TW201444843A - 溴區結構域蛋白抑制劑 - Google Patents

溴區結構域蛋白抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201444843A
TW201444843A TW103108563A TW103108563A TW201444843A TW 201444843 A TW201444843 A TW 201444843A TW 103108563 A TW103108563 A TW 103108563A TW 103108563 A TW103108563 A TW 103108563A TW 201444843 A TW201444843 A TW 201444843A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
alkylene
tetrahydro
fluorophenyl
triazadibenzo
Prior art date
Application number
TW103108563A
Other languages
English (en)
Inventor
Dachun Liu
John PRATT
Le Wang
Lisa A Hasvold
Andrew Bogdan
Original Assignee
Abbvie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbvie Inc filed Critical Abbvie Inc
Publication of TW201444843A publication Critical patent/TW201444843A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本發明提供式(I)化合物，□其中R1、R2、R6、Y1、Y2、A1、A2、A3及A4具有說明書中所定義之值中之任一者，及其醫藥上可接受之鹽，其可用作治療包含發炎疾病、癌症及AIDS之疾病及病狀之藥劑。亦提供包括一或多種式(I)化合物之醫藥組合物。

Description

溴區結構域蛋白抑制劑
溴區結構域蛋白係指結合至發現於一些蛋白質中之N乙醯化離胺酸殘基之保守蛋白結構折疊。含有溴區結構域之蛋白質之BET家族包括4個成員(BRD2、BRD3、BRD4及BRDt)。BET家族之每一成員採用兩種溴區結構域蛋白來識別主要但非排他性發現於組蛋白之胺基-末端尾部上之N乙醯化離胺酸殘基。該等相互作用藉由將轉錄因子募集至染色質內之特點基因組位置處來調變基因表現。舉例而言，結合組蛋白之BRD4將轉錄因子P-TEFb募集至啟動因子處，從而表現涉及細胞循環進展之基因子組(Yang等人，Mol.Cell.Biol.28：967-976(2008))。BRD2及BRD3亦用作生長促進基因之轉錄調控劑(LeRoy等人，Mol.Cell 30：51-60(2008))。最近證實，BET家族成員對於維持若干癌症類型較為重要(Zuber等人，Nature 478：524-528(2011)；Mertz等人；Proc.Nat’l.Acad.Sci.108：16669-16674(2011)；Delmore等人，Cell 146：1-14,(2011)；Dawson等人，Nature 478：529-533(2011))。BET家族成員亦涉及經由典型NF-KB路徑來調介急性發炎性反應(Huang等人，Mol.Cell.Biol.29：1375-1387(2009))，從而上調與細胞因子產生有關之基因(Nicodeme等人，Nature 468：1119-1123,(2010))。已展示藉由BET溴區結構域蛋白抑制劑來阻抑細胞因子誘導係治療動物模型中之發炎介導之腎病之有效方式(Zhang等人，J.Biol.Chem.287：28840-28851(2012))。BRD2功能與以下情 形有關：血脂異常傾向或脂肪生成調控不合理、升高之發炎性特徵及增加之自體免疫疾病易感性(Denis,Discovery Medicine 10：489-499(2010))。人類免疫缺陷病毒利用BRD4來引發病毒RNA自穩定整合病毒DNA之轉錄(Jang等人，Mol.Cell,19：523-534(2005))。亦展示BET溴區結構域蛋白抑制劑會再活化潛伏T細胞感染及潛伏單核球感染之模型中之HIV轉錄(Banerjee等人，J.Leukocyte Biol.doi：10.1189/jlb.0312165)。BRDt在由BET溴區結構域蛋白抑制劑阻斷之精子發生中具有重要作用(Matzuk等人，Cell 150：673-684(2012))。因此，尋求抑制BET家族溴區結構域蛋白至其同源乙醯化離胺酸蛋白之結合之化合物以用於治療癌症、發炎性疾病、腎病、涉及代謝或脂肪累積之疾病及一些病毒感染以及用於提供男性避孕之方法。因此，在醫學上持續需要研發用以治療該等適應症之新藥物。
在一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其鹽：
其中R1係CD3、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基；R2係H或C1-C3烷基；Y1係N或CR3；R3係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、- S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各自獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：G1、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c、-OR3a、-OC(O)R3d、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c及N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c；Y2係C(O)、S(O)2或CR4R5；R4係H、氘、C1-C6烷基、鹵素或C1-C6鹵烷基；且R5係H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各自獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c及N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c；R3a、R3b、R3c、R5a、R5b及R5c在每次出現時各自獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G1或-(C1-C6伸烷基)-G1；R3d及R5d在每次出現時各自獨立地係C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G1或-(C1-C6伸烷基)-G1；G1在每次出現時獨立地係芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且每一G1視情況經1、2、3、4或5個R1g基團取代；R6係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c 或G2；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各自獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：G2、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-C(O)N(R6b)NR6bR6c、-S(O)R6d、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c、-OR6a、-OC(O)R6d、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c及N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c；R6a、R6b及R6c在每次出現時各自獨立地係H、烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵烷基、G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；R6d在每次出現時獨立地係烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵烷基、G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；G2在每次出現時獨立地係芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且每一G2視情況經1、2、3、4或5個R2g基團取代；A1係C(R7)或N；A2係C(R8)或N；A3係C(R9)或N；且A4係C(R10)或N；其中A1、A2、A3及A4皆不係N，或其中之一者或兩者係N；R7、R8及R9各自獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、-ORy1、-OC(O)Ry2、- OC(O)NRy3Ry4、-SRy1、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)Ry1、-C(O)ORy1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-ORy1、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ry1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORy1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-CN或-(C1-C6伸烷基)-G3；Ry1、Ry3及Ry4在每次出現時各自獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G3、-(C1-C6伸烷基)-G3、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；Ry2在每次出現時獨立地係C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G3、-(C1-C6伸烷基)-G3、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；G3在每次出現時獨立地係芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜 環；且每一G3基團視情況經1、2、3、4或5個R4g基團取代；R10係H、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基或-CN；R1g、R2g及R4g在每次出現時獨立地係選自由以下組成之群：側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、G2a、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRcRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Re)C(O)Rb、-N(Re)S(O)2Rb、-N(Re)C(O)O(Rb)、-N(Re)C(O)NRcRd、-N(Re)S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-G2a、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-CN；Ra、Rc、Rd及Re在每次出現時各自獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G2a或-(C1-C6伸烷基)-G2a；Rb在每次出現時獨立地係C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G2a或-(C1-C6伸烷基)-G2a；G2a在每次出現時各自獨立地係芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且每一G2a基團視情況經1、2、3、4或5個R3g基團取代；R3g在每次出現時獨立地係側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、-ORz1、-OC(O)Rz2、-OC(O)NRz3Rz4、-SRz1、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz3Rz4、-C(O)Rz1、-C(O)ORz1、-C(O)NRz3Rz4、-NRz3Rz4、-N(Rz3)C(O)Rz2、-N(Rz3)S(O)2Rz2、-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、- N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-ORz1、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rz2、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rz1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rz1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORz1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)C(O)Rz2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)S(O)2Rz2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rz1、Rz3及Rz4在每次出現時各自獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6鹵烷基；且Rz2在每次出現時獨立地係C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6鹵烷基。
在另一態樣中，本發明提供治療或預防藉由抑制BET來進行改善之病症之方法。該等方法包括向個體單獨或與醫藥上可接受之載劑組合投與治療有效量之式(I)化合物。
一些方法係關於治療或預防發炎性疾病或癌症或AIDS。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之癌症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病(單核細胞白血病、成髓細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性t細胞白血病、基底細胞癌瘤、膽管癌瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌瘤、宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞(粒細胞)性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常病變 (dysproliferative change)(發育不良及化生)、胚胎性癌瘤、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌瘤、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、自發性血小板增多、尤因氏瘤(Ewing’s tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴細胞性白血病、淋巴瘤(何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)及非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma))，膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性腫瘤及過度增殖性病症，T細胞或B細胞源之淋巴惡性病、白血病、淋巴瘤、髓樣癌瘤、髓母細胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌瘤(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌瘤、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌瘤、滑膜瘤、汗腺癌瘤、甲狀腺癌、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia)、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆斯瘤(Wilms’tumor)。在某些實施例中，該等方法進一步包括投與治療有效量之至少一種其他治療劑。在某些實施例中，其他治療劑係選自由以下組成之群：阿糖胞苷(cytarabine)、波替單抗(bortezomib)及5-阿紮胞苷(5-azacitidine)。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之疾病或病狀之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：阿狄森氏病 (Addison's disease)、急性痛風、強直性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、白塞氏病(Behcet's disease)、大皰性皮膚病、心肌病、心臟肥大、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、皮炎、濕疹、巨細胞動脈炎、腎小球腎炎、心臟衰竭、肝炎、垂體炎、發炎性腸病、川崎病(Kawasaki disease)、狼瘡腎炎、多發性硬化、心肌炎、肌炎、腎炎、器官移植排斥、骨關節炎、胰臟炎、心包炎、結節性多動脈炎、肺炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、鞏膜炎、硬化性膽管炎、敗血症、全身性紅斑狼瘡、高安氏動脈炎(Takayasu's Arteritis)、中毒性休克、甲狀腺炎、I型糖尿病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、白斑症、血管炎及韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)。在某些實施例中，該等方法進一步包括投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之慢性腎疾病或病狀之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：糖尿病性腎病變、高血壓性腎病變、HIV相關性腎病變、腎小球腎炎、狼瘡腎炎、IgA腎病變、局灶性節段性腎小球硬化症、膜性腎小球腎炎、微小改變疾病、多囊性腎病及腎小管間質性腎炎。在某些實施例中，該等方法進一步包括投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之急性腎損傷或疾病或病狀之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該急性腎損傷或疾病或病狀係選自由以下組成之群：缺血-再灌注誘發性腎病、心臟及大手術誘發性腎病、經皮冠狀動脈介入誘發性腎病、放射性造影劑誘發性腎病、敗血症誘發性腎病、肺炎誘發性腎病及藥物毒性誘發性腎病。在某些實施例中，該等方法進一步包括投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之AIDS之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，該等方法進一步包括投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之肥胖症、血脂異常、高膽固醇血症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、代謝症候群、肝臟脂肪變性、II型糖尿病、胰島素抗性、糖尿病性視網膜病變或糖尿病性神經病變之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，該等方法進一步包括投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
在另一態樣中，本發明提供男性個體之避孕，其包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，該等方法進一步包括投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
本發明之另一態樣提供式(I)化合物單獨或與第二活性醫藥藥劑之組合之用途，其用以製造用於在使用或不使用醫藥上可接受之載劑下治療或預防本文所揭示之病狀及病症之醫藥。
亦提供醫藥組合物，其包括單獨或與第二活性醫藥藥劑組合之式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，醫藥組合物包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
本文揭示式(I)化合物：
其中R1、R2、R6、Y1、Y2、A1、A2、A3及A4定義於上文之發明內容及下文之實施方式中。另外，亦揭示包括該等化合物之組合物及使用該等化合物及組合物治療病狀及病症之方法。
本文所揭示之化合物可含有一或多個在本文任一取代基或式中出現一次以上之變量。變量在每次出現時之定義獨立於其在另一次出現時之定義。另外，取代基之組合僅在該等組合獲得穩定化合物時才允許。穩定化合物係可自反應混合物分離之化合物。
a)定義
應注意，除非上下文另外明確指示，否則本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式“一(a、an)”及“該(the)”皆包含複數個指示物。因此，舉例而言，在提及“化合物”時其包含單一化合物以及一或多種相同或不同化合物，在提及“視情況醫藥上可接受之載劑”時係指單一可選醫藥上可接受之載劑以及一或多種醫藥上可接受之載劑，及諸如此類。
除非指定相反之情形，否則說明書及隨附申請專利範圍中所用之下列術語具有所指示含義：本文所用之術語“烯基”意指含有2至10個碳且含有至少一個碳-碳雙鍵、視情況經1、2或3個鹵素原子取代之直鏈或具支鏈烴鏈。術語“C2-C6烯基”意指含有2-6個碳原子之烯基。烯基之非限制性實例包含丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4- 戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。
本文所用之術語“伸烯基”意指衍生自具有2至4個碳原子之直鏈或具支鏈烴之二價基團且含有至少一個碳-碳雙鍵。伸烯基之代表性實例包含但不限於-CH=CH-及-CH2CH=CH-。
本文所用之術語“烷基”意指飽和直鏈或具支鏈烴鏈基團。在一些情況下，烷基部分中之碳原子數係由前綴“Cx-Cy”指示，其中x係取代基中之碳原子之最小數值且y係最大數值。因此，舉例而言，“C1-C6烷基”意指含有1至6個碳原子之烷基取代基且“C1-C3烷基”意指含有1至3個碳原子之烷基取代基。烷基之代表性實例包含但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基己基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、1,2,2-三甲基丙基、2-乙基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
術語“伸烷基(alkylene或alkylenyl)”意指衍生自具有(例如)1至10個碳原子或1至6個碳原子(C1-C6伸烷基)或1至4個碳原子或2至3個碳原子(C2-C3伸烷基)之直鏈或具支鏈、飽和烴鏈之二價基團。伸烷基(alkylene及alkylenyl)之實例包含但不限於-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。
本文所用之術語“炔基”意指含有2至10個碳原子且含有至少一個碳-碳三鍵、視情況經1、2或3個鹵素原子取代之直鏈或具支鏈烴基團。術語“C2-C6炔基”意指具有2至6個碳原子之炔基。炔基之代表性實例包含但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。
本文所用之術語“芳基”意指苯基或雙環芳基。雙環芳基係萘基或 與單環環烷基稠合之苯基或與單環環烯基稠合之苯基。芳基之非限制性實例包含二氫茚基(dihydroindenyl、indanyl)、茚基、萘基、二氫萘基及四氫萘基。芳基經由含於雙環系統中之任一碳原子附接至母體分子部分且可未經取代或經取代。
本文所用之術語“環烷基”係指為單環環狀烷基、雙環環烷基或螺環烷基之基團。單環環烷基係含有3至8個碳原子、0個雜原子及0個雙鍵之碳環系統。單環環系統之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。雙環環烷基係與單環環烷基環稠合之單環環烷基。單環及雙環環烷基可含有一或兩個伸烷基橋，其各自由1個、2個、3個或4個碳原子(長)組成，且每一橋連接環系統之兩個非毗鄰碳原子。雙環系統之非限制性實例包含雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷及雙環[4.2.1]壬烷、三環[3.3.1.03,7]壬烷(八氫-2,5-甲橋并環戊二烯或降金剛烷)及三環[3.3.1.13,7]癸烷(金剛烷)。螺環烷基係如下單環環烷基：其中單環環烷基環之同一碳原子上之兩個取代基以及該碳原子形成第二單環環烷基環。單環、雙環及螺環烷基可未經取代或經取代，且經由含於環系統內之任一可取代原子附接至母體分子部分。
本文所用之術語“環烯基”係指單環或雙環烴環基團。單環環烯基具有4個、5個、6個、7個或8個碳原子及0個雜原子。四員環系統具有一個雙鍵，五員或六員環系統具有一或兩個雙鍵，且七員或八員環系統具有一個、兩個或三個雙鍵。單環環烯基之代表性實例包含但不限於環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。雙環環烯基係與單環環烷基稠合之單環環烯基或與單環環烯基稠合之單環環烯基。單環或雙環環烯基環可含有一或兩個伸烷基橋，其各自由一個、兩個或三個碳原子組成，且各自連接環系統之兩個非毗鄰碳原子。雙環環烯基之代表性實例包含但不限於4,5,6,7-四氫-3aH-茚、八氫萘基 及1,6-二氫-並環戊二烯。單環及雙環環烯基可經由含於環系統內之任一可取代原子附接至母體分子部分，且可未經取代或經取代。
本文所用之術語“鹵基”或“鹵素”意指Cl、Br、I及F。
本文所用之術語“鹵烷基”意指如本文所定義之烷基，其中1個、2個、3個、4個、5個或6個氫原子由鹵素代替。術語“C1-C6鹵烷基”意指如本文所定義之C1-C6烷基，其中1個、2個、3個、4個、5個、6個或7個氫原子由鹵素代替。術語“C1-C3鹵烷基”意指如本文所定義之C1-C3烷基，其中1個、2個、3個、4個、5個或6個氫原子由鹵素代替。鹵烷基之代表性實例包含但不限於氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、4-氯丁基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基、三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基及2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基。
本文所用之術語“雜環(heterocycle或heterocyclic)”意指單環雜環、雙環雜環及螺雜環之基團。單環雜環係亦含有至少一個獨立地選自由O、N及S組成之群之雜原子之3員、4員、5員、6員、7員或8員碳環。3員或4員環含有零或一個雙鍵及一個選自由O、N及S組成之群之雜原子。在兩個O原子或一個O原子及一個S原子存在於雜環時，則兩個O原子或一個O原子及一個S原子並不彼此直接鍵結。5員環含有零個或一個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群之雜原子。5員雜環之實例包含彼等在環中含有以下者：1 O；1 S；1 N；2 N；3 N；1 S及1 N；1 S及2 N；1 O及1 N；或1 O及2 N。5員雜環基團之實例包含四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、咪唑啶基、噁唑啶基、咪唑啉基、異噁唑啶基、吡咯啶基、2-吡咯啉基及3-吡咯啉基。6員環含有零個、一個或兩個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群之雜原子。6員雜環之實例包含彼等在環中含有以下者：1 O；2 O；1 S；2 S；1 N；2 N；3 N；1 S、1 O及 1 N；1 S及1 N；1 S及2 N；1 S及1 O；1 S及2 O；1 Q及1 N；及1 O及2 N。6員雜環基團之實例包含四氫吡喃基、二氫吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊環基、1,4-二噻烷基、六氫嘧啶、嗎啉基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑啶基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫硫代吡喃基、1,1-二側氧基-六氫-1-硫代吡喃基、1,1-二側氧基-1λ6-硫代嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基及三噻烷基。7員及8員環含有零個、一個、兩個或三個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群之雜原子。單環雜環之代表性實例包含但不限於氮雜環丁基、氮雜環庚烷基、氮丙啶基、二氮雜環庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、氧雜環丁基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代嗎啉基、硫代吡喃基及三噻烷基。雙環雜環係與苯基稠合之單環雜環或與單環環烷基稠合之單環雜環或與單環環烯基稠合之單環雜環或與單環雜環稠合之單環雜環。雙環雜環之代表性實例包含但不限於苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫-1H-吲哚基、異二氫吲哚基、3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氫吡喃并[3,4-b][1,4]惡嗪-1(5H)-基。單環雜環及雙環雜環可含有一或兩個伸烷基橋或伸烯基橋或其混合物，其各自由不多於4個碳原子組成且各自連接環系統之兩個非毗鄰原子。該橋接雜環之實例包含但不限於氮雜雙環[2.2.1]庚基(包含2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、八氫-2,5-環氧并環戊二烯、六氫-2H-2,5-甲 橋并環戊二烯并[b]呋喃、六氫-1H-1,4-甲橋并環戊二烯并[c]呋喃、氮雜-金剛烷(1-氮雜單環[3.3.1.13,7]癸烷)及氧雜-金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)。螺雜環係單環雜環，其中單環雜環之同一碳原子上之兩個取代基與該碳原子一起形成選自單環環烷基、雙環環烷基、單環雜環或雙環雜環之第二環系統。螺雜環之實例包含但不限於6-氮雜螺[2.5]辛-6-基、1’H,4H-螺[1,3-苯并二氧己環-2,4’-六氫吡啶]-1’-基、1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-1’-基及1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基。單環、雙環及螺雜環可未經取代或經取代。單環、雙環及螺雜環經由含於環系統內之任一碳原子或任一氮原子連結至母體分子部分。雜環中之氮及硫雜原子可視情況經氧化(例如1,1-二氧負離子基四氫噻吩基、1,2-二氧負離子基-1,2-噻唑啶基、1,1-二氧負離子基硫代嗎啉基)且氮原子可視情況經四級銨化。
本文所用之術語“雜芳基”意指單環雜芳基及雙環雜芳基。單環雜芳基係5員或6員單環。5員環含有兩個雙鍵。5員環可含有1個選自O或S之雜原子；或1個、2個、3個或4個氮原子及視情況1個氧或1個硫原子。6員環含有3個雙鍵及1個、2個、3個或4個氮原子。單環雜芳基之代表性實例包含但不限於呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基及三嗪基。雙環雜芳基由與苯基稠合之單環雜芳基或與單環環烷基稠合之單環雜芳基或與單環環烯基稠合之單環雜芳基或與單環雜芳基稠合之單環雜芳基或與單環雜環稠合之單環雜芳基組成。雙環雜芳基之代表性實例包含但不限於苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、 萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基及5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。單環及雙環雜芳基可經取代或未經取代且經由含於環系統內之任一可取代碳原子或任一可取代氮原子連結至母體分子部分。雜芳基環中之氮原子可視情況經氧化且可視情況經四級銨化。
本文所用之術語“雜原子”意指氮、氧及硫。
本文所用之術語“側氧基”意指=O基團。
若部分闡述為“經取代”，則非氫基團代替該部分之任一可取代原子上之氫基團。因此，舉例而言，經取代雜環部分係至少一個非氫基團代替雜環上之氫基團之雜環部分。應認識到，若部分上有一個以上取代，則每一非氫基團可相同或不同(除非另外說明)。
若部分闡述為“視情況經取代”，則該部分可(1)未經取代或(2)經取代。若部分闡述為視情況經最多特定數量之非氫基團取代，則該部分可(1)未經取代；或(2)經最多該特定數量之非氫基團或經最多該部分上之最大可取代位置數(以較小者為準)取代。因此，舉例而言，若部分闡述為視情況經最多3個非氫基團取代之雜芳基，則具有少於3個可取代位置之任一雜芳基視情況經最多僅與該雜芳基所具有之可取代位置一樣多之非氫基團取代。為進行闡釋，四唑基(其僅具有一個可取代位置)可視情況經最多一個非氫基團取代。為進一步闡釋，若胺基氮闡述為視情況經最多2個非氫基團取代，則一級胺基氮視情況經最多2個非氫基團取代，而二級胺基氮視情況經最多僅1個非氫基團取代。
術語“治療”(treat、treating及treatment)係指緩解或消除疾病及/或其伴隨症狀之方法。
術語“預防”(prevent、preventing及prevention)係指預防疾病及/或其伴隨症狀發作或使個體免於獲得疾病之方法。如本文中所使用， “預防”(prevent、preventing及prevention)亦包含延遲疾病及/或其伴隨症狀發作及降低個體獲得疾病之風險。
片語“治療有效量”意指化合物或其醫藥上可接受之鹽之如下量：在特定個體或個體群體中單獨或與另一醫藥藥劑或治療劑一起投與時，其足以預防所治療病狀或病症之一或多種症狀或將其緩解至一定程度。舉例而言，在人類或其他哺乳動物中，對於所治療之特定疾病及個體而言，治療有效量可在實驗室或臨床環境中以實驗方式確定，或可為根據美國食品及藥品管理局(United States Food and Drug Administration)或同等國外機構之導則所需之量。
術語“個體”在本文中定義為係指動物，例如哺乳動物，包含但不限於靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及諸如此類。在較佳實施例中，個體係人類。
b.化合物
本發明化合物具有如上文所闡述之通式(I)。
式(I)化合物中之可變基團之特定值如下。若適當，則該等值可與上文或下文所定義之其他值、定義、技術方案或實施例中之任一者一起使用。
在某些實施例中，R1係CD3、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在某些實施例中，R1係C1-C3烷基。在一些該等實施例中，R1係甲基。
在某些實施例中，R2係H或C1-C3烷基。
在某些實施例中，R2係H或甲基。
在某些實施例中，R2係H。
在某些實施例中，R2係C1-C3烷基。在一些該等實施例中，R2係甲基。
在某些實施例中，Y1係N或CR3。
在某些實施例中，Y1係N。
在某些實施例中，Y1係CR3。
在某些實施例中，R3係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各自獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：G1、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c、-OR3a、-OC(O)R3d、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c及N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c。
在某些實施例中，R3係H、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基視情況經選自由以下組成之群之取代基取代：G1、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c及N(R3b)SO2NR3bR3c。在一些該等實施例中，G1基團係視情況經取代之雜環。
在某些實施例中，R3係H、-C(O)R3a或-C(O)NR3bR3c。在一些該等實施例中，R3a係G1。在一些該等實施例中，R3a係G1，其中G1係視情況經取代之雜環。
在某些實施例中，R3係H或-C(O)NR3bR3c。在一些該等實施例中，R3b及R3c各自獨立地係H或C1-C6烷基。
在某些實施例中，R3係H。
在某些實施例中，R3係-C(O)NR3bR3c。在一些該等實施例中，R3b及R3c各自獨立地係H或C1-C3烷基。
在某些實施例中，Y2係C(O)、S(O)2或CR4R5。
在某些實施例中，Y2係C(O)。
在某些實施例中，Y2係S(O)2。
在某些實施例中，Y2係CR4R5。
在某些實施例中，R4係H、氘、C1-C6烷基、鹵素或C1-C6鹵烷基。
在某些實施例中，R4係H或氘。
在某些實施例中，R4係H。
在某些實施例中，R5係H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各自獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c及N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c。
在某些實施例中，R5係H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各自獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c及N(R5b)SO2NR5bR5c。
在某些實施例中，R5係H、-C(O)OR5a、G1或C1-C6烷基，該C1-C6烷基未經取代或經選自由以下組成之群之取代基取代：G1、-C(O)OR5a及-OR5a。
在某些實施例中，R5係H、氘或C1-C6烷基，該C1-C6烷基視情況 經選自由以下組成之群之取代基取代：-C(O)OR5a及OR5a。在一些該等實施例中，R5a係C1-C6烷基。
在某些實施例中，R5係H或C1-C6烷基，該C1-C6烷基視情況經選自由以下組成之群之取代基取代：-C(O)OR5a及OR5a。在一些該等實施例中，R5a係C1-C6烷基。
在某些實施例中，R6係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c或G2；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各自獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：G2、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-C(O)N(R6b)NR6bR6c、-S(O)R6d、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c、-OR6a、-OC(O)R6d、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c及N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c。
在某些實施例中，R6係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a或G2；其中C1-C6烷基及C2-C6烯基各自獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：G2、-C(O)OR6a、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c及N(R6b)SO2NR6bR6c。
在某些實施例中，R6係H、C1-C6烷基、-C(O)R6a或G2；其中C1-C6烷基未經取代或經G2基團取代。
在某些實施例中，R6係-C(O)R6a、G2或C1-C6烷基，該C1-C6烷基未經取代或經G2基團取代。在一些該等實施例中，R6a係G2。在一些該等實施例中，R6a係G2，其中G2係視情況經取代之環烷基。在一些該等實施例中，R6a係G2，其中G2係視情況經取代之環丙基。在一些該等實施例中，R6a係G2，其中G2係視情況經取代之苯基。
在某些實施例中，R6係G2或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷基。在一些該等實施例中，R6係視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環或未經取代或經視情況經取代之環烷基取代之C1-C6烷基。在一些該等實施例中，R6係視情況經取代之芳基或未經取代或經視情況經取代之環烷基取代之C1-C6烷基。在一些該等實施例中，R6係視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之六氫吡啶基或未經取代或經視情況經取代之環丙基取代之C1-C6烷基。在一些該等實施例中，R6係視情況經取代之苯基或未經取代或經視情況經取代之環丙基取代之C1-C6烷基。在一些該等實施例中，該等可選取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3鹵烷基)、C1-C3烷基及C1-C3鹵烷基。在一些該等實施例中，該等可選取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3鹵烷基)、C1-C3烷基及C1-C3鹵烷基。在一些該等實施例中，該等可選取代基係鹵素。在一些該等實施例中，該鹵素係F或Cl。
在某些實施例中，A1係C(R7)或N；A2係C(R8)或N；A3係C(R9)或N；且A4係C(R10)或N；其中A1、A2、A3及A4皆不係N，或其中之一者或兩者係N。
在某些實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在某些實施例中，A1、A2、A3及A4中之一者係N。在一些該等實施例中，A1係N；A2係C(R8)；A3係C(R9)；且A4係C(R10)。
在某些實施例中，A1、A2、A3及A4中之兩者係N。在一些該等實施例中，A1係N；A2係C(R8)；A3係N；且A4係C(R10)。
在某些實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N；A2係C(R8)；A3係C(R9)；且A4係C(R10)；或A1係 N；A2係C(R8)；A3係N；且A4係C(R10)。
在某些實施例中，R7、R8及R9各自獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、-ORy1、-OC(O)Ry2、-OC(O)NRy3Ry4、-SRy1、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)Ry1、-C(O)ORy1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-ORy1、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ry1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORy1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-CN或-(C1-C6伸烷基)-G3。
在某些實施例中，R7係H、鹵素、C1-C3烷基或視情況經取代之環丙基。在一些該等實施例中，環丙基視情況經1、2、3、4或5個R4g基團取代，其中R4g係C1-C3烷基、鹵素或C1-C3鹵烷基。
在某些實施例中，R7係H或鹵素。在一些該等實施例中，鹵素係F或Cl。在一些該等實施例中，鹵素係F。
在某些實施例中，R7係H。
在某些實施例中，R8係H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、視情況經取代之雜環、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-G3，其中G3係視情況經取代之雜環。
在某些實施例中，R8係H。
在某些實施例中，R9係H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4。
在某些實施例中，R9係H、鹵素、-S(O)2Ry1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1。
在某些實施例中，R9係鹵素、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1。在一些該等實施例中，Ry1係C1-C6烷基。在一些該等實施例中，Ry3係H。在R9係-NRy3Ry4且Ry3係H之某些實施例中，Ry4之實例係-(C1-C6伸烷基)-G3。在R9係-N(Ry3)C(O)Ry2且Ry3係H之某些實施例中，Ry2之實例係C1-C6烷基及-(C1-C6伸烷基)-G3。在R9係-N(Ry3)S(O)2Ry2且Ry3係H之某些實施例中，Ry2之實例係C1-C6烷基及視情況經取代之苯基。
在某些實施例中，R10係H、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基或-CN。
在某些實施例中，R10係H、C1-C3烷基或鹵素。
在某些實施例中，R10係H。
取代基R1、R2、R6、Y1、Y2、A1、A2、A3及A4之各種實施例已論述於上文中。該等取代基實施例可組合形成式(I)化合物之各種實施 例。藉由組合上述取代基實施例形成之式(I)化合物之所有實施例皆屬於本發明範圍內，且式(I)化合物之一些闡釋性實施例提供於下文中。
在某些實施例中，Y1係CR3；且Y2係CR4R5。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在某些實施例中，Y1係CR3；Y2係CR4R5；且R3係H、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基視情況經選自由以下組成之群之取代基取代：G1、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c及N(R3b)SO2NR3bR3c。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在某些實施例中，Y1係CR3；Y2係CR4R5；R4係H或氘；且R5係H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各自獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c及N(R5b)SO2NR5bR5c。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A2係N，且A4係C(R10)。
在某些實施例中，Y1係CR3； Y2係CR4R5；且R6係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a或G2；其中C1-C6烷基及C2-C6烯基各自獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：G2、-C(O)OR6a、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c及N(R6b)SO2NR6bR6c。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在某些實施例中，Y1係CR3；Y2係CR4R5；且R9係H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在某些實施例中，R1係C1-C3烷基；R2係H；Y1係CR3；且Y2係CR4R5。
