JP2017504651A - ジアゼパン誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35 U.S.C. §119(e)の下で、2014年1月31日に出願された米国仮特許出願U.S.S.N. 61/934,672に基づく優先権を主張するものであり、この仮出願は本明細書中に参考により組み込まれる。
ブロモドメイン含有タンパク質は、転写因子複合体の成分およびエピジェネティックメモリー(epigenetic memory)の決定因子として、大きな生物学的関心を呼んでいる。例えば、ブロモおよび特異的末端(bromo and extra terminal)(BET)タンパク質ファミリー(例えば、ブロモドメイン含有タンパク質2(BRD2)、ブロモドメイン含有タンパク質3(BRD3)、ブロモドメイン含有タンパク質4(BRD4)、およびブロモドメイン精巣特異的タンパク質(BRDT))は、高レベルの配列保存を示す2つのアミノ末端ブロモドメインと、より多岐な(divergent)カルボキシ末端動員(recruitment)ドメインを特徴とする、共通のドメインアーキテクチャを共有する(Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067-1073)。BRD2およびBRD3は、活発に転写される遺伝子に沿ってヒストンと関連することが報告されており、転写伸長の促進に関与し得る(Leroy et al., Mol. Cell. 2008, 30, 51-60)。また、BRD4またはBRD3は、精巣内の核タンパク質(NUT)と融合し、上皮新形成の悪性度の高い形態において、新たな融合がん遺伝子BRD4−NUTまたはBRD3−NUTを形成することが報告されている(French et al., Cancer Res., 2003, 63, 304-307;French et al., J. Clin. Oncol. 2004, 22, 4135-4139)。データは、BRD−NUT融合タンパク質が発癌に寄与することを示唆している(French et al., Oncogene 2008, 27, 2237-2242)。BRDTは、精巣と卵巣において独特に発現する。BETのすべてのファミリーメンバーは、細胞周期の局面(aspects)を制御または実行する際にいくつかの機能を有することが報告されており、細胞分裂中の染色体と複合して残存することが示され、エピジェネティックメモリーの維持における役割が示唆されている。また、いくつかのウイルスは、BETタンパク質を利用して、ウイルス複製のプロセスの一部としてそのゲノムを宿主細胞クロマチンにつなげる(You et al., Cell 2004, 117, 349-360)。BRD4は、pTEF−b複合体の誘導性遺伝子への動員に関与するようであり、RNAポリメラーゼのリン酸化と増加した転写出力がもたらされる(Hargreaves et al., Cell 2009, 138, 129-145)。ヒトにおいて、BRD2、BRD3、BRD4、およびBRDTは、類似した遺伝子配列、ドメイン構成、およびいくつかの機能的特性を示す(Wu et al., J. Biol. Chem. 2007, 282, 13141-13145)。
本発明は、式(II)で表される化合物(例えば、式(I)で表される化合物)を提供する。本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質(例えば、BETタンパク質)などの転写因子のバインダーであると考えられており、男性避妊および、広範囲の疾患(例えば、ブロモドメインに関連する疾患、ブロモドメインの活性(例えば、異常な活性)に関連する疾患、ブロモドメイン含有タンパク質に関連する疾患、およびブロモドメイン含有タンパク質の活性(例えば、異常な活性)に関連する疾患)を処置および/または予防するのに有用であり得る。本発明の方法により処置および/または予防され得る疾患としては、限定はされないが、増殖性疾患(例えば、がん、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患)、心血管疾患、ウイルス感染、線維性疾患、代謝性疾患、内分泌疾患、および放射能中毒が挙げられる。また、本発明において提供されるのは、本明細書に記載の化合物を含むかまたは使用する、医薬組成物、キット、方法、および使用である。
特定の官能基および化学用語の定義は、以下にさらに詳細に記載される。化学元素は、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の表紙内側の元素周期表に従って同定され、特定の官能基は、本明細書に記載されるように一般的に定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能部分および反応性は、以下に記載されている:Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987。
Raaの各々は、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基は結び合って、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
Rbbの各々は、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基は結び合って、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
Rccの各々は、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基は結び合って、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
Rddの各々は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X-、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されているか、または2つのジェミナルRdd置換基は結び合って、=Oまたは=Sを形成することができ;
Reeの各々は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており;
Rffの各々は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基は結び合って、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており;および
Rggの各々は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3−C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであるか;または2つのジェミナルRgg置換基は結び合って、=Oまたは=Sを形成することができ;ここでX−は対イオンである。
以下の定義は、本出願全体を通して使用される、より一般的な用語である。
近年、いくつかの化合物が、ブロモドメイン結合剤であることが報告されている:例えば、WO 2012/075383、WO 2011/054553、WO 2011/054841、WO 2011/054844、WO 2011/054845、WO 2011/054846、WO 2011/054848 WO 2011/143669、およびWO 2011/161031。さらに、日本特許出願公開JP 2008/156311は、BRD2ブロモドメイン結合剤であると言われているベンズイミダゾール誘導体を開示しており、これは、ウイルス感染および/または増殖に対して効用を有する。国際PCT公開WO 2009/084693は、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害すると言われている一連のチエノトリアゾロジアゼピン誘導体を開示しており、これは、抗がん剤として有用であると言われている。国際PCT公開WO 2011/054843は、ブロモドメインとその同族アセチル化タンパク質との結合を阻害する化合物が、自己免疫疾患または状態および炎症性疾患または状態の範囲の処置に、効用を有し得ることを示唆する。しかし、さらなる強力かつ安全なブロモドメインバインダーの必要性が残されている。
一側面において、本発明は、式(II):
Wは、−C(=O)ORZ1、−C(=O)N(RZ1)2、−S(=O)ORZ1、−S(=O)N(RZ1)2、−S(=O)2ORZ1、−S(=O)2N(RZ1)2、または
Zは、−O−、−N(RZ)−、または−C(RZ)2−であり、ここでRZの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ1、−SRZ1、−N(RZ1)2、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZの2つは結び合って、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成しており;
RZ1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZ1の2つは結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
RAの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−SCN、−C(=NRA1)RA1、−C(=NRA1)ORA1、−C(=NRA1)N(RA1)2、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、または−OC(=O)N(RA1)2であり、ここでRA1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRA1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Xは、不在であるか、−C(=O)−、または−C(RX)2−であり、ここでRXの各々は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORB1、−N(RB1)2、−SRB1、−CN、−SCN、−C(=NRB1)RB1、−C(=NRB1)ORB1、−C(=NRB1)N(RB1)2、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)N(RB1)2、−NO2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、または−OC(=O)N(RB1)2であり、ここでRB1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRB1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
mは、0、1、2、3、または4であり;
RCは、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RDは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
