JP2012529522A - キナーゼ阻害剤としての2−(1h−ピラゾール−4−イルアミノ)−ピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
有糸分裂は、複製されたゲノムの完全なコピーが微小管紡錘体装置によって2個の娘細胞に分離されるプロセスである。ゲノム安定性に必須の重要な有糸分裂調節因子であるオーロラキナーゼは、ヒト腫瘍において過剰発現することが判明した。したがって治療分野において、オーロラキナーゼを阻害する化合物、該阻害剤を含む組成物、およびオーロラキナーゼが未調節または過剰発現中の疾患を治療する方法の必要が現存している。
本発明は多数の実施形態を有する。本発明の一実施形態は、したがって、式(I)
この詳細な記述は、当分野の技術者が、特定の使用の要件に最も適していると思われる通りに本発明をその多数の形態において適応および適用することができるように、出願人らの発明、その原理およびその実際の適用を当分野の技術者に熟知させることだけが意図されている。この記述およびその具体例は、例示の目的だけが対象とされている。本発明は、したがって、この特許出願に記載されている実施形態に限定されることなく、様々に変更することができる。
本明細書に別途定義されていない限り、本発明に関連して使用される化学的および技術的用語は、当分野の技術者によって一般に理解されている意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明確であるべきだが、何らかの潜在的曖昧さがある場合には、本明細書において提供される定義がいかなる辞書または付帯的な定義に優先する。本出願において、「または」の使用は、別途記載されていない限り、「および/または」を意味する。さらに、「含める(include)」という用語、ならびに「含める(including)」および「含められる」などの他の形態の使用は限定しているものではない。本特許出願(請求項を含める。)における「含む(comprise)」または「含む(comprises)」または「含む(comprising)」という語の使用に関して、出願人らは、文脈が別段必要としていない限り、それらの語が排他的よりむしろ包括的に解釈されるべきであるという基本および明確な理解に基づいて使用されること、ならびに出願人らが、下記の請求項を含めた本特許出願を理解する際にそれらの語がそれぞれそのように解釈されるのを意図していることを注記する。本明細書における任意の置換基または本発明もしくは任意の他の式の化合物において1回より多く生じる可変物に関し、各出現におけるその定義は、あらゆる他の出現でのその定義から独立している。置換基の組合せは、こうした組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ容認される。安定な化合物は、反応混合物から有用な程度の純度で単離することができる化合物である。
式(I)の化合物におけるA1、X、Y、A2、A3およびA4のための適当な基は独立して選択される。記載されている本発明の実施形態は組み合わせることができる。こうした組合せは企図されており、本発明の範囲内である。例えば、A1、X、Y、A2、A3およびA4のいずれかに関する実施形態は、いずれか他のA1、X、Y、A2、A3およびA4に対して定義されている実施形態と組み合わせることができると企図される。
A1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、架橋シクロアルキル、架橋シクロアルケニルおよび架橋ヘテロシクロアルキルであり、A1は1個、2個または3個のR1で場合によって置換されており、
R1は、各出現において、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−4−アルキル、−C3−C8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−OH、−OC1−4−アルキル、−OC1−4−ハロアルキル、−C(O)OH、−C(O)ORa、−C(O)NH2、−C(O)NHRa、−C(O)N(Ra)2、−SO2NH2、−SO2NRaまたは−SO2N(Ra)2であり、R1 C1−4−アルキルは、ハロゲン、−OH、−OC1−4−アルキル、または−C3−8−ヘテロシクロアルキルで場合によって置換されており、R1 C3−C8−シクロアルキルおよび−C3−8−ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、ハロゲン、−OHまたは−C1−4−アルキルで場合によって置換されており、
Raは、各出現において、−C1−4−アルキル、−C3−8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−C1−4−ハロアルキル、−C1−4−アルキルアミノおよび−C1−4−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
XおよびYは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、ニトロ、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCF2CF3、−C(O)NH2、−CH3、−CH2CH3、−OCH3または−OCH2CH3であり、
A2は、H、R2またはR3であり、
R2は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニルまたは−C2−6−アルキニルであり、R2は、R4、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORb、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRcRd、−NRcC(O)Rb、−NHC(O)NHRc、−C(O)NRcRd、NRcSO2Rb、−SRb、−S(O)Rb、−SO2Rb、−SO2NRcRd、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、
R3およびR4は、各出現において、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R3およびR4は、R5、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
R5は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R5は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3、からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
A3およびA4はそれぞれ独立して、Hまたは−C1−6−アルキルであり、
Rbは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RcおよびRdは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
Reは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキル、−N(C1−4−アルキル)2および−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RfおよびRgは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基である。)
式(I)の一実施形態において、A1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、架橋シクロアルキル、架橋シクロアルケニルまたは架橋ヘテロシクロアルキルである。式(I)の別の実施形態において、A1は、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、架橋シクロアルキル、架橋シクロアルケニルまたは架橋ヘテロシクロアルキルである。式(I)の別の実施形態において、A1は、C4−C6シクロアルキル、C7−C8架橋シクロアルキルまたはC7−C8架橋シクロアルケニルである。
a、−C(O)NH2または−C(O)NHRaであり、R1 C1−4−アルキルは、ハロゲン、−OH、−OC1−4−アルキルまたは−C3−8−ヘテロシクロアルキルで場合によって置換されており、R1 C3−C8−シクロアルキルおよび−C3−8−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立してハロゲン、−OHまたは−C1−4−アルキルで場合によって置換されており、Raは−C1−4−アルキルである。
A1Aは、シクロアルキルであり、
nは、0、1、2または3であり、
R1は、各出現において、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−4−アルキル、−C3−C8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−OH、−OC1−4−アルキル、−OC1−4−ハロアルキル、−C(O)OH、−C(O)ORa、−C(O)NH2、−C(O)NHRa、−C(O)N(Ra)2、−SO2NH2、−SO2NRaまたは−SO2N(Ra)2であり、R1 C1−4−アルキルは、ハロゲン、−OH、−OC1−4−アルキル、または−C3−8−ヘテロシクロアルキルで場合によって置換されており、R1 C3−C8−シクロアルキルおよび−C3−8−ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、ハロゲン、−OHまたは−C1−4−アルキルで場合によって置換されており、
Raは、各出現において、−C1−4−アルキル、−C3−8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−C1−4−ハロアルキル、−C1−4−アルキルアミノおよび−C1−4−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
XおよびYは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCF2CF3、−C(O)NH2、−CH3、−CH2CH3、−OCH3または−OCH2CH3であり、
A2は、H、R2またはR3であり、
R2は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニルまたは−C2−6−アルキニルであり、R2は、R4、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORb、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRcRd、−NRcC(O)Rb、−NHC(O)NHRc、−C(O)NRcRd、NRcSO2Rb、−SRb、−S(O)Rb、−SO2Rb、−SO2NRcRd、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、
R3およびR4は、各出現において、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R3およびR4は、R5、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
R5は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R5は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
A3およびA4はそれぞれ独立して、Hまたは−C1−6−アルキルであり、
Rbは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RcおよびRdは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
Reは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキル、−N(C1−4−アルキル)2および−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RfおよびRgは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基である。
R1は、各出現において、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−4−アルキル、−C3−C8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−OH、−OC1−4−アルキル、−OC1−4−ハロアルキル、−C(O)OH、−C(O)ORa、−C(O)NH2、−C(O)NHRa、−C(O)N(Ra)2、−SO2NH2、−SO2NRaまたは−SO2N(Ra)2であり、R1 C1−4−アルキルは、ハロゲン、−OH、−OC1−4−アルキル、または−C3−8−ヘテロシクロアルキルで場合によって置換されており、R1 C3−C8−シクロアルキルおよび−C3−8−ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、ハロゲン、−OHまたは−C1−4−アルキルで場合によって置換されており、
Raは、各出現において、−C1−4−アルキル、−C3−8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−C1−4−ハロアルキル、−C1−4−アルキルアミノおよび−C1−4−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
XおよびYは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCF2CF3、−C(O)NH2、−CH3、−CH2CH3、−OCH3または−OCH2CH3であり、
A2は、H、R2またはR3であり、
R2は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニルまたは−C2−6−アルキニルであり、R2は、R4、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORb、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRcRd、−NRcC(O)Rb、−NHC(O)NHRc、−C(O)NRcRd、NRcSO2Rb、−SRb、−S(O)Rb、−SO2Rb、−SO2NRcRd、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、
R3およびR4は、各出現において、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R3およびR4は、R5、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
R5は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R5は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3、からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
A3およびA4はそれぞれ独立して、Hまたは−C1−6−アルキルであり、
Rbは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RcおよびRdは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
Reは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキル、−N(C1−4−アルキル)2および−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RfおよびRgは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基である。
A1Bは、ヘテロアリールまたはアリールであり、
nは、0、1、2または3であり、
R1は、各出現において、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−4−アルキル、−C3−C8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−OH、−OC1−4−アルキル、−OC1−4−ハロアルキル、−C(O)OH、−C(O)ORa、−C(O)NH2、−C(O)NHRa、−C(O)N(Ra)2、−SO2NH2、−SO2NRaまたは−SO2N(Ra)2であり、R1 C1−4−アルキルは、ハロゲン、−OH、−OC1−4−アルキル、または−C3−8−ヘテロシクロアルキルで場合によって置換されており、R1 C3−C8−シクロアルキルおよび−C3−8−ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、ハロゲン、−OHまたは−C1−4−アルキルで場合によって置換されており、
Raは、各出現において、−C1−4−アルキル、−C3−8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−C1−4−ハロアルキル、−C1−4−アルキルアミノおよび−C1−4−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
XおよびYは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCF2CF3、−C(O)NH2、−CH3、−CH2CH3、−OCH3または−OCH2CH3であり、
A2は、H、R2またはR3であり、
R2は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニルまたは−C2−6−アルキニルであり、R2は、R4、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORb、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRcRd、−NRcC(O)Rb、−NHC(O)NHRc、−C(O)NRcRd、NRcSO2Rb、−SRb、−S(O)Rb、−SO2Rb、−SO2NRcRd、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、
R3およびR4は、各出現において、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R3およびR4は、R5、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
R5は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R5は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3、からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
A3およびA4はそれぞれ独立して、Hまたは−C1−6−アルキルであり、
Rbは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RcおよびRdは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
Reは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキル、−N(C1−4−アルキル)2および−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RfおよびRgは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基である。
R1は、各出現において、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−4−アルキル、−C3−C8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−OH、−OC1−4−アルキル、−OC1−4−ハロアルキル、−C(O)OH、−C(O)ORa、−C(O)NH2、−C(O)NHRa、−C(O)N(Ra)2、−SO2NH2、−SO2NRaまたは−SO2N(Ra)2であり、R1 C1−4−アルキルは、ハロゲン、−OH、−OC1−4−アルキル、または−C3−8−ヘテロシクロアルキルで場合によって置換されており、R1 C3−C8−シクロアルキルおよび−C3−8−ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、ハロゲン、−OHまたは−C1−4−アルキルで場合によって置換されており、
Raは、各出現において、−C1−4−アルキル、−C3−8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−C1−4−ハロアルキル、−C1−4−アルキルアミノおよび−C1−4−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
R1aはHまたは−C1−4−アルキルであり、
XおよびYは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCF2CF3、−C(O)NH2、−CH3、−CH2CH3、−OCH3または−OCH2CH3であり、
A2は、H、R2またはR3であり、
R2は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニルまたは−C2−6−アルキニルであり、R2は、R4、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORb、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRcRd、−NRcC(O)Rb、−NHC(O)NHRc、−C(O)NRcRd、NRcSO2Rb、−SRb、−S(O)Rb、−SO2Rb、−SO2NRcRd、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、
R3およびR4は、各出現において、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R3およびR4は、R5、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
R5は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R5は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
A3およびA4はそれぞれ独立して、Hまたは−C1−6−アルキルであり、
Rbは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RcおよびRdは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
Reは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキル、−N(C1−4−アルキル)2および−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RfおよびRgは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基である。)
R1は、各出現において、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−4−アルキル、−C3−C8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−OH、−OC1−4−アルキル、−OC1−4−ハロアルキル、−C(O)OH、−C(O)ORa、−C(O)NH2、−C(O)NHRa、−C(O)N(Ra)2、−SO2NH2、−SO2NRaまたは−SO2N(Ra)2であり、R1 C1−4−アルキルは、ハロゲン、−OH、−OC1−4−アルキル、または−C3−8−ヘテロシクロアルキルで場合によって置換されており、R1 C3−C8−シクロアルキルおよび−C3−8−ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、ハロゲン、−OHまたは−C1−4−アルキルで場合によって置換されており、
Raは、各出現において、−C1−4−アルキル、−C3−8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−C1−4−ハロアルキル、−C1−4−アルキルアミノおよび−C1−4−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
R1aはHまたは−C1−4−アルキルであり、
XおよびYは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCF2CF3、−C(O)NH2、−CH3、−CH2CH3、−OCH3または−OCH2CH3であり、
A2は、H、R2またはR3であり、
R2は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニルまたは−C2−6−アルキニルであり、R2は、R4、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORb、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRcRd、−NRcC(O)Rb、−NHC(O)NHRc、−C(O)NRcRd、NRcSO2Rb、−SRb、−S(O)Rb、−SO2Rb、−SO2NRcRd、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、
R3およびR4は、各出現において、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R3およびR4は、R5、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
R5は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R5は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3、からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
A3およびA4はそれぞれ独立して、Hまたは−C1−6−アルキルであり、
Rbは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RcおよびRdは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
Reは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキル、−N(C1−4−アルキル)2および−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RfおよびRgは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基である。)
Zは、CHまたはOであり、
R1は、各出現において、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−4−アルキル、−C3−C8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−OH、−OC1−4−アルキル、−OC1−4−ハロアルキル、−C(O)OH、−C(O)ORa、−C(O)NH2、−C(O)NHRa、−C(O)N(Ra)2、−SO2NH2、−SO2NRaまたは−SO2N(Ra)2であり、R1 C1−4−アルキルは、ハロゲン、−OH、−OC1−4−アルキル、または−C3−8−ヘテロシクロアルキルで場合によって置換されており、R1 C3−C8−シクロアルキルおよび−C3−8−ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、ハロゲン、−OHまたは−C1−4−アルキルで場合によって置換されており、
Raは、各出現において、−C1−4−アルキル、−C3−8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−C1−4−ハロアルキル、−C1−4−アルキルアミノおよび−C1−4−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
XおよびYは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCF2CF3、−C(O)NH2、−CH3、−CH2CH3、−OCH3または−OCH2CH3であり、
A2は、H、R2またはR3であり、
R2は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニルまたは−C2−6−アルキニルであり、R2は、R4、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORb、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRcRd、−NRcC(O)Rb、−NHC(O)NHRc、−C(O)NRcRd、NRcSO2Rb、−SRb、−S(O)Rb、−SO2Rb、−SO2NRcRd、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、
R3およびR4は、各出現において、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R3およびR4は、R5、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
R5は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R5は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
A3およびA4はそれぞれ独立して、Hまたは−C1−6−アルキルであり、
Rbは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RcおよびRdは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
Reは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキル、−N(C1−4−アルキル)2および−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RfおよびRgは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基である。
R1は、各出現において、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−4−アルキル、−C3−C8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−OH、−OC1−4−アルキル、−OC1−4−ハロアルキル、−C(O)OH、−C(O)ORa、−C(O)NH2、−C(O)NHRa、−C(O)N(Ra)2、−SO2NH2、−SO2NRaまたは−SO2N(Ra)2であり、R1 C1−4−アルキルは、ハロゲン、−OH、−OC1−4−アルキル、または−C3−8−ヘテロシクロアルキルで場合によって置換されており、R1 C3−C8−シクロアルキルおよび−C3−8−ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、ハロゲン、−OHまたは−C1−4−アルキルで場合によって置換されており、
Raは、各出現において、−C1−4−アルキル、−C3−8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−C1−4−ハロアルキル、−C1−4−アルキルアミノおよび−C1−4−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
XおよびYは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCF2CF3、−C(O)NH2、−CH3、−CH2CH3、−OCH3または−OCH2CH3であり、
A2は、H、R2またはR3であり、
R2は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニルまたは−C2−6−アルキニルであり、R2は、R4、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORb、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRcRd、−NRcC(O)Rb、−NHC(O)NHRc、−C(O)NRcRd、NRcSO2Rb、−SRb、−S(O)Rb、−SO2Rb、−SO2NRcRd、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、
R3およびR4は、各出現において、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R3およびR4は、R5、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
R5は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R5は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3、からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
A3およびA4はそれぞれ独立して、Hまたは−C1−6−アルキルであり、
Rbは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RcおよびRdは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
Reは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキル、−N(C1−4−アルキル)2および−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RfおよびRgは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基である。
R1は、各出現において、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−4−アルキル、−C3−C8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−OH、−OC1−4−アルキル、−OC1−4−ハロアルキル、−C(O)OH、−C(O)ORa、−C(O)NH2、−C(O)NHRa、−C(O)N(Ra)2、−SO2NH2、−SO2NRaまたは−SO2N(Ra)2であり、R1 C1−4−アルキルは、ハロゲン、−OH、−OC1−4−アルキル、または−C3−8−ヘテロシクロアルキルで場合によって置換されており、R1 C3−C8−シクロアルキルおよび−C3−8−ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、ハロゲン、−OHまたは−C1−4−アルキルで場合によって置換されており、
Raは、各出現において、−C1−4−アルキル、−C3−8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−C1−4−ハロアルキル、−C1−4−アルキルアミノおよび−C1−4−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
XおよびYは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCF2CF3、−C(O)NH2、−CH3、−CH2CH3、−OCH3または−OCH2CH3であり、
A2は、H、R2またはR3であり、
R2は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニルまたは−C2−6−アルキニルであり、R2は、R4、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORb、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRcRd、−NRcC(O)Rb、−NHC(O)NHRc、−C(O)NRcRd、NRcSO2Rb、−SRb、−S(O)Rb、−SO2Rb、−SO2NRcRd、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、
