JP2018538281A - 二価ブロモドメインインヒビターおよびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)の下、2015年11月25日に出願されたU.S.S.N. 62/259,797、2016年12月1日に出願されたU.S.S.N. 62/261,703、および2016年5月19日に出願されたU.S.S.N. 62/338,968の優先権を主張するものであり、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金第U01 HD076508号の下、政府の支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
細胞−細胞の相互作用およびシグナル伝達はしばしば、受容体とそれらの対応するリガンドとの間の多価相互作用に依存する(例として、Mammen et al. Angewandte Chemie International Edition 1998, 37, 2754-2794を参照)。炭水化物(例として、糖タンパク質、糖脂質、多糖、またはプロテオグリカン)の、数個の結合部位を有するレクチンへの結合の場合にはよくあることであるが、個々の弱い相互作用は、結合活性効果(avidity effect)として知られる現象の多価相互作用を通して、1,000倍より大きく増強され得る(例として、Monsigny et al. Carbohydrate letters 2000, 4, 35-52を参照)。ホモ−またはヘテロ−結合モチーフのいずれかを有する多価リガンドは、オリゴマー型受容体(oligomeric receptors)との相互作用、単量体型受容体のオリゴマー化、または有効モル濃度(effective molarity)の結合リガンドの増大などの、数種のメカニズムによって、結合活性を示す(例として、Kiessling et al. Current opinion in chemical biology 2000, 4, 696-703を参照)。さらに、多価リガンドは、長時間の滞留時間を呈示し得る(例として、Illendula et al. Science 2015, 347, 779-784を参照)。自然界からのこれらの歴史的観測(historical observations)によって、多価リガンドの発見に対し強い論理的根拠が確立される(例として、Profit, et al. Journal of the American Chemical Society 1999, 121, 280-283を参照)。
遺伝子調節は根本的に、高分子の可逆的な非共有結合の集合体によって支配される。RNAポリメラーゼへのシグナル伝達は、クロマチンの翻訳後修飾の段階を読み取ることが可能な集合体因子によって空間的に調節される、より高次のタンパク質複合体を要する。エピジェネティックなリーダーは、構造的に多様なタンパク質であり、エピジェネティックなリーダーの各々は、タンパク質(例として、ヒストン)またはDNAの共有結合的な修飾を認識する、進化的に保存された1以上のエフェクターモジュールを保有する。ヒストンテール上のリジン残基のε−N−アセチル化(Kac)は、オープンなクロマチン構造(chromatin architecture)および転写活性化に関連する。アセチル−リジンの状況に特異的な分子認識は主に、ブロモドメインによって媒介される。
化学的な定義
具体的な官能基および化学用語の定義は、より詳細に下に記載される。化学元素は、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の表紙内側の元素周期表に従って同定され、具体的な官能基は、本明細書に記載のとおり一般に定義される。加えて、有機化学の一般原理、ならびに具体的な官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
または炭素原子上の2個のジェミナル水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccで置き換えられている;
どの場合のRaaも、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRaa基が、結び合って、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換されている;
どの場合のRbbも、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)(ORcc)2、−P(=O)(N(Rcc)2)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRbb基が、結び合って、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換されている;ここでX−は、対イオンである;
どの場合のRccも、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRcc基が、結び合って、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換されている;
どの場合のRddも、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)(ORee)2、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換されているか、または、2つのジェミナルRdd置換基が結び合って、=Oまたは=Sを形成し得る;ここでX−は、対イオンである;
どの場合のReeも、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換されている;
どの場合のRffも、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRff基が結び合って、3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換されている;および
どの場合のRggも、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3、−C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)(OC1〜6アルキル)2、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであるか;または、2つのジェミナルRgg置換基が結び合って、=Oまたは=Sを形成し得る;ここでX−は、対イオンである。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素(フルオロ、−F)、塩素(クロロ、−Cl)、臭素(ブロモ、−Br)、またはヨウ素(ヨード、−I)を指す。
他の窒素保護基は、これらに限定はされないが、フェノチアジニル(10)−アシル誘導体、N’−p−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N’−フェニルアミノチオアシル誘導体、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−アセチルメチオニン誘導体、4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン、N−フタルイミド、N−ジチアスクシンイミド(Dts)、N−2,3−ジフェニルマレイミド、N−2,5−ジメチルピロール、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドン、N−メチルアミン、N−アリルアミン、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N−3−アセトキシプロピルアミン、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル)アミン、四級アンモニウム塩、N−ベンジルアミン、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチルアミン、N−5−ジベンゾスベリルアミン、N−トリフェニルメチルアミン(Tr)、N−[(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N−9−フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレンアミン、N−フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N−2−ピコリルアミノN’−オキシド、N−1,1−ジメチルチオメチレンアミン、N−ベンジリデンアミン、N−p−メトキシベンジリデンアミン、N−ジフェニルメチレンアミン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N−(N’,N’−ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N’−イソプロピリデンジアミン、N−p−ニトロベンジリデンアミン、N−サリシリデンアミン、N−5−クロロサリシリデンアミン、N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N−シクロヘキシリデンアミン、N−(5,5−ジメチル−3−オキソ−1−シクロヘキセニル)アミン、N−ボラン誘導体、N−ジフェニルボリン酸誘導体、N−[フェニル(ペンタアシルクロミウム−またはタングステン)アシル]アミン、N−銅キレート、N−亜鉛キレート、N−ニトロアミン、N−ニトロソアミン、アミンN−酸化物、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホルアミダート、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、o−ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2−ニトロ−4−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および3−ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)を包含する。
以下の定義は、本出願の全体にわたり使用されるより一般的な用語である。
同じ分子式を有するが、それら原子の結合の性質または配列、または空間におけるそれら原子の配置の点で異なる化合物が、「異性体」と称されることもまた理解されるべきである。空間におけるそれら原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
添付の図面は、この明細書の一部を構成するが、記載と一緒に、本発明の数種の態様を説明し、本発明の原理を解説するのに役立つものである。
本開示は、ブロモドメインおよび/またはブロモドメイン含有タンパク質に結合する、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、および(VI)で表される化合物を提供する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、JQ−1のホモ二量体またはJQ−1の類似体(例として、式(I)、(II)、および(III)で表される化合物)である。ある態様において、化合物は、I−BET151のホモ二量体またはその類似体(例として、式(VI)で表される化合物)である。他の態様において、本明細書に記載の化合物は、JQ−1またはJQ−1様単量体、およびI−BET151またはI−BET151様単量体を含むヘテロ二量体(式(IV)および(V)で表される化合物)である。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン(例として、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメイン)に結合する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメインのポケット中に結合してもよく、ブロモドメインと第2タンパク質(例として、ヒストン)のアセチル化リジン残基との間の相互作用を分断(disrupt)させてもよい。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、単一のタンパク質の2つの異なる部位に同時に結合する。例えば、本明細書に記載の化合物は、BRD4のBD1およびBD2に同時に結合してもよい。ある態様において、本明細書に提供される化合物は、BRD2のBD1およびBD2に同時に結合してもよい。ある態様において、本明細書に提供される化合物は、BRD3のBD1およびBD2に同時に結合してもよい。ある態様において、本明細書に提供される化合物は、BRDTのBD1およびBD2に同時に結合してもよい。
一側面において、本発明は、ブロモドメインインヒビターとして有用な新規化合物を提供する。ある態様において、本明細書に提供される化合物は、JQ−1のホモ二量体またはそれらの類似体(例として、式(I)、(II)、および(III)で表される化合物)である。ある態様において、化合物は、I−BET151のホモ二量体またはそれらの類似体(例として、式(VI)で表される化合物)である。他の態様において、本明細書に記載の化合物は、JQ−1またはJQ−1様単量体、およびI−BET151またはI−BET151様単量体を含むヘテロ二量体(例として、式(IV)および(V)で表される化合物)である。本明細書に提供される化合物のいずれも、2つの単量体を結び合わせるリンカーが、1〜40個の炭素原子を含む、いずれの連結基でもあり得る。リンカーは、置換または非置換であっても、分岐または非分岐であってもよい。ある態様において、リンカーは、アルキレンリンカーである。ある態様において、リンカーは、ヘテロアルキレンリンカー(例として、ポリエチレングリコールリンカーなどのポリエーテルリンカー)である。ある態様において、リンカーは、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレン、またはいずれかそれらの組み合わせを含む。
本明細書に一般に記載されるとき、式(I)で表される化合物は、JQ−1またはそれらの類似体である2つの単量体から構成されるホモ二量体である。式(I)で表される化合物の単量体は、 単量体の2位および6位を通して一緒に連結される(本明細書中、(2+6)ホモ二量体と称される)。
一側面において、本発明は、式(I):
Lは、1〜40個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;
どの場合のR1、R2、R3、およびR4も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
どの場合のRaも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;
どの場合のRbも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である;または任意に2つのR3bは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
どの場合のRcも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である;
R5は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、−OR5a、または−N(R5b)2である;
どの場合のR5aも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または酸素保護基である;
どの場合のR5bも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または窒素保護基である;または任意に2つのR5bは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;および
どの場合のmも、独立して、0、1、2、3、4、または5である。
L1は、1〜36個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである。
L2は、1〜34個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;および
各RNは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である。
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
本明細書に一般に記載されるとき、式(II)で表される化合物は、2つの単量体から構成されるホモ二量体であるが、ここで単量体は、JQ−1またはそれらの類似体である。式(II)で表される化合物の単量体は、単量体の6位を通して一緒に連結されている(本明細書中、(6+6)ホモ二量体と称される)。本明細書に提供されるのには、式(II):
Lは、1〜40個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;
どの場合のR1、R2、R3、およびR4も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
どの場合のRaも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;
どの場合のRbも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である;または任意に2つのR3bは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
どの場合のRcも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である;
R5は、水素、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;および
どの場合のmも、独立して、0、1、2、3、4、または5である。
L1は、1〜36個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである。
L2は、1〜34個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;および
各RNは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である。
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
本明細書に一般に記載されるとき、式(III)で表される化合物は、2つの単量体から構成されるホモ二量体であるが、ここで単量体は、JQ−1またはそれらの類似体である。式(III)で表される化合物の単量体は、単量体の2位を通して一緒に連結されている(本明細書中、(2+2)ホモ二量体と称される)。本明細書に提供されるのには、式(III):
Lは、1〜40個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;
どの場合のR1、R2、R3、およびR4も、独立して、どの場合のR4も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
どの場合のRaも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;
どの場合のRbも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である;または任意に2つのR3bは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
どの場合のRcも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である;
R5は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、−OR5a、または−N(R5b)2である;
どの場合のR5aも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または酸素保護基である;
どの場合のR5bも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または窒素保護基である;または任意に2つのR3bは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;および
どの場合のmも、独立して、0、1、2、3、4、または5である。
L2は、1〜34個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;および
各RNは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である。
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
本明細書に一般に記載されるとき、式(IV)で表される化合物は、2つの単量体から構成されるヘテロ二量体であるが、ここで一方の単量体は、JQ−1またはこれらの類似体であり、および他方の単量体は、I−BET151またはこれらの類似体である。式(IV)で表される化合物の単量体は、JQ−1またはJQ−1様単量体の6位を通して連結されている。本明細書に提供されるのには、式(IV):
Lは、1〜40個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;
どの場合のR1、R2、R3、およびR4も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
どの場合のRaも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;
どの場合のRbも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である;または任意に2つのR3bは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
どの場合のRcも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である;
どの場合のmも、独立して、0、1、2、3、4、または5である;
どの場合のR6、R7、R10、およびR11も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
R9は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
R8は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;
pは、0、1、2、または3である;および
qは、0、1、2、3、または4である。
L2は、1〜34個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;および
各RNは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である。
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