REは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RFは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
RGは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;および
RHは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
または、RGとRHは結び合って、置換または非置換のフェニル環を形成している。
ある態様において、RZの2つは結び合って、置換または非置換炭素環を形成する。ある態様において、RZの2つは結び合って、飽和または不飽和炭素環を形成する。ある態様において、RZの2つは結び合って、置換または非置換の、3〜7員単環式炭素環を形成する。ある態様において、RZの2つは結び合って、置換または非置換複素環を形成する。ある態様において、RZの2つは結び合って、飽和または不飽和複素環を形成する。ある態様において、RZの2つは結び合って、複素環を形成し、ここで複素環系内の1、2、または3個の原子は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される。ある態様において、RZの2つは結び合って、3〜7員単環式複素環を形成する。
RJの各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORJ1、−N(RJ1)2、−SRJ1、−CN、−SCN、−C(=NRJ1)RJ1、−C(=NRJ1)ORJ1、−C(=NRJ1)N(RJ1)2、−C(=O)RJ1、−C(=O)ORJ1、−C(=O)N(RJ1)2、−NO2、−NRJ1C(=O)RJ1、−NRJ1C(=O)ORJ1、−NRJ1C(=O)N(RJ1)2、−OC(=O)RJ1、−OC(=O)ORJ1、または−OC(=O)N(RJ1)2であり、こでRJ1の各々は独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着されている場合は窒素保護基、酸素原子に付着されている場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着されている場合は硫黄保護基であり、または、2つのRJ1基は結び合って、置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し;および
kは、0、1、2、3、または4である。
本発明は、本明細書に記載の化合物(例えば、式(II)で表される化合物(例えば、式(I)で表される化合物)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ)、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、式(II)で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、式(II)で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む。
本発明は、広範囲の疾患、例えばブロモドメインに関連する疾患、ブロモドメインの活性(例えば、異常な活性)に関連する疾患、ブロモドメイン含有タンパク質に関連する疾患、ブロモドメイン含有タンパク質の活性(例えば、異常な活性)に関連する疾患などの、処置のための方法を提供する。例示の疾患としては、限定はされないが、増殖性疾患、心血管疾患、ウイルス感染、線維性疾患、代謝性疾患、内分泌疾患、および放射能中毒が挙げられる。本発明によってさらに提供されるのは、避妊(例えば、男性避妊)の方法である。さらに本発明は、ブロモドメインまたはブロモドメイン含有タンパク質の活性(例えば、上昇した活性などの異常な活性)を阻害する方法、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの、第2タンパク質(例えば、ヒストン)のアセチルリジン残への結合を阻害する方法、転写伸長を調整する(例えば阻害する)方法、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現(例えば、転写)を調整する(例えば、下方制御または阻害する)方法を、提供する。
ある態様において、疾患は、増殖性疾患(例えば、本明細書に記載の増殖性疾患)である。ある態様において、疾患は、がん(例えば、本明細書に記載の癌)である。ある態様において、疾患は、肺がんである。ある態様において、疾患は多発性骨髄腫である。ある態様において、疾患は、神経芽細胞腫である。ある態様において、疾患は結腸がんである。ある態様において、疾患は精巣がんである。ある態様において、疾患は、卵巣がんである。ある態様において、疾患は、肺がん(例えば、小細胞肺がんまたは非小細胞肺がん)である。ある態様において、疾患は、NUT正中線癌である(例えば、BRD3 NUT正中線癌またはBRD4NUT正中線癌)。ある態様において、疾患は、白血病である。ある態様において、疾患は、混合系統型白血病(MLL)である。ある態様において、疾患は急性骨髄性白血病(AML)、混合型B骨髄単球性白血病、または赤白血病である。ある態様において、疾患は、バーキットリンパ腫、乳房のがん、結腸がん、神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫多形、慢性リンパ性白血病、および扁平上皮癌からなる群から選択される。
本明細書に記載の本発明のより完全な理解のために、以下の実施例を記載する。本出願に記載の合成的および生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、および方法を説明するために提供され、いかなる方法においてもその範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書に提供される化合物は、容易に入手可能な出発材料から、以下の一般的な方法および手順、または当技術分野で知られている方法(例えば、以下に報告されている方法:米国特許出願公開US 2012/040961;Elkins et al., Journal of Medicinal Chemistry(2013)、56(11)、4413-4421;Kavanagh et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2013), 23(13), 3690-3696;Deng et al., European Journal of Medicinal Chemistry(2013), 70, 758-767;Delbroek et al., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis(2013), 76, 49-58;Choi et al., ACS Medicinal Chemistry Letters(2012), 3(8), 658-662;Deng et al., Nature Chemical Biology(2011), 7(4), 203-205;およびDeng et al., ACS Medicinal Chemistry Letters(2011), 2(3), 195-200)を使用して、調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられた場合でも、特に明記しない限り、他のプロセス条件も使用可能であることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、かかる条件は、当業者により、日常的な最適化手順によって決定することができる。
アセチル−ヒストン結合アッセイ
アッセイは、製造業者のプロトコル(PerkinElmer, USA)からの軽微な変更を加えて実施した。すべての試薬は、50mMのHEPES、150mMのNaCl、0.1%w/vのBSA、および0.01%w/vのTween 20でpH7.5にて希釈し、プレートに加える前に、室温に平衡化させた。アルファビーズをマスター溶液に添加した後、後続のすべてのステップは、低光条件で行った。80nmのBRD4.1、25μg/mlのニッケルコーティングされたアクセプタービーズ、および80nMのビオチン化H4−テトラアセチルの最終濃度での成分の2倍溶液を、10μLで、384ウェルプレート(AlphaPlate-384、PerkinElmer, USA)に加えた。BRD4.1のためのビオチン化ペプチドは、CEM Liberty 9008005マイクロ波ペプチド合成機で、社内で合成した:H4−テトラアセチル、ビオチン−PEG2−SGRGKacGGKacGLGKacGGAKacRHRK−COOH。ウェルへの添加は、マルチチャンネルピペット(最適化実験用)またはBiotek EL406液体ハンドラーのいずれかを用いて行った。1000rpmで1分間スピンダウンした後、ストックプレートからの本発明の化合物の溶液100nLを、Janus Workstation(PerkinElmer, USA)を使用して、分注ピン(pin transfer)により添加した。ストレプトアビジンでコーティングされたドナービーズ(最終25μg/ml)は、前の溶液と同様に、2倍、10μLの容量で添加した。この添加の後、プレートをホイルで密封して露光を遮断し、蒸発を防いだ。プレートを1000rpmで1分間、再度スピンダウンした。次にプレートを、プレートリーダーと共に室内で1.5時間インキュベートした後(温度平衡のため)、アッセイを読み取った。AlphaScreen測定は、Envision 2104(PerkinElmer, USA)上で製造者のプロトコルを利用して実施した。
本発明の化合物は、BRD4依存性細胞株において、細胞活性についても評価し、細胞IC50値を生成した。
ITCは、GE(商標)(Northampton, MA)からのITC200マイクロ熱量計を用いて実施した。すべての実験は25℃で、1000rpmで攪拌しながら、ITC緩衝液(50mMのHEPES、25℃にてpH7.4、150mMのNaCl)中で行った。マイクロシリンジに、タンパク質試料の溶液(ITC緩衝液中225μM)を充填した。化合物の溶液(ITC緩衝液中22.5μM)を、シリンジを介して、タンパク質溶液中に滴定した。全ての滴定は、0.2μlの最初の注射、続いて5秒の持続時間(注射当たり)での19回同一の2μl注射、および注射の間の90秒の間隔を用いて実施した。希釈熱は、独立した滴定(緩衝液へのタンパク質)により測定し、実験データから差し引いた。収集されたデータは、機器に付属のMicroCal(商標)Originソフトウェアに関連させて、結合のエンタルピー(ΔH)および結合定数(Ka)を生成した。収集されたデータは、Wisemanと共同研究者らによって前に記載されているように、機器に付属のMicroCal(商標)Originソフトウェアに関連させて、結合のエンタルピー(ΔH)および結合定数(KB)を生成した。熱力学のパラメータを算出した(ΔG=ΔH−TΔS=−RTlnKB、式中、ΔG、ΔHおよびΔSはそれぞれ、自由エネルギー、結合のエンタルピーおよびエントロピーにおける変化である)。単一結合部位モデルを使用した。