R3およびR4は、各出現において、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R3およびR4は、R5、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
R5は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R5は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3、からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
A3およびA4はそれぞれ独立して、Hまたは−C1−6−アルキルであり、
Rbは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RcおよびRdは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
Reは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキル、−N(C1−4−アルキル)2および−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RfおよびRgは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基である。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
N4−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−5−フルオロ−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−[(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−5−フルオロ−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2R)−2−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンタンカルボキサミド;
(1R,2S)−2−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンタンカルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
イソプロピル {4−[(4−{[(1R,2R,3S,4S)−3−(アミノカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート;
イソプロピル {4−[(4−{[(1S,2S,3R,4R)−3−(アミノカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート;
エチル (1S,2S,3R,4R)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキシレート;
エチル (1R,2R,3S,4S)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキシレート;
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−フルオロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−フルオロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−フルオロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−フルオロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−フルオロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−フルオロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−{[5−フルオロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−フルオロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−メチル−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−メチル−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−{[2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−{[2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
N4−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−[(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1R,2S,3R,4S)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R)−2−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンタンカルボキサミド;
(1R,2S)−2−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンタンカルボキサミド;
(1S,6R)−6−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキサミド;
(1R,6S)−6−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−ブロモ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2R)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンタンカルボキサミドおよび(1R,2S)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンタンカルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−N−メチル−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−N−メチル−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−ブロモ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−メトキシ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−メトキシ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
イソプロピル {4−[(4−{[(1S,2S,3R,4R)−3−(アミノカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート;
イソプロピル {4−[(4−{[(1R,2R,3S,4S)−3−(アミノカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート;
(1R,2S,3R,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−N−シクロプロピル−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−N−シクロプロピル−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−N−シクロプロピル−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−N−シクロプロピル−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(2−{[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(2−{[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−ブロモピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
イソプロピル {4−[(4−{[(1R,2R,3S,4S)−3−(アミノカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−アゼチジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−クロロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3S)−ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3R)−ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−({1−[1−(N−アセチルグリシル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)−5−クロロピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
4−{[(1S,2S,3R,4R)−3−カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
4−{[(1R,2R,3S,4S)−3−カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
4−{[(1S,2S,3R,4R)−3−カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
4−{[(1R,2R,3S,4S)−3−カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[1−(N,N−ジメチルグリシル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(2−{[1−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
1−[2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]シクロブタノール;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
{4−[(4−{[(1R,2R,3S,4S)−3−カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸;
(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−[2−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]アゼチジン−3−オール;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
1−[2−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]シクロブタノール;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−6−メチル−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−6−メチル−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−6−メチルピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−6−メチルピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
1−[2−({5−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]シクロブタノール;
4−[2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2R)−2−[(5−クロロ−2−{[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンタンカルボキサミド;
(1R,2S)−2−[(5−クロロ−2−{[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンタンカルボキサミド;
(1S,2R)−2−{[5−クロロ−2−({1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンタンカルボキサミド;
(1R,2S)−2−{[5−クロロ−2−({1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンタンカルボキサミド;
2−[2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]プロパン−2−オール;
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−ニトロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−ニトロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−クロロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
[2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]メタノール;
(1S,6R)−6−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキサミド;
(1R,6S)−6−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−(1S,2R)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,2S)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−ブロモピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)チオフェン−2−カルボキサミド;
(1S,2R)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブタンカルボキサミド;
(1R,2S)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブタンカルボキサミド;
2−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
1−メチル−4−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2R)−2−[(5−クロロ−2−{[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−N−イソプロピルシクロペンタンカルボキサミド;
(1R,2S)−2−[(5−クロロ−2−{[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−N−イソプロピルシクロペンタンカルボキサミド;
(1S,2R)−2−{[5−クロロ−2−({1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−イソプロピルシクロペンタンカルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−6,6−ジメチル−2−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
5−クロロ−N4−(1H−インダゾール−5−イル−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N4−(1H−インダゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N2−(1H−インダゾール−5−イル)−N2−{1−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ナフチルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
2−(4−{[5−クロロ−4−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール;
5−クロロ−N2−(1H−インダゾール−5−イル)−N2−{1−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−ブロモ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−クロロ−2−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−ブロモ−2−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
5−クロロ−N2−(1H−インダゾール−5−イル)−N2−{1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1R,2R,3S,5R)−2−({2−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−クロロピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−[(5−クロロ−2−{[1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−クロロ−2−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−{[5−クロロ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−[(5−クロロ−2−{[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;および
5−ブロモ−N2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(1H−インダゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン。
本発明の化合物は合成化学プロセスによって作製することができ、その例は本明細書に示されている。該プロセスにおけるステップの順番は変動することがあり、試薬、溶媒および反応条件は、詳細に記述されているものに代替されることがあり、脆弱な部分は必要に応じて保護および脱保護することができることを理解されるべきである。
別の態様において、本発明は、通常式(I)の化合物および薬学的に許容される担体を含有する、ヒトおよび動物におけるキナーゼ活性をモジュレートさせるための医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、哺乳動物におけるキナーゼの媒介、過剰発現または調節不全に関与する疾患または状態を治療または予防するための、本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する。特に、本発明の化合物は、任意または全てのオーロラキナーゼファミリーメンバーなどのタンパク質キナーゼが発現する疾患または状態の治療において有用性を有するとみられる。また別の態様において、本発明の化合物は、任意または全てのKDR(VEGFR2)ファミリーメンバーなどのタンパク質キナーゼが発現する疾患または状態の治療において有用性を有するとみられる。
本発明は、1種以上の追加の活性薬剤との組合せにおける本発明の化合物または組成物を使用する方法をさらに提供する。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1A
(1S,2S,3R,4R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(WO2005/118544、WO2006/055561およびWO2006/133426)(1.5g、5.63mmol)および重炭酸ナトリウム(0.947g、11.27mmol)の2:1メタノール/水21ml中の薄い懸濁液を、室温で2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(1.129g、6.76mmol)を用いて処理した。得られた混合物を1時間後に濃縮し、室温で90時間撹拌した。混合物を水(20ml)で希釈し、懸濁液をNaClで飽和し、酢酸エチル(4x20ml)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、得られた固体を5%メタノール/塩化メチレン10ml中に懸濁し、塩化メチレン洗液で濾過して、標題化合物を得た。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド(100mg、0.354mmol)および1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(41.2mg、0.424mmol)の2−プロパノール(1.5ml)中懸濁液を1滴の濃HClで処理し、封管中85℃で10時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。この混合物を2M重炭酸ナトリウム(20ml)で処理し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(30mm;7%メタノール/CH2Cl2から9%メタノール/CH2Cl2)にかけて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.41(d,J=9.1Hz,1H)、2.11(d,J=8.7Hz,1H)、2.43−2.61(m,1H)、2.79(br s,1H)、2.87(br s,1H)、2.79(該当なし,1H)、2.87(s,1H)、3.77(s,3H)、4.10(t,J=7.7Hz,1H)、6.17−6.46(m,2H)、7.21(s,1H)、7.30−7.56(m,2H)、7.73(s,2H)、7.83(d,J=3.6Hz,1H)、8.89(s,1H);MS(ESI(+))m/e 344(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.41(d,J=8.8Hz,1H)、2.18(d,J=8.8Hz,1H)、2.66(s,1H)、2.83(s,1H)、3.76(s,3H)、5.90(d,J=5.8Hz,1H)、6.18−6.38(m,2H)、6.82(br s,1H)、6.94(br s,1H)、7.32(br s,1H)、7.44(s,1H)、7.75(m,2H)、8.75(br s,1H);MS(ESI(+))m/e 326(M+H)+。
N4−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−5−フルオロ−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN4−[(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−5−フルオロ−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−アミンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 0.95−1.37(m,3H)、1.38−1.79(m,5H)、2.15−2.38(m,2H)、3.64−3.94(m,4H)、6.99(d,J=6.4Hz,1H)、7.42(s,1H)、7.64−7.86(m,2H)、8.78(s,1H);MS(ESI(+))m/e 303(M+H)+。
(1S,2R)−2−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンタンカルボキサミドおよび(1R,2S)−2−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンタンカルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2R)−2−アミノシクロペンタンカルボキサミドに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.48−1.67(m,1H)、1.67−2.06(m,5H)、2.91(q,J=7.7Hz,1H)、3.76(s,3H)、4.31−4.56(m,1H)、6.81(d,J=6.7Hz,1H)、7.00(s,1H)、7.29−7.51(m,2H)、7.75(s,1H)、7.81(d,J=3.6Hz,1H)、8.84(s,1H);MS(ESI(+))m/e 320(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1H−ピラゾール−4−アミンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.41(d,J=9.1Hz,1H)、2.10(d,J=8.7Hz,1H)、2.82(s,1H)、2.88(s,1H)、6.18−6.48(m,2H)、7.22(s,1H)、7.30−7.58(m,2H)、7.74(s,1H)、7.69−7.87(m,2H)、8.90(s,1H)、12.37(s,1H);MS(ESI(+))m/e 330(M+H)+。
イソプロピル {4−[(4−{[(1R,2R,3S,4S)−3−(アミノカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテートおよびイソプロピル {4−[(4−{[(1S,2S,3R,4R)−3−(アミノカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸に代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.06−1.28(m,7H)、1.40(d,J=8.7Hz,1H)、2.11(d,J=8.7Hz,1H)、2.79(s,1H)、2.87(s,1H)、4.10(t,J=7.3Hz,1H)、4.83−5.10(m,3H)、6.16−6.42(m,2H)、7.21(s,1H)、7.36−7.60(m,2H)、7.73(s,1H)、7.77−7.89(m,2H)、8.97(s,1H);MS(ESI(+))m/e 430(M+H)+。
エチル (1S,2S,3R,4R)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキシレートおよびエチル (1R,2R,3S,4S)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキシレート
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−エチル3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキシレートに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 0.86(t,J=7.1Hz,3H)、1.50(d,J=9.1Hz,1H)、2.25−2.35(m,1H)、2.65(d,J=8.3Hz,1H)、2.81(s,1H)、2.95(s,1H)、3.70−3.78(m,3H)、3.78−3.93(m,2H)4.39(t,J=7.9Hz,1H)、6.19−6.40(m,2H)、6.91(d,J=7.9Hz,1H)、7.44(s,1H)、7.73(s,1H)、7.81(d,J=4.0Hz,1H)、8.81(s,1H);MS(ESI(+))m/e 373(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−フルオロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−フルオロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.29−1.38(m,3H)、1.41(d,J=8.8Hz,1H)、2.12(d,J=8.8Hz,1H)、2.79(s,1H)、2.87(s,1H)、3.99−4.20(m,3H)、6.22−6.38(m,2H)、7.20(s,1H)、7.37(s,1H)、7.46(s,1H)、7.71(s,1H)、7.76(s,1H)、7.83(d,J=3.7Hz,1H)、8.88(s,1H);MS(ESI(+))m/e 358(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例9A
(1S,2S,3R,4R)−3−アミノ−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−アミノ−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
(+/−)−exo−4−オキソ−3−tert−ブトキシカルボニルアザ−トリシクロ[4.2.1.0(2,5)]ノナ−7−エン(1g、4.25mmol)(WO2005/118544、WO2006/055561およびWO2006/133426)の酢酸エチル71ml中溶液に、室温で注射器によりメチルアミン(21.25ml、42.5mmol)(THF中2M)を滴下添加した。溶液を17時間撹拌し、その後混合物をブライン(20ml)で洗浄し、Mg2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた物質を4:1CH2Cl2/TFA(22ml)で処理し、滴下漏斗により固体に滴下添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで窒素気流下に濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥して、標題化合物を得た。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノ−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.42(d,J=8.8Hz,1H)、2.14(d,J=8.5Hz,1H)、2.59(d,J=4.8Hz,3H)、2.82(d,J=10.9Hz,2H)、3.77(s,3H)、3.98−4.21(m,1H)、6.18−6.47(m,2H)、7.22−7.58(m,2H)、7.73(s,1H)、7.84(d,J=3.7Hz,1H)、8.25(d,J=4.4Hz,1H)、8.93(s,1H);MS(ESI(+))m/e 358(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.41(d,J=9.1Hz,1H)、2.03(d,J=8.7Hz,1H)、2.87(d,J=9.1Hz,2H)、3.80(s,3H)、4.15(t,J=6.9Hz,1H)、6.16−6.46(m,2H)、7.32(s,1H)、7.57(s,1H)、7.71(s,1H)、7.82(s,1H)、8.02−8.28(m,2H)、9.61(s,1H);MS(ESI(+))m/e,394(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例11A
2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール
4−ニトロ−1H−ピラゾール(1g、8.84mmol)、1,3−ジオキソラン−2−オン(3.89g、44.2mmol)および炭酸セシウム(2.88g、8.84mmol)の固体混合物をジメチルホルムアミド20ml中に懸濁し、得られた懸濁液を100℃に終夜ゆっくり加熱した。混合物を水100mlおよび酢酸エチル40mlに加え、分離した水層を酢酸エチル(30ml)で抽出し、合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50mm;2%メタノール/塩化メチレン次いで4%メタノール/塩化メチレン)にかけて、多少のDMF残渣を含む標題化合物を得た。
2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール
2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール(1.08g、6.87mmol)のメタノール(34ml)中溶液を窒素で排気してパージし、炭素担持パラジウム(0.1g、0.094mmol)で処理した。得られた黒色懸濁液を水素風船を用いて排気してパージし、水素下に終夜撹拌した。混合物をセライトを通してメタノール洗液で濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50mm;0.1%NH4OHを含む9%メタノール/塩化メチレン次いで0.1%NH4OHを含む10%メタノール/塩化メチレン)にかけて、標題化合物を得た。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)エタノールに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.43(d,J=9.1Hz,1H)、2.05(d,J=9.1Hz,1H)、2.56(d,J=7.9Hz,1H)、2.93(d,J=8.3Hz,2H)、3.62−3.80(m,2H)、3.93−4.19(m,4H)、6.15−6.50(m,2H)、7.36(s,1H)、7.59(s,1H)、7.87(s,1H)、7.91(s,1H)、8.09(s,1H)、9.51(br s,1H)、10.22(br s,1H);MS(ESI(+))m/e 374(M+H)+。
(1R,2S,3R,4S)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1S,2R,3S,4R)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例12A
(+/−)−(1R,2S,3R,4S)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド(707mg、4.65mmol)のメタノール(23ml)中溶液を窒素で排気してパージし、炭素担持パラジウム(74.2mg、0.070mmol)で処理した。得られた懸濁液を水素風船を用いて排気してパージし、水素下に終夜撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た。
(1R,2S,3R,4S)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1S,2R,3S,4R)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1R,2S,3R,4S)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.05−1.69(m,5H)、1.93(d,J=10.2Hz,1H)、2.20−2.31(m,2H)、2.62(d,J=8.5Hz,1H)、3.77(s,3H)、4.12(t,J=7.6Hz,1H)、7.12(s,1H)、7.35−7.55(m,2H)、7.66(s,1H)、7.74−7.84(m,2H)、8.86(s,1H);MS(ESI(+))m/e 346(M+H)+。
(1R,2S,3R,4S)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−フルオロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1S,2R,3S,4R)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−フルオロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1R,2S,3R,4S)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.06−1.30(m,3H)、1.34(t,J=7.3Hz,3H)、1.43−1.73(m,2H)、1.93(d,J=9.8Hz,1H)、2.21−2.32(m,2H)、2.62(d,J=8.1Hz,1H)、3.94−4.27(m,3H)、7.12(s,1H)、7.32−7.54(m,2H)、7.65(s,1H)、7.71−7.88(m,2H)、8.86(s,1H);MS(ESI(+))m/e 360(M+H)+。