本明細書に一般に記載されるとき、式(V)で表される化合物は、2つの単量体から構成されるヘテロ二量体であるが、ここで一方の単量体は、JQ−1またはこれらの類似体であり、および他方の単量体は、I−BET151またはこれらの類似体である。式(V)で表される化合物の単量体は、JQ−1またはJQ−1様単量体の2位を通して連結されている。本明細書に提供されるのには、式(V):
Lは、1〜40個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;
どの場合のR1、R3、およびR4も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
どの場合のRaも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;
どの場合のRbも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である;または任意に2つのR3bは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
どの場合のRcも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である;
R5は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、−OR5a、または−N(R5b)2である;
どの場合のR5aも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または酸素保護基である;
どの場合のR5bも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または窒素保護基である;または任意に2つのR3bは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
どの場合のmも、独立して、0、1、2、3、4、または5である;
どの場合のR6、R7、R10、およびR11も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
R9は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
R8は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;
pは、0、1、2、または3である;および
qは、0、1、2、3、または4である。
L2は、1〜34個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;および
各RNは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である。
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
本明細書に一般に記載されるとき、式(VI)で表される化合物は、2つの単量体から構成されるホモ二量体であるが、ここで単量体は、I−BET151またはこれらの類似体である。本明細書に提供されるのには、式(VI):
Lは、1〜40個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;
どの場合のR6、R7、R10、およびR11も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
R9は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
どの場合のRaも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;
どの場合のRbも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である;または任意に2つのR3bは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
どの場合のRcも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である;
R8は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;
pは、0、1、2、または3である;および
qは、0、1、2、3、または4である。
L2は、1〜34個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;および
各RNは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である。
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、および(VI)で表される化合物は、L、L1、およびL2によって表されるリンカーを含む。本明細書に一般に定義されるとき、Lは、1〜40個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである。ある態様において、Lは、1〜10個の炭素原子を含む。ある態様において、Lは、1〜20個の炭素原子を含む。ある態様において、Lは、1〜30個の炭素原子を含む。ある態様において、Lは、10〜40個の炭素原子を含む。ある態様において、Lは、20〜40個の炭素原子を含む。ある態様において、Lは、30〜40個の炭素原子を含む。ある態様において、Lは、任意置換アルキレンを含む。ある態様において、Lは、任意置換ヘテロアルキレンを含む。ある態様において、Lは、任意置換アルケニレンを含む。ある態様において、Lは、任意置換ヘテロアルケニレンを含む。ある態様において、Lは、任意置換アルキニレンを含む。ある態様において、Lは、任意置換ヘテロアルキニレンを含む。ある態様において、Lは、任意置換カルボシクリレンを含む。ある態様において、Lは、任意置換ヘテロシクリレンを含む。ある態様において、Lは、任意置換アリーレンを含む。ある態様において、Lは、任意置換ヘテロアリーレンを含む。
ある態様において、Lは、非置換アルキレンである。
ある態様において、Lは、以下の式:
ある態様において、Lは、1以上の窒素原子を含む任意置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Lは、1以上の酸素原子を含む任意置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Lは、1以上の窒素原子および1以上の酸素原子を含む任意置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Lは、1以上のエステル(例として、−C(=O)O−または−OC(=O)−)を含む置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Lは、1以上のアミド(例として、−C(=O)N(RN)−または−N(RN)C(=O)−)を含む置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Lは、以下の式:
ある態様において、L2は、1以上の酸素原子を含む非置換ヘテロアルキレンリンカーである。ある態様において、L2は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の酸素原子を含む任意置換ヘテロアルキレンリンカーである。ある態様において、L2は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の酸素原子を含む非置換ヘテロアルキレンリンカーである。ある態様において、L2は、任意置換ポリエーテルリンカーである。ある態様において、L2は、非置換ポリエーテルリンカーである。ある態様において、L2は、任意置換ポリエチレングリコール(PEG)リンカーである。ある態様において、L2は、非置換ポリエチレングリコール(PEG)リンカーである。ある態様において、L2は、以下の式:
式(I)、(II)、(III)、(IV)、および(V)は、基R1を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のR1も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;ここでRa、Rb、およびRcは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、水素である。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、−CNである。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、−NO2である。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、−N3である。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、−ORaである。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、−N(Rb)2である。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、−SRcである。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、任意置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、非置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、任意置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、非置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、R1の少なくとも1つの場合は、メチルである。ある態様において、どの場合のR1も、メチルである。ある態様において、式が2つのR1基を含むとき、2つのR1基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
式(I)、(II)、および(IV)は、基R2を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のR2も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;ここでRa、Rb、およびRcは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、水素である。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、−CNである。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、−NO2である。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、−N3である。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、−ORaである。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、−N(Rb)2である。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、−SRcである。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、任意置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、非置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、任意置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、非置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、R2の少なくとも1つの場合は、メチルである。ある態様において、どの場合のR2も、メチルである。ある態様において、式が2つのR2基を含むとき、基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、および(V)は、基R3を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のR3も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;ここでRa、Rb、およびRcは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、水素である。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、−CNである。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、−NO2である。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、−N3である。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、−ORaである。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、−N(Rb)2である。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、−SRcである。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、任意置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、非置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、任意置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、非置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、R3の少なくとも1つの場合は、メチルである。ある態様において、どの場合のR3も、メチルである。ある態様において、式が2つのR3基を含むとき、基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、および(V)は、基R4を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のR4も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;ここでRa、Rb、およびRcは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、水素である。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、−CNである。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、−NO2である。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、−N3である。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、−ORaである。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、−N(Rb)2である。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、−SRcである。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、−Cl、−Br、−F、または−Iである。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、−Clである。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、−Brである。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、−Fである。ある態様において、R4の少なくとも1つの場合は、−Iである。
式(I)、(III)、および(V)は、基R5を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、R5は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、−OR5a、または−N(R5b)2である。ある態様において、R5は、水素である。ある態様において、R5は、任意置換アルキルである。ある態様において、R5は、任意置換アルケニルである。ある態様において、R5は、任意置換アルキニルである。ある態様において、R5は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、R5は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、R5は、任意置換アリールである。ある態様において、R5は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、R5は、任意置換アラルキルである。ある態様において、R5は、任意置換ヘテロアリールアルキルである。ある態様において、R5は、任意置換ヘテロシクリルアルキルである。ある態様において、R5は、任意置換カルボシクリルアルキルである。ある態様において、R5は、任意置換アシルである。
式(V)および(VI)は、基R6を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のR6も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;ここでRa、Rb、およびRcは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、水素である。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、−CNである。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、−NO2である。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、−N3である。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、−ORaである。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、−N(Rb)2である。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、−SRcである。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、任意置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、非置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、任意置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、非置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、R6の少なくとも1つの場合は、メチルである。ある態様において、どの場合のR6も、メチルである。ある態様において、式が2つのR6基を含むとき、基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
式(V)および(VI)は、基R7を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のR7も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;ここでRa、Rb、およびRcは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、水素である。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、−CNである。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、−NO2である。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、−N3である。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、−ORaである。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、−N(Rb)2である。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、−SRcである。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、任意置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、非置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、任意置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、非置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、R7の少なくとも1つの場合は、メチルである。ある態様において、どの場合のR7も、メチルである。ある態様において、式が2つのR7基を含むとき、基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
式(V)および(VI)は、基R8を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のR8も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;ここでRa、Rb、およびRcは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、水素である。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、−CNである。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、−NO2である。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、−N3である。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、−ORaである。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、−N(Rb)2である。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、−SRcである。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、任意置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、非置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、任意置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、非置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、R8の少なくとも1つの場合は、メチルである。ある態様において、どの場合のR8も、メチルである。ある態様において、式が2つのR8基を含むとき、基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
