KR101312225B1 - Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I 내지 V의 화합물, 및 JAK 경로의 조절 또는 JAK 키나제 (특히, JAK3)의 억제가 치료상 유용할 수 있는 증상의 치료에 이들 화합물을 사용하는 조성물 및 방법을 포함한다.
JAK 경로, JAK 키나제, 자가면역 질환, 동종이식 거부반응

Description

ＪＡＫ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITION OF THE JAK PATHWAY}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 미국 가출원 일련번호 제60/689,032호 (2005년 6월 8일 출원), 미국 가출원 일련번호 제60/706,638호 (2005년 8월 8일 출원) 및 미국 가출원 일련번호 제60/776,636호 (2006년 2월 24일 출원)의 이점을 주장한다.
본 발명의 개시문은 화합물, 전구약물, 및 JAK 경로의 조절 또는 JAK 키나제 (특히, JAK3)의 억제가 치료상 유용할 수 있는 증상의 치료에 상기 화합물 및 전구약물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제는 세포 내에서 다양한 신호 변환 과정의 제어를 담당하는 구조적으로 관련된 대규모 효소를 구성하는 성분이다 (예를 들면, 문헌 [Hardie and Hanks, The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA, 1995] 참조). 단백질 키나제는 이들의 구조 및 촉매 기능이 보존되어 있다는 점에서 공통적인 조상 유전자로부터 유래된 것으로 생각된다. 거의 모든 키나제는 유사한 250 내지 300개 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 이들이 인산화시키는 기질 (예를 들면, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 따 라 여러 부류로 분류할 수 있다. 서열 모티프는 일반적으로 이들 부류에 각각 상응하는 것으로 확인되었다 (예를 들면, 문헌 [Hanks ＆ Hunter, (1995), FASEB J. 9:576-596]; [Knighton et al., (1991), Science 253:407-414]; [Hiles et al., (1992), Cell 70:419-429]; [Kunz et al., (1993), Cell 73:585-596]; [Garcia-Bustos et al., (1994), EMBO J. 13:2352-2361] 참조).
JAK 키나제 (JAnus 키나제)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2를 포함하는 세포질 단백질 티로신 키나제 부류이다. JAK 키나제는 각각 특정 사이토킨의 수용체에 대해 선택적이지만, 다수의 JAK 키나제가 특정 사이토킨 또는 신호전달 경로에 의해 영향을 받을 수 있다. 연구 결과는 JAK3이 다양한 사이토킨 수용체의 공통적인 감마 (γc) 쇄와 연관되어 있음을 시사한다. JAK3은 특히 수용체에 선택적으로 결합하며, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21에 대한 사이토킨 신호전달 경로의 일부이다. JAK1은 다른 것들 중에서 사이토킨 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-21에 대한 수용체와 상호작용하는 반면, JAK2는 다른 것들 중에서 IL-9 및 TNF-α에 대한 수용체와 상호작용한다. 특정 사이토킨이 이들의 수용체 (예를 들면, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21)에 결합하면, 수용체 올리고머화(Oligomerization)가 일어나 연관된 JAK 키나제의 세포질내 꼬리가 생성되어 거리가 가까워짐으로써 JAK 키나제 상에서의 티로신 잔기의 트랜스-인산화가 용이해진다. 이러한 트랜스-인산화는 JAK 키나제를 활성화시킨다.
인산화된 JAK 키나제는 다양한 STAT (신호 변환 및 전사 활성화 인자) 단백질에 결합한다. STAT 단백질은 티로신 잔기의 인산화에 의해 활성화되는 DNA 결합 단백질로서, 신호전달 분자 및 전사 인자 둘 모두로서 기능하며, 궁극적으로는 사이토킨-민감성 유전자의 프로모터에 존재하는 특이적인 DNA 서열에 결합한다 (문헌 [Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888]). JAK/STAT 신호전달은 다수의 비정상적 면역 반응, 예컨대 알레르기, 천식, 자가면역 질환, 예컨대 이식 (동종이식) 거부반응, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증 뿐만 아니라, 충실성 종양 또는 악성 혈액 종양, 예컨대 백혈병 및 림프종의 중재에 관여한다. JAK/STAT 경로의 약학적 개입을 검토하기 위해 문헌 [Frank, (1999), Mol. Med. 5:432:456] 및 [Seidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656]을 참조한다.
JAK3은 특히 다양한 생물학적 과정에 관여한다. 예를 들어, IL-4 및 IL-9에 의해 유도되는 쥐과동물 비만 세포의 증식 및 생존은 JAK3-신호전달 및 감마 쇄-신호전달에 의존하는 것으로 나타났다 (문헌 [Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180]). JAK3은 또한 IgE 수용체-매개성 비만 세포 과립감소 반응에서 중요한 역할을 수행하고 (문헌 [Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813]), JAK3 키나제의 억제는 아나필락시스(anaphylaxis)를 비롯한 제I형 과민성 반응을 예방하는 것으로 나타났다 (문헌 [Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038]). JAK3의 억제는 또한 동종이식 거부반응에 대한 면역 억제를 유발하는 것으로 나타났다 (문헌 [Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270]). JAK3 키나제는 또한 초기 및 후기 류마티스성 관절염 (문헌 [Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunol. 164:3894-3901]); 가족성 근위축성 측삭 경화증 (문헌 [Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25]); 백혈병 (문헌 [Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582]); T-세포 림프종의 한 형태인 균상 식육종 (문헌 [Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769]) 및 비정상적인 세포 성장 (문헌 [Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210]; [Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115])과 관련된 메카니즘에 관여한다.
JAK3을 비롯한 JAK 키나제는 가장 흔한 형태의 소아암인 급성 림프아구성 백혈병을 앓고 있는 어린이로부터 수득한 1차 백혈병 세포에서 풍부하게 발현되고, 연구는 아팝토시스(apoptosis)를 조절하는 신호를 나타내는 특정 세포에서의 STAT 활성화와 관련된다 (문헌 [Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6]; [Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52]; [Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193] 및 [Nakamura et al., (l996), J. Biol. Chem. 271:19483-8]). 이들은 또한 림프구 분화, 기능 및 생존에 중요한 것으로 알려져 있다. JAK-3은 특히 림프구, 대식 세포 및 비만 세포의 기능에 필수적인 역할을 수행한다. 상기 JAK 키나제의 중요성 때문에, JAK3에 선택적인 화합물을 비롯하여, JAK 경로를 조절하는 화합물은 림프구, 대식 세포 또는 비만 세포의 기능이 관련된 질환 또는 증상의 치료에 유용할 수 있다 (문헌 [Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57]; [Changelian (2003) Science 302:875-878]). JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나제 (특히, JAK3)의 조절이 치료상 유용할 수 있는 증상으로는 백혈병, 림프종, 이식 거부반응 (예를 들면, 췌장섬 이식 거부반응, 골수 이식 관 련 질환 (예를 들면, 이식편-대-숙주 질환), 자가면역 질환 (예를 들면, 당뇨병) 및 염증 (예를 들면, 천식, 알레르기 반응)이 있다. JAK3의 억제가 유익할 수 있는 증상은 아래에서 보다 상세하게 논의하고 있다.
JAK 경로의 조절과 관련된 치료가 유익할 수 있는 다수의 증상이 존재한다는 측면에서, JAK 경로를 조절하는 신규 화합물 및 이들 화합물의 사용 방법이 매우 다양한 환자에게 실질적인 치료 이점을 제공할 것임은 매우 분명하다. 본원에서는 JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나제 (특히, JAK3)의 억제가 치료상 유용할 수 있는 증상의 치료에 사용하기 위한 신규한 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물을 제공한다.
JAK 경로의 조절에 대한 특허 및 특허 출원으로는 미국 특허 번호 제5728536호; 동 제6080747호; 동 제6080748호; 동 제6133305호; 동 제6177433호; 동 제6210654호; 동 제6313130호; 동 제6316635호; 동 제6433018호; 동 제6486185호; 동 제6506763호; 동 제6528509호; 동 제6593357호; 동 제6608048호; 동 제6610688호; 동 제6635651호; 동 제6677368호; 동 제6683082호; 동 제6696448호; 동 제6699865호; 동 제6777417호; 동 제6784195호; 동 제6825190호; 미국 특허출원 공개번호 제2001/0007033 A1호; 동 제2002/0026053 A1호; 동 제2002/0115173 A1호; 동 제2002/0137141 A1호; 동 제2002/0151574 A1호; 동 제2003/0040536 A1호; 동 제2003/0065180 A1호; 동 제2003/0069430 A1호; 동 제2003/0225151 A1호; 동 제2003/0236244 A1호; 동 제2004/0009996 A1호; 동 제2004/0072836 A1호; 동 제2004/0082631 A1호; 동 제2004/0102455 A1호; 동 제2004/0102506 A1호; 동 제 2004/0127453 A1호; 동 제2004/0142404 A1호; 동 제2004/0147507 A1호; 동 제2004/0186157 A1호; 동 제2004/0205835 A1호; 및 동 제2004/0214817 A1호; 및 국제 특허 출원 WO 95/03701 A1; 동 WO 99/15500 A1; 동 WO 00/00202 A1; 동 WO 00/10981 A1; 동 WO 00/47583 A1; 동 WO 00/51587 A2; 동 WO 00/55159 A2; 동 WO 01/42246 A2; 동 WO 01/45641 A2; 동 WO 01/52892 A2; 동 WO 01/56993 A2; 동 WO 01/57022 A2; 동 WO 01/72758 A1; 동 WO 02/00661 A1; 동 WO 02/43735 A1; 동 WO 02/48336 A2; 동 WO 02/060492 A1; 동 WO 02/060927 A1; 동 WO 02/096909 A1; 동 WO 02/102800 A1; 동 WO 03/020698 A2; 동 WO 03/048162 A1; 동 WO 03/101989 A1; 동 WO 04/016597 A2; 동 WO 04/041789 A1; 동 WO 04/041810 A1; 동 WO 04/041814 A1; 동 WO 04/046112 A2; 동 WO 04/046120 A2; 동 WO 04/047843 A1; 동 WO 04/058749 A1; 동 WO 04/058753 A1; 동 WO 04/085388 A2; 동 WO 04/092154 A1; 동 WO 05/009957 A1; 동 WO 05/016344 A1; 동 WO 05/028475 A2; 및 동 WO 05/033107 A1이 있다.
치환된 피리미딘디아민 화합물을 기재하고 있는 특허 및 특허 출원으로는 미국 특허출원 공개번호 제2004/0029902 A1호; 동 제2005/0234049 A1호, 및 국제 공개 출원 WO 03/063794, 동 WO 04/014382 및 동 WO 05/016893 (이들의 개시문은 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함되는 것으로 간주함)이 있다. 치환된 피리미딘디아민 화합물은 또한 국제 특허출원 공개번호 WO 02/059110, 동 WO 03/074515, 동 WO 03/106416, 동 WO 03/066601, 동 WO 03/063794, 동 WO 04/046118, 동 WO 05/016894, 동 WO 05/0122294, 동 WO 05/066156, 동 WO 03/002542, 동 WO 03/030909, 동 WO 00/039101, 동 WO 05/037800 및 미국 특허 공개번호 제2003/0149064호에 기재되어 있다.
상기 간행물들은 모두 그 거명을 통해, 개별 간행물의 전문이 각각 구체적이고 개별적으로 본원에 참고로 포함되는 것으로 나타내는 것과 동일한 정도로, 이들의 전문이 본원에 참고로 포함되는 것으로 간주된다.
<발명의 요약>
본 발명은 화합물, 전구약물, 및 JAK 경로의 조절 또는 JAK 키나제 (특히, JAK3)의 억제가 치료상 유용할 수 있는 증상의 치료에 이들 화합물 및 전구약물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008001271722-pct00001
상기 식에서,
X는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 니트로, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키 닐, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴이 아니고;
Y는 결합, -NR7-, -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(O)O-, -OC(O)NR7-, -NR7C(O)NR7-, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R7은 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고;
alk는 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기이고, 여기서 alk 및 Y가 각각 결합인 경우에 R1은 단일 공유 결합에 의해 고리 A에 부착되고;
R1은 시아노, 아실아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르복실 에스테르 옥시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아실, 아미노아실옥시 및 아미노카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1-alk-Y-는 R10-C(O)-S-alk-C(O)- (식 중, alk는 본원에 정의된 바와 같고, R10은 알킬 또는 치환된 알킬임)이거나; 또는
R1-alk-Y-는 R11R12NS(O)2- (식 중, R11 및 R12는 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬임)이고;
고리 A가 단일 고리인 경우에 p는 0, 1, 2 또는 3이거나, 또는 고리 A가 다수의 고리를 포함하는 경우에 p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R2는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 옥소 (=O)를 형성하고;
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고, 여기서 Z1이 질소인 경우에 Z2 및 Z3은 탄소이고, Z2가 질소인 경우에 Z1 및 Z3은 탄소이고, Z3이 질소인 경우에 Z1 및 Z2는 탄소이고, Z1, Z2 또는 Z3이 질소인 경우에는 SO2R4R5가 질소에 부착되지 않고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 M+ (여기서, M+는 K+, Na+, Li+ 또는 +N(R6)4로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 반대이온이고, 이 때 R6은 수소 또는 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 또는 R5는 Ca2 +, Mg2 + 및 Ba2 +로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 반대이온이고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하거나; 또는
q가 1, 2 또는 3인 경우에 R5는 이에 α-결합된 하나의 R3 기와 연결되어 화학식 II로 도시된 융합된 고리를 형성할 수 있고
Figure 112008001271722-pct00002
,
여기서, W는 C1-C3 알킬렌, 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌 및 치환된 C2-C3 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 황, S(O), S(O)2, C(O) 또는 NR8 (식 중, R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 불포화 -N=C< 부위에 참여하는 결합임)로부터 선택된 잔기로 치환되고;
단, alk가 결합이고 Y가 결합인 경우에 R1은 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르 또는 아미노카르보닐아미노가 아니고;
alk가 -CH2-이고 Y가 산소이며 R1이 페닐인 경우에 고리 A는 시클로알킬이 아니고;
alk가 결합이고 Y가 결합이며 고리 A가 페닐인 경우에 R1은 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 또는 아미노아실옥시가 아니고;
Y 또는 R1-alk-Y-가 고리 A에 대해 -NR7C(O)O- 또는 -NR7C(O)NR7-의 직접 연결을 제공하는 경우에 R7은 수소이고;
Y가 -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -OC(O)NR7-, -NR7C(O)O- 또는 -NR7C(O)NR7-이고 alk가 결합인 경우에 R1은 아실, 아실아미노, 아미노아실 또는 아미노카르보닐아미노가 아니다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 용매화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008001271722-pct00003
상기 식에서,
X는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 니트로, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴이 아니고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테 로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 술포닐, 옥소, 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고, 여기서 Z1이 질소인 경우에 Z2 및 Z3은 탄소이고, Z2가 질소인 경우에 Z1 및 Z3은 탄소이고, Z3이 질소인 경우에 Z1 및 Z2는 탄소이고, Z1, Z2 또는 Z3이 질소인 경우에는 SO2R4R5가 질소에 부착되지 않고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 M+ (여기서, M+는 K+, Na+, Li+ 또는 +N(R6)4로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 반대이온이고, 이 때 R6은 수소 또는 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 또는 R5는 Ca2 +, Mg2 + 및 Ba2 +로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 반대이 온이고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하거나; 또는
q가 1, 2 또는 3인 경우에 R5는 이에 α-결합된 하나의 R3 기와 연결되어 화학식 IV로 도시된 융합된 고리를 형성할 수 있고
Figure 112008001271722-pct00004
,
여기서, W는 C1-C3 알킬렌, 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌 및 치환된 C2-C3 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 황, S(O), S(O)2, C(O) 또는 NR8 (식 중, R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 불포화 -N=C< 부위에 참여하는 결합임)로부터 선택된 잔기로 치환되고;
단, p가 0인 경우에 X는 브로모가 아니고;
고리 A가 시클로알킬인 경우에 X는 브로모가 아니고;
p가 2이고 R2가 각각 메톡시, 할로, 트리할로메틸 또는 트리할로메톡시인 경 우에 R4 및 R5는 하나의 수소 및 하나의 메틸이 아니고;
p가 2이고 R2가 플루오로 및 메틸인 경우에 R은 치환된 알케닐이 아니고;
고리 A가 페닐이고 p가 1이며 R2가 클로로인 경우에 R4 및 R5는 하나의 수소 및 하나의 메틸이 아니다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
Figure 112008001271722-pct00005
Figure 112008001271722-pct00006
Figure 112008001271722-pct00007
Figure 112008001271722-pct00008
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Figure 112008001271722-pct00012
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Figure 112008001271722-pct00027
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Figure 112008001271722-pct00029
Figure 112008001271722-pct00030
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태는
Figure 112008001271722-pct00031
Figure 112008001271722-pct00032
Figure 112008001271722-pct00033
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Figure 112008001271722-pct00040
Figure 112008001271722-pct00041
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태는
Figure 112008001271722-pct00042
Figure 112008001271722-pct00043
Figure 112008001271722-pct00044
Figure 112008001271722-pct00045
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 JAK 키나제의 활성을 억제하는데 효과적인 양으로 JAK3 키나제와 시험관내에서 접촉시키는 것을 포함하는, JAK 키나제 활성의 억제 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 T-세포 매개성 자가면역 질환의 치료에 효과적인 양으로 상기 자가면역 질환을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, T-세포 매개성 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T-세포 매개성 자가면역 질환을 앓고 있는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 T-세포 매개성 자가면역 질환의 치료에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물을 10 μM 이상의 IC50 값을 갖 는 Syk 키나제 억제 화합물과 조합하여 투여하거나 또는 그에 부가적으로 투여하는 것인, T-세포 매개성 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 동종이식 거부반응의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 이식 수혜자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 이식 수혜자에서 동종이식 거부반응을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 거부반응은 급성 거부반응 또는 만성 거부반응일 수 있다. 거부반응은 또한 HVGR 또는 GVHR에 의해 매개될 수 있다. 특정 실시양태에서, 동종이식물은 신장, 심장, 간 및 폐로부터 선택된다. 임의로 상기 화합물은 면역억제제와 조합되어 투여되거나 또는 그에 부가적으로 투여될 수 있다. 바람직한 특정 실시양태에서, 면역억제제는 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, IMPDH의 억제제, 미코페놀레이트, 미코파놀레이트 모페틸, 항-T-세포 항체 및 OKT3으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 제IV형 과민성 반응의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 제IV형 과민성 반응의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 알레르겐에 노출되기 전에 투여된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 JAK3 키나제가 소정의 역할을 수행하는 신호 전달 캐스케이드에 관여하는 수용체를 발현시키는 세포를 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, JAK3 키나제가 소정의 역할을 수행하는 신호 변환 캐스케이드의 억제 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 JAK 키나제-매개성 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, JAK 키나제-매개성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, JAK-매개성 질환은 HVGR, GVHR, 급성 동종이식 거부반응 및 만성 동종이식 거부반응으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물 또는 그의 전구약물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제, 보존제 또는 안정화제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제약 제제를 제공한다.
다른 실시양태에서에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물 또는 그의 전구약물, 및 포장 용기 및 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물 또는 그의 전구약물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제, 보존제 또는 안정화제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제약 제제, 및 포장 용기 및 사용 설명서를 포함한다.
A. 개요
본 발명은 화학식 I 내지 V의 화합물, 및 JAK 경로의 조절 또는 JAK 키나제 (특히, JAK3)의 억제가 치료상 유용할 수 있는 증상의 치료에 이들 화합물을 사용하는 조성물 및 방법을 포함한다.
B. 정의
본원에 사용되는 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한 다음과 같은 정의가 적용될 것이다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가의 포화 지방족 히드로카르빌 기를 나타낸다. 상기 용어의 예로는 선형 및 분지형 히드로카르빌 기, 예컨대 메틸 (CH3-), 에틸 (CH3CH2-), n-프로필 (CH3CH2CH2-), 이소프로필 ((CH3)2CH-), n-부틸 (CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸 ((CH3)2CHCH2-), sec-부틸 ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸 ((CH3)3C-), n-펜틸 (CH3CH2CH2CH2CH2-) 및 네오펜틸 ((CH3)3CCH2-)이 있다.
"치환된 알킬"은 1 내지 5개의 수소가 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 알키닐, 치환된 알키닐, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 실릴 및 트리알킬실릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 (상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같음)로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알킬은 상기 언급된 기들 중 1 내지 3개의 기를 갖는다. 다른 실시양태에서, 알킬은 상기 언급된 기들 중 1 또는 2개의 기를 갖는다.
"알킬렌"은 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 히드로카르빌 기를 나타낸다. 상기 용어의 예로는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), n-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 이소-프로필렌 (-CH2CH(CH3)-) 또는 (-CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기가 있다.
"치환된 알킬렌"은 1 내지 3개의 수소가 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 (상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같음)로 치환된 알킬렌 기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알킬렌은 상기 언급된 기들 중 1 또는 2개의 기를 갖는다.
"알콕시"는 -O-알킬, -O-알케닐 및 -O-알키닐 기 (여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
"치환된 알콕시"는 -O-(치환된 알킬), -O-(치환된 알케닐) 및 -O-(치환된 알키닐) 기 (여기서, 치환된 알킬, 치환된 알케닐 및 치환된 알키닐은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 시클로알케닐-C(O)-, 치환된 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릭-C(O)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)- 기 (여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 아실은 "아세틸" 기 CH3C(O)-를 포함한다.
"아실아미노"는 -NR20C(O)알킬, -NR20C(O)치환된 알킬, -NR20C(O)시클로알킬, -NR20C(O)치환된 시클로알킬, -NR20C(O)시클로알케닐, -NR20C(O)치환된 시클로알케닐, -NR20C(O)알케닐, -NR20C(O)치환된 알케닐, -NR20C(O)알키닐, -NR20C(O)치환된 알키닐, -NR20C(O)아릴, -NR20C(O)치환된 아릴, -NR20C(O)헤테로아릴, -NR20C(O)치환된 헤테로아릴, -NR20C(O)헤테로시클릭 및 -NR20C(O)치환된 헤테로시클릭 기 (여기서, R20은 수소 또는 알킬이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 시클로알케닐-C(O)O-, 치환된 시클로알케닐-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O- 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O- 기 (여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
"아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
"치환된 아미노"는 -NR21R22 기를 나타내며, 여기서 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭 및 -SO2-치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R21 및 R22는 임의로는 이들에 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 단 R21 및 R22는 둘 모두 수소가 아니고, 이 때 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다. R21이 수소이고 R22가 알킬인 경우, 치환된 아미노 기는 본원에서 "알킬아미노"로 지칭되기도 한다. R21 및 R22가 알킬인 경우, 치환된 아미노 기는 본원에서 "디알킬아미노"로 지칭되기도 한다. 일치환된 아미노로 지칭된 경우, 이는 R21 또는 R22 중 어느 하나만 수소이고 둘 모두가 수소는 아님을 의미한다. 이치환된 아미노로 지칭된 경우, 이는 R21 또는 R22 둘 모두 수소가 아님을 의미한다.
"아미노아실"은 -C(O)NR21R22 기를 나타내고, 여기서 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R21 및 R22는 임의로는 이들에 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 이 때 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노티오카르보닐"은 -C(S)NR21R22 기를 나타내고, 여기서 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R21 및 R22는 임의로는 이들에 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 이 때 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노카르보닐아미노"는 -NR20C(O)NR21R22 기를 나타내고, 여기서 R20은 수소 또는 알킬이고, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R21 및 R22는 임의로는 이들에 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 이 때 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노티오카르보닐아미노"는 -NR20C(S)NR21R22 기를 나타내고, 여기서 R20은 수소 또는 알킬이고, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R21 및 R22는 임의로는 이들에 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 이 때 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노아실옥시"는 -O-C(O)NR21R22 기를 나타내고, 여기서 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R21 및 R22는 임의로는 이들에 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 이 때 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노술포닐"은 -SO2NR21R22 기를 나타내고, 여기서 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R21 및 R22는 임의로는 이들에 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 이 때 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노술포닐옥시"는 -O-SO2NR21R22 기를 나타내고, 여기서 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R21 및 R22는 임의로는 이들에 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 이 때 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노술포닐아미노"는 -NR20-SO2NR21R22 기를 나타내고, 여기서 R20은 수소 또는 알킬이고, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R21 및 R22는 임의로는 이들에 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 이 때 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"술포닐아미노"는 -NR21SO2R22 기를 나타내고, 여기서 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R21 및 R22는 임의로는 이들에 결합되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 이 때 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미디노"는 -C(=NR20)R21R22 기를 나타내고, 여기서 R20, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R21 및 R22는 임의로는 이들에 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 이 때 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리 (예를 들면, 페닐) 또는 다수의 축합된 고리 (예를 들면, 나프틸 또는 안트릴)를 갖고 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 1가의 방향족 카르보시클릭 기를 나타내며, 이 때 상기 축합된 고리는 방향족 (예를 들면, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 등)일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있고, 단 부착 지점은 방향족 탄소 원자 위치이다. 몇몇 대표적인 예로는 1H-인데닐, 2,3-디히드로-1H-인데닐 (인다닐), 1,2-디히드로나프탈레닐 (테트라레닐), 1,4-디히드로나프탈레닐 (테트라레닐), 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 (테트라리닐), 9,10-디히드로페난트레닐, 9H-플루오레닐, 4a,10-디히드로안트라세닐, 4a,9,9a,10-테트라히드로안트라세닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 페날레닐 등이 있다. 바람직한 아릴 기로는 페닐 및 나프틸이 있다.
"치환된 아릴"은 1 내지 5개의 수소가 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 (상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같음)로 치환된 아릴 기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 아릴은 상기 언급된 기들 중 1 내지 3개의 기를 갖는다. 다른 실시양태에서, 아릴은 상기 언급된 기들 중 1 또는 2개의 기를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 다수의 축합된 고리를 갖는 아릴 기 (예를 들면, 나프틸 또는 알트릴)의 경우 상기 축합된 고리는 방향족 (예를 들면, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 등)일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있고, 방향족이 아닌 축합된 고리는 상기 정의된 치환기 이외에도 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"아릴옥시"는 -O-아릴 기 (여기서, 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타내며, 그의 예로는 페녹시, 나프톡시 등이 있다.
"치환된 아릴옥시"는 -O-(치환된 아릴) 기 (여기서, 치환된 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
"아릴티오"는 -S-아릴 기 (여기서, 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
"치환된 아릴티오"는 -S-(치환된 아릴) 기 (여기서, 치환된 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
"알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 불포화 부위를 갖는 1가의 불포화 히드로카르빌 기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 비닐, 알릴, 부트-3-엔-1-일 등이 있다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 알케닐 기를 나타내며, 이 때 상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같고, 단 임의의 히드록시 치환체가 비닐 (불포화) 탄소 원자에 부착되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 알케닐은 상기 언급된 기들 중 1 또는 2개의 기를 갖는다.
"알케닐렌"은 2 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 비닐 (이중 결합) 불포화 부위를 갖는 2가의 불포화 히드로카르빌 기를 나타낸다. 용어 "알케닐렌"은 불포화 부위의 존재로 인해 나타나는 시스 및 트랜스 이성질체의 임의의 모든 조합을 포함한다.
"치환된 알케닐렌"은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 2가의 알케닐렌 기를 나타내며, 단 임의의 히드록실 치환체는 비닐 탄소 원자 상에서 있지 않다. 몇몇 실시양태에서, 알케닐렌은 상기 언급된 기들 중 1 또는 2개의 기를 갖는다.
"알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 또는 3개의 탄소 원자, 및 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 삼중 결합 불포화 부위를 갖는 1가의 불포화 히드로카르빌 기를 나타낸다.
"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 알키닐 기를 나타내며, 여기서 상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같고, 단 임의의 히드록시 치환체가 아세틸렌 탄소 원자에 부착되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 알키닐은 상기 언급된 기들 중 1 또는 2개의 기를 갖는다.
"카르복실" 또는 "카르복시"는 -COOH 또는 그의 염을 나타낸다.
"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-시클로알케닐, -C(O)O-치환된 시클로알케닐, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭 및 -C(O)O-치환된 헤테로시클릭 기 (여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
"( 카르복실 에스테르)아미노"는 -NR-C(O)O-알킬, -NR-C(O)O-치환된 알킬, -NR-C(O)O-알케닐, -NR-C(O)O-치환된 알케닐, -NR-C(O)O-알키닐, -NR-C(O)O-치환된 알키닐, -NR-C(O)O-아릴, -NR-C(O)O-치환된 아릴, -NR-C(O)O-시클로알킬, -NR-C(O)O-치환된 시클로알킬, -NR-C(O)O-시클로알케닐, -NR-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -NR-C(O)O-헤테로아릴, -NR-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR-C(O)O-헤테로시클릭 및 -NR-C(O)O-치환된 헤테로시클릭 기 (여기서, R은 알킬 또는 수소이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
"( 카르복실 에스테르) 옥시"는 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-치환된 알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)O-치환된 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-시클로알케닐, -O-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로시클릭 및 -O-C(O)O-치환된 헤테로시클릭 기 (여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
"카르보네이트 에스테르"는 -OC(O)O-알킬, -OC(O)O-치환된 알킬, -OC(O)O-알케닐, -OC(O)O-치환된 알케닐, -OC(O)O-알키닐, -OC(O)O-치환된 알키닐, -OC(O)O-아릴, -OC(O)O-치환된 아릴, -OC(O)O-시클로알킬, -OC(O)O-치환된 시클로알킬, -OC(O)O-시클로알케닐, -OC(O)O-치환된 시클로알케닐, -OC(O)O-헤테로아릴, -OC(O)O-치환된 헤테로아릴, -OC(O)O-헤테로시클릭 및 -OC(O)O-치환된 헤테로시클릭 기 (여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
"시아노"는 -CN 기를 나타낸다.
"시클로알킬"은 단일 또는 다수의 시클릭 고리 (융합된 고리계, 가교된 고리계 및 스피로 고리계 포함)를 갖고 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬 기를 나타낸다. 적합한 시클로알킬 기의 예로는, 예를 들어 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등이 있다.
"시클로알케닐"은 단일 또는 다중 시클릭 고리를 갖고, 1개 이상의 >C=C< 고리 불포화 부위, 바람직하게는 1 또는 2개의 >C=C< 고리 불포화 부위를 갖는, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 시클릭 알킬 기를 나타낸다.
"치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐"은 옥소, 티옥소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기 (여기서, 상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같음)를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 상기 언급된 기들 중 1 내지 3개의 기를 갖는다.
"시클로알콕시"는 -O-시클로알킬을 나타낸다.
"치환된 시클로알콕시"는 -O-(치환된 시클로알킬)을 나타낸다.
"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬을 나타낸다.
"치환된 시클로알킬티오"는 -S-(치환된 시클로알킬)을 나타낸다.
"시클로알케닐옥시"는 -O-시클로알케닐을 나타낸다.
"치환된 시클로알케닐옥시"는 -O-(치환된 시클로알케닐)을 나타낸다.
"시클로알케닐티오"는 -S-시클로알케닐을 나타낸다.
"치환된 시클로알케닐티오"는 -S-(치환된 시클로알케닐)을 나타낸다.
"구아니디노"는 -NHC(=NH)NH2 기를 나타낸다.
"치환된 구아니디노"는 -NRC(=NR)N(R)2를 나타내고, 여기서 R은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 공통적인 구아니디노 질소 원자에 부착된 2개의 R 기는 임의로는 이들에 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 단 적어도 하나의 R은 수소가 아니고, 이 때 상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 나타낸다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 나타낸다.
"헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 5 내지 15개의 고리 원자를 갖는 방향족 기를 나타낸다. 이러한 헤테로아릴 기는 단일 고리 (예를 들면, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 다수의 축합된 고리 (예를 들면, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있으며, 여기서 상기 축합된 고리는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있고/있거나 헤테로원자를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있으며, 단 부착 지점은 방향족 헤테로아릴 기의 원자를 통한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)은 임의로는 산화되어 N-옥시드 (N→O), 술피닐 또는 술포닐 잔기를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5-원 내지 14-원 헤테로아릴이고, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이 특히 바람직하다. 바람직한 헤테로아릴로는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 트리아진, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐 및 푸라닐이 있다.
"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 정의된 바와 동일한 치환기들의 군으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 상기 언급된 기들 중 1 내지 3개의 기를 갖는다. 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 상기 언급된 기들 중 1 또는 2개의 기를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 다수의 축합된 고리를 갖는 헤테로아릴 기의 경우 상기 축합된 고리는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있으며, 방향족이 아닌 축합된 고리는 치환된 아릴에 대해 정의된 바와 동일한 치환기들 이외에도 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 나타낸다.
"치환된 헤테로아릴옥시"는 -O-(치환된 헤테로아릴) 기를 나타낸다.
"헤테로아릴티오"는 -S-헤테로아릴 기를 나타낸다.
"치환된 헤테로아릴티오"는 -S-(치환된 헤테로아릴) 기를 나타낸다.
"헤테로고리" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시 클릴"은 고리 내에 1 내지 10개의 탄소 원자 및 질소, 황 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 단일 고리 또는 다수의 축합된 고리 (융합된 고리계, 가교된 고리계 및 스피로 고리계 포함)를 갖는 포화 또는 불포화 기를 나타내고, 이 때 융합된 고리계에서는 하나 이상의 고리가 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있으며, 단 부착 지점은 비-방향족 고리를 통한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭 기의 질소 및/또는 황 원자(들)은 임의로는 산화되어 N-옥시드, 술피닐, 술포닐 잔기를 제공한다.
"치환된 헤테로시클릭" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시클릴"은 치환된 시클로알킬에 대해 정의된 바와 동일한 치환기들 중 1 내지 5개의 치환기로 치환된 헤테로시클릴 기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클릴은 상기 언급된 기들 중 1 내지 3개의 기를 갖는다.
"헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로시클릴 기를 나타낸다.
"치환된 헤테로시클릴옥시"는 -O-(치환된 헤테로시클릴) 기를 나타낸다.
"헤테로시클릴티오"는 -S-헤테로시클릴 기를 나타낸다.
"치환된 헤테로시클릴티오"는 -S-(치환된 헤테로시클릴) 기를 나타낸다.
헤테로고리 및 헤테로아릴의 예로는 아크리딘, 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 (또한, 티아모르폴리닐로도 지칭됨), 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸라닐 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
통상적인 헤테로아릴 기로는 아크리딘, 아제티딘, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤조[b]티오펜, 벤조디악솔, 벤조디옥산, 벤조푸란, 벤조피론, 벤조티아디아졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 벤즈옥사진, 벤즈옥사졸, 벤즈옥사졸린, 카르바졸, 카르볼린, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 디히드로인돌, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 푸란, 이미다졸, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 모르폴리닐, 나프틸피리딘, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진, 프탈라진, 프탈리미드, 피페라진, 피페리딘, 프테리딘, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리돈, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 테트라히드로푸라닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 티오모르폴리닐 (또한, 티아모르폴리닐로도 지칭됨), 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등으로부터 유래된 기들 뿐만 아니라 이들의 다양한 히드로 이성질체가 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
"니트로"는 -NO2 기를 나타낸다.
"옥소"는 원자 (=O)를 나타낸다.
"스피로시클로알킬"은 하기 구조로 예시된 스피로 유니온 (쇄 또는 다른 고리계의 부분에서 양쪽 말단이 모두 단일 원자에 결합되어 있는 알킬렌 또는 치환된 알킬렌 브릿지에 의해 형성된 유니온)을 포함하는 시클로알킬 고리를 갖고 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 기를 나타낸다.
Figure 112008001271722-pct00046
"술포닐"은 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환된 헤테로시클릭 기 (여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 술포닐은 메틸-SO2-, 페닐-SO2- 및 4-메틸페닐-SO2-와 같은 기를 포함한다.
"술포닐옥시"는 -OSO2-알킬, -OSO2-치환된 알킬, -OSO2-알케닐, -OSO2-치환된 알케닐, -OSO2-시클로알킬, -OSO2-치환된 시클로알킬, -OSO2-시클로알케닐, -OSO2-치환된 시클로알케닐, -OSO2-아릴, -OSO2-치환된 아릴, -OSO2-헤테로아릴, -OSO2-치환된 헤테로아릴, -OSO2-헤테로시클릭, -OSO2-치환된 헤테로시클릭 기 (여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
"티오아실"은 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환된 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알케닐-C(S)-, 알키닐-C(S)-, 치환된 알키닐-C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환된 시클로알킬-C(S)-, 시클로알케닐-C(S)-, 치환된 시클로알케닐-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환된 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환된 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로시클릭-C(S)- 및 치환된 헤테로시클릭-C(S)- 기 (여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
"티올"은 -SH 기를 나타낸다.
"티옥소"는 원자 (=S)를 나타낸다.
"알킬티오"는 -S-알킬 기 (여기서, 알킬은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
"실릴"은 -SiH3 기를 나타낸다. "트리알킬실릴"은 -SiR3 기 (여기서, R은 각각 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬임)를 나타낸다.
"치환된 알킬티오"는 -S-(치환된 알킬) 기 (여기서, 치환된 알킬은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 하나 이상의 입체중심의 키랄성이 상이한 화합물을 나타낸다. 입체이성질체로는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 있다.
"호변이성질체"는 양성자의 위치가 상이한 분자의 다른 형태 (예컨대, 에놀-케토 및 이민-엔아민 호변이성질체) 또는 고리 -NH-잔기 및 고리 =N-잔기 둘 모두에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴 기 (예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸)의 호변이성질체 형태를 나타낸다.
"환자"는 인간 및 비-인간 동물을 나타낸다.
"제약상 허용되는 염"은 당업계에 공지된 다양한 유기 및 무기 반대이온으로부터 유래된, 화합물의 제약상 허용되는 염을 나타내며, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 염 등이 있으며, 분자가 염기성 관능기를 함유하는 경우에는 유기산 또는 무기산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등이 있다.
"전구약물"은 체내에서와 같은 사용 조건 하에서 활성 2,4-피리미딘디아민 약물이 방출되도록 변형시키는 것을 필요로 할 수 있는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물(약물)의 유도체를 나타낸다. 전구약물은 흔히 활성 약물로 전환될 때까지 약리학적으로 비활성이지만, 반드시 그럴 필요가 있는 것은 아니다. 전구약물은 일반적으로 활성에 부분적으로 필요할 것으로 여겨지는 활성 2,4-피리미딘디아민 약물의 관능기를 하나 이상 전구기(progroup; 아래에 정의됨)로 마스킹(masking)하여 전구잔기(promoiety)를 형성함으로써 얻어지며, 상기 전구잔기는 명시된 사용 조건 하에서 절단과 같은 변환을 거쳐 관능기를 방출시키고, 이에 따라 활성 2,4-피리미딘디아민 약물이 생성된다. 전구잔기의 절단은 가수분해 반응 방식과 같이 자발적으로 진행되거나, 효소, 빛, 산 또는 염기와 같은 다른 작용 인자에 의해 또는 온도의 변화와 같은 물리적 또는 환경적 파라미터의 변화 또는 이에 대한 노출에 의해 촉매되거나 또는 유도될 수 있다. 이러한 작용 인자는 전구약물이 투여되는 세포에 존재하는 효소 또는 위 내의 산성 조건과 같은 사용 조건에 대해 내인성이거나, 또는 외인성으로 적용될 수 있다.
"전구기"은 활성 2,4-피리미딘디아민 약물 내에서 전구잔기 형성을 위해 반응기을 마스킹하기 위해 사용될 때, 약물을 전구약물로 전환시키는 유형의 보호기를 나타낸다. 전구기는 통상적으로 특정한 사용 조건 하에서 절단될 수 있는 결합들을 통해 약물의 관능기에 부착된다. 따라서, 전구기란 특정한 사용 조건 하에서 절단되어 관능기를 방출하는 전구잔기의 일부이다. 한 구체적인 예로서, 화학식 -NH-C(O)CH3의 아미드 전구잔기는 전구기 -C(O)CH3을 포함한다. 보다 더 구체적으로, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물의 하나 이상의 술폰아미드 기는 아실 기에 의해 보호되어 -SO2N(H)C(O)CH3 등을 형성한다.
"제약상 유효량" 또는 "치료상 유효량"은 특정 장애 또는 질환 또는 이들의 하나 이상의 징후를 치료하고/하거나 상기 질환 또는 장애의 발생을 예방하기에 충분한 화합물을 양을 나타낸다. 종양원성 증식성 장애와 관련하여, 제약상 또는 치료상 유효량은 다른 것들 중에서 종양이 작게 하거나 종양의 성장 속도를 늦추기에 충분한 양을 포함한다.
"용매화물"은 용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성된 화합물을 나타낸다. 용매는 유기 화합물 또는 무기 화합물일 수 있다. 용매의 몇몇 예로는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 물 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 명백하게 정의되지 않은 치환기의 명명법은 관능기의 말단 부분을 지칭하고 이어서 부착 지점에 인접한 관능기를 지칭함으로써 완성된다. 예를 들어, 치환기 "아릴알킬옥시카르보닐"은 (아릴)-(알킬)-O-C(O)- 기를 나타낸다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서 그 자체에 대해 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정하여 완성된 중합체 (예를 들면, 치환된 아릴 기 등에 의해 추가로 치환된, 그 자체가 치환된 아릴 기로 치환된 치환기로서 치환된 아릴 기를 갖는 치환된 아릴)는 본원에 포함되지 않는 것으로 이해된다. 이와 같은 경우에, 상기 치환체의 최대 개수는 3개이다. 예를 들어, 치환된 아릴 기의 순차적인 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 한정된다.
이와 마찬가지로, 상기 정의는 허용되지 않은 치환 패턴 (예를 들면, 5개의 플루오로 기로 치환된 메틸)을 포함하지 않는 것으로 이해된다. 이러한 허용되지 않는 치환 패턴은 당업자에 의해 용이하게 파악된다.
C. 본 발명의 화합물
본 발명은 신규한 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물, 이들 화합물의 전구약물, 이들 화합물의 제조 방법, 및 JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나제 (특히, JAK3)의 억제가 치료상 유용할 수 있는 증상의 치료에 이들 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 이러한 증상으로는, 소아 및 성인 모두에게 영향을 미치는 쇠약화 질환 및 장애 및 치명적 질환 및 장애, 예를 들면 종양 질환, 예컨대 백혈병 (예를 들면, 소아 백혈병 포함), 림프종, 자가면역 증상, 예컨대 이식 거부반응, 및 본원에 기재된 다른 증상들이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 이들 증상의 중증도 및 이들에 의해 유발되는 고통 때문에, 이들 증상을 치료하기 위한 새로운 치료법의 개발이 매우 중요하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008001271722-pct00047
상기 식에서,
X는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 니트로, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴이 아니고;
Y는 결합, -NR7-, -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(O)O-, -OC(O)NR7-, -NR7C(O)NR7-, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R7은 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고;
alk는 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기이고, 여기서 alk 및 Y가 각각 결합인 경우에 R1은 단일 공유 결합에 의해 고리 A에 부착되고;
R1은 시아노, 아실아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르복실 에스테르 옥시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아실, 아미노아실옥시 및 아미노카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1-alk-Y-는 R10-C(O)-S-alk-C(O)- (식 중, alk는 본원에 정의된 바와 같고, R10은 알킬 또는 치환된 알킬임)이거나; 또는
R1-alk-Y-는 R11R12NS(O)2- (식 중, R11 및 R12는 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬임)이고;
고리 A가 단일 고리인 경우에 p는 0, 1, 2 또는 3이거나, 또는 고리 A가 다수의 고리를 포함하는 경우에 p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R2는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 옥소 (=O)를 형성하고;
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고, 여기서 Z1이 질소인 경우에 Z2 및 Z3은 탄소이고, Z2가 질소인 경우에 Z1 및 Z3은 탄소이고, Z3이 질소인 경우에 Z1 및 Z2는 탄소이고, Z1, Z2 또는 Z3이 질소인 경우에는 SO2R4R5가 질소에 부착되지 않고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 M+ (여기서, M+는 K+, Na+, Li+ 또는 +N(R6)4로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 반대이온이고, 이 때 R6은 수소 또는 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 또는 R5는 Ca2 +, Mg2 + 및 Ba2 +로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 반대이온이고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하거나; 또는
q가 1, 2 또는 3인 경우에 R5는 이에 α-결합된 하나의 R3 기와 연결되어 화학식 II로 도시된 융합된 고리를 형성할 수 있고
<화학식 II>
Figure 112008001271722-pct00048
,
여기서, W는 C1-C3 알킬렌, 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌 및 치환된 C2-C3 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 황, S(O), S(O)2, C(O) 또는 NR8 (식 중, R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 불포화 -N=C< 부위에 참여하는 결합임)로부터 선택된 잔기로 치환되고;
단, alk가 결합이고 Y가 결합인 경우에 R1은 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르 또는 아미노카르보닐아미노가 아니고;
alk가 -CH2-이고 Y가 산소이며 R1이 페닐인 경우에 고리 A는 시클로알킬이 아니고;
alk가 결합이고 Y가 결합이며 고리 A가 페닐인 경우에 R1은 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 또는 아미노아실옥시가 아니고;
Y 또는 R1-alk-Y-가 고리 A에 대해 -NR7C(O)O- 또는 -NR7C(O)NR7-의 직접 연결을 제공하는 경우에 R7은 수소이고;
Y가 -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -OC(O)NR7-, -NR7C(O)O- 또는 -NR7C(O)NR7-이고 alk가 결합인 경우에 R1은 아실, 아실아미노, 아미노아실 또는 아미노카르보닐아미노가 아니다.
R4 또는 R5가 Ca2 +, Mg2 + 및 Ba2 +로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 반대이온인 경우, 술폰아미드의 질소는 음성 전하를 보유할 것이나, 반대이온은 2개의 모분자 이온과 연결되거나, 또 다르게는, 다른 음이온을 제공할 수 있는 고리 상의 다른 기가 존재할 수 있다. 예를 들면, 클로라이드 또는 유사한 음이온을 사용하여 2가의 금속 전하량을 충족시킬 수 있다 (예컨대, Mg++Cl- 등).
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 IA의 구조를 갖는 화합물, 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008001271722-pct00049
상기 식에서,
X는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 니트로, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴이 아니고;
alk는 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기이고;
R1은 시아노, 아실아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르복실 에스테르 옥시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아실, 아미노아실옥시 및 아미노카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A가 단일 고리인 경우에 p는 0, 1, 2 또는 3이거나, 또는 고리 A가 다수의 고리를 포함하는 경우에 p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R2는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 M+ (여기서, M+는 K+, Na+, Li+ 또는 +N(R6)4로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 반대이온이고, 이 때 R6은 수소 또는 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 또는 R5는 Ca2 +, Mg2 + 및 Ba2 +로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 반대이 온이고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하거나; 또는
q가 1, 2 또는 3인 경우에 R5는 이에 α-결합된 하나의 R3 기와 연결되어 화학식 IIA로 도시된 융합된 고리를 형성할 수 있고
Figure 112008001271722-pct00050
여기서, W는 C1-C3 알킬렌, 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌 및 치환된 C2-C3 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 황, S(O), S(O)2, C(O) 또는 NR8 (식 중, R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 불포화 -N=C< 부위에 참여하는 결합임)로부터 선택된 잔기로 치환된다.
바람직하게는, 고리 A는 페닐이다.
다른 실시양태는 하기 화학식 IB의 구조를 갖는 화합물, 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112008001271722-pct00051
상기 식에서,
고리 A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴이 아니고;
alk는 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기이고;
R1은 시아노, 아실아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르복실 에스테르 옥시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아실, 아미노아실옥시 및 아미노카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A가 단일 고리인 경우에 p는 0, 1, 2 또는 3이거나, 또는 고리 A가 다수의 고리를 포함하는 경우에 p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R2는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테 로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 M+ (여기서, M+는 K+, Na+, Li+ 또는 +N(R6)4로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 반대이온이고, 이 때 R6은 수소 또는 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성한다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 IC의 구조를 갖는 화합물, 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008001271722-pct00052
상기 식에서,
alk는 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기이고;
R1은 시아노, 아실아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르복실 에스테르 옥시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아실, 아미노아실옥시 및 아미노카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A가 단일 고리인 경우에 p는 0, 1, 2 또는 3이거나, 또는 고리 A가 다수의 고리를 포함하는 경우에 p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R2는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 M+ (여기서, M+는 K+, Na+, Li+ 또는 +N(R6)4로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 반대이온이고, 이 때 R6은 수소 또는 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성한다.