在一些其他實施例中，R1係甲基。
在某些實施例中，R1係C1-C3烷基；R2係H；Y1係CR3；Y2係CR4R5；R4係H；且R5係H、-C(O)OR5a、G1或C1-C6烷基，該C1-C6烷基未經取代或經選自由以下組成之群之取代基取代：G1、-C(O)OR5a及-OR5a。
在一些其他實施例中，R1係甲基。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1 係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在某些實施例中，R1係C1-C3烷基；R2係H；Y1係CR3；Y2係CR4R5；且R3係H。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，R1係甲基。
在某些實施例中，R1係C1-C3烷基；R2係H； Y1係CR3；Y2係CR4R5；且R6係H、C1-C6烷基、-C(O)R6a或G2；其中C1-C6烷基未經取代或經G2基團取代。
在一些其他實施例中，R1係甲基。
在一些其他實施例中，R6a係G2。
在一些其他實施例中，R6a係G2，其中G2係視情況經取代之環烷基。
在一些其他實施例中，R6a係G2，其中G2係視情況經取代之環丙基。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在某些實施例中，R1係C1-C3烷基；R2係H；Y1係CR3；Y2係CR4R5；且R9係H、鹵素、-S(O)2Ry1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷 基)-S(O)2Ry1。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，R1係甲基。
在某些實施例中，R1係C1-C3烷基；R2係H；Y1係CR3；Y2係CR4R5；且A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)；且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，R1係甲基。
在某些實施例中，R1係甲基；R2係H；Y1係CR3；Y2係CR4R5；A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)；且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)；R4係H或氘；R7係H、鹵素、C1-C3烷基或視情況經取代之環丙基；R8係H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、視情況經取代之雜環、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-G3，其中G3係視情況經取代之雜環；且R10係H、C1-C3烷基或鹵素。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在某些實施例中，R1係甲基；R2係H； Y1係CR3；Y2係CR4R5；A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)；且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)；R4係H或氘；R7係H、鹵素、C1-C3烷基或視情況經取代之環丙基；R8係H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、視情況經取代之雜環、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-G3，其中G3係視情況經取代之雜環；R10係H、C1-C3烷基或鹵素；且R3係H或-C(O)NR3bR3c。
在一些其他實施例中，R3b及R3c各自獨立地係H或C1-C6烷基。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在某些實施例中，R1係甲基；R2係H；Y1係CR3； Y2係CR4R5；A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)；且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)；R4係H或氘；R7係H、鹵素、C1-C3烷基或視情況經取代之環丙基；R8係H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、視情況經取代之雜環、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-G3，其中G3係視情況經取代之雜環；R10係H、C1-C3烷基或鹵素；且R5係H、氘或C1-C6烷基，該C1-C6烷基視情況經選自由以下組成之群之取代基取代：-C(O)OR5a及OR5a。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，R5a係C1-C6烷基。
在某些實施例中，R1係甲基；R2係H；Y1係CR3； Y2係CR4R5；A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)；且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)；R4係H或氘；R7係H、鹵素、C1-C3烷基或視情況經取代之環丙基；R8係H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、視情況經取代之雜環、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-G3，其中G3係視情況經取代之雜環；R10係H、C1-C3烷基或鹵素；且R6係-C(O)R6a、G2或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷基。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，R6a係G2。
在一些其他實施例中，R6a係G2，且G2係視情況經取代之環烷基。
在一些其他實施例中，R6a係G2，且G2係視情況經取代之環丙基。
在某些實施例中， R1係甲基；R2係H；Y1係CR3；Y2係CR4R5；A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)；且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)；R4係H或氘；R7係H、鹵素、C1-C3烷基或視情況經取代之環丙基；R8係H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、視情況經取代之雜環、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-G3，其中G3係視情況經取代之雜環；R10係H、C1-C3烷基或鹵素；且R9係鹵素、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，Ry3係H。
在一些其他實施例中，Ry1係C1-C6烷基。
在一些其他實施例中，Ry2係C1-C6烷基。
在某些實施例中，R1係甲基；R2係H；Y1係CR3；Y2係CR4R5；A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)；且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)；R4係H；R7係H或鹵素；R8係H；且R10係H。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在某些實施例中，R1係甲基；R2係H；Y1係CR3；Y2係CR4R5；A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)；且A4係C(R10)；或 A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)；且R4係H；R7係H或鹵素；R8係H；R10係H；且R9係鹵素、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，Ry1係C1-C6烷基且Ry3係H。
在一些其他實施例中，Ry1及Ry2係C1-C6烷基，且Ry3係H。
在某些實施例中，R1係甲基；R2係H；Y1係CR3；Y2係CR4R5；A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)；且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)；R4係H；R7係H或鹵素；R8係H； R10係H；R9係鹵素、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1；且R6係-C(O)R6a、G2或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷基。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，Ry1係G1-C6烷基，且Ry3係H。
在一些其他實施例中，R6a係G2。
在一些其他實施例中，R6a係G2，其中G2係視情況經取代之環烷基。
在一些其他實施例中，R6a係G2，其中G2係視情況經取代之環丙基。
在某些實施例中，R1係甲基；R2係H；Y1係CR3；Y2係CR4R5；A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)；且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)；R4係H；R7係H或鹵素； R8係H；R10係H；R9係鹵素、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1；R6係-C(O)R6a、G2或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷基；且R5係H或C1-C6烷基，該C1-C6烷基視情況經選自由以下組成之群之取代基取代：-C(O)OR5a及OR5a。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，Ry1係C1-C6烷基，且Ry3係H。
在一些其他實施例中，R6a係G2。
在一些其他實施例中，R6a係G2，其中G2係視情況經取代之環烷基。
在一些其他實施例中，R6a係G2，其中G2係視情況經取代之環丙基。
在某些實施例中，R1係甲基；R2係H；Y1係CR3；Y2係CR4R5；A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)；且A4係C(R10)；或 A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)；R4係H；R7係H或鹵素；R8係H；R10係H；R9係鹵素、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1；R6係-C(O)R6a、G2或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷基；R5係H或C1-C6烷基，該C1-C6烷基視情況經選自由以下組成之群之取代基取代：-C(O)OR5a及OR5a；且R3係H。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，Ry1係C1-C6烷基，且Ry3係H。
在一些其他實施例中，R6a係G2。
在一些其他實施例中，R6a係G2，其中G2係視情況經取代之環丙基。
在某些實施例中，R1係甲基；R2係H；Y1係CR3；Y2係CR4R5； A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)；且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)；R4係H；R7係H；R8係H；R10係H；R9係鹵素、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1；R6係-C(O)R6a、G2或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷基；R5係H或C1-C6烷基，該C1-C6烷基視情況經選自由以下組成之群之取代基取代：-C(O)OR5a及OR5a；R3係H；R5a係C1-C6烷基；Ry1係C1-C6烷基；且Ry3係H。
在一些其他實施例中，A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
在一些其他實施例中，R6a係G2，其中G2係視情況經取代之環丙基。
在一些其他實施例中，Ry2係C1-C6烷基。
式(I)化合物可含有一或多個不對稱取代之原子。式(I)化合物亦 可以個別立體異構體(包含對映異構體及非對映異構體)及其混合物之形式存在。式(I)化合物之個別立體異構體可自含有不對稱或對掌性中心之市售起始材料以合成方式製得或藉由使用彼等熟習此項技術者已知之方法製備外消旋混合物、隨後拆分個別立體異構體製得。拆分之實例係(例如)(i)將對映異構體之混合物附接至對掌性助劑，藉由重結晶或層析分離非對映異構體之所得混合物，隨後釋放光學純產物；或(ii)在對掌性層析管柱上分離對映異構體或非對映異構體之混合物。
式(I)化合物亦可包含自碳-碳雙鍵、碳-氮雙鍵、環烷基或雜環基團周圍之取代基佈置產生之不同幾何異構體及其混合物。碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵周圍之取代基指定為Z或E組態且環烷基或雜環周圍之取代基指定為順式或反式組態。
在本發明內，應理解，本文所揭示之化合物可呈現互變異構現象且所有互變異構體皆包含於本發明範圍中。
因此，本說明書內之式圖示可僅代表可能之互變異構體、幾何異構體或立體異構體形式中之一者。應理解，本發明涵蓋任一互變異構體、幾何異構體或立體異構體形式及其混合物，且並不僅限於式圖示內所利用之任一互變異構體、幾何異構體或立體異構體形式。
使用ChemDraw Ultra第12版來命名本發明化合物。
實例性式(I)化合物包含但不限於：11-甲基-8-(甲磺醯基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環(azulen)-1-酮；5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-(甲磺醯基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H- 2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(環丙烷羰基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-苯甲醯基-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；3-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-4-基)丙酸甲酯；5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(環丙基甲基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺；8-氯-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；8-胺基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-4-甲酸乙酯；8-氟-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四 氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；2-(4-氯-2-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；2-(-6-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯胺；8-胺基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；8-氯-5-(4-氟苯基)-11-甲基-4-苯基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-4-苯基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)苯磺醯胺；N-(4-(N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)胺磺醯基)苯基)乙醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯胺；2-(4-氯-2-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺； 2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(2-甲基噻唑-5-基)乙醯胺；2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；N1-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-N5-苯基戊二醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙醯胺；8-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；8-((3-(1H-吡唑-1-基)丙基)胺基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；4-((5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)胺基)丁酸甲酯；5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮； 5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；1-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-3-(3-苯氧基苯基)脲；1-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-3-(3-甲氧基苯基)脲；2-(-6-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-3-(六氫吡啶-1-基)丙醯胺；2-(2-溴-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；2-(2,5-二氯苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；2-(2,5-二氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；2-(2,5-二甲基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-苯基乙醯胺；2-(5-氯-2-苯氧基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺； N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺；N-(5-氟-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺；N-(2-溴-5-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺；5-(4-氟苯基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺；N-(2-氯-5-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺；N-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺；N-((1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺；N-苄基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺；N-(2,5-二氟苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺；2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；2-(5-氟-2-硝基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；8-胺基-5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；N-(5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺； 8-胺基-5-(4-氯苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺；N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)甲磺醯胺；及N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺。
在某些實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(環丙烷羰基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；3-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-4-基)丙酸甲酯；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺；8-氟-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四 氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯胺；8-胺基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)苯磺醯胺；N-(4-(N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)胺磺醯基)苯基)乙醯胺；5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-3-(六氫吡啶-1-基)丙醯胺；N-(5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺；N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺；N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；5-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-8-胺基-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；N-(5-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺；N-(5-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(2-甲基噻唑-5-基)乙醯胺； N-(5-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(2-氯-5-氟苯基)乙醯胺；N-(5-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；6-環丙基-5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；4-(11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-1-側氧基-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-5(2H,4H,11H)-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯；11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-1-側氧基-4,11-二氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-5(2H)-甲酸甲酯；及N-(11-甲基-1-側氧基-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺。
式I化合物可以醫藥上可接受之鹽之形式使用。
片語“醫藥上可接受之鹽”意指彼等在合理醫學判斷範圍內適用於接觸人類及較低級動物組織而無過度毒性、刺激、過敏性反應及類似反應且與合理益處/風險比相稱之鹽。
醫藥上可接受之鹽已闡述於S.M.Berge等人，J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19中。
式(I)化合物可含有鹼性或酸性官能基或二者且在期望時可藉由使用適宜酸或鹼轉化成醫藥上可接受之鹽。該等鹽可在本發明化合物之最終分離及純化期間原位製得。
酸加成鹽之實例包含但不限於乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸 鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(異硫代羥酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。另外，可使用諸如以下等試劑使鹼性含氮基團四級銨化：低碳數鹵烷，例如但不限於甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如但不限於癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；芳基烷基鹵化物，例如苄基及苯乙基之溴化物及其他。由此獲得水或油溶性或可分散產物。可用於形成醫藥上可接受之酸加成鹽之酸之實例包含無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸)及有機酸(例如乙酸、富馬酸、馬來酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸及檸檬酸)。
可在本發明化合物之最終分離及純化期間藉由使含羧酸之部分與適宜鹼(例如但不限於醫藥上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應原位製備鹼加成鹽。醫藥上可接受之鹽包含但不限於基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離子，例如但不限於鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及諸如此類，及無毒四級銨及胺陽離子，包含銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺及諸如此類。其他可用於形成鹼加成鹽之有機胺之實例包含乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡啶、六氫吡嗪及諸如此類。
本文所用之術語“醫藥上可接受之前藥”或“前藥”代表彼等在合理醫學判斷範圍內適用於接觸人類及較低級動物組織而無過度毒性、刺 激、過敏性反應及類似反應、與合理益處/風險比相稱且有效用於其預期用途之本發明化合物之前藥。
本發明涵蓋藉由合成方式形成或藉由前藥之活體內生物轉變形成之式(I)化合物。
本文所闡述之化合物可以非溶劑合物以及溶劑合物形式(包含水合形式，例如半水合物)存在。一般而言，出於本發明目的，與(尤其)醫藥上可接受之溶劑(例如水及乙醇)之溶劑合物形式等效於非溶劑合物形式。
一般合成
可(例如)經由繪示於反應圖1-5中之反應途徑來製備本文所闡述之化合物(包含通式(I)及具體實例之化合物)。除非另有說明，否則下列反應圖中所用之變量A1、A2、A3、A4、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R3b、R3c、R6a、R6b及R6c具有如發明內容及實施方式中所陳述之含義。
反應圖及具體實例之說明中所用之縮寫具有下列含義：DMF，二甲基甲醯胺；DMSO，二甲基亞碸；TFA，三氟乙酸；及HPLC，高效液相層析。
可藉由使用醛或酮(2)在酸性條件下處理通式(1)化合物來製備通式(I)化合物(其中Y2係CR4R5)，如反應圖1中所圖解說明。通常，此環化反應可在酸(例如乙酸或鹽酸)存在下於不存在或存在溶劑(例如但不 限於甲醇或乙醇)下在介於約50℃至約150℃之間之溫度下進行。另一選擇為，此環化反應可在諸如四氯化鈦等試劑存在下於介於約0℃至約50℃之間之溫度下在溶劑(例如但不限於四氫呋喃或二氯甲烷)中進行。
可藉由如反應圖2中所展示之一般合成方法來製備式(1)化合物(其中R2係H)。使式(4)化合物(其中X係Br、Cl、I或三氟甲磺酸根基)與C1-C3烷基鹵化物在鹼(例如銫、鈉或鉀之碳酸鹽)存在下且在溶劑(例如二甲基甲醯胺、四氫呋喃或二甲基亞碸)中進行反應以提供式(5)中間體(其中R1係C1-C3烷基)。該反應可在(例如)約25℃至約60℃之溫度下實施。
可以例如使用試劑，諸如(但不限於)丁基鋰、隨後2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼，於溶劑(例如四氫呋喃)中，在例如約-78℃之溫度處理式(5)化合物(其中X係Br、Cl、I或三氟甲磺酸基)來合成式(6)之頻哪醇酯。可藉由通式(5)化合物(其中X係Br、Cl、I或三氟甲磺酸基)與試劑(諸如(但不限於)雙(戊醯)二硼(bis(pinacolato)diboron)或4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼)在鈀觸媒及鹼存在下及視情況在配體存在下且於適宜溶劑中在升高溫度(約80℃至約150℃)反應來 製備(6)。可藉由微波輻照促進反應。鈀觸媒之實例包含(但不限於)四(三苯基膦)鈀(0)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)及乙酸鈀(II)。可採用之適宜鹼之實例包含(但不限於)鈉、鉀及銫之碳酸鹽或磷酸鹽及氟化銫。適宜配體之實例包含(但不限於)1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(phosphaadamantane)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-phos)及1,1'-雙(二苯基磷烷基(diphenylphosphanyl))二茂鐵。適宜溶劑之非限制性實例包含甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二噁烷、四氫呋喃及水，或其混合物。可藉由式(6)之酸或其衍生物(例如頻哪醇酯)與式(7)化合物(其中X係Cl、Br、I或三氟甲磺酸基)在鈴木(Suzuki)偶合條件下反應達成製備式(8)化合物(N.Miyama及A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95：2457-2483,J.Organomet.Chem.1999,576：147-148)。舉例而言，可在鈀觸媒及鹼存在下且視情況在配體存在下且於適宜溶劑中在升高溫度(約80℃至約150℃)實施偶合反應。可藉由微波輻照促進反應。鈀觸媒之實例包含(但不限於)四(三苯基膦)鈀(0)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)及乙酸鈀(II)。可採用之適宜鹼之實例包含(但不限於)鈉、鉀及銫之碳酸鹽或磷酸鹽及氟化銫。適宜配體之實例包含(但不限於)1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-phos)及1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵。適宜溶劑之非限制性實例包含甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二噁烷、四氫呋喃、甲苯及水，或其混合物。亦可自酸或其衍生物(例如頻哪醇酯)(9)與鹵化物(5)(其中X係Cl、Br或I)在如上文所闡述之鈴木偶合條件下反應來製備通式(8)化合物。可藉由使用酸(例如鹽酸、乙酸或對甲苯磺酸)於溶劑(例如水、二噁烷或二甲基甲醯胺)中在例如約25℃至約120℃之溫度處理化合物(8)來合成通式(10)之化合物。或 者，可自化合物(8)與三甲基矽烷基碘在溶劑(例如二氯甲烷或氯仿)中且在例如約25℃至約75℃之溫度反應來獲得通式(10)之化合物。
可根據反應圖3來製備式(8)化合物。可使用如反應圖2中所闡述之反應條件自式(5)之鹵化物或其酸或衍生物(例如頻哪醇酯)(6)來製備式(13)之胺。使用適宜醛或酮在還原劑及酸(例如乙酸)存在下對式(13)之胺實施還原胺化以提供式(8)之化合物(其中R6係C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其各自視情況經取代，或R6係C1-C6鹵烷基)。可採用之還原劑之實例包含但不限於三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉及氰基硼氫化鈉。通常在約0℃至約100℃之溫度下於溶劑(例如二氯甲烷、甲醇或乙醇)中實施反應。
可藉由酸水解式(13)化合物來製備式(14)化合物，如上文在反應圖2中所闡述。可藉由利用醛或酮(2)使用闡述於反應圖1中之條件處 理式(14)化合物來製備式(15)化合物。可藉由利用適宜醛或酮使用如反應圖3中所闡述之反應條件對式(15)化合物實施還原胺化反應來製備式(16)化合物(其中R6係視情況經取代之C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，或R6係C1-C6鹵烷基)。可藉由使式(15)化合物與氯甲酸酯、醯氯、磺醯氯或異氰酸酯在鹼(例如但不限於二異丙基乙基胺、三乙胺或碳酸銫)存在下在介於環境溫度至約100℃之間之溫度下於溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,2-二氯乙烷或二氯甲烷)中反應約2至約72小時來製備式(16)化合物(其中R6係C(O)OR6a、C(O)R6a、S(O)2R6a及C(O)NR6bR6c)。
可根據概述於反應圖5中之合成來製備式(7)及式(9)之化合物。使用適宜醛或酮對胺(17)(其中X係I、Br或Cl)實施還原胺化以提供化合物(7)(其中R6係C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6鹵烷基)。可在如反應圖2中所闡述之鈴木偶合條件下自式(7)之化合物來製備式(9)化合物。類似地，可將化合物(20)(其中X101係I、Cl或Br)轉化成(9)。
可使用Buchwald反應條件來製備化合物(19)。舉例而言，可使用適宜胺在觸媒、配體、鹼存在下且在溶劑中處理鹵化物(18)以提供化合物(19)。可採用之觸媒之實例包含但不限於四(三苯基膦)鈀(0)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)及乙酸鈀(II)。可 採用之適宜鹼之實例包含但不限於鈉、鉀及銫之碳酸鹽或磷酸鹽及氟化銫。適宜配體之實例包含但不限於1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷、2-二環己基膦基-2',4',6'三異丙基聯苯(X-phos)及1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵。適宜溶劑之非限制性實例包含甲苯、第三丁醇、甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二噁烷、四氫呋喃及水或其混合物。藉由與諸如但不限於N-溴琥珀醯亞胺、N-氯琥珀醯亞胺或N-碘琥珀醯亞胺等試劑在約0℃至約50℃之溫度下於溶劑(例如但不限於乙酸)中進行反應來對式(19)化合物實施鹵化以提供式(20)化合物。
可瞭解，如合成實例部分中所闡釋之合成反應圖及具體實例具有闡釋性且不應理解為限制本發明範圍，如同隨附申請專利範圍中所定義。合成方法及具體實例之所有替代方式、修改及等效項皆包含於申請專利範圍之範圍內。
每一個別步驟之最佳反應條件及反應時間可端視所採用特定反應物及所用反應物中存在之取代基而有所變化。除非另外指定，否則溶劑、溫度及其他反應條件皆可易於由熟習此項技術技術者加以選擇。具體程序提供於合成實例部分中。可以習用方式(例如藉由自殘餘物消除溶劑)來操作反應，且根據業內通常已知之方法(例如但不限於結晶、蒸餾、萃取、研磨及層析)進一步純化。除非另外闡述，否則起始材料及試劑皆可購得或可由熟習此項技術者自市售材料使用化學文獻中所闡述之方法製得。
常規實驗(包含反應條件之適當操縱、合成途徑之試劑及順序、與反應條件不相容之任一化學官能基之保護及在方法之反應順序中之適宜時刻時去保護)包含於本發明範圍內。適宜保護基團及使用該等適宜保護基團保護及去保護不同取代基之方法已為彼等熟習此項技術者所熟知，其實例可參見T.Greene及P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons,NY(1999)，其全部內容以引用方式併入本文中。本發明化合物之合成可藉由類似於彼等闡述於上述合成反應圖及具體實例中之方法來達成。
起始材料若非市售則可藉由選自以下之程序製得：標準有機化學技術、類似於已知結構類似化合物之合成之技術或類似於上述反應圖或闡述於合成實例部分中之程序之技術。
在需要化合物之光學活性形式時，其可藉由實施本文所闡述程序中之一者使用光學活性起始材料(例如藉由不對稱誘導適宜反應步驟製得)或藉由使用標準程序(例如層析分離、重結晶或酶拆分)拆分化合物或中間體之立體異構體之混合物來獲得。
類似地，在需要化合物之純幾何異構體時，其可藉由實施上述程序中之一者使用純幾何異構體作為起始材料或藉由使用標準程序(例如層析分離)拆分化合物或中間體之幾何異構體之混合物製得。
醫藥組合物
本發明亦提供醫藥組合物，其包括治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽以及其醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。片語“醫藥組合物”係指適於在醫學或獸醫應用中投與之組合物。
醫藥組合物(包括單獨之式(I)化合物或其與第二活性醫藥藥劑之組合)可經口、經直腸、非經腸、經腦池內、經陰道內、經腹膜腔內、局部(如藉由粉劑、軟膏或滴劑)、經頰或以經口或經鼻噴霧劑形式投與個體。本文所用之術語“非經腸”係指包含靜脈內、肌內、腹膜腔內、胸骨內、皮下及關節內注射及輸注之投與模式。
本文所用之術語“醫藥上可接受之載劑”意指無毒惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或任何類型之輔助調配物。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例係糖，例如但不限於乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如但不限於玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素 及其衍生物，例如但不限於羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如但不限於可可油及栓劑蠟；油，例如但不限於花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯類，例如但不限於油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如但不限於氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無致熱源水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒相容潤滑劑，例如但不限於月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑、釋放劑、塗覆劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑，根據調配者之判斷，防腐劑及抗氧化劑亦可存於組合物中。
非經腸注射之醫藥組合物包括醫藥上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及在即將使用之前重構成為無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適宜水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包含水、乙醇、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇、甘油及諸如此類)、植物油(例如橄欖油)、可注射有機酯(例如油酸乙酯)及其適宜混合物。舉例而言，可藉由使用諸如卵磷脂等包覆材料、藉由維持所需粒徑(在分散液情況下)及藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。
該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由包含各種抗細菌及抗真菌劑來確保，例如對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚山梨酸及諸如此類。亦可期望包含等滲劑，例如糖、氯化鈉及諸如此類。可藉由包含延緩吸收之試劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來達成可注射醫藥形式之延長吸收。
在一些情形下，為延長藥物效應，期望減慢來自皮下或肌內注射之藥物之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶型材料之液體懸浮液來達成。因此，藥物吸收速率取決於其溶解速率，而溶 解速率繼而可取決於晶體大小及結晶形式。另一選擇為，非經腸投與藥物形式之延遲吸收可藉由將該藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來達成。
藉由在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成藥物之微膠囊基質來製備可注射儲積形式。可端視藥物對聚合物之比率及所用特定聚合物之性質來控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酐)。儲積可注射調配物亦藉由將藥物包裹於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
舉例而言，可藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由納入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來使可注射調配物滅菌，該等滅菌劑可在即將使用之前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
用於經口投與之固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及粒子。在某些實施例中，固體劑型可含有1%(w/w)至95%之式I化合物。在某些實施例中，式I化合物可以5%(w/w)至70%之範圍存在於固體劑型中。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種醫藥上可接受之惰性賦形劑或載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a)填充劑或擴充劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如四級銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑型亦可包括緩衝劑。
醫藥組合物可為單位劑型。在該形式中，將該製劑再分為含有 適當量活性組份之若干單位劑量。單位劑型可為經封裝製劑，該封裝含有離散量之製劑，例如小包錠劑、膠囊及小瓶或安瓿(ampule)中之粉末。另外，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或菱形錠劑自身，或其可為適當量任何該等封裝形式。根據特定應用及活性組份之效力，單位劑量製劑中之活性組份量可在0.1mg至1000mg、1mg至100mg或1%至95%(w/w)之單位劑量中有所改變或調節。組合物亦可視需要含有其他相容治療劑。
可根據所採用特定化合物之效能及個體身體狀況以及擬治療個體之體重或表面積來確定擬投與個體之劑量。劑量大小亦可由伴隨在特定個體中投與特定化合物出現之任何不良副效應之存在、性質及程度決定。在確定用於治療或預防所治療病症之擬投與化合物之有效量時，醫師可評估諸如以下等因素：化合物之循環血漿含量、化合物毒性及/或疾病進展等。一般而言，典型個體之化合物劑量當量為約1μg/kg至100mg/kg。
對於投與而言，式I化合物可以藉由多種因素確定之速率來投與，該等因素可包含但不限於化合物之LD50、化合物之藥物動力學特徵、禁忌藥物及化合物在如適用於個體之質量及總體健康之各種濃度下之副效應。可經由單一或分開劑量來達成投與。
用於本發明之醫藥方法中之化合物可以約0.001mg/kg至約100mg/kg之初始日劑量投與。在某些實施例中，日劑量範圍為約0.1mg/kg至約10mg/kg。然而，可端視個體需求、所治療病狀之嚴重程度及所採用化合物來改變劑量。確定特定情況之適當劑量在從業人員之能力範圍內。使用小於該化合物之最佳劑量之較小劑量開始治療。此後，以小增量增加劑量直至達到該狀況下之最佳效應為止。為便利起見，可視需要將總日劑量分為若干部分且每天分多次投與。
在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸 如此類等載劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組合物作為填充劑。
固體劑型之錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒子可使用包膜及包殼製備，例如腸溶包膜及醫藥調配技術中熟知之其他包膜。其可視需要含有遮光劑且亦可為視需要以延遲方式僅(或優先)在腸道之某一部分中釋放活性成份之組合物。可用包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。
若合適，則活性化合物亦可呈含有一或多種上述載劑之微囊封形式。
經口投與之液體劑型包含醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有業內通常使用之惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其係棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨醇酐之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外，該等口服組合物亦可包含諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及增香劑等佐劑。
除活性化合物外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及山梨醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠及其混合物。
用於直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適宜無刺激性載劑(例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)進行混合來製備，該等載劑在室溫下為固體但在體溫下為液體且由此其可在直腸或陰道腔內融化並釋放活性化合物。
亦可以脂質體形式投與式I化合物。脂質體通常可衍生自磷脂或 其他脂質物質。脂質體可藉由分散於水性介質中之單-或多層水合液晶形成。可使用任何能夠形成脂質體之生理上可接受且可代謝之無毒脂質。除式(I)化合物外，呈脂質體形式之本發明組合物可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及諸如此類。脂質之實例包含但不限於單獨或一起使用之天然及合成磷脂與磷酯醯膽鹼(卵磷脂)。
已闡述形成脂質體之方法，例如參見Prescott編輯之Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press,New York,N.Y.(1976)，第33頁(見下文)。