式(V)および(VI)は、基R9を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のR9も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;ここでRa、Rb、およびRcは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、水素である。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、−CNである。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、−NO2である。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、−N3である。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、−ORaである。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、−N(Rb)2である。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、−SRcである。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、任意置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、非置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、任意置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、非置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、R9の少なくとも1つの場合は、メチルである。ある態様において、どの場合のR9も、メチルである。ある態様において、式が2つのR9基を含むとき、基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
式(V)および(VI)は、基R10を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のR10も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;ここでRa、Rb、およびRcは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、R10の少なくとも1つの場合は、水素である。ある態様において、R10の少なくとも1つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、R10の少なくとも1つの場合は、−CNである。ある態様において、R10の少なくとも1つの場合は、−NO2である。ある態様において、R10の少なくとも1つの場合は、−N3である。ある態様において、R10の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、R10の少なくとも1つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、R10の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、R10の少なくとも1つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、R10の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、R10の少なくとも1つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、R10の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、R10の少なくとも1つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、R10の少なくとも1つの場合は、−ORaである。ある態様において、R10の少なくとも1つの場合は、−N(Rb)2である。ある態様において、R10の少なくとも1つの場合は、−SRcである。ある態様において、R10の少なくとも1つの場合は、水素である。ある態様において、どの場合のR10も、水素である。
式(V)および(VI)は、基R11を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のR11も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;ここでRa、Rb、およびRcは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、R11の少なくとも1つの場合は、水素である。ある態様において、R11の少なくとも1つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、R11の少なくとも1つの場合は、−CNである。ある態様において、R11の少なくとも1つの場合は、−NO2である。ある態様において、R11の少なくとも1つの場合は、−N3である。ある態様において、R11の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、R11の少なくとも1つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、R11の少なくとも1つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、R11の少なくとも1つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、R11の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、R11の少なくとも1つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、R11の少なくとも1つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、R11の少なくとも1つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、R11の少なくとも1つの場合は、−ORaである。ある態様において、R11の少なくとも1つの場合は、−N(Rb)2である。ある態様において、R11の少なくとも1つの場合は、−SRcである。ある態様において、R11の少なくとも1つの場合は、水素である。ある態様において、どの場合のR11も、水素である。
本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のRaも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または酸素保護基である。ある態様において、Raは、水素である。ある態様において、Raは、任意置換アルキルである。ある態様において、Raは、任意置換アルケニルである。ある態様において、Raは、任意置換アルキニルである。ある態様において、Raは、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、Raは、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Raは、任意置換アリールである。ある態様において、Raは、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Raは、任意置換アラルキルである。ある態様において、Raは、任意置換ヘテロアリールアルキルである。ある態様において、Raは、任意置換ヘテロシクリルアルキルである。ある態様において、Raは、任意置換カルボシクリルアルキルである。ある態様において、Raは、任意置換アシルである。ある態様において、Raは、酸素保護基である。
本開示は、本明細書に記載の化合物(例として、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグ)、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む。
アルカロイド)、ホルモン受容体モジュレーター(例として、エストロゲン受容体モジュレーターおよびアンドロゲン受容体モジュレーター)、細胞シグナル伝達経路インヒビター(例として、チロシンキナーゼインヒビター)、タンパク質安定性のモジュレーター(例として、プロテアソームインヒビター)、Hsp90インヒビター、グルココルチコイド、オールトランスレチノイン酸、および分化を促進する他の薬剤からなる群から選択される。ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、これらに限定されないが、手術、放射線療法、および化学療法を包含する抗がん剤と組み合わせて、投与され得る。
ある態様において、追加の医薬剤は、免疫モジュレーター(an immune modulator)(例として、チェックポイントインヒビター)である。いくつかの態様において、免疫モジュレーターは、刺激性免疫分子(a stimulatory immune molecule)の発現または活性を活性化する。いくつかの態様において、刺激性免疫分子は、4−1BB(CD137)、CD137L、OX40、OX40L、ICOS、CD40、CD40L、CD70、CD27、CD28、CD80、CD86、B7RP1、およびHVEMからなる群から選択される。いくつかの態様において、免疫モジュレーターは、阻害性免疫分子(例として、免疫チェックポイント分子)の発現または活性を阻害する。いくつかの態様において、免疫モジュレーターは、免疫チェックポイントインヒビターである。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、CTLA−4、PD−1、PDL−1、PDL−2、TIM3、LAG3、B7−H3、B7−H4、BTLA、GAL9、およびA2aRからなる群から選択させる免疫チェックポイントタンパク質のインタビューである。いくつかの態様において、免疫モジュレーターは、ペプチド、抗体、干渉RNA、または小分子である。いくつかの態様において、免疫モジュレーターは、モノクローナル抗体、またはIg融合タンパク質である。いくつかの態様において、免疫モジュレーターは、刺激性免疫分子(例として、4−1BB(CD137)、CD137L、OX40、OX40L、ICOS、CD40、CD40L、CD70、CD27、CD28、CD80、CD86、B7RP1、またはHVEM)へ向けられるアゴニスト抗体(an agonistic antibody)である。いくつかの態様において、免疫モジュレーターは、免疫チェックポイントインヒビターである。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、ペプチド、抗体、干渉RNA、または小分子である。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、モノクローナル抗体、またはIg融合タンパク質である。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、CTLA−4、PD−1、PDL−1、PDL−2、TIM3、LAG3、B7−H3、B7−H4、BTLA、GAL9、およびA2aRからなる群から選択される免疫チェックポイントタンパク質のインヒビターである。
本明細書に記載の化合物(例として、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、および(VI)で表される化合物)は、ブロモドメイン含有タンパク質と結合することが見出された。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質へ結合する。いかなる特定の理論によって束縛されることを望まないが、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインのポケットの中で結合すると考えられる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質の2つの異なるブロモドメインのポケットの中で同時に結合するか考えられる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、第2タンパク質(例として、ヒストン)のアセチル−リジン残基を模倣することによって、ブロモドメインの結合ポケットの中で結合する。
本発明のこれらの側面および他の側面は、以下の例を考慮してさらに理解されるであろう。前記例は、本発明の具体的なある態様を説明することを意図するものであって、クレームに定義されるとおりのその範囲を限定する意図はない。
BRD4の二価インヒビターを設計、調製、および評価した。BD1およびBD2へ結合したJQ1の先の高分解能の構造(例として、Filippakopoulos, P. et al. Nature 2010, 468, 1067-1073を参照)、および内部の構造−活性の関係(structure-activity relationship)(SAR)の指針は、ジアゼピン環上C6での嵩高いt−ブチルエステル官能基の化学置換と、チオフェン環上C2でのメチル部分の置換との両方とも、溶媒に面して位置付けられていることから、これらの裏付けとなっている(図1b)。BD1およびBD2ブロモドメインが、280残基のリンカー領域によって分離されていること(図1c)、および結合が、分子内でもまたは分子間でもよいことから、単量体型リガンド間の化学スペーサーは、重点的ライブラリ(focused library)の合成にとって可変のもの(a variable)とみなされていた。限定的な生化学データしか、全長のBRD4に対して利用可能ではないことから、活性タンパク質の調製における課題のため、単量体型リガンドへのリンカーの付着の仕方を、指標となるライブラリ(index library)の設計においてさらに考慮した。最初に、一連の二量体型分子を3つ調製し、これらを、間隔が異なる(variably spaced)ポリエチレングリコール(PEG)リンカーの、C6またはC2のいずれかの位置への抱合によって定義した。これらを以後、(6+6)、(2+2)、および(6+2)と称する(図1d)。
観察された効力の増大が、離散した2つのブロモドメインとの二価相互作用によって媒介されるかを決定するために、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)および等温滴定熱量測定(ITC)を採用した。SECは、活性型(6S+2S)−PEG1分子が、タンパク質に対して1:2の比率で加えられたとき、BRD4(1)単量体型ピークを、よりゆっくり移動する二量体型ピークへ完全にシフトさせたが、過剰なJQ1および不活性型(6R+2R)−PEG1分子は、単量体ピークをシフトし損ねたことを示した(図4a)。実験上、タンパク質凝集のあからさまな兆候は観察されなかった。予期されるとおり、ITC実験から、JQ1および(6S+2S)−PEG1が、類似する範囲のKd値(夫々、40nMおよび17nM)で、単離されたBRD4(1)へ結合したことが明らかとなった。しかしながら、結合の化学量論は相違していた。JQ1は、BRD4(1)へ1:1の比率で結合したが、(6S+2S)−PEG1は、BRD4(1)へ1:2の比率で結合した(図4b)。まとめると、これらの知見は、個々のBETブロモドメインの二量体化を介する結合活性効果の可能性を裏付ける。
次に、JQ1を使用する一連のがん細胞アッセイ(これらは、BRD4に特異的な生物学の観察に有効であることが予めわかっている(previously credentialed for BRD4-specific biology))において二価BETインヒビターの細胞内帰結(the cellular consequences)を査定した。(2S+6S)−PEG1による細胞成長阻害が、JQ1で観察されたようなMYC転写の下方調節を通して媒介されるか査定するために、化合物処置後のMYCおよびHEXIM1の発現レベルを、免疫ブロットによって測定した。MV4;11細胞中の(2S+6S)−PEG1による処置の2時間以内に、MYCは、10nMと同程度の低濃度にて濃度依存的に下方調節された(図4c)。この効果は、時間依存的かつ可逆的であり(図4d)、2時間にて最大効果に到達した。転写伸長に対する阻害効果と矛盾せずに、代償的な(compensatory)負の伸長因子HEXIM1の上方調節が、より遅い時点(4〜24時間)にて観察された。まとめると、これらのデータは、細胞中の的確な(on-target)BRD4活性を裏付ける(例として、Chaidos, A. et al. Blood 2014, 123, 697-705;Bartholomeeusen, K et al. The Journal of biological chemistry 2012, 287, 36609-36616を参照)。
E3リガーゼを動員するフタルイミドの化学抱合を介してBETブロモドメインタンパク質を分解することができる極めて強力な化合物が、近年報告された。BET分解を介して増強された効力を無視するために、化合物処置に続き免疫ブロットを実施した(例として、Winter, G. E. et al. Science (New York、N.Y.) 2015, 348, 1376-1381, doi:10.1126/science.aab1433を参照)。タンパク質の安定性に対してはその効果は観察されなかったが、このことは、その効果が、細胞中のオリゴマー化およびその後のBRD4分解のせいではなさそうであることを示唆する。これらの知見は、(2S+6S)−PEG1による細胞成長阻害が、特異的なBRD4の関与と関連していたことを裏付ける。
JQ1は、動物研究において許容し得る薬物動態(PK)特性を有するが、ヘテロ二量体(2S+6S)のin vivoでの血漿半減期は短かった。おそらくこれは、新たに導入されたリンカー部(section)の代謝(metabolization)が延ばされたことを示唆する(例として、Matzuk, M. M. et al. Cell 2012, 150, 673-684を参照)。したがって、生体安定(biostable)誘導体を、in vivoでの化学プローブとしての使用を裏付けるために模索した。リンカーを最適化する間中、長いPEG7リンカーをもつホモ二量体(6S+6S)誘導体(以後、MT1と称する)が、以前から探索はされていたヘテロ二量体分子に匹敵する活性(BRD4(1)の場合IC50=3.09nM)を有するが、PK特性を改善したことが明確になった(図5aおよび図10a)。MT1は、代謝を受けやすいエステル部分を保有しない。また、短い「PEG0」(エチレンジアミン)リンカーをもつヘテロ二量体(6S+2S)が、MT1に匹敵するPK特性を有すること(図10b)にも注目すべきである。MT1の生化学的活性は、細胞活性に十分に転換されたが(図5e)、このことは、我々に、この分子をさらにプロファイルさせるように促した。MT1は、試験された50を超える細胞の受容体およびイオンチャネルのうち、これらに対してオフ・ターゲット(off-target)効果を呈示するものはほとんどない。基本骨格(the parent scaffold)JQ1と同様、ニューロキニンNK2受容体に対する[Nleu−10]−NKA放射性リガンドアゴニストの結合の部分的阻害しか観察されなかった(図15および図21)(例として、Filippakopoulos, P. et al. Nature 2010, 468, 1067-1073を参照)。これらのデータは、MT1のさらなるプロファイリングに至らせた。
MT1が、単一の剤として、BRD4依存性白血病の成長をin vivoで減衰し得たか決定するために、侵攻性播種性(aggressive disseminated)白血病モデルを選択し(mCherry+、ルシフェラーゼ+、MV4;11)、JQ1と比較して等モーラー(44.2μmol/kg)のおよび半等価(22.1μmol/kg)のMT1を使用して、確立された疾患をもつ動物に14日間処置した。この研究の間中、白血病の負荷(leukemic burden)を、非侵襲性バイオルミネセンス(bioluminescence)イメージングによってモニターした。半等価のMT1でさえ、この研究の間に、ビヒクルまたはJQ1のいずれかと比較して、白血病の負荷を有意に低減した(図13a)。FACSによる骨髄中の白血病の負荷の事後分析もまた、22.1μg/kgでのMT1投与によりmCherry+疾患を有意に減少したことを明らかにした(図13b)。
細胞培養
MV4;11細胞は、ATCCから購入し、NMC797細胞は、親切にもDr. Christopher French(Brigham and Women’s Hospital)から贈与された。これは、先にも記載されている(例として、French, C. A. et al. J Clin Oncol 2004, 22, 4135-4139, doi:10.1200/JCO.2004.02.107を参照)。細胞を、10%FBS(Sigma)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、および2mMグルタミン(Gibco)で補充されたDMEM(NMC797)またはRPMI1640(MV4;11)のいずれかにおいて5%CO2で37℃にて培養した。細胞を、MycoAlert(商標)キット(Lonza)を使用してマイコプラズマに対し陰性であるか試験した。利用した細胞株のいずれも、ICLACによって列挙されるような一般的に誤認されるものの中にはなかった。
アッセイを、製造元のプロトコル(PerkinElmer、USA)から最小修正して実施した。全試薬を、AlphaScreen(商標)緩衝液(50mM HEPES、150mM NaCl、0.1%(w/v)BSA、0.01%(w/v)Tween20、pH7.5)中に希釈し、プレートへ加える前に室温まで平衡化させた。Alphaビーズのマスター溶液への添加後、その後のすべてのステップを微光状態下で実施した。最終濃度の、40nMでのHis−BRD4(1)またはHis−BRDT(1)(タンパク質発現のセクションを参照)、10μg/mlでのNi被覆Acceptor Bead、および20nMビオチン化JQ1をもつ、構成要素の2×溶液を、10μLにおいて384ウェルプレート(AlphaPlate-384、PerkinElmer)へ加えた(例として、Anders, L. et al. Nature biotechnology 2014, 32, 92-96を参照)。プレートを150×gにてスピンダウンし、ストックプレートからDMSO中の化合物100nLを、Janus Workstation(PerkinElmer)を使用するピン移動(pin transfer)によって加えた。ストレプトアビジン被覆ドナービーズ(最終10μg/ml)を、これまでと同様に、2×、10μL体積で加えた。この添加に続き、プレートにホイルで封をして、光曝露および蒸発を防いだ。プレートを再び150×gにてスピンダウンした。プレートを室温にて1時間インキュベートし、次いでEnvision 2104(PerkinElmer)上で製造元のプロトコルを使用して読ませた。