(1R,2S,3R,4S)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1S,2R,3S,4R)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1R,2S,3R,4S)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)エタノールに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.17(t,J=10.1Hz,1H)、1.33(t,J=6.9Hz,3H)、1.47−1.69(m,2H)、1.90(d,J=9.9Hz,1H)、2.28−2.38(m,2H)、2.66(d,J=8.3Hz,1H)、3.66−3.81(m,2H)、3.97−4.35(m,3H)、7.26(s,1H)、7.55−7.68(m,1H)、7.72−7.96(m,2H)、8.05(d,J=4.4Hz,1H)、9.45(s,1H)、10.04(s,1H);MS(ESI(+))m/e 376(M+H)+。
(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−フルオロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−フルオロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例15A
(R)−1−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール
実施例11Aにおける1,3−ジオキソラン−2−オンを(R)−4−メチル−1,3−ジオキソラン−2−オンに代えることにより標題化合物を調製した。
(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−フルオロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−フルオロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを(R)−1−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オールに代えることにより標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.01(dd,J=5.6,2.38Hz,2H)、1.41(d,J=8.7Hz,1H)、2.12(d,J=8.7Hz,1H)、2.79(s,1H)、2.87(s,1H)、3.83−4.02(m,3H)、4.01−4.20(m,1H)、4.87(t,J=4.4Hz,1H)、6.21−6.43(m,2H)、7.21(s,1H)、7.37(d,1H)、7.47(d,J=4.4Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.77(d,J=3.2Hz,1H)、7.83(d,J=3.6Hz,1H)、8.90(s,1H);MS(ESI(+))m/e 388(M+H)+。
(1S,2R,3S,4R)−3−{[5−フルオロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−フルオロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1R,2S,3R,4S)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを(R)−1−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オールに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 0.98−1.07(m,3H)、1.19(d,J=9.8Hz,1H)、1.25−1.42(m,2H)、1.48−1.69(m,2H)、1.90(d,J=9.8Hz,1H)、2.27−2.38(m,2H)、2.67(d,J=8.1Hz,1H)、4.08−4.19(m,1H)、7.26(s,1H)、7.58(s,1H)、7.81(s,1H)、7.88(d,J=3.0Hz,1H)、8.07(s,1H)、9.52(s,1H)、10.12(s,1H);MS(ESI(+))m/e 390(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−メチル−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({5−メチル−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.40(d,J=8.8Hz,1H)、1.82(s,3H)、2.12(d,J=8.8Hz,1H)、2.77(s,1H)、2.86(s,1H)、3.77(s,3H)、4.16(t,J=7.8Hz,1H)、6.14−6.40(m,2H)、7.08(s,1H)、7.25(s,1H)、7.46(s,1H)、7.63(s,1H)、7.69−7.90(m,2H)、8.73(s,1H);MS(ESI(+))m/e 340(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−[(2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジンに、および実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)エタノールに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.40(d,J=8.7Hz,1H)、1.83(s,3H)、2.12(d,J=8.7Hz,1H)、2.77(s,1H)、2.87(s,1H)、4.05(t,J=5.6Hz,2H)、4.17(t,J=7.5Hz,1H)、4.86(t,J=5.2Hz,1H)、6.34(s,2H)、7.22(s,2H)、7.50(s,1H)、7.63(s,1H)、7.70−7.84(m,1H)、8.74(s,1H);MS(ESI(+))m/e 370(M+H)+。
(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに、および実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを(R)−1−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オールに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 0.95−1.07(m,2H)、1.40(d,J=8.7Hz,1H)、2.03(d,J=8.3Hz,1H)、2.84(s,1H)、2.88(s,1H)、3.07−3.21(m,1H)、3.53−3.70(m,1H)、3.86−4.03(m,3H)、4.16(s,1H)、4.84−4.97(m,1H)、6.25−6.41(m,2H)、7.31(s,1H)、7.54−7.88(m,3H)、8.11(s,2H)、9.61(s,1H);MS(ESI(+))m/e 438(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1R,2S,3R,4S)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに代え、それとともに2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.08−1.73(m,3H)、1.85(d,J=9.5Hz,1H)、2.23−2.35(m,2H)、2.62(d,J=8.3Hz,1H)、3.21(d,J=7.9Hz,1H)、3.80(s,3H)、4.20(t,J=7.3Hz,1H)、7.20(d,J=4.8Hz,1H)、7.51(s,1H)、7.61−7.88(m,3H)、8.00−8.26(m,2H)、9.57(s,1H);MS(ESI(+))m/e 396(M+H)+。
(1S,2R,3S,4R)−3−{[2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1R,2S,3R,4S)−3−{[2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1R,2S,3R,4S)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに、実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを(R)−1−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オールに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 0.90−1.71(m,7H)、1.86(d,J=9.8Hz,1H)、2.28(s,2H)、3.05−3.21(m,2H)、3.53−3.71(m,1H)、3.83−4.01(m,2H)、4.21(t,J=7.1Hz,1H)、4.89(s,1H)、7.10−7.83(m,5H)、8.08(s,1H)、9.57(s,1H);MS(ESI(+))m/e 440(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代え、それとともに実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.31−1.48(m,5H)、2.03(d,J=8.7Hz,1H)、2.84(s,1H)、2.88(s,1H)、4.01−4.13(m,2H)、4.17(t,J=6.5Hz,1H)、6.15−6.54(m,2H)、7.31(s,1H)、7.59(s,1H)、7.73(s,1H)、7.81(s,1H)、7.99−8.26(m,2H)、9.60(s,1H);MS(ESI(+))m/e 408(M+H)+。
N4−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN4−[(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−アミンに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.02−1.79(m,8H)、2.26(s,1H)、2.30−2.37(m,1H)、3.79(s,3H)、3.84−4.00(m,1H)、5.69−6.15(m,1H)、7.51(s,1H)、7.83(s,1H)、8.11(s,1H)、9.56(s,1H);MS(ESI(+))m/e 353(M+H)+。
(1R,2S,3R,4S)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1S,2R,3S,4R)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1R,2S,3R,4S)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに、実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.05−1.72(m,6H)、1.86(d,J=9.9Hz,1H)、2.28(s,2H)、2.62(d,J=8.3Hz,1H)、4.08(q,J=7.1Hz,2H)、4.21(t,J=7.3Hz,1H)、7.21(s,1H)、7.54(s,1H)、7.73(s,1H)、7.84(s,1H)、8.03−8.26(m,2H)、9.57(s,1H);MS(ESI(+))m/e 410(M+H)+。
(1S,2R)−2−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンタンカルボキサミドおよび(1R,2S)−2−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンタンカルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2R)−2−アミノシクロペンタンカルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.45−2.14(m,6H)、2.90(d,J=7.1Hz,1H)、3.70−3.89(m,3H)、4.39−4.66(m,1H)、7.17(s,1H)、7.42−7.83(m,3H)、8.11(s,1H)、9.59(s,1H);MS(ESI(+))m/e 370(M+H)+。
(1S,6R)−6−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキサミドおよび(1R,6S)−6−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,6R)−6−アミノシクロヘキサ−3−エンカルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 2.10−2.60(m,4H)、2.67−2.88(m,2H)、3.70−3.85(m,3H)、4.51(s,1H)、5.46−5.78(m,2H)、6.64−7.28(m,1H)、7.51(s,2H)、7.72(s,1H)、8.13(s,1H)、9.62(s,1H);MS(ESI(+))m/e 382(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.41(d,J=8.8Hz,1H)、2.10(d,J=8.8Hz,1H)、2.54(d,J=8.5Hz,1H)、2.79(s,1H)、2.88(s,1H)、3.78(s,3H)、4.10(t,J=7.5Hz,1H)、6.21−6.48(m,2H)、7.25(s,1H)、7.48(s,1H)、7.72(s,1H)、7.78(s,1H)、7.88(s,1H)、9.09(s,1H);MS(ESI(+))m/e 360(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({5−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.43(d,J=9.1Hz,1H)、2.01(d,J=8.7Hz,1H)、2.55(d,J=7.5Hz,1H)、2.88(s,1H)、2.94(s,1H)、3.83(s,3H)、3.95−4.13(m,1H)、6.14−6.51(m,2H)、7.40(s,1H)、7.59(s,1H)、7.81(s,1H)、7.97(s,1H)、8.15(s,1H)、9.46(s,1H)、10.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 404、406(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代え、それとともに実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)エタノールに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.17−1.33(m,2H)、1.41(d,J=8.7Hz,1H)、2.03(d,J=8.7Hz,1H)、2.86(d,J=11.9Hz,1H)、3.04−3.20(m,1H)、3.49−3.78(m,2H)、4.08(t,J=5.6Hz,2H)、4.17(t,J=6.7Hz,1H)、6.38(s,2H)、7.32(s,1H)、7.61(s,1H)、7.68−7.94(m,2H)、8.02−8.22(m,1H)、8.87(s,1H)、9.62(s,1H);MS(ESI(+))m/e 424(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−クロロピリミジンに代え、それとともに実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.34(t,J=7.3Hz,3H)、1.41(d,J=9.1Hz,1H)、2.11(d,J=9.1Hz,1H)、2.54(d,J=8.3Hz,1H)、2.78(s,1H)、2.88(s,1H)、3.97−4.19(m,3H)、6.20−6.43(m,2H)、7.26(s,1H)、7.50(s,1H)、7.75(s,1H)、7.79(s,1H)、7.89(s,1H)、9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 374(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({5−ブロモ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代え、それとともに実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.34(t,J=7.1Hz,3H)、1.41(d,J=9.1Hz,1H)、2.11(d,J=8.7Hz,1H)、2.77(s,1H)、2.88(s,1H)、3.96−4.20(m,3H)、6.09−6.52(m,2H)、7.25(s,1H)、7.50(s,1H)、7.58−7.84(m,3H)、7.95(s,1H)、9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 418、420(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例32A
1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−アミン
実施例11Bにおける2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)エタノールを4−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾールに代えることにより標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代え、それとともに実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.40(d,J=8.8Hz,1H)、2.03(d,J=8.5Hz,1H)、2.65−2.94(m,3H)、4.15(s,1H)、4.95−5.21(m,2H)、6.08−6.60(m,2H)、6.93−8.04(m,2H)、8.05−8.34(m,2H)、9.68(s,1H);MS(ESI(+))m/e 462(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例33A
N,N−ジメチル−2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミン
2−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(955mg、6.63mmol)、炭酸カリウム(1.83g、8.84mmol)および4−ニトロ−1H−ピラゾール(750mg、6.63mmol)をアセトン(30ml)中で合わせ、反応物を還流状態で終夜撹拌した。室温に冷却した後、粗製の反応混合物を濾過して無機物を除去し、濾液を濃縮して、生成物を得た。
1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミン
N,N−ジメチル−2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミン(1.19g、6.46mmol)をメタノール(65ml)に溶解し、フラスコに水素化栓装置を装備した。フラスコをN2でパージし、10%Pd/C(100mg)を加えた。フラスコをN2で再度パージし、次いでH2でフラッシュし、H2(1atm)下に撹拌しながら終夜置いた。反応物をN2でパージし、セライトを通して濾過し、メタノールで濯いだ。濾液を真空で濃縮して粘稠性油を得、これをジオキサンに溶解し、過剰の4N HCl−ジオキサンで処理すると直ぐに、濃厚で多少粘着性の沈殿物が生成した。混合物を濃縮乾固し、真空下に乾燥した。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.41(d,J=8.8Hz,1H)2.11(d,J=8.8Hz,1H)2.15(s,6H)2.54(d,J=8.3Hz,1H)2.60(t,J=6.7Hz,2H)2.78(s,1H)2.88(s,1H)4.07−4.16(m,3H)6.28−6.39(m,2H)7.26(s,1H)7.50(s,1H)7.61−7.86(m,3H)7.89(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 417(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例34A
1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミン
実施例33Aにおける2−(ジメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩をN−(2−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩に代えて、実施例33に記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.41(d,J=8.7Hz,1H)1.57−1.73(m,4H)2.07−2.14(m,1H)2.38−2.46(m,4H)2.51−2.55(m,1H)2.74−2.81(m,3H)2.88(br s,1H)3.99−4.21(m,3H)6.20−6.44(m,2H)7.26(s,1H)7.50(s,1H)7.66−7.85(m,3H)7.89(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 443(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例35A
1−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミン
実施例33Aにおける2−(ジメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩を2−(ジエチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩に代えて、実施例33に記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 0.91(t,J=7.1Hz,6H)1.41(d,J=9.1Hz,1H)2.10(d,J=8.7Hz,1H)2.45(q,J=7.1Hz,4H)2.51−2.57(m,1H)2.74(t,J=6.7Hz,2H)2.78(s,1H)2.88(s,1H)4.05(t,J=6.7Hz,2H)4.11(t,J=7.7Hz,1H)6.26−6.38(m,2H)7.26(s,1H)7.49(s,1H)7.68−7.85(m,3H)7.88(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 445(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例36A
1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミン
実施例33Aにおける2−(ジメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩をN−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩に代えて、実施例33に記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.32−1.51(m,7H)2.10(d,J=8.3Hz,1H)2.31−2.39(m,4H)2.52−2.56(m,1H)2.62(t,J=6.9Hz,2H)2.78(s,1H)2.88(s,1H)4.07(t,J=5.6Hz,1H)4.12(t,J=6.7Hz,2H)6.28−6.42(m,2H)7.26(s,1H)7.50(s,1H)7.69−7.85(m,3H)7.89(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 457(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例37A
1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−アミン
実施例33Aにおける2−(ジメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩をN−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩に代えて、実施例33に記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.41(d,J=8.3Hz,1H)2.10(d,J=8.3Hz,1H)2.35−2.41(m,4H)2.52−2.56(m,1H)2.67(t,J=6.5Hz,2H)2.78(s,1H)2.88(s,1H)3.51−3.57(m,4H)4.07−4.19(m,3H)6.28−6.39(m,2H)7.26(s,1H)7.52(s,1H)7.63−7.86(m,3H)7.89(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 459(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.31−1.51(m,7H)2.11(d,J=8.7Hz,1H)2.30−2.39(m,4H)2.51−2.55(m,1H)2.62(t,J=6.7Hz,2H)2.77(s,1H)2.88(s,1H)4.08−4.17(m,3H)6.28−6.38(m,2H)7.25(s,1H)7.50(s,1H)7.61−7.86(m,3H)7.95(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 501、503(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.41(d,J=9.1Hz,1H)2.11(d,J=8.7Hz,1H)2.34−2.41(m,4H)2.51−2.57(m,1H)2.67(t,J=6.5Hz,2H)2.77(s,1H)2.88(s,1H)3.51−3.57(m,4H)4.07−4.19(m,3H)6.28−6.39(m,2H)7.25(s,1H)7.52(s,1H)7.61−7.90(m,3H)7.95(s,1H)9.11(s,1H);MS(ESI(+))m/e 503、505(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例40A
1−メチル−4−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン
4−ニトロ−1H−ピラゾール(200mg、1.77mmol)、1−メチルピペリジン−4−オール(204mg、1.77mmol)およびトリフェニルホスフィン(557mg、2.12mmol)をTHF(6mL)中で合わせ、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(529mg、2.30mmol)を約1分かけて加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Analogix、12gカラム、25分かけてCH2Cl2中0から7%メタノール)により精製して、1−メチル−4−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジンを得た。
1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−アミン
1−メチル−4−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン(132mg、0.628mmol)をメタノール(6mL)に溶解し、フラスコをN2でパージした。Pd/C(15mg)を加え、フラスコをH2でフラッシュし、1atmのH2(風船)下3時間撹拌した。反応混合物をN2でパージし、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮乾固して、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−アミンを得た。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.41(d,J=8.72Hz,1H)1.81−2.07(m,6H)2.12(d,J=8.73Hz,1H)2.19(s,3H)2.54(d,J=8.72Hz,1H)2.76(s,1H)2.79−2.91(m,3H)3.94−4.07(m,1H)4.14(t,J=7.54Hz,1H)6.26−6.39(m,2H)7.24(s,1H)7.52(s,1H)7.64(br s,1H)7.77(br s,2H)7.89(s,1H)9.08(s,1H);MS(ESI(+))m/e 443(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド(WO2005/118544)に、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6,T=90℃)ppm 1.42(d,J=8.9Hz,1H)2.11(d,J=8.9Hz,1H)2.55(dd,J=8.2,1.22Hz,1H)2.79(s,1H)2.88(s,1H)3.77(s,3H)4.04−4.22(m,1H)6.20−6.39(m,2H)6.73−7.03(m,1H)7.48(s,1H)7.54(d,J=7.3Hz,1H)7.68(s,1H)7.83(s,1H)8.66(s,1H);MS(ESI(+))m/e 360(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(501MHz,DMSO−D6,T=90℃)ppm 1.36(t,J=7.2Hz,3H)1.42(d,J=8.8Hz,1H)2.12(d,J=8.8Hz,1H)2.55(d,J=8.3Hz,1H)2.79(s,1H)2.88(s,1H)4.05(q,J=7.2Hz,2H)4.15(t,J=7.8Hz,1H)6.23−6.38(m,2H)6.81−7.02(m,1H)7.50(s,1H)7.52(d,J=7.4Hz,1H)7.71(s,1H)7.84(s,1H)8.70(s,1H);MS(ESI(+))m/e 374(M+H)+。
(1S,2R)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンタンカルボキサミドおよび(1R,2S)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンタンカルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2R)−2−アミノシクロペンタンカルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6,T=90℃)ppm 1.52−1.66(m,1H)1.71−1.87(m,2H)1.86−2.05(m,3H)2.93(q,J=7.53Hz,1H)3.76(s,3H)4.39−4.62(m,1H)6.74(d,J=6.71Hz,1H)7.46(s,1H)7.70(s,1H)7.78−7.91(m,1H)8.64(s,1H);MS(ESI(+))m/e 336(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.41(d,J=9.12Hz,1H)1.60−1.70(m,4H)2.11(d,J=8.7Hz,1H)2.40−2.46(m,4H)2.51−2.56(m,1H)2.74−2.81(m,3H)2.88(s,1H)4.08−4.17(m,3H)6.28−6.38(m,2H)7.25(s,1H)7.50(s,1H)7.62−7.83(m,3H)7.95(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 486.9、489(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.41(d,J=9.12Hz,1H)1.61−1.69(m,4H)2.12(d,J=8.7Hz,1H)2.40−2.46(m,4H)2.51−2.56(m,1H)2.74−2.81(m,3H)2.87(s,1H)4.07−4.16(m,3H)6.28−6.38(m,2H)7.21(s,1H)7.36−7.45(br,1H)7.46(s,1H)7.72(br s,1H)7.77(s,1H)7.83(d,J=3.6Hz,1H)8.89(s,1H);MS(ESI(+))m/e 427(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例46A
1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミン
実施例40Aにおける1−メチルピペリジン−4−オールを2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノールに代えて、実施例40に記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.41(d,J=9.1Hz,1H)2.08−2.12(m,1H)2.13(s,3H)2.21−2.45(br,8H)2.55(s,1H)2.66(t,J=6.5Hz,2H)2.76−2.82(m,1H)2.88(s,1H)4.07−4.16(m,3H)6.28−6.39(m,2H)7.26(s,1H)7.51(s,1H)7.66−7.86(m,3H)7.89(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 472(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−N−メチル−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−N−メチル−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノ−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.42(d,J=8.8Hz,1H)2.08(d,J=8.8Hz,1H)2.60(s,3H)2.80−2.87(m,3H)3.80(s,3H)4.18(s,1H)6.34(d,J=22.4Hz,2H)7.55−7.84(m,3H)8.16−8.17(m,2H)9.31−9.63(m,1H);MS(ESI(+))m/e 408(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({5−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノ−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.42(d,J=8.7Hz,1H)2.13(d,J=8.7Hz,1H)2.63(s,3H)2.71−2.88(m,2H)3.78(s,3H)4.11(t,J=7.3Hz,1H)6.32(d,J=17.1Hz,2H)7.23−7.60(m,3H)7.70(s,1H)7.95(s,1H)8.24(s,1H)9.11(s,1H);MS(ESI(+))m/e 418(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({5−ブロモ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに、ならびに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノ−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.34(t,J=7.3Hz,3H)1.43(d,J=9.1Hz,1H)2.14(d,J=8.7Hz,1H)2.62(d,J=4.4Hz,3H)2.81(d,J=20.2Hz,2H)3.90−4.22(m,3H)6.06−6.52(m,3H)7.50(s,2H)7.73(s,1H)7.95(s,1H)8.23(d,J=4.4Hz,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 432(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノ−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.42(d,J=8.8Hz,1H)2.13(d,J=8.5Hz,1H)2.58−2.68(m,J=4.4Hz,3H)2.85(s,2H)3.78(s,3H)3.95−4.20(m,1H)6.12−6.47(m,2H)7.35−7.79(m,J=70.2Hz,4H)7.89(s,1H)8.26(s,1H)9.09(s,1H);MS(ESI(+))m/e 374(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに、ならびに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノ−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.34(t,J=7.1Hz,3H)1.42(d,J=8.8Hz,1H)2.14(d,J=8.5Hz,1H)2.61(d,J=4.4Hz,3H)2.82(d,J=17.6Hz,2H)3.95−4.19(m,3H)6.17−6.42(m,2H)7.34−7.65(m,3H)7.74(s,1H)7.89(s,1H)8.24(d,J=4.1Hz,1H)9.09(s,1H);MS(ESI(+))m/e,388(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−メトキシ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({5−メトキシ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.39(d,J=8.8Hz,1H)2.12(d,J=8.8Hz,1H)2.73(s,1H)2.84(s,1H)3.70(s,3H)3.76(s,3H)4.13(t,J=8.0Hz,1H)6.16−6.41(m,2H)7.05(d,J=8.1Hz,1H)7.15(s,1H)7.43(s,1H)7.54(s,1H)7.59−7.79(m,3H)8.53(s,1H);MS(ESI(+))m/e 356(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに、および実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.26−1.45(m,4H)2.13(d,J=8.7Hz,1H)2.78(d,J=37.7Hz,2H)3.70(s,3H)4.04(q,J=7.4Hz,2H)4.14(t,J=8.1Hz,1H)6.17−6.40(m,3H)7.03(d,J=8.3Hz,1H)7.15(s,1H)7.44(s,1H)7.54(s,1H)7.67(s,1H)7.76(s,1H)8.53(s,1H);MS(ESI(+))m/e 370(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例54A