用於局部投與本文所闡述化合物之劑型包含粉劑、噴霧劑、軟膏及吸人劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及可能所需之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。本發明範圍內亦涵蓋眼用調配物、眼用軟膏、粉劑及溶液。
使用方法
可將式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及包括式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物投與患有溴區結構域蛋白介導之病症或病狀的個體。術語“投與”係指使化合物與個體接觸之方法。因此，可藉由注射(亦即靜脈內、肌內、皮內、皮下、十二指腸內、非經腸或腹膜腔內)投與式I化合物。另外，可藉由吸入(例如鼻內)投與本文所闡述之化合物。另外，可經皮、局部及經由植入投與式I化合物。在某些實施例中，可經口遞送式I化合物。亦可經直腸、經頰、經陰道內、經眼、經耳或藉由吹入遞送化合物。端視溴區結構域蛋白介導之病症及病狀之性質，可以預防性方式、急性方式及慢性方式使用式I化合物來治療該病症或病狀。通常，每一該等方法中之宿主或個體係人類，但其他哺乳動物亦可自投與式I化合物受益。
“溴區結構域蛋白介導之病症或病狀”之特徵在於一或多種溴區結構域蛋白(例如BRD4)與一或多種症狀或疾病標記物之開始、呈現、 病症或病狀之嚴重程度或進展有關。因此，式I化合物可用於治療包含但不限於以下之癌症：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病(單核細胞白血病、成髓細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性t細胞白血病、基底細胞癌瘤、膽管癌瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌瘤、宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞(粒細胞)性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常病變(發育不良及化生)、胚胎性癌瘤、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌瘤、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、自發性血小板增多、尤因氏瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴細胞性白血病、淋巴瘤(何傑金氏淋巴瘤及非何傑金氏淋巴瘤)，膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性腫瘤及過度增殖性病症，T細胞或B細胞源之淋巴惡性病、白血病、淋巴瘤、髓樣癌瘤、髓母細胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌瘤(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌瘤、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌瘤、滑膜瘤、汗腺癌瘤、甲狀腺癌、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆斯瘤。
另外，式I化合物可用於治療包含但不限於以下之發炎性疾病、發炎性病狀及自體免疫疾病：阿狄森氏病、急性痛風、強直性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、白塞氏病、大皰性皮膚病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克羅恩氏病、皮炎、濕疹、巨細胞動脈炎、腎小球腎炎、心臟衰竭、肝炎、垂體炎、發炎性腸病、川崎病、狼瘡腎炎、多發性硬化、心肌炎、肌炎、腎炎、器官移植排斥、骨關節炎、胰臟炎、心包炎、結節性多動脈炎、肺炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、鞏膜炎、硬化性膽管炎、敗血症、全身性紅斑狼瘡、高安氏動脈炎、中毒性休克、甲狀腺炎、I型糖尿病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、白斑症、血管炎及韋格納氏肉芽腫病。
式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療AIDS。
可將式I化合物共投與個體。術語“共投與”意指投與兩種或更多種不同醫藥藥劑或治療(例如放射治療)，該等不同醫藥藥劑或治療係藉由以相同醫藥組合物或單獨醫藥組合物加以組合來投與個體。因此，共投與涉及同時投與包括兩種或更多種醫藥藥劑之單一醫藥組合物或在相同或不同時間向同一個體投與兩種或更多種不同組合物。
可將本發明化合物與治療有效量之一或多種藥劑共投與以治療癌症，其中該等藥劑之實例包含(例如)放射、烷基化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂物、抗增殖物、極光激酶抑制劑(aurora kinase inhibitor)、細胞凋亡促進劑(例如Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-1)抑制劑、死亡受體路徑活化劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、BiTE(雙特異性T細胞銜接體(Engager))抗體、抗體藥物偶聯物、生物反應調節劑、細胞週期調節蛋白依賴性激酶抑制劑、細胞週期抑制劑、環氧合酶-2抑制劑、DVD(雙重可變結構域抗體)、白血病病毒致癌基因同系物(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制 劑、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、激素治療劑、免疫劑、細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)、嵌入抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、Jak2抑制劑、哺乳動物雷帕黴素(rapamycin)靶蛋白抑制劑、微小RNA之分裂素活化之細胞外信號調節激酶抑制劑、多價結合蛋白、非類固醇消炎藥(NSAID)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化學治療劑、polo樣激酶(Plk)抑制劑、磷酸肌醇-3激酶(溴區結構域蛋白)抑制劑、蛋白體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視黃素/類維生素D植物生物鹼、小抑制核糖核酸(siRNA)、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑及諸如此類及一或多種該等藥劑之組合。
BiTE抗體係藉由同時結合兩個細胞引導T細胞攻擊癌細胞之雙特異性抗體。T細胞然後攻擊靶癌細胞。BiTE抗體之實例包含阿德木單抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、不來木單抗(blinatumomab)(Micromet MT103)及諸如此類。不受限於理論，T細胞誘發靶癌細胞凋亡之一種機制係藉由細胞溶解顆粒組份(其包含穿孔蛋白及粒酶B)之胞吐作用。就此而言，Bcl-2已展示可減弱穿孔蛋白及粒酶B二者對於細胞凋亡之誘導。該等數據表明抑制Bcl-2可增強T細胞在靶向癌細胞時誘發之細胞毒性效應(V.R.Sutton,D.L.Vaux及J.A.Trapani,J.of Immunology 1997,158(12),5783)。
SiRNA係具有內源性RNA鹼基或化學改質核苷酸之分子。改質不會消除細胞活性，而是賦予增大之穩定性及/或增大之細胞效力。化學改質之實例包含硫代磷酸酯基團、2’-去氧核苷酸、含有2’-OCH3之核糖核苷酸、2’-F-核糖核苷酸、2’-甲氧基乙基核糖核苷酸、其組合及諸如此類。siRNA可具有不同長度(例如10-200bp)及結構(例如髮夾形、單鏈/雙鏈、凸起、凹痕/空隙、失配)且可在細胞中處理以提供活性基因沉默。雙鏈siRNA(dsRNA)可在各鏈(鈍端)或不對稱端(突出端) 上具有相同數量之核苷酸。1至2個核苷酸之突出端可存在於有義鏈及/或反義鏈上，亦可存在於給定鏈之5’-及/或3’-端。
多價結合蛋白係包括兩個或更多個抗原結合位點之結合蛋白。將多價結合蛋白改造為具有三個或更多個抗原結合位點且通常為非天然存在之抗體。術語“多特異性結合蛋白”意指能夠結合兩個或更多個相關或不相關靶之結合蛋白。雙重可變結構域(DVD)結合蛋白係結合包括兩個或更多個抗原結合位點之蛋白質的四價或多價結合蛋白。該等DVD可具有單特異性(亦即能夠結合一種抗原)或多特異性(亦即能夠結合兩種或更多種抗原)。包括兩條重鏈DVD多肽及兩條輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱為DVD Ig。DVD Ig之每一半部皆包括重鏈DVD多肽、輕鏈DVD多肽及兩個抗原結合位點。各結合位點包括重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域，每個抗原結合位點具有總共6個參與抗原結合之CDR。多特異性DVD包含結合DLL4及VEGF或C-met及EFGR或ErbB3及EGFR之DVD結合蛋白。
烷基化劑包含六甲嘧胺(altretamine)、AMD-473、AP-5280、阿普淨醌(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CLORETAZINE®(拉羅司汀(laromustine)，VNP 40101M)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(decarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、麥磺醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥N-氧化物、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替呱(thiotepa)、TREANDA®(苯達莫司汀)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲磷胺 (trofosfamide)及諸如此類。
血管生成抑制劑包含內皮特異性受體酪胺酸激酶(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板源生長因子受體(PDGFR)抑制劑、凝血酶敏感蛋白類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑及諸如此類。
抗代謝物包含ALIMTA®(培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、LY231514、MTA)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、XELODA®(卡培他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、LEUSTAT®(克拉屈濱(cladribine))、氯苯吩嗪(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、地西他濱(decitabine)、去鐵胺(deferoxamine)、去氧氟尿苷(doxifluridin)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-核糖呋喃基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙炔基胞苷(ethnylcytidine)、氟達拉濱(fludarabine)、單獨或與甲醯四氫葉酸(leucovorin)組合之5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、GEMZAR®(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲(hydroxyurea)、ALKERAN®(美法侖)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、6-巰基嘌呤核苷、胺甲蝶呤(methotrexat)、黴酚酸(mycophenolic acid)、耐拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、十八烷基磷酸鹽(ocfosfate)、培裏克松(pelitrexol)、噴司他丁(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、利巴韋林(Ribavirin)、特那平(triapine)、曲美沙特(trimetrexate)、S-1、噻唑呋林(tiazofurin)、替加氟(tegafur)、TS-1、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT及諸如此類。
抗病毒劑包含利托那韋(ritonavir)、羥氯喹(hydroxychloroquine)及諸如此類。
極光激酶抑制劑包含ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、極光A特異性激酶抑制劑、極光B特異性激酶抑制劑及pan-極光激酶抑制劑及諸如此類。
Bcl-2蛋白抑制劑包含AT-101((-)棉酚(gossypol))、GENASENSE®(G3139或奧利默森(oblimersen)(Bcl-2-靶向反義寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯苯)-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺(ABT-263)、GX-070(奧巴克拉(obatoclax))、ABT-199及諸如此類。
Bcr-Abl激酶抑制劑包含DASATINIB®(BMS-354825)、GLEEVEC®(伊馬替尼(imatinib))及諸如此類。
CDK抑制劑包含AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、黃酮吡多(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(seliciclib)(CYC-202，R-羅克韋汀(R-roscovitine))、ZK-304709及諸如此類。
COX-2抑制劑包含ABT-963、ARCOXIA®(依託考昔(etoricoxib))、BEXTRA®(伐地考昔(valdecoxib))、BMS347070、CELEBREX®(塞來考昔(celecoxib))、COX-189(魯米考昔(lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX®(地拉考昔(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基-1H-吡咯)、MK-663(依託考昔)、NS-398、帕瑞考昔(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®(羅非考昔(rofecoxib))及諸如此類。
EGFR抑制劑包含EGFR抗體、ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂質 體、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX®(西土西單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、IRESSA®(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVA®(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼(lapatinib))及諸如此類。
ErbB2受體抑制劑包含CP-724-714、CI-1033(卡納替尼(canertinib))、HERCEPTIN®(曲司佐單抗(trastuzumab))、TYKERB®(拉帕替尼)、OMNITARG®(2C4，佩佐單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(洛那法尼(lonafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗-HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三功能雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1及諸如此類。
組蛋白去乙醯酶抑制劑包含縮肽、LAQ-824、MS-275、曲普辛(trapoxin)、辛二醯基苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸及諸如此類。
HSP-90抑制劑包含17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素(geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®(至HSP-90之人類重組抗體)、NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤殼菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090 VER49009及諸如此類。
細胞凋亡蛋白抑制劑包含HGS-1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242及諸如此類。
抗體藥物偶聯物包含抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19A、SGN-35、SGN-75及諸如此類。
死亡受體路徑活化劑包含TRAIL及靶向TRAIL或死亡受體(例如DR4及DR5)之抗體或其他藥劑，例如阿普單抗(Apomab)、考那木單 抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(來沙木單抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762及曲司佐單抗。
驅動蛋白抑制劑包含Eg5抑制劑，例如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制劑，例如GSK923295A及諸如此類。
JAK-2抑制劑包含CEP-701(來他替尼(lestaurtinib))、XL019及INCB018424及諸如此類。
MEK抑制劑包含ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059及諸如此類。
mTOR抑制劑包含AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕黴素、替西羅莫司(temsirolimus)、ATP-競爭性TORC1/TORC2抑制劑(包含PI-103、PP242、PP30、Torin 1)及諸如此類。
非類固醇消炎藥包含AMIGESIC®(雙水楊酯)、DOLOBID®(雙氟尼酸(diflunisal))、MOTRIN®(布洛芬(ibuprofen))、ORUDIS®(酮洛芬(ketoprofen))、RELAFEN®(萘丁美酮(nabumetone))、FELDENE®(吡羅昔康(piroxicam))、布洛芬乳霜、ALEVE®(萘普生(naproxen))及NAPROSYN®(萘普生)、VOLTAREN®(雙氯芬酸(diclofenac))、INDOCIN®(吲哚美辛(indomethacin))、CLINORIL®(舒林酸(sulindac))、TOLECTIN®(托美汀(tolmetin))、LODINE®(依託度酸(etodolac))、TORADOL®(酮咯酸(ketorolac))、DAYPRO®(奧沙普秦(oxaprozin))及諸如此類。
PDGFR抑制劑包含C-451、CP-673、CP-868596及諸如此類。
鉑化學治療劑包含順鉑(cisplatin)、ELOXATIN®(奧沙利鉑(oxaliplatin))、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、PARAPLATIN®(卡鉑(carboplatin))、沙鉑(satraplatin)、皮卡鉑(picoplatin)及諸如此類。
Polo樣激酶抑制劑包含BI-2536及諸如此類。
磷脂醯肌醇-3激酶((PI3K))抑制劑包含渥曼青黴素(wortmannin)、LY-294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765及諸如此類。
凝血酶敏感蛋白類似物包含ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1及諸如此類。
VEGFR抑制劑包含AVASTIN®(貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(抑制血管生成之核酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder公司)及Chiron,(Emeryville，CA))、阿昔替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(培加尼布(pegaptanib))、NEXAVAR®(索拉非尼(sorafenib)、BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT®(舒尼替尼(sunitinib)、SU-11248)、VEGF特拉普(VEGF trap)、ZACTIMATM(凡德他尼(vandetanib)、ZD-6474)、GA101、歐法單抗(ofatumumab)、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特異性抗體、BSG2特異性抗體、DLL4特異性抗體及C-met特異性抗體及諸如此類。
抗生素包含嵌入抗生素阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、阿黴素(adriamycin)、BLENOXANE®(博萊黴素(bleomycin))、柔紅黴素(daunorubicin)、CAELYX®或MYOCET®(脂質體多柔比星(liposomal doxorubicin))、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubcin)、加柔比星(galarubicin)、ZAVEDOS®(伊達比星(idarubicin))、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新製癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、雷貝卡黴素(rebeccamycin)、左旋咪唑(stimalamer)、鏈 脲黴素(streptozocin)、VALSTAR®(伐蘆比星(valrubicin))、淨司他丁(zinostatin)及諸如此類。
拓撲異構酶抑制劑包含阿柔比星、9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin)、胺萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝特卡令(becatecarin)、貝洛替康(belotecan)、BN-80915、CAMPTOSAR®(鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride))、喜樹鹼(camptothecin)、CARDIOXANE®(右雷佐生(dexrazoxane))、雙氟莫替康(diflomotecan)、印都特卡瑞(edotecarin)、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®(表柔比星)、依託泊苷(etoposide)、依克沙替康(exatecan)、10-羥基喜樹鹼、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧拉塞星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹善重(pixantrone)、魯比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、他氟普沙(tafluposide)、拓撲替康(topotecan)及諸如此類。
抗體包含AVASTIN®(貝伐單抗)、CD40特異性抗體、chTNT-1/B、地舒單抗(denosumab)、ERBITUX®(西土西單抗)、HMMAX-CD4®(紮木單抗(zanolimumab))、IGF1R特異性抗體、林妥珠單抗(lintuzumab)、PANOREX®(依決洛單抗(edrecolomab))、RENCAREX®(WX G250)、RITUXAN®(利妥昔單抗(rituximab))、替西木單抗(ticilimumab)、曲司佐單抗、CD20抗體I型及II型及諸如此類。
激素治療劑包含ARIMIDEX®(阿那曲唑(anastrozole))、AROMASIN®(依西美坦(exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、CASODEX®(比卡魯胺(bicalutamide))、CETROTIDE®(西曲瑞克(cetrorelix))、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林(deslorelin)、DESOPAN®(曲洛司坦(trilostane))、地塞米松(dexamethasone)、DROGENIL®(氟利坦(flutamide))、EVISTA®(雷洛昔芬(raloxifene))、 AFEMATM(法屈唑(fadrozole))、FARESTON®(托瑞米芬(toremifene))、FASLODEX®(氟維司群(fulvestrant))、FEMARA®(來曲唑(letrozole))、福美司坦(formestane)、糖皮質激素、HECTOROL®(度骨化醇(doxercalciferol))、RENAGEL®(碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate))、拉索昔芬(lasofoxifene)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、MEGACE®(甲地孕酮(megesterol))、MIFEPREX®(米非司酮(mifepristone))、NILANDRONTM(尼魯米特(nilutamide))、NOLVADEX®(檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate))、PLENAXISTM(阿巴瑞克(abarelix))、強的松(prednisone)、PROPECIA®(非那雄胺(finasteride))、瑞樂司坦(rilostane)、SUPREFACT®(布舍瑞林(buserelin))、TRELSTAR®(黃體生成激素釋放激素(LHRH))、VANTAS®(組胺瑞林(Histrelin)植入物)、VETORYL®(曲洛司坦或莫卓司坦(modrastane))、ZOLADEX®(福斯瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林(goserelin))及諸如此類。
三角肌及類視色素包含西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089、CB1093)、來沙骨化醇(lexacalcitrol)(KH1060)、芬維A胺(fenretinide)、PANRETIN®(阿利維A酸(alitreinoin))、ATRAGEN®(脂質體維生素A酸(liposomal tretinoin))、TARGRETIN®(貝沙羅汀(bexarotene))、LGD-1550及諸如此類。
PARP抑制劑包含ABT-888(維利帕瑞(veliparib))、奧拉帕瑞(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231及諸如此類。
植物生物鹼包含但不限於長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及諸如此類。
蛋白酶體抑制劑包含VELCADE®(波替單抗(bortezomib))、 MG132、NPI-0052、PR-171及諸如此類。
免疫劑之實例包含干擾素及其他免疫增強劑。干擾素包含干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、ACTIMMUNE®(干擾素γ-1b)或干擾素γ-n1、其組合及諸如此類。其他藥劑包含ALFAFERONE®(IFN-α)、BAM-002(氧化麩胱甘肽)、BEROMUN®(他索那明(tasonermin))、BEXXAR®(托西莫單抗(tositumomab))、CAMPATH®(阿來組單抗(alemtuzumab))、CTLA4(細胞毒性淋巴球抗原4)、達卡巴嗪、德尼白介素(denileukin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、GRANOCYTE®(來格司亭(lenograstim))、蘑菇多糖(lentinan)、白細胞α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010(抗CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米托莫單抗(mitumomab)、莫拉司亭(molgramostim)、MYLOTARGTM(吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin))、NEUPOGEN®(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、OVAREX®(歐雷哥浮馬(oregovomab))、皮托莫單抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、PROVENGE®(西普魯塞T(sipuleucel-T))、沙格司亭(sargramostim)、西索非蘭(sizofilan)、替西白介素(teceleukin)、THERACYS®(卡介菌劑(Bacillus Calmette-Guerin))、烏苯美司(ubenimex)、VIRULIZIN®(免疫治療劑，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(Maruyama之特定物質(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN®(阿地白介素(aldesleukin))、ZADAXIN®(胸腺法新(thymalfasin))、ZENAPAX®(達克珠單抗(daclizumab))、ZEVALIN®(90Y-替坦異貝莫單抗(90Y-Ibritumomab tiuxetan))及諸如此類。
生物反應調節劑係可調節活有機體或生物反應(例如組織細胞之存活、生長或分化)之防禦機制以使其具有抗腫瘤活性之藥劑且包含雲芝素(krestin)、蘑菇多糖、西佐喃(sizofiran)、溶鏈菌素(picibanil)PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司及諸如此類。
嘧啶類似物包含阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®(氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR®(吉西他濱)、TOMUDEX®(雷替曲塞)、TROXATYLTM(三乙醯基尿苷曲沙他濱(triacetyluridine troxacitabine))及諸如此類。
嘌呤類似物包含LANVIS®(硫鳥嘌呤)及PURI-NETHOL®(巰基嘌呤)。
抗有絲分裂劑包含巴他布林(batabulin)、埃坡黴素D(epothilone D)(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)、紫杉醇(paclitaxel)、TAXOTERE®(多西他賽(docetaxel))、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881(拉羅他塞(larotaxel))、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃坡黴素)及諸如此類。
泛素連接酶抑制劑包含MDM2抑制劑(例如陸特林(nutlin))、NEDD8抑制劑(例如MLN4924)及諸如此類。
本發明化合物亦可用作增強放射療法效力之放射敏化劑。放射療法之實例包含外部光束放射療法、遠程放射療法、近程放射療法及密封、未密封源放射療法及諸如此類。
另外，具有式(I)之化合物可與其他化學治療劑組合，該等其他化學治療劑係(例如)ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基轉移酶抑制劑)、ADVEXIN®(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR®(洛伐坦丁(lovastatin))、AMPLIGEN®(聚I：聚C12U，一種合成RNA)、APTOSYN®(依昔舒林(exisulind))、AREDIA®(帕米膦酸(pamidronic acid))、阿格拉賓(arglabin)、L-天門冬醯胺酶、阿他美坦(atamestane)(1-甲基-3,17-二酮-雄固-1,4-二烯)、AVAGE®(他紮羅汀(tazarotene))、AVE-8062(康布瑞塔卡汀(combreastatin)衍生物)、 BEC2(米托莫單抗)、惡病質素(cachectin)或卡車星(cachexin)(腫瘤壞死因子)、康伐星(canvaxin)(疫苗)、CEAVAC®(癌症疫苗)、CELEUK®(西莫白介素(celmoleukin))、CEPLENE®(組胺二鹽酸鹽)、CERVARIX®(人類乳頭瘤病毒疫苗)、CHOP®(C：CYTOXAN®(環磷醯胺)；H：ADRIAMYCIN®(羥基多柔比星(hydroxydoxorubicin))；O：長春新鹼(ONCOVIN®)；P：(強的松)、CYPATTM(乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate))、康布瑞塔卡汀A4P、DAB(389)EGF(經由His-Ala連接體融合至人類表皮生長因子之白喉毒素之催化及異位結構域)或TransMID-107RTM(白喉毒素)、達卡巴嗪、放線菌素D、5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶(eniluracil)、EVIZONTM(乳酸角鯊胺(squalamine lactate))、DIMERICINE®(T4N5脂質體洗劑)、盤形德莫利得(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依克沙替康(exatecan mesylate))、因紮斯道寧(enzastaurin)、EPO906(埃坡黴素B)、GARDASIL®(四價人類乳頭瘤病毒(6、11、16、18型)重組疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK(神經節苷脂偶聯物疫苗)、GVAX®(前列腺癌疫苗)、鹵夫酮(halofuginone)、組胺瑞林(histerelin)、羥基脲、伊班膦酸(ibandronic acid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(貝辛白介素(cintredekin besudotox))、IL-13-假單胞菌外毒素(IL-13-pseudomonas exotoxin)、干擾素-α、干擾素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼、5,10-亞甲基四氫葉酸酯、米替福新(miltefosine)(十六烷基磷酸膽鹼)、NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN®(曲美沙特葡萄糖醛酸酯)、NIPENT®(噴托他丁)、ONCONASE®(一種核糖合核酸酶)、ONCOPHAGE®(黑素瘤疫苗治療劑)、ONCOVAX®(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(魯比替康)、OSIDEM®(基於抗體之細胞藥物)、OVAREX® MAb(鼠類單株抗體)、帕德他塞(paditaxel)、 PANDIMEXTM(來自包括20(S)原人參二醇(aPPD)及20(S)原人參三醇(aPPT)之人參之苷配基皂苷)、帕尼單抗(panitumumab)、PANVAC®-VF(調查研究用癌症疫苗)、培加帕酶(pegaspargase)、PEG干擾素A、苯妥帝爾(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、內比馬斯塔(rebimastat)、REMOVAB®(卡妥索單抗(catumaxomab))、REVLIMID®(來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙法昔羅(efaproxiral))、SOMATULINE® LA(蘭瑞肽(lanreotide))、SORIATANE®(維生素A酸(acitretin))、星形孢菌素(staurosporine)(鏈黴菌星形孢子(Streptomyces staurospore))、他波司他(talabostat)(PT100)、TARGRETIN®(貝沙羅汀)、TAXOPREXIN®(DHA-紫杉醇)、TELCYTA®(坎磷醯胺(canfosfamide)、TLK286)、特米利芬(temilifene)、TEMODAR®(替莫唑胺)、替米利芬(tesmilifene)、沙立度胺(thalidomide)、THERATOPE®(STn-KLH)、塞米他(thymitaq)(2-胺基-3,4-二氫-6-甲基-4-側氧基-5-(4-吡啶巰基)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFERADETM(腺病毒載體：含有腫瘤壞死因子-α之基因之DNA載體)、TRACLEER®或ZAVESCA®(骨化三醇(bosentan))、蕾婷A(Retin-A)、粉防己鹼(tetrandrine)、TRISENOX®(三氧化二砷)、VIRULIZIN®、尿激酶(ukrain)(來自較大白屈菜(celandine)植物之生物鹼之衍生物)、維他辛(vitaxin)(抗αvβ3抗體)、XCYTRIN®(莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XINLAYTM(阿曲生坦(atrasentan))、XYOTAXTM(聚麩胺酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex))、YONDELIS®(曲貝替定(trabectedin))、ZD-6126、ZINECARD®(右雷佐生)、ZOMETA®(唑來膦酸(zolendronic acid))、佐柔比星(zorubicin)及諸如此類。
亦可將本發明化合物與治療有效量之一或多種藥劑共投與以治療發炎性疾病或病狀或自體免疫疾病，其中該等藥劑之實例包含(例 如)胺甲喋呤、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤柳氮磺吡啶(azathioprine sulphasalazine)、美沙拉秦(mesalazine)、奧沙拉秦氯喹(olsalazine chloroquinine)/羥氯喹(hydroxychloroquine)、青黴胺(pencillamine)、金硫代蘋果酸鹽(aurothiomalate)(肌內及經口)、硫唑嘌呤(azathioprine)、秋水仙鹼(colchicine)、皮質類固醇(經口、吸入及局部注射)、β-2腎上腺素受體激動劑(沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、沙美特羅(salmeteral))、黃嘌呤(茶鹼(theophylline)、胺茶鹼(aminophylline))、色甘酸鹽(cromoglycate)、奈多羅米(nedocromil)、酮替芬(ketotifen)、異丙托銨(ipratropium)及氧托品(oxitropium)、環孢素(cyclosporin)、FK506、雷帕黴素、麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil)、來氟米特(leflunomide)、NSAID(例如布洛芬)、皮質類固醇(例如潑尼松龍(prednisolone))、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷激動劑、抗血栓形成劑、補體抑制劑、腎上腺素能藥劑、由促發炎細胞因子(例如TNF-α或IL-1)干擾信號傳導之藥劑(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)、IL-1β轉化酶抑制劑、T細胞信號傳導抑制劑(例如激酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、6-巰基嘌呤、血管緊張素轉化酶抑制劑、可溶性細胞因子受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受體及衍生物p75TNFRIgG(依那西普(etanercept))及p55TNFRIgG(來那西普(Lenercept))、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)、抗發炎性細胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及TGFβ)、塞來考昔、葉酸、硫酸羥氯喹、羅非考昔、依那西普、英夫利昔單抗(infliximab)、萘普生、伐地考昔、柳氮磺吡啶、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、美洛昔康(meloxicam)、乙酸甲基潑尼松龍(methylprednisolone acetate)、硫代蘋果酸金鈉、阿司匹林(aspirin)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、萘磺酸丙氧吩(propoxyphene napsylate)/apap、葉酸鹽、萘丁美酮、雙氯 芬酸、吡羅昔康、依託度酸、雙氯芬酸鈉、奧沙普秦、鹽酸羥可待酮(oxycodone HCl)、重酒石酸二氫可待因酮(hydrocodone bitartrate)/apap、雙氯芬酸鈉/米索前列醇(misoprostol)、芬太尼(fentanyl)、阿那白滯素(anakinra)、鹽酸曲馬多(tramadol HCl)、雙水楊酯(salsalate)、舒林酸、維生素b12(cyanocobalamin)/fa/吡哆素(pyridoxine)、對乙醯胺基酚(acetaminophen)、阿侖膦酸鈉(alendronate sodium)、潑尼松龍、硫酸嗎啡(morphine sulfate)、鹽酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)、吲哚美辛(indomethacin)、硫酸葡糖胺(glucosamine sulf)/軟骨素(chondroitin)、鹽酸阿米替林(amitriptyline HCl)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、鹽酸羥可待酮/對乙醯胺基酚、鹽酸奧洛他定(olopatadine HCl)、米索前列醇(misoprostol)、萘普生鈉(naproxen sodium)、奧美拉唑(omeprazole)、環磷醯胺、利妥昔單抗、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗IL-12、抗IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、羅氟司特(Roflumilast)、IC-485、CDC-801、S1P1激動劑(例如FTY720)、PKC家族抑制劑(例如魯伯斯塔(Ruboxistaurin)或AEB-071)及美索普拉(Mesopram)。在某些實施例中，組合包含胺甲喋呤或來氟米特及(在中等或嚴重類風濕性關節炎情形下)環孢素(cyclosporine)及上述抗TNF抗體。
可與本發明式(I)化合物共投與以用於發炎性腸病之治療劑之非限制性實例包含下列藥劑：布地奈德(budenoside)；表皮生長因子；皮質類固醇；環孢素、柳氮磺吡啶；胺基水楊酸鹽；6-巰基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑(metronidazole)；脂氧合酶抑制劑；美沙拉秦(mesalamine)；奧沙拉秦(olsalazine)；巴柳氮(balsalazide)；抗氧化劑；血栓烷抑制劑；IL-1受體拮抗劑；抗IL-1β單株抗體；抗IL-6單株抗體；生長因子；彈性蛋白酶抑制劑；吡啶基-咪唑化合物；其他人 類細胞因子或生長因子(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF及PDGF)之抗體或拮抗劑；細胞表面分子(例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配體)之抗體；胺甲喋呤；環孢素；FK506；雷帕黴素；麥考酚酸嗎乙酯；來氟米特；NSAID，例如布洛芬；皮質類固醇，例如潑尼松龍；磷酸二酯酶抑制劑；腺苷激動劑；抗血栓形成劑；補體抑制劑；腎上腺素能藥劑；由促發炎細胞因子(例如TNF-α或IL-1)干擾信號傳導之藥劑(例如NIK、IKK或MAP激酶抑制劑)；IL-1β轉化酶抑制劑；TNFα轉化酶抑制劑；T細胞信號傳導抑制劑，例如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巰基嘌呤；血管緊張素轉化酶抑制劑；可溶性細胞因子受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受體、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)及抗發炎性細胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及TGFβ)。可與式(I)化合物組合用於克羅恩氏病之治療劑之較佳實例包含下列藥劑：TNF拮抗劑(例如抗TNF抗體)、D2E7(阿達木單抗(adalimumab))、CA2(英夫利昔單抗)、CDP 571、TNFR-Ig構築體、(p75TNFRIgG(依那西普)及p55TNFRIgG(LENERCEPTTM)抑制劑及PDE4抑制劑。式(I)化合物可與以下藥劑進行組合：皮質類固醇，例如布地奈德及地塞米松；柳氮磺吡啶、5-胺基水楊酸；奧沙拉秦；及干擾促發炎細胞因子(例如IL-1)之合成或作用之藥劑，例如IL-1β轉化酶抑制劑及IL-1ra；T細胞信號傳導抑制劑，例如酪胺酸激酶抑制劑；6-巰基嘌呤；IL-11；美沙拉秦；強的松；硫唑嘌呤；巰基嘌呤；英夫利昔單抗；甲基潑尼松龍琥珀酸鈉；地芬諾酯/硫酸阿托品；鹽酸洛呱丁胺(loperamide hydrochloride)；胺甲喋呤；奧美拉唑；葉酸鹽；環丙沙星(ciprofloxacin)/右旋糖-水；重酒石酸二氫可待因酮/apap；鹽酸四環素(tetracycline hydrochloride)； 乙酸氟輕鬆(fluocinonide)；甲硝唑；硫柳汞(thimerosal)/硼酸；考來烯胺(cholestyramine)/蔗糖；鹽酸環丙沙星(ciprofloxacin hydrochloride)；硫酸莨菪鹼(hyoscyamine sulfate)；鹽酸麥佩裏定(meperidine hydrochloride)；鹽酸咪達唑(midazolam hydrochloride))；鹽酸羥可待酮/對乙醯胺基酚；鹽酸異丙嗪(promethazine hydrochloride)；磷酸鈉；磺胺甲基異噁唑(sulfamethoxazole)/甲氧苄胺嘧啶(trimethoprim)；塞來考昔；聚卡波非(polycarbophil)；萘磺酸丙氧吩；氫化可的松(hydrocortisone)；多種維他命劑(multivitamin)；巴柳氮鈉；磷酸可待因(codeine phosphate)/apap；鹽酸考來維侖(colesevelam HCl)；維生素b12；葉酸；左氧氟沙星(levofloxacin)；甲基潑尼松龍；那他珠單抗(natalizumab)及干擾素-γ。