アッセイを、製造元のプロトコル(PerkinElmer、USA)から最小修正して実施した。全試薬を、AlphaScreen(商標)緩衝液(50mM HEPES、150mM NaCl、0.1%(w/v)BSA、0.01%(w/v)Tween20、pH7.5)中に希釈し、プレートへ加える前に室温まで平衡化させた。Alphaビーズのマスター溶液への添加後、その後のすべてのステップを微光状態下で実施した。最終濃度のHis−BRD4(1)(タンパク質発現を参照)およびGST−BRD4(1)(BPS Biosciences)を40nMにてもつ構成要素の2×溶液を、10μLにおいて384ウェルプレート(AlphaPlate-384、PerkinElmer)へ加えた。プレートを150×gにてスピンダウンし、ストックプレートからDMSO中の化合物100nLを、Janus Workstation(PerkinElmer)を使用するピン移動によって加えた。プレートを、これまでと同様に2×、10μL体積におけるNi被覆Acceptor BeadおよびGSH被覆Donor Beadの添加前に、30分間インキュベートさせた。この添加に続き、プレートにホイルで封をして、光曝露および蒸発を防いだ。プレートを再び150×gにてスピンダウンした。プレートを室温にて30分間インキュベートし、次いでEnvision 2104(PerkinElmer)上で製造元のプロトコルを使用して読ませた。データを、GraphPad PRISM v6を使用して分析し、IC50値を、「log(インヒビター)vs 正規化応答−可変の傾き(variable slope)」分析モジュールを使用して決定した。
384ウェル黒色プレート(Nunc)中、250nM His−BRD4(1)(タンパク質発現のセクションを参照)および20nM JQ1−FITCを、競合化合物またはDMSOを含有する20uLアッセイ緩衝液(50mM HEPES、150mM NaCl、0.01%(w/v)Tween20、pH7.5)中に希釈した。RTでの30minのインキュベーションに続き、蛍光偏光(mP)を、Envision 2104 Multilabel Reader(FP FITC二重光学(dual optical)モジュール;S−およびP−チャネルの両方とも、励起:480nm、発光:535nm)を使用して測定した。正規化mP値を、平均バックグラウンド(酵素なしのウェル)を100%活性に対する0%平均DMSOウェルへ設定することによって、算出した。標準偏差を、各化合物濃度に対する4つの再現測定値から決定した。データを分析し、GraphPad PRISM v6を使用してプロットし、IC50値を、「log(インヒビター)vs 正規化応答−可変の傾き」分析モジュールを使用して決定した。
細胞を、384ウェル白色培養プレート(Thermo)において50μL/ウェルの培地中1000細胞/ウェルにて播いた。NMC797細胞を、Janus Workstationピンツール(PerkinElmer、USA)を使用して化合物ストックプレートから100μLのDMSO中の化合物を加える前に、終夜接着させた。化合物の添加後、プレートを37℃にて72時間インキュベートした。細胞生存能力を、ATPliteキット(PerkinElmer)を使用して読み出した。プレートを、試薬添加に先立ち室温までもっていった。凍結乾燥粉末を、溶解緩衝液中に再懸濁し、DI水で1:2に希釈した。この溶液の20μLを各ウェルへ加え、プレートを、シグナルをEnvision 2104プレートリーダー(Perkin Elmer)上で読ませる前に、室温にて15minインキュベートした。
化合物またはDMSOを、4×106MV411細胞とともに37℃にて1hrインキュベートした。細胞を氷上に置き、PBSで洗浄し、PCRチューブへ移した。上清を各チューブ中〜5μl残すように吸引し、次いで細胞をサーモサイクラー(thermocycler)中48.5℃にて3minヒートショックすることで、タンパク質を変性させた。細胞を次いでRTにて3min冷却させ、次いで35μl溶解緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.5)、5%グリセロール、100mM NaCl、1.5mM MgCl、0.2%NP−40+プロテアーゼインヒビターカクテル(休止))中に再懸濁し、液体窒素を用いて3回凍結融解することで細胞を溶解した。溶解物を次いで20,000×gにて20minスピンすることで清澄にし、凝集したタンパク質をペレット化した(pellet)。上清をLDSとともに沸騰させ、免疫ブロッティングのために3つの試料に分けた。バンドを、Image Studio(商標)ソフトウェアを使用して定量化し、3通りの平均±SEMとしてGraphPad PRISM v6を使用しプロットした。
MV4;11ヒト白血病細胞(mCherry+およびルシフェラーゼ+)を、The Jackson Laboratory(005557)から購入した免疫不全(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ、NSG)8週齢メスマウス(2×10e6細胞/動物)の尾静脈中へ注射した。細胞を、マイコプラズマおよび齧歯動物感染性因子に対して陰性であるかCharles River Laboratories(Mouse Comprehensive Panel)にて試験した。ルミネセンスを、生着を(確実に注射から7日後)モニターするために利用した。その時点にて、MT1を44.2μmol/kg(n=8)にて、MT1を22.1μmol/kg(n=9)にて、JQ1を44.2μmol/kg(n=8)にて、または水中10%カプチゾール(captisol)、10%DMSO溶液中に処方されたビヒクル(n=8)を与えられた4つのコホートへ、マウスを無作為に割り当てた。生着し損ねたマウスを研究から排除した。各群は14日間(第7〜21日)毎日1回投薬され、バイオルミネセンスを、注射後第7、14、および21日にて毎週モニターした。第21日にてマウスを犠死させ、骨髄を各マウスの両大腿骨から抽出し、白血病の負荷を、LSRFortessa X-20フローサイトメトリーでmcherry+細胞%を測定することによって決定した(図6b)。
アポトーシス細胞の分析のため、細胞を、アネキシンV結合緩衝液(140mM NaCl、10mM HEPES、2.5mM CaCl2、pH7.4)で洗浄し、次いでアネキシンV結合緩衝液中250ng/mL FITC−アネキシンVおよび500ng/mL ヨウ化プロピジウムで染色した。すべての遠心分離ステップを、400×gにて4℃にて5分間実施した。フローサイトメトリー分析をフローサイトメーター(BD Biosciences)上で実施し、すべてのデータをFlowJoソフトウェア(v10、Tree Star)で分析した。
細胞を、プロテアーゼインヒビターカクテル(Roche)および0.1%ベンゾナーゼ(benzonase)(Novagen)で補充されたRIPA緩衝液を用い氷上で20分間溶解した。溶解物を、4℃にて15分間20,000×gにてスピンし、タンパク質濃度をBCAアッセイ(Pierce)によって決定した。以下の抗体をこの研究に使用した:BRD4(Bethyl labs)、c−MYCおよびアクチン(ともにSanta Cruz)、HEXIM1、PARP、切断されたカスパーゼ3(すべてCell Signaling Technology)。ブロットを、OdysseyCLxImager(LI-COR)上で蛍光標識二次抗体(LI-COR)を使用してイメージ化した。
pNIC28Bsa4ベクター(Addgene)中に残基44〜168(His−BRD4(1))または333〜460(His−BRD4(2))をカバーするヒトBRD4の構築物を、50mg/mlのカナマイシンの存在下LB培地中E. coli BL21(DE3)において過剰発現させた。細胞を37℃にて0.8のODまで成長させて、17℃まで冷却し、500μM イソプロピル−1−チオ−D−ガラクトピラノシドで誘導し、17℃にて終夜インキュベートし、遠心分離によって回収し、−80℃にて保管した。His−BRD4(1)の場合は細胞ペレットを緩衝液A(50mM HEPES(pH7.4)、400nM NaCl、1mM BME、10mM イミダゾール)中で超音波処理し、His−BRD4(2)の場合は細胞ペレットを緩衝液B(50mM HEPES(pH7.5)、300mM NaCl、10% グリセロール、10mM イミダゾール、3mM BME)中で超音波処理し、その結果得られた溶解物を30,000×gにて30分間遠心分離した。Ni-NTAビーズ(Qiagen)を溶解物の上清と30min混合し、緩衝液AまたはBで洗浄した。ビーズを、FPLC適合(FPLC-compatible)カラムへ移し、結合したタンパク質を、15%緩衝液C(50mM へぺス(pH7.4)、400nM NaCl、1mM BME、500mM イミダゾール)または緩衝液D(50mM HEPES(pH7.5)、300mM NaCl、10% グリセロール、300mM イミダゾール、および3mM BME)で洗浄し、100% 緩衝液CまたはDで溶出した。His−BRD4(1)を、20mM HEPES(pH7.5)、150mM NaCl、1mM BMEに対して透析し、AlphaSceen(商標)およびFPアッセイにおける使用のために−80℃にて凍結した。BRD4(2)の結晶学研究のため、TEVを、溶出されたタンパク質へ加え、終夜4℃にてインキュベートした。試料を次いで、イミダゾールなしの緩衝液Bで予め平衡化させた脱塩カラム(26/10カラム)に通過させ、溶出されたタンパク質を、第2Ni-NTAステップに供して、His−tagおよびTEV部位を除去した。溶出物を濃縮し、20mM HEPES 7.5、150mM NaCl、および1mM DTTを含有する緩衝液中Superdex 200 10/300カラム(GE healthcare)に通過させた。画分をプールし、14mg/ml(BD1)または48mg/ml(BD2)まで濃縮し、−80℃にて凍結した。
半等価のMT1(DMSO中10mM)を、500μM タンパク質と混合し、以下の結晶化緩衝液:2M NH4SO4および0.1M BisTris(pH5.5)において、20℃にてシッティング・ドロップ(sitting-drop)蒸気拡散によって結晶化した。結晶を、液体窒素中のフラッシュ凍結(flash-freezing)に先立ち、25% グリセロールを含有する結晶化緩衝液中へ手早く移した。複雑な結晶からの回折データを、Advanced Photon Source(Argonne National Laboratory)にてNE-CATのビームライン24ID-Eにて収集した。データセットを統合し、XDSを使用してスケーリングした(scaled)(例として、Kabsch, W. Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography 2010, 66, 133-144を参照)。構造を、プログラムPhaserを使用して分子置換(molecular replacement)によって解明した(例として、McCoy, A. J. et al. Phaser crystallographic software. J Appl Crystallogr 2007, 40, 658-674, doi:10.1107/S0021889807021206を参照)。リガンドを位置付けし、BusterおよびRhofitを使用して事前に精緻化した(例として、Smart, O. S. et al. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2012, 68, 368-380, doi:10.1107/S0907444911056058を参照)。PhenixおよびCootを使用する反復マニュアルモデル(Iterative manual model)の構築(building)および精緻化によって、優れた統計値をもつモデルがもたらされた(例として、Adams, P. D. et al. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2010, 66, 213-221, doi:10.1107/S0907444909052925;Emsley, P. & Cowtan, K. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2004, 60, 2126-2132, doi:10.1107/S0907444904019158を参照)。解明された構造を、5JWMとしてPDBへ提出した。
溶液中のBRD4(1)の単量体の状態を、知られている分子量の球状タンパク質(GE Healthcare、28-4038-41/42)で較正されたSuperdex 200 10/300GLカラム(GE Healthcare)を使用し、20mM Hepes(pH7.5)、150mM NaClを含有する緩衝液中ゲル濾過によって分析した。タンパク質(50μM)およびリガンド(6S+2S)−PEG1(25μM)、(6R+2R)−PEG1(100μM)、JQ1(100μM)またはDMSOを混合し、注射前に20℃にて20minインキュベートした。溶出ピークを、280nmでの紫外吸収を使用してモニターした。BRD4(1、2)、およびN140AおよびN433A変異体に夫々対応するドメイン変異体BRD4(1MUT、2)およびBRD4(1、2MUT)を、同じ方法を使用して解析したが、42μMのタンパク質を半等価のMT1とともに使用した。
実験を、Auto-ITC200滴定マイクロ熱量計(Malvern Instruments)上で実行した。全実験を、ITC緩衝液(25℃にて50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl)中1000rpmにて撹拌しながら25℃にて実行した。マイクロシリンジに、リガンド試料の溶液をロードした。全滴定を、当初0.4μlの注入、その後に続く(1注入につき)4秒間および注入と注入の間120秒間の間隔をもって19回の2.0μlの同一の注入を使用して行った。希釈の熱を、独立した滴定(緩衝液中へのリガンド)によって決定し、実験データから差し引いた。収集したデータを、Wisemanおよび共働者らによって先に記載されたとおり(例として、Wiseman et al. Analytical biochemistry 1989, 179, 131-137を参照)、結合(ΔH)のエンタルピーおよび結合定数(KB)を産出するための機器に同梱されるMicroCal(商標)Originソフトウェアにおいて分析した。熱力学的パラメータを算出した(ΔG=ΔH−TΔS=−RTlnKB、ここでΔG、ΔHおよびΔSは夫々、自由エネルギー、エンタルピーおよび結合のエントロピーの変化である)。全ケースにおいて、単一の結合部位のモデルを採用した。
選択性プロファイリング(ExpresSProfile)を、CEREP(Eurofins、Paris、France)によって製造元のプロトコルを使用して、55種のリガンド受容体、イオンチャネル、および輸送タンパク質に対し1μMでのMT1で実施した。
全実験において、再現の数(n)、中央値、エラーバー、およびp値カットオフを、夫々の図の凡例に記載する。エラーバーを、各データ群内の変化量の測定値として(as a measure of variation)再現とともに全データのポイントに対して示す。実施したすべてのt検定は、推測される不等分散および分布がスチューデントのt分布に従うことを可能にするウェルチのt検定であった。これらの推測値は、データと相反するものではない。すべてのt検定は両側(two-sided)であった。統計的方法は、試料のサイズを予め決定するためには使用しなかった。実験は、無作為ではなく、調査員らは、実験および成果査定の間中の配分に対し盲目的ではなかった。動物実験は、Dana-Farber Cancer Institute Animal Care and Use Committeeによって承認されたプロトコル13-053に従って行い、DFCI施設内基準(institutional standards)に固執した。
(6S+2S)−PEG誘導体の合成のための一般手順
(S)−2−(4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)酢酸(CAS #202592-23-2)(40mg、0.1mmol)、対応するモノ−Boc−アミノ−PEG−アミン(1.5eq)、HATU(1.5eq)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5eq)を、DMF(0.1M)へ加えた。混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、モノ−アミドが与えられた(49〜99%)。モノ−アミドを、ジクロロメタン(0.5M)中へ溶解した。トリフルオロ酢酸(0.5M)を、この溶液へ加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1N NaOHで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。遊離アミンを、精製せずに次のステップのために使用した。遊離アミン、(S)−4−(4−クロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボン酸(CAS #916493-82-8)(1.1eq)、HATU(1.5eq)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5eq)を、DMF(0.1M)へ加えた。混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物が与えられた(50〜81%、2ステップの場合)。
メチル2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2−((2−(2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド)エチル)カルバモイル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.54 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.55 (s, 6 H) 3.24 - 3.61 (m, 8 H) 3.68 (s, 3 H) 4.54 (ddd, J=9.68, 7.92, 6.26 Hz, 2 H) 7.15 - 7.25 (m, 4 H) 7.28 - 7.33 (m, 4 H) 7.73 (br. s., 1 H) 7.86 (br. s., 1 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 11.71, 11.78, 13.03, 14.30, 16.55, 36.55, 38.88, 39.18, 41.61, 51.81, 53.72, 54.17, 128.69, 129.65, 129.72, 130.28, 130.32, 130.78, 130.82, 131.23, 131.89, 136.18, 136.22, 136.64, 136.94, 137.20, 149.81, 150.02, 155.10, 155.44, 161.68, 163.16, 164.14, 171.62, 172.06. MS (ESI) m/z: 869 (M+H)+. HRMS (ESI) m/z: C41H38Cl2N10O4S2はm/z 868.1896を要し、実測値(found)はm/z 869.1957 (M+H)+である。
メチル2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2−((2−(2−(2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド)エトキシ)エチル)カルバモイル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.59 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 3.15 (dd, J=13.69, 4.30 Hz, 1 H) 3.27 - 3.65 (m, 11 H) 3.67 (s, 3 H) 4.41 - 4.56 (m, 2 H) 7.13 - 7.25 (m, 4 H) 7.19 - 7.24 (m, 4 H) 7.52 - 7.67 (m, 2 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 11.71, 13.06, 14.30, 16.61, 36.54, 39.34, 39.61, 40.27, 51.86, 53.74, 54.63, 69.20, 69.43, 128.73, 128.76, 129.65, 129.73, 129.90, 130.57, 130.80, 130.91, 131.17, 131.68, 136.07, 136.22, 136.53, 136.96, 137.01, 137.37, 149.81, 149.91, 154.65, 155.17, 155.61, 161.84. MS (ESI) m/z: 913 (M+H)+. HRMS (ESI) m/z: C43H42Cl2N10O5S2はm/z 912.2158を要し、実測値はm/z 913.2219 (M+H)+である。
メチル2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2−((2−(2−(2−(2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.68 (m, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 3.29 - 3.74 (m, 16 H) 3.76 (s, 3 H) 4.65 (ddd, J=18.00, 8.22, 5.87 Hz, 2 H) 7.18 (br. s., 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 4 H) 7.38 - 7.48 (m, 4 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 11.68, 13.13, 14.39, 15.26, 16.52, 36.58, 39.32, 40.12, 53.79, 54.31, 69.65, 69.80, 70.28, 128.83, 129.75, 130.05, 130.20, 130.95, 131.14, 136.29, 137.07, 137.21, 150.08, 155.15, 163.34, 170.00. MS (ESI) m/z: 957 (M+H)+.