다른 실시양태는 하기 화학식 ID의 구조를 갖는 화합물, 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112008001271722-pct00053
고리 A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴이 아 니고;
alk는 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기이고;
R1은 시아노, 아실아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르복실 에스테르 옥시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아실, 아미노아실옥시 및 아미노카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A가 단일 고리인 경우에 p는 0, 1, 2 또는 3이거나, 또는 고리 A가 다수의 고리를 포함하는 경우에 p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R2는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 옥소 (=O)를 형성하고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시 클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 M+ (여기서, M+는 K+, Na+, Li+ 또는 +N(R6)4로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 반대이온이고, 이 때 R6은 수소 또는 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 또는 R5는 Ca2 +, Mg2 + 및 Ba2 +로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 반대이온이고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 IE의 구조를 갖는 화합물, 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008001271722-pct00054
alk는 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기이고;
R1은 시아노, 아실아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르복실 에스테르 옥시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아실, 아미노아실옥시 및 아미노카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 옥소 (=O)를 형성하고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 M+ (여기서, M+는 K+, Na+, Li+ 또는 +N(R6)4로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 반대이온이고, 이 때 R6은 수소 또는 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 또는 R5는 Ca2 +, Mg2 + 및 Ba2 +로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 반대이온이고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 III>
Figure 112008001271722-pct00055
상기 식에서,
X는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 니트로, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴이 아니고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 술포닐, 옥소, 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고, 여기서 Z1이 질소인 경우에 Z2 및 Z3은 탄소이고, Z2가 질소인 경우에 Z1 및 Z3은 탄소이고, Z3이 질소인 경우에 Z1 및 Z2는 탄소이고, Z1, Z2 또는 Z3이 질소인 경우에는 SO2R4R5가 질소에 부착되지 않고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 M+ (여기서, M+는 K+, Na+, Li+ 또는 +N(R6)4로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 반대이온이고, 이 때 R6은 수소 또는 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 또는 R5는 Ca2 +, Mg2 + 및 Ba2 +로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 반대이온이고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하거나; 또는
q가 1, 2 또는 3인 경우에 R5는 이에 α-결합된 하나의 R3 기와 연결되어 화학식 IV로 도시된 융합된 고리를 형성할 수 있고
<화학식 IV>
Figure 112008001271722-pct00056
,
여기서, W는 C1-C3 알킬렌, 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌 및 치환된 C2-C3 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 황, S(O), S(O)2, C(O) 또는 NR8 (식 중, R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 불포화 -N=C< 부위에 참여하는 결합임)로부터 선택된 잔기로 치환되고;
단, p가 0인 경우에 X는 브로모가 아니고;
고리 A가 시클로알킬인 경우에 X는 브로모가 아니고;
p가 2이고 R2가 각각 메톡시, 할로, 트리할로메틸 또는 트리할로메톡시인 경우에 R4 및 R5는 하나의 수소 및 하나의 메틸이 아니고;
p가 2이고 R2가 플루오로 및 메틸인 경우에 R은 치환된 알케닐이 아니고;
고리 A가 페닐이고 p가 1이며 R2가 클로로인 경우에 R4 및 R5는 하나의 수소 및 하나의 메틸이 아니다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 IIIA의 구조를 갖는 화합물, 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008001271722-pct00057
상기 식에서,
X는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 니트로, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴이 아니고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 M+ (여기서, M+는 K+, Na+, Li+ 또는 +N(R6)4로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 반대이온이고, 이 때 R6은 수소 또는 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 또는 R5는 Ca2 +, Mg2 + 및 Ba2 +로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 반대이온이고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R2는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테 로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는
고리 A가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴이 아니고;
p가 0, 1, 2 또는 3이고;
R2가 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q가 0, 1, 2 또는 3이고;
R3이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X가 플루오로 또는 메틸이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4 및 R5가 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하는 것인,
화학식 IIIA의 구조를 갖는 화합물, 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는
고리 A가 페닐이고;'
p가 0, 1, 2 또는 3이고;
R2가 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q가 0, 1, 2 또는 3이고;
R3이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X가 플루오로 또는 메틸이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4 및 R5가 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하는 것인,
화학식 IIIA의 구조를 갖는 화합물, 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 화학식 IVA의 구조를 갖는 화합물, 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008001271722-pct00058
상기 식에서,
X는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 니트로, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키 닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴이 아니고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 술포닐, 옥소, 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 M+ (여기서, M+는 K+, Na+, Li+ 또는 +N(R6)4로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 반대이온이고, 이 때 R6은 수소 또는 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, SO2NR4의 질소는 N-이거나; 또는
R4는 Ca2 +, Mg2 + 및 Ba2 +로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 반대이온이고, SO2NR4의 질소는 N-이고;
q-1은 0, 1 또는 2이고;
W는 C1-C3 알킬렌, 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌 및 치환된 C2-C3 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 황, S(O), S(O)2, C(O) 또는 NR8 (식 중, R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 불포화 -N=C< 부위에 참여하는 결합임)로부터 선택된 잔기로 치환되고;
단, p가 0인 경우에 X는 브로모가 아니고;
고리 A가 시클로알킬인 경우에 X는 브로모가 아니고;
p가 2이고 R2가 각각 메톡시, 할로, 트리할로메틸 또는 트리할로메톡시인 경우에 R4 및 R5는 하나의 수소 및 하나의 메틸이 아니고;
p가 2이고 R2가 플루오로 및 메틸인 경우에 R은 치환된 알케닐이 아니고;
고리 A가 페닐이고 p가 1이며 R2가 클로로인 경우에 R4 및 R5는 하나의 수소 및 하나의 메틸이 아니다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는
X가 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 니트로, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A가 페닐이고;
p가 0, 1, 2 또는 3이고;
R2가 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 술포닐, 옥소, 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4가 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 M+ (여기서, M+는 K+, Na+, Li+ 또는 +N(R6)4로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 반대이온이고, 이 때 R6은 수소 또는 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, SO2NR4의 질소는 N-이거나; 또는
R4가 Ca2 +, Mg2 + 및 Ba2 +로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 반대이온이고, SO2NR4의 질소는 N-이고;
q-1이 0, 1 또는 2이고;
W가 C1-C3 알킬렌, 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌 및 치환된 C2-C3 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 황, S(O), S(O)2, C(O) 또는 NR8 (식 중, R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 불포화 -N=C< 부위에 참여하는 결합임)로부터 선택된 잔기로 치환되고;
단, p가 0인 경우에 X는 브로모가 아니고;
고리 A가 시클로알킬인 경우에 X는 브로모가 아니고;
p가 2이고 R2가 각각 메톡시, 할로, 트리할로메틸 또는 트리할로메톡시인 경우에 R4 및 R5는 하나의 수소 및 하나의 메틸이 아니고;
p가 2이고 R2가 플루오로 및 메틸인 경우에 R은 치환된 알케닐이 아니고;
고리 A가 페닐이고 p가 1이며 R2가 클로로인 경우에 R4 및 R5는 하나의 수소 및 하나의 메틸이 아닌
화학식 IVA의 구조를 갖는 화합물, 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 IIIB의 구조를 갖는 화합물, 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008001271722-pct00059
상기 식에서,
X는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 니트로, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴이 아니고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 M+ (여기서, M+는 K+, Na+, Li+ 또는 +N(R6)4로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 반대이온이고, 이 때 R6은 수소 또는 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 또는 R5는 Ca2 +, Mg2 + 및 Ba2 +로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 반대이 온이고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는
X가 플루오로 또는 메틸이고;
고리 A가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴이 아니고;
p가 0, 1, 2 또는 3이고;
R2가 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q가 0, 1, 2 또는 3이고;
R3이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시 클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4 및 R5가 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하는 것인,
화학식 IIIB의 구조를 갖는 화합물, 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는
X가 플루오로 또는 메틸이고;
고리 A가 페닐이고;
p가 0, 1, 2 또는 3이고;
R2가 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q가 0, 1, 2 또는 3이고;
R3이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4 및 R5가 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하는 것인,
화학식 IIIB의 구조를 갖는 화합물, 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물, 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008001271722-pct00060
상기 식에서,
X는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 니트로, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키 닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고, 여기서 Z1이 질소인 경우에 Z2 및 Z3은 탄소이고, Z2가 질소인 경우에 Z1 및 Z3은 탄소이고, Z3이 질소인 경우에 Z1 및 Z2는 탄소이고, Z1, Z2 또는 Z3이 질소인 경우에는 SO2R4R5가 질소에 부착되지 않고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 M+ (여기서, M+는 K+, Na+, Li+ 또는 +N(R6)4로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 반대이온이고, 이 때 R6은 수소 또는 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 또는 R5는 Ca2 +, Mg2 + 및 Ba2 +로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 반대이 온이고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하거나;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R7은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 C1-C3 알킬렌, 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌 및 치환된 C2-C3 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 황, S(O), S(O)2 또는 NR8 (식 중, R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 불포화 -N=C< 부위에 참여하는 결합임)로부터 선택된 헤테로원자로 치환된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 VA의 구조를 갖는 화합물, 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008001271722-pct00061
상기 식에서,
X는 플루오로 또는 메틸이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 M+ (여기서, M+는 K+, Na+, Li+ 또는 +N(R6)4로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 반대이온이고, 이 때 R6은 수소 또는 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 또는 R5는 Ca2 +, Mg2 + 및 Ba2 +로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 반대이온이고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하거나; 또는
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R7은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 C1-C3 알킬렌, 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌 및 치환된 C2-C3 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 황, S(O), S(O)2 또는 NR8 (식 중, R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 불포화 -N=C< 부위에 참여하는 결합임)로부터 선택된 헤테로원자로 치환된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 VB의 구조를 갖는 화합물, 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008001271722-pct00062
상기 식에서,
X는 플루오로 또는 메틸이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 M+ (여기서, M+는 K+, Na+, Li+ 또는 +N(R6)4로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 반대이온이고, 이 때 R6은 수소 또는 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 또는 R5는 Ca2 +, Mg2 + 및 Ba2 +로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 반대이온이고, SO2NR4R5의 질소는 N-이거나; 또는
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하거나; 또는
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R7은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 C1-C3 알킬렌, 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌 및 치환된 C2-C3 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 황, S(O), S(O)2 또는 NR8 (식 중, R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 불포화 -N=C< 부위에 참여하는 결합임)로부터 선택된 헤테로원자로 치환된다.
당업자라면 본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물이 전구기로 마스킹되어 전구약물을 생성할 수 있는 관능기를 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 전구약물은 일반적으로는 이들의 활성 약물 형태로 전환될 때까지 약리학적으로 비활성이지만, 반드시 그럴 필요가 있는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 기재된 다수의 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 사용 조건하에 가수분해가능하거나 또는 다르게 절단가능한 전구잔기를 포함한다. 예를 들면, 에스테르 기는 통상적으로, 위의 산성 조건에 노출되었을 때에는 산-촉매된 가수분해를 거쳐 모 카르복실산을 생성하거나, 장 또는 혈액의 염기성 조건에 노출되었을 때에는 염기-촉매된 가수분해를 거쳐 모 카르복실산을 생성한다. 따라서, 대상체에게 경구 투여한 경우, 에스테르 잔기를 포함하는 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 에스테르 형태가 약리학상 활성인지 여부에 관계없이 이들의 상응하는 카르복실산의 전구약물로 고려될 수 있다.
전구기(들)의 대사 메카니즘은 결정적으로 중요하지는 않으며, 예를 들면 상기 기재된 바와 같은 위의 산성 조건하에서의 가수분해에 의해 및/또는 소화관 및/또는 신체의 조직 또는 기관에 존재하는 효소에 의해 유발될 수 있다. 또한, 전구기(들)은 신체의 특정 부위에서 대사되도록 선택될 수 있다. 예를 들면, 다수의 에스테르는 위에서 발견되는 산성 조건하에 절단된다. 위에서 화학적으로 절단되어 활성 2,4-치환된 피리미딘디아민을 형성하도록 고안된 전구약물은 상기 에스테르를 포함하는 전구기를 사용할 수 있다. 별법으로, 전구기는 에스테라제, 아미다제, 리폴라제, 포스파타제 (ATPase 포함) 및 키나제 등과 같은 효소의 존재하에 대사되도록 고안될 수 있다. 생체내에서 대사가능한 연결을 포함하는 전구기는 공지되어 있으며, 예를 들면 에테르, 티오에테르, 실릴에테르, 실릴티오에테르, 에스테르, 티오에스테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 카르복스아미드 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 몇몇 경우에, 예를 들면 간의 시토크롬 P450과 같은 산화 효소에 의해 대사가 능한 기로 산화되는 "전구체" 기가 선택될 수 있다.
전구약물에서, 임의의 사용가능한 관능기는 전구기로 마스킹되어 전구약물을 생성할 수 있다. 전구잔기에 포함시키기 위해 전구기로 마스킹될 수 있는 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 관능기로는 아민 (1급 및 2급), 히드록실, 술파닐 (티올), 카르복실 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물의 관능기를 마스킹하여 전구약물을 생성하기에 적합한 매우 다양한 전구기 뿐만 아니라 이로부터 생성된 전구잔기는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 히드록실 관능기는 술포네이트, 에스테르 또는 카르보네이트 전구잔기로 마스킹될 수 있으며, 이들은 생체내에서 가수분해되어 히드록실 기를 형성할 수 있다. 아미노 관능기는 아미드, 카르바메이트, 이민, 우레아, 포스페닐, 포스포릴 또는 술페닐 전구잔기로 마스킹될 수 있으며, 이들은 생체내에서 가수분해되어 아미노기를 형성할 수 있다. 카르복실 기는 에스테르 (실릴 에스테르 및 티오에스테르 포함), 아미드 또는 히드라지드 전구잔기로 마스킹될 수 있으며, 이들은 생체내에서 가수분해되어 카르복실 기를 형성할 수 있다. 적합한 전구기 및 이들의 상응하는 전구잔기의 다른 구체적인 예는 당업자에게 명백할 것이다. 이들 전구기들은 모두 단독으로 또는 함께 전구약물에 포함될 수 있다.
2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물 및 이들 화합물의 사용 방법에 대한 몇몇 실시양태에서, 전구기(들)은 예를 들어 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N2 질소 원자, 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N4 질소 원자 및/또는 2,4-피리미딘디아민 화합물 상의 치환기에 포함된 1급 또는 2급 질소 원자를 비롯하여 임의의 사용가능한 1급 또는 2급 아민에 부착될 수 있다.
2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물 및 이들 화합물의 사용 방법에 대한 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 전구약물은 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N4 질소 위치에서, 비시클릭 고리의 질소 원자(들), 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N2 질소 및/또는 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N4 질소 중 하나 이상에서의 하나 이상의 전구기를 포함하는 치환되거나 비치환된 질소-함유 비시클릭 고리로 치환된 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물이다.
상기 언급된 바와 같이, 전구기의 본질은 결정적으로 중요하지는 않으나, 단 바람직한 사용 조건 (예를 들면, 위에서 발견되는 산성 조건) 하에 및/또는 생체내에서 발견되는 효소에 의해 대사되어 생물학적으로 활성인 기, 예를 들면 본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민을 생성할 수 있다. 따라서, 당업자는 전구기가 실제로 임의의 공지된 히드록실, 아민 또는 티올 보호기 또는 이후에 발견될 히드록실, 아민 또는 티올 보호기를 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 적합한 보호기의 비-제한적인 예는, 예를 들면 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene ＆ Wuts, 2nd Ed., John Wiley ＆ Sons, New York, 1991] (특히, 제10면 내지 제142면 (알코올), 제277면 내지 제308면 (티올) 및 제309면 내지 제405면 (아민); 상기 거명을 통해 그 개시문이 본원에 참고로 포함되는 것으로 간주함)에서 찾아볼 수 있다.
또한, 전구기(들)의 본질은 바람직한 특성을 갖는 전구약물을 제공하도록 선택될 수도 있다. 예를 들면, 친유성 기를 사용하여 수용해도를 감소시킬 수 있고, 친수성 기를 사용하여 수용해도를 증가시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 선택된 투여 방식에 특히 적합하게 맞춘 전구약물을 얻을 수 있다. 전구기는 또한 예를 들어 개선된 수동적 장 흡수, 개선된 수송-매개성 장 흡수, 공복 중 대사 방지 (서방형 전구약물), 조직-선택적인 전달, 표적 조직에서의 수동적 풍요, 표적화-특이적 수송물질 등과 같은 다른 특성을 갖는 전구약물을 제공하도록 고안될 수도 있다. 상기 특성을 갖는 전구약물을 제공할 수 있는 기는 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌 [Ettmayer et al., 2004, J. Med. Chem. 47(10):2393-2404] (상기 거명을 통해 그 개시문이 본원에 참고로 포함되는 것으로 간주함)에 기재되어 있다. 이들 참고문헌에 기재되어 있는 다양한 기들은 모두 본원에 기재된 전구약물에 사용될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 전구기(들)은 또한 활성 약물에 비해 전구약물의 수용해도를 증가시키도록 선택될 수 있다. 따라서, 전구기(들)은 개선된 수용해도를 갖는 약물 분자를 제공하기에 적합한 기(들)을 포함하거나 또는 이러한 기(들)일 수 있다. 이와 같은 기는 공지되어 있으며, 예를 들면 소수성 기, 예컨대 하나 이상의 아민, 알코올, 카르복실산, 인산, 술폭시드, 당, 아미노산, 티올, 폴리올, 에테르, 티오에테르 및 4급 아민 염으로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 시클로헤테로알킬 기가 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
임의의 특정 전구기가 원하는 투여 방식에 적합한지 여부는 생화학적 분석으로 확인할 수 있다. 예를 들어, 전구약물이 주사를 통해 특정 조직 또는 기관에 투여되고, 상기 조직 또는 기관에서 발현되는 다양한 효소(들)의 본질이 알려져 있 다면, 특정한 전구약물은 단리된 효소(들)을 사용하는 생화학적 분석을 통해 대사에 대해 시험될 수 있다. 별법으로, 특정 전구약물은 조직 및/또는 기관 추출물을 사용하여 활성 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물로의 대사에 대해 시험될 수 있다. 조직 및/또는 기관 추출물을 사용하는 것은 표적 조직 또는 기관에서 발현되는 효소의 본질이 알려져 있지 않거나 또는 단리된 효소를 편리하게 입수할 수 없는 경우에 특히 편리할 수 있다. 당업자라면 이와 같은 시험관내 시험을 이용하여 특정 용도에 적합한 대사적 특성 (예컨대, 역학적 특성)을 나타내는 전구기를 용이하게 선택할 수 있을 것이다. 또한, 특이적인 전구약물은 동물의 생체내 모델에서 적합한 대사에 대해 시험될 수도 있다.
예를 들면, 문헌 [Ettmayer et al., ibid and Bungaard et al., (1989) J. Med. Chem. 32(12): 2503-2507]을 비롯한 다수의 참고문헌이 전구약물의 사용법 및 합성에 대해 교시하고 있다. 또한, 2,4-피리미딘디아민의 제법 및 사용법은 특히 미국 가특허출원 제60/654,620호 (2005년 2월 18일 출원, 영문 제목 "Pyrimidinediamine Prodrugs and their Uses"; 상기 거명을 통해 그의 전체 개시문이 본원에 참고로 포함되는 것으로 간주함)에 교시되어 있다.
당업자라면 다수의 화합물 및 이들의 전구약물 뿐만 아니라 본원에 구체적으로 기재되고/되거나 설명되어 있는 다양한 종류의 화합물이 호변이성, 형태 이성, 기하 이성 및/또는 광학 이성의 현상을 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 전구약물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있으며, 그 결과 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체 (즉, 기하이 성질체), 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물로 존재할 수 있다. 다른 예로서, 본 발명의 화합물 및 전구약물은 에놀 형태, 케토 형태 및 이들의 혼합물을 비롯한 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서 및 특허청구범위에 포함된 다양한 화합물 명칭, 화학식 및 화합물 도식은 가능한 호변이성질체, 형태 이성질체, 광학 이성질체 또는 기하 이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있으므로, 본 발명은 본원에 기재된 유용성을 하나 이상 갖는 화합물 또는 전구약물의 임의의 호변이성질체, 형태 이성질체, 광학 이성질체 및/또는 기하 이성질체 형태 뿐만 아니라 상기 다양한 상이한 이성질체 형태의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 회전장애이성질체는 회전에 대한 장벽이 콘포머(conformer)의 단리를 허용할 정도로 충분히 높은 단일 결합 주위의 가리워진 회전으로부터 생성된 입체이성질체이다 (문헌 [Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Synthesis: Wiley ＆ Sons: New York, 1994; Chapter 14]). 회전장애이성 현상은 입체형성 원자의 부재하에 키랄성 원자를 도입하므로 중요하다. 본 발명은, 예를 들면 2,4-피리미딘디아민 코어 구조와 이에 부착된 기 사이의 주변 결합 또는 예를 들면 A 고리 또는 Z1 -3 보유 고리와 이들에 부착된 각각의 기 사이의 주변 결합의 회전이 제한된 경우에 회전장애이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 포함된 화합물은 이성 형태를 제외하고는 화학적으로 안정하고 단리될 수 있는 것으로 간주된다.
다양한 치환기의 특성에 따라, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물 및 전 구약물은 염 형태일 수 있다. 이러한 염은 제약 용도로 적합한 염 ("제약상 허용되는 염"), 수의학적 용도로 적합한 염 등을 포함한다. 이러한 염은 당업계에 공지되어 있는 바와 같이 산 또는 염기로부터 유래될 수 있다.
한 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 염이다. 일반적으로, 제약상 허용되는 염은 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 실질적으로 하나 이상 보유하는, 인간에 투여하기 적합한 염이다. 제약상 허용되는 염으로는 무기산 또는 유기산과 형성된 산 부가염이 있다. 제약상 허용되는 산 부가염의 형성에 적합한 무기산의 예로는 할로겐화수소산 (예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등), 황산, 질산, 인산 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 제약상 허용되는 산 부가염의 형성에 적합한 유기산의 예로는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 팔미트산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 알킬술폰산 (예를 들면, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산 등), 아릴술폰산 (예를 들면, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산 등), 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
제약상 허용되는 염은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온 (예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온)에 의해 치환되거나 또는 유기 염기 (예를 들면, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 모르폴린, 피페리딘, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 암모니아 등)와 배위결합되어 형성된 염을 포함한다.
2,4-피리미딘디아민 화합물 및 이들의 전구약물 뿐만 아니라 이들의 염은 또한 당업계에 공지된 바와 같이 수화물, 용매화물 및 N-옥시드의 형태일 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염 (표 I 내지 XI로부터 선택됨)을 제공한다.
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D. 본 발명의 방법
본 발명은 본원에 기재된 증상에 대한 요법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물 및 이들의 전구약물을 제공한다. 본 발명은 또한 JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나제 (특히, JAK3)의 억제가 치료상 유용할 수 있는 증상을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 이들은 림프구, 대식 세포 또는 비만 세포의 기능이 관련된 증상을 포함한다. JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나제 (특히, JAK3)의 억제가 치료상 유용할 수 있는 증상으로는 백혈병, 림프종, 이식 거부반응 (예를 들면, 췌장섬 이식 거부반응), 골수 이식 관련 질환 (예를 들면, 이식편-대-숙주 질환), 자가면역 질환 (예를 들면, 류마티스성 관절염 등), 염증 (예를 들면, 천식 등) 및 본원에 보다 상세하게 기재되어 있는 다른 증상들이 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같은 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물, 이들의 전구약물 및 치료 방법을 이용하여 다수의 증상을 치료할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 그리고 당업계에서 잘 이해되고 있는 바와 같이, "치료"는 임상 결과를 비롯한, 유익하거나 바람직한 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적에 있어서, 유익하거나 바람직한 결과는 검출가능한지 또는 검출불가능한지 여부에 상관없이 하나 이상의 징후의 완화 또는 개선, 증상 (질환 포함)의 정도의 감소, 증상 (질환 포함)의 안정화 (즉, 악화되지 않은) 상태, 질환의 확산 방지, 증상 (질환 포함)의 지연 또는 지체, 증상 (질환, 상태 포함)의 호전, 개선 또는 경감, 및 진정 (부분적인 진정 또는 전체적인 진정 포함) 중 하나 이상을 포함할 수 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 효능있고 매우 적은 투여량으로 국부 투여될 수 있어 전신에서 부작용을 최소화시킬 수 있는 화합물이 바람직하다.
본원에 기재된 화합물은 JAK 키나제의 효능있고 선택적인 억제제이며, 특히 JAK3을 함유하는 사이토킨 신호전달 경로에 대해 선택적이다. 이러한 활성의 결과로, 상기 화합물은 JAK 키나제 활성, JAK 키나제가 소정의 역할을 수행하는 신호전달 캐스케이드 및 이러한 신호전달 캐스케이드에 의해 영향을 받는 생물학적 반응을 조절 또는 억제하기 위한 다양한 시험관내, 생체내 및 생체외 환경에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 한 실시양태에서, 상기 화합물은 시험관내 또는 생체내에서 실제로 JAK 키나제를 발현시키는 임의의 세포 유형의 JAK 키나제를 억제하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 예를 들어 JAK3이 우세하게 발현되는 조혈 세포가 있다. 이들은 또한 JAK 키나제 (특히, JAK3)가 소정의 역할을 수행하는 신호 변환 캐스케이드를 조절하는데 사용될 수 있다. 이러한 JAK-의존성 신호 변환 캐스케이드로는 예를 들어 IL-4, IL-7, IL-5, IL-9, IL-15 및 IL-21과 같은 통상적인 감마 쇄와 관련된 사이토킨 수용체의 신호전달 캐스케이드, 또는 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 수용체 신호전달 캐스케이드가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 상기 화합물은 또한 시험관내 또는 생체내에서 상기 JAK-의존성 신호 변환 캐스케이드에 의해 영향을 받는 세포 또는 생물학적 반응을 조절, 특히 억제하는데 사용될 수 있다. 이러한 세포 또는 생물학적 반응으로는 IL-4/라모스(Ramos) CD23 상향조절, IL-2 매개성 T-세포 증식 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 중요하게는, 상기 화합물은 JAK 키나제 활성에 의해 전반적으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 (본원에서, "JAK 키나제 매개성 질환"으로 지칭됨)의 치료 또는 예방을 위한 치료적 접근법으로 생체내에서 JAK 키나제를 억제하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물을 사용하여 치료 또는 예방할 수 있는 JAK 키나제 매개성 질환의 비-제한적 예로는 알레르기, 천식, 자가면역 질환, 예컨대 이식 거부반응 (예를 들면, 신장, 심장, 폐, 간, 췌장, 피부; 숙주 대 이식편 반응(HVGR), 이식편 대 숙주 반응(GVHR) 등), 류마티스성 관절염 및 근위축성 측삭 경화증, T-세포 매개성 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증, 건선 및 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 제II형 염증성 질환, 예컨대 혈관 염증 (혈관염, 동맥염, 아테롬성 동맥경화증 및 관상 동맥 질환 포함), 중추신경계 질환, 예컨대 뇌졸중, 폐 질환, 예컨대 폐색성 기관지염 및 원발성 폐 고혈압, 및 지연된 충실성 제IV형 과민성 반응 및 악성 혈액 종양, 예컨대 백혈병 및 림프종이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 방법에 따라 치료 또는 예방할 수 있는, 적어도 부분적으로 JAK 키나제에 의해 매개되는 질환의 예로는 알레르기, 천식, 자가면역 질환, 예컨대 이식 거부반응 (예를 들면, 신장, 심장, 폐, 간, 췌장, 피부, 숙주 대 이식편 반응(HVGR) 등), 류마티스성 관절염 및 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 건선 및 쇼그렌 증후군, 제II형 염증성 질환, 예컨대 혈관 염증 (혈관염, 동맥염, 아테롬성 동맥경화증 및 관상 동맥 질환 포함), 중추신경계 질환, 예컨대 뇌졸중, 폐 질환, 예컨대 폐색성 기관지염 및 원발성 폐 고혈압, 지연성 또는 세포-매개성 제IV형 과민성 및 충실성 악성 혈액 종양, 예컨대 백혈병 및 림프종이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
JAK 키나제 매개성 질환으로는, 예를 들면 세포 증식성 장애, 예컨대 조혈성 신생물 (림프구성 신생물 포함) 및 골수성 신생물이 있다. "세포 증식성 장애"는 세포의 비정상적인 증식을 특징으로 하는 장애를 나타낸다. 증식성 장애는 세포 성장 속도에 대해 임의의 제한을 두지 않고, 단지 성장 및 세포 분열에 영향을 미치는 정상적인 제어가 손실되었음을 나타낸다. 따라서, 몇몇 실시양태에서, 증식성 장애가 있는 세포는 정상 세포와 동일한 세포 분열 속도를 가질 수는 있지만, 이러한 성장을 제한하는 신호에 반응하지 않는다. "세포 증식성 장애"의 범위 내에는 조직이 비정상적으로 성장한 신생물 또는 종양이 포함된다. 암은 주변 조직침윤 및/또는 신규한 군집형성 부위로의 전이 능력을 갖는 세포의 증식을 특징으로 하는 임의의 다양한 악성 신생물을 나타낸다.
"조혈성 신생물"은 조혈 계통 세포에서 발생하는 세포 증식성 장애를 나타낸다. 일반적으로, 조혈 반응은 미분화된 세포 또는 줄기 세포를 말초 혈액에서 발견되는 다양한 세포로 진화시키는 생리학적 과정이다. 초기 발생 단계에서, 조혈 줄기 세포 (통상적으로는, 골수에서 발견됨)는 일련의 세포 분열 과정을 거쳐 다기능성(multipotent) 전구세포를 형성하며, 이는 2 가지의 주요한 림프구 계통 및 골수 계통 발생 경로에 관여한다. 골수 계통에 관여된 전구세포는 적혈구, 거핵 세포 및 과립구/단핵 세포 발생 경로로 이루어지는 3 가지 주요 하위 계통으로 분화한다. 추가의 경로는 항원 제시에 관련된 수지상 세포를 형성한다. 적혈구 계통은 적혈구 세포를 발생시키고, 거핵 세포 계통은 혈소판을 발생시킨다. 과립구/단핵 세포 계통에 관여된 세포는 과립구 또는 단핵 세포 발생 경로로 갈라지며, 과립구 발생 경로는 호중구, 호산구 및 호염구를 형성하고, 단핵 세포 발생 경로는 혈액 단핵 세포 및 대식 세포를 발생시킨다.
림프구 계통에 관여된 전구세포는 B 세포 경로, T 세포 경로 또는 비-T/B 세포 경로로 진화한다. 골수 계통과 유사하게, 추가의 림프구 경로가 항원 제시에 관련된 수지상 세포를 발생시킨다. B 세포 전구세포는 전구체 B 세포 (pre-B)로 진화하고, 이는 이뮤노글로불린 생성을 담당하는 B 세포로 분화된다. T 세포 계통의 전구세포는 전구체 T 세포 (pre-T)로 분화되며, 이는 특정 사이토킨의 영향에 기초하여 세포 매개성 면역과 관련된 세포독성 T 세포 또는 헬퍼/서프레서 T 세포로 진화한다. 비-T/B 세포 경로는 자연 살해 (NK) 세포를 생성한다. 조혈 세포의 신생물은 조혈 줄기 세포, 다기능성 전구세포, 관여된 소기능성(oligopotent) 전구세포, 전구체 세포 및 분화된 성숙한 세포를 비롯하여, 조혈 과정 중 임의의 단계에 있는 세포를 포함할 수 있다. 조혈성 신생물은 일반적으로 당업자가 사용하는 설명서 및 진단학적 분류 기준에 따라 분류될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [International Classification of Disease and Related Health Problems (ICD 10), World Health Organization (2003)] 참조). 조혈성 신생물은 또한 분자적 특징, 예컨대 세포 표면 마커 및 유전자 발현 프로파일, 비정상적인 세포에 의해 나타나는 세포 표현형, 및/또는 만성 골수원성 백혈병에서 발견되는 필라델피아(Philadelphia) 염색체와 같은 특정한 조혈성 신생물의 특징인 염색체 변형 (예를 들면, 결실, 전위, 삽입 등)을 바탕으로 특성화될 수 있다. 다른 분류법으로는 국립 암 연구소 시행 기준(National Cancer Institute Working Formulation) (문헌 [Cancer, 1982, 49:2112-2135]) 및 개정된 유럽계 미국인 림프종 분류법 (Revised European-American Lymphoma Classification) (REAL)이 있다.
"림프구성 신생물"은 조혈 과정의 림프구 계통 세포와 관련된 증식성 장애를 나타낸다. 림프구성 신생물은 조혈 줄기 세포 뿐만 아니라 림프구 관여된 전구세포, 전구체 세포 및 나중에 분화된 세포에서 발생할 수 있다. 이들 신생물은 비정상적인 세포의 표현형 특징 또는 비정상적인 세포로부터 분화된 상태에 기초하여 세분될 수 있다. 하위 분류군은 그 중에서 B 세포 신생물, T 세포 신생물, NK 세포 신생물 및 호지킨(Hodgkin) 림프종을 포함한다.
"골수성 신생물"은 조혈 과정의 골수 계통 세포의 증식성 장애를 나타낸다. 신생물은 조혈 줄기 세포, 관여된 골수 전구세포, 전구체 세포 및 나중에 분화된 세포로부터 발생할 수 있다. 골수성 신생물은 비정상적인 세포의 표현형 특징 또는 비정상적인 세포로부터 분화된 상태에 기초하여 세분될 수 있다. 하위 분류군은 그 중에서 골수증식성 질환, 골수이형성/골수증식성 질환, 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병 및 급성 이중표현형 백혈병을 포함한다.
일반적으로, 본원에 개시된 화합물로 치료할 수 있는 세포 증식성 장애는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 장애와 관련된다. 이들은 다양한 종양 및 암, 양성 또는 악성, 전이성 또는 비-전이성 종양 및 암을 포함한다. 조직 침윤 또는 전이와 같은 암의 특이적 특성은 본원에 기재된 방법을 이용하여 표적화될 수 있다. 세포 증식성 장애는 그 중에서 유방암, 난소암, 신장암, 위장암, 신장암, 방광암, 췌장암, 폐 편평상피 암종 및 선암종을 비롯한 다양한 암을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 치료되는 세포 증식성 장애는 조혈계 세포가 비정상적으로 성장한 조혈성 신생물이다. 조혈 악성 종양은 조혈 과정에 관련된 만능성(pluripotent) 줄기 세포, 다기능성 전구세포, 관여된 소기능성 전구세포, 전구체 세포 및 나중에 분화된 세포에서 유래될 수 있다. 몇몇 악성 혈액 종양은 자기 재생 능력을 갖는 조혈 줄기 세포로부터 발생하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 이식시 급성 골수성 백혈병(AML)의 특정한 하위 유형을 발생시킬 수 있는 세포는 조혈 줄기 세포의 세포 표면 마커를 나타냄으로써, 조혈 줄기 세포를 백혈병 세포의 공급원에 포함시킨다. 조혈 줄기 세포의 세포 마커 특징을 갖지 않는 아세포는 이식시 종양을 확립시킬 수 없는 것으로 나타났다 (문헌 [Blaire et al., 1997, Blood 89:3104-3112]). 특정 악성 혈액 종양의 줄기 세포 기원은 또한 특정 유형의 백혈병과 연관된 특이적인 염색체 이상이 정상적인 조혈 계통 세포 뿐만 아니라 백혈병 아세포에서 발견될 수 있다는 관찰 결과를 지지하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 대략 95％의 만성 골수원성 백혈병과 연관된 상호 전위 t(9q34;22q11)은 골수, 적혈구 및 림프구 계통의 세포에 존재하는 것으로 나타났으며, 이는 염색체 변형이 조혈 줄기 세포에서 유래된 것임을 시사한다. 특정 유형의 CML에서의 하위 세포군은 조혈 줄기 세포의 세포 마커 표현형을 나타낸다.
조혈성 신생물은 줄기 세포로부터 유래하기도 하지만, 발생 계통에 관여된 전구세포 또는 보다 나중에 분화된 세포는 몇몇 백혈병의 원인이 될 수도 있다. 예를 들어, 통상적인 골수 전구세포 또는 과립구/대식 세포 전구세포에서 융합 단백질 Bcr/Abl (만성 골수원성 백혈병과 연관됨)이 강제적으로 발현되면 백혈병과 유사한 증상이 발생한다. 또한, 하위 유형의 백혈병과 연관된 몇몇 염색체 변형은 조혈 줄기 세포의 마커 표현형을 갖는 세포 집단에서는 발견되지 않았으나, 조혈 경로에서 보다 더 분화된 상태의 마커를 나타내는 세포 집단에서 발견되었다 (문헌 [Turhan et al., 1995, Blood 85:2154-2161]). 따라서, 관여된 전구세포 및 다른 분화된 세포는 세포 분열에 제한적인 잠재성만을 나타낼 수 있지만, 백혈구 세포는 조절되지 않은 성장 능력을 획득할 수 있으며, 몇몇 경우에는 조혈 줄기 세포의 자기 재생 특징을 흉내낸다 (문헌 [Passegue et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100:11842-9]).
몇몇 실시양태에서, 치료되는 조혈성 신생물은 비정상적인 세포가 림프구 계통의 세포로부터 유래되고/되거나 림프구 계통 세포의 특징적인 표현형을 나타내는 림프구성 신생물이다. 림프구성 신생물은 B-세포성 신생물, T-세포성 및 NK-세포성 신생물, 및 호지킨 림프종으로 세분될 수 있다. B-세포성 신생물은 전구체 B-세포성 신생물 및 성숙한/말초 B-세포성 신생물로 더 세분될 수 있다. B-세포성 신생물의 예로는 전구체 B-림프구성 백혈병/림프종 (전구체 B-세포 급성 림프구성 백혈병)이 있으며, 성숙한/말초 B-세포성 신생물의 예로는 B-세포 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 비장 변연 영역 B-세포 림프종, 모양 세포성 백혈병, 원형질 세포성 골수종/형질세포종, MALT 유형의 림프절 외부 변연 영역 B-세포 림프종, 결절 변연 영역 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 외투-세포 림프종, 산재성 거대 B-세포 림프종, 종격동 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종 및 버킷(Burkitt) 림프종/버킷 세포 백혈병이 있다. T-세포성 및 NK-세포성 신생물은 전구체 T-세포성 신생물 및 성숙한 (말초) T-세포성 신생물로 세분된다. 전구체 T-세포성 신생물의 예로는 전구체 T-림프아구성 림프종/백혈병 (전구체 T-세포 급성 림프구성 백혈병)이 있으며, 성숙한 (말초) T-세포성 신생물의 예로는 T-세포 전림프구성 백혈병, T-세포 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK-세포 백혈병, 성인 T-세포 림프종/백혈병 (HTLV-1), 림프절외 NK/T-세포 림프종, 비강형, 장질환형 T-세포 림프종, 간비장 감마-델타 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 균상식육종/세자리 증후군(Sezary Syndrome), 악성 거대-세포 림프종, T/널(null) 세포, 원발성 피부형, 말초 T-세포 림프종, 달리 특성화되지 않는 한 혈관면역아세포 T-세포 림프종, 악성 거대-세포 림프종, T/널 세포, 원발성 전신성 유형이 있다. 림프구성 신생물의 제3의 구성원은 호지킨 림프종 (호지킨병으로도 언급됨)이다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 상기 질환 군의 대표적인 진단으로는 다른 것들 중에서 결절성 림프구-우세성 호지킨 림프종, 및 예를 들면 결절성 경화증 호지킨 림프종 (등급 1 및 2), 전형적인 림프구-풍부 호지킨 림프종, 혼합 세포질 호지킨 림프종 및 림프구 고갈성 호지킨 림프종을 구성원으로 포함하는 전형적인 형태의 다양한 호지킨병이 있다. 다양한 실시양태에서, 비정상적인 Syk 활성과 관련된 임의의 림프구성 신생물은 Syk 억제 화합물로 치료될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 치료되는 조혈성 신생물은 골수성 신생물이다. 상기 질환 군은 골수 계통 세포의 특징적인 표현형과 관련이 있거나 이러한 표현형을 나타내는 대규모 클래스의 세포 증식성 장애를 포함한다. 골수성 신생물은 골수증식성 질환, 골수이형성/골수증식성 질환, 골수이형성 증후군 및 급성 골수성 백혈병으로 세분될 수 있다. 골수증식성 질환의 예로는 만성 골수성 백혈병 (예를 들면, 필라델피아 염색체 양성 (t(9;22)(qq34;q11)), 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병/과다호산구성 증후군, 만성 특발성 골수섬유증, 진성 적혈구증다증 및 본태성 혈소판증가증이 있다. 골수이형성/골수증식성 질환의 예로는 만성 골수단핵세포성 백혈병, 비통상적 만성 골수성 백혈병 및 소아 골수단핵세포성 백혈병이 있다. 골수이형성 증후군의 예로는 환상 철적모세포(sideroblast)를 수반하는 난치성 빈혈 및 환상 철적모세포를 수반하지 않는 난치성 빈혈, 다중 계통 이형성증을 수반하는 난치성 혈구감소증 (골수이형성 증후군), 과도한 아세포를 수반하는 난치성 빈혈 (골수이형성 증후군), 5q-증후군, 및 t(9;12)(q22;p12) (TEL-Syk 융합체; 예를 들면 문헌 [Kuno et al., 2001, Blood 97:1050] 참조)를 수반하는 골수이형성 증후군이 있다. 다양한 실시양태에서, 비정상적인 Syk 활성과 관련된 임의의 골수성 신생물은 Syk 억제 화합물로 치료될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, Syk 억제 화합물은 장애의 고유한 하위분류군을 갖는 대규모 클래스의 골수성 신생물을 나타내는 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료에 사용될 수 있다. 상기 하위분류군으로는 다른 것들 중에서 재발성 세포유전 전위를 수반하는 AML, 다중 계통 이형성증을 수반하는 AML 및 달리 분류되지 않은 다른 AML이 있다. 재발성 세포유전 전위를 수반하는 AML의 예로는 다른 것들 중에서 t(8;21)(q22;q22)를 수반하는 AML, AML1(CBF-알파)/ETO, 급성 전골수성 백혈병 (t(15;17)(q22;q11-12) 및 변이체를 수반하는 AML, PML/RAR-알파), 비정상적인 골수 호산구 (inv(16)(pl3q22) 또는 t(16;16)(p13;q11), CBFb/MYH11X)를 수반하는 AML 및 11q23 (MLL) 기능이상을 수반하는 AML이 있다. 다중 계통 이형성증을 수반하는 AML의 예로는 이전의 골수이형성 증후군과 관련이 있거나 또는 관련이 없는 것이 있다. 어느 정의가능한 군으로도 분류되지 않은 다른 급성 골수성 백혈병으로는 미세하게 분화된 AML, 미성숙 AML, 성숙 AML, 급성 골수단핵세포성 백혈병, 급성 단핵세포성 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 거핵세포성 백혈병, 급성 호염구성 백혈병, 및 골수섬유증을 수반하는 급성 범섬유증이 있다.
JAK 매개성 질환은 또한 다양한 자가면역 질환을 포함한다. 이러한 자가면역 질환으로는 흔히 단일 기관 또는 단일 세포형 자가면역 장애로 지칭되는 자가면역 질환 및 흔히 전신성 자가면역 장애와 관련된 것으로 지칭되는 자가면역 질환이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 흔히 단일 기관 또는 단일 세포형 자가면역 장애로 지칭되는 자가면역 질환의 비-제한적인 예로는 하지모토(Hashimoto) 갑상선염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 악성 빈혈의 자가면역성 위축성 위염, 자가면역성 뇌척수염, 자가면역성 고환염, 굿파스튜어병(Goodpasture's disease), 자가면역성 혈소판감소증, 교감신경 안염, 중증 근무력증, 그레이브스병, 원발성 담즙성 경변증, 만성 공격성 간염, 궤양성 대장염 및 막형성 사구체병증이 있다. 전신성 자가면역 장애와 관련된 것으로 지칭되는 질환의 비-제한적인 예로는 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 다발성근염-피부근염, 전신성 경화증, 결절성 다발성 동맥염, 다발성 경화증 및 수포성 유천포창이 있다. β-세포 (체액성)-기재성 또는 T-세포-기재성일 수 있는 추가의 자가면역 질환으로는 코간 증후군(Cogan's syndrome), 강직성 척추염, 베게너(Wegener) 육아종증, 자가면역성 탈모증, 제I형 또는 유년기-발병 당뇨병 및 갑상선염이 있다.
본원에 기재된 바와 같은 JAK 억제 화합물로 치료 또는 예방할 수 있는 자가면역 질환의 유형은 일반적으로 내인성 및/또는 외인성 기원의 면역원 또는 항원에 대한 체액성 및/또는 세포-매개성 반응의 결과로 발생한 조직 손상과 관련된 장애를 포함한다. 이러한 질환은 흔히 비-아나필락시스형(nonanaphylactic) (즉, 제II형, 제III형 및/또는 제IV형) 과민성 반응과 관련된 질환으로 지칭된다.
제I형 과민성 반응은 일반적으로 특정 외인성 항원과 접촉한 후에 비만 세포 및/또는 호염구 세포로부터 히스타민과 같은 약리학적으로 활성인 물질이 방출된 결과로 나타난다. 이러한 제I형 반응은 알레르기성 천식, 알레르기성 비염 등과 같은 다수의 질환에서 소정의 역할을 수행한다. 제II형 과민성 반응 (세포독성, 세포용해 보체-의존성 또는 세포-자극 과민성 반응으로도 지칭됨)은 이뮤노글로불린이 세포 또는 조직의 항원 성분과 반응하거나 또는 세포 또는 조직에 친밀하게 커플링되는 항원 또는 합텐과 반응한 경우에 나타난다. 통상적으로 제II형 과민성 반응과 관련된 질환으로는 자가면역성 용혈성 빈혈, 태아 적아세포증 및 굿파스튜어병이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 제III형 과민성 반응 (독성 복합체, 가용성 복합체 또는 면역성 착체 과민성 반응으로도 지칭됨)은 면역성 복합체 침착 부위에 급성 염증성 반응을 수반하는 혈관 또는 조직에 가용성 순환 항원-이뮤노글로불린 복합체가 침착된 결과로 나타난다. 원형 제III형 반응 질환의 비-제한적인 예로는 아르튀스(Arthus) 반응, 류마티스성 관절염, 혈청병, 전신성 홍반성 루푸스, 특정 유형의 사구체신염, 다발성 경화증 및 수포성 유천포창이 있다. 제IV형 과민성 반응 (흔히 세포, 세포-매개성, 지연성 또는 투베르쿨린형 과민성 반응으로 지칭됨)은 특이적인 항원과 접촉하여 생성된 감작화된 T-림프구에 의해 유발된다. 제IV형 반응과 관련된 것으로 언급된 질환의 비-제한적인 예는 접촉성 피부염 및 동종이식 거부반응이다.
임의의 상기 비-아나필락시스형 과민성 반응과 관련된 자가면역 질환은 본원에 기재된 본 발명에 따른 JAK 키나제 억제제로 치료 또는 예방할 수 있다. 특히, 흔히 단일 기관 또는 단일 세포형 자가면역 장애로 특성화된 자가면역 질환 (하지모토 갑상선염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 악성 빈혈의 자가면역성 위축성 위염, 자가면역성 뇌척수염, 자가면역성 고환염, 굿파스튜어병, 자가면역성 혈소판감소증, 교감신경성 안염, 중증 근무력증, 그레이브스병, 원발성 담즙성 경변증, 만성 공격성 간염, 궤양성 대장염 및 막형성 사구체병증 등 포함) 뿐만 아니라 흔히 전신성 자가면역 장애와 관련된 것으로 특성화된 자가면역 질환 (전신성 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 다발성 근염-피부근염, 전신성 경화증, 결절성 다발성 동맥염, 다발성 경화증 및 수포성 유천포창 등 포함)의 치료 또는 예방을 위한 방법이 이용될 수 있다.
