C(>=O)NRc3Rd3, C(>=O)ORa3, OC(>=O)Rb3, OC(>=O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(>=O)Rb3, NRc3C(>=O)NRc3Rd3, NRc3C(>=O)ORa3, S(>=O)Rb3, S(>=O)NRc3Rd3, S(>=O)2Rb3, NRc3S(>=O)2Rb3 y S(>=O)2NRc3Rd3, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R13 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa3, SRa3, C(>=O)Rb3, C(>=O)NRc3Rd3, C(>=O)ORa3, OC(>=O)Rb3, OC(>=O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(>=O)Rb3, NRc3C(>=O)NRc3Rd3, NRc3C(>=O)ORa3, S(>=O)Rb3, S(>=O)NRc3Rd3, S(>=O)2Rb3, NRc3S(>=O)2Rb3 y S(>=O)2NRc3Rd3; R15 se selecciona independientemente en cada caso de H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo C1-6, ORa5, SRa5, C(>=O)Rb5, C(>=O)NRc5Rd5, C(>=O)ORa5, OC(>=O)Rb5, OC(>=O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(>=O)Rb5, NRc5C(>=O)NRc5Rd5, NRc5C(>=O)ORa5, S(>=O)Rb5, S(>=O)NRc5Rd5, S(>=O)2Rb5, NRc5S(>=O)2Rb5 y S(>=O)2NRc5Rd5, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R15 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa5, SRa5, C(>=O)Rb5, C(>=O)NRc5Rd5, C(>=O)ORa5, OC(>=O)Rb5, OC(>=O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(>=O)Rb5, NRc5C(>=O)NRc5Rd5, NRc5C(>=O)ORa5, S(>=O)Rb5, S(>=O)NRc5Rd5, S(>=O)2Rb5, NRc5S(>=O)2Rb5 y S(>=O)2NRc5Rd5; R16 se selecciona independientemente en cada caso de halo, CN, OH, ORa6, SRa6, C(>=O)Rb6, C(>=O)NRc6Rd6, C(>=O)ORa6, OC(>=O)Rb6, OC(>=O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(>=O)Rb6, NRc6C(>=O)NRc6Rd6, NRc6C(>=O)ORa6, S(>=O)Rb6, S(>=O)NRc6Rd6, S(>=O)2Rb6, NRc6S(>=O)2Rb6, S(>=O)2NRc6Rd6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, or 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R16 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, or 4 grupos seleccionados independientemente R20; R17 17 y R 18 son independientemente en cada caso seleccionados de halo, CN, ORa, NRcRd, SRb y CONRcRd; Ra, Rc, y Rd son en cada caso seleccionados independientemente de H y alquilo C1-6; Rb es en cada caso alquilo C1-6; Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forman Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forma Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa4, SRa4, C(>=O)Rb4, C(>=O)NRc4Rd4, C(>=O)ORa4, OC(>=O)Rb4, OC(>=O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(>=O)Rb4, NRc4C(>=O)NRc4Rd4, NRc4C(>=O)ORa4, S(>=O)Rb4, S(>=O)NRc4Rd4, S(>=O)2Rb4, NRc4S(>=O)2Rb4 y S(>=O)2NRc4Rd4; Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forman Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forman Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; Ra6, Rc6 y Rd6 son independientemente en cada caso seleccionados de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, grupo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, or 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, grupo heteroarilo de 5-10 miembros y grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que forman Ra6, Rc6 y Rd6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; como alternativa, Rc6 y Rd6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono, nitrógeno, y 0, 1, o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, en el que dicho grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, or 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; Rb6 es independientemente en cada caso seleccionado de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de -6-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, or 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, grupo heteroarilo de 5-6 miembros y grupo heterocicloalquilo de 4-7. miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; y R20 es en cada caso seleccionado independientemente de H, halo, OH, CN, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, alquilo C1-4-C(>=O)-, alquilo C1-4-C(>=O)O-, alquilo C1-4-OC(>=O)-----, HOC(>=O)-, H2NC(>=O) -, alquilo C1-4-NHC(>=O)-, di(alquilo C1-4)NC(>=O)-, alquilo C1-4-C(>=O)NH-, alquilo C1-4-S(>=O)-, H2NS(>=O)-, alquilo C1-4-NHS(>=O)-, di(alquilo C1-4)NS(>=O)-, alquilo C1-4S(>=O)2-, alquilo C1-4-S(>=O)2NH-, H2NS(>=O)2-, alquilo C1-4-NHS(>=O)2- y di(alquilo C1-4)NS(>=O)2-.

Description

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Heterociclos tricicMcos como inhibidores de la protema NET Descripcion

CAMPO DE LA TECNICA

La presente invencion se refiere a heterociclos tridclicos que son inhibidores de protemas BET, tales como BRD2, BRD3, BRD4, y BRD-t, y son utiles en el tratamiento de enfermedades como el cancer.

ANTECEDENTES

Los genomas de los organismos eucariotas estan altamente organizados dentro del nucleo de la celula. El ADN se empaqueta en cromatina envolviendose alrededor de un nucleo de protemas histonas para formar un nucleosoma. Estos nucleosomas se compactan adicionalmente mediante agregacion y plegamiento para formar una estructura de cromatina altamente condensada. Es posible una gama de estados diferentes de condensacion y lo ajustado de esta estructura vana durante el ciclo celular, siendo mas compacta durante el proceso de division celular. La estructura de la cromatina desempena una funcion cntica en la regulacion de la transcripcion genica regulando el acceso de la proteina al ADN. La estructura de la cromatina esta controlada por una serie de modificaciones postraduccionales de las protemas histonas, notablemente dentro de las colas de las histonas H3 y H4 que se extienden mas alla de la estructura de nucleosoma de nucleo. Estas modificaciones Incluyen acetilacion, metilacion, fosforilacion, ubiquitinilacion, SUMOiIaclon. Estas marcas epigenetlcas se escriben y borran por enzimas espedficas, que modifican residuos espedficos dentro de la cola de histona, formando asf un codigo epigenetico. Otras protemas nucleares se unen a estas marcas y efectuan salidas especificadas por esta informacion a traves de la regulacion de la estructura de la cromatina y la transcripcion de genes. El aumento de la evidencia vincula cambios geneticos a genes que codifican modificadores epigeneticos y reguladores que conducen a marcas de histona aberrantes en enfermedades tales como trastornos neurodegenerativos, enfermedades metabolicas, inflamacion y cancer.

La acetilacion de las histonas normalmente se asocia con la activacion de la transcripcion genica, ya que la modificacion debilita la Interaccion del ADN y las protemas histonas, lo que permite un mayor acceso al ADN por la maquinaria transcripcional. Las protemas espedficas se unen a residuos de lisina acetilados dentro de histonas para "leer" el codigo epigenetico. Un modulo de protema altamente conservada llamada bromodominio se une a residuos de lisina acetilados en las histonas y otras protemas. Hay mas de 60 protemas que contienen bromodominios en el genoma humano.

La familia BET (bromodominio y extraterminal) de protemas que contienen bromodominios comprende 4 protemas (BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-t) que comparten una organizacion estructural conservada que contiene bromodominios en tandem capaces de unirse a dos residuos de lisina acetilados de las histonas y otras protemas. BRD2, BRD3 y BRD4 se expresan de forma ubicua, y mientras BRDt esta restringida a celulas germinales. Las protemas BRD desempenan papeles esenciales, pero no solapantes, en la regulacion de la transcripcion de genes y el control del crecimiento celular. Las protemas BET estan asociados con grandes complejos de protemas, incluyendo Mediador, PAFc y el complejo de superelongacion que regulan muchos aspectos de la transcripcion de genes. Se ha demostrado que las protemas BRD2 y BRD4 permanecen en complejo con los cromosomas durante la mitosis y son necesarias para estimular la transcripcion de genes cnticos, incluyendo ciclina D y c-Myc, que inician el ciclo celular (Mochizuki J Biol. Chem. 2008 283:9040-9048). BRD4 es esencial para el reclutamiento del complejo B del factor de elongacion de la traduccion de protemas a los promotores de genes inducibles, dando como resultado la fosforilacion de la ARN polimerasa ll y la estimulacion de la transcripcion y elongacion de genes productivos (Jang et al. Mol. Cell 2005 19:523-534). En algunos casos, una actividad quinasa de BRD4 puede fosforilar directamente y activar la ARN polimerasa II (Devaiah et al. PNAS 2012 109:6927-6932). Las celulas que carecen BRD4 muestran una progresion alterada a traves del ciclo celular. Se ha publicado que BRD2 y BRD3 se asocian con las histonas a lo largo de los genes transcritos activamente y pueden estar implicadas en la facilitacion de la elongacion transcripcional (Leroy et al, Mol. Cell. 2008 30:51-60). Ademas de las histonas acetiladas, se ha demostrado que protemas BET se unen selectivamente a los factores de transcripcion acetilados, incluyendo la subunidad RelA de NF-kB y GATA1, regulando de ese modo directamente la actividad transcripcional de estas protemas para controlar la expresion de genes implicados en la inflamacion y la diferenciacion hematopoyetica (Huang et al, Mol. Cell. Biol. 2009 29:1375-1387; Lamonica Proc. Nat. Acad. Sci. 2011 108:E159-168).

Una translocacion recurrente que implica NUT (protema nuclear en los testmulos) con BRD3 o BRD4 para formar un nuevo oncogen de fusion, BRD-NUT, se encuentra en una forma altamente maligna de neoplasia epitelial (French et al, Cancer Research 2003 63:304-307; French et al, Journal of Clinical Oncology 2004 22:4135-4139). La ablacion selectiva de este oncogen restaura la diferenciacion celular normal y revierte el fenotipo tumorigenico (Filippakopoulos et al, Nature 2010 468:1068-1073). Se ha demostrado que la inactivacion genetica de BRD2, BRD3 y bRD4 altera el crecimiento y la viabilidad de una amplia gama de celulas hematologicas y tumores solidos (Zuber y otros, Nature 2011 478: 524-528; Delmore et al, Cell 2011 146: 904- 917). Aparte de un papel en el cancer, las protemas BET regulan las respuestas inflamatorias a la exposicion bacteriana, y un modelo de raton hipomorfo BRD2 mostro niveles mucho mas bajos de citoquinas inflamatorias y proteccion contra la diabetes inducida por obesidad (Wang et al Biochem J. 2009 425:71-83; Belkina et al. J. Immunol 2013). Ademas, algunos virus hacen uso

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de estas protemas BET para atar sus genomas a la cromatina de la celula huesped, como parte del proceso de replicacion vmca o uso de protemas BET para facilitar la transcripcion y la represion de genes vmcos (You et al, Cell 2004 117:349-60; Zhu et al, Cell Reports 2012 2:807-816).

Por consiguiente, existe una necesidad de compuestos que modulen la actividad de la familia BET de protemas, incluyendo BRD2, BRD3, y BRD4, que pueden usarse para tratar enfermedades asociadas a la protema BET como el cancer. Los compuestos de la invencion ayudan a satisfacer esta necesidad.

SUMARIO

La presente invencion proporciona, entre otros, un compuesto de Formula (I):

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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; en el que las variables son como se definen a continuacion.

La presente invencion tambien proporciona una composicion que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehmulo farmaceuticamente aceptable.

La presente divulgacion tambien se refiere a procedimientos para tratar el cancer y otras enfermedades, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

La presente invencion tambien proporciona un compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

La presente invencion tambien proporciona un compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad a la que se hace referencia en el presente documento.

Los detalles de una o mas realizaciones se indican en la descripcion que se presenta a continuacion. Otras caractensticas, objetos y ventajas seran evidentes a partir de la descripcion y de las reivindicaciones.

DESCRIPCION DETALLADA

Por los terminos "por ejemplo" y "tal/tales como", y equivalentes gramaticales de los mismos, se entiende que les sigue la frase "y sin limitacion", a menos que se indique explfcitamente lo contrario.

Como se usa en el presente documento, las formas del singular “un”, “uno” y “el/la” incluyen referencias al plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Como se usa en el presente documento, el termino "aproximadamente" (por ejemplo, mas o menos aproximadamente el 10 % del valor indicado).

I. Compuestos

La presente divulgacion se refiere, entre otras cosas, a un compuesto de un compuesto inhibidor de la protema BET de Formula (I):

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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; en la que:

-----representa un enlace sencillo o un doble enlace;

L es CR9R9a, O, S, SO o SO2;

X es N o NR5;

Y es N, CR6, C(=O) o C(=S);

siempre que X no sea NR5 cuando Y es N;

Cy1 se selecciona de fenilo y un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en el que dichos fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros de Cy1 estan opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R11;

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1C(=O)ORa1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2Rb1 y S(=O)2NRc1Rd1, en los que dicho alquilo C1.6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R1 y R2 estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1C(=O)ORa1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2Rb1 y S(=O)2NRc1Rd1; siempre que R1 y R2 sean distintos de Cl, Br, I, CN, y OH cuando L es O o S;

como alternativa, R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un grupo cicloalquilo C3-7, en el que dicho grupo cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de R20;

Cy3 se selecciona de fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en los que dicho fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Cy3 estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13, en los que un atomo de nitrogeno formador de anillo de dicho grupo heteroarilo de 5-10 miembros o un atomo de nitrogeno formador de anillo de dicho grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros esta opcionalmente oxidado;

R4 es H o alquilo C1-6;

R5 se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en los que dicho alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 47 miembros de R5 estan opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R15;

R6 se selecciona de H, halo, CN, OH, ORa6, SRa6, C(=O)Rb6, C(=O)NRc6Rd6, C(=O)ORa6, OC(=O)Rb6, OC(=O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(=O)Rb6, NRc6C(=O)NRc6Rd6, NRc6C(=O)ORa6, S(=O)Rb6, S(=O)NRc6Rd6, S(=O)2Rb6, NRc6S(=O)2Rb6, S(=O)2NRc6Rd6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.6, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 de R6 estan cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R16;

como alternativa, R6 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en los que dicho arilo C6- 10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R6 estan cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R20;

R7 se selecciona de H, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb, CONRcRd, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R7 estan opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R17;

R8 se selecciona de H, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, haloalquilo C1-3, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb, y CONRcRd, en el que dicho alquilo C1-3, alquenilo C2-3 y alquinilo C2-3 de R8 estan opcionalmente sustituidos con 1,

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2, o 3 grupos seleccionados independientemente de R18;

R9 y R9a se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3, haloalquilo C1.3, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb y CONRcRd;

R11 es independientemente en cada caso seleccionado de H, alquilo C1.3, haloalquilo C1-3, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb y CONRcRd;

R13 se selecciona independientemente en cada caso de H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo C1-6, ORa3, SRa3, C(=O)Rb3, C(=O)NRc3Rd3, C(=O)ORa3, OC(=O)Rb3, OC(=O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(=O)Rb3, NRc3C(=O)NRc3Rd3, NRc3C(=O)ORa3, S(=O)Rb3, S(=O)NRc3Rd3, S(=O)2Rb3, NRc3S(=O)2Rb3 y

S(=O)2NRc3Rd3, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R13 estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa3, SRa3, C(=O)Rb3, C(=O)NRc3Rd3, C(=O)ORa3, OC(=O)Rb3, OC(=O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(=O)Rb3, NRc3C(=O)NRc3Rd3,

NRc3C(=O)ORa3, S(=O)Rb3, S(=O)NRc3Rd3, S(=O)2Rb3, NRc3S(=O)2Rb3 y S(=O)2NRc3Rd3;

R15 se selecciona independientemente en cada caso de H, halo, CN, Oh, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo C1-6, ORa5, SRa5, C(=O)Rb5, C(=O)NRc5Rd5, C(=O)ORa5, OC(=O)Rb5, OC(=O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(=O)Rb5, NRc5C(=O)NRc5Rd5, NRc5C(=O)ORa5, S(=O)Rb5, S(=O)NRc5Rd5, S(=O)2Rb5, NRc5S(=O)2Rb5 y

S(=O)2NRc5Rd5, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R15 estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa5, SRa5, C(=O)Rb5, C(=O)NRc5Rd5, C(=O)ORa5, OC(=O)Rb5, OC(=O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(=O)Rb5, NRc5C(=O)NRc5Rd5,

NRc5C(=O)ORa5, S(=O)Rb5, S(=O)NRc5Rd5, S(=O)2Rb5, NRc5S(=O)2Rb5 y S(=O)2NRc5Rd5;

R16 se selecciona independientemente en cada caso de halo, Cn, OH, ORa6, SRa6, C(=O)Rb6, C(=O)NRc6Rd6, C(=O)ORa6, OC(=O)Rb6, OC(=O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(=O)Rb6, NRc6C(=O)NRc6Rd6, NRc6C(=O)ORa6, S(=O)Rb6, S(=O)NRc6Rd6, S(=O)2Rb6, NRc6S(=O)2Rb6, S(=O)2NRc6Rd6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7

miembros de R16 estan cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados

independientemente R20;

R1717 y R 18 son independientemente en cada caso seleccionados de halo,, CN, ORa, NRcRd, SRb y CONRcRd;

Ra, Rc, y Rd son en cada caso seleccionados independientemente de H y alquilo C1-6;

Rb es en cada caso alquilo C1-6;

Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forman Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 estan cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de

R20;

Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forma Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 estan cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa4, SRa4, C(=O)Rb4, C(=O)NRc4Rd4, C(=O)ORa4, OC(=O)Rb4, OC(=O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRC4C(=O)Rb4, NRc4C(=O)NRc4Rd4, NRc4C(=O)ORa4, S(=O)Rb4, S(=O)NRc4Rd4, S(=O)2Rb4, NRc4S(=O)2Rb4 y S(=O)2NRc4Rd4;

Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forman Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 estan cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de

R20;

Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forman Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 estan cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de

R20;

Ra6, Rc6 y Rd6 son independientemente en cada caso seleccionados de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, grupo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, grupo heteroarilo de 5-10 miembros y grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que forman Ra6, Rc6 y Rd6 estan cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;

como alternativa, Rc6 y Rd6 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden combinarse para formar un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono, nitrogeno, y 0, 1, o 2 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S, en el que dicho grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;

Rb6 es independientemente en cada caso seleccionado de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de -6-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, grupo heteroarilo de 5-6 miembros y grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros estan cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; y

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R20 es en cada caso seleccionado independientemente de H, halo, OH, CN, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, alquilo C1-4-C(=O)-, alquilo Ci-4-C(=O)O-, alquilo C1-4-OC(=O)-, HOC(=O)-, H2NC(=O)-, alquilo C1-4-NHC(=O)-, di(alquilo C1-4)NC(=O)-, alquilo C1-4-C(=O)NH-, alquilo C1-4-S(=O)-, H2NS(=O)-, alquilo C1-4-NHS(=O)-, di(alquilo C1-4)NS(=O)-, alquilo C1-4S(=O)2-, alquilo C1-4-S(=O)2NH-, H2NS(=O)2-, alquilo C%4-NHS(=O)2- y di(alquilo C1-4)NS(=O)2-.