メチル2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2−((1−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)−2−オキソ−6,9,12−トリオキサ−3−アザテトラデカン−14−イル)カルバモイル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.60 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 2.57 - 2.61 (m, 3 H) 3.23 - 3.65 (m, 20 H) 3.68 - 3.75 (m, 3 H) 4.47 - 4.65 (m, 2 H) 6.94 - 7.19 (m, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 4 H) 7.28 - 7.40 (m, 4 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 11.70, 13.03, 14.13, 14.33, 16.44, 36.53, 38.89, 39.31, 39.95, 51.88, 53.78, 54.25, 69.34, 69.65, 70.10, 70.39, 128.62, 128.76, 129.67, 129.77, 130.49, 130.89, 131.92, 136.29, 136.48, 136.64, 136.74, 136.98, 149.76, 149.98, 155.13, 155.66, 161.66, 163.18, 163.86, 170.39, 171.73. MS (ESI) m/z: 1001 (M+H)+.
メチル2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2−((1−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)−2−オキソ−6,9,12,15−テトラオキサ−3−アザヘプタデカン−17−イル)カルバモイル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.60 (br. s., 3 H) 1.98 (br. s., 3 H) 2.32 (br. s., 3 H) 2.49 - 2.57 (m, 3 H) 2.59 (br. s., 3 H) 3.22 - 3.63 (m, 24 H) 3.69 (br. s., 3 H) 4.48 - 4.66 (m, 2 H) 5.22 (br. s., 2 H) 7.23 - 7.25 (m, 5 H) 7.32 - 7.34 (m, 4 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 11.69, 11.75, 12.99, 14.30, 16.42, 36.51, 38.78, 39.27, 39.80, 51.82, 53.74, 54.20, 69.37, 69.80, 69.97, 70.11, 70.31, 70.39, 128.56, 128.73, 129.63, 129.75, 130.44, 130.55, 130.78, 130.81, 131.93, 136.26, 136.50, 136.55, 136.62, 136.68, 136.92, 149.66, 149.95, 155.10, 155.64, 161.52, 163.14, 163.66, 170.41, 171.66. MS (ESI) m/z: 1045 (M+H)+.
メチル2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2−((1−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)−2−オキソ−6,9,12,15,18,21,24−ヘプタオキサ−3−アザヘキサコサン−26−イル)カルバモイル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.60 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 3.26 - 3.64 (m, 28 H) 3.70 (s, 3 H) 4.50 - 4.66 (m, 2 H) 6.61 - 6.72 (m, 1 H) 6.86 (t, J=5.09 Hz, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 4 H) 7.31 - 7.40 (m, 4 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 11.80, 12.97, 14.29, 16.41, 36.48, 38.96, 39.33, 39.92, 51.82, 53.77, 54.24, 69.24, 69.69, 70.13, 70.27, 70.41, 128.55, 128.77, 129.61, 129.75, 130.34, 130.69, 130.78, 130.90, 132.05, 136.22, 136.56, 136.59, 136.89, 137.00, 149.69, 149.96, 155.10, 155.55, 161.32, 163.05, 170.41, 171.66. MS (ESI) m/z: 1177 (M+H)+.
(S)−4−(4−クロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボン酸(CAS #916493-82-8)(44mg、0.1mmol)、モノ−Boc−アミノ−PEG−アミン(1.5eq)、HATU(1.5eq)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5eq)を、DMF(0.1M)へ加えた。混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、モノ−アミドが与えられた(93%)。モノ−アミドを、ジクロロメタン(0.5M)中へ溶解した。トリフルオロ酢酸(0.5M)をその溶液へ加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1N NaOHで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。遊離アミンを、精製せずに次のステップのために使用した。遊離アミン、(S)−4−(4−クロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボン酸(CAS #916493-82-8)(1.1eq)、HATU(1.5eq)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5eq)を、DMF(0.1M)へ加えた。混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物が与えられた(55%、2つのステップの場合)。
ジメチル2,2’−((6S,6’S)−(((オキシビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(4−(4−クロロフェニル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−2,6−ジイル))ジアセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.98 (s, 6 H) 2.59 (s, 6 H) 3.44 - 3.64 (m, 12 H) 3.68 (s, 6 H) 4.53 (t, J=6.85 Hz, 2 H) 6.54 (br. s., 2 H) 7.17 - 7.27 (m, 4 H) 7.29 - 7.40 (m, 4 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 11.78, 16.49, 36.44, 39.94, 51.88, 53.77, 69.43, 128.82, 129.58, 130.20, 131.03, 136.71, 136.83, 137.15, 149.93, 155.16, 161.53, 163.00, 171.67. MS (ESI) m/z: 957 (M+H)+.
(S)−2−(4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)酢酸(CAS #202592-23-2)(40mg、0.1mmol)、モノ−Boc−アミノ−PEG−アミン(1.5eq)、HATU(1.5eq)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5eq)を、DMF(0.1M)へ加えた。混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、モノ−アミドが与えられた(78〜99%)。モノ−アミドをジクロロメタン(0.5M)中へ溶解した。トリフルオロ酢酸(0.5M)をその溶液へ加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1N NaOHで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。遊離アミンを、精製せずに次のステップのために使用した。遊離アミン、(S)−2−(4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)酢酸(CAS #202592-23-2)(1.1eq)、HATU(1.5eq)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5eq)を、DMF(0.1M)へ加えた。混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物が与えられた(69〜72%、2つのステップの場合)。
メチル2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2−((2−(2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド)エチル)カルバモイル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.66 (br. s., 6 H) 2.38 (br. s., 6 H) 2.65 (br. s., 6 H) 3.25 (d, J=10.96 Hz, 2 H) 3.49 (br. s., 2 H) 3.59 (br. s., 2 H) 3.79 (br. s., 2 H) 3.87 - 4.01 (m, 2 H) 4.10 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 4.77 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=7.04 Hz, 5 H) 7.37 (d, J=7.43 Hz, 4 H) 8.49 - 8.95 (m, 2 H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)δppm 11.73, 13.00, 14.28, 38.86, 39.58, 54.68, 68.85, 128.53, 129.86, 130.57, 130.79, 131.99, 136.49, 136.60, 149.73, 155.75, 163.72, 170.71. MS (ESI) m/z: 869 (M+H)+.
メチル2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2−((2−(2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド)エチル)カルバモイル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 1.61 (s, 6 H) 2.40 (s, 6 H) 2.58 (s, 6 H) 3.15 - 3.30 (m, 10 H) 3.43 - 3.68 (m, 28 H) 4.41 - 4.57 (m, 2 H) 7.42 (s, 4 H) 7.45 - 7.56 (m, 4 H) 8.18 - 8.42 (m, 2 H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)δppm 11.31, 12.71, 14.08, 37.52, 38.65, 53.86, 69.22, 69.63, 69.78, 128.48, 129.59, 129.86, 130.18, 130.74, 132.29, 135.24, 136.77, 149.83, 155.14, 163.03, 169.72. MS (ESI) m/z: 1133 (M+H)+. HRMS (ESI) m/z: C54H66Cl2N10O9S2はm/z 1132.3833を要し、実測値はm/z 1133.3923 (M+H)+である。
I−BET151(CAS # 1300031-49-5)(42mg、0.1mmol)をDMF(0.5M)へ溶解した。水素化ナトリウム(1.2eq)をその溶液へ加えた。混合物を室温にて30分間撹拌した。ブロモ酢酸メチル(1.3eq)を混合物へ加えた。混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このメチルエステルを精製せずに次のステップのために使用した。メチルエステルをTHF(0.5M)およびメタノール(0.5M)へ溶解した。1N NaOH(4eq)を混合物へ加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このカルボン酸を精製せずに次のステップのために使用した。カルボン酸、対応するモノ−アミド(1.5eq)、HATU(1.5eq)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5eq)を、DMF(0.1M)へ加えた。混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物が与えられた(17〜52%、3つのステップの場合)。
2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)−N−(2−(2−(7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−メトキシ−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル)アセトアミド)エチル)アセトアミド
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.68 (s, 3 H) 2.09 - 2.16 (m, 5 H) 2.24 - 2.33 (m, 3 H) 2.38 - 2.46 (m, 3 H) 2.61 - 2.69 (m, 3 H) 3.17 - 3.38 (m, 4 H) 3.41 - 3.71 (m, 6 H) 4.64 (dd, J=9.39, 5.48 Hz, 1 H) 4.83 - 5.01 (m, 2 H) 6.41 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.48 - 7.63 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 7.92 (br. s., 1 H) 8.61 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.7, 11.7, 11.8, 13.1, 14.4, 38.8, 39.1, 39.6, 54.5, 55.7, 76.7, 77.0, 77.3, 112.3, 115.8, 121.6, 122.7, 123.7, 128.8, 129.8, 130.4, 130.9, 131.1, 132.1, 136.4, 137.0, 137.3, 149.3, 150.0, 155.5, 155.9, 159.6, 164.2, 166.4, 166.8, 171.4. MS (ESI) m/z: 898 (M+H)+.
2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)−N−(2−(2−(2−(7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−メトキシ−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル)アセトアミド)エトキシ)エチル)アセトアミド
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.66 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 3.11 - 3.28 (m, 4 H) 3.43 - 3.60 (m, 6 H) 3.61 - 3.71 (m, 2 H) 3.74 - 3.84 (m, 1 H) 3.86 - 3.97 (m, 1 H) 4.69 (dd, J=11.35, 3.91 Hz, 1 H) 4.96 (s, 2 H) 6.42 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 6.62 - 6.94 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=7.24, 4.89 Hz, 1 H) 7.28 - 7.42 (m, 4 H) 7.59 (td, J=7.63, 1.57 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.55 (br. s., 1 H) 8.63 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 8.86 (br. s., 1 H) 9.19 (s, 1 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.8, 11.7, 11.9, 13.1, 14.3, 39.2, 39.6, 39.9, 44.9, 54.9, 55.8, 55.8, 69.1, 69.2, 112.4, 115.9, 121.7, 122.6, 128.8, 129.8, 130.5, 131.0, 131.1, 131.9, 136.6, 136.8, 137.3, 149.2, 149.8, 155.7, 159.6, 164.2, 166.3, 167.0, 170.7. MS (ESI) m/z: 942 (M+H)+.