可與式(I)化合物共投與用於多發性硬化之治療劑之非限制性實例包含下列藥劑：皮質類固醇；潑尼松龍；甲基潑尼松龍；硫唑嘌呤；環磷醯胺；環孢素；胺甲喋呤；4-胺基吡啶；替紮尼定(tizanidine)；干擾素-β1a(AVONEX®；Biogen)；干擾素-β1b(BETASERON®；Chiron/Berlex)；干擾素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)、干擾素-α(Alfa Wassermann/J&J)、干擾素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇干擾素α 2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物1(Cop-1；COPAXONE®；Teva Pharmaceutical Industries公司)；高壓氧；靜脈內免疫球蛋白；克拉屈濱；其他人類細胞因子或生長因子及其受體(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF及PDGF)之抗體或拮抗劑。式(I)化合物可與細胞表面分子(例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或其配體)之抗體進行組合。式(I)化合物亦可與諸如以下等藥劑進行組合：胺甲喋呤、 環孢素、FK506、雷帕黴素、麥考酚酸嗎乙酯、來氟米特、S1P1激動劑、NSAID(例如布洛芬)、皮質類固醇(例如潑尼松龍)、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷激動劑、抗血栓形成劑、補體抑制劑、腎上腺素能藥劑、由促發炎細胞因子(例如TNF-α或IL-1)干擾信號傳導之藥劑(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)、IL-1β轉化酶抑制劑、TACE抑制劑、T細胞信號傳導抑制劑(例如激酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、血管緊張素轉化酶抑制劑、可溶性細胞因子受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受體、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)及抗發炎性細胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-13及TGFβ)。
式(I)化合物亦可與諸如以下等藥劑共投與：阿來組單抗、屈大麻酚(dronabinol)、達克珠單抗、米托蒽醌、鹽酸紮利羅登(xaliproden hydrochloride)、胺吡啶(fampridine)、乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)、那他珠單抗、辛納比道(sinnabidol)、α-伊姆諾金(α-immunokine)NNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、趨化因子受體拮抗劑、BBR-2778、卡拉古林(calagualine)、CPI-1189、LEM(脂質體囊封之米托蒽醌)、THC.CBD(大麻素激動劑)、MBP-8298、美索普拉(PDE4抑制劑)、MNA-715、抗IL-6受體抗體、奈落瓦克(neurovax)、吡非尼酮同種異型體1258(pirfenidone allotrap 1258)(RDP-1258)、sTNF-R1、他侖帕奈(talampanel)、特立氟胺(teriflunomide)、TGF-β2、替利莫肽(tiplimotide)、VLA-4拮抗劑(例如TR-14035、VLA4 Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)、干擾素γ拮抗劑及IL-4激動劑。
可與式(I)化合物共投與用於強直性脊椎炎之治療劑之非限制性實例包含下列藥劑：布洛芬、雙氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸、塞來考昔、羅非考昔、柳氮磺吡啶、胺甲喋呤、硫唑嘌呤、米諾環素(minocyclin)、強的松及抗TNF抗體、 D2E7(HUMIRA®)、CA2(英夫利昔單抗)、CDP 571、TNFR-Ig構築體、(p75TNFRIgG(ENBREL®)及p55TNFRIgG(LENERCEPT®)。
可與式(I)化合物共投與用於哮喘之治療劑之非限制性實例包含下列藥劑：沙丁胺醇(albuterol)、沙美特羅(salmeterol)/氟替卡松(fluticasone)、孟魯司特鈉(montelukast sodium)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、布地奈德(budesonide)、強的松、沙美特羅昔萘酸酯(salmeterol xinafoate)、鹽酸左旋沙丁胺醇(levalbuterol HCl)、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulfate)/異丙托銨、潑尼松龍磷酸鈉、曲安奈德、丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、阿奇黴素(azithromycin)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate)、潑尼松龍、無水茶鹼(theophylline anhydrous)、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、克拉黴素(clarithromycin)、紮魯司特(zafirlukast)、富馬酸福莫特羅(formoterol fumarate)、流感病毒疫苗、三水合阿莫西林(amoxicillin trihydrate)、氟尼縮松(flunisolide)、過敏注射劑、色甘酸鈉(cromolyn sodium)、鹽酸非索那定(fexofenadine hydrochloride)、氟尼縮松/薄荷醇、阿莫西林(amoxicillin)/克拉維酸鹽(clavulanate)、左氧氟沙星、吸入器輔助裝置、愈創木酚甘油醚(guaifenesin)、地塞米松磷酸鈉、鹽酸莫西沙星(moxifloxacin HCl)、鹽酸多西環素(doxycycline hyclate)、愈創木酚甘油醚/右美沙芬(d-methorphan)、p-麻黃素(p-ephedrine)/cod/氯苯那敏(chlorphenir)、加替沙星(gatifloxacin)、鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、沙美特羅昔萘酸酯、苯佐那酯(benzonatate)、頭孢胺苄(cephalexin)、pe/氫可酮(hydrocodone)/氯苯那敏、鹽酸西替利嗪/偽麻黃鹼(pseudoephed)、苯福林(phenylephrine)/cod/異丙嗪(promethazine)、可待因(codeine)/異丙嗪、頭孢丙烯(cefprozil)、地塞米松、愈創木酚甘油醚/偽麻黃鹼、氯苯那 敏/氫可酮、奈多羅米鈉、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、腎上腺素(epinephrine)、甲基潑尼松龍、抗IL-13抗體及硫酸間羥異丙腎上腺素(metaproterenol sulfate)。
可與式(I)化合物共投與用於COPD之治療劑之非限制性實例包含下列藥劑：硫酸沙丁胺醇/異丙托銨、異丙托溴銨、沙美特羅/氟替卡松、沙丁胺醇、沙美特羅昔萘酸酯、丙酸氟替卡松、強的松、無水茶鹼、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、孟魯司特鈉、布地奈德、富馬酸福莫特羅、曲安奈德、左氧氟沙星、愈創木酚甘油醚、阿奇黴素、丙酸倍氯米松、鹽酸左旋沙丁胺醇、氟尼縮松、頭孢曲松鈉(ceftriaxone sodium)、三水合阿莫西林、加替沙星、紮魯司特、阿莫西林/克拉維酸鹽、氟尼縮松/薄荷醇、氯苯那敏/氫可酮、硫酸間羥異丙腎上腺素、甲基潑尼松龍、糠酸莫米松、p-麻黃素/cod/氯苯那敏、乙酸吡布特羅、p-麻黃素/氯雷他定(loratadine)、硫酸特布他林、噻托溴銨(tiotropium bromide)、(R,R)-福莫特羅、TgAAT、西洛司特(cilomilast)及羅氟司特。
可與式(I)化合物共投與用於牛皮癬之治療劑之非限制性實例包含下列藥劑：卡泊三烯(calcipotriene)、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、曲安奈德、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、他紮羅汀、胺甲喋呤、乙酸氟輕鬆、倍他米松二丙酸增強劑(betamethasone diprop augmented)、氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、維生素A酸、焦油洗髮劑(tar shampoo)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、糠酸莫米松、酮康唑(ketoconazole)、普拉卡因(pramoxine)/膚輕鬆(fluocinolone)、戊酸氫化可的松(hydrocortisone valerate)、丙酮縮氟氫羥龍(flurandrenolide)、尿素、倍他米松(betamethasone)、丙酸氯倍他索/依莫爾(emoll)、丙酸氟替卡松、阿奇黴素、氫化可的松、保濕滋潤配方(moisturizing formula)、葉酸、地奈德(desonide)、 吡美莫司(pimecrolimus)、煤焦油、二乙酸二氟拉松(diflorasone diacetate)、葉酸依那西普(etanercept folate)、乳酸、甲氧沙林(methoxsalen)、hc/次沒食子酸鉍(bismuth subgal)/紫諾科(znox)/立索爾(resor)、乙酸甲基潑尼松龍、強的松、防曬霜、氯氟舒松(halcinonide)、水楊酸、地蒽酚(anthralin)、戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、煤提取物、煤焦油/水楊酸、煤焦油/水楊酸/硫、去羥米松(desoximetasone)、地西浮(diazepam)、潤膚劑、乙酸氟輕鬆/潤膚劑、礦物油/蓖麻油/那拉特(na lact)、礦物油/花生油、石油/肉豆蔻酸異丙基酯、補骨脂素(psoralen)、水楊酸、肥皂/三溴沙侖(tribromsalan)、硫柳汞/硼酸、塞來考昔、英夫利昔單抗、環孢素、阿來塞普(alefacept)、依法珠單抗(efalizumab)、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺吡啶、ABT-874及優特克單抗(ustekinamab)。
可與式(I)化合物共投與用於牛皮癬性關節炎之治療劑之非限制性實例包含下列藥劑：胺甲喋呤、依那西普、羅非考昔、塞來考昔、葉酸、柳氮磺吡啶、萘普生、來氟米特、乙酸甲基潑尼松龍、吲哚美辛、硫酸羥氯喹、強的松、舒林酸、倍他米松二丙酸增強劑、英夫利昔單抗、胺甲喋呤、葉酸鹽、曲安奈德、雙氯芬酸、二甲基亞碸、吡羅昔康、雙氯芬酸鈉、酮洛芬、美洛昔康、甲基潑尼松龍、萘丁美酮、托美汀鈉、卡泊三烯、環孢素、雙氯芬酸鈉/米索前列醇、乙酸氟輕鬆、硫酸葡糖胺、硫代蘋果酸金鈉、重酒石酸二氫可待因酮/apap、布洛芬、利塞膦酸鈉(risedronate sodium)、磺胺嘧啶、硫鳥嘌呤、伐地考昔、阿來塞普、D2E7(阿達木單抗)及依法珠單抗。
可與式(I)化合物共投與用於SLE(狼瘡)之治療劑之較佳實例包含下列藥劑：NSAID，例如雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛；COX2抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔；抗瘧 藥，例如羥氯喹；類固醇，例如強的松、潑尼松龍、布地奈德、地塞米松；細胞毒性劑，例如硫唑嘌呤、環磷醯胺、麥考酚酸嗎乙酯、胺甲喋呤；PDE4抑制劑或嘌呤合成抑制劑，例如Cellcept®。式(I)化合物亦可與諸如以下等藥劑進行組合：柳氮磺吡啶、5-胺基水楊酸、奧沙拉秦、Imuran®及干擾促發炎細胞因子(例如IL-1)之合成、產生或作用之藥劑(例如半胱天冬酶抑制劑，例如IL-1β轉化酶抑制劑及IL-1ra)。式(I)化合物亦可與T細胞信號傳導抑制劑(例如酪胺酸激酶抑制劑)或靶向T細胞活化分子之分子(例如CTLA-4-IgG或抗B7家族抗體、抗PD-1家族抗體)一起使用。式(I)化合物可與IL-11或抗細胞因子抗體(例如芳妥珠單抗(fonotolizumab)(抗IFNg抗體))或抗受體受體抗體(例如抗IL-6受體抗體及B細胞表面分子抗體)進行組合。式(I)化合物亦可與以下藥劑一起使用：LJP 394(阿貝莫司(abetimus))、空乏或鈍化B細胞之藥劑(例如利妥昔單抗(抗CD20抗體))、抗B細胞刺激因子抗體(抗BlyS抗體)、TNF拮抗劑(例如抗TNF抗體)、D2E7(阿達木單抗)、CA2(英夫利昔單抗)、CDP 571、TNFR-Ig構築體、(p75TNFRIgG(依那西普)及p55TNFRIgG(LENERCEPTTM)。
本發明化合物亦可與治療有效量之一或多種用於預防或治療AIDS之藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包含HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、免疫調節劑及其他逆轉錄病毒藥物。逆轉錄酶抑制劑之實例包含但不限於阿巴卡韋(abacavir)、阿德福韋(adefovir)、去羥肌苷(didanosine)、地匹西爾一地拉韋啶(dipivoxil delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、拉米夫定(lamivudine)、奈韋拉平(nevirapine)、司他夫定(stavudine)、紮昔他賓(zalcitabine)及齊多夫定(zidovudine)。蛋白酶抑制劑之實例包含但不限於胺普那韋(amprenavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋及沙奎那韋(saquinavir)。
式(I)化合物亦可與胰島素共投與以用於治療I型糖尿病。
本發明化合物亦可與治療有效量之一或多種用於預防或治療AIDS之藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包含HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、免疫調節劑及其他逆轉錄病毒藥物。逆轉錄酶抑制劑之實例包含但不限於阿巴卡韋、阿德福韋、去羥肌苷、地匹西爾一地拉韋啶、依法韋侖、恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定、奈韋拉平、利匹韋林(rilpivirine)、司他夫定、替諾福韋(tenofovir)、紮昔他賓及齊多夫定。蛋白酶抑制劑之實例包含但不限於胺普那韋、阿紮那韋(atazanavir)、地瑞納韋(darunavir)、茚地那韋、呋山那韋(fosamprenavir)、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋及替拉那韋(tipranavir)。其他逆轉錄病毒藥物之實例包含但不限於埃替格韋(elvitegravir)、恩夫韋肽(enfuvirtide)、馬拉維若(maraviroc)及雷特格韋(raltegravir)。
本發明化合物亦可與治療有效量之一或多種用於治療肥胖症之藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包含奧利司他(orlistat)。
本發明化合物亦可與治療有效量之一或多種用於治療II型糖尿病之藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包含α葡糖苷酶抑制劑、胰島素、二甲雙胍(metformin)、磺醯基脲(例如磺胺丁脲(carbutamide)、乙酸己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、優降糖(glibenclamide)、格列波脲(glibornuride)、格列齊特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列帕特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyramide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)及妥拉磺脲(tolazamide))、非磺醯基脲(例如那替格列(nateglinide)及瑞格列奈(repaglinide))及噻唑啉二酮(例如吡格列酮(pioglitazone))。
本發明化合物可與治療有效量之一或多種用於預防或治療II型糖 尿病、肝臟脂肪變性、胰島素抗性、代謝症候群及相關病症之藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包含但不限於經改質以改良在機體中之作用持續時間之一或多種胰島素；刺激胰島素分泌之藥劑，例如乙酸己脲、氯磺丙脲、格列本脲(glyburide)、格列美脲、格列吡嗪、格列齊特(glicazide)、格列吡脲(glycopyramide)、格列喹酮、瑞格列奈(rapaglinide)、那格列奈(nataglinide)、妥拉磺脲及甲苯磺丁脲；作為高血糖素樣肽激動劑之藥劑，例如艾塞那肽(exanatide)、利拉魯肽(liraglutide)及他司魯狀(taspoglutide)；抑制二肽基肽酶IV之藥劑，例如維達列汀(vildagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利拉列汀(linagliptin)、阿格列汀(allogliptin)及塞塔列汀(septagliptin)；結合至過氧化物酶體增生物活化受體γ之藥劑，例如羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮；降低胰島素抗性之藥劑，例如二甲雙胍；減小小腸中之葡萄糖吸收之藥劑，例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)及伏格列波糖(voglibose)。
本發明化合物可與治療有效量之一或多種用於預防或治療急性腎病症及慢性腎病之藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包含但不限於多巴胺(dopamine)、利尿劑(例如呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、噻嗪及諸如此類)、甘露醇、葡萄糖酸鈣、碳酸氫鈉、沙丁胺醇、帕立骨化醇(paricalcitol)、度骨化醇(doxercalciferol)及西那卡塞特(cinacalcet)。
下列實例可用於闡釋性目的且不應認為縮窄本發明範圍
實例 實例1
11-甲基-8-(甲磺醯基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
實例1a
3-碘-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
在環境溫度下，使用存於礦物油中之60%氫化鈉(0.219g,5.47mmol)將存於二甲基甲醯胺(10mL)中之3-碘-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.75g,2.74mmol)處理20分鐘。向此溶液中添加甲基碘(0.505g,3.56mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。使用乙酸乙酯將水層萃取三次。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於己烷中之10%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供標題化合物(0.75g,95%)。
實例1b
7-甲氧基-1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
使用氮將實例1a(3.89g,13.5mmol)流式吹掃30分鐘，然後使用四氫呋喃(135mL)處理。將反應混合物冷卻至-78℃。逐滴添加丁基鋰(5.40mL,13.5mmol，存於己烷中之2.5M丁基鋰)。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(2.75mL,13.50mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌2.5小時。將反應混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於庚烷中之0-30%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供標題化合物(2.75g,70%)。
實例1c
2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲磺醯基)苯胺
合併實例1b(1.00g,3.47mmol)、2-溴-4-甲磺醯基苯胺(0.868g,3.47mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.0950g,0.104mmol)、 1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷醯金剛烷(0.101g,0.347mmol)及碳酸鈉(1.287g,12.15mmol)並使用氬吹掃15分鐘。同時，使用氮將4：1二噁烷/水(35mL)之溶液吹掃15分鐘並在氬下藉由注射器轉移至反應器皿中。將混合物在60℃下攪拌4小時，使用水稀釋並過濾以收集固體。將固體溶於100mL熱1：1乙酸乙酯/甲醇中，過濾以去除固體鈀，且濃縮濾液以提供標題化合物(0.98g,85%)。
實例1d
11-甲基-8-(甲磺醯基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
向5mL小瓶中裝填實例1c(40mg,0.12mmol)、低聚甲醛(18mg,0.60mmol)及甲醇(1mL)。向此懸浮液中添加存於二噁烷中之4M HCl(0.60mL,2.4mmol)。封閉小瓶並在90℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之2-8%甲醇)純化殘餘物以提供標題化合物(12mg,30%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.74(d,J=5.09Hz,1 H)8.10(d,J=2.37Hz,1 H)7.93(s,1 H)7.46(dd,J=8.48,2.03Hz,1 H)7.07(d,J=8.48Hz,1 H)6.78(d,J=5.43Hz,1 H)6.66(s,1 H)4.12(s,3 H)4.03(s,2 H)3.17(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 330(M+H)+。
實例2
5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-(甲磺醯基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
實例2a
N-(環丙基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲磺醯基)苯胺
在氮下，將實例1c(0.100g,0.302mmol)、環丙烷甲醛(0.063g,0.91mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.192g,0.905mmol)合併於二氯甲 烷(1.0mL)及乙酸(1.0mL)中，攪拌6小時並分配於水/乙酸乙酯中。使用5%碳酸氫鈉水溶液、氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮以提供標題化合物(0.116g,100%)。
實例2b
3-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(甲磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
合併實例2a(0.035g,0.091mmol)及存於二噁烷中之4M HCl(5mL,20mmol)並在70℃下加熱24小時，冷卻並濃縮。藉由反相層析(C18，CH3CN/水(0.1%TFA)，10-100%)純化以提供TFA鹽形式之標題化合物(0.024g,53%)。
實例2c
5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-(甲磺醯基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
向5mL小瓶中裝填實例2b(17mg,0.035mmol)、低聚甲醛(5.3mg,0.18mmol)及甲醇(1mL)。向此懸浮液中添加存於二噁烷中之4M HCl(0.175mL,0.700mmol)。封閉小瓶並在90℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之2-8%甲醇)純化殘餘物以提供標題化合物(9.0mg,67%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.74(d,J=4.7Hz,1 H),8.14(d,J=2.2Hz,1 H),7.91(s,1 H),7.59(dd,J=8.6,2.2Hz,1 H),7.29(d,J=8.6Hz,1 H),6.79(d,J=5.4Hz,1 H),4.06-4.15(m,5 H),3.09-3.27(m,5 H),0.90-1.06(m,1 H),0.39-0.48(m,2 H),0.14-0.23(m,2 H)。MS(ESI+)m/z 384(M+H)+。
實例3
5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
實例3a
1-((甲磺醯基)甲基)-4-硝基苯
向存於二甲基甲醯胺(25mL)中之4-硝基並苄基溴(10.0g,46.4mmol)之溶液中添加甲烷亞磺酸鈉(7.10g,69.6mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，使用水稀釋，攪拌10分鐘並過濾以得到標題化合物(9.27g,93%)。
實例3b
4-((甲磺醯基)甲基)苯胺
將實例3a(8.2g,38mmol)及四氫呋喃(200mL)添加至存於壓力瓶中之濕5% Pd/C(1.6g,0.376mmol)中。將反應混合物在50℃及30psi氫下攪拌2小時。經由耐綸(nylon)膜過濾反應混合物，使用四氫呋喃及甲醇之混合物洗滌，並濃縮以得到標題化合物(621g,88%)。
實例3C
2-碘-4-((甲磺醯基)甲基)苯胺
向存於二甲基甲醯胺(60.3mL)中之實例3b(1.12g,6.03mmol)之溶液中添加N-碘琥珀醯亞胺(1.49g,6.63mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌90分鐘。使用10%硫代硫酸鈉及碳酸氫鈉飽和水溶液將反應混合物驟冷，並使用乙酸乙酯萃取三次。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，使用無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。向殘餘物中添加水，且將混合物在環境溫度下攪拌10分鐘並過濾以得到標題化合物(1.55g,83%)。
實例3d
N-(環丙基甲基)-2-碘-4-((甲磺醯基)甲基)苯胺
將實例3c(311mg,1.00mmol)、環丙烷甲醛(0.187mL,2.50mmol)及乙酸(0.572mL,10.0mmol)合併於二氯甲烷(5mL)及甲醇(5mL)之混合物中。將反應混合物在50℃下加熱30分鐘，且然後冷卻至 環境溫度。添加MP-氰基硼氫化物(1.27g,2.36mmol/g,3.00mmol)且將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。過濾反應混合物，使用二氯甲烷洗滌並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於庚烷中之20-60%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供標題化合物(296mg,81%)。
實例3e
N-(環丙基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲磺醯基)甲基)苯胺
將實例3d(183mg,0.500mmol)、實例1b(173mg,0.600mmol)、碳酸鈉(185mg,175mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(13.7mg,0.0150mmol)及1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(13.1mg,0.0450mmol)合併於微波管中並使用氮吹掃15分鐘。使用氮將二噁烷(2mL)及水(0.5mL)之混合物吹掃15分鐘並轉移至微波管中。將反應混合物在60℃下加熱4小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，使用3-巰基丙基官能化矽膠處理，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於庚烷中之20-50%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供標題化合物(140mg,70%)。
實例3f
3-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-[(甲磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
將存於4M HCl溶液(存於二噁烷中，5mL,20.0mmol)中之實例3e(136mg,0.340mmol)在70℃下加熱2小時。冷卻反應混合物並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之2-6%甲醇)純化殘餘物以提供HCl鹽形式之標題化合物(130mg,91%)。
實例3g
5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H- 2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
向5mL小瓶中裝填實例3f(104mg,0.246mmol)、低聚甲醛(37.0mg,1.23mmol)及甲醇(1mL)。向此懸浮液中添加存於二噁烷中之4M HCl(1.23mL,4.92mmol)。封閉小瓶並在90℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。純化殘餘物藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之2-8%甲醇)以得到固體。將固體分配於飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯之間。使用無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並濃縮以提供標題化合物(41mg,42%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.68(d,J=5.43Hz,1 H)7.68(s,1 H)7.63(s,1 H)7.09-7.17(m,2 H)6.72(d,J=5.43Hz,1 H)4.39(s,2 H)4.11(s,3 H)4.03(s,2 H)2.96(d,J=6.44Hz,2 H)2.91(s,3 H)0.82-0.99(m,1 H)0.35-0.46(m,2 H)0.05-0.12(m,2 H)。MS(ESI+)m/z 398(M+H)+。
實例4
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
實例4a
2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲磺醯基)甲基)苯胺
將實例3c(1.25g,4.00mmol)、實例1b(1.15g,4.00mmol)、磷酸鉀(2.97g,14.0mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0.110g,0.120mmol)及1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.105g,0.360mmol)合併於微波管中並使用氮吹掃15分鐘。使用氮將二噁烷(12mL)及水(3mL)之混合物吹掃15分鐘並經由套管轉移至微波管中。將反應混合物在60℃下加熱4小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，使用3-巰基丙基官能化矽膠處理，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠， 存於庚烷中之20-80%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供標題化合物(0.985g,71%)。
實例4b
N-(4-氟苯基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲磺醯基)甲基)苯胺
將實例4a(104mg,0.300mmol)、1-溴-4-氟苯(105mg,0.600mmol)、二乙醯氧基鈀(2.7mg,0.012mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(11.4mg,0.0239mmol)及碳酸銫(195mg,0.600mmol)合併於甲苯(2.4mL)及第三丁醇(0.6mL)之混合物中。將反應混合物在150℃下於微波反應器中加熱30分鐘。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，使用3-巰基丙基官能化矽膠處理，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之2-4%甲醇)純化殘餘物以提供標題化合物(112mg,85%)。
實例4c
3-{2-[(4-氟苯基)胺基]-5-[(甲磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
將存於4M HCl溶液(存於二噁烷中，5.0mL,20mmol)中之實例4b(110mg,0.250mmol)在70℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之2-4%甲醇)純化殘餘物以提供標題化合物(86mg,81%)。
實例4d
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
向5mL小瓶中裝填實例4c(73mg,0.17mmol)、低聚甲醛(52mg,1.7mmol)及甲醇(1mL)。向此懸浮液中添加存於二噁烷中之4M HCl(0.858mL,3.43mmol)。封閉小瓶並在90℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。向殘餘物中添加水，且藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液將pH調節至約7。將混合物超音波處理5分鐘並過濾以得到固體。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之2-4%甲醇)純化固體以提供標題化合物(44mg,59%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.84(d,J=5.43Hz,1 H)7.88(s,1 H)7.73(s,1 H)7.25-7.33(m,2 H)7.05(d,J=5.76Hz,1 H)6.77-6.90(m,2 H)6.40-6.59(m,2 H)5.04(s,1 H)4.54(s,2 H)4.18(s,1 H)4.05(s,3 H)2.99(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 438(M+H)+。
實例5
5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
實例5a
N-(2,4-二氟苯基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲磺醯基)甲基)苯胺
將實例4a(104mg,0.300mmol)、1-溴-2,4-二氟苯(116mg,0.600mmol)、二乙醯氧基鈀(2.7mg,0.012mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(11.4mg,0.0239mmol)及碳酸銫(195mg,0.600mmol)合併於甲苯(2.4mL)及第三丁醇(0.6mL)之混合物中。將反應混合物在150℃下於微波反應器中加熱1小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，使用3-巰基丙基官能化矽膠處理，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之1-2%甲醇)純化殘餘物以提供標題化合物(62mg,45%)。
實例5b
3-{2-[(2,4-二氟苯基)胺基]-5-[(甲磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
將存於4M HCl溶液(存於二噁烷中，5.0mL,20mmol)中之實例5a(60.0mg,0.131mmol)在70℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之2-4%甲醇)純化殘餘物以提供標題化合物(46mg,79%)。
實例5c
5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
向5mL小瓶中裝填實例5b(37mg,0.083mmol)、低聚甲醛(25mg,0.83mmol)及甲醇(1mL)。向此懸浮液中添加存於二噁烷中之4M HCl(0.417mL,1.67mmol)。封閉小瓶並在90℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。向殘餘物中添加水，且藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液將pH調節至約7。將混合物超音波處理5分鐘並過濾以得到固體。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之2-4%甲醇)純化固體以提供標題化合物(16mg,42%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.75(d,J=5.43Hz,1 H)7.69-7.93(m,2 H)7.05-7.22(m,2 H)6.80-6.98(m,2 H)6.66-6.76(m,2 H)4.57(s,2 H)4.46(s,2 H)4.11(s,3 H)2.95(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 456(M+H)+。
實例6
5-(環丙烷羰基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
實例6a
11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
向20mL小瓶中裝填實例4a(380mg,1.10mmol)、低聚甲醛(330mg,11.0mmol)及甲醇(5mL)。向此懸浮液中添加存於二噁烷中之4M HCl(5.5mL,22mmol)。封閉小瓶並在90℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。向殘餘物中添加水，且藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液將pH調節至約7。將混合物超音波處理5分鐘並過濾以得到固體。使用甲醇/二氯甲烷(1%)研磨固體以提供標題化合物(295mg,78%)。
實例6b
5-(環丙烷羰基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
將實例6a(24mg,0.070mmol)、環丙烷羰基氯(7.0μL,0.077mmol)及三乙胺(0.029mL,0.210mmol)合併於二甲基甲醯胺(2mL)中。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。然後添加另一批環丙烷羰基氯(3.2(L,0.035mmol)。將反應混合物在環境溫度下再攪拌3小時。將反應混合物於分配於乙酸乙酯與1M HCl之間。使用氯化鈉飽和水溶液將有機層洗滌兩次，使用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由反相HPLC(C8，CH3CN/水(0.1% TFA)，20-55%)純化殘餘物以提供標題化合物(12mg,42%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.83(d,J=5.76Hz,1 H)7.86(d,J=2.03Hz,1 H)7.83(s,1 H)7.44(d,J=8.16,1 H)7.31(dd,J=8.14,1.70Hz,1 H)6.82(d,J=5.09Hz,1 H)5.34(d,J=14.92Hz,1 H)4.42-4.63(m,2 H)4.13(s,3 H)3.81(dd,J=14.92,1.36Hz,1 H)2.98(s,3 H)1.13-1.34(m,1 H)0.55-0.85(m,3 H)0.37-0.49(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 412(M+H)+。
實例7
5-苯甲醯基-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
根據用於製備實例6b之程序使用苯甲醯氯代替環丙烷羰基氯製備實例7以提供標題化合物(10mg,32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.91(d,J=5.49Hz,1 H)7.94(s,1 H)7.83(d,J=1.83Hz,1 H)7.18-7.26(m,1 H)7.08-7.15(m,2 H)6.79-7.00(m,5 H)5.65(d,J=14.65Hz,1 H)4.30-4.53(m,2 H)4.18(s,3 H)3.96(d,J=14.65Hz,1 H)2.82(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。
實例8
5-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
向5mL小瓶中裝填實例4b(22mg,0.050mmol)、3-甲氧基丙醛(44mg,0.50mmol)及甲醇(1mL)。向此懸浮液中添加存於二噁烷中之4M HCl(0.25mL,1.0mmol)。封閉小瓶並在90℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之2-4%甲醇)純化殘餘物以提供標題化合物(3mg,12%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.84(d,J=5.49Hz,1 H)7.88(d,J=1.83Hz,1 H)7.76(s,1 H)7.23-7.38(m,2 H)6.97(d,J=5.80Hz,1 H)6.79-6.88(m,2 H)6.40-6.56(m,2 H)5.18(t,J=7.48Hz,1 H)4.46-4.61(m,2 H)4.06(s,3 H)3.20-3.30(m,2 H)3.18(s,3 H)2.98(s,3 H)1.57-1.74(m,1 H)1.31-1.45(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 496(M+H)+。
實例9
3-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-4-基)丙酸甲酯
向5mL小瓶中裝填實例4b(22mg,0.050mmol)、4-側氧基丁酸甲酯(58mg,0.50mmol)及甲醇(1mL)。向此懸浮液中添加存於二噁烷中之4M HCl(0.25mL,1.0mmol)。封閉小瓶並在90℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之2-4%甲醇)純化殘餘物以提供標題化合物(7mg,27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.86(d,J=5.49Hz,1 H)7.89(d,J=1.83Hz,1 H)7.76(s,1 H)7.26-7.36(m,2 H)7.00(d,J=5.80Hz,1 H)6.79-6.91(m,2 H)6.43-6.54(m,2 H)5.09(t,J=7.48Hz,1 H)4.46-4.61(m,2 H)4.06(s,3 H)3.49(s,3 H)2.97(s,3 H)2.24-2.45(m,2 H)1.61-1.74(m,1 H)1.36-1.54(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 524(M+H)+。
實例10
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
向5mL小瓶中裝填實例4b(22mg,0.050mmol)、2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醛(64mg,0.50mmol)及甲醇(1mL)。向此懸浮液中添加存於二噁烷中之4M HCl(0.25mL,1.0mmol)。封閉小瓶且在120℃下於微波反應器中加熱4小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之2-4%甲醇)純化殘餘物以提供標題化合物(9mg,34%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.84(d,J=5.43Hz,1 H)7.87(d,J=1.70Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.25-7.37(m,2 H)7.08(d,J=5.76Hz,1 H)6.74-6.89(m,2 H)6.47-6.59(m,2 H)5.18(t,J=7.46 Hz,1 H)4.45-4.65(m,2 H)4.06(s,3 H)3.69-3.81(m,2 H)3.14-3.27(m,2 H)2.96(s,3 H)0.95-1.61(m,7 H)。MS(ESI+)m/z 536(M+H)+。
實例11
5-(環丙基甲基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
實例11a
2-溴-N-(環丙基甲基)苯胺
向100mL燒瓶中裝填2-溴苯胺(1720g,10.00mmol)、環丙烷甲醛(0.374mL,5.00mmol)、乙酸(2.86mL,50.0mmol)及二氯甲烷(50mL)。將混合物在50℃下加熱1小時。然後在冰浴中冷卻混合物且經數分鐘逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.119g,10.00mmol)。在15分鐘之後，去除冰浴且將混合物在環境溫度下攪拌2小時。使用2.5M氫氧化鈉(16mL)將反應混合物驟冷且然後分配於飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)與乙酸乙酯(100mL)之間。分離各層且藉由無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於庚烷中之0-10%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供標題化合物(1.05g,93%)。
實例11b
N-(環丙基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯胺
向25mL小瓶中裝填實例1b(160mg,0.556mmol)、實例11a(128.8mg,0.570mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(15.27mg,0.017mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(17.87mg,0.061mmol)及磷酸鉀(354mg,1.667mmol)。將此混合物在氬流下攪拌30分鐘。向此混合物中添加存於二噁烷(4mL)及水(1mL)中且已使用氬脫氣30分鐘之混合物。將此混合物在75℃下加熱18 小時。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物分配於乙酸乙酯(75mL)與50%氯化鈉飽和水溶液(100mL)之間。使用3-巰基丙基官能化矽膠處理有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0-5%甲醇)純化此殘餘物以提供標題化合物(154mg,90%)。