En algunas realizaciones, L es O.

En algunas realizaciones, L es S.

En algunas realizaciones, L es CR9CR9a.

En algunas realizaciones, L es CH2.

En algunas realizaciones, X es N.

En algunas realizaciones, X es NR5.

En algunas realizaciones, Y es CR6 En algunas realizaciones, Y es C(=O).

En algunas realizaciones, X---Y es N=N.

En algunas realizaciones, Cy1 es isoxazolilo sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de R 11.

En algunas realizaciones, Cy1 es pirazolilo sustituido con 1 0 2 grupos seleccionados independientemente de R 11.

En algunas realizaciones, R1 se selecciona de H, metilo, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)N(H)CH2CH3, - C(=O)N(H)CH2CH2OH, y -C(=O)N(CH3)2.

En algunas realizaciones, R1 es H.

En algunas realizaciones, R1 es metilo.

En algunas realizaciones, R2 es H.

En algunas realizaciones, Cy3 se selecciona de fenilo, piridinilo, oxidopiridinilo, tiazolilo, ciclohexilo, dihidrobenzofuranilo y tetrahidrofuranilo, en el que dicho fenilo, piridinilo, oxidopiridinilo, tiazolilo, ciclohexilo, dihidrobenzofuranilo y tetrahidrofuranilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de

En algunas realizaciones, Cy3 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13.

En algunas realizaciones, Cy3 es piridinilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13.

En algunas realizaciones, Cy3 es oxidopiridinilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13.

En algunas realizaciones, Cy3 es tiazolilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13.

En algunas realizaciones, Cy3 es ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13.

En algunas realizaciones, Cy3 es dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13.

En algunas realizaciones, Cy3 es tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13.

En algunas realizaciones, R5es metilo.

En algunas realizaciones, R5 es H.

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En algunas En algunas En algunas En algunas En algunas En algunas En algunas En algunas En algunas En algunas En algunas En algunas En algunas

realizaciones, R 6 es H, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, o haloalquilo C1-6.

realizaciones,: R6 es H.

realizaciones,: R6 es metoxi.

realizaciones,: R7 se selecciona de H, halo, alquilo C1 -4y CN

realizaciones,: R7 se selecciona de H, Br, F, metilo, y CN

realizaciones,: R7 es H.

realizaciones,: R7 es Br.

realizaciones,: R7 es F.

realizaciones,: R7 es metilo.

realizaciones,: R7 es CN.

realizaciones,: R8 se selecciona de H, halo, alquilo C1 -4y CN

realizaciones,: R8 es H.

realizaciones, los compuestos de la invencion tienen la Formula (Ila), (Ilb), o (IIc):

imagen3

En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion tienen la Formula (Illa), (lllb), o (lllc):

imagen4

En algunas realizaciones:

L es O o S;

Y es N, CR6 o C(=O).

Cy1 se selecciona de un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho heteroarilo de 5-6 miembros de Cy1 esta opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R11;

R1 se selecciona de H, F, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ORa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, NRc1Rd1, y NRc1C(=O)Rb1, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 de R1 estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, NRc1Rd1 y NRc1C(=O)Rb1siempre que R1 no sea OH;

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R7 se selecciona de H, halo, CN, ORa, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R7 estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R17;

R8 se selecciona de H y alquilo C1-C3; y

Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 son, independientemente de cada aparicion, seleccionados de H, alquilo C1-6y haloalquilo C1.6. En algunas realizaciones:

L es O;

Y es N, CR6 o C(=O).

Cy1 se selecciona de un grupo heteroarilo de 5 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho heteroarilo de 5-6 miembros de Cy1 esta opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R11;

R1 y R2 son ambos H;

Cy3 se selecciona de fenilo y un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en el que dichos fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros de Cy3 estan opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13; en el que un atomo de nitrogeno formador de anillo de dicho grupo heteroarilo de 5-6 miembros;

R4 es H;

R5 se selecciona de H y alquilo C1-6;

R6 se selecciona de H, ORa6;

R7 se selecciona de H y halo; y R8 es H.

Debe apreciarse que ciertas caractensticas de la invencion que, por motivos de claridad, se describen en el contexto de distintas formas de realizacion, pueden tambien combinarse para formar una unica realizacion. Por el contrario, varias caractensticas de la invencion que se describen, por motivos de brevedad, en el contexto de una unica realizacion, pueden tambien proporcionarse por separado o en cualquier subcombinacion adecuada.

Tal como se utiliza en el presente documento, la expresion "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "sustituido" significa que un atomo de hidrogeno se retira y se sustituye por un sustituyente. Debe entenderse que la sustitucion en un atomo dado esta limitada por la Valencia. A lo largo de las definiciones, el termino "Cn-m" indica un intervalo que incluye los puntos finales, en el que n y m son numeros enteros e indican el numero de atomos de carbono. Los ejemplos incluyen C1-4, C1-6, y similares.

La expresion "n miembros", en la que n es un entero tfpicamente describe el numero de atomos que forman el anillo en un resto en el que el numero de atomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros, y 1, 2, 3, 4-tetrahidro- naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo 10 miembros.

Tal como se utiliza en el presente documento, la expresion "alquilo Cn-m" usada sola o en combinacion con otros terminos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena lineal o ramificado, que tiene n a m atomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 atomos de carbono o de 1 a 4 atomos de carbono, o de 1 a 3 atomos de carbono. Ejemplos de restos alquilo incluyen, pero sin limitacion, grupos qrnmicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo y t-butilo.

Tal como se utiliza en el presente documento, la expresion "alcoxi Cn-m" usada sola o en combinacion con otros terminos, se refiere a un grupo de formula -O-alquilo, en la que el grupo alquilo tiene n a m atomos de carbono. Ejemplo grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, y propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi). En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 3 atomos de carbonos.

Tal como se usa en el presente documento, "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o mas dobles enlaces carbono-carbono y que tiene n a m atomos de carbono. En algunas realizaciones, el resto alquenilo contiene de 2 a 6 o de 2 a 4 atomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitacion, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo, y similares.

Tal como se usa en el presente documento, "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o mas triples enlaces carbono-carbono y que tiene n a m atomos de carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitacion, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas realizaciones, el resto alquinilo contiene de 2 a 6 o de 2 a 4 atomos de carbono.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "alquilamino Cn-m" se refiere a un grupo de formula -NH (alquilo), en la que el grupo alquilo tiene de n a m atomos de carbono. En algunas realizaciones, el resto alquilo contiene de 1 a 6 o de 1 a 4 atomos de carbono.

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Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "dialquilamino Cn-m" se refiere a un grupo de formula -NH (alquilo)2, en la que los dos grupos alquilo tienen, de forma independiente, de n a m atomos de carbono. En algunas realizaciones, el resto alquilo tiene, de forma independiente, de 1 a 6 o de 1 a 4 atomos de carbono.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "alquiltio Cn-m" se refiere a un grupo de formula -S-alquilo, en la que el grupo alquilo tiene de n a m atomos de carbono. En algunas realizaciones, el resto alquilo contiene de 1 a 6 o de 1 a 4 atomos de carbono.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "amino" se refiere a un grupo de formula -NH2.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "arilo", usado solo o en combinacion con otros terminos, se refiere a un anillo monodclico o polidclico (por ejemplo, que tiene de 2, 3 o 4 anillos condensados) de hidrocarburo aromatico, tales como, pero sin limitacion, fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, antracenilo, fenantrenilo, y similares. En algunas realizaciones, arilo es arilo C6-10. En algunas realizaciones, el grupo arilo es un anillo de anillo de naftaleno o fenilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "carbonilo", empleado solo o en combinacion con otros terminos, se refiere a un grupo -C(O)-.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "cicloalquilo", empleado solo o en combinacion con otros terminos, se refiere a un resto hidrocarburo dclico no aromatico, que puede contener opcionalmente uno o mas grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos monodclicos o polidclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados). Tambien se incluyen en la definicion de cicloalquilo restos que tienen uno o mas anillos aromaticos condensados (es decir, que tiene un enlace en comun con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo de ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, y similares. Uno o mas atomos de carbono que forman anillo de un grupo cicloalquilo pueden estar oxidados para formar enlaces carbonilo En algunas realizaciones, cicloalquilo es cicloalquilo C3-7, que es monodclico o bidclico. Grupos cicloalquilo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.

Tal como se usa en el presente documento, "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo de formula -O-haloalquilo que tiene de n a m atomos de carbono. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es OCF3. Un ejemplo adicional de grupo haloalcoxi es OCHF2. En algunas realizaciones, el grupo el grupo haloalcoxi es fluorado solamente. En algunas realizaciones, el resto alquilo contiene de 1 a 6 o de 1 a 4 atomos de carbono.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "halo" se refiere a un atomo de halogeno seleccionado entre F, Cl, I o Br. En algunas realizaciones, "halo" se refiere a un atomo de halogeno seleccionado entre F, Cl, o Br. En algunas realizaciones, grupos halo de ejemplo son F.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "haloalquilo Cn-m", empleado solo o en combinacion con otros terminos, se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno atomo de halogeno a 2s + 1 atomos de halogeno que pueden ser iguales o diferentes, donde "s "es el numero de atomos de carbono en el grupo alquilo, en el que el grupo alquilo tiene de n a m atomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo el grupo haloalquilo es fluorado solamente. En algunas realizaciones, el grupo el grupo haloalquilo es fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. En algunas realizaciones, el grupo el grupo haloalquilo es trifluorometilo. En algunas realizaciones, el resto alquilo contiene de 1 a 6 o de 1 a 4 atomos de carbono.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "heteroarilo", usado solo o en combinacion con otros terminos, se refiere a un resto de hidrocarburo aromatico monodclico o polidclico (por ejemplo, que tiene 2, 3 o 4 anillos condensados), que tiene uno o mas miembros del anillo heteroatomo seleccionado de nitrogeno, azufre y oxfgeno. En algunas realizaciones, heteroarilo es heteroarilo C1-9 de 5 a 10 miembros, que es monodclico o bidclico y que tiene 1, 2, 3, o 4 miembros del anillo de heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, azufre y oxfgeno. Cuando el grupo heteroarilo contiene mas de un miembro del anillo heteroatomo, los heteroatomos pueden ser iguales o diferentes. Los atomos de nitrogeno en el anillo(s) del grupo heteroarilo pueden ser oxidados para formar N-oxidos. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitacion, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, pirazol, azolilo, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, furano, tiofeno, triazol, tetrazol, tiadiazol, quinolina, isoquinolina, indol, benzotiofeno, benzofurano, bencisoxazol, imidazo [l, 2-b] tiazol, purina, triazina o similares.

Un heteroarilo de 5 miembros es un grupo heteroarilo que tiene cinco atomos en el anillo que comprenden carbono y uno o mas (por ejemplo, 1, 2, o 3) atomos de anillo seleccionados independientemente de N, O, y S. Los ejemplos de heteroarilos del anillo de cinco miembros son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 4- tiadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, y 1, 3, 4-oxadiazolilo.

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Un heteroarilo de 6 miembros es un grupo heteroarilo que tiene seis atomos de anillo en el que uno o mas (por ejemplo, 1, 2, o 3) atomos de anillo son nitrogeno. Los ejemplos de heteroarilos de anillo de seis miembros son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinacion con otros terminos, se refiere a sistema de anillo no aromatico, que puede contener opcionalmente uno o mas grupos alquenileno o alquinileno como parte de la estructura del anillo, y que tiene al menos un miembro de anillo heteroatomo seleccionado independientemente de nitrogeno, azufre y oxfgeno. Cuando el grupo heterocicloalquilo contiene mas de un heteroatomo, los heteroatomos pueden ser iguales o diferentes. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos monodclicos o polidclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados), incluyendo sistemas espiro. Tambien se incluyen en la definicion de heterocicloalquilo restos que tienen uno o mas anillos aromaticos condensados (es decir, que tiene un enlace en comun con) al anillo no aromatico, por ejemplo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolina, dihidrobenzofurano y similares. Los atomos de carbono o heteroatomos en el anillo (s) del grupo heterocicloalquilo pueden ser oxidados para formar un carbonilo, o un grupo sulfonilo (u otro enlace oxidado) o un atomo de nitrogeno se pueden cuaternizar. En algunas realizaciones, heterocicloalquilo es heterocicloalquilo C2-9 de 5 a 10 miembros, que es monodclico o bidclico y que tiene 1, 2, 3, o 4 miembros del anillo de heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, azufre y oxfgeno. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolina, dihidrobenzofurano, azetidina, azepan, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, y pirano.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser asimetricos (por ejemplo, que tienen uno o mas estereocentros). Se pretenden todos los estereoisomeros, tales como enantiomeros y diastereomeros, a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invencion que contienen atomos de carbono sustituidos asimetricamente pueden aislarse en formas opticamente activas o racemicas. En la tecnica se conocen procedimientos sobre como preparar formas opticamente activas a partir de materiales de partida opticamente inactivos, tal como mediante resolucion de mezclas racemicas o mediante smtesis estereoselectiva. Muchos isomeros geometricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares pueden tambien estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento y todos estos isomeros estables se contemplan en la presente invencion. Se han descrito isomeros geometricos cis y trans de los compuestos de la presente invencion y se pueden aislar como mezcla de isomeros o como formas isomericas distintas.

Cuando los compuestos de la invencion contienen un centro quiral, los compuestos pueden ser cualquiera de los posibles estereoisomeros. En los compuestos con un unico centro quiral, la estereoqmmica del centro quiral puede ser (R) o (S). En los compuestos con dos centros quirales, la estereoqmmica de los centros quirales puede ser cada uno independientemente (R) o (S) por lo que la configuracion de los centros quirales puede ser (R) y (R), (R) y (S); (S) y (R), o (S) y (S). En los compuestos con tres centros quirales, la estereoqmmica de cada uno de los tres centros quirales pueden ser cada uno independientemente (R) o (S) por lo que la configuracion de los centros quirales puede ser (R), (R) y (R); (R), (R) y (S); (R), (S) y (R); (R), (S) y (S); (S), (R) y (R); (S), (R) y (S); (S), (S) y (R); o (S), (S) y (S).

La resolucion de mezclas racemicas de compuestos puede llevarse a cabo mediante cualquiera de numerosos procedimientos conocidos en la tecnica. Un procedimiento de ejemplo incluye la recristalizacion fraccional utilizando un "acido de resolucion quiral", que es un acido organico formador de sal opticamente activo. Agentes de resolucion adecuados para los procedimientos de recristalizacion fraccionada son, por ejemplo, acidos opticamente activos, tales como las formas D y L del acido tartarico, acido diacetiltartarico, acido dibenzoiltartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico o los diversos acidos alcanforsulfonicos opticamente activos, tales como acido p- alcanforsulfonico. Otros agentes de resolucion adecuados para los procedimientos de cristalizacion fraccionada incluyen formas estereomericamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo, las formas S y R o las formas diastereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2- diaminociclohexano, y similares.

La resolucion de mezclas racemicas tambien puede llevarse a cabo mediante elucion en una columna rellena con un agente de resolucion opticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Un experto en la tecnica puede determinar la composicion del disolvente de elucion adecuado.

Los compuestos de la invencion tambien incluyen formas tautomericas. Las formas tautomericas el resultado de la permutacion de un enlace sencillo con un doble enlace adyacente junto con la migracion concomitante de un proton. Las formas tautomericas incluyen tautomeros prototropicos que son estados de protonacion isomericas que tienen la misma formula empmca y la carga total. Ejemplos de tautomeros prototropicos incluyen pares de cetona-enol, pares de amida-acido iirndico, pares de lactama-lactima, pares de amida-acido imfdico, pares de enamina - imina y formas anulares en las que un proton puede ocupar dos o mas posiciones de un sistema heterodclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H-1, 2, 4-triazol, 1H- y 2H isoindol, y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautomericas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estericamente en una forma mediante la sustitucion adecuada.