797、MOLM−13、およびHL60細胞を、T−75フラスコにプレーティングし、10%ウシ胎児血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEM(797)またはRPMI(MOLM−13およびHL60)で増殖させた。細胞を、1uM(797)または500nM(MOLM−13およびHL60)の化合物、または等価容量のDMSOで、24時間処理した。2×106細胞を、500×g、4℃で数分間スピンし、PBSで洗浄した。ペレットを、1mLの冷PBSに再懸濁し、穏やかにボルテックスしながら、15mLのポリプロピレン遠心管中の9mLの70%エタノールに滴下した。次いで固定した細胞を、−20℃で終夜凍結した。翌日、細胞を500×g、4℃で10分間遠心分離し、3mLの冷PBSで洗浄した。細胞を、500μLのヨウ化プロピジウム染色溶液(PBS中、0.2mg/mLのRNase A、0.2mg/mLのヨウ化プロピジウム、01.%のTriton-X)に再懸濁し、37℃で20分間インキュベートした。次いで、試料を氷に移し、BD FACS Canto IIで分析した。ヒストグラムを生成し、細胞周期分析を、ModFitフローサイトメトリー解析ソフトウェアを用いて行った。
表1に示すのは、例示の化合物について2.5μMの化合物濃度でのin vitroでのBRD4.1阻害パーセント値であり、ここで「uM」はマイクロモルを指し、「%INHIB」は%阻害を指す。
Claims (106)
- ブロモドメイン含有タンパク質に関連する疾患の処置を必要としている対象における、前記処置を行う方法であって、方法が、対象に対して、式(II):
Wは、−C(=O)ORZ1、−C(=O)N(RZ1)2、−S(=O)ORZ1、−S(=O)N(RZ1)2、−S(=O)2ORZ1、−S(=O)2N(RZ1)2、または
Zは、−O−、−N(RZ)−、または−C(RZ)2−であり、ここでRZの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ1、−SRZ1、−N(RZ1)2、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZの2つは結び合って、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成しており;
RZ1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZ1の2つは結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
RAの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−SCN、−C(=NRA1)RA1、−C(=NRA1)ORA1、−C(=NRA1)N(RA1)2、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、または−OC(=O)N(RA1)2であり、ここでRA1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRA1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Xは、不在であるか、−C(=O)−、または−C(RX)2−であり、ここでRXの各々は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORB1、−N(RB1)2、−SRB1、−CN、−SCN、−C(=NRB1)RB1、−C(=NRB1)ORB1、−C(=NRB1)N(RB1)2、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)N(RB1)2、−NO2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、または−OC(=O)N(RB1)2であり、ここでRB1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRB1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
mは、0、1、2、3、または4であり;
RCは、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RDは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
REは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RFは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
RGは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;および
RHは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
または、RGとRHは結び合って、置換または非置換のフェニル環を形成している。 - ブロモドメイン含有タンパク質に関連する疾患の処置を必要としている対象における、前記処置を行う方法であって、方法が、対象に対して、式(II):
Wは、−C(=O)ORZ1、−C(=O)N(RZ1)2、−S(=O)ORZ1、−S(=O)N(RZ1)2、−S(=O)2ORZ1、−S(=O)2N(RZ1)2、または
Zは、−O−、−N(RZ)−、または−C(RZ)2−であり、ここでRZの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ1、−SRZ1、−N(RZ1)2、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZの2つは結び合って、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成しており;
RZ1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZ1の2つは結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
RAの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−SCN、−C(=NRA1)RA1、−C(=NRA1)ORA1、−C(=NRA1)N(RA1)2、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、または−OC(=O)N(RA1)2であり、ここでRA1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRA1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Xは、不在であるか、−C(=O)−、または−C(RX)2−であり、ここでRXの各々は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORB1、−N(RB1)2、−SRB1、−CN、−SCN、−C(=NRB1)RB1、−C(=NRB1)ORB1、−C(=NRB1)N(RB1)2、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)N(RB1)2、−NO2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、または−OC(=O)N(RB1)2であり、ここでRB1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRB1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
mは、0、1、2、3、または4であり;
RCは、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RDは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
REは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RFは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
RGは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;および
RHは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
または、RGとRHは結び合って、置換または非置換のフェニル環を形成している。 - ブロモドメインに関連する疾患の処置を必要としている対象における、前記処置を行う方法であって、方法が、対象に対して、式(II):
Wは、−C(=O)ORZ1、−C(=O)N(RZ1)2、−S(=O)ORZ1、−S(=O)N(RZ1)2、−S(=O)2ORZ1、−S(=O)2N(RZ1)2、または
Zは、−O−、−N(RZ)−、または−C(RZ)2−であり、ここでRZの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ1、−SRZ1、−N(RZ1)2、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZの2つは結び合って、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成しており;
RZ1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZ1の2つは結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
RAの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−SCN、−C(=NRA1)RA1、−C(=NRA1)ORA1、−C(=NRA1)N(RA1)2、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、または−OC(=O)N(RA1)2であり、ここでRA1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRA1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Xは、不在であるか、−C(=O)−、または−C(RX)2−であり、ここでRXの各々は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORB1、−N(RB1)2、−SRB1、−CN、−SCN、−C(=NRB1)RB1、−C(=NRB1)ORB1、−C(=NRB1)N(RB1)2、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)N(RB1)2、−NO2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、または−OC(=O)N(RB1)2であり、ここでRB1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRB1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
mは、0、1、2、3、または4であり;