實例11c
3-(2-((環丙基甲基)胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向25mL燒瓶中裝填實例11b(150mg,0.488mmol)、二噁烷(4mL)及氯化氫(4M，存於二噁烷中，4.88mL,19.52mmol)。將反應混合物在70℃下加熱過夜。在冷卻後，濃縮反應混合物。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0-7.5%甲醇)純化殘餘物以提供標題化合物(141mg,98%)。
實例11d
5-(環丙基甲基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
向5mL小瓶中裝填實例11c(60mg,0.205mmol)、低聚甲醛(92mg,1.023mmol)、甲醇(2mL)及氯化氫(4M，存於二噁烷中，1.023mL,4.09mmol)。將反應混合物在90℃下加熱2小時。在冷卻後，將反應混合物分配於50%飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)與乙酸乙酯(75mL)之間。分離各層且使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水層。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，Gold Rf柱(12g)，使用存於二氯甲烷中之0-5%甲醇洗脫)純化殘餘物以提供標題化合物(20.3mg,32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.67(d,J=4.88Hz,1H)7.71(s,1H)7.64(dd,J=7.78,1.37Hz,1H)7.06-7.15(m,2H)7.00-7.06(m,1H)6.70(d,J=5.19Hz,1H)4.10(s,3H)4.02(s, 2H)2.88(d,J=6.41Hz,2H)0.84-0.97(m,1H)0.35-0.42(m,2H)0.02-0.08(m,2H)。MS(ESI+)m/z 306.1(M+H)+。
實例12
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺
使用乙磺醯氯(0.03mL,0.33mmol)及三乙胺(0.06mL,0.44mmol)處理存於1,2-二氯乙烷(3mL)中之實例23e(0.0395g,0.11mmol)並在環境溫度下攪拌1小時。添加額外乙磺醯氯(0.03mL,0.33mmol)及三乙胺(0.06mL,0.44mmol)並繼續攪拌過夜。濃縮反應混合物。然後使用乙磺醯氯(0.3mL,3.3mmol)及三乙胺(0.6mL,4.4mmol)處理殘餘物，攪拌7小時並濃縮至乾燥。將殘餘物吸收於四氫呋喃(3mL)中，使用氫氧化鈉(4M水溶液，0.14mL,0.55mmol)處理並在50℃下加熱1.5小時。然後將反應混合物冷卻至環境溫度並使用2N鹽酸(水溶液)中和。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間，使用氯化鈉飽和水溶液洗滌，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0-17%甲醇)純化殘餘物以提供0.0069g(14%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.80(d,J=5.49Hz,1H),9.87(m,1H),7.63(s,1H),7.60(d,J=2.44Hz,1H),7.21(d,J=8.24Hz,1H),7.09(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.03(d,J=5.80Hz,1H),6.82(m,2H),6.49(m,2H),5.01(d,J=15.56Hz,1H),4.16(d,J=13.12Hz,1H),4.05(s,3H),3.18(q,J=7.32Hz,2H),1.27(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 453.1(M+H)+。
實例13
8-氯-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
實例13a
4-氯-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯胺
合併2-胺基-5-氯苯基酸、頻哪醇酯(1.0g,3.94mmol)、實例1a(1.136g,3.94mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.108g,0.118mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.115g,0.394mmol)及碳酸鈉(1.463g,13.80mmol)並使用氬吹掃15分鐘。同時，使用氮將4：1二噁烷/水(12mL)之溶液吹掃15分鐘並在氬下藉由注射器轉移至反應器皿中。將混合物在25℃下攪拌18小時，冷卻至環境溫度，並分配於100mL水及120mL乙酸乙酯中。使用水、氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)，使用3-巰基丙基官能化二氧化矽處理，過濾，並濃縮。藉由層析(矽膠，存於己烷中之0-50%乙酸乙酯)純化以提供標題化合物(0.8g,70%)。
實例13b
4-氯-N-(4-氟苯基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯胺
根據用於製備實例4b之程序使用實例13a代替實例4a來製備實例13b。藉由層析(矽膠，存於己烷中之0-40%乙酸乙酯)純化以提供標題化合物(0.153g,77%)。
實例13c
8-氯-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
使用存於二噁烷中之4M氯化氫(1.47mL,5.89mmol)處理存於甲醇(1.964mL)中之實例13b(0.075g,0.196mmol)及低聚甲醛(0.059g,1.964mmol)之混合物，在密封管中加熱至95℃保持3小時，冷卻並濃縮。使用甲醇(2mL)及5%碳酸氫鈉水溶液(10mL)稀釋殘餘物，超音波處理且藉由過濾收集固體以提供標題化合物(0.072g,97%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.82(d,J=5.43Hz,1H),7.75-8.06(m, 2H),7.19-7.37(m,2H),7.04(d,J=5.76Hz,1H),6.77-6.94(m,2H),6.36-6.58(m,2H),5.02(s,1H),4.19-4.32(m,1H),4.03(s,3H)。MS(ESI+)m/z 379(M+H)+。
實例14
8-胺基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
實例14a
3-溴-N-(4-氟苯基)-5-硝基吡啶-2-胺
合併3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(3.936g,16.58mmol)、4-氟苯胺(5.53g,49.7mmol)及二甲基亞碸(33.2mL)並在120℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，從而固體。藉由添加150mL水來進一步誘導沉澱。藉由過濾收集固體並使用600mL水沖洗。藉由急驟層析(矽膠，存於庚烷中之0至20%乙酸乙酯)純化固體且然後在存於庚烷中之15%乙酸乙酯中研磨以得到4.2g(81%)標題化合物。
實例14b
N-(4-氟苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-5-硝基吡啶-2-胺
根據用於製備實例23a之程序使用實例1b實例1a代替且使用實例14a代替(2-氟-5-硝基苯基)酸來製備實例14b。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0至15%乙酸乙酯)純化以得到0.5g(38%)標題化合物。
實例14c
3-(2-((4-氟苯基)胺基)-5-硝基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
使用氯化氫溶液(4M，存於1,4-二噁烷中，3.2mL,12.7mmol)處理存於1,4-二噁烷(7mL)中之實例14b(0.5g,1.27mmol)之溶液並在 90℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且然後再次使用氯化氫溶液(4M，存於1,4-二噁烷中，3.2mL,12.7mmol)處理。將混合物在90℃下加熱2小時且然後濃縮至乾燥以得到0.482g(100%)標題化合物。
實例14d
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-硝基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
向存於乙酸(12.7mL)中之實例14c(0.48g,1.27mmol)中添加低聚甲醛(0.191g,6.36mmol)。將反應混合物在90℃下加熱15分鐘，部分地濃縮且然後使用飽和碳酸鈉溶液緩慢中和。將所得混合物分配於乙酸乙酯與水之間並使用氯化鈉飽和水溶液洗滌。使用乙酸乙酯充分萃取合併之水層。藉由無水硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0至60%乙酸乙酯，然後存於二氯甲烷中且含有3-15%甲醇之10%乙酸乙酯)純化殘餘物以得到呈不純混合物形式之標題化合物。將不純混合物在甲醇(5mL)中製成漿液，使用過量氫氧化鈉溶液(4M，水溶液)處理並在70℃下加熱1小時。然後將反應混合物冷卻至環境溫度，使用鹽酸溶液(2M，水溶液)中和，並濃縮。將所得固體在水中製成漿液，藉由過濾收集並在真空下乾燥以得到0.187g(38%)標題化合物。
實例14e
8-胺基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
使用氯化銨(0.23g,4.3mmol)及鋅粉(0.43g,6.5mmol)處理存於乙醇(4mL)、四氫呋喃(4mL)及水(1mL)之混合物中之實例14d(0.17g,0.43mmol)並在環境溫度下攪拌23分鐘且然後過濾。蒸發濾液且然後在乙酸乙酯及水中製成漿液。藉由過濾收集固體。將濾液傾倒至分液漏斗中且分離各層。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，藉由無水 硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。合併兩種固體並在真空下乾燥以得到0.126g(80%)標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 10.78(d,J=5.43Hz,1 H),7.73(d,J=2.71Hz,1 H),7.65(s,1 H),7.32(d,J=3.05Hz,1 H),7.03(d,J=5.76Hz,1 H),6.80(m,2 H),6.45(m,2 H),5.36(s,2 H),4.91(m,1 H),4.28(m,1 H),4.04(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 362.2(M+H)+。
實例15
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-4-甲酸乙酯
向5mL小瓶中裝填實例4c(85mg,0.20mmol)、存於甲苯中之50% 2-側氧基乙酸乙酯(0.396mL,2.00mmol)及乙醇(2mL)。向此懸浮液中添加存於二噁烷中之4M HCl(1.0mL,4.0mmol)。封閉小瓶並在90℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之2-4%甲醇)純化殘餘物以提供標題化合物(21mg,21%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.90(d,J=5.76Hz,1 H)7.79(d,J=2.03Hz,1 H)7.71(s,1 H)7.16-7.30(m,2 H)7.10(d,J=5.76Hz,1 H)6.85-6.96(m,2 H)6.59-6.68(m,2 H)6.18(s,1 H)4.39-4.58(m,2 H)4.07(s,3 H)3.72-3.90(m,2 H)2.91(s,3 H)0.86(t,J=7.12Hz,3 H)。MS(ESI+)m/z 510(M+H)+。
實例16
8-氟-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
實例16a
5-氟-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-胺
合併3-溴-5-氟吡啶-2-胺(0.25g,1.309mmol)、實例1b(0.377g,1.309mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.036g,0.039mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.038g,0.131mmol)及碳酸鈉(0.486g,4.58mmol)並使用氬吹掃15分鐘。同時，使用氮將4：1二噁烷/水(9mL)之溶液吹掃15分鐘並在氬下藉由注射器轉移至反應器皿中。將混合物在60℃下攪拌4小時，冷卻至環境溫度，並分配於水與乙酸乙酯之間。使用水、氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，乾燥(無水Na2SO4)，使用3-巰基丙基官能化矽膠處理，過濾，並濃縮。藉由層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0-3%甲醇)純化以提供標題化合物(0.23g,64%)。
實例16b
5-氟-N-(4-氟苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-胺
將1-溴-4-氟苯(0.129g,0.735mmol)、實例16a(0.1g,0.367mmol)、二乙醯氧基鈀(3.30mg,0.015mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.014g,0.029mmol)及碳酸銫(0.239g,0.735mmol)合併於第三丁醇(0.360mL)/甲苯(1.80mL)中並藉由微波在150℃下加熱40分鐘。將反應混合物冷卻至環境溫度並分配於乙酸乙酯與水之間。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，乾燥(無水Na2SO4)，使用3-巰基丙基官能化矽膠處理，過濾，並濃縮。藉由層析(矽膠，存於己烷中之0-40%乙酸乙酯)純化以提供標題化合物(0.097g,72%)。
實例16c
3-(5-氟-2-((4-氟苯基)胺基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
將實例16b(0.097g,0.265mmol)及存於二噁烷中之4M氯化氫(5mL,20.00mmol)在90℃下加熱4小時，冷卻並濃縮。藉由在二乙醚中 研磨來純化以提供標題化合物(0.11g,100%)。
實例16d
8-氟-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
將實例16c(0.04g,0.114mmol)、低聚甲醛(0.068g,2.271mmol)及存於二噁烷中之4M氯化氫(1.135mL,4.54mmol)在125℃下於密封管中藉由微波加熱3小時，冷卻並濃縮。藉由反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化以提供TFA鹽形式之標題化合物(0.01g,18%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.54(s,1H),8.21(d,J=3.05Hz,1H),8.10(dd,J=9.61,2.90Hz,1H),7.87(s,1H),6.99(d,J=2.44Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),6.62-6.67(m,2H),4.60(s,2H),4.07(s,3H)。MS(ESI+)m/z 365(M+H)+。
實例17
2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺
自各別源小瓶抽吸實例14e及N,N-二異丙基乙基胺之儲備溶液(存於N,N-二甲基乙醯胺中，分別為0.11M及0.33M，350μL，0.038mmol實例14e及0.11mmol N,N-二異丙基乙基胺)、六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V)(0.13M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，350μL,0.046mmol)及2-(2-氯-5-氟苯基)乙酸(0.40M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，113μL,0.050mmol)，經由全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合，並裝載至注入回路中。將反應部分注入設定於100℃下之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，並以180μL/分鐘通過反應器(10分鐘滯留時間)。在離開反應器後，將反應混合物直接裝載至注入回路中並藉由反相HPLC(C8，乙腈/水(0.1%乙酸銨)，5-100%)純化以得到0.0062g (30%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.54(d,J=2.75Hz,1 H),8.44(d,J=2.75Hz,1 H),7.76(s,1 H),7.53(dd,J=8.85,5.19Hz,1 H),7.37(dd,J=9.46,3.05Hz,1 H),7.21(m,1 H),7.07(s,1 H),6.87(m,2 H),6.58(m,2 H),4.62(m,2 H),4.05(s,3 H),3.94(s,2 H)。MS(APCI+)m/z 532.0(M+H)+。
實例18
2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺
根據用於製備實例17之程序使用2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸代替2-(2-氯-5-氟苯基)乙酸來製備實例18以得到0.0053g(28%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.50(d,J=2.75Hz,1 H),8.45(d,J=2.44Hz,1 H),7.77(s,1 H),7.07(s,1 H),6.86(m,2 H),6.57(m,2 H),6.02(s,1 H),4.61(m,2 H),4.06(s,3 H),3.67(s,3 H),3.59(s,2 H),2.23(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 498.1(M+H)+。
實例19
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
根據用於製備實例17之程序使用2-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸代替2-(2-氯-5-氟苯基)乙酸來製備實例19，得到0.0108g(50%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.55(d,J=2.44Hz,1 H),8.44(d,J=2.75Hz,1 H),7.92(m,2 H),7.77(s,1 H),7.39(m,1 H),7.28(m,2 H),7.07(s,1 H),6.88(m,2 H),6.72(dd,J=3.66,2.44Hz,1 H),6.59(m,2 H),5.20(s,2 H),4.62(s,2 H),4.05(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 564.0(M+H)+。
實例20
2-(4-氯-2-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四 氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺
自各別來源小瓶抽吸實例14e及N,N-二異丙基乙基胺(分別0.11M及0.33M於N,N-二甲基乙醯胺中，350μL，0.038mmol實例14e及0.11mmol N,N-二異丙基乙基胺)之儲備溶液、六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V)(0.13M於N,N-二甲基乙醯胺中，350μL,0.046mmol)及2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸(0.40M於N,N-二甲基乙醯胺中，113μL,0.050mmol)，經由全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合，並裝載入注射回路中。將反應部分注射入設定於100℃之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，並以180μL/分鐘通過反應器(10分鐘滯留時間)。在離開反應器時，反應混合物直接裝載入注射回路中並藉由反相HPLC(C8，乙腈/水(0.1%乙酸銨)，5-100%)純化，得到呈不純混合物之標題化合物。將該物質溶於甲醇(1mL)中並以人工注射入HPLC(C8，乙腈/水(0.1%乙酸銨)，5-100%)中，得到0.0036g(19%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.52(d,J=2.75Hz,1 H),8.43(d,J=2.75Hz,1 H),7.76(s,1 H),7.47(t,J=8.24Hz,1 H),7.42(dd,J=9.77,1.83Hz,1 H),7.30(dd,J=8.09,1.68Hz,1 H),7.07(s,1 H),6.87(m,2 H),6.58(m,2 H),4.61(s,2 H),4.05(s,3 H),3.82(s,2 H)。MS(APCI+)m/z 532.0(M+H)+。
實例21
2-(-6-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺
根據用於製備實例20之程序使用2-(-6-基)乙酸代替2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸來製備實例21以得到0.0066g(34%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.51(d,J=2.44Hz,1 H),8.45(d,J=2.44Hz,1 H),7.76(s,1 H),7.06(d,J=6.71Hz,3 H),6.86(m,2H),6.70(m, 1 H),6.56(m,2 H),4.61(m,2 H),4.11(m,2 H),4.06(s,3 H),3.58(s,2 H),2.74(t,J=6.41Hz,2 H),1.91(m,2 H)。MS(APCI+)m/z 535.7(M+H)+。
實例22
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯胺
自各別源小瓶抽吸實例14e及N,N-二異丙基乙基胺之儲備溶液(存於N,N-二甲基乙醯胺中，分別為0.11M及0.33M，350μL，0.038mmol實例14e及0.11mmol N,N-二異丙基乙基胺)、六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V)(0.13M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，350μL,0.046mmol)及2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(0.40M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，113μL,0.050mmol)，經由全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合，並裝載至注入回路中。將反應部分注入設定於100℃下之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，並以180μL/分鐘通過反應器(10分鐘滯留時間)。在離開反應器後，將反應混合物直接裝載至注入回路中並藉由反相HPLC(C8，乙腈/水(0.1%乙酸銨)，5-100%)純化以得到呈不純混合物形式之標題化合物。將材料溶於甲醇(1mL)中並人工注入HPLC(C8，乙腈/水(0.1%乙酸銨)，5-100%)中以得到0.0067g(38%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.49(d,J=2.44Hz,1 H),8.45(d,J=2.75Hz,1 H),7.77(s,1 H),7.63(s,1 H),7.40(s,1 H),7.07(s,1 H),6.87(m,2 H),6.57(m,2 H),4.60(m,2 H),4.07(s,3 H),3.81(s,3 H),3.55(s,2 H)。MS(APCI+)m/z 484.1(M+H)+。
實例23
8-胺基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
實例23a
3-(2-氟-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
合併實例1a(2g,6.94mmol)、(2-氟-5-硝基苯基)酸(1.412g,7.64mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.191g,0.208mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(0.203g,0.694mmol)及磷酸鉀(5.16g,24.3mmol)並使用氮吹掃30分鐘。向此混合物中添加氮吹掃之二噁烷(32mL)及水(8mL)。將反應混合物在60℃下攪拌4小時，分配於乙酸乙酯與水之間並使用氯化鈉飽和水溶液洗滌。使用乙酸乙酯充分萃取合併之水層。使用3-巰基丙基官能化矽膠將合併之有機層處理20分鐘，藉由無水硫酸鎂乾燥，經由矽藻土(Celite)塞過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0-3%乙酸乙酯)純化殘餘物以得到1.9g(91%)標題化合物。
實例23b
N-(4-氟苯基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-硝基苯胺
將實例23a(1.07g,3.55mmol)及4-氟苯胺(0.434g,3.91mmol)溶於二甲基亞碸(35.5mL)中，使用2-甲基丙烷-2-醇鉀(0.8g,7.1mmol)處理並在環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間並使用氯化鈉飽和水溶液洗滌。使用乙酸乙酯(2×150mL)萃取合併之水層。藉由無水硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0-2%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供1.13g(81%)標題化合物。
實例23c
3-(2-((4-氟苯基)胺基)-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
使用氯化氫溶液(4M，存於1,4-二噁烷中，10.8mL,43mmol)處 理實例23b(1.126g,2.87mmol)並在90℃下加熱1小時。將反應混合物濃縮至乾燥以得到1.09g(100%)標題化合物。
實例23d
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-硝基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
向存於乙酸(16mL)中之實例23c(1.09g,2.87mmol)中添加低聚甲醛(0.215g,7.18mmol)。將反應混合物在90℃下加熱13分鐘，冷卻至環境溫度，並使用水稀釋。藉由過濾收集所得固體並在真空下乾燥。然後將固體在甲醇(8mL)中製成漿液，使用氫氧化鈉(4M水溶液，3mL,12mmol)處理並在70℃下加熱2小時。在真空下去除甲醇。添加水以進一步誘導沉澱且藉由過濾收集固體。然後使用乙腈研磨固體，藉由過濾收集並在高真空下乾燥以得到0.93g(83%)標題化合物。
實例23e
8-胺基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
將實例23d(0.93g,2.38mmol)在四氫呋喃(8mL)、乙醇(4mL)及水(2mL)之混合物中製成漿液，使用氯化銨(1.274g,23.82mmol)及鋅粉(2.336g,35.7mmol)處理，並在環境溫度下攪拌30分鐘。藉由過濾去除固體。濃縮濾液且藉由依次使用水、乙腈及二乙醚研磨來純化所得固體以得到0.76g(89%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.73(d,J=5.49Hz,1H),7.54(s,1H),6.98(d,J=5.49Hz,1H),6.95(d,J=2.44Hz,1H),6.90(d,J=8.24Hz,1H),6.78(m,J=8.85,8.85Hz,2H),6.49(dd,J=8.39,2.59Hz,1H),6.45(m,2H),5.11(s,2H),4.95(d,J=16.17Hz,1H),4.14(d,J=15.87Hz,1H),4.03(s,3H)。MS(ESI+)m/z 361.2(M+H)+。
實例24
8-氯-5-(4-氟苯基)-11-甲基-4-苯基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
實例24a
3-(5-氯-2-((4-氟苯基)胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
將實例13b(0.76g,1.990mmol)及存於二噁烷中之4M氯化氫(20mL,80mmol)在70℃下加熱18小時，冷卻，濃縮並使用甲苯共沸兩次以提供標題化合物(0.73g,100%)。
實例24b
8-氯-5-(4-氟苯基)-11-甲基-4-苯基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
將存於乙酸(1mL)中之實例24a(0.05g,0.136mmol)及苯甲醛(0.041mL,0.408mmol)在100℃下於密封管中加熱2小時，冷卻並濃縮。藉由反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化以提供標題化合物(0.002g,3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.66(s,1H),7.82(s,1H),7.64(d,J=2.44Hz,1H),6.91-7.10(m,8H),6.80-6.86(m,2H),6.66-6.70(m,2H),6.50(s,1H),4.09(s,3H)。MS(ESI+)m/z 456(M+H)+。
實例25
11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-4-苯基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
向5mL小瓶中裝填實例4a(104mg,0.300mmol)、苯甲醛(159mg,1.50mmol)及乙酸(2mL)。封閉小瓶並在80℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，使用無水硫 酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由反相HPLC(C18，CH3CN/水(10mM碳酸銨)，20-100%)純化殘餘物以提供標題化合物(19mg,15%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.72(d,J=5.76Hz,1 H)7.68(s,1 H)7.57(s,1 H)7.03-7.29(m,5 H)6.90(s,2 H)6.41(d,J=5.76Hz,1 H)6.28(d,J=4.41Hz,1 H)5.30(d,J=4.41Hz,1 H)4.26(s,2 H)4.16(s,3 H)2.80(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
實例26
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)苯磺醯胺
混合實例23e及N,N-二異丙基乙基胺之儲備溶液(存於二氯甲烷中，分別為0.08M及0.16M，500μL，0.042mmol實例23e及0.083mmol N,N-二異丙基乙基胺)及苯磺醯氯(0.40M，存於二氯甲烷中，239μL,0.096mmol)並在環境溫度下攪拌過夜。濃縮反應混合物，溶於甲醇(1mL)中並注入至反相HPLC(C8，乙腈/水(0.1% TFA)，5-100%)中以得到呈不純混合物形式之標題化合物。將材料溶於甲醇(1mL)中並人工注入HPLC(C8，乙腈/水(0.1% TFA)，5-100%)中以得到0.0031g(17%)TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.03(m,1 H),7.85(m,2 H),7.63(m,3 H),7.50(d,J=2.44Hz,1 H),7.11(d,J=8.54Hz,1 H),7.02(s,1 H),6.96(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),6.81(m,2 H),6.38(m,2 H),4.96(s,1 H),4.11(s,1 H),4.04(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 501.0(M+H)+。
實例27
N-(4-(N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)胺磺醯基)苯基)乙醯胺
混合實例14e及N,N-二異丙基乙基胺之儲備溶液(存於二氯甲烷中，分別為0.08M及0.16M，500μL，0.042mmol實例14e及0.083 mmol N,N-二異丙基乙基胺)及4-乙醯胺基苯-1-磺醯氯(0.40M，存於二氯甲烷中，239μL,0.096mmol)並在環境溫度下攪拌過夜。濃縮反應混合物，溶於甲醇(1mL)中並注入至反相HPLC(C8，乙腈/水(0.1% TFA)，5-100%)中以得到呈不純混合物形式之標題化合物。將材料溶於甲醇(1mL)中並人工注入HPLC(C8，乙腈/水(0.1% TFA)，5-100%)中以得到0.0071g(32%)TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.75(q,J=9.16Hz,4 H),7.57(s,1 H),7.48(d,J=2.44Hz,1 H),7.11(d,J=8.54Hz,1 H),7.02(s,1 H),6.95(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),6.80(m,J=8.85,8.85Hz,2 H),6.37(m,2 H),4.97(s,1 H),4.12(m,1 H),4.04(s,3 H),2.06(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 558.0(M+H)+。
實例28
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯胺
自各別源小瓶抽吸實例23e及N,N-二異丙基乙基胺之儲備溶液(存於N,N-二甲基乙醯胺中，分別為0.165M及0.47M，275μL，0.042mmol實例23e及0.13mmol N,N-二異丙基乙基胺)、六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V)(0.25M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，253μL,0.063mmol)及2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(0.40M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，125μL,0.05mmol)，經由全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合，並裝載至注入回路中。將反應部分注入設定於100℃下之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，並以180μL/分鐘通過反應器(10分鐘滯留時間)。在離開反應器後，將反應混合物直接裝載至注入回路中並使用反相HPLC(C8，乙腈/水(0.1% TFA)，5-100%)純化以得到0.0168g(68%)TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O) δ 8.03(d,J=2.14Hz,1 H),7.57(s,2 H),7.42(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.38(s,1 H),7.16(d,J=8.54Hz,1 H),6.97(s,1 H),6.78(m,2 H),6.50(m,2 H),4.59(m,2 H),4.06(s,3 H),3.81(s,3 H),3.52(s,2 H)。MS(APCI+)m/z 483.1(M+H)+。
實例29
2-(4-氯-2-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺
自各別源小瓶抽吸實例23e及N,N-二異丙基乙基胺之儲備溶液(存於N,N-二甲基乙醯胺中，分別為0.165M及0.47M，275μL，0.042mmol實例23e及0.13mmol N,N-二異丙基乙基胺)、六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V)(0.25M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，253μL,0.063mmol)及2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸(0.40M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，125μL,0.05mmol)，經由全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合，並裝載至注入回路中。將反應部分注入設定於100℃下之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，並以180μL/分鐘通過反應器(10分鐘滯留時間)。在離開反應器後，將反應混合物直接裝載至注入回路中並使用反相HPLC(C8，乙腈/水(0.1%乙酸銨)，5-100%)純化以得到0.0126g(57%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.06(d,J=2.44Hz,1 H),7.56(s,1 H),7.45(t,J=8.24Hz,1 H),7.40(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.31(dd,J=9.77,2.14Hz,1 H),7.25(dd,J=8.24,2.14Hz,1 H),7.17(d,J=8.54Hz,1 H),6.97(s,1 H),6.78(m,2 H),6.50(m,2 H),4.58(m,2 H),4.05(s,3 H),3.77(s,2 H)。MS(APCI+)m/z 531.1(M+H)+。
實例30
2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四 氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺
根據用於製備實例29之程序使用2-(2-氯-5-氟苯基)乙酸代替2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸來製備實例30以得到0.0108g(49%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.07(d,J=2.44Hz,1 H),7.57(s,1 H),7.48(dd,J=8.85,5.19Hz,1 H),7.41(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.31(dd,J=9.61,3.20Hz,1 H),7.15(m,2 H),6.97(s,1 H),6.78(m,2 H),6.51(m,2 H),4.59(m,2 H),4.05(s,3 H),3.88(m,2 H)。MS(APCI+)m/z 531.0(M+H)+。
實例31
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
根據用於製備實例29之程序使用4-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸代替2-(2-氯-2-氟苯基)乙酸來製備實例31以得到0.0169g(72%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.09(d,J=2.44Hz,1 H),7.91(td,J=7.86,1.98Hz,1 H),7.86(d,J=2.14Hz,1 H),7.57(s,1 H),7.41(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.35(m,1 H),7.23(m,3 H),6.97(s,1 H),6.78(m,2 H),6.69(dd,J=3.66,2.44Hz,1 H),6.51(m,2 H),5.12(s,2 H),4.59(m,2 H),4.05(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 563.0(M+H)+。
實例32
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(2-甲基噻唑-5-基)乙醯胺
根據用於製備實例29之程序使用2-(2-甲基噻唑-5-基)乙酸代替2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸來製備實例32以得到0.0173g(83%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.03(d,J=2.44Hz,1 H),7.58(s,1 H),7.48(s,1 H),7.41(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.18(d,J=8.54Hz, 1 H),6.97(s,1 H),6.78(m,2 H),6.50(m,2 H),4.58(m,2 H),4.06(s,3 H),3.90(m,2 H),2.61(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 500.1(M+H)+。
實例33
2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺
根據用於製備實例29之程序使用4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸代替2-(2-氯-2-氟苯基)乙酸來製備實例33以得到0.0165g(80%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.04(d,J=2.44Hz,1 H),7.57(s,1 H),7.42(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.16(d,J=8.54Hz,1 H),6.97(s,1 H),6.78(m,2 H),6.50(m,2 H),6.00(s,1 H),4.58(m,2 H),4.06(s,3 H),3.68(s,3 H),3.57(s,2 H),2.22(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 497.1(M+H)+。
實例34
N1-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-N5-苯基戊二醯胺
根據用於製備實例29之程序使用5-側氧基-5-(苯基胺基)戊酸代替2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸來製備實例34以得到0.0158g(69%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.05(d,J=2.44Hz,1 H),7.56(m,3 H),7.43(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.28(m,2 H),7.15(d,J=8.54Hz,1 H),7.04(m,1 H),6.97(s,1 H),6.78(m,2 H),6.50(m,2 H),4.59(m,2 H),4.06(s,3 H),2.44(q,J=7.02Hz,4 H),1.99(m,2 H)。MS(APCI+)m/z 550.1(M+H)+。
實例35
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲醯胺
根據用於製備實例29之程序使用5-甲基吡嗪-2-甲酸代替2-(4-氯- 2-氟苯基)乙酸來製備實例35以得到0.0066g(33%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 9.18(d,J=1.22Hz,1 H),8.67(d,J=0.92Hz,1 H),8.28(d,J=2.44Hz,1 H),7.74(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.67(s,1 H),7.25(d,J=8.54Hz,1 H),6.99(s,1 H),6.80(m,2 H),6.55(m,2 H),4.62(m,2 H),4.08(s,3 H),2.65(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 481.1(M+H)+。
實例36
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙醯胺
根據用於製備實例29之程序使用2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸代替2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸來製備實例36以得到0.0111g(53%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.03(d,J=2.44Hz,1 H),7.62(s,1 H),7.48(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.18(d,J=8.54Hz,1 H),6.97(s,1 H),6.78(m,2 H),6.51(m,2 H),4.59(m,2 H),4.06(s,3 H),3.16(s,2 H),2.60(m,4 H),2.45(m,4 H),2.21(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 501.1(M+H)+。
實例37
8-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