당업자는 상기 나열된 자가면역 질환 중 대다수가 근본적인 자가면역 질환이 개선될 수 없는 경우에라도 유의한 치료 개선 이점을 나타내는 중증의 징후와 관련되어 있음을 이해할 것이다.
JAK 매개성 질환으로는 또한 염증 및 염증성 질환 (예를 들면, 골관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 특발성 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 결장 경련 등), 낮은 등급의 상흔 형성 (예를 들면, 피부경화증, 증가된 섬유증, 켈로이드, 수술후 상흔, 폐 섬유증, 혈관 경련, 편두통, 재관류 손상 및 이후의 심근경색증), 및 건성 컴플렉스 또는 증후군이 있다. 이들 질환은 모두 본원에 기재된 방법에 따라 치료 또는 예방할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 JAK 키나제의 활성을 억제하는데 효과적인 양으로 JAK 키나제와 접촉시키는 것을 포함하는, JAK 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 (표 I 내지 X에 기재된 화합물 포함) 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 JAK 키나제의 활성을 억제하는데 효과적인 양으로 JAK 키나제와 시험관내에서 접촉시키는 것을 포함하는, JAK 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 방법에 대한 특정 실시양태에서, 이 방법은 생체내에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 기관 및/또는 조직 이식 수혜자에서의 거부반응 (즉, 동종이식 거부반응)을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 동종이식물은 공여자의 세포막에 존재하는 이식 (조직적합성) 항원에 대한 수혜자의 세포-매개성 또는 체액성 면역성 반응을 통해 거부될 수 있다. 가장 강력한 항원은 인간 백혈구 A 그룹(HLA) 항원으로 지칭되는 유전자좌의 복합체에 의해 좌우된다. 이들은 ABO 혈액 그룹 항원과 함께 인간에서 검출될 수 있는 주요 이식 항원이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 숙주 대 이식편 반응 (HVGR) 또는 이식편 대 숙주 반응 (GVHR)을 예방 또는 개선시키기 위해 신장, 심장, 폐, 간, 췌장, 소장, 대장, 피부의 이식과 함께 사용될 수 있다.
이식후 거부반응은 일반적으로 3 가지 카테고리, 즉 이식후 몇 시간 내지 몇 일 내에 발생하는 초급성 거부반응, 이식후 몇 일 내지 몇 개월 내에 발생하는 급성 거부반응 및 이식수 몇 개월 내지 몇 년 내에 발생하는 만성 거부반응으로 분류될 수 있다.
초급성 거부반응은 주로 이식 조직을 공격하는 숙주 항체의 생성에 의해 유발된다. 초급성 거부반응 반응에서, 항체는 이식 직후에 이식 혈관에서 관찰된다. 그 후에 바로 혈관 응고가 일어나 허혈을 초래하고, 결국에는 괴사 및 사멸된다. 이식 경색은 알려진 면역억제제 요법에 반응하지 않는다. HLA 항원은 시험관내에서 확인할 수 있으므로, 이식전 스크리닝을 이용하여 초급성 거부반응을 유의하게 감소시킬 수 있다. 상기 스크리닝의 결과로, 초급성 거부반응은 오늘날 비교적 흔치않은 증상이 되었다.
급성 거부반응은 이식 조직에서 항원 특이적 세포의 축적에 의해 매개되는 것으로 생각된다. 이들 항원에 대한 T-세포-매개성 면역 반응 (즉, HVGR 또는 GVHR)은 급성 거부반응의 주요 메카니즘이다. 상기 세포의 축적은 이식 조직의 손상을 유발한다. CD4+ 헬퍼 T-세포 및 CD8+ 세포독성 T-세포가 모두 상기 과정에 관여하며, 항원이 공여자 및 숙주의 수지상 세포에 의해 제시될 것으로 여겨진다. CD4+ 헬퍼 T-세포는 이식편에 대식 세포 및 호산구와 같은 다른 이펙터 세포가 보충되는 것을 돕는다. T-세포 활성화 신호 변환 캐스케이드 (예를 들면, CD28, CD40L 및 CD2 캐스케이드)를 사용하는 것 또한 관련되어 있다.
세포-매개성 급성 거부반응은 다수의 경우에 면역요법을 강화시켜 감소시킬 수 있다. 성공적으로 감소시킨 후에, 심각하게 손상된 이식편의 성분은 섬유 형성에 의해 치유되고, 이식편의 나머지 부분은 정상으로 나타났다. 급성 거부반응이 없어진 후에 면역억제제 약물의 투여량을 매우 낮은 수준으로 감소시킬 수 있다.
신장 이식에서 특히 문제가 되는 만성 거부반응은 면역억제제 요법을 강화시켰음에도 불구하고 잠행성으로 진행되기도 한다. 이는 거의 대부분 세포-매개성 제IV형 과민성 반응 때문인 것으로 생각된다. 병리학적 프로파일은 급성 거부반응과 상이하다. 주로 동맥 내피가 혈관 루멘을 단계적으로 폐쇄시킬 수 있는 광범위한 증식을 나타내어 허혈, 섬유증, 두꺼워진 혈관내막 및 아테롬성 동맥경화증성 변화를 유발한다. 만성 거부반응은 주로 이식 혈관 구조의 진행성 소멸에 의한 것이며, 이는 느린 맥관염 진행 과정과 유사하다.
제IV형 과민성, CD8 세포독성 T-세포 및 CD4 헬퍼 T 세포는 각각 제I 클래스 또는 제II 클래스 MHC 분자와 복합체를 형성하였을 때 세포내 또는 세포외에서 합성된 항원을 인식한다. 대식 세포는 항원-제시 세포로 기능하며, IL-1을 방출하여 헬퍼 T-세포의 증식을 촉진한다. 헬퍼 T-세포는 인터페론 감마 및 IL-2를 방출하고, 이들은 함께 대식 세포 활성화에 의해 매개되는 지연된 과다활성 반응 및 T 세포에 의해 매개되는 면역성을 조절한다. 기관 이식의 경우에, 세포독성 T-세포는 접촉시 이식편 세포를 파괴한다.
JAK 키나제는 T-세포의 활성화에서 중요한 역할을 수행하므로, 본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 다수의 이식 거부반응 측면을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있으며, 특히 HVGR 또는 GVHR과 같이 적어도 부분적으로 T-세포에 의해 매개되는 거부반응 반응을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 또한 이식 수혜자, 특히 신장 이식 수혜자에서 만성 거부반응을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 T-세포 매개성 자가면역 질환의 치료에 효과적인 양으로 상기 자가면역 질환을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, T-세포 매개성 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법에 대한 특정 실시양태에서, 자가면역 질환은 다발성 경화증(MS), 건선 또는 쇼그렌 증후군이다.
본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물을 사용하는 요법은 단독으로 적용될 수 있거나, 또는 다른 통상적인 면역억제제 요법, 예를 들면 머캅토퓨린, 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 메틸프레드니솔론 및 프레드니솔론, 알킬화제, 예컨대 시클로포스파미드, 칼시뉴린 억제제, 예컨대 시클로스포린, 시롤리무스 및 타크롤리무스, 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제(IMPDH) 억제제, 예컨대 미코페놀레이트, 미코파놀레이트 모페틸 및 아자티오프린, 및 다양한 항체 (예를 들면, 항림프구성 글로불린(ALG), 항-흉선세포 글로불린(ATG), 모노클로날 항-T-세포 항체(OKT3))를 포함하는, 수혜자의 체액성 면역학적 반응은 온전하게 하면서 세포 면역성을 억제하도록 고안된 제제를 사용하는 요법, 및 방사선 요법과 조합하여 또는 이들에 부가적으로 적용될 수 있다. 이와 같은 다양한 제제들은 시판되는 형태의 약물과 함께 포함된 처방전에 명시된 바와 같은, 표준 투여량 또는 통상적인 투여량에 따라 사용될 수 있다 (또한, 문헌 [2006 Edition of The Physician's Desk Reference] (상기 거명을 통해 그 개시문이 본원에 참고로 포함되는 것으로 간주함) 참조). 아자티오프린은 현재 살릭스 파마슈티칼스, 인크.(Salix Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상표명 아자산(AZASAN)으로 시판되고, 머캅토퓨린은 현재 게이트 파마슈티칼스, 인크.(Gate Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상표명 퓨린톨(PURINETHOL)로 시판되고, 프레드니손 및 프레드니솔론은 현재 록산 레보러토리즈, 인크.(Roxane Laboratories, Inc.)로부터 시판되고, 메틸프레드니솔론은 현재 화이자(Pfizer)로부터 시판되고, 시롤리무스 (라파마이신)는 현재 와이어스-에이어스트(Wyeth-Ayerst)로부터 상표명 라파뮨(RAPAMUNE)으로 시판되고, 타크롤리무스는 현재 후지사와(Fujisawa)로부터 상표명 프로그라프(PROGRAF)로 시판되고, 시클로스포린은 현재 노바티스(Novartis)로부터 상표명 샌드이뮨(SANDIMMUNE)으로 및 애보트(Abbott)로부터 상표명 겐그라프(GENGRAF)로 시판되고, DVIPDH 억제제, 예컨대 미코파놀레이트 모페틸 및 미코페놀산은 현재 로쉐(Roche)로부터 상표명 셀셉트(CELLCEPT)로, 노바티스로부터 상표명 마이포틱(MYFORTIC)으로 시판되고, 아자티오프린은 현재 글락소 스미쓰 클라인(Glaxo Smith Kline)으로부터 상표명 이뮤란(IMURAN)으로 시판되고, 항체는 현재 오르토 바이오텍(Ortho Biotech)으로부터 상표명 오르토클론(ORTHOCLONE)으로, 노바티스로부터 상표명 시뮬렉트(SIMULECT) (바실릭시맵; basiliximab)로, 로쉐로부터 상표명 제나팍스(ZENAPAX) (다클리주맵; daclizumab)로 시판된다.
다른 실시양태에서, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 Syk 키나제 억제제와 조합되어 또는 그에 부가적으로 투여될 수 있다. Syk 키나제는 Fcγ 수용체 신호전달 뿐만 아니라, B-세포 수용체 신호전달 (문헌 [Turner et al., (2000), Immunology Today 21:148-154]) 및 호중구의 인테그린 베타(1), 베타(2) 및 베타(3) (문헌 [Mocsavi et al., (2002), Immunity 16:547-558])과 관련된 것과 같은 다른 신호전달 캐스케이드에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려진 티로신 키나제이다. 예를 들면, Syk 키나제는 알레르기성 발작을 유발하는 다수의 화학적 매개물질의 활성화에 이어 이들의 방출을 초래하는 비만 세포에서의 고친화성 IgE 수용체 신호전달에서 중추적인 역할을 수행한다. 그러나, 지연성 또는 세포-매개성 제IV형 과민성 반응과 관련된 경로의 조절을 돕는 JAK 키나제와 달리, Syk 키나제는 즉각적인 IgE-매개성 제I형 과민성 반응과 관련된 경로의 조절을 돕는다. Syk 경로에 영향을 미치는 특정 화합물은 JAK 경로에 영향을 미칠 수 있거나 미치지 않을 수도 있다.
적합한 Syk 억제 화합물은, 예를 들면 일련번호 제10/355,543호 (2003년 1월 31일 출원, 공개 번호 2004/0029902); WO 03/063794; 일련번호 제10/631,029호 (2003년 7월 29일 출원); WO 2004/014382; 일련번호 제10/903,263호 (2004년 7월 30일 출원); PCT/US2004/24716 (2004년 7월 30일 출원, WO 005/016893); 일련번호 제10/903,870호 (2004년 7월 30일 출원); PCT/US2004/24920 (2004년 7월 30일 출원); 일련번호 제60/630,808호 (2004년 11월 24일 출원); 일련번호 제60/645,424호 (2005년 1월 19일 출원) 및 일련번호 제60/654,620호 (2005년 2월 18일 출원) (이들 개시문은 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함되는 것으로 간주함)에 기재되어 있다. 본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민 및 Syk 억제 화합물은 상기 기재된 바와 같이 단독으로 또는 하나 이상의 통상적인 이식 거부반응 치료와 함께 사용될 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 Syk 억제 화합물을 사용하는 치료 또는 특정 질환을 위한 다른 통상적인 치료 중 하나에 초기에 반응하기 않거나 (내성을 나타냄) 또는 이에 점점 반응하지 않게 되는 환자에서 상기 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 또한 Syk-화합물에 대한 내성이 있거나 Syk-화합물에 대해 반응하지 않는 환자에서 Syk 억제 화합물과 함께 사용될 수 있다. 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물과 함께 투여될 수 있는 적합한 Syk-억제 화합물은 상기 기재되어 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 T-세포 매개성 자가면역 질환을 앓고 있는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 T-세포 매개성 자가면역 질환의 치료에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 10 μM 이상의 IC50 값을 갖는 Syk 키나제 억제 화합물과 조합하여 투여하거나 또는 그에 부가적으로 투여하는 것인, T-세포 매개성 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 동종이식 거부반응의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 이식 수혜자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 이식 수혜자에서 동종이식 거부반응을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 급성 동종이식 거부반응의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 이식 수혜자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 이식 수혜자에서 급성 동종이식 거부반응을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 만성 동종이식 거부반응의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 이식 수혜자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 이식 수혜자에서 만성 동종이식 거부반응을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 HVGR 또는 GVHR에 의해 매개되는 동종이식 거부반응의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 이식 수혜자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 이식 수혜자에서 HVGR 또는 GVHR에 의해 매개되는 동종이식 거부반응을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 동종이식 거부반응의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 이식 수혜자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 동종이식물은 신장, 심장, 간 및 폐로부터 선택되는 것인, 상기 이식 수혜자에서 동종이식 거부반응을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 동종이식 거부반응의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 이식 수혜자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 다른 면역 억제제와 조합되어 투여되거나 또는 그에 부가적으로 투여되고, 동종 이식물은 신장, 심장, 간 및 폐로부터 선택되는 것인, 상기 이식 수혜자에서 동종이식 거부반응을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 동종이식 거부반응의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 이식 수혜자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, IMPDH의 억제제, 미코페놀레이트, 미코파놀레이트 모페틸, 항-T-세포 항체 및 OKT3으로부터 선택된 다른 면역 억제제와 조합되어 투여되거나 또는 그에 부가적으로 투여되고, 동종이식물은 신장, 심장, 간 및 폐로부터 선택되는 것인, 상기 이식 수혜자에서 동종이식 거부반응을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 IL-4 신호전달의 사이토킨 조정물질이다. 이에 따라, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 제I형 과민성 반응의 응답을 늦출 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 상기 반응의 치료에 사용될 수 있으며, 이에 따라 상기 과민성 반응과 관련되거나, 이에 의해 매개되거나 또는 유발되는 질환 (예를 들면, 알레르기)의 치료에 예방적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 예상되는 알레르겐에 대한 노출 전의 알레르기 환자에게 하나 이상의 본원에 기재된 JAK 선택적인 화합물을 투여하여 알레르기 반응의 개시 또는 진행을 지연시키거나 함께 제거할 수 있다.
상기 질환을 치료 또는 예방하는데 사용되는 경우, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 단독으로, 하나 이상의 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 혼합물로, 또는 상기 질환 및/또는 상기 질환과 관련된 징후의 치료에 유용한 다른 제제와의 혼합물 또는 조합물로 투여될 수 있다. 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 또한 다른 장애 또는 병을 치료하기에 유용한 제제, 예컨대 몇몇 이름을 언급하자면 스테로이드, 막 안정화제, 5-리폭시게나제 (5LO) 억제제, 류코트리엔 합성 및 수용체 억제제, IgE 이소형 변환 또는 IgE 합성의 억제제, IgG 이소형 변환 또는 IgG 합성의 억제제, β-효능제, 트립타제 억제제, 아스피린, 시클로옥시게나제 (COX) 억제제, 메토트렉세이트, 항-TNF 약물, 레툭신, PD4 억제제, p38 억제제, PDE4 억제제 및 항히스타민과의 혼합물 또는 조합물로 투여될 수 있다. 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 그 자체로 전구약물 형태로 투여되거나 또는 활성 화합물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물로 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 제IV형 과민성 반응의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 제IV형 과민성 반응의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 제IV형 과민성 반응의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 알레르겐에 노출되기 전에 대상체에게 투여하는 것을 포함하며 예방적으로 실용적인, 제IV형 과민성 반응의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 JAK3 키나제가 소정의 역할을 수행하는 신호전달 캐스케이드에 관련된 수용체를 발현시키는 세포를 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, JAK3 키나제가 소정의 역할을 수행하는 신호 변환 캐스케이드의 억제 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 JAK 키나제-매개성 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, JAK 키나제-매개성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 JAK 키나제-매개성 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 JAK 키나제-매개성 질환은 HVGR 또는 GVHR인, JAK 키나제-매개성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 JAK 키나제-매개성 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 JAK 키나제-매개성 질환은 급성 동종이식 거부반응인, JAK 키나제-매개성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물을 JAK 키나제-매개성 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 JAK 키나제-매개성 질환은 만성 동종이식 거부반응인, JAK 키나제-매개성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적으로 JAK/Stat 경로를 억제한다. JAK 키나제의 억제제로 명시된 화합물의 활성은 시험관내 또는 생체내에서 평가할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 명시된 화합물의 활성은 세포 분석으로 시험할 수 있다. 적합한 분석은 JAK 키나제의 인산화 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 분석을 포함한다. 따라서, 화합물이 JAK 키나제의 인산화 또는 ATPase 활성을 억제 (IC50 값 - 약 20 μM 이하)하는 경우에 상기 화합물이 JAK 키나제의 활성을 억제한다고 말한다.
상기 억제를 분석하기 위한 한 가지 수단은 하류 유전자 생성물의 상향 조절에 대한 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 효과를 검출하는 것이다. 라모스/IL-4 분석에서, B-세포를 사이토킨 인터류킨-4 (IL-4)로 자극시키면 JAK/Stat 경로가 JAK 키나제 부류인 JAK1 및 JAK3의 인산화를 통해 활성화되어 전사 인자 Stat-6을 인산화 및 활성화시킨다. 활성화된 Stat-6에 의해 상향조절되는 유전자 중 하나는 저친화성 IgE 수용체인 CD23이다. JAK1 및 JAK3 키나제에 대한 억제제 (예를 들면, 본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물)의 효과를 연구하기 위해, 인간 라모스 B 세포를 인간 IL-4로 자극시킨다. 자극 시점으로부터 20 내지 24 시간 후에, 세포를 CD23의 상향조절을 위해 염색하고, 유세포측정법 (FACS)을 이용하여 분석한다. 대조 조건에 비해 존재하는 CD23의 양이 감소한 것은 시험 화합물이 JAK 키나제 경로를 활발하게 억제하였음을 나타낸다. 이러한 유형의 분석의 예는 실시예 41에 보다 상세하게 기재되어 있다.
본 발명의 활성 화합물의 활성은 또한 1차 인간 T-세포의 증식성 반응에 대한 본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 효과를 분석하여 특징을 결정할 수 있다. 이러한 분석에서, 말초 혈액으로부터 유래되고, T-세포 수용체 및 CD28의 자극을 통해 미리-활성화된 1차 인간 T-세포는 사이토킨 인터류킨-2 (IL-2)에 대한 배양물에서 증식한다. 이러한 증식성 반응은 전사 인자 Stat-5를 인산화시켜 활성화시키는 JAK1 및 JAK3 티로신 키나제의 활성화에 의존한다. 1차 인간 T-세포는 IL-2의 존재하에 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물과 72 시간 동안 인큐베이션하고, 분석 종말점에서 세포내 ATP 농도를 측정하여 세포 생존 능력을 평가한다. 대조 조건에 비해 세포 증식이 감소한 것은 JAK 키나제 경로가 억제되었음을 나타낸다. 이러한 유형의 분석의 예는 실시예 42에 보다 상세하게 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 활성은 또한 A549 폐 상피세포 및 U937 세포에 대한 본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 효과를 분석하여 특징을 결정할 수 있다. A549 폐 상피세포 및 U937 세포는 다양한 여러 자극에 대해 ICAM-1 (CD54) 표면 발현을 상향조절시킨다. 따라서, ICAM-1 발현에 대한 정보를 바탕으로, 상이한 신호전달 경로에 대한 시험 화합물의 효과를 동일한 세포 유형에서 평가할 수 있다. IL-1β 수용체를 통해 IL-1β로 자극하면 TRAF6/NFκB 경로를 활성화시켜 ICAM-1을 상향조절시킨다. IFNγ는 JAK1/JAK2 경로의 활성화를 통해 ICAM-1 상향조절을 유도한다. ICAM-1의 상향조절은 화합물-투여량 곡선을 통한 유세포측정법에 의해 정량화할 수 있으며, EC50 값을 계산한다. 이러한 유형의 분석의 예는 실시예 43 및 44에 보다 상세하게 기재되어 있다.
본원에 기재된 활성 화합물은 일반적으로 JAK 키나제 경로를 억제한다 (IC50 범위 - 본원에 기재된 분석에서 측정된 바와 같이, 약 1 mM 이하임). 당업자라면 물론 보다 낮은 IC50 (예를 들면, 약 100 μM, 75 μM, 50 μM, 40 μM, 30 μM, 20 μM, 15 μM, 10 μM, 5 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 또는 그 미만)을 나타내는 화합물이 특히 치료 용도에 유용할 수 있음을 이해하고 있을 것이다. 특정 세포 유형에 특이적인 활성을 원하는 경우, 화합물은 활성에 대해 원하는 세포 유형을 사용하여 분석하고, 다른 세포 유형에 대해 활성 결핍에 대한 역-스크리닝을 수행할 수 있다. 이러한 역-스크리닝에서 원하는 "불활성" 정도 또는 불활성에 대한 활성의 원하는 비율은 상황이 바뀜에 따라 달라질 수 있으며, 사용자에 의해 선택될 수 있다.
2,4-치환된 피리미딘디아민 활성 화합물은 또한 통상적으로는 B-세포에서 IL-4 자극된 CD23의 발현을 억제한다 (IC5O 범위 - 약 20 μM 이하, 통상적으로는 약 10 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 또는 그 미만). 이용될 수 있는 적합한 분석은 실시예 41에 기재된 "IL-4로 자극시킨 라모스 B-세포주에 대한 분석"이다. 특정 실시양태에서, 활성 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 실시예 41에 기재된 분석에서 5 μM 이하, 5 μM 초과 내지 20 μM 미만, 20 μM 초과, 또는 20 μM 초과 내지 50 μM 미만의 IC50 값을 갖는다.
또한, 2,4-치환된 피리미딘디아민 활성 화합물은 통상적으로 인간 1차 T-세포의 활성을 억제하기도 한다 (IC5O 범위 - 약 20 μM 이하, 통상적으로는 약 10 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 또는 그 미만). 인간 1차 T-세포에 대한 IC50 값은 단리된 인간 1차 T-세포를 사용하는 표준 시험관내 분석으로 결정할 수 있다. 이용될 수 있는 적합한 분석은 실시예 42에 기재된 "IL-2로 자극시킨 1차 인간 T-세포 증식 분석"이다. 특정 실시양태에서, 활성 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 실시예 42에 기재된 분석에서 5 μM 이하, 5 μM 초과 내지 20 μM 미만, 20 μM 초과, 또는 20 μM 초과 내지 50 μM 미만의 IC50 값을 갖는다.
2,4-치환된 피리미딘디아민 활성 화합물은 또한 통상적으로 U937 또는 A549 세포에서 IFNγ 노출에 의해 유도되는 ICAM1 (CD54)의 발현을 억제한다 (IC50 범위 - 약 20 μM 이하, 통상적으로는 약 10 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 또는 그 미만). IFNγ 자극된 세포에서의 ICAM (CD54)의 발현에 대한 IC50 값은 단리된 A549 또는 U937 세포주를 사용하는 기능성 세포 분석으로 결정할 수 있다. 이용될 수 있는 적합한 분석은 각각 실시예 43 및 44에 기재된 "IFNγ로 자극시킨 A549 상피세포주" 분석 또는 "U937 IFNγ ICAM1 FACS 분석"이다. 특정 실시양태에서, 활성 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 실시예 43 또는 실시예 44에 기재된 분석에서 20 μM 이하, 20 μM 초과 또는 20 μM 초과 내지 50 μM 미만의 IC50 값을 갖는다.
E. 본 발명의 제약 조성물
본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물 (또는 이들의 전구약물)을 포함하는 제약 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-형성 분쇄, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 조성물은 활성 화합물을 제약상 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다.
2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물 또는 전구약물은 본원에 기재된 바와 같이 그 자체로, 또는 수화물, 용매화물, N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 통상적으로, 상기 염은 상응하는 유리 산 및 염기보다 수용액에 보다 잘 용해되지만, 상응하는 유리 산 및 염기보다 낮은 용해도를 갖는 염도 형성될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물 또는 그의 전구약물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제, 보존제 또는 안정화제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제약 제제를 제공한다.
다른 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 증상의 치료를 위한 치료적 접근법으로 시행될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물 (및 (다양한 형태의) 화합물을 포함하는 제약 제제를 비롯한, 본원에 기재된 다양한 형태)은 인간을 비롯한 동물 대상체에서 본원에 기재된 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 방법은 일반적으로 본 발명의 화합물, 또는 이들의 염, 전구약물, 수화물 또는 N-옥시드를 증상의 치료에 효과적인 양으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 소과 동물, 말, 고양이과 동물, 개과 동물, 설치류 또는 영장류 등을 포함하는 포유동물이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
화합물은 다양한 제제 및 투여량으로 제공될 수 있다. 화합물은, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 전구약물이 그 자체로, 또는 이들의 수화물, 용매화물, N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 제약 조성물로 제제화될 수 있는 것을 포함하는, 제약상 허용되는 형태로 제공될 수 있다. 통상적으로, 이러한 염은 상응하는 유리 산 및 염기보다 수용액에 더 잘 용해되지만, 상응하는 유리 산 및 염기보다 낮은 용해도를 갖는 염도 형성될 수 있다. 화합물, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물 또는 제제에 대한 논의에서 "활성" 화합물에 대한 언급은 또한 당업자에게 공지된 바와 같이 적절한 경우에 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 전구 약물의 제제를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
한 실시양태에서, 화합물은 상기 언급된 바와 같이 비-독성 제약상 허용되는 염으로 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염으로는 산 부가염, 예컨대 염산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 형성된 염이 있다. 아민기의 염은 또한 아미노 질소 원자가 적합한 유기 기, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아르알킬 잔기에 연결된 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 보유하는 경우, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염 (예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘 염)을 포함할 수 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 수단에 의해 형성될 수 있으며, 예를 들면 생성물의 유리 염기 형태를 염이 용해되지 않는 용매 또는 매질 중에서, 진공하에서 또는 동결건조에 의해 제거되는 물과 같은 용매 중에서 1 당량 이상의 적절한 산과 반응시키거나, 또는 기존의 염의 음이온을 적합한 이온 교환 수지 상에서 다른 음이온과 교환시킴으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 범위에는 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물 및 이들의 염의 용매화물, 예를 들면 수화물이 포함된다.
2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 이에 따라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 둘 모두로 존재할 수 있다. 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해될 것이다.
2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 경구 투여 경로, 비경구 투여 경로 (예를 들면, 근육내, 복막내, 정맥내, ICV, 조내(槽內) 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입 스프레이에 의한 투여 경로, 비강, 질, 직장, 설하, 요도 투여 경로 (예를 들면, 요도용 좌약) 또는 국소 투여 경로 (예를 들면, 겔, 연고, 크림, 에어로졸 등)에 의해 투여될 수 있으며, 단독으로 또는 함께 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 담체, 보조제, 부형제 및 각각의 투여 경로에 적절한 비히클을 함유하는 적합한 단위 투여량 제제로 제제화될 수 있다. 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등과 같은 온혈 동물에 대한 치료 이외에도, 본 발명의 화합물은 인간에게 효과적일 수 있다.
2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 투여에 사용되는 제약 조성물은 편리하게는 단위 투여량 형태로 존재할 수 있으며, 제약 업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들면 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 모두와 균일하고 친밀하게 혼합하고, 이어서 필요에 따라서는 생성물을 원하는 제제의 형태로 만들어 제조할 수 있다. 활성 대상 화합물은 원하는 치료 효과를 나타내기에 충분한 양으로 제약 조성물에 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 제약 조성물은, 실제로 예를 들면 국소, 안구, 경구, 구강, 전신, 비강, 주사, 경피, 직장, 질 등의 경로를 비롯한 임의의 투여 방식에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 취입에 의해 투여하기 적합한 형태를 가질 수 있다.
국소 투여의 경우, JAK-선택적인 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 당업계에 공지된 바와 같은 용액제, 겔, 연고, 크림, 현탁액제 등으로 제제화될 수 있다.
전신 투여용 제제는 주사, 예를 들면 피하, 정맥내, 근육내, 수막강내 또는 복막내 주사에 의한 투여를 위해 고안된 것 뿐만 아니라, 경피, 경점막, 경구 또는 폐 투여를 위해 고안된 것을 포함한다.
유용한 주사용 제제는 수성 또는 유성 비히클 중 활성 화합물(들)의 멸균 현탁액제, 용액제 또는 에멀젼을 포함한다. 조성물은 또한 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화 물질을 함유할 수 있다. 주사용 제제는 예를 들면 앰풀 또는 다중투여 용기에 단위 투여량 형태로 존재할 수 있으며, 추가의 보존제를 함유할 수 있다.
별법으로, 주사용 제제는 사용 전에 멸균된 발열성 물질-무함유 물, 완충액, 덱스트로스 용액 등을 비롯한 적합한 비히클로 재구성되는 분말 형태로 제공될 수 있다. 이 때문에, 활성 화합물(들)은 동결건조와 같은 당업계에 공지된 임의의 기술에 의해 건조시키고, 사용 전에 재구성시킬 수 있다.
경점막 투여의 경우, 투과되는 장벽에 적절한 침투제가 제제화에 사용된다. 이러한 침투제는 당업계에 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은 예를 들어 결합제 (예를 들면, 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전재 (예를 들면, 락토스, 미정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들면, 나트륨 라우릴 술페이트)와 같은 제약상 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조된 로젠지, 정제 또는 캡슐의 형태를 가질 수 있다. 정제는, 예를 들면 당, 필름 또는 장용성 코팅을 이용하는 당업계에 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 또한, 활성 성분으로 2,4-치환된 피리미딘디아민 또는 이들의 전구약물을 함유하는, 경구 투여에 사용하기 적합한 형태의 제약 조성물은 또한, 예를 들어 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르를 포함할 수 있다. 경구 투여에 사용하기 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 제약상 보기 좋고 맛도 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분 (전구약물 포함)을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 함께 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들면 비활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제 (예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산); 결합제 (예를 들면, 전분, 젤라틴 또는 아카시아) 및 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석)일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 장기간 연장 작용하도록 하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출형 삼투성 치료용 정제를 형성하기 위한, 미국 특허번호 제4,256,108호, 제4,166,452호 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유(oil-in-water) 에멀젼 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는, 예를 들어 엘릭시르, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성되는 무수 생성물로 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁화제 (예를 들면, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방); 유화제 (예를 들면, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들면, 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 크레모포어(cremophore; 상표명) 또는 분별된 식물성 오일) 및 보존제 (예를 들면, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 제약상 허용되는 첨가제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절하게는 완충염, 보존제, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 제제는 적합하게는 공지된 바와 같이 활성 화합물 또는 전구약물이 제어-방출되도록 제제화될 수 있다.
구강 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 가질 수 있다.
직장 및 질 경로를 통한 투여의 경우, 활성 화합물(들)은 통상적인 좌약 베이스, 예컨대 코코아 버터 및 다른 글리세리드를 함유하는 용액제 (정체 관장용), 좌약 또는 연고로 제제화될 수 있다.
비강 투여 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여의 경우, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 가압식 팩으로부터의 에어로졸 스프레이의 형태, 또는 적합한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 플루오르화 탄소, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 네뷸라이저(nebulizer) 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압식 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 측정할 수 있다. 화합물과 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지 (예를 들면, 젤라틴으로 구성된 캡슐 및 카트리지)를 제조할 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액제는 상기 언급된 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁화제를 이용하는 공지의 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비-독성의 비경구적으로-허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균된 주사용 용액제 또는 현탁액제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 또한 약물의 직장 또는 요도 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 예를 들면 수정 증상의 치료에 사용하기 위한, 특히 남성에서 예를 들면 고환 기능이상의 치료에 사용하기 위한 요도용 좌약으로 제제화될 수 있다.
본 발명에 있어서, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 조성물 또는 의약 (직장 또는 요도 투여에 적합한 의약 포함)의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물을 포함하는, 좌약을 비롯하여 요도 또는 직장 투여에 적합한 형태의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
국소 용도의 경우, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 겔, 용액제 또는 현탁액제 등을 사용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 사용하여 국소 투여용으로 제제화될 수 있다. 이들 제제는 임의로는 추가의 제약상 허용되는 성분, 예컨대 희석제, 안정화제 및/또는 보조제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 국소 제제는 본원에 기재된 다른 것들 중에서 건선, 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염을 비롯한 알레르기성 증상 및/또는 피부 증상을 치료하기 위한 것으로 제제화될 수 있다.
본 발명에 있어서, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 조성물 또는 의약 (국소 투여에 적합한 의약 포함)의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물을 포함하는, 국소 투여에 적합한 형태의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 또한 당업계에 공지된 임의의 다양한 흡입 장치 및 방법 (예를 들면, 미국 특허번호 제6,241,969호; 미국 특허번호 제6,060,069호; 미국 특허번호 제6,238,647호; 미국 특허번호 제6,335,316호; 미국 특허번호 제5,364,838호; 미국 특허번호 제5,672,581호; WO 96/32149; WO 95/24183; 미국 특허번호 제5,654,007호; 미국 특허번호 제5,404,871호; 미국 특허번호 제5,672,581호; 미국 특허번호 제5,743,250호; 미국 특허번호 제5,419,315호; 미국 특허번호 제5,558,085호; WO 98/33480; 미국 특허번호 제5,364,833호; 미국 특허번호 제5,320,094호; 미국 특허번호 제5,780,014호; 미국 특허번호 제5,658,878호; 동 제5,518,998호; 동 제5,506,203호; 미국 특허번호 제5,661,130호; 미국 특허번호 제5,655,523호; 미국 특허번호 제5,645,051호; 미국 특허번호 제5,622,166호; 미국 특허번호 제5,577,497호; 미국 특허번호 제5,492,112호; 미국 특허번호 제5,327,883호; 미국 특허번호 제5,277,195호; 미국 특허출원번호 제20010041190호; 미국 특허출원번호 제20020006901호 및 미국 특허출원번호 제20020034477호의 장치 및 방법 포함)에 의해 전달될 수 있다.
2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 특정 예시 화합물을 투여하는데 사용될 수 있는 장치 중에는 계량 투여량 흡입기, 액체 네뷸라이저, 건조 분말 흡입기, 분사기, 열증발기 등과 같은 당업계에 공지된 것이 포함된다. 특정한 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 투여에 적합한 다른 기술로는 전기수력학적 연무기가 있다.
또한, 사용의 용이함, 편리하게 전달하기에 충분한 작은 크기, 다중 투여 제공 능력 및 내구성의 측면에서, 바람직하게는 흡입 장치가 실용적이다. 시판되는 흡입 장치의 몇몇 구체적인 예로는 터보할러(Turbohaler) (아스트라(Astra), 델라웨어주 윌밍톤 소재), 로타할러(Rotahaler) (글락소(Glaxo), 노쓰 캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크 소재), 디스커스(Diskus) (글락소, 노쓰 캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크 소재), 울트라벤트(Ultravent) 네뷸라이저 (말린크로트; Mallinckrodt), 아콘(Acorn) II 네뷸라이저 (마퀘스트 메디칼 프러덕츠(Marquest Medical Products), 뉴저지주 토토와 소재), 벤톨린(Ventolin) 계량 투여량 흡입기 (글락소, 노쓰 캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크 소재) 등이 있다. 한 실시양태에서, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 건조 분말 흡입기 또는 분사기에 의해 전달될 수 있다.
당업자가 인지하고 있는 바와 같이, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 제제화, 전달되는 제제의 양 및 단일 투여량의 투여 지속 기간은 사용되는 흡입 장치의 유형 뿐만 아니라 다른 요인에 따라 달라진다. 네뷸라이저와 같은 몇몇 에어로졸 전달 시스템의 경우, 투여 횟수 및 시스템이 활성화되는데 소요되는 시간은 주로 에어로졸 내에서의 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 농도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 네뷸라이저 용액 내에서의 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 농도가 보다 높아지면 투여 기간이 보다 짧아질 수 있다. 계량 투여량 흡입기와 같은 장치는 에어로졸 농도를 보다 높일 수 있으며, 이에 따라 몇몇 실시양태에서 원하는 양의 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물을 전달하기 위해 보다 짧은 기간 동안 작동할 수 있다. 건조 분말 흡입기와 같은 장치는 이로부터 제제의 정해진 충전량이 방출될 때까지 활성 제제를 전달한다. 이러한 유형의 흡입기에서는, 정해진 양의 분말에 포함된 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 양이 단일 투여량으로 전달되는 투여량을 결정한다. 2,4-치환된 피리미딘디아민의 제제는 선택된 흡입 장치에 바람직한 입도를 제공하도록 선택된다.
건조 분말 흡입기로부터 투여하기 위한 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 제제는 통상적으로 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물을 함유하는 미분된 건조 분말을 포함할 수 있으나, 분말은 팽창제, 완충제, 담체, 부형제, 다른 첨가제 등을 포함할 수도 있다. 첨가제는, 예를 들면 특정 분말 흡입기로부터 전달하기 위해 필요한 분말의 희석, 제제화 공정의 용이화, 제제화에 유리한 분말 특성의 제공, 흡입 장치로부터 분말의 분산의 용이화, 제제에 대한 안정화 (예를 들면, 항산화제 또는 완충제), 제제에 대한 맛 첨가 등을 위해, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 건조 분말 제제에 포함될 수 있다. 통상적인 첨가제로는 단당류, 이당류 및 다당류; 당 알코올 및 다른 폴리올, 예를 들면 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨, 전분, 또는 이들의 조합; 계면활성제, 예컨대 소르비톨, 디포스파티딜 콜린 또는 레시틴 등이 있다.
본 발명은 또한 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물을 포함하는, 흡입에 의한 투여에 적합한 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 있어서, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 조성물 또는 의약 (흡입에 의한 투여에 적합한 의약 포함)을 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물을 포함하는, 흡입에 의한 투여를 비롯한 투여에 적합한 형태의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다 예를 들어, 건조 분말 제제는 상기 언급된 임의의 간행물 및 본원에 참고문헌으로 명백하게 포함된 임의의 간행물, 및 예를 들면 베이커(Baker) 등의 미국 특허번호 제5,700,904호 (상기 거명을 통해 그 전체 개시문이 본원에 참고로 명백하게 포함되는 것으로 간주함)에 기재된 것과 같은 통상적인 기술을 이용하여 여러 방식으로 제조할 수 있다. 하부 호흡기에 최대로 침착시키기에 적절한 크기 범위를 갖는 입자는 미분화, 분쇄 등에 의해 제조될 수 있다. 그리고, 액체 제제는 완충제 또는 다른 부형제를 포함하는, 적절한 pH의 적합한 용매 (예컨대, 물)에 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물을 용해시켜 제조할 수 있다.
본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물 (또는 이들의 전구약물)을 포함하는 제약 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-형성 분쇄, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 조성물은 활성 화합물을 제약상 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다.
안구 투여의 경우, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 안구에 투여하기 적합한 용액제, 에멀젼, 현탁액제 등으로 제제화될 수 있다. 화합물을 안구에 투여하기에 적합한 다양한 비히클이 당업계에 공지되어 있다. 그의 구체적인 비-제한적 예는 미국 특허번호 제6,261,547호; 미국 특허번호 제6,197,934호; 미국 특허번호 제6,056,950호; 미국 특허번호 제5,800,807호; 미국 특허번호 제5,776,445호; 미국 특허번호 제5,698,219호; 미국 특허번호 제5,521,222호; 미국 특허번호 제5,403,841호; 미국 특허번호 제5,077,033호; 미국 특허번호 제4,882,150호 및 미국 특허번호 제4,738,851호에 기재되어 있다.
장기간 전달을 위해서는, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물(들) 또는 전구약물(들)이 피하 주입 또는 근육내 주사에 의한 투여에 사용되는 데포(depot) 제제로 제제화될 수 있다. 활성 성분은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들면, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지를 사용하여 제제화되거나, 또는 난용성 유도체, 예를 들면 난용성 염으로 제제화될 수 있다. 별법으로, 경피 흡수를 위해 활성 화합물(들)을 서서히 방출시키는 접착성 디스크 또는 패치로 제조된 경피 전달 시스템을 이용할 수 있다. 이 때문에, 투과 증진제를 사용하여 활성 화합물(들)의 경피 투과를 용이하게 할 수 있다. 적합한 경피 패치로는, 예를 들어 미국 특허번호 제5,407,713호; 미국 특허번호 제5,352,456호; 미국 특허번호 제5,332,213호; 미국 특허번호 제5,336,168호; 미국 특허번호 제5,290,561호; 미국 특허번호 제5,254,346호; 미국 특허번호 제5,164,189호; 미국 특허번호 제5,163,899호; 미국 특허번호 제5,088,977호; 미국 특허번호 제5,087,240호; 미국 특허번호 제5,008,110호 및 미국 특허번호 제4,921,475호에 기재된 것이 있다.
별법으로, 다른 제약 전달 시스템을 이용할 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)을 전달하는데 사용될 수 있는 전달 비히클의 공지된 예이다. 또한, 일반적으로 독성이 보다 강하더라도 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 특정 유기 용매가 사용될 수 있다.
제약 조성물은 경우에 따라 활성 화합물(들)을 함유하는 하나 이상의 단위 투여량 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치에 존재할 수 있다. 팩은, 예를 들면 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 설명서가 포함되어 있을 수 있다.
본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물(들) 또는 전구약물(들), 또는 이들의 조성물은 일반적으로 의도하는 결과를 달성하기에 효과적인 양, 예를 들면 치료할 특정 증상을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 사용될 것이다. 화합물(들)은 치료적 이점을 달성하기 위해 치료적으로 투여되거나 또는 예방적 이점을 달성하기 위해 예방적으로 투여될 수 있다. 치료적 이점은, 환자가 여전히 근본적 장애를 계속 앓고 있는 중일 수 있다 하더라도 환자가 기분 또는 증상의 개선을 보고하는, 치료할 근본적 장애의 근절 또는 개선 및/또는 근본적 장애와 관련된 하나 이상의 징후의 근절 또는 개선을 의미한다. 예를 들어, 알레르기가 있는 환자에게 화합물을 투여하면 근본적 알레르기 반응이 근절 또는 개선되는 것 뿐만 아니라 환자가 알레르겐에 노출에 후에 알레르기 관련 징후의 중증도 또는 지속 기간이 감소하였다고 보고하는 치료적 이점을 제공한다. 다른 예로서, 천식과 관련된 치료적 이점으로는 천식 발작 개시 후의 호흡 개선 또는 천식 에피소드의 빈도수 또는 중증도의 감소가 있다. 다른 구체적인 예로서, 이식 거부반응과 관련된 치료적 이점으로는 급성 거부반응 에피소드 (예를 들면, HVGR 또는 GVHR)를 완화시키는 능력 또는 급성 거부반응 에피소드의 개시 및/또는 만성 거부반응의 개시 사이의 기간을 연장시키는 능력이 있다. 치료적 이점은 또한 개선되는지 여부에는 관계없이 질환 진행을 더디게 하거나 이를 늦추는 것을 포함한다.
투여되는 화합물의 양은, 예를 들면 치료할 특정 증상, 투여 방식, 치료할 증상의 중증도, 및 환자의 연령 및 체중, 특정 활성 화합물의 생체이용가능성 등을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 당업자라면 유효 투여량을 용이하게 결정할 수 있다.
당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 바람직한 투여량은 또한 치료할 개별 대상체의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태 및 증상의 중증도에 따라 달라질 것이다. 투여량은 또한 개별 대상체의 성별 및/또는 흡입에 의해 투여되는 경우에는 개별 대상체의 폐용량에 따라 조정될 필요가 있을 수 있다. 투여량은 또한 한 가지를 초과하는 증상을 앓고 있는 개별 대상체 또는 폐용량 및 정상적인 호흡 능력에 영향을 미치는 추가의 증상, 예를 들면 기종, 기관지염, 폐렴, 호흡성 감염 등을 앓고 있는 개별 대상체에 따라 조정될 수 있다. 화합물 또는 이들의 전구약물의 투여량 및 투여 빈도수는 또한 화합물이 증상의 급성 에피소드를 치료하기 위해 제제화되는지 또는 장애를 예방적으로 치료하기 위해 제제화되는지에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 알레르기 증상의 급성 에피소드로는 알레르기-관련 천식, 이식 거부반응 등이 있다. 당업자라면 특정 개별 대상체에게 가장 적합한 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
예방적 투여의 경우, 화합물은 상기 기재된 증상 중 하나가 발생할 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자가 특정 약물에 대한 알레르기가 있는지 모르는 경우, 화합물을 약물 투여 전에 투여하여 약물에 대한 알레르기 반응을 예방 또는 완화시킬 수 있다. 별법으로, 예방적 투여는 근본적 장애를 가진 것으로 진단된 환자에서 징후의 개시를 방지하기 위해 적용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예상되는 알레르겐에 대한 노출 전에 알레르기 환자에게 투여할 수 있다. 화합물은 또한 장애의 개시를 예방하기 위해 상기 기재된 병들 중 하나로 공지된 병인에 반복적으로 노출된 건강한 개별 대상체에게 예방적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 개별 대상체에서 알레르기 발생을 예방하기 위한 노력으로, 알레르기를 유발하는 것으로 공지된 알레르겐 (예컨대, 라텍스)에 반복적으로 노출된 건강한 개별 대상체에게 투여할 수 있다. 별법으로, 화합물은 천식 에피소드의 중증도를 경감시키거나 또는 함께 방지하기 위해 천식 발작을 일으키는 행위를 나타내기 전의 천식 환자에게 투여할 수 있다.
이식 거부반응과 관련하여, 화합물은 거부반응의 개시를 방지하기 위해 환자가 급성 거부반응을 나타내지 않는 동안 투여되고/되거나 만성 거부반응의 임상적 징후가 나타나기 전에 투여될 수 있다.
투여되는 화합물의 양은, 예를 들면 치료할 특정 징후, 투여 방식, 원하는 이점이 예방적 이점인지 치료적 이점인지의 여부, 치료할 징후의 중증도, 및 환자의 연령 및 체중, 특정 활성 화합물의 생체이용가능성 등을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 당업자라면 유효 투여량을 용이하게 결정할 수 있다.
유효 투여량은 처음에 시험관내 분석으로 추정할 수 있다. 예를 들어, 동물에 사용되는 초기 투여량은 순환 중인 혈액 또는 혈청 내에서의 활성 화합물의 농도가 시험관내 분석에서 측정된 특정 화합물의 IC50 값 이상을 달성하도록 정해질 수 있다. 당업자라면 특정 화합물의 생체이용가능성도 고려하여 이러한 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하는 투여량을 계산할 수 있다. 독자는 이에 대한 지침에 대해 문헌 [Fingl ＆ Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pergamagon Press] 및 이 문헌에 인용된 참고문헌을 참조한다.