RCは、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RDは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
REは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RFは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
RGは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;および
RHは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
または、RGとRHは結び合って、置換または非置換のフェニル環を形成している。 - ブロモドメイン含有タンパク質の異常な活性に関連する疾患の処置を必要としている対象における、前記処置を行う方法であって、方法が、対象に対して、式(II):
Wは、−C(=O)ORZ1、−C(=O)N(RZ1)2、−S(=O)ORZ1、−S(=O)N(RZ1)2、−S(=O)2ORZ1、−S(=O)2N(RZ1)2、または
Zは、−O−、−N(RZ)−、または−C(RZ)2−であり、ここでRZの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ1、−SRZ1、−N(RZ1)2、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZの2つは結び合って、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成しており;
RZ1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZ1の2つは結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
RAの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−SCN、−C(=NRA1)RA1、−C(=NRA1)ORA1、−C(=NRA1)N(RA1)2、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、または−OC(=O)N(RA1)2であり、ここでRA1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRA1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Xは、不在であるか、−C(=O)−、または−C(RX)2−であり、ここでRXの各々は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORB1、−N(RB1)2、−SRB1、−CN、−SCN、−C(=NRB1)RB1、−C(=NRB1)ORB1、−C(=NRB1)N(RB1)2、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)N(RB1)2、−NO2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、または−OC(=O)N(RB1)2であり、ここでRB1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRB1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
mは、0、1、2、3、または4であり;
RCは、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RDは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
REは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RFは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
RGは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;および
RHは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
または、RGとRHは結び合って、置換または非置換のフェニル環を形成している。 - ブロモドメインの異常な活性に関連する疾患の処置を必要としている対象における、前記処置を行う方法であって、方法が、対象に対して、式(II):
Wは、−C(=O)ORZ1、−C(=O)N(RZ1)2、−S(=O)ORZ1、−S(=O)N(RZ1)2、−S(=O)2ORZ1、−S(=O)2N(RZ1)2、または
Zは、−O−、−N(RZ)−、または−C(RZ)2−であり、ここでRZの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ1、−SRZ1、−N(RZ1)2、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZの2つは結び合って、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成しており;
RZ1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZ1の2つは結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
RAの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−SCN、−C(=NRA1)RA1、−C(=NRA1)ORA1、−C(=NRA1)N(RA1)2、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、または−OC(=O)N(RA1)2であり、ここでRA1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRA1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Xは、不在であるか、−C(=O)−、または−C(RX)2−であり、ここでRXの各々は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORB1、−N(RB1)2、−SRB1、−CN、−SCN、−C(=NRB1)RB1、−C(=NRB1)ORB1、−C(=NRB1)N(RB1)2、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)N(RB1)2、−NO2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、または−OC(=O)N(RB1)2であり、ここでRB1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRB1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
mは、0、1、2、3、または4であり;
RCは、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RDは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
REは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RFは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
RGは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;および
RHは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
または、RGとRHは結び合って、置換または非置換のフェニル環を形成している。 - ブロモドメイン含有タンパク質に関連する疾患の予防または前記疾患を発症するリスクの低減を必要としている対象における、前記予防または低減を行う方法であって、方法が、対象に対して、式(II):
Wは、−C(=O)ORZ1、−C(=O)N(RZ1)2、−S(=O)ORZ1、−S(=O)N(RZ1)2、−S(=O)2ORZ1、−S(=O)2N(RZ1)2、または
Zは、−O−、−N(RZ)−、または−C(RZ)2−であり、ここでRZの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ1、−SRZ1、−N(RZ1)2、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZの2つは結び合って、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成しており;
RZ1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZ1の2つは結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
RAの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−SCN、−C(=NRA1)RA1、−C(=NRA1)ORA1、−C(=NRA1)N(RA1)2、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、または−OC(=O)N(RA1)2であり、ここでRA1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRA1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Xは、不在であるか、−C(=O)−、または−C(RX)2−であり、ここでRXの各々は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORB1、−N(RB1)2、−SRB1、−CN、−SCN、−C(=NRB1)RB1、−C(=NRB1)ORB1、−C(=NRB1)N(RB1)2、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)N(RB1)2、−NO2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、または−OC(=O)N(RB1)2であり、ここでRB1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRB1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
mは、0、1、2、3、または4であり;
RCは、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RDは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