自各別源小瓶抽吸實例23e之儲備溶液(0.164M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，255μL,0.042mmol)、乙酸(4M，存於甲醇中，200μL,0.84mmol)、氰基硼氫化鈉(0.31M，存於甲醇中，200μL,0.063mmol)及1-乙基-1H-吡唑-3-甲醛(0.40M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，156μL,0.063mmol)，經由全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合，並裝載至注入回路中。將反應部分注入設定於50℃下之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，並以180μL min-1 通過反應器(10分鐘滯留時間)。在離開反應器後，將反應混合物直接裝載至注入回路中並藉由反相HPLC(C8，乙腈/水(0.1%乙酸銨)，5-100%)純化以得到0.0081g(41%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.57(m,2 H),7.07(d,J=2.75Hz,1 H),6.95(m,2 H),6.74(m,2 H),6.60(dd,J=8.54,2.75Hz,1 H),6.46(m,2 H),6.22(d,J=2.14Hz,1 H),4.28(s,2 H),4.10(q,J=7.12Hz,2 H),4.04(s,3 H),2.88(d,J=53.41Hz,2 H),1.38(m,3 H)。MS(APCI+)m/z 469.1(M+H)+。
實例38
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
根據用於製備實例37之程序使用1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛代替1-乙基-1H-吡唑-3-甲醛來製備實例38以得到0.0057g(30%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.58(s,1 H),7.31(d,J=1.83Hz,1 H),7.07(d,J=2.75Hz,1 H),6.97(d,J=8.54Hz,1 H),6.94(s,1 H),6.74(m,2 H),6.62(dd,J=8.54,2.75Hz,1 H),6.47(m,2 H),6.27(d,J=1.83Hz,1 H),4.59(m,2 H),4.39(s,2 H),4.05(s,3 H),3.85(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 455.1(M+H)+。
實例39
8-((3-(1H-吡唑-1-基)丙基)胺基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
根據用於製備實例37之程序使用3-(1H-吡唑-1-基)丙醛代替1-乙基-1H-吡唑-3-甲醛來製備實例39以得到0.0072g(37%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.68(d,J=2.44Hz,1 H),7.57(s,1 H),7.46(d,J=1.83Hz,1 H),6.94(m,3 H),6.74(m,2 H),6.50(dd,J=8.39,2.59Hz,1 H),6.46(m,2 H),6.26(t,J=2.14Hz,1 H),4.64(m, 2 H),4.26(t,J=6.87Hz,2 H),4.05(s,3 H),3.13(t,J=6.87Hz,2 H),2.12(m,2 H)。MS(APCI+)m/z 469.1(M+H)+。
實例40
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
自各別源小瓶抽吸實例23e之儲備溶液(0.164M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，255μL,0.042mmol)、乙酸(4M，存於甲醇中，200μL,0.84mmol)、氰基硼氫化鈉(0.31M，存於甲醇中，200μL,0.063mmol)及6-甲基吡啶-2-甲醛(0.40M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，156μL,0.063mmol)，經由全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合，並裝載至注入回路中。將反應部分注入設定於50℃下之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，並以180μL/分鐘通過反應器(10分鐘滯留時間)。在離開反應器後，將反應混合物直接裝載至注入回路中並藉由反相HPLC(C8，乙腈/水(0.1%乙酸銨)，5-100%)純化以得到0.0085g(44%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 10.85(s,1 H),8.41(d,J=1.83Hz,1 H),7.96(s,1 H),7.81(dd,J=8.24,1.83Hz,1 H),7.38(m,2 H),7.04(s,1 H),6.87(m,J=9.00,9.00Hz,3 H),6.58(m,3 H),4.58(m,2 H),4.06(s,3 H),3.90(s,3 H),3.17(s,2 H)。MS(APCI+)m/z 466.1(M+H)+。
實例41
4-((5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)胺基)丁酸甲酯
根據用於製備實例37之程序使用4-側氧基丁酸甲酯代替1-乙基-1H-吡唑-3-甲醛來製備實例41以得到0.0049g(26%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.60(s,1 H),6.95(m,3 H),6.74(m,2 H),6.53(dd,J=8.54,2.75Hz,1 H),6.47(m,2 H),4.62(m,2 H),4.04 (s,3 H),3.63(s,3 H),3.15(t,J=6.87Hz,2 H),2.45(t,J=7.17Hz,2 H),1.88(m,2 H)。MS(APCI+)m/z 461.1(M+H)+。
實例42
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
根據用於製備實例37之程序使用1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛代替1-乙基-1H-吡唑-3-甲醛來製備實例42以得到0.0056g(30%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.59(s,1 H),7.52(s,1 H),7.08(d,J=2.75Hz,1 H),6.97(d,J=8.54Hz,1 H),6.93(d,J=7.93Hz,2 H),6.75(m,2 H),6.63(dd,J=8.54,2.75Hz,1 H),6.47(m,2 H),4.45(m,2 H),4.33(s,2 H),4.05(s,3 H),3.67(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 455.1(M+H)+。
實例43
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
根據用於製備實例37之程序使用3-甲基吡啶-2-甲醛代替1-乙基-1H-吡唑-3-甲醛來製備實例43以得到0.0086g(45%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.40(dd,J=4.73,1.07Hz,1 H),7.63(s,1 H),7.60(dd,J=7.48,0.76Hz,1 H),7.23(dd,J=7.48,4.73Hz,1 H),7.16(d,J=2.75Hz,1 H),6.98(d,J=8.54Hz,1 H),6.94(s,1 H),6.74(m,2 H),6.68(dd,J=8.39,2.59Hz,1 H),6.47(m,2 H),4.43(s,2 H),4.06(s,3 H),4.25(m,2 H),2.41(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 466.1(M+H)+。
實例44
1-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-3-(3-苯氧基苯基)脲
自各別源小瓶實例23e及N,N-二異丙基乙基胺之儲備溶液(存於N,N-二甲基乙醯胺中，分別為0.0875M及0.042M，497μL，0.042mmol實例23e及0.126mmol N,N-二異丙基乙基胺)及1-異氰酸基3-苯氧基苯(0.40M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，208μL,0.084mmol)，經由全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合，並裝載至注入回路中。將反應部分注入設定於150℃下之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，並以180μL/分鐘通過反應器(10分鐘滯留時間)。在離開反應器後，將反應混合物直接裝載至注入回路中並藉由反相HPLC(C8，乙腈/水(0.1%乙酸銨)，5-100%)純化以得到0.0067g(28%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.90(d,J=2.44Hz,1 H),7.60(s,1 H),7.40(m,2 H),7.27(m,3 H),7.16(m,3 H),7.03(m,2 H),6.97(s,1 H),6.78(m,2 H),6.64(m,1 H),6.51(m,2 H),4.60(m,2 H),4.06(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 572.1(M+H)+。
實例45
1-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-3-(3-甲氧基苯基)脲
根據用於製備實例44之程序使用1-異氰酸基-3-甲氧基苯代替1-異氰酸基-3-苯氧基苯來製備實例45以得到0.0013g(6%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.92(d,J=2.75Hz,1 H),7.62(s,1 H),7.29(m,1 H),7.18(m,3 H),6.99(m,2 H),6.78(m,2 H),6.59(m,1 H),6.52(m,2 H),4.60(s,2 H),4.07(s,3 H),3.77(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 510.1(M+H)+。
實例46
2-(-6-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺
根據用於製備實例29之程序使用2-(-6-基)乙酸代替2-(4-氯-2-氟 苯基)乙酸來製備實例46以得到0.0081g(37%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.05(d,J=2.44Hz,1 H),7.56(s,1 H),7.42(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.15(d,J=8.54Hz,1 H),7.05(m,2 H),6.97(s,1 H),6.77(m,2 H),6.68(m,1 H),6.50(m,2 H),4.58(m,2 H),4.11(m,2 H),4.05(s,3 H),3.55(s,2 H),2.74(t,J=6.41Hz,2 H),1.93(m,2 H)。MS(APCI+)m/z 535.1(M+H)+。
實例47
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙醯胺
根據用於製備實例29之程序使用3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙酸代替2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸來製備實例47以得到0.0054g(25%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.03(d,J=2.75Hz,1 H),7.56(s,1 H),7.39(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.16(d,J=8.54Hz,1 H),6.97(s,1 H),6.77(m,2 H),6.50(m,2 H),4.59(m,2 H),4.06(s,3 H),4.04(m,2 H),2.70(t,J=6.87Hz,2 H),2.49(m,J=5.80Hz,4 H),2.37(m,4 H),2.18(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 515.2(M+H)+。
實例48
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-3-(六氫吡啶-1-基)丙醯胺
自各別源小瓶抽吸實例23e及N,N-二異丙基乙基胺之儲備溶液(存於N,N-二甲基乙醯胺中，分別為0.165M及0.47M，275μL，0.042mmol實例23e及0.13mmol N,N-二異丙基乙基胺)、六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V)(0.25M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，253μL,0.063mmol)及3-(六氫吡啶-1-基)丙酸(0.40M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，125μL,0.05mmol)，經由全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合，並裝載至注入回路中。將反應部 分注入設定於100℃下之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，並以180μL min-1通過反應器(10分鐘滯留時間)。在離開反應器後，將反應混合物直接裝載至注入回路中並使用反相HPLC(C8，乙腈/水(0.1%乙酸銨)，5-100%)純化以得到0.0009g(4%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.03(d,J=2.44Hz,1 H),7.56(s,1 H),7.38(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.16(d,J=8.54Hz,1 H),6.97(s,1 H),6.78(m,J=8.85,8.85Hz,2 H),6.51(m,J=9.31,4.43Hz,2 H),4.59(m,2 H),4.06(s,3 H),2.71(s,1 H),2.67(m,3 H),2.44(m,4 H),1.54(m,4 H),1.43(m,2 H)。MS(APCI+)m/z 500.2(M+H)+。
實例49
2-(2-溴-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺
自各別源小瓶抽吸實例23e及N,N-二異丙基乙基胺之儲備溶液(存於N,N-二甲基乙醯胺中，分別為0.14M及0.40M，287μL)及2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸(0.4M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，124μL)及六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V)(0.21M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，287μL)，經由全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合，並裝載至注入回路中。將反應部分注入設定於100℃下之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，並以180μL/分鐘通過反應器(10分鐘滯留時間)。在離開反應器後，將反應混合物直接裝載至注入回路中並藉由反相HPLC(C8，乙腈/水(0.1%乙酸銨)，5-100%)純化以得到0.0058g(24%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.14(d,J=2.44Hz,1 H),7.68(dd,J=8.85,5.49Hz,1 H),7.65(s,1 H),7.42(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.36(dd,J=9.61,3.20Hz,1 H),7.21(d,J=8.54Hz,1 H),7.14(td, J=8.54,3.36Hz,1 H),7.04(s,1 H),6.82(m,2 H),6.49(m,2 H),5.02(d,J=15.87Hz,1 H),4.18(d,J=16.78Hz,1 H),4.03(s,3 H),3.92(s,2 H)。MS(APCI+)m/z 575.1(M+H)+。
實例50
2-(2,5-二氯苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺
根據用於製備實例49之程序使用2-(2,5-二氯苯基)乙酸代替2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸來製備實例50以得到0.0041g(18%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.13(d,J=2.44Hz,1 H),7.65(s,1 H),7.57(d,J=2.44Hz,1 H),7.52(m,1 H),7.41(m,2 H),7.21(d,J=8.54Hz,1 H),7.04(s,1 H),6.82(m,2 H),6.48(m,2 H),5.02(d,J=16.17Hz,1 H),4.18(d,J=17.09Hz,1 H),4.03(s,3 H),3.91(s,2 H)。MS(APCI+)m/z 547.1(M+H)+。
實例51
2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺
根據用於製備實例49之程序使用2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酸代替2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸來製備實例51以得到0.0111g(47%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.13(d,J=2.44Hz,1 H),7.83(dd,J=8.85,5.49Hz,1 H),7.64(s,1 H),7.45(dd,J=9.77,2.44Hz,1 H),7.37(m,2 H),7.21(d,J=8.54Hz,1 H),7.04(s,1 H),6.83(m,2 H),6.48(m,2 H),5.02(d,J=16.78Hz,1 H),4.18(d,J=16.48Hz,1 H),4.03(s,3 H),4.01(s,2 H)。MS(APCI+)m/z 565.2(M+H)+。
實例52
2-(2,5-二氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺
根據用於製備實例49之程序使用2-(2,5-二氟苯基)乙酸代替2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸來製備實例52以得到0.0061g(29%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.12(d,J=2.44Hz,1 H),7.65(s,1 H),7.42(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.25(m,4 H),7.04(s,1 H),6.83(m,2 H),6.48(m,2 H),5.02(d,J=15.56Hz,1 H),4.18(d,J=16.48Hz,1 H),4.04(s,3 H),3.80(s,2 H)。MS(APCI+)m/z 515.2(M+H)+。
實例53
2-(2,5-二甲基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺
根據用於製備實例49之程序使用2-(2,5-二甲基苯基)乙酸代替2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸來製備實例53以得到0.0086g(41%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.12(d,J=2.14Hz,1 H),7.65(s,1 H),7.44(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.20(d,J=8.54Hz,1 H),7.08(m,2 H),7.04(s,1 H),6.99(dd,J=7.48,1.37Hz,1 H),6.82(m,2 H),6.48(m,2 H),5.02(d,J=17.09Hz,1 H),4.18(d,J=16.17Hz,1 H),4.03(s,3 H),3.69(s,2 H),2.28(s,3 H),2.27(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 507.3(M+H)+。
實例54
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-苯基乙醯胺
根據用於製備實例49之程序使用2-苯基乙酸代替2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸來製備實例54以得到0.0089g(44%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.09(d,J=2.44Hz,1 H),7.65(s,1 H),7.45(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.38(m,4 H),7.28(m,1 H),7.20(d,J=8.54Hz,1 H),7.04(s,1 H),6.82(m,2 H),6.47(m,2 H),5.01(d,J=16.17Hz,1 H),4.17(d,J=16.17Hz,1 H),4.04(s,3 H),3.69(s,2 H)。MS(APCI+)m/z 479.2(M+H)+。
實例55
2-(5-氯-2-苯氧基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺
根據用於製備實例49之程序使用2-(5-氯-2-苯氧基苯基)乙酸代替2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸來製備實例55以得到0.0027g(11%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.03(d,J=2.44Hz,1 H),7.59(s,1 H),7.52(d,J=2.44Hz,1 H),7.36(m,4 H),7.16(d,J=8.54Hz,1 H),7.12(m,1 H),7.04(s,1 H),6.99(m,2 H),6.88(d,J=8.55Hz,1 H),6.81(m,2 H),6.46(m,2 H),5.01(d,J=18.62Hz,1 H),4.17(d,J=15.56Hz,1 H),4.04(s,3 H),3.79(s,2 H)。MS(APCI+)m/z 605.1(M+H)+。
實例56
N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺
實例56a
4-胺基-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
根據用於製備實例23a之程序使用實例1b代替實例1a且使用4-胺基-3-溴苯甲酸甲酯代替(2-氟-5-硝基苯基)酸來製備實例56a。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0至45%乙酸乙酯)純化以得到0.44g(81%)標題化合物。
實例56b
4-((4-氟苯基)胺基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
合併實例56a(0.44g,1.413mmol)、1-溴-4-氟苯(0.495g,2.83 mmol)、二乙醯氧基鈀(0.016g,0.071mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(X-PHOS)(0.067g,0.14mmol)及碳酸銫(0.921g,2.83mmol)。添加甲苯(6.5mL)及第三丁醇(1.3mL)。使混合物在150℃下於Biotage微波反應器中反應45分鐘。將混合物冷卻至環境溫度，使用3-巰基丙基官能化矽膠處理10分鐘，經由矽藻土墊過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0至15%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供0.55g(96%)標題化合物。
實例56c
4-((4-氟苯基)胺基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
使用氯化氫溶液(4M，存於1,4-二噁烷中，10mL,40mmol)處理存於甲醇(4mL)中之實例56b(0.546g,1.347mmol)並在60℃下加熱1.5小時。添加額外氯化氫溶液(4M，存於1,4-二噁烷中，6mL,24mmol)且繼續加熱65-70℃。濃縮反應混合物，使用氯化氫溶液(4M，存於1,4-二噁烷中，6mL,24mmol)處理並在80℃下攪拌2小時且然後在環境溫度下攪拌4小時。濃縮反應混合物，使用飽和碳酸氫鈉溶液中和，並分配於乙酸乙酯與水之間。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。使用二氯甲烷研磨濃縮物並在真空下乾燥以得到0.47g(88%)標題化合物。
實例56d
5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲酸
使用單水合氫氧化鋰(0.524g,12.5mmol)處理存於甲醇(8mL)、二噁烷(4mL)及水(1mL)之混合物中之實例56c(0.504g,1.25mmol)並在80℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並使用2N鹽酸水溶液中和。在分配於乙酸乙酯與水之間後，固體自溶液沉澱出，且藉 由過濾分離。將有機層濃縮至乾燥。將此殘餘物與固體沉澱物合併且依次使用水、乙腈及甲醇研磨混合物，且然後在高真空下乾燥以得到0.25g(52%)標題化合物。
實例56e
N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺
自各別源小瓶抽吸實例56d及N,N-二異丙基乙基胺之儲備溶液(存於N,N-二甲基乙醯胺中，分別為0.15M及0.42M，254μL)及(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲胺(0.4M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，115μL)及六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V)(0.22M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，254μL)，經由全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合，並裝載至注入回路中。將反應部分注入設定於100℃下之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，並以180μL min-1通過反應器(10分鐘滯留時間)。在離開反應器後，將反應混合物直接裝載至注入回路中並藉由反相HPLC(C8，乙腈/水(0.1%乙酸銨)，5-100%)純化以得到0.0016g(8%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.39(d,J=2.14Hz,1 H),7.88(s,1 H),7.79(dd,J=8.24,2.14Hz,1 H),7.37(d,J=8.24Hz,1 H),7.05(m,4 H),6.87(m,2 H),6.56(m,2 H),4.49(s,2 H),4.07(s,3 H),4.61(m,2 H),3.85(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 527.2(M+H)+。
實例57
N-(5-氟-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺
根據用於製備實例56e之程序使用(5-氟-2-甲基苯基)甲胺代替(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲胺來製備實例57以得到0.0032g(16%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.39(d,J=2.14Hz,1 H), 7.87(s,1 H),7.79(dd,J=8.24,2.14Hz,1 H),7.37(d,J=8.24Hz,1 H),7.24(dd,J=8.24,6.10Hz,1 H),7.06(s,1 H),7.01(m,2 H),6.87(m,2 H),6.56(m,2 H),4.50(s,2 H),4.64(m,2 H),4.07(s,3 H),2.33(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 511.2(M+H)+。
實例58
N-(2-溴-5-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺
根據用於製備實例56e之程序使用(2-溴-5-氟苯基)甲胺代替(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲胺來製備實例58以得到0.0037g(17%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.41(d,J=2.14Hz,1 H),7.87(s,1 H),7.80(dd,J=8.24,2.14Hz,1 H),7.71(dd,J=8.70,5.34Hz,1 H),7.38(d,J=8.24Hz,1 H),7.16(m,2 H),7.06(s,1 H),6.87(m,2 H),6.57(m,2 H),4.55(s,2 H),4.07(s,3 H),4.56(m,2 H)。MS(APCI+)m/z 575.1(M+H)+。
實例59
5-(4-氟苯基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺
根據用於製備實例56e之程序使用1-(4-氟苯基)乙胺代替(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲胺來製備實例59以得到0.0085g(43%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.33(d,J=2.14Hz,1 H),7.88(s,1 H),7.75(dd,J=8.09,1.98Hz,1 H),7.47(m,2 H),7.34(d,J=8.24Hz,1 H),7.18(m,2 H),7.06(s,1 H),6.86(m,2 H),6.54(m,2 H),5.21(q,J=7.02Hz,1 H),4.56(m,2 H),4.07(s,3 H),1.53(d,J=7.02Hz,3 H)。MS(APCI+)m/z 511.1(M+H)+。
實例60
N-(2-氯-5-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫- 1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺
根據用於製備實例56e之程序使用(2-氯-5-氟苯基)甲胺代替(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲胺來製備實例60以得到0.0044g(22%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.40(d,J=2.14Hz,1 H),7.87(s,1 H),7.79(dd,J=8.09,2.29Hz,1 H),7.54(m,1 H),7.38(d,J=8.24Hz,1 H),7.21(d,J=8.85Hz,2 H),7.06(s,1 H),6.87(m,2 H),6.57(m,2 H),4.59(s,2 H),4.07(s,3 H),4.66(m,2 H)。MS(APCI+)m/z 531.1(M+H)+。
實例61
N-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺
根據用於製備實例56e之程序使用1-(2,4-二氯苯基)乙胺代替(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲胺來製備實例61以得到0.0082g(38%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.34(d,J=2.14Hz,1 H),7.88(s,1 H),7.75(dd,J=8.24,2.14Hz,1 H),7.59(m,2 H),7.45(dd,J=8.54,2.14Hz,1 H),7.35(d,J=8.24Hz,1 H),7.06(s,1 H),6.87(m,2 H),6.55(m,2 H),5.43(m,1 H),4.08(s,3 H),4.40(m,2 H),1.50(d,J=7.02Hz,3 H)。MS(APCI+)m/z 561.1(M+H)+。
實例62
N-((1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺
根據用於製備實例56e之程序使用(1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲胺代替(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲胺來製備實例62以得到0.0089g(42%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.32(d,J=2.14Hz,1 H),7.85(s,1 H),7.77(s,1 H),7.72(dd,J=8.24,2.14Hz,1 H),7.47(s,1 H),7.32(m,6 H),7.05(s,1 H),6.86(m,2 H),6.54(m,2 H),5.28(s, 2 H),4.37(s,2 H),4.06(s,3 H),4.44(m,2 H)。MS(APCI+)m/z 559.2(M+H)+。
實例63
N-苄基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺
根據用於製備實例56e之程序使用苯基甲胺代替(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲胺來製備實例63以得到0.0034g(18%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.37(d,J=2.14Hz,1 H),7.86(s,1 H),7.77(dd,J=8.24,2.14Hz,1 H),7.37(m,J=4.27Hz,5 H),7.28(m,1 H),7.06(s,1 H),6.86(m,2 H),6.55(m,2 H),4.55(s,2 H),4.06(s,3 H),4.58(m,2 H)。MS(APCI+)m/z 479.3(M+H)+。
實例64
N-(2,5-二氟苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺
根據用於製備實例56e之程序使用(2,5-二氟苯基)甲胺代替(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲胺來製備實例64以得到0.0043g(22%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.37(d,J=2.14Hz,1 H),7.87(s,1 H),7.77(dd,J=8.24,2.14Hz,1 H),7.36(m,1 H),7.22(m,3 H),7.06(s,1 H),6.87(m,2 H),6.56(m,2 H),4.56(s,2 H),4.07(s,3 H),4.48(m,2 H)。MS(APCI+)m/z 515.2(M+H)+。
實例65
2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺
自各別源小瓶抽吸實例23e及N,N-二異丙基乙基胺之儲備溶液(存於N,N-二甲基乙醯胺中，分別為0.09M及0.25M，450μL，0.2mmol實例23e及0.6mmol N,N-二異丙基乙基胺)、六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三 唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V)(0.14M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，450μL，0.3mmol)及2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸(0.40M於N,N-二甲基乙醯胺，125μL，0.24mmol)，經由全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合，並裝載至注入回路中。將反應部分注入設定於100℃下之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，並以180μL min-1通過反應器(10分鐘滯留時間)。在離開反應器後，將反應混合物直接裝載至注入回路中並使用反相HPLC(C8，乙腈/水(0.1% TFA)，5-100%)純化以得到0.0243g(91%)TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 10.28(s,1 H),8.12(d,J=2.44Hz,1 H),7.65(s,1 H),7.42(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.20(d,J=8.54Hz,1 H),7.11(m,2 H),7.04(s,1 H),7.01(m,1 H),6.83(m,2 H),6.48(m,2 H),5.02(d,J=15.56Hz,1 H),4.18(d,J=15.87Hz,1 H),4.04(s,3 H),3.79(s,3 H),3.70(s,2 H)。MS(APCI+)m/z 527.1(M+H)+。
實例66
2-(5-氟-2-硝基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺
根據用於製備實例65之程序使用2-(5-氟-2-硝基苯基)乙酸代替2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸來製備實例66以得到0.0171g(63%)TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 10.47(s,1 H),8.23(dd,J=9.00,5.34Hz,1 H),8.08(d,J=2.44Hz,1 H),7.63(s,1 H),7.52(dd,J=9.46,2.75Hz,1 H),7.44(m,1 H),7.39(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.21(d,J=8.54Hz,1 H),7.04(s,1 H),6.83(m,2 H),6.49(m,2 H),5.02(d,J=15.87Hz,1 H),4.18(m,3 H),4.03(s,3 H)。MS(APCI+)m/z 542.0(M+H)+。
實例67
8-胺基-5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
實例67a
3-溴-N-(2,4-二氟苯基)-5-硝基吡啶-2-胺
將存於二甲基亞碸(20mL)中之3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(2.374g,10mmol)及2,4-二氟苯胺(2.58g,20mmol)之混合物在100℃下加熱2小時。在冷卻之後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，且使用額外乙酸乙酯將水層萃取兩次。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。在使用1：20乙酸乙酯/庚烷洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到黃色晶體形式之標題化合物(175g，5.30mmol，產率為53.0%)。
實例67b
N-(2,4-二氟苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-5-硝基吡啶-2-胺
將存於二噁烷(2mL)及水(0.5mL)中之實例1b(0.1g,0.347mmol)、實例67a(0.137g,0.416mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.012g,0.041mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(9.53mg,10.41μmol)及磷酸鉀(0.184g,0.868mmol)之混合物脫氣並使用氮回填若干次。將反應液在60℃下加熱4小時，在此期間形成固體。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。使用足夠乙酸乙酯完全溶解固體。使用額外乙酸乙酯將水層萃取兩次。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。使用1：1乙酸乙酯/己烷研磨殘餘物以得到標題化合物(0.095g,0.231mmol，產率為66.5%)。
實例67c
將存於二噁烷(10mL)中之實例67b(0.09g,0.219mmol)及氯化氫 (5.47mL,21.88mmol,4M)之混合物在90℃下加熱過夜。蒸發溶劑以得到標題化合物，其直接用於下一反應中。
實例67d
5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-硝基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
將存於乙酸(5mL)中之實例67c(0.09g,0.227mmol)及甲醛(0.034g,1.133mmol)之混合物在100℃下加熱三天。在減壓下去除溶劑以得到粗產物，其直接用於下一反應中。
實例67e
8-胺基-5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
將存於四氫呋喃(2mL)、水(0.2mL)及乙醇(2mL)中之實例67d、鐵粉(0.061g,1.099mmol)及氨鹽酸鹽(0.024g,0.440mmol)之混合物在90℃下加熱2小時。過濾掉固體，並使用乙酸乙酯洗滌若干次。然後將洗脫物傾倒至水中。分離有機層，並使用乙酸乙酯將水層萃取若干次。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。藉由反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA)，0-100%)純化殘餘物以得到雙TFA鹽形式之標題化合物(0.045g,0.074mmol，產率為33.7%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.83(d,J=5.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.68(m,1H),7.59(d,J=2.75Hz,1H),7.10-7.16(m,1H),6.90-7.02(m,2H),6.82(d,J=5.8Hz,1H),4.629S,2h),4.12(s,3H)。MS(DCI+)m/z 380.1(M+H)+。
實例68
N-(5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺
將存於二氯甲烷(3mL)中之實例67e(0.045g,0.074mmol)、乙磺 醯基氯(0.038g,0.296mmol)及三乙胺(0.060g,0.593mmol)之混合物在環境溫度下攪拌3小時。蒸發溶劑，且將殘餘物吸收於二噁烷(4mL)及2.0N NaOH(2mL)中。將反應混合物在90℃下加熱1小時。部分地去除溶劑，且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。使用10% HCl中和水層並使用額外乙酸乙酯萃取兩次。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA)，0-100%)純化殘餘物以提供0.029g(67%)單TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.78(d,J=5.49,1H),9.75(s,1H),7.91(d,J=2.44Hz,1H),7.83(s,1H),7.80(d,J=2.44Hz,1H),7.23-7.33(m,1H),7.11-7.16(m,1H),7.01-7.05(m,1H),6.81(d,J=5.49Hz,1H),4.61(s,2H),4.14(s,3H),3.12(q,J=7.43Hz,2H),1.25(t,J=7.32Hz,3H)。MS(DCI+)m/z 472.1(M+H)+。
實例69
8-胺基-5-(4-氯苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
實例69a
3-溴-N-(4-氯苯基)-5-硝基吡啶-2-胺
將存於二甲基亞碸(20mL)中之3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(2.374g,10mmol)及4-氯苯胺(2.55g,20.00mmol)之混合物在90℃下加熱2小時。在冷卻至環境溫度之後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，且使用額外乙酸乙酯將水層萃取兩次。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。在使用1：20乙酸乙酯/庚烷洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到粗產物。然後使用存於庚烷中之10%乙酸乙酯研磨此材料以得到標題化合物(2.25g，6.85mmol，產率為68.5%)。
實例69b
N-(4-氯苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-5-硝基吡啶-2-胺
將存於二噁烷(4mL)及水(1mL)中之實例1b(0.2g,0.694mmol)、實例69a(0.274g,0.833mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.024g,0.081mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.019g,0.021mmol)及磷酸鉀(0.368g,1735mmol)之混合物脫氣並使用氮回填若干次。將反應混合物在60℃下加熱4小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。使用額外乙酸乙酯將水層萃取三次。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟管柱層析在使用存於己烷中之60%乙酸乙酯洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題產物(0.25g,0.610mmol，產率為88%)。