초기 투여량은 또한 동물 모델과 같은 생체내 데이타로부터 추정할 수 있다. 상기 기재된 다양한 질환을 치료 또는 예방하는 화합물의 효능을 시험하기에 유용한 동물 모델은 당업계에 공지되어 있다. 과민성 또는 알레르기성 반응에 적합한 동물 모델은 문헌 [Foster, (1995) Allergy 50 (21Suppl): 6-9, discussion 34-38] 및 [Tumas et al., (2001), J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033]에 기재되어 있다. 알레르기성 비염에 적합한 동물 모델은 문헌 [Szelenyi et al., (2000), Arzneimittelforschung 50(11):1037-42]; [Kawaguchi et al., (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244] 및 [Sugimoto et al., (2000), Immunopharmacology 48(1):1-7]에 기재되어 있다. 알레르기성 결막염에 적합한 동물 모델은 문헌 [Carreras et al., (1993), Br. J. Ophthalmol. 77(8):509-514]; [Saiga et al., (1992), Ophthalmic Res. 24(1):45-50] 및 [Kunert et al., (2001), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(11):2483-2489]에 기재되어 있다. 전신성 비만세포증에 적합한 동물 모델은 문헌 [O'Keefe et al., (1987), J. Vet. Intern. Med. 1(2):75-80] 및 [Bean-Knudsen et al., (1989), Vet. Pathol. 26(1):90-92]에 기재되어 있다. 과다 IgE 증후군에 적합한 동물 모델은 문헌 [Claman et al., (1990), Clin. Immunol Immunopathol. 56(1):46-53]에 기재되어 있다. B-세포 림프종에 적합한 동물 모델은 문헌 [Hough et al., (1998), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13853-13858] 및 [Hakim et al., (1996), J. Immunol. 157(12):5503-5511]에 기재되어 있다. 아토피성 장애, 예컨대 아토피성 피부염, 아토피성 습진 및 아토피성 천식에 적합한 동물 모델은 문헌 [Chan et al., (2001), J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983] 및 [Suto et al., (1999), Int. Arch. Allergy Immunol 120(Suppl 1):70-75]에 기재되어 있다. 이식 거부반응에 적합한 동물 모델, 예컨대 HVGR 모델은 문헌 [O'Shea et al., (2004), Nature Reviews Drug Discovery 3:555-564]; [Cetkovic-Curlje ＆ Tibbies, (2004), Current Pharmaceutical Design 10:1767-1784] 및 [Chengelian et al., (2003), Science 302:875-878]에 기재되어 있다. 당업자는 통상적으로 이러한 정보를 적용시켜 인간에 투여하기 적합한 투여량을 결정할 수 있다.
투여량은 통상적으로 약 0.0001 또는 0.001 또는 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위일 것이며, 다른 요인 중에서 화합물의 활성, 그의 생체이용가능성, 투여 방식 및 상기 논의된 다양한 요인에 따라 보다 증가하거나 감소될 수 있다. 투여량 및 투여 간격은 개별적으로 조정하여 치료 또는 예방 효과를 유지하기에 충분한 화합물(들)의 혈장 수준을 제공할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 다른 것들 중에서 투여 방식, 치료할 특정 징후 및 처방 전문의의 판단에 따라, 1 주일에 1회, 1 주일에 여러 번 (예를 들면, 격일마다), 하루에 1회 또는 하루에 여러 번 투여할 수 있다. 국부 투여 또는 선택적 흡수, 예컨대 국부적 국소 투여의 경우, 활성 화합물(들)의 유효 국부 농도는 혈청 농도와 관련되지 않을 수 있다. 당업자라면 과도한 실험없이 최적의 유효 국부 투여량을 정할 수 있을 것이다.
바람직하게는, 화합물(들)은 실질적인 독성을 유발하지 않고 치료적 또는 예방적 이점을 제공할 것이다. 화합물(들)의 독성은 표준 제약 절차를 이용하여 결정할 수 있다. 독성을 나타내는 투여량 및 치료 (또는 예방) 효과를 나타내는 투여량 사이의 투여량 비가 치료 지수이다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물(들)이 바람직하다.
2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물에 대한 필요 투여량과 관련된 상기 개시 내용은 전구약물인 경우에 필요한 투여량에 대해서도 적절하며, 당업자는 예를 들면 특정 전구약물(들)의 생체이용가능성, 선택된 투여 경로에서 활성 약물 화합물로 전환되는 속도 및 효율 등을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것임을 명백하게 인식하고 있을 것이다. 당업자라면 특정 용도 및 투여 방식에 효과적인 전구약물(들)의 유효량을 결정할 수 있다.
효과적인 투여량은 처음에 시험관내 활성 및 대사 분석으로부터 추정할 수 있다. 예를 들어, 동물에 사용되는 전구 약물의 초기 투여량은 순환 중인 혈액 또는 혈청 내에서의 대사 활성 화합물의 농도가 시험관내 분석, 예컨대 시험관내 CHMC 또는 BMMC 및 다른 시험관내 분석 (미국 출원 일련번호 제10/355,543호, 2003년 1월 31일 출원 (US2004/0029902 A1); 국제 출원 일련번호 PCT/US03/03022, 2003년 1월 31일 출원 (WO 03/063794); 미국 출원 일련번호 제10/631,029호, 2003년 7월 29일 출원; 국제 출원 일련번호 PCT/US03/24087 (WO2004/014382); 미국 출원 일련번호 제10/903,263호, 2004년 7월 30일 출원 및 국제 출원 일련번호 PCT/US2004/24716 (WO 005/016893)에 기재되어 있음)에서 측정된 특정 화합물의 IC50 값 이상을 달성하도록 정해질 수 있다. 당업자라면 바람직한 투여 경로를 통한 특정 전구약물의 생체이용가능성도 고려하여 이러한 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하는 투여량을 계산할 수 있다. 독자는 이에 대한 지침에 대해 문헌 [Fingl ＆ Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pagamonon Press] 및 이 문헌에 인용된 참고문헌을 참조한다.
또한, 본원에 개시된 하나 이상의 2,4-치환된 피리미딘디아민 또는 하나 이상의 2,4-치환된 피리미딘디아민을 포함하는 조성물의 투여량을 포함할 수 있는, 2,4-치환된 피리미딘디아민, 이들의 전구약물, 또는 이들 화합물을 포함하는 제약 제제의 투여에 사용되는 키트가 제공된다. 키트는 또한 적합한 포장 용기 및/또는 화합물의 사용 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 또한 하나 이상의 2,4-치환된 피리미딘디아민 또는 하나 이상의 2,4-치환된 피리미딘디아민을 포함하는 조성물을 전달하는 수단, 예컨대 흡입기, 스프레이 디스펜서 (예를 들면, 비강용 스프레이), 주사용 주사기, 또는 캡슐, 정제 또는 좌약용 가압식 팩, 또는 본원에 기재된 다른 장치를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 키트 형태로 배합할 수 있다. 키트는 화합물 및 투여용 조성물의 제조를 위한 시약을 제공한다. 조성물은 건조 또는 동결건조된 형태 또는 용액 (특히, 멸균 용액) 형태일 수 있다. 조성물이 건조 형태인 경우, 시약은 액체 제제의 제조에 사용되는 제약상 허용되는 희석제를 포함할 수 있다. 키트는 주사기, 피펫, 경피 패치 또는 흡입기 등을 비롯한, 조성물의 투여 또는 분배에 사용되는 장치를 함유할 수 있다.
키트는 본원에 기재된 화합물과 함께 사용되는 다른 치료용 화합물을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 다른 치료제는 면역억제제 또는 항-알레르기성 화합물이다. 이들 화합물은 본 발명의 화합물과 별개의 형태로 또는 혼합하여 제공될 수 있다.
키트는 조성물의 제조 및 투여, 조성물의 부작용 및 임의의 다른 관련 정보에 대한 적절한 설명서를 포함할 것이다. 이 설명서는 인쇄 매체, 비디오테잎, 컴퓨터용 디스크 또는 광학 디스크를 비롯한 임의의 적합한 포맷일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물 또는 그의 전구약물, 포장 용기 및 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 표 XI의 화합물 (CAS 등록번호 제845817-97-2호, CAS 등록번호 제841290-42-4호 및 CAS 등록번호 제841290-41-3호)로부터 선택된 화합물 또는 그의 전구약물, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제, 보존제 또는 안정화제 또는 이들의 혼합물, 포장 용기 및 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서는, 본원에 개시된 2,4-치환된 피리미딘디아민 또는 조성물의 투여량을 포함하는 용기 및 사용 설명서를 포함하는, 본원에 기재된 증상을 앓고 있거나 이들 증상에 걸리기 쉬운 개별 대상체를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 상기 용기는 경구, 정맥내, 국소, 직장, 요도 투여 또는 흡입용 제제의 보관 및 전달에 적절한 당업계에 공지되어 있는 것들 중 어느 하나일 수 있다.
또한, 연장된 기간, 예컨대 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 6 주 또는 8 주, 또는 그 이상 동안 개별 대상체에게 효과적인 치료를 제공하기에 충분한 투여량의 2,4-치환된 피리미딘디아민 또는 조성물을 함유하는 키트가 제공될 수 있다.
F. 본 발명의 화합물의 일반적 합성법
본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물 및 전구약물은 시판되는 출발 물질 및/또는 통상적인 합성 방법에 의해 제조된 출발 물질을 사용하여 여러 다양한 합성 경로를 통해 합성할 수 있다. 일반적으로 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물 및 전구약물을 합성하기에 적절할 수 있는 방법의 적합한 예는 미국 특허번호 제5,958,935호 (상기 거명을 통해 그 개시문이 본원에 참고로 포함되는 것으로 간주함)에서 찾아볼 수 있다. 다수의 2,4-피리미딘디아민 화합물 및 전구약물 뿐만 아니라 이들의 중간체의 합성법을 설명하는 구체적인 실시예가 동시계류중인 미국 출원 일련번호 제10/355,543호 (2003년 1월 31일 출원; US2004/0029902 A1; 상기 거명을 통해 그 내용이 본원에 참고로 포함되는 것으로 간주함)에 기재되어 있다. 일반적으로 활성 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물을 합성하는데 사용되고/되거나 적절할 수 있는 방법의 적합한 예는 또한 국제 출원 일련번호 PCT/US03/03022 (2003년 1월 31일 출원; WO 03/063794), 미국 출원 일련번호 제10/631,029호 (2003년 7월 29일 출원), 국제 출원 일련번호 PCT/US03/24087 (WO 2004/014382), 미국 출원 일련번호 제10/903,263호 (2004년 7월 30일 출원) 및 국제 출원 일련번호 PCT/US2004/24716 (WO 005/016893) (상기 거명을 통해 이들의 개시문이 본원에 참고로 포함되는 것으로 간주함)에서 찾아볼 수 있다. 본원에 기재된 모든 화합물 (전구약물 포함)은 이들 방법을 통상적으로 변형시켜 제조할 수 있다.
본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민에 대한 합성 방법의 구체적인 예는 또한 하기 실시예 1 내지 40에 기재되어 있다. 또한, 당업자라면 본원에 기재된 추가의 2,4-치환된 피리미딘디아민을 합성하기 위해 실시예를 용이하게 변형시킬 수 있을 것이다.
본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물을 합성하는데 사용될 수 있는 합성 경로의 다양한 예가 하기 반응식 I 내지 VII에 기재되어 있다. 이들 방법은 본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물 및 전구약물을 합성하기 위해 통상적으로 변형시킬 수 있다.
하나의 예시 실시양태에서, 화합물은 하기 반응식 I에 도시된 바와 같이 치환되거나 비치환된 우라실로부터 합성할 수 있다.
Figure 112008001271722-pct00098
반응식 I에서, 고리 A, R1, (R2)p, alk, (R3)q, R4, R5, X, Y 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다. 반응식 I에 따라, 우라실 A-1을 표준 조건하에 표준 할로겐화제 (예컨대 POCl3, 또는 다른 표준 할로겐화제)를 사용하여 2-위치 및 4-위치에서 이중할로겐화시켜 2,4-디클로로피리미딘 A-2를 수득한다. X 치환기에 따라, 피리미딘디아민 A-2에서는, C4 위치의 클로라이드가 C2 위치의 클로라이드보다 친핵체에 대한 반응성이 더 크다. 이와 같은 상이한 반응성을 이용하여, 우선 2,4-디클로로피리미딘 A-2를 1 당량의 아민 A-3과 반응시켜 4N-치환된-2-클로로-4-피리미딘아민 A-4를 수득한 후에 아민 A-5와 반응시켜 2,4-피리미딘디아민 유도체 A-6 (이는 N4 질소를 선택적으로 알킬화시켜 화학식 A-7의 화합물을 생성할 수 있음)을 수득함으로써 2,4-피리미딘디아민 A-7을 합성할 수 있다.
통상적으로, 반응식에서 설명한 바와 같이 C4 할로겐화물의 친핵체에 대한 반응성이 더 크다. 그러나, 당업자가 인지하게 되는 바와 같이, X 치환기의 본질이 상기 반응성을 변화시킬 수 있다. 예를 들어, X가 트리플루오로메틸인 경우에 4N-치환된-4-피리미딘아민 A-4와 상응하는 2N-치환된-2-피리미딘아민의 50:50 혼합물이 생성된다. 또한, 반응의 위치선택성은 당업계에 공지된 바와 같이 용매 및 다른 합성 조건 (예컨대, 온도)을 조정하여 제어할 수 있다.
반응식 I에 도시된 반응은 반응 혼합물을 마이크로파를 통해 가열하는 경우에 보다 신속하게 진행될 수 있다. 이러한 방식으로 가열하는 경우, 다음과 같은 조건이 사용될 수 있다: 스미스(Smith) 반응기 (퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry), 스웨딘 웁살라 소재)의 밀폐된 튜브 (압력 - 20 bar)에 포함된 에탄올 중에서 5 내지 20 분 동안 175 ℃로 가열하였다.
우라실 1 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 구입하거나, 또는 유기 화학 분야의 표준 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 반응식 I에서 출발 물질로 사용될 수 있는 시판되는 우라실의 예로는 우라실 (알드리치 #13,078-8; CAS 등록번호 제66-22-8호); 5-브로모우라실 (알드리치 #85,247-3; CAS 등록번호 제51-20-7호; 5-플루오로우라실 (알드리치 #85,847-1; CAS 등록번호 제51-21-8호); 5-요오도우라실 (알드리치 #85,785-8; CAS 등록번호 제696-07-1호); 5-니트로우라실 (알드리치 #85,276-7; CAS 등록번호 제611-08-5호); 5-(트리플루오로메틸)-우라실 (알드리치 #22,327-1; CAS 등록번호 제54-20-6호)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 추가의 5-치환된 우라실은 캐나다 인크(Canada, Inc.)의 제너럴 인터미디에이츠(General Intermediates) (캐나다 에드몬튼 소재) 및/또는 인터킴 (Interchim) (프랑스 세덱스 소재)으로부터 입수하거나, 또는 표준 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 적합한 합성 방법을 교시하고 있는 메리어드(Myriad) 참고 교본은 아래 제공되어 있다.
아민 A-3 및 A-5는 상업적 공급원으로부터 구입할 수 있거나, 또는 별법으로 표준 기술을 이용하여 합성할 수 있다. 예를 들어, 적합한 아민은 표준 화학을 이용하여 니트로 전구체로부터 합성할 수 있다. 반응의 구체적인 예는 실시예 부분에 제공되어 있다. 또한, 문헌 [Vogel, 1989, Practical Organic Chemistry, Addison Wesley Longman, Ltd. and John Wiley ＆ Sons, Inc]을 참조할 수 있다.
당업자라면 몇몇 경우에 아민 A-3 및 A-5 및/또는 우라실 A-1 상의 치환기 X 가 합성 과정 동안 보호 반응을 필요로 하는 관능기를 포함할 수 있음을 인지하고 있을 것이다. 사용되는 임의의 보호기(들)의 정확한 본질은 보호되는 관능기의 본질에 따라 달라질 것이며, 이는 당업자에게 명백할 것이다. 적절한 보호기의 선택 뿐만 아니라 이들의 부착 및 제거를 위한 합성 전략에 대한 지침은, 예를 들어 문헌 [Greene ＆ Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3d Edition, John Wiley ＆ Sons, Inc., New York (1999)] 및 이 문헌에 인용된 참고문헌 (이하, "Greene ＆ Wuts")에서 찾아볼 수 있다.
따라서, 보호기는 분자의 반응성 관능기에 부착되었을 때 관능기를 마스킹하여 그의 반응성을 감소 또는 방해하는 원자들의 집단을 나타낸다. 통상적으로, 보호기는 합성 과정 동안 경우에 따라 선택적으로 제거할 수 있다. 보호기의 예는 상기 언급된 [Greene and Wuts]에서 찾아볼 수 있으며, 또한 문헌 [Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley ＆ Sons, NY]에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 아미노 보호기로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 ("CBZ"), tert-부톡시카르보닐 ("Boc"), 트리메틸실릴 ("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 ("TES"), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 ("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 ("NVOC") 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 대표적인 히드록실 보호기로는 히드록실 기를 아실화시켜 아세테이트 및 벤조에이트 에스테르를 형성하거나 또는 알킬화시켜 벤질 및 트리틸 에테르 뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 (예를 들면, TMS 또는 TIPPS 기) 및 알릴 에테르를 형성하는 것들이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
출발 물질로 5-플루오로우라실 (알드리치 #32,937-1)을 사용하는 반응식 I의 구체적인 실시양태가 하기 반응식 Ia에 도시되어 있다.
Figure 112008001271722-pct00099
반응식 Ia에서, 고리 A, R1, (R2)p, alk, (R3)q, R4, R5, Y 및 Z는 상기 반응식 I에서 정의된 바와 같다. 비대칭 2N,4N-이치환된-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민 A-11은 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 A-9를 1 당량의 아민 A-3과 반응 (2-클로로-N4-치환된-5-플루오로-4-피리미딘아민 A-10이 생성됨)시킨 후에 1 당량 이상의 아민 A-5와 반응시켜 수득할 수 있다.
다른 예시 실시양태에서, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물은 하기 반응식 IIa 및 IIb에 도시된 바와 같이 치환되거나 또는 치환된 시토신으로부터 합성할 수 있다.
Figure 112008001271722-pct00100
Figure 112008001271722-pct00101
반응식 IIa 및 IIb에서, 고리 A, R1, (R2)p, alk, (R3)q, R4, R5, X, Y 및 Z는 상기 반응식 I에서 정의된 바와 같으며, PG는 보호기를 나타낸다. 반응식 IIa를 참고하여, 시토신 A-12의 고리 외부의 C4 아민을 우선 적합한 보호기 PG로 보호하 여 N4-보호된 시토신 A-13을 수득한다. 이와 관련하여 유용한 보호기에 대한 구체적인 지침은 문헌 [Vorbrueggen and Ruh-Pohlenz, 2001, Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley ＆ Sons, NY, pp. 1-631 ("Vorbrueggen")]을 참조한다. 보호된 시토신 A-13을 표준 조건하에 표준 할로겐화 시약을 사용하여 C2 위치에서 할로겐화시켜 2-클로로-4N-보호된-4-피리미딘아민 A-14를 수득한다. 이를 아민 A-5와 반응시키면 화합물 A-15가 생성되고, 이는 고리 외부의 C4 아민이 탈보호되어 화합물 A-16을 생성한다. 화합물 A-16을 아민 A-3과 반응시켜 2,4-피리미딘디아민 유도체 A-6을 수득한다.
별법으로, 반응식 IIb를 참고하여, 시토신 A-12를 아민 A-3 또는 보호된 아민 A-19와 반응시켜 각각 N4-치환된 시토신 A-17 또는 A-20을 수득할 수 있다. 이어서, 이들 치환된 시토신을 상기 기재된 바와 같이 할로겐화시키고, 탈보호시키고 (N4-치환된 시토신 A-20의 경우), 아민 A-5와 반응시켜 2,4-피리미딘디아민 A-11을 수득할 수 있다.
반응식 IIa 및 IIb에서 출발 물질로 사용될 수 있는 시판되는 시토신으로는 시토신 (알드리치 #14,201-8; CAS 등록번호 제71-30-7호); N4-아세틸시토신 (알드리치 #37,791-0; CAS 등록번호 제14631-20-0호); 5-플루오로시토신 (알드리치 #27,159-4; CAS 등록번호 제2022-85-7호) 및 5-(트리플루오로메틸)-시토신이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 반응식 IIa에서 출발 물질로 유용한 다른 적합한 시토신은 캐나다 인크의 제너럴 인터미디에이츠 (캐나다 에드몬튼 소재) 및/또는 인터킴 (프랑스 세덱스 소재)으로부터 입수하거나, 또는 표준 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 적합한 합성 방법을 교시하고 있는 메리어드 참고 교본은 아래 제공되어 있다.
또 다른 예시 실시양태에서, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물은 하기 반응식 III에 도시된 바와 같이 치환되거나 비치환된 2-아미노-4-피리미디놀로부터 합성할 수 있다.
Figure 112008001271722-pct00102
반응식 III에서, 고리 A, R1, (R2)p, alk, (R3)q, R4, R5, X, Y 및 Z는 상기 반응식 I에서 정의된 바와 같고, LG는 이탈기 (하기 반응식 IV와 관련하여 보다 상세하게 논의됨)이다. 반응식 III을 참고하여, 2-아미노-4-피리미디놀 A-22를 아릴화제 A-23과 반응시켜 N2-치환된-4-피리미디놀 A-24를 수득한 후에 상기 기재된 바와 같이 할로겐화시켜 N2-치환된-4-할로-2-피리미딘아민 A-25를 수득한다. 이를 아민 A-3과 추가로 반응시켜 2,4-피리미딘디아민 유도체 A-6을 수득한다.
반응식 III에서 출발 물질로 사용될 수 있는 시판되는 적합한 2-아미노-4-피리미디놀 A-22는 캐나다 인크의 제너럴 인터미디에이츠 (캐나다 에드몬튼 소재) 및/또는 인터킴 (프랑스 세덱스 소재)으로부터 입수하거나, 또는 표준 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 적합한 합성 방법을 교시하고 있는 메리어드 참고 교본은 아래 제공되어 있다.
별법으로, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물은 하기 반응식 IV에 도시된 바와 같이 치환되거나 비치환된 4-아미노-2-피리미디놀로부터 제조할 수 있다.
Figure 112008001271722-pct00103
반응식 IV에서, 고리 A, R1, (R2)p, alk, (R3)q, R4, R5, X, Y 및 Z는 상기 반응식 I에서 정의된 바와 같다. 반응식 IV를 참고하여, 4-아미노-2-피리미디놀 A-26의 C2-히드록실은 C4-아미노보다 친핵체에 대한 반응성이 더 크므로, 아민 A-5와 반응하여 N2-치환된-2,4-피리미딘디아민 A-27을 생성한다. 이후에 화합물 A-28 (적합한 이탈기 포함) 또는 아민 A-3과 반응시켜 2,4-피리미딘디아민 유도체 A-6을 수득한다. 화합물 A-28은 실제로 N2-치환된-2,4-피리미딘디아민 A-27의 C4-아미노에 의해 치환될 수 있는 임의의 이탈기를 포함할 수 있다. 적합한 이탈기로는 할 로겐, 메탄술포닐옥시 (메실옥시; "OM"), 트리플루오로메탄술포닐옥시 ("OTf") 및 p-톨루엔술포닐옥시 (토실옥시; "OT"), 벤젠 술포닐옥시 ("베실레이트") 및 m-니트로 벤젠 술포닐옥시 ("노실레이트")가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 다른 적합한 이탈기는 당업자에게 명백할 것이다.
치환된 4-아미노-2-피리미디놀 출발 물질은 상업적으로 입수하거나 또는 표준 기술을 이용하여 합성할 수 있다. 적합한 합성 방법을 교시하고 있는 메리어드 참고 교본은 아래 제공되어 있다.
또 다른 예시 실시양태에서, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물은 하기 반응식 V에 도시된 바와 같이 2-클로로-4-아미노피리미딘 또는 2-아미노-4-클로로피리미딘으로부터 제조할 수 있다.
Figure 112008001271722-pct00104
반응식 V에서, 고리 A, R1, (R2)p, alk, (R3)q, R4, R5, X, Y 및 Z는 반응식 I에서 정의된 바와 같고, 이탈기는 반응식 IV에 정의된 바와 같다. 반응식 V를 참 고하여, 2-아미노-4-클로로피리미딘 A-29를 아민 A-3과 반응시켜 4N-치환된-2,4-피리미딘디아민 A-30을 수득한 후에, 이를 화합물 A-23 또는 아민 A-5와 반응시켜 N2,N4-2,4-피리미딘디아민 유도체 A-6을 수득한다. 별법으로, 2-클로로-4-아미노-피리미딘 A-31을 화합물 A-28과 반응시켜 화합물 A-32를 수득할 수 있으며, 이를 아민 A-5와 반응시켜 화합물 A-6을 수득한다.
반응식 V에 출발 물질로 사용하기 적합한 다양한 피리미딘 A-29 및 A-31은 캐나다 인크의 제너럴 인터미디에이츠 (캐나다 에드몬튼 소재) 및/또는 인터킴 (프랑스 세덱스 소재)으로부터 입수하거나, 또는 표준 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 적합한 합성 방법을 교시하고 있는 메리어드 참고 교본은 아래 제공되어 있다.
별법으로, 4-클로로-2-피리미딘아민 A-29는 반응식 Va에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112008001271722-pct00105
반응식 Va에서, X는 상기 반응식 I에서 정의된 바와 같다. 반응식 Va에서는, 디알데히드 A-33을 구아니딘과 반응시켜 2-피리미딘아민 A-34를 수득한다. 이 를 과산, 예컨대 m-클로로퍼벤조산, 트리플루오로퍼아세트산 또는 우레아 과산화수소 착체와 반응시켜 N-옥시드 A-35를 수득한 후에, 이를 할로겐시켜 4-클로로-2-피리미딘아민 A-29를 수득한다. 상응하는 4-할로-2-피리미딘아민은 적합한 할로겐화 시약을 사용하여 수득할 수 있다.
또 다른 예시 실시양태에서, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물은 하기 반응식 VI에 도시된 바와 같이 치환되거나 비치환된 우리딘으로부터 제조할 수 있다.
Figure 112008001271722-pct00106
반응식 VI에서, 고리 A, R1, (R2)p, alk, (R3)q, R4, R5, X, Y 및 Z는 상기 반응식 I에서 정의된 바와 같고, PG는 보호기 (반응식 IIb와 관련하여 논의된 바와 같음)를 나타낸다. 반응식 VI에 따라, 우리딘 A-36이 C4 반응 중심을 가지므로 아 민 A-3 또는 보호된 아민 A-19와 반응시키면 각각 N4-치환된 시티딘 A-37 또는 A-38이 생성된다. N4-치환된 A-37 또는 A-38 ("PG"가 산-불안정성 보호기를 나타내는 경우)을 산 촉매에 의해 탈보호시켜 N4-치환된 시토신 A-39를 수득하고, 이를 이후에 C2-위치에서 할로겐화시키고 아민 A-5와 반응시켜 2,4-피리미딘디아민 유도체 A-6을 수득할 수 있다.
시티딘은 또한 하기 반응식 VII에 도시된 바와 유사한 방식으로 출발 물질로 사용될 수 있다.
Figure 112008001271722-pct00107
반응식 VII에서, 고리 A, R1, (R2)p, alk, (R3)q, R4, R5, X, Y 및 Z는 상기 반응식 I에서 정의된 바와 같고, PG는 보호기 (상기 논의된 바와 같음)를 나타낸다. 반응식 VII를 참고하여, 시티딘 A-40은 우리딘 A-36과 같이 C4 반응 중심을 가지므로 아민 A-3 또는 보호된 아민 A-19와 반응시키면 각각 N4-치환된 시티딘 A-37 또는 A-38을 생성한다. 이어서, 이들 시티딘 A-37 및 A-38을 상기 반응식 VI에 기재된 바와 같이 처리하여 2,4-피리미딘디아민 유도체 A-6을 수득한다.
반응식 VI 및 VII는 리보실뉴클레오시드를 사용하는 예이며, 당업자라면 상응하는 2'-데옥시리보, 2',3'-디데옥시리보 뉴클레오시드 뿐만 아니라 리보스를 제외한 당 또는 당 유사체를 포함하는 뉴클레오시드도 작용할 것임을 이해할 것이다.
반응식 VI 및 VII에 출발 물질로 유용한 다수의 우리딘 및 시티틴이 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면 5-트리플루오로메틸-2'-데옥시시티딘 (켐. 소시즈(Chem. Sources) #ABCR F07669; CAS 등록번호 제66,384-66-5호); 5-브로모우리딘 (켐. 소시즈 인터내셔널(Chem. Sources Int'l) 2000; CAS 등록번호 제957-75-5호); 5-요오도-2'-데옥시우리딘 (알드리치 #1-775-6; CAS 등록번호 제54-42-2호); 5-플루오로우리딘 (알드리치 #32,937-1; CAS 등록번호 제316-46-1호); 5-요오도우리딘 (알드리치 #85,259-7; CAS 등록번호 제1024-99-3호); 5-(트리플루오로메틸)우리딘 (켐. 소시즈 인터내셔널 2000; CAS 등록번호 제70-00-8호); 5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘 (켐. 소시즈 인터내셔널 2000; CAS 등록번호 제70-00-8호)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 반응식 VI 및 VII에서 출발 물질로 사용될 수 있는 추가의 우리딘 및 시티딘은 캐나다 인크의 제너럴 인터미디에이츠 (캐나다 에드몬튼 소재) 및/또는 인터킴 (프랑스 세덱스 소재)으로부터 입수하거나, 또는 표준 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 적합한 합성 방법을 교시하고 있는 메리어드 참고 교본은 아래 제공되어 있다.
상기 논의된 다수의 합성 반응식이 보호기의 사용을 설명하고 있지 않더라도, 당업자는 몇몇 경우에 예를 들면 R2 및/또는 R4와 같은 특정 치환기가 보호를 필요로 하는 관능기를 포함할 수 있다는 것을 인식하고 있을 것이다. 사용되는 보호기의 정확한 본질은 다른 것들 중에서 보호되는 관능기의 본질 및 특정 합성 반응식에 사용되는 반응 조건에 따라 달라질 것이며, 이는 당업자에게 명백할 것이다. 특정 용도에 적합한 보호기의 선택, 이들의 부착 및 제거에 대한 지침은 예를 들면 상기 [Greene ＆ Wuts]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 기재된 전구약물은 상기 기재된 방법을 통상적으로 변형시켜 제조할 수 있다. 별법으로, 이러한 전구약물은 적합하게 보호된 2,4-피리미딘디아민 (6)을 적합한 전구기와 반응시켜 제조할 수 있다. 본원에 기재된 전구약물을 수득하기 위해 상기 반응을 수행하고 생성물을 탈보호시키는데 이용되는 조건은 공지되어 있다.
일반적으로 피리미딘 뿐만 아니라 반응식 I 내지 VII에 기재된 출발 물질을 합성하는데 유용한 방법을 교시하고 있는 메리어드 참고 문헌은 당업계에 공지되어 있다. 구체적인 지침에 대해 독자는 문헌 [Brown, D. J., "The Pyrimidines", in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16 (Weissberger, A., Ed.), 1962, Interscience Publishers, (A Division of John Wiley ＆ Sons), New York] ("Brwon I"); [Brown, D. J., "The Pyrimidines", in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Supplement I (Weissberger, A. and Taylor, E. C, Ed.), 1970, Wiley-Interscience, (A Division of John Wiley ＆ Sons), New York] ("Brown II"); [Brown, D. J., "The Pyrimidines", in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Supplement II (Weissberger, A. and Taylor, E. C, Ed.), 1985, An Interscience Publication (John Wiley ＆ Sons), New York] ("Brown III"); [Brown, D. J., "The Pyrimidines" in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 52 (Weissberger, A. and Taylor, E. C, Ed.), 1994, John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, pp. 1-1509] ("Brown IV"); [Kenner, G. W. and Todd, A., in Heterocyclic Compounds, Volume 6, (Elderfield, R. C, Ed.), 1957, John Wiley, New York, Chapter 7 (pyrimidines)]; [Paquette, L. A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., New York, pp. 1-401 (uracil synthesis pp. 313, 315; pyrimidinediamine synthesis pp. 313-316; amino pyrimidinediamine synthesis pp. 315)]; [Joule, J. A., Mills, K. and Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 3rd Edition, 1995, Chapman and Hall, London, UK, pp. 1-516]; [Vorbrueggen, H. and Ruh-Pohlenz, C., Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 2001, pp. 1-631 (protection of pyrimidines by acylation pp. 90-91; silylation of pyrimidines pp. 91-93)]; [Joule, J. A., Mills, K. and Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 4th Edition, 2000, Blackwell Science, Ltd, Oxford, UK, pp. 1-589] 및 [Comprehensive Organic Synthesis, Volumes 1-9 (Trost, B. M. and Fleming, L, Ed.), 1991, Pergamon Press, Oxford, UK]을 참조한다.
당업자라면 본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물이 전구기로 마스킹되어 전구약물을 생성할 수 있는 관능기를 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 전구약물은 일반적으로 이들의 활성 약물 형태로 전환될 때까지는 약리학적으로 비활성이지만, 반드시 그럴 필요가 있는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 기재된 다수의 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 사용 조건하에 가수분해가능하거나 또는 다르게 절단가능한 전구잔기를 포함한다. 예를 들면, 에스테르 기는 통상적으로, 위의 산성 조건에 노출되었을 때에는 산-촉매된 가수분해를 거쳐 모 카르복실산을 형성하거나, 장 또는 혈액의 염기성 조건에 노출되었을 때에는 염기-촉매된 가수분해를 거쳐 모 카르복실산을 생성한다. 따라서, 대상체에게 경구 투여한 경우, 에스테르 잔기를 포함하는 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물은 에스테르 형태가 약리학적으로 활성인지 여부에 관계없이 이들의 상응하는 카르복실산의 전구약물로 고려될 수 있다.
전구기(들)의 대사 메카니즘은 결정적으로 중요하지는 않으며, 예를 들면 상기 기재된 바와 같은 위의 산성 조선하에서의 가수분해에 의해 및/또는 소화관 및/또는 신체의 조직 또는 기관에 존재하는 효소에 의해 유발될 수 있다. 또한, 전구기(들)은 신체의 특정 부위에서 대사되도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 다수의 에스테르는 위에서 발견되는 산성 조건하에 절단된다. 위에서 화학적으로 절단되어 활성 2,4-치환된 피리미딘디아민을 형성하도록 고안된 전구약물은 상기 에스테르를 포함하는 전구기를 사용할 수 있다. 별법으로, 전구기는 에스테라제, 아미다 제, 리폴라제, 포스파타제 (ATPase 포함) 및 키나제 등과 같은 효소의 존재하에 대사되도록 고안될 수 있다. 생체내에서 대사가능한 연결을 포함하는 전구기는 공지되어 있으며, 예를 들면 에테르, 티오에테르, 실릴에테르, 실릴티오에테르, 에스테르, 티오에스테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 카르복스아미드 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 몇몇 경우에는, 예를 들면 간의 시토크롬 P450과 같은 산화 효소에 의해 대사가능한 기로 산화되는 "전구체" 기가 선택될 수 있다.
전구약물에서, 임의의 사용가능한 관능기는 전구기로 마스킹되어 전구약물을 생성할 수 있다. 전구잔기에 포함시키기 위해 전구기로 마스킹될 수 있는 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 관능기로는 아민 (1급 및 2급), 히드록실, 술파닐 (티올), 카르복실 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 바람직한 사용 조건하에 상기 관능기를 마스킹하여 절단가능한 전구잔기를 형성하기에 적합한 메리어드 전구기는 당업계에 공지되어 있다. 이들 전구기들은 모두 단독으로 또는 함께 전구약물에 포함될 수 있다.
2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물 및 이들 화합물의 사용 방법에 대한 몇몇 실시양태에서, 전구기(들)은, 예를 들어 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N2 질소 원자, 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N4 질소 원자 및/또는 2,4-피리미딘디아민 화합물 상의 치환기에 포함된 1급 또는 2급 질소 원자를 비롯하여 임의의 사용가능한 1급 또는 2급 아민에 부착될 수 있다.
2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물 및 이들 화합물의 사용 방법에 대한 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 전구약물은 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N4 질소 위치에서, 비시클릭 고리의 질소 원자(들), 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N2 질소 및/또는 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N4 질소 중 하나 이상에서의 하나 이상의 전구기를 포함하는 치환되거나 비치환된 질소-함유 비시클릭 고리로 치환된 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물이다.
상기 언급된 바와 같이, 전구기의 본질은 결정적으로 중요하지는 않으나, 단 바람직한 사용 조건 (예를 들면, 위에서 발견되는 산성 조건) 하에 및/또는 생체내에서 발견되는 효소에 의해 대사되어 생물학적으로 활성인 기, 예를 들면 본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민을 생성할 수 있다. 따라서, 당업자는 전구기가 실제로 임의의 공지된 히드록실, 아민 또는 티올 보호기 또는 이후에 발견될 히드록실, 아민 또는 티올 보호기를 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 적합한 보호기의 비-제한적인 예는, 예를 들면 문헌 [Protective Groups in Organic Organic Synthesis, Greene ＆ Wuts, 2nd Ed., John Wiley ＆ Sons, New York, 1991] (특히, 제10면 내지 제142면 (알코올), 제277면 내지 제308면 (티올) 및 제309면 내지 제405면 (아민); 상기 거명을 통해 그 개시문이 본원에 참고로 포함되는 것으로 간주함)에서 찾아볼 수 있다.
또한, 전구기(들)의 본질은 바람직한 특성을 갖는 전구약물을 제공하도록 선택될 수도 있다. 예를 들어, 친유성 기를 사용하여 수용해도를 감소시킬 수 있고, 친수성 기를 사용하여 수용해도를 증가시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 선택된 투여 방식에 특히 적합하게 맞춘 전구약물을 얻을 수 있다. 전구기는 또한 예를 들 어 개선된 수동적 장 흡수, 개선된 수송-매개성 장 흡수, 공복 중 대사 방지 (서방형 전구약물), 조직-선택적인 전달, 표적 조직에서의 수동적 풍요, 표적화-특이적 수송물질 등과 같은 다른 특성을 갖는 전구약물을 제공하도록 고안될 수도 있다. 상기 특성을 갖는 전구약물을 제공할 수 있는 잔기는 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌 [Ettmayer et al., 2004, J. Med. Chem. 47(10):2393-2404] (상기 거명을 통해 그 개시문이 본원에 참고로 포함되는 것으로 간주함)에 기재되어 있다. 이들 참고문헌에 기재되어 있는 다양한 기들은 모두 본원에 기재된 전구약물에 사용될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 전구기(들)은 또한 활성 약물에 비해 전구약물의 수용해도를 증가시키도록 선택될 수 있다. 따라서, 전구기(들)은 개선된 수용해도를 갖는 약물 분자를 제공하기에 적합한 기(들)을 포함하거나 또는 이러한 기(들)일 수 있다. 이와 같은 기는 공지되어 있으며, 예를 들면 친수성 기, 예컨대 하나 이상의 아민, 알코올, 카르복실산, 인산, 술폭시드, 당, 아미노산, 티올, 폴리올, 에테르, 티오에테르 및 4급 아민으로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 시클로헤테로알킬 기가 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
임의의 특정 전구기가 원하는 투여 방식에 적합한지 여부는 생화학적 분석으로 확인할 수 있다. 예를 들어, 전구약물이 주사를 통해 특정 조직 또는 기관에 투여되고, 상기 조직 또는 기관에서 발현되는 다양한 효소(들)의 본질이 알려져 있다면, 특정한 전구약물은 단리된 효소(들)을 사용하는 생화학적 분석을 통해 대사에 대해 시험될 수 있다. 별법으로, 특정 전구약물은 조직 및/또는 기관 추출물을 사용하여 활성 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물로의 대사에 대해 시험될 수 있다. 조직 및/또는 기관 추출물을 사용하는 것은 표적 조직 또는 기관에서 발현되는 효소의 본질이 알려져 있지 않거나 또는 단리된 효소를 편리하게 입수할 수 없는 경우에 특히 편리할 수 있다. 당업자라면 이와 같은 시험관내 시험을 이용하여 특정 용도에 적합한 대사적 특성 (예컨대, 역학적 특성)을 나타내는 전구기를 용이하게 선택할 수 있을 것이다. 또한, 특이적인 전구약물은 동물의 생체내 모델에서 적합한 대사에 대해 시험될 수도 있다.
예를 들어, 문헌 [Ettmayer et al., ibid and Bungaard et al., (1989) J. Med. Chem. 32(12): 2503-2507]을 비롯한 다수의 참고문헌이 전구약물의 사용법 및 합성에 대해 교시하고 있다. 또한, 2,4-피리미딘디아민의 전구약물에 제법 및 사용법은 특히 미국 가특허출원 제60/654,620호 (2005년 2월 16일 출원; 영문 제목 "Pyrimidinediamine Prodrugs and their Uses"; 상기 거명을 통해 그의 전체 개시문이 본원에 참고로 포함되는 것으로 간주함)에 교시되어 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참고하여 보다 상세하게 이해되며, 이들 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 예시적 실시양태들은 단지 본 발명의 단일 측면들을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들 실시양태들의 범주로 한정되지는 않는다. 기능상 동등한 임의의 방법들이 본 발명의 범위에 포함된다. 본원에 기재된 것들 이외에도 본 발명의 다양한 변형이 상기 기재 내용 및 첨부되는 도면으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부되는 특허청구범위의 범주에 포함된다.
하기 실시예 뿐만 아니라 명세서 전반에 걸쳐 하기 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다. 정의되어 있지 않은 경우, 용어는 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
TFA = 트리플루오로아세트산
MeOH = 메탄올
EtOH = 에탄올
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
DCM 또는 CH2Cl2 = 염화메틸렌
M = 몰 농도(Molar)
DMSO = 디메틸술폭시드
s = 단일 피크
d = 이중 피크
t = 삼중 피크
q = 4중 피크
m = 다중 피크
dd = 이중 피크의 이중 피크
br = 넓은 피크
MS = 질량 스펙트럼
LC = 액체 크로마토그래피
Pd/C = 탄소상 팔라듐
HCl = 염산
㎕ = 마이크로리터
h = 시간
K2CO3 = 탄산칼륨
g = 그램
d = 일
RT 또는 rt = 실온
mg = 밀리그램
aq = 수성
THF = 테트라히드로푸란
NaOH = 수산화나트륨
EtOAc = 에틸 아세테이트
NH3 = 암모니아
DMF = 디메틸포름아미드
DMAP = 디메틸아미노피리딘
TEA = 트리에틸아민
tBuOH = tert-부탄올
Cs2CO3 = 탄산세슘
iPrOH = 이소프로판올
H2O2 = 과산화수소
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
Na2SO4 = 황산나트륨
psi = 1 평방 인치 당 파운드
NH4Cl = 염화암모늄
Cu2O = 아산화구리
N = 노르말 농도(Normal)
NH4OH = 수산화암모늄
POCl3 = 인 옥시클로라이드
H2O = 물
NaOMe = 나트륨 메톡시드
NaHCO3 = 중탄산나트륨
μM = 마이크로몰 농도
실시예 1
Figure 112008001271722-pct00108
5-메틸-3-(4-니트로페녹시메틸)이속사졸 (3, X = H)
환류 응축기, 마그네틱 교반 막대 및 N2 흡입구에 고무 셉텀(septum)이 장착된 건조 반응 플라스크에 무수 아세톤 (100 mL) 중 4-니트로페놀 (2, X = H) (1.57 g, 11.36 mmol), 무수 K2CO3 (1.58 g, 12 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (200 mg)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 불균일한 혼합물에 3-(브로모메틸)-5-메틸이속사졸 (2.0 g, 11.36 mmol)을 실온에서 첨가한 후에, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이를 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 아세톤 (50 mL)으로 세척하고, 합한 여과물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카겔 컬럼 (헥산으로 용출한 후에 극성을 헥산 중 40％ EtOAc까지 단계적으로 증가시킴)에 의해 정제하여 원하는 5-메틸-3-(4-니트로페녹시메틸)이속사졸 (3, X = H) 2.59 g (97％)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00109
3-(4-아미노페녹시메틸)-5-메틸이속사졸 (4, X = H)
5-메틸-3-(4-니트로페녹시메틸)이속사졸 (3, X = H) (2.59 g, 11.07 mmol)을 MeOH:CH2Cl2 (1:1, 600 mL)에 용해시켰다. 나트륨 히드로술파이트 (11.93 g, 68.5 mmol) 및 K2CO3 (9.55 g, 69 mmol)의 수용액 (77 mL)을 질소하에 30 분 동안 적가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 유기 용매를 감압하에 제거하고, 물 (200 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3×300 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 생성물을 최종적으로 고진공하에 건조시켜 5-메틸-3-(4-아미노페녹시메틸)이속사졸 (4, X = H) 1.03 g (46％)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00110
하기 화합물들은 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
5-메틸-3-(2-메틸-4-니트로페녹시메틸)이속사졸 (3, X = CH3)
Figure 112008001271722-pct00111
3-(2-플루오로-4-니트로페녹시메틸)-5-메틸이속사졸 (3, X = F)
Figure 112008001271722-pct00112
3-(4-아미노-2-메틸페녹시메틸)-5-메틸이속사졸 (4, X = CH3)
Figure 112008001271722-pct00113
3-(4-아미노-2-플루오로페녹시메틸)-5-메틸이속사졸 (4, X = F)
Figure 112008001271722-pct00114
실시예 2
Figure 112008001271722-pct00115
4-메틸-3-메톡시카르보닐메틸렌옥시니트로벤젠 (6)
환류 응축기, 마그네틱 교반 막대 및 질소 흡입구가 장착된 반응 플라스크를 2-메틸-5-니트로페놀 (5) (5.0 g, 32.6 mmol), K2CO3 (4.51 g, 32.6 mmol) 및 아세톤 (35 mL)으로 채웠다. 이 불균일한 혼합물에 메틸 브로모아세테이트 (2.7 mL, 29.34 mmol)를 실온에서 첨가한 후에 24 시간 동안 환류시켰다. 냉각시, 반응 혼합물을 빙수 (200 mL)에 부었다. 고체를 분쇄하고, 이를 여과하고, 물 (3×50 mL)로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 4-메틸-3-메톡시카르보닐메틸렌옥시니트로벤젠 (6) 7.0 g을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00116
4-메틸-3-메틸아미노카르보닐메틸렌옥시니트로벤젠 (7)
메탄올 (100 mL) 중 4-메틸-3-메톡시카르보닐메틸렌옥시니트로벤젠 (6) (7.0 g, 31 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (20.93 g, 310 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (DIPEA) (28 mL, 155 mmol)의 혼합물을 압력 튜브에서 6 시간 동안 90 ℃ 에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1 리터)로 희석하였다. 수득한 고체를 여과하고, 물 (3×150 mL)로 세척하고 건조시켜 4-메틸-3-메틸아미노카르보닐메틸렌옥시니트로벤젠 (7) 6 g을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00117
4-메틸-3-메틸아미노카르보닐메틸렌옥시아닐린 (8)
40 PSI에서 메탄올 (50 mL) 중 10％ Pd/C (100 mg)를 사용하여 4-메틸-3-메틸아미노카르보닐메틸렌옥시니트로벤젠 (7) (1.0 g)을 4 시간 동안 수소화시키고, 촉매를 여과하고 용매를 감압하에 제거한 후에 4-메틸-3-메틸아미노카르보닐메틸렌옥시아닐린 (8) 0.8 g을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00118
4-메틸-3-(2-메틸아미노)에틸옥시니트로벤젠 (9)
환류 응축기, 마그네틱 교반 막대 및 질소 흡입구가 장착된 건조 반응 플라스크를 4-메틸-3-메틸아미노카르보닐메틸렌옥시니트로벤젠 (7) (0.5 g, 2.23 mmol) 및 THF (5 mL)로 채웠다. 생성된 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 여기에 보란 메틸술피드 착체 (3.3 mL, 2M)를 5 분 동안에 걸쳐 첨가한 후에 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 2 시간 동안 환류시켰다. 진공하에 용매를 제거한 후에, 메탄올을 조심스럽게 첨가하였다 (주의: 메탄올은 잔류/반응하지 않은 보란 메틸술피드 착체와 격렬하게 반응함). 생성된 메탄올성 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 메탄올 및 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 이 과정을 2회 반복하였다. 이어서, 메탄올성 용액을 4N HCl (디옥산 (4.4 mmol, 1.1 mL) 중 용액)로 처리한 후에 60 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 혼합물을 2M NH3/메탄올 (8.8 mmol, 4.4 mL)로 처리한 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 → 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출함)에 의해 정제하여 4-메틸-3-(2-메틸아미노)에틸옥시니트로벤젠 (9) 0.350 g을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00119
4-메틸-3-(2-메틸아미노)에틸옥시아닐린 (10)
40 psi에서 메탄올 (20 mL) 중 10％ Pd/C (50 mg)를 사용하여 4-메틸-3-(2-메틸아미노)에틸옥시니트로벤젠 (9) (0.5 g)를 4 시간 동안 수소화시켜 4-메틸-3-(2-메틸아미노)에틸옥시아닐린 (10) 0.350 g을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00120
실시예 3
Figure 112008001271722-pct00121
아세트아미드 옥심ㆍ트리에틸아민 히드로클로라이드 염 (11)
히드록실아민 히드로클로라이드 (3.38 g, 48.64 mmol) 및 트리에틸 아민 (NEt3) (5.1 g, 7.0 mL, 50.4 mmol)을 실온에서 MeOH (10 mL) 중 아세토니트릴 (2.0 g, 2.54 mL, 48.72 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 후에 3 일 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거한 후에 고진공하에 건조시켜 원하는 아세트아미드 옥심 트리에틸아민 히드로클로라이드 염 (11)을 백색 결정질 고체로 수득하였다.