REは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RFは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
RGは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;および
RHは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
または、RGとRHは結び合って、置換または非置換のフェニル環を形成している。 - ブロモドメインに関連する疾患の予防または前記疾患を発症するリスクの低減を必要としている対象における、前記予防または低減を行う方法であって、方法が、対象に対して、式(II):
Wは、−C(=O)ORZ1、−C(=O)N(RZ1)2、−S(=O)ORZ1、−S(=O)N(RZ1)2、−S(=O)2ORZ1、−S(=O)2N(RZ1)2、または
Zは、−O−、−N(RZ)−、または−C(RZ)2−であり、ここでRZの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ1、−SRZ1、−N(RZ1)2、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZの2つは結び合って、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成しており;
RZ1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZ1の2つは結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
RAの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−SCN、−C(=NRA1)RA1、−C(=NRA1)ORA1、−C(=NRA1)N(RA1)2、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、または−OC(=O)N(RA1)2であり、ここでRA1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRA1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Xは、不在であるか、−C(=O)−、または−C(RX)2−であり、ここでRXの各々は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORB1、−N(RB1)2、−SRB1、−CN、−SCN、−C(=NRB1)RB1、−C(=NRB1)ORB1、−C(=NRB1)N(RB1)2、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)N(RB1)2、−NO2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、または−OC(=O)N(RB1)2であり、ここでRB1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRB1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
mは、0、1、2、3、または4であり;
RCは、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RDは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
REは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RFは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
RGは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;および
RHは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
または、RGとRHは結び合って、置換または非置換のフェニル環を形成している。 - ブロモドメイン含有タンパク質の異常な活性に関連する疾患の予防または前記疾患を発症するリスクの低減を必要としている対象における、前記予防または低減を行う方法であって、方法が、対象に対して、式(II):
Wは、−C(=O)ORZ1、−C(=O)N(RZ1)2、−S(=O)ORZ1、−S(=O)N(RZ1)2、−S(=O)2ORZ1、−S(=O)2N(RZ1)2、または
Zは、−O−、−N(RZ)−、または−C(RZ)2−であり、ここでRZの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ1、−SRZ1、−N(RZ1)2、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZの2つは結び合って、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成しており;
RZ1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZ1の2つは結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
RAの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−SCN、−C(=NRA1)RA1、−C(=NRA1)ORA1、−C(=NRA1)N(RA1)2、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、または−OC(=O)N(RA1)2であり、ここでRA1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRA1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Xは、不在であるか、−C(=O)−、または−C(RX)2−であり、ここでRXの各々は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORB1、−N(RB1)2、−SRB1、−CN、−SCN、−C(=NRB1)RB1、−C(=NRB1)ORB1、−C(=NRB1)N(RB1)2、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)N(RB1)2、−NO2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、または−OC(=O)N(RB1)2であり、ここでRB1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRB1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
mは、0、1、2、3、または4であり;
RCは、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RDは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
REは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RFは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
RGは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;および
RHは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
または、RGとRHは結び合って、置換または非置換のフェニル環を形成している。 - ブロモドメインの異常な活性に関連する疾患の予防または前記疾患を発症するリスクの低減を必要としている対象における、前記予防または低減を行う方法であって、方法が、対象に対して、式(II):
Wは、−C(=O)ORZ1、−C(=O)N(RZ1)2、−S(=O)ORZ1、−S(=O)N(RZ1)2、−S(=O)2ORZ1、−S(=O)2N(RZ1)2、または
Zは、−O−、−N(RZ)−、または−C(RZ)2−であり、ここでRZの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ1、−SRZ1、−N(RZ1)2、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZの2つは結び合って、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成しており;
RZ1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZ1の2つは結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
RAの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−SCN、−C(=NRA1)RA1、−C(=NRA1)ORA1、−C(=NRA1)N(RA1)2、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、または−OC(=O)N(RA1)2であり、ここでRA1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRA1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Xは、不在であるか、−C(=O)−、または−C(RX)2−であり、ここでRXの各々は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORB1、−N(RB1)2、−SRB1、−CN、−SCN、−C(=NRB1)RB1、−C(=NRB1)ORB1、−C(=NRB1)N(RB1)2、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)N(RB1)2、−NO2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、または−OC(=O)N(RB1)2であり、ここでRB1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRB1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
mは、0、1、2、3、または4であり;
RCは、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RDは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
REは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RFは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
RGは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;および