Los compuestos de la invencion tambien pueden incluir todos los isotopos de los atomos que aparecen en los

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intermedios o compuestos finales. Los isotopos incluyen los atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros masicos.

El termino "compuesto", como se usa en el presente documento se entiende que incluye todos los estereoisomeros, isomeros geometricos, tautomeros, y los isotopos de las estructuras representadas. Se pretende que los compuestos del presente documento identificados por nombre o estructura como una forma tautomerica particular incluyan otras formas tautomericas a menos que se especifique lo contrario (por ejemplo, en el caso de los anillos de purina, a menos que se indique lo contrario, cuando el nombre o estructura del compuesto tiene el tautomero 9H, se entiende que tambien abarca el tautomero 7H).

Todos los compuestos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden encontrar junto con otras sustancias, tales como agua y disolventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden ser aislados.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion, o sales de los mismos, estan sustancialmente aislados. Por “aislado sustancialmente” se quiere decir que el compuesto esta al menos parcial o sustancialmente separado del ambiente en el que se formo o detecto. La separacion parcial puede incluir, por ejemplo, una composicion enriquecida en un compuesto de la invencion. La separacion sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 97 %, o al menos aproximadamente 99 % en peso de los compuestos de la invencion, o sales de los mismos. Los procedimientos para aislar los compuestos y sus sales son rutinarios en la tecnica.

La expresion "farmaceuticamente aceptable" se emplea en la presente memoria descriptiva para hacer referencia a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que son, dentro del alcance del firme juicio medico, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica u otro problema o complicacion, proporcional a una razonable proporcion de beneficios/riesgos.

Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura ambiental", como se usa en el presente documento, se entienden en la tecnica y se refieren, en general, a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reaccion, que es aproximadamente la temperatura de la habitacion en la que se realiza la reaccion, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.

La presente invencion tambien incluye sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Como se usa en el presente documento, “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto parental se modifica convirtiendo un resto de acido o base existente en su forma de sal. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, entre otras, sales acidas minerales u organicas de residuos basicos, tales como aminas; y sales alcalinas u organicas de residuos acidos, tales como acidos carboxflicos y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion incluyen las sales no toxicas convencionales del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de acidos organicos o inorganicos no toxicos. Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar a partir del compuesto parental que contiene un resto basico o acido por procedimientos qmmicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar mediante la reaccion del acido libre o las formas basicas de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o el acido adecuados en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos como eter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), pag. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, y Use, (Wiley, 2002). En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento incluyen las formas de N-oxido.

En el presente documento se pueden usar las abreviaturas siguientes: AcOH (acido acetico); Ac2O antndrido acetico); ac. (acuoso); atm. (atmosfera(s)); Boc (f-butoxicarbonilo); br (ancho); Cbz (carboxibencilo); calc. (calculado); d (doblete); dd (doblete de dobletes); DCM (Diclorometano); DIAD (N, N'-diisopropil azidodicarboxilato); DIPEA (N, N-diisopropiletilamina); DMF (N, N-dimetilformamida); Et (etilo); EtOAc (acetato de etilo); g (gramo(s)); h (hora(s)); HATU (hexafluorofosfato de N, N, N', N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio); HCl (acido clortndrico); HPLC (cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento); Hz (hertzios); J (constante de acoplamiento); LCMS (cromatograffa de lfquidos - espectrometna de masas); m (multiplete); M (molar); mCPBA (acido 3- cloroperoxibenzoico); MgSO4 (sulfato de magnesio); MS (espectrometna de masas); Me (metilo; MeCN (acetonitrilo); MeOH (metanol); mg (miligramo(s)); min. (minuto(s)); ml (mililitro(s)); mmol (milimol(es)); N (normal); NaHCO3 (bicarbonato de sodio); NaOH (hidroxido de sodio); Na2SO4 (sulfato de sodio); NH4Cl (cloruro de amonio); NH4OH (hidroxido de amonio); nM (nanomolar); NMR (espectroscopia de resonancia magnetica nuclear); OTf (trifluorometanosulfonato); Pd (paladio); Ph (fenilol); pM (picomolar); POCl3 (cloruro de fosforilo); RP-HPLC (cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento en fase inversa); s (singlete); t (triplete o terciario); TBS (terc- butildimetilsililol); tert (terciario); tt (triplete de tripletes); f-Bu (ferc-butilo); TFA (acido trifluoroacetico); THF (etrahidrofurano); |jg (microgramo(s)); jl (microlitro(s)); jM (micromolar); % p (porcentaje en peso).

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Los compuestos de la invencion, incluyendo sales de los mismos, se pueden preparar usando tecnicas de smtesis organica conocidas y pueden sintetizarse segun cualquiera de las numerosas rutas sinteticas posibles.

Las reacciones para preparar compuestos de la invencion se pueden llevar a cabo en disolventes adecuados que puede seleccionar el experto en la tecnica de la smtesis organica. Disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactantes), los intermedios o productos a las temperatures a las que las reacciones se llevan a cabo, por ejemplo temperatures que pueden variar desde la temperature de congelacion del disolvente a la temperatura de ebullicion del disolvente. Una reaccion dada se puede llevar a cabo en un disolvente o una mezcla de mas de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reaccion concreta, el experto en la materia puede seleccionar disolventes adecuados para una etapa de reaccion concreta.

La preparacion de compuestos de la invencion puede implicar la proteccion y desproteccion de diversos grupos qmmicos. Un experto en la tecnica puede determinar facilmente la necesidad de proteccion y desproteccion y la seleccion de grupos protectores adecuados. La qmmica de los grupos protectores se puede encontrar en, por ejemplo, P. G. M. Wuts y T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006). Las reacciones se pueden monitorizar de acuerdo con cualquier procedimiento adecuado conocido en la tecnica. Por ejemplo, la formacion de producto se puede monitorizar por medios espectroscopicos tales como espectroscopia de resonancia magnetica nuclear (por ejemplo, UV visible), espectroscopia de masas o mediante procedimientos cromatograficos, tales como cromatograffa de ffquidos de alto rendimiento (HPLC), cromatograffa de ffquidos-espectrometna de masas (LCMS) o cromatograffa en capa fina (TLC). Los expertos en la material pueden purificar los compuestos mediante diversos procedimientos, incluyendo cromatograffa de ffquidos de alto rendimiento (HPLC) ("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883)) y cromatograffa de sffice de fase normal.

Los compuestos de Formula (I) se pueden formar como se muestra en el Esquema I. Los fenoles (L = O) o tioles (L = S) (i) pueden nitrarse utilizando condiciones estandar (HNO3/H2SO4) y esterificarse utilizando condiciones estandar (SOC^/MeOH o (COCl)2/MeOH) para dar (iii). El fenol (iii) puede protegerse (por ejemplo, grupo protector P = bencilo) para dar (iv). El grupo halo de (iv) puede acoplarse a M-Cy1, donde M es un acido boronico, ester boronico o un metal apropiadamente sustituido (por ejemplo, Cy1-M es Cy1-B(OH)2, Cy1-Sn(Bu)4, or Zn- Cy1), en condiciones de Suzuki estandar o condiciones de Stille estandar (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato) o en condiciones de Negishi estandar (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0), para dar los compuestos (v). Como alternativa, M-Cy1 puede ser un heterociclo que contiene amina (donde M es H y esta unido al nitrogeno de la amina del heterociclo Cy1) con acoplamiento al compuesto (iv) formado mediante calentamiento con una base o en condiciones de Buchwald (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base (por ejemplo, una base alcoxido)) para dar los compuestos (v). El grupo nitro de (v) se puede reducir en condiciones estandar (por ejemplo, Pd, Fe o Zn), para dar el compuesto amino que puede desprotegerse, si es necesario para dar (vi). La anilina (vi) puede alquilarse usando condiciones de alquilacion estandar con Cy3COC(R1R2)-X (ii) (X = grupo saliente, tal como halo (Br, Cl, o I) o mesilato) o condiciones de Mitsunobu (por ejemplo, Cy3COC(R1R2)-X (ii) (X = OH), DEAD, Ph3P) para producir eter o derivados de tioeter (vii). La imina del compuesto (vii) se puede reducir (por ejemplo, hidrogenacion con paladio) para dar el compuesto (viii) (R4 = H) o se trata con un reactivo de Grignard de formula R4-MgX1 (X1 = halo) para dar (viii). El tratamiento del compuesto (VIII) con nitrito de sodio puede dar el compuesto (ix). La reduccion de nitroso (ix) (por ejemplo, ditionito de sodio, cinc con acido acetico, o cinc con cloruro de amonio acuoso saturado) da la hidrazina que puede ciclarse (in situ o con calor) con el ester adyacente para dar compuestos de Formula (I) (x). El compuesto (x) puede alquilarse (por ejemplo, haluro de alquilo y una base, tal como trietilamina, NaH o Na2CO3; o en condiciones de Mitsunobu) para proporcionar los derivados N-sustituidos de Formula (I) (xi) o derivados O-sustituidos de Formula (I) (xii) (R6 = ORa6).

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C02Me

Esquema

CO,H

COo Me

C O9 Me

OoN

Proteccion OoN

1 . Nitracion

2. Esterificacion H

1. Suzuki

Stille

m cy

Negishi o

Buchwald

C02Me

R 1. Reducci

1. Alquilacion HoN

O.N

2. Desproteccion P

Rt _R

St

Cy

vii)

1, Reduccion o

R-MgX1

(opcional)

NO COoMe

□ 4 |_j C02Me I m JL d7

HN

R4 i

Cy -vT^N

Reduccion Cy^U-N

1. Nitrito

sodico

1. Alquilacion

Los compuestos de Formula (I) se pueden formar como se muestra en el Esquema II. El ester (i) (compuesto (viii) del Esquema 1) se puede reducir en condiciones estandar (por ejemplo, LAH) para dar el alcohol (ii). El tratamiento de la hidrazina (ii) con nitrito sodico, seguido de reduccion (por ejemplo, LAH) puede dar hidrazina (iii). La oxidacion del alcohol (III) en el aldehfdo (por ejemplo, oxidacion de Swern) y la ciclacion intramolecular con la hidrazina da derivados de Formula (I) (iv). Como alternativa, el compuesto (ii) puede oxidarse (por ejemplo, oxidacion de Swern) para dar aldehfdo (v). A continuacion, el aldehfdo (v) se puede hacer reaccionar con un reactivo de Grignard de formula R6-MgX1 (X1 = halo), para dar el alcohol (vi), El tratamiento de (vi) con nitrito sodico, seguido de reduccion (por ejemplo, LAH) puede dar hidrazina (vii). La oxidacion del alcohol (vii) en la cetona (por ejemplo, oxidacion de Swern) y la ciclacion intramolecular con la hidrazina da derivados de Formula (I) (viii).

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Los compuestos de Formula (I) se pueden formar como se muestra en el Esquema III. Los compuestos (i) se pueden halogenar con N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida para dar haluro (ii) cuando X = Cl, Br o I. El grupo halo de (ii) puede acoplarse a M-R7, donde M es un acido boronico, ester boronico o un metal apropiadamente sustituido (por ejemplo, CR7-M es R7-B(OH)2, R7-Sn(Bu)4, o Zn-R7), en condiciones de Suzuki estandar o condiciones de Stille estandar (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato) o en condiciones de Negishi estandar (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0), para dar un derivado de formula (I) (iii). Como alternativa, M-R7 puede ser un heterociclo que contiene amina (donde M es H y esta unido al nitrogeno de la amina del heterociclo R7) con acoplamiento al compuesto (ii) formado mediante calentamiento con una base o en condiciones de Buchwald (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base (por ejemplo, una base alcoxido)) para dar un derivado de formula (I) (iii).

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Los compuestos de Formula (I) se pueden formar como se muestra en el Esquema IV. Los fenoles (L = O) o tioles (L = S) (i) pueden alquilarse usando condiciones de alquilacion estandar con Cy3COC(R1R2)-X (ii) (X = grupo saliente, tal como halo (Br, Cl, o I) o mesilato) o condiciones de Mitsunobu (por ejemplo, Cy3COC(R1R2)-X (ii) (X = OH), DEAD, Ph3P) para producir eter o derivados de tioeter (iii). La ciclacion in situ o tras el calentamiento puede dar la imina (iv) que, tras tratamiento con un reactivo de Grignard de formula R4-MgX1 (X1 = halo) y la reduccion del grupo nitro (por ejemplo, H2 Pd/C or Fe) puede dar una amina (v) o el tratamiento de Grignard podria omitirse para dar la amina (V) (R 4 = H). Los compuestos (v) se pueden halogenar con N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N- yodosuccinimida, seguido de tratamiento con nitrito sodico para dar haluro triciclico (vi) cuando X = Cl, Br o I. El grupo halo de (vi) puede acoplarse a M-Cy1, donde M es un acido boronico, ester boronico o un metal apropiadamente sustituido (por ejemplo, Cy1-M es Cy1-B(OH)2, Cy1-Sn(Bu)4, or Zn- Cy1), en condiciones de Suzuki

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estandar o condiciones de Stille estandar (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato) o en condiciones de Negishi estandar (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0), para dar un derivado de formula (I) (vii). Como alternativa, M-Cy1 puede ser un heterociclo que contiene amina (donde M es H y esta unido al nitrogeno de la amina del heterociclo Cy1) con acoplamiento al compuesto (vi) formado mediante calentamiento con una base o en condiciones de Buchwald (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base (por ejemplo, una base alcoxido)) para dar un derivado de formula (I) (vii).

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Los compuestos de Formula (I) se pueden formar como se muestra en el Esquema V. Los fenoles (L = O) o tioles (L = S) (i) pueden alquilarse usando condiciones de alquilacion estandar con Cy3COC(R1R2)-X (ii) (X = grupo saliente, tal como halo (Br, Cl, o I) o mesilato) o condiciones de Mitsunobu (por ejemplo, Cy3COC(R1R2)-X (ii) (X = OH), DEAD, Ph3P) para producir eter o derivados de tioeter (iii) despues de desplazamiento del fluor con una amina apropiadamente protegida (NH2P donde P es un grupo protector). La reduccion del grupo nitro de (iii) en condiciones estandar (por ejemplo, Fe o Zn) puede dar el compuesto amino que puede ciclar in situ o tras el calentamiento para proporcionar una imina que, tras el tratamiento con un reactivo de Grignard de formula R4-MgX1 (X1 = halo) puede dar la amina (iv) o la imina solo se puede reducir con hidrogeno sobre Pd/C para dar la amina (iv) donde R 4 = H. Los compuestos (iv) pueden estar halogenados con N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida para dar haluro tridclico (v), donde X = Cl, Br o I, seguido de reaccion para formar el triazol con nitrito sodico. El grupo halo de (v) puede acoplarse a M-Cy1, donde M es un acido boronico, ester boronico o un metal apropiadamente sustituido (por ejemplo, Cy1-M es Cy1-B(OH)2, Cy1-Sn(Bu)4, or Zn- Cy1), en condiciones de Suzuki estandar o condiciones de Stille estandar (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato) o en condiciones de Negishi estandar (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0), para dar un derivado de formula (I) (vi). Como alternativa, M-Cy1 puede ser un heterociclo que contiene amina (donde M es H y esta unido al nitrogeno de la amina del heterociclo Cy1) con acoplamiento al compuesto (v) formado mediante calentamiento con una base o en condiciones de Buchwald (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base (por ejemplo, una base alcoxido)) para dar un derivado de formula (I) (vi).

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Los compuestos de Formula (I) se pueden formar como se muestra en el Esquema VI. Los fenoles (L = O) o tioles (L = S) (i) pueden nitrarse usando condiciones estandar (HNO3/H2SO4) y se reducen de forma selectiva con cloruro de estano, para dar el compuesto de nitro anilina que se puede alquilar usando condiciones de alquilacion estandar con Cy3COC(R1R2)-X (ii) (X = grupo saliente, tal como halo (Br, Cl, o I) o mesilato) o condiciones de Mitsunobu (por ejemplo, Cy3COC(R1R2)-X (ii) (X = OH), DEAD, Ph^P) para producir derivados de eter (iii). La ciclacion in situ o tras el calentamiento puede dar el aminol (iv). La reduccion del compuesto nitro (iv) con hierro puede dar, despues de la deshidratacion in situ, la anilina (v). El grupo halo de (v) puede acoplarse a M-Cy1, donde M es un acido boronico, ester boronico o un metal apropiadamente sustituido (por ejemplo, Cy1-M es Cy1-B(OH)2, Cy1-Sn(Bu)4, or Zn- Cy1), en condiciones de Suzuki estandar o condiciones de Stille estandar (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato) o en condiciones de Negishi estandar (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0), para dar los compuestos (vi). Como alternative, M-Cy1 puede ser un heterociclo que contiene amina (donde M es H y esta unido al nitrogeno de la amina del heterociclo Cy1) con acoplamiento al compuesto (v) formado mediante calentamiento con una base o en condiciones de Buchwald (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base (por ejemplo, una base alcoxido)) para dar los compuestos (vi). La reduccion de la imina (vi) (por ejemplo, borohidruro de sodio o Pd/H2), seguido de tratamiento con nitrito de sodio puede dar derivados de formula (I) (vii).