2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)−N−(2−(2−(2−(2−(7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−メトキシ−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.18 (br. s., 2 H) 1.59 (br. s., 3 H) 1.97 (br. s., 1 H) 2.01 - 2.15 (m, 4 H) 2.22 (br. s., 3 H) 2.33 (br. s., 3 H) 2.61 (br. s., 3 H) 3.16 - 3.74 (m, 10 H) 3.96 - 4.13 (m, 1 H) 4.64 (br. s., 1 H) 4.70 - 4.87 (m, 2 H) 6.36 (br. s., 1 H) 6.76 (br. s., 1 H) 7.08 - 7.41 (m, 5 H) 7.52 (br. s., 1 H) 7.67 - 7.86 (m, 2 H) 8.20 (br. s., 1 H) 8.48 - 8.65 (m, 1 H) 8.76 (br. s., 1 H). MS (ESI) m/z: 986 (M+H)+.
2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)−N−(1−(7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−メトキシ−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル)−2−オキソ−6,9,12−トリオキサ−3−アザテトラデカン−14−イル)アセトアミド
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.66 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.61 - 2.73 (m, 3 H) 3.28 - 3.47 (m, 4 H) 3.48 - 3.57 (m, 3 H) 3.59 - 3.72 (m, 11 H) 3.74 - 3.83 (m, 2 H) 4.66 - 4.84 (m, 3 H) 6.40 (br. s., 1 H) 6.79 (br. s., 1 H) 7.13 - 7.24 (m, 2 H) 7.29 - 7.45 (m, 3 H) 7.53 - 7.65 (m, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H) 8.37 - 8.49 (m, 1 H) 8.54 (br. s., 1 H) 8.64 (d, J=4.30 Hz, 1 H)、13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.73, 11.65, 11.83, 13.08, 14.37, 29.67, 38.68, 39.27, 39.33, 54.44, 55.7, 69.69, 69.88, 70.05, 70.19, 112.5, 115.9, 121.63, 122.6, 128.53, 129.76, 130.73, 130.95, 131.0, 131.3, 131.85, 133.07, 136.23, 136.69, 137.33, 149.15, 150.04, 154.58, 155.28, 156.12, 159.68, 163.97, 166.27, 166.73, 170.74. 正確な質量:1029.3723。MS (ESI) m/z: 1030 (M+H)+.
2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)−N−(1−(7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−メトキシ−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル)−2−オキソ−6,9,12,15−テトラオキサ−3−アザヘプタデカン−17−イル)アセトアミド
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.55 (s, 3 H) 1.93 (s, 3 H) 1.99 - 2.07 (m, 3 H) 2.12 - 2.21 (m, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.35 - 2.49 (m, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 3 H) 3.30 - 3.45 (m, 8 H) 3.46 - 3.64 (m, 15 H) 4.60 (t, J=6.85 Hz, 1 H) 4.74 (s, 2 H) 6.32 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H) 7.14 - 7.24 (m, 2 H) 7.29 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.48 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 7.57 (br. s., 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.80 (br. s., 1 H) 8.52 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 14.38, 121.61, 130.62, 136.58, 136.65, 166.57, 170.56, 223.24, 223.78. MS (ESI) m/z: 1074 (M+H)+.
2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)−N−(1−(7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−メトキシ−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル)−2−オキソ−6,9,12,15−テトラオキサ−3−アザヘプタデカン−17−イル)アセトアミド
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.56 (s, 3 H) 2.00 - 2.09 (m, 5 H) 2.18 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 3.28 (dd, J=14.67, 7.24 Hz, 1 H) 3.35 - 3.45 (m, 5 H) 3.47 - 3.63 (m, 32 H) 4.56 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 4.67 - 4.83 (m, 2 H) 6.33 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=7.24, 4.89 Hz, 1 H) 7.15 - 7.26 (m, 3 H) 7.30 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.51 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 7.70 (s, 2 H) 8.54 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.64, 10.71, 11.55, 11.64, 11.69, 11.79, 12.96, 13.05, 14.32, 38.88, 39.30, 39.47, 54.25, 54.34, 70.15, 70.21, 70.36, 112.40, 115.84, 121.63, 122.65, 123.67, 128.15, 128.59, 129.77, 129.83, 130.41, 130.73, 130.82, 131.31, 131.37, 132.06, 133.09, 133.20, 136.59, 136.64, 140.93, 149.18, 149.24, 149.74, 154.55, 155.30, 155.65, 159.60, 163.70, 166.23, 166.48, 170.54. MS (ESI) m/z: 1206 (M+H)+.
I−BET151(CAS # 1300031-49-5)(42mg、0.1mmol)を、DMF(0.5M)へ溶解した。水素化ナトリウム(1.2eq)をこの溶液へ加えた。混合物を室温にて30分間撹拌した。ブロモ酢酸メチル(1.3eq)を混合物へ加えた。混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このメチルエステルを精製せずに次のステップのために使用した。メチルエステルをTHF(0.5M)およびメタノール(0.5M)へ溶解した。1N NaOH(4eq)を混合物へ加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カルボン酸を精製せずに次のステップのために使用した。カルボン酸、対応するモノ−Boc−アミノ−PEG−アミン(1.5eq)、HATU(1.5eq)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5eq)を、DMF(0.1M)へ加えた。混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、モノ−アミドが与えられた(54〜88%、3つのステップの場合)。モノ−アミドをジクロロメタン(0.5M)中へ溶解した。トリフルオロ酢酸(0.5M)をこの溶液へ加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1N NaOHで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このアミンを精製せずに次のステップのために使用した。そのアミン、(S)−4−(4−クロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボン酸(CAS #916493-82-8)(1.1eq)、HATU(1.5eq)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5eq)を、DMF(0.1M)へ加えた。混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物が与えられた(38〜64%、2つのステップの場合)。
メチル2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2−((2−(2−(7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−メトキシ−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル)アセトアミド)エチル)カルバモイル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δppm 1.90 (s, 3 H) 1.94 (s, 3 H) 2.07 - 2.14 (m, 5 H) 2.61 (s, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.27 (dt, J=3.23, 1.71 Hz, 2 H) 3.44 - 3.46 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.72 (s, 1 H) 4.60 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 4.77 - 4.82 (m, 3 H) 4.86 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 6.33 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 6.73 (br. s., 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 2 H) 7.29 (dd, J=7.43, 5.09 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 1 H) 7.43 (s, 2 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 7.72 (td, J=7.83, 1.57 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H). 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4)δppm 10.76, 11.63, 11.76, 11.87, 15.79, 16.92, 18.52, 37.33, 40.56, 41.45, 45.14, 52.58, 54.99, 56.7, 113.61, 117.38, 122.78, 123.2, 124.46, 125.48, 129.81, 129.96, 130.06, 130.3, 131.29, 131.44, 131.62, 132.42, 132.58, 133.47, 135.5, 137.66, 138.11, 138.59, 139.35, 141.84, 150.73, 152.62, 156.18, 156.81, 156.95, 160.91, 164.29, 165.34, 168.09, 169.91, 173.1, 173.21. MS (ESI) m/z: 942 (M+H)+ .
メチル2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2−((2−(2−(2−(7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−メトキシ−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル)アセトアミド)エトキシ)エチル)カルバモイル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δppm 1.94 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.04 - 2.08 (m, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 3.04 (s, 2 H) 3.24 (dt, J=3.13, 1.57 Hz, 2 H) 3.35 - 3.62 (m, 6 H) 3.63 (s, 3 H) 3.69 (s, 1 H) 3.96 - 4.06 (m, 1 H) 4.76 - 4.78 (m, 5 H) 6.30 (q, J=7.30 Hz, 1 H) 6.75 (br. s., 1 H) 7.21 - 7.30 (m, 3 H) 7.31 - 7.37 (m, 3 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.63 - 7.66 (m, 1 H) 7.70 (td, J=7.73, 1.76 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H). 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4)δppm 10.77, 11.65, 11.74, 11.83, 14.61, 15.78, 16.81, 18.36, 37.27, 40.85, 41.26, 52.54, 52.56, 55.04, 56.73, 70.41, 70.49, 113.74, 122.76, 123.41, 124.46, 125.50, 129.96, 130.07, 131.38, 131.44, 132.54, 132.59, 133.49, 135.53, 137.93, 138.25, 138.28, 138.35, 138.37, 139.35, 141.75, 150.75, 152.61, 156.93, 157.06, 161.00, 164.09, 165.62, 165.75, 168.20, 169.36, 173.14. MS (ESI) m/z: 986 (M+H)+.
メチル2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2−((2−(2−(2−(2−(7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−メトキシ−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.94 (d, J=8.22 Hz, 3 H) 2.01 (s, 3 H) 2.09 (m, 2 H) 2.117 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 3.25 - 3.55 (m, 18 H) 3.64 (s, 3 H) 4.53 (dd, J=7.83, 6.26 Hz, 1 H) 4.58 - 4.73 (m, 2 H) 6.29 (q, J=6.78 Hz, 1 H) 6.53 - 6.77 (m, 1 H) 6.85 (br. s., 1 H) 6.93 (br. s., 1 H) 7.09 - 7.16 (m, 2 H) 7.17 - 7.22 (m, 2 H) 7.23 - 7.32 (m, 2 H) 7.54 (td, J=7.63, 1.57 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 8.49 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.68, 10.76, 11.60, 11.77, 16.49, 36.53, 45.04, 52.02, 53.90, 69.45, 70.09, 112.28, 115.83, 122.16, 123.26, 128.80, 128.91, 129.64, 131.03, 133.09, 133.20, 136.25, 136.71, 136.94, 137.11, 141.07, 149.41, 150.03, 154.44, 155.21, 155.56, 159.54, 161.64, 163.13, 166.34, 168.45, 171.88. MS (ESI) m/z: 1030 (M+H)+.
メチル2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2−((1−(7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−メトキシ−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル)−2−オキソ−6,9,12−トリオキサ−3−アザテトラデカン−14−イル)カルバモイル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.98 (d, J=8.22 Hz, 3 H) 2.02 - 2.11 (m, 5 H) 2.21 (s, 3 H) 2.38 (br. s., 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 3 H) 3.04 (s, 2 H) 3.32 - 3.65 (m, 16 H) 3.66 - 3.76 (m, 3 H) 4.49 - 4.63 (m, 1 H) 4.65 - 4.82 (m, 2 H) 6.32 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 6.71 (br. s., 1 H) 7.04 (br. s., 1 H) 7.12 - 7.40 (m, 6 H) 7.56 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.64, 10.72, 11.65, 11.82, 14.10, 15.62, 16.53, 36.50, 39.43, 40.04, 44.69, 51.84, 51.98, 53.74, 53.83, 69.52, 69.93, 70.04, 70.20, 70.31, 112.29, 115.83, 121.96, 122.70, 122.80, 123.43, 128.79, 129.68, 130.46, 130.94, 131.13, 131.21, 133.09, 133.20, 136.21, 136.72, 136.84, 137.03, 140.98, 149.32, 149.38, 150.01, 152.18, 155.17, 155.46, 159.53, 161.58, 163.11, 166.35, 171.81. MS (ESI) m/z: 1074 (M+H)+.
メチル2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2−((1−(7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−メトキシ−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル)−2−オキソ−6,9,12,15−テトラオキサ−3−アザヘプタデカン−17−イル)カルバモイル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.93 (s, 3 H) 1.96 (s, 3 H) 2.00 - 2.06 (m, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.21 - 2.35 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 3.26 - 3.61 (m, 23 H) 3.62 - 3.69 (m, 3 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 4.64 - 4.83 (m, 2 H) 6.28 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 6.69 (br. s., 1 H) 7.04 - 7.24 (m, 5 H) 7.29 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.51 (t, J=7.04 Hz, 2 H) 7.64 - 7.75 (m, 1 H) 8.51 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 16.51, 16.58, 36.54, 53.77, 53.84, 70.13, 70.28, 112.34, 115.87, 121.91, 123.57, 128.81, 129.73, 130.37, 130.96, 136.24, 136.76, 136.99, 137.06, 140.97, 149.30, 149.37, 150.07, 153.90, 155.21, 155.45, 159.57, 161.70, 163.18, 166.30, 166.51, 171.81. MS (ESI) m/z: 1118 (M+H)+.