N,N−ジメチル−2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド
4−ニトロ−1H−ピラゾール(0.4g、3.54mmol)、2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(0.546ml、5.31mmol)および炭酸カリウム(0.733g、5.31mmol)のアセトン18ml中懸濁液を6時間還流した。冷却した懸濁液をアセトン洗液で濾過し、濃縮した残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50mm、CH2Cl2中3%メタノール)にかけて、標題化合物を得た。
2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド
N,N−ジメチル−2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(870mg、4.39mmol)のメタノール(22ml)中溶液を、窒素で排気/パージし、炭素担持Pd(87mg、0.082mmol)で処理した。得られた黒色懸濁液を水素風船を用いて排気/パージし、水素下終夜撹拌し、混合物をセライトを通してメタノール洗液で濾過した。濾液を濃縮して、生成物を得た。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミドに代え、それとともに実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6,T=90℃)ppm 1.41(d,J=8.5Hz,1H)2.12(d,J=8.9Hz,1H)2.51−2.59(m,1H)2.78(s,1H)2.87(s,1H)2.98(s,6H)4.06−4.19(m,1H)4.95(s,2H)6.16−6.41(m,2H)6.86(br s,1H)7.31−7.62(m,3H)7.62−7.77(m,1H)7.84(s,1H)8.72(s,1H);MS(ESI(+))m/e 431(M+H)+。
イソプロピル {4−[(4−{[(1S,2S,3R,4R)−3−(アミノカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテートおよびイソプロピル {4−[(4−{[(1R,2R,3S,4S)−3−(アミノカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸に、および実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6,T=90℃)ppm 1.13−1.27(m,6H)1.34−1.46(m,1H)2.12(d,J=8.61Hz,1H)2.53(d,J=8.14Hz,1H)2.74−2.83(m,1H)2.87(s,1H)4.14(t,J=7.09Hz,1H)4.88(s,2H)4.91−5.03(m,1H)6.21−6.35(m,2H)6.78−6.99(br s,1H)7.49−7.55(m,1H)7.56(s,1H)7.76(s,1H)7.92(s,1H)8.78(s,1H);MS(ESI(+))m/e 490、492(M+1)+。
(1R,2S,3R,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1S,2R,3S,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1R,2S,3R,4S)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.15(d,J=9.9Hz,1H)1.29(d,J=9.9Hz,2H)1.50−1.71(m,2H)1.91(d,J=9.5Hz,1H)2.13−2.35(m,2H)2.62(d,J=8.3Hz,1H)3.78(s,3H)4.13(t,J=7.5Hz,1H)7.17(s,1H)7.45(s,1H)7.58−7.91(m,4H)9.07(s,1H);MS(ESI(+))m/e 362(M+1)+。
(1R,2S,3R,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1S,2R,3S,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに、ならびに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1R,2S,3R,4S)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.15(d,J=9.9Hz,1H)1.24−1.40(m,5H)1.49−1.71(m,2H)1.92(d,J=9.91Hz,1H)2.18−2.32(m,2H)2.63(d,J=8.3Hz,1H)4.09−4.25(m,3H)7.16(s,1H)7.47(s,1H)7.66−7.93(m,4H)9.07(s,1H);MS(ESI(+))m/e 376(M+H)+。
(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1S,2R,3S,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミドに、ならびに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1R,2S,3R,4S)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.14(d,J=9.9Hz,1H)1.20−1.33(m,3H)1.42−1.65(m,2H)1.92(d,J=9.5Hz,1H)2.24(d,J=22.6Hz,2H)2.61(d,J=8.3Hz,1H)2.84(s,3H)3.01(s,3H)4.13(t,1=1.1Hz,1H)4.86−5.14(m,2H)7.15(s,1H)7.50(s,1H)7.65−7.89(m,3H)9.13(s,1H);MS(ESI(+))m/e 433(M+H)+。
(1R,2S,3R,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1S,2R,3S,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)エタノールに、ならびに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1R,2S,3R,4S)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.15(d,J=9.9Hz,1H)1.22−1.41(m,2H)1.46−1.65(m,2H)1.92(d,J=10.3Hz,1H)2.18−2.32(m,2H)2.62(d,J=7.9Hz,1H)3.17(d,J=5.2Hz,1H)3.70(q,J=5.6Hz,2H)3.99−4.23(m,3H)4.86(t,J=5.4Hz,1H)7.16(s,1H)7.50(s,1H)7.69(s,1H)7.84(d,J=11.1Hz,2H)9.08(s,1H);MS(ESI(+))m/e 392(M+1)+。
(1R,2S,3R,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1S,2R,3S,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに、ならびに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1R,2S,3R,4S)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.15(d,J=10.2Hz,1H)1.20−1.39(m,2H)1.45−1.67(m,2H)1.92(d,J=9.8Hz,1H)2.16−2.32(m,2H)2.33−2.41(m,4H)2.58−2.71(m,3H)3.49−3.58(m,4H)4.14(t,J=6.8Hz,3H)7.15(s,1H)7.50(s,1H)7.63−7.77(m,2H)7.84(d,J=11.9Hz,2H)9.06(s,1H);MS(ESI(+))m/e 461(M+1)+。
(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1S,2R,3S,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例61A
2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミド
2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドを2−クロロ−N−メチルアセトアミドに代えて、実施例55Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1S,2R,3S,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミドに、ならびに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1R,2S,3R,4S)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.14(d,J=8.5Hz,2H)1.21−1.37(m,2H)1.43−1.60(m,2H)1.92(d,J=7.5Hz,1H)2.15−2.30(m,2H)2.61(t,J=4.6Hz,3H)4.13(t,J=7.6Hz,1H)4.67(d,J=2.4Hz,2H)7.15(s,1H)7.52(s,1H)7.69(s,2H)7.80−7.89(m,4H)9.12(bs,1H);MS(ESI(+))m/e 419(M+1)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.28−1.47(m,4H)2.03(d,J=8.82Hz,1H)2.86(d,J=13.2Hz,2H)4.08(q,J=7.1Hz,2H)4.17(t,J=6.8Hz,1H)6.28(dd,J=5.6,2.88Hz,1H)6.38(s,1H)7.30(s,1H)7.59(s,1H)7.77(d,J=22.4Hz,3H)8.11(s,2H)9.20−9.66(m,1H);MS(ESI(+))m/e 408(M+1)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)エタノールに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.14−1.31(m,1H)1.41(d,J=8.8Hz,1H)2.03(d,J=8.8Hz,1H)2.88(s,2H)3.71(q,J=5.4Hz,2H)4.00−4.13(m,2H)4.17(t,J=7.1Hz,1H)4.88(t,J=4.9Hz,1H)6.37(s,2H)7.30(s,1H)7.61(s,1H)7.78(d,J=18.7Hz,3H)8.04−8.18(m,1H)9.27−9.66(m,1H);MS(ESI(+))m/e 424(M+1)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(501MHz,DMSO−D6)ppm 1.28(d,J=5.7Hz,2H)1.41(d,J=8.5Hz,1H)2.05(d,J=9.0Hz,1H)2.53(d,J=8.3Hz,1H)2.84(d,J=35.1Hz,2H)4.20(t,J=7.5Hz,1H)4.88−5.07(m,2H)6.23−6.35(m,2H)7.74(s,1H)7.88(d,J=19.7Hz,2H)8.11(s,1H)9.28(s,1H);MS(ESI(+))m/e 462(M+1)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)エタノールに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.41(d,J=8.7Hz,1H)2.10(d,J=8.7Hz,1H)2.78(s,1H)2.88(s,1H)3.17(d,J=5.2Hz,1H)3.70(q,J=5.6Hz,2H)3.99−4.13(m,3H)4.87(t,J=5.4Hz,1H)6.35(s,2H)7.26(s,1H)7.52(s,1H)7.77(s,3H)7.89(s,1H)9.11(s,1H);MS(ESI(+))m/e 390(M+1)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.41(d,J=8.7Hz,1H)2.10(d,J=8.7Hz,1H)2.82(d,J=31.7Hz,2H)4.11(t,J=7.5Hz,1H)5.06(q,J=9.4Hz,2H)6.13−6.44(m,2H)7.26(s,1H)7.55−7.95(m,6H)9.20(s,1H);MS(ESI(+))m/e 428(M+1)+。
(1S,2S,3R,4R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例67A
(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノ−N−(2−ヒドロキシエチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
メチルアミンをエタノールアミンに代えて、実施例9Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノ−N−(2−ヒドロキシエチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.41(d,J=8.5Hz,1H)2.08(d,J=8.5Hz,1H)2.57(d,J=8.1Hz,3H)2.85(s,2H)3.15(d,J=4.4Hz,2H)3.81(s,3H)4.03−4.26(m,1H)4.71(t,J=5.3Hz,1H)6.34(d,J=24.1Hz,2H)7.39−7.63(m,1H)7.70(s,1H)7.85(d,J=6.1Hz,1H)8.11(s,1H)8.44(s,1H)9.30−9.75(m,1H);MS(ESI(+))m/e 438(M+1)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノ−N−(2−ヒドロキシエチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.13−1.37(m,4H)1.37−1.46(m,1H)2.09(d,J=8.7Hz,1H)2.57(d,J=7.5Hz,1H)2.84(s,2H)3.03−3.19(m,2H)3.33−3.46(m,1H)3.89−4.23(m,3H)4.67(t,J=5.4Hz,1H)6.13−6.50(m,2H)7.59(s,1H)7.66−7.85(m,2H)8.11(s,1H)8.39(s,1H)9.21−9.75(m,1H);MS(ESI(+))m/e 452(M+1)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを(R)−1−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オールに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6,T=90℃)ppm 1.05(d,J=5.8Hz,3H)1.41(d,J=9.2Hz,1H)2.06(d,J=8.9Hz,1H)2.54(d,J=7.9Hz,1H)2.81(s,1H)2.88(s,1H)3.88−4.05(m,3H)4.21(t,J=7.5Hz,1H)4.56(d,J=4.3Hz,1H)6.28−6.40(m,2H)7.58(s,1H)7.75(s,1H)8.08(s,1H)9.14(s,1H);MS(ESI(+))m/e 438(M+1)+。
(1S,2S,3R,4R)−N−シクロプロピル−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−N−シクロプロピル−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例70A
(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノ−N−シクロプロピルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
メチルアミンをシクロプロピルアミンに代えて、実施例9Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノ−N−シクロプロピルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 0.38(d,J=2.37Hz,2H)0.53−0.71(m,2H)1.42(d,J=8.81Hz,1H)2.08(d,J=8.48Hz,1H)2.45(d,J=7.80Hz,1H)2.62(s,1H)2.84(s,2H)3.80(s,3H)4.14(t,J=6.95Hz,1H)6.19−6.44(m,2H)7.57(s,1H)7.69(s,1H)7.80(d,J=6.10Hz,1H)8.12(s,1H)8.40(s,1H)9.62(s,1H);MS(ESI(+))m/e 434(M+1)+。
(1S,2S,3R,4R)−N−シクロプロピル−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−N−シクロプロピル−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノ−N−シクロプロピルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 0.37(d,J=2.4Hz,2H)0.63(d,J=7.1Hz,2H)1.35(t,J=7.3Hz,3H)1.42(d,J=8.8Hz,1H)2.09(d,J=8.8Hz,1H)2.45(d,J=8.1Hz,1H)2.56−2.68(m,1H)2.84(s,2H)4.08(q,J=7.2Hz,2H)4.17(t,J=7.1Hz,1H)6.18−6.32(m,1H)6.37(s,1H)7.59(s,1H)7.66−7.81(m,2H)8.12(s,1H)8.39(s,1H)9.62(s,1H);MS(ESI(+))m/e 448(M+1)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例72A
(S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート
1−メチルピペリジン−4−オールを(R)−tert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートに代えて、実施例41Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−(2−クロロ−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸(3g、11.27mmol)および重炭酸ナトリウム(1.893g、22.54mmol)の2:1メタノール/水39ml中の薄い懸濁液を、室温で2,4,5−トリクロロピリミジン(1.550ml、13.52mmol)を用いて処理した。得られた混合物を室温で2日間撹拌し、水(20ml)および酢酸エチル(30ml)で希釈し、分離した水相を酢酸エチル(4x20ml)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Mg2S04で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(50mm;CH2Cl2中2%メタノールからCH2Cl2中4%メタノール0.5L)にかけて、所望の生成物を得た。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド(75mg、0.25mmol)および(S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(63mg、0.25mmol)を封管中2−プロパノール(2.4ml)と合わせ、混合物を85℃に4時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、次いでTFA(5mL)で処理し、15分間撹拌した。混合物を再度濃縮乾固し、残渣をCH2Cl2に溶解し、混合物を飽和NaHC03水溶液で処理した。層を分離し、水層を酢酸エチルで3回更に抽出した。抽出物を乾燥(Na2S04)し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.41(d,J=7.8Hz,1H)1.92−2.04(m,1H)2.07−2.21(m,2H)2.52−2.56(m,1H)2.71−2.91(m,3H)2.93(d,J=5.4Hz,1H)2.95−3.03(m,1H)3.12(dd,J=11.5,7.12Hz,1H)4.13(t,J=7.5Hz,1H)4.65−4.77(m,1H)6.25−6.40(m,2H)7.25(s,1H)7.51(s,1H)7.61−7.84(m,3H)7.89(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 415(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例73A
(R)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート
1−メチルピペリジン−4−オールを(S)−tert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートに代えて、実施例41Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例73Cにおける(S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートを(R)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートに代えて、実施例73に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,ピリジン−D5,T=90℃)ppm 1.55(d,J=8.9Hz,1H)2.12−2.31(m,2H)2.51(d,J=9.2Hz,1H)2.77(d,J=7.9Hz,1H)2.95(s,1H)3.00−3.05(m,1H)3.06(s,1H)3.22−3.34(m,2H)3.42(dd,J=11.60,3.66Hz,1H)4.44(td,J=7.9,1.22Hz,1H)4.80−4.87(m,1H)6.18(dd,J=5.7,2.90Hz,1H)6.27(dd,J=5.8,3.1Hz,1H)7.85−7.94(m,2H)8.02(s,1H)8.08(s,1H)9.20(s,1H);MS(ESI(+))m/e 415(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(2−{[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例74A
2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド
2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドを2−クロロアセトアミドに代えて、実施例54Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(2−{[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミドに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6,T=90℃)ppm 1.41(d,J=9.2Hz,1H)2.12(d,J=8.9Hz,1H)2.55(dd,J=8.2,1.2Hz,1H)2.79(s,1H)2.87(s,1H)4.05−4.21(m,1H)4.65(s,2H)6.25−6.34(m,2H)6.74−7.03(m,3H)7.36−7.59(m,3H)7.76(s,1H)8.74(s,1H);MS(ESI(+))m/e 403.0(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミドに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6,T=90℃)ppm 1.41(d,J=8.9Hz,1H)2.11(d,J=8.5Hz,1H)2.55(d,J=8.2Hz,1H)2.63(d,J=4.6Hz,3H)2.79(s,1H)2.87(s,1H)3.19(d,J=5.2Hz,1H)4.14(t,J=7.9Hz,1H)4.65(s,2H)6.23−6.35(m,2H)6.76−7.01(m,1H)7.37−7.62(m,3H)7.76(s,1H)7.85(s,1H)8.75(s,1H);MS(ESI(+))m/e 417(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(2−{[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−ブロモピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミドに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6,T=90℃)ppm 1.41(d,J=8.9Hz,1H)2.12(d,J=8.5Hz,1H)2.52−2.58(m,1H)2.78(s,1H)2.87(s,1H)4.11−4.21(m,1H)4.65(s,2H)6.25−6.34(m,2H)6.77−7.03(m,3H)7.38−7.52(m,J=7.6Hz,2H)7.56(s,1H)7.75(s,1H)7.92(s,1H)8.75(s,1H);MS(ESI(+))m/e 447、449(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミドに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6,T=90℃)ppm 1.42(d,J=8.9Hz,1H)2.12(d,J=8.9Hz,1H)2.54(dd,J=8.2,1.2Hz,1H)2.63(d,J=4.6Hz,3H)2.77(d,J=2.1Hz,1H)2.87(s,1H)4.06−4.22(m,1H)4.65(s,2H)6.24−6.36(m,2H)6.72−6.99(br s,1H)7.41−7.59(m,3H)7.75(s,1H)7.92(s,1H)8.74(s,1H);MS(ESI(+))m/e 461、463(M+H)+。
イソプロピル {4−[(4−{[(1R,2R,3S,4S)−3−(アミノカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸に代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6,T=90℃)ppm 1.14−1.25(m,7H)1.42(d,1H)2.11(d,J=9.2Hz,1H)2.54(d,J=8.6Hz,1H)2.79(s,1H)2.88(s,1H)4.13(t,J=8.1Hz,1H)4.87(s,2H)4.90−5.07(m,1H)6.21−6.36(m,2H)7.51−7.62(m,2H)7.77(s,1H)7.85(s,1H)8.76(s,1H);MS(ESI(+))m/e 446.0(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6,T=90℃)ppm 1.36(t,J=7.32Hz,3H)1.42(d,J=8.54Hz,1H)2.12(d,J=8.85Hz,1H)2.55(d,J=7.93Hz,1H)2.77(s,1H)2.88(s,1H)4.05(q,J=7.32Hz,2H)4.16(t,J=7.93Hz,1H)6.21−6.39(m,2H)6.77−6.97(m,1H)7.36−7.54(m,3H)7.70(s,1H)7.91(s,1H)8.68(s,1H);MS(ESI(+))m/e 420(M+H)+。
(1R,2S,3R,4S)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例80A
(+)−(1R,2S,3R,4S)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに代えて、実施例13Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1R,2S,3R,4S)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1R,2S,3R,4S)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)ppm 1.15(d,J=9.77Hz,1H)1.22−1.33(m,2H)1.37(t,J=7.17Hz,3H)1.45−1.68(m,5H)1.89(d,J=10.07Hz,1H)2.22−2.33(m,1H)2.62(d,J=8.24Hz,1H)4.07(q,J=7.22Hz,2H)4.24(t,J=7.48Hz,1H)6.69−6.93(m,1H)7.26−7.43(m,1H)7.78(s,1H)8.06(s,1H)9.09(s,1H);MS(ESI(+))m/e 410(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−アゼチジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−クロロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例81A
tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート
1−メチルピペリジン−4−オールをtert−ブチル3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレートに代えて、実施例41Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−アゼチジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−クロロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例73Cにおける(S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートをtert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートに代えて、実施例72に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,ピリジン−D5,T=90℃)ppm 1.55(d,J=8.9Hz,1H)2.49(d,J=8.9Hz,1H)2.77(dd,J=8.2,1.22Hz,1H)2.95(s,1H)3.07(s,1H)4.39(t,J=7.8Hz,1H)4.64−4.72(m,4H)5.51−5.59(m,1H)6.19−6.27(m,2H)8.03(s,1H)8.09(s,1H)8.11(s,1H)8.14(s,1H)9.29−9.67(m,1H);MS(ESI(+))m/e 401(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例82A
tert−ブチル4−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルピペリジン−4−オールをtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、実施例41Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例73Cにおける(S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートをtert−ブチル4−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、実施例72に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.41(d,J=8.7Hz,1H)1.64−1.79(m,2H)1.87−1.96(m ,2H)2.12(d,J=8.7Hz,1H)2.51−2.62(m,3H)2.76(s,1H)2.87(s,1H)2.98−3.08(m,2H)3.96−4.18(m,2H)6.29(dd,J=5.6,2.78Hz,1H)6.37(dd,J=5.6,2.78Hz,1H)7.24(s,1H)7.52(s,1H)7.58−7.70(m,1H)7.76(s,2H)7.89(s,1H)9.07(s,1H);MS(ESI(+))m/e 429(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3S)−ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例83A