RHは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
または、RGとRHは結び合って、置換または非置換のフェニル環を形成している。 - 異常な活性が、上昇した活性である、請求項4〜5および8〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 男性避妊のための方法であって、方法が、これを必要としている対象に対して、式(II):
Wは、−C(=O)ORZ1、−C(=O)N(RZ1)2、−S(=O)ORZ1、−S(=O)N(RZ1)2、−S(=O)2ORZ1、−S(=O)2N(RZ1)2、または
Zは、−O−、−N(RZ)−、または−C(RZ)2−であり、ここでRZの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ1、−SRZ1、−N(RZ1)2、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZの2つは結び合って、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成しており;
RZ1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZ1の2つは結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
RAの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−SCN、−C(=NRA1)RA1、−C(=NRA1)ORA1、−C(=NRA1)N(RA1)2、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、または−OC(=O)N(RA1)2であり、ここでRA1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRA1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Xは、不在であるか、−C(=O)−、または−C(RX)2−であり、ここでRXの各々は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORB1、−N(RB1)2、−SRB1、−CN、−SCN、−C(=NRB1)RB1、−C(=NRB1)ORB1、−C(=NRB1)N(RB1)2、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)N(RB1)2、−NO2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、または−OC(=O)N(RB1)2であり、ここでRB1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRB1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
mは、0、1、2、3、または4であり;
RCは、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RDは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
REは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RFは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
RGは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;および
RHは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
または、RGとRHは結び合って、置換または非置換のフェニル環を形成している。 - 対象または細胞におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法であって、方法が、式(II):
Wは、−C(=O)ORZ1、−C(=O)N(RZ1)2、−S(=O)ORZ1、−S(=O)N(RZ1)2、−S(=O)2ORZ1、−S(=O)2N(RZ1)2、または
Zは、−O−、−N(RZ)−、または−C(RZ)2−であり、ここでRZの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ1、−SRZ1、−N(RZ1)2、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZの2つは結び合って、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成しており;
RZ1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZ1の2つは結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
RAの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−SCN、−C(=NRA1)RA1、−C(=NRA1)ORA1、−C(=NRA1)N(RA1)2、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、または−OC(=O)N(RA1)2であり、ここでRA1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRA1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Xは、不在であるか、−C(=O)−、または−C(RX)2−であり、ここでRXの各々は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORB1、−N(RB1)2、−SRB1、−CN、−SCN、−C(=NRB1)RB1、−C(=NRB1)ORB1、−C(=NRB1)N(RB1)2、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)N(RB1)2、−NO2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、または−OC(=O)N(RB1)2であり、ここでRB1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRB1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
mは、0、1、2、3、または4であり;
RCは、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RDは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
REは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RFは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
RGは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;および
RHは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
または、RGとRHは結び合って、置換または非置換のフェニル環を形成している。 - ブロモドメイン含有タンパク質の活性が、キナーゼの活性と比較して、方法によって選択的に阻害される、請求項12に記載の方法。
- 対象または細胞におけるブロモドメインの活性を阻害する方法であって、方法が、式(II):
Wは、−C(=O)ORZ1、−C(=O)N(RZ1)2、−S(=O)ORZ1、−S(=O)N(RZ1)2、−S(=O)2ORZ1、−S(=O)2N(RZ1)2、または
Zは、−O−、−N(RZ)−、または−C(RZ)2−であり、ここでRZの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ1、−SRZ1、−N(RZ1)2、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZの2つは結び合って、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成しており;
RZ1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZ1の2つは結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
RAの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−SCN、−C(=NRA1)RA1、−C(=NRA1)ORA1、−C(=NRA1)N(RA1)2、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、または−OC(=O)N(RA1)2であり、ここでRA1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRA1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Xは、不在であるか、−C(=O)−、または−C(RX)2−であり、ここでRXの各々は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORB1、−N(RB1)2、−SRB1、−CN、−SCN、−C(=NRB1)RB1、−C(=NRB1)ORB1、−C(=NRB1)N(RB1)2、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)N(RB1)2、−NO2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、または−OC(=O)N(RB1)2であり、ここでRB1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRB1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
mは、0、1、2、3、または4であり;
RCは、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RDは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
REは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RFは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
RGは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;および
RHは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