メチル2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−2−((1−(7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−メトキシ−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル)−2−オキソ−6,9,12,15,18,21,24−ヘプタオキサ−3−アザヘキサコサン−26−イル)カルバモイル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.93 (s, 3 H) 1.95 (s, 3 H) 2.04 (d, J=7.43 Hz, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.49 (br. s., 2 H) 2.58 (s, 3 H) 3.31 - 3.60 (m, 36 H) 3.62 - 3.71 (m, 3 H) 4.52 (dd, J=7.83, 6.26 Hz, 1 H) 4.66 - 4.82 (m, 2 H) 6.32 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 6.49 - 6.85 (m, 2 H) 7.04 (br. s., 1 H) 7.12 (dd, J=7.04, 5.09 Hz, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 7.26 - 7.33 (m, 2 H) 7.46 - 7.60 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 8.53 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 36.52, 39.53, 39.99, 44.46, 53.84, 55.60, 59.38, 70.26, 112.36, 115.83, 121.77, 123.65, 128.76, 129.69, 130.63, 130.92, 136.25, 136.64, 136.84, 137.01, 140.91, 155.16, 155.36, 159.56, 161.48, 163.14, 166.26, 166.42. MS (ESI) m/z: 1250 (M+H)+.
I−BET151(CAS# 1300031-49-5)(42mg、0.1mmol)を、DMF(0.5M)へ溶解した。水素化ナトリウム(1.2eq)をこの溶液へ加えた。混合物を室温にて30分間撹拌した。ブロモ酢酸メチル(1.3eq)を混合物へ加えた。混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このメチルエステルを精製せずに次のステップのために使用した。メチルエステルをTHF(0.5M)およびメタノール(0.5M)へ溶解した。1N NaOH(4eq)を混合物へ加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このカルボン酸を精製せずに次のステップのために使用した。そのカルボン酸、対応するモノ−Boc−アミノ−PEG−アミン(1.5eq)、HATU(1.5eq)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5eq)を、DMF(0.1M)へ加えた。混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、モノ−アミドが与えられた(54〜88%、3つのステップの場合)。モノ−アミドをジクロロメタン(0.5M)中へ溶解した。トリフルオロ酢酸(0.5M)をこの溶液へ加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1N NaOHで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このアミンを精製せずに次のステップのために使用した。そのアミン、そのカルボン酸(1.1eq)、HATU(1.5eq)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5eq)を、DMF(0.1M)へ加えた。混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物が与えられた(26〜45%、2つのステップの場合)。
N,N’−(エタン−1,2−ジイル)ビス(2−(7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−メトキシ−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル)アセトアミド)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.07 - 2.19 (m, 12 H) 2.24 - 2.29 (m, 6 H) 3.48 (d, J=17.22 Hz, 10 H) 4.62 - 4.86 (m, 4 H) 6.42 (q, J=6.65 Hz, 2 H) 6.66 - 6.92 (m, 2 H) 7.22 (dd, J=7.24, 4.89 Hz, 2 H) 7.35 - 7.50 (m, 4 H) 7.63 (td, J=7.73, 1.76 Hz, 2 H) 7.78 - 7.83 (m, 2 H) 8.57 - 8.62 (m, 2 H) 8.68 (s, 2 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 112.30, 115.87, 122.14, 137.38, 141.13, 149.32, 153.82, 155.58, 159.57, 166.34, 167.65, 223.24. 正確な質量:970.3875。MS (ESI) m/z: 971 (M+H)+.
N,N’−(オキシビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(2−(7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−メトキシ−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル)アセトアミド)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.07 - 2.19 (m, 12 H) 2.30 (s, 6 H) 3.44 - 3.65 (m, 14 H) 4.79 (q, J=16.04 Hz, 4 H) 6.42 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 6.63 - 6.98 (m, 2 H) 7.23 (dd, J=7.43, 4.70 Hz, 2 H) 7.35 (br. s., 2 H) 7.62 (td, J=7.83, 1.57 Hz, 2 H) 7.78 - 7.88 (m, 2 H) 8.04 (t, J=5.28 Hz, 2 H) 8.62 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 8.77 (s, 2 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.69, 10.76, 11.62, 11.71, 17.74, 39.71, 45.04, 55.71, 55.78, 69.21, 112.27, 115.92, 121.26, 122.27, 122.77, 123.43, 128.48, 131.07, 131.15, 132.93, 133.05, 137.30, 137.40, 140.90, 149.36, 149.42, 154.35, 154.46, 155.62, 159.55, 166.35, 166.74, 223.78. 正確な質量:1014.4137。MS (ESI) m/z: 1015 (M+H)+.
N,N’−((エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(2−(7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−メトキシ−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル)アセトアミド)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.97 (s, 6 H) 2.21 (br. s, 10 H) 2.47 (br. s., 4 H) 3.41 (d, J=17.22 Hz, 10 H) 3.48 - 3.58 (m, 6 H) 4.62 - 4.85 (m, 4 H) 6.36 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 6.52 - 6.89 (m, 2 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.31 (br. s., 2 H) 7.44 - 7.64 (m, 4 H) 7.74 (s, 2 H) 8.53 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 8.62 (s, 2 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.67, 10.75, 11.59, 11.69, 39.54, 55.75, 69.49, 70.11, 101.03, 112.32, 115.86, 121.27, 121.35, 122.04, 122.74, 122.85, 123.43, 128.32, 131.16, 131.24, 133.09, 133.21, 137.38, 137.49, 141.04, 149.29, 154.51, 155.51, 159.38, 159.57, 166.33, 166.62. 正確な質量:1058.4399。MS (ESI) m/z: 1059 (M+H)+.
IBETx2−PEG3
N,N’−(((オキシビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(2−(7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−メトキシ−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル)アセトアミド)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.09 - 2.21 (m, 12 H) 2.28 (s, 6 H) 2.58 (br. s., 4 H) 3.36 - 3.56 (m, 8 H) 3.58 - 3.73 (m, 10 H) 4.69 - 4.96 (m, 4 H) 6.41 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 6.62 - 6.96 (m, 2 H) 7.21 (dd, J=7.43, 5.09 Hz, 2 H) 7.35 (br. s., 2 H) 7.51 - 7.71 (m, 4 H) 7.80 (s, 2 H) 8.61 (d, J=4.30 Hz, 2 H) 8.68 (s, 2 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.66, 10.73, 11.57, 11.66, 14.12, 39.58, 44.58, 55.71, 60.33, 69.61, 69.96, 70.17, 101.05, 112.34, 115.85, 121.28, 121.38, 121.86, 122.64, 122.74, 123.56, 128.23, 131.24, 131.31, 133.13, 133.22, 137.29, 137.39, 140.99, 149.25, 149.32, 154.52, 155.43, 159.57, 166.28, 166.50. 正確な質量:1102.4661。MS (ESI) m/z: 1103 (M+H)+.
N,N’−(3,6,9,12−テトラオキサテトラデカンe−1,14−ジイル)ビス(2−(7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−メトキシ−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル)アセトアミド)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.08 - 2.20 (m, 6 H) 2.28 (s, 6 H) 2.53 (br. s., 4 H) 3.52 (d, J=3.52 Hz, 4 H) 3.63 (t, J=4.89 Hz, 4 H) 3.66 - 3.75 (m, 10 H) 4.74 - 4.99 (m, 4 H) 6.43 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 6.63 - 7.02 (m, 2 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 7.34 (br. s., 2 H) 7.60 (t, J=7.24 Hz, 2 H) 7.72 - 7.87 (m, 4 H) 8.62 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 8.68 (s, 2 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.66, 10.73, 11.58, 11.66, 14.13, 17.66, 39.62, 44.41, 55.61, 55.70, 69.76, 70.14, 70.35, 101.12, 112.38, 115.89, 121.47, 121.79, 122.61, 122.71, 123.67, 128.24, 131.28, 131.36, 133.11, 133.23, 137.29, 137.38, 140.98, 149.25, 154.64, 155.40, 159.60, 166.28, 166.56. 正確な質量:1146.4923。MS (ESI) m/z: 1147 (M+H)+.
N,N’−(3,6,9,12,15,18,21−ヘプタオキサトリコサン−1,23−ジイル)ビス(2−(7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−メトキシ−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル)アセトアミド)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.08 - 2.20 (m, 12 H) 2.27 (s, 6 H) 3.40 - 3.73 (m, 34 H) 4.74 - 4.94 (m, 4 H) 6.43 (d, J=6.65 Hz, 2 H) 6.62 - 6.99 (m, 2 H) 7.21 (dd, J=7.04, 5.09 Hz, 2 H) 7.32 (br. s., 2 H) 7.54 - 7.65 (m, 4 H) 7.79 (s, 2 H) 8.63 (d, J=4.69 Hz, 2 H) 8.66 (s, 2 H). 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.64, 10.72, 11.55, 11.66, 39.57, 44.43, 55.60, 55.71, 69.61, 70.26, 70.36, 101.12, 112.38, 115.84, 121.37, 121.47, 121.73, 122.57, 122.69, 123.63, 128.19, 131.27, 131.35, 133.09, 133.20, 137.22, 137.32, 140.95, 149.20, 149.28, 154.55, 155.36, 159.59, 166.25, 166.48. 正確な質量:1278.5710。MS (ESI) m/z: 1279 (M+H)+.