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Ciclacion

Esquema VI

1. Nitracion

7 2. Reduccion

3. Alquilacion

in situ

N

1 Reduccion

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Negishi o

R7 Buchwalo Cy3x^-N

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Los Intermedios de halocetona (ii) a partir de los Esquemas I, IV, V, y VI se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema VII. El acido carboxflico (i) se puede activar con un agente de acoplamiento (por ejemplo, HBTU, HATU o EDC) y, despues, se hace reaccionar con N, O-dimetilhidroxilamina para dar un derivado N-metoxi-N- metilcarboxamida (ii). A continuacion, la amida (ii) se puede hacer reaccionar con un reactivo de Grignard de formula R1R2-CH-MgX1 (X1 = halo, para dar una cetona (III) que puede estar halogenado con Br2 o NXS (X = Br, CI o I) para dar la halocetona (iv). La halo-cetona (iv) se puede transformar usando procedimientos similares, como se muestra en los Esquemas I, IV, V, y VI para proporcionar compuestos de Formula (I).

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Los compuestos de Formula (I) se pueden formar como se muestra en el Esquema VIII. El grupo halo de quinolina (i) puede acoplarse a M-Cy3, donde M es un acido boronico, ester boronico o un metal apropiadamente sustituido (por ejemplo, Cy3-M es Cy3-B(OH)2, Cy3-Sn(Bu)4, o Zn- Cy3), en condiciones de Suzuki estandar o condiciones de Stille estandar (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato) o en condiciones de Negishi estandar (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0), para dar los compuestos (ii). La reduccion de quinolina (ii) (por ejemplo, ester de Hantzsch/hidrogeno fosfato de difenilo o complejo de borano- piridina acido acetico) puede dar tetrahidroquinolina (iii). El tratamiento de la anilina de (iii) con nitrito de sodio puede dar compuesto nitroso (iv). La reduccion de nitroso (iv) (por ejemplo, ditionito de sodio, cinc con acido acetico, o cinc con cloruro de amonio acuoso saturado) da la hidrazina que puede ciclarse (in situ o con calor) con el ester adyacente para dar compuestos tridclicos (v). Los compuestos (v) se pueden halogenar con N-clorosuccinimida, N- bromosuccinimida o N-yodosuccinimida, para dar haluro tridclico (vi) cuando X = Cl, Br o I. El grupo halo de (vi) puede acoplarse a M-Cy1, donde M es un acido boronico, ester boronico o un metal apropiadamente sustituido (por ejemplo, Cy1-M es Cy1-B(OH)2, Cy1-Sn(Bu)4, or Zn- Cy1), en condiciones de Suzuki estandar o condiciones de Stille estandar (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato) o en condiciones de Negishi estandar (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0), para dar un derivado de formula (I) (vii). Como alternativa, M-Cy1 puede ser un heterociclo que contiene amina (donde M es H y esta unido al nitrogeno de la amina del heterociclo Cy1) con acoplamiento al compuesto (vi) formado mediante calentamiento con una base o en condiciones de Buchwald (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base (por ejemplo, una base alcoxido)) para dar un derivado de formula (I) (vii). El compuesto (vii) puede alquilarse (por ejemplo, haluro de alquilo y una base, tal como trietilamina, NaH o Na2CO3; o en condiciones de Mitsunobu) para proporcionar los derivados N-sustituidos de Formula (I) (viii) o derivados O-sustituidos de Formula (I) (xii) (R6 = ORa6) O-sustituidos.

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Los compuestos de Formula (I) se pueden formar como se muestra en el Esquema IX. La anilina (I) se puede hacer reaccionar con aldehido de formula OHCC(R1)=CHCy3 (ii), para dar derivados de quinolina (iii) A continuacion, el ester se puede convertir en compuestos de formula (I) muy similar para el ester (ii) mostrados en el esquema VIII.

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Los compuestos de Formula (I) se pueden formar como se muestra en el Esquema IX. Anilina (i) puede hacerse reaccionar con el aldehido de formula OHCC (R 1) = CHCY 3 (ii), para dar derivados de quinolina (iii). Ester (iii) entonces se puede convertir en compuestos de Formula (I) por procedimientos similares para el ester (II) que se muestran en el Esquema VIII.

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Los compuestos de Formula (I) se pueden formar como se muestra en el Esquema XI. El carbonilo de tridclico (I) puede convertirse en el tiocarbonilo con el reactivo de Lawesson para dar compuestos de Formula (I) (ii).

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Para la smtesis de compuestos particulares, se pueden modificar los esquemas generales descritos anteriormente. Por ejemplo, los productos o intermedios se pueden modificar para introducir grupos funcionales particulares. Como alternativa, los sustituyentes pueden modificarse en cualquier etapa de la smtesis general mediante procedimientos conocidos para un experto en la materia, por ejemplo, como se describe en Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations (Wiley, 1999); y Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon Press 1996).

Los materiales de partida, reactivos y productos intermedios cuya smtesis no se describe en el presente documento estan disponibles comercialmente, se conocen en la bibliograffa o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos para un experto en la materia.

Un experto en la materia apreciara que los procesos descritos no son el unico medio por el que los compuestos de la invencion pueden sintetizarse y que se dispone de un amplio repertorio de reacciones organicas sinteticas esta para su posible uso en la smtesis de compuestos de la invencion. El experto en la materia sabe como seleccionar e implementar rutas sinteticas adecuadas. Los procedimientos de smtesis adecuados de materiales de partida, productos intermedios y productos se pueden identificar por referencia a la bibliograffa, incluidas las fuentes de referencia tales como: Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012); Journal of Heterocyclic Chemistry Vols. 1-49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012); Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010) and Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012); Katritzky, et al. (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al. (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2a edicion, 2004); Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry Ii, (Pergamon Press, 1996); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991).

IN. Usos de los compuestos

Los compuestos de la invencion son inhibidores de la protema BET y, por tanto, son utiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la actividad de las protemas bEt. Para los usos descritos en el presente documento, puede usarse cualquiera de los compuestos de la invencion, incluyendo cualquiera de las realizaciones de la misma.

Los compuestos de la invencion pueden inhibir una o mas de las protemas BET, BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-t. En

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algunas realizaciones, los compuestos de la invencion inhiben selectivamente una o mas protemas BET sobre otra. "Selectivo" significa que el compuesto se une a o inhibe una protema BET con mayor afinidad o potencia, respectivamente, en comparacion con una referencia, tal como otra protema BET. Por ejemplo, los compuestos pueden ser selectivos para BRD2 sobre BRD3, BRD4 y BRD-t, selectivo para BRD3 sobre bRd2, BRD4 y BRD-t, selectivo para BRD4 sobre BRD2, BRD3 y BRD-t, o selectivo para BRD-t sobre BRD2, BRD3 y BRD4. En algunas realizaciones, los compuestos inhiben dos o mas de las protemas BET o la totalidad de las protemas BET. En general, la selectividad puede ser de al menos aproximadamente 5 veces, al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 100 veces, al menos aproximadamente 200 veces, al menos aproximadamente 500 veces o al menos aproximadamente 1000 veces.

Los compuestos de la invencion son, por lo tanto, utiles para el tratamiento de trastornos mediados por protemas BET. El termino "mediada por BET" se refiere a cualquier enfermedad o afeccion en la que una o mas de las protemas BET, tales como BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRD-t, o un mutante de las mismas, desempena un papel, o en la que la enfermedad o afeccion esta asociada con la expresion o la actividad de una o mas de las protemas BET. Los compuestos de la invencion, por lo tanto, se pueden usar para tratar o disminuir la gravedad de enfermedades y afecciones en las que se sabe que desempenan un papel las protemas BET, tales como BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRD-t, o un mutante de las mismas.

Entre las enfermedades y afecciones que se pueden tratar usando los compuestos de la invencion se incluyen, pero sin limitacion, cancer y otros trastornos proliferativos, enfermedad autoinmune, enfermedades inflamatorias cronicas, enfermedades inflamatorias agudas, sepsis e infeccion vftica. Las enfermedades pueden tratarse mediante la administracion a un individuo (por ejemplo, un paciente) en necesidad de tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz o dosis de un compuesto de la invencion, o cualquiera de las realizaciones de la misma, o una composicion farmaceutica del mismo. La presente divulgacion tambien proporciona un compuesto de la invencion, o cualquiera de las realizaciones de la misma, o una composicion farmaceutica de la misma, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por BET. Tambien se proporciona el uso de un compuesto de la invencion, o cualquiera de las realizaciones de la misma, o una composicion farmaceutica de la misma, en la fabricacion de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno mediado por BET.

Las enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de la invencion incluyen canceres. Los canceres pueden incluir, pero sin limitacion, cancer suprarrenal, carcinoma de celulas acinares, neuroma acustico, melanoma lentiginoso acral, acrospiroma, leucemia eosinofflica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia linfoblastica aguda, leucemia megacarioblastica aguda, leucemia monocftica aguda, leucemia promielocftica aguda, adenocarcinoma, carcinoma adenoide qrnstico, adenoma, tumor odontogenico adenomatoide, carcinoma adenoescamoso, neoplasia de tejido adiposo, carcinoma adrenocortical, leucemia/linfoma de celulas T del adulto, leucemia agresiva de celulas NK, linfoma relacionado con el SIDA, rabdomiosarcoma alveolar, sarcoma alveolar de partes blandas, fibroma ameloblastico, linfoma anaplasico de celulas grandes, cancer anaplasico de tiroides, linfoma angioinmunoblastico de celulas T, angiomiolipoma, angiosarcoma, astrocitoma, tumor rabdoide teratoideo atfpico, leucemia linfocftica cronica de celulas B, leucemia prolinfocftica de celulas B, linfoma de celulas B, carcinoma de celulas basales, cancer del tracto biliar, cancer de vejiga urinaria, blastoma, cancer de huesos, tumor de Brenner, tumor Brown, linfoma de Burkitt, cancer de mama, cancer de cerebro, carcinoma, carcinoma in situ, carcinosarcoma, tumor de cartftago, cementoma, sarcoma mieloide, condroma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma del plexo coroideo, sarcoma de celulas claras del rinon, craneofaringioma, linfoma cutaneo de celulas T, cancer cervical, cancer colorrectal, enfermedad de Degos, tumor de celulas redondas pequenas desmoplasico, linfoma difuso de celulas B grandes, tumor neuroepitelial disembrioplasico, disgerminoma, carcinoma embrionario, neoplasia de glandula endocrina, tumor del seno endodermico, linfoma de celulas T asociado a enteropatfa, cancer de esofago, feto en feto, fibroma, fibrosarcoma, linfoma folicular, cancer de tiroides folicular, ganglioneuroma, cancer gastrointestinal, tumor de celulas germinales, coriocarcinoma gestacional, fibroblastoma de celulas gigantes, tumor de celulas gigantes del hueso, tumor glial, glioblastoma multiforme, glioma, gliomatosis cerebral, glucagonoma, gonadoblastoma, tumor de celulas de la granulosa, ginandroblastoma, cancer de vesfcula biliar, cancer gastrico, leucemia de celulas pilosas, hemangioblastoma, cancer de cabeza y cuello, hemangiopericitoma, neoplasia maligna hematologica, hepatoblastoma, linfoma de celulas T hepatoesplenico, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, carcinoma lobular invasivo, cancer intestinal, cancer de rinon, cancer de laringe, lentigo maligno, carcinoma de la lrnea media letal, leucemia, tumor de celulas de Leydig, liposarcoma, cancer de pulmon, linfangioma, linfangiosarcoma, linfoepitelioma, linfoma, leucemia linfocftica aguda, leucemia mielogena aguda, leucemia linfocftica cronica, cancer de hugado, cancer de pulmon microcftico, cancer de pulmon no microcftico, linfoma MALT, histiocitoma fibroso maligno, tumor maligno de la vaina del nervio periferico, tumor triton maligno, linfoma de celulas del manto, linfoma de la zona marginal de celulas B, leucemia de mastocitos, tumor de celulas germinales del mediastino, carcinoma medular de la mama, cancer medular de tiroides, meduloblastoma, melanoma, meningioma, cancer de celulas de Merkel, mesotelioma, carcinoma urotelial metastasico, tumor mulleriano mixto, tumor mucinoso, mieloma multiple, tumores de tejido muscular, micosis fungoide, liposarcoma mixoide, mixoma, mixosarcoma, carcinoma nasofarmgeo, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, melanoma nodular, cancer ocular, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, oncocitoma, meningioma de la vaina del nervio optico, tumor del nervio optico, cancer oral, osteosarcoma, cancer de ovarios, tumor de Pancoast, cancer papilar de tiroides, paraganglioma, pinealoblastoma, pineocitoma, pituicitoma, adenoma de la hipofisis, tumor de la hipofisis, plasmocitoma, poliembrioma, linfoma

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linfoblastico de celulas T precursoras, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma de derrame primario, cancer peritoneal primario, cancer de prostata, cancer pancreatico, cancer farmgeo, pseudomixoma peritoneal, carcinoma de celulas renales, carcinoma medular renal, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiosarcoma, transformacion de Richter, cancer rectal, sarcoma, schwannomatosis, seminoma, tumor de celulas de Sertoli, tumor estromal gonadal-cordon sexual, carcinoma de celulas en anillo de sello, cancer de piel, tumores de celulas redondas azules pequenas, carcinoma microcftico, sarcoma de tejidos blandos, somatostatinoma, verruga del deshollinador, tumor espinal, linfoma esplenico de la zona marginal, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma sinovial, enfermedad de Sezary, cancer de intestino delgado, carcinoma de celulas escamosas, cancer de estomago, linfoma de celulas T, cancer testicular, tecoma, cancer de tiroides, carcinoma de celulas transicionales, cancer de garganta, cancer de uraco, cancer urogenital, carcinoma urotelial, melanoma uveal, cancer uterino, carcinoma verrugoso, glioma de la via visual, cancer vulvar, cancer vaginal, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin y tumor de Wilms. En algunas realizaciones, el cancer puede ser adenocarcinoma, leucemia/linfoma de celulas T del adulto, cancer de vejiga urinaria, blastoma, cancer de huesos, cancer de mama, cancer de cerebro, carcinoma, sarcoma mieloide, cancer cervical, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, cancer de vesmula biliar, cancer gastrico, cancer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cancer intestinal, cancer de rinon, cancer de laringe, leucemia, cancer de pulmon, linfoma, cancer de tugado, cancer de pulmon microcftico, cancer de pulmon no microcftico, mesotelioma, mieloma multiple, cancer ocular, tumor del nervio optico, cancer oral, cancer de ovarios, tumor de la hipofisis, linfoma primario del sistema nervioso central, cancer de prostata, cancer pancreatico, cancer farmgeo, carcinoma de celulas renales, cancer rectal, sarcoma, cancer de piel, tumor espinal, cancer de intestino delgado, cancer de estomago, linfoma de celulas T, cancer testicular, cancer de tiroides, cancer de garganta, cancer urogenital, carcinoma urotelial, cancer de utero, cancer vaginal o tumor de Wilms.

Las enfermedades que se pueden tratar usando los compuestos de la invencion tambien incluyen canceres dependientes de MYC, en los que el cancer esta asociado con al menos uno de la expresion de ARN de myc o la expresion de la protema MYC. Un paciente puede ser identificado para dicho tratamiento mediante la determinacion de la expresion de ARN de MYC o La expresion de la protema MYC en el tejido canceroso o las celulas cancerosas.

Las enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de la invencion tambien incluyen trastornos proliferativos no cancerosos. Ejemplos de trastornos proliferativos que pueden tratarse incluyen, pero sin limitacion, tumores benignos de tejidos blandos, tumores oseos, tumores de cerebro y espinales, tumores orbitales y del parpado, granuloma, lipoma, meningioma, neoplasia endocrina multiple, polipos nasales, tumores de la hipofisis, prolactinoma, seudotumor cerebral, queratosis seborreica, polipos de estomago, nodulos de tiroides, neoplasias qmsticas del pancreas, hemangiomas, nodulos, polipos y quistes de las cuerdas vocales, enfermedad de Castleman, enfermedad pilonidal cronica, dermatofibroma, quiste pilar, granuloma piogeno y smdrome de poliposis juvenil.

Las enfermedades y afecciones que pueden tratarse con los compuestos de la invencion tambien incluyen afecciones autoinmunes e inflamatorias cronicas. Ejemplos de enfermedades y afecciones autoinmunes e inflamatorias que pueden tratarse incluyen rechazo agudo, hiperagudo o cronico de organos trasplantados, gota aguda, respuestas inflamatorias agudas (tales como smdrome de dificultad respiratoria aguda y lesion por isquemia/reperfusion), enfermedad de Addison, agammaglobulinemia, rinitis alergica, alergia, alopecia, enfermedad de Alzheimer, apendicitis, aterosclerosis, asma, osteoartritis, artritis juvenil, artritis psoriasica, artritis reumatoide, dermatitis atopica, alopecia autoinmune, estados trombocitopenicos y hemolfticos y trombocitopenicos autoinmunes, hipopituitarismo autoinmune, enfermedad poliglandular autoinmune, enfermedad de Behcet, enfermedades de la piel ampollosas, colecistitis, purpura trombocitopenica idiopatica cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), cirrosis, enfermedad degenerativa de las articulaciones, depresion, dermatitis, dermatomiositis, eccema, enteritis, encefalitis, glomerulonefritis gastritis, arteritis de celulas gigantes, smdrome de Goodpasture, smdrome de Guillain-Barre, gingivitis, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, hepatitis, hipofisitis, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), enfermedad pelvica inflamatoria, smdrome del intestino irritable, enfermedad de Kawasaki, shock endotoxico inducido por LPS, meningitis, esclerosis multiple, miocarditis, miastenia gravis, micosis fungoide, miositis, nefritis, osteomielitis, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, pericarditis, anemia perniciosa, neumonitis, colangitis esclerosante biliar primaria, poliarteritis nodosa, psoriasis, retinitis, escleritis, escleracierma, esclerodermia, sinusitis, enfermedad de Sjogren, sepsis, choque septico, quemaduras solares, lupus eritematoso sistemico, rechazo de injerto de tejido, tiroiditis, diabetes de tipo I, arteritis de Takayasu, uretritis, uveftis, vasculitis, vasculitis incluyendo arteritis de celulas gigantes, vasculitis con afectacion de organos, tales como glomerulonefritis, vitiligo, macroglobulinemia de Waldenstrom y granulomatosis de Wegener.