實例69c
3-(2-((4-氯苯基)胺基)-5-硝基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
將實例69b(0.25g,0.610mmol)及氯化氫(12.20mL,48.8mmol，4M，存於二噁烷中)之混合物在90℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至環境溫度，且在減壓下去除溶劑以得到粗產物，其直接用於下一反應中。
實例69d
將存於乙酸(15mL)中之實例69c(0.250g,0.632mmol)及甲醛(0.095g,3.16mmol)之混合物在90℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度。在減壓下去除溶劑以得到粗產物，其直接用於下一反應中。
實例69e
8-胺基-5-(4-氯苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
將存於四氫呋喃(5mL)、水(1mL)及乙醇(5mL)中之實例69d(0.25g,0.613mmol)、鐵(0.171g,3.07mmol)及氨鹽酸鹽(0.066g,1.226mmol)之混合物在90℃下加熱2小時。過濾掉固體，並使用乙酸乙酯洗滌若干次。然後將洗脫物傾倒至水中。分離有機層，並使用乙酸乙酯將水層萃取若干次。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析在使用存於乙酸乙酯中之20%甲醇洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題產物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.90(d,J=5.49,1H),7.76-7.77(m,2H),7.61(d,J=1.83Hz,1H),7.05-7.09(m,1H),6.55(d,J=9.16Hz,2H),4.88(s,2H),4.06(s,3H)。MS(DCI+)m/z 378.2(M+H)+。
實例70
N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺
將存於二氯甲烷(3mL)中之實例69e(0.04g,0.106mmol)、乙磺醯氯(0.054g,0.2423mmol)及三乙胺(0.064g,0.635mmol)之混合物在環境溫度下攪拌2小時。去除溶劑，且使用二噁烷(3mL)及2.0N NaOH(2mL)處理殘餘物。將反應混合物在90℃下加熱2小時。部分地去除溶劑，且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。使用10% HCl中和水層並使用額外乙酸乙酯萃取兩次。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA)，0-100%)純化殘餘物以提供0.035g(56.6%)TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.87(d,J=5.8,1H),10.15(s,1H),8.17(d,J=2.75Hz,1H),8.00(d,J=2.75Hz,1H),7.82(s,1H),7.09(d,J=5.8Hz,1H),7.03-7.07(m, 2H),6.58-6.62(m,2H),4.62(s,2H),4.07(s,3H),3.26(q,J=7.32Hz,2H),1.29(t,J=7.32Hz,3H)。MS(DCI+)m/z 470.1(M+H)+。
實例71
N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)甲磺醯胺
根據用於製備實例68之程序分別使用實例69e代替實例67e且使用甲磺醯氯代替乙磺醯氯來製備實例71以提供標題化合物之單TFA鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.88(d,J=5.49,1H),10.11(s,1H),8.17(d,J=2.44Hz,1H),8.01(d,J=2.44Hz,1H),7.83(s,1H),7.09(d,J=5.49Hz,1H),7.03-7.07(m,2H),6.59-6.63(m,2H),4.63(s,2H),4.07(s,3H),3.17(s,3H)。MS(DCI+)m/z 456.1(M+H)+。
實例72
N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺
將存於二氯甲烷(2mL)中之實例69e(0.02g,0.053mmol)、三乙胺(53.6mg,0.53mmol)及乙醯氯(0.019mL,0.265mmol)之混合物在環境溫度下攪拌2小時。添加額外乙醯氯(0.057mL,0.795mmol)及三乙胺(161mg,1.59mmol)，且將反應混合物再攪拌3小時。蒸發溶劑，且使用二噁烷(3mL)及2.0N NaOH(1mL)處理殘餘物。將反應混合物在80℃下加熱三小時。部分地去除溶劑，且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。使用10% HCl中和水層並使用額外乙酸乙酯萃取兩次。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA)，0-100%)純化殘餘物以提供0.018g(67.3%)TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.87(d,J=5.8,1H),10.31(s,1H),8.53(d,J=2.75Hz,1H),8.42(d,J=2.44Hz,1H),7.74(s,1H), 7.09(d,J=5.49Hz,1H),7.03-7.07(m,2H),6.57-6.60(m,2H),4.65(br s,2H),4.07(s,3H),2.13(s,3H)。MS(DCI+)m/z 420.2(M+H)+。
實例73
5-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-8-胺基-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
實例73a
1-(4-((2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-硝基苯基)胺基)六氫吡啶-1-基)乙酮
將實例23a(0.1g,0.332mmol)及1-(4-胺基六氫吡啶-1-基)乙酮(0.052g,0.365mmol)溶於二甲基亞碸(0.6mL)中，使用N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.29mL,1.66mmol)處理並在90℃下攪拌過夜。添加額外1-(4-胺基六氫吡啶-1-基)乙酮(0.052g,0.365mmol)及N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.29mL,1.66mmol)且在90℃下再繼續加熱24小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，使用巰基官能化矽膠處理20分鐘，藉由無水硫酸鎂乾燥，經由矽藻土塞過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0-7%甲醇)純化殘餘物以提供0.156g(>100%)標題化合物(含有乙酸乙酯作為賦形劑)。
實例73b
3-(2-((1-乙醯基六氫吡啶-4-基)胺基)-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
將實例73a(0.99g,2.16mmol)溶於1,4-二噁烷(5mL)中並使用氯化氫溶液(4M，存於1,4-二噁烷中)(10.8mL,43.2mmol)處理。將混合物在80℃下攪拌10分鐘。添加甲醇(1mL)且在80℃下繼續加熱兩小時。將反應混合物濃縮至乾燥。使用Varian離子交換Bond Elut Plex管柱(存於甲醇中之1-7N氨)將殘餘物轉化成游離鹼。濃縮來自離子交換 程序之材料，在甲醇中製成漿液，並藉由過濾收集固體以得到0.092g(>100%)銨鹽形式之標題化合物。
實例73c
5-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-11-甲基-8-硝基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
在20-mL微波小瓶中，向實例73b(0.41g,1mmol)及低聚甲醛(0.06g,2mmol)中添加乙酸(5mL)。將小瓶加蓋並在90℃下加熱1小時。濃縮反應混合物並在高真空下乾燥以得到標題化合物。
實例73d
5-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-8-胺基-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
向存於四氫呋喃(4mL)、乙醇(2mL)及水(1mL)中之實例73c(0.421g,1mmol)中添加鋅粉(0.981g,15mmol)及氯化銨(0.535g,10mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌45分鐘。經由矽藻土過濾反應混合物，使用四氫呋喃及甲醇沖洗。濃縮濾液並分配於乙酸乙酯與水之間。使用乙酸乙酯及二氯甲烷與異丙醇之組合充分萃取水層。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0-20%甲醇)純化殘餘物以得到0.1g(24%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.71(d,J=5.19Hz,1 H),7.52(s,1 H),6.80(d,J=2.44Hz,1 H),6.77(dd,J=8.39,1.68Hz,1 H),6.72(d,J=5.19Hz,1 H),6.31(dd,J=8.24,2.75Hz,1 H),4.84(s,2 H),4.15(m,2 H),4.10(s,3 H),3.82(d,J=15.87Hz,1 H),3.64(dd,J=27.77,13.73Hz,1 H),2.77(m,2 H),2.38(m,1 H),1.88(m,4 H),1.17(m,3 H)。MS(ESI+)m/z 392.2(M+H)+。
實例74
N-(5-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫- 1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺
依次使用乙磺醯氯(0.015ml,0.153mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.00156g,0.013mmol)處理存於吡啶(0.5mL)中之實例73d(0.02g,0.051mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時20分鐘。添加乙醇(0.5mL)及碳酸鉀(0.071g,0.511mmol)並將混合物在環境溫度下攪拌4.5小時且然後在50℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，分配於乙酸乙酯與水之間，使用氯化鈉飽和水溶液洗滌，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0-10%甲醇)純化殘餘物以得到0.0094g(38%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.73(d,J=5.49Hz,1 H),9.59(s,1 H),7.56(s,1 H),7.44(d,J=2.44Hz,1 H),7.06(d,J=8.54Hz,1 H),6.92(dd,J=8.39,2.59Hz,1 H),6.77(d,J=5.80Hz,1 H),4.25(t,J=13.89Hz,2 H),4.11(s,3 H),3.72(m,2 H),3.07(m,J=7.32,7.32,7.32Hz,3 H),2.87(m,1 H),2.42(t,J=12.05Hz,1 H),1.93(s,3 H),1.75(m,1 H),1.30(m,3 H),1.23(t,J=7.32Hz,3 H)。MS(ESI+)m/z 484.2(M+H)+。
實例75
N-(5-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(2-甲基噻唑-5-基)乙醯胺
使用N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.027mL,0.153mmol)處理存於N,N-二甲基乙醯胺(0.5mL)中之實例73d(0.02g,0.051mmol)、2-(2-甲基噻唑-5-基)乙酸(0.012g,0.077mmol)及六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V)(0.029g,0.077mmol)之混合物並在環境溫度下攪拌22小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間並使用氯化鈉飽和水溶液洗滌。合併水層，使用固體氯化鈉飽和並使用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。合併有機層，藉由無水硫酸 鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0-15%甲醇)純化殘餘物。藉由反相HPLC(C18，乙腈/水(0.1% TFA)，10-100%)進一步純化材料以提供0.0258g(78%)TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ 11.24(s,1 H),10.34(s,1 H),8.34(d,J=2.44Hz,1 H),7.62(s,1 H),7.54(d,J=2.75Hz,1 H),7.35(s,1 H),7.21(d,J=8.54Hz,1 H),6.89(s,1 H),4.20(s,2 H),4.13(s,3 H),4.07(s,2 H),3.64(m,1 H),3.25(m,1 H),2.63(m,2 H),2.55(s,3 H),2.59(m,1 H),1.93(s,3 H),1.69(m,2 H),1.50(m,2 H)。MS(ESI+)m/z 531.1(M+H)+。
實例76
N-(5-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(2-氯-5-氟苯基)乙醯胺
使用存於二氯甲烷(0.2mL)中之2-(2-氯-5-氟苯基)乙醯氯(0.022g,0.106mmol)之溶液及三乙胺(0.025mL,0.179mmol)處理存於二氯甲烷(0.5mL)中之實例73d(0.02g,0.051mmol)並在環境溫度下攪拌22小時。濃縮反應混合物。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0-10%甲醇)純化殘餘物。藉由反相HPLC(C18，乙腈/水(0.1% TFA)，0-90%)進一步純化以提供0.0228g(66%)TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ 11.20(s,1H),10.31(s,1H),8.38(d,J=2.44Hz,1H),7.55(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.42(dd,J=9.46,3.05Hz,1H),7.32(m,2H),7.21(d,J=8.54Hz,1H),6.93(m,1H),6.89(s,1H),4.50(m,1H),4.20(s,2H),4.13(s,3H),4.04(m,2H),3.65(s,1H),3.25(m,1H),2.62(m,2H),1.93(s,3H),1.69(m,2H),1.49(m,J=23.42,11.83,4.12Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 562.1(M+H)+。
實例77
N-(5-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫- 1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺
使用存於二氯甲烷(1.5mL)中之乙醯氯(0.0101mL,0.142mmol)之溶液處理實例23d(0.0278g,0.071mmol)，隨後使用三乙胺(0.059mL,0.426mmol)處理。將所得混合物在環境溫度下攪拌2.5小時且然後濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0-17%甲醇)純化殘餘物。藉由反相HPLC(C18，乙腈/水(0.1% TFA)，0-100%)進一步純化以提供0.0296g(78%)TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.42(s,1 H),9.54(s,1 H),7.86(d,J=2.44Hz,1 H),7.48(s,1 H),7.22(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.05(d,J=8.54Hz,1 H),6.74(s,1 H),4.26(m,1 H),4.12(s,3 H),4.08(m,2 H),3.76(m,2 H),3.09(m,1 H),2.79(m,1 H),2.04(s,3 H),1.91(s,3 H),1.57(m,2 H),1.36(m,J=1.22Hz,2 H)。MS(ESI+)m/z 434.1(M+H)+。
實例78
6-環丙基-5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
實例78a
1-溴-4-((甲磺醯基)甲基)苯
向250mL圓底燒瓶中裝填4-溴苄基溴(5g,20mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(10.81mL)。添加甲烷亞磺酸鈉(3.06g,30mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並使用水稀釋。將所得懸浮液攪拌10分鐘並過濾。使用水沖洗固體並在室內真空下乾燥整個週末以提供4.75g(95%)標題化合物。
實例78b
2,4-二氟-N-(4-((甲磺醯基)甲基)苯基)苯胺
向100mL微波管中裝填2,4-二氟苯胺(1.235mL,12.26mmol)、實例78a(3.05g,12.26mmol)、二乙醯氧基鈀(0.055g,0.245mmol)、二 環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.234g,0.49mmol)、碳酸銫(5.59g,17.16mmol)、甲苯(40.9mL)及第三丁醇(8.17mL)。密封管，且在Milestone Ethos微波中加熱反應混合物，其中經5分鐘斜升至150℃，然後為10分鐘固定保持時間。經由10g矽藻土SPE管柱過濾反應混合物並使用乙酸乙酯沖洗。濃縮濾液。藉由急驟層析(存於庚烷中之20-100%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供3.44g(94%)標題化合物。
實例78c
2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲磺醯基)甲基)苯胺
向500mL圓底燒瓶中裝填實例78b(3.44g,11.57mmol)及乙酸(116mL)。將反應混合物置於水浴中。分2份(間隔10分鐘)添加N-溴琥珀醯亞胺(2.06g,11.57mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1.5小時。使用200mL 10%硫代硫酸鈉水溶液將反應混合物驟冷並使用水稀釋。使用乙酸乙酯將反應混合物萃取兩次。使用2N氫氧化鈉水溶液將合併之有機層洗滌兩次(直至水溶液之pH>7)且使用氯化鈉飽和水溶液洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物吸收於乙酸乙酯中，然後使用庚烷處理。將所得漿液攪拌30分鐘並過濾以提供3.82g(88%產率為)標題化合物。
實例78d
2-環丙基-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲磺醯基)甲基)苯胺
向5mL微波小瓶中裝填實例78c(0.2287g,0.608mmol)、環丙基酸(0.209g,2.432mmol)、碳酸銫(0.99g,3.04mmol)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.021g,0.03mmol)。密封管且使用氮將混合物吹掃30分鐘。添加脫氣1,4-二噁烷(2.53mL)及水(0.507mL)。將反應混合物在100℃下加熱過夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃 縮。藉由急驟層析(矽膠，存於庚烷中之10-70%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供0.143g(70%)標題化合物。
實例78e
2-溴-6-環丙基-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲磺醯基)甲基)苯胺
根據用於製備實例78c之程序使用實例78d代替實例78b來製備實例78e以提供0.111g(63%)標題化合物。
實例78f
2-環丙基-N-(2,4-二氟苯基)-6-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲磺醯基)甲基)苯胺
合併實例1b(0.066g,0.228mmol)、實例78e(0.1g,0.24mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.00627g,0.00685mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(0.00667g,0.023mmol)及碳酸鈉(0.104g,0.982mmol)並使用氮吹掃30分鐘。經由注射器向此混合物中添加氮吹掃之1,4-二噁烷(1.1mL)及水(0.275mL)。將反應混合物在60℃下攪拌5小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，使用3-巰基丙基官能化矽膠處理20分鐘，藉由無水硫酸鎂乾燥，經由矽藻土塞過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0-10%乙酸乙酯)純化殘餘物以得到0.0941g(83%)標題化合物。
實例78g
3-(3-環丙基-2-((2,4-二氟苯基)胺基)-5-((甲磺醯基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
使用氯化氫溶液(4M，存於1,4-二噁烷中)(0.945mL,3.78mmol)處理存於甲醇(2mL)中之實例78f(0.094g,0.189mmol)並在90℃下加熱3.67小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0-6%甲醇)純化殘餘物以得到0.1g(>100%) 標題化合物。
實例78h
6-環丙基-5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
向配備有磁力攪拌棒之5-mL微波小瓶中添加實例78g(0.0541g,0.112mmol)、低聚甲醛(0.02g,0.671mmol)及乙酸(5mL)。將小瓶加蓋並在70℃下加熱45分鐘。濃縮反應混合物。藉由反相HPLC(C18，乙腈/水(0.1% TFA)，10-90%)純化殘餘物。然後將材料吸收於四氫呋喃(1mL)及甲醇(0.1mL)中，使用氫氧化鈉溶液(4M水溶液)(0.048mL,0.191mmol)處理並在70℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並使用鹽酸溶液(2M水溶液)中和。將所得混合物分配於乙酸乙酯與水之間，使用氯化鈉飽和水溶液洗滌，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮以提供0.019g(33.9%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.73(d,J=5.19Hz,1 H),7.76(s,1 H),7.67(s,1 H),7.06(m,1 H),6.83(s,1 H),6.75(d,J=5.19Hz,1 H),6.65(m,1 H),6.20(m,1 H),5.03(d,J=16.17Hz,1 H),4.44(m,2 H),4.21(d,J=16.17Hz,1 H),4.09(s,3 H),2.94(s,3 H),2.01(m,1 H),0.83(m,1 H),0.67(m,1 H),0.58(m,1 H),0.23(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 496.1(M+H)+。
實例79
11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
實例79a
N-(2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲磺醯基)甲基)苯基)吡啶-2-胺
將實例4a(0.05g,0.145mmol)、2-溴吡啶(0.028mL,0.29mmol)、二乙醯氧基鈀(0.0016g,0.00724mmol)、二環己基(2',4',6'-三 異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.0069g,0.014mmol)及碳酸銫(0.094g,0.29mmol)合併於5-mL微波小瓶中。添加甲苯(1.2mL)及第三丁醇(0.3mL)。將小瓶加蓋且使混合物在150℃下於Biotage微波反應器中反應30分鐘。添加額外2-溴吡啶(0.028mL,0.29mmol)、二乙醯氧基鈀(0.0016g,0.00724mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.0069g,0.014mmol)且使混合物在150℃下於Biotage微波反應器中再反應40分鐘。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，使用3-巰基丙基官能化矽膠處理20分鐘，藉由無水硫酸鎂乾燥，經由矽藻土塞過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0-90%乙酸乙酯)純化殘餘物以得到0.04g(65.4%)標題化合物。
實例79b
1-甲基-3-(5-((甲磺醯基)甲基)-2-(吡啶-2-基胺基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
使用氯化氫溶液(4M，存於1,4-二噁烷中)(1mL,4mmol)處理存於甲醇(1mL)中之實例79a(0.062g,0.147mmol)之混合物並在75℃下加熱2.5小時。添加額外氯化氫溶液(4M，存於1,4-二噁烷中)(1mL,4mmol)並再繼續加熱3.5小時。將反應混合物濃縮至乾燥以提供0.06g(92%)HCl鹽形式之標題化合物。
實例79c
11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
將存於乙酸(1mL)中之實例79b(0.06g,0.135mmol)及低聚甲醛(0.066g,2.2mmol)之混合物在85℃下加熱1小時。將反應混合物濃縮至原始體積之1/3，使用氫氧化鈉溶液(4M水溶液)(0.169mL,0.674mmol)處理直至獲得pH 10為止並在環境溫度下攪拌過夜。將混合物 在50℃下加熱1小時，進一步鹼化至pH 12並在70℃下加熱3小時。將混合物冷卻至環境溫度，使用鹽酸溶液(2M水溶液)中和並分配於乙酸乙酯與水之間。使用乙酸乙酯萃取水層。分離有機層並濃縮。藉由反相HPLC(C18，乙腈/水(0.1% TFA)，0-45%)純化殘餘物以提供0.013g(18%)TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.86(d,J=5.19Hz,1 H),8.00(d,J=4.88Hz,1 H),7.91(s,1 H),7.79(s,1 H),7.54(s,1 H),7.41(m,1 H),7.35(m,1 H),7.00(d,J=5.19Hz,1 H),6.70(m,1 H),6.54(s,1 H),5.52(d,J=15.56Hz,1 H),4.56(m,2 H),4.19(d,J=15.26Hz,1 H),4.08(s,3 H),3.00(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 421.1(M+H)+。
實例80
4-(11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-1-側氧基-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-5(2H,4H,11H)-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
向實例6a(0.015g,0.044mmol)及4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.017g,0.087mmol)之混合物中添加二氯乙烷(1mL)及乙酸(0.03mL,0.524mmol)。將反應混合物在50℃下加熱2小時，使用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.028g,0.131mmol)處理並在50℃下加熱過夜。添加額外4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.017g,0.087mmol)且將混合物加熱1小時。添加額外三乙醯氧基硼氫化鈉(0.028g,0.131mmol)且將混合物在50℃下加熱第二個晚上。將反應混合物冷卻至環境溫度，分配於乙酸乙酯與水之間，使用氯化鈉飽和水溶液洗滌，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0-6%甲醇)純化殘餘物以得到0.0194g(84%)標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.71(d,J=5.49Hz,1 H),7.69(s,1 H),7.64(s,1 H),7.13(s,1 H),6.79(d,J=5.49Hz,1 H),4.40(m,2 H),4.11(s,3 H),3.87(m,2 H),3.73(m,1 H),3.63(m,1 H),3.19(m,1 H),2.91 (s,3 H),2.66(m,2 H),1.67(m,1 H),1.58(m,1 H),1.45(m,2 H),1.38(s,9 H),1.23(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 526.8(M+H)+。
實例81
11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-1-側氧基-4,11-二氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-5(2H)-甲酸甲酯
依次使用氯甲酸甲酯(0.016mL,0.211mmol)及N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.074mL,0.422mmol)處理存於N,N-二甲基乙醯胺(0.5mL)中之實例6a(0.0145g,0.042mmol)之混合物並在環境溫度下攪拌過夜。然後使用甲醇(1.2mL)稀釋反應混合物，使用碳酸鈉(0.011g,0.105mmol)處理並在環境溫度下攪拌4小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間並使用氯化鈉飽和水溶液洗滌。合併水層並使用乙酸乙酯充分萃取。藉由無水硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。藉由反相HPLC(C18，乙腈/水(0.1% TFA)，0-50%)純化殘餘物以提供0.0069g(40.7%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.51(s,1 H),7.76(d,J=1.53Hz,1 H),7.69(s,1 H),7.29(m,1 H),7.23(m,1 H),6.79(s,1 H),5.00(d,J=15.56Hz,1 H),4.44(m,2 H),4.12(s,3 H),3.94(d,J=15.26Hz,1 H),3.50(s,3 H),2.93(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 402.1(M+H)+。
實例82
N-(11-甲基-1-側氧基-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺
實例82a
N-(2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-硝基苯基)吡啶-2-胺
使用2-甲基丙烷-2-醇鉀(0.091g,0.81mmol)處理存於二甲基亞碸(6mL)中之實例23a(0.122g,0.405mmol)及2-胺基吡啶(0.042g,0.445 mmol)之混合物並在環境溫度下攪拌23.5小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間，使用氯化鈉飽和水溶液洗滌，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0-15%乙酸乙酯)純化殘餘物以得到0.117g(77%)標題化合物。
實例82b
1-甲基-3-(5-硝基-2-(吡啶-2-基胺基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
使用氯化氫溶液(4M，存於1,4-二噁烷中)(1.55mL,62mmol)處理存於甲醇(3.1mL)中之實例82a(0.1163g,0.31mmol)之混合物並在75℃下加熱過夜且然後在67℃下再加熱10小時。濃縮反應混合物以得到HCl鹽形式之0.151g(>100%)標題化合物。
實例82c
11-甲基-8-硝基-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
向配備有磁力攪拌棒之20-mL微波小瓶中添加實例82b(0.132g,0.365mmol)、低聚甲醛(0.033g,1.1mmol)及乙酸(6mL)。將小瓶加蓋並在75℃下加熱1小時25分鐘。濃縮反應混合物，使用1,4-二噁烷稀釋，使用氫氧化鈉溶液(4N水溶液)(1.83mL,7.3mmol)處理並在75℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並使用鹽酸溶液(2N水溶液)中和。將所得混合物分配於乙酸乙酯與水之間，使用氯化鈉飽和水溶液洗滌，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮以得到0.104g(76%)呈不純混合物形式之標題化合物。
實例82d
8-胺基-11-甲基-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮
將存於四氫呋喃(2.6mL)、乙醇(1.3mL)及水(0.65mL)中之實例 82c(0.09g,0.241mmol)、鋅粉(0.236g,3.62mmol)及氯化銨(0.129g,2.411mmol)之混合物在環境溫度下攪拌1小時且然後過濾以去除固體。濃縮濾液且然後在水中製成漿液。藉由過濾收集固體並在70℃下於真空烘箱中乾燥以得到0.0732g(88%)呈不純混合物形式之標題化合物。
實例82e
N-(11-甲基-1-側氧基-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺
使用乙磺醯氯(0.075mL,0.786mmol)及三乙胺(0.183mL,1.31mmol)處理存於二氯乙烷(2mL)及1,4-二噁烷(4mL)中之實例82d(0.09g,0.262mmol)之混合物。將混合物在環境溫度下攪拌過夜且然後濃縮。將混合物再溶於1,4-二噁烷(4mL)中，使用氫氧化鈉溶液(4M水溶液)(0.655ml,2.62mmol)處理並在50℃下加熱175小時。然後將混合物冷卻至環境溫度並使用鹽酸溶液(2M水溶液)中和。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。使用乙酸乙酯(2×60mL)萃取水層。合併有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由反相HPLC(C18，乙腈/水(0.1% TFA)，10-60%)純化殘餘物以提供0.0477g(33%)TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.48(s,1 H),9.56(s,1 H),7.98(dd,J=5.19,1.22Hz,1 H),7.64(d,J=2.44Hz,1 H),7.58(s,1 H),7.41(m,1 H),7.27(d,J=8.54Hz,1 H),7.13(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),6.90(s,1 H),6.60(dd,J=6.56,5.65Hz,1 H),6.42(d,J=8.85Hz,1 H),5.53(s,1 H),4.08(s,3 H),3.97(s,1 H),3.19(q,J=7.32Hz,2 H),1.29(t,J=7.32Hz,3 H)。MS(ESI+)m/z 436.2(M+H)+。
生物實例 溴區結構域蛋白結合分析
使用時間解析螢光共振能量傳遞(TR-FRET)分析測定表1中所列 示實例化合物對於BRD4之每一溴區結構域蛋白之親和力。表現且純化BRD4之加His標籤之第一(BD1：胺基酸K57-E168)及第二(BD2：胺基酸E352-E168)溴區結構域蛋白。使用Alexa647標記BET抑制劑作為分析中之螢光探針。
Alexa647標記溴區結構域蛋白抑制劑化合物之合成
2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸 將2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸甲酯(例如參見WO 2006129623)(100.95mg,0.243mmol)懸浮於1mL甲醇中，添加單水合氫氧化鋰(0.973mL,0.5M,0.487mmol)之新製備溶液並在環境溫度下搖動3小時。蒸發甲醇且使用鹽酸水溶液(1M,0.5mL,0.5mmol)調節pH並使用乙酸乙酯萃取4次。藉由硫酸鎂乾燥合併之乙酸乙酯層並蒸發以提供2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(85.3mg,87.0%)；ESI-MS m/z=401.1[(M+H)+]，其直接用於下一反應中。
N-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯) 將2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸)(85.3mg,0.213mmol)與2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二乙胺(Sigma-Aldrich,0.315mg,2.13mmol)合併於5mL無水二甲基甲醯胺中。添加六氟磷酸(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三吡咯啶-1-基鏻(V)(PyBOB,CSBio,Menlo Park CA；332mg,0.638mmol)且將反應液在環境溫度下搖動16小時。使用二甲基亞碸：水(9：1,v：v)將反應液稀釋至6mL，並在Waters Deltapak C18 200×25mm管柱中純化，兩次注入且隨時間收集，使用0.1%三氟乙酸(v/v)於水及乙腈中之梯度來洗脫。將含有 兩種純化產物之部分凍乾以提供N-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(134.4mg,82.3%)；ESI-MS m/z=531.1[(M+H)+]；529.1[(M-H)-]及(S,Z)-N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺)雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(3.0mg,1.5%)；ESI-MS m/z=913.2[(M+H)+]；911.0[(M-H)-]。
N-(2-(2-(2-醯胺基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺(2,2,2-三氟乙酸酯) 將N-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(5.4mg,0.0071mmol)與Alexa Fluor® 647甲酸琥珀醯亞胺基酯(Life Technologies,Grand Island,NY；3mg,0.0024mmol)合併於1mL含有二異丙基乙基胺(1% v/v)之無水二甲基亞碸中並在環境溫度下搖動16小時。使用二甲基亞碸：水(9：1,v：v)將反應液稀釋至3mL，並在Waters Deltapak C18 200×25mm管柱中純化，一次注入且隨時間收集，使用0.1%三氟乙酸(v/v)於水及乙腈中之梯度來洗脫。將含有純化產物之部分凍乾以提供深藍色粉末形式之N-(2-(2-(2-醯胺基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺(2,2,2-三氟乙酸酯)(1.8mg)；MALDI-MS m/z=1371.1,1373.1[(M+H)+]。
分析
在DMSO中經由以下方式來製備化合物稀釋液系列：自下列中之一者進行大約3倍連續稀釋： 分析方法C：1250μM-21nM
分析方法D：500μM-8.5nM
分析方法E：0.47mM-7.8nM
分析方法F：250μM-4.2nM
分析方法G：0.047mM-0.78nM
或自下列中之一者進行5倍連續稀釋：分析方法A：2.5mM-800nM
分析方法B：2.5mM-797nM
對於分析方法A、C、D及F：然後將化合物以6：100稀釋於分析緩衝液(20mM磷酸鈉(pH 6.0)、50mM NaCl、1mM乙二胺四乙酸、0.01% Triton X-100、1mM DL-二硫蘇糖醇)中以得到3×工作溶液。然後將6微升(μL)工作溶液轉移至白色低體積分析板(Costar編號：3673)中。亦製備含有加His標籤之溴區結構域蛋白、銪偶聯抗His抗體(Invitrogen PV5596)及Alexa-647偶聯探針分子之1.5×分析混合物。將12μL此溶液添加至分析板中以達到18μL之最終體積。
對於分析方法B、E及G：使用Labcyte Echo以及Labcyte Access and Thermo Multidrop CombinL機器人將化合物稀釋液直接添加至白色低體積分析板(Perkin Elmer Proxiplate 384 Plus編號：6008280)中。然後將化合物懸浮於8微升(μL)含有加His標籤之溴區結構域蛋白、銪偶聯抗His抗體(Invitrogen PV5596)及Alexa-647偶聯探針之分析緩衝液(20mM磷酸鈉(pH 6.0)、50mM NaCl、1mM二水合乙二胺四乙酸二鈉鹽、0.01% Triton X-100、1mM DL-二硫蘇糖醇)中。
用於分析方法A、B、C、D、E、F及G之1×分析混合物之最終濃度含有2% DMSO、8nM加His標籤之溴區結構域蛋白、1nM銪偶聯抗His標籤抗體及100nM或30nM探針(分別對於BDI或BDII而言)且化合物濃度之範圍如下：50(M-16nM(對於方法A而言)、49.02(M-15.63 nM(對於方法B而言)、25(M-423pM(對於方法C而言)、10(M-169pM(對於方法D而言)、9.19(M-150pM(對於方法E而言)、5(M-85pM(對於方法F而言)及0.92(M-15pM(對於方法G而言)。
在室溫下平衡一小時之後，使用Envision多標記板讀數儀(Ex 340,Em 495/520)測定TR-FRET比率。
將TR-FRET數據正規化至24種無化合物對照(“高”)及8種含有1μM未標記探針之對照(“低”)之平均值。使抑制百分比針對化合物濃度繪圖且使用4參數邏輯方程式擬合數據以獲得IC50。自IC50、探針Kd及探針濃度計算抑制常數(Ki)。典型Z’值介於0.65與0.75之間。測定最小顯著比以評估分析再現性(Eastwood等人，(2006)J Biomol Screen,11：253-261)。MSR經測定為2.03(對於BDI而言)及1.93(對於BDII而言)且BDI及BDII之移動MSR(最後6個試驗隨時間之MSR)通常<3。Ki值報告於表1中。
MX-1細胞系增殖分析
使用乳癌細胞系MX-1(ATCC)在3天增殖分析中測定實例化合物對癌細胞增殖之影響且數據報告於表1中。將MX-1細胞在37℃及5% CO2氣氛下維持於補充有10% FBS之RPMI 1640培養基(Sigma)中。對於化合物測試而言，將MX-1細胞以5000個細胞/孔之密度平鋪於96孔黑底板中之90μL培養基中並在37℃下培育過夜以細胞使黏附並擴散。在DMSO中經由自3mM至0.1μM進行3倍連續稀釋來製備化合物稀釋液系列。然後將DMSO稀釋液系列以1：100稀釋於磷酸鹽緩衝鹽水中，且將10μL所得溶液添加至MX-1細胞板之適當孔中。孔中之最終化合物濃度為3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0.0003μM及0.0001μM。在添加化合物之後，將細胞再培育72小時且使用Cell Titer Glo分析套組(Promega)根據製造商建議方案測定活細胞之量。
將來自Cell Titer Glo分析之螢光讀數正規化至經DMSO處理之細胞並使用GraphPad Prism軟體利用S型曲線擬合分析以獲得EC50。測定最小顯著比(MSR)以評估分析再現性(Eastwood等人，(2006)J Biomol Screen,11：253-261)。整體MSR經測定為2.1且移動MSR(最後6個試驗隨時間之MSR)<2。
ND=未測定
LPS(脂多糖)誘導之IL-6產生小鼠分析
分析表2中所列示之實例化合物抑制小鼠中之LPS(脂多糖)誘導之IL-6(介白素-6)產生的能力。使Fox Chase SCID®雌性小鼠(Charles Rivers實驗室，5隻/組)或CD1雌性小鼠(5隻小鼠/組)在口服投與化合物之後一小時接受脂多糖(2.5mg/kg，L2630大腸桿菌(E.coli)0111：B4)之腹膜腔內攻擊。在脂多糖注射之後2小時將小鼠無痛致死，藉由心臟穿刺取出血液，且然後將自血樣收穫之血清在-80℃下冷凍。在分析當天，使血清試樣達到室溫且然後以1：20稀釋於含有2%胎牛血清白蛋白之磷酸鹽緩衝鹽水中。使用來自Meso Scale Discovery(Gaithersburg,Maryland)之用於小鼠血清分析之細胞因子分析根據製造商方案來實施介白素-6量測並在SECTOR Imager 6000(Meso Scale Discovery,Gaithersburg,Maryland)儀器上讀數。使用納入鄧奈特單向ANOVA(Dunnett’s one way ANOVA)之Prism軟體(5.0版)實施統計學分析。比較媒劑治療動物組之IL-6平均值及標準偏差與藥物 治療組之IL-6平均值及標準偏差。p值<0.05意指兩個組中之平均值相等之概率小於5%。表2中之抑制%值皆展現小於0.05之p值。
異種移植物腫瘤生長抑制分析
評估實例化合物抑制植入小鼠中之OPM-2異種移植物腫瘤之生長之效應。使用MatrigelTM(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)溶液以1：1稀釋在RPMI培養基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中製得之癌細胞懸浮液(5×106個/0.1mL)且經皮下接種至雌性SCID灰棕色小鼠(Charles River實驗室)之右後側腹中。在平均腫瘤體積達到大約250mm3時，隨機化成治療及媒劑對照組(9或10隻/組)。在2.5% DMSO、10% EtOH、27.5% PEG 400、60% Phosol 53 MCT中調配化合物。在隨機化第二天開始投與化合物或媒劑並持續21天。在整個治療時段中使用一對卡尺每週兩次量測腫瘤且根據式V=L×W2/2(V：體積，mm3；L：長度，mm。W：寬度，mm)來計算腫瘤體積。基於在媒劑組平均體積超過2000mm3之第一天量測之平均腫瘤體積根據式TGI%=100-治療組平均腫瘤體積/對照組平均腫瘤體積×100來計算腫瘤生長抑制。結果在表3中給出。