クレームにおいて、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、1または1より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の1以上のメンバー間に「or」を包含するクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、1つ、1つより多いか、または、すべてが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えられるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、正確に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。本発明は、その群のメンバーのうち、1つより多いかまたはすべてが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。
Claims (152)
- 式(I):
Lは、1〜40個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;
どの場合のR1、R2、R3、およびR4も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
どの場合のRaも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;
どの場合のRbも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である;または任意に2つのR3bは、介在する炭素原子と一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
どの場合のRcも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である;
R5は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、−OR5a、または−N(R5b)2である;
どの場合のR5aも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または酸素保護基である;
どの場合のR5bも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または窒素保護基である;または任意に2つのR3bは、介在する炭素原子と一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;および
どの場合のmも、独立して、0、1、2、3、4、または5である、
前記化合物。 - 化合物が、式(I−a):
L1は、1〜36個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである、
請求項1に記載の化合物。 - 化合物が、式(I−b):
L2は、1〜34個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;および
各RNは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である、
請求項1に記載の化合物。 - 化合物が、式(I−c):
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、
請求項3に記載の化合物。 - 化合物が、式(I−d):
請求項4に記載の化合物。 - 化合物が、式(I−e):
- 化合物が、式(I−f):
- 化合物が、式(I−g):
- 式(II):
Lは、1〜40個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;
どの場合のR1、R2、R3、およびR4も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
どの場合のRaも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;
どの場合のRbも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である;または任意に2つのR3bは、介在する炭素原子と一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
どの場合のRcも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である;
R5は、水素、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;および
どの場合のmも、独立して、0、1、2、3、4、または5である、
前記化合物。 - 化合物が、式(II−a):
L1は、1〜36個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである、
請求項9に記載の化合物。 - 化合物が、式(II−b):
L2は、1〜34個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;および
各RNは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である、
請求項9に記載の化合物。 - 化合物が、式(II−c):
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、
請求項11に記載の化合物。 - 化合物が、式(II−d):
- 式(III):
Lは、1〜40個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;
どの場合のR1、R2、R3、およびR4も独立して、どの場合のR4も独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
どの場合のRaも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;
どの場合のRbも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である;または任意に2つのR3bは、介在する炭素原子と一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
どの場合のRcも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である;
R5は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、−OR5a、または−N(R5b)2である;
どの場合のR5aも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または酸素保護基である;
どの場合のR5bも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または窒素保護基である;または任意に2つのR3bは、介在する炭素原子と一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;および
どの場合のmも、独立して、0、1、2、3、4、または5である、
前記化合物。 - 化合物が、式(III−a):
L2は、1〜34個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;および
各RNは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である、
請求項14に記載の化合物。 - 化合物が、式(III−b):
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、
請求項15に記載の化合物。 - 化合物が、式(III−c):
- 式(IV):
Lは、1〜40個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;
どの場合のR1、R2、R3、およびR4も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
どの場合のRaも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;
どの場合のRbも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である;または任意に2つのR3bは、介在する炭素原子と一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
どの場合のRcも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である;
どの場合のmも、独立して、0、1、2、3、4、または5である;
どの場合のR6、R7、R10、およびR11も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
R9は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
R8は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;
pは、0、1、2、または3である;および
qは、0、1、2、3、または4である、
前記化合物。 - 化合物が、式(IV−a):
L2は、1〜34個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;および
各RNは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である、
請求項18に記載の化合物。 - 化合物が、式(IV−b):
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、
請求項19に記載の化合物。 - 化合物が、式(IV−c):
- 式(V):
Lは、1〜40個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;
どの場合のR1、R3、およびR4も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
どの場合のRaも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;
どの場合のRbも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である;または任意に2つのR3bは、介在する炭素原子と一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
どの場合のRcも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である;
R5は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、−OR5a、または−N(R5b)2である;
どの場合のR5aも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または酸素保護基である;
どの場合のR5bも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または窒素保護基である;または任意に2つのR3bは、介在する炭素原子と一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
どの場合のmも、独立して、0、1、2、3、4、または5である;
どの場合のR6、R7、R10、およびR11も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
R9は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
R8は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;
pは、0、1、2、または3である;および
qは、0、1、2、3、または4である、
前記化合物。 - 化合物が、式(V−a):
L2は、1〜34個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;および
各RNは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である、
請求項22に記載の化合物。 - 化合物が、式(V−b):
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、
請求項23に記載の化合物。 - 化合物が、式(V−c):
- 化合物が、式(V−d):
- 式(VI):
Lは、1〜40個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;
どの場合のR6、R7、R10、およびR11も、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
R9は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ORa、−N(Rb)2、または−SRcである;
どの場合のRaも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;
どの場合のRbも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である;または任意に2つのR3bは、介在する炭素原子と一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
どの場合のRcも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である;
R8は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である;
pは、0、1、2、または3である;および
qは、0、1、2、3、または4である、
前記化合物。 - 化合物が、式(VI−a):
L2は、1〜34個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである;および
各RNは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である、
請求項27に記載の化合物。 - 化合物が、式(VI−b):
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、
請求項28に記載の化合物。 - 化合物が、式(VI−c):
- R1が、任意置換アルキルである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、任意置換C1〜3アルキルである、請求項31に記載の化合物。
- R1が、非置換C1〜3アルキルである、請求項31に記載の化合物。
- R1が、メチルである、請求項31に記載の化合物。
- R2が、任意置換アルキルである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、任意置換C1〜3アルキルである、請求項35に記載の化合物。
- R2が、非置換C1〜3アルキルである、請求項35に記載の化合物。
- R2が、メチルである、請求項35に記載の化合物。
- R3が、任意置換アルキルである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、任意置換C1〜3アルキルである、請求項39に記載の化合物。
- R3が、非置換C1〜3アルキルである、請求項39に記載の化合物。
- R3が、メチルである、請求項39に記載の化合物。
- R4の少なくとも1つの場合が、ハロゲンである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- R4の少なくとも1つの場合が、−Clである、請求項43に記載の化合物。
- R4の少なくとも1つの場合が、−CNである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−OR5aである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−OR5aである;およびR5aが、任意置換アルキルである、請求項46に記載の化合物。
- R5が、−OR5aである;およびR5aが、任意置換C1〜3アルキルである、請求項46に記載の化合物。
- R5が、−OR5aである;およびR5aが、非置換C1〜3アルキルである、請求項46に記載の化合物。
- R5が、−OCH3である、請求項21に記載の化合物。
- R5が、−N(R5b)2である;およびR5bの少なくとも1つの場合が、任意置換ヘテロシクリレンである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−N(R5b)2である;およびR5bの少なくとも1つの場合が、任意置換−C1〜6アルキル−ヘテロシクリルである、請求項51に記載の化合物。
- R5が、−N(R5b)2である;およびR5bの少なくとも1つの場合が、任意置換−C1〜6アルキル−ピペラジニルである、請求項51に記載の化合物。
- R5が、式:
- R5が、−N(R5b)2である;およびR5bの少なくとも1つの場合が、任意置換アルキルである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−N(R5b)2である;およびR5bの少なくとも1つの場合が、任意置換C1〜6アルキルである、請求項51に記載の化合物。
- R5が、−N(R5b)2である;およびR5bの少なくとも1つの場合が、置換C1〜3アルキルである、請求項51に記載の化合物。
- R5が、式:
- mが、1である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- mが、1である;およびR4が、1,4−ジアゼピン環のベンゼノイド環に対する付着点がパラである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、任意置換アルキルである、請求項22〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、任意置換C1〜3アルキルである、請求項61に記載の化合物。
- R6が、非置換C1〜3アルキルである、請求項61に記載の化合物。
- R6が、メチルである、請求項61に記載の化合物。
- R7が、任意置換アルキルである、請求項22〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、任意置換C1〜3アルキルである、請求項65に記載の化合物。
- R7が、非置換C1〜3アルキルである、請求項65に記載の化合物。
- R7が、メチルである、請求項65に記載の化合物。
- R8が、任意置換アルキルである、請求項22〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、任意置換C1〜3アルキルである、請求項69に記載の化合物。
- R8が、非置換C1〜3アルキルである、請求項69に記載の化合物。
- R8が、メチルである、請求項69に記載の化合物。
- R9が、任意置換アルキルである、請求項22〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、任意置換C1〜3アルキルである、請求項73に記載の化合物。
- R9が、非置換C1〜3アルキルである、請求項73に記載の化合物。
- R9が、メチルである、請求項73に記載の化合物。
- RNの少なくとも1つの場合が、水素である、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- どの場合のRNも、水素である、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物が、式(II−e):
- 化合物が、式(II−f):
- 化合物が、式(II−g):
- 化合物が、式(II−h):
- Lが、任意置換ヘテロアルキレンである、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが、置換ヘテロアルキレンである、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが、任意置換ヘテロアルキレンおよび任意置換ヘテロシクリレンを含む、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が、任意置換ヘテロアルキレンである、請求項2〜80のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が、非置換ヘテロアルキレンである、請求項2〜80のいずれか一項に記載の化合物。
- L2が、任意置換ヘテロアルキレンである、請求項3〜81のいずれか一項に記載の化合物。
- L2が、非置換ヘテロアルキレンである、請求項3〜81のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、1である、請求項4〜82のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、7である、請求項4〜82のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物が、以下の式:
- 化合物が、以下:
- 化合物が、以下の式:
- 化合物が、以下:
- 化合物が、式:
- 化合物が、以下:
- 化合物が、以下の式:
- 化合物が、以下:
- 化合物が、以下の式:
- 化合物が、以下:
- 化合物が、以下の式:
- 化合物が、以下:
- 請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
- 容器、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、または互変異性体、または請求項104に記載の医薬組成物、および化合物または組成物を対象へ投与するための指示を含む、キット。
- ブロモドメイン含有タンパク質に関連する疾患の処置を、これを必要とする対象において行う方法であって、方法が、治療的有効量の、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、または互変異性体、または請求項104に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
- ブロモドメインに関連する疾患の処置を、これを必要とする対象において行う方法であって、方法が、治療的有効量の、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
- ブロモドメイン含有タンパク質の異常な活性に関連する疾患の処置を、これを必要とする対象において行う方法であって、方法が、治療的有効量の、請求項1〜49のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項50に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
- ブロモドメインの異常な活性に関連する疾患の処置を、これを必要とする対象において行う方法であって、方法が、治療的有効量の、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
- 異常な活性が、増大した活性である、請求項108または109に記載の方法。
- 男性避妊のための方法であって、方法が、有効量の、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104に記載の医薬組成物を、これを必要とする男性対象へ投与することを含む、前記方法。
- 対象におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法であって、方法が、有効量の、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、または請求項104に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
- 生体試料におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法であって、方法が、生体試料を、有効量の、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104に記載の医薬組成物に接触させることを含む、前記方法。
- 対象におけるブロモドメインの活性を阻害する方法であって、方法が、有効量の、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
- 生体試料におけるブロモドメインの活性を阻害する方法であって、方法が、生体試料を、有効量の、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104に記載の医薬組成物に接触させることを含む、前記方法。
- 対象におけるブロモドメイン含有タンパク質の、第2タンパク質のアセチル−リジン残基への結合を阻害する方法であって、方法が、有効量の、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含み、ここで第2タンパク質が、アセチル−リジン残基をもつタンパク質である、前記方法。
- 生体試料におけるブロモドメイン含有タンパク質の、第2タンパク質のアセチル−リジン残基への結合を阻害する方法であって、方法が、生体試料を、有効量の、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104に記載の医薬組成物に接触させることを含み、ここで第2タンパク質が、アセチル−リジン残基をもつタンパク質である、前記方法。
- 第2タンパク質が、ヒストンである、請求項116または115に記載の方法。
- 対象におけるブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現を阻害する方法であって、方法が、有効量の、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
- 生体試料におけるブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現を阻害する方法であって、方法が、生体試料を、有効量の、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104に記載の医薬組成物に接触させることを含む、前記方法。
- 対象の細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、方法が、有効量の、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
- 生体試料の細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、方法が、生体試料を、有効量の、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104に記載の医薬組成物に接触させることを含む、前記方法。
- 対象の細胞におけるG1期停止を誘導する方法であって、方法が、有効量の、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
- 生体試料の細胞におけるG1期停止を誘導する方法であって、方法が、生体試料を、有効量の、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104に記載の医薬組成物に接触させることを含む、前記方法。
- ブロモドメイン含有タンパク質が、ブロモおよび特異的末端(BET)タンパク質である、請求項106〜117のいずれか一項に記載の方法。
- ブロモドメイン含有タンパク質が、ブロモドメイン含有タンパク質2(BRD2)、ブロモドメイン含有タンパク質3(BRD3)、ブロモドメイン含有タンパク質4(BRD4)、またはブロモドメイン精巣特異的タンパク質(BRDT)である、請求項106〜117のいずれか一項に記載の方法。
- ブロモドメイン含有タンパク質が、BRD4である、請求項126に記載の化合物。
- ブロモドメイン含有タンパク質が、TBP(TATAボックス結合タンパク質)関連因子タンパク質(TAF)である、請求項106〜117のいずれか一項に記載の方法。
- ブロモドメイン含有タンパク質が、TAF1またはTAF1Lである、請求項106〜117のいずれか一項に記載の方法。
- ブロモドメイン含有タンパク質が、CREB−結合タンパク質(CBP)である、請求項106〜117のいずれか一項に記載の方法。
- ブロモドメイン含有タンパク質が、E1A結合タンパク質p300(EP300)である、請求項106〜117のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、増殖性疾患である、請求項106〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、がんである、請求項106〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、肺がん、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、結腸がん、精巣がん、卵巣がん、NUT正中線癌、混合系統型白血病(MLL)、前立腺がん、髄芽細胞腫、または急性非リンパ性白血病(ANLL)である、請求項106〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項106〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、良性新生物である、請求項106〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、病的血管新生に関連する、請求項106〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、炎症性疾患である、請求項106〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、心血管疾患である、請求項106〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、自己免疫疾患である、請求項106〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、ウイルス感染症である、請求項106〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、線維性疾患である、請求項106〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、神経疾患である、請求項106〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、代謝性疾患である、請求項106〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、内分泌疾患である、請求項106〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、リウマチ性関節炎、敗血症、アテローム発生、アテローム性動脈硬化、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)によって引き起こされる感染症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、ヒトパピローマウイルス(HPV)によって引き起こされる感染症、C型肝炎ウイルス(HCV)によって引き起こされる感染症、単純ヘルペスウイルス(HSV)によって引き起こされる感染症、エボラウイルスによって引き起こされる感染症、重症急性呼吸器症候群(SARS)、インフルエンザ、放射能中毒、強皮症、特発性肺線維症、移植片対宿主病(GVHD)、糖尿病、または肥満である、請求項106〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、II型糖尿病または妊娠糖尿病である、請求項106〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物が、ブロモドメイン含有タンパク質の2つの異なるブロモドメインに同時に結合する、請求項106〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物が、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメイン1(BD1)およびブロモドメイン2(BD2)に同時に結合する、請求項148に記載の方法。
- 化合物が、ブロモドメイン含有タンパク質4(BRD4)のブロモドメイン1(BD1)およびブロモドメイン2(BD2)に同時に結合する、請求項148に記載の方法。
- 疾患または状態の処置を、これを必要とする対象において行うための、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項204に記載の医薬組成物の使用。
- 疾患または状態の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項204に記載の医薬組成物の使用。
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
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C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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