Las enfermedades y afecciones que pueden tratarse con los compuestos de la invencion tambien incluyen enfermedades y afecciones que implican respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parasitos o sus toxinas, tales como sepsis, smdrome de sepsis, choque septico, endotoxemia, smdrome de respuesta inflamatoria sistemica (SIRS), smdrome de disfuncion multiorganica, smdrome de choque toxico, lesion pulmonar aguda, SDRA (smdrome de dificultad respiratoria del adulto), sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, paludismo, SIRS asociados con infecciones vfticas, tales como gripe, herpes zoster, herpes simple y coronavirus.

Otras enfermedades que se pueden tratar con los compuestos de la invencion incluyen infecciones vfticas. Los

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ejemplos de infecciones vmcas que pueden tratarse incluyen virus de Epstein-Barr, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus del herpes, virus de la inmunodeficiencia humana, virus del papiloma humano, adenovirus, virus de la viruela y otros virus de ADN basado en el episoma. Por tanto, los compuestos se pueden usar para tratar enfermedades y afecciones, tales como infecciones y reactivaciones por herpes simple, herpes labial, infecciones y reactivaciones por herpes zoster, varicela, culebrillas, virus del papiloma humano, neoplasia cervical, infecciones por adenovirus, incluyendo enfermedad respiratoria aguda e infecciones por virus de la viruela, tales como la viruela vacuna y viruela y el virus de la peste porcina africana. En una realizacion particular, los compuestos de la invencion estan indicados para su uso en el tratamiento de infecciones por el virus del papiloma humano de la piel o el epitelio cervical.

Las enfermedades y afecciones que pueden tratarse con los compuestos de la invencion tambien incluyen afecciones asociadas con la lesion por isquemia-reperfusion. Ejemplos de tales afecciones incluyen, pero sin limitacion, afecciones tales como infarto de miocardio, isquemia cerebrovascular (apoplejfa), smdromes coronarios agudos, lesion por reperfusion renal, trasplante de organos, injerto de derivacion coronaria, procedimientos de derivacion cardio-pulmonar y embolia pulmonar, renal, hepatica, gastrointestinal o de extremidades perifericas.

Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lfpidos a traves de la regulacion de la APO-A1, tales como hipercolesterolemia, aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer.

Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento de afecciones fibroticas, tales como fibrosis pulmonar idiopatica, fibrosis renal, estenosis postoperatoria, formacion de queloides, esclerodermia y fibrosis cardiaca.

Los compuestos de la invencion tambien pueden usarse para tratar indicaciones oftalmologicas, tales como ojo seco.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "poner en contacto" se refiere juntar los restos indicados en un sistema in vitro o en un sistema in vivo. Por tanto, “poner en contacto” una protema BET con un compuesto de la invencion incluye la administracion de un compuesto de a presente invencion a un individuo o paciente, tal como un ser humano, que tiene una protema BET, asf como, por ejemplo, introducir un compuesto de la invencion en una muestra que contiene una preparacion celular o purificada que contiene la protema BET.

Como se usa en el presente documento, el termino “individuo” o “paciente" usado de forma intercambiable se refiere a cualquier animal, incluidos mairnferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates y, lo mas preferentemente, seres humanos.

Como se usa en el presente documento, la expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medica en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano buscada por un investigador, veterinario, medico u otro clmico.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o mas de (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afeccion o trastorno pero que aun no experimenta o presenta la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que esta experimentando o mostrando la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad, afeccion o trastorno (es decir, detener el desarrollo ulterior de la patologfa y/o sintomatologfa); y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que esta experimentando o mostrando la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad, afeccion o trastorno (es decir, revertir la patologfa y/o sintomatologfa), tal como la disminucion de la gravedad de la enfermedad.

Terapias de combinacion

Los compuestos de la invencion se pueden usar en tratamientos de combinacion en los que el compuesto de la invencion se administra junto con otros tratamientos, tal como la administracion de uno o mas agentes terapeuticos adicionales. Los agentes terapeuticos adicionales son, tfpicamente, los que normalmente se utilizan para tratar la afeccion en particular a tratar. Los agentes terapeuticos adicionales pueden incluir, por ejemplo, quimioterapeuticos, agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores, asf como inhibidores de quinasa Bcr-Abl, Flt-3, rAf, FAK, y JAK para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociados con la protema BET. El uno o mas agentes farmaceuticos adicionales se pueden administrar a un paciente simultaneamente o secuencialmente.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion se pueden usar en combinacion con un agente terapeutico que se dirige a un regulador epigenetico. Ejemplos de reguladores epigeneticos incluyen histona lisina metiltransferasas, histona arginina metil transferasas, histona desmetilasas, histona desacetilasas, histona acetilasas y ADN metiltransferasas. Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen, por ejemplo, vorinostat.

Para el tratamiento del cancer y otras enfermedades proliferativas, los compuestos de la invencion se pueden usar

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en combinacion con agentes quimioterapeuticos u otros agentes anti-proliferativos. Los compuestos de la invencion tambien se pueden utilizar en combinacion con terapia medica, tal como cirug^a o radioterapia, por ejemplo, radiacion gamma, radioterapia de haz de neutrones, radioterapia de haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia e isotopos radiactivos sistemicos. Los ejemplos de agentes quimioterapeuticos adecuados incluyen cualquiera de: abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoma, alopurinol, altretamina, anastrozol, trioxido de arsenico, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, bleomicina, bortezombi, bortezomib, busulfan intravenoso, busulfan oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sodica, dasatinib, daunorubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, dromostanolona propionato, eculizumab, epirubicina, erlotinib, estramustina, fosfato de etoposido, etoposido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab gemtuzumab, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferon alfa 2a, irinotecan, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disodico, pentostatina, pipobromano, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, teniposido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecan, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoma, mostaza de uracilo, valrrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat y zoledronato.

Para el tratamiento de cancer y otras enfermedades proliferativas, los compuestos de la invencion se pueden usar en combinacion con ruxolitinib.

Para el tratamiento de afecciones autoinmunes o inflamatorias, el compuesto de la invencion se puede administrar en combinacion con un corticosteroide tal como triamcinolona, dexametasona, fiuocinolona, cortisona, prednisolona o flumetolona.

Para el tratamiento de afecciones autoinmunes o inflamatorias, el compuesto de la invencion se puede administrar en combinacion con un supresor inmunologico, tal como fiuocinolona acetonido (Retisert®), rimexolona (AL-2178, Vexol, Alcon), o ciclosporina (Restasis®).

Para el tratamiento de afecciones autoinmunes o inflamatorias, el compuesto de la invencion se puede administrar en combinacion con uno o mas agentes adicionales seleccionados de entre Dehydrex™ (Holles Labs), Civamide (Opko), hialuronato de sodio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics), ArG101(T) (testosterona, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), sodio ecabet (Senju-Ista), gefarnato (Santen), 15-(s)- acido hidroxieicosatetraenoico (15(S)-HETE), cevilemina, doxiciclina (ALTY-0501, Alacrity), minociclina, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciclosporina A (Nova22007, Novagali), oxitetraciclina (Duramycin, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S, 3S, 4R, 5R)-3, 4-dihidroxi-5-[6-[(3-yodofenil)metilamino]purin-9-il]-N-metil-oxolano-2- carbamilo, Can-Fite Biopharma), voclosporina (LX212 or LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (analogico de resolvina sintetica, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazona (DE011, Daiichi Sanko), Tb4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lacritin (Senju), rebamipida (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsylvania and Temple University), pilocarpina, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis), etabonato de loteprednol, rituximab, tetrasodico diquafosol (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosterona, anakinra, efalizumab, micofenolato sodico, etanercept (Embrel®), hidroxicloroquina, NGX267 (TorreyPines Therapeutics) o talidomida.

En algunas realizaciones, el compuesto de la invencion se puede administrar en combinacion con uno o mas agentes seleccionados de entre un antibiotico, antivmco, antifungica, anestesico, agentes antiinflamatorios, incluyendo antiinflamatorios esteroides y no esteroides y agentes antialergicos. Ejemplos de medicamentos adecuados incluyen aminoglucosidos, tales como amikacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina y kanamicina; fluoroquinolonas, tales como ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino, trovafloxacino, lomefloxacino, levofloxacino y enoxacino; naftiridina; sulfonamidas; polimixina; cloranfenicol; neomicina; paramomicina; colistimetato; bacitracina; vancomicina; tetraciclinas; rifampicina y sus derivados ("rifampicinas"); cicloserina; beta- lactamicos; cefalosporinas; anfotericinas; fluconazol; flucitosina; natamicina; miconazol; ketoconazol; corticosteroides; diclofenaco; flurbiprofeno; ketorolaco; suprofeno; cromolino; lodoxamida; levocabastina; nafazolina; antazolina; feniramina; o antibiotico de azalida.

Otros ejemplos de agentes con uno o mas de los cuales tambien se puede combinar un compuesto proporcionado incluyen: un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, tal como donepezilo y rivastigmina; un tratamiento para la enfermedad de Parkinson, tal como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinirol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendil y amantadina; un agente para tratar la esclerosis multiple (EM), tal como beta interferon (por ejemplo, Avonex® y Rebif®), acetato de glatiramer, y mitoxantrona; un tratamiento para el asma, tal como albuterol y montelukast, un agente para tratar la esquizofrenia, tal como zyprexa, risperdal, seroquel, y haloperidol; un agente antiinflamatorio, tal como un corticosteroide, tal como dexametasona o prednisona, un bloqueante del TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; un agente inmunomodulador, incluyendo agentes inmunosupresores,

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tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, un interferon, un corticosteroide, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; un factor neurotrofico, tal como un inhibidor de la acetilcolinesterasa, un inhibidor de la MAO, un interferon, un anticonvulsivo, un bloqueante de los canales ionicos, riluzol, o un agentes anti- Parkinsoniano; un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tale como un beta-bloqueante, un inhibidor de la ECA, un diuretico, un nitrato, un bloqueante de los canales de calcio o una estatina; un agente para tratar enfermedades hepaticas, tal como un corticosteroide, colestiramina, un interferon y un agente antivmco; un agente para tratar trastornos de la sangre, tal como un corticosteroide, un agente antileucemico o un factor de crecimiento o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia, tal como gamma globulina.

IV. Formulacion, formas farmaceuticas y administracion

Cuando se emplean como productos farmaceuticos, los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en forma de composiciones farmaceuticas. Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la tecnica farmaceutica y se pueden administrar mediante diversas rutas, dependiendo de si se desea tratamiento local o sistemico y del area que se va a tratar. La administracion puede ser topica (incluyendo transdermica, epidermica, oftalmica y a las membranas mucosas, incluyendo intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalacion o insuflacion de polvos o aerosoles, incluyendo mediante nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administracion parenteral incluye la administracion intravenosa, intraarterial, subcutanea, intraperitoneal, intramuscular, inyeccion o infusion; o administracion intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administracion parenteral puede ser en forma de una sola dosis de bolo, o puede ser, por ejemplo, por una bomba de perfusion continua. Composiciones y formulaciones farmaceuticas para administracion topica pueden incluir parches transdermicos, unguentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, atomizadores, lfquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables transportadores farmaceuticos convencionales, acuosos, polvo o bases oleosas, espesantes y similares.

La presente invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas que contienen, como principio activo, el compuesto de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con uno o mas vehuculos farmaceuticamente aceptables (excipientes). En algunas realizaciones, la composicion es adecuada para administracion topica. Al elaborar las composiciones de la invencion, el ingrediente activo se mezcla tfpicamente con un excipiente, se diluye mediante un excipiente o se encierra dentro de un vehuculo tal en la forma de, por ejemplo, una capsula, bolsita, papel, u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material solido, semisolido o lfquido, que actua como vehuculo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, pfldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un solido o en un medio lfquido), unguentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, capsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables esteriles, y polvos envasados esteriles.

Al preparar una formulacion, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamano de partfcula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse hasta un tamano de partfcula de malla inferior a 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamano de partfcula se puede ajustar mediante molienda para proporcionar una distribucion sustancialmente uniforme en la formulacion, por ejemplo, de aproximadamente 40 de malla.

Los compuestos de la invencion pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos, tales como molienda en humedo, para obtener un tamano de partfcula apropiado para la formacion de comprimidos y para otros tipos de formulaciones. Se pueden preparar preparaciones finamente divididas (nanopartfculas) de los compuestos de la invencion mediante procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, vease la solicitud internacional n.° WO 2002/000196.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arabiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir, adicionalmente: agentes lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspension; agentes tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invencion se pueden formular de modo que proporcionen una liberacion rapida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administracion al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en la tecnica.

Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificacion unitaria, en la que cada dosificacion contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 1.000 mg, mas normalmente de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. El termino “formas de dosificacion unitaria” se refiere a unidades ffsicamente pequenas adaptadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mairnferos, de modo que cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con un excipiente farmaceutico adecuado.

En algunas realizaciones, las composiciones de la invencion contienen de aproximadamente 5 mg a

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aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. Un experto en la tecnica apreciara que esta incluye compuestos o composiciones que contienen de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a

aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a

aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 30 mg a

aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 40 mg a

aproximadamente 45 mg, o de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo.

En algunas realizaciones, las composiciones de la invencion contienen de aproximadamente 50 mg a

aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Un experto en la tecnica apreciara que esta incluye compuestos o composiciones que contienen de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, de

aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg o de aproximadamente 450 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.

En algunas realizaciones, las composiciones de la invencion contienen de aproximadamente 500 mg a

aproximadamente 1.000 mg del ingrediente activo. Un experto en la tecnica apreciara que esta incluye compuestos o composiciones que contienen de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 550 mg, de aproximadamente 550 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 650 mg, de aproximadamente 650 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 700 mg a aproximadamente 750 mg, de

aproximadamente 750 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 850 mg, de aproximadamente 850 mg a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 950 mg o de aproximadamente 950 mg a aproximadamente 1.000 mg del ingrediente activo.

El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificacion y se administra generalmente en una cantidad farmaceuticamente eficaz. Sin embargo, debe entenderse que la cantidad de compuesto administrado en realidad sera determinada normalmente por un medico, de acuerdo con circunstancias relevantes, incluida la afeccion a tratar, la via de administracion elegida, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, el peso y la respuesta de cada paciente individual, la gravedad de los smtomas del paciente y similares.

Para preparar composiciones solidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmaceutico para formar una composicion de preformulacion solida que contiene una mezcla homogenea de un compuesto de la presente invencion. Cuando se hace referencia a estas composiciones pre-formulacion como homogeneas, el ingrediente activo normalmente se dispersa de forma uniforme a lo largo de la composicion de modo que la composicion se puede subdividir facilmente en formas de dosificacion unitaria igualmente eficaces, tales como comprimidos, pfldoras y capsulas. Esta preformulacion solida se subdivide despues en formas de dosificacion unitaria del tipo descrito con anterioridad que contiene de, por ejemplo, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000 mg del ingrediente activo de la presente invencion.

Los comprimidos o pfldoras de la presente invencion se pueden recubrir o, de otro modo, formar en compuesto para proporcionar una forma de dosificacion, dando la ventaja de accion prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la pfldora pueden comprender un componente de dosificacion interna y una dosificacion externa, estando el ultimo en forma de un sobre encima del primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa enterica que sirve para aguantar la disgregacion en el estomago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o retrasar la liberacion. Se pueden usar varios materiales para dichas capas o recubrimientos entericos, de modo que dichos materiales incluyen una serie de acidos polimericos y mezclas de acidos polimericos con dichos materiales tales como goma shellac, alcohol cetflico y acetato de celulosa.

Las formas lfquidas en las que los compuestos y composiciones de la presente invencion se pueden incorporar para administracion por via oral o mediante inyeccion incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizadas, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, asf como elixires y vehfculos farmaceuticos similares.

Las composiciones para inhalacion o insuflacion incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u organicos farmaceuticamente aceptables o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones lfquidas o solidas pueden contener excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por via respiratoria nasal u oral para un efecto local o sistemico. Las composiciones se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo de nebulizacion o el dispositivo de nebulizacion puede fijarse a una tienda facial o maquina de respiracion de presion positiva intermitente. Las composiciones en solucion, suspension o en polvo se pueden administrar por via oral o nasal, desde dispositivos que liberan la formulacion de una manera apropiada.