3-메틸-5-(4-니트로페녹시메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (13a)
무수 테트라히드로푸란 (THF) (250 mL) 중 4-니트로페녹시아세트산 (12) (2.25 g, 11.4 mmol), 아세트아미드 옥심 트리에틸아민 히드로클로라이드 염 (11) (5.85 g, 27.62 mmol), EDClㆍHCl (4.37 g, 22.79 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (7.42 g, 10 mL, 57.40 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 불균일한 갈색 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3×300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 중탄산나트륨 (NaHCO3) 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 생성된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물인 3-메틸-5-(4-니트로페녹시메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (13a) 1.62 g (60％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00122
5-(4-아미노페녹시메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (14a)
실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112008001271722-pct00123
하기 화합물들은 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하였다.
3-메틸-5-(3-니트로페녹시메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (13b)
Figure 112008001271722-pct00124
5-(3-아미노페녹시메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (14b)
Figure 112008001271722-pct00125
3-메틸-5-(4-니트로페네틸)-1,2,4-옥사디아졸
Figure 112008001271722-pct00126
4-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]아닐린
Figure 112008001271722-pct00127
실시예 4
Figure 112008001271722-pct00128
에틸-1-벤질-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트 (16)
에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (15) (0.50 g. 3.2 mmol), 벤질 브로마이드 (0.48 mL, 4.0 mmol) 및 K2CO3 (0.90 g, 6.5 mmol)의 아세토니트릴 (8.0 mL) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후에, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 (0％ → 15％ EtOAc/헥산)로 용출함]에 의해 정제하여 에틸-1-벤질-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트 (16) 0.30 g을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00129
4-[(1-벤질-3-메틸피라졸-5-일)메틸렌옥시]니트로벤젠 (18)
무수 톨루엔 (6.0 mL) 중 에틸-1-벤질-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트 (16) (0.30 g, 1.2 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 디이소부틸 알루미늄 수소화물 (DIBAL-H) (3.4 mL, 3.4 mmol, 톨루엔 중 1M)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (50 mL)로 희석한 후에 로첼(Rochelle) 염 (50 mL, 0.5 M)을 첨가하고, 이어서 실온에서 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 수성층을 분리하고, 에테르를 사용하여 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후에 조 생성물 (17) (0.23 g)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
생성물 (17) (0.23 g, 1.0 mmol)을 무수 디클로로메탄 (8.0 mL)에 현탁시키고, 이 용액에 트리에틸아민 (0.29 mL, 2.1 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg, 0.04 mmol) 및 p-톨루엔술포닐클로라이드 (0.21 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후에, 디클로로메탄 (10 mL) 및 포화 NH4Cl (15 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔의 패드 (에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 (0％ → 5％ EtOAc/헥산)로 용출함)를 통해 통과시켜 토실레이트 (0.135 g)를 황색 오일로 수득하였다. 토실레이트 (0.135 g, 0.379 mmol)를 무수 디메틸포름아미드 (DMF) (2.0 mL) 중 4-니트로페놀 (66 mg, 0.47 mmol) 및 K2CO3 (0.10 g, 0.76 mmol)과 합하였다. 이어서, 혼합물을 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 원하는 생성물인 4-[(1-벤질-3-메틸피라졸-5-일)메틸렌옥시]니트로벤젠 (18)의 생성된 고체를 흡인 여과에 의해 백색 고체 (0.155 g)로 단리하였다.
Figure 112008001271722-pct00130
4-[(1-벤질-3-메틸피라졸-5-일)메틸렌옥시]아닐린 (19, Y = 벤질)
Figure 112008001271722-pct00131
실시예 5
Figure 112008001271722-pct00132
4-아미노카르보닐메틸렌옥시니트로벤젠 (20)
4-니트로페놀 (10 g), 브로모아세트아미드 (10 g) 및 K2CO3 (15 g)을 아세톤 (30 mL)에 현탁시켰다. 황색 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수로 희석하고, 아세톤을 감압하에 제거하였다. 밝은 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3×100 mL)로 세척하고 건조시켜 4-아미노카르보닐메틸렌옥시니트로벤젠 (20) (11.5 g)을 베이지색 고체로 수득하였다.
4-(아미노카르보닐메틸렌옥시)아닐린 (21)
4-아미노카르보닐메틸렌옥시니트로벤젠 (20) (5 g)을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 여기에 10％ Pd-C (500 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 (약 40 psi)하에서 1 시간 동안 반응시켰다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 4-(아미노카르보닐메톡시)아닐린 (21)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 6
Figure 112008001271722-pct00133
4-시아노메틸렌옥시니트로벤젠 (22)
4-니트로페놀 (10 g), 브로모아세토니트릴 (6 mL) 및 K2CO3 (15 g)을 아세톤 (100 mL)에 현탁시켰다. 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 아세톤을 감압하에 제거하였다. 밝은-황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 증류수 (3×100 mL)로 세척하고 건조시켜 4-시아노메틸렌옥시니트로벤젠 (22)을 수득하였다.
4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌옥시니트로벤젠 (23)
4-시아노메틸렌옥시니트로벤젠 (22) (8 g)을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 이 용액에 히드록시아민 HCl (3.4 g) 및 트리에틸아민 (9.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 일 동안 환류시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 THF (50 mL)에 다시 용해시켰다. 이 용액에 아세틸 클로라이드 (AcCl) (23 mL) 및 트리에틸아민 (50 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 물 (30 mL) 및 NaOH (18 g)를 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 환류시키고, 물 (200 mL)로 희석하였다. 수용액을 EtOAc (2×150 mL)로 추출하였다. 분리한 후에, 합한 EtOAc 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 용매를 감압하에 제거 하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = ½ (부피/부피), 1/1, EtOAc)에 의해 정제하고 EtOAc 및 헥산으로부터 재결정화시켜 4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌옥시니트로벤젠 (23)을 수득하였다.
4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시아닐린 (24)
4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌옥시니트로벤젠 (1 g)을 THF (40 mL) 및 물 (40 mL)에 용해시켰다. 중아황산나트륨 (3.8 g), 중탄산나트륨 (1.4 g) 및 K2CO3 (1.8 g)을 상기 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 물 (80 mL)로 희석하였다. 수용액을 EtOAc (2×100 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시아닐린 (24)을 수득하였다.
실시예 7
Figure 112008001271722-pct00134
3-클로로술포닐-4-플루오로-5-메틸니트로벤젠 (26)
교반 막대, 환류 응축기 및 질소 흡입구가 장착된 건조 반응 플라스크를 4-플루오로-3-메틸니트로벤젠 (25) (3.10 g, 20 mmol)으로 채웠다. 여기에 0 ℃에서 15 분 동안에 걸쳐 클로로술폰산 (5.29 mL, 80 mmol)을 적가하였다. 균일한 용액을 실온으로 가온한 후에, 이를 110 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 빙수 (100 gm)에 붓고, 디에틸 에테르 (3×75 mL)로 추출하고, 유기 상을 물 (75 mL)로 세척한 후에 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 상응하는 염화술포닐 유도체 (26)를 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
3-아미노술포닐-4-플루오로-5-메틸니트로벤젠 (27)
생성된 화합물 (26)의 유성 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 넣고, 수산화암모늄 (100 mL, 30％ 수용액)과 밤새 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트층을 분리한 후에, 수성층을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 어두운 색 유성 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 → 헥산 중 10％, 20％, 50％까지의 에틸 아세테이트로 용출함)에 의해 정제하여 3-아미노술포닐-4-플루오로-5-메틸니트로벤젠 (27)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00135
3-아미노술포닐-4-플루오로-5-메틸아닐린 (28)의 합성
에탄올:물 (각각 50 mL) 중 3-아미노술포닐-4-플루오로-5-메틸니트로벤젠 (27) (0.5 g, 2 mmol)의 불균일한 용액에 철 분말 (1.08 g, 20 mmol) 및 염화암모늄 (1.08 g, 20 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 불균일한 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고 (고온의 경우), 에탄올 (2×50 mL)로 세척한 후에 용매를 감압하에 제거하였다. 물로 희석한 잔류물을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3-아미노술포닐-4-플루오로-5-메틸아닐린 (28)을 수득하 였다.
Figure 112008001271722-pct00136
3-아미노술포닐-4-플루오로아닐린
디클로로메탄 (6 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 3-아미노술포닐-4-플루오로니트로벤젠 (360 mg, 1.62 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (36 mg)를 첨가하고, 50 psi의 수소 대기하에 15 분 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 메탄올 (5 mL)로 세척하였다. 합한 유기 용매를 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 1:1)에 의해 추가로 정제하여 5-아미노-2-플루오로벤젠술폰아미드 240 mg을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00137
하기 화합물들은 실시예 7과 유사한 방식으로 제조하였다.
3-아미노술포닐-4-메틸니트로벤젠
Figure 112008001271722-pct00138
3-아미노술포닐-4-플루오로니트로벤젠
Figure 112008001271722-pct00139
3-아미노술포닐-4-클로로-5-메틸니트로벤젠
Figure 112008001271722-pct00140
3-아미노술포닐-5-클로로-4-메틸니트로벤젠
Figure 112008001271722-pct00141
3-아미노술포닐-4-메틸아닐린
Figure 112008001271722-pct00142
3-아미노술포닐-4-클로로-5-메틸아닐린
Figure 112008001271722-pct00143
3-아미노술포닐-5-클로로-4-메틸아닐린
Figure 112008001271722-pct00144
3-아미노술포닐-4-클로로아닐린
Figure 112008001271722-pct00145
실시예 8
Figure 112008001271722-pct00146
6-브로모-3-히드록시-2-니트로피리딘 (30)
마그네틱 교반 막대 및 질소 흡입구가 장착된 건조 반응 플라스크를 3-히드록시-2-니트로피리딘 (29) (28 g, 200 mmol) 및 메탄올 (560 mL)로 채웠다. 이 균일한 혼합물에 실온에서 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25 중량％; 181 mmol, 46.15 mL)를 30 분 동안에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 여기에 브롬 (10.31 mL, 200 mmol)을 15 분 동안에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 더 교반하였다. 반응물을 빙초산 (3.5 mL)으로 켄칭한 후에 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 이어서 물 (1 리터)로 희석하였다. 수득한 고체를 여과하고, 물 (2×100 mL)로 세척하여 6-브로모-3-히드록시-2-니트로피리딘 (30):4,6-디브로모-3-히드록시-2-니트로피리딘 (31)의 60:40 혼합물을 수득하였다. 각각 LCMS: MS (m/z): 219 (MH+) 및 297 (MH+). 6-브로모-3-히드록시-2-니트로피리딘 (30):4,6-디브로모-3-히드록시-2-니트로피리딘 (31)의 60:40 혼합물을 그대로 다음 실험에 사용하였다.
6-브로모-3-메톡시-2-니트로피리딘 (32)
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL) 중 6-브로모-3-히드록시-2-니트로피리딘 (30):4,6-디브로모-3-히드록시-2-니트로피리딘 (31)의 불균일한 60:40 혼합물 (2.18 g, 10 mmol) 및 K2CO3 (2,08 g, 15 mmol)에 디메틸 술페이트 (DMS) (1.13 mL, 12 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 6-브로모-3-메톡시-2-니트로피리딘 (32)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00147
2-아미노-6-브로모-3-메톡시피리딘 (33)
에탄올:물 (각각 40 mL) 중 6-브로모-3-메톡시-2-니트로피리딘 (32) (2.32 g, 10 mmol)의 불균일한 용액에 실온에서 철 분말 (2.8 g, 50 mmol)을 첨가한 후에 염화암모늄 (2.64 g, 50 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 불균일한 혼합물을 70 내지 75 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고 (고온의 경우), 에탄올 (2×50 mL)로 세척한 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하여 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 단리하여 2-아미노-6-브로모-3-메톡시피리딘 (33)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00148
6-브로모-2-(tert-부틸카르보닐)아미노-3-메톡시피리딘 (34)
질소 흡입구 및 마그네틱 교반 막대가 장착된 건조 반응 플라스크를 2-아미노-6-브로모-3-메톡시피리딘 (33) (0.170 g, 0.84 mmol), 피리딘 (0.126 mL, 1.26 mmol) 및 CH2Cl2 (5 mL)로 채웠다. 여기에 0 ℃에서 피발로일 클로라이드 (0.113 mL, 0.92 mmol)를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (25 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (2×25 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 6-브로모-2-(tert-부틸카르보닐)아미노-3-메톡시피리딘 (34)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00149
6-아미노-2-(tert-부틸카르보닐)아미노-3-메톡시피리딘 (35)
압력 튜브를 6-브로모-2-(tert-부틸카르보닐)아미노-3-메톡시피리딘 (34) (0.287 g), 에틸렌 글리콜 (3 mL) 및 Cu2O (0.028 g)로 채우고, -78 ℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에, 액체 암모니아 1 mL를 수집하고 (-78 ℃), 압력 튜브를 밀폐시킨 후에 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -78 ℃로 냉각시키고, 봉인을 제거하고, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 → CH2Cl2 중 1％ 2N NH3/MeOH)에 의해 정제하여 6-아미노-2-(tert-부틸카르보닐)아미노-3-메톡시피리딘 (35)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00150
실시예 9
Figure 112008001271722-pct00151
3-(4-니트로페닐)프로피오니트릴 (38)
4-니트로벤질 알코올 (37) (1 g, 6.53 mmol) 및 (시아노메틸)트리메틸포스포늄 요오다이드 (36) (4 g, 16.32 mmol)의 혼합물에 프로피오니트릴 (32 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (2.5 g, 19.58 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 약 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭한 후에 진한 HCl (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×100 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켜 어두운 갈색 고체를 수득하였다. 조 고체 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트:헥산 1:1)에 의해 정제하여 3-(4-니트로페닐)프로피오니트릴 (38) 740 mg을 밝은 오렌지색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00152
3-(4-아미노페닐)프로피오니트릴 (39)
3-(4-니트로페닐)프로피오니트릴 (38) (740 mg, 4.2 mmol)을 메탄올 (100 mL) 중에서 촉매로 10％ Pd/C를 사용하고 실시예 5에 기재된 절차를 이용하여 환원시킴으로써 3-(4-아미노페닐)프로피오니트릴 (39)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00153
(시아노메틸)트리메틸포스포늄 요오다이드
톨루엔 중 트리페닐포스핀의 용액 (1 mol L-1, 40 mL, 40 mmol)을 0 ℃에서 질소하에 톨루엔 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 요오도아세토니트릴 (2.8 mL, 38.7 mmol)을 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 톨루엔으로 세척하고, 감압하에 건조시켜 (시아노메틸)트리메틸포스포늄 요오다이드 8 g을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00154
실시예 10
Figure 112008001271722-pct00155
2-(4-니트로페녹시)아세틸히드라지드 (41)
메탄올 (75 mL) 중 에틸 2-(4-니트로페녹시)아세테이트 (40) (5 g, 24 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (11.8 mL, 38 mmol)을 실온에서 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 (30 mL)으로 세척한 후에 증류수 (30 mL) 및 에테르 (30 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 감압하에 건조시켜 2-(4-니트로페녹시)아세틸히드라지드 (41) 5.7 g을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00156
N'-아세틸-2-(4-니트로페녹시)아세틸히드라지드 (42)
에틸 알코올 (500 mL) 중 2-(4-니트로페녹시)아세틸히드라지드 (41) (5.7 g, 29.5 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (3.9 mL, 41.3 mmol) 및 트리에틸아민 (6.17 mL, 44.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하고, 냉각시킨 에틸 알코올 (2×50 mL)로 세척하여 N'-아세틸-2-(4-니트로페녹시)아세틸히드라지 드 (42) 7.5 g을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00157
2-메틸-5-[(4-니트로페녹시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸 (43)
N'-아세틸-2-(4-니트로페녹시)아세틸히드라지드 (42) (7.5 g, 29.4 mmol)의 혼합물을 폴리인산 (162 mL)에 첨가하고, 이를 120 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×300 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (500 mL)에 용해시키고, 중탄산나트륨 및 염수의 수용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 디클로로메탄을 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 3:1 (부피/부피))에 의해 정제하여 2-메틸-5-[(4-니트로페녹시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸 (43) 2.4 g을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00158
4-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸렌옥시]벤젠아민 (44)
2-메틸-5-[(4-니트로페녹시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸 (43) (1.21 g, 5.13 mmol)을 실시예 5에 기재된 절차를 이용하여 환원시킴으로써 4-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸렌옥시]벤젠아민 (44) 1.02 g을 밝은 갈색 오일로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00159
실시예 11
Figure 112008001271722-pct00160
3-(N-4-메틸피페리딘-1-일)아미노술포닐니트로벤젠 (47)
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 3-클로로술포닐니트로벤젠 (45) (2.21 g, 10 mmol)의 용액에 0 ℃에서 디이소프로필에틸 아민 (1.93 mL, 15 mmol)을 첨가한 후에 N-메틸-4-아미노피페리딘 (46) (1.36 g, 12 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 30 분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 층을 분리하였다. 유기 용액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL)에 넣고, 중탄산나트륨 수용액 (2×100 mL)으로 세척한 후에 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 원하는 생성물인 3-(N-4-메틸피페리딘-1-일)아미노술포닐니트로벤젠 (47)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00161
하기 화합물들은 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하거나, 또는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조하였다.
3-(N-4-메틸피페리딘-1-일)아미노술포닐아닐린 (48)
Figure 112008001271722-pct00162
3-(N-에톡시카르보닐메틸렌)아미노술포닐니트로벤젠
Figure 112008001271722-pct00163
3-(N-에톡시카르보닐메틸렌)아미노술포닐아닐린
Figure 112008001271722-pct00164
4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐니트로벤젠
Figure 112008001271722-pct00165
3-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐니트로벤젠
Figure 112008001271722-pct00166
4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐아닐린
Figure 112008001271722-pct00167
3-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐아닐린
Figure 112008001271722-pct00168
실시예 12
Figure 112008001271722-pct00169
메틸 2-(4-니트로페녹시)이소부티레이트 (49)
아세톤 (60 mL) 중 4-니트로페놀 (5 g), 메틸 2-브로모이소부티레이트 (5.6 mL) 및 K2CO3 (7.5 g)의 불균일한 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 증발시켜 메틸 2-(4-니트로페녹시)이소부티레이트 (49)를 수득하였다.
2-(4-니트로페녹시)이소부티르산 (50)
메탄올 (50 mL) 및 물 (50 mL) 중 메틸 2-(4-니트로페녹시)이소부티레이트 (49)의 용액에 수산화나트륨 (5 g)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후에 1N 수성 HCl을 사용하여 약 pH 3으로 산성화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 2-(4-니트로페녹시)이소부티르산 (50)을 수득하였다.
2-(4-니트로페녹시)-2-메틸프로판아미드 (51)
디클로로메탄 (20 mL) 중 2-(4-니트로페녹시)이소부티르산 (50) (5 g), 이소부틸 클로로포르메이트 (4.36 mL) 및 트리에틸아민 (8 mL)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올 (20 mL) 중 2.0M 암모니아를 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에 용매를 감압하에 제거하였다. 혼합물을 EtOAc 및 헥산으로부터 재결정화시켜 정제함으로써 2-(4-니트로페녹시)-2-메틸프로판아미드 (51)를 수득하였다.
2-(4-아미노페녹시)-2-메틸프로판아미드 (52)
2-(4-니트로페녹시)-2-메틸프로판아미드 (51)를 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 이 용액에 10％ Pd-C (500 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 (약 40 psi)하에서 1 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 촉매를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압하에 증발시켜 2-(4-아미노페녹시)-2-메틸프로판아미드 (52)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 13
Figure 112008001271722-pct00170
4-(프로프-2-이닐옥시)니트로벤젠 (X = H, Y = H)
4-니트로페놀 (1.00 g, 7.19 mmol), 프로파르길 브로마이드 (톨루엔 중 80 중량％; 0.788 mL, 7.09 mmol) 및 K2CO3 (1.08 g, 7.84 mmol)을 아세톤 (16.0 mL) 중에서 18 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석하였다. 4-(프로프-2-이닐옥시)니트로벤젠을 흡인 여과에 의해 백색 고체 (1.12 g)로 단리하였다.
Figure 112008001271722-pct00171
4-(프로프-2-이닐옥시)아닐린 (X = H, Y = H)
4-(프로프-2-이닐옥시)니트로벤젠 (0.910 g, 5.13 mmol), 철 (1.42 g, 25.3 mmol) 및 NH4Cl (0.719 g, 12.8 mmol)을 EtOH/물 (1:1, 55 mL) 중에서 15 분 동안 70 ℃에서 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 고온 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 10％ 2N 암모니아성 메탄올에 현탁시키고, 초음파처리하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이를 농축하여 4-(프로프-2-이닐옥시)아닐린을 갈색 오일로 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 일반적으로, 단리된 프로프-2-이닐옥시아닐린은 불안정하였으며, 따라서 이를 제2 여과 후에 즉시 사용하였다.
Figure 112008001271722-pct00172
하기 화합물들은 실시예 13과 유사한 방식으로 제조하였다.
3-메틸-4-(프로프-2-이닐옥시)니트로벤젠 (X = Me, Y = H)
Figure 112008001271722-pct00173
3-클로로-4-(프로프-2-이닐옥시)니트로벤젠 (X = Cl, Y = H)
Figure 112008001271722-pct00174
3-플루오로-4-(프로프-2-이닐옥시)니트로벤젠 (X = F, Y = H)
Figure 112008001271722-pct00175
4-(부트-2-이닐옥시)니트로벤젠 (X = H, Y = Me)
Figure 112008001271722-pct00176
3-(프로프-2-이닐옥시)니트로벤젠
Figure 112008001271722-pct00177
실시예 14
Figure 112008001271722-pct00178
2-아미노카르보닐-5-니트로벤조푸란
마그네틱 교반 막대, 질소 흡입구 및 고무 셉텀이 장착된 건조 반응 플라스크를 2-카르복시-5-니트로벤조푸란 (0.414 g, 2 mmol) 및 CH2Cl2 (100 mL)로 채웠다. 여기에 DMF (0.1 mL)를 첨가한 후에 옥살로일 클로라이드 (0.519 mL, 6 mmol)를 0 ℃에서 5 분 동안에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 더 교반하였을 때 투명한 용액이 형성되는 것이 관찰되었다. 생성된 투명한 용액을 감압하에 농축시키고, 고진공하에 30 분 동안 건조시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (25 mL)에 현탁시키고, 10 ℃로 냉각시키고, 여기에 NH4OH (30％ 용액, 25 mL)를 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 2-아미노카르보닐-5-니트로벤조푸란을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00179
2-시아노-5-니트로벤조푸란
POCl3 (5 mL) 중 2-아미노카르보닐-5-니트로벤조푸란 (0.206 g, 1 mmol)의 불균일한 용액을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 생성된 투명한 용액을 조심스럽게 빙수에 부어 고체 덩어리를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 단리한 후에 물로 세척하여 2-시아노-5-니트로벤조푸란을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00180
5-아미노-2-시아노벤조푸란
EtOH/H2O (각각 5 mL) 중 2-시아노-5-니트로벤조푸란 (0.150 g, 0.789 mmol), 철 분말 (0.220 g, 3.9 mmol), NH4Cl (0.221 g, 3.9 mmol)의 불균일한 반응 혼합물을 60 내지 70 ℃에서 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 (고온의 경우), 이어서 메탄올로 세척하였다. 여과 물을 진공하에 농축 건조시키고, H2O (20 mL)에 재현탁시키고, 포화시키고, 고체를 여과에 의해 단리하여 5-아미노-2-시아노벤조푸란을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00181
실시예 15
Figure 112008001271722-pct00182
3-아미노술포닐-4-메톡시-5-메틸-아닐린
마그네틱 교반 막대, 질소 흡입구 및 환류 응축기가 장착된 건조 반응 플라스크를 0 ℃에서 2-플루오로-5-니트로톨루엔 (6.20 g, 40 mmol)으로 채운 후에 클로로술폰산 (10.60 mL, 160 mmol)으로 채우고, 이어서 반응물을 100 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 빙수에 붓고 (주의), 에틸 아세테이트 (3×200 mL)로 추출하였다. 용매를 감압하에 제거하여 3-클로로술포닐-4-플루오로-5-메틸니트로벤젠 중간체를 수득하였으며, 이를 EtOAc (50 mL) 및 NH4OH (30％, 50 mL) 중에서 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 분리된 유기상을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 → 헥산 중 10-20％ EtOAc)에 의해 정제하여 3-아미노술포닐-4-플루오로- 5-메틸니트로벤젠을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00183
생성된 3-아미노술포닐-4-플루오로-5-메틸니트로벤젠 (0.940 g, 4 mmol)을 25％ 메탄올성 NaOMe (1.00 mL)와 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 메탄올성 용액을 농축시켜 3-아미노술포닐-4-메톡시-5-메틸니트로벤젠을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00184
60 ℃에서 에탄올 (100 mL):물 (25 mL) 중 철 분말 (0.81 g, 15 mmol), NH4Cl (0.81 g, 15 mmol)을 사용하여 3-아미노술포닐-4-메톡시-5-메틸니트로벤젠 (0.740 g, 3 mmol)을 1 시간 동안 환원시킨 후에 셀라이트 패드를 통해 여과하여 수성 알코올성 용액을 수득하였다. 이를 농축시킨 후에 물로 희석하여 고체 덩어리를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 단리하여 3-아미노술포닐-4-메톡시-5-메틸아닐린을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00185
하기 화합물들은 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
4-(4-니트로페녹시메틸)-2-메틸티아졸
Figure 112008001271722-pct00186
3-[(4-니트로페녹시)메틸]피리딘
Figure 112008001271722-pct00187
2-[(4-니트로페녹시)메틸]피리딘
Figure 112008001271722-pct00188
2-[(4-니트로페녹시)메틸] 피리딘
Figure 112008001271722-pct00189
3-[(3-니트로페녹시)메틸]피리딘
Figure 112008001271722-pct00190
4-[(4-니트로페녹시)메틸]피리딘
Figure 112008001271722-pct00191
실시예 16
Figure 112008001271722-pct00192
7-니트로-4-(3-피리딜메틸)벤즈[1,4]옥사진
환류 응축기, 마그네틱 교반 막대 및 N2 흡입구에 고무 셉텀이 장착된 건조 반응 플라스크에 무수 DMF (10 mL) 중 7-니트로벤즈[1,4]옥사진 (1.0 g, 5.55 mmol), 테트라부틸 암모늄 클로라이드 (56 mg), 분말 NaOH (0.58 g)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 3-(브로모메틸)-피리딘 히드로브로마이드 (1.40 g, 5.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)에 붓고, 2 시간 동안 방치하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 유기층을 물 (2×200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 고체를 실리카겔 컬럼 (EtOAc로 용출)에 의해 정제하여 원하는 7-니트로-4-(3-피리딜메틸)벤즈[1,4]옥사진 0.67 g (44％)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00193
실시예 17
Figure 112008001271722-pct00194
4-(4-피리디닐옥시)-1-니트로벤젠
무수 DMF (50 mL) 중 4-히드록시피리딘 (4.42 g, 45.8 mmol) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 (4.89 mL, 45.8 mmol)의 용액에 무수 K2CO3 (13.0 g, 91.6 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하면서 환류 온도에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (300 mL)에 부었다. 고체를 분리하고, 이를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공하에 잘 건조시켜 원하는 생성물인 4-(4-피리디닐옥시)-1-니트로벤젠 8.9 g (90％)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00195
실시예 18
4-(4-니트로벤조일)티오모르폴린 (X = S)
CH2Cl2 (60 mL) 중 티오모르폴린 (2.00 mL, 20 mmol) 및 Et3N (5.0 mL)의 교반된 용액에 0 ℃에서 CH2Cl2 (50 mL) 중 4-니트로벤조일 클로라이드 (3.71 g, 20 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 포화 NaHCO3 용액 (2×75 mL) 및 물 (2×75 mL)로 세척하였다. CH2Cl2 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고 농축시켰다. 최종적으로 고진공하에 건조시켜 4-(4-니트로벤조일)티오모르폴린 5.027 g (99％)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00197
하기 화합물들은 실시예 18, 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
1-메탄술포닐-4-(4-니트로벤조일)피페라진
Figure 112008001271722-pct00198
4-(4-니트로벤조일)티오모르폴린-1,1-디옥시드
Figure 112008001271722-pct00199
1-아세틸-4-(4-니트로벤조일)피페라진
Figure 112008001271722-pct00200
4-(4-아미노페녹시메틸)-2-메틸티아졸
Figure 112008001271722-pct00201
3-[(4-아미노페녹시)메틸]피리딘
Figure 112008001271722-pct00202
3-[(3-아미노페녹시)메틸]피리딘
Figure 112008001271722-pct00203
2-[(4-아미노페녹시)메틸]피리딘
Figure 112008001271722-pct00204
4-[(4-아미노페녹시)메틸]피리딘
Figure 112008001271722-pct00205
2-[(4-아미노페녹시-2-메틸)메틸]피리딘
Figure 112008001271722-pct00206
7-아미노-4-(3-피리딜메틸)벤조[1,4]옥사진
Figure 112008001271722-pct00207
실시예 19
Figure 112008001271722-pct00208
4-(4-아미노벤조일)티오모르폴린
에탄올 (80 mL) 및 물 (20 mL) 중 4-(4-니트로벤조일)티오모르폴린 (1.26 g, 5 mmol)의 교반된 용액에 NH4Cl (2.65 g)을 첨가하고, 80 ℃로 가열하였다. 상기 불균일한 반응 혼합물에 80 ℃에서 질소 대기하에 격렬하게 교반하면서 철 분말 (2.75 g)을 나누어 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 (고온의 경우), 메탄올로 패드를 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 물로 희석하고, CH2Cl2 (3×75 mL)로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고 농축시켰다. 최종적으로 고진공하에 건조시켜 4-(4-아미노벤조일)티오모르폴린 1.11 g (100％)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00209
하기 화합물들은 실시예 19와 유사한 방식으로 제조하였다.
1-메탄술포닐-4-(4-아미노벤조일)피페라진
Figure 112008001271722-pct00210
4-(4-아미노벤조일)티오모르폴린-1,1-디옥시드
Figure 112008001271722-pct00211
1-아세틸-4-(4-아미노벤조일)피페라진
Figure 112008001271722-pct00212
4-(4-피리디닐옥시)아닐린
Figure 112008001271722-pct00213
1-시아노메톡시-2,3-디메톡시-5-니트로벤젠
아세톤 25 mL 중 (±)-2,3-디메톡시-5-니트로페놀 1.5 g의 용액에 실온에서 탄산세슘 7.8 g을 첨가한 후에 브로모아세토니트릴 0.75 mL를 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시키고, 생성된 잔류물을 1N HCl 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 중탄산염 용액, 염수로 세척한 후에 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물인 1-시아노메톡시-2,3-디메톡시-5-니트로벤젠 1.4 g (78％)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00214
3-시아노메톡시-4,5-디메톡시아닐린
에탄올 75 mL 중 1-시아노메톡시-2,3-디메톡시-5-니트로벤젠 1.4 g의 용액을 철 1.65 g 및 염화암모늄 1.65 g과 4 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 여과하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 원하는 생성물인 3-시아노메톡시-4,5-디메톡시아닐린 1 g (82 ％)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00215
하기 화합물들은 상기 실시예와 유사한 방식으로 제조하였다.
3-(2-플루오로-4-니트로페닐)프로피오니트릴
Figure 112008001271722-pct00216
3-(4-아미노-2-플루오로페닐)프로피오니트릴
Figure 112008001271722-pct00217
3-(2-메틸-4-니트로페닐)프로피오니트릴
Figure 112008001271722-pct00218
3-(2-클로로-4-니트로페닐)프로피오니트릴
Figure 112008001271722-pct00219
3-(4-아미노-2-클로로페닐)프로피오니트릴
Figure 112008001271722-pct00220
실시예 20
Figure 112008001271722-pct00221
2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-4-피리미 딘아민 (54, X = H)
5-메틸-3-(4-아미노페녹시메틸)이속사졸 (4) (X = H, 1.94 g), 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (53) (4.0 g)을 MeOH:H2O (9:1, 부피/부피, 400 mL)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, MeOH를 감압하에 제거하고, 잔류물을 중탄산나트륨 (100 mL), 물 (300 mL)의 포화 수용액으로 염기화시키고, EA (3×300 mL)로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-4-피리미딘아민 (54, X = H) 1.93 g을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00222
하기 화합물들은 실시예 20과 유사한 방식으로 제조하였다.
2-클로로-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-4-피리미딘아민 (54, X = CH3)
Figure 112008001271722-pct00223
2-클로로-5-플루오로-N4-[3-플루오로-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-4-피리미딘아민 (54, X = F)
Figure 112008001271722-pct00224
2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-4-피리미딘아민 (11)
Figure 112008001271722-pct00225
2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸렌페닐]-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00226
2-클로로-N4-(3-시아노-4-메틸페닐)-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00227
2-클로로-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00228
2-클로로-N4-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00229
2-클로로-5-플루오로-N4-(2-메틸인돌-5-일메틸렌)-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00230
실시예 21
Figure 112008001271722-pct00231
N4-(4-아미노카르보닐메틸렌옥시)페닐-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민 (55)
메탄올 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-(아미노카르보닐메틸렌옥시)아닐린 (21) (5 g) 및 2,6-디클로로-5-플루오로피리미딘 (53) (6 g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 메탄올을 감압하에 제거하였다. 나머지 수용액을 1N HCl (80 mL)로 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3×50 mL)로 세척하고 건조시켜 N4-(4-아미노카르보닐메틸렌옥시)페닐-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민 (55)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00232
2-클로로-N4-(4-시아노메틸렌옥시)페닐-5-플루오로-4-피리미딘아민 (56)
THF (20 mL) 중 N4-(4-아미노카르보닐메틸렌옥시)페닐-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민 (55) (2 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.9 mL) 및 피리딘 (1.65 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한 후에 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기층을 탄산칼륨 (2×100 mL), 1N HCl (100 mL) 및 물 (100 mL)의 수용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 2-클로로-N4-(4-시아노메틸렌옥시)페닐-5-플루오로-4-피리미딘아민 (56)을 수득하였다.
하기 화합물들은 실시예 21과 유사한 방식으로 제조하였다.
2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐-4-피리미딘아민
N4-[4-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시]페닐-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민
2-클로로-N4-[4-(1-시아노-1-메틸)에톡시]페닐-5-플루오로-4-피리미딘아민
2-클로로-N4-[4-(시아노에틸렌)페닐]-5-플루오로-4-피리미딘아민
N4-[4-(1-벤질-3-메틸-(1H)-피라졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00233
2-클로로-N4-[4-(1,3-디메틸-(1H)-피라졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00234
2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸렌옥시페닐]-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00235
N4-[2-(tert-부틸카르보닐)아미노-3-메톡시피리드-6-일]-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민 (65)
메탄올:물 (각각 20 mL) 중 6-아미노-2-(tert-부틸카르보닐)아미노-3-메톡시피리딘 (35) (1.5 g, 6.72 mmol) 및 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (53) (1.68 g, 10 mmol)의 균일한 혼합물을 60 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하여 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 단리하여 N4- [2-(tert-부틸카르보닐)아미노-3-메톡시피리드-6-일]-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00236
실시예 22
Figure 112008001271722-pct00237
2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-4-피리미딘아민 (X = H, Y = H)
조질의 4-(프로프-2-이닐옥시)아닐린 (0.750 g, 5.10 mmol) 및 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (1.27 g, 0.760 mmol)을 MeOH/물 (4:1, 35 mL) 중에서 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 1N HCl (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 → EtOAc:헥산 (1:10))에 의해 정제하여 2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-4-피리미딘아민 (0.514 g)을 밝은 갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00238
하기 화합물들은 실시예 22, 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
2-클로로-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-4-피리미딘아민 (X = Me, Y = H)
Figure 112008001271722-pct00239
2-클로로-N4-[3-클로로-4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-5-플루오로-4-피리미딘아민 (X = Cl, Y = H)
Figure 112008001271722-pct00240
2-클로로-5-플루오로-N4-[3-플루오로-4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-4-피리미딘아민 (X = F, Y = H)
Figure 112008001271722-pct00241
N4-[4-(부트-2-이닐옥시)페닐]-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민 (X = H, Y = Me)
Figure 112008001271722-pct00242
2-클로로-5-플루오로-N4-[3-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00243
2-클로로-N4-(2-시아노벤조푸란-5-일)-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00244
2-클로로-5-플루오로-N-[4-(3-피리디닐메틸)벤즈[1,4]옥사진-7-일-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00245
2-클로로-5-플루오로-N-[4-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00246
2-클로로-5-플루오로-N-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00247
2-클로로-5-플루오로-N-[3-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00248
2-클로로-5-플루오로-N-[4-(2-메틸티아졸-4-일)메틸렌옥시페닐]-4-피리미딘 아민
Figure 112008001271722-pct00249
2-클로로-5-플루오로-N-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00250
2-클로로-5-플루오로-N-[4-(4-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00251
2-클로로-5-플루오로-N-[4-(1-이미다졸릴메틸)페닐]-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00252
2-클로로-5-플루오로-N-[4-(4-피리디닐옥시)페닐]-4-피리미딘아민
실시예 20에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure 112008001271722-pct00253
2-클로로-5-플루오로-N-[4-(4-티오모르폴리닐)카르보닐페닐]-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00254
2-클로로-5-플루오로-N-[4-(1-메탄술포닐-4-피페라지닐)카르보닐페닐]-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00255
2-클로로-5-플루오로-N-[4-(1-아세틸-4-피페라지닐)카르보닐페닐]-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00256
2-클로로-5-플루오로-N-[4-(1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐)카르보닐페닐]-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00257
2-클로로-5-플루오로-N-[4-(2-피리디닐)-3-메틸메틸렌옥시페닐]-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00258
2-클로로-N4-[3-클로로-4-(2-시아노에틸)페닐]-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00259
2-클로로-5-플루오로-N4-(퀴놀린-8-일)-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00260
2-클로로-5-플루오로-N4-(퀴놀린-2-일)-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00261
2-클로로-5-플루오로-N4-(퀴놀린-6-일)-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00262
2-클로로-5-플루오로-N4-(퀴놀린-3-일)-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00263
2-클로로-5-플루오로-N4-(2-메틸퀴놀린-6-일)-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00264
N4-(벤조티오펜-5-일)-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00265
2-클로로-5-플루오로-N4-(2-메틸퀴놀린-8-일)-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00266
2-클로로-N4-[4-(2-시아노에틸)페닐]-5-메틸-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00267
N4-[(2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-메톡시카르보닐-피롤리딘-4-일]-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00268
N4-[(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-2-메틸카르복실레이트-피롤리딘]-2-클로로- 5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00269
2-클로로-5-플루오로-N4-[(2S,4R)-2-메톡시카르보닐피롤리딘-4-일]-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00270
2-클로로-5-플루오로-N4-[(2S,4S)-2-메톡시카르보닐피롤리딘-4-일]-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00271
2-클로로-N4-[(2S,4R)-1-(2-시아노아세틸)-2-메톡시카르보닐피롤리딘-4-일]-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00272
2-클로로-N4-[(2S,4S)-1-(2-시아노아세틸)-2-메톡시카르보닐피롤리딘-4-일]-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00273
2-클로로-N4-[4-(2-시아노에틸)-3-메틸페닐]-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00274
2-클로로-N4-[4-(2-시아노에틸)-3-메틸페닐]-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00275
실시예 23
2-클로로-N4-(3-시아노메틸렌옥시-4,5-디메톡시페닐)-5-플루오로-4-피리미딘아민
4:1 EtOH/THF (70 mL) 중 3-시아노메톡시-4,5-디메톡시아닐린 (1.5 g), 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 및 중탄산나트륨 1.3 g의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 1N HCl 용액으로 희석하였다. 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 에테르로 분쇄하고, 흡인 여과에 의해 다시 수집하고 건조시켜 원하는 생성물인 2-클로로-N4-(3-시아노메톡시-4,5-디메톡시페닐)-5-플루오로-4-피리미딘아민 1.3 g (80％)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00276
실시예 24
2-클로로-5-메틸-N4-옥소-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-4-피리미딘아민
메탄올 15 mL 중 6-아미노-3-옥소-4H-벤즈[1,4]옥사진 250 mg 및 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 460 mg의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 회전 증발에 의해 부피를 감소시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 물로 희석하고, 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 깔때기 상에서 건조시켜 원하는 생성물인 2-클로로-5-메틸-N4-옥소-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-4-피리 미딘아민 75 mg (20％)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00277
실시예 25
2-클로로-5-메틸-N4-(4-메틸-3-옥소-벤조[1,4]티아진-6-일)-4-피리미딘아민
메탄올 100 mL 중 6-아미노-4-메틸-3-옥소-벤조[1,4]티아진 1.3 g 및 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 3.3 g의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 회전 증발에 의해 부피를 감소시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 물로 희석하고, 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 깔때기 상에서 건조시켜 원하는 생성물인 2-클로로-5-메틸-N4-(4-메틸-3-옥소-벤조[1,4]티아진-6-일)-4-피리미딘아민 660 mg (13％)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00278
하기 화합물들은 실시예 20 내지 25, 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
2-클로로-N4-(4-시아노에틸렌-2-메틸페닐)-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00279
2-클로로-N4-(4-시아노에틸렌-3-메톡시페닐)-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00280
2-클로로-5-플루오로-N4-(5-메톡시카르보닐-티오펜-2-일)-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00281
2-클로로-5-플루오로-N4-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00282
2-클로로-N4-(4-시아노에틸렌-3-트리플루오로메틸페닐)-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00283
N4-[4-(2-카르복시에틸렌)페닐]-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00284
N4-[4-(2-아미노카르복실에틸렌)페닐]-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00285
2-클로로-N4-[3,4-디히드로-(1H)-퀴놀린-2-온-6-일]-5-플루오로-4-피리미딘 아민
Figure 112008001271722-pct00286
2-클로로-N4-(2-N,N'-디메틸아미노-퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00287
N4-[(4R)-1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-4-일]-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00288
2-클로로-N4-[(4R)-1-(2-시아노아세틸)-피롤리딘-4-일]-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00289
N4-(2-시아노에틸렌-벤조티오펜-5-일)-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민
Figure 112008001271722-pct00290
실시예 26
Figure 112008001271722-pct00291
I-230: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민 (59, X = H)
MeOH (2 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-N-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-4-피리미딘아민 (54, X = H) (100 mg, 0.298 mmol), 3-아미노벤젠술폰아미드 (51.2 mg, 0.298 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (TFA) (2 방울)의 혼합물을 밀폐된 반응 용기에서 24 시간 동안 100 ℃에서 반응시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 컬럼, CH2Cl2:MeOH 중 2M NH3 (1-3％)으로 용출함]에 의해 정제하여 N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민 (59, X = H)을 수득하였다. 이 반응은 트리플루오로아세트산의 부재하에서도 잘 일어난다.
Figure 112008001271722-pct00292
하기 화합물들은 실시예 26과 유사한 방식으로 제조하였다.
I-219: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00293
I-220: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00294
I-221: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[3-클로로-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00295
I-222: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-플루오로-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00296
I-233: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00297
I-234: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00298
I-235: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸)아미노술포닐-4-메틸페닐]-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00299
I-237: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00300
I-223: N2-(3-아미노술포닐-5-클로로-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-플루오로-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00301
I-224: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로-5-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-플루오로-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00302
I-238: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00303
I-216: N2-(3-아미노술포닐-5-클로로-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00304
I-217: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로-5-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00305
V-1: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[2-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시피리딘-5-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00306
I-240: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00307
I-214: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[3-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00308
I-206: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-모르폴리노에틸옥시)페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00309
I-207: 5-플루오로-N2-(3-모르폴리노술포닐페닐)-N4-[4-(2-모르폴리노에틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00310
I-208: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-메틸-3-(2-모르폴리노카르보닐메틸렌옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00311
I-209: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-메틸-3-(2-모르폴리노카 르보닐메틸렌옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00312
I-203: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-메틸-3-(2-모르폴리노에틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00313
VII-51: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-7-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00314
VII-52: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-[2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-7-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00315
VII-42: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[2,2,4-트리메틸-3-옥소-5-피리드[1,4]옥사진-7-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00316
VII-43: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-[2,2,4-트리메틸-3-옥소-5-피리드[1,4]옥사진-5-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00317
I-204: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-메틸-3-(2-모르폴리노에틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00318
VI-111: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-메톡시에틸렌옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00319
V-14: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[2,2-디메틸-3-옥소-4-시아노메틸-5-피리드[1,4]옥사진-7-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00320
V-15: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-[2,2-디메틸-3-옥소-4-시아노메틸-5-피리드[1,4]옥사진-7-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00321
VI-112: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-메톡시에틸렌옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00322
I-205: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-모르폴리노에틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00323
VII-26: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[2-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00324
VII-27: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-[2-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00325
IX-9: N4-[3-(아미노카르보닐)-1H-인돌-6-일]-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00326
IX-10: N4-[3-(아미노카르보닐)-1H-인돌-6-일]-N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00327
IX-11: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-시아노메틸-1H-인돌-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00328
IX-12: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-시아노메틸-1H-인돌-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00329
IX-13: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-시아노메틸-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00330
IX-14: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-시아노메틸-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00331
I-244: N2-[3-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00332
I-245: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00333
I-239: 5-플루오로-N2-[3-N-(메틸)아미노술포닐-4-메틸페닐]-N4-[3-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00334
I-241: N2-[3-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00335
I-246: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00336
Figure 112008001271722-pct00337
I-252: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민 (60)
Figure 112008001271722-pct00338
I-253: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00339
I-231: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00340
I-259: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00341
I-258: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00342
I-254: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00343
III-14: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[4-(시아노에틸렌)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00344
III-15: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(시아노에틸렌)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00345
III-16: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-N4-[4-(시아노에틸렌)페닐]-5- 플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00346
III-106: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸렌페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00347
I-267: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸렌페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00348
I-266: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00349
I-260: 5-플루오로-N2-[3-N-(메틸)아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00350
I-255: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00351
I-261: N2-[3-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00352
I-256: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00353
I-262: N2-[3-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00354
Figure 112008001271722-pct00355
VIII-1: 5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-N2-(사크린-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00356
Figure 112008001271722-pct00357
I-198: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(1,3-디메틸-(1H)-피라졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00358
I-199: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(1-벤질-3-메틸-(1H)-피라졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00359
I-197: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-(1H)-피라졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(1-벤질-3-메틸-(1H)-피라졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민 (63, Y = 벤질, 50 mg, 0.087 mmol), 10％ Pd/C (20 mg) 및 4N HCl (30 ㎕, 0.12 mmol)의 메탄올 (1.0 mL) 현탁액을 진공하에 탈기시키고, 수소로 다시 채우고, 수소 풍선하에 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 메탄올 (10 mL)로 세척하였다. 메탄올을 진공하에 제거하여 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-(1H)-피라졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민 (63, Y = H) 43 mg을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00360
실시예 27
Figure 112008001271722-pct00361
I-16: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피 리미딘디아민
4-니트로페놀 (10 g), 브로모아세트아미드 (10 g) 및 K2CO3 (15 g)을 아세톤 (30 mL)에 현탁시켰다. 황색 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세톤을 감압하에 제거하였다. 밝은-황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 O-아미노카르보닐메틸-4-니트로페놀 (11.5 g)을 베이지색 고체로 수득하였다.