(S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルピペリジン−4−オールを(R)−tert−ブチル3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、実施例40Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3S)−ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例73Cにおける(S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートを(S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、実施例72に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,ピリジン−D5,T=90℃)ppm 1.43−1.54(m,1H)1.56(dt,J=9.1,1.56Hz,1H)1.61−1.70(m,1H)1.96−2.07(m,1H)2.11−2.19(m,1H)2.49−2.54(m,1H)2.57(ddd,J=12.5,10.7,3.1Hz,1H)2.76(d,J=8.2Hz,1H)2.89(dt,J=12.3,3.93Hz,1H)2.95(s,1H)3.01−3.08(m,1H)3.05(s,1H)3.40(dd,J=12.1,3.5Hz,1H)4.17−4.25(m,1H)4.46(td,J=7.9,1.5Hz,1H)6.18(dd,J=5.6,2.9Hz,1H)6.29(dd,J=5.5,3.1Hz,1H)7.87(d,J=6.7Hz,1H)7.93(s,1H)8.03(s,1H)8.08(s,1H)9.19(s,1H);MS(ESI(+))m/e 429(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3R)−ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例84A
(R)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルピペリジン−4−オールを(S)−tert−ブチル3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、実施例40Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3R)−ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例73Cにおける(S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートを(R)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、実施例72に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,ピリジン−D5,T=90℃)ppm 1.43−1.53(m,1H)1.55(d,J=10.1Hz,1H)1.62−1.71(m,1H)1.94−2.07(m,1H)2.11−2.20(m,1H)2.51(d,J=8.9Hz,1H)2.53−2.61(m,1H)2.75(d,J=7.9Hz,1H)2.90(dt,J=12.2,3.8Hz,1H)2.95(s,1H)3.01−3.09(m,2H)3.41(dd,J=11.9,3.4Hz,1H)4.17−4.26(m,1H)4.46(t,J=7.9Hz,1H)6.18(dd,J=5.7,2.90Hz,1H)6.25−6.31(m,1H)7.86(d,J=7.6Hz,1H)7.93(s,1H)8.03(s,1H)8.08(s,1H)9.17(s,1H);MS(ESI(+))m/e 429(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−({1−[1−(N−アセチルグリシル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)−5−クロロピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
(1S,2S,3R,4R)−3−(5−クロロ−2−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド(85mg、0.20mmol)、N−アセチルグリシン(26mg、0.22mmol)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(76mg、0.40mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(61mg、0.40mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、N−メチルモルホリン(0.11mL、1.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでNaHCO3溶液(30mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3x20mL)で抽出し、抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。12gシリカカートリッジを用い、流速30mL/分で30分かけて0から8%メタノール/CH2Cl2の濃度勾配で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)ppm 1.42(d,J=8.9Hz,1H)1.73−1.86(m,2H)1.88(s,3H)2.01−2.08(m,2H)2.13(d,J=8.9Hz,1H)2.55(d,J=7.9Hz,1H)2.76(s,1H)2.87(s,1H)2.93−3.14(br m,4H)3.96(d,J=5.2Hz,2H)4.17(t,J=7.9Hz,1H)4.29−4.38(m,1H)6.25(dd,J=5.8,3.1Hz,1H)6.34(dd,J=5.7,2.9Hz,1H)6.73−7.03(br,1H)7.34−7.52(br,1H)7.47(d,J=7.6Hz,1H)7.54(s,1H)7.57−7.65(br s,1H)7.75(s,1H)7.84(s,1H)8.69(s,1H);MS(ESI(+))m/e 528(M+H)+。
4−{[(1S,2S,3R,4R)−3−カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミドおよび4−{[(1R,2R,3S,4S)−3−カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−カルボキサミドピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.44(d,J=8.72Hz,1H)2.16(d,J=8.72Hz,1H)2.68(s,1H)2.82(s,1H)3.76(s,3H)4.39(s,1H)6.31(d,J=7.54Hz,2H)6.85(s,2H)7.26(s,2H)7.54(s,1H)7.70(s,1H)8.41(s,1H)8.94−9.29(m,1H)9.38(s,1H)9.50(s,1H);MS(ESI(+))m/e 369(M+H)+。
4−{[(1S,2S,3R,4R)−3−カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミドおよび4−{[(1R,2R,3S,4S)−3−カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−カルボキサミドピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.28−1.37(m,3H)1.44(d,J=8.73Hz,1H)2.17(d,J=8.72Hz,1H)2.67(s,1H)2.82(s,1H)4.07(q,J=7.54Hz,2H)4.44(s,1H)6.21−6.36(m,2H)6.83(bs,2H)7.24(bs,2H)7.54(s,1H)7.76(s,1H)8.41(s,1H)9.20(bs,1H)9.38(s,1H)9.49(s,1H);MS(ESI(+))m/e 383(M+H)+。
(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミドに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 1.14(d,J=10.07Hz,1H)1.20−1.40(m,2H)1.44−1.66(m,2H)1.95(d,J=9.77Hz,1H)2.23(d,J=3.97Hz,1H)2.31(d,J=1.83Hz,1H)2.58−2.73(m,J=5.19,5.19Hz,4H)4.17(t,J=7.78Hz,1H)4.64(s,2H)6.70(br s,1H)7.30(br s,1H)7.43−7.59(m,3H)7.81(s,1H)、7.82(s,1H)8.71(s,1H);MS(ESI(+))m/e 419(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[1−(N,N−ジメチルグリシル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
N−アセチルグリシンをN,N−ジメチルグリシンに代えて、実施例86に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.41(d,J=9.12Hz,1H)1.58−1.76(m,1H)1.76−1.92(m,1H)2.02(d,J=11.50Hz,2H)2.12(d,J=8.72Hz,1H)2.21(s,6H)2.51−2.58(m,1H)2.65−2.80(m,2H)2.88(s,1H)3.08−3.20(m,3H)4.11−4.16(m,2H)4.27−4.40(m,1H)4.40−4.47(m,1H)6.27(dd,J=5.35,2.97Hz,1H)6.36(dd,J=5.55,2.78Hz,1H)7.24(s,1H)7.54(s,1H)7.58−7.71(m,1H)7.77(s,2H)7.89(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 514(M+H)+。
(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)d ppm 1.15(d,J=9.83Hz,1H)1.20−1.40(m,2H)1.45−1.68(m,2H)1.92(d,J=9.83Hz,1H)2.14(s,3H)2.19−2.34(m,6H)2.35−2.45(m,4H)2.59−2.71(m,3H)4.09−4.17(m,3H)7.15(s,1H)7.49(s,1H)7.69(s,1H)7.70−7.88(br s,1H)7.81(s,1H)7.86(s,1H)9.06(s,1H);MS(ESI(+))m/e 474(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)d ppm 1.41(d,J=8.48Hz,1H)2.06−2.13(m,1H)2.12(s,3H)2.20−2.33(br m,4H)2.34−2.43(br m,4H)2.51−2.58(m,1H)2.66(t,J=6.78Hz,2H)2.78(s,1H)2.88(s,1H)4.07−4.16(m,3H)6.27−6.39(m,2H)7.25(s,1H)7.51(s,1H)7.70−7.82(m,J=8.65,8.65Hz,3H)7.88(s,1H)9.09(s,1H);MS(ESI(+))m/e 472(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(2−{[1−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
N−アセチルグリシンを酢酸に代えて、実施例86に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)d ppm 1.41(d,J=8.48Hz,1H)1.59−1.75(m,1H)1.75−1.91(m,1H)1.92−2.02(m,1H)2.03(s,3H)2.12(d,J=8.48Hz,1H)2.52−2.57(m,1H)2.63−2.79(m,2H)2.88(s,1H)3.13−3.24(m,1H)3.85−3.96(m,1H)3.98−4.15(br m,1H)4.14(t,J=7.97Hz,1H)4.28−4.40(m,1H)4.40−4.51(m,1H)6.24−6.29(m,1H)6.36(dd,J=5.59,2.88Hz,1H)7.24(s,1H)7.54(d,J=5.43Hz,1H)7.60−7.72(m,1H)7.77(s,2H)7.89(s,1H)9.11(s,1H);MS(ESI(+))m/e 471(M+H)+。
(1R,2S,3R,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)エタノールに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 1.15(d,J=10.07Hz,1H)1.21−1.42(m,2H)1.44−1.69(m,2H)2.23(d,J=3.97Hz,1H)2.31(d,J=3.05Hz,1H)2.64(d,J=8.24Hz,1H)3.74(q,J=5.59Hz,2H)4.07(t,J=5.65Hz,2H)4.17(t,J=7.48Hz,1H)4.54(t,J=5.49Hz,1H)6.75(br s,1H)7.30(br s,1H)7.44−7.59(m,2H)7.79(s,1H)、7.81(s,1H)8.63(s,1H)。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=8.81Hz,1H)2.10(d,J=8.81Hz,1H)2.18(s,3H)2.28−2.47(m,8H)2.52−2.56(m,1H)2.67(t,J=6.78Hz,2H)2.77(s,1H)2.88(s,1H)4.08−4.16(m,3H)6.25−6.41(m,2H)7.25(s,1H)7.51(s,1H)7.67−7.83(m,3H)7.95(s,1H)9.11(s,1H);MS(ESI(+))m/e 516、518、Brパターン、(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例73Bにおける2,4,5−トリクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに、および実施例73Cにおける(S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートをtert−ブチル4−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、実施例73に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)d ppm 1.41(d,J=9.15Hz,1H)2.01−2.20(m,5H)2.72−2.79(m,1H)2.88(s,1H)2.99−3.12(m,2H)3.34−3.44(m,2H)4.07−4.16(m,1H)4.34−4.47(m,1H)6.24−6.39(m,2H)7.25(s,1H)7.49−7.81(m,4H)7.96(s,1H)8.43−8.66(m,2H)9.12(s,1H);MS(ESI(+))m/e 473,475,Brパターン(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例96A
1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−アミン
1−メチルピペリジン−4−オールを2−メトキシエタノールに代えて、実施例41Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.41(d,J=9.12Hz,1H)2.10(d,J=8.72Hz,1H)2.55(s,1H)2.78(s,1H)2.88(s,1H)3.21(s,3H)3.64(t,J=5.16Hz,2H)4.11(t,J=7.73Hz,1H)4.17(t,J=5.35Hz,2H)6.34(d,J=8.33Hz,2H)7.26(s,1H)7.51(s,1H)7.70−7.83(m,3H)7.89(s,1H)9.11(s,1H);MS(ESI(+))m/e 404(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例97A
1−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−アミン
1−メチルピペリジン−4−オールを(1−メチルピペリジン−4−イル)メタノールに代えて、実施例41Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.17−1.35(m,2H)1.41(d,J=8.72Hz,1H)1.45−1.57(m,2H)1.70−1.87(m,1H)1.99−2.38(m,6H)2.51−2.56(m,1H)2.78(s,1H)2.83−3.00(m,3H)3.93(d,J=6.74Hz,2H)4.11(t,J=7.73Hz,1H)6.25−6.41(m,2H)7.26(s,1H)7.52(s,1H)7.64−7.85(m,3H)7.89(s,1H)9.11(s,1H);MS(ESI(+))m/e 457(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例98A
1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−アミン
2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドを2−ヨードプロパンに代えて、実施例55Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.39(d,J=6.74Hz,7H)2.12(d,J=8.33Hz,1H)2.88(s,1H)4.14(t,J=7.54Hz,1H)4.34−4.49(m,1H)6.27(d,J=3.17Hz,1H)6.37(d,J=5.16Hz,1H)7.25(s,1H)7.51(s,1H)7.65(s,1H)7.76(d,J=5.95Hz,3H)7.89(s,1H)9.08(s,1H);MS(ESI(+))m/e 388(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例99A
1−イソペンチル−1H−ピラゾール−4−アミン
2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドを1−ヨード−3−メチルブタンに代えて、実施例55Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−イソペンチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 0.89(d,J=6.35Hz,7H)1.37−1.55(m,2H)1.58−1.69(m,2H)2.11(d,J=8.72Hz,1H)2.78(s,1H)2.88(s,1H)4.04(t,J=7.34Hz,2H)4.12(t,J=7.93Hz,1H)6.23−6.33(m,1H)6.36(d,J=5.55Hz,1H)7.26(s,1H)7.48(s,1H)7.67−7.83(m,3H)7.89(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 416(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例100A
1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−4−アミン
2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドを1−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)エタンに代えて、実施例55Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおいて1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.41(d,J=8.72Hz,1H)2.10(d,J=8.72Hz,1H)2.78(s,1H)2.88(s,1H)3.20(s,3H)3.36−3.42(m,2H)3.48(t,J=4.56Hz,2H)3.73(t,J=5.35Hz,2H)4.06−4.13(m,1H)4.17(t,J=5.35Hz,2H)6.35(s,2H)7.26(s,1H)7.53(s,1H)7.78(d,J=7.54Hz,3H)7.89(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 448(M+H)+。
1−[2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]シクロブタノール
実施例101A
N−(2−(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)ホルムアミド
水素化ナトリウム(鉱油中65%分散液、71mg、1.775mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)中に懸濁し、このスラリー液に撹拌しながらN−(2−ヨードフェニル)ホルムアミド(250mg、1.012mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)中溶液を滴下添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで−78℃に冷却した。冷懸濁液に、ヘキサン中2.5Mのn−ブチルリチウム(0.506ml、1.265mmol)を滴下添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いでシクロブタノン(0.083ml、1.113mmol)を滴下添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、飽和NH4Cl(20mL)溶液でクエンチし、室温に加温した。混合物を酢酸エチル(3x30mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Analogix、25分かけて20から50%酢酸エチル−ヘキサン、4gシリカカートリッジ、18mL/分)により精製して、標題化合物を2:1比の2種の回転異性体として得た。
1−(2−アミノフェニル)シクロブタノール
N−(2−(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)ホルムアミド(103mg、0.539mmol)および水酸化カリウム(0.015mL、0.539mmol)をメタノール(3mL)中で合わせ、混合物を3時間加熱還流した。反応混合物をH2O(25mL)で希釈し、酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Analogix、25分かけてヘキサン中0から40%酢酸エチル、4gシリカ、18mL/分)により精製して、1−(2−アミノフェニル)シクロブタノールを得た。
1−(2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)シクロブタノール
1−(2−アミノフェニル)シクロブタノール(56mg、0.343mmol)、2,4,5−トリクロロピリミジン(40μl、0.349mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(120μl、0.694mmol)を封管中2−プロパノール(1.5mL)中に懸濁し、溶液を85℃に4時間加熱した。反応混合物をH2O(15mL)とCH2Cl2(3x15mL)との間で分配した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Analogix、25分かけて0から25%酢酸エチル−ヘキサン、4gシリカ、18mL/分)により精製して、標題化合物を得た。
1−[2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]シクロブタノール
実施例1Bにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを1−(2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)シクロブタノールに代えて、実施例1においてと同様に標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.39−1.55(m,1H)1.78−1.92(m,1H)2.25−2.45(m,4H)3.73(s,3H)6.38(s,1H)7.16(t,J=7.12Hz,1H)7.32−7.42(m,2H)7.46(d,J=7.80Hz,1H)7.61−7.74(m,1H)8.01−8.18(m,1H)8.10(s,1H)9.14−9.26(m,2H);MS(ESI(+))m/e 371(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例102A
(R)−tertブチル2−((4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例41Aにおける1−メチルピペリジン−4−オールを(R)−tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートに代えて、実施例41においてと同様に標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド(100mg、0.334mmol)および(R)−tert−ブチル2−((4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(116mg、0.435mmol)を、封管中2−プロパノール(2ml)およびジオキサン中4N HCl(0.084ml、0.334mmol)と合わせ、反応物を85℃に4時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をトリフルオロ酢酸(3mL)で処理した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を再度濃縮乾固し、残渣を飽和NaHCO3水溶液(5mL)中に懸濁した。得られた混合物をCH2Cl2(2x10mL)および酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Analogix、4gカラム、15mL/分、25分かけて0から20%メタノール(5%NH4OHを含有する)/CH2Cl2)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.30−1.44(m,2H)1.53−1.81(m,3H)2.11(d,J=8.82Hz,1H)2.51−2.56(m,1H)2.75−2.85(m,3H)2.86−2.89(m,1H)3.37−3.47(m,1H)3.93−4.01(m,2H)4.12(t,J=7.12Hz,1H)6.31−6.39(m,2H)7.25(s,1H)7.52(s,1H)7.65−7.83(m,3H)7.89(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 429(M+H)+。
{4−[(4−{[(1R,2R,3S,4S)−3−カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸に、および2−プロパノールをtert−ブタノールに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6;T=90℃)ppm 1.42(d,J=8.85Hz,1H)2.06(d,J=9.16Hz,1H)2.56(d,J=7.93Hz,1H)2.84(s,1H)2.91(s,1H)4.10(t,J=7.32Hz,1H)4.85(s,2H)6.25(dd,J=5.49,3.05Hz,1H)6.33(dd,J=5.65,2.90Hz,1H)7.00(br s,1H)7.45−7.66(m,2H)7.80(s,1H)7.96(s,1H)8.52(br s,1H)9.38(br s,1H);MS(ESI(+))m/e 404(M+H)+。
(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 1.04(d,J=5.80Hz,3H)1.22−1.43(m,2H)1.45−1.65(m,2H)1.95(d,J=9.77Hz,1H)2.23(d,J=4.27Hz,1H)2.31(d,J=2.44Hz,1H)2.63(d,J=8.24Hz,1H)3.85−4.05(m,3H)4.17(t,J=7.78Hz,1H)4.52(d,J=4.58Hz,1H)6.75(br s,1H)7.29(br s,1H)7.42−7.56(m,2H)7.77(s,1H)7.81(s,1H)8.63(s,1H);MS(ESI(+))m/e 406(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 1.05(d,J=5.80Hz,3H)1.43(d,J=8.54Hz,1H)2.13(d,J=8.85Hz,1H)2.56(d,J=7.93Hz,1H)2.79(s,1H)2.89(s,1H)3.81−4.05(m,3H)4.16(t,J=7.78Hz,1H)4.45−4.63(m,J=4.27Hz,1H)6.23−6.39(m,2H)6.85(br s,1H)7.45(m,3H)7.74(s,1H)7.84(s,1H)8.67(s,1H);MS(ESI(+))m/e 404(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.41(d,J=8.81Hz,1H)2.10(d,J=9.15Hz,1H)2.77(s,1H)2.87(s,1H)3.22(s,3H)3.64(t,J=5.26Hz,2H)4.11(t,J=7.80Hz,1H)4.17(t,J=5.26Hz,2H)6.31−6.38(m,2H)7.25(s,1H)7.52(s,1H)7.76(d,J=12.54Hz,3H)7.95(s,1H)9.12(s,1H);MS(ESI(+))m/e 449(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例107A
1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−アミン
1−メチルピペリジン−4−オールを(S)−テトラヒドロフラン−3−オールに代えて、実施例41Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.41(d,J=8.72Hz,1H)2.04−2.28(m,2H)2.28−2.40(m,1H)2.76(s,1H)2.88(s,1H)3.73−3.99(m,4H)4.13(t,J=7.73Hz,1H)4.87−5.02(m,1H)6.25−6.31(m,1H)6.36(d,J=8.33Hz,1H)7.25(s,1H)7.56(s,1H)7.68(s,1H)7.78(s,2H)7.89(s,1H)9.11(s,1H);MS(ESI(+))m/e 416(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例108A
1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−アミン
1−メチルピペリジン−4−オールを(R)−テトラヒドロフラン−3−オールに代えて、実施例41Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.41(d,J=8.72Hz,1H)2.11(d,J=8.73Hz,1H)2.16−2.27(m,1H)2.30−2.41(m,1H)2.76(s,1H)2.88(s,1H)3.71−3.99(m,4H)4.13(t,J=7.73Hz,1H)4.86−5.00(m,1H)6.33(d,J=16.26Hz,2H)7.25(s,2H)7.55(s,1H)7.68(s,1H)7.78(s,2H)7.89(s,1H)9.11(s,1H);MS(ESI(+))m/e 416(M+H)+。
3−[2−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]アゼチジン−3−オール
実施例101Aにおけるシクロブタノンをtert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレートに、および101Cにおける2,4,5−トリクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例101に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)δ ppm 3.63(s,3H)4.05(d,J=11.60Hz,2H)4.37(d,J=11.90Hz,2H)6.77(s,1H)7.23−7.32(m,1H)7.37(t,J=7.32Hz,1H)7.46−7.53(m,2H)7.67−7.77(m,1H)8.10(s,1H)8.32(s,1H)8.37−9.11(br m,2H)9.39(s,1H);MS(ESI(+))m/e 406(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.41(d,J=9.16Hz,1H)2.10(d,J=8.82Hz,1H)2.77(s,1H)2.87(s,1H)3.20(s,3H)3.35−3.42(m,2H)3.44−3.51(m,2H)3.73(t,J=5.43Hz,3H)4.07−4.13(m,1H)4.17(t,J=5.43Hz,2H)6.35(s,2H)7.24(s,1H)7.53(s,1H)7.76(d,J=4.41Hz,3H)7.95(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 492(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−イソペンチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 0.89(d,J=6.78Hz,6H)1.36−1.55(m,2H)1.58−1.70(m,2H)2.11(d,J=8.82Hz,1H)2.77(s,1H)2.88(s,1H)3.98−4.08(m,2H)4.12(t,J=7.80Hz,1H)6.29(d,J=2.71Hz,1H)6.32−6.39(m,1H)7.24(s,1H)7.48(s,1H)7.67(s,1H)7.71−7.80(m,2H)7.95(s,1H)9.11(s,1H);MS(ESI(+))m/e 461(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.39(d,J=6.78Hz,6H)2.12(d,J=8.82Hz,1H)2.75(s,1H)2.75(s,1H)2.87(s,1H)2.87(s,1H)4.15(t,J=7.97Hz,1H)4.31−4.49(m,1H)6.28(s,1H)6.38(s,1H)7.23(s,1H)7.51(s,1H)7.58(s,1H)7.74(s,2H)7.95(s,1H)9.07(s,1H);MS(ESI(+))m/e 432(M+H)+。
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2R,3S,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 1.20−1.39(m,2H)1.39−1.46(m,1H)1.47−1.57(m,1H)1.62−1.73(m,1H)2.52(s,1H)2.60−2.68(m,1H)2.87−2.94(m,2H)4.22−4.41(m,2H)6.75(br s,1H)7.25(br s,1H)7.43(s,1H)7.70(s,1H)7.80(s,1H)8.57(s,1H)8.69(d,J=6.10Hz,1H);MS(ESI(+))m/e 362(M+H)+。
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2R,3S,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 1.23−1.32(m,2H)1.36(t,J=7.32Hz,3H)1.42(d,J=9.77Hz,1H)1.49−1.58(m,2H)1.63−1.73(m,1H)2.50−2.54(m,1H)2.64(s,1H)2.86−2.94(m,1H)4.05(q,J=7.32Hz,2H)4.26−4.45(m,1H)6.74−6.92(m,1H)7.20−7.38(m,1H)7.43(s,1H)7.76(s,1H)7.80(s,1H)8.58(s,1H)8.70(d,J=6.41Hz,1H);MS(ESI(+))m/e 376(M+H)+。