Las formulaciones topicas pueden contener uno o mas vehfculos convencionales. En algunos realizaciones, los unguentos pueden contener agua y uno o mas vehfculos hidrofobicos seleccionados de entre, por ejemplo, parafina

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Kquida, polioxietilen alquil eter, propilenglicol, vaselina blanca, y similares. Las composiciones de vehuculo de cremas se pueden basar en agua en combinacion con glicerol y uno o mas de otros componentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, PEG-monoestearato de glicerina y alcohol cetil-esteanlico. Los geles se pueden formular usando alcohol isopropflico y agua, de forma adecuada en combinacion con otros componentes tales como, por ejemplo, glicerol, hidroxietil celulosa, y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones topicas contienen al menos aproximadamente 0,1, al menos aproximadamente 0,25, al menos aproximadamente 0,5, al menos aproximadamente 1, al menos aproximadamente 2, o al menos aproximadamente 5 % en peso del compuesto de la invencion. Las formulaciones topicas se pueden envasar adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g que estan opcionalmente asociados con instrucciones para el tratamiento de la indicacion seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afeccion de la piel.

La cantidad de compuesto o composicion administrada a un paciente variara dependiendo de lo que se esta administrado, el proposito de la administracion, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administracion, y similares. En aplicaciones terapeuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente ya afectado por una enfermedad concreta, en una cantidad suficiente para curar, o al menos detener parcialmente, los smtomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependeran de la enfermedad o afeccion que se este tratando, asf como por el juicio del medico a cargo dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, peso y estado general del paciente, y similares.

Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en la forma de composiciones farmaceuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante tecnicas de esterilizacion convencionales, o pueden filtrarse de forma esteril. Las soluciones acuosas se pueden empaquetar par usar tal cual o liofilizadas, estando la preparacion liofilizada combinada con un vehmulo acuoso esteril antes de la administracion. El pH de las preparaciones de compuesto tfpicamente estara entre 3 y 11, mas preferiblemente de 5 a 9 y, lo mas preferiblemente, de 7 a 8. Se entendera que el uso de algunos de los excipientes, vehuculos o estabilizantes anteriores dara como resultado la formacion sales farmaceuticas.

La dosis terapeutica de un compuesto de la presente invencion puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se hace el tratamiento, la manera de administracion del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el juicio de la prescripcion medica. La proporcion o concentracion de un compuesto de la invencion en una composicion farmaceutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificacion, las caractensticas qmmicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la via de administracion. Por ejemplo, los compuestos de la invencion pueden proporcionarse en una solucion tampon fisiologica acuosa que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/v del compuesto para administracion parenteral. Algunos intervalos de dosis tfpicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al dfa. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al dfa. Es probable que la dosis dependa de variables tales como el tipo y grado de progresion de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biologica relativa del compuesto seleccionado, la formulacion del excipiente y su via de administracion. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayo con modelos animales o in vitro.

Las composiciones de la invencion pueden incluir ademas uno o mas adicional agentes farmaceuticos, tales como un agente quimioterapeutico, un esteroide, un compuesto antiinflamatorio o inmunosupresor, ejemplos de los cuales se enumeran anteriormente en el presente documento.

V. Compuestos marcados y procedimientos de ensayo

Otro aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos marcados de la invencion (marcados radiologicamente, marcados con fluorescencia etc.) que senan utiles no solo en las tecnicas de formacion de imagenes sino tambien en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar las protemas BET en muestras de tejido, incluyendo de seres humanos, y para la identificacion de ligandos de protemas BET mediante la inhibicion de la union de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invencion incluye ensayos de protemas BET que contienen dichos compuestos marcados.

La presente invencion incluye ademas compuestos marcados isotopicamente de la invencion. Un compuesto "marcado isotopicamente" o "radiomarcado" es un compuesto de la invencion en el que uno o mas atomos estan reemplazados o sustituidos por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico normalmente encontrado en la naturaleza (es decir, de origen natural). Radionuclido adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invencion incluyen, entre otros, 33(tambien escrito como T de tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionuclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependera de la aplicacion espedfica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para el marcaje in vitro de la protema BET y en ensayos competitivos, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I o 35S seran generalmente los mas utiles. Para las aplicaciones de radioimagen 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br seran generalmente mas utiles-

Debe entenderse que un "compuesto radiomarcado" "compuesto marcado" es un compuesto que ha incorporado al

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menos un radionuclido. En algunas realizaciones, se selecciona el radionuclido del grupo que consiste en 3H, 14C, 125|, 35g y 82gr. En algunas realizaciones, el compuesto incorpora 1,2 o 3 atomos de deuterio.

La presente invencion puede incluir, ademas, procedimientos sinteticos para incorporar radioisotopos en compuestos de la invencion. Los procedimientos sinteticos para incorporar radioisotopos en compuestos organicos son bien conocidos en la tecnica, y un experto ordinario en la materia reconocera facilmente los procedimientos aplicables para los compuestos de invencion.

U compuesto marcado de la invencion se puede usar en un ensayo de deteccion selectiva para identificar/evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recien sintetizado o identificado (es decir, compuesto de ensayo) que esta marcado puede evaluarse por su capacidad de unirse a una protema BET mediante seguimiento de la variacion de la concentracion al ponerse en contacto con la protema BET, a traves del seguimiento del marcaje. Por ejemplo, un compuesto de ensayo (marcado) puede evaluarse por su capacidad para reducir la union de otro compuesto que se sabe que se une a una protema BET (es decir, compuesto estandar). Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de ensayo para competir con el compuesto estandar por la union a la protema BET se correlaciona directamente con su afinidad de union. A la inversa, en algunos otros ensayos de seleccion, el compuesto estandar esta marcado y los compuestos de ensayo estan sin marcar. En consecuencia, la concentracion del compuesto estandar marcado se controla con el fin de evaluar la competencia entre el compuesto estandar y el compuesto de ensayo, y la afinidad de union relativa del compuesto de ensayo se determina de este modo.

VI. Kits

La presente invencion tambien incluye kits farmaceuticos utiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevencion de enfermedades o trastornos asociados a la protema BET, tales como el cancer, que incluyen uno o mas recipientes que contienen una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion. Dichos kits pueden incluir ademas, si se desea, uno o mas de los componentes del kit farmaceutico convencional, tal como, por ejemplo, recipientes con uno o mas vehmulos farmaceuticamente aceptables, recipientes adicionales etc., como seran facilmente evidentes para los expertos en la tecnica. Instrucciones, bien como insertos o como etiquetas, lo que indica cantidades de los componentes que se van a administrar, grnas para administracion y/o grnas para mezclar los componentes, pueden tambien estar incluidos en el kit.

La invencion se describira en mayor detalle por medio de ejemplos espedficos. Los ejemplos siguientes se ofrecen con fines ilustrativos y no estan destinados a limitar la invencion de ningun modo. Los expertos en la tecnica reconoceran facilmente varios parametros no cnticos que pueden modificarse o cambiarse para dar esencialmente los mismos resultados. Se ha descubierto que los compuestos de los Ejemplos son inhibidores de una o mas protemas BET como se describe a continuacion.

EJEMPLOS

Ejemplo 1. 9-(3,5-DimetiMsoxazol-4-M)-3-feml-2,3-dihidro[1,4]oxazmo[2,3,4-ft/]mdazol-6(5W)-ona

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Etapa 1. 4-bromo-3-hidroxi-2-nitrobenzoato de metilo

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Una solucion de acido 4-bromo 3-hidroxibenzoico (6,00 g, 27,6 mmol) [Combi Blocks, CA-4188] en acido sulfurico (138 ml) se agito a 20 °C durante 30 minutos, se enfrio a 0 °C y se trato con una solucion enfriada (enfriada con bano de hielo) de acido mtrico fumante (1,39 ml, 33,2 mmol)/acido sulfurico (69,1 ml) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos, se inactivo vertiendo sobre hielo y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, para dar el producto intermedio nitro deseado (7,41 g,> 100 %) que se uso sin purificacion adicional. LCMS calculada para CzHaBr^Os (M+NH4)+: m/z = 279,0, 281,0; hallada: 279,0, 280,9.

El producto intermedio nitro bruto se disolvio en metanol (110 ml), se enfrio a 0 °C y se trato con cloruro de tionilo (9,08 ml, 124 mmol) gota a gota. Despues de la adicion, se retiro el bano de hielo y, despues de calentar a temperatura ambiente, la solucion se calento a 70 °C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se concentro a un solido de color tostado. La purificacion mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (100 % de hexanos a 70 % de EtOAc [que contiene 5 % de metanol]/30 % de hexanos) dio el producto deseado (5,41 g, 71 %) como un solido de color tostado. LCMS calculada para CsH10BrN2O5 (M+NH4)+: m/z = 293,0, 295,0; hallada: 293,0, 294,9.

Etapa 2. 3-(benciloxi)-4-bromo-2-nitrobenzoato de metilo

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Una solucion de 4-bromo-3-hidroxi-2-nitrobenzoato de metilo (5,41 g, 19,6 mmol) y carbonato de potasio (5,42 g, 39,2 mmol) en N, N-dimetilformamida (30 ml, 387 mmol) se trato con bromuro de bencilo (3,26 ml, 27,4 mmol) y se agito a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron para dar un aceite bruto de color tostado. La purificacion mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (100 % de hexanos a 50 % de EtOAc dio el producto deseado (6,99 g, 97 %) como un solido de color amarillo. LCMS calculada para C15H16BrN2O5 (M+NH4)+: m/z = 383,0, 385,0; hallada: 383,0, 385,0.

Etapa 3. 3-(benciloxi)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrobenzoao de metilo y 4-(3,5-dimetiylisoxazol-4-il)-3- hidroxi-2-nitrobenzoato de metilo

: C02Me C02Me

o2nv: v^i

Bn O'"

: hr Yy'

: O-N O-N

Una mezcla de 3-(benciloxi)-4-bromo-2-nitrobenzoato de metilo (6,49 g, 17,7 mmol), acido (3,5-dimetilisoxazol-4- il)boronico (6,24 g, 44,3 mmol) [Matrix Scientific, 004078] y carbonato de potasio (9,80 g, 70,9 mmol) en 1,4-dioxano (69,5 ml) y agua (34,8 ml) se desgasifico con nitrogeno durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) en complejo con diclorometano (1:1) (1,45 g, 1,77 mmol), se desgasifico con nitrogeno durante otros 5 minutos y se calento a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y los solidos se lavaron con EtOAc (200 ml). Se lavo el filtrado con agua (200 ml), salmuera (100 ml), se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para dar un aceite de color marron. La capa acuosa del primer lavado de 200 ml contema el producto deseado que habfa perdido el grupo bencilo. Esta se enfrio a 0 °C, se acidifico con HCl 6M y se extrajo con EtOAc (100 ml) para proporcionar un aceite de color marron. Los dos productos se purificaron por separado. La purificacion del primer lote mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (100 % de hexanos a 50 5 de EtOAc [que contiene 5 % > metanol]/50 % > hexanos) dio el producto deseado, 3-(benciloxi)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrobenzoato de metilo, (5,13 g, 76 %) como un solido amarillo. LCMS calculada para C20H19N2O6 (M+H)+: m/z = 383,1; hallada: 383,1. La purificacion del segundo lote mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (100 % de hexanos a 80 % de EtOAc [que contiene 5 % de metanol/20 % de hexanos) dio el producto deseado menos el grupo bencilo, 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-hidroxi-2-nitrobenzoato de metilo, (0,63 g, 12 %) como un solido de color blanco. LCmS calculada para C13H13N2O6 (M+H)+: m/z = 293,1;

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Etapa 4. 2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-hidroxibenzoato de metilo

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Una suspension de 3-(benciloxi)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrobenzoato de metilo (0,959 g, 2,51 mmol) en metanol (49,9 ml) se desgasifico con nitrogeno, se trato con 10 % de Pd/C, tipo Degussa, (0,144 g) y se hidrogeno con un balon de hidrogeno durante 1 hora. Se formo muna solucion durante los primeros 30 minutos. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un cartucho y los solidos se lavaron con metanol. Se concentro el filtrado para dar el producto deseado (0,656 g, cuantitativo) como un solido de color naranja que se uso sin purificacion adicional. LCMS calculada para C13H15N2O4 (M+H)+: m/z = 263,1; hallada: 263,1.

Como alternativa, el 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-hidroxi-2-nitrobenzoato de metilo, de la etapa 3, se puede tratar de la misma manera para dar 2-amino-4-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-3-hidroxibenzoato de metilo con rendimiento cuantitativo.

Etapa 5. 8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-5-carboxilato de metilo

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Una solucion de 2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-hidroxibenzoato de metilo (0,656 g, 2,50 mmol) y carbonato de potasio (0,691 g, 5,00 mmol) en W,W-dimetilformamida (7,5 ml) se trato con 2-bromoacetofenona (0,572 g, 2,88 mmol) y se agito durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se vertio en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Se separo la capa organica, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro, para dar la imina intermedia como una espuma de color tostado que se uso sin purificacion adicional. La imina intermedia bruto se disolvio en metanol (25 ml) y se trato con acido acetico (0,284 ml, 5,00 mmol). La solucion se desgasifico con nitrogeno, se trato con 10 % de Pd/C, de tipo Degussa, (0,131 g), y se hidrogeno con un balon de hidrogeno durante 1 hora. Debido a la reaccion incompleta, la mezcla se trato con 10 % de Pd/C adicional, de tipo Degussa, (0,066 g) y se hidrogeno con un balon de hidrogeno durante otra hora. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un cartucho y los solidos se lavaron con metanol, acetato de etilo, y diclorometano. El filtrado se concentro para dar el producto bruto. La purificacion mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (100 % de hexanos a 60 % de EtOAc dio el producto deseado (0,661 g, 73 %) como un solido de color amarillo. LCMS calculada para C21H21N2O4 (M+H)+: m/z = 365,1; hallada: 365,1.

Etapa 6. 8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-nitroso-3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-5-carboxilato de metilo

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Una suspension de 8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-5-carboxilato de metilo (0,230 g, 0,631 mmol) en acetato de etilo (6,13 ml) se enfrio a 0 °C y se trato con cloruro de hidrogeno 6,0 M en agua (0,789 ml, 4,73 mmol) y agua (0,460 ml), seguido de nitrito de sodio (0,0871 g, 1,26 mmol) en agua (0,690 ml) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 15 minutos, se retiro el bano de hielo y se agito durante 30 minutos, que dio una solucion bifasica. Despues de otros 30 minutos, una suspension estaba presente. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (40 ml) y agua (20 ml). La capa organica se lavo con salmuera, se seco con sulfato sodico, se filtro y se concentro, para dar un solido bruto de color tostado. La purificacion mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (100 % de hexanos a 50 % de EtOAc dio el producto deseado (0,228 g, 92 %) como un solido de color amarillo. LcMs calculada para C21H20N2O4 ([M-NO]+H)+: m/z = 364,1; hallada: 364,1.

Etapa 7. 9-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol-6(5H)-ona

Una suspension de 8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-nitroso-3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-5-carboxilato de metilo (0,228 g, 0,580 mmol) en acetato de etilo (4,04 ml) y metanol (4,04 ml) a 0 °C se trato con una solucion de cloruro amonico acuoso saturado (2,02 ml, 30,2 mmol) y, despues, se anadio cinc (0,303 g, 4,64 mmol) en tres porciones durante 6 minutos. Se retiro el bano de enfriamiento y la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (30 ml), se filtro a traves de una almohadilla de Celite y se aclaro con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se lavo el filtrado con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para dar una espuma bruta de color tostado. La purificacion mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (100 % de diclorometano a 10 % de metanol/diclorometano) dio el producto deseado (0,14 g, 70 %) como una espuma de color amarillo. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,98 (br s, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 -7,15 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,39 (br s, 1H), 4,74 (dd, J = 11,5, 3,1 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 11,5, 5,8 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). LCMS calculada para C20H18N3O3 (M+H)+: m/z = 348,1; hallada:

348,1.

Ejemplo 2. 9-(3,5-DimetiMsoxazol-4-M)-5-metN-3-fenN-2,3-dihidro[1,4]oxazmo[2,3,4-ft/]mdazol-6(5H)-ona y Ejemplo 3. 9-(3,5-DimetiMsoxazol-4-M)-6-metoxi-3-feml-2,3-dihidro[1,4]oxazmo[2,3,4-ft/]mdazol

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Una solucion de 9-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidro[1, 4] oxazino [2,3,4-hi]indazol-6(5H)-ona (0,030 g, 0,086 mmol) en W,W-dimetilformamida (0,41 ml) se trato con hidruro de sodio (6,91 mg, 0,173 mmol) y se agito durante 2 horas. La mezcla de reaccion se trato con yoduro de metilo (7,0 pl, 0,112 mmol) y se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se inactivo con una solucion saturada de cloruro de amonio. La solucion acuosa se extrajo con acetato de etilo, para dar un solido bruto de color tostado. La purificacion mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contiene acido trifluoroacetico al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/min) proporciono el Ejemplo 2 (1,3 mg, 4 %, primer pico en eluir) y el Ejemplo 3 (2 mg, 6 %, segundo pico en eluir) (se necesitaron dos pasadas separadas a traves del sistema de LCMS preparativa para aislar los dos picos). Ejemplo 2: RMN de 1H NmR (500 MHz, CDCh) 8 7,48 - 7,39 (m, 4H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 11,9, 8,2 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 12,0, 3,0 Hz, 1H), 4,34 (dd, J =

8.1, 2,8 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); LCMS calculada para C21H20N3O3 (M+H)+: m/z = 362,1; hallada: 362,1. Ejemplo 3: RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 8 7,39 - 7,30 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 5,4, 3,4 Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 11,4, 3,4 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); LCMS calculada para C21H20N3O3 (M+H)+: m/z = 362,1; hallada:

362.1.