O-아미노카르보닐메틸-4-니트로페놀 (5 g)을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 이 용액에 10％ Pd-C (500 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 (약 40 psi)하에서 1 시간 동안 반응시켰다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 증발시켜 4-(아미노카르보닐메톡시)아날린 백색 고체로 수득하였다.
4-(아미노카르보닐메톡시)아날린 (5 g) 및 2,6-디클로로-5-플루오로피리미딘 (6 g)을 메탄올 (10 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 메탄올을 감압하에 제거하였다. 나머지 수용액을 1N 수성 HCl (80 mL)로 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 N4-(4-아미노카르보닐메톡시)페닐-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민을 고체로 수득하였다.
N4-(4-아미노카르보닐메톡시)페닐-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민 (2 g)을 THF (20 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.9 mL) 및 피리딘 (1.65 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기층을 수성 K2CO3 (2×100 mL), 1N 수성 HCl (100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 증발시켜 2-클로로-N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-4-피리미딘아민을 백색 고체로 수득하였다.
2-클로로-N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-4-피리미딘아민 (100 mg) 및 술파닐아미드 (100 mg)를 이소프로판올 (1 mL)에 용해시켰다. 용액을 100 ℃에서 밤새 가열한 후에 메탄올 (5 mL)로 희석하고, 초음파처리하였다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, 메탄올로 세척하고 건조시켜 N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민을 베이지색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00362
하기 화합물들은 실시예 27과 유사한 방식으로 제조하였다.
I-17: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00363
I-91: N4-(3-아미노카르보닐메톡시)페닐-N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오 로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00364
I-88: N4-(3-아미노카르보닐메톡시)페닐-N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00365
I-3: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(3-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00366
I-4: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-(3-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00367
III-3: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시아노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00368
III-4: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시아노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00369
I-18: N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-N2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00370
I-19: N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-N2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00371
I-89: N4-(3-아미노카르보닐메톡시)페닐-5-플루오로-N2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00372
I-5: N4-(3-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-N2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00373
III-5: N4-(4-시아노메틸)페닐-5-플루오로-N2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00374
I-6: N4-(3-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-N2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00375
III-6: N4-(4-시아노메틸)페닐-5-플루오로-N2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00376
I-115: N4-(4-아미노카르보닐메톡시)페닐-N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00377
I-111: N4-(4-아미노카르보닐메톡시)페닐-N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00378
I-112: N4-(4-아미노카르보닐메톡시)페닐-5-플루오로-N2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00379
I-65: 라세미 N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00380
I-66: 라세미 N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00381
I-116: 라세미 N4-[4-(1-아미노카르보닐)에톡시]페닐-N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00382
I-117: 라세미 N4-[4-(1-아미노카르보닐)에톡시]페닐-N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00383
I-125: N4-[4-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시]페닐-N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00384
I-21: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00385
III-7: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(4-시아노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00386
III-8: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로)페닐-N4-(4-시아노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00387
I-75: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(1-시아노-1-메틸)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00388
I-274: 5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐-N2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민
4-니트로페놀 (10 g), 브로모아세토니트릴 (6 mL) 및 K2CO3 (15 g)을 아세톤 (100 mL)에 현탁시켰다. 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 아세톤을 감압하에 제거하였다. 밝은-황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 O-시아노메틸-4-니트로페놀을 수득하였다.
O-시아노메틸-4-니트로페놀 (8 g)을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 이 용액에 히드록시아민 HCl (3.4 g) 및 트리에틸아민 (9.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 일 동안 환류시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 THF (50 mL)에 다시 용해시켰다. 이 용액에 AcCl (23 mL) 및 트리에틸아민 (50 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 물 (30 mL) 및 NaOH (18 g)를 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 환류시킨 후에 물 (200 mL)로 희석하였다. 수용액을 EtOAc (2×150 mL)로 추출하였다. 분리한 후에, 합한 EtOAc 층을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 1/2, 1/1, EtOAc)에 의해 정제하고 EtOAc 및 헥산으로부터 재결정화시켜 O-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-4-니트로페놀을 수득하였다.
O-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-4-니트로페놀 (1 g)을 THF (40 mL) 및 물 (40 mL)에 용해시켰다. 중아황산나트륨 (3.8 g), 중탄산나트륨 (1.4 g), K2CO3 (1.8 g)을 상기 용액에 첨가하였다. 이를 실온에서 30 분 동안 교반한 후에 물 (80 mL)로 희석하였다. 수용액을 EtOAc (2×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 증발시켜 4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시아닐린을 수 득하였다.
4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시아닐린 및 2,6-디클로로-5-플루오로피리미딘 (1 g)을 메탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 증발시켜 2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐-4-피리미딘아민을 수득하였다.
2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐-4-피리미딘아민 (80 mg) 및 [3-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]아닐린 (80 mg)을 이소프로판올 (1 mL)에 용해시키고, TFA (5 방울)를 첨가하였다. 용액을 100 ℃에서 밤새 가열한 후에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (2.0M NH3/DCM 중 메탄올 = 1-3％)에 의해 정제하고 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜 5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐-N2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00389
하기 화합물들은 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
I-275: N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00390
I-276: N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00391
I-20: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
2-클로로-N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-4-피리미딘아민 (1 g) 및 2-메틸-5-아미노벤젠술폰아미드 (1 g)를 이소프로판올 (10 mL) 및 TFA (10 방울)에 용해시켰다. 용액을 100 ℃에서 밤새 가열한 후에 DMF (30 mL)로 희석하였다. 용액을 50 ℃로 가열하고, 약간 흐려질 때까지 물을 첨가하였다. 용액을 서서히 실온으로 냉각시켰다. 베이지색 침전물을 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 고체를 메탄올에 재현탁시키고, 초음파처리하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 메탄올로 세척하고 건조시켜 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민 (1.3 g)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00392
I-76 945941: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(1-시아노-1-메틸)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
4-니트로페놀 (5 g), 메틸 2-브로모이소부티레이트 (5.6 mL) 및 K2CO3 (7.5 g)을 아세톤 (60 mL)에 현탁시켰다. 황색 용액을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 증발시켜 메틸 2-(4-니트로페녹시)이소부티레이트를 수득하였다.
메틸 2-(4-니트로페녹시)이소부티레이트를 메탄올 (50 mL) 및 물 (50 mL)에 용해시켰다. 수산화나트륨 (5 g)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후에 1N 수성 HCl을 사용하여 약 pH 3으로 산성화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 증발시켜 2-(4-니트로페녹시)이소부티르산을 수득하였다.
2-(4-니트로페녹시)이소부티르산 (5 g), 이소부틸 클로로포르메이트 (4.36 mL) 및 트리에틸아민 (8 mL)을 디클로로메탄 (20 mL) 중에서 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 메탄올 (20 mL) 중 2.0M 암모니아를 상기 용액에 첨가하였다. 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하고 증발시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 헥산으로부터 재결정화시켜 2-(4-니트로페녹시)-2-메틸프로판아미드를 수득하였다.
2-(4-니트로페녹시)-2-메틸프로판아미드를 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 이 용액에 10％ Pd-C (500 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 (약 40 psi)하에서 1 시간 동안 반응시켰다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 증발시켜 2-(4-아미노페녹시)-2-메틸프로판아미드를 백색 고체로 수득하였다.
2-(4-아미노페녹시)-2-메틸프로판아미드 및 2,6-디클로로-5-플루오로피리미딘 (2 g)을 메탄올 (20 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 (100 mL)로 희석하고, 초음파처리하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 N4-[4-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시]페닐-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민을 고체로 수득하였다.
N4-[4-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시]페닐-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민 (900 mg)을 THF (20 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.8 mL) 및 피리딘 (0.7 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기층을 수성 K2CO3 (2×100 mL), 1N 수성 HCl (100 mL) 및 물 (2×100 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 증발시켜 2-클로로-N4-[4-(1-시아노-1-메틸)에톡시]페닐-5-플루오로-4-피리미딘아민을 백색 고체로 수득하였다.
2-클로로-N4-[4-(1-시아노-1-메틸)에톡시]페닐-5-플루오로-4-피리미딘아민 (100 mg) 및 3-아미노벤젠술폰아미드 (100 mg)를 이소프로판올 (1 mL) 및 TFA (5 방울)에 용해시켰다. 용액을 100 ℃에서 밤새 가열한 후에 메탄올 (3 mL)로 희석하고, 초음파처리하였다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, 메탄올로 세척하고 건조시켜 N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(1-시아노-1-메틸)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민을 베이지색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00393
하기 화합물들은 상기 실시예와 유사한 방식으로 제조하거나, 또는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조하였다.
I-126: N4-[4-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시]페닐-N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00394
I-73: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-[4-(1-시아노-1-메틸)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00395
I-67: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00396
I-22: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3-메틸)페닐-5-플루오로 -2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00397
I-23: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00398
I-24: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00399
I-113: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-메틸)페닐-N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00400
I-92: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-메틸)페닐-N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00401
I-114: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3,5-디메틸)페닐-N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00402
I-93: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3,5-디메틸)페닐-N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00403
I-25: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3,5-디메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00404
I-26: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3,5-디메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00405
I-27: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3,5-디메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00406
I-28: N2-(4-아미노술포닐-3-메톡시페닐)-N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00407
III-9: N2-(4-아미노술포닐-3-메톡시)페닐-N4-(4-시아노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00408
I-70: 라세미 N2-(4-아미노술포닐-3-메톡시)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00409
I-60: 라세미 N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시-3-메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00410
I-61: 라세미 N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시-3-메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00411
I-62: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시-3-메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00412
I-94: N4-(4-아미노카르보닐메톡시)페닐-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00413
I-90: N4-(3-아미노카르보닐메톡시)페닐-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00414
I-118: N4-[4-(1-아미노카르보닐)에톡시]페닐-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00415
I-127: N4-[4-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시]페닐-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00416
I-95: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-메틸)페닐-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00417
I-119: 라세미 N4-[4-(1-아미노카르보닐)에톡시-3-메틸]페닐-N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00418
I-120: 라세미 N4-[4-(1-아미노카르보닐)에톡시-3-메틸]페닐-N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00419
I-96: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3,5-디메틸)페닐-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00420
I-121: 라세미 N4-[4-(1-아미노카르보닐)에톡시-3-메틸]페닐-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00421
I-122: 라세미 N4-[4-(1-아미노카르보닐)에톡시-3,5-디메틸]페닐-N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00422
I-123: 라세미 N4-[4-(1-아미노카르보닐)에톡시-3,5-디메틸]페닐-N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00423
I-124: 라세미 N4-[4-(1-아미노카르보닐)에톡시-3,5-디메틸]페닐-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00424
I-63: 라세미 N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시-3,5-디메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00425
I-71: 라세미 N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시-3,5-디메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00426
I-72: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시-3,5-디메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00427
I-7: N2-(4-아미노술포닐-3-메톡시)페닐-N4-(3-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00428
I-77: N2-(4-아미노술포닐-3-메톡시)페닐-N4-[4-(1-시아노-1-메틸)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00429
I-29: N2-(4-아미노술포닐-3-메톡시)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00430
I-32: N2-(4-아미노술포닐-3-메톡시)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3,5-디메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00431
I-64: 라세미 N2-(4-아미노술포닐-3-메톡시)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시-3-메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00432
I-33: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로)페닐-N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00433
III-10: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로)페닐-N4-(4-시아노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00434
I-68: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00435
I-74: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로)페닐-N4-[4-(1-시아노-1-메틸)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00436
I-34: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00437
I-35: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3,5-디메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00438
I-69: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시-3-메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00439
실시예 28
Figure 112008001271722-pct00440
VII-9: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[2-아미노-3-메톡시피리드-6-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민 (66)
메탄올 (1 mL) 중 N4-[2-(tert-부틸카르보닐)아미노-3-메톡시피리드-6-일]-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민 (65) (25 mg, 0.07 mmol) 및 3-아미노술포닐-4-메틸아닐린 (15 mg)의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 48 시간 동안 100 ℃에서 진탕시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 → CH2Cl2 중 2-4％ 2N NH3/MeOH)에 의해 정제하여 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(2-아미노-3-메톡시피리드-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민 (66)을 수득하였다 (주: N- tert-부틸카르보닐 기는 상기 반응 중에 절단되어 유리 아민 관능기를 형성함).
Figure 112008001271722-pct00441
하기 화합물들은 실시예 28과 유사한 방식으로 제조하였다.
VII-7: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(2-아미노-3-메톡시피리드-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00442
VII-8: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(2-아미노-3-메톡시피리드-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00443
VII-10: N4-(2-아미노-3-메톡시피리드-6-일)-N2-[3-(에톡시카르보닐메틸렌)아미노술포닐페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00444
VI-96: N2-(3-부틸아미노술포닐페닐)-N4-(3-시아노-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00445
VI-97: N2-(3-부틸아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00446
VI-98: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00447
VI-99: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-시아노-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00448
X-3: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(2-메틸인돌-5-일메틸렌)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00449
실시예 29
Figure 112008001271722-pct00450
I-30: N4-(4-시아노메틸렌옥시)페닐-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐)페닐-2,4-피리미딘디아민 (68)
N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(4-시아노메틸렌옥시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민 (67) (400 mg), 프로피온산 무수물 (0.24 mL), N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (60 mg) 및 트리에틸아민 (0.16 mL)을 THF (15 mL)에서 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 헥산으로부터 재결정화시켜 N4-(4-시아노메틸렌옥시)페닐-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐)페닐-2,4-피리미딘디아민 (68)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00451
I-31: N4-(4-시아노메틸렌옥시)페닐-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐)페닐-2,4-피리미딘디아민 나트륨 염 (69)
N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐)페닐-2,4-피리미딘디아민 (68) (583.5 mg)을 메탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 1N 수성 NaOH (1.2 mL)를 첨가하였다. 이어서, 용액을 증발시키고 동결건조시켜 N4-(4-시아노메틸렌옥시)페닐-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐)페닐-2,4-피리미딘디아민 나트륨 염 (69)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00452
하기 화합물들은 실시예 29와 유사한 방식으로 제조하였다.
I-36: N2-(3-아세틸아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(4-시아노메틸렌옥시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00453
I-37: N4-(4-시아노메틸렌옥시)페닐-5-플루오로-N2-(3-이소부티릴아미노술포닐-4-메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00454
I-38: N2-(3-아세틸아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(4-시아노메틸렌옥시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민 나트륨 염
Figure 112008001271722-pct00455
I-39: N4-(4-시아노메틸렌옥시)페닐-5-플루오로-N2-(3-이소부티릴아미노술포 닐-4-메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민 나트륨 염
Figure 112008001271722-pct00456
I-48: N4-(4-시아노메톡시-3-플루오로페닐)-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00457
I-49: N4-(4-시아노메톡시-3-플루오로페닐)-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민 나트륨 염
Figure 112008001271722-pct00458
VI-12: N2-[3-(N-아세틸)아미노술포닐-4-클로로페닐]-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00459
I-264: 5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-N2-[(3-N-프로판아미도)술포닐페닐)]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00460
I-273: 5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-N2-[(3-N-프로판아미도)술포닐페닐)]-2,4-피리미딘디아민 나트륨 염
Figure 112008001271722-pct00461
III-68: 5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-N2-[(3-N-프로판아미도)술포닐페닐)]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00462
III-69: 5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-N2-[(3-N-프로판아미도)술포닐페닐)]-2,4-피리미딘디아민 나트륨 염
Figure 112008001271722-pct00463
I-232: N2-(3-아세트아미도술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00464
I-236: 5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-N2-(3-N-프로판아미도)술포닐페닐)]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00465
I-242: 5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-N2-(3-N-프로판아미도)술포닐페닐)]-2,4-피리미딘디아민 나트륨 염
Figure 112008001271722-pct00466
I-243: N2-(3-아세트아미도술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민 나트륨 염
Figure 112008001271722-pct00467
I-228: 5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00468
I-229: 5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-N2-(4-메틸-3-(2-메틸프로피오닐)아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00469
실시예 30
Figure 112008001271722-pct00470
I-277: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민 (71)
2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸렌옥시페닐]-4-피리미딘아민 (70) (100 mg, 0.3 mmol)을 t-부탄올 (1 mL)에 첨가한 후에 3-아미노벤젠술폰아미드 (61.5 mg, 0.35 mmol) 및 촉매량의 아세트산 (10 몰％)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트:헥산 3:1)에 의해 정제하여 N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민 (71) 20 mg을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00471
하기 화합물들은 실시예 30과 유사한 방식으로 제조하였다.
I-278: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00472
I-279: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00473
실시예 31
Figure 112008001271722-pct00474
I-225: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-메틸-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중 N2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-4-피리미딘아민 (54) (0.33 g, 1 mmol)의 용액에 Cs2CO3 및 디메틸 술페이트 (DMS) (각각 1.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 수득한 고체를 여과에 의해 수집하여 N2-클로로-5-플루오로-N4-메틸-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-4-피리미딘아민 (72)을 수득하였으며, 이를 실시예 18에 기재된 절차에 따라 3-아미노술포닐-4-메틸아닐린과 추가로 반응시켜 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-메틸-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민 (73)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00475
하기 화합물들은 실시예 31과 유사한 방식으로 제조하였다.
I-227: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-메톡시카르보닐메틸-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00476
I-226: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-플루오로-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-N4-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00477
실시예 32
Figure 112008001271722-pct00478
5-클로로메틸-2,4-디히드로-1,2,4-트리아졸-3-온 (74)
세미카르바지드ㆍHCl (5 g, 89 mmol), 2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄 (12.07 mL, 179 mmol) 및 메탄올 (50 mL)을 합하고, 실온에서 3 일 동안 교반하였으며, 이 때 반응을 1H NMR에 의해 모니터링하였다. 추가의 2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄 (8.77 mL)을 첨가하여 반응을 완결시켰다. 이어서, 메탄올을 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하고, 1N HCl (2×100 mL)로 세척하였다. 수성상을 다시 에틸 아세테이트 (5×100 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 5-클로로메틸-2,4-디히드로-1,2,4-트리아졸-3-온 (74) 3.1 g을 백색 분말로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00479
I-200: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2,4-디히드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민 (76)
2-부타논 중 5-클로로메틸-2,4-디히드로-1,2,4-트리아졸-3-온 (35 mg, 0.26 mmol)의 용액에 N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-(4-히드록시페닐)-2,4-피리미딘디아민 (100 mg, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨 (35 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 5 시간 동안 140 ℃에서 마이크로파를 조사한 후에, 필요에 따라 추가의 5-클로로메틸-2,4-디히드로-1,2,4-트리아졸-3-온을 첨가하였다. 반응 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 8:2 부피/부피)에 의해 정제하여 N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2,4-디히드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시페닐]-2,4-피리미딘디아민 (76) 25 mg을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00480
하기 화합물들은 실시예 32에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하거나, 또는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조하였다.
VI-100: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-(4-히드록시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00481
VI-101: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-히드록시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00482
VI-102: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-히드록시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00483
I-201: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2,4-디히드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00484
I-202: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2,4-디히드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00485
IX-44: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-[3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일]페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00486
I-40: N4-(4-시아노메톡시-3,5-디메틸페닐)-5-플루오로-N2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00487
I-41: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-시아노메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00488
I-42: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-시아노메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00489
I-43: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-시아노메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00490
I-97: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-클로로페닐)-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00491
I-98: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-클로로페닐)-N2-(3-아미노술포닐페닐)- 5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00492
I-99: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-클로로페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00493
I-100: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-플루오로페닐)-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00494
I-101: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-플루오로페닐)-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00495
I-102: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-플루오로페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00496
I-44: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노메톡시-3-플루오로페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00497
I-103: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-메톡시페닐)-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00498
I-104: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-메톡시페닐)-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00499
I-105: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-메톡시페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00500
I-45: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노메톡시-3-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00501
I-46: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노메톡시-3-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00502
I-47: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-시아노메톡시-3-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00503
I-106: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-히드록시메틸페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00504
I-50: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노메톡시-3-히드록시메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00505
I-51: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-시아노메톡시-3-히드록시메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00506
I-52: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-[4-시아노메톡시-3-(1-시아노메틸피라졸-3-일)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00507
I-53: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[4-시아노메톡시-3-(1-시아노메틸피라졸- 3-일)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00508
I-54: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-시아노메톡시-3-(1-시아노메틸피라졸-3-일)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00509
I-107: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-히드록시메틸페닐]-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00510
I-55: N2-(3-아미노술포닐피리드-4-일)-N4-(4-시아노메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00511
I-143: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00512
I-144: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00513
I-145: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00514
I-128: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00515
I-129: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00516
I-130: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00517
I-56: N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시페닐)-N4-(4-시아노메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00518
I-57: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노메톡시페닐-5)-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00519
I-58: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00520
I-59: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-시아노메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00521
I-108: N4-(4-아미노카르보닐메톡시페닐)-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00522
I-109: N4-(4-아미노카르보닐메톡시페닐)-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00523
I-110: N4-(4-아미노카르보닐메톡시페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00524
I-157: N4-(4-알릴아미노카르보닐메톡시페닐)-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00525
I-158: N4-(4-알릴아미노카르보닐메톡시페닐)-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00526
I-159: N4-(4-알릴아미노카르보닐메톡시페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00527
I-131: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00528
I-132: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00529
I-133: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00530
I-210: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00531
I-211: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00532
I-212: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00533
III-119: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(4-에틸아미노카르보닐아미노메틸페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00534
III-120: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-에틸아미노카르보닐아미노메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00535
III-121: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-에틸아미노카르보닐아미노메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00536
I-146: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00537
I-147: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00538
I-148: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00539
I-213: 5-플루오로-N4-(4-메톡시카르보닐메톡시페닐)-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00540
I-134: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00541
I-135: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00542
I-136: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00543
I-137: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(4-디메틸아미노카르보닐메톡시-3-플루오로페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00544
I-138: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-디메틸아미노카르보닐메톡시-3-플루오로페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
I-139: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-디메틸아미노카르보닐메톡시-3-플루오로페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00546
I-149: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00547
I-150: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00548
I-151: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00549
실시예 33
Figure 112008001271722-pct00550
VI-82: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-플루오로프로필)페닐]-2,4-피리미딘디아민
3-페닐-1-프로판올 (1 mL) 및 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (1.2 mL)를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 통과시키고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수집한 용액을 증발시켜 1-플루오로-3-페닐프로판을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00551
1-플루오로-3-페닐프로판을 아세트산 무수물 (10 mL)에 용해시키고, 이 용액에 아세트산 (1 mL) 및 발연성 질산 (1 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물 을 실온 내지 60 ℃에서 1 시간 동안 반응시킨 후에, 에틸 아세테이트 (100 mL)로희석하였다. 유기 용액을 물 (3×100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고 증발시켜 1-플루오로-3-(4-니트로페닐)프로판을 수득하였다.
1-플루오로-3-(4-니트로페닐)프로판을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 이 용액에 10％ Pd-C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 (약 40 psi)하에서 1 시간 동안 반응시켰다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 증발시켜 4-(3-플루오로프로필)아날린을 수득하였다.
4-(3-플루오로프로필)아닐린 및 2,6-디클로로-5-플루오로피리미딘 (1.5 g)을 메탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 증발시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 1/4, 1/2)에 의해 정제하여 2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(3-플루오로프로필)페닐]-4-피리미딘아민을 수득하였다.
2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(3-플루오로프로필)페닐]-4-피리미딘아민 (100 mg) 및 술파닐아미드 (100 mg)를 이소프로판올 (1 mL) 및 TFA (5 방울)에 현탁시켰다. 용액을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 증발시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2.0M NH3/MeOH = 1-3％)에 의해 정제하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-플루오로프로필)페닐]-2,4-피리미딘디아민을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00552
하기 화합물들은 상기 실시예와 유사한 방식으로 제조하거나, 또는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조하였다.
VI-83: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-플루오로프로필)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00553
VI-84: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-플루오로프로필)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00554
VI-85: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-히드록시프로필)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00555
VI-86: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-히드록시프로필)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00556
VI-87: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-히드록시프로필)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00557
I-152: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(3-클로로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00558
I-140: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(3-클로로-4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00559
I-141: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(3-클로로-4-디메틸아미노카르 보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00560
I-142: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(4-디메틸아미노카르보닐메톡시-3-플루오로페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00561
I-153: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(3-클로로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00562
VI-88: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-히드록시부틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00563
VI-89: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-히드록시부틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00564
VI-90: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-히드록시부틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00565
VI-91: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-플루오로부틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00566
VI-92: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-플루오로부틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00567
VI-93: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-플루오로부틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00568
I-154: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(3-플루오로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00569
I-155: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-플루오로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00570
I-156: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-플루오로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00571
III-32: N4-(4-아미노카르보닐아미노메틸페닐)-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00572
III-33: N4-(4-아미노카르보닐아미노메틸페닐)-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00573
III-34: N4-(4-아미노카르보닐아미노메틸페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00574
IX-41: N4-(4-아세틸티오메틸카르보닐페닐)-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00575
IX-42: N4-(4-아세틸티오메틸카르보닐페닐)-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00576
IX-43: N4-(4-아세틸티오메틸카르보닐페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00577
III-44: N4-(4-아크릴아미도메틸페닐)-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00578
III-45: N4-(4-아크릴아미도메틸페닐)-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00579
III-46: N4-(4-아크릴아미도메틸페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00580
IX-15: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-시아노메틸-1H-인돌-7-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00581
IX-16: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-시아노메틸-1H-인돌-7-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00582
I-9: N2-[3-아미노술포닐-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-5-플루오로-N4-(4-시아노메틸렌옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00583
I-251: N2-[3-아미노술포닐-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-5-플루오로-N4-[2-플루오로-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00584
I-10: N2-[3-아미노술포닐-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-5-플루오로-N4-(4-시아노메틸렌옥시-3-플루오로페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00585
I-11: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-시아노메틸렌옥시-3-플루오로페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00586
I-12: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-시아노메틸렌옥시-3-플루오로페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00587
IX-20: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-시아노메틸-1-메틸-인돌-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00588
III-103: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-N-모르폴리노메틸렌페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00589
III-104: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-N-모르폴리노메틸렌페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00590
III-105: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸렌옥시페닐)-5-플루오로-N4-(4-N-모르폴리노메틸렌페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00591
III-110: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-{4-[(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00592
III-111: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{4-[(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00593
III-112: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸옥시페닐)-5-플루오로-N4-{4-[(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00594
III-107: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-티오모르폴리노메틸렌페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00595
III-108: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-티오모르폴리노메틸렌페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00596
III-109: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸옥시페닐)-5-플루오로-N4-(4-티오모르폴리노메틸렌페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00597
II-9: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(N-메틸피롤리딘-3-일옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00598
II-10: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(N-메틸피롤리딘-3-일옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00599
IX-27: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00600
IX-28: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00601
II-5: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{3-메틸-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00602
II-6: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-3-트리플루오로메틸페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00603
II-7: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00604
II-3: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-{3-클로로-4-[(1-메틸피페리딘-3-일)옥시]페닐}-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00605
II-4: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{4-[(1-메틸피페리딘-3-일)옥시]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00606
II-8: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{3-클로로-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00607
II-1: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{3-[(1-메틸피페리딘-3-일)옥시]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00608
II-2: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{3-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00609
VII-16: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀸-7-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00610
VII-17: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[2-(메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀸-7-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00611
VII-18: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[2-(디메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀸-7-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00612
VII-3: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00613
VII-4: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-메틸피페리딘-3-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00614
VII-5: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(1-시아노메틸렌카르보닐-4-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00615
VI-49: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-(메틸아미노카르보닐옥시메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00616
VII-19: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[1-(메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀸-6-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00617
VI-50: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00618
VI-51: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00619
VI-52: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-히드록시메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00620
VI-53: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-4-피리미딘아민 (0.514 g, 1.85 mmol), 3-(아미노술포닐)-4-메틸아닐린 (0.689 g, 3.70 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.186 mL, 2.41 mmol)을 밀폐된 용기에서 iPrOH (6.0 mL)와 합하고, 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl (80 mL)로 희석하였다. N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 (VI-53)을 흡인 여과에 의해 백색 고체 (0.703 g)로 단리하였다.
Figure 112008001271722-pct00621
VI-54: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-비닐페닐)-2,4-피 리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00622
VI-55: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00623
VII-20: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[1-(메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀸-6-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00624
III-59: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{4-[2-(메틸아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00625
III-60: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-{4-[2-(메틸아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00626
III-61: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-N4-{4-[2-(메틸아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00627
III-56: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-{4-[2-(디메틸아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00628
III-57: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-{4-[2-(디메틸아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00629
III-58: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-{4-[2-(디메틸아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00630
III-53: N4-{4-[2-(아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00631
III-54: N4-{4-[2-(아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00632
III-55: N4-{4-[2-(아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00633
III-56: 5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00634
V1-57: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00635
VI-58: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00636
VI-59: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[3-클로로-4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00637
VI-60: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-플루오로-4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00638
VI-61: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(부트-2-이닐옥시)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00639
VIII-2: N4-(3-클로로-4-시아노메틸렌옥시페닐)-5-플루오로-N2-(5-메틸-2H-1,1-디옥시드-1,2,4-벤조티아디아진-7-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00640
VI-26: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-브로모-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00641
VI-27: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-브로모-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00642
VI-28: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-트리메틸실릴아세틸렌-2,4-피리미딘디아민
VII-82: (1R,2R,3S,4S) N4-(3-아미노카르보닐비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00644
I-13: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-브로모-N4-(4-시아노메틸렌옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00645
I-14: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-브로모-N4-(4-시아노메틸렌옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00646
VI-29: N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시페닐)-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00647
I-15: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노메틸렌옥시페닐)-5-트리메틸실릴아세틸렌-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00648
VII-38: N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(2,2-디플루오로-4H-벤즈[1,4]옥사진-3-온-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00649
VI-30: N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00650
VII-83: (1R,2R,3S,4S) N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(3-아미노카르보닐비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00651
VI-31: N2-(3-아미노술포닐피리드-4-일)-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00652
II-19: N2-(3-아미노카르보닐-5-메틸페닐)-5-플루오로-N2-[4-(1-메틸피라졸-3-일)아미도페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00653
II-20: N2-(3-아미노카르보닐-5-메틸페닐)-5-플루오로-N2-[4-(1-에틸피라졸-5-일)아미도페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00654
II-21: N2-(3-아미노카르보닐-5-메틸페닐)-5-플루오로-N2-[4-(1-메틸피라졸-5-일)아미도페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00655
II-22: N2-(3-아미노카르보닐-5-메틸페닐)-5-플루오로-N2-[4-(1H-피라졸-5-일)아미도페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00656
VI-24: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-카르보에톡시-N4-(N-카르보에톡시메틸렌-N-3-클로로-4-메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00657
VI-25: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-카르보에톡시-N4-(N-카르보에톡시메틸렌-N-3-클로로-4-메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00658
VIII-3: N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-N2-(5-메틸-2H-1,1-디옥소-1,2,4-벤조티아디아진-7-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00659
VI-33: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00660
VII-53: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(2-시아노벤조푸란-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00661
VI-32: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00662
I-263: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00663
I-280: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-메틸티아졸-4- 일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00664
I-281: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-메틸티아졸-4-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00665
I-282: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[4-(2-메틸티아졸-4-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00666
I-283: N2-[3-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-메틸티아졸-4-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00667
I-284: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-메틸티아졸-4-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00668
I-265: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로-5-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00669
I-285: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-메틸티아졸-4-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00670
III-70: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00671
III-74: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00672
III-75: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00673
III-71: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00674
I-188: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00675
I-189: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00676
I-190: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[4-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00677
III-1: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-(4-시아노메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00678
I-182: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00679
I-183: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00680
I-184: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[3-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00681
III-2: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-시아노메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00682
VII-55: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리디닐메틸)벤조[1,4]옥사진-7-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00683
VII-56: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리디닐메틸)벤조[1,4]옥사진-7-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00684
I-185: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00685
I-186: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00686
I-160 942988: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00687
I-191: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00688
III-66: N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00689
III-67: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00690
I-161: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00691
I-162: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00692
I-193: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00693
I-194: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00694
III-72: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00695
I-187: N2-[3-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00696
I-163: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00697
I-164: N2-(3-아미노술포닐피리드-4-일)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00698
I-165: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00699
I-166: N2-[3-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00700
I-195: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00701
III-81: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00702
III-82: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00703
IX-33: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[4-(4-티오모르폴리노)카르보닐페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00704
IX-34: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-티오모르폴리닐)카르보닐페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00705
IX-35: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-티오모르폴리닐)카르보닐페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00706
IX-23: N4-[4-(1-아세틸-4-피페리지닐)카르보닐페닐]-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00707
IX-24: N4-[4-(1-아세틸-4-피페리지닐)카르보닐페닐]-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00708
IX-25: N4-[4-(1-아세틸-4-피페리지닐)카르보닐페닐]-5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00709
IX-29: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-메탄술포닐-4-피페리지닐)카르보닐페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00710
IX-30: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-메탄술포닐-4-피페리지닐)카르보닐페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00711
IX-31: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[4-(1-메탄술포닐-4-피페리지닐)카르보닐페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00712
III-83: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[4-(1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00713
IX-37: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[4-(1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐)카르보닐페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00714
IX-38: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐)카르보닐페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00715
IX-39: N4-[4-(1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐)카르보닐페닐]-5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00716
II-16: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리딜옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00717
II-17: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리딜옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00718
II-18: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[4-(4-피리딜옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00719
IX-36: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-티오모르폴리닐)카르보닐페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00720
IX-32: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-메탄술포닐-4-피페라지닐)카르보닐페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00721
IX-40: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-[4-(1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐)카르보닐페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00722
IX-26: N4-[4-(1-아세틸-4-피페리지닐)카르보닐페닐]-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00723
I-167: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[(4-((피리딘-2-일)메톡시)-3-메틸페닐)]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00724
I-168: N2-(3-아미노-4-메틸술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[(4-((피리딘-2-일)메톡시)-3-메틸페닐)]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00725
III-73: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리딜메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민 히드로클로라이드 염
N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리딜메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민 (III-70, 50 mg)을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 4N HCl (디옥산 중 용액, 63.5 ㎕)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 최종적으로 고체를 헥산을 세척하고 고진공하에 잘 건조시켜 HCl 염을 정량적인 수율로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00726
하기 3 가지 화합물들은 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
III-129: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리딜메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민 메탄술폰산 염
Figure 112008001271722-pct00727
III-128: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리딜메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민 p-톨루엔술폰산 염
Figure 112008001271722-pct00728
I-196: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-4-[(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008001271722-pct00729
실시예 34
Figure 112008001271722-pct00730
III-80: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-옥시도-4-피리딜메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민의 제조
THF (15 mL) 중 N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리딜메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민 (50 mg) 및 메틸트리옥소레늄 (VII) (5 mg)의 혼합물을 30％ 수성 H2O2 (23 ㎕)로 처리하였다. 24 시간 동안 교반한 후에, 30％ 수성 H2O2 (23 ㎕)를 첨가하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 베드를 메탄올로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물 10 mg을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00731
실시예 35
Figure 112008001271722-pct00732
DMF (5 mL) 중 N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민 (1-230, 0.627 mg, 1.33 mmol), 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온 (0.283 mg, 1.33 mmol) 및 무수 K2CO3 (0.202 g, 1.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 고체를 여과하고 잘 건조시켰다. HPLC에 의해 정제하여 원하는 I-247 (14 mg) 및 I-248 (14 mg) 생성물을 수득하였다.
I-247: N2-{3-[(N-5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일)메틸렌]아미노술포닐페닐}-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00733
I-248: N2-{3-[N,N-디-[(5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일)메틸렌]]아미노술포닐페닐}-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00734
하기 화합물들은 실시예 35와 유사한 방식으로 제조하거나, 또는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조하였다.
I-249: N2-{3-[N,N-디-[(5-t-부틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일)메틸렌]]아미노술포닐페닐}-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00735
I-250: N2-{3-[(N-5-t-부틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일)메틸렌]아미노술포닐페닐}-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00736
I-257: N2-{3-[(N-5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일)메틸렌]아미노술포닐페닐}-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미 딘디아민
Figure 112008001271722-pct00737
III-17: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-시아노에틸)-3-플루오로페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00738
III-18: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[4-(2-시아노에틸)-3-플루오로페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00739
III-19: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(2-시아노에틸)-3-메틸페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00740
III-20: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[4-(2-시아노에틸)-3-메틸페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00741
III-21: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[3-클로로-4-(2-시아노에틸)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00742
III-22: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[3-클로로-4-(2-시아노에틸)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00743
VII-1: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[(2S,4R)-1-(2-시아노아세틸)-2-메톡시카르보닐피롤리딘-4-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00744
VII-2: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[(2S,4S)-1-(2-시아노아세틸)-2-메톡시카르보닐피롤리딘-4-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00745
VII-77: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-8-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00746
VII-78: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-8-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00747
VII-79: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-8-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00748
VII-69: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00749
VII-70: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00750
VII-57: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(벤조티오펜-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00751
VII-58: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(벤조티오펜-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00752
VII-71: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(2-메틸퀴놀린-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00753
VII-72: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(2-메틸퀴놀린-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00754
VII-65: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-3-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00755
VII-66: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-3-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00756
VII-67: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00757
VII-68: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00758
VII-80: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(2-메틸퀴놀린-8-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00759
VII-81: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(2-메틸퀴놀린-8-일)-2,4- 피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00760
VII-64: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-2-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00761
III-13: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-[4-(2-시아노에틸)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00762
III-11: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-시아노에틸렌페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00763
III-12: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-[4-(2-시아노에틸)페닐]-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00764
VI-103: N4-[4-(2-시아노에틸)-3-메틸페닐]-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00765
VI-104: N4-[4-(2-시아노에틸)-3-메틸페닐]-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민 나트륨 염
Figure 112008001271722-pct00766
VII-39: 5-아미노-N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00767
VII-22: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[1-(3-메톡시프로필)인다졸린-5-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00768
VII-23: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[1-(2-메톡시에틸)인다졸린 -5-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00769
I-1: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(3-시아노메톡시-4,5-디메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00770
I-2: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-시아노메톡시-4,5-디메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00771
V-4: 라세미 N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[2-메틸-3-옥소-4-(4-메톡시벤질)-벤즈[1,4]옥사진-6-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00772
V-5: 라세미 N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[2-메틸-3-옥소-4-(4-메톡시벤질)-벤즈[1,4]옥사진-6-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00773
V-6: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(3-옥소-4-시아노메틸-벤즈[1,4]옥사진-6-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00774
V-7: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(3-옥소-4-시아노메틸-벤즈[1,4]옥사진-6-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00775
VII-11: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(2,2,4-트리메틸-1,1,3-트리옥소-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00776
VII-12: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(2,2,4-트리메틸-1,1,3-트리옥소-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00777
V-11: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(3-옥소-4-시아노메틸-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00778
V-12: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(3-옥소-4-시아노메틸-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00779
V-8: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-옥소-4-시아노메틸-벤즈[1,4]옥사진-6-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00780
V-13: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(3-옥소-4-시아노메틸-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00781
VII-46: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(2,2,4-트리메틸-1,1,3-트리옥소-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00782
VII-47: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-시아노메틸-5-플루오로-N4-[3-옥소-4-메틸-벤조[1,4]티아진-6-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00783
V-9: (R/S)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[2-메틸-3-옥소-4-(4-메톡시벤질)-벤조[1,4]티아진-6-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00784
V-10: (R/S)-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[2-메틸-3-옥소-4-(4-메톡시벤질)-벤조[1,4]티아진-6-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00785
V-2: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-옥소-4-(2-피리딜메틸)-벤즈[1,4]옥사진-6-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00786
V-3: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-옥소-4-(2-피리딜메틸)-벤즈[1,4]옥사진-6-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00787
VII-36: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(3-옥소-4-시아노메틸-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00788
VII-44: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸-페닐)-5-플루오로-N4-(3-옥소-4H-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00789
VII-45: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸-페닐)-5-플루오로-N4-(3-옥소-4H-벤 조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00790
I-268: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-[3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸렌옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00791
I-271: N2-(5-N,N-디에틸아미노술포닐-2-메톡시페닐)-5-플루오로-N4-(4-[3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸렌옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00792
I-272: 5-플루오로-N4-(4-[3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸렌옥시페닐)-N2-(5-피페리딘술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00793
VII-48: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-메틸-3-옥소-벤즈[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00794
VII-49: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-메틸-3-옥소-벤즈[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00795
VII-40: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-메틸-3-옥소-벤즈[1,4] 옥사진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00796
VII-41: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-메틸-3-옥소-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00797
VII-50: 5-플루오로-N4-(4-메틸-3-옥소-벤즈[1,4]티아진-6-일)-N2-(3-피페리디노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00798
VII-54: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(2-아미노카르보닐벤조푸란-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00799
IX-5: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(1-시아노메틸렌인돌-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00800
VII-59: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(4-N-tert-부톡시카르보닐아미노-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00801
IX-6: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(1-시아노메틸렌인돌-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00802
IX-7: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(1-시아노메틸렌인돌-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00803
IX-8: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(1-시아노메틸렌인돌-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00804
실시예 36
Figure 112008001271722-pct00805
V-18: N-2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[2,2-디메틸-3-옥소-4H-피리드[1,4]옥사진-7-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
MeOH (2 mL) 중 N4-[2,2-디메틸-3-옥소-4H-피리드[1,4]옥사진-7-일]-2-클로로-5-플루오로-4-피리미딘아민 (40 mg, 0.123 mmol), 4-메틸-아미노벤젠-3-술폰아미드 (25.5 mg, 0.148 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (50 ㎕)의 불균일한 혼합물을 밀폐된 반응 용기에서 24 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 1-3％ 2N NH3/MeOH를 사용함)에 의해 정제하여 원하는 화합물인 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[2,2-디메틸-3-옥소-4H-피리드[1,4]옥사진-7-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민 20.0 mg (34％)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00806
실시예 37
Figure 112008001271722-pct00807
VII-30: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-메틸-N4-(3-옥소-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
메탄올 15 mL 중 6-아미노-3-옥소-4H-벤즈[1,4]옥사진 250 mg 및 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 460 mg의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 회전 증발에 의해 용매의 부피를 감소시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 물로 희석하고, 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 깔때기 상에서 건조시켜 원하는 생성물인 2-클로로-5-메틸-N4-옥소-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-4-피리미딘아민 75 mg (20％)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00808
iPrOH:TFA (4:1; 부피/부피) 중 2-클로로-5-메틸-N4-옥소-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-4-피리미딘아민 (25 mg) 및 3-아미노술포닐-4-메틸아닐린 (40 mg)의 불균일 한 혼합물을 밀폐된 튜브에서 24 시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 2N HCl로 산성화시키고, 수득한 고체를 여과하였다. 메탄올:물에 넣은 고체를 중탄산나트륨의 수용액으로 중화시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 단리하여 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-메틸-N4-(3-옥소-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-2,4-피리미딘디아민을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00809
실시예 38
Figure 112008001271722-pct00810
III-27: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노에틸렌페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민 및 그의 전구약물
톨루엔 중 트리페닐포스핀의 용액 (1 mol L-1, 40 mL, 40 mmol)을 질소하에 0 ℃에서 톨루엔 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 요오도아세토니트릴 (2.8 mL, 38.7 mmol)을 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 톨루엔으로 세척하고, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 (시아노메틸)트리메틸포스포늄 요오다이드 8 g을 백색 고체로 수득하였다. LCMS: 243.03 (M+).
프로피오니트릴 (32 mL), 디이소프로필에틸아민 (2.5 g, 19.58 mmol)을 4-니트로벤질 알코올 (1 g, 6.53 mmol) 및 (시아노메틸)트리메틸포스포늄 요오다이드 (4 g, 16.32 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 97 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 물 (1 mL)을 혼합물에 첨가한 후에 진한 HCl (5 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (3×100 mL)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 어두운 갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 1:1)에 의해 정제하여 3-(4-니트로페닐)프로피오니트릴 740 mg을 밝은 오렌지색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00811
3-(4-니트로페닐)프로피오니트릴 (740 mg, 4.2 mmol)을 메탄올 (100 mL)에 용해시키고, 10％ Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 (50 psi)하에서 30 분 동안 실온에서 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올 20 mL로 세척하였다. 합한 유기 용매를 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 1:1)에 의해 추가로 정제하여 3-(4-아미노페닐)프로피오니트릴 520 mg을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00812
3-(4-아미노페닐)프로피오니트릴 (152 mg, 1.0 mmol)을 이소프로필 알코올 (2 mL)에 용해시키고, 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (300 mg, 1.8 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 모두 감압하에 제거하고, 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 1:1 → 3:1)에 의해 추가로 정제하여 2-클로로-N4-(4-시아노에틸렌페닐)-5-메틸-4-피리미딘아민 70 mg을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00813
2-클로로-N4-(4-시아노에틸렌페닐)-5-메틸-4-피리미딘아민 (70 mg, 0.25 mmol)을 이소프로필 알코올 (2 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (2 방울) 및 4-아미노술포닐아닐린 (70 mg, 0.4 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 각각 디클로로메탄 및 아세톤으로 초음파처리하여 N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노에틸렌페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민 120 mg을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00814
N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노에틸렌페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민 (70 mg, 0.17 mmol)을 THF (2 mL), DMAP (10 mg, 0.5 당량), 트리에틸아민 (0.028 mL, 1.2 당량) 및 프로피온산 무수물 (0.024 mL, 1.1 당량)에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 진탕시키고, 모든 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 전구약물 N4-(4-시아노에틸렌페닐)-5-메틸-N2-(4-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민 20 mg을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00815
N4-(4-시아노에틸렌페닐)-5-메틸-N2-(4-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민 (20 mg, 0.04 mmol)을 아세토니트릴 및 물에 용해시키고, 1N NaOH를 적가하였다. 용액을 48 시간 동안 동결건조시켜 전구약물 III-27의 나트륨 염을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00816
실시예 39
Figure 112008001271722-pct00817
I-179: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-메틸-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
건조 반응 플라스크를 4-니트로페놀 (3.858 g, 27.75 mmol), 무수 K2CO3 (8.29 g, 60 mmol) 및 아세톤 (250 mL)으로 채웠다. 이 불균일한 혼합물에 2-피리딜메틸브로마이드 히드로브로마이드 (7.0 g, 27.75 mmol)를 첨가하고, 24 시간 동안 환류시켰다. 생성된 반응 혼합물로부터, 아세톤 200 mL를 감압하에 제거하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 빙수 (1 리터)로 희석하고, 분쇄된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 잘 건조시켜 2-[(4-니트로페녹시)메틸]피리딘 (6.05 g, 95％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00818
2-[(4-니트로페녹시)메틸]피리딘 (2.30 g, 10 mmol)을 에탄올 (160 mL) 및 물 (40 mL)에 용해시켰다. NH4Cl (5.30 g)을 상기 혼합물에 첨가하고, 70 내지 80 ℃로 가열하였다. 격렬하게 교반하면서 상기 반응 혼합물에 철 분말 (5.50 g)을 나누어 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 (고온의 경우), 여과 베드를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 물로 희석하고, CH2Cl2 (3×75 mL)로 추출하고, 건조시키고 농축시켜 2-[(4-아미노페녹시)메틸]피리딘 (1.735 g)을 갈색 고체로 수득하였다 (86％ 수율).