1−[2−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]シクロブタノール
実施例101Cにおける2,4,5−トリクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例101に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)d ppm 1.44−1.56(m,1H)1.82−1.92(m,1H)2.25−2.34(m,2H)2.40−2.47(m,2H)3.69(s,3H)5.96(s,1H)7.19(t,J=7.48Hz,1H)7.32−7.39(m,2H)7.46(dd,J=7.78,1.37Hz,1H)7.56(s,1H)7.91(s,1H)8.29(s,1H)8.91(s,1H)9.28(s,1H);MS(ESI(+))m/e 405(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.41(d,J=8.82Hz,1H)2.11(d,J=8.82Hz,1H)2.17−2.27(m,1H)2.30−2.43(m,1H)2.74(s,1H)2.87(s,1H)3.71−3.85(m,2H)3.88−3.99(m,2H)4.14(t,J=7.97Hz,1H)4.87−4.99(m,1H)6.28(d,J=8.48Hz,1H)6.33−6.39(m,1H)7.23(s,1H)7.56(s,1H)7.62(s,1H)7.76(s,2H)7.96(s,1H)9.11(s,1H);(ESI(+))m/e 461(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.41(d,J=8.81Hz,1H)2.11(d,J=8.81Hz,1H)2.18−2.26(m,1H)2.28−2.40(m,1H)2.75(s,1H)2.87(s,1H)3.74−3.87(m,2H)3.91−3.99(m,2H)4.14(t,J=7.46Hz,1H)4.87−4.99(m,1H)6.30(d,J=3.05Hz,1H)6.32−6.40(m,1H)7.24(s,1H)7.56(s,1H)7.64(s,1H)7.76(s,2H)7.96(s,1H)9.12(s,1H);(ESI(+))m/e 461(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例118A
1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル−アミン
1−メチルピペリジン−4−オールをシクロブタノールに代えて、実施例41Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.42(d,J=8.82Hz,1H)1.71−1.83(m,2H)2.11(d,J=8.82Hz,1H)2.29−2.46(m,4H)2.77(s,1H)2.88(s,1H)4.14(t,J=7.97Hz,1H)4.65−4.81(m,1H)6.28(d,J=8.48Hz,1H)6.38(d,J=8.14Hz,1H)7.24(s,1H)7.53(s,1H)7.68(s,1H)7.79(s,2H)7.89(s,1H)9.09(s,1H);MS(ESI(+))m/e 400(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例119A
2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−アミン
1−メチルピペリジン−4−オールを2−(メチルスルホニル)エタノールに代えて、実施例41Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.41(d,J=8.82Hz,1H)2.10(d,J=8.48Hz,1H)2.54(d,J=8.14Hz,1H)2.78(s,1H)2.83(s,3H)2.88(s,1H)3.66(t,J=6.78Hz,2H)4.12(t,J=7.63Hz,1H)4.47(t,J=6.78Hz,2H)6.35(d,J=2.71Hz,2H)7.25(s,1H)7.61(s,1H)7.81(d,J=14.58Hz,2H)7.90(s,1H)9.16(s,1H);MS(ESI(+))m/e 452(M+H)+。
(1S,2R,3S,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2S,3R,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2R,3S,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.31−1.49(m,2H)3.08−3.20(m,1H)3.23−3.38(m,2H)3.77(s,3H)4.70(s,1H)6.04(dd,J=5.76,3.05Hz,1H)6.21(dd,J=5.43,2.37Hz,1H)7.06(s,1H)7.45(s,1H)7.68(s,1H)7.79(s,1H)7.83(s,1H)8.04(s,1H)9.03(s,1H);MS(ESI(+))m/e 360(M+H)+。
(1S,2R,3S,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2S,3R,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2R,3S,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.26−1.54(m,5H)3.05−3.24(m,2H)3.24−3.39(m,1H)4.06(q,J=7.35Hz,2H)4.71(s,1H)6.04(dd,J=5.59,2.88Hz,1H)6.21(dd,J=5.43,2.37Hz,1H)7.06(s,1H)7.45(s,1H)7.68(s,1H)7.83(s,1H)7.85(s,1H)8.06(s,1H)9.04(s,1H);MS(ESI(+))m/e 374(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.41(d,J=8.82Hz,1H)2.10(d,J=8.82Hz,1H)2.76(s,1H)2.83(s,3H)2.87(s,1H)3.66(t,J=6.78Hz,2H)4.12(t,J=7.63Hz,1H)4.46(t,J=6.78Hz,2H)6.35(d,J=2.71Hz,2H)7.24(s,1H)7.61(s,1H)7.79(d,J=14.58Hz,3H)7.96(s,1H)9.16(s,1H);MS(ESI(+))m/e 497(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.41(d,J=8.82Hz,1H)1.69−1.83(m,2H)2.11(d,J=8.82Hz,2H)2.30−2.43(m,4H)2.76(s,1H)2.88(s,1H)4.14(t,J=7.46Hz,1H)4.62−4.80(m,1H)6.28(d,J=5.76Hz,1H)6.37(d,J=5.09Hz,1H)7.23(s,1H)7.54(s,1H)7.63(s,1H)7.77(s,2H)7.95(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 445(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例124A
1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−アミン
1−メチルピペリジン−4−オールを(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノールに代え、続いてジオキサン中4N HClで処理して、実施例41Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.41(d,J=8.48Hz,1H)2.10(d,J=8.82Hz,1H)2.78(s,1H)2.87(s,1H)3.68−3.81(m,1H)3.82−3.92(m,1H)4.13(d,J=4.07Hz,1H)4.17(d,J=3.73Hz,1H)4.68(t,J=5.59Hz,1H)4.94(d,J=5.09Hz,3H)6.36(d,J=2.37Hz,2H)7.25(s,1H)7.51(s,1H)7.76(s,3H)7.88(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 420(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−6−メチル−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−6−メチル−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロ−6−メチルピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 1.41(dd,J=7.17,1.68Hz,1H)2.12(d,J=8.85Hz,1H)2.24(s,3H)2.52−2.59(m,1H)2.77(s,1H)2.87(s,1H)3.76(s,3H)4.03−4.20(m,1H)6.25−6.30(m,1H)6.33(dd,J=5.65,2.90Hz,1H)6.78−6.92(m,1H)7.36−7.53(m,3H)7.68(s,1H)8.59(s,1H)MS(ESI(+))m/e 374(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−6−メチルピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドおよび(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−6−メチルピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロ−6−メチルピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.32−1.47(m,4H)2.01(d,J=9.16Hz,1H)2.35(s,3H)2.55(d,J=8.14Hz,1H)2.80−2.88(m,1H)2.93(s,1H)3.96−4.19(m,3H)6.23(dd,J=5.59,3.22Hz,1H)6.40(dd,J=5.59,3.22Hz,1H)7.38(s,1H)7.60(s,1H)7.84(s,1H)7.94(s,1H)9.66(s,1H);MS(ESI(+))m/e 388(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.36(d,J=8.48Hz,1H)1.95(s,3H)1.99−2.14(m,3H)2.43(d,J=8.14Hz,1H)2.61(s,1H)2.82(s,1H)3.52−3.71(m,3H)3.95(s,1H)6.11(br s,1H)6.28(dd,J=5.43,2.71Hz,1H)7.19(s,1H)7.34(d,J=7.80Hz,1H)7.68(s,1H)7.76(s,1H)7.95(s,1H);MS(ESI(+))m/e 388(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.35(d,J=8.82Hz,1H)1.95(s,3H)1.99−2.12(m,4H)2.42(d,J=8.82Hz,1H)2.54−2.63(m,1H)2.81(s,1H)3.62(s,3H)6.07(br s,1H)6.27(dd,J=5.59,2.88Hz,1H)7.18(s,1H)7.29(d,J=7.80Hz,1H)7.67(s,1H)7.83(s,1H)7.96(s,1H);MS(ESI(+))m/e 432、434(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例129A
1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−アミン
1−メチルピペリジン−4−オールをオキセタン−2−イルメタノールに代えて、実施例41Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.41(d,J=8.82Hz,1H)1.64−1.77(m,1H)2.07−2.14(m,1H)2.78(s,1H)2.88(s,1H)3.63−3.74(m,2H)3.86−3.97(m,2H)3.97−4.04(m,2H)4.11(t,J=7.80Hz,1H)5.13(t,J=5.26Hz,1H)6.36(s,2H)7.25(s,1H)7.54(d,J=3.39Hz,1H)7.77(d,J=4.75Hz,3H)7.89(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 416(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例130A
1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−アミン
1−メチルピペリジン−4−オールを(R)−{(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノールに代え、続いてジオキサン中4N HClで処理して、実施例41Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.41(d,J=8.72Hz,1H)2.10(d,J=8.72Hz,1H)2.78(s,1H)2.87(s,1H)3.72−3.81(m,1H)3.85−3.94(m,1H)4.05−4.14(m,1H)4.16(d,J=4.36Hz,1H)4.67(t,J=5.55Hz,1H)4.92(d,J=5.55Hz,1H)6.35(s,2H)7.25(s,1H)7.53(s,1H)7.76(d,J=8.73Hz,3H)7.89(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 420(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.41(d,J=8.14Hz,1H)2.10(d,J=8.82Hz,1H)2.77(s,1H)2.87(s,1H)3.17(d,J=5.43Hz,2H)3.78(d,J=4.07Hz,1H)3.82−3.92(m,1H)4.01−4.15(m,2H)4.17(d,J=3.73Hz,1H)4.68(t,J=5.59Hz,1H)4.94(d,J=5.09Hz,1H)6.36(s,2H)7.24(s,1H)7.52(s,1H)7.75(s,3H)7.95(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 465(M+H)+。
1−[2−({5−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]シクロブタノール
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを1−(2−アミノフェニ)シクロブタノールに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)d ppm 1.48(s,1H)1.79−1.91(m,1H)2.25−2.46(m,4H)3.72(s,3H)6.36(s,1H)7.10−7.21(m,1H)7.31−7.42(m,2H)7.46(d,J=7.80Hz,1H)7.55−7.74(m,1H)7.83−8.10(m,1H)8.17(s,1H)9.07(s,1H)9.21(s,1H);MS(ESI(+))m/e 415、417、Brパターン(M+H)+。
4−[2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
実施例133A
4−(2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
実施例101Aにおけるシクロブタノンをテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンに代えて、実施例101においてと同様に標題化合物を調製した。
4−[2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
4−(2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(40mg、0.118mmol)および1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン、2HCl(20mg、0.118mmol)を封管中にアセトニトリル(0.5mL)および水(0.050mL)中で合わせ、溶液を85℃に2.5時間加熱した。反応物をH2O(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3(5mL)を加えることにより中和した。混合物をCH2Cl2(3x10mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(Analogix、4gカラム、25分かけてジクロロメタン中0から5%メタノール、15mL/分)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)d ppm 1.79−1.90(m,2H)1.98(td,J=12.39,4.16Hz,2H)3.66−3.77(m,5H)3.83(t,J=10.71Hz,2H)6.17(s,1H)7.14(t,J=7.54Hz,1H)7.31−7.43(m,3H)7.71(s,1H)8.00−8.35(m,1H)8.10(s,1H)9.20(s,1H)10.12(s,1H);MS(ESI(+))m/e 401(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6,T=90℃)ppm 1.34−1.47(m,1H)2.06−2.16(m,4H)2.73(s,1H)2.87(s,1H)3.71(s,3H)4.03−4.15(m,1H)6.21(dd,J=5.49,3.05Hz,1H)6.31(dd,J=5.65,2.90Hz,1H)7.42(d,J=7.63Hz,1H)7.65(s,1H)7.81(s,1H)7.87(s,1H);MS(ESI(+))m/e 374(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)ppm 1.37−1.43(m,1H)2.05−2.17(m,4H)2.49−2.53(m,1H)2.72(s,1H)2.86(s,1H)3.70(s,3H)4.03−4.14(m,1H)6.20(dd,J=5.80,3.05Hz,1H)6.30(dd,J=5.65,2.90Hz,1H)7.38(d,J=7.93Hz,1H)7.64(s,1H)7.88(s,1H)7.91(s,1H);MS(ESI(+))m/e 418、420(M+H)+。
(1S,2R)−2−[(5−クロロ−2−{[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンタンカルボキサミドおよび(1R,2S)−2−[(5−クロロ−2−{[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンタンカルボキサミド
実施例73Bにおける(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2R)−2−アミノシクロペンタンカルボキサミドに、および実施例73Cにおける(S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートをtert−ブチル4−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、実施例73に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)d ppm 1.50−2.03(m,10H)2.57(td,J=12.39,2.58Hz,2H)2.92(q,J=7.54Hz,1H)2.98−3.06(m,2H)4.04−4.15(m,1H)4.41−4.52(m,1H)6.89(d,J=5.16Hz,1H)7.09(s,1H)7.46(s,1H)7.57(s,1H)7.83(s,1H)7.88(s,1H)9.07(s,1H);MS(ESI(+))m/e 405(M+H)+。
(1S,2R)−2−{[5−クロロ−2−({1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンタンカルボキサミドおよび(1R,2S)−2−{[5−クロロ−2−({1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンタンカルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2R)−2−アミノシクロペンタンカルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)d ppm 1.53−1.66(m,1H)1.68−1.87(m,2H)1.87−2.05(m,3H)2.35−2.43(m,4H)2.67(t,J=6.27Hz,2H)2.90(q,J=7.80Hz,1H)3.51−3.59(m,4H)4.15(t,J=6.27Hz,2H)4.42−4.52(m,1H)6.88−6.97(m,1H)7.09(s,1H)7.48(s,1H)7.57(s,1H)7.81(s,1H)7.88(s,1H)9.06(s,1H);MS(ESI(+))m/e 436(M+H)+。
2−[2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]プロパン−2−オール
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを2−(2−アミノフェニル)プロパン−2−オールに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.53(s,6H)3.73(s,3H)6.13(s,1H)7.09(t,J=7.46Hz,1H)7.28−7.40(m,3H)7.65−7.78(m,1H)7.98−8.34(m,1H)8.10(s,1H)9.18(s,1H)10.31(s,1H);MS(ESI(+))m/e、359(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−ニトロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.40−1.50(m,1H)2.19(d,J=8.85Hz,1H)2.58(d,J=8.24Hz,1H)2.85(s,1H)2.91(s,1H)3.81(s,3H)4.35(s,1H)6.30(dd,J=5.80,3.05Hz,1H)6.38(dd,J=5.34,2.90Hz,1H)6.82(br s,1H)7.33(br s,1H)7.62(s,1H)7.76(s,1H)8.89(s,1H)9.70(br s,1H)9.98(br s,1H);MS(ESI(+))m/e 371(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−ニトロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.38(t,J=7.32Hz,3H)1.42−1.50(m,1H)2.19(d,J=8.85Hz,1H)2.58(d,J=7.93Hz,1H)2.84(s,1H)2.91(s,1H)4.10(q,J=7.32Hz,2H)4.38(s,1H)6.29(dd,J=5.49,3.05Hz,1H)6.37(dd,J=5.65,2.90Hz,1H)6.80(br s,1H)7.31(br s,1H)7.63(s,1H)7.79(s,1H)8.89(s,1H)9.68(br s,1H)9.98(br s,1H);MS(ESI(+))m/e 385(M+H)+。
(1S,2R,3S,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1R,2S,3R,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2R,3S,4R)−3−アミノ−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 1.48−1.78(m,4H)2.89(d,J=8.24Hz,1H)3.77(s,3H)4.34(d,J=5.49Hz,1H)4.44(t,J=7.93Hz,1H)4.56(d,J=3.97Hz,1H)7.35−7.51(m,2H)7.70(s,1H)7.84(s,1H)8.64(s,1H);MS(ESI(+))m/e 364(M+H)+。
(1S,2R,3S,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドおよび(1R,2S,3R,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 1.36(t,J=7.32Hz,3H)1.50−1.73(m,4H)2.89(d,J=8.24Hz,1H)4.06(q,J=7.32Hz,2H)4.33(d,J=5.49Hz,1H)4.45(t,J=7.78Hz,1H)4.56(d,J=3.66Hz,1H)7.39(d,J=7.32Hz,1H)7.47(s,1H)7.73(s,1H)7.84(s,1H)8.64(s,1H);MS(ESI(+))m/e 378(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例143A
1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−アミン
2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドを2−(ブロモエチル)ベンゼンに代えて、実施例55Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.40(d,J=8.72Hz,1H)2.09(d,J=8.72Hz,1H)2.74(s,1H)2.88(s,1H)3.06(t,J=7.34Hz,2H)4.00−4.11(m,1H)4.26(t,J=7.34Hz,2H)6.25(d,J=5.55Hz,1H)6.36(d,J=5.55Hz,1H)7.06−7.33(m,6H)7.52(s,1H)7.65(s,1H)7.80(s,1H)7.88(s,1H)9.09(s,1H);MS(ESI(+))m/e 450(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−クロロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例144A
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−アミン
2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドを臭化ベンジルに代えて、実施例55Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−クロロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.38(d,J=8.72Hz,1H)2.08(d,J=8.72Hz,1H)2.73(s,1H)2.86(s,1H)4.02−4.10(m,1H)5.27(s,2H)6.13(s,1H)6.31(dd,J=5.55,2.78Hz,1H)7.19(d,J=7.93Hz,2H)7.23−7.39(m,4H)7.56(s,1H)7.78(s,3H)7.88(s,1H)9.14(s,1H);MS(ESI(+))m/e 436(M+H)+。
[2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]メタノール
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを2−(アミノフェニル)メタノールに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.62(s,3H)4.52(d,J=5.16Hz,2H)5.51(s,1H)7.15−7.30(m,2H)7.37(t,J=7.34Hz,1H)7.41−7.50(m,1H)7.51−7.82(m,1H)8.07(s,1H)8.95(s,1H)9.17(s,1H);MS(ESI(+))m/e 331(M+H)+。
(1S,6R)−6−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキサミドおよび(1R,6S)−6−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,6R)−6−アミノシクロヘキサ−3−エンカルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 2.23−2.42(m,5H)2.74−2.88(m,1H)4.38−4.55(m,1H)5.57−5.68(m,1H)5.68−5.79(m,1H)6.43(d,J=7.32Hz,1H)6.91(br s,2H)7.44(s,1H)7.69(s,1H)7.86(s,1H)8.67(s,1H);MS(ESI(+))m/e 348(M+H)+。
(1S,2R)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキサンカルボキサミドおよび(1R,2S)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2R)−2−アミノシクロヘキサンカルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.42(s,3H)1.60(s,3H)1.89−2.19(m,2H)2.66−2.81(m,1H)3.78(s,3H)4.12−4.28(m,1H)6.70(d,J=7.12Hz,1H)7.03(s,1H)7.40−7.54(m,2H)7.73(s,1H)7.89(s,1H)9.05(s,1H);MS(ESI(+))m/e 350(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.40(d,J=8.82Hz,1H)2.10(d,J=8.48Hz,1H)2.73(s,1H)2.87(s,1H)3.06(t,J=7.29Hz,2H)3.99−4.12(m,1H)4.26(t,J=7.29Hz,2H)6.25(d,J=8.48Hz,1H)6.31−6.40(m,1H)7.15(d,J=6.78Hz,2H)7.20−7.30(m,4H)7.53(s,1H)7.64(s,2H)7.78(s,1H)7.94(s,1H)9.09(s,1H);MS(ESI(+))m/e 494(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−ブロモピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.38(d,J=8.82Hz,1H)2.08(d,J=8.82Hz,1H)2.72(s,1H)2.85(s,1H)3.97−4.13(m,1H)5.27(s,3H)6.12(s,1H)6.30(d,J=8.48Hz,1H)7.15−7.23(m,2H)7.25−7.37(m,4H)7.56(s,1H)7.67(s,1H)7.77(d,J=7.46Hz,2H)7.94(s,1H)9.14(s,1H);MS(ESI(+))m/e 480(M+H)+。
3−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)チオフェン−2−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを3−アミノチオフェン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 3.80(s,3H)7.30(s,2H)7.46(s,1H)7.66(d,J=5.49Hz,1H)7.77(s,1H)8.26(s,1H)8.34(s,1H)9.36(s,1H)11.40(s,1H);MS(ESI(+))m/e 384(M+H)+。
(1S,2R)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブタンカルボキサミドおよび(1R,2S)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブタンカルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2R)−2−アミノシクロブタンカルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 1.96−2.09(m,2H)2.11−2.27(m,1H)2.30−2.44(m,1H)3.27−3.44(m,1H)3.77(s,3H)4.67−4.88(m,1H)7.18(d,J=7.63Hz,1H)7.45(s,1H)7.70(s,1H)7.85(s,1H)8.64(s,1H);MS(ESI(+))m/e 322(M+H)+。
2−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを2−アミノチオフェン−3−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 3.82(s,3H)6.93(d,J=5.80Hz,1H)7.42(d,J=5.80Hz,3H)7.53(s,1H)7.83(s,1H)8.39(s,1H)9.26(s,1H)12.79(s,1H);MS(ESI(+))m/e 384(M+H)+。
1−メチル−4−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 3.84(s,3H)3.88(s,3H)7.23(s,2H)7.49(s,1H)7.81(s,1H)8.29(s,1H)8.40(s,1H)9.21(s,1H)9.99(s,1H);MS(ESI(+))m/e 382(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例154A
1−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−アミン
2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドを1−(2−ブロモエチル)−3−メトキシベンゼンに代えて、実施例55Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.40(d,J=8.72Hz,1H)2.09(d,J=8.72Hz,1H)2.74(s,1H)2.87(s,1H)3.04(t,J=7.34Hz,2H)3.68(s,3H)4.06(t,J=7.34Hz,1H)4.25(t,J=7.34Hz,2H)6.24(d,J=8.33Hz,1H)6.35(d,J=8.72Hz,1H)6.71(d,J=11.10Hz,1H)6.73−6.78(m,2H)7.18(t,J=7.73Hz,1H)7.26(s,1H)7.54(s,1H)7.73(d,J=37.68Hz,3H)7.88(s,1H)9.10(s,1H);MS(ESI(+))m/e 480(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例155A
1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−アミン
2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドを3−メトキシベンジルブロミドに代えて、実施例55Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.38(d,J=9.16Hz,1H)2.08(d,J=8.82Hz,1H)2.73(s,1H)2.86(s,1H)3.72(s,3H)4.06(t,J=5.43Hz,1H)5.24(s,2H)6.12(s,1H)6.30(d,J=8.48Hz,1H)6.67−6.78(m,2H)6.84(d,J=7.46Hz,1H)7.25(t,J=7.97Hz,2H)7.57(s,1H)7.77(s,2H)7.88(s,1H)9.13(s,1H);MS(ESI(+))m/e 466(M+H)+。