Ejemplo 4. 9-(3,5-DimetiMsoxazol-4-M)-3-feml-2,3-dihidro[1,4]oxazmo[2,3,4-ft/]mdazol

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Etapa 1.[ 8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-5-il]metanol

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Una solucion de 8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-5-carboxilato de metilo (0,150 g, 0,412 mmol) en tetrahidrofurano (4,50 ml) a 0 °C se trato con tetrahidroaluminato de litio 1,0 M en THF (0,823 ml, 0,823 mmol) gota a gota. Despues de la adicion completa, la mezcla se agito a 0 °C durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se inactivo con solucion saturada de cloruro amonico (20 ml), se calento a TA y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, para dar un residuo incoloro. La purificacion mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (100 % de hexanos a 70 % de EtOAc [que contiene 5 % de metanol]/30 % de hexanos) dio el producto deseado (0,13 g, 94 %) como una espuma de color blanco. LCMS calculada para C20H21N2O3 (M+H)+: m/z = 337,2; hallada: 337,2.

Etapa 2. [4-amino-8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-5-il]metanol

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Una solucion de [8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-5-il)metanol (0,129 g, 0,383 mmol) en acetato de etilo (2,79 ml) a 0 °C se trato con agua (0,42ml) y cloruro de hidrogeno 6,0M en agua (0,479 ml, 2,88 mmol), seguido de nitrito de sodio (40 mg, 0,575 mmol) en agua (0,28 ml). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos y se diluyo con acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml). Se separo la capa organica, se lavo con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro, para dar el compuesto nitroso intermedio que se uso inmediatamente sin purificacion adicional. El intermedio bruto se disolvio en tetrahidrofurano (2,25 ml), se enfrio a 0° C, se trato con tetrahidroaluminato de litio 1,0 M en THF (0,767 ml, 0,767 mmol), y se agito a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se inactivo con solucion saturada de cloruro de amonio, se calento a TA y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron para dar una espuma de color tostado. La purificacion mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (100 % de hexanos a 70 % de EtOAc [que contiene 5 % de metanol]/30 % de hexanos) dio el producto deseado (88 mg, 65 %) como una espuma de color tostado. LCMS calculada para C20H22N3O3 (M+H)+: m/z = 352,2; hallada: 352,2.

Etapa 3. 9-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol

Una solucion de cloruro de oxalilo 2,0 M en cloruro de metileno (0.132 ml) a -78 °C se trato con cloruro de metileno (0.363 ml), seguido de dimetilsulfoxido (0,025 ml, 0,353 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 20 minutos y se trato con una solucion de [4-amino-8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-fenil-3,4-dihidro-2H-1, 4-

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benzoxazin-5-iljmetanol (0,062 g, 0,18 mmol) en cloruro de metileno (1,50 ml) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 1 hora y se trato con trietilamina (0,0984 ml, 0,706 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 1 hora y se calento a 25 °C. La mezcla de reaccion se inactivo con agua (2 ml) y se diluyo con cloruro de metileno (30 ml) y solucion de cloruro de amonio saturado (10 ml). La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco con sulfato sodico, se filtro y se concentro, para dar una espuma de color tostado. La purificacion mediante LCMS preparativa (XBridge columna C8, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contiene acido trifluoroacetico al 0,1 %, a un caudal de 60 ml/min) dio el producto deseado (19 mg, 32 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 8 8,13 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 3H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,90 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 11,6, 3,4 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 11,6, 4,6 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). LCMS calculada para C20H18N3O2 (M+H)+: m/z = 332,1; hallada: 332,1.

Ejemplo 5. 9-(3,5-DimetiMsoxazol-4-M)-3-pindm-2-N-2,3-dihidro[1,4]oxazmo[2,3,4-h/]mdazol-6(5H)-ona

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El ejemplo 5 se realizo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, utilizando hidrobromuro de 2-bromo-1-piridin- 2-iletanona en lugar de 2-bromoacetofenona en la etapa 5. rMn de 1H (300 MHz, DMSO-de) 8 11,06 (br s, 1H), 8,56 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,82 - 7,69 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,52 (br s, 1H), 4,81 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); LCMS calculada para C19H17N4O3 (M+H)+: m/z = 349,1; hallada: 349,1.

Ejemplo 6. 9-(3,5-DimetiMsoxazol-4-M)-5-metN-3-pindm-2-N-2,3-dihidro[-2]oxazmo[2,3,4-h/]mdazol- 6(5H)-ona y

Ejemplo 7. 9-(3,5-DimetiMsoxazol-4-M)-6-metoxi-3-pindm-2-N-2,3-dihidro[-2]oxazmo[2,3,4-h/]mdazol

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Una solucion de 9-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-piridin-2-il-2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-d/] indazol-6(5H)-ona (0,03 g, 0,086 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,24 ml) a 0 °C se trato con carbonato de potasio (0,024 g, 0,172 mmol) seguido de la adicion, gota a gota, de yoduro de metilo 0,2 M en N, N-dimetilformamida (0,517 ml, 0,103 mmol) y se agito a 0 °C durante 30 minutos. El bano de hielo se retiro y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se trato con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml). La capa organica se separo y se lavo con salmuera (10 ml), se seco con sulfato sodico, se filtro y se concentro, para dar un residuo incoloro. La purificacion mediante LCMS preparativa (XBridge columna C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contema hidroxido de amonio al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/min) proporciono el Ejemplo 6 (10 mg, 30 %, primer pico en eluir) y el Ejemplo 7 (8 mg, 20 %, segundo pico en eluir). Ejemplo 6: RMN de1H (500 MHz, DMSO-de) 8 8,47 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,86 -7,71 (m, 1H), 7,38 -7,29 (m, 1H), 7,29 -7,21 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 3,4 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); LCMS calculada para C20H19N4O3 (M+H)+: m/z = 363,1; hallada: 363,1. Ejemplo 7: RMN de 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 8 8,55 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,82 - 7,68 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 7,0, 5,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,76 - 5,66 (m, 1H), 4,93 - 4,73 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); LCMS calculada para C20H19N4O3 (M+H)+: m/z = 363,1; hallada: 363,1.

Ejemplo 8. Trifluoroacetato de 9-(3,5-DimetiMsoxazol-4-M)-3-pindm-2-N-2,3-dihidro[1,4]oxazmo[2,3,4- h/]indazol

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El compuesto del Ejemplo 8 se realizo segun el procedimiento del Ejemplo 4 usando 8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3- piridin-2-il-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazina-5-carboxilato de metilo en lugar de 8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-fenil-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoxazina-5-carboxilato de metilo en la etapa 1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,55 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,79 -7,71 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 6,9, 4,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,05 -5,97 (m, 1H), 4,92 (dd, J = 11,5, 3,4 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 11,5, 3,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); LCMS calculada para C19H17N4O2 (M+H)+: m/z = 333,1; hallada: 333,1.

Ejemplo 9. 7-bromo-9-(3,5-DimetNisoxazol-4-M)-3-feml-2,3-dihidro[1,4]oxazmo[2,3,4-ft/]mdazol

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Una solucion de 9-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidro[1,4] oxazino[2,3,4-hi]indazol (0,011 g, 0,033 mmol) en acetonitrilo (0,4 ml) a 0 °C se trato con W-bromosuccinimida (8,3 mg, 0,047 mmol) y se agito a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (20 ml) y se lavo con solucion saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para dar un residuo incoloro. La purificacion mediante LCMS preparativa (XBridge columna C8, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contiene acido trifluoroacetico al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/min) dio el producto deseado (9 mg, 70 %). RMN de1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 8,11 (s, 1H), 7,40 -7,32 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,16 -7,05 (m, 2H), 5,99 -5,89 (m, 1H), 4,81 (dd, J = 11,7, 3,4 Hz, 1H), 4,71 (dd, J =11,6, 4,8 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); LCMS calculada para C20H17BrNaO2 (M+H)+: m/z = 410,0, 412,0; hallada: 410,0.412,0.

Ejemplo 10. 9-(3,5-DimetiMsoxazol-4-M)-3-pindm-3-N-2,3-dihidro[1,4]oxazmo[2,3,4-ft/]mdazol-6(5H)-ona

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El compuesto del Ejemplo 10 se realizo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, utilizando hidrobromuro de 2-bromo-1-piridin-3-iletanona en lugar de 2-bromoacetofenona en la etapa 5. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,65 (br s, 1H), 8,58 (br s, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,48 (br s, 1H), 4,81 (dd, J = 11,5, 3,3 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 11,6, 6,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); LCMS calculada para C19H17N4O3 (M+H)+: m/z = 349,1; hallada: 349,1.

Ejemplo 11. 9-(3,5-DimetiMsoxazol-4-M)-5-metN-3-pindm-3-N-2,3-dihidro[-2]oxazmo[2,3,4-ft/]mdazol- 6(5H)-ona y

Ejemplo 12. 9-(3,5-DimetiMsoxazol-4-M)-6-metoxi-3-pindm-3-N-2,3-dihidro[-2]oxazmo[2,3,4-ft/]mdazol

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Los compuestos del Ejemplo 11 y el Ejemplo 12 se realizaron de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 6 y 7 utilizando 9-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-piridin-3-il-2,3-dihidro[1,4] oxazino[2,3,4-hi]indazol-6(5H)-ona en lugar de 9- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-piridin-2-il-2,3-dihidro [1,4]oxazino[2,3,4-hi] indazol-6(5H)-ona. Ejemplo 11 (primer pico en eluir): RMN de1H (400 MHz, DMSO-de) 8 8,56 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0Hz, 1H), 5,08 -4,98 (m, 1H), 4,96 -4,84 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); LCMS calculada para C20H19N4O3 (M+H)+: m/z = 363,1; hallada: 363,1. Ejemplo 12 (segundo pico en eluir): RMN de1H (400 MHz, DMSO- de) 8 8,55 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,73 - 5,59 (m, 1H), 4,82 (dd, J = 11,6, 3,2 Hz, 1H), 4,71 (dd, J = 11,6, 5,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); LCMS calculada para C20H19N4O3 (M+H)+: m/z = 363,1; hallada: 363,1.

Ejemplo 13. Trifluoroacetato de 7-(3,5-DimetiMsoxazol-4-M)-9-fluoro-4-piridm-3-N-4,5- dihidro[1,2,3]triazolo[1,5,6-de][1,4]benzoxazina

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A una solucion de 2-bromo-4-fluoro-5-nitrofenol (4,0 g, 17 mmol) (Ark # AK-27735) en cloruro de metileno (29,5 ml), se anadio acido nftrico 2,0 M en cloruro de metileno (25 ml) y la mezcla se agito durante 15 minutos a TA. La mezcla se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo con cloruro de metileno para dar el producto en bruto, 4,42 g, 93 %.

Etapa 2. 2-Amino-6-bromo-4-fluoro-3-nitrofenol

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A una solucion agitada de 6-bromo-4-fluoro-2,3-dinitrofenol (4,4 g, 16 mmol) en metanol (88 ml) y cloruro de hidrogeno 12,0 M en agua (40 ml) se anadio cloruro estannoso dihidratado (11 g, 47 mmol). La reaccion se agito a

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TA durante 15 minutos. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo y se concentro. La purificacion sobre gel de sflice usando acetato de etilo en hexanos dio el compuesto deseado, 2,48 g, 63 %. RMN de1H (300 MHz, DMSO-de) 8 9,80 (br s, 3H), 6,80 (m, 1H).

Etapa 3. 8-Bromo-6-fluoro-5-nitro-3-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ol

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Se agitaron 2-amino-6-bromo-4-fluoro-3-nitrofenol (500 mg, 1,9 mmol) y carbonato de potasio (780 mg, 5,7 mmol)en acetona (8 ml) durante 5 minutos y se anadio bromhidrato de 2-bromo-1-piridin-3-iletanona (530 mg, 1,9 mmol) como un solido durante 5 minutos. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos y se vertio en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron. La purificacion sobre gel de sflice usando acetato de etilo en hexanos dio el compuesto deseado, 0,69 g, 99 %. LCMS calculada para Ci3Hi0BrFNaO4 (M+H)+: m/z = 370,1, 372,1; hallada: 370,0, 372,0.

Etapa 4. 8-Bromo-6-fluoro-5-piridin-3-il-2H-1,4-benzoxazin-5-amina

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Para 8-bromo-6-fluoro-5-nitro-3-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ol (690 mmol, 1,9 mmol) en acido acetico (20 ml), se anadio hierro (520 mg, 9,4 mmol) y se calento a 60 1C durante la noche. La reaccion se extrajo con acetato de etilo para dar el producto en bruto, 0,60 g, 100%. RMN de1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,28 (s, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 5,80 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). LCMS calculada para C1aH10BrFNaO (M+H)+: m/z = 322,0, 324,0; hallada: 321,8, 323,8.

Etapa 5. 8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-fluoro-5-piridin-3-il-2H-1,4-benzoxazin-5-amina

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Se agitaron 4-(di-terc-butilfosfino)-W,W-dimetilanilina - dicloropaladio (2:1) (3,3 mg, 0,0047 mmol) y fluoruro de cesio (83 mg, 0,54 mmol), 8-bromo-6-fluoro-3-piridin-3-il-2H-1,4-benzoxazin-5-amina (50 mg, 0,2 mmol) y acido (3,5-dimetilisoxazol-4-il)boronico (33 mg, 0,23 mmol) en 1-butanol (0,50 ml) y agua (0,12 ml). El sistema se coloco bajo vacfo y se retrolleno con nitrogeno (repetida 3 veces) mientras se agitaba la suspension. La mezcla se desgasifico adicionalmente mediante burbujeo de nitrogeno a traves de la solucion durante 10 minutos. La mezcla se calento a 10 °C durante 1 hora. trabajo de extraccion con acetato de etilo dio el compuesto deseado 40 mg, 80 %. RMN de1H (300 MHz, DMSO-de) 8 9,28 (s, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 5,80 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). LCMS calculada para C18H16FN4O2 (M+H)+: m/z = 339,1; hallada: 339,0.

Etapa 6. 8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-fluoro-5-piridin-3-il-3,4-dihidro 2H-1,4-benzoxazin-5-amina

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A una solucion de 8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-fluoro-3-piridin-3-il-2H-1,4-benzoxazin-5 -amina (40 mg, 0,1 mmol) en etanol (0,8 ml) y agua (0,2 ml), se anadio tetrahidroborato de sodio (4,5 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se calento a 90 °C durante 15 minutos. Se anadio tetrahidroborato de sodio (4,5 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se calento de nuevo hasta 90 °C durante 15 minutos. La mezcla se evaporo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos se evaporaron. La purificacion mediante LCMS preparativa (pH 10) dio el compuesto deseado 11 mg, 30 %. RMN de1H (300 MHz, DMSO-de) 8 8,62 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). LCMS calculada para C18H18FN4O2 (M+H)+: m/z = 341,1; hallada: 340,9.

Etapa 7. Trifluoroacetato de 7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-9-fluoro-4-piridin-3-il-4,5-dihidro[1,2,3]triazolo[1,5,4- de][1,4]benzoxazina

A una solucion de 8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-fluoro-3-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-5-amina (9,0 mg, 0,026 mmol) en cloruro de hidrogeno 5,0 M en agua (0,26 ml, 1,3 mmol) a 0 °C, se anadio una solucion de nitrito de sodio (3,6 mg, 0,053 mmol) en agua (100 jl). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 10 minutos y a TA durante 20 minutos. La purificacion mediante LCMS preparativa (pH 2) dio el compuesto deseado 7 mg, 60 %. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 8 8,62 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). LCMS calculada para C18H15FN5O2 (M+H)+: m/z = 352,1; hallada: 351,9.

Protocolos del ensayo biologico:

Ensayo de ejemplo A1

Ensayo BRD4 AlphaScreen™

Los ensayos de BRD4-BD1 y BRD4-BD2 se llevaron a cabo en la placa de poliestireno de 384 pocillos blancos en un volumen final de 20 jl para BD1 y 40 jl para BD2. En primero lugar, los inhibidores se diluyeron en serie en DMSO y se anadieron a los pocillos de la placa antes de la adicion de otros componentes de la reaccion. La concentracion final de DMSO en el ensayo fue de 1,25 % (BD1) y 0,83 % (BD2). Los ensayos se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 75 minutos en el tampon de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, 0,05 % de CHAPS, 0,01 % de BSA), que contiene peptido de histona H4 tetraacetilado marcado con biotina 50 nM (H4Ac4), 3,8 nM (BRD4-BD1, BPS Bioscience # 31040) o 20 nM (BRD4-BD2, BPS Bioscience # 31041). La reaccion seguida de la adicion de 20 jl de tampon de ensayo suplementado con perlas donantes de estreptavidina (PerkinElmer 6760002) y perlas aceptoras de GSH (PerkinElmer-AL109C) a 4 jg/ml con luz reducida. Despues de sellar la placa, la placa se incubo en oscuridad a temperatura ambiente durante 75 minutos antes de leer en un lector de placas Pherastar FS (BMG Labtech). Se realizo la determinacion de CI50 mediante el ajuste de la curva de actividad de control en porcentaje frente al log de la concentracion de inhibidor usando el software GraphPad Prism 5.0.

Los datos de CI50 para los compuestos de los Ejemplos determinados mediante el ensayo A1 se presentan en la Tabla 1.