a. p值(如由星號所指示)係源自治療組對對照組之司徒登氏測試(Student's T test)對比。***p<0.001。
b. 因發病率或重量損失超過20%而自研究去除之治療組百分比。
應理解，前述實施方式及隨附實例僅用於闡釋且不應視為對本發明範圍之限制，本發明範圍僅由隨附申請權利範圍及其等效項加以限定。對於彼等熟習此項技術者而言，所揭示實施例之各種改變及修改應係顯而易見的。可在不背離本發明之精神及範圍情況下達成該等改變及修改，其包含但不限於與本發明之化學結構、取代基、衍生物、中間體、合成、調配及/或使用方法相關之彼等改變及修改。出於各種目的，本文所引用之所有出版物、專利及專利申請案之全部內容皆以引用方式併入本文中。

Claims (40)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中R1係CD3、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基；R2係H或C1-C3烷基；Y1係N或CR3；R3係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c或G1；其中該等C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各自獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：G1、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c、-OR3a、-OC(O)R3d、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c及N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c；Y2係C(O)、S(O)2或CR4R5；R4係H、氘、C1-C6烷基、鹵素或C1-C6鹵烷基；且R5係H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、- S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c或G1；其中該等C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c及N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c；R3a、R3b、R3c、R5a、R5b及R5c在每次出現時各獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G1或-(C1-C6伸烷基)-G1；R3d及R5d在每次出現時各獨立地係C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G1或-(C1-C6伸烷基)-G1；G1在每次出現時獨立地係芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G1視情況經1、2、3、4或5個R1g基團取代；R6係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c或G2；其中該等C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：G2、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-C(O)N(R6b)NR6bR6c、-S(O)R6d、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c、-OR6a、-OC(O)R6d、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c及N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c；R6a、R6b及R6c在每次出現時各獨立地係H、烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵烷基、G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)- S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；R6d在每次出現時獨立地係烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵烷基、G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；G2在每次出現時獨立地係芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G2視情況經1、2、3、4或5個R2g基團取代；A1係C(R7)或N；A2係C(R8)或N；A3係C(R9)或N；且A4係C(R10)或N；其中A1、A2、A3及A4皆不為N，或一者或兩者係N；R7、R8及R9各獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、-ORy1、-OC(O)Ry2、-OC(O)NRy3Ry4、-SRy1、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)Ry1、-C(O)ORy1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-ORy1、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ry1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORy1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)- NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-CN或-(C1-C6伸烷基)-G3；Ry1、Ry3及Ry4在每次出現時各獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G3、-(C1-C6伸烷基)-G3、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；Ry2在每次出現時獨立地係C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G3、-(C1-C6伸烷基)-G3、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；G3在每次出現時獨立地係芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環；且各G3基團視情況經1、2、3、4或5個R4g基團取代；R10係H、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基或-CN；R1g、R2g及R4g在每次出現時獨立地係選自由以下組成之群：側氧基(oxo)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、G2a、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、- SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRcRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Re)C(O)Rb、-N(Re)S(O)2Rb、-N(Re)C(O)O(Rb)、-N(Re)C(O)NRcRd、-N(Re)S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-G2a、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-CN；Ra、Rc、Rd及Re在每次出現時各獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G2a或-(C1-C6伸烷基)-G2a；Rb在每次出現時獨立地係C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G2a或-(C1-C6伸烷基)-G2a；G2a在每次出現時各獨立地係芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G2a基團視情況經1、2、3、4或5個R3g基團取代；R3g在每次出現時獨立地係側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、-ORz1、-OC(O)Rz2、-OC(O)NRz3Rz4、-SRz1、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz3Rz4、-C(O)Rz1、-C(O)ORz1、-C(O)NRz3Rz4、-NRz3Rz4、-N(Rz3)C(O)Rz2、-N(Rz3)S(O)2Rz2、-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-ORz1、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rz2、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rz1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rz1、-(C1-C6伸烷基)- C(O)ORz1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)C(O)Rz2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)S(O)2Rz2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rz1、Rz3及Rz4在每次出現時各獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6鹵烷基；且Rz2在每次出現時獨立地係C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6鹵烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係C1-C3烷基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係H。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y1係CR3；且Y2係CR4R5。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係H、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c或C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經選自由以下組成之群之取代基取代：G1、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c及N(R3b)SO2NR3bR3c。
  6. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係H或氘；且R5係H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a或G1；其中該等C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組 成之群之取代基取代：G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c及N(R5b)SO2NR5bR5c。
  7. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a或G2；其中該等C1-C6烷基及C2-C6烯基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：G2、-C(O)OR6a、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c及N(R6b)SO2NR6bR6c。
  8. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)；且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
  9. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9係H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)6Ry6、-N(Ry3)C(O)O(Ry6)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係C1-C3烷基； R2係H；Y1係CR3；且Y2係CR4R5。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係H；且R5係H、-C(O)OR5a、G1或C1-C6烷基，該C1-C6烷基未經取代或經選自由以下組成之群之取代基取代：G1、-C(O)OR5a及-OR5a。
  12. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係H。
  13. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6係H、C1-C6烷基、-C(O)R6a或G2；其中該C1-C6烷基未經取代或經G2基團取代。
  14. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9係H、鹵素、-S(O)2Ry1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1。
  15. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)；且A4係C(R10)；或A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係甲基；R4係H或氘；R7係H、鹵素、C1-C3烷基或視情況經取代之環丙基；R8係H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、視情況經取代之雜環、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷 基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-G3，其中G3係視情況經取代之雜環；且R10係H、C1-C3烷基或鹵素。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係H或-C(O)NR3bR3c。
  18. 如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係H、氘或C1-C6烷基，該C1-C6烷基視情況經選自由以下組成之群之取代基取代：-C(O)OR5a及OR5a。
  19. 如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6係-C(O)R6a、G2，或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷基。
  20. 如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9係鹵素、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1。
  21. 如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係H；R7係H或鹵素；R8係H；且R10係H。
  22. 如請求項21之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9係鹵素、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1。
  23. 如請求項22之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6係-C(O)R6a、G2，或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷 基。
  24. 如請求項23之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係H或C1-C6烷基，該C1-C6烷基視情況經選自由以下組成之群之取代基取代：-C(O)OR5a及OR5a。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係H。
  26. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7係氫；R5a係C1-C6烷基；Ry1係C1-C6烷基；且Ry3係H。
  27. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A1係C(R7)，A2係C(R8)，A3係C(R9)，且A4係C(R10)。
  28. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A1係N，A2係C(R8)，A3係C(R9)；且A4係C(R10)。
  29. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A1係N，A2係C(R8)，A3係N，且A4係C(R10)。
  30. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：11-甲基-8-(甲磺醯基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環(azulen)-1-酮；5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-(甲磺醯基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H- 2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(環丙烷羰基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-苯甲醯基-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；3-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-4-基)丙酸甲酯；5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(環丙基甲基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺；8-氯-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；8-胺基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-4-甲酸乙酯；8-氟-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二 苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；2-(4-氯-2-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；2-(-6-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯胺；8-胺基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；8-氯-5-(4-氟苯基)-11-甲基-4-苯基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-4-苯基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)苯磺醯胺；N-(4-(N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)胺磺醯基)苯基)乙醯胺； N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯胺；2-(4-氯-2-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(2-甲基噻唑-5-基)乙醯胺；2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；N1-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-N5-苯基戊二醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙醯胺；8-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；8-((3-(1H-吡唑-1-基)丙基)胺基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮； 5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；4-((5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)胺基)丁酸甲酯；5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；1-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-3-(3-苯氧基苯基)脲；1-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-3-(3-甲氧基苯基)脲；2-(-6-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-3-(六氫吡啶-1-基)丙醯胺；2-(2-溴-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；2-(2,5-二氯苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；2-(2,5-二氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11- 四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；2-(2,5-二甲基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-苯基乙醯胺；2-(5-氯-2-苯氧基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺；N-(5-氟-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺；N-(2-溴-5-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺；5-(4-氟苯基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺；N-(2-氯-5-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺；N-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺；N-((1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺；N-苄基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺； N-(2,5-二氟苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-甲醯胺；2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；2-(5-氟-2-硝基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；8-胺基-5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；N-(5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺；8-胺基-5-(4-氯苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺；N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)甲磺醯胺；N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；5-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-8-胺基-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；N-(5-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺；N-(5-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(2-甲基噻唑-5-基) 乙醯胺；N-(5-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(2-氯-5-氟苯基)乙醯胺；N-(5-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；6-環丙基-5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；4-(11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-1-側氧基-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-5(2H,4H,11H)-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯；11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-1-側氧基-4,11-二氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-5(2H)-甲酸甲酯；及N-(11-甲基-1-側氧基-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺。
  31. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(環丙烷羰基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H- 2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；5-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；3-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-4-基)丙酸甲酯；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺；8-氟-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯胺；8-胺基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)苯磺醯胺；N-(4-(N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)胺磺醯基)苯基)乙醯胺；5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)-3-(六氫吡啶-1-基)丙醯胺；N-(5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H- 2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺；N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺；N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-側氧基-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,6,11-四氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙醯胺；6-環丙基-5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；11-甲基-8-((甲磺醯基)甲基)-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-1-酮；及N-(11-甲基-1-側氧基-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氫-1H-2,5,11-三氮雜二苯并[cd,h]甘菊環-8-基)乙磺醯胺。
  32. 一種醫藥組合物，其包括治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  33. 一種治療個體之癌症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  34. 如請求項33之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病(單核細胞白血病、成髓細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性t細胞白血病、基底細胞癌瘤、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞(粒細胞)性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常病變(dysproliferative change)(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性 乳癌、自發性血小板增多、尤因氏瘤(Ewing’s tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴細胞性白血病、淋巴瘤(何傑金氏(Hodgkin’s)及非何傑金氏(non-Hodgkin’s))，膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增殖性病症，T細胞或B細胞源之淋巴惡性病、白血病、淋巴瘤、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia)、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆斯瘤(Wilms’tumor)。
  35. 一種治療個體之疾病或病狀之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：阿狄森氏病(Addison's disease)、急性痛風、強直性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、白塞氏病(Behcet's disease)、大皰性皮膚病、心肌病、心臟肥大、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、皮炎、濕疹、巨細胞動脈炎、腎小球腎炎、心臟衰 竭、肝炎、垂體炎、發炎性腸病、川崎病(Kawasaki disease)、狼瘡腎炎、多發性硬化、心肌炎、肌炎、腎炎、器官移植排斥、骨關節炎、胰臟炎、心包炎、結節性多動脈炎、肺炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、鞏膜炎、硬化性膽管炎、敗血症、全身性紅斑狼瘡、高安氏動脈炎(Takayasu's Arteritis)、中毒性休克、甲狀腺炎、I型糖尿病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、白斑症、血管炎及韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)。
  36. 一種治療個體之慢性腎疾病或病狀之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：糖尿病性腎病變、高血壓性腎病變、HIV相關性腎病變、腎小球腎炎、狼瘡腎炎、IgA腎病變、局灶性節段性腎小球硬化症、膜性腎小球腎炎、微小改變疾病、多囊性腎病及腎小管間質性腎炎。
  37. 一種治療個體之急性腎疾病或病狀之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該急性腎疾病或病狀係選自由以下組成之群：缺血-再灌注誘發性腎病、心臟及大手術誘發性腎病、經皮冠狀動脈介入誘發性腎病、放射性造影劑誘發性腎病、敗血症誘發性腎病、肺炎誘發性腎病及藥物毒性誘發性腎病。
  38. 一種治療個體之獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  39. 一種治療個體之疾病或病狀之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：肥胖症、血脂 異常、高膽固醇血症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、代謝症候群、肝臟脂肪變性、II型糖尿病、胰島素抗性、糖尿病性視網膜病變及糖尿病性神經病變。
  40. 一種男性個體之避孕方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
TW103108563A 2013-03-11 2014-03-11 溴區結構域蛋白抑制劑 TW201444843A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361776547P 2013-03-11 2013-03-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201444843A true TW201444843A (zh) 2014-12-01

Family

ID=50543314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103108563A TW201444843A (zh) 2013-03-11 2014-03-11 溴區結構域蛋白抑制劑

Country Status (10)

Country Link
US (2) US8980879B2 (zh)
EP (1) EP2970285B1 (zh)
JP (1) JP2016516701A (zh)
CN (1) CN105189504B (zh)
AU (1) AU2014249034A1 (zh)
BR (1) BR112015022674A2 (zh)
CA (1) CA2904049A1 (zh)
MX (1) MX2015012158A (zh)
TW (1) TW201444843A (zh)
WO (1) WO2014164780A1 (zh)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
CA2895905A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Zenith Epigenetics Corp. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
TW201443051A (zh) * 2013-03-12 2014-11-16 Abbvie Inc 二氫－吡咯并吡啶酮抑制劑
SG10201707487VA (en) 2013-03-15 2017-10-30 Incyte Corp Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
NZ714669A (en) 2013-06-21 2021-07-30 Zenith Epigenetics Ltd Novel bicyclic bromodomain inhibitors
JP6461118B2 (ja) 2013-06-21 2019-01-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
WO2015006193A1 (en) 2013-07-08 2015-01-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
EA201690087A1 (ru) 2013-07-31 2016-08-31 Зенит Эпидженетикс Корп. Новые квиназолиноны как ингибиторы бромодомена
WO2015081203A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9315501B2 (en) 2013-11-26 2016-04-19 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
JP2017504651A (ja) 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアゼパン誘導体の使用
RU2016134947A (ru) 2014-01-31 2018-03-01 Дана-Фарбер Кансер Институт, Инк. Производные диаминопиримидин бензолсульфона и их применение
CA2946538A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
SG11201608843TA (en) 2014-04-23 2016-11-29 Incyte Corp 1H-PYRROLO[2,3-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AND PYRAZOLO[3,4-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AS INHIBITORS OF BET PROTEINS
MX2016014253A (es) 2014-05-01 2017-02-08 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de desmetilasa-1 especifica de lisina.
WO2016044130A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles for use as bet protein inhibitors
JP6639497B2 (ja) 2014-11-10 2020-02-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド ブロモドメインインヒビターおよびその使用
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
CA2966303A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
WO2016087936A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CA2966449A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
CN107406438B (zh) 2014-12-17 2021-05-14 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 溴结构域的抑制剂
JP6709792B2 (ja) 2015-01-29 2020-06-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
BR112018004617A2 (pt) 2015-09-11 2018-09-25 Dana Farber Cancer Inst Inc acetamida tienotriazoldiazepinas e usos das mesmas
RU2750164C2 (ru) 2015-09-11 2021-06-22 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
US20170121347A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Incyte Corporation Amorphous solid form of a bet protein inhibitor
CR20180336A (es) 2015-11-25 2018-08-06 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos
MA44674B1 (fr) 2016-04-15 2020-06-30 Abbvie Inc Inhibiteurs de bromodomaine
IL263824B2 (en) 2016-06-20 2023-10-01 Incyte Corp Crystals in solid form in the presence of an inhibitor
KR102587839B1 (ko) 2016-10-27 2023-10-11 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. 브로모도메인 및 엑스트라-말단 단백질 억제제 병용 치료요법
WO2018081830A1 (en) * 2016-10-31 2018-05-03 Oregon Health & Science University Combinations of agents to treat hematological malignancies
US11332466B2 (en) 2017-12-01 2022-05-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Pyridinone-based epigenetic modifiers and uses thereof
CN111377934B (zh) * 2018-12-29 2023-01-24 中国科学院上海药物研究所 一类杂环化合物，其制备及用途
KR20220077138A (ko) 2019-09-30 2022-06-08 쿄와 기린 가부시키가이샤 Bet 분해제
US11171132B2 (en) * 2019-10-03 2021-11-09 Globalfoundries U.S. Inc. Bi-directional breakdown silicon controlled rectifiers
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2023078413A1 (zh) * 2021-11-04 2023-05-11 微境生物医药科技(上海)有限公司 Fgfr2抑制剂、及其制备方法和医药用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1446153A (en) 1974-03-20 1976-08-18 Lepetit Spa Pyrrolo-3,4-d-pyrimidines and methods for their preparation
US6630476B2 (en) 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
US8117844B2 (en) 2004-05-07 2012-02-21 Recurrent Engineering, Llc Method and apparatus for acquiring heat from multiple heat sources
JP5159305B2 (ja) 2005-05-30 2013-03-06 田辺三菱製薬株式会社 チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬としての用途
KR101424989B1 (ko) 2009-11-05 2014-07-31 글락소스미스클라인 엘엘씨 벤조디아제핀 브로모도메인 억제제
WO2011054845A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine bromodomain inhibitor
WO2011161031A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 Glaxosmithkline Llc Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains
AR084070A1 (es) * 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
GB201106799D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106750D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201107325D0 (en) 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
US9422292B2 (en) * 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012174487A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
GB201114103D0 (en) 2011-08-17 2011-09-28 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2970285A1 (en) 2016-01-20
US20140256710A1 (en) 2014-09-11
CN105189504A (zh) 2015-12-23
EP2970285B1 (en) 2019-04-17
CN105189504B (zh) 2017-07-18
AU2014249034A1 (en) 2015-09-24
CA2904049A1 (en) 2014-10-09
US8980879B2 (en) 2015-03-17
US20150150884A1 (en) 2015-06-04
WO2014164780A1 (en) 2014-10-09
MX2015012158A (es) 2015-12-01
JP2016516701A (ja) 2016-06-09
BR112015022674A2 (pt) 2017-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2970285B1 (en) Fused tetracyclic bromodomain inhibitors
US9050346B2 (en) Bromodomain inhibitors
TWI635087B (zh) 四環布羅莫域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑
US9957263B2 (en) Bromodomain inhibitors
EP3089970B1 (en) Dihydropyridinone and dihydropyridazinone derivatives useful as bromodomain inhibitors
US9994581B2 (en) Bromodomain inhibitors
PH12014501469B1 (en) Bromodomain inhibitors
TW201443051A (zh) 二氫－吡咯并吡啶酮抑制劑
US20230101559A1 (en) Bromodomain Inhibitors
US20210130346A1 (en) Bromodomain Inhibitors