(1S,2R)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−イソプロピルシクロペンタンカルボキサミドおよび(1R,2S)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−イソプロピルシクロペンタンカルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2R)−2−アミノ−N−イソプロピルシクロペンタンカルボキサミド(US2007/0032514)に、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 0.97(d,J=6.71Hz,3H)1.03(d,J=6.71Hz,3H)1.51−1.63(m,1H)1.72−2.04(m,5H)2.90(q,J=7.63Hz,1H)3.76(s,3H)3.83(dd,J=14.04,6.71Hz,1H)4.51(q,J=6.71Hz,1H)6.53(d,J=7.02Hz,1H)7.46(s,2H)7.70(s,1H)7.83(s,1H)8.63(s,1H);MS(ESI(+))m/e 378(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例157A
1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−アミン
2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドを3−クロロベンジルブロミドに代えて、実施例55Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.40(d,J=12.21Hz,1H)2.11(d,J=8.85Hz,1H)2.76(s,1H)2.87(s,1H)4.11(t,J=7.93Hz,1H)5.27(s,2H)6.15(d,J=8.85Hz,1H)6.29(d,J=8.54Hz,1H)6.87(s,1H)7.16(d,J=7.32Hz,1H)7.23(s,1H)7.28−7.38(m,2H)7.44(s,1H)7.55(d,J=7.63Hz,2H)7.60(s,1H)7.80(s,1H)7.85(s,1H)8.74(s,1H);MS(ESI(+))m/e 470(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例158A
2−(3−クロロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−アミン
2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドを1−(2−ブロモエチル)−3−クロロベンゼンに代えて、実施例55Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(3−クロロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 2.12(d,J=8.85Hz,1H)2.55(d,J=8.24Hz,1H)2.77(s,1H)2.89(s,1H)3.11(t,J=7.17Hz,2H)4.12(t,J=7.93Hz,1H)4.28(t,J=7.17Hz,2H)6.23(d,J=5.80Hz,1H)6.33(d,J=8.54Hz,1H)6.88(s,1H)7.10(d,J=7.32Hz,1H)7.17−7.30(m,3H)7.44(s,1H)7.55(s,2H)7.65(s,1H)7.83(s,1H)8.67(s,1H);MS(ESI(+))m/e 484(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 1.38(d,J=8.48Hz,1H)2.08(d,J=9.16Hz,1H)2.72(s,1H)2.85(s,1H)3.71(s,3H)3.94−4.16(m,1H)5.23(s,2H)6.12(s,1H)6.30(d,J=8.48Hz,1H)6.68−6.79(m,2H)6.79−6.89(m,1H)7.25(t,J=7.97Hz,2H)7.57(s,1H)7.76(s,3H)7.95(s,1H)9.14(s,1H);MS(ESI(+))m/e 510(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 2.11(d,J=8.85Hz,1H)2.54(d,J=9.46Hz,1H)2.75(s,1H)2.87(s,1H)3.06(t,J=7.32Hz,2H)3.70(s,3H)4.12(t,J=7.93Hz,1H)4.20−4.31(m,2H)6.23(d,J=8.85Hz,1H)6.32(d,J=8.54Hz,1H)6.65−6.78(m,3H)6.85(s,1H)7.08−7.20(m,1H)7.48(d,J=7.63Hz,1H)7.54(s,3H)7.63(s,1H)7.90(s,1H)8.68(s,1H);MS(ESI(+))m/e 524(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例161A
1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−アミン
2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドを2−クロロベンジルブロミドに代えて、実施例55Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.39(d,J=8.85Hz,1H)2.10(d,J=8.85Hz,1H)2.75(s,1H)2.86(s,1H)4.10(t,J=7.48Hz,1H)5.36(s,2H)6.14(d,J=2.14Hz,1H)6.28(d,J=8.54Hz,1H)6.88(s,1H)7.04(d,J=9.16Hz,1H)7.24−7.35(m,2H)7.45(d,J=9.16Hz,2H)7.56(d,J=8.85Hz,1H)7.60(s,1H)7.82(d,J=16.17Hz,2H)8.77(s,1H);MS(ESI(+))m/e 470(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例162A
1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−アミン
2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドを4−クロロベンジルブロミドに代えて、実施例55Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.40(d,J=9.16Hz,1H)2.10(d,J=8.85Hz,1H)2.75(s,1H)2.87(s,1H)4.10(t,J=8.70Hz,1H)5.24(s,2H)6.14(d,J=8.85Hz,1H)6.29(d,J=8.54Hz,1H)6.87(s,1H)7.21(d,J=8.54Hz,2H)7.32−7.40(m,2H)7.45(s,1H)7.54(d,J=7.32Hz,1H)7.58(s,2H)7.77(s,1H)7.84(s,1H)8.75(s,1H);MS(ESI(+))m/e 470(M+H)+。
(1S,2R)−2−[(5−クロロ−2−{[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−N−イソプロピルシクロペンタンカルボキサミドおよび(1R,2S)−2−[(5−クロロ−2−{[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−N−イソプロピルシクロペンタンカルボキサミド
実施例73Bにおける(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2R)−2−アミノ−N−イソプロピルシクロペンタンカルボキサミドに、および実施例73Cにおける(S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートをtert−ブチル4−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、実施例73に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)δ ppm 0.97(d,J=6.71Hz,3H)1.03(d,J=6.71Hz,3H)1.51−1.61(m,1H)1.74−2.05(m,11H)2.74(td,J=12.44,2.29Hz,2H)2.86−2.94(m,2H)3.10−3.16(m,2H)3.77−3.89(m,1H)4.12−4.23(m,1H)7.44−7.51(m,2H)7.79(s,1H)7.83(s,1H)8.66(s,1H);MS(ESI(+))m/e 447(M+H)+。
(1S,2R)−2−{[5−クロロ−2−({1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−イソプロピルシクロペンタンカルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+/−)−(1S,2R)−2−アミノ−N−イソプロピルシクロペンタンカルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.96(d,J=6.78Hz,3H)1.02(d,J=6.44Hz,3H)1.58(s,1H)1.68−2.02(m,5H)2.34−2.42(m,4H)2.67(t,J=6.78Hz,2H)2.88(q,J=8.02Hz,1H)3.50−3.59(m,4H)3.75−3.88(m,1H)4.15(t,J=6.78Hz,2H)4.41−4.56(m,1H)6.71(s,1H)7.48(s,1H)7.81(s,1H)7.83−7.90(m,2H)9.05(s,1H);MS(ESI(+))m/e 477(M+H)+。
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(1R,2R,3S,5R)−2−アミノ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 1.04(s,3H)1.24(s,3H)1.74(d,J=9.77Hz,1H)1.87−2.21(m,5H)3.26−3.38(m,1H)3.76(s,3H)4.79−4.97(m,1H)6.74(br s,1H)6.91(d,J=8.54Hz,1H)7.23(br s,1H)7.47(s,1H)7.63(s,1H)7.81(s,1H)8.62(s,1H);MS(ESI(+))m/e 390(M+H)+。
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(1R,2R,3S,5R)−2−アミノ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 0.97−1.11(m,3H)1.17−1.29(m,3H)1.36(t,J=7.17Hz,3H)1.74(d,J=9.77Hz,1H)1.87−2.21(m,5H)3.26−3.43(m,1H)4.05(q,J=7.22Hz,2H)4.78−4.99(m,1H)6.74(s,1H)6.88(d,J=8.54Hz,1H)7.25(s,1H)7.49(s,1H)7.66(s,1H)7.81(s,1H)8.60(s,1H);MS(ESI(+))m/e 404(M+H)+。
(1R,2R,3S,5R)−6,6−ジメチル−2−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(1R,2R,3S,5R)−2−アミノ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 1.04(s,3H)1.24(s,3H)1.69(d,J=9.46Hz,1H)1.89−2.00(m,2H)2.03−2.20(m,3H)3.23−3.48(m,1H)3.78(s,3H)4.88−5.12(m,1H)6.75(br s,1H)7.04(d,J=7.32Hz,1H)7.29(br s,1H)7.52(s,1H)7.65(s,1H)8.05(s,1H)9.08(s,1H);MS(ESI(+))m/e 424(M+H)+。
(1R,2R,3S,5R)−2−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(1R,2R,3S,5R)−2−アミノ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 0.99−1.05(m,3H)1.23(s,3H)1.37(t,J=7.17Hz,3H)1.69(d,J=9.46Hz,1H)1.86−2.02(m,2H)2.02−2.20(m,3H)3.26−3.42(m,1H)4.06(q,J=7.22Hz,2H)4.81−5.08(m,1H)6.73(s,1H)7.01(s,1H)7.26(s,1H)7.55(s,1H)7.67(s,1H)8.06(s,1H);MS(ESI(+))m/e 438(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 1.38(d,J=8.85Hz,1H)2.08(d,J=8.85Hz,1H)2.15(s,3H)2.71(s,1H)2.85(s,1H)3.65−3.71(m,3H)3.97−4.10(m,1H)6.17(dd,J=5.49,3.05Hz,1H)6.28(dd,J=5.65,2.90Hz,1H)6.84(br s,1H)7.39(d,J=7.93Hz,1H)7.47(s,1H)7.78(s,1H)7.89(s,1H);MS(ESI(+))m/e 374(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.38(d,J=8.85Hz,1H)2.08(d,J=8.85Hz,1H)2.15(s,3H)2.70(s,1H)2.85(s,1H)3.68(s,3H)3.71(q,J=5.19Hz,1H)3.96−4.13(m,1H)6.16(dd,J=5.49,3.05Hz,1H)6.27(dd,J=5.65,2.90Hz,1H)6.82(s,1H)7.22−7.42(m,J=7.63Hz,2H)7.47(s,1H)7.85(s,1H)7.91(s,1H);MS(ESI(+))m/e 418、420(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.40(d,J=8.85Hz,1H)2.11(d,J=8.85Hz,1H)2.74(s,1H)2.86(s,1H)4.11(t,J=7.93Hz,1H)5.36(s,2H)6.14(d,J=5.49Hz,1H)6.27(d,J=8.54Hz,1H)6.86(s,1H)7.05(d,J=9.16Hz,1H)7.24−7.35(m,2H)7.45(d,J=9.46Hz,1H)7.50(d,J=7.32Hz,2H)7.60(s,1H)7.79(s,1H)7.91(s,1H)8.76(s,1H);MS(ESI(+))m/e 516(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.40(d,J=8.85Hz,1H)2.11(d,J=8.85Hz,1H)2.52(d,J=8.24Hz,1H)2.74(s,1H)2.86(s,1H)4.11(t,J=8.70Hz,1H)5.24(s,2H)6.13(d,J=8.54Hz,1H)6.29(d,J=8.54Hz,1H)6.85(s,1H)7.21(d,J=8.24Hz,2H)7.30−7.41(m,3H)7.47(d,J=7.63Hz,1H)7.58(s,1H)7.76(s,1H)8.73(s,1H);MS(ESI(+))m/e 516(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例173A
4−ニトロ−1−フェニル−1H−ピラゾール
4−ニトロ−1H−ピラゾール(1g、8.84mmol)、フェニルボロン酸(2.223g、17.69mmol)、酢酸銅(II)(2.409g、13.27mmol)およびピリジン(2.86ml、35.4mmol)をジクロロメタン(40ml)中で合わせ、混合物を乾燥管を用いて空気に晒して周囲温度で撹拌した。混合物を珪藻土パッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
1−フェニル−1H−ピラゾール−4−アミン
N,N−ジメチル−2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミドを4−ニトロ−1−フェニル−1H−ピラゾールに代えて、実施例55Bに記載した通りに標題化合物を調製した。
1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−フェニル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.32(d,J=8.85Hz,1H)2.04(d,J=8.85Hz,1H)2.48(d,J=7.93Hz,1H)2.68(s,1H)2.77(s,1H)4.13(t,J=7.48Hz,1H)6.08(d,J=8.54Hz,1H)6.22(d,J=5.49Hz,1H)6.76(s,1H)7.13(s,1H)7.35(t,J=8.09Hz,2H)7.33−7.44(m,2H)7.58(d,J=7.63Hz,2H)7.72(s,1H)7.87(s,1H)8.24(s,1H)8.83(s,1H);MS(ESI(+))m/e 468(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−フェニル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.43(d,J=10.38Hz,1H)2.15(d,J=8.85Hz,1H)2.59(d,J=8.24Hz,1H)2.80(s,1H)2.89(s,1H)4.13−4.32(m,1H)6.20(d,J=8.85Hz,1H)6.33(d,J=8.85Hz,1H)6.88(s,1H)7.26(t,J=7.32Hz,1H)7.41−7.49(m,2H)7.56(d,J=7.93Hz,1H)7.69(d,J=7.63Hz,2H)7.83(s,1H)7.90(s,1H)8.36(s,1H)8.94(s,1H);MS(ESI(+))m/e 422(M+H)+。
5−クロロ−N4−(1H−インダゾール−5−イル)−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを1H−インダゾール−5−アミンに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 3.43(s,3H)6.99−7.31(m,2H)7.44(d,J=8.85Hz,1H)7.55(d,J=8.85Hz,1H)7.88(s,1H)7.95−8.11(m,2H)8.51(s,1H)8.71(s,1H)12.81(s,1H);MS(ESI(+))m/e 341(M+H)+。
5−クロロ−N2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N4−(1H−インダゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを1H−インダゾール−5−アミンに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.11(t,J=7.17Hz,3H)3.70(q,J=7.12Hz,2H)7.06−7.35(m,2H)7.47(d,J=8.85Hz,1H)7.58(d,J=8.85Hz,1H)7.89(s,1H)7.97−8.12(m,2H)8.54(s,1H)8.74(s,1H)12.84(s,1H);MS(ESI(+))m/e 355(M+H)+。
5−クロロ−N2−(1H−インダゾール−5−イル)−N2−{1−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを1H−インダゾール−5−アミンに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.53−1.69(m,3H)2.44−2.52(m,4H)2.57(t,J=6.56Hz,4H)3.79(t,J=6.56Hz,2H)7.28(s,1H)7.39(s,1H)7.41−7.47(m,1H)7.49−7.56(m,1H)7.88(s,1H)7.96−8.04(m,1H)8.48(s,1H)8.72(s,1H)12.82(s,1H);MS(ESI(+))m/e 424(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例178A
1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−アミン
2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドを3−メチルベンジルブロミドに代えて、実施例55Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.40(d,J=8.85Hz,1H)2.10(d,J=8.54Hz,1H)2.27(s,3H)2.52(d,J=8.24Hz,1H)2.75(s,1H)2.87(s,1H)4.05−4.19(m,1H)5.19(s,2H)6.15(d,J=8.54Hz,1H)6.28(d,J=5.49Hz,1H)6.86(s,1H)6.99(d,J=7.63Hz,1H)7.03(s,1H)7.08(d,J=7.63Hz,1H)7.20(t,J=7.63Hz,1H)7.44(s,1H)7.54(d,J=7.63Hz,1H)7.56(s,1H)7.74(s,1H)7.83(s,1H)8.71(s,1H);MS(ESI(+))m/e 450(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ナフチルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例179A
1−(2−ナフチルメチル)−1H−ピラゾール−4−アミン
2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドを2−(ブロモメチル)ナフタレンに代えて、実施例55Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−ナフチルメチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.37(d,J=8.85Hz,1H)2.09(d,J=8.85Hz,1H)2.74(s,1H)2.84(s,1H)5.41(s,2H)6.11(d,J=8.85Hz,1H)6.21(d,J=8.54Hz,1H)6.87(s,1H)7.35(dd,J=8.39,1.68Hz,2H)7.45−7.50(m,2H)7.49−7.53(m,3H)7.61(s,1H)7.73(s,1H)7.79−7.89(m,4H)8.73(s,1H);MS(ESI(+))m/e 486(M+H)+。
2−(4−{[5−クロロ−4−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)エタノールに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを1H−インダゾール−5−アミンに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 3.58(s,2H)3.81(s,2H)4.37(d,J=10.99Hz,1H)7.31(s,1H)7.39−7.57(m,4H)7.90(s,1H)8.01(s,1H)8.46(s,1H)8.71(s,1H)12.78(s,1H);MS(ESI(+))m/e 371(M+H)+。
5−クロロ−N2−(1H−インダゾール−5−イル)−N2−{1[(3R)−ピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリミジン−2,4−ジアミン
73Bにおける(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを1H−インダゾール−5−アミンに、および実施例73Cにおける(S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートを(R)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートに代えて、実施例73に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.87−2.01(m,1H)2.07−2.18(m,1H)2.48(s,1H)2.85−3.94(m,6H)4.48(s,1H)7.28−7.50(m,2H)7.57(s,1H)7.87(s,1H)8.01(s,1H)8.54(s,1H)8.80(s,1H)12.85(s,1H);MS(ESI(+))m/e 396(M+H)+。
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド
実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(1R,2R,3S,5R)−2−アミノ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモ−ピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−D6,T=90℃)ppm 1.04(s,3H)1.24(s,3H)1.73(d,J=9.53Hz,1H)1.89−2.05(m,3H)2.06−2.18(m,2H)3.25−3.41(m,1H)3.77(s,3H)4.88(t,J=9.16Hz,1H)6.89(m,2H)7.29(s,1H)7.47(br s,1H)7.63(s,1H)7.89(s,1H)8.69(s,1H);MS(ESI(+))m/e 434、436(M+H)+。
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−ブロモ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(1R,2R,3S,5R)−2−アミノ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 1.03(s,3H)1.24(s,3H)1.36(t,J=7.33Hz,3H)1.73(d,J=9.89Hz,1H)1.90−2.05(m,3H)2.05−2.17(m,2H)3.22−3.43(m,1H)4.05(q,J=7.33Hz,2H)4.88(t,J=9.53Hz,1H)6.65−6.92(m,J=8.43Hz,2H)7.28(s,1H)7.49(s,1H)7.65(s,1H)7.89(s,1H)8.67(s,1H);MS(ESI(+))m/e 448、450(M+H)+。
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−クロロ−2−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(1R,2R,3S,5R)−2−アミノ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 0.93(s,3H)1.21(s,3H)1.72(d,J=9.77Hz,1H)1.82−1.99(m,3H)2.01−2.12(m,2H)2.13(s,3H)3.20−3.28(m,1H)3.67(s,3H)4.60−4.95(m,1H)6.56−6.93(m,J=8.85Hz,2H)7.18(br s,1H)7.42(s,1H)7.69−7.81(m,1H)7.86(s,1H);MS(ESI(+))m/e 404(M+H)+。
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−ブロモ−2−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(1R,2R,3S,5R)−2−アミノ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)ppm 0.92(s,3H)1.21(s,3H)1.72(d,J=9.77Hz,1H)1.85−1.98(m,3H)2.03−2.11(m,2H)2.13(s,3H)3.15−3.28(m,1H)3.67(s,3H)4.71−4.82(m,1H)6.53−6.91(m,J=8.85Hz,1H)7.18(br s,1H)7.41(s,1H)7.83(s,1H)7.87(s,1H);MS(ESI(+))m/e 448,450(M+H)+。
5−クロロ−N2−(1H−インダゾール−5−イル)−N2−{1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリミジン−2,4−ジアミン
2−(4−{[5−クロロ−4−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを1H−インダゾール−5−アミンに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 2.12(s,3H)2.24(d,J=4.58Hz,4H)2.41−2.53(m,5H)3.78(t,J=6.56Hz,3H)7.28(s,1H)7.32−7.40(m,1H)7.42−7.46(m,1H)7.54−7.59(m,1H)7.83−7.90(m,1H)7.95−8.04(m,1H)8.42−8.53(m,1H)8.75(s,1H)12.82(s,1H);MS(ESI(−))m/e 451(M−H)+。
(1R,2R,3S,5R)−2−({2−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−クロロピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(1R,2R,3S,5R)−2−アミノ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 0.97(s,3H)1.19(s,3H)1.73(d,J=9.77Hz,1H)1.88−2.04(m,5H)2.11(t,J=10.53Hz,3H)3.23−3.35(m,1H)4.86(t,J=9.31Hz,1H)5.24(s,2H)6.74(s,1H)6.89(d,J=8.24Hz,1H)7.18(d,J=6.71Hz,2H)7.23−7.29(m,2H)7.32(t,J=7.02Hz,2H)7.59(s,1H)7.71(s,1H)7.81(s,1H)8.66(s,1H);MS(ESI(+))m/e 466(M+H)+。
(1R,2R,3S,5R)−2−[(5−クロロ−2−{[1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(1R,2R,3S,5R)−2−アミノ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.03(s,3H)1.24(s,3H)1.75(d,J=9.77Hz,1H)1.89−2.06(m,3H)2.07−2.19(m,2H)3.11(t,J=7.32Hz,2H)3.31(t,J=10.38Hz,1H)4.26(t,J=7.32Hz,2H)4.87(t,J=9.16Hz,1H)6.76(s,1H)6.90(d,J=8.54Hz,1H)7.11−7.22(m,3H)7.22−7.33(m,2H)7.54(s,1H)7.60(s,1H)7.81(s,1H)8.62(s,1H);MS(ESI(+))m/e 480(M+H)+。
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−クロロ−2−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−フェニル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(1R,2R,3S,5R)−2−アミノ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 0.95(s,3H)1.20(s,3H)1.74(d,J=9.77Hz,1H)1.85−1.95(m,1H)1.95−2.07(m,2H)2.07−2.17(m,2H)3.27−3.40(m,1H)4.83−4.95(m,1H)6.74(s,1H)6.91(d,J=8.54Hz,1H)7.26(t,J=6.87Hz,2H)7.40−7.49(m,2H)7.70(d,J=9.77Hz,2H)7.83(s,1H)7.88(s,1H)8.28(s,1H)8.83(s,1H);MS(ESI(+))m/e 452(M+H)+。
(1R,2R,3S,5R)−2−{[5−クロロ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(1R,2R,3S,5R)−2−アミノ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)δ ppm 1.06(s,3H)1.20(s,3H)1.28(dd,J=9.31,6.26Hz,1H)1.61(d,J=10.38Hz,1H)1.86−1.98(m,3H)2.04−2.11(m,2H)2.14(s,3H)2.27−2.31(m,4H)2.41−2.44(m,4H)2.72(td,J=6.87,1.53Hz,2H)2.85−2.94(m,1H)4.10(td,J=6.87,1.83Hz,2H)4.94(t,J=8.70Hz,1H)5.99(d,J=8.54Hz,1H)6.57−6.75(m,1H)7.50(s,1H)7.80(s,1H)7.81(s,1H)8.57(s,1H);MS(ESI(+))m/e 502(M+H)+。
(1R,2R,3S,5R)−2−[(5−クロロ−2−{[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド
73Bにおける(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(1R,2R,3S,5R)−2−アミノ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミドに、および実施例73Cにおける(S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートをtert−ブチル4−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、実施例73に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,T=90℃)d ppm 1.03(s,3H)1.22−1.26(m,1H)1.24(s,3H)1.74(d,J=10.07Hz,1H)1.84−1.95(m,3H)1.97−2.05(m,4H)2.10(s,2H)2.71−2.80(m,2H)3.14−3.21(m,2H)3.31(td,J=10.38,4.27Hz,1H)4.13−4.22(m,1H)4.83−4.90(m,1H)6.63−6.86(m,1H)6.88(d,J=8.54Hz,1H)7.11−7.36(m,1H)7.56(s,1H)7.67(s,1H)7.81(s,1H)8.59(s,1H);MS(ESI(+))m/e 460(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例192A
1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−アミン
2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドを3−フルオロ−4−メトキシベンジルブロミドに代えて、実施例55Aに記載した通りに標題化合物を調製した。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4,5−トリクロロピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.40(d,J=8.85Hz,1H)2.11(d,J=8.85Hz,1H)2.51(d,J=7.02Hz,1H)2.74(s,1H)2.86(s,1H)3.81(s,3H)4.11(t,J=8.70Hz,1H)5.17(s,2H)6.15(d,J=8.54Hz,1H)6.29(d,J=8.54Hz,1H)6.86(s,1H)6.96−7.05(m,2H)7.09(t,J=8.54Hz,1H)7.48(d,J=7.63Hz,2H)7.58(s,1H)7.74(s,1H)7.91(s,1H)8.72(s,1H);MS(ESI(+))m/e 528(M+H)+。