Figure 112008001271722-pct00819
메탄올 (49 mL) 및 물 (16 mL)의 혼합물 중 2-[(4-아미노페녹시)메틸]피리딘 (0.794 g, 3.97 mmol) 및 2.4-디클로로-5-메틸피리딘 (0.65 g, 3.97 mmol)의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 MeOH (30 mL)를 제거한 후에, 빙수 (200 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 방치하고, 분리된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 2-클로로-5-메틸-N-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-4-피리미딘아민 (1.21 g, 93％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00820
2-클로로-5-메틸-N-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-4-피리미딘아민 (1.21 g)을 MeOH (65 mL)에 용해시키고, 4N HCl (디옥산 중 용액, 2.12 mL)을 적가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하고, 최종적으로 고진공하에 건조시켜 히드로클로라이드 염을 정량적인 수율로 수득하였으며, 이를 그대로 다음 단계에 사용하였다.
i-PrOH (2 mL) 중 2-클로로-5-메틸-N-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-4-피리미딘아민 히드로클로라이드 (54 mg, 0.149 mmol) 및 3-아미노벤젠술폰아미드 (25.6 mg, 0.149 mmol)의 혼합물을 밀폐된 반응 용기에서 24 시간 동안 100 ℃에서 반응시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 컬럼, CH2Cl2:MeOH 중 2M NH3 (4-5％)으로 용출함]에 의해 정제하여 N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-메틸-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민 (I-179; 55.4 mg)을 수득하였다 (80％ 수율).
Figure 112008001271722-pct00821
하기 화합물들은 I-179와 유사한 방식으로 제조하였다.
I-180: 5-메틸-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00822
I-181: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-메틸-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페 닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00823
실시예 40
Figure 112008001271722-pct00824
VI-53: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 및 그의 전구약물
4-니트로페놀 (1.00 g, 7.19 mmol), 프로파르길 브로마이드 (톨루엔 중 80 중량％; 0.788 mL, 7.09 mmol) 및 K2CO3 (1.08 g, 7.84 mmol)을 아세톤 (16.0 mL)에서 18 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석하였다. 4-(프로프-2-이닐옥시)니트로벤젠을 흡인 여과에 의해 백색 고체 (1.12 g)로 단리하였다.
Figure 112008001271722-pct00825
4-(프로프-2-이닐옥시)니트로벤젠 (0.910 g, 5.13 mmol), 철 (1.42 g, 25.3 mmol) 및 NH4Cl (0.719 g, 12.8 mmol)을 EtOH/물 (1:1, 55 mL)에서 15 분 동안 70 ℃에서 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 고온 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 10％ 2N 암모니아성 메탄올에 현탁시키고, 초음파처리하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이를 농축하여 4-(프로프-2-이닐옥시)아닐린을 갈색 오일로 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 일반적으로, 단리된 프로프-2-이닐옥시아닐린은 불안정하였으며, 이에 따라 제2 여과 후에 즉시 사용하였다.
Figure 112008001271722-pct00826
조질의 4-(프로프-2-이닐옥시)아닐린 (0.750 g, 5.10 mmol) 및 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (1.27 g, 0.760 mmol)을 MeOH/물 (4:1, 35 mL)에서 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 1N HCl (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 → EtOAc:헥산 (1:10))에 의해 정제하여 2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-4-피리미딘아민 (0.514 g)을 밝은 갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00827
2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-4-피리미딘아민 (0.514 g, 1.85 mmol), 3-(아미노술포닐)-4-메틸아닐린 (0.689 g, 3.70 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.186 mL, 2.41 mmol)을 밀폐된 용기에서 iPrOH (6.0 mL)와 합하고, 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl (80 mL)로 희석하였다. N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 (VI-53)을 흡인 여과에 의해 백색 고체 (0.703 g)로 단리하였다.
Figure 112008001271722-pct00828
N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 (0.200 g, 0.467 mmol), DMAP (40 mg, 0.33 mmol) 및 트리에틸아민 (0.118 mL, 0.847 mmol)을 THF (6.0 mL) 중에서 교반하였다. 프로피온산 무수물 (0.180 mL, 1.40 mmol)을 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (5×25 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에 현탁시키고, 초음파처리하고 여과에 의해 분리하여 VI-53의 전구약물인 5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 (VI-56; 0.20 g)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00829
5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 (0.125 g, 0.258 mmol)을 아세토니트릴 (1.5 mL) 및 물 (1.5 mL)에 현탁시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 1N NaOH의 수용액 (0.260 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 투명해질 때까지 교반하고, 유리솜을 통해 여과하고 동결건조시켜 전구약물 VI-56의 나트륨 염 (별도로 VI-62으로 지칭됨)을 수득하였다.
Figure 112008001271722-pct00830
하기 화합물들은 실시예 40과 유사한 방식으로 제조하거나, 또는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조하였다.
VII-31: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-메틸-N4-(3-옥소-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00831
VII-33: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-메틸-N4-(4-메틸-3-옥소-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00832
VII-34: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-메틸-N4-(4-메틸-3-옥소-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00833
VII-32: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-메틸-N4-(3-옥소-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00834
VII-35: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-메틸-N4-(4-메틸-3-옥소-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00835
VI-63: N2-[3-아미노술포닐-4-(2-프로필)페닐]-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00836
VI-64: N4-{4-[2-(디메틸아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-5-플루오로-N2-(3- 프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00837
VI-65: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐아미노)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00838
VI-66: N4-{4-[2-(디메틸아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-5-플루오로-N2-(3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민 나트륨 염
Figure 112008001271722-pct00839
VI-67: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-{4-[비스(프로프-2-이닐)아미노]페닐}-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00840
VI-68: 5-플루오로-N2-(4-메틸-3-메틸아미노술포닐페닐)-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00841
VI-69: 5-플루오로-N2-{[4-메틸-3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노술포닐)]페닐}-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00842
VI-70: N2-[3-아미노술포닐-4-(1-메틸피페라진-4-일)페닐]-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00843
VI-71: N4-{4-[2-(아미노카르보닐아미노)에틸]페닐}-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00844
VI-72: N4-{4-[2-(아미노카르보닐아미노)에틸]페닐}-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00845
VI-73: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{4-[(프로프-2-이닐옥시)카르보닐아미노메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00846
VI-74: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-{4-[(프로프-2-이닐옥시)카르보닐아미노메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00847
IX-1: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[1-(프로핀-3-일)인돌-5-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00848
IX-2: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[1-(프로핀-3-일)인돌-5-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00849
VI-75: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00850
VI-76: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00851
VI-77: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00852
VI-78: 5-플루오로-N2-[3-(프로프-2-이닐아미노술포닐)페닐]-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00853
IX-3: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[1-(프로핀-3-일)인돌-6-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00854
IX-4: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[1-(프로핀-3-일)인돌-6-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00855
VI-79: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-(프로프-2-이닐아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00856
VI-80: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(프로프-2-이닐아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00857
VI-81: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(프로프-2-이닐아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00858
III-84: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00859
III-76: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐)페네틸]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00860
III-77: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐)페네틸]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00861
III-78: 5-플루오로-N2-[3-N-(메틸)아미노술포닐-4-메틸페닐]-N4-[4-(4-피리디닐)페네틸]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00862
I-169: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)-3-플루오로메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00863
I-170: 5-플루오로-N2-[3-N-(메틸)아미노술포닐-4-메틸페닐]-N4-[4-(2-피리디닐)-3-메틸메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00864
I-171: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)-3-클로로메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00865
I-172: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)-3-플루오로메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00866
I-173: 5-플루오로-N2-[3-N-(메틸)아미노술포닐-4-메틸페닐]-N4-[4-(2-피리디닐)-3-플루오로메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00867
I-174: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)-3-클로로메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00868
IX-54: 5-플루오로-N2-[3-N-(메틸)아미노술포닐-4-메틸페닐]-N4-[4-(2-피리디닐)-3-클로로메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00869
II-11: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리딜옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00870
III-85: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[4-(1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민 히드로클로라이드
Figure 112008001271722-pct00871
III-86: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[4-(1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민 디히드로클로라이드
Figure 112008001271722-pct00872
II-12: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리딜옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00873
II-13: 5-플루오로-N2-[3-N-(메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[4-(3-피리딜옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00874
III-79: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐)페네틸]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00875
I-175: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)-3-클로로메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00876
I-176: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)-3-메틸메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00877
II-14: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리딜옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00878
III-87: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-이미다졸릴)페네틸]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00879
III-88: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-이미다졸릴)페네틸]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00880
III-91: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-메틸-1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00881
III-89: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[4-(1-이미다졸릴)페네틸]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00882
1-177: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)-3-플루오로메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00883
III-92: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-메틸-1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00884
III-99: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-{4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00885
III-95: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{4-[1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00886
III-96: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-{4-[1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00887
III-100: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-{4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00888
III-101: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00889
III-102: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-{4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00890
VII-60: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-메틸술포닐)인돌린-5-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00891
VII-61: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-메틸술포닐)인돌린-5-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00892
VII-62: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[4-(1-메틸술포닐)인돌린-5-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00893
III-93: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[4-(2-메틸-1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00894
III-97: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-{4-[1-(1,2,3-트리아졸릴) 메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00895
III-98: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-{4-[1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00896
III-90: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-이미다졸릴)페네틸]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00897
VII-63: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-메틸술포닐)인돌린-5-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00898
IV-5: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00899
IV-6: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00900
IV-1: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00901
IV-2: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00902
IV-7: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00903
IV-8: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00904
IV-3: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00905
IV-4: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00906
II-15: N2-[3,5-비스(아미노술포닐)페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리딜옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00907
III-94: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-메틸-1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00908
I-192: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리디닐)-메틸렌티오페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00909
VI-94: N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-N4-(4-티오메틸카르보닐)페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00910
VI-95: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-N4-(4-티오메틸카르보닐)페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00911
III-41: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시클로프로필카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00912
III-42: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시클로프로필카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00913
III-43: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(4-시클로프로필카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00914
III-125: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(N-카르바모일-N-프로필)아미노메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00915
III-126: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(N-카르바모일-N-프로필)아미노메 틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00916
III-127: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-[4-(N-카르바모일-N-프로필)아미노메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00917
III-35: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(4-에틸카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00918
III-36: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-(4-에틸카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00919
III-37: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(4-에틸카르보닐아미노메틸)페 닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00920
III-113: N4-(3-아미노카르보닐아미노메틸)페닐-N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00921
III-114: N4-(3-아미노카르보닐아미노메틸)페닐-N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00922
III-115: N4-(3-아미노카르보닐아미노메틸)페닐-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00923
III-38: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(3-시클로프로필카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00924
III-39: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-(3-시클로프로필카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00925
III-40: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(3-시클로프로필카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00926
III-122: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(2-에틸아미노카르보닐아미노)에틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00927
III-123: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(2-에틸아미노카르보닐아미노)에틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00928
III-124: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-[4-(2-에틸아미노카르보닐아미노)에틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00929
III-116: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(3-에틸아미노카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00930
III-117: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-(3-에틸아미노카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00931
III-118: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(3-에틸아미노카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00932
VII-13: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-[(N-에틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00933
VII-14: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-[(N-에틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00934
VII-15: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-[(N-에틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00935
III-23: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-시아노에틸렌-2-메틸페닐)- 5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00936
III-24: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노에틸렌-2-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00937
III-25: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-시아노에틸렌-3-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00938
III-26: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노에틸렌-2-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00939
IX-46: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(5-메톡시카르보닐-티오펜-2-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00940
IX-47: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(5-메톡시카르보닐-티오펜-2-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00941
IX-48: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-(5-메톡시카르보닐-티오펜-2-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00942
IX-49: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(5-메톡시카르보닐-티오펜-2-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00943
III-28: N4-(3-클로로-4-시아노에틸렌-페닐)-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00944
III-29: N4-(3-클로로-4-시아노에틸렌-페닐)-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민 나트륨 염
Figure 112008001271722-pct00945
VII-73: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00946
VII-74: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00947
III-30: N4-(4-시아노에틸렌-3-트리플루오로메틸페닐)-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00948
III-31: N4-(4-시아노에틸렌-3-트리플루오로메틸페닐)-5-플루오로-N2-(3-아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00949
III-47: N4-[4-(2-아미노카르복실에틸렌)페닐]-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00950
III-48: N4-[4-(2-아미노카르복실에틸렌)페닐]-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00951
III-49: N4-[4-(2-아미노카르복실에틸렌)페닐]-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00952
VII-21: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[3,4-디히드로-(1H)-퀴놀린-2-온-6-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00953
VII-75: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(2-N,N'-디메틸아민-퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00954
VII-76: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(2-N,N'-디메틸아민-퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00955
III-51: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[(1-에틸피라졸릴-5-아미노카르보닐메틸렌)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00956
III-52: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-N4-[(1-에틸피라졸릴-5-아미노카르보닐메틸렌)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00957
III-50: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N-4-[4-(1-메틸피라졸릴-3-아미노카르보닐메틸렌)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00958
IV-12: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-(N-메틸아미노술 포닐)페닐]-2.4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00959
IV-9: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00960
IV-10: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00961
IV-11: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(N-메틸아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00962
VI-34: N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00963
VI-35: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-tert-부틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00964
VI-36: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-tert-부틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00965
VI-37: N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(4-tert-부틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00966
VI-38: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00967
VI-39: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸-페닐)-N4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00968
VI-40: N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00969
VI-41: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00970
VI-42: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00971
IX-21: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(2-시아노벤조푸란-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00972
VI-43: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(4-tert-부틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00973
VI-44: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00974
III-62: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-벤질페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00975
III-63: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-벤질페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00976
III-64: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(4-벤질페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00977
III-65: N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(4-벤질페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00978
VI-45: N2-(3-아미노술포닐-4-이소-프로필페닐)-N4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00979
IX-22: N2-(3-아미노술포닐-4-이소-프로필페닐)-N4-(2-시아노벤조푸란-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00980
I-8: N2-(3-아미노술포닐-4-이소-프로필페닐)-N4-(4-시아노메틸렌옥시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00981
N4-(4-아미노술포닐메틸렌페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸-페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00982
VI-46: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로메틸메틸렌옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00983
VI-47: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로메틸메틸렌옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00984
VI-48: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로메틸메틸렌옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00985
V-16: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(2-시아노에틸렌-벤조티오펜-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00986
IX-45: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[(4R)-1-(2-시아노아세틸)-피롤리딘-4-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00987
VI-113: N2,N4-비스-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00988
VI-114: N2,N4-비스-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00989
VI-115: N2,N4-비스-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00990
IX-17: N2-[3-아미노술포닐-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-N4-(3-시아노메틸렌-1H-인돌-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00991
IX-18: N2-[3-아미노술포닐-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-N4-(3-시아노메틸렌-1H-인돌-7-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00992
VI-116: N2-[3-아미노술포닐-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00993
IX-19: N4-(3-시아노메틸렌-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-N2-[3-(1-메틸-4-아미노피페라딘)술포닐-4-메틸페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00994
1-78: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[4-(N-시아노아세틸)아미노페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00995
I-79: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(N-시아노아세틸)아미노페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00996
I-80: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(N-시아노아세틸)아미노페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00997
I-81: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(N-시아노아세틸)아미노페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00998
I-82: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[3-클로로-4-(N-시아노아세틸)아미노페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct00999
I-83: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[3-클로로-4-(N-시아노아세틸)아미노페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct01000
I-84: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-메톡시-4-(N-시아노아세틸)아미노페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct01001
I-85: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-메톡시-4-(N-시아노아세틸)아미노페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct01002
I-86: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[4-(N-시아노아세틸-N-메틸)아미노페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct01003
I-87: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(N-시아노아세틸-N-메틸)아미노페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민
Figure 112008001271722-pct01004
실시예 41
IL -4로 자극시킨 라모스 B-세포주에 대한 분석
사이토킨 인터류킨-4(IL-4)로 자극시킨 B-세포는 JAK 키나제 부류인 JAK-1 및 JAK-3의 인산화를 통해 JAK/Stat 경로를 활성화시키고, 이어서 전사 인자 Stat-6을 인산화시켜 활성화시킨다. 활성화된 Stat-6에 의해 상향조절되는 유전자 중 하나는 저친화성 IgE 수용체인 CD23이다. JAK 키나제 부류에 대한 억제제의 효과를 연구하기 위해, 인간 라모스 B 세포를 인간 IL-4로 자극시켰다.
라모스 B-세포주는 ATCC로부터 입수하였다 (ATCC 카달로그 번호 CRL-1596). 세포를 10％ 태아 소 혈청(FBS)을 포함하는 RPMI 1640 (셀그로, 메디아텍, 인크.(Cellgro, MediaTech, Inc.; 버지니아주 헌든 소재), 카달로그 번호 10-040-CM) 에서 배양하고, ATCC 증식 프로토콜에 따라 열에 의해 실활시켰다 (JRH 바이오사이언시즈, 인크.(JRH Biosciences, Inc.; 캔자스주 레넥사 소재), 카달로그 번호 12106-500M). 세포를 3.5×105개의 농도로 유지시켰다. 실험 전날, 라모스 B-세포를 3.5×105개 세포/mL의 농도로 희석하여 이들이 대수 성장기에 있도록 하였다.
세포를 회전에 의해 침전시키고, 5％ 혈청을 포함하는 RPMI에 현탁시켰다. 96-웰 조직 배양 플레이트에서 각 지점 당 5×104개의 세포를 사용하였다. 세포를 화합물 또는 DMSO (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich; 미주리주 세인트 루이스 소재), 카달로그 번호 D2650) 비히클 대조군과 함께 1 시간 동안 37 ℃ 인큐베이터에서 예비-인큐베이션하였다. 이어서, IL-4 (페프로텍 인크.(Peprotech Inc.; 뉴저지주 로키 힐 소재), 카달로그 번호 200-04)를 50 유닛/mL의 최종 농도로 사용하여 세포를 20 내지 24 시간 동안 자극시켰다. 이어서, 세포를 회전에 의해 침전시키고, 항-CD23-PE (BD 파밍겐(BD Pharmingen; 캘리포니아주 샌 디에고 소재), 카달로그 번호 555711)로 염색하고, FACS에 의해 분석하였다. 검출은 BD LSR I 시스템 유세포측정기(BD LSR I System Flow Cytometer) (벡톤 디킨슨 바이오사이언시즈(Becton Dickinson Biosciences; 캘리포니아주 샌 호세 소재)로부터 구입함)를 이용하여 수행하였다. 상기 분석의 결과에 기초하여 산출된 IC50 값은 표 XII에 기재되어 있다.
실시예 42
IL -2로 자극시킨 1차 인간 T-세포 증식 분석
말초 혈액으로부터 유래되고 T-세포 수용체 및 CD28의 자극의 통해 예비-활성화된 1차 인간 T-세포는 사이토킨 인터류킨-2(IL-2)에 반응하여 시험관내에서 증식한다. 이러한 증식성 반응은 전사 인자 Stat-5를 인산화시켜 활성화시키는 JAK-I 및 JAK-3 티로신 키나제의 활성화에 의존한다.
인간 1차 T 세포를 다음과 같이 준비하였다. 건강한 자원자로부터 전혈을 수득하고, PBS와 1:1의 비율로 혼합하고, 2:1 혈액/PBS:피콜의 비율로 피콜 하이파크(Ficoll Hypaque) (아머샴 파마시아 바이오텍(Amersham Pharmacia Biotech; 뉴저지주 피스카타웨이 소재), 카달로그 번호 17-1440-03)에 적층시키고, 4 ℃에서 30 분 동안 1750 rpm에서 원심분리하였다. 혈청:피콜 경계 영역의 림프구를 회수하고, 5 부피의 PBS로 2회 세척하였다. 세포를 40 U/mL 재조합 IL-2 (알앤드디 시스템즈(R and D Systems; 미네소타주 미네아폴리스 소재), 카달로그 번호 202-IL (20 μg))를 함유하는 이젤(Yssel) 배지 (제미니 바이오-프러덕츠(Gemini Bio-Products; 캘리포니아주 우드랜드 소재), 카달로그 번호 400-103)에 재현탁시키고, 1 μg/mL 항-CD3 (BD 파밍겐(캘리포니아주 샌 디에고 소재), 카달로그 번호 555336) 및 5 μg/mL 항-CD28 (이뮤노텍, 베크만 코울터(Immunotech, Beckman Coulter; 캘리포니아주 브레아 소재), 카달로그 번호 IM1376)로 예비-코팅시킨 플라스크에 시딩하였다. 1차 T-세포를 3일 내지 4일 동안 자극시킨 후에, 새 플라스크에 옮기고, 10％ FBS 및 40 U/mL IL-2를 포함하는 RPMI에서 유지시켰다.
1차 T-세포를 PBS로 2회 세척하여 IL-2를 제거하고, 이젤 배지에 2×106개 세포/mL의 농도로 재현탁시켰다. 80 U/mL IL-2를 함유하는 세포 현탁액 50 ㎕를 편평 바닥 96-웰 흑색 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 자극시키지 않은 대조군의 경우, 플레이트의 마지막 컬럼에서는 IL-2를 배제시켰다. 화합물을 5 mM로부터 디메틸 술폭시드 (DMSO, 99.7％ 순수함, 세포 배양 시험용, 시그마-알드리치(미주리주 세인트 루이스 소재), 카달로그 번호 D2650)에 순차적으로 희석시켜 3-배 희석액을 형성한 후에, 이젤 배지에 1:250의 비율로 희석시켰다. 2X 화합물 50 ㎕를 각각의 웰에 이중으로 첨가하고, 세포를 37 ℃에서 72 시간 동안 증식시켰다.
셀타이터-글로(CellTiter-Glo; 등록상표) 발광 세포 생존 능력 분석 (프로메가; Promega)을 이용하여 증식을 측정함으로써 대사적으로 활성 세포임을 나타내는 ATP의 존재를 정량화하고, 이에 기초하여 배양물 내에 살아있는 세포의 수를 결정하였다. 기질을 자유롭게 하고, 실온이 되도록 하였다. 셀타이터-글로 시약 및 희석제를 함께 혼합한 후에, 각각의 웰에 100 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 환상(環狀) 진탕기 상에서 2 분 동안 혼합하여 세포 용해를 유도하고, 실온에서 10 분 동안 더 인큐베이션하여 신호를 평형화시켰다. 검출은 발락 빅터2 1420 다중표지 카운터(Wallac Victor2 1420 multilabel counter) (퍼킨 엘머(Perkin Elmer; 코네티컷주 쉘튼 소재)로부터 구입함)를 이용하여 수행하였다. 상기 분석의 결과에 기초하여 산출된 IC50 값은 표 XII에 기재되어 있다.
실시예 43
IFN γ로 자극시킨 A549 상피세포주
A549 폐 상피세포는 여러 다양한 자극에 반응하여 ICAM-1 (CD54) 표면 발현을 상향조절한다. 따라서, ICAM-1 발현에 대한 정보를 바탕으로, 상이한 신호전달 경로에 대한 화합물의 효과를 동일한 세포 유형에서 평가할 수 있다. IFNγ는 JAK/Stat 경로의 활성화를 통해 ICAM-1을 상향조절한다. 본 실시예에서는 IFNγ에 의한 ICAM-1의 상향조절을 평가하였다.
A549 폐 상피 암종 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)으로부터 입수한 것이다. 통상적으로는, 10％ 태아 소 혈청, 100 I.U. 페니실린 및 100 ng/mL 스트렙토마이신을 포함하는 F12K 배지 (메디아텍 인크.(캔자스주 레넥사 소재), 카달로그 번호 10-025-CV) (완전 F12K 배지)를 사용하여 배양한다. 세포를 5％ CO2의 습윤 대기하에 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 분석에 사용하기 전에, A549 세포를 PBS로 세척하고, 트립신 (메디아텍 인크., 카달로그 번호 25-052-CI)으로 처리하여 세포를 리프팅시켰다. 트립신 세포 현탁액을 완전 F12K 배지로 중화시키고, 원심분리하여 세포를 펠렛으로 만들었다. 세포 펠렛을 완전 F12K 배지에 2.0×105개/mL의 농도로 재현탁시켰다. 세포를 편평 바닥 조직 배양 플레이트에서 웰 당 20,000 개의 농도 (총 부피 100 ㎕)로 시딩하고, 밤새 부착시켰다.
제2일에, A549 세포를 2,4-치환된 피리미딘디아민 시험 화합물 또는 DMSO (대조군) (시그마 알드리치(미주리주 세인트 루이스 소재), 카달로그 번호 D2650) 와 1 시간 동안 예비-인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 IFNγ (75 ng/mL) (페프로텍 인크.(뉴저지주 로키 힐 소재), 카달로그 번호 300-02)로 자극시키고, 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 최종 시험 화합물의 투여량 범위는 5％ FBS, 0.3％ DMSO를 함유하는 F12K 배지 200 ㎕ 중에서 30 μM 내지 14 nM의 범위이다.
제3일에, 세포 배지를 제거하고, 세포를 PBS (인산염 완충된 염수) 200 ㎕로 세척하였다. 각각의 웰을 트립신으로 처리하여 세포를 분리시킨 후에, 완전 F12K 배지 200 ㎕를 첨가하여 중화시켰다. 세포를 펠렛으로 만들고, 4 ℃에서 20 분 동안 APC-접합된 마우스 항-인간 ICAM-1 (CD54) (BD 파밍겐(캘리포니아주 샌 디에고 소재), 카달로그 번호 559771) 항체로 염색하였다. 세포를 빙냉 FACS 완충액 (PBS + 2％ FBS)으로 세척하고, 표면 ICAM-1 발현을 유세포측정법으로 분석하였다. 검출은 BD LSR I 시스템 유세포측정기 (BD 바이오사이언시즈(캘리포니아주 샌 호세 소재)로부터 구입함)를 이용하여 수행하였다. 사건을 라이브 스캐터(live scatter)에 대해 게이팅(gated)하여 기하 평균을 계산하였다 (벡톤-디킨슨 셀퀘스트(Becton-Dickinson CellQuest) 소프트웨어 버젼 3.3, 뉴저지주 플랭클린 레이크스 소재). 기하 평균을 화합물 농도에 대한 그래프로 작성하여 투여량 반응 곡선을 제작하였다. 상기 분석의 결과에 기초하여 산출된 IC50 값은 표 XII에 기재되어 있다.
실시예 44
U937 IFN γ ICAM1 FACS 분석
U937 인간 단핵 세포는 여러 다양한 자극에 반응하여 ICAM-1 (CD54) 표면 발현을 상향조절한다. 따라서, ICAM-1 발현에 대한 정보를 바탕으로, 상이한 신호전달 경로에 대한 화합물의 효과를 동일한 세포 유형에서 평가할 수 있다. IFNγ는 JAK/Stat 경로의 활성화를 통해 ICAM-1을 상향조절한다. 본 실시예에서는 IFNγ에 의한 ICAM-1의 상향조절을 평가하였다.
U937 인간 단핵 세포주를 ATCC (매릴랜드 록빌 소재, 카달로그 번호 CRL-1593.2)로부터 입수하고, 10％(부피/부피) FCS를 함유하는 RPM1-1640 배지에서 배양하였다. U937 세포를 10％ RPMI에서 성장시켰다. 이어서, 세포를 96-웰 편평 바닥 플레이트에 160 ㎕ 당 100,000개 세포의 농도로 플레이팅하였다. 이어서, 시험 화합물을 다음과 같이 희석하였다: 10 mM 시험 화합물을 DMSO에 1:5의 비율 (DMSO 12 ㎕ 중 10 mM 시험 화합물 3 ㎕)로 희석시킨 후에, 시험 화합물을 DMSO에 1:3의 비율로 순차적으로 희석하였다 (시험 화합물 6 ㎕을 DMSO 12 ㎕에 순차적으로 희석시켜 3-배 희석액을 수득함). 이어서, 시험 화합물 4 ㎕를 10％ RPMI 76 ㎕에 옮겨 10X 용액을 수득하였다 (100 μM 시험 화합물, 5％ DMSO). 대조군 웰에서는 DMSO 4 ㎕를 10％ RPMI 76 ㎕에 희석시켰다.
분석은 8개의 지점 (10 ㎕로부터의 8 3-배 희석 농도) 및 자극 조건하에 있는 DMSO만을 포함하는 4 개의 웰 (대조군 웰)과 비-자극 조건하에 있는 DMSO만을 포함하는 4 개의 웰에서 2회 수행하였다.
희석시킨 화합물 플레이트를 멀티멕(multimek) (베크만 코울터, 캘리포니아주 브레아 소재)을 이용하여 2X 혼합한 후에, 희석된 화합물 20 ㎕를 세포 160 ㎕ 가 함유된 96-웰 플레이트에 옮기고, 이어서 이들을 다시 낮은 속도로 2회 혼합하였다. 이어서, 세포 및 화합물을 5％ CO2 하에 30 분 동안 37 ℃에서 예비-인큐베이션하였다.
10％ RPMI 중 인간 IFNγ의 100 ng/mL 용액을 준비하여 10X 자극 혼합물을 제조하였다. 이어서, 세포 및 화합물을 IFNγ 자극 혼합물 20 ㎕로 자극시켜 최종 농도 10 ng/mL의 IFNγ, 10 μM의 시험 화합물 및 0.5％ DMSO를 수득하였다. 세포를 37 ℃에서 18 내지 24 시간 동안 자극 조건 및 5％ CO2 하에 보관하였다.
세포를 염색을 위해 96-웰 둥근 바닥 플레이트에 옮긴 후에, 염색 과정 동안 얼음 상에 놓아두었다. 세포를 4 ℃에서 5 분 동안 1000 rpm에서 회전에 의해 회침전시킨 후에, 상층액을 제거하였다. 상층액을 제거한 후에, FACS 완충액 100 ㎕ 당 APC-접합된 마우스 항-인간 ICAM-1 항체 1 ㎕를 첨가하였다. 이어서, 세포를 얼음 상에서 30 분 동안 어두운 곳에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후에, FACS 완충액 150 ㎕를 첨가하고, 세포를 4 ℃에서 5 분 동안 1000 rpm에서 원심분리하고, 이어서 상층액을 제거하였다. 상층액을 제거한 후에, FACS 완충액 200 ㎕를 첨가하여 세포를 재현탁시켰다. 현탁시킨 후에, 세포를 4 ℃에서 5 분 동안 1000 rpm에서 원심분리하였다. 이어서, 상층액을 제거한 후에, 세포를 FACS 완충액 150 ㎕에 재현탁시켰다.
검출은 BD LSR I 시스템 유세포측정기 (BD 바이오사이언시즈(캘리포니아주 샌 호세 소재)로부터 구입함)를 이용하여 수행하였다. 살아있는 세포를 라이브 스 캐터에 대해 게이팅하여 ICAM-APC의 기하 평균을 측정하였다 (벡톤-디킨슨 셀퀘스트 소프트웨어 버젼 3.3, 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재). 살아있는 세포의 비율(％) 및 ICAM-1 발현 둘 모두를 분석하였다. 시험 화합물에 대한 분석을 공지된 활성을 갖는 대조 화합물에 대한 분석과 병행하였다. 대조 화합물에 대한 EC50은 통상적으로는 40 내지 100 mM이다. 상기 분석의 결과에 기초하여 산출된 IC50 값은 표 XII에 기재되어 있다.
Figure 112008001271722-pct01005
Figure 112008001271722-pct01006
Figure 112008001271722-pct01007
Figure 112008001271722-pct01008
Figure 112008001271722-pct01009
Figure 112008001271722-pct01010
Figure 112008001271722-pct01011
Figure 112008001271722-pct01012
Figure 112008001271722-pct01013
Figure 112008001271722-pct01014
Figure 112008001271722-pct01015
Figure 112008001271722-pct01016
Figure 112008001271722-pct01017
Figure 112008001271722-pct01018
Figure 112008001271722-pct01019
Figure 112008001271722-pct01020
Figure 112008001271722-pct01021
Figure 112008001271722-pct01022

Claims (44)

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  2. N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민 및 5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민인 화합물.
  4. 5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민인 화합물.
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  8. I-2: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-시아노메톡시-4,5-디메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-4: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-(3-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-5: N4-(3-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-N2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-8: N2-(3-아미노술포닐-4-이소-프로필페닐)-N4-(4-시아노메틸렌옥시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-9: N2-[3-아미노술포닐-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-5-플루오로-N4-(4-시아노메틸렌옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    I-10: N2-[3-아미노술포닐-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-5-플루오로-N4-(4-시아노메틸렌옥시-3-플루오로페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    I-11: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-시아노메틸렌옥시-3-플루오로페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    I-12: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-시아노메틸렌옥시-3-플루오로페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    I-13: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-브로모-N4-(4-시아노메틸렌옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    I-14: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-브로모-N4-(4-시아노메틸렌옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    I-15: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노메틸렌옥시페닐)-5-트리메틸실릴아세틸렌-2,4-피리미딘디아민;
    I-17: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-19: N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-N2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-20: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-21: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-23: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-24: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-26: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3,5-디메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-27: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3,5-디메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-30: N4-(4-시아노메틸렌옥시)페닐-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐)페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-31: N4-(4-시아노메틸렌옥시)페닐-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐)페닐-2,4-피리미딘디아민 나트륨염;
    I-33: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로)페닐-N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-34: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-35: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3,5-디메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-36: N2-(3-아세틸아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(4-시아노메틸렌옥시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-37: N4-(4-시아노메틸렌옥시)페닐-5-플루오로-N2-(3-이소부티릴아미노술포닐-4-메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-38: N2-(3-아세틸아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(4-시아노메틸렌옥시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민 나트륨염;
    I-39: N4-(4-시아노메틸렌옥시)페닐-5-플루오로-N2-(3-이소부티릴아미노술포닐-4-메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민 나트륨염;
    I-42: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-시아노메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-43: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-시아노메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-46: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노메톡시-3-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-47: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-시아노메톡시-3-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-48: N4-(4-시아노메톡시-3-플루오로페닐)-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    I-49: N4-(4-시아노메톡시-3-플루오로페닐)-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민 나트륨염;
    I-50: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노메톡시-3-히드록시메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-51: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-시아노메톡시-3-히드록시메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-53: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[4-시아노메톡시-3-(1-시아노메틸피라졸-3-일)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-54: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐]-N4-[4-시아노메톡시-3-(1-시아노메틸피라졸-3-일)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-56: N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시페닐)-N4-(4-시아노메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-58: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-59: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-시아노메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-61: 라세미 N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시-3-메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-62: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시-3-메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-65: 라세미 N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-67: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-68: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-69: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시-3-메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-71: 라세미 N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시-3,5-디메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-72: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시-3,5-디메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-73: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-[4-(1-시아노-1-메틸)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-74: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로)페닐-N4-[4-(1-시아노-1-메틸)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-76: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(1-시아노-1-메틸)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-78: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[4-(N-시아노아세틸)아미노페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-79: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(N-시아노아세틸)아미노페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-80: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(N-시아노아세틸)아미노페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-81: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(N-시아노아세틸)아미노페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-82: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[3-클로로-4-(N-시아노아세틸)아미노페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-83: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[3-클로로-4-(N-시아노아세틸)아미노페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-84: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-메톡시-4-(N-시아노아세틸)아미노페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-85: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-메톡시-4-(N-시아노아세틸)아미노페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-86: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[4-(N-시아노아세틸-N-메틸)아미노페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-87: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(N-시아노아세틸-N-메틸)아미노페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-88: N4-(3-아미노카르보닐메톡시)페닐-N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-89: N4-(3-아미노카르보닐메톡시)페닐-5-플루오로-N2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-90: N4-(3-아미노카르보닐메톡시)페닐-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-92: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-메틸)페닐-N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-93: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3,5-디메틸)페닐-N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-94: N4-(4-아미노카르보닐메톡시)페닐-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-95: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-메틸)페닐-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-96: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3,5-디메틸)페닐-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-98: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-클로로페닐)-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-99: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-클로로페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-101: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-플루오로페닐)-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-102: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-플루오로페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-104: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-메톡시페닐)-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-105: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-메톡시페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-106: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-히드록시메틸페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-107: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-히드록시메틸페닐)-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-109: N4-(4-아미노카르보닐메톡시페닐)-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-110: N4-(4-아미노카르보닐메톡시페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-111: N4-(4-아미노카르보닐메톡시)페닐-N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-112: N4-(4-아미노카르보닐메톡시)페닐-5-플루오로-N2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-117: 라세미 N4-[4-(1-아미노카르보닐)에톡시]페닐-N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-118: N4-[4-(1-아미노카르보닐)에톡시]페닐-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-120: 라세미 N4-[4-(1-아미노카르보닐)에톡시-3-메틸]페닐-N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-121: 라세미 N4-[4-(1-아미노카르보닐)에톡시-3-메틸]페닐-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-123: 라세미 N4-[4-(1-아미노카르보닐)에톡시-3,5-디메틸]페닐-N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-124: 라세미 N4-[4-(1-아미노카르보닐)에톡시-3,5-디메틸]페닐-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-126: N4-[4-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시]페닐-N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-127: N4-[4-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시]페닐-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-129: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-130: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-132: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-133: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-135: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-136: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-138: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-디메틸아미노카르보닐메톡시-3-플루오로페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-139: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-디메틸아미노카르보닐메톡시-3-플루오로페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-140: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(3-클로로-4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-141: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(3-클로로-4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-142: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(4-디메틸아미노카르보닐메톡시-3-플루오로페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-144: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    I-145: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    I-147: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-148: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-150: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-151: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-152: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(3-클로로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-153: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(3-클로로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-155: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-플루오로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-156: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-플루오로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-158: N4-(4-알릴아미노카르보닐메톡시페닐)-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-159: N4-(4-알릴아미노카르보닐메톡시페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-160: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-161: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-162: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-166: N2-[3-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐]-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-167: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[(4-((피리딘-2-일)메톡시)-3-메틸페닐)]-2,4-피리미딘디아민;
    1-168: N2-(3-아미노-4-메틸술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[(4-((피리딘-2-일)메톡시)-3-메틸페닐)]-2,4-피리미딘디아민;
    I-169: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)-3-플루오로메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-170: 5-플루오로-N2-[3-N-(메틸)아미노술포닐-4-메틸페닐]-N4-[4-(2-피리디닐)-3-메틸메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-171: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)-3-클로로메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-172: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)-3-플루오로메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-173: 5-플루오로-N2-[3-N-(메틸)아미노술포닐-4-메틸페닐]-N4-[4-(2-피리디닐)-3-플루오로메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-174: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)-3-클로로메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-178: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리딜메톡시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-179: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-메틸-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-180: 5-메틸-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-182: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-183: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-184: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[3-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-187: N2-[3-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐]-5-플루오로-N4-[3-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-188: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-189: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-190: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[4-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-192: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리디닐)-메틸렌티오페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-193: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-194: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-195: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-196: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-4-[(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민 히드로클로라이드염;
    I-197: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-(1H)-피라졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-198: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(1,3-디메틸-(1H)-피라졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-199: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(1-벤질-3-메틸-(1H)-피라졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-200: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2,4-디히드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-201: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2,4-디히드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-202: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2,4-디히드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-203: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-메틸-3-(2-모르폴리노에틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-204: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-메틸-3-(2-모르폴리노에틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-206: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-모르폴리노에틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-207: 5-플루오로-N2-(3-모르폴리노술포닐페닐)-N4-[4-(2-모르폴리노에틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-208: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-메틸-3-(2-모르폴리노카르보닐메틸렌옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-211: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-212: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-213: 5-플루오로-N4-(4-메톡시카르보닐메톡시페닐)-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    I-214: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[3-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-215: 5-플루오로-N2-[3-(N-메톡시카르보닐메틸렌)아미노술포닐페닐]-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-216: N2-(3-아미노술포닐-5-클로로-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-217: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로-5-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-218: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로-5-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-219: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-220: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-221: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[3-클로로-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-222: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-플루오로-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-223: N2-(3-아미노술포닐-5-클로로-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-플루오로-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-224: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로-5-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-플루오로-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-225: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-메틸-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-226: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-플루오로-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-N4-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-227: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-메톡시카르보닐메틸-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-228: 5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    I-229: 5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-N2-(4-메틸-3-(2-메틸프로피오닐)아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    I-230: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-232: N2-(3-아세트아미도술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-233: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-234: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-235: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸)아미노술포닐-4-메틸페닐]-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-236: 5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-N2-(3-N-프로판아미도)술포닐페닐)]-2,4-피리미딘디아민;
    I-237: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-238: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-239: 5-플루오로-N2-[3-N-(메틸)아미노술포닐-4-메틸페닐]-N4-[3-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-241: N2-[3-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐]-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-242: 5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-N2-(3-N-프로판아미도)술포닐페닐)]-2,4-피리미딘디아민 나트륨염;
    I-243: N2-(3-아세트아미도술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민 나트륨염;
    I-244: N2-[3-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐]-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-247: N2-{3-[(N-5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일)메틸렌]아미노술포닐페닐}-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-248: N2-{3-[N,N-디-[(5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일)메틸렌]]아미노술포닐페닐}-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-249: N2-{3-[N,N-디-[(5-t-부틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일)메틸렌]]아미노술포닐페닐}-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-250: N2-{3-[(N-5-t-부틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일)메틸렌]아미노술포닐페닐}-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-251: N2-[3-아미노술포닐-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-5-플루오로-N4-[2-플루오로-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-252: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-254: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-255: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-257: N2-{3-[(N-5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일)메틸렌]아미노술포닐페닐}-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-258: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-259: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-260: 5-플루오로-N2-[3-N-(메틸)아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-261: N2-[3-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐]-5-플루오로-N4-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-262: 5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-N2-[(3-N-프로판아미도)술포닐페닐)]-2,4-피리미딘디아민;
    I-264: 5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-N2-[(3-N-프로판아미도)술포닐페닐)]-2,4-피리미딘디아민;
    I-265: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로-5-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-266: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-267: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸렌페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-271: N2-(5-N,N-디에틸아미노술포닐-2-메톡시페닐)-5-플루오로-N4-(4-[3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸렌옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    I-273: 5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-N2-[(3-N-프로판아미도)술포닐페닐)]-2,4-피리미딘디아민 나트륨염;
    I-274: 5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐-N2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-276: N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-277: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-278: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-279: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-280: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-메틸티아졸-4-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-281: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-메틸티아졸-4-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-282: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[4-(2-메틸티아졸-4-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-283: N2-[3-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐]-5-플루오로-N4-[4-(2-메틸티아졸-4-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    II-1: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{3-[(1-메틸피페리딘-3-일)옥시]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    II-2: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{3-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    II-3: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-{3-클로로-4-[(1-메틸피페리딘-3-일)옥시]페닐}-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    II-4: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{4-[(1-메틸피페리딘-3-일)옥시]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    II-5: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{3-메틸-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    II-6: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-3-트리플루오로메틸페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    II-7: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    II-8: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{3-클로로-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    II-9: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(N-메틸피롤리딘-3-일옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    II-10: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(N-메틸피롤리딘-3-일옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    II-11: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리딜옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    II-12: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리딜옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    II-13: 5-플루오로-N2-[3-N-(메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[4-(3-피리딜옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    II-16: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리딜옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    II-17: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리딜옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    II-18: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[4-(4-피리딜옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-1: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-(4-시아노메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    III-4: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시아노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-5: N4-(4-시아노메틸)페닐-5-플루오로-N2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민;
    III-7: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(4-시아노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-8: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로)페닐-N4-(4-시아노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-10: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로)페닐-N4-(4-시아노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-11: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-시아노에틸렌페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    III-12: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-[4-(2-시아노에틸)페닐]-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    III-13: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-[4-(2-시아노에틸)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-14: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[4-(시아노에틸렌)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-15: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(시아노에틸렌)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-16: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-N4-[4-(시아노에틸렌)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-17: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-시아노에틸)-3-플루오로페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-18: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[4-(2-시아노에틸)-3-플루오로페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-19: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(2-시아노에틸)-3-메틸페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-20: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[4-(2-시아노에틸)-3-메틸페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-21: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[3-클로로-4-(2-시아노에틸)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-22: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[3-클로로-4-(2-시아노에틸)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-23: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-시아노에틸렌-2-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-24: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노에틸렌-2-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-25: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-시아노에틸렌-3-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-26: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노에틸렌-2-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-28: N4-(3-클로로-4-시아노에틸렌-페닐)-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    III-29: N4-(3-클로로-4-시아노에틸렌-페닐)-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민 나트륨염;
    III-30: N4-(4-시아노에틸렌-3-트리플루오로메틸페닐)-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    III-31: N4-(4-시아노에틸렌-3-트리플루오로메틸페닐)-5-플루오로-N2-(3-아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    III-33: N4-(4-아미노카르보닐아미노메틸페닐)-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-34: N4-(4-아미노카르보닐아미노메틸페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-36: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-(4-에틸카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-37: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(4-에틸카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-39: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-(3-시클로프로필카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-40: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(3-시클로프로필카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-42: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시클로프로필카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-43: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(4-시클로프로필카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-45: N4-(4-아크릴아미도메틸페닐)-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-46: N4-(4-아크릴아미도메틸페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-47: N4-[4-(2-아미노카르복실에틸렌)페닐]-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    III-48: N4-[4-(2-아미노카르복실에틸렌)페닐]-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-50: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N-4-[4-(1-메틸피라졸릴-3-아미노카르보닐메틸렌)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-51: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[(1-에틸피라졸릴-5-아미노카르보닐메틸렌)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-52: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-N4-[(1-에틸피라졸릴-5-아미노카르보닐메틸렌)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-53: N4-{4-[2-(아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-54: N4-{4-[2-(아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-55: N4-{4-[2-(아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-56: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-{4-[2-(디메틸아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-57: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-{4-[2-(디메틸아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-58: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-{4-[2-(디메틸아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-59: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{4-[2-(메틸아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    III-60: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-{4-[2-(메틸아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    III-61: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-N4-{4-[2-(메틸아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    III-62: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-벤질페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-63: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-벤질페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-64: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(4-벤질페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-65: N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(4-벤질페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-66: N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-68: 5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-N2-[(3-N-프로판아미도)술포닐페닐)]-2,4-피리미딘디아민;
    III-69: 5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-N2-[(3-N-프로판아미도)술포닐페닐)]-2,4-피리미딘디아민 나트륨염;
    III-70: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-73: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리딜메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민 히드로클로라이드염;
    III-74: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-75: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-76: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐)페네틸]-2,4-피리미딘디아민;
    III-77: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐)페네틸]-2,4-피리미딘디아민;
    III-78: 5-플루오로-N2-[3-N-(메틸)아미노술포닐-4-메틸페닐]-N4-[4-(4-피리디닐)페네틸]-2,4-피리미딘디아민;
    III-80: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-옥시도-4-피리딜메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-81: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-82: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-83: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[4-(1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-85: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[4-(1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민 히드로클로라이드;
    III-86: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[4-(1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민 디히드로클로라이드;
    III-87: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-이미다졸릴)페네틸]-2,4-피리미딘디아민;
    III-88: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-이미다졸릴)페네틸]-2,4-피리미딘디아민;
    III-89: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[4-(1-이미다졸릴)페네틸]-2,4-피리미딘디아민;
    III-91: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-메틸-1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-93: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[4-(2-메틸-1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-94: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-메틸-1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-95: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{4-[1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    III-97: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-{4-[1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    III-98: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-{4-[1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    III-100: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-{4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    III-101: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    III-102: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-{4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    III-103: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-N-모르폴리노메틸렌페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    III-104: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-N-모르폴리노메틸렌페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    III-105: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸렌옥시페닐)-5-플루오로-N4-(4-N-모르폴리노메틸렌페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    III-106: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸렌페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-107: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-티오모르폴리노메틸렌페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    III-108: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-티오모르폴리노메틸렌페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    III-109: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸옥시페닐)-5-플루오로-N4-(4-티오모르폴리노메틸렌페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    III-110: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-{4-[(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    III-111: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{4-[(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    III-112: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸옥시페닐)-5-플루오로-N4-{4-[(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    III-114: N4-(3-아미노카르보닐아미노메틸)페닐-N2-(3-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-115: N4-(3-아미노카르보닐아미노메틸)페닐-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-117: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-(3-에틸아미노카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-118: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-(3-에틸아미노카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-120: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-에틸아미노카르보닐아미노메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-121: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-에틸아미노카르보닐아미노메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-123: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(2-에틸아미노카르보닐아미노)에틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-124: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-[4-(2-에틸아미노카르보닐아미노)에틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-126: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(N-카르바모일-N-프로필)아미노메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-127: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-[4-(N-카르바모일-N-프로필)아미노메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-128: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리딜메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민 p-톨루엔술폰산염;
    III-129: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리딜메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민 메탄술폰산염;
    IV-1: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IV-2: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IV-4: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IV-5: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IV-6: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IV-7: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IV-9: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IV-10: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IV-11: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(N-메틸아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IV-12: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-(N-메틸아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    V-1: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[2-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시피리딘-5-일]-2,4-피리미딘디아민;
    V-2: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-옥소-4-(2-피리딜메틸)-벤즈[1,4]옥사진-6-일]-2,4-피리미딘디아민;
    V-5: 라세미 N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[2-메틸-3-옥소-4-(4-메톡시벤질)-벤즈[1,4]옥사진-6-일]-2,4-피리미딘디아민;
    V-7: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(3-옥소-4-시아노메틸-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    V-8: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-옥소-4-시아노메틸-벤즈[1,4]옥사진-6-일]-2,4-피리미딘디아민;