または、RGとRHは結び合って、置換または非置換のフェニル環を形成している。 - ブロモドメインの活性が、キナーゼの活性と比較して、方法によって選択的に阻害される、請求項14に記載の方法。
- 対象または細胞における、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの、第2タンパク質のアセチル−リシン残基への結合を阻害する方法であって、方法が、式(II):
第2タンパク質は、少なくとも1つのアセチル−リシン残基を含み、かつブロモドメイン含有タンパク質とは異なるタンパク質であり、
Wは、−C(=O)ORZ1、−C(=O)N(RZ1)2、−S(=O)ORZ1、−S(=O)N(RZ1)2、−S(=O)2ORZ1、−S(=O)2N(RZ1)2、または
Zは、−O−、−N(RZ)−、または−C(RZ)2−であり、ここでRZの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ1、−SRZ1、−N(RZ1)2、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZの2つは結び合って、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成しており;
RZ1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZ1の2つは結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
RAの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−SCN、−C(=NRA1)RA1、−C(=NRA1)ORA1、−C(=NRA1)N(RA1)2、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、または−OC(=O)N(RA1)2であり、ここでRA1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRA1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Xは、不在であるか、−C(=O)−、または−C(RX)2−であり、ここでRXの各々は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORB1、−N(RB1)2、−SRB1、−CN、−SCN、−C(=NRB1)RB1、−C(=NRB1)ORB1、−C(=NRB1)N(RB1)2、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)N(RB1)2、−NO2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、または−OC(=O)N(RB1)2であり、ここでRB1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRB1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
mは、0、1、2、3、または4であり;
RCは、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RDは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
REは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RFは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
RGは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;および
RHは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
または、RGとRHは結び合って、置換または非置換のフェニル環を形成している。 - 第2タンパク質が、ヒストンである、請求項16に記載の方法。
- 対象または細胞における、ブロモドメイン含有タンパク質により調節される遺伝子の発現を調整する方法であって、方法が、式(II):
Wは、−C(=O)ORZ1、−C(=O)N(RZ1)2、−S(=O)ORZ1、−S(=O)N(RZ1)2、−S(=O)2ORZ1、−S(=O)2N(RZ1)2、または
Zは、−O−、−N(RZ)−、または−C(RZ)2−であり、ここでRZの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ1、−SRZ1、−N(RZ1)2、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZの2つは結び合って、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成しており;
RZ1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZ1の2つは結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
RAの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−SCN、−C(=NRA1)RA1、−C(=NRA1)ORA1、−C(=NRA1)N(RA1)2、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、または−OC(=O)N(RA1)2であり、ここでRA1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRA1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Xは、不在であるか、−C(=O)−、または−C(RX)2−であり、ここでRXの各々は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORB1、−N(RB1)2、−SRB1、−CN、−SCN、−C(=NRB1)RB1、−C(=NRB1)ORB1、−C(=NRB1)N(RB1)2、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)N(RB1)2、−NO2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、または−OC(=O)N(RB1)2であり、ここでRB1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRB1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
mは、0、1、2、3、または4であり;
RCは、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RDは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
REは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RFは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
RGは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;および
RHは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
または、RGとRHは結び合って、置換または非置換のフェニル環を形成している。 - 遺伝子の転写が、方法によって調整される、請求項18に記載の方法。
- 対象または細胞における、ブロモドメイン含有タンパク質により調節される遺伝子の発現を阻害する方法であって、方法が、式(II):
Wは、−C(=O)ORZ1、−C(=O)N(RZ1)2、−S(=O)ORZ1、−S(=O)N(RZ1)2、−S(=O)2ORZ1、−S(=O)2N(RZ1)2、または
Zは、−O−、−N(RZ)−、または−C(RZ)2−であり、ここでRZの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ1、−SRZ1、−N(RZ1)2、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZの2つは結び合って、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成しており;
RZ1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基、または窒素原子に付着している場合は窒素保護基であるか、またはRZ1の2つは結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
RAの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−SCN、−C(=NRA1)RA1、−C(=NRA1)ORA1、−C(=NRA1)N(RA1)2、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、または−OC(=O)N(RA1)2であり、ここでRA1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRA1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Xは、不在であるか、−C(=O)−、または−C(RX)2−であり、ここでRXの各々は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORB1、−N(RB1)2、−SRB1、−CN、−SCN、−C(=NRB1)RB1、−C(=NRB1)ORB1、−C(=NRB1)N(RB1)2、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)N(RB1)2、−NO2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、または−OC(=O)N(RB1)2であり、ここでRB1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRB1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;
mは、0、1、2、3、または4であり;
RCは、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり;
RDは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
REは、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RFは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
RGは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;および