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Tabla 1

N.° de Ejemplo: CI50 (nM) de la enzima BRD4 BD-1* CI50 (nM) de la enzima BRD4 BD-2*

1: + +

2: + +

3: + +

4: + +

5: + + +

6: + +

7: + +

8: + +

9: + + +

10: + + +

11: + +

12: + +

13: + + + + +

*Sfmbolos usados: +: CI50 ^ 200 nM ++: 200 nM < CI50 ^ 1000 nM +++: CI50 > 1000 nM

Ensayo de ejemplo B1:

Ensayo de viabilidad celular KMS.12.BM

La lmea celular KMS.12.BM (mieloma humano) se adquirio en JCRB (Osaka, Japon) y se mantuvo en RPMI con medio de cultivo con 10 5 de FBS. Para medir la actividad citotoxica de los compuestos a traves de la cuantificacion de ATP, las celulas KMS.12.BM se siembran en placas en medio de cultivo RPMI a 5000 celulas/pocillo/por 100 pl, en una placa de cultivo tisular negra transparente de poliestireno de 96 pocillos (Greiner- bio-uno a traves de VWR, NJ) en presencia o ausencia de un intervalo de concentraciones de los compuestos de ensayo. Despues de 3 dfas, se anaden 100 ml del agente de cultivo celular Cell Titer-GLO Luminescent (Promega, Madison, WI) a cada pocillo durante 10 minutos a temperatura ambiente para estabilizar la senal luminiscente. Esto determina el numero de celulas viables en cultivo en base a la cuantificacion del ATP presente, que senala la presencia de celulas metabolicamente activas. La luminiscencia se mide con el Top Count 384 (Packard Bioscience a traves de Perkin Elmer, Boston, MA). La inhibicion del compuesto se determina en relacion a las celulas cultivadas sin farmaco y la CI 50 indicada como la concentracion de compuesto requerida para la muerte del 50 % de las celulas.

Los datos de CI50 para los compuestos de los Ejemplos determinados mediante el ensayo B1 se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

N.° de: CI50 celular KMS

Ejemplo: (nM)*

1: +

2: +

3: +

4: +

5: +

6: +

7: +

8: +

9: + +

10: + +

11: +

12: +

13: NA

*Sfmbolos usados:

+: CI50 ^ 1000 nM

++: 1000 nM < CI50 ^

10000 nM

NA: No disponible

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Ensayo de ejemplo C1:

Ensayo ELISA KMS.12.BM C-myc

La lmea celular KMS.12.BM (mieloma humano) se adquirio en JCRB (Osaka, Japon) y se mantuvo en RPMI con medio de cultivo con 10 5 de FBS. Para medir la actividad inhibidora de C-myc de los compuestos, las celulas KMS.12.BM se siembran en placas en medio de cultivo RPMI a 75000 celulas/pocillo/por 200 pl, en una placa de cultivo tisular de poliestireno de fondo plano (Corning a traves de VWR, NJ), en presencia o ausencia de un intervalo de concentraciones de los compuestos de ensayo. Despues de 2 horas, las celulas se sedimentan y se lisan con tampon de extraccion celular (Biosource, Carlsbad, CA) en presencia de inhibidores de la proteasa (Life Technologies, Grand Island, NY y Sigma, St Louis, MO). Los lisados clarificados se analizan en un ELISA C-myc comercial (Lifetechnologies, Grand Island, NY). La inhibicion del compuesto se determina en relacion a las celulas cultivadas sin farmaco y la CI50 indicada como la concentracion de compuesto requerida para e 50 % de inhibicion de C-myc.

Varias modificaciones de la invencion, ademas de las descritas en el presente documento, se pondran de manifiesto para los expertos en la tecnica a partir de la descripcion anterior. Tambien se pretende que dichas modificaciones entren dentro del ambito de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

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40

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Reivindicaciones

1. Un compuesto de formula (I):

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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; en la que:

-----representa un enlace sencillo o un doble enlace;

L es CR9R9a, O, S, SO o SO2;

X es N o NR5;

Y es N, CR6, C(=O) o C(=S);

siempre que X no sea NR5 cuando Y es N;

Cy1 se selecciona de fenilo y un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en el que dichos fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros de Cy1 estan opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R11;

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1C(=O)ORa1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2Rb1 y S(=O)2NRc1Rd1, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R1 y R2 estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1C(=O)ORa1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2Rb1 y S(=O)2NRc1Rd1; siempre que R1 y R2 sean distintos de Cl, Br, I, CN, y OH cuando L es O o S;

como alternativa, R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un grupo cicloalquilo C3-7, en el que dicho grupo cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de R20;

Cy3 se selecciona de fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 or 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en los que dicho fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Cy3 estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13, en los que un atomo de nitrogeno formador de anillo de dicho grupo heteroarilo de 5-10 miembros o un atomo de nitrogeno formador de anillo de dicho grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros esta opcionalmente oxidado;

R4 es H o alquilo C1-6;

R5 se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en los que dicho alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 47 miembros de R5 estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R15;

R6 se selecciona de H, halo, CN, OH, ORa6, SRa6, C(=O)Rb6, C(=O)NRc6Rd6, C(=O)ORa6, OC(=O)Rb6, OC(=O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(=O)Rb6, NRc6C(=O)NRc6Rd6, NRc6C(=O)ORa6, S(=O)Rb6, S(=O)NRc6Rd6, S(=O)2Rb6, NRc6S(=O)2Rb6, S(=O)2NRc6Rd6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en los que dicho alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 de R6 estan cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R16;

como alternativa, R6 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en los que dicho arilo C6- 10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R6 estan cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R20;

R7 se selecciona de H, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb, CONRcRd, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6,

haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R7 estan opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente de R17;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

R8 se selecciona de H, alquilo C1.3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, haloalquilo C1.3, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb, y CONRcRd, en el que dicho alquilo C1-3, alquenilo C2-3y alquinilo C2-3 de R8 estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de R18;

R9 y R9a se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb y CONRcRd;

R11 es independientemente en cada caso seleccionado de H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb y CONRcRd;

R13 se selecciona independientemente en cada caso de H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo C1-6, ORa3, SRa3, C(=O)Rb3, C(=O)NRc3Rd3, C(=O)ORa3, OC(=O)Rb3, OC(=O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(=O)Rb3, NRc3C(=O)NRc3Rd3, NRc3C(=O)ORa3, S(=O)Rb3, S(=O)NRc3Rd3, S(=O)2Rb3, NRc3S(=O)2Rb3 y S(=O)2NRc3Rd3, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R13 estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa3, SRa3, C(=O)Rb3, C(=O)NRc3Rd3, C(=O)ORa3, OC(=O)Rb3, OC(=O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(=O)Rb3, NRc3C(=O)NRc3Rd3,

NRc3C(=O)ORa3, S(=O)Rb3, S(=O)NRc3Rd3, S(=O)2Rb3, NRc3S(=O)2Rb3 y S(=O)2NRc3Rd3;

R15 se selecciona independientemente en cada caso de H, halo, CN, Oh, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo C1-6, ORa5, SRa5, C(=O)Rb5, C(=O)NRc5Rd5, C(=O)ORa5, OC(=O)Rb5, OC(=O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(=O)Rb5, NRc5C(=O)NRc5Rd5, NRc5C(=O)ORa5, S(=O)Rb5, S(=O)NRc5Rd5, S(=O)2Rb5, NRc5S(=O)2Rb5 y S(=O)2NRc5Rd5, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R15 estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa5, SRa5, C(=O)Rb5, C(=O)NRc5Rd5, C(=O)ORa5, OC(=O)Rb5, OC(=O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(=O)Rb5, NRc5C(=O)NRc5Rd5,

NRc5C(=O)ORa5, S(=O)Rb5, S(=O)NRc5Rd5, S(=O)2Rb5, NRc5S(=O)2Rb5 y S(=O)2NRc5Rd5;

R16 se selecciona independientemente en cada caso de halo, Cn, OH, ORa6, SRa6, C(=O)Rb6, C(=O)NRc6Rd6, C(=O)ORa6, OC(=O)Rb6, OC(=O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(=O)Rb6, NRc6C(=O)NRc6Rd6, NRc6C(=O)ORa6, S(=O)Rb6, S(=O)NRc6Rd6, S(=O)2Rb6, NRc6S(=O)2Rb6, S(=O)2NRc6Rd6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, or 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R16 estan cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, or 4 grupos seleccionados independientemente R20;

R1717 y R 18 son independientemente en cada caso seleccionados de halo, CN, ORa, NRcRd, SRb y CONRcRd;

Ra, Rc, y Rd son en cada caso seleccionados independientemente de H y alquilo C1-6;

Rb es en cada caso alquilo C1-6;

Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en el que dicho alquilo C1.6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forman Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 estan cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de

R20;

Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forma Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 estan cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa4, SRa4, C(=O)Rb4, C(=O)NRc4Rd4, C(=O)ORa4, OC(=O)Rb4, OC(=O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(=O)Rb4, NRc4C(=O)NRc4Rd4, NRc4C(=O)ORa4, S(=O)Rb4, S(=O)NRc4Rd4, S(=O)2Rb4, NRc4S(=O)2Rb4 y S(=O)2NRc4Rd4;

Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forman Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 estan cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de

R20;

Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forman Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 estan cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de

R20;

Ra6, Rc6 y Rd6 son independientemente en cada caso seleccionados de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, grupo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1,2, or 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, grupo heteroarilo de 5-10 miembros y grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que forman Ra6, Rc6 y Rd6 estan cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;

como alternativa, Rc6 y Rd6 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden combinarse para formar un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono, nitrogeno, y 0, 1, o 2 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S, en el que dicho grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1, 2, or 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;

Rb6 es independientemente en cada caso seleccionado de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de -6-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, or 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, grupo heteroarilo de 5-6 miembros y grupo heterocicloalquilo de 4-7

5

10

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50

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60

65

miembros estan cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; y

R20 es en cada caso seleccionado independientemente de H, halo, OH, CN, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquilo Ci-4)amino, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, alquilo Ci-4-C(=O)-, alquilo Ci-4-C(=O)O-, alquilo C1-4-OC(=O)-, HOC(=O)-, H2NC(=O)-, alquilo C1-4-NHC(=O)-, di(alquilo C1-4)NC(=O)-, alquilo C1-4-C(=O)NH-, alquilo C1-4-S(=O)-, H2NS(=O)-, alquilo C1-4-NHS(=O)-, di(alquilo C1-4)NS(=O)-, alquilo C1-4S(=O)2-, alquilo C1-4-S(=O)2NH-, H2NS(=O)2-, alquilo C%4-NHS(=O)2- y di(alquilo C1-4)NS(=O)2-.
2. El compuesto segun la reivindicacion 1, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que L es O.
3. El compuesto de formula 1 o 2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:

a) X es N; o

b) X es NR5
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo del mismo, en el que:

a) Y es CR6; o

b) Y es C(=O).
5. El compuesto de la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que X---Y es N=N.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo del mismo, en el que:

a) Cy1 es isoxazolilo sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de R11, o

b) Cy1 es pirazolilo sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de R11.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo del mismo, en el que:

a) R1 se selecciona de H, metilo, -C(=O)OCH2CHa, -C(=O)N(H)CH2CH3, -C(=O)N(H)CH2CH2OH, y - C(=O)N(CH3)2; o

b) R1 es H; o

c) R1 es metilo.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo del mismo, en el que R2 es H.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo del mismo, en el que:

a) Cy3 se selecciona de fenilo, piridinilo, oxidopiridinilo, tiazolilo, ciclohexilo, dihidrobenzofuranilo y tetrahidrofuranilo, en el que dicho fenilo, piridinilo, oxidopiridinilo, tiazolilo, ciclohexilo, dihidrobenzofuranilo y tetrahidrofuranilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de

R13; o

b) Cy3 es fenilo opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13; o

b) Cy3 es piridinilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13; o

d) Cy3 es oxidopiridinilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de

R13; o

e) Cy3 es tiazolilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13; o

f) Cy3 es ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13; o

g) Cy3 es dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13; o

h) Cy3 es tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente

de R13.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo del mismo, en el que:

a) R5 es metilo; o

b) R5 es H.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

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65
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo del mismo, en el que:

a) R6 es H, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o haloalquilo C1-6; o

b) R6 es H; o

c) R6 es metoxi.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo del mismo, en el que:

a) R7 se selecciona de H, halo, alquilo C1-4 y CN; o

b) R7 se selecciona de H, Br, F, metilo, y CN; o

c) R7 es H; o

d) R7 es Br; o

e) R7 es F; o

f) R7 es metilo; o

g) R7 es CN.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo del mismo, en el que:

a) R8 se selecciona de H, halo, alquilo C1-4 y CN; o

b) R8 es H.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6 a 13 que tiene la Formula (IIa), (Ilb), o (IIc):

imagen2

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 12, que tiene la formula (Illa), (lllb) o (lllc):

imagen3

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto de la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

a) L es O o S;

Y es N, CR6 o C(=O).

Cy1 se selecciona de un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho heteroarilo de 5-6 miembros de Cy1 esta opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R11;

5

10

15

20

25

30

35

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50

55

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65

R1 se selecciona de H, F, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, ORa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, NRc1Rd1, y NRc1C(=O)Rb1, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 de R1 estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, NRc1Rd1 y NRc1C(=O)Rb1siempre que R1 no sea OH;

R7 se selecciona de H, halo, CN, ORa, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R7 estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R17;

R8 se selecciona de H y alquilo C1-C3; y

Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 son, independientemente de cada aparicion, seleccionados de H, alquilo C1-6y haloalquilo C1.6; o

b) L es O;

Y es N, CR6 o C(=O).

Cy1 se selecciona de un grupo heteroarilo de 5 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho heteroarilo de 5-6 miembros de Cy1 esta opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R11;

R1 y R2 son ambos H;

Cy3 se selecciona de fenilo y un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en el que dichos fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros de Cy3 estan opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13; en el que un atomo de nitrogeno formador de anillo de dicho grupo heteroarilo de 5-6 miembros;

R4 es H;

R5 se selecciona de H y alquilo C1-6;

R6 se selecciona de H, ORa6;

R7 se selecciona de H y halo; y R8 es H.
17. El compuesto de la reivindicacion 1 seleccionado de:

9-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol-6(5H)-ona;

9-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-3-metil-3-fenil-2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol-6(5H)-ona;

9-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-3-fenil-2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol;

9-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol;

9-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-3-piridin-2-il-2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol-6(5H)-ona;

9-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-5-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol-6(5H)-ona;

9-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-3-piridin-2-il-2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol;

9-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-3-piridin-2-il-2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol;

7-bromo-9-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol;

9-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-3-piridin-3-il-2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol-6(5H)-ona;

9-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-5-metil-3-piridin-3-il-2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol-6(5H)-ona;

9-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-3-piridin-3-il-2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol; y

Trifluoroacetato de 7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-9-fluoro-4-piridin-3-il-4,5-dihidro[1,2,3]triazolo[1,5,4-

de][1,4]benzoxazina;

o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente.
18. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
19. Un procedimiento para inhibir una protema BET que comprende poner en contacto in vitro un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con dicha protema BET.
20. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afeccion que esta asociada con una protema BET.
21. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su usar en un procedimiento de tratar:

a) un trastorno proliferativo; o

b) un trastorno proliferativo, en el que el trastorno proliferativo es cancer; o

c) un trastorno proliferativo, en el que el trastorno proliferativo es cancer que es adenocarcinoma, leucemia/linfoma de celulas T del adulto, cancer de vejiga urinaria, blastoma, cancer de huesos, cancer de mama, cancer de cerebro, carcinoma, sarcoma mieloide, cancer cervical, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, cancer de vesmula biliar, cancer gastrico, cancer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cancer intestinal, cancer de rinon, cancer de laringe,

5

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leucemia, cancer de pulmon, linfoma, cancer de Imgado, cancer de pulmon microdtico, cancer de pulmon no microdtico, mesotelioma, mieloma multiple, cancer ocular, tumor del nervio optico, cancer oral, cancer de ovarios, tumor de la hipofisis, linfoma primario del sistema nervioso central, cancer de prostata, cancer pancreatico, cancer farmgeo, carcinoma de celulas renales, cancer rectal, sarcoma, cancer de piel, tumor espinal, cancer de intestino delgado, cancer de estomago, linfoma de celulas T, cancer testicular, cancer de tiroides, cancer de garganta, cancer urogenital, carcinoma urotelial, cancer de utero, cancer vaginal o tumor de Wilms; o

d) un trastorno proliferativo, en el que el trastorno proliferativo es un trastorno proliferativo no canceroso.
22. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su usar en un procedimiento de tratar:

a) una enfermedad autoinmune o inflamatoria; o

b) una enfermedad autoinmune o inflamatoria, en la que la enfermedad autoinmune o inflamatoria se selecciona de alergia, rinitis alergica, artritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfermedad degenerativa de las articulaciones, dermatitis, rechazo de organos, eccema, hepatitis, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis multiple, miastenia gravis, psoriasis, sepsis, smdrome de sepsis, shock septico, lupus eritematoso sistemico, rechazo de injerto de tejido y diabetes de tipo I.
23. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su usar en un procedimiento de tratar:

a) una infeccion vmca; o

b) una infeccion vmca, en la que la infeccion vmca es una infeccion con adenovirus, virus de Epstein-Barr, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus del herpes, virus de la inmunodeficiencia humana, virus del papiloma humano o virus de la viruela.