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを(+)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.40(d,J=12.21Hz,1H)2.11(d,J=8.85Hz,1H)2.75(s,1H)2.87(s,1H)3.81(s,3H)4.11(t,J=8.70Hz,1H)5.17(s,2H)6.15(d,J=5.80Hz,1H)6.29(d,J=8.54Hz,1H)6.86(s,1H)6.96−7.04(m,2H)7.09(t,J=7.93Hz,2H)7.42(s,1H)7.53(d,J=7.63Hz,1H)7.53−7.59(m,1H)7.75(s,1H)7.84(s,1H)8.71(s,1H);MS(ESI(+))m/e 484(M+H)+。
5−ブロモ−N2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(1H−インダゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例1Bにおける1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンに代え、それとともに実施例1Aにおける(+/−)−(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを1H−インダゾール−5−アミンに、および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジンに代えて、実施例1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.06(t,J=7.32Hz,3H)3.64(q,J=7.02Hz,2H)7.23(s,2H)7.41(d,J=8.85Hz,1H)7.55(d,J=8.85Hz,1H)7.84(s,1H)8.02(s,1H)8.07(s,1H)8.28(s,1H)8.74(s,1H);MS(ESI(+))m/e 399(M+H)+。
酵素阻害データ
本実施例は、キナーゼ活性を有する化合物を同定するために使用することができるアッセイを記載する。
KDR細胞アッセイ
化合物による細胞内KDR受容体リン酸化の阻害能を、以下に説明するプロトコルに従い、ELISAによって測定した。
KDRを形質移入した3T3(マウス胎児)細胞を、96ウェル組織培養プレートに20,000細胞数/ウェルで加えた。
ブロッキング溶液(ドライミルク2.1g+PBS 42ml=PBS中5%ミルク)を撹拌プレート上に30分間置いた。
96ウェル組織培養プレート:平底組織培養処理、Costar3599
PBS:塩化カルシウムを含まず、塩化マグネシウムを含まない1Xリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)(Invitrogen/Gibco 10010 ロット1187052+1201198)
抗KDR抗体:38 lのアリコートに分割し、−30℃で保存した、2.630mg/mlでバイアルに5mg含む抗ヒトVEGF R2(KDR)抗体(R&D Systems AF357ロットCUE02405A)
重炭酸緩衝液:室温で保存した、BupH炭酸−重炭酸緩衝液パック(Pierce 28382 ロットDH58189B)1パケット+nH2O(500ml)
96ウェルアッセイプレート:EIA/RIA Easywashプレート、高結合、Costar3369
ドライミルク:Biorad170−6404 ロット175026B
PBST:室温で保存した、tween(1ml)+PBS(1L)=PBS中1%tween
Tween:Tween20、Sigma P−1379 ロット033K0711
DMEM11965:高グルコースでL−グルタミンおよびピロキシジン塩酸塩を含み、ピルビン酸ナトリウムを含まないダルベッコ変法イーグル培地(Invitrogen/Gibco 11965 ロット1212380)
VEGF原液:VEGF(組換えヒトVEGF(R&D Systems 293−VE ロット1116311)10 g/バイアル)1バイアルにPBS/BSA(PBS+0.1%BSA、Keith Glaserにより調製し、室温で保存、カタログ番号およびロット番号不明)1mlを添加(=10 g/ml)し、55 lのアリコートに分割し、−80℃で保存
NaVO3原液:nH2O中のメタバナジン酸ナトリウム(Sigma S−6383 ロット092K0853、FW121.9)12.19mg/ml(=100mM)を37℃に加熱して溶解し、次いでアリコート120 lに分割し、−20℃で保存し、RIPA緩衝液中の最終濃度1mM
PIC原液:プロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma P−8340 ロット044K4106)を、アリコート120 lに分割し、−20℃で保存し、RIPA緩衝液中の最終希釈100倍
NaF原液:H2O中フッ化ナトリウム(Sigma S−7920 ロット070K0120、FW41.99)41.99mg/ml(=1M)を、アリコート12 lに分割し、−20℃で保存し、RIPA緩衝液中の最終濃度1mM
RIPA基剤:トリズマ塩酸塩(Sigma T−3253 ロット108H5406、FW41.99)(=50mM)3.94g、Igepal CA−630(Sigma I−3021 ロット122K0040)(=1%)5.0ml、デオキシコール酸ナトリウム塩(Sigma D−6750 ロット44F−0504、FW414.5)(=0.25%)1.25g、NaCl(Fisher S271−3 ロット005493、FW58.44)(=150mM)4.383g、EDTA(Sigma E−5391 ロット33H0478、FW452.2)(=1mM)226.1mgの成分を含み、nH2O中最終容量500mlに調製し、pH7.4に調節し、4℃で保存した
ビオチン抗体原液:抗ホスホチロシン、ビオチン−コンジュゲート、マウスモノクローナル IgG2b、クローン4G1O(Upstate Biotechnology 16−103 ロット23957)
ストレプトアビジン−HRP原液:ストレプトアビジン、西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート(Upstate Biotechnology 18−152 ロット26275)、開栓7/1/04
基質:増加させたK−青色基質(TMB)、Neogen 308177 ロット040405
停止液:室温で保存した、リン酸(Sigma P−5811 ロット051K3451、FW98.00、17.245M)14.5ml+nH20(235.5ml)=1M
H1299(ヒト非小細胞肺癌)中での多倍数体の誘導
H1299細胞中での多倍数体の誘導を確認するため、NCI−H1299を96ウェル培養プレート(組織培養グレード、黒、平滑底)に播種(4K/ウェル)し、終夜温置して細胞をプレートに付着させた。各種濃度にて阻害剤を、細胞および培地(RPMI 1640、10%ウシ胎仔血清)を含有する複製ウェルに加え、37Cで48時間温置した。次いでプレートをPBSで洗浄し、3%ホルマリンを用いて1時間温置することにより付着細胞を固定した。PBSで4回洗浄した後、次いで細胞をHoechstで染色し、蛍光(360i/460e)顕微ハイコンテント分析に供して、核サイズへの阻害剤の効果を確認した。
Claims (22)
- 式(I)を有する化合物、または薬学的に許容されるこの塩
R1は、各出現において、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−4−アルキル、−C3−C8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−OH、−OC1−4−アルキル、−OC1−4−ハロアルキル、−C(O)OH、−C(O)ORa、−C(O)NH2、−C(O)NHRa、−C(O)N(Ra)2、−SO2NH2、−SO2NRaまたは−SO2N(Ra)2であり、R1 C1−4−アルキルは、ハロゲン、−OH、−OC1−4−アルキル、または−C3−8−ヘテロシクロアルキルで場合によって置換されており、ならびにR1 C3−C8−シクロアルキルおよび−C3−8−ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、ハロゲン、−OHまたは−C1−4−アルキルで場合によって置換されており、
Raは、各出現において、−C1−4−アルキル、−C3−8−シクロアルキル、−C3−8−ヘテロシクロアルキル、−C1−4−ハロアルキル、−C1−4−アルキルアミノおよび−C1−4−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
XおよびYは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、ニトロ、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCF2CF3、−C(O)NH2、−CH3、−CH2CH3、−OCH3または−OCH2CH3であり、
A2は、H、R2またはR3であり、
R2は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニルまたは−C2−6−アルキニルであり、R2は、R4、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORb、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRcRd、−NRcC(O)Rb、−NHC(O)NHRc、−C(O)NRcRd、NRcSO2Rb、−SRb、−S(O)Rb、−SO2Rb、−SO2NRcRd、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、
R3およびR4は、各出現において、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R3およびR4は、R5、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
R5は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、R5は、−C1−6−アルキル、−C2−6−アルケニル、−C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRf、−C(O)NRfRg、−NRfSO2Re、−SRe、−S(O)Re、−SO2Re、−OC(O)ORe、−SO2NRfNRg、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合によって置換されており、アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ORe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−OC(O)Re、−NRfRg、−NRfC(O)Re、−NHC(O)NHRfおよび−C(O)NRfRgからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
A3およびA4はそれぞれ独立して、Hまたは−C1−6−アルキルであり、
Rbは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
RcおよびRdは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、
Reは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキル、−N(C1−4−アルキル)2および−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基であり、ならびに
RfおよびRgは、各出現において、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−OC1−4−アルキル、−C(O)OC1−4−アルキル、−OC(O)C1−4−アルキル、−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−C(O)NHC1−4−アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、C1−4−アルキルは非置換、分枝または直鎖のアルキル基である。)。 - A1がフェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,3,5−、1,2,4−もしくは1,2,3−トリアジニル;イミダジル、インダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3−、1,2,4−、1,2,5−もしくは1,3,4−オキサジアゾリル、イソチアゾリル;ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、アントラニリル;ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルまたはベンゾオキサジニルである、請求項1に記載の化合物。
- A1が1個または2個のR1で場合によって置換されており、R1が−C(O)OH、−C(O)OC1−4−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−4−アルキル、F、ClおよびBrからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- A1が非置換であるまたは1個のR1で置換されており、R1が−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3および−C(O)NHCH2CH3からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
- XおよびYがともにHである、請求項1に記載の化合物。
- XおよびYの1つがHであり、ならびに他方が−CF3、−CF2CF3、−CH3または−CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。
- XおよびYの1つがHであり、ならびに他方がF、ClまたはBrである、請求項1に記載の化合物。
- XがF、−CF3またはClであり、ならびにYがHである、請求項1に記載の化合物。
- A3およびA4がHである、請求項1に記載の化合物。
- A2がHである、請求項1に記載の化合物。
- A2がR2であり、R2が−C1−6−アルキルであり、R2がR4、−ORb、−C(O)ORb、−NRcRd、−C(O)NRcRd、−SO2Rb、および−CF3からなる群から選択される1個または2個の置換基で場合によって置換されており、R4が独立してシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルであり、R4が−C1−6−アルキル、ハロゲン、−OReおよび−C(O)Reからなる群から選択される1個または2個の置換基で場合によって置換されており、ReがC1−6−アルキルであり、ならびにC1−6−アルキルが−NHC(O)C1−4−アルキルおよび−N(C1−4−アルキル)2からなる群から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R2がメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチルまたはn−ペンチルである、請求項14に記載の化合物。
- A2がR3であり、R3が−C1−6−アルキル、ハロゲン、−OReおよび−C(O)Reからなる群から選択される1個または2個の置換基で場合によって置換されているアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはピペラジニルである、請求項1に記載の化合物。
- (1S,2S,3R,4R)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
N4−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−5−フルオロ−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−[(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−5−フルオロ−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2R)−2−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンタンカルボキサミド;
(1R,2S)−2−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンタンカルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
イソプロピル {4−[(4−{[(1R,2R,3S,4S)−3−(アミノカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート;
イソプロピル {4−[(4−{[(1S,2S,3R,4R)−3−(アミノカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート;
エチル (1S,2S,3R,4R)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキシレート;
エチル (1R,2R,3S,4S)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキシレート;
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−フルオロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−フルオロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−({5−フルオロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−フルオロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−フルオロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−フルオロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−フルオロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−{[5−フルオロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−フルオロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−メチル−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−メチル−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−{[2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−{[2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
N4−[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−[(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1R,2S,3R,4S)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R)−2−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンタンカルボキサミド;
(1R,2S)−2−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンタンカルボキサミド;
(1S,6R)−6−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキサミド;
(1R,6S)−6−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−ブロモ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2R)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンタンカルボキサミド;
(1R,2S)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンタンカルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[(5−フルオロ−2−{[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−N−メチル−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−N−メチル−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−ブロモ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−メトキシ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−メトキシ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
イソプロピル {4−[(4−{[(1S,2S,3R,4R)−3−(アミノカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート;
イソプロピル {4−[(4−{[(1R,2R,3S,4S)−3−(アミノカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート;
(1R,2S,3R,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−N−シクロプロピル−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−N−シクロプロピル−3−{[2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−N−シクロプロピル−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−N−シクロプロピル−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(2−{[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(2−{[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−ブロモピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
イソプロピル {4−[(4−{[(1R,2R,3S,4S)−3−(アミノカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−{[2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−アゼチジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−クロロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3S)−ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3R)−ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[2−({1−[1−(N−アセチルグリシル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)−5−クロロピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
4−{[(1S,2S,3R,4R)−3−カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
4−{[(1R,2R,3S,4S)−3−カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
4−{[(1S,2S,3R,4R)−3−カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
4−{[(1R,2R,3S,4S)−3−カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[1−(N,N−ジメチルグリシル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(2−{[1−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−{[1−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
1−[2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]シクロブタノール;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
{4−[(4−{[(1R,2R,3S,4S)−3−カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]アミノ}−5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸;
(1R,2S,3R,4S)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−[2−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]アゼチジン−3−オール;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
1−[2−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]シクロブタノール;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−6−メチル−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−6−メチル−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[{1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−6−メチルピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−6−メチルピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
1−[2−({5−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]シクロブタノール;
4−[2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2R)−2−[(5−クロロ−2−{[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンタンカルボキサミド;
(1R,2S)−2−[(5−クロロ−2−{[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンタンカルボキサミド;
(1S,2R)−2−{[5−クロロ−2−({1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンタンカルボキサミド;
(1R,2S)−2−{[5−クロロ−2−({1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンタンカルボキサミド;
2−[2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]プロパン−2−オール;
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−ニトロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−ニトロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2S,3R,4S)−3−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−クロロピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
[2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェニル]メタノール;
(1S,6R)−6−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキサミド;
(1R,6S)−6−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−(1S,2R)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,2S)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({2−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−ブロモピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)チオフェン−2−カルボキサミド;
(1S,2R)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブタンカルボキサミド;
(1R,2S)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブタンカルボキサミド;
2−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
1−メチル−4−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−クロロ−2−({1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{[5−ブロモ−2−({1−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2R)−2−[(5−クロロ−2−{[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−N−イソプロピルシクロペンタンカルボキサミド;
(1R,2S)−2−[(5−クロロ−2−{[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−N−イソプロピルシクロペンタンカルボキサミド;
(1S,2R)−2−{[5−クロロ−2−({1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−イソプロピルシクロペンタンカルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−クロロ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−5−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−6,6−ジメチル−2−({2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−({2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−ブロモ−2−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−({5−クロロ−2−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
5−クロロ−N4−(1H−インダゾール−5−イル)−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2.4−ジアミン;
5−クロロ−N2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N4−(1H−インダゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N2−(1H−インダゾール−5−イル)−N2−{1−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(2−ナフチルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
2−(4−{[5−クロロ−4−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール;
5−クロロ−N2−(1H−インダゾール−5−イル)−N2−{1−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−ブロモ−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−クロロ−2−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−ブロモ−2−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
5−クロロ−N2−(1H−インダゾール−5−イル)−N2−{1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1R,2R,3S,5R)−2−({2−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−5−クロロピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−[(5−クロロ−2−{[1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−({5−クロロ−2−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−{[5−クロロ−2−({1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R,2R,3S,5R)−2−[(5−クロロ−2−{[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−クロロ−2−{[1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[(5−ブロモ−2−{[1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;または
5−ブロモ−N2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(1H−インダゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
である、請求項1の化合物。 - 請求項1の化合物または薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
- 治療上許容される量の請求項1の化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含む、哺乳動物における癌を治療する方法。
- 治療上許容される量の請求項1の化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含む、哺乳動物における腫瘍体積を減少させる方法。
- 癌が膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌または甲状腺癌である、請求項19の方法。
- 放射線療法と組み合わせて治療上許容される量の請求項1の化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含む、哺乳動物における癌を治療する方法。
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