RHは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
または、RGとRHは結び合って、置換または非置換のフェニル環を形成している。 - 遺伝子の転写が、方法によって阻害される、請求項20に記載の方法。
- ブロモドメイン含有タンパク質が、ブロモおよび特異的末端(BET)タンパク質である、請求項1〜2、4、6、8、10、12、13、および16〜21のいずれか一項に記載の方法。
- ブロモドメイン含有タンパク質が、ブロモドメイン含有タンパク質2(BRD2)、ブロモドメイン含有タンパク質3(BRD3)、またはブロモドメイン含有タンパク質4(BRD4)である、請求項1〜2、4、6、8、10、12、13、および16〜21のいずれか一項に記載の方法。
- ブロモドメイン含有タンパク質が、TBP(TATAボックス結合タンパク質)関連因子タンパク質(TAF)である、請求項1〜2、4、6、8、10、12、13、および16〜21のいずれか一項に記載の方法。
- ブロモドメイン含有タンパク質が、TAF1またはTAF1Lである、請求項1〜2、4、6、8、10、12、13、および16〜21のいずれか一項に記載の方法。
- ブロモドメイン含有タンパク質が、CREB結合タンパク質(CBP)である、請求項1〜2、4、6、8、10、12、13、および16〜21のいずれか一項に記載の方法。
- ブロモドメイン含有タンパク質が、E1A結合タンパク質p300(EP300)である、請求項1〜2、4、6、8、10、12、13、および16〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、増殖性疾患である、請求項1〜10および22〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、がんである、請求項28に記載の方法。
- 疾患が、肺がん、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、結腸がん、精巣がん、卵巣がん、NUT正中線癌、または混合系統型白血病(MLL)である、請求項28に記載の方法。
- 疾患が、良性新生物である、請求項28に記載の方法。
- 疾患が、病的血管形成である、請求項28に記載の方法。
- 疾患が、炎症性疾患である、請求項1〜10および22〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、心血管疾患である、請求項1〜10および22〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、自己免疫疾患である、請求項1〜10および22〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、ウイルス感染である、請求項1〜10および22〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、線維性疾患である、請求項1〜10および22〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、代謝性疾患である、請求項1〜10および22〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、内分泌疾患である、請求項1〜10および22〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、リウマチ性関節炎、敗血症、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、ヒトパピローマウイルス(HPV)感染症、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症、単純ヘルペスウイルス(HSV)感染症、エボラウイルス感染症、重症急性呼吸器症候群(SARS)、インフルエンザ、放射能中毒、強皮症、特発性肺線維症、移植片対宿主病(GVHD)、糖尿病、または肥満である、請求項1〜10および22〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、アテローム発生である、請求項40に記載の方法。
- 疾患が、エボラウイルス感染症である、請求項40に記載の方法。
- 疾患が、重症急性呼吸器症候群(SARS)である、請求項40に記載の方法。
- 疾患が、放射能中毒である、請求項40に記載の方法。
- 疾患が、特発性肺線維症である、請求項40に記載の方法。
- 疾患が、II型糖尿病または妊娠糖尿病である、請求項40に記載の方法。
- 疾患が、肥満である、請求項40に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項1〜47のいずれか一項に記載の方法。
- Wが、−C(=O)ORZ1または−S(=O)2N(RZ1)2である、請求項1〜48のいずれか一項に記載の方法。
- Wが、−C(=O)OHまたは−S(=O)2NH2である、請求項49に記載の方法。
- 化合物が、式(I):
- 化合物が、式:
RJの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORJ1、−N(RJ1)2、−SRJ1、−CN、−SCN、−C(=NRJ1)RJ1、−C(=NRJ1)ORJ1、−C(=NRJ1)N(RJ1)2、−C(=O)RJ1、−C(=O)ORJ1、−C(=O)N(RJ1)2、−NO2、−NRJ1C(=O)RJ1、−NRJ1C(=O)ORJ1、−NRJ1C(=O)N(RJ1)2、−OC(=O)RJ1、−OC(=O)ORJ1、または−OC(=O)N(RJ1)2であり、ここでRJ1の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRJ1基は結び合って、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成しており;および
kは、0、1、2、3、または4である、
請求項1〜50のいずれか一項に記載の方法。 - 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- Zが、−O−である、請求項1〜48および51〜55のいずれか一項に記載の方法。
- Zが、−N(RZ)−である、請求項1〜48および51〜55のいずれか一項に記載の方法。
- Zが、−C(RZ)2−である、請求項1〜48および51〜55のいずれか一項に記載の方法。
- Zが、−CH(RZ)−である、請求項58に記載の方法。
- RZの少なくとも1つが、置換または非置換アルキルである、請求項1〜48、51〜55、および57〜59のいずれか一項に記載の方法。
- RZの少なくとも1つが、置換または非置換C1〜6アルキルである、請求項60に記載の方法。
- RZの少なくとも1つが、メチルまたはエチルである、請求項61に記載の方法。
- RZの少なくとも1つが、−ORZ1である、請求項1〜48、51〜55、および57〜59のいずれか一項に記載の方法。
- RZの少なくとも1つが、−OHである、請求項64に記載の方法。
- RZの少なくとも1つが、置換または非置換ヘテロシクリルである、請求項1〜48、51〜55、および57〜59のいずれか一項に記載の方法。
- RZの少なくとも1つが、置換または非置換の、6員単環式ヘテロシクリルであり、ここで複素環系の1または2個の原子が、独立して、窒素、酸素、または硫黄である、請求項65に記載の方法。
- RZの少なくとも1つが、式:
- nが、0である、請求項1〜48および51〜67のいずれか一項に記載の方法。
- Xが、不在である、請求項1〜48および51〜67のいずれか一項に記載の方法。
- Xが、−C(=O)−である、請求項1〜48および51〜67のいずれか一項に記載の方法。
- Xが、−C(RX)2−である、請求項1〜48および51〜67のいずれか一項に記載の方法。
- Xが、−CH2−である、請求項71に記載の方法。
- RBの少なくとも1つが、置換C1〜6アルキルである、請求項1〜72のいずれか一項に記載の方法。
- RBの少なくとも1つが、非置換C1〜6アルキルである、請求項1〜73のいずれか一項に記載の方法。
- RBの少なくとも1つが、メチルまたは−CF3である、請求項1〜74のいずれか一項に記載の方法。
- RBの少なくとも1つが、−ORB1である、請求項1〜75のいずれか一項に記載の方法。
- RBの少なくとも1つが、−O(非置換C1〜6アルキル)である、請求項76に記載の方法。
- RBの少なくとも1つが、−OMeまたは−OEtである、請求項77に記載の方法。
- mが、0である、請求項1〜72のいずれか一項に記載の方法。
- mが、1である、請求項1〜78のいずれか一項に記載の方法。
- mが、2である、請求項1〜78のいずれか一項に記載の方法。
- RCが、水素である、請求項1〜81のいずれか一項に記載の方法。
- RCが、非置換C1〜6アルキルである、請求項1〜81のいずれか一項に記載の方法。
- RCが、メチルである、請求項83に記載の方法。
- RDが、水素である、請求項1〜84のいずれか一項に記載の方法。
- REが、水素である、請求項1〜85のいずれか一項に記載の方法。
- REが、置換C1〜6アルキルである、請求項1〜85のいずれか一項に記載の方法。
- REが、非置換C1〜6アルキルである、請求項1〜85のいずれか一項に記載の方法。
- REが、メチルまたはエチルである、請求項88に記載の方法。
- RFが、水素である、請求項1〜89のいずれか一項に記載の方法。
- RFが、置換C1〜6アルキルである、請求項1〜89のいずれか一項に記載の方法。
- RFが、非置換C1〜6アルキルである、請求項1〜89のいずれか一項に記載の方法。
- RFが、メチルである、請求項92に記載の方法。
- RGが、水素である、請求項1〜51および54〜93のいずれか一項に記載の方法。
- RGが、置換または非置換C1〜6アルキルである、請求項1〜51および54〜93のいずれか一項に記載の方法。
- RHが、水素である、請求項1〜51および54〜95のいずれか一項に記載の方法。
- RHが、置換または非置換C1〜6アルキルである、請求項1〜51および54〜95のいずれか一項に記載の方法。
- RGおよびRHの各々が、水素である、請求項1〜51および54〜93のいずれか一項に記載の方法。
- RGおよびRHが結び合って、置換フェニル環を形成する、請求項1〜51および54〜93のいずれか一項に記載の方法。
- RGおよびRHが結び合って、非置換フェニル環を形成する、請求項1〜51および54〜93のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 式:
- 式:
- 請求項103もしくは104に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に、薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項103もしくは104に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項105に記載の医薬組成物;および
キットを使用するための指示書
を含む、キット。
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