    V-9: (R/S)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[2-메틸-3-옥소-4-(4-메톡시벤질)-벤조[1,4]티아진-6-일]-2,4-피리미딘디아민;
    V-12: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(3-옥소-4-시아노메틸-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    V-13: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(3-옥소-4-시아노메틸-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    V-14: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[2,2-디메틸-3-옥소-4-시아노메틸-5-피리드[1,4]옥사진-7-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    V-15: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-[2,2-디메틸-3-옥소-4-시아노메틸-5-피리드[1,4]옥사진-7-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    V-16: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(2-시아노에틸렌-벤조티오펜-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    V-17: N-2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[2,2-디메틸-3-옥소-4H-피리드[1,4]옥사진-7-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    V-18: N-2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[2,2-디메틸-3-옥소-4H-피리드[1,4]옥사진-7-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    V-19: (4R)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(1-시아노메틸렌카르보닐-4-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민 또는 (4S)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(1-시아노메틸렌카르보닐-4-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VIII-1: 5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-N2-(사크린-6-일)-2,4-피리미딘디아민; 및
    VIII-2: N4-(3-클로로-4-시아노메틸렌옥시페닐)-5-플루오로-N2-(5-메틸-2H-1,1-디옥시드-1,2,4-벤조티아디아진-7-일)-2,4-피리미딘디아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  9. VI-2: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-3: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-4: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-5: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-6: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-7: N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-N2-[3-(N-메톡시카르보닐메틸렌)아미노술포닐페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-8: N4-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-N2-[3-(N-메톡시카르보닐메틸렌)아미노술포닐페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-9: N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-N2-[3-(4-메틸피페리딘-1-일)아미노술포닐페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-10: N4-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-N2-[3-(4-메틸피페리딘-1-일)아미노술포닐페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-11: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-12: N2-[3-(N-아세틸)아미노술포닐-4-클로로페닐]-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-13: N2-(3-아미노술포닐-5-클로로-4-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-14: N2-(3-아미노술포닐-5-클로로-4-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-15: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-16: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-17: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로-5-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-18: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로-5-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-19: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-N4-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    VI-20: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-N4-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    VI-21: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로-5-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-N4-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    VI-22: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-N4-프로필-2,4-피리미딘디아민;
    VI-23: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-N4-프로필-2,4-피리미딘디아민;
    VI-24: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-카르보에톡시-N4-(N-카르보에톡시메틸렌-N-3-클로로-4-메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-25: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-카르보에톡시-N4-(N-카르보에톡시메틸렌-N-3-클로로-4-메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-26: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-브로모-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-27: 2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-브로모-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-28: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-트리메틸실릴아세틸렌-2,4-피리미딘디아민;
    VI-29: N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시페닐)-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-30: N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-32: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-33: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-34: N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-35: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-tert-부틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-36: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(4-tert-부틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-37: N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(4-tert-부틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-38: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-39: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸-페닐)-N4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-40: N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-41: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-42: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-43: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(4-tert-부틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-44: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-45: N2-(3-아미노술포닐-4-이소-프로필페닐)-N4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-46: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로메틸메틸렌옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-47: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로메틸메틸렌옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-48: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로메틸메틸렌옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-49: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-(메틸아미노카르보닐옥시메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-50: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-51: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-52: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-히드록시메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-54: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-비닐페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-55: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-57: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-58: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-59: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[3-클로로-4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-60: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-플루오로-4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-61: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(부트-2-이닐옥시)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-62: N2-[3-프로피오닐아미노술포닐-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-63: N2-[3-아미노술포닐-4-(2-프로필)페닐]-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-64: N4-{4-[2-(디메틸아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-5-플루오로-N2-(3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-65: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐아미노)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-66: N4-{4-[2-(디메틸아미노카르보닐옥시)에틸]페닐}-5-플루오로-N2-(3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민 나트륨염;
    VI-67: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-{4-[비스(프로프-2-이닐)아미노]페닐}-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-68: 5-플루오로-N2-(4-메틸-3-메틸아미노술포닐페닐)-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-69: 5-플루오로-N2-{[4-메틸-3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노술포닐)]페닐}-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-70: N2-[3-아미노술포닐-4-(1-메틸피페라진-4-일)페닐]-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-71: N4-{4-[2-(아미노카르보닐아미노)에틸]페닐}-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-72: N4-{4-[2-(아미노카르보닐아미노)에틸]페닐}-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-73: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-{4-[(프로프-2-이닐옥시)카르보닐아미노메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    VI-74: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-{4-[(프로프-2-이닐옥시)카르보닐아미노메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    VI-75: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-76: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-78: 5-플루오로-N2-[3-(프로프-2-이닐아미노술포닐)페닐]-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-79: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-(프로프-2-이닐아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-81: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(프로프-2-이닐아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-83: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-플루오로프로필)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-84: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-플루오로프로필)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-86: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-히드록시프로필)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-87: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-히드록시프로필)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-89: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-히드록시부틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-90: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-히드록시부틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-92: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-플루오로부틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-93: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-플루오로부틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-95: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-5-플루오로-N4-(4-티오메틸카르보닐)페닐-2,4-피리미딘디아민;
    VI-96: N2-(3-부틸아미노술포닐페닐)-N4-(3-시아노-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-97: N2-(3-부틸아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-98: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-99: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-시아노-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-100: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-(4-히드록시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-101: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-히드록시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-102: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-히드록시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-103: N4-[4-(2-시아노에틸)-3-메틸페닐]-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-104: N4-[4-(2-시아노에틸)-3-메틸페닐]-5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민 나트륨염;
    VI-105: N4-(3,4-디클로로페닐)-N4-메틸-5-플루오로-N2-[3-(N,N-디에틸)아미노술포닐-4-메톡시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-107: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-메톡시-3-클로로페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-108: N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N2-(3-N,N-디에틸아미노술포닐-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-110: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-111: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-메톡시에틸렌옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-112: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-메톡시에틸렌옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-113: N2,N4-비스-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-114: N2,N4-비스-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-115: N2,N4-비스-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-116: N2-[3-아미노술포닐-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-1: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[(2S,4R)-1-(2-시아노아세틸)-2-메톡시카르보닐피롤리딘-4-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-2: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[(2S,4S)-1-(2-시아노아세틸)-2-메톡시카르보닐피롤리딘-4-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-3: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-4: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(4-메틸피페리딘-3-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-5: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(1-시아노메틸렌카르보닐-4-메틸피페리딘-3-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-6: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(2-메톡시피리드-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-7: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(2-아미노-3-메톡시피리드-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-8: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(2-아미노-3-메톡시피리드-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-9: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[2-아미노-3-메톡시피리드-6-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-10: N4-(2-아미노-3-메톡시피리드-6-일)-N2-[3-(에톡시카르보닐메틸렌)아미노술포닐페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-11: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(2,2,4-트리메틸-1,1,3-트리옥소-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-14: N2-(3-아미노술포닐)페닐-N4-[(N-에틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-15: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸)페닐-N4-[(N-에틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-16: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀸-7-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-17: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[2-(메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀸-7-일]-2,4-피리미딘디아민;
    VII-18: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[2-(디메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀸-7-일]-2,4-피리미딘디아민;
    VII-19: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[1-(메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀸-6-일]-2,4-피리미딘디아민;
    VII-20: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[1-(메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀸-6-일]-2,4-피리미딘디아민;
    VII-21: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[3,4-디히드로-(1H)-퀴놀린-2-온-6-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-22: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[1-(3-메톡시프로필)인다졸린-5-일]-2,4-피리미딘디아민;
    VII-23: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[1-(2-메톡시에틸)인다졸린-5-일]-2,4-피리미딘디아민;
    VII-26: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[2-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-27: 라세미 N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-[2-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-28: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(크로만-4-아민-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-30: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-메틸-N4-(3-옥소-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-32: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-메틸-N4-(3-옥소-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-33: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-메틸-N4-(4-메틸-3-옥소-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-35: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-메틸-N4-(4-메틸-3-옥소-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-36: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(3-옥소-4-시아노메틸-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-38: N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(2,2-디플루오로-4H-벤즈[1,4]옥사진-3-온-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-39: 5-아미노-N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-41: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-메틸-3-옥소-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-42: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[2,2,4-트리메틸-3-옥소-5-피리드[1,4]옥사진-7-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-44: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸-페닐)-5-플루오로-N4-(3-옥소-4H-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-45: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸-페닐)-5-플루오로-N4-(3-옥소-4H-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-46: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(2,2,4-트리메틸-1,1,3-트리옥소-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-49: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-메틸-3-옥소-벤즈[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-51: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-7-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-53: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(2-시아노벤조푸란-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-54: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(2-아미노카르보닐벤조푸란-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-55: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리디닐메틸)벤조[1,4]옥사진-7-일]-2,4-피리미딘디아민;
    VII-56: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리디닐메틸)벤조[1,4]옥사진-7-일]-2,4-피리미딘디아민;
    VII-57: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(벤조티오펜-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-58: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(벤조티오펜-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-64: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-2-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-65: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-3-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-66: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-3-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-67: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-68: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-69: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-70: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-71: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(2-메틸퀴놀린-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-72: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(2-메틸퀴놀린-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-73: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-74: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-75: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(2-N,N'-디메틸아민-퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-76: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(2-N,N'-디메틸아민-퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-77: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-8-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-78: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-8-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-79: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-(퀴놀린-8-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-80: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(2-메틸퀴놀린-8-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-81: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(2-메틸퀴놀린-8-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-82: (1R,2R,3S,4S) N4-(3-아미노카르보닐비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-83: (1R,2R,3S,4S) N2-(3-아미노술포닐-4-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(3-아미노카르보닐비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민; 및
    VIII-3: N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-N2-(5-메틸-2H-1,1-디옥소-1,2,4-벤조티아디아진-7-일)-2,4-피리미딘디아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  10. IX-21: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(2-시아노벤조푸란-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-22: N2-(3-아미노술포닐-4-이소-프로필페닐)-N4-(2-시아노벤조푸란-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-23: N4-[4-(1-아세틸-4-피페리지닐)카르보닐페닐]-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-24: N4-[4-(1-아세틸-4-피페리지닐)카르보닐페닐]-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-25: N4-[4-(1-아세틸-4-피페리지닐)카르보닐페닐]-5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-27: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-28: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-29: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-메탄술포닐-4-피페리지닐)카르보닐페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-30: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-메탄술포닐-4-피페리지닐)카르보닐페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-31: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[4-(1-메탄술포닐-4-피페리지닐)카르보닐페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-33: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-5-플루오로-N4-[4-(4-티오모르폴리노)카르보닐페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-34: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-티오모르폴리닐)카르보닐페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-35: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-티오모르폴리닐)카르보닐페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-37: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-[4-(1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐)카르보닐페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-38: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[4-(1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐)카르보닐페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-39: N4-[4-(1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐)카르보닐페닐]-5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-42: N4-(4-아세틸티오메틸카르보닐페닐)-N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-43: N4-(4-아세틸티오메틸카르보닐페닐)-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-45: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-[(4R)-1-(2-시아노아세틸)-피롤리딘-4-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-46: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-(5-메톡시카르보닐-티오펜-2-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IX-47: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(5-메톡시카르보닐-티오펜-2-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IX-48: N2-(3-아미노술포닐-4-플루오로페닐)-5-플루오로-N4-(5-메톡시카르보닐-티오펜-2-일)-2,4-피리미딘디아민; 및
    IX-54: 5-플루오로-N2-[3-N-(메틸)아미노술포닐-4-메틸페닐]-N4-[4-(2-피리디닐)-3-클로로메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  11. I-1: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(3-시아노메톡시-4,5-디메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-3: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(3-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-6: N4-(3-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-N2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-7: N2-(4-아미노술포닐-3-메톡시)페닐-N4-(3-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-16: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-18: N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-N2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-22: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-25: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3,5-디메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-28: N2-(4-아미노술포닐-3-메톡시페닐)-N4-(4-시아노메톡시)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-29: N2-(4-아미노술포닐-3-메톡시)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3-메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-32: N2-(4-아미노술포닐-3-메톡시)페닐-N4-(4-시아노메톡시-3,5-디메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-40: N4-(4-시아노메톡시-3,5-디메틸페닐)-5-플루오로-N2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-41: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-시아노메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-44: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노메톡시-3-플루오로페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-45: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노메톡시-3-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-52: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-[4-시아노메톡시-3-(1-시아노메틸피라졸-3-일)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-55: N2-(3-아미노술포닐피리드-4-일)-N4-(4-시아노메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-57: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노메톡시페닐-5)-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-60: 라세미 N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시-3-메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-63: 라세미 N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시-3,5-디메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-64: 라세미 N2-(4-아미노술포닐-3-메톡시)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시-3-메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-66: 라세미 N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-70: 라세미 N2-(4-아미노술포닐-3-메톡시)페닐-N4-[4-(1-시아노)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-75: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(1-시아노-1-메틸)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-77: N2-(4-아미노술포닐-3-메톡시)페닐-N4-[4-(1-시아노-1-메틸)에톡시]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-91: N4-(3-아미노카르보닐메톡시)페닐-N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-97: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-클로로페닐)-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-100: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-플루오로페닐)-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-103: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-메톡시페닐)-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-108: N4-(4-아미노카르보닐메톡시페닐)-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-113: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3-메틸)페닐-N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-114: N4-(4-아미노카르보닐메톡시-3,5-디메틸)페닐-N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-115: N4-(4-아미노카르보닐메톡시)페닐-N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-116: 라세미 N4-[4-(1-아미노카르보닐)에톡시]페닐-N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-119: 라세미 N4-[4-(1-아미노카르보닐)에톡시-3-메틸]페닐-N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-122: 라세미 N4-[4-(1-아미노카르보닐)에톡시-3,5-디메틸]페닐-N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-125: N4-[4-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시]페닐-N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-128: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-131: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-134: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-디메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-137: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(4-디메틸아미노카르보닐메톡시-3-플루오로페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-143: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    I-146: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-149: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(3-클로로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-154: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(3-플루오로-4-메틸아미노카르보닐메톡시페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-157: N4-(4-알릴아미노카르보닐메톡시페닐)-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    I-163: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-164: N2-(3-아미노술포닐피리드-4-일)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-165: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐]-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-175: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)-3-클로로메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-176: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)-3-메틸메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-177: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-피리디닐)-3-플루오로메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-181: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-메틸-N4-[4-(2-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-185: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-186: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-191: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐]-5-플루오로-N4-[4-(3-피리디닐)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-205: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-모르폴리노에틸옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-209: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-메틸-3-(2-모르폴리노카르보닐메틸렌옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-210: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-231: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-240: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-245: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐]-5-플루오로-N4-[3-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-246: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐]-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-253: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-256: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐]-5-플루오로-N4-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-263: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐]-5-플루오로-N4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-268: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-[3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸렌옥시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    I-269: 5-플루오로-N2-(4-N-메틸아미노술포닐)-3-메톡시페닐-N4-(4-트리플루오로메톡시-3-클로로페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    I-270: 5-플루오로-N4-(3-히드록시페닐)-N2-(4-N-메틸아미노술포닐)-3-메톡시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-272: 5-플루오로-N4-(4-[3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸렌옥시페닐)-N2-(5-피페리딘술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    I-275: N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-N4-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-284: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐]-5-플루오로-N4-[4-(2-메틸티아졸-4-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-285: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-메틸티아졸-4-일)메틸렌옥시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    II-14: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리딜옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    II-15: N2-[3,5-비스(아미노술포닐)페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-피리딜옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-2: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-시아노메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    III-3: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시아노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-6: N4-(4-시아노메틸)페닐-5-플루오로-N2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐-2,4-피리미딘디아민;
    III-9: N2-(4-아미노술포닐-3-메톡시)페닐-N4-(4-시아노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-27: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(4-시아노에틸렌페닐)-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    III-32: N4-(4-아미노카르보닐아미노메틸페닐)-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-35: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(4-에틸카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-38: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(3-시클로프로필카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-41: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(4-시클로프로필카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-44: N4-(4-아크릴아미도메틸페닐)-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-49: N4-[4-(2-아미노카르복실에틸렌)페닐]-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-67: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-71: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-72: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-79: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-피리디닐)페네틸]-2,4-피리미딘디아민;
    III-84: N2-[4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-90: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-이미다졸릴)페네틸]-2,4-피리미딘디아민;
    III-92: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(2-메틸-1-이미다졸릴메틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    III-96: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-{4-[1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    III-99: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-{4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민;
    III-113: N4-(3-아미노카르보닐아미노메틸)페닐-N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-116: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-(3-에틸아미노카르보닐아미노메틸)페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-119: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(4-에틸아미노카르보닐아미노메틸페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-122: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(2-에틸아미노카르보닐아미노)에틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    III-125: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-[4-(N-카르바모일-N-프로필)아미노메틸]페닐-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IV-3: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IV-8: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    V-3: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[3-옥소-4-(2-피리딜메틸)-벤즈[1,4]옥사진-6-일]-2,4-피리미딘디아민;
    V-4: 라세미 N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[2-메틸-3-옥소-4-(4-메톡시벤질)-벤즈[1,4]옥사진-6-일]-2,4-피리미딘디아민;
    V-6: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(3-옥소-4-시아노메틸-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    V-10: (R/S)-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[2-메틸-3-옥소-4-(4-메톡시벤질)-벤조[1,4]티아진-6-일]-2,4-피리미딘디아민;
    V-11: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(3-옥소-4-시아노메틸-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-1: 5-플루오로-N4-(3-히드록시페닐)-N2-[4-(N-메틸)아미노술포닐-3-메톡시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-31: N2-(3-아미노술포닐피리드-4-일)-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VI-53: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-56: 5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-77: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-80: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[3-(프로프-2-이닐아미노술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-82: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-플루오로프로필)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-85: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(3-히드록시프로필)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-88: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-히드록시부틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-91: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-플루오로부틸)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VI-94: N2-(4-아미노술포닐)페닐-5-플루오로-N4-(4-티오메틸카르보닐)페닐-2,4-피리미딘디아민;
    VI-106: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-메톡시-3-클로로페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VI-109: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-12: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(2,2,4-트리메틸-1,1,3-트리옥소-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-13: N2-(4-아미노술포닐)페닐-N4-[(N-에틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-24: N4-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-5-플루오로-N2-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VII-25: N4-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-5-플루오로-N2-[4-(N-메틸)아미노술포닐-3-메톡시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VII-29: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(크로만-4-아민-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-31: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-메틸-N4-(3-옥소-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-34: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-메틸-N4-(4-메틸-3-옥소-벤조[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-37: N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-[4-(N-메틸)아미노술포닐-3-메톡시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    VII-40: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-메틸-3-옥소-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-43: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-[2,2,4-트리메틸-3-옥소-5-피리드[1,4]옥사진-5-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-47: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-시아노메틸-5-플루오로-N4-[3-옥소-4-메틸-벤조[1,4]티아진-6-일]-2,4-피리미딘디아민;
    VII-48: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(4-메틸-3-옥소-벤즈[1,4]티아진-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-50: 5-플루오로-N4-(4-메틸-3-옥소-벤즈[1,4]티아진-6-일)-N2-(3-피페리디노술포닐페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    VII-52: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-[2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-7-일]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-59: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(4-N-tert-부톡시카르보닐아미노-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    VII-60: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-메틸술포닐)인돌린-5-일]-2,4-피리미딘디아민;
    VII-61: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-메틸술포닐)인돌린-5-일]-2,4-피리미딘디아민;
    VII-62: 5-플루오로-N2-[3-(N-메틸아미노술포닐)-4-메틸페닐]-N4-[4-(1-메틸술포닐)인돌린-5-일]-2,4-피리미딘디아민;
    VII-63: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-메틸술포닐)인돌린-5-일]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-1: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[1-(프로핀-3-일)인돌-5-일]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-2: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[1-(프로핀-3-일)인돌-5-일]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-3: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[1-(프로핀-3-일)인돌-6-일]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-4: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[1-(프로핀-3-일)인돌-6-일]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-5: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(1-시아노메틸렌인돌-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-6: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-(1-시아노메틸렌인돌-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-7: N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N4-(1-시아노메틸렌인돌-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-8: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(1-시아노메틸렌인돌-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-9: N4-[3-(아미노카르보닐)-1H-인돌-6-일]-N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-10: N4-[3-(아미노카르보닐)-1H-인돌-6-일]-N2-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-11: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-시아노메틸-1H-인돌-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-12: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-시아노메틸-1H-인돌-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-13: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-시아노메틸-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-14: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-시아노메틸-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-15: N2-(3-아미노술포닐페닐)-N4-(3-시아노메틸-1H-인돌-7-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-16: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-시아노메틸-1H-인돌-7-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-17: N2-[3-아미노술포닐-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-N4-(3-시아노메틸렌-1H-인돌-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-18: N2-[3-아미노술포닐-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-N4-(3-시아노메틸렌-1H-인돌-7-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-19: N4-(3-시아노메틸렌-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-N2-[3-(1-메틸-4-아미노피페라딘)술포닐-4-메틸페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-20: N2-(3-아미노술포닐-4-메틸페닐)-N4-(3-시아노메틸-1-메틸-인돌-5-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-26: N4-[4-(1-아세틸-4-피페리지닐)카르보닐페닐]-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-32: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(1-메탄술포닐-4-피페라지닐)카르보닐페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-36: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-[4-(4-티오모르폴리닐)카르보닐페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-40: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-[4-(1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐)카르보닐페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-41: N4-(4-아세틸티오메틸카르보닐페닐)-N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-44: N2-(4-아미노술포닐페닐)-N4-[3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
    IX-49: N2-(4-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(5-메톡시카르보닐-티오펜-2-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IX-50: N4-(3,4-디메톡시페닐)-5-플루오로-N2-[4-(N-메틸)아미노술포닐-3-메톡시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-51: N4-(3,5-디메톡시페닐)-5-플루오로-N2-[4-(N-메틸)아미노술포닐-3-메톡시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-52: N4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-5-플루오로-N2-[4-(N-메틸)아미노술포닐-3-메톡시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    IX-53: N4-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-5-플루오로-N2-[4-(N-메틸)아미노술포닐-3-메톡시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    X-1: 6-카르보닐메톡시-N4-(3,4-디클로로페닐)-N2-(3-N,N-디에틸아미노술포닐-6-메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    X-2: 6-카르보닐메톡시-(3-N,N-디에틸아미노술포닐-6-메톡시페닐)-N4-[3-옥소-벤즈[1,4]옥사진-6-일]-2,4-피리미딘디아민; 및
    X-3: N2-(3-아미노술포닐페닐)-5-플루오로-N4-(2-메틸인돌-6-일메틸렌)-2,4-피리미딘디아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  12. 삭제
  13. 제3항의 화합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제, 보존제 또는 안정화제 또는 이들의 혼합물을 포함하는, T-세포 매개성 자가면역 질환, 동종이식 거부반응, 또는 제IV형 과민성 반응을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  14. 제4항의 화합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제, 보존제 또는 안정화제 또는 이들의 혼합물을 포함하는, T-세포 매개성 자가면역 질환, 동종이식 거부반응, 또는 제IV형 과민성 반응을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  15. JAK 키나제의 활성을 억제하는데 효과적인 양의 제3항 또는 제4항의 화합물로부터 선택된 화합물을 JAK 키나제와 시험관내에서 접촉시키는 것을 포함하는, JAK 키나제 활성을 억제하는 방법.
  16. JAK3 키나제가 소정의 역할을 수행하는 신호전달 캐스케이드에 관여하는 수용체를 발현시키는 세포를 제3항 또는 제4항의 화합물로부터 선택된 화합물과 시험관내에서 접촉시키는 것을 포함하는, JAK3 키나제가 소정의 역할을 수행하는 신호 변환 캐스케이드를 억제하는 방법.
  17. 제3항 또는 제4항의 화합물을 포함하는, T-세포 매개성 자가면역 질환을 치료하거나, 또는 이식 수혜자에서 동종이식 거부반응을 치료 또는 예방하거나, 또는 제IV형 과민성 반응을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  18. 삭제
  19. 제17항에 있어서, 거부반응이 급성 동종이식 거부반응인, 동종이식 거부반응을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 거부반응이 만성 동종이식 거부반응인, 동종이식 거부반응을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 동종이식 이식편이 신장, 심장, 간 및 폐로부터 선택되는 것인, 동종이식 거부반응을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  22. 제17항에 있어서, 다른 면역억제제를 더 포함하는 것인, 동종이식 거부반응을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 면역억제제가 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, IMPDH의 억제제, 미코페놀레이트, 미코페놀레이트 모페틸, 항-T-세포 항체 및 OKT3으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  24. 제3항 또는 제4항의 화합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제, 보존제 또는 안정화제 또는 이들의 혼합물을 포함하는, T-세포 매개성 자가면역 질환, 동종이식 거부반응, 또는 제IV형 과민성 반응을 치료 또는 예방하기 위한 제약 제제.
  25. 삭제
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Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DE60330466D1 (de) 2002-07-29 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc VERFAHREN ZUR BEHANDLUNG ODER PRuVENTION VON AUTOIMMUNKRANKHEITEN MIT 2,4-PYRIMIDINDIAMIN-VERBINDUNGEN
NZ545270A (en) 2003-07-30 2010-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-Pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
ES2380550T3 (es) * 2004-11-24 2012-05-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de espiro-2,4-pirimidindiamina y sus usos
EP2161275A1 (en) 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US20070203161A1 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
KR101312225B1 (ko) 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
WO2006135915A2 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating degenerative bone disorders
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
BR122021011787B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US7713987B2 (en) * 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
UA116187C2 (uk) 2005-12-13 2018-02-26 Інсайт Холдінгс Корпорейшн ГЕТЕРОАРИЛЗАМІЩЕНІ ПІРОЛО[2,3-b]ПІРИДИНИ Й ПІРОЛО[2,3-b]ПІРИМІДИНИ ЯК ІНГІБІТОРИ ЯНУС-КІНАЗИ
JP4653842B2 (ja) * 2006-02-17 2011-03-16 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 自己免疫疾患を治療または予防するための２，４−ピリミジンジアミン化合物
WO2007098507A2 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP2054392A2 (en) 2006-06-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase c-alpha
ATE497496T1 (de) * 2006-10-19 2011-02-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyridimediamon-derivate als hemmer von jak- kinasen zur behandlung von autoimmunerkrankungen
ES2633318T3 (es) 2006-10-23 2017-09-20 Cephalon, Inc. Derivados bicíclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores de ALK y c-Met
US8163902B2 (en) 2006-11-21 2012-04-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ES2559528T3 (es) 2006-12-08 2016-02-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de proteína cinasa
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US7834024B2 (en) 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
WO2008132505A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Astrazeneca Ab N' - (phenyl) -n- (morpholin-4-yl-pyridin-2-yl) -pyrimidine-2, 4-diamine derivatives as ephb4 kinase inhibitors for the treatment of proliferative conditions
ES2714092T3 (es) 2007-06-13 2019-05-27 Incyte Holdings Corp Uso de sales del inhibidor de quinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo
CN101903357A (zh) 2007-07-17 2010-12-01 里格尔药品股份有限公司 作为pkc抑制剂的环状胺取代的嘧啶二胺
FR2919869B1 (fr) * 2007-08-09 2009-09-25 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de n, n'-2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
WO2009109991A2 (en) * 2008-01-23 2009-09-11 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., Novel hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors
EP2300013B1 (en) 2008-05-21 2017-09-06 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
CN102131389A (zh) 2008-06-20 2011-07-20 健泰科生物技术公司 三唑并吡啶jak抑制剂化合物和方法
AU2009259867A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Genentech, Inc. Triazolopyridine JAK inhibitor compounds and methods
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2011526299A (ja) * 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
JPWO2010027002A1 (ja) * 2008-09-05 2012-02-02 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する縮環モルホリン誘導体
AU2009288021B2 (en) * 2008-09-08 2015-06-18 Merck Patent Gmbh Macrocyclics pyrimidines as Aurora kinase inhibitors
US8846908B2 (en) * 2008-09-23 2014-09-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic carbamate JAK inhibitors
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
EA021367B1 (ru) 2008-11-28 2015-06-30 Кова Компани, Лтд. Производное пиридин-3-карбоксамида
WO2010072155A1 (zh) * 2008-12-26 2010-07-01 复旦大学 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
WO2010083207A2 (en) * 2009-01-15 2010-07-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
SI2389372T1 (sl) 2009-01-23 2016-02-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Sestavki in postopki za inhibicijo poti JAK
CA2760794C (en) 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
UA106078C2 (uk) 2009-05-22 2014-07-25 Інсайт Корпорейшн 3-[4-(7H-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИН-4-ІЛ)-1H-ПІРАЗОЛ-1-ІЛ]ОКТАН- АБО ГЕПТАННІТРИЛ ЯК JAK-ІНГІБІТОРИ
TW201100429A (en) 2009-05-22 2011-01-01 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
JP2012529522A (ja) 2009-06-10 2012-11-22 アボット・ラボラトリーズ キナーゼ阻害剤としての２−（１ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン
CN102470135A (zh) * 2009-07-28 2012-05-23 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法
WO2011028685A1 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011045702A1 (en) * 2009-10-15 2011-04-21 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d] pyrimidine compounds
ES2461967T3 (es) 2009-12-18 2014-05-21 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
WO2011100455A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Inhibition of antibody responses to foreign proteins
TWI643857B (zh) 2010-03-10 2018-12-11 英塞特公司 作為ｊａｋ１抑制劑之哌啶-４-基三亞甲亞胺衍生物
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
EP2395001A1 (en) 2010-05-21 2011-12-14 Chemilia AB Novel pyrimidine derivatives
CN103003264B (zh) 2010-05-21 2014-08-06 切米利亚股份公司 嘧啶衍生物
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
CN103038230B (zh) 2010-06-04 2016-05-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物
JP6035238B2 (ja) * 2010-07-21 2016-11-30 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテインキナーゼｃ阻害剤およびその使用
AU2011289604C1 (en) 2010-08-10 2016-04-21 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a BTK inhibitor
NZ609957A (en) 2010-11-01 2015-08-28 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9198911B2 (en) 2010-11-02 2015-12-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating hair loss disorders
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2012064706A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Avila Therapeutics, Inc. Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
LT3124483T (lt) 2010-11-10 2019-09-25 Genentech, Inc. Pirazolo aminopirimidino dariniai, kaip lrrk2 moduliatoriai
JP5917545B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
EP2683385B1 (en) 2011-03-10 2018-06-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4 substituted pyrimidinediamines for use in discoid lupus
EP2502924A1 (en) 2011-03-24 2012-09-26 Chemilia AB Novel pyrimidine derivatives
EP2688883B1 (en) 2011-03-24 2016-05-18 Noviga Research AB Pyrimidine derivatives
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
CA2834604A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
CA2834062A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013052393A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-PYRIDYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9216173B2 (en) 2011-10-05 2015-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
EP2763974B1 (en) 2011-10-05 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
AR088570A1 (es) 2011-10-28 2014-06-18 Celgene Avilomics Res Inc Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton
WO2013086196A1 (en) * 2011-12-08 2013-06-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Topical formulation for administering a compound
BR112014022789B1 (pt) 2012-03-15 2022-04-19 Celgene Car Llc Formas sólidas de um inibidor de quinase de receptor do fator de crescimento epidérmico, composição farmacêutica e usos do mesmo
SG11201405692UA (en) 2012-03-15 2014-10-30 Celgene Avilomics Res Inc Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2013192125A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
US9487504B2 (en) 2012-06-20 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
WO2013192098A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRIDINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2863915B1 (en) 2012-06-22 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2014031438A2 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2895172B1 (en) 2012-09-12 2019-02-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Treatment for vitiligo
EP2711365A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-Indazolylamino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
EP2711364A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-(Indolyl or benzimidazolyl)amino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
WO2014048065A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
NZ748448A (en) 2012-11-15 2019-12-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
EP2931281B1 (en) 2012-12-12 2018-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase inhibitors
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
US9598405B2 (en) 2012-12-21 2017-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
MX2015009952A (es) 2013-02-08 2015-10-05 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de cinasas reguladas por señales extracelulares (erk) y sus usos.
TWI634121B (zh) 2013-03-06 2018-09-01 英塞特控股公司 用於製備ｊａｋ抑制劑之方法及中間物
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
WO2014176210A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9499534B2 (en) 2013-04-26 2016-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
KR20220103810A (ko) 2013-08-07 2022-07-22 인사이트 코포레이션 Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
KR101744033B1 (ko) * 2013-10-16 2017-06-07 후지필름 가부시키가이샤 함질소 복소환 화합물의 염 또는 그 결정, 의약 조성물 및 flt3 저해제
US9822107B2 (en) 2013-12-20 2017-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3083560B1 (en) 2013-12-20 2021-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EP3082807B1 (en) 2013-12-20 2018-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
KR20160115953A (ko) * 2014-01-31 2016-10-06 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디아미노피리미딘 벤젠술폰 유도체 및 그의 용도
JP2017504651A (ja) 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアゼパン誘導体の使用
US9775839B2 (en) 2014-03-13 2017-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
CA2955074A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diazepane derivatives and uses thereof
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
JP6257782B2 (ja) 2014-08-22 2018-01-10 富士フイルム株式会社 Ｆｌｔ３変異陽性癌を処置するための医薬組成物、変異型ｆｌｔ３阻害剤およびそれらの応用
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS
JP6412471B2 (ja) 2015-07-15 2018-10-24 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体
PE20181086A1 (es) 2015-09-11 2018-07-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Acetamida tienotrizolodiazepinas y usos de las mismas
CA2996974A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
EP3380100A4 (en) 2015-11-25 2019-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. BIVALENT BROMODOMAIN INHIBITORS AND USES THEREOF
JP6999688B2 (ja) * 2016-12-13 2022-02-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｃｌ６阻害剤としての新規の６－アミノキノリノン化合物および誘導体
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
CN107805212B (zh) * 2017-11-03 2021-08-20 宿迁德威化工股份有限公司 一种2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
AU2019213665B2 (en) 2018-01-30 2024-06-13 Incyte Corporation Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
SI3773593T1 (sl) 2018-03-30 2024-08-30 Incyte Corporation Zdravljenje hidradenitisa suppurative z zaviralci jak
CN114698370A (zh) 2019-08-08 2022-07-01 里格尔药品股份有限公司 用于治疗细胞因子释放综合征的化合物和方法
AU2020385527B2 (en) * 2019-11-21 2023-04-13 Tyk Medicines, Inc. Compound used as EGFR kinase inhibitor and use thereof
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11773084B1 (en) * 2023-04-14 2023-10-03 King Faisal University 4-arylamino-2-(6-indolylamino)pyrimidine compounds as antibacterial agents

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003078404A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Novartis Ag Pyrimidine derivatives
WO2005016893A2 (en) 2003-07-30 2005-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases

Family Cites Families (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4166542A (en) * 1977-12-05 1979-09-04 Bryan John F Jr Telescoping lattice boom crane
US4265874A (en) * 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
CN87210811U (zh) 1987-07-25 1988-04-20 徐正斌 方便投药盒
US5728536A (en) * 1993-07-29 1998-03-17 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulation of Cytokine signal transduction
CZ101496A3 (en) 1993-10-12 1996-11-13 Du Pont Merck Pharma N-alkyl-n-aryl-pyrimidinamines and derivatives thereof
US6316635B1 (en) * 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US5700904A (en) * 1995-06-07 1997-12-23 Eli Lilly And Company Preparation of an acylated protein powder
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6696448B2 (en) * 1996-06-05 2004-02-24 Sugen, Inc. 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
JPH10271051A (ja) 1997-03-11 1998-10-09 Alcatel Alsthom Co General Electricite 双方向等化を伴う送／受信装置
US6486185B1 (en) * 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
US6316429B1 (en) * 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6133305A (en) * 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
IL137922A0 (en) 1998-02-17 2001-10-31 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
AU4851599A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
WO2000010981A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
WO2000012485A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
KR100658489B1 (ko) 1998-11-10 2006-12-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ 복제를 억제하는 피리미딘
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6841567B1 (en) 1999-02-12 2005-01-11 Cephalon, Inc. Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
US6624171B1 (en) * 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
GB9904995D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Substituted aza-oxindole derivatives
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2392554A1 (en) 1999-11-30 2001-06-28 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
EA006227B1 (ru) 1999-12-10 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
ATE299881T1 (de) * 1999-12-21 2005-08-15 Sugen Inc 4-substituierte 7-aza-indolin-2-one und ihre anwendung als protein kinase inhibitoren
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
WO2001047921A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
EP1250137B1 (en) 2000-01-24 2007-08-15 Genzyme Corporation Jak/stat pathway inhibitors and the use thereof for the treatment of primary generalized osteoarthritis
DE10003668B4 (de) 2000-01-28 2005-09-15 Xion Gmbh Flexibles Endoskop
CN1362953A (zh) * 2000-02-05 2002-08-07 沃泰克斯药物股份有限公司 用作erk抑制剂的吡唑组合物
IL145756A0 (en) * 2000-02-05 2002-07-25 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AU3704101A (en) 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
GB0004886D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AR028261A1 (es) 2000-03-28 2003-04-30 Wyeth Corp Inhibidores triciclicos de la proteina quinasa
US6608048B2 (en) * 2000-03-28 2003-08-19 Wyeth Holdings Tricyclic protein kinase inhibitors
CA2406562C (en) 2000-05-08 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
WO2001085699A2 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
CA2412560C (en) 2000-06-26 2008-12-30 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as immunosuppressive agents
GB0016877D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002043735A1 (en) 2000-11-29 2002-06-06 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
US20020115173A1 (en) * 2000-12-11 2002-08-22 Children's Medical Center Corporation Short peptides from the 'A-region' of protein kinases which selectively modulate protein kinase activity
JP2004518669A (ja) * 2000-12-20 2004-06-24 スージェン・インコーポレーテッド ４−アリール置換インドリノン
WO2002059110A1 (en) * 2000-12-21 2002-08-01 Glaxo Group Limited Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
ATE326462T1 (de) 2000-12-21 2006-06-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinase- inhibitoren
AUPR279101A0 (en) * 2001-01-30 2001-02-22 Cytopia Pty Ltd Protein kinase signalling
CA2436487A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd. Methods of inhibiting kinases
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002066480A2 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Astrazeneca Ab 2-arylamino-pyrimidines for the treatment of gsk3-related disorders
KR100874791B1 (ko) 2001-05-29 2008-12-18 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 Ｃｄｋ-억제 피리미딘, 그의 제조방법 및 약제로서의 용도
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
DE60232510D1 (de) 2001-06-15 2009-07-16 Vertex Pharma 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer
HUP0402352A2 (hu) 2001-06-19 2005-02-28 Bristol-Myers Squibb Co. Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6878697B2 (en) 2001-06-21 2005-04-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phenylamino-pyrimidines and uses thereof
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6433018B1 (en) * 2001-08-31 2002-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Method for reducing hypertrophy and ischemia
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
EP1436259A1 (en) * 2001-09-10 2004-07-14 Congxin Liang 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003026665A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4-(5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
CA2463989C (en) 2001-10-17 2012-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and process for the preparation thereof
WO2003032994A2 (de) 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US6998391B2 (en) * 2002-02-07 2006-02-14 Supergen.Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
AU2003209077A1 (en) 2002-02-08 2003-09-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
AU2003220970A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
AU2003212282A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-22 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibiting 2-heteroaryl pyrimidine, the production thereof, and use thereof as a medicament
US7288547B2 (en) 2002-03-11 2007-10-30 Schering Ag CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
WO2003095448A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
JP4681302B2 (ja) 2002-05-06 2011-05-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド チアジアゾールまたはオキサジアゾール、およびこれらの、ｊａｋプロテインキナーゼのインヒビターとしての使用
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
AU2003231880A1 (en) * 2002-05-30 2003-12-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of jak and cdk2 protein kinases
JP2005529954A (ja) 2002-06-17 2005-10-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化学プロセス
US7449456B2 (en) 2002-06-28 2008-11-11 Astellas Pharma, Inc. Diaminopyrimidinecarboxamide derivative
WO2004007621A1 (ja) 2002-07-17 2004-01-22 Mitsubishi Chemical Corporation 水溶性錯体色素、記録液および記録方法
DE60330466D1 (de) 2002-07-29 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc VERFAHREN ZUR BEHANDLUNG ODER PRuVENTION VON AUTOIMMUNKRANKHEITEN MIT 2,4-PYRIMIDINDIAMIN-VERBINDUNGEN
NZ538715A (en) 2002-08-14 2007-07-27 Vertex Pharma Protein kinase inhibitors and uses thereof
EP1501824B1 (en) * 2002-08-21 2007-10-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd A method for the purification of lansoprazole
WO2004026406A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
CA2506772A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of jak and other protein kinases
WO2004041814A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
WO2004041810A1 (en) * 2002-11-05 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases
KR100481130B1 (ko) 2002-11-08 2005-04-07 주식회사 웨어밸리 데이터베이스 시스템에 접속하지 않고 데이터베이스시스템을 모니터링하는 방법
GB0226583D0 (en) 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
GB0226582D0 (en) 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Anti-viral compounds
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
CN1726192A (zh) 2002-11-21 2006-01-25 辉瑞产品公司 3－氨基－哌啶衍生物及其制备方法
PL378246A1 (pl) 2002-11-26 2006-03-20 Pfizer Products Inc. Sposób leczenia odrzucania przeszczepu
AU2003297160A1 (en) 2002-12-18 2004-07-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
JP5602333B2 (ja) 2003-02-07 2014-10-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ感染の予防のためのピリミジン誘導体
WO2004074244A2 (en) 2003-02-20 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
GB2398582A (en) 2003-02-20 2004-08-25 Schlumberger Holdings System and method for maintaining zonal isolation in a wellbore
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2004092154A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1618094B1 (en) 2003-04-30 2007-09-05 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Substituted heteroaryls as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1651595A2 (en) 2003-05-30 2006-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US7979448B2 (en) 2003-06-25 2011-07-12 International Business Machines Corporation Mail and calendar tool and method
WO2005007646A1 (en) 2003-07-10 2005-01-27 Neurogen Corporation Substituted heterocyclic diarylamine analogues
WO2005012307A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
CA2531232A1 (en) 2003-07-16 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
AU2004259346A1 (en) 2003-07-22 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyridin-2-ylamine analogues
CN100457728C (zh) 2003-07-24 2009-02-04 麦克公司 酪氨酸激酶抑制剂
CA2533474A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Shudong Wang 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
EP1663242B1 (en) * 2003-08-07 2011-04-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and uses as anti-proliferative agents
WO2005016344A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Pfizer Limited Piperazine derivatives for the treatment of hiv infections
EP2287156B1 (en) * 2003-08-15 2013-05-29 Novartis AG 2,4-Di(phenylamino)-pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
US7223759B2 (en) 2003-09-15 2007-05-29 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substituted aromatic and heteroaromatic compounds
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
US20070105839A1 (en) * 2003-09-18 2007-05-10 Patricia Imbach 2, 4-Di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
EA009734B1 (ru) 2003-09-25 2008-02-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные пурина, ингибирующие репликацию вич
AU2004278158B2 (en) 2003-10-03 2009-08-13 Pfizer Inc. Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation
DE10349423A1 (de) * 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
AU2004292773A1 (en) 2003-11-28 2005-06-09 Novartis Ag Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
EP1694652A1 (en) 2003-12-19 2006-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
PT1704145E (pt) 2004-01-12 2012-09-04 Ym Biosciences Australia Pty Inibidores de quinase seletivos
GB0402653D0 (en) 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
KR100645040B1 (ko) 2004-02-09 2006-11-10 삼성전자주식회사 소오스 스트래핑을 갖는 플래시 메모리 소자의 셀 어레이
AU2005214352B2 (en) 2004-02-14 2009-11-12 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2005107760A1 (en) 2004-04-30 2005-11-17 Irm Llc Compounds and compositions as inducers of keratinocyte differentiation
JP4812763B2 (ja) 2004-05-18 2011-11-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途
US7268012B2 (en) 2004-08-31 2007-09-11 Micron Technology, Inc. Methods for fabrication of thin semiconductor assemblies including redistribution layers and packages and assemblies formed thereby
US20060058525A1 (en) 2004-09-01 2006-03-16 Rajinder Singh Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds
EP1794134A1 (de) 2004-09-29 2007-06-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
CN101031550B (zh) 2004-09-30 2015-05-27 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5-碳环-或杂环取代的嘧啶类
ES2380550T3 (es) 2004-11-24 2012-05-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de espiro-2,4-pirimidindiamina y sus usos
JP5208516B2 (ja) * 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法
EP2161275A1 (en) 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US20060270694A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. JAK kinase inhibitors and their uses
WO2006129100A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
KR101312225B1 (ko) * 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
WO2006135915A2 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating degenerative bone disorders
JP2009501711A (ja) 2005-07-11 2009-01-22 サノフイ−アベンテイス 新規２，４−ジアニリノピリミジン誘導体、その調製、医薬、医薬組成物としての、特に、ｉｋｋ阻害剤としてのそれらの使用
US8321953B2 (en) 2005-07-14 2012-11-27 Imation Corp. Secure storage device with offline code entry
WO2007053844A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory disorders
BR122021011787B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
US7962290B1 (en) * 2006-01-09 2011-06-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Identification of pharmacophores from co-crystals of spleen tyrosine kinase (SYK) and SYK ligands
WO2007085540A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
JP4653842B2 (ja) 2006-02-17 2011-03-16 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 自己免疫疾患を治療または予防するための２，４−ピリミジンジアミン化合物
WO2007098507A2 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
GB0605691D0 (en) 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
ATE497496T1 (de) 2006-10-19 2011-02-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyridimediamon-derivate als hemmer von jak- kinasen zur behandlung von autoimmunerkrankungen
US8163902B2 (en) 2006-11-21 2012-04-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US7834024B2 (en) 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20090012045A1 (en) 2007-06-26 2009-01-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of Treating Cell Proliferative Disorders
WO2009007839A1 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
CN101903357A (zh) 2007-07-17 2010-12-01 里格尔药品股份有限公司 作为pkc抑制剂的环状胺取代的嘧啶二胺
SI2389372T1 (sl) * 2009-01-23 2016-02-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Sestavki in postopki za inhibicijo poti JAK

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003078404A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Novartis Ag Pyrimidine derivatives
WO2005016893A2 (en) 2003-07-30 2005-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0610876B8 (pt) 2021-05-25
US10421752B2 (en) 2019-09-24
NZ563454A (en) 2011-03-31
KR20080017454A (ko) 2008-02-26
AU2006254840A1 (en) 2006-12-14
US20090041786A1 (en) 2009-02-12
NO20080075L (no) 2008-03-03
CN105348203B (zh) 2018-09-18
US9248190B2 (en) 2016-02-02
US11827628B2 (en) 2023-11-28
IL187257A (en) 2014-07-31
CA2608367C (en) 2014-08-19
WO2006133426A2 (en) 2006-12-14
RU2007148812A (ru) 2009-07-20
SG137989A1 (en) 2008-01-28
EP1904457B1 (en) 2017-09-06
EP1904457A4 (en) 2010-06-02
US9732073B2 (en) 2017-08-15
AU2006254840B2 (en) 2012-08-02
US8399472B2 (en) 2013-03-19
JP2008543778A (ja) 2008-12-04
US20060293311A1 (en) 2006-12-28
US20200181130A1 (en) 2020-06-11
US20170298054A1 (en) 2017-10-19
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